RS49779B - Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze - Google Patents

Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Info

Publication number
RS49779B
RS49779B YUP-448/00A YU44800A RS49779B RS 49779 B RS49779 B RS 49779B YU 44800 A YU44800 A YU 44800A RS 49779 B RS49779 B RS 49779B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methanesulfonyl
methyl
benzyloxy
fluoro
ethyl
Prior art date
Application number
YUP-448/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Cl ive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49779(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU44800A publication Critical patent/YU44800A/sh
Publication of RS49779B publication Critical patent/RS49779B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde Y je CR1 i V je N; ili Y je CR1 i V je CR2; R1 predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, C1-4 alkil ili C1-4aloksi grupama; R2 je vodonik ili C1-4 alkoksi; ili R2 je halo; R3 se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil ; R4 je halo ili C1-4 alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a)R3predstavlja 3-florobenziloksi; i/ili (b) R4 se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo. Prijava sadrži još 27 zahteva.

Description

BICIKLIČNA HETEROAROMATIČNAJEDINJENJA
KAO INfflBITORI PROTEIN TIROZIN KINAZE
Ovaj pronalazak se odnosi na niz supstituisanih heteroaromatičnih jeđinjenja, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinazolina,
i piridopirimidina koji pokazuju inhibiciju protein tirozin kinaze.
Protein tirozin kinaze katalizuju fosforilovanje specifičnih tirozilskih ostataka u raznim proteinima koji učestvuju u regulaciji rasta i diferencijacije ćelije (AJ\Wilks,Progress in Growth Factor Researvfi,1990, 2,97-111; SACourtneidge,Dev. Suppl,1993, 57-64; JACooper,Sem/ n. Jmmuno/.,1995. 7( 4) .267-277: A.C.Chan,Curr. OpinJmmuno/.,1996. 8( 3). 394-401). Protein tirozin kinaze se mogu grubo svrstati u receptore (npr. EGFr, c-erb-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili ne-receptore (npr. c-src, lck, zap70) kinaza. Neodgovarajuća ili nekontrolisana aktivacija mnogih od ovih kinaza, tj. aberantna aktivnost protein tirozin kinaze, na primer nad-ekspresijom ili mutacijom, pokazano je da dovodi do nekontrolisanog rasta ćelije.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaza, kao što je c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr, implicirana je kod humanih maligniteta. Na primer, povećana aktivnost EGFr je implicirana kod raka pluća, bešike, glave i vrata, a povećana aktivnost c-erbB-2 kod raka dojke, jajnika, stomaka i pankreasa. Prema tome, inhibicija protein tirozin kinaza predstavlja lek za tumore, kao što su ovi koji su gore navedeni.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaze je implicirana takođe i kod niza drugih poremećaja: psorijaze (Dvir et al.,J. CelLBiol.,1991, 113.857-865), fibroze, ateroskleroze, restenoze (Buchdunger et al.,ProcNatlAcadSa. USA,1991,92 , 2258-2262), autoimunih bolesti, alergije, astme, odbacivanja transplantata (Klausner i Samelson,Cei!,1991,64, 875-878), zapaljenja (Berkois,Blood,1992. 79( 9). 2446-2454), tromboze (Satari et al.,FEBS,1990. 263( 1). 104-108) i bolesti nervnog sistema (Ohmichi et al.,Biochemistry,1992,31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih protein tirozin kinaza koje su uključene u ove bolesti, npr. PDGF-R kod restenoze i EGF-R kod psorijaze, treba da dovedu do novih terapija ovakvih poremećaja. Kod bolesnih stanja kod kojih su hiperaktivne T ćelije, npr. kod reumatoidnog artritisa, autoimune bolesti, alergije, astme i odbacivanja grafta, indikovani su P561ck i zap70. Proces angiogeneze je povean sa brojnim bolesnim stanjima (npr. tumorogeneza, psorijaza, reumatoidni artritis) i pokazano je da se ovaj kontroliše preko dejstva brojnih receptora tirozin kinaza (LKShawver,DDT,1997,2(21, 50-63).
Dakle, opšti predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja podesnih za lečenje poremećaja koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze, a naročito za lečenje gore pomenutih poremećaja.
Pored lečenja tumora, ovaj pronalazak predviđa da se i drugi poremećaji koji su posredovani protein tirozin kinazom mogu lečiti efikasno inhibicijom, uključujući i preferencijalnu inhibiciju aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze.
Širok spektar inhibicije protein tirozin kinaze ne mora uvek davati optimalno lečenje, na primer tumora, a može u nekim slučajevima biti čak i štetan za subjekte, zato što protein tirozin kinaze ima bitnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta ćelije.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja preferencijalno inhibiraju protein tirozin kinaze, kao što su EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn. Treba takođe napomenuti da korist od preferencijalne inhibicije obuhvata male grupe protein tirozin kinaza, na primer, grupe koje sadrže dve ili više između c-erbB-2, e-erbB4, EGF-R, lck i zap70.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja su korisna u lečenju bolesti povezanih sa protein tirozin kinazom, a koja svode na minimum nepoželjne sporedne efekte kod primaoca.
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja koja se mogu koristiti za lečenje poremećaja posredovanih protein tirozin kinazama, a naročito imaju antikancerozna svojstva. Detaljnije, jedinjenja iz ovog pronalaska su potentni inhibitori protein tirozin kinaza, kao što su EGDr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 i fyn, pa stoga dopuštaju kliničko tretiranje određenih obolelih tkiva.
Ovaj pronalazak posebno predviđa lečenje humanih maligniteta, na primer raka dojke, pluća, stomaka i tumora pankreasa, naročito onih koji su izazvani sa EGF-R ili erbB-2, korisćenjem jedinjenja ovog pronalaska. Na primer, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su visoko aktivna protiv c-erbB-2 protein tirozin kinaze, često preferencijalno u odnosu na EGF receptor kinaze, pa stoga dozvoljava lečenje tumora izazvanih sa c-erbB-2. Međutim, ovaj pronalazak takođe obuhvata i jedinjenja koja su visoko aktivna prema i c-erbB-2 i EGF-R receptom kinaza, pa stoga dozvoljava lečenje šireg spektra tumora.
Detaljnije, ovaj pronalazak predviđa da se poremećaji koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze mogu efikasno tretirati inhibiranjem aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze na relativno selektivan način, čime se svode na minimum potencijalni sporedni efekti.
Dakle, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njegovu so ili solvat;
gde
Yje CR1 i Vje N;
ili Y je CR1 i Vje CR2;
R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama;
R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R<2>je halo;
R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo i trihalobenziloksi i benzensulfonil;
R<4>je halo ili Cmalkoksi ili nije prisutan;
gde
ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi;
i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena;
i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
Solvati jedinjenja formule (I) su takođe uključena u obim prikazanog pronalaska.
VVO 95/19774 opisuje heterociklične inhibitore tirozin kinaze koji nemaju prisutan R<1>supstituent. Prelazni dokumenti WO 98/02434, WO 98/02437 i VVO 98/02438 opisuju jedinjenja opštih formula koje se preklapaju sa sadašnjom formulom (I), ali oni ne sugerišu sadašnju kombinaciju supstituenata.
Definicije Y i V predstavljaju brojne moguće bazne prstenaste sisteme u jedinjenjima formule (I). Naročito jedinjenja mogu sadržati sledeće bazne prstenaste sisteme:
Videce se za jedinjenja koja sadrže bazni prstenasti sistem (2), da će grupa R<1>biti u položaju 6; takva jedinjenja su od naročitog interesa u kontekstu aktivnosti prema c-erbB-2.
Alkil grupe koje sadrže tri ili više atoma ugljenika mogu biti ravne, račvaste ili ciklične; poželjno je da su ravne ili račvaste. Pozivanje na specifičnu alkil grupu kao što je 'butil' je sa namerom da se odnosi samo na izomer ravnog lanca (n-). Pozivanja na druge generičke nazive, kao što su alkoksi, alkilamino itd. treba da se interpretiraju analogno.
Podesne vrednosti za različite grupe koje su gore navedene u definicijama za R<1>,R<2>,R<4>iR<5>su kao što sledi: halo je fluoro, hloro ili bromo, poželjnije fluoro ili hloro;
Cm alkil je na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil; poželjno je metil, etil, propil, izopropil ili butil, poželjnije je metil;
Cm alkoksi je na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi; poželjno je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi; poželjnije je metoksi.
U naročito poželjnom izvođenju Yje CR<1>i Vje CR<2>(gornji prstenasti sistem (2)).
U daljem naročito poželjnom izvođenju Y je CR<1>i V je N (gornji prstenasti sistem (6)).
U poželjnom izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili Cm alkoksi.
U poželjnijem izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili metoksi.
U daljem poželjnom izvođenju R2 predstavlja halo; poželjnije R2 je fluoro.
L) poželjnom izvođenju grupa Ar je supstituisana sa jednim halo, Cm alkil ili Cm alkoksi grupom.
U poželjnijem izvođenju grupa Ar je supstituisana sa Cm alkil grupom.
U daljem poželjnom izvođenju grupa Ar ne nosi ni jedan opcioni supstituent.
U najpoželjnijm izvođenjima Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
Bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2može biti vezana za bilo koji pogodni položaj grupe Ar. Slično, grupa R<1>može biti vezana za ugljenikov atom koji je nosi u bilo kom pogodnom položaju grupe Ar.
U poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 4 prstena furna, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena turana.
U drugom poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 3 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 5 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U sledećem najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja tiazol, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 2 tiazolnog prstena, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 4 prstena tiazola.
U poželjnom izvođenju R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-. dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
U poželjnijem izvođenju R<3>predstavlja benziloksi, fluorobenziloksi (naročito 3-fluorobenziloksi), benzil, fenoksi i benzensulfonil.
U daljem poželjnom izvođenju R<3>predstavlja bromobenziloksi (naročito 3-bromobenziloksi).
U daljem poželjnom izvođenju R<4>nije prisutan.
U daljem poželjnom izvođenju R<4>je izabran od halo ili Cm alkoksi; naročito hloro, fluoro ili metoksi.
U poželjnijem izvođenju R<4>predstavlja halo, naročito 3-fluoro.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil, fluorofenil ili hlorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil ili fluorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
U još jednom naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, (benziloksi)-3-fluorofenil ili (3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil.
Poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-{{[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hjnazolinamin; N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tia
4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amin
2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju sledeća (u grupama koje su označene listama 1 do 9): Lista 1
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)
hinazolin-4-il)-amin;
Lista 2
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-m
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofe^
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fu
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino
il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 3
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fIuorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 4
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 5
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 6
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 7
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}me
furii]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-florofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 8
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin^N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
Lista 9
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino
1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoi-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fIuoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]-4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-fiuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoMMI]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziIoksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)eti1]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Naročito poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: [4-(3-fluoro-benziloksi)-fenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj- 4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazoIinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Neka jedinjenja formule (I) mogu da postoje u stereoizomemom obliku (npr. mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika ili mogu da pokazujucis- transizomeriju). Pojedinačni stereoizomeri (enatiomeri i dijastereomeri) i smeše istih su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Na isti način, podrazumeva se da jedinjenja formule (I) mogu da postoje u tautomemm oblicima koji se razlikuju od onih u formuli, pa su takođe i ta unutar obima ovog pronalaska.
Soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kisele adicione sofi koje se izvode iz azota u jedinjenju formule (I). Terapeutska aktivnost potiče od ostatka koji se isvodi iz jeinjenja ovog pronalaska kao što je ovde definisano, a identitet druge komponente je manje značajan, mada je za terapeutske i profilaktičke svrhe poželjno da bude farmaceutski prihvatljiva za pacijenta. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli su oni koji se izvode iz mineralnih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što su vinska, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, jabučna,mlečna, fumarna, benzoeva, glikolna, glukonska, ćilibama i metansulfonska kiselinaiarilsulfonska, na primer p-toluensulfonska kiselina.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koja su definisana gore, koji se sastoji od:
(a) reakcije jedinjenja formule (II)
gde
V je CL', a V je N; ili
V je CL', a V je CR<2>;ili
gde je R<2>definisano gore, a L i L' su podesne odlazeće grupe,
sa jedinjenjem formule (III)
gde R3 i R4 su kao sto je gore definisano, da bi se dobilo jedinjenje (IV)
i zatim
(b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se zamenom odlazeće grupe L' supstituiše grupa R<3>; i, ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
Alternativno, jedinjenje formule (II), definisano gore, reaguje sa odgovarajućim reagensima da se supstituiše grupa R<1>zamenom odlazeće grupe L', a zatim tako dobijeni proizvod (formule (V) niže) reaguje sa jedinjenjem formule (HI), definisanim gore, posle čega sledi, ukoliko se želi, konverzija tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).
U varijanti ove alternative jedinjenje formule (V)
gde su Y, V i L definisani gore, može se dobiti reakcijom jedinjenja (VI) gde su V i Y' definisani gore, sa odgovarajućim reagensima da bi se umesto odlazeće grupe L' supstituisala grupa R<1>i dobilo jedinjenje formule (VII)
i onda sledećom reakcijom da se ugradi odlazeća grupa L. Na primer, odlazeća hloro grupa se može ugraditi reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona sa ugjjentetrahlorid/trifenilfosfinom u odgovarajućem rastvaraču.
Prema tome, grupa R<1>se može supslituisanjem uneti u bazni prstenasti sistem zamenom podesne odlazeće grupe. Ovo se može obaviti, na primer, reakcijom odgovarajućeg derivata aril ili heteroaril stanana sa odgovarajućim jedinjenjem formule (IV) koje nosi odlazeću grupu L' u odgovarajućem položaju na prstenu.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) definisanog gore, koji se sastoji od: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) definisanog gore, sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se dobije jedinjenje formule (VIII) gde su j r<4>definisani gore;
VjeCT, V'jeN; ili
Y" je CT, a V" je CR2;ili
gde je R2 definisano gore, a T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>uz pomoć odgovarjućih reagenasa; i ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I), uz pomoć odgovarajućih reagenasa.
U jednoj alternativi grupa T predstavlja grupu Ar, definisanu gore, koja nosi formil grupu
(CHO).
Ukoliko T predstavlja grupu Ar koja nosi formil grupu, može se podesno dobiti jedinjenje (formule (VIfla)) iz odgovarajućeg jedinjenja supstituisanog sa dioksolanil (formule (Vlllb), na primer kiselom hidrolizom. Jedinjenje supstituisano sa dioksolanil se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (IV) sa odgovarajućim reagensom da se supstituiše relevantna odlazeća grupa sa supstituentom koji nosi dioksolanil prsten. Ovaj reagens bi mogao biti, na primer, odgovarajući derivat heteroaril stanana.
Prema tome, podesan postupak može da se sastoji od reakcije jedinjenja formule (Vila) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (tj. -CHO grupu), sa jedinjenjem formule CH3S02CHJ.CH2NH2. Poželjno je da ova reakcija obuhvati redukcionu aminaciju pomoću odgovarajućeg redukcionog sredstva, na primer, natrijum-triacetoksiborohidrida.
Alternativno, drugi podesan postupak može da bude oksidacija jedinjenja formule (VUJc) u kome je T grupa Ar koja nosi supstituent formule CHgSCH^HjNHCH^ ili CHgSOCHaCHgNHCH^ Podesni postupci za oksidaciju u željeno jedinjenje formule (I) su dobro poznati verziranim u stanje tehnike, a obuhvataju, na primer, reakciju sa organskim peroksidom, kao što je persirćetna kiselina ili metahlorobenzoeva kiselina, ili reakciju sa neorganskim oksidacionim sredstvom, kao što je OXONE<*.>Ova jedinjenja formule (VfHc) u kojima grupa Ar nosi supstituent formule CH3SCH2CH2NHCH2ili CHgSOCHgCHaNHCH 2, može se dobiti analognom reakcijom ovoj koja je gore opisana, zapravo reakcijom jedinjenja formule (VUJa) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (rj. grupu -CHO), sa jedinjenjem formule CHgSCHgCH^^ ili CHgSOCH2CH2NH2, respektivno.
Alternativno, analogna shema ovoj koja je gore opisana može se koristiti kada se obavlja supstitucija grupe R<1>na bazni prstenasti sistem pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (Dl).
U skladu sa sledećim alternativnim postupkom, grupa T se konvertuje u grupu R<1>uz pomoćde novosinteze supstituisanog heterocikličnog sistema, upotrebom odgovarajućih reagenasa. Ovakav postupak predstavlja standardnu metodologiju sinteze za izgradnju heterocikličnog prstenastog sistema, koja je poznata verziranim u stanju tehnike.
Na primer, T može da predstavlja haloketonsku grupu, kao što je pokazano u jedinjenju formule (IX) u shemi 1 u nastavku, kada se kupluje sa odgovarajućim N-zaštićenim tioamidom (jedinjenje formule (XI) u shemi 2), dajući za rezultat stvaranje N-zaštićenog amino-supstituisanog tiazolskog sistema formule (X).
Shema 1 prikazuje, na primer, sinteze derivata koji nose supstituisani tiazolski prsten kao supstituent R<1>
gde je halo definisano ranije (poželjno jodo), a P u jedinjenju formule (XI) je podesna zaštitna grupa, kao što je trifluorokarbonil.
Odgovarajuće supstituisani tioamidski reagens za kuplovanje, podesan za dobijanje tiazolskog prstenastog sistema, može se dobiti u skladu sa Shemom 2
U Shemi 2 je trifluorokarbonil zaštitna grupa u jedinjenjima formula (XIV), (XV) i (XVIa) ekvivalentna je grupi P u Shemi 1.
Alternativno, shema analogna onoj koja je gore opisana, može se upotrebiti ukoliko se supstitucija grupe R<1>u bazni prstenasti sistem obavlja pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI).
Drugi supstituisani tioamidi se dobijaju korišcenjem analognih postupaka onima koji su pokazani gore.
Generalno, grupa R<2>će biti prisutna kao supstituent u baznom prstenastom sistemu pre uvođenja grupe R<1>ilianilino. Ukoliko je R<2>različito od vodonika, onda može u izvesnm okolnostima biti neophodno da za ova grupa zaštiti pre obavljanja faza reakcije, uvođenja R<1>i anilino. Treba posebno napomenuti situaciju kada je R<2>hidroksi; podesne zaštitne grupe koje treba da obezbede da ne dođe do interferencije sa naknadnim fazama reakcije, su 2-metoksietoksimetiletar (MEM) grupa ili krupna silil zaštitna grupa, kao što je terc-butildifenilsilil (TBDPS).
Podesne zaštitne grupe, postupci njihovog uvođenja i postupci njihovog uklanjanja su dobro poznati verziranim u stanju tehnike. Za opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.VV.Greene i P.G.M. VVuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2. izdanje, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Podesne odlazeće grupe L i L' su dobro poznate verziranim u stanju tehnike, a to su, na primer, halo, kao što je fluoro, hloro, bromo i jodo; sulfoniloksi grupe, kao što je metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi grupe i triflat
Gore pomenuta reakcija kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI) se obavlja na konvencionalan način, u prisustvu podesnog inertnog rastvarača, na primer, C^alkanola, kao što je izopropanol, halogenovanog ugljovodonika, etra, aromatičnog ugljovodonika ili dipolarnog aprotonskog rastvarač, kao što je aceton, acetonitril ili DMSO, na temperaturi koja nije ekstremna, na primer, od 0 do 150°C, podesno 10 do 120°C, poželjno 50 do 100°C.
Opciono, reakcija se obavlja u prisustvu baze. Primeri podesnih baza su organski amini, kao što je trietilamin, ili karbonati, hidridi ili hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum- ili kalijum-karbonat, -hidrid ili -hidroksid.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti ovim postupkom u obliku soli sa kiselinom HL, gde je L ovde ranije definisao, ili kao slobodna baza, tretiranjem ove soli sa bazom kao što je ovde ranije opisana.
Jedinjenja formula (U) i (IE) definisanih gore, reagensi za supstituisanje grupe R<1>i reagens(i) za konverziju grupe T u grupu R<1>su ili lako pristupačni ili se lako mogu sintetizovati od strane onih koji su verzirani u stanju tehnike, korišćenjem konvencionalnih postupaka organske sinteze.
Kao što je gore pokazano, dobijena jedinjenja formule (I) se mogu konvertovatj u druga jedinjenja formule (I) hemijskom transformacijom odgovarajućeg supstituenta ili supstituenata, koristeći odgovarajuće hemijske postupke (videti na primer, J.March,Advanced Organic Chem/ sćy,E izdanje, WHey Interscience, 1985).
Sve gore pomenute hemijske transformacije se takođe mogu koristiti za konvertovanje bilo koga relevantnog intermedijamog jedinjenja u drugo intermedijamo jedinjenje, pre konačne reakcije za dobijanje jedinjenja formule (I); dakle, ovo se odnosi na njihovu upotrebu za konvertovanje jednog jedinjenja formule (Dl) u drugo jedinjenje formule (Dl), pre bilo koje naredne reakcije.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli imaju antikanceroznu aktivnost što će bitidemonstrirano u nastavku kroz njihovo inhibiranje enzima protein tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB4 i/ili EGF-R i njihovim efektom na odabrane sojeve ćelija čiji rast zavisi od aktivnosti c-erbB-2 ili EGF-R tirozin kinaze.
