TW202241885A - Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 - Google Patents

Abstract

本揭示提供一種式(I)之化合物

藥學上可接受的鹽或立體異構物，及其用途於例如，治療其中抑制SOS1和RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處的病症、疾病或障礙，特別係在治療腫瘤疾病中。本揭示之特徵還在於包含該組成物者，以及使用和製備該組成物的方法。

Description

SOS1抑制劑及其用途

本申請主張2020年12月22日申請的第PCT/CN2020/138288號國際專利申請案的優先權。該國際專利申請案藉係以引用方式而整體併入本文。

本揭示係關於一種SOS1抑制劑及其用途。

RAS家族蛋白，包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)、NRAS(神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物)和HRAS(哈維鼠肉瘤病毒癌基因)及其任何突變體，是存在於GTP結合或GDP結合狀態的細胞中的小GTP酶(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl)。,2016,94(3)：253-8；Nimnual等人，Sci.STKE.,2002,2002(145)：pe36)。RAS家族蛋白具有弱的內在GTP酶活性和慢的核苷酸交換率(Hunter等人，Mol.Cancer Res.,2015,13(9)：1325-35)。GTP酶激活蛋白(GAPs)如NF1的結合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEFs)如SOS1(無七之子1(Son of Sevenless 1))的結合促進了RAS家族蛋白釋放GDP，使GTP結合成為可能(Chardin等人，Science,1993,260(5112)：1338-43)。當處於GTP結合狀態時，RAS家族蛋白是活躍的，並與包括C-RAF和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的效應子蛋白接合，以促進RAF/促分裂原 或細胞外信號調節激酶(MEK/ERK)途徑，PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)途徑和RaIGDS(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator；Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激劑)途徑(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl)。,2016,94(3)：253-8；Rodriguez-Viciana等人、Cancer Cell.2005,7(3)：205-6)。這些途徑影響多種細胞過程，例如增殖、存活、新陳代謝、運動、血管生成、免疫和生長(Young等人，Adv.Cancer Res.,2009,102：1-17；Rodriguez-Viciana等人、Cancer Cell.2005,7(3)：205-6)。

RAS家族蛋白的癌症相關突變壓制其內在和GAP誘導的GTP酶活性，導致GTP結合/活性RAS家族蛋白的數量增加(McCormick等人，Expert Opin.Ther.Targets.,2015,19(4)：451-4；Hunter等人，Mol.Cancer Res.,2015,13(9)：1325-35)。這反過來又導致效應子途徑的持續激活(例如：MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RaIGDS途徑)RAS家族蛋白的下游。KRAS突變(例如：胺基酸G12、G13、Q61、A146)存在於多種人類癌症中，包括肺癌、結腸直腸癌和胰腺癌(Cox等人，Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11)：828-51)。HRAS(例如：胺基酸G12、G13、Q61)和NRAS(例如：胺基酸G12、G13、Q61、A146)的突變也存在於多種人類癌症類型中，但是，與KRAS突變相比，其頻率通常較低(Cox等人，Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11)：828-51)。變更(例如RAS家族蛋白中的突變、過表達、基因擴增)也被描述為對EGFR抗體西妥昔單抗和帕尼單抗(Leto等人，J.Mol.Med.(Berl)。2014 Jul；92(7)：709-22)，以及EGFR酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼/AZD9291等癌症藥物的耐藥機制(Ortiz-Cuaran等人、Clin.Cancer Res.,2016,22(19)：4837-47；Eberlein等人、Cancer Res.,2015,75(12)：2489-500)。

無七之子1(SOS1)是最初鑑定的果蠅蛋白無七之子(Son of Sevenless)的人類同源物(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049-56；Chardin等人、Cytogenet.Cell.Genet.,1994,66(1)：68-9)。SOS1蛋白由1333個胺基酸組成(150kDa)。SOS1是一種多結構域蛋白，具有兩個串聯的N端組蛋白結構域(HD)，其後是Dbl同源結構域(DH)、Pleckstrin同源結構域(PH)、螺旋接頭(HL)、RAS交換基序(REM)、CDC25同源結構域和C端富含脯胺酸結構域(PR)。SOS1有兩個RAS家族蛋白結合位點；結合GDP結合的RAS家族蛋白以促進鳥嘌呤核苷酸交換的催化位點、和結合GTP結合的RAS家族蛋白的變構位點，這導致SOS1的催化GEF功能進一步增加(Freedman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2006,103(45)：16692-7；Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049-56)。已發表的數據表明SOS1在癌症中的突變KRAS激活和致癌信號傳導中具有重要作用(Jeng等人，Nat.Commun.,2012,3：1 168)。消耗SOS1水平降低了攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的增殖率和存活，而在KRAS野生型細胞系中沒有觀察到影響。藉由引入突變的SOS1催化位點無法挽救SOS1缺失的影響，這證明了SOS1 GEF活性在KRAS突變癌細胞中的重要作用。

SOS1經由RAS家族蛋白突變以外的機制在癌症中參與激活RAS家族蛋白信號傳導。SOS1與銜接蛋白Grb2相互作用，產生的SOS1/Grb2複合物與活化/磷酸化的受體酪胺酸激酶結合(例如：EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049-56)。SOS1還被募集到其他磷酸化細胞表面受體，如T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)和單核細胞集落刺激因子受體(Salojin等人，J.Biol.Chem.2000, 275(8)：5966-75)。這種SOS1定位到靠近RAS家族蛋白的質膜，使SOS1能夠促進RAS家族蛋白的活化。RAS家族蛋白的SOS1-激活也可以藉由SOS1/Grb2與慢性粒細胞性白血病中常見的BCR-ABL癌蛋白的相互作用來介導(Kardinal等人，2001,Blood,98：1773-81；Sini等人，Nat.Cell Biol.,2004,6(3)：268-74)。此外，SOS1的變更與癌症有關。SOS1突變見於胚胎性橫紋肌肉瘤、睾丸支持細胞瘤、皮膚顆粒細胞瘤(Denayer等人，Genes Chromosomes Cancer,2010,49(3)：242-52)和肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network.,Nature.2014,511(7511)：543-50)。同時也有報導SOS1在膀胱癌(Watanabe等人，IUBMB Life.,2000,49(4)：317-20)和前列腺癌中(Timofeeva等人，Int.J.Oncol.,2009,35(4)：751-60)的過表達。除了癌症，遺傳性SOS1突變與RAS病的發病機制有關，例如：Noonan綜合症(NS)、心面皮膚綜合症(CFC)和遺傳性牙齦纖維瘤病1型(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049-56)。

SOS1也是激活GTP酶RAC1(Ras相關C3肉毒桿菌毒素受質1；Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1)的GEF(Innocenti等人，J.Cell Biol.,2002,156(1)：125-36)。與RAS家族蛋白一樣，RAC1與多種人類癌症和其他疾病的發病機制有關(Bid等人，Mol.Cancer Ther.2013,12(10)：1925-34)。

無七之子2(SOS2)是哺乳動物細胞中SOS1的同源物，也可作為激活RAS家族蛋白的GEF(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049-56；Buday等人，Biochim.Biophys.Acta.,2008,1786(2)：178-87)。來自基因剔除模式小鼠的已發表數據表明SOS1和SOS2在成年小鼠體內平衡中具有多餘的作用。雖然小鼠中SOS1的生殖系列剔除導致中期胚胎妊娠期間的致死性(Qian等人，EMBO J.,2000,19(4)：642-54)，但全身條件性SOS1剔除成年小鼠是可存活 的(Baltanas等人，Mol.Cell.Biol.,2013,33(22)：4562-78)。SOS2基因靶向不會導致小鼠的任何明顯的表型(Esteban等人，Mol.Cell.Biol.,2000,20(17)：6410-3)。相比之下，雙SOS1和SOS2剔除導致成年小鼠快速致死(Baltanas等人，Mol.Cell.Biol.,2013,33(22)：4562-78)。這些已發表的數據建議，對單個SOS同種型的選擇性靶向(例如：選擇性SOS1靶向)可能足以在SOS1/RAS家族蛋白驅動的癌症(或其他SOS1/RAS家族蛋白病理)和正常細胞與組織之間實現治療指數。

選擇性藥理學抑制SOS1的催化位點與RAS家族蛋白的結合有望阻止SOS1介導的RAS家族蛋白活化為GTP結合形式。此類SOS1抑制劑化合物有望因此抑制RAS家族蛋白下游細胞中的信號傳導(例如：ERK磷酸化)。在與依賴RAS家族蛋白相關的癌細胞中(例如：KRAS突變癌細胞系)，SOS1抑制劑化合物有望提供抗癌功效(例如：抑制增殖、存活、轉移等)。高效抑制SOS1：RAS家族蛋白結合(奈米莫耳級IC50值)和細胞內ERK磷酸化(奈米莫耳級IC50值)是SOS1抑制劑化合物的理想特性。此外，SOS1抑制劑化合物的理想特性是對SOS1的選擇性抑制優於對SOS2的選擇性抑制。該結論，如上所述是基於SOS1剔除小鼠的存活表型和SOS1/SOS2雙剔除小鼠的致死率。

這些特徵在先前描述的SOS1抑制劑化合物中尚未完全實現。在過去的幾十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用得到了越來越多的認可。直到今天，人們一直在努力識別和優化結合物，這些結合物係針對RAS的效應子結合位點，或針對SOS1的催化結合位點(部分綜述參見：Lu等人，ChemMedChem.2016,11(8)：814-21)，取得了有限的成功。

最近，已經鑑定出小的激活分子，它們與靠近RAS結合位點的SOS1的親脂袋結合(Bums等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2014,111(9)：3401-6)。然而，這些分子的結合似乎導致核苷酸交換增加，從而激活RAS而不是失活。

為了穩定RAS家族蛋白與SOS1的蛋白-蛋白相互作用，並防止RAS家族蛋白與GTP重新加載，後續鑑定了幾個不同的片段(Winter等人，J.Med.Chem.2015,58(5)：2265-74)。然而，片段與SOS1的可逆結合並沒有轉譯為對核苷酸交換的可測量影響，並且對於與RAS共價結合的片段僅觀察到微弱的影響。

最近，還進行了研究以結合合理設計和篩選平台來識別SOS1的小分子抑制劑(Evelyn等人、Chem.Biol.2014,21(12)：1618-28；Evelyn等人，J.Biol.Chem.2015,290(20)：12879-98；Zheng等人、WO 2016/077793)，即與SOS1結合並抑制與RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。雖然已鑑定出對SOS1具有輕微抑制作用的化合物，但對鳥嘌呤核苷酸交換和細胞信號轉導調節(例如：ERK磷酸化)的作用弱。WO2018/115380和WO2018/172250公開了基於喹唑啉的SOS抑制劑。

因此，需要調節SOS1活性的新化合物來治療疾病和障礙，例如：腫瘤疾病。

本揭示提供SOS1抑制劑，例如結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構物和醫藥組成物。出乎意料地發現本文公開的化合物顯著改善人肝微粒體穩定性並有效抑制SOS1活性。

本揭示更提供使用本文公開的化合物(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物)、其藥學上可接受的鹽、立體異構物和醫藥組成物的方法以抑制SOS1的活性。

本揭示更提供使用本文公開的化合物(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物)、其藥學上可接受的鹽、立體異構物和醫藥組成物以治療其中抑制SOS1和RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處的病症、疾病或障礙，特別是在治療腫瘤疾病中。

在一態樣中，本揭示提供本文所述之式(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B))中任一個化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一態樣中，本揭示提供一種醫藥組成物，係包含本文所述之式(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B))中任一個化合物、如本文所述的任一實施方案中所定義的藥學上可接受的鹽或其立體異構物，與至少一種藥學上可接受的載體混合。

在另一態樣中，本揭示提供本文所述之式(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B))中任一個化合物、如本文所述的任一實施方案中所定義的藥學上可接受的鹽或其立體異構物以作為藥物。

在另一態樣中，本揭示提供本文所述之式(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B))中任一個化合物、如本文所述的任一實施方案中所定義的藥學上可接受的鹽或其立體異構物以用於治療其中抑制SOS1和RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處的病症、疾病或障礙，特別是在治療腫瘤疾病中。

在另一態樣中，本揭示提供本文所述之式(例如：結構式(I)、(II)、(III-A)或(III-B))中任一個化合物、如本文所述的任一實施方案中所定義的藥學上可接受的鹽或其立體異構物以製備一種藥物，其係用於治療其中抑制SOS1和RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處的病症、疾病或障礙，特別是在治療腫瘤疾病中。

1.化合物

在第一實施方案中，本揭示提供一種由式(I)所示之化合物：

其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：

環A係3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

R¹係氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中該由R¹所示的C_1-6烷基或C_3-6環烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；

V係N或CR²；其中，

R²係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-OR^2a、-NR^2aR^2b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-SO₂R^2a、-SO₂NR^2aR^2b、-P(O)R^2aR^2b、-NR^2aC(O)R^2b、-NR^2aC(O)OR^2b、-NR^2aSO₂R^2b、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^2d取代；其中，

R^2a、R^2b及R^2c各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或R^2a及R^2b或R^2b及R^2c與此等所連結的N或P原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由R^2a、R^2b或R^2c所示者或者在由R^2a、R^2b或R^2c所示基團中之C_1-6烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基係選擇性地由一個或多個R^2d取代；其中，

R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-C(O)R^2e、-C(O)OR^2e、-C(O)NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-SO₂NR^2eR^2f、-P(O)R^2eR^2f、-NR^2eC(O)R^2f、-NR^2eC(O)OR^2f、-NR^2eSO₂R^2f、-NR^2eSO₂NR^2fR^2g、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

R^2e、R^2f及R^2g係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組；

X係N或CR³；

R³係氫、鹵素、或C_1-3烷基；

R⁴係氫或C_1-6烷基；

R⁵係氫、C_1-6烷基、3-6員單環碳環基、或4-6員單環雜環基；其中該由R⁵所示之C_1-6烷基、3-6員單環碳環基、或4-6員單環雜環基係選擇性地由選自鹵素及-OH的一個或多個基團取代；

R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-P(O)R^6aR^6b、-C(O)NR^6aR^6b、-NR^6aC(O)R^6a、-NR^6aC(O)NR^6aR^6b、-(CH₂)_sNR^6aR^6b、-O(CH₂)_tNR^6aR^6b、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個至多個R^6c取代；其中，

R^6a及R^6b各自獨立地係氫或C_1-6烷基，或者R^6a及R^6b與此等所連結的N或P原子一起形成4-7員雜環基；

s係0至3的整數；

t係2至4的整數；

R^6c，在各出現中，係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、-NR^6aR^6b、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-C(O)NR^6aR^6b、-P(O)R^6aR^6b、-NR^6aC(O)R^6a、-NR^6aC(O)NR^6aR^6b、-(CH₂)_sNR^6aR^6b、或-O(CH₂)_tNR^6aR^6b；其中該由R^6c所示之C_1-6烷基或C_3-6環烷基係選擇性地由選自鹵素、-OH及-NR^6aR^6b之一個至多個基團取代；

R⁷及R⁸各自獨立地係氫、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_2-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_2-6烷氧基、3-12員碳環基、 3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該4-12員雜環基或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7b取代；

R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-C(O)NR^7cR^7d、-SO₂R^7c、-P(O)R^7cR^7d、-SO₂NR^7cR^7d、-NR^7cC(O)R^7d、-NR^7cC(O)OR^7d、-NR^7cSO₂R^7d、-NR^7cSO₂NR^7dR^7e、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基，其中該由R^7a所示之C_1-6烷基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-C(O)NR^7cR^7d、-SO₂R^7c、-P(O)R^7cR^7d、-SO₂NR^7cR^7d、-NR^7cC(O)R^7d、-NR^7cC(O)OR^7d、-NR^7cSO₂R^7d、-NR^7cSO₂NR^7dR^7e、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基，其中由R^7b所示之C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

R^7c、R^7d及R^7e係各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、3-12員碳環基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或者R^7c及R^7d與此等所連結的N或P原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由R^7c、R^7d或R^7e所示之C_1-6烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基，或者由R^7c、R^7d或R^7e所示之基團係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN或OH；以及，

n係0、1、2或3；

其中，該雜環基包含選自由O、N及S的1-4雜原子；以及，該雜芳基包含選自由O、N及S的1-4雜原子。

在第二實施方案中，本揭示提供依據第一實施方案的化合物，其中該化合物係由式II所示：

其藥學上可接受的鹽或立體異構物，以及變量的定義在第一實施方案中提供。

在第三實施方案中，本揭示提供依據第一或二實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

環A係3-10員碳環基、4-10員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

R¹係氫、C_1-4烷基、或C_3-6環烷基；

R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-OR^2a、-NR^2aR^2b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-NR^2aC(O)R^2b、-NR^2aC(O)OR^2b、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中，

R^2a及R^2b係各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、或C_1-6羥基烷基所構成之群組；或R^2a及R^2b與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；

R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組；

R⁵係氫、C_1-4烷基、3-5員單環碳環基、或4-5員單環雜環基；

R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、-(CH₂)_sNR^6aR^6b、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個至多個R^6c取代；其中，

