RS49779B - Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze - Google Patents

Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Info

Publication number
RS49779B
RS49779B YUP-448/00A YU44800A RS49779B RS 49779 B RS49779 B RS 49779B YU 44800 A YU44800 A YU 44800A RS 49779 B RS49779 B RS 49779B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methanesulfonyl
methyl
benzyloxy
fluoro
ethyl
Prior art date
Application number
YUP-448/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Cl ive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49779(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU44800A publication Critical patent/YU44800A/sh
Publication of RS49779B publication Critical patent/RS49779B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde Y je CR1 i V je N; ili Y je CR1 i V je CR2; R1 predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, C1-4 alkil ili C1-4aloksi grupama; R2 je vodonik ili C1-4 alkoksi; ili R2 je halo; R3 se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil ; R4 je halo ili C1-4 alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a)R3predstavlja 3-florobenziloksi; i/ili (b) R4 se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo. Prijava sadrži još 27 zahteva.

Description

BICIKLIČNA HETEROAROMATIČNAJEDINJENJA
KAO INfflBITORI PROTEIN TIROZIN KINAZE
Ovaj pronalazak se odnosi na niz supstituisanih heteroaromatičnih jeđinjenja, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinazolina,
i piridopirimidina koji pokazuju inhibiciju protein tirozin kinaze.
Protein tirozin kinaze katalizuju fosforilovanje specifičnih tirozilskih ostataka u raznim proteinima koji učestvuju u regulaciji rasta i diferencijacije ćelije (AJ\Wilks,Progress in Growth Factor Researvfi,1990, 2,97-111; SACourtneidge,Dev. Suppl,1993, 57-64; JACooper,Sem/ n. Jmmuno/.,1995. 7( 4) .267-277: A.C.Chan,Curr. OpinJmmuno/.,1996. 8( 3). 394-401). Protein tirozin kinaze se mogu grubo svrstati u receptore (npr. EGFr, c-erb-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili ne-receptore (npr. c-src, lck, zap70) kinaza. Neodgovarajuća ili nekontrolisana aktivacija mnogih od ovih kinaza, tj. aberantna aktivnost protein tirozin kinaze, na primer nad-ekspresijom ili mutacijom, pokazano je da dovodi do nekontrolisanog rasta ćelije.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaza, kao što je c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr, implicirana je kod humanih maligniteta. Na primer, povećana aktivnost EGFr je implicirana kod raka pluća, bešike, glave i vrata, a povećana aktivnost c-erbB-2 kod raka dojke, jajnika, stomaka i pankreasa. Prema tome, inhibicija protein tirozin kinaza predstavlja lek za tumore, kao što su ovi koji su gore navedeni.
Aberantna aktivnost protein tirozin kinaze je implicirana takođe i kod niza drugih poremećaja: psorijaze (Dvir et al.,J. CelLBiol.,1991, 113.857-865), fibroze, ateroskleroze, restenoze (Buchdunger et al.,ProcNatlAcadSa. USA,1991,92 , 2258-2262), autoimunih bolesti, alergije, astme, odbacivanja transplantata (Klausner i Samelson,Cei!,1991,64, 875-878), zapaljenja (Berkois,Blood,1992. 79( 9). 2446-2454), tromboze (Satari et al.,FEBS,1990. 263( 1). 104-108) i bolesti nervnog sistema (Ohmichi et al.,Biochemistry,1992,31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih protein tirozin kinaza koje su uključene u ove bolesti, npr. PDGF-R kod restenoze i EGF-R kod psorijaze, treba da dovedu do novih terapija ovakvih poremećaja. Kod bolesnih stanja kod kojih su hiperaktivne T ćelije, npr. kod reumatoidnog artritisa, autoimune bolesti, alergije, astme i odbacivanja grafta, indikovani su P561ck i zap70. Proces angiogeneze je povean sa brojnim bolesnim stanjima (npr. tumorogeneza, psorijaza, reumatoidni artritis) i pokazano je da se ovaj kontroliše preko dejstva brojnih receptora tirozin kinaza (LKShawver,DDT,1997,2(21, 50-63).
Dakle, opšti predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja podesnih za lečenje poremećaja koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze, a naročito za lečenje gore pomenutih poremećaja.
Pored lečenja tumora, ovaj pronalazak predviđa da se i drugi poremećaji koji su posredovani protein tirozin kinazom mogu lečiti efikasno inhibicijom, uključujući i preferencijalnu inhibiciju aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze.
Širok spektar inhibicije protein tirozin kinaze ne mora uvek davati optimalno lečenje, na primer tumora, a može u nekim slučajevima biti čak i štetan za subjekte, zato što protein tirozin kinaze ima bitnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta ćelije.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja preferencijalno inhibiraju protein tirozin kinaze, kao što su EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn. Treba takođe napomenuti da korist od preferencijalne inhibicije obuhvata male grupe protein tirozin kinaza, na primer, grupe koje sadrže dve ili više između c-erbB-2, e-erbB4, EGF-R, lck i zap70.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja su korisna u lečenju bolesti povezanih sa protein tirozin kinazom, a koja svode na minimum nepoželjne sporedne efekte kod primaoca.
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja koja se mogu koristiti za lečenje poremećaja posredovanih protein tirozin kinazama, a naročito imaju antikancerozna svojstva. Detaljnije, jedinjenja iz ovog pronalaska su potentni inhibitori protein tirozin kinaza, kao što su EGDr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 i fyn, pa stoga dopuštaju kliničko tretiranje određenih obolelih tkiva.
Ovaj pronalazak posebno predviđa lečenje humanih maligniteta, na primer raka dojke, pluća, stomaka i tumora pankreasa, naročito onih koji su izazvani sa EGF-R ili erbB-2, korisćenjem jedinjenja ovog pronalaska. Na primer, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su visoko aktivna protiv c-erbB-2 protein tirozin kinaze, često preferencijalno u odnosu na EGF receptor kinaze, pa stoga dozvoljava lečenje tumora izazvanih sa c-erbB-2. Međutim, ovaj pronalazak takođe obuhvata i jedinjenja koja su visoko aktivna prema i c-erbB-2 i EGF-R receptom kinaza, pa stoga dozvoljava lečenje šireg spektra tumora.
Detaljnije, ovaj pronalazak predviđa da se poremećaji koji su posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze mogu efikasno tretirati inhibiranjem aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze na relativno selektivan način, čime se svode na minimum potencijalni sporedni efekti.
Dakle, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njegovu so ili solvat;
gde
Yje CR1 i Vje N;
ili Y je CR1 i Vje CR2;
R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama;
R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R<2>je halo;
R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo i trihalobenziloksi i benzensulfonil;
R<4>je halo ili Cmalkoksi ili nije prisutan;
gde
ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi;
i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena;
i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
Solvati jedinjenja formule (I) su takođe uključena u obim prikazanog pronalaska.
VVO 95/19774 opisuje heterociklične inhibitore tirozin kinaze koji nemaju prisutan R<1>supstituent. Prelazni dokumenti WO 98/02434, WO 98/02437 i VVO 98/02438 opisuju jedinjenja opštih formula koje se preklapaju sa sadašnjom formulom (I), ali oni ne sugerišu sadašnju kombinaciju supstituenata.
Definicije Y i V predstavljaju brojne moguće bazne prstenaste sisteme u jedinjenjima formule (I). Naročito jedinjenja mogu sadržati sledeće bazne prstenaste sisteme:
Videce se za jedinjenja koja sadrže bazni prstenasti sistem (2), da će grupa R<1>biti u položaju 6; takva jedinjenja su od naročitog interesa u kontekstu aktivnosti prema c-erbB-2.
Alkil grupe koje sadrže tri ili više atoma ugljenika mogu biti ravne, račvaste ili ciklične; poželjno je da su ravne ili račvaste. Pozivanje na specifičnu alkil grupu kao što je 'butil' je sa namerom da se odnosi samo na izomer ravnog lanca (n-). Pozivanja na druge generičke nazive, kao što su alkoksi, alkilamino itd. treba da se interpretiraju analogno.
Podesne vrednosti za različite grupe koje su gore navedene u definicijama za R<1>,R<2>,R<4>iR<5>su kao što sledi: halo je fluoro, hloro ili bromo, poželjnije fluoro ili hloro;
Cm alkil je na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil; poželjno je metil, etil, propil, izopropil ili butil, poželjnije je metil;
Cm alkoksi je na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi; poželjno je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi; poželjnije je metoksi.
U naročito poželjnom izvođenju Yje CR<1>i Vje CR<2>(gornji prstenasti sistem (2)).
U daljem naročito poželjnom izvođenju Y je CR<1>i V je N (gornji prstenasti sistem (6)).
U poželjnom izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili Cm alkoksi.
U poželjnijem izvođenju R<2>predstavlja vodonik ili metoksi.
U daljem poželjnom izvođenju R2 predstavlja halo; poželjnije R2 je fluoro.
L) poželjnom izvođenju grupa Ar je supstituisana sa jednim halo, Cm alkil ili Cm alkoksi grupom.
U poželjnijem izvođenju grupa Ar je supstituisana sa Cm alkil grupom.
U daljem poželjnom izvođenju grupa Ar ne nosi ni jedan opcioni supstituent.
U najpoželjnijm izvođenjima Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
Bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2može biti vezana za bilo koji pogodni položaj grupe Ar. Slično, grupa R<1>može biti vezana za ugljenikov atom koji je nosi u bilo kom pogodnom položaju grupe Ar.
U poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 4 prstena furna, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena turana.
U drugom poželjnom izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 3 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja furan, bočni lanac CH3S02CH2CH2NHCH2je u položaju 5 prstena furana, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 2 prstena furana.
U sledećem najpoželjnijem izvođenju, kada Ar predstavlja tiazol, bočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2je u položaju 2 tiazolnog prstena, a veza za ugljenikov atom koji nosi grupu R<1>je u položaju 4 prstena tiazola.
U poželjnom izvođenju R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-. dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
U poželjnijem izvođenju R<3>predstavlja benziloksi, fluorobenziloksi (naročito 3-fluorobenziloksi), benzil, fenoksi i benzensulfonil.
U daljem poželjnom izvođenju R<3>predstavlja bromobenziloksi (naročito 3-bromobenziloksi).
U daljem poželjnom izvođenju R<4>nije prisutan.
U daljem poželjnom izvođenju R<4>je izabran od halo ili Cm alkoksi; naročito hloro, fluoro ili metoksi.