Ovaj pronalazak stoga daje takođe jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate za upotrebu u medicinskoj terapiji, a naročito u lečenju poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću protein tirozin kinaze, kao što su humani maligniteti i drugi poremećaji koji su gore pomenuti. Jedinjenja ovog pronalaska su naročito korisna u lečenju poremećaja prouzrokovanih aberantnom aktivnošću ce-erbB-2 i/Hi EGF-R kao što su rak dojke, jajnika, želuca, pankreasa, pluća, bešike, glave i vrata, psorijaza
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba u terapiji jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje raka i malignih tumora.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje psorijaze.
Iako je moguće da se jedinjenja, soli ili solvati iz ovog pronalaska ordiniraju kao nova hemikalija, poželjno je da se ona daju u obliku farmaceutskih formulacija.
U skladu sa sledećim obeležjem ovog pronalaska daje se farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajendo sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili dodataka.
Farmaceutske formulacije se mogu dati u obliku jedinične doze koja sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinična doza može da sadrži, na primer, od 0,5 mg od 1 g, poželjno od 70 mg do 700 mg, poželjnije od 5 mg do 100 mg jedinjenja formule (I), zavisno od stanja koje se leči, načina ordiniranja i starosti, mase i stanja pacijenta.
Farmaceutske formulacije se mogu prilagoditi za ordiniranje bilo kojim odgovarajućim načinom, na primer, oralnim (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalnim, nazalnim, površinskim (uključujući bukalno, sublingvalno i transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskulamo, intravensko ili intradermalno) putem. Ovakve formulacije se mogu dobiti bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike u farmaciji, na primer, dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem ili nosačima il dodatkom ili dodacima.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene oralnom ordiniranju se mogu dati u diskretnim jedinicama, kao što su kapsule ili tablete; prahovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnoj sredini; jestive pene ili umaci; tečne emulzije ulja u vodi ili vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za transdermalno ordiniranje mogu se dati kao diskretni flasteri koji su predviđeni da ostanu u kontaktu sa epidermom primaoca duži period vremena. Na primer, aktivni sastojak se može oslobađati iz flastera jontoforezom, kao što je u načelu opisano uPharmaceutical Research,3(6),318(1986).
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje se mogu formulisati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, prahovi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za lečenja oka i drugih srx»ljašnjih tkiva, na primer, usta i kože, poželjno je da se formulacije nanose kao površinske masti ili kreme. Kada se formuliše kao mast, aktivni sastojak se može upotrebiti bilo sa parafinskom ili sa mešljivom u vodi bazom za masti. Alternativno, aktivni sastojak se može formulisati u kremu na bazi ulja u vodi ili na bazi vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje u oko, su kapi za oči, gde je aktivni sastojak rastvoren Hi suspendovan u podesnom nosaču, naročito u vodi kao rastvaraču.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa površinsko ordiniranje u ustima su hostije, pastile i tečnosti za ispiranje usta.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za rektalno ordiniranje se mogu dati kao supozitorije ili kao klistiri.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za nazalno ordiniranje, u slučaju da je nosač čvrst, su grubi prahovi koji imaju veličinu čestica, na primer u opsegu od 20 do 500/im, koji se ordiniraju na način ušmrkavanja, tj. brzom inhalacijom kroz nosnu šupljinu iz kontejnera praha koji se drži blizu nosu. Podesne formulacije kod kojih je nosač tečan, koje se ordiniraju kao sprej za nos ili kapi za nos, obuhvataju rastvor reaktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa ordiniranje inhalacijom sadrže prahove ili magle od finih čestica, koje se mogu generisati pomoću raznih vrsta doziranih aerosolova pod pritiskom, nebulizatora i insuflatora.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za vagjnalno ordiniranje se mogu dati kao pesarije, tamponi, kreme, paste, pene ili sprejovi.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za parenteralno ordiniranje su vodeni ili nevodeni sterilni rastvori za injekcije, koji mogu da sadrže anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca kome su namenjene; i vodene ili nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu dati kao jedinične doze ili višestruke doze u odgovarajućim sudovima, na primer, u zatopljenim ampulama i fiolama, a mogu se čuvati u osušenom stanju hlađenjem (liofilizovane] koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pred upotrebu. Ekstennporalni rastvori i suspenzije za injekcije se mogu dobiti iz sterilnih prahova, granula i tableta.
Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu aktivnog sastojka, kao što je gore pomenuta, ili njenu odgovarajuću frakciju.
Podrazumeva se da se dodavanjem sastojaka koju su naročito pomenuti gore, formulacije mogu da obuhvate i druge agense koji su konvencionalni u stanju tehnike, zavisno od vrste formulacije u pitanju, na primer, one koje su podesne za oralnu upotrebu mogu da sadrže i sredstva za aromatizovanje i ukus.
Živo biće koje zahteva lečenje sa jedinjenjem solju, ili solvataom iz ovog pronalaska je obično sisar, kao što je humano biće.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja, soli ili solvata iz ovog pronalaska će zavisiti od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost ili masu živog bića, preciziranje stanja koje zahteva lečenje i njegovu ozbiljnost, prirodu formulacije i način ordiniranja, a konačnoje unutar diskrecije vodećeg lekara ili veterinara. Međutim, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, obično će biti u opsegu od 0,1 do 100 mg/ kg telesne mase primaoca (sisara) na dan, a uobičajenije u opsegu od 1 do 10 mg/kg telesne mase na dan. Dakle, za odraslog sisara od 70 kg stvarna dnevna količina će obično biti od 70 do 700 mg, a ova količina se može dati u jediničnoj dozi na dan, ili uobičajenije u nekoliko sub-doza (dve, tri, četiri, pet ili šest) na dan, tako da je ukupna doza ista. Efektivna količina soli ili solvata iz ovog pronalaska se može odrediti kao proporcija efektivne količine samog jedinjenja. Smatra se da slične doze odgovaraju lečenju drugih stanja koja su gore pomenuta.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove soli ili solvati se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugm terapeutskim agensima za lečenje gore-pomenutih stanja. Naročito u anti-kancer-terapiji, predviđaju se kombinacije sa drugim hemoterapeutskim, hormonalnim agensima ili antitelima. Kombinovane terapije u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju ordiniranje najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jednog drugačijeg farmaceutski aktivnog agensa. Jedinjenje(a) formule (I) i drugi farmaceutski aktivni agensfj) se mogu ordinirati zajedno ili odvojeno, a kada se ordiniraju odvojeno ovo se može obaviti sumultano ili sekvencijalno, bilo kojim redom. Količine jedinjenja formule (I) i drugog farmaceutski aktivnog agensa i relativna vremena ordiniranja se biraju sa ciljem da se ostvari željeni kombinovani terapeutski efekat.
Neke realizacije ovog pronalaska će sada biti lustrovane, samo u svrhu davanja primera. Dati fizički podaci za jedinjenja koja su data primerima su konzistentni sa strukturama koje su pripisane ovim jedinjenjima.
Spektri<*>H NMR su dobijeni na instrumentima Bruker AMX500 spectrometer na 500 MHz, na Bruker spectrometer na 300 MHz, na Bruker AC250 ili Bruker AM250 spectrometer na 250 MHz, i na Varian Unity Plus NMR spectrometer, na 300 ili 400 MHz. Vrednosti J su date u Hz. Maseni spektri su dobijeni na jednoj od sledećih mašina: VG MiCTomass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A Engine (pozitivni termosprej) ili Rnnigan-MAT LCQ mass spectrometer (jonski hvatač). Analitička tankoslojna hromatografija (tlc) je korišćena za proveravanje čistoće nekih intermedijara koji se nisu mogli izolovati, ili koji su bili suviše nestabilni za potpuno karakterisanje, kao i za praćenje napredovanja reakcija. Ukoliko drugačije nje rečeno, ovo je obavljano na silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Ukoliko drugačije nije rečeno, u hromatografiji na koloni, za prečišćavanje nekih jedinjenja, je upotrebljavan Merck Silica Gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 meš) i sistem rastvarača koji se navodi u nastavku, pod pritiskom. Petrol se odnosi na petroleumetar, bilo koja frakcija koja ključa na 40-60° ili na 60-80°. Etar se odnosina dietiletar.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
NMM se odnosi na N-metilmorfolin.
Korisne preparativne tehnike su opisane u VVO96709294, WO97/03069, VV097/13771, VV095/19774, V7O96/40142 i WO97/30034; u ovim publikacijama su takođe opisana intermedijama jedinjenja različita od onih koja su data u detalju u nastavku.
Postupci dobijanja koji su specificirani u prethodnom stanju tehnike, ili u eksperimentalnim detaljima u nastavku naročito za jedinjenja sa baznim prstenastim sistemom (1) do (6) datim gore, mogu se podesno prilagoditi drugim za ove bazne prstenaste sisteme.
Opštj postupci
( A) Reakcija amina sa bicikličnim vrstama koje sadrže 4- hloropirimidinski ili
4- hloropiridinski prsten
Opciono supstituisane biciklične vrste i specificirani amin se pomešaju u odgovarajućem rastvaraču (tipično, acetonitril, ukoliko se drugačije ne naglasi, mada se takođe mogu koristiti etanol, 2-propanol ili DMSO), pa se zagrevaju pod refluksom. Kada se ova reakcija završi (što pokazuje tlc), reakciona smeša se ostavi da sa ohladi. Nastala suspenzija se razblaži, npr. sa acetonom, pa se talog sakupi filtriranjem, opere, npr. sa viškom acetona, i osuši na 60°C pod vakuumom, dajući proizvod kao hidrohloridnu so. Ukoliko se zahteva slobodna baza (npr. za dalju reakciju) ova se dobija tretmanom sa bazom, npr. trietilaminom; ukoliko je potrebno, posle toga se obavi prečišćavanje hromatografijom.
( B) Reakcija produkta iz Postupka ( A) sa heteroaril kalainim rea<g>ensom
Mešana smeša proizvoda is Postupka (A) (koji sadrži podesnu odlazeću grupu, kao što je hloro, bromo, jodo ili triflat), hetroarilstanana i podesnog paladijumovog katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(n)hlorid ili l,4-bis(difenilfosifno)butanpaladijum (U)hlorid (dobijen kao što je opisano u C.E.Housecroft et al.Inorg. Chem.(1991), 30(1), 125-130), zajedno sa drugim odgovarajućim aditivima (kao što je diizopropiletilamin ili litijum-hlorid), zagreva se pod refluksom u suvom dioksanu ili drugom podesnom rastvaraču (npr. DMF) pod azotom, sve dok se reakcija ne završi. Obično se nastala smeša prečišćava hromatografijom na silicijum-dioksidu.
( C) Uklanjanje zaštitne grupe 1. 3- dioksolan- 2- il da bi se oslobodio aldehid
Jedinjenje koje sadrži l,3-dioksolan-2-iI grupu se supsenduje u odgovarajućem rastvaraču, npr. THF, pa se tretira sa HC1, bilo u vodenom rastvoru (npr. 2M) ili kao rastvor u dioksanu (npr. 4 M), pa se mesa na temperaturi okoline sve dok se ne ustanovi da je reakcija završena (npr. tlc ili LC/MS analize). Obično se ova smeša razblaži vodom, a nastali talog se sakupi filtriranjem, opere vodom i osuši, dajući aldehid.