R^6a及R^6b各自獨立地為氫或C_1-4烷基；

s係0至2的整數；

R^6c，在各出現中，係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、-NR^6aR^6b、或-(CH₂)_sNR^6aR^6b；其中該由R^6c所示之C_1-6烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；

R⁷及R⁸各自獨立地為氫、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、C_2-4烷氧基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、C_2-4烷氧基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該4-12員雜環基或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7b取代；

R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、或-NR^7cR^7d；

R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-SO₂R^7c、或5-10員雜芳基，其中由R^7b所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

R^7c或R^7d係各自獨立地選自由氫、C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或者，R^7c及R^7d與此等所連結的N原子一起形成4-8員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由R^7c或R^7d所示之C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7f取代；以及，

R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、或-OH。

在第四實施方案中，本揭示提供依據第一至三中任一個實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基西選擇性地由一至三個R^2d取代；其中，

R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；以及，

R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。

在第五實施方案中，本揭示提供依據第一至四中任一個實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

R⁷及R⁸各自獨立地為氫、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5員雜芳基，其個別係選擇性地由一至三個R^7b取代；

R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、或-NR^7cR^7d；

R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-SO₂R^7c、或5-10員雜芳基，其中該由R^7b所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

R^7c或R^7d係各自獨立地選自由氫、C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或R^7c及R^7d與此等所連結的N原子一起形成4-8員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由R^7c或R^7d所示之C_1-4烷基、3-6員碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7f取代；以及，

R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、或-OH。

在第六實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四或五實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

環A係3-6員單環環烷基、4-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；

R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、C_1-6烷基、或-(CH₂)_sNR^6aR^6b；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH的一個至多個基團取代；

R^6a及R^6b各自獨立地為氫或C_1-4烷基；以及，

s係0或1。

在第七實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五或六實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中環A係環丙基、苯基、噻吩基或吲哚。

在第八實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六或七實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物係由式(III-A)(III-B)所示：

變量的定義在第一至七中任一個實施方案中提供。

在第九實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五六或八實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁶係氫、鹵素、C_1-4烷基、或-(CH₂)NR^6aR^6b；其中該R⁶所示之C_1-4烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；及R^6a及R^6b各自獨立地為氫或C_1-4烷基。

在第十實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八或九實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁵係氫、甲基或乙基，選擇性地為甲基。

在第十一實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九或十實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、3-6員單環環烷基、5-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷基、3-6員單環環烷基、5-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；

R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；以及，

R^2e及R^2f各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。

在十二實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

R²係苯基或5-10員雜芳基；其中該苯基或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；

R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；以及，

R^2e及R^2f各自獨立地為選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。

在第十三實施方案中，本揭示提供依據第十二實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、 吡唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶或三唑并[4,3-a]吡啶，其個別係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。

在第十四實施方案中，本揭示提供依據第十三實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係苯基或吡啶基，其個別係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。

在第十五實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或十四實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成5-10員雜環基或5員雜芳基，其個別係選擇性地由選自鹵素、-CN、側氧基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c，以及選擇性地由CN取代的吡啶基之一至三個基團取代；

R^7c各自獨立地選自由氫、選擇性地由-CN或-OH取代的C_1-4烷基所構成之群組。

在第十六實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或十四實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁷及R⁸各自獨立地為氫或C_1-4烷基，選擇性地R⁷及R⁸為甲基。

在第十七實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十五或十六實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係選自由

所構成之群組，

其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。

在第十八實施方案中，本揭示提供依據第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十七實施方案的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁷及R⁸與此等連結的原子一起形成選自由

所構成之群組的雜環基，

其個別係選擇性地由選自-F、-CN、側氧基、-OH、甲基、異丙基、甲氧基、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c，以及選擇性地由CN取代的吡啶基之一至三個基團取代。

在一實施方案中，本揭示提供選自由實施例及表1所揭示者的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

表1

2.定義

本文所述之術語“鹵素”係意指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。

單獨使用或作為較大部分的一部分使用的術語“烷基”，例如“烷氧基”或“鹵烷基”等，意指式-C_nH_(2n+1)的飽和脂肪族直鏈或支鏈一價烴基。除非另有說明，烷基通常具有1-6碳原子，即C₁-₆烷基。如本文所用，“C₁-₆烷基”意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈排列的自由基。例如包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、己基等。

本文所述之術語術語“伸烷基”意指式-C_nH_2n-的直鏈或支鏈二價烴基。非限制性實例包括乙烯和丙烯。

術語“烯基”意指其中一個或多個碳/碳單鍵被雙鍵取代的烷基。

術語“炔基”意指其中一個或多個碳/碳單鍵被三鍵取代的烷基。

術語“烷氧基”意指經由氧連接原子連接的烷基自由基，由-O烷基表示。例如，“(C₁-C₄)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。

術語“鹵烷基”意指烷基，視情況下可被一個或多個鹵素原子取代。

術語“羥基烷基”意指烷基，視情況下可被一個或多個羥基取代。

術語“碳環基”意指具有3-12員碳環基的任何穩定的非芳香烴環。在一實施方案中，碳環基係3-、4-、5-、6-、7-或8-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環或三環烴環，其中任何一個可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的。任何可取代的環原子都可以被取代(例如：被一個或多個取代基取代)。這種碳環的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一實施方案中，碳環基旨在包括橋接、稠環和螺環。在螺環碳環基中，一個原子與兩個不同的環共有。螺環碳環基的一個例子是螺戊烷基。在橋接碳環基中，環共享至少兩個共同的非相鄰原子。橋接碳環基的實例包括雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及金剛烷基。在稠環碳環基系統中，兩個或更多個環可以稠環在一起，使得兩個環共享一個公共鍵。二或三稠環碳環基的實例包括萘基、四氫萘基(tetralinyl)、茚基、茚滿基(二氫茚基)、蒽基、菲基及十氫萘基。

術語“環烷基”意指具有3至12個環碳的環狀、雙環、三環或多環飽和烴基。在一實施方案中，環烷基可具有3至7個環碳。任何可取代的環原子都可以被取代(例如：被一個或多個取代基取代)。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠環和/或橋接環。稠環/橋接環烷基的非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.0]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷等。環烷基還包括螺環(例如：螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環環烷基的非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。

術語“雜環基”或“雜環”係意指具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至12員非芳環系統的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如：NO)、氧及硫，包括亞碸及碸(“3-12員雜環基”)。在一些實施方案中，雜環基是具有環碳原子及1-4個環雜原子的3-7員非芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(“3-7員雜環基”)。在含有一個或多個氮原子的雜環基中，如果化合價允許，連接點可以是碳原子或氮原子。雜環基可以是單環(“單環雜環基”)或多環(例如，雙環系統(“雙環雜環基”)或三環系統(“三環雜環基”)；多環系統包括稠環、橋接環或螺環系統)。示例性的單環雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷 基、四氫吡啶基等。雜環基多環系統可在多環系統的一個或多個環中包括雜原子。取代基可存在於多環系統中的一個或多個環。

螺雜環基係意指5-12員多環雜環基，其環經由一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中該環具有一個或多個雜原子選自氮、四級氮、氧化氮(例如：NO)、氧及硫，包括亞碸及碸，其餘環原子是C，其中一個或多個環可包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系。螺雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：

稠環雜環基係意指5至12員多環雜環基，其中該基團中的每個環與該基團中的另一個環共享相鄰的一對碳原子，其中一個或多個環可包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系，並且其中該環具有一個或多個雜原子選自氮、四級氮、氧化氮(例如：NO)、氧及硫，包括亞碸及碸，其餘環原子是C。稠環雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：

橋接雜環基係意指5至12員多環雜環基，其中任意兩個環共用兩個斷開的原子，環可以有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π電子體系，及環具有一個或多個雜原子選自氮、四級氮、氧化氮(例如：NO)、氧及硫，包括亞碸及碸，其餘環原子是C。橋接雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：

通常，碳環基、環烷基或雜環基可係未取代的，或者在化合價允許的情況下被一個或多個取代基取代，其中取代基可各自獨立地選自由多個基團，例如側氧基、-CN、鹵素、烷基及烷氧基，選擇性地該烷基取代基可進一步被取代。

術語“芳基”係意指6至10員全碳單環或多環稠環(“稠環”環系統係指系統中的每個環與系統中的其他環共享一對相鄰的碳原子)組，並且具有完全共軛的π電子系統。芳基的代表性實例係苯基及萘基。

本文所述之術語“雜芳基”係意指其中至少一個環碳原子已被獨立地選自氧、氮及硫的雜原子取代的單環或多環芳烴。較佳地，雜芳基係基於其一個或多個環碳原子被雜原子取代之C_5-10芳基。雜芳基可經由環碳原子連接，或在化合價允許的情況下經由環氮原子連接。通常，雜芳基可係未取代的，或在化合價允許的情況下被一個或多個取代基取代，其中取代基各自獨立地選自鹵素、OH、烷基、烷氧基及胺基(例如：NH₂、NH烷基、N(烷基)₂)，選擇性地烷基可進一步被取代。

如本文所用，術語“治療”包括導致狀況、疾病、病症等的改善或改善其症狀的任何效果，例如：減輕、減少、調節、改善或消除。

術語“治療有效量”係意指有效治療患者或受試者的疾病或病症的至少一種症狀的試劑(例如：本文所述的化合物)的量。用於給藥的藥劑的“治療有效量”可根據所需活性、被治療的患者或受試者的疾病狀態、劑型、給 藥方法、患者因子，例如：患者的性別、基因型、體重和年齡、要治療的病症或疾病的根本原因、給藥途徑和生物利用度、給藥藥物在體內的持久性、利尿鈉和/或利尿作用的證據、製劑的類型，以及藥物的效力。

藥學上可接受的鹽

術語“藥學上可接受的鹽”意指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性和過敏反應，並且相稱的藥用鹽，且具有合理的收益/風險比。藥學上可接受的鹽係本領域中眾所周知者。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中描述了藥理學上可接受的鹽。

上述任一式之化合物的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽及鹼鹽。

本教示中包括本文公開的化合物的藥學上可接受的鹽。具有鹼性基的化合物可與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。本文所述化合物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽包括無機酸(例如：鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(例如：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸及琥珀酸)。本教示之具有酸性基，例如羧酸的化合物可與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。合適的藥學上可接受的鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如：鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(例如：鎂鹽及鈣鹽)。

可藉由以下三種方法中的一種或多種來製備上述任何一式之化合物的藥學上可接受的鹽：

(i)藉由使上述任一式之化合物與所需的酸或鹼反應；

(ii)藉由從上述任一式之化合物的合適前體中除去酸-或鹼-不穩定的保護基或藉由使用所需的使合適的環狀前體，例如：內酯或內醯胺開環的酸或鹼；或者，

(iii)藉由與合適的酸或鹼反應或藉由合適的離子交換管柱將上述任一式之化合物的一種鹽轉化為另一種。

所有三個反應通常在溶液中進行。生成的鹽可沉澱出來並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽的電離程度可變化於從完全電離到幾乎非電離。

上述任一式之化合物及其藥學上可接受的鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。

立體異構物與其他變體

上述任一式之化合物可表現出一種或多種異構物(例如：光學異構物、幾何異構物或互變異構物)。這種變化隱含於上述任何一式之化合物，因為它們係通過參考它們的結構特徵而定義者，因此屬於在本揭示的範圍內。

具有一個或多個手性中心的化合物可以各種立體異構形式存在，即每個手性中心可具有R或S構型，或者可係兩者的混合物。立體異構物係僅在空間排列上不同的化合物。立體異構物包括化合物的所有非對映體和對映體形式。對映異構物係互為鏡像的立體異構物。非對映異構物係具有兩個或更多個手性中心的立體異構物，這些手性中心不相同且彼此不是鏡像。

當化合物由其化學名稱(例如：化學名稱中的構型由“R”或“S”表示)或其結構(例如：構型由“楔形”鍵表示)指定時，表示單個對映異構物，除非另有說明，否則化合物的光學純度至少為60%、70%、80%、90%、99%或99.9%(也稱為“對映異構物純”)。光學純度係指定或描述的對映體混合物中的重量除以兩種對映體混合物中的總重量。

當所公開化合物的立體化學由結構命名或描繪，並且所命名或描繪的結構涵蓋多於一種立體異構物(例如：如非對映異構物對)時，應理解所涵蓋的立體異構物之一或以下的任何混合物包括所涵蓋的立體異構物。應進一步理解，命名或描繪的立體異構物的立體異構純度至少為60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。在這種情況下，立體異構物純度係通過將名稱或結構所涵蓋的立體異構物混合物中的總重量除以所有立體異構物的混合物中的總重量來確定。

當兩種立體異構物由它們的化學名稱或結構表示，並且化學名稱或結構由“和”連接時，意指兩種立體異構物的混合物。

當兩種立體異構物通過它們的化學名稱或結構來描述，並且名稱或結構由“或”連接時，意指兩種立體異構物中的一種或另一種，而不是兩者。

當所公開的具有手性中心的化合物由結構描繪但未顯示在該手性中心的構型時，該結構意在包括在該手性中心具有S構型的化合物、在該手性中心具有R構型的化合物、或在該手性中心具有R和S構型混合物的化合物。當公開的具有手性中心的化合物藉由其化學名稱來描述而沒有用“S”或“R”指示在該手性中心的構型時，該名稱旨在涵蓋在該手性中心具有S構型的化合物，該化合物在該手性中心具有R構型或在該手性中心具有R和S構型混合物的化合物。

外消旋混合物係意指50%的一種對映異構物和50%的相應對映異構物。當命名或描述具有一個手性中心的化合物而不指示手性中心的立體化學時，應理解該名稱或結構包括該化合物的兩種可能的對映體形式(例如：對映體純的、對映體富集的或外消旋的)。當命名或描述具有兩個或多個手性中心的化 合物時，未指明手性中心的立體化學，應理解該名稱或結構包括所有可能的非對映體形式(例如：一種或多種非對映體純的、非對映體富集的和等莫耳的混合物)化合物的非對映異構物(例如：外消旋混合物)。

術語“幾何異構物”意指具有至少一個雙鍵的化合物，其中雙鍵可以順式(也稱為順式或反式(E))或反式(也稱為反式或順式Z))形式及其混合物。

在結構異構物經由低能壘可相互轉化的情況下，可能會發生互變異構物(“互變異構物”)。這可採取含有例如亞胺基、酮基或肟基團的上述任一式的化合物中的質子互變異構形式，或在含有芳族部分的化合物中採用所謂的價互變異構形式。因此，單一化合物可能表現出不止一種類型的異構現象。

當藉由名稱或結構描述幾何異構物時，應理解命名或描述的異構物比另一種異構物存在更大的程度，即命名或描述的幾何異構物的幾何異構物純度大於50%，例如：按重量計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%的純度。幾何異構物純度係藉由混合物中命名或描繪的幾何異構物的重量除以混合物中所有幾何異構物的總重量來確定。

順式/反式異構物可以藉由本發明所述技術領域中具有通常知識者熟知的常規技術分離，例如：層析法和分段結晶。

用於製備/分離單個對映異構物/非對映異構物的常規技術包括由合適的光學純前體手性合成或使用例如手性高效能液相層析法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。或者，外消旋物(或外消旋前體)可與合適的光學活性化合物例如醇反應，或者，在上述任一式之化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，鹼或酸，例如：1-苯乙胺或酒石酸。所得非對映異構物混合物可藉由層析法和/或結晶分異進行分離，並且藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者 熟知的方法將一種或兩種非對映異構物轉化為相應的純對映異構物。可使用層析法，通常是HPLC，在不對稱樹脂上使用由烴組成的流動相，通常是庚烷或己烷，以富含對映體的形式獲得上述任何一種式之手性化合物(及其手性前體)，其中含有0至50體積%的異丙醇，通常為2至20%，和0至5體積%的烷基胺，通常為0.1%二乙胺。沖提液的濃縮提供了富集的混合物。可使用使用亞臨界和超臨界流體的手性層析法。在本揭示之一些實施方案中有用的手性層析法係本領域中已知者(參見例如：Smith、Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series(1998),75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns),pp.223-249及References cited therein)。色譜管柱可從美國賓夕法尼亞州西切斯特的Chiral Technologies,Inc獲得，該公司是日本東京Daicel® Chemical Industries,Ltd.的子公司。

必須強調的是，上述任一式之化合物已在本文中以單一互變異構形式繪製，所有可能的互變異構形式均包括在本揭示的範圍內。

3.給藥與劑量

通常，本揭示的化合物以有效治療本文所述病症的量施用。本揭示的化合物可作為化合物本身給藥，或者作為可藥用鹽給藥。出於給藥和給藥目的，化合物本身或其藥學上可接受的鹽將被簡稱為本揭示的化合物。

本揭示的化合物藉由任何合適的途徑以適合這種途徑的藥物組成物的形式給藥，並且以對預期治療有效的劑量給藥。本揭示的化合物可以口服、直腸、陰道、腸胃外或局部給藥。

本揭示的化合物可以口服給藥。口服給藥可涉及吞嚥，從而化合物進入胃腸道，或者可採用口腔或舌下給藥，化合物直接從口腔進入血流。

在另一實施方案中，本揭示的化合物也可直接給藥到血流中、肌肉中或內部器官中。用於腸胃外給藥的合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。用於腸胃外給藥的合適裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。

