RS49779B - Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze - Google Patents

Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Info

Publication number
RS49779B
RS49779B YUP-448/00A YU44800A RS49779B RS 49779 B RS49779 B RS 49779B YU 44800 A YU44800 A YU 44800A RS 49779 B RS49779 B RS 49779B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methanesulfonyl
methyl
benzyloxy
fluoro
ethyl
Prior art date
Application number
YUP-448/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Cl ive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49779(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU44800A publication Critical patent/YU44800A/sh
Publication of RS49779B publication Critical patent/RS49779B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde Y je CR1 i V je N; ili Y je CR1 i V je CR2; R1 predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, C1-4 alkil ili C1-4aloksi grupama; R2 je vodonik ili C1-4 alkoksi; ili R2 je halo; R3 se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil ; R4 je halo ili C1-4 alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a)R3predstavlja 3-florobenziloksi; i/ili (b) R4 se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo. Prijava sadrži još 27 zahteva.

Description

BICIKLIČNA HETEROAROMATIČNAJEDINJENJA
KAO INfflBITORI PROTEIN TIROZIN KINAZE
Ovaj pronalazak se odnosi na niz supstituisanih heteroaromatičnih jeđinjenja, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinazolina,
i piridopirimidina koji pokazuju inhibiciju protein tirozin kinaze.
Protein tirozin kinaze katalizuju fosforilovanje specifičnih tirozilskih ostataka u raznim proteinima koji učestvuju u regulaciji rasta i diferencijacije ćelije (AJ\Wilks,Progress in Growth Factor Researvfi,1990, 2,97-111; SACourtneidge,Dev. Suppl,1993, 57-64; JACooper,Sem/ n. Jmmuno/.,1995. 7( 4) .267-277: A.C.Chan,Curr. OpinJmmuno/.,1996. 8( 3). 394-401). Protein tirozin kinaze se mogu grubo svrstati u receptore (npr. EGFr, c-erb-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili ne-receptore (npr. c-src, lck, zap70) kinaza. Neodgovarajuća ili nekontrolisana aktivacija mnogih od ovih kinaza, tj. aberantna aktivnost protein tirozin kinaze, na primer nad-ekspresijom ili mutacijom, pokazano je da dovodi do nekontrolisanog rasta ćelije.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaza, kao što je c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr, implicirana je kod humanih maligniteta. Na primer, povećana aktivnost EGFr je implicirana kod raka pluća, bešike, glave i vrata, a povećana aktivnost c-erbB-2 kod raka dojke, jajnika, stomaka i pankreasa. Prema tome, inhibicija protein tirozin kinaza predstavlja lek za tumore, kao što su ovi koji su gore navedeni.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaze je implicirana takođe i kod niza drugih poremećaja: psorijaze (Dvir et al.,J. CelLBiol.,1991, 113.857-865), fibroze, ateroskleroze, restenoze (Buchdunger et al.,ProcNatlAcadSa. USA,1991,92 , 2258-2262), autoimunih bolesti, alergije, astme, odbacivanja transplantata (Klausner i Samelson,Cei!,1991,64, 875-878), zapaljenja (Berkois,Blood,1992. 79( 9). 2446-2454), tromboze (Satari et al.,FEBS,1990. 263( 1). 104-108) i bolesti nervnog sistema (Ohmichi et al.,Biochemistry,1992,31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih protein tirozin kinaza koje su uključene u ove bolesti, npr. PDGF-R kod restenoze i EGF-R kod psorijaze, treba da dovedu do novih terapija ovakvih poremećaja. Kod bolesnih stanja kod kojih su hiperaktivne T ćelije, npr. kod reumatoidnog artritisa, autoimune bolesti, alergije, astme i odbacivanja grafta, indikovani su P561ck i zap70. Proces angiogeneze je povean sa brojnim bolesnim stanjima (npr. tumorogeneza, psorijaza, reumatoidni artritis) i pokazano je da se ovaj kontroliše preko dejstva brojnih receptora tirozin kinaza (LKShawver,DDT,1997,2(21, 50-63).
Dakle, opšti predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja podesnih za lečenje poremećaja koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze, a naročito za lečenje gore pomenutih poremećaja.
Pored lečenja tumora, ovaj pronalazak predviđa da se i drugi poremećaji koji su posredovani protein tirozin kinazom mogu lečiti efikasno inhibicijom, uključujući i preferencijalnu inhibiciju aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze.
Širok spektar inhibicije protein tirozin kinaze ne mora uvek davati optimalno lečenje, na primer tumora, a može u nekim slučajevima biti čak i štetan za subjekte, zato što protein tirozin kinaze ima bitnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta ćelije.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja preferencijalno inhibiraju protein tirozin kinaze, kao što su EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn. Treba takođe napomenuti da korist od preferencijalne inhibicije obuhvata male grupe protein tirozin kinaza, na primer, grupe koje sadrže dve ili više između c-erbB-2, e-erbB4, EGF-R, lck i zap70.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja su korisna u lečenju bolesti povezanih sa protein tirozin kinazom, a koja svode na minimum nepoželjne sporedne efekte kod primaoca.
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja koja se mogu koristiti za lečenje poremećaja posredovanih protein tirozin kinazama, a naročito imaju antikancerozna svojstva. Detaljnije, jedinjenja iz ovog pronalaska su potentni inhibitori protein tirozin kinaza, kao što su EGDr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 i fyn, pa stoga dopuštaju kliničko tretiranje određenih obolelih tkiva.
Ovaj pronalazak posebno predviđa lečenje humanih maligniteta, na primer raka dojke, pluća, stomaka i tumora pankreasa, naročito onih koji su izazvani sa EGF-R ili erbB-2, korisćenjem jedinjenja ovog pronalaska. Na primer, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su visoko aktivna protiv c-erbB-2 protein tirozin kinaze, često preferencijalno u odnosu na EGF receptor kinaze, pa stoga dozvoljava lečenje tumora izazvanih sa c-erbB-2. Međutim, ovaj pronalazak takođe obuhvata i jedinjenja koja su visoko aktivna prema i c-erbB-2 i EGF-R receptom kinaza, pa stoga dozvoljava lečenje šireg spektra tumora.
Detaljnije, ovaj pronalazak predviđa da se poremećaji koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze mogu efikasno tretirati inhibiranjem aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze na relativno selektivan način, čime se svode na minimum potencijalni sporedni efekti.
Dakle, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njegovu so ili solvat;
gde
Yje CR1 i Vje N;
ili Y je CR1 i Vje CR2;
R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama;
R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R<2>je halo;
R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo i trihalobenziloksi i benzensulfonil;
R<4>je halo ili Cmalkoksi ili nije prisutan;
gde
ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi;
i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena;
i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
Solvati jedinjenja formule (I) su takođe uključena u obim prikazanog pronalaska.
VVO 95/19774 opisuje heterociklične inhibitore tirozin kinaze koji nemaju prisutan R<1>supstituent. Prelazni dokumenti WO 98/02434, WO 98/02437 i VVO 98/02438 opisuju jedinjenja opštih formula koje se preklapaju sa sadašnjom formulom (I), ali oni ne sugerišu sadašnju kombinaciju supstituenata.
Definicije Y i V predstavljaju brojne moguće bazne prstenaste sisteme u jedinjenjima formule (I). Naročito jedinjenja mogu sadržati sledeće bazne prstenaste sisteme:
Videce se za jedinjenja koja sadrže bazni prstenasti sistem (2), da će grupa R<1>biti u položaju 6; takva jedinjenja su od naročitog interesa u kontekstu aktivnosti prema c-erbB-2.
Alkil grupe koje sadrže tri ili više atoma ugljenika mogu biti ravne, račvaste ili ciklične; poželjno je da su ravne ili račvaste. Pozivanje na specifičnu alkil grupu kao što je 'butil' je sa namerom da se odnosi samo na izomer ravnog lanca (n-). Pozivanja na druge generičke nazive, kao što su alkoksi, alkilamino itd. treba da se interpretiraju analogno.
Podesne vrednosti za različite grupe koje su gore navedene u definicijama za R<1>,R<2>,R<4>iR<5>su kao što sledi: halo je fluoro, hloro ili bromo, poželjnije fluoro ili hloro;
Cm alkil je na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil; poželjno je metil, etil, propil, izopropil ili butil, poželjnije je metil;
Cm alkoksi je na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi; poželjno je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi; poželjnije je metoksi.
U naročito poželjnom izvođenju Yje CR<1>i Vje CR<2>(gornji prstenasti sistem (2)).
U daljem naročito poželjnom izvođenju Y je CR<1>i V je N (gornji prstenasti sistem (6)).
U poželjnom izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili Cm alkoksi.
U poželjnijem izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili metoksi.
U daljem poželjnom izvođenju R2 predstavlja halo; poželjnije R2 je fluoro.
L) poželjnom izvođenju grupa Ar je supstituisana sa jednim halo, Cm alkil ili Cm alkoksi grupom.
U poželjnijem izvođenju grupa Ar je supstituisana sa Cm alkil grupom.
U daljem poželjnom izvođenju grupa Ar ne nosi ni jedan opcioni supstituent.
U najpoželjnijm izvođenjima Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
Bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2može biti vezana za bilo koji pogodni položaj grupe Ar. Slično, grupa R<1>može biti vezana za ugljenikov atom koji je nosi u bilo kom pogodnom položaju grupe Ar.
U poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 4 prstena furna, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena turana.
U drugom poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 3 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 5 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U sledećem najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja tiazol, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 2 tiazolnog prstena, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 4 prstena tiazola.
U poželjnom izvođenju R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-. dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
U poželjnijem izvođenju R<3>predstavlja benziloksi, fluorobenziloksi (naročito 3-fluorobenziloksi), benzil, fenoksi i benzensulfonil.
U daljem poželjnom izvođenju R<3>predstavlja bromobenziloksi (naročito 3-bromobenziloksi).
U daljem poželjnom izvođenju R<4>nije prisutan.
U daljem poželjnom izvođenju R<4>je izabran od halo ili Cm alkoksi; naročito hloro, fluoro ili metoksi.