U poželjnijem izvođenju R<4>predstavlja halo, naročito 3-fluoro.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil, fluorofenil ili hlorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa R<4>predstavlja metoksifenil ili fluorofenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
U još jednom naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil.
U naročito poželjnom izvođenju fenil prsten zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, (benziloksi)-3-fluorofenil ili (3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil.
Poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-{{[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hjnazolinamin; N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tia
4-il]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amin
2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju sledeća (u grupama koje su označene listama 1 do 9): Lista 1
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)
hinazolin-4-il)-amin;
Lista 2
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-m
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofe^
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fu
2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino
il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 3
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol
pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fIuorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 4
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)^
hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 5
(4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-hinazolin-4-il)-amin;
Lista 6
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 7
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m
2-furil]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}me
furii]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-florofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
Lista 8
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin^N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
Lista 9
N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino
1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoi-4-il]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fIuoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]-4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-fiuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoMMI]-4-hinazolinamin;
N-[4-(3-fluoro-benziIoksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)eti1]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Naročito poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju: [4-(3-fluoro-benziloksi)-fenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj- 4-hinazolinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazoIinamin;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin;
N-(3-fIuoro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-hinazolinamin;
N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin;
i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Neka jedinjenja formule (I) mogu da postoje u stereoizomemom obliku (npr. mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika ili mogu da pokazujucis- transizomeriju). Pojedinačni stereoizomeri (enatiomeri i dijastereomeri) i smeše istih su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Na isti način, podrazumeva se da jedinjenja formule (I) mogu da postoje u tautomemm oblicima koji se razlikuju od onih u formuli, pa su takođe i ta unutar obima ovog pronalaska.
Soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kisele adicione sofi koje se izvode iz azota u jedinjenju formule (I). Terapeutska aktivnost potiče od ostatka koji se isvodi iz jeinjenja ovog pronalaska kao što je ovde definisano, a identitet druge komponente je manje značajan, mada je za terapeutske i profilaktičke svrhe poželjno da bude farmaceutski prihvatljiva za pacijenta. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli su oni koji se izvode iz mineralnih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što su vinska, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, jabučna,mlečna, fumarna, benzoeva, glikolna, glukonska, ćilibama i metansulfonska kiselinaiarilsulfonska, na primer p-toluensulfonska kiselina.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koja su definisana gore, koji se sastoji od:
(a) reakcije jedinjenja formule (II)
gde
V je CL', a V je N; ili
V je CL', a V je CR<2>;ili
gde je R<2>definisano gore, a L i L' su podesne odlazeće grupe,
sa jedinjenjem formule (III)
gde R3 i R4 su kao sto je gore definisano, da bi se dobilo jedinjenje (IV)
i zatim
(b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se zamenom odlazeće grupe L' supstituiše grupa R<3>; i, ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
Alternativno, jedinjenje formule (II), definisano gore, reaguje sa odgovarajućim reagensima da se supstituiše grupa R<1>zamenom odlazeće grupe L', a zatim tako dobijeni proizvod (formule (V) niže) reaguje sa jedinjenjem formule (HI), definisanim gore, posle čega sledi, ukoliko se želi, konverzija tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).
U varijanti ove alternative jedinjenje formule (V)
gde su Y, V i L definisani gore, može se dobiti reakcijom jedinjenja (VI) gde su V i Y' definisani gore, sa odgovarajućim reagensima da bi se umesto odlazeće grupe L' supstituisala grupa R<1>i dobilo jedinjenje formule (VII)
i onda sledećom reakcijom da se ugradi odlazeća grupa L. Na primer, odlazeća hloro grupa se može ugraditi reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona sa ugjjentetrahlorid/trifenilfosfinom u odgovarajućem rastvaraču.
Prema tome, grupa R<1>se može supslituisanjem uneti u bazni prstenasti sistem zamenom podesne odlazeće grupe. Ovo se može obaviti, na primer, reakcijom odgovarajućeg derivata aril ili heteroaril stanana sa odgovarajućim jedinjenjem formule (IV) koje nosi odlazeću grupu L' u odgovarajućem položaju na prstenu.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) definisanog gore, koji se sastoji od: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) definisanog gore, sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da se dobije jedinjenje formule (VIII) gde su j r<4>definisani gore;
VjeCT, V'jeN; ili
Y" je CT, a V" je CR2;ili
gde je R2 definisano gore, a T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>uz pomoć odgovarjućih reagenasa; i ukoliko se želi, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I), uz pomoć odgovarajućih reagenasa.
U jednoj alternativi grupa T predstavlja grupu Ar, definisanu gore, koja nosi formil grupu
(CHO).
Ukoliko T predstavlja grupu Ar koja nosi formil grupu, može se podesno dobiti jedinjenje (formule (VIfla)) iz odgovarajućeg jedinjenja supstituisanog sa dioksolanil (formule (Vlllb), na primer kiselom hidrolizom. Jedinjenje supstituisano sa dioksolanil se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (IV) sa odgovarajućim reagensom da se supstituiše relevantna odlazeća grupa sa supstituentom koji nosi dioksolanil prsten. Ovaj reagens bi mogao biti, na primer, odgovarajući derivat heteroaril stanana.
Prema tome, podesan postupak može da se sastoji od reakcije jedinjenja formule (Vila) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (tj. -CHO grupu), sa jedinjenjem formule CH3S02CHJ.CH2NH2. Poželjno je da ova reakcija obuhvati redukcionu aminaciju pomoću odgovarajućeg redukcionog sredstva, na primer, natrijum-triacetoksiborohidrida.
Alternativno, drugi podesan postupak može da bude oksidacija jedinjenja formule (VUJc) u kome je T grupa Ar koja nosi supstituent formule CHgSCH^HjNHCH^ ili CHgSOCHaCHgNHCH^ Podesni postupci za oksidaciju u željeno jedinjenje formule (I) su dobro poznati verziranim u stanje tehnike, a obuhvataju, na primer, reakciju sa organskim peroksidom, kao što je persirćetna kiselina ili metahlorobenzoeva kiselina, ili reakciju sa neorganskim oksidacionim sredstvom, kao što je OXONE<*.>Ova jedinjenja formule (VfHc) u kojima grupa Ar nosi supstituent formule CH3SCH2CH2NHCH2ili CHgSOCHgCHaNHCH 2, može se dobiti analognom reakcijom ovoj koja je gore opisana, zapravo reakcijom jedinjenja formule (VUJa) u kome je T grupa Ar koja nosi formil supstituent (rj. grupu -CHO), sa jedinjenjem formule CHgSCHgCH^^ ili CHgSOCH2CH2NH2, respektivno.
Alternativno, analogna shema ovoj koja je gore opisana može se koristiti kada se obavlja supstitucija grupe R<1>na bazni prstenasti sistem pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (Dl).
U skladu sa sledećim alternativnim postupkom, grupa T se konvertuje u grupu R<1>uz pomoćde novosinteze supstituisanog heterocikličnog sistema, upotrebom odgovarajućih reagenasa. Ovakav postupak predstavlja standardnu metodologiju sinteze za izgradnju heterocikličnog prstenastog sistema, koja je poznata verziranim u stanju tehnike.
Na primer, T može da predstavlja haloketonsku grupu, kao što je pokazano u jedinjenju formule (IX) u shemi 1 u nastavku, kada se kupluje sa odgovarajućim N-zaštićenim tioamidom (jedinjenje formule (XI) u shemi 2), dajući za rezultat stvaranje N-zaštićenog amino-supstituisanog tiazolskog sistema formule (X).
Shema 1 prikazuje, na primer, sinteze derivata koji nose supstituisani tiazolski prsten kao supstituent R<1>
gde je halo definisano ranije (poželjno jodo), a P u jedinjenju formule (XI) je podesna zaštitna grupa, kao što je trifluorokarbonil.
Odgovarajuće supstituisani tioamidski reagens za kuplovanje, podesan za dobijanje tiazolskog prstenastog sistema, može se dobiti u skladu sa Shemom 2
U Shemi 2 je trifluorokarbonil zaštitna grupa u jedinjenjima formula (XIV), (XV) i (XVIa) ekvivalentna je grupi P u Shemi 1.
Alternativno, shema analogna onoj koja je gore opisana, može se upotrebiti ukoliko se supstitucija grupe R<1>u bazni prstenasti sistem obavlja pre reakcije kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI).
Drugi supstituisani tioamidi se dobijaju korišcenjem analognih postupaka onima koji su pokazani gore.
Generalno, grupa R<2>će biti prisutna kao supstituent u baznom prstenastom sistemu pre uvođenja grupe R<1>ilianilino. Ukoliko je R<2>različito od vodonika, onda može u izvesnm okolnostima biti neophodno da za ova grupa zaštiti pre obavljanja faza reakcije, uvođenja R<1>i anilino. Treba posebno napomenuti situaciju kada je R<2>hidroksi; podesne zaštitne grupe koje treba da obezbede da ne dođe do interferencije sa naknadnim fazama reakcije, su 2-metoksietoksimetiletar (MEM) grupa ili krupna silil zaštitna grupa, kao što je terc-butildifenilsilil (TBDPS).
Podesne zaštitne grupe, postupci njihovog uvođenja i postupci njihovog uklanjanja su dobro poznati verziranim u stanju tehnike. Za opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.VV.Greene i P.G.M. VVuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2. izdanje, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Podesne odlazeće grupe L i L' su dobro poznate verziranim u stanju tehnike, a to su, na primer, halo, kao što je fluoro, hloro, bromo i jodo; sulfoniloksi grupe, kao što je metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi grupe i triflat
Gore pomenuta reakcija kuplovanja sa jedinjenjem formule (HI) se obavlja na konvencionalan način, u prisustvu podesnog inertnog rastvarača, na primer, C^alkanola, kao što je izopropanol, halogenovanog ugljovodonika, etra, aromatičnog ugljovodonika ili dipolarnog aprotonskog rastvarač, kao što je aceton, acetonitril ili DMSO, na temperaturi koja nije ekstremna, na primer, od 0 do 150°C, podesno 10 do 120°C, poželjno 50 do 100°C.
Opciono, reakcija se obavlja u prisustvu baze. Primeri podesnih baza su organski amini, kao što je trietilamin, ili karbonati, hidridi ili hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum- ili kalijum-karbonat, -hidrid ili -hidroksid.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti ovim postupkom u obliku soli sa kiselinom HL, gde je L ovde ranije definisao, ili kao slobodna baza, tretiranjem ove soli sa bazom kao što je ovde ranije opisana.