在另一實施方案中，本揭示的化合物還可局部給藥至皮膚或黏膜，即，經皮(dermally)或穿皮(transdermally)。在另一實施方案中，本揭示的化合物也可鼻內或藉由吸入給藥。在另一實施方案中，本揭示的化合物可以直腸或陰道給藥。在另一實施方案中，本揭示的化合物也可直接給藥於眼睛或耳朵。

本揭示的化合物和/或含有該化合物之組成物的給藥方案基於多種因子，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫療狀況；病情的嚴重程度；給藥途徑；和所用特定化合物的活性。因此，劑量方案可能變化很大。在一實施方案中，本揭示化合物的總日劑量通常為約0.001至約100mg/kg(即，本揭示之化合物mg/kg體重)，用於治療本文討論的適應病症。

對於口服給藥，組成物可以含有0.1至500毫克活性成分的片劑形式提供，用於對患者的症狀調整劑量。藥物通常含有約0.01mg至約500mg的活性成分。靜脈內，在恆定速率輸注期間，劑量可以在約0.01至約10mg/kg/分鐘的範圍內。

根據本揭示的合適對象包括哺乳動物對象，包括非人類哺乳動物，例如靈長類動物、囓齒動物(小鼠、大鼠、倉鼠、兔等)。在一實施例中，人是合適的對象。人類受試者可係任何性別並處於任何發育階段。

4.醫藥組成物

在另一實施方案中，本揭示內容包括醫藥組成物。此類醫藥組成物包含與藥學上可接受的載體或賦形劑一起存在的本揭示的化合物。也可存在其他藥理活性物質。

如本文所用，“藥學上可接受的載體或賦形劑”包括生理相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑等。藥學上可接受的載體的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一種或多種，以及它們的組合，並且可包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，例如作為組成物中的甘露糖醇或山梨糖醇。藥學上可接受的物質，例如潤濕劑或少量輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，它們可提高抗體或抗體部分的保質期或有效性。

本揭示的組成物可係多種形式。這些包括，例如：液體、半固體及固體劑型，例如液體溶液(例如：可注射和可注射溶液)、分散體或懸浮液、片劑、丸劑、粉末、脂質體和栓劑。形式取決於預期的給藥方式和治療應用。

典型的組成物係可注射或可輸注溶液的形式，例如與通常用於用抗體對人進行被動免疫的那些組成物相似者。一種給藥方式係腸胃外給藥(例如：靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施方案中，抗體藉由靜脈輸注或注射給藥。在另一實施方案中，抗體藉由肌內或皮下注射施用。

固體劑型的口服給藥可例如以個別的單位呈現，例如：硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、錠劑或片劑，每一種都含有預定量的至少一種本揭示的化合物。在另一實施方案中，口服給藥可係粉末或顆粒形式。在另一實施方案中，口服劑型是舌下的，例如錠劑。在此類固體劑型中，上述任一式之化合物通 常與一種或多種佐劑組合。這種膠囊或片劑可含有控釋製劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑或可製備有腸溶衣。

在另一實施方案中，口服給藥可係液體劑型。用於口服給藥的液體劑型包括例如藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和含有本領域常用的惰性稀釋劑(例如：水)的酏劑。此類組成物還可包含佐劑，例如：潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如：甜味劑)和/或芳香劑。

在另一實施方案中，本揭示包括腸胃外劑型。

“腸胃外給藥”包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內、肌肉內注射、胸骨內注射和輸注。可根據已知技術使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑配製可注射製劑(即，無菌可注射水性或油質懸浮液)。

在另一實施方案中，本揭示包括局部劑型。

“局部給藥”包括例如經皮給藥，例如經由經皮貼劑或離子電滲療法裝置、眼內給藥、或鼻內或吸入給藥。用於局部給藥的組成物還包括例如：局部凝膠、噴霧劑、軟膏和乳膏。局部製劑可包括增強活性成分經過皮膚或其他受影響區域的吸收或滲透的化合物。當本揭示之化合物藉由透皮裝置施用時，施用將使用儲庫和多孔膜類型的貼片或固體基質種類的貼片來完成。用於此目的的典型製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可使用脂質體。典型的載體包括酒精、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可摻入滲透增強劑-參見，例如：Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.,88：955-958,1999。

適用於眼部局部給藥的製劑包括例如滴眼劑，其中本揭示之化合物溶解或懸浮於合適的載體中。適用於眼部或耳部給藥的典型製劑可係微粉化懸浮液或等滲、pH調節的無菌鹽水中的溶液的滴劑形式。適用於眼部和耳部給藥的其他製劑包括軟膏、可生物降解的(即，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和不可生物降解的(即，矽樹脂)植入物、晶片、鏡片和微粒或囊泡系統，例如：脂質體或脂質體。聚合物例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚合物例如吉蘭膠，可與防腐劑一起摻入，例如殺藻胺。此類製劑也可藉由離子電滲法遞送。

對於鼻內給藥或藉由吸入給藥，本揭示之化合物方便地以以下形式遞送：由患者擠壓或泵送的泵噴霧容器中的溶液或懸浮液、或從加壓容器或噴霧器中使用合適的推進劑進行氣溶膠噴霧。適用於鼻內給藥的製劑通常以乾粉形式給藥(單獨給藥，作為混合物，例如，與乳糖的乾混物，或作為混合組分顆粒，例如，與磷脂如磷脂醯膽鹼混合))來自乾粉吸入器或來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(最好是使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或噴霧器的氣溶膠噴霧，使用或不使用合適的推進劑，例如：1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏附劑，例如：殼聚醣或環糊精。

在另一實施方案中，本揭示包括直腸劑型。這種直腸劑型可係例如栓劑的形式。可可脂係一種傳統的栓劑基質，但可酌情使用各種替代品。

也可使用製藥領域已知的其他載體材料和給藥方式。本揭示之醫藥組成物可通過任何眾所周知的藥學技術製備，例如有效的配製和給藥程序。

上述關於有效製劑和給藥程序的考慮係本領域眾所周知者，並且在標準教科書中有所描述，例如：Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman等人，Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人，Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3^rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。

5.治療方法

本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別是式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物(包括其所有實施方案)，其可用於治療和/或預防與SOS1相關或受SOS1調節的疾病和/或病症，尤其係其中抑制SOS1和RAS家族蛋白和/或RAC1的相互作用具有治療益處，包括但不限於癌症的治療和/或預防。

在一實施方案中，本揭示涉及用作藥物的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及用於治療人體或動物體的方法之式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其係用於治療和/或預防其中抑制SOS1和RAS家族蛋白和/或RAC1的相互作用具有治療益處的疾病和/或病症，包括但不限於治療和/或預防癌症。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其係用於治療和/或預防癌症。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其係用於治療和/或預防人體或動物體的癌症的方法。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其係用於如上文所定義的用途，其中該SOS1抑制劑化合物在至少一種其它藥理活性物質之前、之後或一起給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義使用的SOS1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該SOS1抑制劑化合物與至少一種其他藥理活性物質組合施用。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文定義的用途的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物與至少一種其他藥理活性物質聯合給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及一種藥理學活性物質，其製備用於在SOS1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽之前、之後或一起給藥，用於如上文所定義的用於式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及一種藥理學活性物質，其製備用於在式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物之前、之後或一起給藥，用於如上文所定義的用於式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，用於如上文所定義的治療或治療方法中。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、藥學上可接受的鹽或立體異構物，用於製備用於治療和/或預防癌症的醫藥組成物。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義的SOS1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中該SOS1抑制劑化合物在至少一種其他藥理活性物質之前、之後或一起施用。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物的用途，其中該化合物在至少一種其他藥理活性物質之前、之後或一起給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及SOS1抑制劑化合物的用途，特別係如上文定義的用於治療的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及一種用於治療和/或預防疾病和/或病症的方法，其中抑制SOS1和RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處，包括對人給藥治療有效量的SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及一種用於治療和/或預防癌症的方法，包括對人給藥治療有效量的SOS1抑制劑化合物，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義的方法，其中SOS1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽在至少一種其他藥理活性物質之前、之後或一起給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義的方法，其中式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物在至少一種其他藥理活性物質之前、之後或一起給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文定義的方法，其中SOS1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的至少一種其他藥理活性物質組合給藥。

在一實施方案中，本揭示涉及如上文所定義的方法，其中式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物係與治療有效量的至少一種其他藥理活性物質聯合給藥。

在一個實施方案中，本揭示涉及一種如上文所定義的治療方法。

在一實施方案中，待用SOS1抑制劑化合物治療/預防的疾病/病症/癌症、使用的SOS1抑制劑化合物、式(I)的化合物、使用的式(I)的化合物、用於製備的用途和方法如本文(上文和下文)定義的治療和/或預防係選自由胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌癌症、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞性白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌和肉瘤所構成之群組。

在一實施方案中，待用SOS1抑制劑化合物治療/預防的疾病/病症/癌症、使用的SOS1抑制劑化合物、式(I)的化合物、使用的式(I)的化合物、用於 製備的用途和方法如本文(上文和下文)定義的治療和/或預防係選自由胰腺癌、肺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、膽管癌和結腸直腸癌所構成之群組。

在一實施方案中，待用SOS1抑制劑化合物治療/預防的疾病/病症、使用的SOS1抑制劑化合物、式(I)的化合物、使用的式(I)的化合物、製備的用途和用於治療的方法和/或如本文(上文和下文)定義的預防是RAS蛋白家族病變(Rasopathy)。在一實施方案中，其係選自由1型神經纖維瘤病(NF1)、努南綜合症(NS)、多發性痣樣努南綜合症(NSML)(也稱為LEOPARD綜合症)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM)-AVM)、Costello綜合症(CS)、心面皮膚綜合症(CFC)、Legius綜合症(也稱為NF1樣綜合症)和遺傳性牙齦纖維瘤病所構成之群組。

在一實施方案中，藥理活性物質與SOS1抑制劑化合物一起/聯合使用，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或者在如本文(上文和下文)定義的醫療用途、用途、治療和/或預防方法中，可選自以下任何一項或多項：

1. EGFR和/或其突變體的抑制劑

a.例如：阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、奧希替尼(osimertinib)、奧穆替尼(olmutinib)、EGF-816；

b.阿法替尼、奧希替尼和西妥昔單抗；或者，

c.阿法替尼；

2. ErbB2(Her2)和/或其突變體的抑制劑

a.例如：阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)；

b.阿法替尼及曲妥珠單抗；

c.曲妥珠單抗；

3. ALK和/或其突變體的抑制劑

a.例如：克唑替尼(crizotinib)、艾樂替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布加替尼(brigatinib)；

b.克唑替尼及艾樂替尼；

c.克唑替尼；

4. MEK和/或其突變體的抑制劑

a.例如：曲美替尼(trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)、比尼美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞福替尼(Refametinib)；

b.曲美替尼及考比替尼；

c.曲美替尼；

5. GDP結合的KRAS和/或其突變體的抑制劑

a. KRAS G12C的不可逆抑制劑

i.例如：ARS-853(在WO 2014/152588的化合物V-64)，在WO 2016/044772的實施例I-272；

b.GDP結合的KRAS和/或其突變體的可逆抑制劑；

6. BCR-ABL和/或其突變體的抑制劑

a.例如：伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)；

b.伊馬替尼及尼羅替尼；

c.伊馬替尼；

7. FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突變體的可逆抑制劑

a.例如：尼達尼布(nintedanib)；

8. ROS1和/或其突變體的抑制劑

a.例如：克唑替尼、恩曲替尼、勞拉替尼(lorlatinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、美瑞替尼(merestinib)；

b.克唑替尼及恩曲替尼；

c.克唑替尼；

9. c-MET和/或其突變體的抑制劑

10. AXL和/或其突變體的抑制劑

11. NTRK1和/或其突變體的抑制劑

12. RET和/或其突變體的抑制劑

13.紫杉烷

a.例如：紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西紫杉醇；

b.紫杉醇；

14.含鉑化合物

a.例如：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑；

15.抗代謝物

a.例如：5-氟尿嘧啶、卡培他濱(Capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、曲氟尿苷和替吡嘧啶的組合(=TAS102)；

b.吉西他濱；

16.有絲分裂激酶抑制劑

a.例如：CDK4/6抑制劑

i.例如：帕博西利(palbociclib)、瑞博西利(Ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)；

ii.帕博西利及阿貝西利；

iii.阿貝西利；

17.免疫治療劑

a.例如：免疫檢查點抑制劑

i.例如：抗-CTLA4 mAb、抗-PD1 mAb、抗-PD-L1 mAb、抗-PD-L2 mAb、抗-LAG3 mAb、抗/-TIM3 mAb；

ii.抗-PD1 mAb；

iii.例如：易普利姆單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、派姆單抗、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、杜瓦魯單抗(durvalumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、PDR-001(=斯巴達珠單抗spartalizumab)；

iv.納武利尤單抗、派姆單抗及PDR-001(=斯巴達珠單抗)；

v.派姆單抗；

18.抗血管生成藥物

a.例如：貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布；

b.貝伐單抗；

19.拓撲異構酶抑制劑

a.例如：伊立替康(irinotecan)、脂質體伊立替康、拓撲替康；

b.伊立替康；

20. A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突變體的抑制劑

a.例如：RAF-709(=在WO 2014/151616的實施例131)、LY-3009120(=在WO 2013/134243的實施例1)；

21. ERK和/或其突變體的抑制劑

a.例如：優利替尼；

22.凋亡調節劑

a.例如：p53(功能性p53,wt p53)與MDM2(“MDM2抑制劑”)相互作用的抑制劑；

i.例如：HDM-201,NVP-CGM097、RG-7112,MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-1 15；

ii. HDM-201、RG-7388及AMG-232

b.例如：PARP抑制劑；

c.例如：MCL-1抑制劑；

23. mTOR抑制劑

a.例如：雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、利達福莫司(Ridaforolimus)；

24.表觀遺傳調節劑

a.例如：BET抑制劑

i.例如：JQ-1、GSK 525762、OTX 015(=MK8628)、CPI 0610、TEN-010(=R06870810)；

b.例如：CDK9抑制劑；

25. IGF1/2和/或IGF1-R的抑制劑

a.例如：仙妥珠單抗(xentuzumab)(在WO 2010/066868的抗體60833)、MEDI-573(=度西吉單抗dusigitumab)；

26. RAS GEF和/或其突變體的抑制劑

a.例如：SOS2和/或其突變體的抑制劑。

27. PI3K和/或其突變體的抑制劑。

28. SHP2和/或其突變體的抑制劑。

在一實施方案中，非藥物療法可與SOS1抑制劑化合物一起/聯合使用，特別是式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或者用於如本文(上文和下文)的醫療用途、用途、治療和/或預防方法中。非藥物治療的例子包括但不限於放射療法、冷凍療法、熱療、手術(例如，手術切除腫瘤組織)和T細胞過繼轉移(ACT)療法。

在一實施方案中，本揭示之化合物可用作手術後的輔助療法。在一些實施方案中，本揭示之化合物可用作手術前的新輔助療法。

放射療法可用於抑制受試者(例如：哺乳動物(例如：人類))中的異常細胞生長或治療過度增殖性疾病，例如癌症。用於實施放射治療的技術是本領域已知者。放射治療可經由幾種方法中的一種或方法組合進行，包括但不限於外束療法、內部放射療法、植入放射、立體定向放射外科、全身放射療法、放射療法和永久或臨時間質近距離放射療法。如本文所用，術語“近距離放射治療”係意指藉由在腫瘤或其他增殖性組織疾病部位處或附近插入體內的空間受限的放射性物質進行的放射治療。該術語旨在但不限於包括暴露於放射性同位素(例如：At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本揭示之細胞調節劑的合適的輻射源包括固體和液體。作 為非限制性實例，輻射源可係放射性核素，例如：作為固體源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作為固體源的I-125，或其他放射性核素、發射光子、β粒子、伽馬輻射或其他治療射線。放射性物質也可係由任何一種或多種放射性核素溶液製成的流體，例如I-125或I-131的溶液，或者可使用含有小固體顆粒的合適流體的漿液來生產放射性流體放射性核素，例如：Au-198或Y-90。此外，放射性核素可包含在凝膠或放射性微球中。

在一實施方案中，本揭示之化合物可使異常細胞對用放射治療更敏感，以殺死或抑制這種細胞的生長。因此，本揭示進一步涉及使哺乳動物中的異常細胞對放射治療敏感的方法，該方法包括向哺乳動物施用一定量的本揭示化合物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。該方法中化合物的量可根據用於確定本文所述的此類化合物的有效量的方法來確定。在一些實施方案中，本揭示之化合物可用作放射療法之後的輔助療法或用作放射療法之前的新輔助療法。