U poželjnijem izvođenju R<4>predstavlja halo, naročito 3-fluoro.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil, fluorofenil ili hlorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil ili fluorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
U još jednom naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, (benziloksi)-3-fluorofenil ili (3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil.
Poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-{{[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hjnazolinamin; N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tia
4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amin
2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju sledeća (u grupama koje su označene listama 1 do 9): Lista 1
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)
hinazolin-4-il)-amin;
Lista 2
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-m
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofe^
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fu
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino
il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 3
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fIuorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 4
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 5
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 6
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 7
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}me
furii]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-florofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 8
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin^N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
Lista 9
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino
1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoi-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fIuoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]-4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-fiuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoMMI]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziIoksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)eti1]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Naročito poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: [4-(3-fluoro-benziloksi)-fenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj- 4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazoIinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Neka jedinjenja formule (I) mogu da postoje u stereoizomemom obliku (npr. mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika ili mogu da pokazujucis- transizomeriju). Pojedinačni stereoizomeri (enatiomeri i dijastereomeri) i smeše istih su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Na isti način, podrazumeva se da jedinjenja formule (I) mogu da postoje u tautomemm oblicima koji se razlikuju od onih u formuli, pa su takođe i ta unutar obima ovog pronalaska.
Soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kisele adicione sofi koje se izvode iz azota u jedinjenju formule (I). Terapeutska aktivnost potiče od ostatka koji se isvodi iz jeinjenja ovog pronalaska kao što je ovde definisano, a identitet druge komponente je manje značajan, mada je za terapeutske i profilaktičke svrhe poželjno da bude farmaceutski prihvatljiva za pacijenta. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli su oni koji se izvode iz mineralnih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što su vinska, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, jabučna,mlečna, fumarna, benzoeva, glikolna, glukonska, ćilibama i metansulfonska kiselinaiarilsulfonska, na primer p-toluensulfonska kiselina.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koja su definisana gore, koji se sastoji od:
(a) reakcije jedinjenja formule (II)
gde
V je CL', a V je N; ili
V je CL', a V je CR<2>;ili
gde je R<2>definisano gore, a L i L' su podesne odlazeće grupe,
sa jedinjenjem formule (III)
gde R3 i R4 su kao sto je gore definisano, da bi se dobilo jedinjenje (IV)
i zatim
(b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se zamenom odlazeće grupe L' supstituiše grupa R<3>; i, ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
Alternativno, jedinjenje formule (II), definisano gore, reaguje sa odgovarajućim reagensima da se supstituiše grupa R<1>zamenom odlazeće grupe L', a zatim tako dobijeni proizvod (formule (V) niže) reaguje sa jedinjenjem formule (HI), definisanim gore, posle čega sledi, ukoliko se želi, konverzija tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).
U varijanti ove alternative jedinjenje formule (V)
gde su Y, V i L definisani gore, može se dobiti reakcijom jedinjenja (VI) gde su V i Y' definisani gore, sa odgovarajućim reagensima da bi se umesto odlazeće grupe L' supstituisala grupa R<1>i dobilo jedinjenje formule (VII)
i onda sledećom reakcijom da se ugradi odlazeća grupa L. Na primer, odlazeća hloro grupa se može ugraditi reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona sa ugjjentetrahlorid/trifenilfosfinom u odgovarajućem rastvaraču.
Prema tome, grupa R<1>se može supslituisanjem uneti u bazni prstenasti sistem zamenom podesne odlazeće grupe. Ovo se može obaviti, na primer, reakcijom odgovarajućeg derivata aril ili heteroaril stanana sa odgovarajućim jedinjenjem formule (IV) koje nosi odlazeću grupu L' u odgovarajućem položaju na prstenu.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) definisanog gore, koji se sastoji od: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) definisanog gore, sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se dobije jedinjenje formule (VIII) gde su j r<4>definisani gore;
VjeCT, V'jeN; ili
Y" je CT, a V" je CR2;ili
gde je R2 definisano gore, a T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>uz pomoć odgovarjućih reagenasa; i ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I), uz pomoć odgovarajućih reagenasa.
U jednoj alternativi grupa T predstavlja grupu Ar, definisanu gore, koja nosi formil grupu
(CHO).
Ukoliko T predstavlja grupu Ar koja nosi formil grupu, može se podesno dobiti jedinjenje (formule (VIfla)) iz odgovarajućeg jedinjenja supstituisanog sa dioksolanil (formule (Vlllb), na primer kiselom hidrolizom. Jedinjenje supstituisano sa dioksolanil se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (IV) sa odgovarajućim reagensom da se supstituiše relevantna odlazeća grupa sa supstituentom koji nosi dioksolanil prsten. Ovaj reagens bi mogao biti, na primer, odgovarajući derivat heteroaril stanana.
Prema tome, podesan postupak može da se sastoji od reakcije jedinjenja formule (Vila) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (tj. -CHO grupu), sa jedinjenjem formule CH3S02CHJ.CH2NH2. Poželjno je da ova reakcija obuhvati redukcionu aminaciju pomoću odgovarajućeg redukcionog sredstva, na primer, natrijum-triacetoksiborohidrida.
Alternativno, drugi podesan postupak može da bude oksidacija jedinjenja formule (VUJc) u kome je T grupa Ar koja nosi supstituent formule CHgSCH^HjNHCH^ ili CHgSOCHaCHgNHCH^ Podesni postupci za oksidaciju u željeno jedinjenje formule (I) su dobro poznati verziranim u stanje tehnike, a obuhvataju, na primer, reakciju sa organskim peroksidom, kao što je persirćetna kiselina ili metahlorobenzoeva kiselina, ili reakciju sa neorganskim oksidacionim sredstvom, kao što je OXONE<*.>Ova jedinjenja formule (VfHc) u kojima grupa Ar nosi supstituent formule CH3SCH2CH2NHCH2ili CHgSOCHgCHaNHCH 2, može se dobiti analognom reakcijom ovoj koja je gore opisana, zapravo reakcijom jedinjenja formule (VUJa) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (rj. grupu -CHO), sa jedinjenjem formule CHgSCHgCH^^ ili CHgSOCH2CH2NH2, respektivno.
Alternativno, analogna shema ovoj koja je gore opisana može se koristiti kada se obavlja supstitucija grupe R<1>na bazni prstenasti sistem pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (Dl).
U skladu sa sledećim alternativnim postupkom, grupa T se konvertuje u grupu R<1>uz pomoćde novosinteze supstituisanog heterocikličnog sistema, upotrebom odgovarajućih reagenasa. Ovakav postupak predstavlja standardnu metodologiju sinteze za izgradnju heterocikličnog prstenastog sistema, koja je poznata verziranim u stanju tehnike.
Na primer, T može da predstavlja haloketonsku grupu, kao što je pokazano u jedinjenju formule (IX) u shemi 1 u nastavku, kada se kupluje sa odgovarajućim N-zaštićenim tioamidom (jedinjenje formule (XI) u shemi 2), dajući za rezultat stvaranje N-zaštićenog amino-supstituisanog tiazolskog sistema formule (X).
Shema 1 prikazuje, na primer, sinteze derivata koji nose supstituisani tiazolski prsten kao supstituent R<1>
gde je halo definisano ranije (poželjno jodo), a P u jedinjenju formule (XI) je podesna zaštitna grupa, kao što je trifluorokarbonil.
Odgovarajuće supstituisani tioamidski reagens za kuplovanje, podesan za dobijanje tiazolskog prstenastog sistema, može se dobiti u skladu sa Shemom 2
U Shemi 2 je trifluorokarbonil zaštitna grupa u jedinjenjima formula (XIV), (XV) i (XVIa) ekvivalentna je grupi P u Shemi 1.
Alternativno, shema analogna onoj koja je gore opisana, može se upotrebiti ukoliko se supstitucija grupe R<1>u bazni prstenasti sistem obavlja pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI).
Drugi supstituisani tioamidi se dobijaju korišcenjem analognih postupaka onima koji su pokazani gore.
Generalno, grupa R<2>će biti prisutna kao supstituent u baznom prstenastom sistemu pre uvođenja grupe R<1>ilianilino. Ukoliko je R<2>različito od vodonika, onda može u izvesnm okolnostima biti neophodno da za ova grupa zaštiti pre obavljanja faza reakcije, uvođenja R<1>i anilino. Treba posebno napomenuti situaciju kada je R<2>hidroksi; podesne zaštitne grupe koje treba da obezbede da ne dođe do interferencije sa naknadnim fazama reakcije, su 2-metoksietoksimetiletar (MEM) grupa ili krupna silil zaštitna grupa, kao što je terc-butildifenilsilil (TBDPS).
Podesne zaštitne grupe, postupci njihovog uvođenja i postupci njihovog uklanjanja su dobro poznati verziranim u stanju tehnike. Za opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.VV.Greene i P.G.M. VVuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2. izdanje, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Podesne odlazeće grupe L i L' su dobro poznate verziranim u stanju tehnike, a to su, na primer, halo, kao što je fluoro, hloro, bromo i jodo; sulfoniloksi grupe, kao što je metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi grupe i triflat
Gore pomenuta reakcija kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI) se obavlja na konvencionalan način, u prisustvu podesnog inertnog rastvarača, na primer, C^alkanola, kao što je izopropanol, halogenovanog ugljovodonika, etra, aromatičnog ugljovodonika ili dipolarnog aprotonskog rastvarač, kao što je aceton, acetonitril ili DMSO, na temperaturi koja nije ekstremna, na primer, od 0 do 150°C, podesno 10 do 120°C, poželjno 50 do 100°C.
Opciono, reakcija se obavlja u prisustvu baze. Primeri podesnih baza su organski amini, kao što je trietilamin, ili karbonati, hidridi ili hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum- ili kalijum-karbonat, -hidrid ili -hidroksid.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti ovim postupkom u obliku soli sa kiselinom HL, gde je L ovde ranije definisao, ili kao slobodna baza, tretiranjem ove soli sa bazom kao što je ovde ranije opisana.
Jedinjenja formula (U) i (IE) definisanih gore, reagensi za supstituisanje grupe R<1>i reagens(i) za konverziju grupe T u grupu R<1>su ili lako pristupačni ili se lako mogu sintetizovati od strane onih koji su verzirani u stanju tehnike, korišćenjem konvencionalnih postupaka organske sinteze.