Jedinjenja formula (U) i (IE) definisanih gore, reagensi za supstituisanje grupe R<1>i reagens(i) za konverziju grupe T u grupu R<1>su ili lako pristupačni ili se lako mogu sintetizovati od strane onih koji su verzirani u stanju tehnike, korišćenjem konvencionalnih postupaka organske sinteze.
Kao što je gore pokazano, dobijena jedinjenja formule (I) se mogu konvertovatj u druga jedinjenja formule (I) hemijskom transformacijom odgovarajućeg supstituenta ili supstituenata, koristeći odgovarajuće hemijske postupke (videti na primer, J.March,Advanced Organic Chem/ sćy,E izdanje, WHey Interscience, 1985).
Sve gore pomenute hemijske transformacije se takođe mogu koristiti za konvertovanje bilo koga relevantnog intermedijamog jedinjenja u drugo intermedijamo jedinjenje, pre konačne reakcije za dobijanje jedinjenja formule (I); dakle, ovo se odnosi na njihovu upotrebu za konvertovanje jednog jedinjenja formule (Dl) u drugo jedinjenje formule (Dl), pre bilo koje naredne reakcije.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli imaju antikanceroznu aktivnost što će bitidemonstrirano u nastavku kroz njihovo inhibiranje enzima protein tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB4 i/ili EGF-R i njihovim efektom na odabrane sojeve ćelija čiji rast zavisi od aktivnosti c-erbB-2 ili EGF-R tirozin kinaze.
Ovaj pronalazak stoga daje takođe jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate za upotrebu u medicinskoj terapiji, a naročito u lečenju poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću protein tirozin kinaze, kao što su humani maligniteti i drugi poremećaji koji su gore pomenuti. Jedinjenja ovog pronalaska su naročito korisna u lečenju poremećaja prouzrokovanih aberantnom aktivnošću ce-erbB-2 i/Hi EGF-R kao što su rak dojke, jajnika, želuca, pankreasa, pluća, bešike, glave i vrata, psorijaza
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba u terapiji jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje raka i malignih tumora.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u dobijanju medikamenta za lečenje psorijaze.
Iako je moguće da se jedinjenja, soli ili solvati iz ovog pronalaska ordiniraju kao nova hemikalija, poželjno je da se ona daju u obliku farmaceutskih formulacija.
U skladu sa sledećim obeležjem ovog pronalaska daje se farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajendo sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili dodataka.
Farmaceutske formulacije se mogu dati u obliku jedinične doze koja sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinična doza može da sadrži, na primer, od 0,5 mg od 1 g, poželjno od 70 mg do 700 mg, poželjnije od 5 mg do 100 mg jedinjenja formule (I), zavisno od stanja koje se leči, načina ordiniranja i starosti, mase i stanja pacijenta.
Farmaceutske formulacije se mogu prilagoditi za ordiniranje bilo kojim odgovarajućim načinom, na primer, oralnim (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalnim, nazalnim, površinskim (uključujući bukalno, sublingvalno i transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskulamo, intravensko ili intradermalno) putem. Ovakve formulacije se mogu dobiti bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike u farmaciji, na primer, dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem ili nosačima il dodatkom ili dodacima.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene oralnom ordiniranju se mogu dati u diskretnim jedinicama, kao što su kapsule ili tablete; prahovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnoj sredini; jestive pene ili umaci; tečne emulzije ulja u vodi ili vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za transdermalno ordiniranje mogu se dati kao diskretni flasteri koji su predviđeni da ostanu u kontaktu sa epidermom primaoca duži period vremena. Na primer, aktivni sastojak se može oslobađati iz flastera jontoforezom, kao što je u načelu opisano uPharmaceutical Research,3(6),318(1986).
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje se mogu formulisati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, prahovi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za lečenja oka i drugih srx»ljašnjih tkiva, na primer, usta i kože, poželjno je da se formulacije nanose kao površinske masti ili kreme. Kada se formuliše kao mast, aktivni sastojak se može upotrebiti bilo sa parafinskom ili sa mešljivom u vodi bazom za masti. Alternativno, aktivni sastojak se može formulisati u kremu na bazi ulja u vodi ili na bazi vode u ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za površinsko ordiniranje u oko, su kapi za oči, gde je aktivni sastojak rastvoren Hi suspendovan u podesnom nosaču, naročito u vodi kao rastvaraču.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa površinsko ordiniranje u ustima su hostije, pastile i tečnosti za ispiranje usta.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za rektalno ordiniranje se mogu dati kao supozitorije ili kao klistiri.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za nazalno ordiniranje, u slučaju da je nosač čvrst, su grubi prahovi koji imaju veličinu čestica, na primer u opsegu od 20 do 500/im, koji se ordiniraju na način ušmrkavanja, tj. brzom inhalacijom kroz nosnu šupljinu iz kontejnera praha koji se drži blizu nosu. Podesne formulacije kod kojih je nosač tečan, koje se ordiniraju kao sprej za nos ili kapi za nos, obuhvataju rastvor reaktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene sa ordiniranje inhalacijom sadrže prahove ili magle od finih čestica, koje se mogu generisati pomoću raznih vrsta doziranih aerosolova pod pritiskom, nebulizatora i insuflatora.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za vagjnalno ordiniranje se mogu dati kao pesarije, tamponi, kreme, paste, pene ili sprejovi.
Farmaceutske formulacije koje su prilagođene za parenteralno ordiniranje su vodeni ili nevodeni sterilni rastvori za injekcije, koji mogu da sadrže anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca kome su namenjene; i vodene ili nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu dati kao jedinične doze ili višestruke doze u odgovarajućim sudovima, na primer, u zatopljenim ampulama i fiolama, a mogu se čuvati u osušenom stanju hlađenjem (liofilizovane] koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pred upotrebu. Ekstennporalni rastvori i suspenzije za injekcije se mogu dobiti iz sterilnih prahova, granula i tableta.
Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu aktivnog sastojka, kao što je gore pomenuta, ili njenu odgovarajuću frakciju.
Podrazumeva se da se dodavanjem sastojaka koju su naročito pomenuti gore, formulacije mogu da obuhvate i druge agense koji su konvencionalni u stanju tehnike, zavisno od vrste formulacije u pitanju, na primer, one koje su podesne za oralnu upotrebu mogu da sadrže i sredstva za aromatizovanje i ukus.
Živo biće koje zahteva lečenje sa jedinjenjem solju, ili solvataom iz ovog pronalaska je obično sisar, kao što je humano biće.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja, soli ili solvata iz ovog pronalaska će zavisiti od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost ili masu živog bića, preciziranje stanja koje zahteva lečenje i njegovu ozbiljnost, prirodu formulacije i način ordiniranja, a konačnoje unutar diskrecije vodećeg lekara ili veterinara. Međutim, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, obično će biti u opsegu od 0,1 do 100 mg/ kg telesne mase primaoca (sisara) na dan, a uobičajenije u opsegu od 1 do 10 mg/kg telesne mase na dan. Dakle, za odraslog sisara od 70 kg stvarna dnevna količina će obično biti od 70 do 700 mg, a ova količina se može dati u jediničnoj dozi na dan, ili uobičajenije u nekoliko sub-doza (dve, tri, četiri, pet ili šest) na dan, tako da je ukupna doza ista. Efektivna količina soli ili solvata iz ovog pronalaska se može odrediti kao proporcija efektivne količine samog jedinjenja. Smatra se da slične doze odgovaraju lečenju drugih stanja koja su gore pomenuta.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove soli ili solvati se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugm terapeutskim agensima za lečenje gore-pomenutih stanja. Naročito u anti-kancer-terapiji, predviđaju se kombinacije sa drugim hemoterapeutskim, hormonalnim agensima ili antitelima. Kombinovane terapije u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju ordiniranje najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jednog drugačijeg farmaceutski aktivnog agensa. Jedinjenje(a) formule (I) i drugi farmaceutski aktivni agensfj) se mogu ordinirati zajedno ili odvojeno, a kada se ordiniraju odvojeno ovo se može obaviti sumultano ili sekvencijalno, bilo kojim redom. Količine jedinjenja formule (I) i drugog farmaceutski aktivnog agensa i relativna vremena ordiniranja se biraju sa ciljem da se ostvari željeni kombinovani terapeutski efekat.
Neke realizacije ovog pronalaska će sada biti lustrovane, samo u svrhu davanja primera. Dati fizički podaci za jedinjenja koja su data primerima su konzistentni sa strukturama koje su pripisane ovim jedinjenjima.
Spektri<*>H NMR su dobijeni na instrumentima Bruker AMX500 spectrometer na 500 MHz, na Bruker spectrometer na 300 MHz, na Bruker AC250 ili Bruker AM250 spectrometer na 250 MHz, i na Varian Unity Plus NMR spectrometer, na 300 ili 400 MHz. Vrednosti J su date u Hz. Maseni spektri su dobijeni na jednoj od sledećih mašina: VG MiCTomass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A Engine (pozitivni termosprej) ili Rnnigan-MAT LCQ mass spectrometer (jonski hvatač). Analitička tankoslojna hromatografija (tlc) je korišćena za proveravanje čistoće nekih intermedijara koji se nisu mogli izolovati, ili koji su bili suviše nestabilni za potpuno karakterisanje, kao i za praćenje napredovanja reakcija. Ukoliko drugačije nje rečeno, ovo je obavljano na silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Ukoliko drugačije nije rečeno, u hromatografiji na koloni, za prečišćavanje nekih jedinjenja, je upotrebljavan Merck Silica Gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 meš) i sistem rastvarača koji se navodi u nastavku, pod pritiskom. Petrol se odnosi na petroleumetar, bilo koja frakcija koja ključa na 40-60° ili na 60-80°. Etar se odnosina dietiletar.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
NMM se odnosi na N-metilmorfolin.
Korisne preparativne tehnike su opisane u VVO96709294, WO97/03069, VV097/13771, VV095/19774, V7O96/40142 i WO97/30034; u ovim publikacijama su takođe opisana intermedijama jedinjenja različita od onih koja su data u detalju u nastavku.
Postupci dobijanja koji su specificirani u prethodnom stanju tehnike, ili u eksperimentalnim detaljima u nastavku naročito za jedinjenja sa baznim prstenastim sistemom (1) do (6) datim gore, mogu se podesno prilagoditi drugim za ove bazne prstenaste sisteme.