在一實施方案中，非藥物治療是T細胞過繼轉移(ACT)治療。在一些實施方案中，T細胞是活化的T細胞。可修飾T細胞以表達嵌合抗原受體(CAR)。CAR修飾的T(CAR-T)細胞可藉由本領域已知的任何方法產生。例如，CAR-T細胞可藉由將編碼CAR的合適表達載體引入T細胞來產生。在T細胞的擴增和遺傳修飾之前，從受試者獲得T細胞來源。T細胞可從多種來源獲得，包括外周血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、感染部位的組織、腹水、胸腔積液、脾組織和腫瘤。在本揭示之某些實施方案中，可使用本領域可用的任何數量的T細胞系。在一些實施方案中，T細胞是自體T細胞。無論是在對T細胞進行基因修飾以表達所需蛋白質(例如：CAR)之前或之後，通常可使用例如美國專利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466； 6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041中描述的方法來激活和擴增T細胞。

在一實施方案中，額外的治療劑可與SOS1抑制劑化合物一起/組合使用，特別係式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或者用於如本文(上文和下文)的醫療用途、用途、治療和/或預防方法中。

在一實施方案中，另外的治療劑可係類固醇。因此，在一些實施方案中，一種或多種附加療法包括類固醇。合適的類固醇可包括但不限於：21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾吉斯通、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可龍、氯潑諾、皮質酮、可的松、皮質醇、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟松(diflorasone)、二氟特隆(diflucortolone)、雙氟潑特鈉(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟唑草酮(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮鬆(flunisolide)、丙酮氟洛皮質酮(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟可汀丁基、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟哌隆(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼松(fluprednidene acetate)、氟潑尼松龍(fluprednisolone)、氟甲瑞諾內酯(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬齊潑酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠 酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡特(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍25-二乙胺基乙酸酯(prednisolone 25-diethylaminoacetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼松(prednisone)、潑尼替尼(prednival)、潑尼烯(prednylidene)、利美松龍(Rimexolone)、皮質醇(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其鹽或衍生物。

可用於與本揭示之化合物聯合治療的治療劑的其他實例包括在以下專利中描述的化合物：美國專利號第6,258,812、6,630,500、6,515,004、6,713,485、5,521,184、5,770,599、5,747,498、5,990,141、6,235,764及8,623,885號，以及國際專利WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。

治療劑可係用於治療癌症或與之相關的症狀的生物製劑(例如：細胞因子(例如：干擾素或白細胞介素如IL-2))。在一些實施方案中，該生物製品係基於免疫球蛋白的生物製品，例如：激動靶標以刺激抗-癌症反應或拮抗對癌症很重要的抗原。還包括抗體-藥物偶聯物。

治療劑可係檢查點抑制劑。在一實施方案中，檢查點抑制劑是抑制性抗體(例如，單特異性抗體，例如單株抗體)。抗體可係例如人源化的或完全人者。在一實施方案中，檢查點抑制劑係融合蛋白，例如，Fc-受體融合蛋白。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白相互作用的試劑，例如抗體。 在一些實施方案中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白的配體相互作用的試劑，例如抗體。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係CTLA-4(例如：抗-CTLA-4抗體或融合蛋白)的抑制劑(例如：抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係PD-1的抑制劑或拮抗劑(例如：抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係PDL-1的抑制劑或拮抗劑(例如：抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係PDL-2(例如：PDL-2/Ig融合蛋白)的抑制劑或拮抗劑(例如：抑制性抗體或Fc融合或小分子抑制劑)。在一些實施方案中，檢查點抑制劑係B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一些實施方案中，該檢查點抑制劑係派姆單抗、納武利尤單抗、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗體例如：阿維魯單抗、杜瓦魯單抗、阿特珠單抗、匹地利珠單抗、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene & Celgene)或揭示於Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.的檢查點抑制劑，包括但不限於易普利姆單抗、曲美木單抗(tremelimumab)、納武利尤單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MED14736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。

治療劑可係治療癌症或與之相關的症狀的試劑(例如：細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或與其相關的症狀的其他化合物，統稱為“抗癌劑”)。抗癌劑可係例如：化療劑或靶向治療劑。

抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷化劑、抗代謝物、 葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物和相關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位絡合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括亞葉酸(LV)、伊瑞替康、奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇和多西他賽。在一些實施方案中，一種或多種另外的療法包括兩種或更多種抗癌劑。兩種或更多種抗癌劑可以雞尾酒形式使用，以組合施用或單獨施用。組合抗癌劑的合適給藥方案是本領域已知者並且描述於例如Saltz等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18：233a(1999)及Douillard等人，Lancet 355(9209)：1041-1047(2000)。

抗癌劑的其他非限制性實例包括：Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)；Kyprolis®(卡非佐米)；Velcade®(硼替佐米)；卡索迪斯(比卡魯胺)；Iressa ®(吉非替尼)；烷化劑，例如：噻替哌及環磷醯胺；烷基磺酸鹽，例如：白消安、異丙硫丹及哌泊硫丹；氮丙啶類藥物，例如：苯多巴、卡波醌、美妥多巴及烏多巴；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括：阿曲他胺、三伸乙三聚氰胺、三伸乙磷醯胺、三伸乙硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康)；苔蘚抑素；卡利他汀；CC-1065(包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；隱藻素(特別是隱藻素1和隱藻素8)；多拉司他丁；多卡黴素(包括合成類似物，KW-2189和CB1-TM1)；刺五加素；潘拉司他汀；肉鹼A；海綿抑素；氮芥，例如：苯丁酸氮芥、氯萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甲氯乙胺、鹽酸甲氯乙胺、美法崙、諾維貝辛、芬乃斯特、潑尼莫司汀、曲磷醯胺、尿嘧啶芥；亞硝基脲類，例如：卡莫司汀、氯脲佐菌素、氟莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司 汀；抗生素，例如：烯二炔抗生素(例如，加利車黴素，例如加利車黴素甘默爾和加利車黴素歐米加(參見例如：Agnew、Chem.Intl.Ed Engl.33：183-186(1994))；達內黴素，例如達內黴素A；雙膦酸鹽如氯膦酸鹽；埃斯帕黴素；新制癌菌素髮色團和相關的色素蛋白烯二炔抗生素髮色團、阿克拉黴素、放線菌素、紅黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素、加利車黴素、卡比星、卡米黴素、胭脂紅黴素、嗜癌素、色黴素、放線菌素、柔紅黴素、去托比星、6-重氮-5-側氧-L-正亮紅黴素、阿黴素(多柔比星)、N-嗎啉阿黴素、氰基N-嗎啉阿黴素、2-N-吡咯啉阿黴素、脫氧阿黴素、表柔比星、依索比星、伊達比星、馬賽黴素、絲裂黴素如絲裂黴素C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、腐黴素、嘌呤黴素、奎拉黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、塊菌素、烏苯美司、叠氮胸腺、佐柔比星；抗代謝物，例如：甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如：地蝶呤、蝶蝶呤、三甲氨蝶呤；嘌呤類似物，例如：氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫胺嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如：安西他濱、阿扎胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、多西氟尿苷、依西他濱、氟尿苷；雄激素，例如：月見草酮、丙酸屈莫司他酮、表硫醇、美皮硫烷、睾內酯；抗腎上腺素，例如：胺基谷胺醯胺、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，例如葉酸；乙醯丙酮；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；阿薩克林；苯丁酸；比生群；依達曲沙；去氧麻黃鹼；去甲高辛；二嗪酮；依氟鳥氨酸；醋酸艾立替銨；埃坡黴素如埃坡黴素B；胃泌素；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達胺；美登素，例如美登素和安絲黴素；米托胍；米托蒽醌；莫匹達莫；硝化鈉；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根瘤菌素；西佐非蘭；螺鍺；肌鬆酸；三嗪酮；2,2',2"-三 氯三乙胺；單端孢黴烯類，例如：T-2毒素、黏液黴素A、桿孢菌素A和胺癸叮；聚胺酯；長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；米托溴醇；米托內酯；雙溴丙基哌嗪；胞嘧啶；阿糖苷(“Ara-C”)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉醇，例如：Taxol®(紫杉醇)、Abraxane®(無紫杉醇、白蛋白工程化的紫杉醇納米顆粒製劑)和Taxotere®(多西紫杉醇)；苯丁酸氮芥；他莫昔芬(Nolvadex^TM)；雷洛昔芬；芳香酶抑制4(5)-咪唑；4-羥基三苯氧胺；曲昔芬；考昔芬；LY 117018；奧納普利司通；托瑞米芬(Fareston®)；氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；Gemzar®吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位絡合物，例如：順鉑、奧沙利鉑和卡鉑；長春鹼；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼：Navelbine®(長春瑞濱)；諾萬龍；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；伊班膦酸鹽；伊立替康(例如：CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；維甲酸，例如：維甲酸；埃斯派拉黴素；卡培他濱(例如：Xeloda ®)；和上述任一種的藥學上可接受的鹽。

抗癌劑的其他非限制性實例包括：曲妥珠單抗(Herceptin®)、貝伐單抗(Avastin®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼、阿巴伏單抗、吖啶甲醯胺、阿德卡木單抗、17-N-烯丙胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素、阿爾法拉丁、阿沃西地、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲、阿莫那芬、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(例如：細胞週期非特異性抗腫瘤藥和本文所述的其他抗腫瘤藥)、抗腫瘤藥草、阿帕齊醌、阿替普莫德、硫唑嘌呤、貝洛替康、苯達莫司汀、BIBW 2992、比立考達、伯斯塔利辛(brostallicin)、苔蘚菌素、丁硫胺酸亞碸亞胺、CBV(化療)、花萼球菌素、二氯乙酸、圓皮海綿內酯、依沙蘆星、依西他濱、艾日布林、依喜替康、舒林、鐵黃 醇、福地辛、磷雌醇、ICE化療方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚咔唑、伊羅夫文、蘭尼喹達(laniquidar)、拉羅他賽、來那度胺、硫蒽酮、魯托替康、馬磷醯胺、米托唑胺、萘福昔定、奈達鉑、奧拉帕尼、奧他賽、PAC-1、番木瓜、匹克蒽醌、蛋白酶體抑制劑、瑞貝卡黴素、瑞喹莫特、魯比替康、SN-38、鹽孢菌胺A、沙帕他濱、Stanford V、苦參鹼、他拉泊芬、他利喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶、替莫達、泰西他賽、三鉑四硝酸酯、参(2-氯乙基)胺、曲沙他濱、烏拉莫司汀、瓦迪梅贊、長春氟寧、ZD6126和佐蘇基達。

抗癌劑的其他非限制性實例包括天然產物，例如長春花生物鹼(例如，長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱)、附鬼臼毒素(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如，放線菌素(放線菌素D)、柔紅黴素和伊達比星)、蒽環類、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光神黴素)、絲裂黴素、酶(例如，L-天冬醯胺酶，它系統地代謝L-天冬醯胺並剝奪沒有能力合成其自身天冬醯胺的細胞)、抗血小板劑、抗增殖劑/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(例如，甲氯乙胺、環磷醯胺和類似物、美法崙和苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺和噻替哌)、CDK抑制劑(例如，CDK 4/6抑制劑，例如瑞博西利、阿貝西利或帕博西利)、羅斯科維汀、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸鹽(例如：白消安)、亞硝基脲類(例如：卡莫司汀(BCNU)和類似物，以及鏈脲佐菌素)、曲氮苯-達卡巴嗪(DTIC)、抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物、嘧啶類似物(例如：氟尿嘧啶、氟尿嘧啶和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關抑制劑(例如：巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如：阿那曲唑、依西美坦和來曲唑)和鉑配位絡合物(例如：順鉑和卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、胺基谷胺醯 胺、組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑(例如：曲古抑菌素、丁酸鈉、阿匹西坦、辛二醯苯胺氫醯胺酸、伏立諾他、LBH 589、羅米地辛、ACY-1215和帕比司他)、mTOR抑制劑(例如：威塞替布(vistusertib)、西羅莫司、依維莫司、利達福莫司和西羅莫司)，KSP(Eg5)抑制劑(例如：Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑，例如：PI3K delta抑制劑(例如GS-1101和TGR-1202)、PI3K delta和γ抑制劑(例如CAL-130)、庫潘莉西、阿培利西和艾代拉利西；多激酶抑制劑(如TG02和索拉非尼)、激素(例如：雌激素)和激素激動劑如促黃體生成素釋放激素(LHRH)激動劑(例如：戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)、中和BAFF抗體(例如：LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6(例如：CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如：GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如：MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如：抗CD38(HUMAX-CD38))、抗-CS1(例如：埃羅珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如：17 AAG和KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如：哌立福辛)、Akt抑制劑(例如：GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如：思札妥林)、FTI(例如：Zarnestra^TM)、抗CD138(例如：BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如：INK128)、ER/UPR靶向劑(例如：MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如：ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如：CYT387)、PARP抑制劑(例如：奧拉帕尼和維利帕尼(ABT-888))和BCL-2拮抗劑。

在一些實施方案中，抗癌劑選自甲氯乙胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、吉西他濱、Navelbine®、索拉非尼或前述的任何類似物或衍生變體。

在一些實施方案中，抗癌劑是ALK抑制劑。ALK抑制劑的非限制性實例包括色瑞替尼、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼或1066)、艾樂替尼；布加替尼；恩曲替尼；恩沙替尼(X-396)；勞拉替尼；ASP3026；CEP- 37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005和AP26113。ALK激酶抑制劑的其他實例描述於WO05016894的實施例3-39中。

在一些實施方案中，抗癌劑是受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游成員的抑制劑(例如，SHP2抑制劑(例如，SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB)-3068)、另一種SOS1抑制劑(例如：BI-1701963)、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如：mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施方案中，抗癌劑是JAB-3312。在一些實施方案中，抗癌劑是Ras抑制劑(例如：AMG 510、MRTX1257、LY349946、MRTX849、ARS-3248(JNJ-74699157)或ARS-1620)或者Ras疫苗或其他旨在直接或間接降低Ras致癌活性的治療方式。

在一些實施方案中，Ras蛋白是野生型的。在一些實施方案中，癌症包含Ras突變。在一些實施方案中，突變選自：

(a)下述K-Ras突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V及其組合；

(b)下述H-Ras突變體：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R及其組合；以及，

(c)下述N-Ras突變體：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T及其組合；

或者以上任何一種的組合(例如：K-Ras G12C與K-Ras G13C二者)。在一些實施方案中，該癌症包含選自由G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V所構成之群組的Ras突變。

在一些實施方案中，可與本揭示之化合物組合的治療劑是MAP激酶(MAPK)途徑的抑制劑(或“MAPK抑制劑”)。MAPK抑制劑包括但不限於Cancers(Basel)2015 Sep中描述的一種或多種MAPK抑制劑；7(3)：1758-1784。例如，MAPK抑制劑可以選自曲美替尼、比尼美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132中的一種或多種；威羅非尼、匹馬西替尼、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；地圖855；AZD6244；瑞福替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(描述於Roche，PLoS One.2014 Nov 25；9(11))；和GSK1120212(或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res.2011 Mar 1；17(5)：989-1000)。

在一些實施方案中，抗癌劑是RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號途徑的破壞劑或抑制劑。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers(Basel)2015 Sep；7(3)：1758-1784中描述的一種或多種PI3K/AKT抑制劑。例如，PI3K/AKT抑制劑可選自NVP-BEZ235中的一種或多種；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。

在一些實施方案中，抗癌劑是PD-1或PD-L1拮抗劑。

在一些實施方案中，另外的治療劑包括EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。

IGF-1R抑制劑包括林西替尼或其藥學上可接受的鹽。

EGFR抑制劑包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。有用的EGFR抗體抑制劑包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬珠單抗。其他基於抗體的EGFR抑制劑包括任何抗EGFR抗體或抗體片段，其可以部分或完全阻斷EGFR藉由其天然配體的活化。基於抗體的EGFR抑制劑的非限制性實例包括在Modjtahedi等人，Br.J.Cancer 1993,67：247-253；Teramoto等人、Cancer 1996,77：639-645；Goldstein等人、Clin.Cancer Res.1995,1：1311-1318；Huang等人，1999、Cancer Res.15：59(8)：1935-40；及Yang等人、Cancer Res.1999,59：1236-1243中描述者。EGFR抑制劑可係單株抗體Mab E7.6.3(Yang，1999同上)或Mab C225(ATCC登錄號HB-8508)，或具有其結合特異性的抗體或抗體片段。

EGFR的小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、厄洛替尼(Tarceva®)和拉帕替尼(TykerB®)。參見，例如：Yan等人，Pharmacogenetics及Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development,BioTechniques 2005,39(4)：565-8；及Paez等人，EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy,Science 2004,304(5676)：1497-500.。小分子EGFR抑制劑的其他非限制性實例包括以下專利出版物中描述的任何EGFR抑制劑，以及此類EGFR抑制劑的所有藥學上可接受的鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美國專利第5,747,498號；WO96/30347；EP 0787772； WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利第5,789,427號；美國專利第5,650,415號；美國專利第5,656,643號；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑的其他非限制性實例包括Traxler等人，Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(12)：1599-1625中描述的任何EGFR抑制劑。在一些實施方案中，EGFR抑制劑是奧希替尼。

MEK抑制劑包括但不限於匹馬西替尼、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)和比尼美替尼(Mektovi®)。在一些實施方案中，MEK突變是選自DE51-Q58的II類MEK1突變；DF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。