( D) Reakcija aldehida sa aminom reduktivnom aminacijom
Aldehid (kao što je proizvod opšteg Postupka C) i zahtevani primarni ili sekundarni amin se zajedno mešaju u podesnom rastvaraču (kao što je dihlorometan) koji sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu (mogu biti prisutna i molekulska sita 4A, približno 1 h. Zatim se doda podesno redukciono sredstvo, kao što je natrijum(triacetoksi)borohidrid, pa se sa mešanjem nastavi pod azotom, sve dok se reakcija ne zavšri (ustanovljava se sa hplc ili tlc). Nastala smeša se opere vodenim baznim rastvorom (npr. natrijum- ili kalijum-karbonat), pa se ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. dihlorometanom. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti bilo hromatografijom na koloni, ili pomoću Bond Elut™ cartridge-a. Ukoliko se želi, izolovani materijal se zatim konvertuje u hidrohloridnu so (npr. tretmanom sa etarskim vodonik-hloridom).
( E) Redosled reakcija za dobijanje odgovarajuće supstituisanih tioamida
E- l- Reakcija aminosulfida sa hloroacetonitrilom
Mešanom rastvoru aminosulfida i podesne baze, kao što je natrijum-bikarbonat ili natrijum-karbonat, u odgovarajućem rastvaraču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) u kapima se dodaje hloroacetonitril. Dobijena smeša se zagreva pod refluksom sve dok se reakcija ne završi. Talog se filtrira, a filtrat se koncentriše, dajući odgovarajući aminonitril.
E- 2 Zaštita aminonitrila sa trifluoroacetamidom
Rastvor aminonitrila (kao što je proizvod opšteg Postupka A) i aminska baza, kao što je trietilamin ili NMM, u podesnom rastvaraču (npr. dihlorometan) ohladi se na 0°C, pa se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Doda se voda, a smeša ekstrahuje sa podesnim rastvaračem (npr. dihlorometan), organski sloj se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid.
E- 3 Oksidacija ciianosulfida
U mešani rastvor sulfida (kao što je proizvod opšteg Postupka El) u podesnom rastvaraču (tipično, metanol/voda (2:1), mada se može koristiti dihlorometan), ohlađen na 0°C, doda se oksidaciono sredstvo (tipično, Oxone, mada se može koristiti i MCPBA). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Reakcija se koncentriše da se uklone svi organski rastvarači, razblaži vodom i ekstrahuje sa odgovarajućim rastvaračem (npr. dihlorometanom). Organski sloj se osuši i koncentriše dajući odgroarajući cijanosulfon.
E- 4 Pobijanje tioamida
Rastvoru cijanosulfona (kao što je proizvod opšteg Postupka E-3) i organska baza (npr. trietilamin) u THF se dodaje gasoviti vodonik-sulfid. Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše i triturira sa heksanom, dajući tioamid.
( F) Redosled reakcija za dobiianie o<p>ciono supstituisanog tiazola
F- l Reakcija vinilstanana sa proizvodom iz Postupka ( A)
Mešana smeša opciono supstituisane biciklične 4-anirinopirmidinske vrste, tributi(l-etoksivinil)stanana (1 do 5 molskih ekvivalenata) i podesan paladijumov katalziator (0,03 do 0,1 molski ekvivalent), kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), zagreva se pod refluksom u odgovarajućem rastvarču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se koncentriše i obično prečišćava trituracijom sa dietiletrom, dajući odgovarjući biciklični pirimidinviniletar.
F- 2 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- l) sa sredstvom za bromovanje
Biciklični primidinviniletar (kao što je proizvod opšteg Postupka F-l) i 1 ekvivalent sredstva za bromovanje, kao što je N-bromosukcinimid ili brom, mešaju se na 0°C u podesnom rastvaraču (tipično 10% vodeni THF ili dihlorometan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše, ili u slučaju broma, filtrira se talog dajući odgovarajući a-bromoketon.
F- 3 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- 2) sa proizvodom iz Postupka ( E- 4)
Mešana smeša a-bromoketona (kao što je proizvod iz opšteg Postupka F-2) i tioamid iz Postupka E4 u molskom odnosu 1:1, zagreva se na 70-100°C u odgovarajućem rastvaraču (tipično DMF, mada se mogu koristiti acetonitril i THF) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se opere baznim vodenim rastvorom (npr. natrijum-karbonat), pa ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. etilacetatom. Osušeni organski sloj se koncentriše, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid aminotiazol.
F- 4 Uklanjanje trifluoroacetamidne zaštitne grupe da bi se oslobodio aminotiazol
Smeša aminotiazola zaštićenog sa trifluoroacetamidom (kao što je proizvod opšteg Postupka F-3) u 2M NaOH/metanolu (1:1), meša se na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše, sipa u vođu i ekstrahuje odgovarajućim rastvaračem, npr. 10% MeOH/dihlorometanom. Osušeni organski sloj se koncentriše, pa rastvori u etilacetat/MeOH (1:1) i tretira sa 4M HCl/dioksanom. Dobijeni talog se odvoji filtriranjem, dajući odgovarajuću hidrohloridnu so amina.
Sinteza intermediiara
N- 5- fN- terc- butoksikarbonil) amino1- 2- hloropiridin
Mešani rastvor 6-hloronikotinske kiseline (47,3 g), difenilfosforilazida (89,6 g) i trietilamina (46 mL) u t-butanolu (240 mL) se zagreva 2,5 h pod refluksom i azotom. Rastvor se ohladi i koncentriše pod vakuumom. Ostatak u obliku sirupa se prespe u 3 L snažno mešanog rastvora 0,165 M vodenog natrijum-karbonata. Talog se 1 h meša, pa se filtrira. Talog se ispere vodom i osuši pod vakuumom na 70°C, dajući naslovljeno jedinjenje (62 g), kao svetio mrku supstancu; ttoplj. 144-146°C; 8H [^J-DMSO 8,25 (IH, d), 7,95 (IH, bd), 7,25 (IH, d), 6,65 (IH, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M+l)<+>229.
Ovaj materijal se zatim može prevesti u odgovarajuće supstituisani piridopirimidinski intermedijar, u skladu sa postupkom koji je opisan u VV095/19774,J. Med. Chem.,1996, 39, 1823-1835 i u. Oiem. SoaOerJdn Tms.1, 1996, 2221-2226. Specifična jedinjenja dobijena opim postupcima su 6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on i 4,6-dihloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2- amino- 4- fluoro- 5- iodo- benzoeva kiselina
U snažno mešani rastvor dihlorometana (700 mL), metanola (320 mL) i 2-amino-4-fluoro-benzoeve kiseline (33,35 g, 215 mmol) doda se čvrst natrijum-hidrogenkarbonat (110 g, 1,31 mol), a zatim se u porcijama dodaje benztHrimetilamonijumdihlorojodat (82,5 g, 237 mmol). Smeša se ostavi da se meša 48 h. Smeša se filtrira da se odvoje nerastvorne supstance. Preostali čvrst ostatak se opere sa 200 mL dihlorometana. Filtrat se koncentriše, pa se ponovo rastvori u 1:1 smešu aetilacetata (1L) i 0,2 M rastvora NaOH (1 L), pa se prenese u levak za odvajanje od 2 L i ekstrahuje. Organski sloj se opere sa dodatnih 200 mL vode. Vodeni slojevi se kombinuju i zakisele 2M HC1. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom, opere vodom i osuši pod vakuumom na 60°C, dajući 46,5 g (77%) naslovljenog jedinjenja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 8,04 (IH, d), 7,1 (2H, brs), 6,63 (IH, d). ESI/MS m/z 280 (M-l).
Anhidrid 4- fluoro- 5- jodo- izatoinske kiseline
Bezvodni dioksan (0,5 L), 2-amino4-fluoro-5-jodo-benzoeva kiselina (46 g, 164 mmol) i trihlorometilhloroformijat (97,4 g, 492 mmol) se dodaju u jednogrli balon od 1L, snabdeven sa magnetnom mešalicom i kondenzatorom za refluks. Rastvor se unese pod bezvodnim azotom, pa se 16 h meša i zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pa se sipa u 1L heksana. Talog se sakupi filtracijom pod vakuumom, opere sa dodatnih 0,5 L heksana i osuši pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 45,5 g (90%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8: ll,86(s, IH), 8,24 (d, IH), 6,84 (d, IH). ESI-MS m/z 308 (M+l).
4- hloro- 6- bromohinazolin i 4- hloro- 6- iodohinazolin
Dobijeni su kao što je opisano u WO96709294.
4- hidroksi- 6- jodo- 7- fluorohinazolin
Dimetilformamid (0,5 L), anhidrid 4-fluoro-5-jodo-izatoinske kiseline (45 g, 147 mmol) i formamidinacetat (45,92 g, 441 mmol) se sjedine u jednogrlom balonu od 1 L sa magnetnom mešalicom. Ova smeša se pod bezvodnim azotom prebaci u baion pa se 6 h zagreva na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi, nakon toga koncentriše na jednu trećinu prvobitne zapremine reakcione smeše u rotacionom uparivaču. Dobijena smeša se prespe u 3 L ledene vode. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom. Talog se opere sa još 1L destilovane vode. Dobijeni talog se osuši pod vakuumom na 70°C, dajući 38,9 g (91%) naslovljenog jedinjenja.<J>H NMR (400 mHz, DMSO-d6) 8: 12,43 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,12 (d, IH). ESI.MS m/z 291 (M+l).
4- hloro- 6- iodo- 7- fluoro- hinazolin hidrohlorid
Kombinuju se tionilhlorid (0,6 L), 4-hidroksi-6-jodo-7-fluoro-hinazolin (36 g, 124 mol) i dimetilformamid (6 mL) u jednogrlom balonu od 1L, snabdevenom sa magnetnom mešalicom. Smeša se pod bezvodnim azotom unese u balon i zagreva 24 h pod slabim refluksom. Smeša se ostavi da se ohladi, a nakon toga koncentriše do gustog žućkastog ostatka. Ovom ostatku se doda dihlorometan (0,1 L) i toluen (0,1 L). Smeša sekoncentriše do suva. Ovaj postupak se ponovi još dva puta. Dobijenom talogu se doda 0,5 L suvog dihlorometana pa se smeša 1 h meša. Smeša se filtrira, a zaostali talogseopere sa mninimumom dihlorometana. Dihlorometanski filtrati se sjedine, koncentrišu do suva i osuše pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 28,6 g (67%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, CDCIg-d,) 8: 9,03 (s, IH), 8,76 (d, IH), 7,69 (d, IH). ESI-MS m/z 309 (M+l).