Opštj postupci
( A) Reakcija amina sa bicikličnim vrstama koje sadrže 4- hloropirimidinski ili
4- hloropiridinski prsten
Opciono supstituisane biciklične vrste i specificirani amin se pomešaju u odgovarajućem rastvaraču (tipično, acetonitril, ukoliko se drugačije ne naglasi, mada se takođe mogu koristiti etanol, 2-propanol ili DMSO), pa se zagrevaju pod refluksom. Kada se ova reakcija završi (što pokazuje tlc), reakciona smeša se ostavi da sa ohladi. Nastala suspenzija se razblaži, npr. sa acetonom, pa se talog sakupi filtriranjem, opere, npr. sa viškom acetona, i osuši na 60°C pod vakuumom, dajući proizvod kao hidrohloridnu so. Ukoliko se zahteva slobodna baza (npr. za dalju reakciju) ova se dobija tretmanom sa bazom, npr. trietilaminom; ukoliko je potrebno, posle toga se obavi prečišćavanje hromatografijom.
( B) Reakcija produkta iz Postupka ( A) sa heteroaril kalainim rea<g>ensom
Mešana smeša proizvoda is Postupka (A) (koji sadrži podesnu odlazeću grupu, kao što je hloro, bromo, jodo ili triflat), hetroarilstanana i podesnog paladijumovog katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(n)hlorid ili l,4-bis(difenilfosifno)butanpaladijum (U)hlorid (dobijen kao što je opisano u C.E.Housecroft et al.Inorg. Chem.(1991), 30(1), 125-130), zajedno sa drugim odgovarajućim aditivima (kao što je diizopropiletilamin ili litijum-hlorid), zagreva se pod refluksom u suvom dioksanu ili drugom podesnom rastvaraču (npr. DMF) pod azotom, sve dok se reakcija ne završi. Obično se nastala smeša prečišćava hromatografijom na silicijum-dioksidu.
( C) Uklanjanje zaštitne grupe 1. 3- dioksolan- 2- il da bi se oslobodio aldehid
Jedinjenje koje sadrži l,3-dioksolan-2-iI grupu se supsenduje u odgovarajućem rastvaraču, npr. THF, pa se tretira sa HC1, bilo u vodenom rastvoru (npr. 2M) ili kao rastvor u dioksanu (npr. 4 M), pa se mesa na temperaturi okoline sve dok se ne ustanovi da je reakcija završena (npr. tlc ili LC/MS analize). Obično se ova smeša razblaži vodom, a nastali talog se sakupi filtriranjem, opere vodom i osuši, dajući aldehid.
( D) Reakcija aldehida sa aminom reduktivnom aminacijom
Aldehid (kao što je proizvod opšteg Postupka C) i zahtevani primarni ili sekundarni amin se zajedno mešaju u podesnom rastvaraču (kao što je dihlorometan) koji sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu (mogu biti prisutna i molekulska sita 4A, približno 1 h. Zatim se doda podesno redukciono sredstvo, kao što je natrijum(triacetoksi)borohidrid, pa se sa mešanjem nastavi pod azotom, sve dok se reakcija ne zavšri (ustanovljava se sa hplc ili tlc). Nastala smeša se opere vodenim baznim rastvorom (npr. natrijum- ili kalijum-karbonat), pa se ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. dihlorometanom. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti bilo hromatografijom na koloni, ili pomoću Bond Elut™ cartridge-a. Ukoliko se želi, izolovani materijal se zatim konvertuje u hidrohloridnu so (npr. tretmanom sa etarskim vodonik-hloridom).
( E) Redosled reakcija za dobijanje odgovarajuće supstituisanih tioamida
E- l- Reakcija aminosulfida sa hloroacetonitrilom
Mešanom rastvoru aminosulfida i podesne baze, kao što je natrijum-bikarbonat ili natrijum-karbonat, u odgovarajućem rastvaraču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) u kapima se dodaje hloroacetonitril. Dobijena smeša se zagreva pod refluksom sve dok se reakcija ne završi. Talog se filtrira, a filtrat se koncentriše, dajući odgovarajući aminonitril.
E- 2 Zaštita aminonitrila sa trifluoroacetamidom
Rastvor aminonitrila (kao što je proizvod opšteg Postupka A) i aminska baza, kao što je trietilamin ili NMM, u podesnom rastvaraču (npr. dihlorometan) ohladi se na 0°C, pa se u kapima dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Doda se voda, a smeša ekstrahuje sa podesnim rastvaračem (npr. dihlorometan), organski sloj se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid.
E- 3 Oksidacija ciianosulfida
U mešani rastvor sulfida (kao što je proizvod opšteg Postupka El) u podesnom rastvaraču (tipično, metanol/voda (2:1), mada se može koristiti dihlorometan), ohlađen na 0°C, doda se oksidaciono sredstvo (tipično, Oxone, mada se može koristiti i MCPBA). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Reakcija se koncentriše da se uklone svi organski rastvarači, razblaži vodom i ekstrahuje sa odgovarajućim rastvaračem (npr. dihlorometanom). Organski sloj se osuši i koncentriše dajući odgroarajući cijanosulfon.
E- 4 Pobijanje tioamida
Rastvoru cijanosulfona (kao što je proizvod opšteg Postupka E-3) i organska baza (npr. trietilamin) u THF se dodaje gasoviti vodonik-sulfid. Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše i triturira sa heksanom, dajući tioamid.
( F) Redosled reakcija za dobiianie o<p>ciono supstituisanog tiazola
F- l Reakcija vinilstanana sa proizvodom iz Postupka ( A)
Mešana smeša opciono supstituisane biciklične 4-anirinopirmidinske vrste, tributi(l-etoksivinil)stanana (1 do 5 molskih ekvivalenata) i podesan paladijumov katalziator (0,03 do 0,1 molski ekvivalent), kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), zagreva se pod refluksom u odgovarajućem rastvarču (tipično acetonitril, mada se mogu koristiti DMF ili dioksan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se koncentriše i obično prečišćava trituracijom sa dietiletrom, dajući odgovarjući biciklični pirimidinviniletar.
F- 2 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- l) sa sredstvom za bromovanje
Biciklični primidinviniletar (kao što je proizvod opšteg Postupka F-l) i 1 ekvivalent sredstva za bromovanje, kao što je N-bromosukcinimid ili brom, mešaju se na 0°C u podesnom rastvaraču (tipično 10% vodeni THF ili dihlorometan) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se osuši iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i koncentriše, ili u slučaju broma, filtrira se talog dajući odgovarajući a-bromoketon.
F- 3 Reakcija proizvoda iz Postupka ( F- 2) sa proizvodom iz Postupka ( E- 4)
Mešana smeša a-bromoketona (kao što je proizvod iz opšteg Postupka F-2) i tioamid iz Postupka E4 u molskom odnosu 1:1, zagreva se na 70-100°C u odgovarajućem rastvaraču (tipično DMF, mada se mogu koristiti acetonitril i THF) sve dok se reakcija ne završi. Dobijena smeša se opere baznim vodenim rastvorom (npr. natrijum-karbonat), pa ekstrahuje podesnim rastvaračem, npr. etilacetatom. Osušeni organski sloj se koncentriše, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući odgovarajući trifluoroacetamid aminotiazol.
F- 4 Uklanjanje trifluoroacetamidne zaštitne grupe da bi se oslobodio aminotiazol
Smeša aminotiazola zaštićenog sa trifluoroacetamidom (kao što je proizvod opšteg Postupka F-3) u 2M NaOH/metanolu (1:1), meša se na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Ova smeša se koncentriše, sipa u vođu i ekstrahuje odgovarajućim rastvaračem, npr. 10% MeOH/dihlorometanom. Osušeni organski sloj se koncentriše, pa rastvori u etilacetat/MeOH (1:1) i tretira sa 4M HCl/dioksanom. Dobijeni talog se odvoji filtriranjem, dajući odgovarajuću hidrohloridnu so amina.
Sinteza intermediiara
N- 5- fN- terc- butoksikarbonil) amino1- 2- hloropiridin
Mešani rastvor 6-hloronikotinske kiseline (47,3 g), difenilfosforilazida (89,6 g) i trietilamina (46 mL) u t-butanolu (240 mL) se zagreva 2,5 h pod refluksom i azotom. Rastvor se ohladi i koncentriše pod vakuumom. Ostatak u obliku sirupa se prespe u 3 L snažno mešanog rastvora 0,165 M vodenog natrijum-karbonata. Talog se 1 h meša, pa se filtrira. Talog se ispere vodom i osuši pod vakuumom na 70°C, dajući naslovljeno jedinjenje (62 g), kao svetio mrku supstancu; ttoplj. 144-146°C; 8H [^J-DMSO 8,25 (IH, d), 7,95 (IH, bd), 7,25 (IH, d), 6,65 (IH, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M+l)<+>229.
Ovaj materijal se zatim može prevesti u odgovarajuće supstituisani piridopirimidinski intermedijar, u skladu sa postupkom koji je opisan u VV095/19774,J. Med. Chem.,1996, 39, 1823-1835 i u. Oiem. SoaOerJdn Tms.1, 1996, 2221-2226. Specifična jedinjenja dobijena opim postupcima su 6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on i 4,6-dihloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2- amino- 4- fluoro- 5- iodo- benzoeva kiselina
U snažno mešani rastvor dihlorometana (700 mL), metanola (320 mL) i 2-amino-4-fluoro-benzoeve kiseline (33,35 g, 215 mmol) doda se čvrst natrijum-hidrogenkarbonat (110 g, 1,31 mol), a zatim se u porcijama dodaje benztHrimetilamonijumdihlorojodat (82,5 g, 237 mmol). Smeša se ostavi da se meša 48 h. Smeša se filtrira da se odvoje nerastvorne supstance. Preostali čvrst ostatak se opere sa 200 mL dihlorometana. Filtrat se koncentriše, pa se ponovo rastvori u 1:1 smešu aetilacetata (1L) i 0,2 M rastvora NaOH (1 L), pa se prenese u levak za odvajanje od 2 L i ekstrahuje. Organski sloj se opere sa dodatnih 200 mL vode. Vodeni slojevi se kombinuju i zakisele 2M HC1. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom, opere vodom i osuši pod vakuumom na 60°C, dajući 46,5 g (77%) naslovljenog jedinjenja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 8,04 (IH, d), 7,1 (2H, brs), 6,63 (IH, d). ESI/MS m/z 280 (M-l).
Anhidrid 4- fluoro- 5- jodo- izatoinske kiseline
Bezvodni dioksan (0,5 L), 2-amino4-fluoro-5-jodo-benzoeva kiselina (46 g, 164 mmol) i trihlorometilhloroformijat (97,4 g, 492 mmol) se dodaju u jednogrli balon od 1L, snabdeven sa magnetnom mešalicom i kondenzatorom za refluks. Rastvor se unese pod bezvodnim azotom, pa se 16 h meša i zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pa se sipa u 1L heksana. Talog se sakupi filtracijom pod vakuumom, opere sa dodatnih 0,5 L heksana i osuši pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 45,5 g (90%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8: ll,86(s, IH), 8,24 (d, IH), 6,84 (d, IH). ESI-MS m/z 308 (M+l).
4- hloro- 6- bromohinazolin i 4- hloro- 6- iodohinazolin
Dobijeni su kao što je opisano u WO96709294.
4- hidroksi- 6- jodo- 7- fluorohinazolin
Dimetilformamid (0,5 L), anhidrid 4-fluoro-5-jodo-izatoinske kiseline (45 g, 147 mmol) i formamidinacetat (45,92 g, 441 mmol) se sjedine u jednogrlom balonu od 1 L sa magnetnom mešalicom. Ova smeša se pod bezvodnim azotom prebaci u baion pa se 6 h zagreva na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi, nakon toga koncentriše na jednu trećinu prvobitne zapremine reakcione smeše u rotacionom uparivaču. Dobijena smeša se prespe u 3 L ledene vode. Nastali talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom. Talog se opere sa još 1L destilovane vode. Dobijeni talog se osuši pod vakuumom na 70°C, dajući 38,9 g (91%) naslovljenog jedinjenja.<J>H NMR (400 mHz, DMSO-d6) 8: 12,43 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,12 (d, IH). ESI.MS m/z 291 (M+l).
4- hloro- 6- iodo- 7- fluoro- hinazolin hidrohlorid
Kombinuju se tionilhlorid (0,6 L), 4-hidroksi-6-jodo-7-fluoro-hinazolin (36 g, 124 mol) i dimetilformamid (6 mL) u jednogrlom balonu od 1L, snabdevenom sa magnetnom mešalicom. Smeša se pod bezvodnim azotom unese u balon i zagreva 24 h pod slabim refluksom. Smeša se ostavi da se ohladi, a nakon toga koncentriše do gustog žućkastog ostatka. Ovom ostatku se doda dihlorometan (0,1 L) i toluen (0,1 L). Smeša sekoncentriše do suva. Ovaj postupak se ponovi još dva puta. Dobijenom talogu se doda 0,5 L suvog dihlorometana pa se smeša 1 h meša. Smeša se filtrira, a zaostali talogseopere sa mninimumom dihlorometana. Dihlorometanski filtrati se sjedine, koncentrišu do suva i osuše pod vakuumom na sobnoj temperaturi, dajući 28,6 g (67%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, CDCIg-d,) 8: 9,03 (s, IH), 8,76 (d, IH), 7,69 (d, IH). ESI-MS m/z 309 (M+l).
2- bro mo- 4- ( 1. 3 - di oksola n- 2- i 1) ti azol
2-Bromotiazol-4-karbaldehid (6,56 g, 34,15 mmol) [AT.Ung, S.G.Pvne,Tetrahedron: Asymmetry 9(1998) 1395-1407] i etilenglikol (5,72 mL, 102,5 mmol) se 18 h zagrevaju pod relfuksom u toluenu (50 mL), uz dodatak hvatača Dean-Stark. Proizvod se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni (15% etilacetat/heksan), dajući proizvod kao žutu supstancu (6,03 g); m/z 236, 238.
4-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- 5-( tributilstanil) tiazol
Meša se na -78°C u svom THF (38 mL) 2-bromo4-(l,3-dioksolan-2-iI)tiazol (6,4 g, 27,14 mmol). U kapima, pod azotom, se dodaje 1,6 M n-butillitijum u heksanu (18,6 mL, 29,78 mmol). Posle 30 min na ovoj temperaturi, u kapima se dodaje tribufilkalaj-hlorid (7,35 mL, 27,14 mmol). Proizvod se ekstrahuje u etar (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSOJ i ispare. Ostatak se triturira sa izoheksanom (3x100 mL), pa se matični rastvor dekantira, kombinuje i koncentriše dajući mrko ulje (11,89 g); m/z 444 - 450.
Drug* supstituisani anilini obično se dobijaju analognim postupcima onima koji su opisani u WO 96/09294 i/ili kao što sledi:
Faza 1: Dobijanje prekursora nitro-jedinjenja
Tretira se 4-nitrofenol (ili odgovarajući supstituisani analog, kao što je 3-hloro-4-nitrofenol) sa bazom kao što je kalijum-karbonat ili nam^um-hidroksid u odgovarajućem rastvaraču, kao što je aceton ili acetonitril. Doda se odgovarajući aril- ili heteroairl-halid, pa se reakciona smeša preko noći zagreva ili meša na sobnoj temperaturi,
Prečišćavanje A: Glavnina acetonitrila se ukloni pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još dihlorometana (x2), pa se sjedinjeni dihiorometanski slojevi koncentrišu pod vakuumom.
Prečišćavanje B: Ukloni se nerastvmi materijal filtriranjem, a nakon toga sledi koncentrisanje reakcione smeše pod vakuumom i hromatografija na silicijum-dioksidu.
Faza 2: Redukcija do odgovarajućeg anilina
Prekursorsko nitro-jedinjenje se redukuje katalitičkim hidrogenovanjem pod atomsferskim pritiskom, koristeći 5% Pt/uglju, u podesnom rastvaraču (npr. etanol, THF ili njihove smeše da se poboljša rastvoripvost). Kada se završi redukcija, smeša se filtrira kroz HarboriKe™, opere sa viškom rastvarača, a dobijeni rastvor koncentriše pod vakuumom, dajući željeni anilin. U nekim slučajevima, anilini se zakisele sa HC1 (npr. rastvorom u dioksanu), dajući odgovarajuću hidrohloridnu so.
Ovim postupcima su dobijeni anilini:
4-(3-fluorobenzoiloksi)anilin; m/z (M+l)<+>218
3-hloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<+>252
3-hloro4-(3-fluorobenziloksi)aniHn; m/z (M+l)<+>252
3- hloro-4-(4-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+l)<*>252
4- bermloksi^-hloroanilin; m/z (M+l)<+>234
i u odgovarajućim slučajevima njihove hidrohloridne sol
4-( tributilstanH) itazol- 2- karbaldehid
Rastvori se 4-bromo-2-(tributilstanil)tiazoi (TJiKellv i RLang,Teirahedronn Leti.36, 9293 (1995)) (15,0 g) u THF (150 mL), u atmosferi azota, pa se ohladi na -85°C i tretira sa t-BuLi (1,7 M u pentanu, 43 mL). Ova smeša se 30 min meša na -85°C, pa se iz šprica doda N-formilmorfolin (8,4 g). Posle još 10 min mešanja na -85°C smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Doda se voda (200 mL), a smeša se ekstrahuje dietiletrom (4x100 mL). Sjedinjeni etarski ekstrakti se operu vodom, osuše (NasSOJ i koncentrišu pod vakuumom. Hromatografija na siliđjum-dioksidu, uz eluiranje sa 10%
etar/i-heksanom daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje; 8H prlJ-DMSO 10,03 (IH, s), 8,29 (IH,s),1,55 (6H, q), 1,21-1,37 (6H, m), 1,09-1,20 (6H, m), 0,85 (9H, t).
( 6- jodo-( 4-[ 3- fluorobenziloksi)- 3- hlorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluoorbenaloksi)-3-hlorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina. 6H (DMSO-dJ: 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,61 (IH, d), 7,52 (IH, d), 7,44 (IH, m), 7,20-7,33 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,21 (2H, s); MS m/z 506 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-d6) 9,83 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,50 (IH, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,20 (3H, m), 7,15 (IH, m), 5,20 (2H, s); MS m/z 490 (M+l).
6- jodo-( 4-( 3- fluorobenziloksi)- 3- metoksifenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)amina i 4-hloro-6-jodo-hinazolina.<J>H NMR (DMSO-<LJ 11,29 (IH, bs), 9,14 (IH, s), 8,87 (IH, s), 8,32 (IH, d), 7,62 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,34 (IH, d), 7,29-7,22 (3H, m), 7,18-7,08 (2H,m), 5,15 (2H, s), 3,80 (3H, s); MS m/z 502 (M+l).
6- iodo-( 4- benziloksi- 3- fluorofenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz 4-benziloksi-3-lfuorofeniIamina i 4-hloro-6-jodo- hinazolina.<J>H NMR (DMSO-dć) 9,82 (IH, s), 8,93 (IH, s), 8,57 (IH, s), 8,09 (IH, d), 7,84 (IH, d), 7,51 (2H, m), 7,44 (2H, d), 7,37 (2H, m), 7,33 (IH, m), 7,24 (IH, m), 5,18 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6- iodo-( 4-( 3- lfuorobenziloksi)- fenil)- hinazolin- 4- il) amin
Dobija se po Postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)arnina i 4-hIoro-6-jodo-hinazoiina.<J>H NMR (DMSO-cLJ 9,77 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,50 (IH, s), 8,08 (IH, d), 7,66 (2H, d), 7,50 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,14 (IH, m), 7,03 (2H, d), 5,13 (2H, s); MS m/z 472 (M+l).
6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il' j- furan- 2- il)- 7- metoksi- hinazolin- 4- il-( 4- benzensulfonil ) feni 1- a min
Dobija se po postupku B iz 4-(4-benzensulforul)fenil-7-metoksi-hinazolin-4-il-amina i 5-(l,3-clioksolan-2-i!)-2-(m^utilstanil)furana. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,J 5: 10,36 (IH, s), 8,74 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,10 (2H, d), 7,93 (4H, d), 7,62 (3H, m), 7,32 (IH, s), 7,04 (IH, d), 6,68 (IH, d), 5,99 (IH, s), 4,09 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,95 (2H, m). ESI-MS m/z 530 (M+l).
( 6- hloropžridof3. 4- d1pirimidin- 4- il)-( 4-( 4- lfuorobenziloksi- fenil)- amin
Reaguju zajedno 4,6-dih!oro-pirido[3,4-djpirimidin (lg) i 4-(4-fluorobenziloksi)anilin (1,08 g) u acetonitrilu (70 mL), kao u Postupku A. Proizvod se sakupi filtriranjem u obliku žute supstance (1,83 g); m/z 381 (M+l)<*>.