PI3K抑制劑包括但不限於，渥曼青黴素；17-羥基渥曼青黴素類似物係描述於WO06/044453；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為匹替西布或GDC-0941，且描述於WO09/036082及WO09/055730)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806)；(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-N-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740)；LY294002(2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(可從Axon Medchem獲得)； PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并-[3',2'：4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]酚鹽酸鹽(可從Axon Medchem獲得)；PIK 75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸，單鹽酸鹽)(可從Axon Medchem獲得)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫基-咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(可從Axon Medchem獲得)；AS-252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-亞甲-(Z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮(可從Axon Medchem獲得)；TGX-221(7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮(可從Axon Medchem獲得)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧綠膠霉素、哌立福新、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。

AKT抑制劑包括但不限於，Akt-1-1(inhibits Aktl)(Barnett等人，Biochem.J.2005,385(Pt.2)：399-408)；Akt-1-1,2(inhibits Akl及2)(Barnett等人，Biochem.J.2005,385(Pt.2)：399-408)；API-59CJ-Ome(例如：Jin等人，Br.J.Cancer 2004,91：1808-12)；1-H-咪唑[4,5-c]吡啶基化合物(例如：WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如：美國專利第6,656,963；Sarkar及Li J Nutr.2004,134(12 Suppl)：3493S-3498S)；哌立福新(例如：interferes with Akt membrane localization；Dasmahapatra等人Clin.Cancer Res.2004,10(15)：5242-52)；phosphatidylinositol ether lipid analogues(例如：Gills及Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13：787-97)；以及曲西利濱(TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人、Cancer Res.2004,64：4394-9)。

mTOR抑制劑包括但不限於，ATP-競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如：PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(亦稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：西羅莫司(Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；利達福莫司(亦稱為德福莫司或AP23573)；雷帕黴素類似物(rapalogs)，例如：揭示於WO98/02441及WO01/14387，例如：AP23464及AP23841；40-(2-羥基乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥基甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(亦稱為CC1779)；40-表(四唑)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；32-脫氧雷帕黴素；16-戊炔氧基-32(S)-二氫雷黴素；揭示於WO05/005434的衍生物；揭示於美國專利第5,258,389、5,118,677、5,118,678、5,100,883、5,151,413、5,120,842、及5,256,790號，以及於WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416的衍生物；及含磷雷帕黴素衍生物(例如：WO05/016252)。在一些實施方案中，該mTOR抑制劑係一種雙甾體抑制劑(參見例如：WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，例如RMC-5552。

可與本揭示之化合物組合使用的BRAF抑制劑包括例如威羅非尼、達拉非尼和恩科拉非尼。BRAF可包含第3類BRAF突變。在一些實施方案中，第3類BRAF突變選自人BRAF中的以下胺基酸取代中的一個或多個：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R及A762E。

MCL-1抑制劑包括但不限於，AMG-176、MIK665及S63845。髓細胞白血病-1(MCL-1)蛋白係B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族的關鍵抗凋亡成 員之一。MCL-1的過度表達與腫瘤進展以及耐藥密切相關，不僅與傳統化學療法有關，而且與包括BCL-2抑制劑(例如ABT-263)在內的靶向療法有關。

在一些實施方案中，另外的治療劑係SHP2抑制劑。SHP2係一種由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移。SHP2具有兩個N端Src同源2域(N-SH2和C-SH2)、一個催化域(PTP)和一個C端尾。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子存在於一種無活性的自我抑制構象中，該構象由一個結合網絡穩定，該網絡涉及來自N-SH2和PTP結構域的殘基。例如，藉由受體酪胺酸激酶(RTK)起作用的細胞因子或生長因子的刺激導致催化位點的暴露，從而導致SHP2的酶促活化。

SHP2參與經由RAS-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的信號傳導。PTPN11基因和隨後在SHP2中的突變已在幾種人類發育疾病中發現，例如Noonan綜合症和Leopard綜合症，以及人類癌症，例如幼年型粒單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病和乳腺癌、肺和結腸。其中一些突變破壞了SHP2的自抑制構象並促進自激活或增強的生長因子驅動的SHP2激活。因此，SHP2代表了開發用於治療包括癌症在內的各種疾病的新療法的極具吸引力的目標。已顯示SHP2抑制劑(例如RMC-4550或SHP099)與RAS途徑抑制劑(例如MEK抑制劑)組合可抑制體外多種癌細胞系(例如胰腺、肺、卵巢和乳腺)的增殖癌症)。因此，涉及SHP2抑制劑和RAS途徑抑制劑的聯合治療可能是預防多種惡性腫瘤中腫瘤耐藥性的一般策略，並且可能構成三重聯合抑制劑與SOS1抑制劑的基礎。

本領域已知的此類SHP2抑制劑的非限制性實例包括：Chen等人Mol Pharmacol.2006,70,562；Sarver等人，J.Med.Chem.2017,62,1793；Xie等人，J.Med.Chem.2017,60,113734；及Igbe等人，Oncotarget,2017,8,113734；及PCT申請案：WO2015107493；WO2015107494；WO201507495；WO2016203404；WO2016203405；WO2016203406；WO2011022440；WO2017156397；WO2017079723；WO2017211303；WO2012041524；WO2017211303；WO2019051084；WO2017211303；US20160030594；US20110281942；WO2010011666；WO2014113584；WO2014176488；WO2017100279；WO2019051469；US8637684；WO2007117699；WO2015003094；WO2005094314；WO2008124815；WO2009049098；WO2009135000；WO2016191328；WO2016196591；WO2017078499；WO2017210134；WO2018013597；WO2018129402；WO2018130928；WO20181309928；WO2018136264；WO2018136265；WO2018160731；WO2018172984；及WO2010121212，並且其個別係藉由引用併入本文。

在一些實施方案中，SHP2抑制劑結合在活性位點中。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係混合型不可逆抑制劑。在一些實施方案中，SHP2抑制劑結合變構位點，例如非共價變構抑制劑。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係共價SHP2抑制劑，例如靶向位於磷酸酶活性位點之外的半胱胺酸殘基(C333)的抑制劑。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係可逆抑制劑。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係不可逆抑制劑。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係SHP099。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係TNO155。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係RMC- 4550。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係RCM-4630。在一些實施方案中，SHP2抑制劑係JAB-3068。

蛋白酶體抑制劑包括但不限於卡非佐米(Kyprolis®)、硼替佐米(Velcade®)及奧普佐米。

免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節醯亞胺(IMiD)、GITR激動劑、基因工程T細胞(例如，CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如，BiTE)及抗PD-1、抗-PDL-1、抗-CTLA4、抗-LAG1及抗-OX40劑)。

免疫調節劑(IMiD)係一類含有醯亞胺基團的免疫調節藥物(調節免疫反應的藥物)。IMiD類包括沙利度胺及其類似物(來那度胺、泊馬度胺和阿普斯特)。

Goldberg等人，Blood 2007,110(1)：186-192；Thompson等人、Clin.Cancer Res.2007,13(6)：1757-1761；及WO06/121168 A1描述了示例性抗PD-1抗體及其使用方法，且亦描述於本文別處。

GITR激動劑包括但不限於GITR融合蛋白和抗GITR抗體(例如：二價抗GITR抗體)，例如：描述於美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754的GITR融合蛋白；或例如：描述於美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、美國專利第7,618,632號、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726的抗GITR抗體。

可與本揭示之化合物組合使用的治療劑的另一個例子是抗血管生成劑。抗血管生成劑包括但不限於體外合成製備的化學組成物、抗體、抗原結合區、放射性核素及其組合和綴合物。抗血管生成劑可以是激動劑、拮抗劑、變構調節劑、毒素，或更一般地，可起到抑製或刺激其靶標的作用(例如，受體或酶活化或抑制)，從而促進細胞死亡或阻止細胞生長。在一些實施方案中，一種或多種另外的療法包括抗血管生成劑。

抗血管生成劑可係MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑的非限制性實例包括雷帕黴素、西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和貝伐單抗。有用的COX-II抑制劑的實例包括阿來考昔、伐地考昔和羅非考昔。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的實例係描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085及美國專利第5,863,949及5,861,510號。在一些實施方案中，MMP-2和MMP-9抑制劑係具有很少或沒有抑制MMP-1活性者。在一些實施方案中，MMP-2和MMP-9抑制劑係相對於其他基質金屬蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)。MMP抑制劑之一些具體實例係AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。

其他示例性抗血管生成劑包括KDR(激酶結構域受體)抑制劑(例如，特異性結合激酶結構域受體的抗體和抗原結合區)、抗VEGF劑(例如，特異 性結合VEGF的抗體或抗原結合區，或可溶性VEGF受體或其配體結合區)，例如VEGF-TRAP^TM，以及抗VEGF受體劑(例如，特異性結合其的抗體或抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如，與其特異性結合)，例如Vectibix®(帕尼單抗)、厄洛替尼(Tarceva®)、抗Ang1和抗Ang2藥劑(例如，特異性結合其或其受體的抗體或抗原結合區，例如Tie2/Tek)，和抗Tie2激酶抑制劑(例如特異性結合的抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區，或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、ADAM去結合素結構域拮抗整聯蛋白與其配體的結合(US 2002/0042368)、特異性結合抗-eph受體或抗-ephrin抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124號及其專利家族成員)和抗PDGF-BB拮抗劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區)以及特異性結合PDGF-BB配體的抗體或抗原結合區，以及PDGFR激酶抑制劑(例如，特異性結合的抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括：SD-7784(Pfizer,USA)；西侖吉肽(Merck KGaA,Germany、EPO 0770622)；培加他尼八鈉(Gilead Sciences,USA)；α他汀(BioActa,UK)；M-PGA(Celgene,USA,US 5712291)；伊洛馬司他(Arriva,USA,US5892112)；依馬沙尼(Pfizer,USA,US 5792783)；伐他拉尼(Novartis,Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed,USA)；TLC ELL-12(Elan,Ireland)；醋酸阿奈可他(Alcon,USA)；α-D148 Mab(Amgen,USA)；CEP-7055(Cephalon,USA)；抗-Vn Mab(Crucell,Netherlands),DACantiangiogenic(ConjuChem、Canada)；Angiocidin(InKine Pharmaceutical,USA)；KM-2550(Kyowa Hakko,Japan)；SU-0879(Pfizer,USA)；CGP-79787(Novartis,Switzerland、EP 0970070)；ARGENT technology(Ariad,USA)； YIGSR-Stealth(Johnson & Johnson,USA)；纖維蛋白原-E片段(BioActa,UK)；血管生成抑制劑(Trigen,UK)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,USA)；SC-236(Pfizer,USA)；ABT-567(Abbott,USA)；轉移抑制素(EntreMed,USA)；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制物(Sosei,Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation,USA)；ER-68203-00(IV AX,USA)；BeneFin(Lane Labs,USA)；Tz-93(Tsumura,Japan)；TAN-1120(Takeda,Japan)；FR-111142(Fujisawa,Japan,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,USA、EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean,Denmark)；貝伐單抗(pINN)(Genentech,USA)；血管生成抑制劑(SUGEN,USA)；XL 784(Exelixis,USA)；XL 647(Exelixis,USA)；MAb,alpha5beta3整合素，第二代(Applied Molecular Evolution,USA及Medlmmune,USA)；思札妥林鹽酸鹽(Lilly,USA)；CEP 7055(Cephalon,USA及Sanofi-Synthelabo,France)；BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,Italy)；rBPI 21及BPI衍生的抗血管生成(XOMA,USA)；PI 88(Progen,Australia)；西崙吉肽(Merck KGaA,German；Munich Technical University,Germany,Scripps Clinic及Research Foundation,USA)；AVE 8062(Ajinomoto,Japan)；AS 1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand)；SG 292(Telios,USA)；內皮抑素(Boston Childrens Hospital,USA)；ATN 161(Attenuon,USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital,USA)；ZD 6474(AstraZeneca,UK)；ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,UK)；PPI 2458(Praecis,USA)；AZD 9935(AstraZeneca,UK)；AZD 2171(AstraZeneca,UK)；伐他拉尼(pINN)(Novartis,Switzerland及ScheringAG,Germany)；組織因子途徑抑制劑(EntreMed,USA)；培加他尼(Pinn)(Gilead Sciences,USA)；黃根醇(Yonsei University,South Korea)；疫苗，基於基因的VEGF-2(Scripps Clinic及Research Foundation,USA)；SPV5.2(Supratek、Canada)；SDX 103(University of California at San Diego,USA)；PX 478(ProlX,USA)；METASTATIN(EntreMed,USA)；肌鈣蛋白I(Harvard University,USA)；SU 6668(SUGEN,USA)；OXI 4503(OXiGENE,USA)；鄰胍(Dimensional Pharmaceuticals,USA)；莫托普胺C(British Columbia University、Canada)；CDP 791(Celltech Group,UK)；阿替莫德(pINN)(GlaxoSmithKline,UK)；E 7820(Eisai,Japan)；CYC 381(Harvard University,USA)；AE 941(Aeterna、Canada)；疫苗，血管生成(EntreMed,USA)；尿激酶纖溶酶原激活物抑制劑(Dendreon,USA)；奧谷法奈(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-lalfa抑制劑(Xenova,UK)；CEP 5214(Cephalon,USA)；BAY RES 2622(Bayer,Germany)；血管抑制素(InKine,USA)；A6(Angstrom,USA)；KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology,South Korea)；GW 2286(GlaxoSmithKline,UK)；EHT 0101(ExonHit,France)；CP 868596(Pfizer,USA)；CP 564959(OSI,USA)；CP 547632(Pfizer,USA)；786034(GlaxoSmithKline,UK)；KRN 633(Kirin Brewery,Japan)；藥物輸送系統、眼內、2-甲氧基雌二醇；吡卡酯(anginex)(Maastricht University,Netherlands及Minnesota University,USA)；ABT 510(Abbott,USA)；AAL 993(Novartis,Switzerland)；VEGI(ProteomTech,USA)；腫瘤壞死因子-α抑制劑；SU 11248(Pfizer,USA及SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,USA)；YH16(Yantai Rongchang、China)；S-3APG(Boston Childrens Hospital,USA及EntreMed,USA)；MAb,KDR(ImClone Systems,USA)；MAb,alpha5 beta(Protein Design,USA)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group,UK及Johnson & Johnson,USA)；GFB 116(South Florida University,USA及Yale University,USA)；CS 706(Sankyo,Japan)；考布他汀A4前藥(Arizona State University,USA)；軟骨素酶AC(IBEX、 Canada)；BAY RES 2690(Bayer,Germany)；AGM 1470(Harvard University,USA,Takeda,Japan及TAP,USA)；AG 13925(Agouron,USA)；四硫代鉬酸鹽(University of Michigan,USA)；GCS 100(Wayne State University,USA)CV 247(Ivy Medical,UK)；CKD 732(Chong Kun Dang,South Korea)；伊索拉定(Nippon Shinyaku,Japan)；RG 13577(Aventis,France)；WX 360(Wilex,Germany)；角鯊胺(Genaera,USA)；RPI 4610(Sirna,USA)；乙醯肝素酶抑制劑(InSight,Israel)；KL 3106(Kolon,South Korea)；和厚樸酚(Honokiol)(Emory University,USA)；ZK CDK(ScheringAG,Germany)；ZK Angio(ScheringAG,Germany)；ZK 229561(Novartis,Switzerland及ScheringAG,Germany)；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(Taisho,Japan)；VE-cadherin-2拮抗劑(ImClone Systems,USA)；血管抑制素(National Institutes of Health,USA)；Flk-1(ImClone Systems,USA)；TZ 93(Tsumura,Japan)；TumStatin(Beth Israel Hospital,USA)；截短的可溶性FLT 1(血管內皮生長因子或受體1)(Merck & Co,USA)；Tie-2配體(Regeneron,USA)；及血小板反應蛋白1抑制劑(Allegheny Health,Education及Research Foundation,USA)。

可與本揭示之化合物組合使用的治療劑的其他實例包括特異性結合和抑制生長因子(例如：肝細胞生長的拮抗劑)的活性的試劑(例如，抗體、抗原結合區或可溶性受體)因子(HGF，亦稱為散射因子)，以及特異性結合其受體c-Met的抗體或抗原結合區域。

可與本揭示之化合物組合使用的治療劑的另一個實例係自噬抑制劑。自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(Plaquenil^TM)、巴弗洛黴素A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田酸、抑制蛋白質磷酸酶的自噬抑制藻毒素2A型或1型、cAMP的類似物，以及提高cAMP水平的藥物， 例如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核苷和長春鹼。此外，還可使用抑制蛋白質表達的反義或siRNA，包括但不限於ATG5(其與自噬有關)。在一些實施方案中，一種或多種另外的療法包括自噬抑制劑。