2- bro mo- 4- ( 1. 3 - di oksola n- 2- i 1) ti azol
2-Bromotiazol-4-karbaldehid (6,56 g, 34,15 mmol) [AT.Ung, S.G.Pvne,Tetrahedron: Asymmetry 9(1998) 1395-1407] i etilenglikol (5,72 mL, 102,5 mmol) se 18 h zagrevaju pod relfuksom u toluenu (50 mL), uz dodatak hvatača Dean-Stark. Proizvod se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni (15% etilacetat/heksan), dajući proizvod kao žutu supstancu (6,03 g); m/z 236, 238.
4-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- 5-( tributilstanil) tiazol
Meša se na -78°C u svom THF (38 mL) 2-bromo4-(l,3-dioksolan-2-iI)tiazol (6,4 g, 27,14 mmol). U kapima, pod azotom, se dodaje 1,6 M n-butillitijum u heksanu (18,6 mL, 29,78 mmol). Posle 30 min na ovoj temperaturi, u kapima se dodaje tribufilkalaj-hlorid (7,35 mL, 27,14 mmol). Proizvod se ekstrahuje u etar (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSOJ i ispare. Ostatak se triturira sa izoheksanom (3x100 mL), pa se matični rastvor dekantira, kombinuje i koncentriše dajući mrko ulje (11,89 g); m/z 444 - 450.
Drug* supstituisani anilini obično se dobijaju analognim postupcima onima koji su opisani u WO 96/09294 i/ili kao što sledi:
Faza 1: Dobijanje prekursora nitro-jedinjenja
Tretira se 4-nitrofenol (ili odgovarajući supstituisani analog, kao što je 3-hloro-4-nitrofenol) sa bazom kao što je kalijum-karbonat ili nam^um-hidroksid u odgovarajućem rastvaraču, kao što je aceton ili acetonitril. Doda se odgovarajući aril- ili heteroairl-halid, pa se reakciona smeša preko noći zagreva ili meša na sobnoj temperaturi,
Prečišćavanje A: Glavnina acetonitrila se ukloni pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još dihlorometana (x2), pa se sjedinjeni dihiorometanski slojevi koncentrišu pod vakuumom.
Prečišćavanje B: Ukloni se nerastvmi materijal filtriranjem, a nakon toga sledi koncentrisanje reakcione smeše pod vakuumom i hromatografija na silicijum-dioksidu.
Faza 2: Redukcija do odgovarajućeg anilina
Prekursorsko nitro-jedinjenje se redukuje katalitičkim hidrogenovanjem pod atomsferskim pritiskom, koristeći 5% Pt/uglju, u podesnom rastvaraču (npr. etanol, THF ili njihove smeše da se poboljša rastvoripvost). Kada se završi redukcija, smeša se filtrira kroz HarboriKe™, opere sa viškom rastvarača, a dobijeni rastvor koncentriše pod vakuumom, dajući željeni anilin. U nekim slučajevima, anilini se zakisele sa HC1 (npr. rastvorom u dioksanu), dajući odgovarajuću hidrohloridnu so.
Ovim postupcima su dobijeni anilini:
4-(3-fluorobenzoiloksi)anilin; m/z (M+l)<+>218
3-hloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<+>252
3-hloro4-(3-fluorobenziloksi)aniHn; m/z (M+l)<+>252
3- hloro-4-(4-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<*>252
4- bermloksi^-hloroanilin; m/z (M+l)<+>234
i u odgovarajućim slučajevima njihove hidrohloridne sol
4-( tributilstanH) itazol- 2- karbaldehid
Rastvori se 4-bromo-2-(tributilstanil)tiazoi (TJiKellv i RLang,Teirahedronn Leti.36, 9293 (1995)) (15,0 g) u THF (150 mL), u atmosferi azota, pa se ohladi na -85°C i tretira sa t-BuLi (1,7 M u pentanu, 43 mL). Ova smeša se 30 min meša na -85°C, pa se iz šprica doda N-formilmorfolin (8,4 g). Posle još 10 min mešanja na -85°C smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Doda se voda (200 mL), a smeša se ekstrahuje dietiletrom (4x100 mL). Sjedinjeni etarski ekstrakti se operu vodom, osuše (NasSOJ i koncentrišu pod vakuumom. Hromatografija na siliđjum-dioksidu, uz eluiranje sa 10%
etar/i-heksanom daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje; 8H prlJ-DMSO 10,03 (IH, s), 8,29 (IH,s),1,55 (6H, q), 1,21-1,37 (6H, m), 1,09-1,20 (6H, m), 0,85 (9H, t).
( 6- jodo-( 4-[ 3- fluorobenziloksi)- 3- hlorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluoorbenaloksi)-3-hlorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina. 6H (DMSO-dJ: 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,61 (IH, d), 7,52 (IH, d), 7,44 (IH, m), 7,20-7,33 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,21 (2H, s); MS m/z 506 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-d6) 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,50 (IH, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,20 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,20 (2H, s); MS m/z 490 (M+l).
6- jodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- metoksifenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-<LJ 11,29 (IH, bs), 9,14 (IH, s), 8,87 (IH, s), 8,32 (IH, d), 7,62 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,34 (IH, d), 7,29-7,22 (3H, m), 7,18-7,08 (2H,m), 5,15 (2H, s), 3,80 (3H, s); MS m/z 502 (M+l).
6- iodo-( 4- benziloksi- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz 4-benziloksi-3-lfuorofeniIamina i 4-hloro-6-jodo- hinazolina.<J>H NMR (DMSO-dć) 9,82 (IH, s), 8,93 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,84 (IH, d), 7,51 (2H, m), 7,44 (2H, d), 7,37 (2H, m), 7,33 (IH, m), 7,24 (IH, m), 5,18 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- lfuorobenziloksi)- fenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)arnina i 4-hIoro-6-jodo-hinazoiina.<J>H NMR (DMSO-cLJ 9,77 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,50 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,66 (2H, d), 7,50 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,14 (IH, m), 7,03 (2H, d), 5,13 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il' j- furan- 2- il)- 7- metoksi- hinazolin- 4- il-( 4- benzensulfonil ) feni 1- a min
Dobija se po postupku B iz 4-(4-benzensulforul)fenil-7-metoksi-hinazolin-4-il-amina i 5-(l,3-clioksolan-2-i!)-2-(m^utilstanil)furana. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,J 5: 10,36 (IH, s), 8,74 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,10 (2H, d), 7,93 (4H, d), 7,62 (3H, m), 7,32 (IH, s), 7,04 (IH, d), 6,68 (IH, d), 5,99 (IH, s), 4,09 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,95 (2H, m). ESI-MS m/z 530 (M+l).
( 6- hloropžridof3. 4- d1pirimidin- 4- il)-( 4-( 4- lfuorobenziloksi- fenil)- amin
Reaguju zajedno 4,6-dih!oro-pirido[3,4-djpirimidin (lg) i 4-(4-fluorobenziloksi)anilin (1,08 g) u acetonitrilu (70 mL), kao u Postupku A. Proizvod se sakupi filtriranjem u obliku žute supstance (1,83 g); m/z 381 (M+l)<*>.
( 6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- furan- 2- il) piridof3. 4- dlpirimidin- 4- il)-( 4-( 3-fluorobenziloksi)- fenil)- amin
Reaguju zajedno (6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1,85 g) i 5-(l,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (3,82 g) u dioksanu (40 mL) kao u Postupku B. Smeša se ispari, a ostatak se suspenduje u dihlorometanu. Gumasti ostatak se zatim triturira sa heksanom, dajući supstancu bež boje (1,74 g); m/z 485 (M+l)<+>.
(5—(4 H*^ 3- fluorober£iloksi)- feni'^^
Reaguju zajedno (6^hloropirido[3,4-d]pirirri (1 g) i 5-{WbutiIstanil)-furan^3-karbaldehid{ J. Org. Chem.(1992), 57(11), 3126-31) (1,84
g) u dioksanu (35 mL) kao u Postupku B. Rastvarač se ispari, a ostatak suspenduje u dihlorometanu. Smeša se filtrira kroz Celite<*>i zatim ispari. Ostatak se triturira sa
heksanom, dajući supstancu bež boje (1 g); m/z (M+l)<+.>
f5.( 4-( 4- f341uorobenziloksi)- tenilamino)- piirdof3. 4- d1pirimidin- 6- il)- furan- 2- karbaldehid
Tretira se (6^5-(l,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il^ fluorobenziloksi)-fenil)-amin (500 mg) sa kiselinom, kao u Postupku C. Proizvod se sakupi filtriranjem kao supstanca bež boje (251 mg); m/z 441 (M+l)<+>.
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-( 2-( metiltio)- etilaminometil)- furan- 2- il)-piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin
Reaguju zajedno (5-(4-(4-(3-fluoroberualoksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan^ karbaldehid (125 mg) i (metiltio)etilamin (0,08 mL) u dihlorometanu (5 mL) kao u Postupku D. Prečišćavanje uz upotrebu kartridža Bond Elut™ daje žuto ulje (80 mg); m/z 516 (M+l)<+>.
Analogno postupcima koji su gore opisani dobijeni su i drugi podesni intermedijari: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-hIoro-pirido(3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-hloroTpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fuoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-((4-benziloksi-3-hlorofenilamino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaIdehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]piirmidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-beriziloksi-3-fluorofenilamino)-piirdo[3,4-d]piri 5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimiđin
karbaldehid;
N-[4-(bena loksi )-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-lfuoro-benziloka)-3-hlorofeniI]-7-fluoro-6-rdoro4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benaloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazolinamin; N-[4.benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazo[inarnin; N.[4_(3-lfuoro-benzilolKsi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinarnin; 5-(4-[4-(benziloksi)-3-hlorofenilamino]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3_fluoro-benziloksi)-3-h^ 5-(4.[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldeh^^ 5-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4-(3-fIuoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
Primeri
Primer 1
f4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-((- 2- metansulforiil- etilamino) metin-
furan- 2- il)- pirido[ 3. 4- d1pirimioln4- il)- amin dihidrohlorid
Tretira se 2 dana (4-(3-fluorobenzilola)-fenil)-(6-(5-(2-mefiteo)-etilaniinometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin (80 mg) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL) sa Oxone™
(153 mg), na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim raspodeli između vodenog rastvora natrijum-karbonata i dihlorometana. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti na kartridžu Bond Elut™ i posle toga konvertuje u hidrohloridnu so, dajući žutu supstancu (69 mg); 8H [<2>HJ-DMS0 9,8 (IH, bs), 9,4 (IH, s), 9,3 (IH, s), 9,7 (IH, s), 7,8 (2H, d), 7,3-7,4 (2H, m), 7,0-7,3 (5H, m), 6,8 (IH, d), 5,3 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,0-3,7 (4H, m), 3,1(3H, s); m/z 548 (M+l)<+>.