Kao što je gore pokazano, dobijena jedinjenja formule (I) se mogu konvertovatj u druga jedinjenja formule (I) hemijskom transformacijom odgovarajućeg supstituenta ili supstituenata, koristeći odgovarajuće hemijske postupke (videti na primer, J.March,Advanced Organic Chem/ sćy,E izdanje, WHey Interscience, 1985).
Sve gore pomenute hemijske transformacije se takođe mogu koristiti za konvertovanje bilo koga relevantnog intermedijamog jedinjenja u drugo intermedijamo jedinjenje, pre konačne reakcije za dobijanje jedinjenja formule (I); dakle, ovo se odnosi na njihovu upotrebu za konvertovanje jednog jedinjenja formule (Dl) u drugo jedinjenje formule (Dl), pre bilo koje naredne reakcije.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli imaju antikanceroznu aktivnost što će bitidemonstrirano u nastavku kroz njihovo inhibiranje enzima protein tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB4 i/ili EGF-R i njihovim efektom na odabrane sojeve ćelija čiji rast zavisi od aktivnosti c-erbB-2 ili EGF-R tirozin kinaze.
Ovaj pronalazak stoga daje takođe jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate za upotrebu u medicinskoj terapiji, a naročito u lečenju poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću protein tirozin kinaze, kao što su humani maligniteti i drugi poremećaji koji su gore pomenuti. Jedinjenja ovog pronalaska su naročito korisna u lečenju poremećaja prouzrokovanih aberantnom aktivnošću ce-erbB-2 i/Hi EGF-R kao što su rak dojke, jajnika, želuca, pankreasa, pluća, bešike, glave i vrata, psorijaza
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba u terapiji jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje raka i malignih tumora.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje psorijaze.
Iako je moguće da se jedinjenja, soli ili solvati iz ovog pronalaska ordiniraju kao nova hemikalija, poželjno je da se ona daju u obliku farmaceutskih formulacija.
U skladu sa sledećim obeležjem ovog pronalaska daje se farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajendo sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili dodataka.
Farmaceutske formulacije se mogu dati u obliku jedinične doze koja sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinična doza može da sadrži, na primer, od 0,5 mg od 1 g, poželjno od 70 mg do 700 mg, poželjnije od 5 mg do 100 mg jedinjenja formule (I), zavisno od stanja koje se leči, načina ordiniranja i starosti, mase i stanja pacijenta.
Farmaceutske formulacije se mogu prilagoditi za ordiniranje bilo kojim odgovarajućim načinom, na primer, oralnim (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalnim, nazalnim, površinskim (uključujući bukalno, sublingvalno i transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskulamo, intravensko ili intradermalno) putem. Ovakve formulacije se mogu dobiti bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike u farmaciji, na primer, dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem ili nosačima il dodatkom ili dodacima.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene oralnom ordiniranju se mogu dati u diskretnim jedinicama, kao što su kapsule ili tablete; prahovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnoj sredini; jestive pene ili umaci; tečne emulzije ulja u vodi ili vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za transdermalno ordiniranje mogu se dati kao diskretni flasteri koji su predviđeni da ostanu u kontaktu sa epidermom primaoca duži period vremena. Na primer, aktivni sastojak se može oslobađati iz flastera jontoforezom, kao što je u načelu opisano uPharmaceutical Research,3(6),318(1986).
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje se mogu formulisati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, prahovi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za lečenja oka i drugih srx»ljašnjih tkiva, na primer, usta i kože, poželjno je da se formulacije nanose kao površinske masti ili kreme. Kada se formuliše kao mast, aktivni sastojak se može upotrebiti bilo sa parafinskom ili sa mešljivom u vodi bazom za masti. Alternativno, aktivni sastojak se može formulisati u kremu na bazi ulja u vodi ili na bazi vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje u oko, su kapi za oči, gde je aktivni sastojak rastvoren Hi suspendovan u podesnom nosaču, naročito u vodi kao rastvaraču.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa površinsko ordiniranje u ustima su hostije, pastile i tečnosti za ispiranje usta.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za rektalno ordiniranje se mogu dati kao supozitorije ili kao klistiri.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za nazalno ordiniranje, u slučaju da je nosač čvrst, su grubi prahovi koji imaju veličinu čestica, na primer u opsegu od 20 do 500/im, koji se ordiniraju na način ušmrkavanja, tj. brzom inhalacijom kroz nosnu šupljinu iz kontejnera praha koji se drži blizu nosu. Podesne formulacije kod kojih je nosač tečan, koje se ordiniraju kao sprej za nos ili kapi za nos, obuhvataju rastvor reaktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa ordiniranje inhalacijom sadrže prahove ili magle od finih čestica, koje se mogu generisati pomoću raznih vrsta doziranih aerosolova pod pritiskom, nebulizatora i insuflatora.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za vagjnalno ordiniranje se mogu dati kao pesarije, tamponi, kreme, paste, pene ili sprejovi.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za parenteralno ordiniranje su vodeni ili nevodeni sterilni rastvori za injekcije, koji mogu da sadrže anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca kome su namenjene; i vodene ili nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu dati kao jedinične doze ili višestruke doze u odgovarajućim sudovima, na primer, u zatopljenim ampulama i fiolama, a mogu se čuvati u osušenom stanju hlađenjem (liofilizovane] koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pred upotrebu. Ekstennporalni rastvori i suspenzije za injekcije se mogu dobiti iz sterilnih prahova, granula i tableta.
Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu aktivnog sastojka, kao što je gore pomenuta, ili njenu odgovarajuću frakciju.
Podrazumeva se da se dodavanjem sastojaka koju su naročito pomenuti gore, formulacije mogu da obuhvate i druge agense koji su konvencionalni u stanju tehnike, zavisno od vrste formulacije u pitanju, na primer, one koje su podesne za oralnu upotrebu mogu da sadrže i sredstva za aromatizovanje i ukus.
Živo biće koje zahteva lečenje sa jedinjenjem solju, ili solvataom iz ovog pronalaska je obično sisar, kao što je humano biće.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja, soli ili solvata iz ovog pronalaska će zavisiti od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost ili masu živog bića, preciziranje stanja koje zahteva lečenje i njegovu ozbiljnost, prirodu formulacije i način ordiniranja, a konačnoje unutar diskrecije vodećeg lekara ili veterinara. Međutim, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, obično će biti u opsegu od 0,1 do 100 mg/ kg telesne mase primaoca (sisara) na dan, a uobičajenije u opsegu od 1 do 10 mg/kg telesne mase na dan. Dakle, za odraslog sisara od 70 kg stvarna dnevna količina će obično biti od 70 do 700 mg, a ova količina se može dati u jediničnoj dozi na dan, ili uobičajenije u nekoliko sub-doza (dve, tri, četiri, pet ili šest) na dan, tako da je ukupna doza ista. Efektivna količina soli ili solvata iz ovog pronalaska se može odrediti kao proporcija efektivne količine samog jedinjenja. Smatra se da slične doze odgovaraju lečenju drugih stanja koja su gore pomenuta.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove soli ili solvati se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugm terapeutskim agensima za lečenje gore-pomenutih stanja. Naročito u anti-kancer-terapiji, predviđaju se kombinacije sa drugim hemoterapeutskim, hormonalnim agensima ili antitelima. Kombinovane terapije u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju ordiniranje najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jednog drugačijeg farmaceutski aktivnog agensa. Jedinjenje(a) formule (I) i drugi farmaceutski aktivni agensfj) se mogu ordinirati zajedno ili odvojeno, a kada se ordiniraju odvojeno ovo se može obaviti sumultano ili sekvencijalno, bilo kojim redom. Količine jedinjenja formule (I) i drugog farmaceutski aktivnog agensa i relativna vremena ordiniranja se biraju sa ciljem da se ostvari željeni kombinovani terapeutski efekat.
Neke realizacije ovog pronalaska će sada biti lustrovane, samo u svrhu davanja primera. Dati fizički podaci za jedinjenja koja su data primerima su konzistentni sa strukturama koje su pripisane ovim jedinjenjima.
Spektri<*>H NMR su dobijeni na instrumentima Bruker AMX500 spectrometer na 500 MHz, na Bruker spectrometer na 300 MHz, na Bruker AC250 ili Bruker AM250 spectrometer na 250 MHz, i na Varian Unity Plus NMR spectrometer, na 300 ili 400 MHz. Vrednosti J su date u Hz. Maseni spektri su dobijeni na jednoj od sledećih mašina: VG MiCTomass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A Engine (pozitivni termosprej) ili Rnnigan-MAT LCQ mass spectrometer (jonski hvatač). Analitička tankoslojna hromatografija (tlc) je korišćena za proveravanje čistoće nekih intermedijara koji se nisu mogli izolovati, ili koji su bili suviše nestabilni za potpuno karakterisanje, kao i za praćenje napredovanja reakcija. Ukoliko drugačije nje rečeno, ovo je obavljano na silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Ukoliko drugačije nije rečeno, u hromatografiji na koloni, za prečišćavanje nekih jedinjenja, je upotrebljavan Merck Silica Gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 meš) i sistem rastvarača koji se navodi u nastavku, pod pritiskom. Petrol se odnosi na petroleumetar, bilo koja frakcija koja ključa na 40-60° ili na 60-80°. Etar se odnosina dietiletar.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
NMM se odnosi na N-metilmorfolin.
Korisne preparativne tehnike su opisane u VVO96709294, WO97/03069, VV097/13771, VV095/19774, V7O96/40142 i WO97/30034; u ovim publikacijama su takođe opisana intermedijama jedinjenja različita od onih koja su data u detalju u nastavku.
Postupci dobijanja koji su specificirani u prethodnom stanju tehnike, ili u eksperimentalnim detaljima u nastavku naročito za jedinjenja sa baznim prstenastim sistemom (1) do (6) datim gore, mogu se podesno prilagoditi drugim za ove bazne prstenaste sisteme.