可與本揭示之化合物組合使用的治療劑的另一實例係抗腫瘤劑。在一些實施方案中，一種或多種另外的療法包括抗腫瘤劑。抗腫瘤劑的非限制性實例包括乙醯甘露聚醣、阿克拉比星、阿地白介素、阿崙單抗、阿利維A酸、阿曲他明、氨磷汀、胺基乙醯丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、安塞爾、安塞司亭(ancestim)、阿拉賓、三氧化二砷、BAM-002(Novelos)、貝沙羅汀、比卡魯胺、溴尿苷、卡培他濱、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈濱、克黴唑、阿糖胞苷酸鹽、DA 3030(Dong-A)、達利珠單抗、登尼白介素、地洛瑞林、右雷佐生、地拉西、多西紫杉醇、多二十烷醇、多柔鈣化醇、多西氟啶、多柔比星、溴隱亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素α、柔紅黴素、多柔比星、維甲酸、依地福辛、依瑞可洛單抗、依氟鳥胺酸、埃替福爾、表柔比星、促紅細胞生成素、磷酸依托泊苷、依西美坦、舒林、法屈唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟達拉濱、福美坦、氟替莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗佐加黴素、吉美拉西/替加氟組合、甘平、戈舍瑞林、七鉑、人絨毛膜促性腺激素、人胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸、伊達比星、(咪喹莫特、干擾素α、干擾素α、天然、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素alfacon-1、干擾素α、天然的、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、白細胞介素-1 β、碘苯胍、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽、LC 9018(Yakult)、來氟米特、來格司亭、硫酸香菇多醣、來曲唑、白細胞α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛 鉑、洛尼達明、洛伐他汀、馬索普羅、美拉索普羅、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米莫司亭、錯配雙鏈RNA、米托胍、米托拉克、米托蒽醌、莫格莫司亭、那法林、納洛酮+噴他佐辛、那托司亭、奈達鉑、尼魯米特、諾斯卡平、新型刺激性紅黴素蛋白質，NSC 631570奧曲肽、奧普樂維金、奧沙泰龍、奧沙利鉑、紫杉醇、帕米膦酸、培門冬酶、聚乙二醇干擾素α-2b、戊聚醣多硫酸鈉、噴司他丁、匹巴尼、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多克隆抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、聚合物鈉、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉斯布瑞實施例、錸Re 186依替膦酸鹽、RII視黃醯胺、利妥昔單抗、羅莫肽、釤(153 Sm)來西多南、沙格莫司汀、西佐非蘭、索布唑烷、索那敏、氯化鍶89、蘇拉明、他索那明、他扎羅汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯癸二烯、促甲狀腺素α、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗-碘131、曲妥珠單抗、曲硫丹、維甲酸、曲洛司坦、曲甲氨蝶呤、曲普瑞林、腫瘤壞死因子α、天然、烏苯美司、膀胱癌疫苗、丸山疫苗、黑色素瘤裂解疫苗、伐柔比星、維替泊芬、長春瑞濱、病毒素、抑菌素刺激素或唑來膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、安莫司汀、反義寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他濱、右氨基穀胱甘肽、地阿齊醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬維A胺、非格司亭SD01(Amgen)、氟維司群、加洛他濱、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因治療(Vical)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、二鹽酸組胺、伊布利妥單抗、伊洛馬他、IM 862(Cytran)、白細胞介素-2、磷酸米潑昔芬、LDI 200(Milkhaus)、來瑞地汀、林妥珠單抗、CA 125 MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb(Medarex)、獨特型105AD7 MAb(CRC Technology)、獨特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techni clone)、多態性上皮黏蛋白-釔90 MAb(Antisoma)、馬 立馬司他、美諾立爾、米妥單抗、莫特沙芬釓、MX 6(Galderma)、奈拉濱、諾拉曲塞、P 30蛋白、培維索孟、培美曲塞、卟啉黴素、普列司他、RL 0903(Shire)、魯比替康、沙鉑、苯乙酸鈉、斯巴膦酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫代鉬酸鹽、沙利布汀、血小板生成素、錫乙基硫紫嘌呤、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑色素瘤溶瘤疫苗(New York Medical College)、病毒性黑色素瘤細胞裂解疫苗(Royal Newcastle Hospital)或瓦斯波達(valspodar)。

可與本揭示之化合物組合使用的治療劑的其他實例包括：易普利姆瑪(Yervoy®)；曲美木單抗；加利昔單抗；納武利尤單抗，亦稱為BMS-936558(Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，亦稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗-OX40(Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿他西普；CP-870893；盧卡妥尤單抗；達西珠單抗；室單胞菌-CD3；易普利姆瑪；MEDI4736(Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(Humira®)；ado-曲妥珠單抗恩坦辛(Kadcyla®)；阿柏西普(Eylea®)；阿崙單抗(Campath®)；巴西利昔單抗(Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；巴西利昔單抗(Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；布倫妥昔單抗維多丁(Adcetris®)；卡那單抗(Ilaris®)；賽妥珠單抗聚乙二醇(Cimzia®)；達珠單抗(Zenapax®)；達雷妥尤單抗(Darzalex®)；地舒單抗(Prolia®)；依庫珠單抗(Soliris®)；依法珠單抗(Raptiva®)；吉妥珠單抗奧佐黴素(Mylotarg®)；戈利木單抗(Simponi®)；伊佈單抗硫西坦(Zevalin®)；英夫利昔單抗(Remicade®)；莫他珠單抗(Numax®)；那他珠單抗(Tysabri®)；奧比妥珠單抗(Gazyva®)；奧法木 單抗(Arzerra®)；奧馬珠單抗(Xolair®)；帕利珠單抗(Synagis®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；雷珠單抗(Lucentis®)；雷昔單抗(Abthrax®)；托珠單抗(Actemra®)；托西莫單抗；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗及托西莫單抗-i-131(Bexxar®)；優特克單抗(Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。

在一些實施方案中，用於與本揭示之化合物聯合治療的另外的化合物選自CDK4/6抑制劑(例如：阿貝利西、帕博西利或瑞博西利)、KRAS：GDP G12C抑制劑(例如：AMG 510、MRTX 1257)或其他突變Ras：GDP抑制劑、KRAS：GTP G12C抑制劑或其他突變Ras：GTP抑制劑、MEK抑制劑(例如：瑞福替尼、司美替尼、曲美替尼或考比替尼)、SHP2抑制劑(例如：TNO155、RMC-4630)、ERK抑制劑和RTK抑制劑(例如，EGFR抑制劑)。

在一些實施方案中，在與本揭示之化合物的聯合治療中使用的另外的化合物選自ABT-737、AT-7519、卡非佐米、考比替尼、達魯舍替、達沙替尼、多柔比星、GSK-343、JQ1、MLN-7243、NVP-ADW742、紫杉醇、帕博西利和伏拉賽替(volasertib)。在一些實施方案中，在與本公開的化合物的聯合治療中使用的另外的化合物選自由來那替尼、埃塞替尼和逆轉素組成的組。

根據所治療的病症，本文所述的化合物可與本文公開的藥劑或其他合適的藥劑組合使用。因此，在一些實施方案中，本揭示之一種或多種化合物將與本文所述的其他療法共同施用。當用於聯合治療時，本文所述的化合物可與第二藥劑同時或分開給藥。這種聯合給藥可包括兩種藥劑在同一劑型中的同時給藥、在不同劑型中的同時給藥和分別給藥。換言之，本文所述的化合物和本文所述的任何藥劑可一起配製在相同的劑型中並同時施用。或者，可同時施用本揭 示之化合物和本文所述的任何療法，其中兩種藥劑都存在於單獨的製劑中。在另一個備選方案中，可施用本揭示之化合物並隨後進行本文所述的任何療法，或反之亦然。在分開給藥方案的一些實施方案中，本揭示之化合物和本文所述的任何療法間隔幾分鐘、或幾小時、或幾天給藥。

在一些實施方案中，聯合治療方案採用兩種治療劑，一種係本揭示之化合物，另一種選自本文所述的治療劑。在一些實施方案中，聯合治療方案採用三種治療劑，一種本揭示之化合物和兩種選自本文所述的治療劑。在一些實施方案中，組合治療方案採用四種或更多種治療劑，一種本揭示之化合物和三種選自本文所述的治療劑。

在本文所述的任何方法的一些實施方案中，第一療法(例如，本揭示之化合物)和一種或多種另外的療法以任一順序同時或依次施用。可立即施用第一治療劑，最長1小時、最長2小時、最長3小時、最長4小時、最長5小時、最長6小時、最長7小時、最長8小時、最長9小時、最長10小時、最長11小時、最長12小時、最長13小時、最長14小時、最長16小時、最長17小時、最長18小時、最長19小時、最長20小時、最長21小時、最長22小時、最長23小時、最長24小時，或最長1至7、1至14、1至21或1至30天之前或之後的一種或多種附加療法。

在本節中，所有參考文獻均以引用方式併入所描述的試劑，無論是否明確說明。

6.套組

本揭示之另一個方面提供包含本揭示之上述任一式的化合物的套組或包含本揭示之上述任一式的化合物的醫藥組成物。除了上述任一式的化合物之外，套 組可包括本揭示之化合物或其醫藥組成物、診斷劑或治療劑。套組還可包括用於診斷或治療方法的說明。在一些實施方案中，套組包括上述任一式的化合物或其醫藥組成物和診斷劑。在其他實施方案中，套組包括上述任一式的化合物或其醫藥組成物。

在又一個實施方案中，本揭示內容包括適用於進行本文所述的治療方法的套組。在一個實施方案中，套組包含第一劑型，其包含足以實施本揭示方法之量的一種或多種本揭示化合物。在另一實施方案中，套組包含足以實施本揭示方法之量的一種或多種本揭示化合物以及用於劑量的容器和用於劑量的容器。

7.製備

使用合成有機化學領域中具有通常知識者的公知常識，可通過下文描述的一般和特定方法製備上述任一通式的化合物。這些常見的常識可在下述標準參考書中找到，例如：Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton及Ollis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wiley及Sons；及Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(由Wiley-Interscience出版)。本文使用的起始材料係可商購或可通過本領域已知的常規方法製備。

在上述任一式的化合物的製備中，應注意本文所述的一些製備方法可能需要保護遠程官能團(例如，上述任一式中的一級胺、二級胺、羧基)前體)。對這種保護的需求將根據遠程功能的性質和製備方法的條件而有所不同。對這種保護的需要很容易由本發明所屬技術領域中具有通常知識者確定。這種保護/去保護方法的使用也在本領域的技術範圍內。有關保護基團及其用途的一般描 述，請參見Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。

例如，某些化合物含有伯胺或羧酸官能團，如果不加以保護，它們可能會干擾分子其他位點的反應。因此，這樣的官能團可被適當的保護基團保護，該保護基團可在隨後的步驟中被除去。用於胺和羧酸保護的合適保護基團包括肽合成中常用的那些保護基團(例如：用於胺的N-三級丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)和9-芴基亞甲基氧羰基(Fmoc)，以及用於羧酸的低級烷基酯或芐酯)，其在所述反應條件下通常不具有化學反應性，並且通常可在不化學改變上述任何一種式化合物中的其他官能度的情況下被除去。

下文描述的方案旨在提供在製備本揭示之化合物中使用的方法的一般描述。本揭示之一些化合物可包含具有立體化學名稱(R)或(S)的單個或多個手性中心。對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言顯而易見的是，無論材料是對映體富集的還是外消旋的，所有合成轉化都可以類似的方式進行。此外，所需光學活性材料的拆分可使用如本文和化學文獻中所述的眾所周知的方法在序列中的任何所需點發生。

[實施例]

縮寫

合成例1. 製備中間體的合成方法

中間體1

步驟1：

在4℃下於攪拌的2-MeTHF(75mL)溶液中加入3-側氧基戊二酸二甲酯(10g,57.4mmol)及DMF-DMA(6.8g,57.4mmol)。將該混合物攪拌3小時。將反應混合物加熱至室溫，並緩慢地加入鹽酸水溶液(4N,26mL)。在室溫攪拌3小時後，析出該有機層，使用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，於Na₂SO₄乾燥，過濾及真空濃縮以獲得2-甲醯基-3-側氧基-戊二酸二甲酯(11g,95%產率)作為淡黃色液體，其係無需進一步純化而直接使用。LC-MS：m/z 202.9[M+H]⁺。

步驟2：

將2-甲醯基-3-側氧基-戊二酸二甲酯(2.3g,11.5mmol)與嗎啉-4-胺(1.1g,10.4mmol)於MeOH(15mL)的混合物在室溫攪拌12小時。在該混合物中加入MeONa(647.9mg,12.0mmol)並攪拌6小時。將混合物以H₂O(15mL)驟冷，以HCl(1N)水溶液酸化至pH1至2。過濾該獲得的固體，以MeOH及H₂O(1：1,V：V)洗滌，乾燥真空以獲得4-羥基-1-N-嗎啉基-6-側氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(2g,75%產率)作為白色固體。LC-MS：m/z 254.9[M+H]⁺。

步驟3：

在4-羥基-1-N-嗎啉基-6-側氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(2.0g,7.9mmol)及TEA(1.2g,11.8mmol)於CH₃CN(50mL)的攪拌溶液加入4-甲基苯磺醯氯(1.5g,7.9mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。過濾該獲得的固體，並以CH₃CN洗滌以獲得1-N-嗎啉基-6-側氧基-4-(對甲苯基磺醯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(2.6g,81%產率)。LC-MS：m/z 408.8[M+H]⁺。

步驟4：

將1-N-嗎啉基-6-側氧基-4-(對甲苯基磺醯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(2.0g,5.0mmol)、乙醯胺(590.1mg,10mmol)、鈀(π-肉桂基)氯化物二聚體(129.4mg,249.7μmol)、XantPhos(289.2mg,499.5μmol)及K₃PO₄(2.7g,12.5mmol)於二噁烷(50mL)的混合物在100℃攪拌12小時。使用快速管柱色譜純化該混合物以獲得4-乙醯胺基-1-N-嗎啉基-6-側氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(1.0g,68%產率)。LC-MS：m/z 295.9[M+H]⁺。

步驟5：

將甲基4-乙醯胺基-1-N-嗎啉基-6-側氧基-吡啶-3-羧酸酯(295mg,1.0 mmol)及於MeOH(7M,5mL)的NH₃溶液的混合物在16小時內加熱至60℃。濃縮該混合物並過濾以獲得2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(200mg,76%產率)，其係無需進一步純化而直接使用。LC-MS：m/z 262.9[M+H]⁺。

本揭示之另外的中間體藉由使用與對中間體1描述的代表性程序類似的相應衍生物來製備。選擇的化合物及其相應的表徵數據呈現在下表中。

中間體10

步驟1：

在(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(2.0g,17.4mmol)於水(25mL)的溶液於0℃加入亞硝酸鈉(1.8g,26.1mmol)及醋酸(1.4g,22.5mmol)。在20℃攪拌該混合物2小時。以CH₂Cl₂(80mL)稀釋該混合物，並以NaHCO₃水溶液(30mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾及濃縮，以獲得(2S,6R)-2,6-二甲基-4-亞硝基-嗎啉(2.5g,99%產率)，作為黃色油。

步驟2：

在(2S,6R)-2,6-二甲基-4-亞硝基-嗎啉(2.5g,17.4mmol)於CH₃OH(25mL)的溶液於0℃加入醋酸(3.1g,52.1mmol)及鋅(3.4g,52.1mmol)。在20℃攪拌該混合物4小時。過濾該混合物，並濃縮該濾液，以獲得(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-胺(7g)，作為白色固體。

類似於中間體10所述的代表性程序製備以下化合物。

中間體15

A混合物of 2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(26.2mg,99.9μmol)及1-溴基吡咯烷-2,5-二酮(17.8mg,99.9μmol)於CH₃CN(2mL)以室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物及以MeOH(5mL)洗滌以獲得8-溴-2-甲基-6-N-嗎啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(25mg)。LC-MS：m/z 341.7[M+H]⁺.