( 6-( 5-( 1. 3- dioksolan- 2- il)- furan- 2- il) piridof3. 4- dlpirimidin- 4- il)-( 4-( 3-fluorobenziloksi)- fenil)- amin
Reaguju zajedno (6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1,85 g) i 5-(l,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (3,82 g) u dioksanu (40 mL) kao u Postupku B. Smeša se ispari, a ostatak se suspenduje u dihlorometanu. Gumasti ostatak se zatim triturira sa heksanom, dajući supstancu bež boje (1,74 g); m/z 485 (M+l)<+>.
(5—(4 H*^ 3- fluorober£iloksi)- feni'^^
Reaguju zajedno (6^hloropirido[3,4-d]pirirri (1 g) i 5-{WbutiIstanil)-furan^3-karbaldehid{ J. Org. Chem.(1992), 57(11), 3126-31) (1,84
g) u dioksanu (35 mL) kao u Postupku B. Rastvarač se ispari, a ostatak suspenduje u dihlorometanu. Smeša se filtrira kroz Celite<*>i zatim ispari. Ostatak se triturira sa
heksanom, dajući supstancu bež boje (1 g); m/z (M+l)<+.>
f5.( 4-( 4- f341uorobenziloksi)- tenilamino)- piirdof3. 4- d1pirimidin- 6- il)- furan- 2- karbaldehid
Tretira se (6^5-(l,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il^ fluorobenziloksi)-fenil)-amin (500 mg) sa kiselinom, kao u Postupku C. Proizvod se sakupi filtriranjem kao supstanca bež boje (251 mg); m/z 441 (M+l)<+>.
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-( 2-( metiltio)- etilaminometil)- furan- 2- il)-piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin
Reaguju zajedno (5-(4-(4-(3-fluoroberualoksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan^ karbaldehid (125 mg) i (metiltio)etilamin (0,08 mL) u dihlorometanu (5 mL) kao u Postupku D. Prečišćavanje uz upotrebu kartridža Bond Elut™ daje žuto ulje (80 mg); m/z 516 (M+l)<+>.
Analogno postupcima koji su gore opisani dobijeni su i drugi podesni intermedijari: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-hIoro-pirido(3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-benziloksi-3-fIuorofenil)-6-hloroTpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-fuoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-hloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-((4-benziloksi-3-hlorofenilamino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaIdehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]piirmidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-beriziloksi-3-fluorofenilamino)-piirdo[3,4-d]piri 5-((4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimiđin
karbaldehid;
N-[4-(bena loksi )-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-lfuoro-benziloka)-3-hlorofeniI]-7-fluoro-6-rdoro4-hinazolinamin N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benaloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazolinamin; N-[4.benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro4-hinazo[inarnin; N.[4_(3-lfuoro-benzilolKsi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-hloro-4-hinazolinarnin; 5-(4-[4-(benziloksi)-3-hlorofenilamino]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3_fluoro-benziloksi)-3-h^ 5-(4.[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4.[4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldeh^^ 5-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid; 5-(4-(3-fIuoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-hinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
Primeri
Primer 1
f4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 5-((- 2- metansulforiil- etilamino) metin-
furan- 2- il)- pirido[ 3. 4- d1pirimioln4- il)- amin dihidrohlorid
Tretira se 2 dana (4-(3-fluorobenzilola)-fenil)-(6-(5-(2-mefiteo)-etilaniinometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin (80 mg) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL) sa Oxone™
(153 mg), na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim raspodeli između vodenog rastvora natrijum-karbonata i dihlorometana. Osušena organska faza se ispari, a ostatak se prečisti na kartridžu Bond Elut™ i posle toga konvertuje u hidrohloridnu so, dajući žutu supstancu (69 mg); 8H [<2>HJ-DMS0 9,8 (IH, bs), 9,4 (IH, s), 9,3 (IH, s), 9,7 (IH, s), 7,8 (2H, d), 7,3-7,4 (2H, m), 7,0-7,3 (5H, m), 6,8 (IH, d), 5,3 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,0-3,7 (4H, m), 3,1(3H, s); m/z 548 (M+l)<+>.
Primer 2
( 4-( 3- fluorobenziloksi)- fenil)-( 6-( 4-(( 2- metansulfonil- etilamino)- metil- furan- 2- il-
piridof3. 4- d1piirmidin- 4- il)- amin dihidrohlorid
Reaguju zajedno 5-(4-(4(3-fluoroberiziloksi)-fem^ karbaldehid (300 mg) i 2-metansulfonil-etiIamin (335 mg) u dihlorometanu (15 mL), kaou Postupku D. Za prečišćavanja se koristi kartridž Bond Đut™ , a nakon toga sledi konverzija u hidrohloridnu šo, dajući žutu supstancu (110 mg); 8H f/HgJ-DMSO 9,8 (2H, bs), 9,3 (IH, s), 9,0 (IH, s), 8,8 (IH, s), 8,2 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,1-7,8 (7H, m), 7,0 (IH, s), 5,2 (2H, s), 4,14,3 (4H, bm), 3,3-3,5 (2H, bs)(skriven pod pikom H20), 3,2 (3H, s); m/z 548 (M+l)\
Primer 3
N-( 4- ff3- fluorobenzinoksi1fenil>- 6- f5- ( f2-( metansulfonil)- etinamino>-
metil)- 2- furill- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{4-(3-lfuorobenziloksl)anilino}-6-hinazonnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansuIfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,40 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,30 (IH, d), 7,86 (IH, d), 7,75 (2H, d), 7,43 (IH, m), 7,30-7,21 (3H, m), 7,15 (IH, m), 7,07 (2H, d), 6,80 (IH, d), 5,15 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 547 (M+l).
Primer 4
N- l4- r( 3- fluorobenano^
2-furilM- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-metoksi4-(3-fluorobenziloksi)anilino}-6-hinazoHnil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-dJ S: 9,22 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,31 (IH, d), 7,8 (IH, d), 7,50-7,08 (8H, m), 6,84 (IH, d), 5,13 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,10 (3H, s); MS m/z 577 (M+l).
Primer 5
N-{ 4-[(a-lfiinrnb enzil) oksi1- 3- metoksifenil>- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metil)-1.3-tia7nl-4.ilj-4-hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F,iz6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-3-metokafenil)hinazolin4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniIetjl)-arninometil-tioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 9,40 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH,
d), 8,38 (IH, s), 7,89 (IH, d), 7,50 (IH, s), 7,40 (IH, t), 7,34 (IH, m), 7,27 (IH, d), 7,22 (IH,d), 7,08 (IH, d), 7,03 (IH, t), 5,19 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,75
(2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 594 (M+l)<+>, 592 (m-l)\
Primer 6
N.{ 4- f( 3- fluorC) l;enzil) oksnfenil}- 6- f2-({ f2-( metansulfoninetinamino>metil)-1. 3- ti azol- 4- ill - 4hŽnazolnamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-{3-fluorobenziloksi)-fenil)hinazolin-4-ilamina (1 ekv.) i 2-etoksivinil-tributiistanana (1 ekv.), N-bromo-sukđnimida (1 ekv.) i N-(m^uoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioamida (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 9,44 (IH, s), 8,79 (IH, s), 8,76 (IH, d), 8,37 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,53 (IH, d), 7,46 (2H, d), 7,38 (2H, m), 7,32 (IH, d), 7,24 (IH, d), 5,21 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,11 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-l)\
Primer 7
N- f4-( benziloksi)- 3- fluorofertill- 6- f2-({ f2-( metansulfonil) etinamino} metin-1. 3- t3azol- 4- in- 4hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-(4-benziloksi)-3-fluoro ferdl)hinazoHn-4-ilamina i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil) aminometiltioamida (1 ekv.), 2-etokaviral-mbutilstanana (1 ekv.), N-bromo-sukcinimida (1 ekv.) i N-(m11ucroaceitl)-N-(metars^ (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) & 9,41 (IH, s), 8,77 (IH, d), 8,75 (IH, s), 8,36 (IH, s), 7,90 (IH, d), 7,71 (2H, d), 7,60 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,23 (IH, m), 7,11 (2H, d), 7,03 (IH, m), 5,17 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-1)-.
Primer 8
N43- fluoro4- f( 341uorobenzil) oksilfenil>- 6- f5-({ f2- fmetansulfonil) etillamirio>metil)-2- furin- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-fluoro4-(3-fluorobenziloksi)aniIino-6-hinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ8: 9,61 (2H, bs), 9,28 (IH, bs), 8,80 (IH, s), 8,34 (IH, d), 7,87 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,2-7,38 (4H, m), 7,18 (IH, m), 6,83 (IH, s), 5,25 (2H, s), 4,42
(2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, m, ometen pikom vode), 3,16 (3H, s); MS m/z 565 (M+l).
Primer 9
N-{ 3- fluoro4- r( 3- fluorobenalto^
1. 3- tiazol- 4- ii1- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom F, iz 6-jodo-4-(l-beral-lH-indazx>l-5-il) hinazolin-4-ilamina (1 ekv.), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1 ekv.) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-arra (1 ekv.). 'H iNMR 400 MHz (CD3OD) 8: 9,28 (IH, s), 8,78 (IH, s), 8,74 (IH, d), 8,31 (IH, s), 7,90 (IH,
d), 7,74 (IH, d), 7,63 (IH, m), 7,54 (IH, m), 7,49 (IH, m), 7,37 (IH, m), 7,25 (2H,m), 7,05 (IH, m), 5,24 (IH, s), 4,77 (2H, s), 3,81 (2H, m); 3,72 (2H, m), 3,10 (3H, s); MS
m/z 582 (M+l)<+>, 580 (m-l)\
Primer 10
N-( 3- fluoro- 4- benzjlokafenin- 6- f5-({ f2-( metansulfonil) etinamino>metin4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-lfuoro-4-benziloksianilino}-6-hinazolinil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ 8: 8,83 (IH, s), 8,35 (IH, d), 7,89 (IH, d), 7,83 (IH, d), 7,59 (<IH,>d), 7,48-7,31 (7H, m), 7,26 (IH, s), 6,83 (IH, d), 5,21 (2H,s),4,42 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,44 (2H, m, ometen pikom vode); 3,12 (3H, s); MS m/z 547 (M+-H+).
Primer 11
N-( 3- hloro4- benziloksifenin- 6- f5-({ f2-( metansulfon} l) etinamino} metin- 4- furil-4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro4-benaloksianilino}-6-runazoDnil)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-cLJ 8: 9,71 2H, bs), 9,45 (IH, bs), 8,86 (IH, s), 8,36 (IH, d), 7,98 (IH, d), 7,90 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,49-7,44 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,28 (IH, d), 6,83 (IH, d), 5,25 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,62 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,12 (3H, s); MS m/z 563 (M+H<+>).
Primer 12
N-{ 3- hlorn- 4- rf3- fluorobenanota
2- faril" l- 4- hinazolinamin
Dobija se u skladu sa Postupkom D, iz 5-(4-{3-hloro-4-(3-fluoorbenziloksianilino}-6-ruramfirul)-furan- 2-karbaldehida (0,6 ekv.) i 2-metansulfonil-etilarnina (1 ekv.). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 5: 9,60 (IH, bs), 9,32 (IH, bs), 8,82 (IH, bs), 8,34 (IH, d), 8,0 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,45 (IH, m), 7,34-7,23 (4H, m), 7,17 (IH, m), 6,83 (IH, d), 5,27 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,59 (2H, m), 3,40 (2H, m, ometen pikom vode), 3,12 (3H, s); MS m/z 581 (M+H<+>).
Ostali primeri
Jedinjenja sa Listi 1- 9 i njihove hidrohloridne soli, ukoliko je potrebno, dobijaju se analognim tehnikama, koristeći odgovarajuće polazne materijale.
Biološki podaci
Jedinjenja ovog pronalaska su testirana na aktivnost inhibiranja protein tirozin kinazeutestovima fosforilovanja supstrata i u testovima proliferacije ćelije.
Test fosforilaciie supstrata
Testovi fosforilacije supstrata koriste ocedinu baculovirusa, rekombinantne konstrukte unutarćelijskih domena c-erbB-2 i c-erbB4 koji su konstitutivno aktivni i EGF-R koji su izolovani is solubilizovanih membrana ćelija A431. Postupak određuje sposobnost izolovanih enzima da katalizuju prenos g-fosfata sa ATP na tirozinkse ostatke u biotinilovanom sitetizovanom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTvrGluLeuVal). Fosforilovanje supstrata se utvrđuje sledeći jednu od dveju procedura: a) c-ErB-2, c-ErbB4 ili EGFr se inkubiraju 30 min na sobnoj temperaturi sa 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptidom i test jedinjenjem (koje se razblažuje iz matičnog rastvora 5 mM u DMSO, tako da konačna koncentracija DMSO bude 2%) u 40 mM HEPES puferu, pH 7,4. Reakcija se zaustavlja dodatkom EDTA (konačna koncentracija 0,15 mM), pa se uzorak prenese na ploču sa 96 udubtjenja prevučenu sa streptavidinom. Ova ploča se opere, a sadržaj fosfotirozina na peptidu se određuje upotrebom antifosfotirozin antitela obeleženog sa europijumom, a kvantitativno tehnikom fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem; b) ErB2 se inkubira 50 min na sobnoj temperaturi sa 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mOfr-^PlATPAidubljenje, 5 mM peptidnog supstrata i test jedinjenjem (razblaženo iz 10 mM matičnog rastvora u DMSO, konačna koncentracija DMSO 2%) u 50 mM MOPS pH 7,2. Reakcija se završava dodavanjem 200 mL PBS koji sadrži 2,5 mG/mL SPA perli prekrivenih sa streptavidinom (Arnersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1% TX-100. Zatvore se mikrotitarske ploče i ostave najmanje 6 h da se stalože SPA perle. Signal SPA se meri na Packard Topcount scintUiacionom brojaču za ploču sa 96 udubljenja (Packard Instrument Co, Meriden, CT).
Ovi rezultati su pokazani u Tabela 1A (primeri li2) i 1B (primeri 3 do 12)
kao vrednostj ICM.
Celjski testovi: Test inhibiciie rasta sa metilenskim plavim
Sojevi ćelija tumora humane dojke (BT474), glave i vrata (HN5)) i želuca (N87) kuMvisiani su DMEM sa malo glukoze (Life Technologies 12320-032), koji je sadržao 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), na 37°C u inkubatoru sa vlažnim 10% C02i 90% vazduhom. Transformisani SV40 soj epitela ćelija humane dojke HB41 je transficiran ili sa humanim H-ras cDNA (HB4a r4.2) ili sa humanim c-erbB2 cDNA (HB4a c5.2). Klonovi HB4a su kultivisani u RPMI koji je sadržao 10% FBS, insulin (5fig/mL), hidrokortizon (5/ig/mL), suplementiran sa selekcionisanim agensom higromicina B (50/ig/mL). Ćelije su sakupljene sa tripsin/EDTA, brojane upotrebom hemocitometra i prenete u 100 mL odgovarajućeg medijuma, sa sledećim gustinama, na ploči sa 96 udubljenja za kulturu tkiva (Falcon 3075): BT474 10,000 ćelija/udubljenje, HN5 3,000 ćelija/udubljenje, N87 10,000 ćelija/udubljenje, HB4a c5.2 3,000 ćelija/udubljenje, HB4a xA2 3,000 ćelija/udubljenje. Sledećeg dana jedinjenja su razblažena u DMEM koji je sadržao 100 mg/mL- gentamicina, pri dvostrukoj od konačne koncentracije, iz matičnog rastvora 10 mM u DMSO. 100 mL/udubljenju ovog razblaženja se doda u kontrolna udubljenja. Jedinjenja koja su razblažena u DMEM se dodaju svim sojevima ćelija, uključujući sojeve HB4a r4.2 i HB4a c5.2. Konačna koncentracija DMSO u svim udubKenjima bila je 0,3%. Ćelije su inkubirane na 37<6>C i u 10% COj, 3 dana. Medijum se ukloni aspiracijom. Ćelijska biomasa je procenjena bojenjem ćelija sa 100/iL po udubljenju metilenskog plavog (Sigma M9140, 0,5% u 50:50 etanohvoda), uz inkubaciju od najmanje 30 min na sobnoj temperaturi. Ukloni se obojenje, a ploče se isperu pod slabim mlazom vode i osuše na vazduhu. Da bi se oslobodilo obojenje sa ćelija doda se 100/iL rastvora za rastvaranje (1% N-Iaurilsarkozin, natrijumova so, Sigma L5125, u FBS), pa se ploče blago mućkaju oko 30 min. Merena je optička gustina na 620 nm na čitaču mikroploča. Procenat inhibicije rasta ćelije se izračunava relativno prema kontrolnim udubljenjima gde je tretman bio samo sa nosačem. Koncentracija jedinjenja kojom se inhibira 50% rasta ćelija (IC^,) je određivana interpolacijom, koristeći nelinearnu regresionu analizu (Levenberg-Marquarđt) i jednačinu:
gde je "K" jednako IC^.
Tabela 2 ilustruje aktivnost inhibiranja jedinjenja ovog pronalaska, datu kao ICM vrednosti u/iM, u opsegu sojeva ćelija tumora.

Claims (28)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so ili solvat; gde YjeCR1 iVjeN; ili Yje CR1 i Vje CR2; R<1>predstavlja grupu CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, gde Ar se bira između furana i tiazola, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva halo, Cm alkil ili Ci^aloksi grupama; R<2>je vodonik ili Cm alkoksi; ili R2 je halo; R<3>se bira iz grupe koju čine benzil-, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil; R4 je halo ili Cm alkoksi ili nije prisutan; gde ili (a) R<3>predstavlja 3-fluorobenziloksi; i/ili (b) R<4>se bira od halo i supstituent je u položaju 3 fenil prstena; i halo predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<2>je vodonik ili metoksi; ili R2 je fluoro.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde grupa Ar predstavlja nesupstituisani furan ili tiazol.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R<3>predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<4>grupa nije prisutna.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja (3-fluorobenziloksi)fenil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde fenil grupa zajedno sa supstituentima R<3>i R<4>predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-hlorofenil, benziloksi-3-fluorofenil ili 3-fluorobenziloksi-3-fluorofenil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)meW pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amiri; N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-^ 4-hinazolinamin; N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2- (metansulfoirl)etil]am N-{4-[(3-fIuorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{4-[(3-nuorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino} tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]^-hinazolinamin; N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)4,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3- tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-(3-fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; N-(3-hloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4- hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)- hinazolin-4-ii)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fIuoro-benziloksi)-3-bromofenil-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan- 2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)- tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamin 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m 4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)m tiazol-4-il)-hinazolin-4-il)-amin; (4-(3-fluoro-benziloksi-3-bromofe^^ 2-il)-hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-( {[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinarnin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-f!orofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam N-{4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino^ N-[4-(-3-fluoro-benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin N-[4-(3-fluoro-benziloksi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinam i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ujedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-fluorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-hlorofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)- hinazolin-4-il)-amin; (4-benziloksi-3-bromofenil)-6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)- hinazolin-4-il)-amin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-b€nziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]a 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenjl]-7-f1uoro-6^[5-({[2-(metansulfonil)etil]am 2-furil]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil3amino} metil)-2- furil]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofeniI]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]am N-[4-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol4-il]4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazoM-il]^-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-hlorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amin 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-(benziloksi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6^[2-({[2-(metansulfonil)etil]am 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; N-[4-benziloksi-3-lfuorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}m 1,3-tiazol-4-il]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje prema zahtevu 8, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od N-{3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil }-6-[2-( {[2- (metansulfonil)etil]amm i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema zahtevu 10, izabrano od: N-{3-bromo-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-hinazolinamin; i njihove soli ili solvati, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, koje inhibira oba c-erbB-2 i EGF-R receptora kinaze.
16. Postupak za dobijanje jedinjenje formule (I) definisanog u zahtevu 1, koji se sastoji od stupnjeva: (a) reakcije jedinjenja formule (II) gde V je CL' i V je N; ili Y' je Cl" i V je CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i L i L' su pogodne odlazeće grupe, sa jedinjenjem formule (III) gde R<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1, da bi se pripremilo jedinjenje formule (IV) i zatim (b) reakcije sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da zamenom grupe U supstituiše grupa R<1>; i ukoliko je potrebno, (c) naknadnog konvertovanja ovako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja prema formuli (I), kao što je definisano u zahtevu 1, što se sastoji od stupnjeva: (a) reagovanja jedinjenja formule (IV) kao što je definisano u zahtevu 15 sa odgovarajućim reagensom ili reagensima da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) gdeR<3>i R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1; Y" je CTiVjeN; ili Y" je CTiVje CR<2>; gde R<2>je kao što je definisano u zahtevu 1 i T je odgovarajuća funkcionalna grupa; i (b) naknadnog konvertovanja grupe T u grupu R<1>pomoću odgovarajućih reagenasa; i ukoliko je potrebno pretvaranje tako dobijenog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) pomoću odgovarajućih reagenasa.
18. Farmaceutska formulacija koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
19. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 18 u jediničnom doznom obliku, koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u količini od 70 do 700 mg.
20. Jedinjenje prema formuli (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 15 ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu u terapiji.
21. Upotreba jedinjenja prema formuli (I) prema bilo kom pd prethodnih zahteva 1 do 14 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju leka za lečenje poremećaja posredovanog aktivnošću c-erbB-2 i/ili EGF-R protein kinaze.
22. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema zahtevu 15.
23. Upotreba prema zahtevu 21, gde je jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12 do 14.
24. Upotreba prema bilo kom od zahteva 21 do 23 u prirpemanju leka za lečenje kancera i malignih tumora.
25. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer grudi.
26. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer pluća.
27. Upotreba prema zahtevu 24, što je kancer kancer bešike ili kancer želudca.
28. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva 21 do 23 u pripremanju leka za lečenje psorijaze.
YUP-448/00A 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze RS49779B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU44800A YU44800A (sh) 2002-11-15
RS49779B true RS49779B (sr) 2008-06-05

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-448/00A RS49779B (sr) 1998-01-12 1998-01-12 Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (sr)
EP (3) EP1460072B1 (sr)
JP (2) JP3390741B2 (sr)
KR (1) KR100569776B1 (sr)
CN (1) CN1134438C (sr)
AP (1) AP1446A (sr)
AR (2) AR015507A1 (sr)
AT (3) ATE322491T1 (sr)
AU (2) AU749549C (sr)
BG (1) BG64825B1 (sr)
BR (1) BR9906904B1 (sr)
CA (1) CA2317589C (sr)
CO (1) CO4820390A1 (sr)
CY (3) CY1105618T1 (sr)
CZ (1) CZ298047B6 (sr)
DE (4) DE69918528T2 (sr)
DK (3) DK1454907T3 (sr)
EA (1) EA002455B1 (sr)
EE (1) EE04616B1 (sr)
EG (1) EG24743A (sr)
ES (3) ES2319119T3 (sr)
FR (1) FR08C0038I2 (sr)
GB (1) GB9800569D0 (sr)
GE (1) GEP20022678B (sr)
HR (2) HRP20000469B1 (sr)
HU (1) HU227593B1 (sr)
IL (2) IL137041A0 (sr)
IS (1) IS2276B (sr)
LU (1) LU91475I2 (sr)
MA (1) MA26596A1 (sr)
ME (1) ME00757B (sr)
MY (1) MY124055A (sr)
NL (1) NL300360I2 (sr)
NO (2) NO316176B1 (sr)
NZ (1) NZ505456A (sr)
OA (1) OA11444A (sr)
PE (1) PE20000230A1 (sr)
PL (1) PL192746B1 (sr)
PT (3) PT1460072E (sr)
RS (1) RS49779B (sr)
SI (3) SI1460072T1 (sr)
SK (1) SK285405B6 (sr)
TR (1) TR200002015T2 (sr)
TW (1) TW477788B (sr)
UA (1) UA66827C2 (sr)
WO (1) WO1999035146A1 (sr)
ZA (1) ZA99172B (sr)

Families Citing this family (443)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
CN1391562A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003520855A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
WO2001083432A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
EE200200715A (et) 2000-06-28 2004-08-16 Astrazeneca Ab Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
JP2004505964A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
US7547702B2 (en) 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
EP1377281A4 (en) * 2001-03-15 2009-06-17 Rhode Island Hospital Taurine compounds
TWI261055B (en) * 2001-03-23 2006-09-01 Bayer Corp Rho-Kinase Inhibitors
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
ATE330956T1 (de) 2001-04-13 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Bizyklisch substituierte 4- aminopyridopyrimidinderivate
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2472619A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
US20050176740A1 (en) * 2002-04-08 2005-08-11 Spector Neil L. Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2003241898A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Mitsubishi Pharma Corporation PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7504408B2 (en) 2002-07-09 2009-03-17 Astrazeneca Ab Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
AR042461A1 (es) * 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP1682123A1 (en) * 2003-11-07 2006-07-26 SmithKline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) * 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
EP1768963A4 (en) * 2004-06-03 2009-06-10 Smithkline Beecham Cork Ltd CANCER TREATMENT METHOD
US7452887B2 (en) * 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2005120512A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
WO2006002422A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CN101103028A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 神经能质公司 经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物
NZ595313A (en) 2005-02-18 2013-03-28 Abraxis Bioscience Llc The Use Of Nanoparticles Comprising Rapamycin Or Taxane In The Treatment Of Proliferative Diseases
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP3300739A3 (en) 2005-03-31 2018-07-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
CA2606207C (en) * 2005-04-19 2014-11-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pharmaceutical composition
KR101203328B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-20 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
HN2006031275A (es) 2005-09-07 2010-10-29 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
US7807673B2 (en) * 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2329419T3 (es) * 2006-01-31 2009-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 7h-pirido(3,4-d)pirimidin-8-onas, su preparacion y uso como inhibidores de proteinas cinasas.
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
EP2010521A1 (en) 2006-04-19 2009-01-07 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2054063A4 (en) * 2006-08-22 2010-10-27 Concert Pharmaceuticals Inc 4-AMINOCHINAZOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
DK2068880T3 (da) 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CN102123712B (zh) 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
ES2424745T3 (es) 2007-09-07 2013-10-08 Agensys, Inc. Anticuerpos y moléculas relacionadas que se unen a las proteínas 24P4C12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
JP2011500723A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療
WO2009055343A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0820722A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
JP2011513370A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療法
HUE035184T2 (en) 2008-03-18 2018-05-02 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2358666A1 (en) 2008-11-03 2011-08-24 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
SI2467140T1 (sl) 2009-08-21 2016-10-28 Novartis Ag Lapatinib za zdravljenje raka
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2024-06-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2793742C (en) 2010-03-23 2015-06-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
RU2016119999A (ru) 2010-03-29 2018-11-08 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения онкологических заболеваний
BR112012024590A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Abraxis Bioscience Inc métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
JP2013526578A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組合せ
US9180129B2 (en) 2010-05-21 2015-11-10 Novartis Ag Combination of lapatinib and trametinib
JP6257324B2 (ja) 2010-06-04 2018-01-10 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膵臓がんの処置方法
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
JP2013539962A (ja) 2010-07-09 2013-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ニューロピリン抗体及び使用方法
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2014501725A (ja) 2010-11-24 2014-01-23 グラクソ グループ リミテッド Ｈｇｆを標的とする多特異的抗原結合タンパク質
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2655364A4 (en) 2010-12-23 2014-06-11 Apotex Pharmachem Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS DITOSYLATE SALT
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR101940340B1 (ko) 2011-03-04 2019-01-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
AU2012225693A1 (en) 2011-03-04 2013-09-19 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
CA2829219C (en) 2011-03-09 2021-03-16 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
CN103841975A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和厄洛替尼的组合以及使用方法
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
KR20140117644A (ko) 2012-01-31 2014-10-07 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 암을 치료하는 방법
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9453836B2 (en) 2012-05-14 2016-09-27 Richard G. Pestell Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
EP2958552B1 (en) 2013-02-19 2017-06-21 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
EP2958592A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer and preventing drug resistance
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN105705494B (zh) * 2013-07-18 2017-12-15 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
WO2016100347A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
AU2016214923A1 (en) * 2015-02-03 2017-08-24 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as EGFR inhibitors useful for treating cancers
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
JP6914860B2 (ja) 2015-07-01 2021-08-04 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US11124483B2 (en) 2015-09-02 2021-09-21 The Regents Of The University Of California HER3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
TW201815799A (zh) 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3036065A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
BR112020026641A2 (pt) * 2018-06-27 2021-03-30 Oscotec Inc. Derivados de piridopirimidinona para o uso como inibidores de axl
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
JP7659269B2 (ja) * 2018-12-21 2025-04-09 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MA56397A (fr) 2019-06-26 2022-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Protéines de liaison à l'il1rap
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
BR9101256A (pt) 1990-03-30 1991-11-05 Dowelanco Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
DK1474420T3 (da) * 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
IS5549A (is) 2000-06-27
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
PT1047694E (pt) 2004-11-30
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
PT1460072E (pt) 2006-07-31
EG24743A (en) 2010-07-14
NZ505456A (en) 2003-06-30
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
NO316176B1 (no) 2003-12-22
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
US7109333B2 (en) 2006-09-19
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
PL341595A1 (en) 2001-04-23
YU44800A (sh) 2002-11-15
TW477788B (en) 2002-03-01
AP1446A (en) 2005-07-19
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
AU749549C (en) 2003-03-20
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
NO20003561L (no) 2000-09-11
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
OA11444A (en) 2004-04-29
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
US6727256B1 (en) 2004-04-27
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
US6713485B2 (en) 2004-03-30
AR015507A1 (es) 2001-05-02
CA2317589C (en) 2007-08-07
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
US8912205B2 (en) 2014-12-16
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
AU2278399A (en) 1999-07-26
FR08C0038I1 (sr) 2008-11-14
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
BG104668A (en) 2001-04-30
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
HU227593B1 (en) 2011-09-28
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
IL137041A0 (en) 2001-06-14
LU91475I9 (sr) 2019-01-02
US8513262B2 (en) 2013-08-20
CN1292788A (zh) 2001-04-25
EE200000411A (et) 2001-12-17
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
ME00757B (me) 2008-06-05
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
US9199973B2 (en) 2015-12-01
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
CN1134438C (zh) 2004-01-14
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
IL137041A (en) 2006-10-05
AR066982A2 (es) 2009-09-23
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
IS2276B (is) 2007-09-15
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
GEP20022678B (en) 2002-04-25
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
MY124055A (en) 2006-06-30
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
AU749549B2 (en) 2002-06-27
BR9906904A (pt) 2000-10-17
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
PT1454907E (pt) 2009-02-18
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
NO2008017I2 (sr) 2011-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49779B (sr) Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US7157466B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20050009845A1 (en) Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
KR20060064630A (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
NZ538778A (en) Quinazoline ditosylate salt compounds