Primer 2
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 4-(( 2- metansulfonil- etilamino)- metil- furan- 2- il-
piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin dihidrohlorid
Reaguju zajedno 5-(4-(4(3-fluoroberiziloksi)-fem^ karbaldehid (300 mg) i 2-metansulfonil-etiIamin (335 mg) u dihlorometanu (15 mL), kaou Postupku D. Za prečišćavanja se koristi kartridž Bond Đut™ , a nakon toga sledi konverzija u hidrohloridnu šo, dajući žutu supstancu (110 mg); 8H f/HgJ-DMSO 9,8 (2H, bs), 9,3 (IH, s), 9,0 (IH, s), 8,8 (IH, s), 8,2 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,1-7,8 (7H, m), 7,0 (IH, s), 5,2 (2H, s), 4,14,3 (4H, bm), 3,3-3,5 (2H, bs)(skriven pod pikom H20), 3,2 (3H, s); m/z 548 (M+l)\
Primer 3
N-( 4- ff3- fluorobenzinoksi1fenil>- 6- f5- ( f2-( metansulfonil)- etinamino>-
metil)- 2- furill- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{4-(3-lfuorobenziloksl)anilino}-6-hinazonnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansuIfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,40 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,30 (IH, d), 7,86 (IH, d), 7,75 (2H, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,21 (3H, m), 7,15 (IH, m), 7,07 (2H, d), 6,80 (IH, d), 5,15 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 547 (M+l).
Primer 4
N- l4- r( 3- fluorobenano^
2-furilM- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-metoksi4-(3-fluorobenziloksi)anilino}-6-hinazoHnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-dJ S: 9,22 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,31 (IH, d), 7,8 (IH, d), 7,50-7,08 (8H, m), 6,84 (IH, d), 5,13 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,10 (3H, s); MS m/z 577 (M+l).
Primer 5
N-{ 4-[(a-lfiinrnb enzil) oksi1- 3- metoksifenil>- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metil)-1.3-tia7nl-4.ilj-4-hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F,iz6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-3-metokafenil)hinazolin4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniIetjl)-arninometil-tioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 9,40 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH,
d), 8,38 (IH, s), 7,89 (IH, d), 7,50 (IH, s), 7,40 (IH, t), 7,34 (IH, m), 7,27 (IH, d), 7,22 (IH,d), 7,08 (IH, d), 7,03 (IH, t), 5,19 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,75
(2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 594 (M+l)<+>, 592 (m-l)\
Primer 6
N.{ 4- f( 3- fluorC) l;enzil) oksnfenil}- 6- f2-({ f2-( metansulfoninetinamino>metil)-1. 3- ti azol- 4- ill - 4hŽnazolnamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-fenil)hinazolin-4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributiistanana (1 ekv.), N-bromo-sukđnimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 9,44 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH, d), 8,37 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,46 (2H, d), 7,38 (2H, m), 7,32 (IH, d), 7,24 (IH, d), 5,21 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-l)\
Primer 7
N- f4-( benziloksi)- 3- fluorofertill- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino} metin-1. 3- t3azol- 4- in- 4hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-benziloksi)-3-fluoro ferdl)hinazoHn-4-ilamina i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil) aminometiltioamida (1 ekv.), 2-etokaviral-mbutilstanana (1 ekv.), N-bromo-sukcinimida (1 ekv.) i N-(m11ucroaceitl)-N-(metars^ (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) & 9,41 (IH, s), 8,77 (IH, d), 8,75 (IH, s), 8,36 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,71 (2H, d), 7,60 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,23 (IH, m), 7,11 (2H, d), 7,03 (IH, m), 5,17 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-1)-.
Primer 8
N43- fluoro4- f( 341uorobenzil) oksilfenil>- 6- f5-({ f2- fmetansulfonil) etillamirio>metil)-2- furin- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-fluoro4-(3-fluorobenziloksi)aniIino-6-hinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 9,61 (2H, bs), 9,28 (IH, bs), 8,80 (IH, s), 8,34 (IH, d), 7,87 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,2-7,38 (4H, m), 7,18 (IH, m), 6,83 (IH, s), 5,25 (2H, s), 4,42
(2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, m, ometen pikom vode), 3,16 (3H, s); MS m/z 565 (M+l).
Primer 9
N-{ 3- fluoro4- r( 3- fluorobenalto^
1. 3- tiazol- 4- ii1- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-4-(l-beral-lH-indazx>l-5-il) hinazolin-4-ilamina (1 ekv.), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-arra (1 ekv.). 'H iNMR 400 MHz (CD3OD) 8: 9,28 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,74 (IH, d), 8,31 (IH, s), 7,90 (IH,
d), 7,74 (IH, d), 7,63 (IH, m), 7,54 (IH, m), 7,49 (IH, m), 7,37 (IH, m), 7,25 (2H,m), 7,05 (IH, m), 5,24 (IH, s), 4,77 (2H, s), 3,81 (2H, m); 3,72 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS
m/z 582 (M+l)<+>, 580 (m-l)\
Primer 10
N-( 3- fluoro- 4- benzjlokafenin- 6- f5-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metin4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-lfuoro-4-benziloksianilino}-6-hinazolinil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ 8: 8,83 (IH, s), 8,35 (IH, d), 7,89 (IH, d), 7,83 (IH, d), 7,59 (<IH,>d), 7,48-7,31 (7H, m), 7,26 (IH, s), 6,83 (IH, d), 5,21 (2H,s),4,42 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,44 (2H, m, ometen pikom vode); 3,12 (3H, s); MS m/z 547 (M+-H+).
Primer 11
N-( 3- hloro4- benziloksifenin- 6- f5-({ f2-( metansulfon} l) etinamino} metin- 4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro4-benaloksianilino}-6-runazoDnil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ 8: 9,71 2H, bs), 9,45 (IH, bs), 8,86 (IH, s), 8,36 (IH, d), 7,98 (IH, d), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,49-7,44 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,28 (IH, d), 6,83 (IH, d), 5,25 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,62 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,12 (3H, s); MS m/z 563 (M+H<+>).
Primer 12
N-{ 3- hlorn- 4- rf3- fluorobenanota
2- faril" l- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro-4-(3-fluoorbenziloksianilino}-6-ruramfirul)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilarnina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 5: 9,60 (IH, bs), 9,32 (IH, bs), 8,82 (IH, bs), 8,34 (IH, d), 8,0 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,45 (IH, m), 7,34-7,23 (4H, m), 7,17 (IH, m), 6,83 (IH, d), 5,27 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,59 (2H, m), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,12 (3H, s); MS m/z 581 (M+H<+>).
Ostali primeri
Jedinjenja sa Listi 1- 9 i njihove hidrohloridne soli, ukoliko je potrebno, dobijaju se analognim tehnikama, koristeći odgovarajuće polazne materijale.
Biološki podaci
Jedinjenja ovog pronalaska su testirana na aktivnost inhibiranja protein tirozin kinazeutestovima fosforilovanja supstrata i u testovima proliferacije ćelije.
Test fosforilaciie supstrata
Testovi fosforilacije supstrata koriste ocedinu baculovirusa, rekombinantne konstrukte unutarćelijskih domena c-erbB-2 i c-erbB4 koji su konstitutivno aktivni i EGF-R koji su izolovani is solubilizovanih membrana ćelija A431. Postupak određuje sposobnost izolovanih enzima da katalizuju prenos g-fosfata sa ATP na tirozinkse ostatke u biotinilovanom sitetizovanom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTvrGluLeuVal). Fosforilovanje supstrata se utvrđuje sledeći jednu od dveju procedura: a) c-ErB-2, c-ErbB4 ili EGFr se inkubiraju 30 min na sobnoj temperaturi sa 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptidom i test jedinjenjem (koje se razblažuje iz matičnog rastvora 5 mM u DMSO, tako da konačna koncentracija DMSO bude 2%) u 40 mM HEPES puferu, pH 7,4. Reakcija se zaustavlja dodatkom EDTA (konačna koncentracija 0,15 mM), pa se uzorak prenese na ploču sa 96 udubtjenja prevučenu sa streptavidinom. Ova ploča se opere, a sadržaj fosfotirozina na peptidu se određuje upotrebom antifosfotirozin antitela obeleženog sa europijumom, a kvantitativno tehnikom fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem; b) ErB2 se inkubira 50 min na sobnoj temperaturi sa 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mOfr-^PlATPAidubljenje, 5 mM peptidnog supstrata i test jedinjenjem (razblaženo iz 10 mM matičnog rastvora u DMSO, konačna koncentracija DMSO 2%) u 50 mM MOPS pH 7,2. Reakcija se završava dodavanjem 200 mL PBS koji sadrži 2,5 mG/mL SPA perli prekrivenih sa streptavidinom (Arnersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1% TX-100. Zatvore se mikrotitarske ploče i ostave najmanje 6 h da se stalože SPA perle. Signal SPA se meri na Packard Topcount scintUiacionom brojaču za ploču sa 96 udubljenja (Packard Instrument Co, Meriden, CT).
Ovi rezultati su pokazani u Tabela 1A (primeri li2) i 1B (primeri 3 do 12)
kao vrednostj ICM.
Celjski testovi: Test inhibiciie rasta sa metilenskim plavim
Sojevi ćelija tumora humane dojke (BT474), glave i vrata (HN5)) i želuca (N87) kuMvisiani su DMEM sa malo glukoze (Life Technologies 12320-032), koji je sadržao 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), na 37°C u inkubatoru sa vlažnim 10% C02i 90% vazduhom. Transformisani SV40 soj epitela ćelija humane dojke HB41 je transficiran ili sa humanim H-ras cDNA (HB4a r4.2) ili sa humanim c-erbB2 cDNA (HB4a c5.2). Klonovi HB4a su kultivisani u RPMI koji je sadržao 10% FBS, insulin (5fig/mL), hidrokortizon (5/ig/mL), suplementiran sa selekcionisanim agensom higromicina B (50/ig/mL). Ćelije su sakupljene sa tripsin/EDTA, brojane upotrebom hemocitometra i prenete u 100 mL odgovarajućeg medijuma, sa sledećim gustinama, na ploči sa 96 udubljenja za kulturu tkiva (Falcon 3075): BT474 10,000 ćelija/udubljenje, HN5 3,000 ćelija/udubljenje, N87 10,000 ćelija/udubljenje, HB4a c5.2 3,000 ćelija/udubljenje, HB4a xA2 3,000 ćelija/udubljenje. Sledećeg dana jedinjenja su razblažena u DMEM koji je sadržao 100 mg/mL- gentamicina, pri dvostrukoj od konačne koncentracije, iz matičnog rastvora 10 mM u DMSO. 100 mL/udubljenju ovog razblaženja se doda u kontrolna udubljenja. Jedinjenja koja su razblažena u DMEM se dodaju svim sojevima ćelija, uključujući sojeve HB4a r4.2 i HB4a c5.2. Konačna koncentracija DMSO u svim udubKenjima bila je 0,3%. Ćelije su inkubirane na 37<6>C i u 10% COj, 3 dana. Medijum se ukloni aspiracijom. Ćelijska biomasa je procenjena bojenjem ćelija sa 100/iL po udubljenju metilenskog plavog (Sigma M9140, 0,5% u 50:50 etanohvoda), uz inkubaciju od najmanje 30 min na sobnoj temperaturi. Ukloni se obojenje, a ploče se isperu pod slabim mlazom vode i osuše na vazduhu. Da bi se oslobodilo obojenje sa ćelija doda se 100/iL rastvora za rastvaranje (1% N-Iaurilsarkozin, natrijumova so, Sigma L5125, u FBS), pa se ploče blago mućkaju oko 30 min. Merena je optička gustina na 620 nm na čitaču mikroploča. Procenat inhibicije rasta ćelije se izračunava relativno prema kontrolnim udubljenjima gde je tretman bio samo sa nosačem. Koncentracija jedinjenja kojom se inhibira 50% rasta ćelija (IC^,) je određivana interpolacijom, koristeći nelinearnu regresionu analizu (Levenberg-Marquarđt) i jednačinu:
gde je "K" jednako IC^.