中間體16

步驟1：

在5-溴基苯-1,3-二甲醛(5g,23.5mmol)於CH₂Cl₂(70mL)的溶液於0℃緩慢地加入DAST(22.7g,140.8mmol)。在20℃攪拌該混合物8小時。將該溶液倒入冰(120mL)並加入飽和碳酸氫鈉(100mL)。以CH₂Cl₂(3×200mL)萃取該混合物。合併該有機層於Na₂SO₄乾燥、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得1-溴-3,5-雙(二氟甲基)苯(3.8g,63%產率)，作為無色油。

步驟2：

在1-乙烯基氧丁烷(779.3mg,7.7mmol)、1-溴-3,5-雙(二氟甲基)苯(1g,3.9mmol)、Pd(OAc)₂(87.3mg,389.1μmol)、磷酸鉀(1.6g,7.7mmol)及dppf(431.4mg, 778.1μmol)於n-BuOH(15mL)的溶液加入LiOTf(606.9mg,3.9mmol)。用N₂氣流脫氣該混合物3次。在110℃攪拌該混合物16小時。藉由矽膠管柱層析純化該混合物以獲得無色油。然後，將該油溶解於EtOAc(5mL)，並加入HCl/EtOAc(5mL)。在20℃攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，並藉由矽膠管柱層析純化，以獲得1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]乙酮(260mg,30%產率)，作為白色固體。

步驟3：

在1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]乙酮(260mg,1.2mmol)及2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺(286.2mg,2.4mmol)於THF的溶液(8mL)加入Ti(OEt)₄(538.7mg,2.4mmol)。在80℃攪拌該混合物16小時。以THF(50mL)稀釋該反應混合物，並以水驟冷。過濾該混合物，並將該濾液於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮，以獲得N-[1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-胺苯磺醯胺(400mg)，作為黃色固體，且不經進一步純化直接用於下一步。

步驟4：

在N-[1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-胺苯磺醯胺(400mg,1.2mmol)於THF(8mL)的溶液加入NaBH₄(140.4mg,3.7mmol)。在0℃攪拌該混合物2小時。將該反應混合物以水驟冷。以EtOAc(2×50mL)萃取該混合物。將該合併的有機層於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮，以獲得N-[1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-胺苯磺醯胺(400mg,99%產率)，作為黃色固體。

步驟5：

在20℃攪拌N-[1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-胺苯磺醯胺(400mg,1.2mmol)於HCl/EtOAc(8mL,4N)的溶液16小時。濃縮該反應混合物。將殘餘物懸浮於EtOAc(50mL)，並以NaHCO₃(25mL)水溶液洗滌。將該有機層 於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮，以獲得1-[3,5-雙(二氟甲基)苯基]乙胺(150mg,55%產率)，作為油。

中間體17

步驟1：

To a在N₂下於3-溴-2-氟苯甲醛(200g,956mmol)於二氯甲烷(3000mL)的溶液在0℃加入DAST(308g,1912mmol)，並在0℃攪拌該混合物1小時。將該混合物加溫至室溫，並攪拌1小時。小心地以飽和碳酸氫鈉溶液將反應驟冷。然後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌該有機層，然後濃縮至乾燥，並藉由層析純化(0-50%乙酸乙酯於PE，歷時20分鐘)以提供1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(135g,61%產率)，作為油。

步驟2：

將1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(125g,556mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(1.2L)。加入三乙胺(140mL,1389mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(241g,667mmol)，並以氬氣吹掃該所得的溶液15分鐘。雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.9g,5.6mmol)加 入。將該反應混合物在高壓釜中於16小時加熱至100℃。在原料完全轉化後，將反應混合物冷卻至室溫並用1N HCl處理並再攪拌16小時。水層用EtOAc萃取。將該合併的有機層於Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓除去溶劑。藉由快速層析(SiO₂，己烷/乙酸乙酯10：1)純化該粗製品，以獲得1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙酮(78g,76%產率)。LC-MS：m/z 189.0[M+H]⁺。

步驟3：

將1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙酮(70g,372mmol)溶解於THF(1.0L)。在室溫加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷胺苯磺醯胺(68.3g,564mmol)及四乙醇鈦(257.5g,1129mmol)。該所得的反應混合物在16小時加熱至80℃。原料完全轉化後，加入冰水及EtOAc，並以EtOAc萃取該水層。合併該有機層，於Na₂SO₄乾燥並減壓濃縮，以獲得(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺，其係無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS：m/z 292.0[M+H]⁺。

步驟4：

將(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺(100g,343.6mmol)的溶液溶解於THF(1.2L)並冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(12.7g,343.2mmol)，並在室溫攪拌該所得的反應混合物6小時。原料完全轉化後，加入冰水及EtOAc。以EtOAc萃取該水層。合併，並於Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。將該粗製品藉由層析純化(梯度沖提：33%乙酸乙酯於石油醚)產率異構物1：(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺(65g,64%產率)，作為黃色油。LC-MS：m/z 294.0[M+H]⁺；異構物2：(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺，作為黃色油。LC-MS：m/z 294.0[M+H]⁺。

步驟5：

在(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺(65g,221.8mmol)於EA(600mL)的溶液加入於二噁烷的4N HCl(300mL)，並於室溫N₂下攪拌1.5小時。反應完成後，真空去除該溶液，收集該固體並以水稀釋。以NaHCO₃水溶液調整該該混合物至pH=8，並以EA(3×300mL)萃取。濃縮該合併的有機層，以獲得(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(31g,73%產率)，作為黃色油。LC-MS：m/z 191.1[M+H]⁺.ee值=99%、RT=0.88min(管柱：Cellulose-SC,4.6 * 100mm,5μm)。

使用製備(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺苯磺醯胺的方式製備(S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺作為起始材料。LC-MS：m/z 191.1[M+H]⁺.RT=1.12min(管柱：Cellulose-SC,4.6 * 100mm,5μm)。

合成例2. 製備示例性化合物的合成方法

合成例

實施例1

在2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(52.4mg,199.8μmol)於CH₃CN(10mL)的攪拌溶液加入K₃PO₄(105.9mg,499.5μmol)及2,2,4,4,6,6-六氯-1,3,5-三氮雜-2,4,6-三磷酸環六-1,3,5-三烯(69.5mg,199.8μmol)。 在室溫攪拌該混合物2小時。加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺(37.8mg,199.8μmol)，並攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，藉由製備-HPLC純化以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(20mg,24%產率)。LC-MS：m/z 433.8[M+H]⁺。

類似於實施例1所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例10

在20℃攪拌4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯(500mg,938.8μmol)於HCl/EtOAc(10mL)(4N)的溶液1.5小時。濃縮該混合物，並藉由製備-HPLC純化以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-哌嗪-1-基- 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(110mg,27%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 432.8[M+H]⁺。

實施例11

在4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(60mg,127.9μmol)於CH₂Cl₂(4mL)的溶液在0℃加入TEA(38.8mg,383.8μmol)及乙醯氯(10.0mg,127.9μmol)。在0℃攪拌該混合物2小時。以CH₂Cl₂(50mL)稀釋該混合物，然後以鹽水(20mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(14.1mg,23%產率)。LC-MS：m/z 474.8[M+H]⁺。

實施例12

在40℃攪拌2-碘丙烷(39.9mg,234.8μmol)、碳酸鉀(40.6mg,293.5μmol)及4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(60mg,117.4μmol)於DMF(3mL)的溶液16小時。以EtOAc(100mL)稀釋該混合物，然後以鹽水(3×320mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥 該有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1.9mg,3%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 474.9[M+H]⁺。

實施例13

在4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(60mg,127.9μmol)、TEA(38.8mg,383.9μmol)及2-羥基醋酸(9.7mg,127.9μmol)於DMF(3mL)的溶液加入HATU(73.4mg,191.9μmol)。在20℃攪拌該混合物2小時。以EtOAc(100mL)稀釋該混合物，然後以鹽水(3×20mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-[4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2.1mg,3%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 490.8[M+H]⁺。

類似於實施例13所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例15

在100℃攪拌6-氟吡啶-3-甲腈(28.6mg,234.8μmol),NaHCO₃(16.7mg,199.6μmol)及4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(50.7mg,117.4μmol)於DMSO(3mL)的溶液6小時。以EtOAc(100mL)稀釋該混合物，然後以鹽水(3×20mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得6-[4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(2mg,3%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 534.8[M+H]⁺。

實施例16

步驟1：

在2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(100mg,381.3μmol)及K₃PO₄(202.1mg,953.2μmol)於CH₃CN(15mL)的攪拌溶液加入磷腈三聚體(132.7mg,381.3μmol)。在室溫攪拌該混合物2小時。加入(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(89.3mg,381.3μmol)。攪拌該混合物2小時。濃縮該反應混合物，並藉由快速管柱色譜純化，以獲得2-甲基-6-N-嗎啉基-4-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲 基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(50mg,27%產率)。LC-MS：m/z 478.8[M+H]⁺。

步驟2：

在75℃攪拌2-甲基-6-N-嗎啉基-4-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(10mg,20.9μmol)、鐵(5.8mg,104.5μmol)及NH₄Cl(11.2mg,209.0μmol)於EtOH(2mL)及H₂O(2mL)的混合物3小時。濃縮該反應混合物，並藉由製備-HPLC純化，以獲得4-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2mg,21%產率)。 LC-MS：m/z 448.8[M+H]⁺。

實施例17

在室溫攪拌2-甲基-6-N-嗎啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(52.4mg,0.2mmol),K₃PO₄(106mg,0.5mmol)及磷腈三聚體(70mg,0.2mmol)於CH₃CN(10mL)的混合物3小時。加入(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(45mg,0.22mmol)。在80℃攪拌該混合物2小時。除去溶劑。加入DCM(100mL)及水(20mL)。攪拌該混合物20分鐘。於Na₂SO₄乾燥該有機相、過濾、濃縮，並藉由製備-HPLC純化，以獲得(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-6-N-嗎啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(15mg)。LC-MS：m/z 447.8[M+H]⁺.

類似於實施例17所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例29

步驟1：

在4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(5.0g,26mmol)於甲苯(150mL)的攪拌溶液加入乙二醇(8.0g,131.0mmol)及TsOH(0.5g,2.5mmol)。將該反應混合物在水分離器中回流，直到觀察到起始材料完全轉化。減壓蒸發溶劑。以DCM(150mL)稀釋該殘餘物，並以碳酸氫鈉水溶液洗滌。結合有機層，於Na₂SO₄乾燥、減壓濃縮，並藉由快速管柱色譜純化，以獲得4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶(4.0g)。LC-MS：m/z 457.2[M+H]⁺。

步驟2：

在0℃攪拌4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶(1.5g,6.4mmol)、2-氟丙二酸二甲酯(960mg,6.4mmol)及Cs₂CO₃(2.1g,6.4mmol)於DMF的混合物1小時。以EtOAc(200mL)及H₂O(30mL)稀釋該混合物。在室溫攪拌該混合 物10分鐘。使用水洗滌(3×200mL)該有機相，於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮以獲得該粗製品，其係藉由管柱層析純化，以獲得2-(6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟丙二酸二甲酯(1.2g)。LC-MS：m/z 348.8[M+H]⁺。

步驟3：

在80℃攪拌2-(6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟丙二酸二甲酯(370mg,1.1mmol)(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(200mg,1.1mmol)及DIEA(410mg,3.2mmol)於DMF的混合物5小時。以稀釋EtOAc(100mL)及H₂O(20mL)該混合物。在室溫攪拌該混合物10分鐘。使用水洗滌(3×200mL)該有機相，於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮以獲得該粗製品，其係藉由管柱層析純化，以獲得(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟丙二酸二甲酯(400mg)。LC-MS：m/z 501.8[M+H]⁺。

步驟4：

將(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟丙二酸二甲酯(320mg,0.6mmol)溶解於DMSO(5mL)。加入氫氧化鈉水溶液溶液(20%,384mg)，並攪拌該所得的混合物1小時直到觀察到起始材料完全轉化。加入三乙胺(130mg,1.3mmol)、嗎啉-4-胺(85mg,0.8mmol)及HATU(360mg,1.5mmol)，並攪拌該所得的混合物1小時。加入水，並以DCM稀釋該混合物。以DCM萃取該水層。結合該有機層，並以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮，以獲得該粗製品，其係藉由管柱層析純化，以獲得2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-N-(N-嗎啉基)乙醯胺(260mg)。LC-MS：m/z 513.8[M+H]⁺。

步驟5：

將2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-N-(N-嗎啉基)乙醯胺(50mg,0.1mmol)溶解於2-丙醇(2mL)。加入5N HCl水溶液(100μL,0.5mmol)，並在50℃攪拌該所得的混合物1小時直到觀察到起始材料完全轉化。除去該溶劑，以獲得該粗製品，其係藉由製備-HPLC純化，以獲得(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-氟-2-甲基-6-N-嗎啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(20mg)。LC-MS：m/z 451.8[M+H]⁺。

類似於實施例29所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例34

步驟1：

在丙二酸二乙酯(613.2mg,3.8mmol)於THF(15mL)的溶液在0℃加入NaH(122.2mg,2.5mmol,48%)。在0℃攪拌該混合物0.5小時。然後，加入4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲基-嘧啶(600mg,2.5mmol)。在20℃攪拌該混合物10小時。將該反應混合物以NH₄Cl(20mL)水溶液驟冷。以EtOAc(3×35mL)萃取該混合物。於Na₂SO₄乾燥該合併的有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得2-[6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丙二酸二乙酯(220mg,24%產率)，作為淡黃色固體。

步驟2：

在2-[6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丙二酸二乙酯(220mg,613.2μmol)及CsF(186.3mg,1.23mmol)於DMSO(6mL)的溶液加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺(116mg,613.2μmol)。在120℃攪拌該混合物5小時。以稀釋EtOAc(60mL)該混合物，然後以鹽水(4×20mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得2-[6-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丙二酸二乙酯(110mg,35%產率)，作為淡黃色固體。

步驟3：

在2-[6-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丙二酸二乙酯(70mg,136.8μmol)於水(0.5mL)及乙醇(2mL)的溶液加入氫氧化鈉(82.1mg,410.5μmol,20%)。在100℃攪拌該混合物2小時。濃縮該混合物。加入CH₃OH(4mL)，並過濾該混合物。濃縮該濾液以獲得(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)醋酸(100mg)，作為黃色固體，其不經進一步純化直接用於下一步。

步驟4：

在(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)醋酸(30mg,69μmol)、TEA(17.8mg,138.1μmol)及HATU(52.8mg,138.1μmol)於DMF(1.5mL)的溶液加入異丙肼(15.3mg,138.1μmol)。在20℃攪拌該混合物0.5小時。以EtOAc(60mL)稀釋該混合物，然後以鹽水(20mL)洗滌。於Na₂SO₄乾燥該有機層、過濾、濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，以獲得2-[6-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-N',N'-二甲基-乙醯肼(10mg)，作為黃色固體。

步驟5：

在2-[6-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-N',N'-二甲基-乙醯肼(10mg,22μmol)於i-PrOH(2mL)的溶液加入HCl(5N,10μL)。在50℃攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，並藉由製備-HPLC純化，以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(二甲基胺基)-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1.2mg,14%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 391.8[M+H]⁺。

類似於實施例34所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例40

在室溫攪拌8-溴-2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(25mg,73.3μmol)、2,2,4,4,6,6-六氯-1,3,5-三氮雜-2,4,6三磷酸環六-1,3,5-三烯 (25.5mg,73.3μmol)及磷酸鉀(38.9mg,183.2μmol)於CH₃CN(8mL)的混合物3小時。加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺(13.9mg,73.3μmol)。攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，並藉由快速管柱色譜純化，以獲得8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(25mg,67%產率)。LC-MS：m/z 511.7[M+H]⁺。

實施例41

在130℃微波反應器中攪拌二氰化鋅(23.5mg,200μmol)及8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(25.6mg,50μmol)於DMF(3mL)的混合物2小時。以EA(100mL)及水(15mL)稀釋該混合物。以鹽水(3×20mL)洗滌該有機相，於Na₂SO₄乾燥、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-7-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈(2mg,9%產率)。LC-MS：m/z 458.8[M+H]⁺。

實施例42

在100℃氬下攪拌8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(51.2mg,99.9μmol)、環丙基硼酸(12.9mg,149.9μmol)、Pd(dppf)Cl₂₍8.2mg,10μmol)及K₂CO₃₍27.6mg,199.9μmol)於二噁烷(8mL)的混合物6小時。以DCM(150mL)及H₂O(20mL)稀釋該混合物。於Na₂SO₄乾燥該有機相、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得8-環丙基-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(7mg,15%產率)。LC-MS：m/z 473.8[M+H]⁺。

實施例43

在8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(30mg,58μmol)(4-甲基磺醯基苯基)硼酸(15mg,75μmol)及碳酸銫(60mg,184μmol)於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)的混合物於氮氣下加入Pd(dppf)Cl₂-DCM(5mg,6μmol)。在100℃攪拌該反應1小時。以水(50mL)稀釋該混合物，並以EtOAc(3×30mL)萃取。以鹽水(50mL)洗滌該結合的有機層，於Na₂SO₄乾燥、過濾及濃縮。藉由矽膠快速層析(以0-8% MeOH於DCM沖提)純化該殘餘物，以獲得4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺 基]-2-甲基-8-(4-甲基磺醯基苯基)-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2.1mg,6%產率)，作為淡黃色固體。LC-MS：m/z 587.6[M+H]⁺。

類似於42及實施例43所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例74

在110℃、氬下攪拌8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(30mg,59μmol)、2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(32mg,88μmol)及Pd(PPh₃)₄₍14mg,12μmol)於甲苯(6mL)的混合物2小時。以EA(150mL)及H₂O(20mL)稀釋該混合物。於Na₂SO₄乾燥該有機相、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-6-N-嗎啉基-8-(吡啶-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(2.5mg,8%產率)，作為黃色固體。LC-MS：m/z 510.7[M+H]⁺。

實施例75

步驟1：

在100℃、氬下攪拌8-溴-2-甲基-6-嗎啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(136.4mg,0.4mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲腈(138.0mg,0.6mmol)、Pd(dppf)Cl₂(74mg,0.1mmol)及Cs₂CO₃(260.0mg,0.8mmol)於二噁烷(10mL)及水(2mL)的混合物5小時。以DCM(150mL)及水(10mL)稀釋該混合物。於Na₂SO₄乾燥該有機相、過濾、濃縮及藉由快速管柱色譜純化，以獲得5-(2-甲基-6-N-嗎啉基-4,7-二側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈(110mg,75%產率)。LC-MS：m/z 364.8[M+H]⁺。