Opštj postupci
( A) Reakcija amina sa bicikličnim vrstama koje sadrže 4- hloropirimidinski ili
4- hloropiridinski prsten
Opciono supstituisane biciklične vrste i specificirani amin se pomešaju u odgovarajućem rastvaraču (tipično, acetonitril, ukoliko se drugačije ne naglasi, mada se takođe mogu koristiti etanol, 2-propanol ili DMSO), pa se zagrevaju pod refluksom. Kada se ova reakcija završi (što pokazuje tlc), reakciona smeša se ostavi da sa ohladi. Nastala suspenzija se razblaži, npr. sa acetonom, pa se talog sakupi filtriranjem, opere, npr. sa viškom acetona, i osuši na 60°C pod vakuumom, dajući proizvod kao hidrohloridnu so. Ukoliko se zahteva slobodna baza (npr. za dalju reakciju) ova se dobija tretmanom sa bazom, npr. trietilaminom; ukoliko je potrebno, posle toga se obavi prečišćavanje hromatografijom.
( B) Reakcija produkta iz Postupka ( A) sa heteroaril kalainim rea<g>ensom
Mešana smeša proizvoda is Postupka (A) (koji sadrži podesnu odlazeću grupu, kao što je hloro, bromo, jodo ili triflat), hetroarilstanana i podesnog paladijumovog katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(n)hlorid ili l,4-bis(difenilfosifno)butanpaladijum (U)hlorid (dobijen kao što je opisano u C.E.Housecroft et al.Inorg. Chem.(1991), 30(1), 125-130), zajedno sa drugim odgovarajućim aditivima (kao što je diizopropiletilamin ili litijum-hlorid), zagreva se pod refluksom u suvom dioksanu ili drugom podesnom rastvaraču (npr. DMF) pod azotom, sve dok se reakcija ne završi. Obično se nastala smeša prečišćava hromatografijom na silicijum-dioksidu.
( C) Uklanjanje zaštitne grupe 1. 3- dioksolan- 2- il da bi se oslobodio aldehid
Jedinjenje koje sadrži l,3-dioksolan-2-iI grupu se supsenduje u odgovarajućem rastvaraču, npr. THF, pa se tretira sa HC1, bilo u vodenom rastvoru (npr. 2M) ili kao rastvor u dioksanu (npr. 4 M), pa se mesa na temperaturi okoline sve dok se ne ustanovi da je reakcija završena (npr. tlc ili LC/MS analize). Obično se ova smeša razblaži vodom, a nastali talog se sakupi filtriranjem, opere vodom i osuši, dajući aldehid.
( D) Reakcija aldehida sa aminom reduktivnom aminacijom
Aldehid (kao što je proizvod opšteg Postupka C) i zahtevani primarni ili sekundarni amin se zajedno mešaju u podesnom rastvaraču (kao što je dihlorometan) koji sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu (mogu biti prisutna i molekulska sita 4A, približno 1 h. Zatim se doda podesno redukciono sredstvo, kao što je natrijum(triacetoksi)borohidrid, pa se sa mešanjem nastavi pod azotom, sve dok se reakcija ne zavšri (ustanovljava se sa hplc ili tlc). Nastala smeša se opere vodenim baznim rastvorom (npr. natrijum- ili kalijum-karbonat), pa se ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. dihlorometanom. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti bilo hromatografijom na koloni, ili pomoću Bond Elut™ cartridge-a. Ukoliko se želi, izolovani materijal se zatim konvertuje u hidrohloridnu so (npr. tretmanom sa etarskim vodonik-hloridom).
( E) Redosled reakcija za dobijanje odgovarajuće supstituisanih tioamida
E- l- Reakcija aminosulfida sa hloroacetonitrilom
Mešanom rastvoru aminosulfida i podesne baze, kao što je natrijum-bikarbonat ili natrijum-karbonat, u odgovarajućem rastvaraču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) u kapima se dodaje hloroacetonitril. Dobijena smeša se zagreva pod refluksom sve dok se reakcija ne završi. Talog se filtrira, a filtrat se koncentriše, dajući odgovarajući aminonitril.
E- 2 Zaštita aminonitrila sa trifluoroacetamidom
Rastvor aminonitrila (kao što je proizvod opšteg Postupka A) i aminska baza, kao što je trietilamin ili NMM, u podesnom rastvaraču (npr. dihlorometan) ohladi se na 0°C, pa se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Doda se voda, a smeša ekstrahuje sa podesnim rastvaračem (npr. dihlorometan), organski sloj se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid.
E- 3 Oksidacija ciianosulfida
U mešani rastvor sulfida (kao što je proizvod opšteg Postupka El) u podesnom rastvaraču (tipično, metanol/voda (2:1), mada se može koristiti dihlorometan), ohlađen na 0°C, doda se oksidaciono sredstvo (tipično, Oxone, mada se može koristiti i MCPBA). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Reakcija se koncentriše da se uklone svi organski rastvarači, razblaži vodom i ekstrahuje sa odgovarajućim rastvaračem (npr. dihlorometanom). Organski sloj se osuši i koncentriše dajući odgroarajući cijanosulfon.
E- 4 Pobijanje tioamida
Rastvoru cijanosulfona (kao što je proizvod opšteg Postupka E-3) i organska baza (npr. trietilamin) u THF se dodaje gasoviti vodonik-sulfid. Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše i triturira sa heksanom, dajući tioamid.
( F) Redosled reakcija za dobiianie o<p>ciono supstituisanog tiazola
F- l Reakcija vinilstanana sa proizvodom iz Postupka ( A)
Mešana smeša opciono supstituisane biciklične 4-anirinopirmidinske vrste, tributi(l-etoksivinil)stanana (1 do 5 molskih ekvivalenata) i podesan paladijumov katalziator (0,03 do 0,1 molski ekvivalent), kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), zagreva se pod refluksom u odgovarajućem rastvarču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se koncentriše i obično prečišćava trituracijom sa dietiletrom, dajući odgovarjući biciklični pirimidinviniletar.
F- 2 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- l) sa sredstvom za bromovanje
Biciklični primidinviniletar (kao što je proizvod opšteg Postupka F-l) i 1 ekvivalent sredstva za bromovanje, kao što je N-bromosukcinimid ili brom, mešaju se na 0°C u podesnom rastvaraču (tipično 10% vodeni THF ili dihlorometan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše, ili u slučaju broma, filtrira se talog dajući odgovarajući a-bromoketon.
F- 3 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- 2) sa proizvodom iz Postupka ( E- 4)
Mešana smeša a-bromoketona (kao što je proizvod iz opšteg Postupka F-2) i tioamid iz Postupka E4 u molskom odnosu 1:1, zagreva se na 70-100°C u odgovarajućem rastvaraču (tipično DMF, mada se mogu koristiti acetonitril i THF) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se opere baznim vodenim rastvorom (npr. natrijum-karbonat), pa ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. etilacetatom. Osušeni organski sloj se koncentriše, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid aminotiazol.
F- 4 Uklanjanje trifluoroacetamidne zaštitne grupe da bi se oslobodio aminotiazol
Smeša aminotiazola zaštićenog sa trifluoroacetamidom (kao što je proizvod opšteg Postupka F-3) u 2M NaOH/metanolu (1:1), meša se na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše, sipa u vođu i ekstrahuje odgovarajućim rastvaračem, npr. 10% MeOH/dihlorometanom. Osušeni organski sloj se koncentriše, pa rastvori u etilacetat/MeOH (1:1) i tretira sa 4M HCl/dioksanom. Dobijeni talog se odvoji filtriranjem, dajući odgovarajuću hidrohloridnu so amina.
Sinteza intermediiara
N- 5- fN- terc- butoksikarbonil) amino1- 2- hloropiridin
Mešani rastvor 6-hloronikotinske kiseline (47,3 g), difenilfosforilazida (89,6 g) i trietilamina (46 mL) u t-butanolu (240 mL) se zagreva 2,5 h pod refluksom i azotom. Rastvor se ohladi i koncentriše pod vakuumom. Ostatak u obliku sirupa se prespe u 3 L snažno mešanog rastvora 0,165 M vodenog natrijum-karbonata. Talog se 1 h meša, pa se filtrira. Talog se ispere vodom i osuši pod vakuumom na 70°C, dajući naslovljeno jedinjenje (62 g), kao svetio mrku supstancu; ttoplj. 144-146°C; 8H [^J-DMSO 8,25 (IH, d), 7,95 (IH, bd), 7,25 (IH, d), 6,65 (IH, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M+l)<+>229.
Ovaj materijal se zatim može prevesti u odgovarajuće supstituisani piridopirimidinski intermedijar, u skladu sa postupkom koji je opisan u VV095/19774,J. Med. Chem.,1996, 39, 1823-1835 i u. Oiem. SoaOerJdn Tms.1, 1996, 2221-2226. Specifična jedinjenja dobijena opim postupcima su 6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on i 4,6-dihloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2- amino- 4- fluoro- 5- iodo- benzoeva kiselina
U snažno mešani rastvor dihlorometana (700 mL), metanola (320 mL) i 2-amino-4-fluoro-benzoeve kiseline (33,35 g, 215 mmol) doda se čvrst natrijum-hidrogenkarbonat (110 g, 1,31 mol), a zatim se u porcijama dodaje benztHrimetilamonijumdihlorojodat (82,5 g, 237 mmol). Smeša se ostavi da se meša 48 h. Smeša se filtrira da se odvoje nerastvorne supstance. Preostali čvrst ostatak se opere sa 200 mL dihlorometana. Filtrat se koncentriše, pa se ponovo rastvori u 1:1 smešu aetilacetata (1L) i 0,2 M rastvora NaOH (1 L), pa se prenese u levak za odvajanje od 2 L i ekstrahuje. Organski sloj se opere sa dodatnih 200 mL vode. Vodeni slojevi se kombinuju i zakisele 2M HC1. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom, opere vodom i osuši pod vakuumom na 60°C, dajući 46,5 g (77%) naslovljenog jedinjenja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 8,04 (IH, d), 7,1 (2H, brs), 6,63 (IH, d). ESI/MS m/z 280 (M-l).
Anhidrid 4- fluoro- 5- jodo- izatoinske kiseline
Bezvodni dioksan (0,5 L), 2-amino4-fluoro-5-jodo-benzoeva kiselina (46 g, 164 mmol) i trihlorometilhloroformijat (97,4 g, 492 mmol) se dodaju u jednogrli balon od 1L, snabdeven sa magnetnom mešalicom i kondenzatorom za refluks. Rastvor se unese pod bezvodnim azotom, pa se 16 h meša i zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pa se sipa u 1L heksana. Talog se sakupi filtracijom pod vakuumom, opere sa dodatnih 0,5 L heksana i osuši pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 45,5 g (90%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8: ll,86(s, IH), 8,24 (d, IH), 6,84 (d, IH). ESI-MS m/z 308 (M+l).
4- hloro- 6- bromohinazolin i 4- hloro- 6- iodohinazolin
Dobijeni su kao što je opisano u WO96709294.
4- hidroksi- 6- jodo- 7- fluorohinazolin
Dimetilformamid (0,5 L), anhidrid 4-fluoro-5-jodo-izatoinske kiseline (45 g, 147 mmol) i formamidinacetat (45,92 g, 441 mmol) se sjedine u jednogrlom balonu od 1 L sa magnetnom mešalicom. Ova smeša se pod bezvodnim azotom prebaci u baion pa se 6 h zagreva na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi, nakon toga koncentriše na jednu trećinu prvobitne zapremine reakcione smeše u rotacionom uparivaču. Dobijena smeša se prespe u 3 L ledene vode. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom. Talog se opere sa još 1L destilovane vode. Dobijeni talog se osuši pod vakuumom na 70°C, dajući 38,9 g (91%) naslovljenog jedinjenja.<J>H NMR (400 mHz, DMSO-d6) 8: 12,43 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,12 (d, IH). ESI.MS m/z 291 (M+l).
4- hloro- 6- iodo- 7- fluoro- hinazolin hidrohlorid
Kombinuju se tionilhlorid (0,6 L), 4-hidroksi-6-jodo-7-fluoro-hinazolin (36 g, 124 mol) i dimetilformamid (6 mL) u jednogrlom balonu od 1L, snabdevenom sa magnetnom mešalicom. Smeša se pod bezvodnim azotom unese u balon i zagreva 24 h pod slabim refluksom. Smeša se ostavi da se ohladi, a nakon toga koncentriše do gustog žućkastog ostatka. Ovom ostatku se doda dihlorometan (0,1 L) i toluen (0,1 L). Smeša sekoncentriše do suva. Ovaj postupak se ponovi još dva puta. Dobijenom talogu se doda 0,5 L suvog dihlorometana pa se smeša 1 h meša. Smeša se filtrira, a zaostali talogseopere sa mninimumom dihlorometana. Dihlorometanski filtrati se sjedine, koncentrišu do suva i osuše pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 28,6 g (67%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, CDCIg-d,) 8: 9,03 (s, IH), 8,76 (d, IH), 7,69 (d, IH). ESI-MS m/z 309 (M+l).
2- bro mo- 4- ( 1. 3 - di oksola n- 2- i 1) ti azol
2-Bromotiazol-4-karbaldehid (6,56 g, 34,15 mmol) [AT.Ung, S.G.Pvne,Tetrahedron: Asymmetry 9(1998) 1395-1407] i etilenglikol (5,72 mL, 102,5 mmol) se 18 h zagrevaju pod relfuksom u toluenu (50 mL), uz dodatak hvatača Dean-Stark. Proizvod se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni (15% etilacetat/heksan), dajući proizvod kao žutu supstancu (6,03 g); m/z 236, 238.
4-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- 5-( tributilstanil) tiazol
Meša se na -78°C u svom THF (38 mL) 2-bromo4-(l,3-dioksolan-2-iI)tiazol (6,4 g, 27,14 mmol). U kapima, pod azotom, se dodaje 1,6 M n-butillitijum u heksanu (18,6 mL, 29,78 mmol). Posle 30 min na ovoj temperaturi, u kapima se dodaje tribufilkalaj-hlorid (7,35 mL, 27,14 mmol). Proizvod se ekstrahuje u etar (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSOJ i ispare. Ostatak se triturira sa izoheksanom (3x100 mL), pa se matični rastvor dekantira, kombinuje i koncentriše dajući mrko ulje (11,89 g); m/z 444 - 450.
Drug* supstituisani anilini obično se dobijaju analognim postupcima onima koji su opisani u WO 96/09294 i/ili kao što sledi:
Faza 1: Dobijanje prekursora nitro-jedinjenja
Tretira se 4-nitrofenol (ili odgovarajući supstituisani analog, kao što je 3-hloro-4-nitrofenol) sa bazom kao što je kalijum-karbonat ili nam^um-hidroksid u odgovarajućem rastvaraču, kao što je aceton ili acetonitril. Doda se odgovarajući aril- ili heteroairl-halid, pa se reakciona smeša preko noći zagreva ili meša na sobnoj temperaturi,
Prečišćavanje A: Glavnina acetonitrila se ukloni pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još dihlorometana (x2), pa se sjedinjeni dihiorometanski slojevi koncentrišu pod vakuumom.
Prečišćavanje B: Ukloni se nerastvmi materijal filtriranjem, a nakon toga sledi koncentrisanje reakcione smeše pod vakuumom i hromatografija na silicijum-dioksidu.
Faza 2: Redukcija do odgovarajućeg anilina
Prekursorsko nitro-jedinjenje se redukuje katalitičkim hidrogenovanjem pod atomsferskim pritiskom, koristeći 5% Pt/uglju, u podesnom rastvaraču (npr. etanol, THF ili njihove smeše da se poboljša rastvoripvost). Kada se završi redukcija, smeša se filtrira kroz HarboriKe™, opere sa viškom rastvarača, a dobijeni rastvor koncentriše pod vakuumom, dajući željeni anilin. U nekim slučajevima, anilini se zakisele sa HC1 (npr. rastvorom u dioksanu), dajući odgovarajuću hidrohloridnu so.
Ovim postupcima su dobijeni anilini:
4-(3-fluorobenzoiloksi)anilin; m/z (M+l)<+>218
3-hloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<+>252
3-hloro4-(3-fluorobenziloksi)aniHn; m/z (M+l)<+>252
3- hloro-4-(4-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<*>252
4- bermloksi^-hloroanilin; m/z (M+l)<+>234
i u odgovarajućim slučajevima njihove hidrohloridne sol
4-( tributilstanH) itazol- 2- karbaldehid
Rastvori se 4-bromo-2-(tributilstanil)tiazoi (TJiKellv i RLang,Teirahedronn Leti.36, 9293 (1995)) (15,0 g) u THF (150 mL), u atmosferi azota, pa se ohladi na -85°C i tretira sa t-BuLi (1,7 M u pentanu, 43 mL). Ova smeša se 30 min meša na -85°C, pa se iz šprica doda N-formilmorfolin (8,4 g). Posle još 10 min mešanja na -85°C smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Doda se voda (200 mL), a smeša se ekstrahuje dietiletrom (4x100 mL). Sjedinjeni etarski ekstrakti se operu vodom, osuše (NasSOJ i koncentrišu pod vakuumom. Hromatografija na siliđjum-dioksidu, uz eluiranje sa 10%
etar/i-heksanom daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje; 8H prlJ-DMSO 10,03 (IH, s), 8,29 (IH,s),1,55 (6H, q), 1,21-1,37 (6H, m), 1,09-1,20 (6H, m), 0,85 (9H, t).
( 6- jodo-( 4-[ 3- fluorobenziloksi)- 3- hlorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluoorbenaloksi)-3-hlorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina. 6H (DMSO-dJ: 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,61 (IH, d), 7,52 (IH, d), 7,44 (IH, m), 7,20-7,33 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,21 (2H, s); MS m/z 506 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-d6) 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,50 (IH, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,20 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,20 (2H, s); MS m/z 490 (M+l).
6- jodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- metoksifenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-<LJ 11,29 (IH, bs), 9,14 (IH, s), 8,87 (IH, s), 8,32 (IH, d), 7,62 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,34 (IH, d), 7,29-7,22 (3H, m), 7,18-7,08 (2H,m), 5,15 (2H, s), 3,80 (3H, s); MS m/z 502 (M+l).
6- iodo-( 4- benziloksi- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz 4-benziloksi-3-lfuorofeniIamina i 4-hloro-6-jodo- hinazolina.<J>H NMR (DMSO-dć) 9,82 (IH, s), 8,93 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,84 (IH, d), 7,51 (2H, m), 7,44 (2H, d), 7,37 (2H, m), 7,33 (IH, m), 7,24 (IH, m), 5,18 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- lfuorobenziloksi)- fenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)arnina i 4-hIoro-6-jodo-hinazoiina.<J>H NMR (DMSO-cLJ 9,77 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,50 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,66 (2H, d), 7,50 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,14 (IH, m), 7,03 (2H, d), 5,13 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il' j- furan- 2- il)- 7- metoksi- hinazolin- 4- il-( 4- benzensulfonil ) feni 1- a min
Dobija se po postupku B iz 4-(4-benzensulforul)fenil-7-metoksi-hinazolin-4-il-amina i 5-(l,3-clioksolan-2-i!)-2-(m^utilstanil)furana. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,J 5: 10,36 (IH, s), 8,74 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,10 (2H, d), 7,93 (4H, d), 7,62 (3H, m), 7,32 (IH, s), 7,04 (IH, d), 6,68 (IH, d), 5,99 (IH, s), 4,09 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,95 (2H, m). ESI-MS m/z 530 (M+l).
( 6- hloropžridof3. 4- d1pirimidin- 4- il)-( 4-( 4- lfuorobenziloksi- fenil)- amin
Reaguju zajedno 4,6-dih!oro-pirido[3,4-djpirimidin (lg) i 4-(4-fluorobenziloksi)anilin (1,08 g) u acetonitrilu (70 mL), kao u Postupku A. Proizvod se sakupi filtriranjem u obliku žute supstance (1,83 g); m/z 381 (M+l)<*>.
( 6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- furan- 2- il) piridof3. 4- dlpirimidin- 4- il)-( 4-( 3-fluorobenziloksi)- fenil)- amin
Reaguju zajedno (6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1,85 g) i 5-(l,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (3,82 g) u dioksanu (40 mL) kao u Postupku B. Smeša se ispari, a ostatak se suspenduje u dihlorometanu. Gumasti ostatak se zatim triturira sa heksanom, dajući supstancu bež boje (1,74 g); m/z 485 (M+l)<+>.
(5—(4 H*^ 3- fluorober£iloksi)- feni'^^
Reaguju zajedno (6^hloropirido[3,4-d]pirirri (1 g) i 5-{WbutiIstanil)-furan^3-karbaldehid{ J. Org. Chem.(1992), 57(11), 3126-31) (1,84
g) u dioksanu (35 mL) kao u Postupku B. Rastvarač se ispari, a ostatak suspenduje u dihlorometanu. Smeša se filtrira kroz Celite<*>i zatim ispari. Ostatak se triturira sa
heksanom, dajući supstancu bež boje (1 g); m/z (M+l)<+.>
f5.( 4-( 4- f341uorobenziloksi)- tenilamino)- piirdof3. 4- d1pirimidin- 6- il)- furan- 2- karbaldehid
Tretira se (6^5-(l,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il^ fluorobenziloksi)-fenil)-amin (500 mg) sa kiselinom, kao u Postupku C. Proizvod se sakupi filtriranjem kao supstanca bež boje (251 mg); m/z 441 (M+l)<+>.
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-( 2-( metiltio)- etilaminometil)- furan- 2- il)-piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin
Reaguju zajedno (5-(4-(4-(3-fluoroberualoksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan^ karbaldehid (125 mg) i (metiltio)etilamin (0,08 mL) u dihlorometanu (5 mL) kao u Postupku D. Prečišćavanje uz upotrebu kartridža Bond Elut™ daje žuto ulje (80 mg); m/z 516 (M+l)<+>.
Analogno postupcima koji su gore opisani dobijeni su i drugi podesni intermedijari: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-hIoro-pirido(3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-hloroTpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fuoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-((4-benziloksi-3-hlorofenilamino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaIdehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]piirmidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-beriziloksi-3-fluorofenilamino)-piirdo[3,4-d]piri 5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimiđin
karbaldehid;
N-[4-(bena loksi )-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-lfuoro-benziloka)-3-hlorofeniI]-7-fluoro-6-rdoro4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benaloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazolinamin; N-[4.benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazo[inarnin; N.[4_(3-lfuoro-benzilolKsi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinarnin; 5-(4-[4-(benziloksi)-3-hlorofenilamino]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3_fluoro-benziloksi)-3-h^ 5-(4.[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldeh^^ 5-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4-(3-fIuoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
Primeri
Primer 1
f4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-((- 2- metansulforiil- etilamino) metin-
furan- 2- il)- pirido[ 3. 4- d1pirimioln4- il)- amin dihidrohlorid
Tretira se 2 dana (4-(3-fluorobenzilola)-fenil)-(6-(5-(2-mefiteo)-etilaniinometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin (80 mg) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL) sa Oxone™
(153 mg), na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim raspodeli između vodenog rastvora natrijum-karbonata i dihlorometana. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti na kartridžu Bond Elut™ i posle toga konvertuje u hidrohloridnu so, dajući žutu supstancu (69 mg); 8H [<2>HJ-DMS0 9,8 (IH, bs), 9,4 (IH, s), 9,3 (IH, s), 9,7 (IH, s), 7,8 (2H, d), 7,3-7,4 (2H, m), 7,0-7,3 (5H, m), 6,8 (IH, d), 5,3 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,0-3,7 (4H, m), 3,1(3H, s); m/z 548 (M+l)<+>.
Primer 2
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 4-(( 2- metansulfonil- etilamino)- metil- furan- 2- il-
piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin dihidrohlorid
Reaguju zajedno 5-(4-(4(3-fluoroberiziloksi)-fem^ karbaldehid (300 mg) i 2-metansulfonil-etiIamin (335 mg) u dihlorometanu (15 mL), kaou Postupku D. Za prečišćavanja se koristi kartridž Bond Đut™ , a nakon toga sledi konverzija u hidrohloridnu šo, dajući žutu supstancu (110 mg); 8H f/HgJ-DMSO 9,8 (2H, bs), 9,3 (IH, s), 9,0 (IH, s), 8,8 (IH, s), 8,2 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,1-7,8 (7H, m), 7,0 (IH, s), 5,2 (2H, s), 4,14,3 (4H, bm), 3,3-3,5 (2H, bs)(skriven pod pikom H20), 3,2 (3H, s); m/z 548 (M+l)\
Primer 3
N-( 4- ff3- fluorobenzinoksi1fenil>- 6- f5- ( f2-( metansulfonil)- etinamino>-
metil)- 2- furill- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{4-(3-lfuorobenziloksl)anilino}-6-hinazonnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansuIfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,40 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,30 (IH, d), 7,86 (IH, d), 7,75 (2H, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,21 (3H, m), 7,15 (IH, m), 7,07 (2H, d), 6,80 (IH, d), 5,15 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 547 (M+l).
Primer 4
N- l4- r( 3- fluorobenano^
2-furilM- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-metoksi4-(3-fluorobenziloksi)anilino}-6-hinazoHnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-dJ S: 9,22 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,31 (IH, d), 7,8 (IH, d), 7,50-7,08 (8H, m), 6,84 (IH, d), 5,13 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,10 (3H, s); MS m/z 577 (M+l).
Primer 5
N-{ 4-[(a-lfiinrnb enzil) oksi1- 3- metoksifenil>- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metil)-1.3-tia7nl-4.ilj-4-hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F,iz6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-3-metokafenil)hinazolin4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniIetjl)-arninometil-tioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 9,40 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH,
d), 8,38 (IH, s), 7,89 (IH, d), 7,50 (IH, s), 7,40 (IH, t), 7,34 (IH, m), 7,27 (IH, d), 7,22 (IH,d), 7,08 (IH, d), 7,03 (IH, t), 5,19 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,75
(2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 594 (M+l)<+>, 592 (m-l)\
Primer 6
N.{ 4- f( 3- fluorC) l;enzil) oksnfenil}- 6- f2-({ f2-( metansulfoninetinamino>metil)-1. 3- ti azol- 4- ill - 4hŽnazolnamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-fenil)hinazolin-4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributiistanana (1 ekv.), N-bromo-sukđnimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 9,44 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH, d), 8,37 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,46 (2H, d), 7,38 (2H, m), 7,32 (IH, d), 7,24 (IH, d), 5,21 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-l)\
Primer 7
N- f4-( benziloksi)- 3- fluorofertill- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino} metin-1. 3- t3azol- 4- in- 4hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-benziloksi)-3-fluoro ferdl)hinazoHn-4-ilamina i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil) aminometiltioamida (1 ekv.), 2-etokaviral-mbutilstanana (1 ekv.), N-bromo-sukcinimida (1 ekv.) i N-(m11ucroaceitl)-N-(metars^ (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) & 9,41 (IH, s), 8,77 (IH, d), 8,75 (IH, s), 8,36 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,71 (2H, d), 7,60 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,23 (IH, m), 7,11 (2H, d), 7,03 (IH, m), 5,17 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-1)-.
Primer 8
N43- fluoro4- f( 341uorobenzil) oksilfenil>- 6- f5-({ f2- fmetansulfonil) etillamirio>metil)-2- furin- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-fluoro4-(3-fluorobenziloksi)aniIino-6-hinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 9,61 (2H, bs), 9,28 (IH, bs), 8,80 (IH, s), 8,34 (IH, d), 7,87 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,2-7,38 (4H, m), 7,18 (IH, m), 6,83 (IH, s), 5,25 (2H, s), 4,42
(2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, m, ometen pikom vode), 3,16 (3H, s); MS m/z 565 (M+l).
Primer 9
N-{ 3- fluoro4- r( 3- fluorobenalto^
1. 3- tiazol- 4- ii1- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-4-(l-beral-lH-indazx>l-5-il) hinazolin-4-ilamina (1 ekv.), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-arra (1 ekv.). 'H iNMR 400 MHz (CD3OD) 8: 9,28 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,74 (IH, d), 8,31 (IH, s), 7,90 (IH,
d), 7,74 (IH, d), 7,63 (IH, m), 7,54 (IH, m), 7,49 (IH, m), 7,37 (IH, m), 7,25 (2H,m), 7,05 (IH, m), 5,24 (IH, s), 4,77 (2H, s), 3,81 (2H, m); 3,72 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS
m/z 582 (M+l)<+>, 580 (m-l)\
Primer 10
N-( 3- fluoro- 4- benzjlokafenin- 6- f5-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metin4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-lfuoro-4-benziloksianilino}-6-hinazolinil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ 8: 8,83 (IH, s), 8,35 (IH, d), 7,89 (IH, d), 7,83 (IH, d), 7,59 (<IH,>d), 7,48-7,31 (7H, m), 7,26 (IH, s), 6,83 (IH, d), 5,21 (2H,s),4,42 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,44 (2H, m, ometen pikom vode); 3,12 (3H, s); MS m/z 547 (M+-H+).
Primer 11
N-( 3- hloro4- benziloksifenin- 6- f5-({ f2-( metansulfon} l) etinamino} metin- 4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro4-benaloksianilino}-6-runazoDnil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ 8: 9,71 2H, bs), 9,45 (IH, bs), 8,86 (IH, s), 8,36 (IH, d), 7,98 (IH, d), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,49-7,44 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,28 (IH, d), 6,83 (IH, d), 5,25 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,62 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,12 (3H, s); MS m/z 563 (M+H<+>).
Primer 12
N-{ 3- hlorn- 4- rf3- fluorobenanota
2- faril" l- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro-4-(3-fluoorbenziloksianilino}-6-ruramfirul)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilarnina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 5: 9,60 (IH, bs), 9,32 (IH, bs), 8,82 (IH, bs), 8,34 (IH, d), 8,0 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,45 (IH, m), 7,34-7,23 (4H, m), 7,17 (IH, m), 6,83 (IH, d), 5,27 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,59 (2H, m), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,12 (3H, s); MS m/z 581 (M+H<+>).
Ostali primeri
Jedinjenja sa Listi 1- 9 i njihove hidrohloridne soli, ukoliko je potrebno, dobijaju se analognim tehnikama, koristeći odgovarajuće polazne materijale.
Biološki podaci
Jedinjenja ovog pronalaska su testirana na aktivnost inhibiranja protein tirozin kinazeutestovima fosforilovanja supstrata i u testovima proliferacije ćelije.
Test fosforilaciie supstrata
Testovi fosforilacije supstrata koriste ocedinu baculovirusa, rekombinantne konstrukte unutarćelijskih domena c-erbB-2 i c-erbB4 koji su konstitutivno aktivni i EGF-R koji su izolovani is solubilizovanih membrana ćelija A431. Postupak određuje sposobnost izolovanih enzima da katalizuju prenos g-fosfata sa ATP na tirozinkse ostatke u biotinilovanom sitetizovanom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTvrGluLeuVal). Fosforilovanje supstrata se utvrđuje sledeći jednu od dveju procedura: a) c-ErB-2, c-ErbB4 ili EGFr se inkubiraju 30 min na sobnoj temperaturi sa 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptidom i test jedinjenjem (koje se razblažuje iz matičnog rastvora 5 mM u DMSO, tako da konačna koncentracija DMSO bude 2%) u 40 mM HEPES puferu, pH 7,4. Reakcija se zaustavlja dodatkom EDTA (konačna koncentracija 0,15 mM), pa se uzorak prenese na ploču sa 96 udubtjenja prevučenu sa streptavidinom. Ova ploča se opere, a sadržaj fosfotirozina na peptidu se određuje upotrebom antifosfotirozin antitela obeleženog sa europijumom, a kvantitativno tehnikom fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem; b) ErB2 se inkubira 50 min na sobnoj temperaturi sa 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mOfr-^PlATPAidubljenje, 5 mM peptidnog supstrata i test jedinjenjem (razblaženo iz 10 mM matičnog rastvora u DMSO, konačna koncentracija DMSO 2%) u 50 mM MOPS pH 7,2. Reakcija se završava dodavanjem 200 mL PBS koji sadrži 2,5 mG/mL SPA perli prekrivenih sa streptavidinom (Arnersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1% TX-100. Zatvore se mikrotitarske ploče i ostave najmanje 6 h da se stalože SPA perle. Signal SPA se meri na Packard Topcount scintUiacionom brojaču za ploču sa 96 udubljenja (Packard Instrument Co, Meriden, CT).
Ovi rezultati su pokazani u Tabela 1A (primeri li2) i 1B (primeri 3 do 12)
kao vrednostj ICM.
Celjski testovi: Test inhibiciie rasta sa metilenskim plavim
Sojevi ćelija tumora humane dojke (BT474), glave i vrata (HN5)) i želuca (N87) kuMvisiani su DMEM sa malo glukoze (Life Technologies 12320-032), koji je sadržao 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), na 37°C u inkubatoru sa vlažnim 10% C02i 90% vazduhom. Transformisani SV40 soj epitela ćelija humane dojke HB41 je transficiran ili sa humanim H-ras cDNA (HB4a r4.2) ili sa humanim c-erbB2 cDNA (HB4a c5.2). Klonovi HB4a su kultivisani u RPMI koji je sadržao 10% FBS, insulin (5fig/mL), hidrokortizon (5/ig/mL), suplementiran sa selekcionisanim agensom higromicina B (50/ig/mL). Ćelije su sakupljene sa tripsin/EDTA, brojane upotrebom hemocitometra i prenete u 100 mL odgovarajućeg medijuma, sa sledećim gustinama, na ploči sa 96 udubljenja za kulturu tkiva (Falcon 3075): BT474 10,000 ćelija/udubljenje, HN5 3,000 ćelija/udubljenje, N87 10,000 ćelija/udubljenje, HB4a c5.2 3,000 ćelija/udubljenje, HB4a xA2 3,000 ćelija/udubljenje. Sledećeg dana jedinjenja su razblažena u DMEM koji je sadržao 100 mg/mL- gentamicina, pri dvostrukoj od konačne koncentracije, iz matičnog rastvora 10 mM u DMSO. 100 mL/udubljenju ovog razblaženja se doda u kontrolna udubljenja. Jedinjenja koja su razblažena u DMEM se dodaju svim sojevima ćelija, uključujući sojeve HB4a r4.2 i HB4a c5.2. Konačna koncentracija DMSO u svim udubKenjima bila je 0,3%. Ćelije su inkubirane na 37<6>C i u 10% COj, 3 dana. Medijum se ukloni aspiracijom. Ćelijska biomasa je procenjena bojenjem ćelija sa 100/iL po udubljenju metilenskog plavog (Sigma M9140, 0,5% u 50:50 etanohvoda), uz inkubaciju od najmanje 30 min na sobnoj temperaturi. Ukloni se obojenje, a ploče se isperu pod slabim mlazom vode i osuše na vazduhu. Da bi se oslobodilo obojenje sa ćelija doda se 100/iL rastvora za rastvaranje (1% N-Iaurilsarkozin, natrijumova so, Sigma L5125, u FBS), pa se ploče blago mućkaju oko 30 min. Merena je optička gustina na 620 nm na čitaču mikroploča. Procenat inhibicije rasta ćelije se izračunava relativno prema kontrolnim udubljenjima gde je tretman bio samo sa nosačem. Koncentracija jedinjenja kojom se inhibira 50% rasta ćelija (IC^,) je određivana interpolacijom, koristeći nelinearnu regresionu analizu (Levenberg-Marquarđt) i jednačinu:
gde je "K" jednako IC^.
Tabela 2 ilustruje aktivnost inhibiranja jedinjenja ovog pronalaska, datu kao ICM vrednosti u/iM, u opsegu sojeva ćelija tumora.

Claims (28)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde YjeCR1 iVjeN; ili Yje CR1 i Vje CR2; R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama; R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R2 je halo; R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil; R4 je halo ili Cm alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi; i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<2>je vodonik ili metoksi; ili R2 je fluoro.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde grupa Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<4>grupa nije prisutna.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-fluorofenil ili 3-fluorobenziloksi-3-fluorofenil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)meW pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amiri; N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-^ 4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2- (metansulfoirl)etil]am N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-nuorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino} tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]^-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)4,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3- tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-(3-fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- hinazolin-4-ii)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)- tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamin 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m 4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofe^^ 2-il)-hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-( {[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinarnin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-f!orofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam N-{4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino^ N-[4-(-3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ujedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-b€nziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]a 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenjl]-7-f1uoro-6^[5-({[2-(metansulfonil)etil]am 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil3amino} metil)-2- furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofeniI]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]am N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]^-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amin 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6^[2-({[2-(metansulfonil)etil]am 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje prema zahtevu 8, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil }-6-[2-( {[2- (metansulfonil)etil]amm i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od: N-{3-bromo-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, koje inhibira oba c-erbB-2 i EGF-R receptora kinaze.
16. Postupak za dobijanje jedinjenje formule (I) definisanog u zahtevu 1, koji se sastoji od stupnjeva: (a) reakcije jedinjenja formule (II) gde V je CL' i V je N; ili Y' je Cl" i V je CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i L i L' su pogodne odlazeće grupe, sa jedinjenjem formule (III) gde R<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1, da bi se pripremilo jedinjenje formule (IV) i zatim (b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da zamenom grupe U supstituiše grupa R<1>; i ukoliko je potrebno, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja prema formuli (I), kao što je definisano u zahtevu 1, što se sastoji od stupnjeva: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) kao što je definisano u zahtevu 15 sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) gdeR<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1; Y" je CTiVjeN; ili Y" je CTiVje CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>pomoću odgovarajućih reagenasa; i ukoliko je potrebno pretvaranje tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
18. Farmaceutska formulacija koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
19. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 18 u jediničnom doznom obliku, koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u količini od 70 do 700 mg.
20. Jedinjenje prema formuli (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu u terapiji.
21. Upotreba jedinjenja prema formuli (I) prema bilo kom pd prethodnih zahteva 1 do 14 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju leka za lečenje poremećaja posredovanog aktivnošću c-erbB-2 i/ili EGF-R protein kinaze.
22. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema zahtevu 15.
23. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12 do 14.
24. Upotreba prema bilo kom od zahteva 21 do 23 u prirpemanju leka za lečenje kancera i malignih tumora.
25. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer grudi.
26. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer pluća.
27. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer bešike ili kancer želudca.
28. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva 21 do 23 u pripremanju leka za lečenje psorijaze.
YUP-448/00A 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze RS49779B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU44800A YU44800A (sh) 2002-11-15
RS49779B true RS49779B (sr) 2008-06-05

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-448/00A RS49779B (sr) 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (sr)
EP (3) EP1460072B1 (sr)
JP (2) JP3390741B2 (sr)
KR (1) KR100569776B1 (sr)
CN (1) CN1134438C (sr)
AP (1) AP1446A (sr)
AR (2) AR015507A1 (sr)
AT (3) ATE270670T1 (sr)
AU (2) AU749549C (sr)
BG (1) BG64825B1 (sr)
BR (1) BR9906904B1 (sr)
CA (1) CA2317589C (sr)
CO (1) CO4820390A1 (sr)
CY (3) CY1105618T1 (sr)
CZ (1) CZ298047B6 (sr)
DE (4) DE69918528T2 (sr)
DK (3) DK1454907T3 (sr)
EA (1) EA002455B1 (sr)
EE (1) EE04616B1 (sr)
EG (1) EG24743A (sr)
ES (3) ES2262087T3 (sr)
FR (1) FR08C0038I2 (sr)
GB (1) GB9800569D0 (sr)
GE (1) GEP20022678B (sr)
HR (2) HRP20000469B1 (sr)
HU (1) HU227593B1 (sr)
IL (2) IL137041A0 (sr)
IS (1) IS2276B (sr)
LU (1) LU91475I2 (sr)
MA (1) MA26596A1 (sr)
ME (1) ME00757B (sr)
MY (1) MY124055A (sr)
NL (1) NL300360I2 (sr)
NO (2) NO316176B1 (sr)
NZ (1) NZ505456A (sr)
OA (1) OA11444A (sr)
PE (1) PE20000230A1 (sr)
PL (1) PL192746B1 (sr)
PT (3) PT1047694E (sr)
RS (1) RS49779B (sr)
SI (3) SI1454907T1 (sr)
SK (1) SK285405B6 (sr)
TR (1) TR200002015T2 (sr)
TW (1) TW477788B (sr)
UA (1) UA66827C2 (sr)
WO (1) WO1999035146A1 (sr)
ZA (1) ZA99172B (sr)

Families Citing this family (454)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ES2241324T3 (es) 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
EE05345B1 (et) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ516633A (en) 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
EE200200119A (et) 1999-09-21 2003-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine ravimitena
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1294709A2 (en) * 2000-01-28 2003-03-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6462238B2 (en) 2000-05-02 2002-10-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
CN1437594A (zh) 2000-06-22 2003-08-20 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物
BR0111754A (pt) 2000-06-28 2003-04-29 Astrazeneca Ab Uso de um composto, método para inibir aurora 2 quinase em um animal de sangue quente, composto, e, composição farmacêutica
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
CA2413134C (en) * 2000-06-30 2010-05-11 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
PL359920A1 (en) 2000-09-20 2004-09-06 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ527302A (en) 2001-01-05 2006-10-27 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
US7141576B2 (en) * 2001-01-16 2006-11-28 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
EP1488809A1 (en) 2001-01-16 2004-12-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
WO2002074294A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Taurine compounds
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1465900B1 (en) 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
CA2473910C (en) 2002-01-23 2011-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2292615A1 (en) 2002-02-01 2011-03-09 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
WO2003066602A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
AU2003221684A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-27 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2003241898A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Mitsubishi Pharma Corporation PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP1528925B1 (en) 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
AU2003296984A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
AU2003286321A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
WO2005049829A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Process
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
EA015363B1 (ru) 2003-07-18 2011-06-30 Эмджен Инк. Агенты, специфически связывающие фактор роста гепатоцитов, и их применение
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP1682123A1 (en) * 2003-11-07 2006-07-26 SmithKline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004298448B2 (en) * 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
HRP20110958T1 (hr) 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
BRPI0511754A (pt) * 2004-06-03 2008-01-02 Smithkline Beechman Cork Ltd uso de um composto ou sais ou solvatos do mesmo
JP2008501696A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 アンフォラ ディスカバリー コーポレーション Ａｔｐ利用酵素阻害活性を示すキノリンおよびイソキノリン系化合物、ならびにその組成物および使用
MXPA06013952A (es) * 2004-06-04 2007-02-08 Smithkline Beecham Cork Ltd Metodo para el tratamiento de cancer.
CA2571421A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
CN101014365B (zh) 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US20080306097A1 (en) * 2004-12-17 2008-12-11 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer Treatment Method
US7812022B2 (en) 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2593482A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
CN103169729A (zh) 2005-02-18 2013-06-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP3300739A3 (en) 2005-03-31 2018-07-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
KR101356748B1 (ko) 2005-04-19 2014-02-06 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 약제 조성물
EP1877444A2 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer, Inc. P-cadherin antibodies
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
SI2447283T1 (sl) 2005-09-07 2015-12-31 Amgen Fremont Inc. Človeška monoklonska protitelesa proti aktivin receptorski kinazi-1 (ALK-1)
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007067506A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1981886B1 (en) * 2006-01-31 2009-08-12 F.Hoffmann-La Roche Ag 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
MX2008013430A (es) 2006-04-19 2009-01-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de indazol y metodos para la inhibición de cdc7.
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
DE602006004196D1 (de) * 2006-06-01 2009-01-22 Cellzome Ag Verfahren zur Identifizierung von mit ZAP-70 wechselwirkenden Molekülen und zur ZAP-70-Reinigung
WO2008005469A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CA2661223A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Concert Pharmaceuticals Inc. 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
EP2185574B1 (en) 2007-09-07 2013-05-08 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
CN101861159A (zh) * 2007-10-19 2010-10-13 马尔药品公司 改进的抗肿瘤治疗
RU2010120674A (ru) 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
AU2009221120A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
NZ587706A (en) 2008-03-18 2012-12-21 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
US20090306106A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-10 Leonid Metsger Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
WO2010061400A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EA027959B1 (ru) 2009-08-21 2017-09-29 Смитклайн Бичем (Корк) Лтд. Способ лечения рака с помощью лапатиниба
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2484678B1 (en) 2009-09-28 2015-01-21 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
ES2607806T5 (es) 2010-02-12 2024-10-07 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
JP2013519719A (ja) 2010-02-18 2013-05-30 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2550269B1 (en) 2010-03-23 2016-03-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
US9393318B2 (en) 2010-03-29 2016-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
JP5858989B2 (ja) 2010-05-21 2016-02-10 ノバルティス アーゲー 組合せ
US20130072507A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Glaxosmithkline Llc Combination
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
MX2013005847A (es) 2010-11-24 2013-12-12 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno multiespecificas que eligen como blanco a hgf.
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2655364A4 (en) 2010-12-23 2014-06-11 Apotex Pharmachem Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS DITOSYLATE SALT
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EP2680850B1 (en) 2011-03-04 2018-05-23 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
JP6026441B2 (ja) 2011-03-04 2016-11-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン
US10952415B2 (en) 2011-03-09 2021-03-23 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
AU2012257513B2 (en) 2011-05-19 2017-05-11 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) * 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
SG2014011316A (en) 2011-08-31 2014-06-27 Genentech Inc Diagnostic markers
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
SG11201401716XA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
BR112014019034A8 (pt) 2012-01-31 2017-07-11 Smithkline Beecham Cork Ltd Método para tratamento de câncer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
HK1209673A1 (en) 2012-05-14 2016-04-08 Prostagene Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
CN104349779A (zh) 2012-05-16 2015-02-11 诺华股份有限公司 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2958552B1 (en) 2013-02-19 2017-06-21 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
CN105143208B (zh) 2013-02-21 2017-09-26 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的喹唑啉
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN107892684B (zh) * 2013-07-18 2020-05-26 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
EP3052102B1 (en) 2013-10-04 2019-12-04 Aptose Biosciences Inc. Compositions for treating cancers
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
DK3076969T3 (da) 2013-12-06 2021-11-22 Novartis Ag Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
HRP20192056T1 (hr) 2014-04-30 2020-02-21 Pfizer Inc. Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
EP3187491A4 (en) 2014-08-28 2018-08-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
CA3081443A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
AU2015371312B2 (en) 2014-12-24 2022-01-27 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2016123706A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
RU2732405C2 (ru) 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
BR112018000297A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Tp Therapeutics Inc polimorfo de macrociclo de diarila
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017015367A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
CN108135894B (zh) 2015-08-20 2021-02-19 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
WO2017040982A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
CN108472289A (zh) 2015-11-02 2018-08-31 诺华股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案
ES2913208T3 (es) 2015-12-01 2022-06-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Tratamientos de combinación y usos y métodos de los mismos
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018048750A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CN110072528B (zh) 2017-02-08 2022-04-26 卫材R&D管理有限公司 治疗肿瘤的药物组合物
WO2018212202A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP2021506974A (ja) 2017-12-18 2021-02-22 スターングリーン、インク． チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物
RS63787B1 (sr) 2017-12-19 2022-12-30 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
KR102698500B1 (ko) * 2018-06-27 2024-08-26 주식회사 오스코텍 Axl 억제제로 사용하기 위한 피리도피리미디논 유도체
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP7659269B2 (ja) * 2018-12-21 2025-04-09 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見
CN113795512A (zh) 2019-02-01 2021-12-14 葛兰素史克知识产权开发有限公司 包含贝兰他单抗莫福汀和抗ox4抗体的癌症组合治疗及其用途和方法
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CA3143211A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CA3149796A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Onehealthcompany, Inc. Anti-cancer agents for the treatment of canine cancers
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20250262216A1 (en) * 2020-03-02 2025-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Therapeutic uses of macrocyclic compounds
AU2021244786A1 (en) 2020-03-25 2022-11-03 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. Stable heavy isotopes in amide functional groups and uses thereof
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US11673876B2 (en) 2020-12-22 2023-06-13 Mekanistic Therapeutics Llc Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sr) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
US6391874B1 (en) * 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CN1437594A (zh) * 2000-06-22 2003-08-20 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物
CA2413134C (en) * 2000-06-30 2010-05-11 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
US7141576B2 (en) * 2001-01-16 2006-11-28 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
EP2292615A1 (en) * 2002-02-01 2011-03-09 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
TW477788B (en) 2002-03-01
US8912205B2 (en) 2014-12-16
US7109333B2 (en) 2006-09-19
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
CA2317589C (en) 2007-08-07
IS2276B (is) 2007-09-15
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
EG24743A (en) 2010-07-14
PT1454907E (pt) 2009-02-18
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
YU44800A (sh) 2002-11-15
US8513262B2 (en) 2013-08-20
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
AP1446A (en) 2005-07-19
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
GEP20022678B (en) 2002-04-25
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
PT1047694E (pt) 2004-11-30
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
IS5549A (is) 2000-06-27
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
PL341595A1 (en) 2001-04-23
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
OA11444A (en) 2004-04-29
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
AU749549B2 (en) 2002-06-27
NZ505456A (en) 2003-06-30
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
US6713485B2 (en) 2004-03-30
AU749549C (en) 2003-03-20
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
AU2278399A (en) 1999-07-26
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
ME00757B (me) 2008-06-05
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
PT1460072E (pt) 2006-07-31
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
IL137041A (en) 2006-10-05
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
CN1134438C (zh) 2004-01-14
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
BR9906904A (pt) 2000-10-17
MY124055A (en) 2006-06-30
IL137041A0 (en) 2001-06-14
EE200000411A (et) 2001-12-17
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
ZA99172B (en) 2000-07-11
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
CN1292788A (zh) 2001-04-25
US6727256B1 (en) 2004-04-27
NO316176B1 (no) 2003-12-22
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
US9199973B2 (en) 2015-12-01
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
NO20003561L (no) 2000-09-11
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
LU91475I9 (sr) 2019-01-02
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
FR08C0038I1 (sr) 2008-11-14
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
AR066982A2 (es) 2009-09-23
BG104668A (en) 2001-04-30
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
HU227593B1 (en) 2011-09-28
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
NO2008017I2 (sr) 2011-10-17
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
AR015507A1 (es) 2001-05-02
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2317589C (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US7157466B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20050009845A1 (en) Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
KR20060064630A (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
NZ538778A (en) Quinazoline ditosylate salt compounds