Tabela 2 ilustruje aktivnost inhibiranja jedinjenja ovog pronalaska, datu kao ICM vrednosti u/iM, u opsegu sojeva ćelija tumora.

Claims (28)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde YjeCR1 iVjeN; ili Yje CR1 i Vje CR2; R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama; R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R2 je halo; R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil; R4 je halo ili Cm alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi; i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<2>je vodonik ili metoksi; ili R2 je fluoro.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde grupa Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<4>grupa nije prisutna.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-fluorofenil ili 3-fluorobenziloksi-3-fluorofenil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)meW pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amiri; N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-^ 4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2- (metansulfoirl)etil]am N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-nuorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino} tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]^-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)4,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3- tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-(3-fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- hinazolin-4-ii)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)- tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamin 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m 4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofe^^ 2-il)-hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-( {[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinarnin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-f!orofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam N-{4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino^ N-[4-(-3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ujedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-b€nziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]a 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenjl]-7-f1uoro-6^[5-({[2-(metansulfonil)etil]am 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil3amino} metil)-2- furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofeniI]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]am N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]^-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amin 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6^[2-({[2-(metansulfonil)etil]am 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje prema zahtevu 8, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil }-6-[2-( {[2- (metansulfonil)etil]amm i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od: N-{3-bromo-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, koje inhibira oba c-erbB-2 i EGF-R receptora kinaze.
16. Postupak za dobijanje jedinjenje formule (I) definisanog u zahtevu 1, koji se sastoji od stupnjeva: (a) reakcije jedinjenja formule (II) gde V je CL' i V je N; ili Y' je Cl" i V je CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i L i L' su pogodne odlazeće grupe, sa jedinjenjem formule (III) gde R<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1, da bi se pripremilo jedinjenje formule (IV) i zatim (b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da zamenom grupe U supstituiše grupa R<1>; i ukoliko je potrebno, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja prema formuli (I), kao što je definisano u zahtevu 1, što se sastoji od stupnjeva: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) kao što je definisano u zahtevu 15 sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) gdeR<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1; Y" je CTiVjeN; ili Y" je CTiVje CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>pomoću odgovarajućih reagenasa; i ukoliko je potrebno pretvaranje tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
18. Farmaceutska formulacija koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
19. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 18 u jediničnom doznom obliku, koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u količini od 70 do 700 mg.
20. Jedinjenje prema formuli (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu u terapiji.
21. Upotreba jedinjenja prema formuli (I) prema bilo kom pd prethodnih zahteva 1 do 14 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju leka za lečenje poremećaja posredovanog aktivnošću c-erbB-2 i/ili EGF-R protein kinaze.
22. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema zahtevu 15.
23. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12 do 14.
24. Upotreba prema bilo kom od zahteva 21 do 23 u prirpemanju leka za lečenje kancera i malignih tumora.
25. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer grudi.
26. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer pluća.
27. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer bešike ili kancer želudca.
28. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva 21 do 23 u pripremanju leka za lečenje psorijaze.
YUP-448/00A 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze RS49779B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU44800A YU44800A (sh) 2002-11-15
RS49779B true RS49779B (sr) 2008-06-05

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-448/00A RS49779B (sr) 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (sr)
EP (3) EP1460072B1 (sr)
JP (2) JP3390741B2 (sr)
KR (1) KR100569776B1 (sr)
CN (1) CN1134438C (sr)
AP (1) AP1446A (sr)
AR (2) AR015507A1 (sr)
AT (3) ATE322491T1 (sr)
AU (2) AU749549C (sr)
BG (1) BG64825B1 (sr)
BR (1) BR9906904B1 (sr)
CA (1) CA2317589C (sr)
CO (1) CO4820390A1 (sr)
CY (3) CY1105618T1 (sr)
CZ (1) CZ298047B6 (sr)
DE (4) DE69930773T2 (sr)
DK (3) DK1047694T3 (sr)
EA (1) EA002455B1 (sr)
EE (1) EE04616B1 (sr)
EG (1) EG24743A (sr)
ES (3) ES2262087T3 (sr)
FR (1) FR08C0038I2 (sr)
GB (1) GB9800569D0 (sr)
GE (1) GEP20022678B (sr)
HR (2) HRP20000469B1 (sr)
HU (1) HU227593B1 (sr)
IL (2) IL137041A0 (sr)
IS (1) IS2276B (sr)
LU (1) LU91475I2 (sr)
MA (1) MA26596A1 (sr)
ME (1) ME00757B (sr)
MY (1) MY124055A (sr)
NL (1) NL300360I2 (sr)
NO (2) NO316176B1 (sr)
NZ (1) NZ505456A (sr)
OA (1) OA11444A (sr)
PE (1) PE20000230A1 (sr)
PL (1) PL192746B1 (sr)
PT (3) PT1454907E (sr)
RS (1) RS49779B (sr)
SI (3) SI1460072T1 (sr)
SK (1) SK285405B6 (sr)
TR (1) TR200002015T2 (sr)
TW (1) TW477788B (sr)
UA (1) UA66827C2 (sr)
WO (1) WO1999035146A1 (sr)
ZA (1) ZA99172B (sr)

Families Citing this family (442)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CN1167422C (zh) 1999-02-10 2004-09-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1192151B1 (en) * 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1046686A1 (zh) 1999-09-21 2003-01-24 Astrazeneca Ab 喹唑啉衍生物及其作為藥物的應用
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CA2409139A1 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
HUP0301120A2 (hu) 2000-06-22 2003-08-28 Pfizer Products Inc. Szubsztituált fenilamino-kinazolin-származékok, alkalmazásuk rendellenes sejtnövekedés kezelésére és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20030014411A (ko) 2000-06-28 2003-02-17 아스트라제네카 아베 치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
CA2413134C (en) * 2000-06-30 2010-05-11 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
EP1313726A1 (en) 2000-08-09 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
EP1318984A1 (en) 2000-09-20 2003-06-18 MERCK PATENT GmbH 4-amino-quinazolines
JP3712393B2 (ja) 2000-10-20 2005-11-02 エーザイ株式会社 含窒素芳香環誘導体
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
JP2004517059A (ja) 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
US7141576B2 (en) * 2001-01-16 2006-11-28 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
EP1488809A1 (en) 2001-01-16 2004-12-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
WO2002074294A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Taurine compounds
UY27224A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
DE60212487T2 (de) 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003059913A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
BR0306982A (pt) 2002-01-17 2004-10-26 Neurogen Corp Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para reduzir a condutância de cálcio de um receptor da capsaicina celular, para inibir a ligação de ligando vanilóide a um receptor da capsaicina in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor da capsaicina em um paciente, para tratar a dor em um paciente, para tratar coceira em um paciente, para tratar tosse ou soluço em um paciente, promover a perda de peso em um paciente obeso, e para determinar a presença ou ausência de receptor da capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto
WO2003062225A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
DE60318177T2 (de) 2002-01-23 2008-10-09 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Rho-kinase inhibitoren
JP4608215B2 (ja) 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
EP1481971B1 (en) * 2002-02-06 2011-11-16 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
JP2005534623A (ja) * 2002-04-08 2005-11-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｅｒｂファミリーの阻害剤並びにｒａｆ及び／又はｒａｓ阻害剤を投与することを含む癌の治療法
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050148607A1 (en) * 2002-06-03 2005-07-07 Tsuyoshi Suzuki Preventives and/or remedies for subjects with the expression or activation of her2 and/or egfr
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
CN1726205A (zh) * 2002-12-13 2006-01-25 神经能质公司 作为辣椒素受体调节剂的2－取代的喹唑啉－4－基胺类似物
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
PT1648998E (pt) 2003-07-18 2014-11-04 Amgen Inc Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
BRPI0413876A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20070161665A1 (en) * 2003-11-07 2007-07-12 Dev Inderjit K Cancer treatment method
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) * 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005105094A2 (en) * 2004-04-16 2005-11-10 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
WO2005120504A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CA2569404A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
CA2569139A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Lapatinib with letrozole for use in a treatment of breast cancer
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
AU2005312048B2 (en) 2004-11-30 2012-08-02 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP1824492B1 (en) * 2004-12-17 2013-07-10 SmithKline Beecham (Cork) Limited Lapatinib for treating breast cancer brain metastases
US7812022B2 (en) 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006204752A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
PT2301531T (pt) * 2005-02-18 2018-07-30 Abraxis Bioscience Llc Combinações e modos de administração de agentes terapêuticos e terapia de combinação
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
NZ562453A (en) 2005-03-31 2010-04-30 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
ES2601503T3 (es) * 2005-04-19 2017-02-15 Novartis Ag Composición farmacéutica
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
DOP2006000195A (es) 2005-09-07 2017-08-15 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
EP2372363A1 (en) 2005-09-20 2011-10-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP1971606B1 (en) * 2005-12-05 2013-04-24 GlaxoSmithKline LLC 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007211684A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
WO2007124288A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
ATE417274T1 (de) * 2006-06-01 2008-12-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von mit zap-70 wechselwirkenden molekülen und zur zap-70- reinigung
US20080112888A1 (en) 2006-06-30 2008-05-15 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
KR20090042994A (ko) * 2006-08-22 2009-05-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 4-아미노퀴나졸린 유도체 및 이의 사용방법
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
KR20090074202A (ko) 2006-09-18 2009-07-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｅｇｆｒ 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2009006466A (es) 2006-12-13 2009-06-26 Schering Corp Metodos de tratamiento de cancer con inhibidores del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2166859A4 (en) * 2007-06-11 2011-09-07 Smithkline Beecham Cork Ltd QUINAZOLINE SALT COMPOUNDS
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2589610A1 (en) 2007-08-21 2013-05-08 Amgen, Inc Human c-fms antigen binding proteins
PL2185574T3 (pl) 2007-09-07 2013-09-30 Agensys Inc Przeciwciała i powiązane cząsteczki, które wiążą się do białek 24P4C12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
MX2010004259A (es) * 2007-10-19 2010-08-31 Pharma Mar Sa Tratamientos antitumorales mejorados.
EP2212432A4 (en) 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
WO2009080694A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
WO2009095480A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
MX2010009782A (es) * 2008-03-07 2010-09-30 Pharma Mar Sa Tratamientos antitumorales mejorados.
BRPI0906181A2 (pt) 2008-03-18 2015-06-30 Genentech Inc "método para tratamento de uma disfunção hiperproliferativa, composição farmacêutica, uso de uma combinação terapêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, artigo de fabricação para tratamento de uma disfunção hiperproliferativa, método para determinação de compostos a serem usados em combinação para o tratamento de câncer e método para determinação de uma combinação terapêutica a ser usada para o tratamento de câncer"
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100087459A1 (en) * 2008-08-26 2010-04-08 Leonid Metsger Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
CA2740977A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010101734A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
TW201544123A (zh) 2009-03-20 2015-12-01 Genentech Inc 抗-ｈｅｒ抗體
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JP5963672B2 (ja) 2009-07-06 2016-08-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｉｂｗ２９９２、その塩及びこの活性成分を含む固体医薬製剤の乾燥方法
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102470133B (zh) 2009-08-19 2013-08-28 卫材R&D管理有限公司 含有喹啉衍生物的药物组合物
PL2467140T3 (pl) 2009-08-21 2017-04-28 Novartis Ag Lapatynib do leczenia raka
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR101648787B1 (ko) 2009-09-28 2016-08-17 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 타이로신 키나제 억제제로서 유용한 4－（치환된 아닐리노）－퀴나졸린 유도체
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
SG183361A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013520998A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
WO2011116634A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
EP2552439B1 (en) 2010-03-29 2022-07-20 Abraxis BioScience, LLC Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
CN103118665B (zh) 2010-03-29 2016-01-13 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗癌症的方法
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011146712A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
US20130072507A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Glaxosmithkline Llc Combination
KR20190130050A (ko) 2010-06-04 2019-11-20 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
BR112013000340A2 (pt) 2010-07-09 2016-05-31 Genentech Inc anticorpo isolado que se liga a neuropilina-1 (nrp1), ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado e método de detecção da presença de nrp1 em uma amostra biológica
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EA201390611A1 (ru) 2010-11-24 2014-01-30 Глаксо Груп Лимитед Мультиспецифические антигенсвязывающие белки, направленные на hgf
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012083440A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
SG10201601711SA (en) 2011-03-04 2016-04-28 Newgen Therapeutics Inc Alkyne Substituted Quinazoline Compound And Methods Of Use
SG192769A1 (en) 2011-03-04 2013-09-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Amino-quinolines as kinase inhibitors
ES2740399T3 (es) 2011-03-09 2020-02-05 Richard G Pestell Líneas de células de cáncer de próstata, firmas genéticas y usos de estas
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US8623885B2 (en) 2011-03-23 2014-01-07 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of CDK 4/6 and FLT3
EP2694071B1 (en) 2011-04-01 2017-01-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
MX2014003698A (es) 2011-09-30 2014-07-28 Genentech Inc Marcadores de diagnostico.
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
KR20140076602A (ko) 2011-11-08 2014-06-20 화이자 인코포레이티드 항-m-csf 항체를 사용한 염증성 장애의 치료 방법
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP2809805A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 SmithKline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2861302A4 (en) 2012-05-14 2016-08-24 Prostagene Llc USE OF CCR5 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EA029119B1 (ru) 2013-02-19 2018-02-28 Хексаль Аг Фармацевтическая композиция, содержащая n-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
HK1211235A1 (en) 2013-02-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Methods of treating cancer and preventing drug resistance
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
BR112015021423A2 (pt) 2013-03-06 2017-07-18 Genentech Inc métodos de tratamento de câncer, de células de câncer e de câncer resistente a antagonista de egfr, métodos de aumento da sensibilidade e da eficácia de tratamento de câncer e métodos de atraso, de tratamento de indivíduos com câncer e de extensão
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
MX2015011606A (es) 2013-03-14 2016-05-17 Genentech Inc Metodo para tratar cancer y prevenir resistencia a farmacos contra cancer.
US20160143910A1 (en) 2013-03-15 2016-05-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
RU2658601C2 (ru) 2013-05-14 2018-06-21 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
EP3022186B1 (en) * 2013-07-18 2020-02-26 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP6946000B2 (ja) 2013-10-04 2021-10-06 アプトース バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド がんの治療用組成物及び方法
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN108530458A (zh) 2013-11-01 2018-09-14 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
HUE057092T2 (hu) 2013-12-06 2022-04-28 Novartis Ag Alfa-izoformára szelektív foszfatidilinozitol-3-kináz-inhibitor adagolási rendje
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EA201892241A1 (ru) 2014-01-24 2019-02-28 ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
SG11201608634RA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
BR112017002827B1 (pt) 2014-08-28 2023-04-18 Eisai R&D Management Co., Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
JP6559785B2 (ja) 2014-12-15 2019-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｅｇｆｒ及びｐｉ３ｋの小分子阻害剤
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
SG11201704852SA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
CA2974442A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016187316A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
EP3311841B1 (en) 2015-06-16 2021-07-28 PRISM BioLab Co., Ltd. Anticancer agent
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CA2989327A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
BR112018000297A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Tp Therapeutics Inc polimorfo de macrociclo de diarila
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
PT3733187T (pt) 2015-07-21 2024-11-08 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclo de diarilo quiral e utilização do mesmo no tratamento do cancro
BR112018002427A8 (pt) 2015-08-03 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Uso de alvocidib e de azacitidina ou decitabina para tratar câncer e kit e composição farmacêutica contendo as ditas substâncias
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
WO2017040982A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited tratamentos de combinação e seus usos e métodos
EP3383375A1 (en) 2015-12-03 2018-10-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
JP7158023B2 (ja) 2016-03-15 2022-10-21 オリソン ヘノミクス エセ． アー． 固形腫瘍の治療における使用のための、ｌｓｄ１阻害剤の組合せ
CA3031100A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Tp Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CN110072528B (zh) 2017-02-08 2022-04-26 卫材R&D管理有限公司 治疗肿瘤的药物组合物
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MY201925A (en) 2017-07-28 2024-03-23 Turning Point Therapeutics Inc Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2019051291A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
PT3728271T (pt) 2017-12-19 2022-10-06 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos para tratar doenças
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
KR102698500B1 (ko) * 2018-06-27 2024-08-26 주식회사 오스코텍 Axl 억제제로 사용하기 위한 피리도피리미디논 유도체
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN120398830A (zh) 2018-12-20 2025-08-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EP3897651A4 (en) * 2018-12-21 2022-09-21 University of Notre Dame du Lac DISCOVERY OF BD-OXIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL DISEASES
EP3917963A1 (en) 2019-02-01 2021-12-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2020232242A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN113747895A (zh) 2019-03-22 2021-12-03 大日本住友制药肿瘤公司 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20250262216A1 (en) * 2020-03-02 2025-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Therapeutic uses of macrocyclic compounds
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
IL306100A (en) 2021-04-13 2023-11-01 Nuvalent Inc Amino-substituted heterocycles for the treatment of cancer with EGFR mutations
US12252497B2 (en) 2021-05-05 2025-03-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CN118234731A (zh) 2021-05-05 2024-06-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
CA3258898A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. MACROCYCLICAL RAS INHIBITORS
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
CR20250458A (es) 2023-03-30 2025-11-21 Revolution Medicines Inc Composiciones para inducir la hidrólisis de ras gtp y sus usos
AU2024253668A1 (en) 2023-04-07 2025-11-13 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20260007210A (ko) 2023-04-07 2026-01-13 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
PE20252755A1 (es) 2023-04-14 2025-12-05 Revolution Medicines Inc Formas cristalinas de un inhibidor de ras
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
AU2024322786A1 (en) 2023-08-07 2026-02-12 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
WO1986006718A1 (en) 1985-05-17 1986-11-20 The Australian National University Antimalarial compounds
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL321296A1 (en) 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PE91098A1 (es) * 1996-07-13 1999-01-15 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE PIRIDO[3,4-d]PIRIMIDINA
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
HUP0301120A2 (hu) * 2000-06-22 2003-08-28 Pfizer Products Inc. Szubsztituált fenilamino-kinazolin-származékok, alkalmazásuk rendellenes sejtnövekedés kezelésére és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2413134C (en) * 2000-06-30 2010-05-11 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
US7141576B2 (en) * 2001-01-16 2006-11-28 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
JP4608215B2 (ja) * 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000411A (et) 2001-12-17
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
AR015507A1 (es) 2001-05-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
BR9906904A (pt) 2000-10-17
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
PT1047694E (pt) 2004-11-30
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
EE04616B1 (et) 2006-04-17
PT1454907E (pt) 2009-02-18
HU227593B1 (en) 2011-09-28
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
US6713485B2 (en) 2004-03-30
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
CN1134438C (zh) 2004-01-14
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
BG104668A (en) 2001-04-30
AR066982A2 (es) 2009-09-23
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
AU2278399A (en) 1999-07-26
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
IS2276B (is) 2007-09-15
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
MY124055A (en) 2006-06-30
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
US8912205B2 (en) 2014-12-16
PT1460072E (pt) 2006-07-31
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
LU91475I9 (sr) 2019-01-02
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
GEP20022678B (en) 2002-04-25
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
NO2008017I2 (sr) 2011-10-17
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
US9199973B2 (en) 2015-12-01
OA11444A (en) 2004-04-29
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
NO20003561L (no) 2000-09-11
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
ZA99172B (en) 2000-07-11
IS5549A (is) 2000-06-27
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
IL137041A (en) 2006-10-05
US8513262B2 (en) 2013-08-20
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
US6727256B1 (en) 2004-04-27
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
CN1292788A (zh) 2001-04-25
YU44800A (sh) 2002-11-15
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
CA2317589C (en) 2007-08-07
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
TW477788B (en) 2002-03-01
ME00757B (me) 2008-06-05
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
EG24743A (en) 2010-07-14
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
AU749549B2 (en) 2002-06-27
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
NZ505456A (en) 2003-06-30
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
AP1446A (en) 2005-07-19
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
PL341595A1 (en) 2001-04-23
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
FR08C0038I1 (sr) 2008-11-14
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
US7109333B2 (en) 2006-09-19
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
NO316176B1 (no) 2003-12-22
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
AU749549C (en) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49779B (sr) Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US7157466B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20050009845A1 (en) Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
KR20060064630A (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
NZ538778A (en) Quinazoline ditosylate salt compounds