步驟2：

在室溫攪拌5-(2-甲基-6-N-嗎啉基-4,7-二側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈(36.4mg,0.1mmol)、K₃PO₄(63.6mg,0.3mmol)及磷腈三聚體(34.8mg,0.1mmol)於CH₃CN(10mL)的混合物3小時。加入(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(18.9mg,0.1mmol)，並在80℃攪拌該混合物2小時。除去溶劑。加入DCM(150mL)及水(20mL)。攪拌該混合物10分鐘。於Na₂SO₄乾燥該有機相、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得(R)-5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-6-N-嗎啉基-7-側氧基-6,7-二氫基吡啶并[4,3-]嘧啶-8-基)吡啶甲腈(15mg,28%產率)。LC-MS：m/z 535.7[M+H]⁺。

類似於實施例75所述的代表性程序製備以下化合物。

實施例77

步驟1：

在室溫攪拌2-甲基-6-N-嗎啉基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7-二酮(16mg,61μmol)、磷腈三聚體(21.2mg,61μmol)及K₃PO₄(32.3mg,152.5μmol)於CH₃CN(3mL)的混合物3小時。加入N-[[2-[5-[(1R)-1-胺基乙基]-3-噻吩基]苯基]甲基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(23.3mg,67.1μmol)。攪拌該混合物3小時。濃縮該反應混合物，並藉由製備-HPLC純化，以獲得N-甲基-N-[[2-[5-[(1R)-1-[(2-甲基-6-N-嗎啉基-7-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-3-噻吩基]苯基]甲基]胺甲酸四級丁酯(5mg,14%產率)。LC-MS：m/z 590.8[M+H]⁺。

步驟2：

在N-甲基-N-[[2-[5-[(1R)-1-[(2-甲基-6-N-嗎啉基-7-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-3-噻吩基]苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(5mg,8.5μmol)於二噁烷(1mL)的攪拌溶液加入於二噁烷的4N HCl(3mL)。在室溫攪拌該混合物1小時。濃縮該反應混合物，以1N NaHCO₃(水溶液)鹼化，以DCM(30mL)萃取，於Na₂SO₄乾燥、過濾、濃縮及藉由製備-HPLC純化，以獲得2-甲基-4-[[(1R)-1-[4-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]胺基]-6-N-嗎啉基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1.5mg,36%產率)。LC-MS：m/z 490.8[M+H]⁺。

實施例3. 生物測定

a.KRAS：：SOS1 AlphaScreen結合測定

該測定用於檢查化合物在確定的生化環境中抑制SOS1和KRAS G12D之間的蛋白質相互作用的效力。給定化合物的低IC₅₀值表明SOS1抑制劑化合物在該測定環境中的高效力。

試劑：

由Viva Biotech(Shanghai)Ltd.購得GST-TEV-SOS1(564-1049)及His-TEV-Avi-KRAS G12D(1-169)。

GDP(Sigma、Cat.G7127)

AlphaLISA穀胱甘肽受體珠(PerkinElmer、Cat.AL109C)

AlphaScreen鏈黴親和素供體珠(PerkinElmer、Cat.6760002S)

測定板：ProxiPlate-384 Plus，白色384淺孔微孔板(PerkinElmer、Cat.6008280)

測定緩衝劑：

PBS,pH 7.4(Gibco、Cat.10010023)

0.05% Tween 20(Sigma、Cat.P7949-100ML)

0.1%牛血清白蛋白(BSA)(Sigma、Cat.A1933-5G)

測定程序：

SOS1抑制劑化合物被稀釋至1μM的最終起始濃度。使用Tecan D300e數字分配器以9種濃度和1：3連續稀釋對化合物進行系列稀釋。每孔將100nL的化合物溶液轉移到384孔測定板中，覆蓋範圍在1μM和0.15nM之間，一式兩份。將10nM(最終測定濃度)KRAS G12D、5nM(最終測定濃度)SOS1和10μM(最終測定濃度)GDP在測定緩衝液中混合，並將5μL KRAS：：SOS1 GDP混合物添加到測定板中的100nL化合物溶液(測定中的最終稀釋度為1：100，最終DMSO濃度為1%)。培育30分鐘後，將AlphaLISA穀胱甘肽受體珠和AlphaScreen鏈黴親和素供體珠以5μg/mL(最終測定濃度)的濃度在測定緩衝液中混合，並將5μL微珠混合物添加到測定板中。將板在黑暗的培養箱中在室溫下保持3小時。培育3小時後，使用Envision(PerkinElmer)確定信號。激發波長為680nm，發射波長為615nm。使用GraphPad Prism計算和分析IC₅₀值。

化合物IC₅₀值在KRAS：：SOS1 AlphaScreen結合測定

b.細胞生存力測定

細胞生存力測定的目的係檢查化合物在確定的細胞環境中體外抑制SOS1介導的癌細胞系增殖的效力。低IC₅₀值表明化合物在該測定環境中的高效力。觀察到SOS1抑制劑化合物對KRAS突變人類癌細胞系的增殖具有有效的抑製作用。

細胞生存力測定係在三維(3D)超低條件下使用人類細胞系NCI-H358進行，NCI-H358係一種具有KRAS G12C突變的人類非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系。

所使用的材料：

96孔透明圓底超低附著微孔板(Corning、Cat.7007)

96孔平底透明聚苯乙烯TC處理微孔板(Corning、Cat.3610)

RPMI-1640培養基(Gibco、Cat.22400105)

胎牛血清(FBS)(Gibco、Cat.10099141C)

0.25%胰蛋白酶-EDTA(Gibco、Cat.25200056)

青黴素-鏈黴素(Gibco、Cat.15140122)

CellTiter-Glo 3D細胞生存力測定(Promega、Cat.G9683)

測定程序：

NCI-H358細胞(ATCC,Cat.CRL-5807)使用補充有10%FBS的RPMI培養基在細胞培養瓶中生長。細胞在37℃和5% CO₂的潮濕環境中孵化，每週進行兩次繼代培養。細胞經胰蛋白酶處理、計數並鋪板在96孔超低黏附板中，用於3D細胞生存力測定。鋪板後的第二天，使用Tecan D300e數字分配器對SOS1抑制劑化合物進行連續稀釋，以評估濃度依賴性對細胞生存力的影響。測試化合物的濃度範圍在5μM和0.76nM之間，按1：3連續稀釋成9個濃度。重複添加0.5μL化合物的系列稀釋液。3天後，使用CellTiter-Glo 3D細胞生存力測定以3D格式測量SOS1抑制劑化合物的細胞生存力效應。使用Envision(PerkinElmer)確定發光強度。分析數據並使用GraphPad Prism計算IC₅₀值。

化合物IC₅₀值在H358細胞生存力測定

實施例4.生物活性和肝微粒體穩定性比較

製備WO2019/122129A1中揭示的化合物I-18。如下表所示，該化合物在人肝微粒體試驗中穩定性極差，在H358細胞試驗中活性較弱。令人驚訝的係，當化合物I-18中四氫吡喃環和雙環核之間的C-N鍵被本發明化合物中的N-N鍵取代時(化合物I-18對比實施例1、17、29、30、43、53和61)，本發明化合物的人肝微粒體穩定性顯著提高。此外，本發明化合物的H358細胞活性也顯著提高。

Claims (25)

1. 一種式I之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，

   

   其中：

   環A係3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

   R¹係氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中該由R¹所示的C_1-6烷基或C_3-6環烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；

   V係N或CR²；其中

   R²係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-OR^2a、-NR^2aR^2b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-SO₂R^2a、-SO₂NR^2aR^2b、-P(O)R^2aR^2b、-NR^2aC(O)R^2b、-NR^2aC(O)OR^2b、-NR^2aSO₂R^2b、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^2d取代；其中，

   R^2a、R^2b及R^2c各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或R^2a及R^2b或R^2b及R^2c與此等所連結的N或P原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由 R^2a、R^2b或R^2c所示者或者在由R^2a、R^2b或R^2c所示的基團中之C_1-6烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基係選擇性地由一個或多個R^2d取代；其中，

   R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-C(O)R^2e、-C(O)OR^2e、-C(O)NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-SO₂NR^2eR^2f、-P(O)R^2eR^2f、-NR^2eC(O)R^2f、-NR^2eC(O)OR^2f、-NR^2eSO₂R^2f、-NR^2eSO₂NR^2fR^2g、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

   R^2e、R^2f及R^2g各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組；

   X係N或CR³；

   R³係氫、鹵素、或C_1-3烷基；

   R⁴係氫或C_1-6烷基；

   R⁵係氫、C_1-6烷基、3-6員單環碳環基、或4-6員單環雜環基；其中該由R⁵所示之C_1-6烷基、3-5員單環碳環基、或4-6員單環雜環基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個或多個基團取代；

   R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-P(O)R^6aR^6b、-C(O)NR^6aR^6b、-NR^6aC(O)R^6a、-NR^6aC(O)NR^6aR^6b、-(CH₂)_sNR^6aR^6b、-O(CH₂)_tNR^6aR^6b、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個至多個R^6c取代；其中，

   R^6a及R^6b各自獨立地係氫或C_1-6烷基，或者R^6a及R^6b與此等所連結的N或P原子一起形成4-7員雜環基；

   s係0至3的整數；

   t係2至4的整數；

   R^6c，在各出現中，係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、-NR^6aR^6b、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-C(O)NR^6aR^6b、-P(O)R^6aR^6b、-NR^6aC(O)R^6a、-NR^6aC(O)NR^6aR^6b、-(CH₂)_sNR^6aR^6b或-O(CH₂)_tNR^6aR^6b；其中該由R^6c所示之C_1-6烷基或C_3-6環烷基係選擇性地由選自鹵素、-OH及-NR^6aR^6b之一個至多個基團取代；

   R⁷及R⁸各自獨立地係氫、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_2-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_2-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

   R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該4-12員雜環基或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7b取代；

   R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-C(O)NR^7cR^7d、-SO₂R^7c、-P(O)R^7cR^7d、SO₂NR^7cR^7d、-NR^7cC(O)R^7d、-NR^7cC(O)OR^7d、-NR^7cSO₂R^7d、-NR^7cSO₂NR^7dR^7e、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基，其中該由R^7a所示之C_1-6烷基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

   R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-C(O)NR^7cR^7d、-SO₂R^7c、-P(O)R^7cR^7d、-SO₂NR^7cR^7d、-NR^7cC(O)R^7d、-NR^7cC(O)OR^7d、-NR^7cSO₂R^7d、-NR^7cSO₂NR^7dR^7e、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基，其中由R^7b所 示之C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

   R^7c、R^7d及R^7e係各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、3-12員碳環基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或者R^7c及R^7d與此等所連結的N或P原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該R^7c、R^7d或R^7e所示者或者由R^7c、R^7d或R^7e所示基團中之C_1-6烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

   R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、或-OH；以及，

   n係0、1、2或3；

   其中，該雜環基包含選自O、N及S的1-4雜原子；以及，該雜芳基包含選自O、N及S的1-4雜原子。
2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物係式II所示。

   
3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中

   環A係3-10員碳環基、4-10員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

   R¹係氫、C_1-4烷基、或C_3-6環烷基；

   R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-OR^2a、-NR^2aR^2b,-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-NR^2aC(O)R^2b、-NR^2aC(O)OR^2b、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中，

   R^2a及R^2b係各自獨立地選自由氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、或C_1-6羥基烷基所構成之群組；或R^2a及R^2b與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；

   R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；

   R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組；

   R⁵係氫、C_1-4烷基、3-5員單環碳環基、或4-5員單環雜環基；

   R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、-(CH₂)_sNR^6aR^6b、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個至多個R^6c取代；其中，

   R^6a及R^6b各自獨立地係氫或C_1-4烷基；

   s係0至2的整數；

   R^6c，在各出現中，係氫、-OH、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、-NR^6aR^6b、或-(CH₂)_sNR^6aR^6b；其中該由R^6c所示之C_1-6烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；

   R⁷及R⁸各自獨立地係氫、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、C_2-4烷氧基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、C_2-4烷氧基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

   R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5-10員雜芳基；其中該4-12員雜環基或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7b取代；

   R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、或-NR^7cR^7d；

   R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OR^7c、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-SO₂R^7c、或5-10員雜芳基，其中由R^7b所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

   R^7c或R^7d係各自獨立地選自由氫、C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或R^7c及R^7d與此等所連結的N原子一起形成4-8員雜環基或5-10員雜芳基；其中該由R^7c或R^7d所示之C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7f取代；以及，

   R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、或-OH。
4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

   R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷 基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中，

   R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基；以及，R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。
5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

   R⁷及R⁸各自獨立地係氫、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基；其中該由R⁷或R⁸所示之C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基係選擇性地由一個或多個R^7a取代；或者，

   R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成4-12員雜環基或5員雜芳基，其個別係選擇性地由一至三個R^7b取代；

   R^7a係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、-OR^7c、或-NR^7cR^7d；

   R^7b係氫、鹵素、-CN、側氧基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR^7cR^7d、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c、-SO₂R^7c、或5-10員雜芳基，其中由R^7b所示之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一個或多個R^7f取代；

   R^7c或R^7d係各自獨立地選自由氫、C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基所構成之群組；或R^7c及R^7d與此等所連結的N原子一起形成4-8員雜環基或5-10員雜芳基；其中該R^7c或R^7d所示之C_1-4烷基、3-6員單環碳環基、4-8員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^7f取代；以及，

   R^7f，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、或-OH。
6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

   環A係3-6員單環環烷基、4-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；

   R⁶係氫、-OH、鹵素、-CN、C_1-6烷基、或-(CH₂)_sNR^6aR^6b；其中該由R⁶所示之C_1-6烷基係選擇性地由一個至多個選自由鹵素及-OH之群組取代；

   R^6a及R^6b各自獨立地係氫或C_1-4烷基；以及，

   s係0或1。
7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中環A係環丙基、苯基、噻吩基或吲哚。
8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物係由式(III-A)或(III-B)所示，

   
9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁶係氫、鹵素、C_1-4烷基、或-(CH₂)NR^6aR^6b；其中該由R⁶所示之C_1-4烷基係選擇性地由選自鹵素及-OH之一個至多個基團取代；及R^6a及R^6b各自獨立地係氫或C_1-4烷基。
10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁵係氫、甲基或乙基，選擇性地為甲基。
11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

    R²係氫、鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、3-6員單環環烷基、5-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；其中該由R²所示之C_1-4烷基、3-6員單環環烷基、5-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；

    R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、側氧基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；以及

    R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。
12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

    R²係苯基或5-10員雜芳基；其中該苯基或5-10員雜芳基係選擇性地由一至三個R^2d取代；

    R^2d，在各出現中，係氫、鹵素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥基烷基、-OR^2e、-NR^2eR^2f、-SO₂R^2e、-P(O)R^2eR^2f、COOR^2e、CONR^2eR^2f、3-6員單環碳環基、3-6員單環雜環基、苯基、或5-10員雜芳基；以及

    R^2e及R^2f係各自獨立地選自由氫及C_1-6烷基所構成之群組。
13. 如請求項12所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶或三唑并[4,3-a]吡啶，其個別係選擇性地由一至三個R^2d取代； 其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。
14. 如請求項13所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係苯基或吡啶基，其個別係選擇性地由一至三個R^2d取代；其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。
15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，

    R⁷及R⁸與此等所連結的N原子一起形成5-10員雜環基或5員雜芳基，其個別係選擇性地由選自鹵素、-CN、側氧基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c，以及選擇性地由CN取代的吡啶基之一至三個基團取代；

    R^7c各自獨立地選自由氫、選擇性地由-CN或-OH取代的C_1-4烷基所構成之群組。
16. 如請求項1至14中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁷及R⁸各自獨立地係氫或C_1-4烷基，選擇性地R⁷及R⁸係甲基。
17. 如請求項1至11、15及16中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R²係選自由

    

    所構成之群組，

    其中R^2d係選自由氫、鹵素、-CN、-CH₃、-CF₃、-NH₂、-S(O)₂Me、-OCH₃、COOH、CONH₂、COOMe、-P(O)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH及-CH₂CHF₂所構成之群組。
18. 如請求項1至15、17中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中R⁷及R⁸與此等連結的原子一起形成選自由

    

    所構成之群組的雜環基，

    其個別係選擇性地由選自-F、-CN、側氧基、-OH、甲基、異丙基、甲氧基、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7c，以及選擇性地由CN取代的吡啶基之一至三個基團取代。
19. 一種如表1之化合物、或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
20. 一種醫藥組成物，係包含如請求項1至19中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
21. 一種治療患有疾病和/或病症的受試者的方法，其中抑制SOS1及RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治療益處，包括向受試者施用治療有效量之如請求項1至19中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
22. 一種治療患有癌症的受試者的方法，係包括向受試者施用治療有效量之如請求項1至19中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
23. 如請求項21或22所述之方法，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物與治療有效量的至少一種其他藥理活性物質組合施用。
24. 如請求項23所述之方法，其中該至少一種其他藥理活性物質係MEK和/或其突變體的抑制劑。
25. 如請求項22所述之方法，其中該癌症選自胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓系白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌，頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤。