CN108530458A - 治疗化合物的结晶形式及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文涉及治疗化合物的结晶形式及其用途，描述了化合物3的某些结晶形式以及采用所述结晶形式的药物组合物。还提供了包括这种结晶形式或药物组合物的粒子(例如，纳米粒子)。在某些实例中，所述粒子为粘液渗透粒子(MPP)。本发明还涉及使用结晶形式或药物组合物治疗或预防疾病的方法。

Description

治疗化合物的结晶形式及其用途
本申请是申请日为2014年10月31日的中国专利申请201480065624.X(PCT/US2014/063444)的分案申请。
技术领域
本发明涉及对治疗疾病(包括增殖性疾病和与血管生成相关联的疾病，如癌症和黄斑变性)有用的治疗化合物的结晶形式。
背景技术
生长因子在血管生成(angiogenesis)、淋巴管生成(lymphangiogenesis)和血管新生(vasculogenesis)中起着重要的作用。生长因子在多个过程，包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干方面中调节血管生成。不良的或病理性血管生成是与包括糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤的疾病相关联的(Fan等人，1995，药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，16：57 66；Folkman，1995，自然医学(Nature Medicine)1：27 31)。血管生成的眼部条件代表发达国家中不可逆转的视力丧失的主要原因。在美国，例如，早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性分别为导致婴儿、工作年龄的成人和老年人失明的主要原因。已努力发展在治疗这些病症的治疗中抑制血管生成(R.Roskoski Jr.,肿瘤学与血液学评论(CriticalReviews in Oncology/Hematology)，62(2007)，179-213)。
因此，需要用于治疗与生长因子的异常信号传递相关联的疾病以及与血管生成相关联的疾病，如癌症、黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的新的治疗化合物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及化合物7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其在本文中被称为化合物3并如下所示：
在一个实施例中，本发明为如上所述的化合物3，7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，其呈现结晶形式A。在某些实施例中，结晶形式为具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样的结晶形式A。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的XRPD峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的XRPD峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。
在其他实施例中，本发明提供了7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，其呈现结晶形式B。在某些实施例中，结晶形式为具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样的结晶形式B。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ的XRPD峰或为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的XRPD峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式B具有峰位于约7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。
在一个方面，本发明涉及一种化合物，其具有下式：
其呈现结晶形式A。
在另一个方面，本发明涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：
其中所述结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
在另一个实施例中，本发明涉及一种化合物，其具有下式：
其呈现结晶形式B。
在另一个实施例中，本发明涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：
其中该结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
在另一个方面，本发明涉及一种用于制备化合物3的结晶形式的工艺。在某些实施例中，本发明涉及一种用于制备化合物3的结晶形式A的方法。在额外的实施例中，制备结晶形式A的方法包括，对包括化合物3的无定形形式和非离子表面活性剂的浆料进行湿磨以获得化合物的纳米粒子。在进一步的实施例中，所产生的结晶形式A的纳米粒子具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的XRPD图样。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的XRPD峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的XRPD峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。
在其他实施例中，本发明涉及一种用于制备化合物3的结晶形式B的方法。在某些实施例中，制备结晶形式B的方法包括a)在水和丙酮中溶解化合物3的无定形形式；b)由包括水和丙酮的溶剂混合物结晶化合物3；以及c)将化合物3的结晶形式B从溶剂混合物分离出来。在某些实施例中，起始的化合物3是无定形的。在具体实施例中，制备结晶形式B的方法利用由4：1的丙酮：水所组成的溶剂混合物。在其他实施例中，制备结晶形式B的方法还包括加热溶剂混合物以溶解所述化合物和/或冷却溶剂混合物以允许晶体形成的步骤。在一些实施例中，所产生的结晶形式B具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的XRPD图样。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ的XRPD峰或为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的XRPD峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式B具有峰位于约7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。
在另一个方面，本发明涉及了用于治疗疾病，包括增殖性疾病、眼部疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和代谢性疾病的药物组合物，其包括化合物3的结晶形式。在进一步的方面，本发明提供了使用化合物3的结晶形式以研究抑制生长因子信号传递和/或治疗和/或预防增殖性疾病、眼部疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和代谢性疾病的方法。在某些特别的方面，化合物3的结晶形式用于治疗与血管生成相关联的疾病。
在另一个方面，本发明提供了包括化合物3的结晶形式的药物组合物，其中药物组合物可选地包括药学上可接受的载体。在某些实施例中，本文所述的药物组合物包括治疗有效量的化合物3的结晶形式。在某些实施例中，药物组合物可用于治疗有需要的受试者内的增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、炎症性疾病、自身免疫性疾病)和/或眼部疾病(例如，黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜母细胞瘤、水肿、葡萄膜炎、干眼病、眼睑炎和术后炎症)。药物组合物还可用于抑制受试者或细胞中的异常血管生成和/或生长因子的异常信号传递。
在一些实施例中，化合物3的结晶形式可旨在具有粘液的受试者的组织(例如，眼睛、呼吸道、消化道、生殖泌尿道)中进行输送，该粘液为捕获最多的异物(例如，微生物、粒子、灰尘)的粘弹性和粘附性物质。在粘液中固定化的化合物或粒子通过粘液清除机制快速消除；因此，其无法有效地实现预期的治疗效果。在这些组织中，对于有效的化合物而言，其必须快速渗透粘液和/或避免粘液清除机制。因此，用包衣修饰粘膜粘附性或含有化合物的粒子以减少粘膜粘附性以及减小化合物的粒子大小可允许进行有效的输送和治疗效果。
在本发明的一个方面，本发明的化合物3的结晶形式被配制成粘液渗透粒子或粘液渗透晶体(统称为MPP)，其适于对具有粘液的受试者的组织(例如，眼睛、呼吸道、消化道、生殖泌尿道)进行给药(例如，局部给药、吸入、注射)。在某些实施例中，包括化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)的粒子为粘液渗透性的。MPP可包括围绕核心的包衣。核心可主要含有化合物3的结晶形式或核心可以是化合物3的结晶形式被封装在聚合物中的聚合物核心。在某些实施例中，MPP为纳米粒子(例如，平均直径为至少约10nm且小于约1μm的粒子)。MPP在将药剂输送至受试者方面可能是有用的。在某些实施例中，MPP能够在受试者的粘液中输送化合物3的结晶形式或者输送化合物3的结晶形式穿过受试者的粘液。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括具有化合物3的结晶形式的粒子。在一个特别实施例中，粒子包括化合物3的结晶形式B。在一个特别实施例中，粒子包括化合物3的结晶形式A。在某些实施例中，药物组合物在将化合物3的结晶形式输送至受试者方面可能是有用的。
在本发明的另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包括多个粒子，所述粒子包括(i)包括化合物3的结晶形式的核心，以及(ii)围绕核心的表面变更剂的包衣，其中表面变更剂以至少0.01表面变更剂每nm2的密度存在于核心的外表面上，且可选地，包括至少一个药学上可接受的辅料。在一些实施例中，表面变更剂为具有结构(亲水嵌段)-(疏水嵌段)-(亲水嵌段)的三嵌段共聚物。在一些方面，三嵌段共聚物为普朗尼克(PLURONIC)或泊洛沙姆(poloxamer)。在其他方面，表面变更剂为聚(乙烯醇)或聚山梨醇酯。在一个优选的方面，核心包括化合物3的结晶形式B。在另一个方面，核心包括化合物3的结晶形式A。
在某些实施例中，化合物、粒子或药物组合物被配制成粘液渗透性的。
本发明的另一个方面涉及受试者内治疗和/或预防有需要的受试者中与异常血管生成相关联的疾病的方法。
本发明的另一个方面涉及受试者内治疗和/或预防有需要的受试者中与生长因子信号传递通路的异常信号传递相关联的疾病的方法。
在另一个方面，本发明提供了受试者内抑制有需要的受试者中血管生成的方法。
在另一个方面，本发明提供了抑制受试者或细胞中生长因子信号传递通路的异常信号传递的方法。在某些实施例中，生长因子与血管生成相关联。在某些实施例中，生长因子是VEGF。
本发明的方法包括对受试者进行有效量的本发明的化合物3的结晶形式或其药物组合物的给药。疾病包括增殖性疾病、眼部疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和代谢性疾病。在某些实施例中，有效量为预防性有效量。
在另一个方面，本发明提供包括化合物3的结晶形式的试剂盒。本发明的试剂盒可包括单剂量或多剂量的化合物3的结晶形式或其药物组合物。所提供的试剂盒可用于治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和代谢性疾病。在某些实施例中，本文所述的试剂盒可用于受试者内治疗和/或预防有需要的受试者中与异常血管生成和/或生长因子的异常信号传递相关联的疾病。试剂盒还可用于抑制需要的受试者中异常血管生成和/或生长因子信号传递通路的异常信号传递。在某些实施例中，试剂盒还包括对本发明的化合物3的结晶形式进行给药的指令。试剂盒还可包括包装信息，其描述用途或指定用于受试者或保健专业人员的信息。这种信息可能是管理机构，如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的。可选地，试剂盒还可包括用于化合物3的结晶形式或其组合物的给药的装置，例如，用于眼部给药的滴管或用于胃肠外给药的注射器。
本文阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。根据具体说明、附图、实例和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。
附图说明
图1提供了用于化合物3的结晶形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2提供了用于化合物3的结晶形式B的代表性XRPD图样。
图3提供了用于化合物3的结晶形式B的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱。
图4提供了用于化合物3的结晶形式B的代表性热重分析(TGA)热谱。
图5提供了化合物3的结晶形式B在其形成(底部迹线)后且在悬浮液中保持7周(顶部迹线)后的XRPD图样。
图6提供了化合物3的结晶形式B的XRPD图样(底部迹线)以及无定形化合物3和化合物3的结晶形式B的研磨混合物的XRPD图样(顶部迹线)。
图7从底部到顶部提供了如下XRPD图样：化合物3的结晶形式A、化合物3的结晶形式B、分别进行研磨并随后进行组合的结晶形式A和B的混合物(t＝0)、分别进行研磨并随后进行组合并存储在室温下存储>2个月的结晶形式A和B的混合物以及分别进行研磨并随后进行组合并在室温下搅拌5周的结晶形式A和B的混合物。
图8为在局部给药后化合物3在哥廷根小型猪的脉络膜组织中的PK曲线图。
图9为在局部给药后化合物3在哥廷根小型猪的视网膜组织中的PK曲线图。
图10为化合物3在局部给药后在哥廷根小型猪的血浆中的PK曲线图。
定义
下面更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。根据封二的第75版的《化学和物理手册》的CAS版本的元素周期表标识化学元素，且特定官能团通常是按如本文所述的方式进行限定的。此外，有机化学以及特定官能部分和反应性的一般原则在ThomasSorrell《有机化学》，大学科学书籍出版社，索萨利托，1999；Smith and March，《马奇的高等有机化学》，第5版，约翰威立国际出版公司，纽约，2001年；Larock，《综合有机转化》，VCH出版公司，纽约，1989；以及Carruthers，《有机合成的一些现代方法》，第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987年中有所描述。
如本文所使用的，当提及X射线粉末衍射(XRPD)峰位置时，“约”指±0.3，优选为±0.2，更优选为±0.1，更优选为±0.05且更优选为±0.02。
其他定义
下列定义为在本申请中通篇所使用的更一般的术语。
术语“多晶型物”指采用特别的晶体堆积布置的化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物均具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图样(例如，XRPD图样)、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和/或溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、存储温度和其它因素可能导致一种晶体形式占优势。用于表征化合物的不同结晶形式的一种特别的方法是X射线粉末衍射(XRPD)分析，其是本领域中公知的技术。化合物的各种多晶型物可通过在不同的条件下进行结晶而进行制备。如本文所使用的，术语“晶体形式”或“结晶形式”指拥有一个或多个特别的识别特征，如特别的X射线衍射或XRPD图样，的化合物的一种特别的多晶型物。
要进行给药的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年成人或老年成人)和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物(例如，灵长目动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和鸟类(例如，商业相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，动物是哺乳动物。该动物可以是在任何发育阶段的雄性或雌性。该动物可以是转基因动物或基因工程动物。在某些实施例中，受试者为非人类动物。在某些实施例中，动物是鱼。“患者”指需要治疗疾病的人类受试者。
如本文所使用的术语“给药(administer)”、“给药(administering)”或“给药(administration)”指在受试者中或上植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式导入化合物3的结晶形式或其药物组合物。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”指使本文所述的疾病的发作发生逆转、缓解和延迟或抑制本文所述的疾病的进展。在一些实施例中，治疗可通过在已发生或已观察到一种或多种疾病的征兆或症状后进行给药而进行。在其他实施例中，在没有疾病的征兆或症状的情况下，治疗可通过给药而进行。例如，在症状发作(例如，根据症状的历史和/或根据遗传或其它感受性因素)或暴露于病原体前，可通过对易感受试者进行给药而进行治疗。在症状已消除后，可继续进行治疗，例如用于延迟或预防复发。
如本文所使用的，术语“状况(condition)”、“疾病(disease)”和“疾患(disorder)”可互换使用。
本文所述的化合物3结晶形式的“有效量”指足以得出所需的生物学响应，即，用于治疗状况的量。如本领域的普通技术人员将理解的是，本文所述的化合物3的结晶形式的有效量可根据下列因素而发生变化，如所需的生物学终点、化合物3结晶形式的药物动力学、所治疗的状况、给药方式以及受试者的年龄和健康。有效量包括治疗性和预防性治疗。例如，在治疗癌症中，本文所述的化合物3结晶形式的有效量可减少肿瘤负荷或停止肿瘤的生长或扩散。在治疗黄斑变性中，本文所述的化合物3结晶形式的有效量可改进视力、减少视力丧失的风险或预防中心视力丧失免于恶化。
本文所述的化合物3结晶形式的“治疗有效量”是足以在治疗状况中提供治疗的好处或使与该状况相关联的一种或多种症状延迟或最小化的量。本文所述的化合物3结晶形式的“治疗有效量”表示单独的或与其他治疗相结合的化合物3结晶形式的量，其在治疗状况中提供了治疗的好处。术语“治疗有效量”可包括改善总体治疗、减少或避免状况的症状、征兆或起因和/或加强另一治疗剂的治疗功效的量。在某些实施例中，化合物3的结晶形式或其组合物的“治疗有效量”为受试者内抑制受试者中血管生成所需的量。
本文所述的化合物3结晶形式的“预防有效量”是足以预防一种状况或与该状况相关联的一种或多种症状或预防其复发的量。本文所述的化合物3结晶形式的预防有效量表示单独的或与其他药剂相结合的化合物3结晶形式的量，其在预防该状况中提供了预防的好处。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或加强另一预防药剂的预防功效的量。
如本文所使用的，术语“生长因子”指能够刺激细胞生长、增殖和/或细胞分化的天然存在的物质(例如，蛋白质或类固醇激素)。生长因子可充当在细胞之间的信号传递分子和/或可促进细胞分化和成熟。
“增殖性疾病”指由于细胞的增殖导致的异常生长或扩展而发生的疾病(Walker，剑桥生物学词典；剑桥大学出版社：英国剑桥，1990)。增殖性疾病可伴有：1)正常静止期细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置发生的病理性迁移(例如，赘生物细胞的转移)；3)蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)如在增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性赘生物”)、良性赘生物、血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病。
如本文所使用的，术语“血管生成(angiogenesis)”指生理过程，通过该过程从预先存在的血管形成新的血管。血管生成不同于血管新生发生(vasculogenesis)，其是指从中胚层细胞前体重新形成内皮细胞。在发育的胚胎中的第一血管是通过血管新生而形成的，在这之后，血管生成则对正常或异常发育期间的大多数血管生长负责。血管生成是在生长和发育中，以及在伤口愈合中和在肉芽组织的形成中极为重要的过程。然而，血管生成也是在肿瘤从良性状态向恶性状态转换中的基本步骤，从而导致在癌症的治疗中使用血管生成抑制剂。血管生成可通过血管生成蛋白，如生长因子(例如，VEGF)而进行化学刺激。
术语“赘生物”和“肿瘤”在本文可互换使用，指组织的异常肿块，其中肿块的生长超过正常组织的生长且与其不相协调。赘生物或肿瘤可根据下列特征而分为“良性的”或“恶性的”：细胞分化(包括形态学和功能性)的程度、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”一般分化良好，具有比恶性赘生物特征性的较慢生长，且保持局限于起源部位。此外，良性赘生物不具有渗透、侵入或转移至远方部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、小痣和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可能在之后引起恶性肿瘤，其可能是由于在肿瘤的赘生物细胞的亚群中的额外遗传变化而导致，且这些肿瘤被称为“恶化前的赘生物”。示例性恶化前的赘生物为畸胎瘤。相反地，“恶性赘生物”一般是分化不良的(间变型的)且具有伴有对周围组织的渐进渗透、侵入和破坏的特征性的快速生长。此外，恶性赘生物通常具有转移至远方部位的能力。术语“转移(metastasis)”、“转移性(metastatic)”或“转移(metastasize)”指从原发或原始肿瘤至另一器官或组织的癌细胞的传播或迁移，其通常可通过如下识别：存在原发或原始肿瘤而非继发(转移)肿瘤所在的器官或组织的组织类型的“继发肿瘤”或“次生细胞肿块”。例如，已迁移至骨头的前列腺癌被认为是转移的前列腺癌，其包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
如本文所使用的，术语“癌症”是指恶性赘生物(斯特德曼医学词典，第25版；Hensyl版；Williams&Wilkins：费城，1990年)。示例性癌症包括但不限于：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波济氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；熟悉的嗜伊红细胞增多(familiar hypereosinophilia)；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌(例如，白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又名Wilms瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增生症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾患(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓细胞化生(AMM)又名骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎阴囊Paget氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内瘤变；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴Paget病)。
如本文所使用的，术语“炎症性疾病”或“炎症”指由于炎症导致、引起的或导致炎症的疾病。术语“炎症性疾病”也可能指失调的炎症性反应，其导致巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过激反应，导致异常的组织损害和/或细胞死亡。炎症性疾病可以是急性或慢性炎症性状况，可由感染或非感染性病因导致。炎症性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾患、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊肿性纤维化、骨关节炎、类风湿关节炎、炎症性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻氏病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎症性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉滞病、硅肺、支气管扩张、铍中毒、滑石尘肺、肺尘埃沉着病、类肉瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿和相关形式的血管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎症性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发性过敏反应、哮喘、枯草热、过敏症、急性过敏反应、风湿热、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、移植排斥反应、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、齿龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽头炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼部炎症性疾病包括但不限于眼睛的过敏症、葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、结膜炎、全葡萄膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎(例如，免疫角膜炎和感染性角膜炎)、睑炎、睑板腺疾病或功能障碍、角膜溃疡、结膜溃疡和由它们引起的症状、由眼部疾患引起的眼部炎症性疾病、由物理损伤、术后炎症和干眼症(如，干眼综合征)引起的眼部炎症性疾病。
如本文所使用的，“自身免疫性疾病”指由受试者的身体对通常存在于身体内的物质和组织的不恰当的免疫应答而产生的疾病。换句话说，免疫系统将身体的一些部分误认为是病原体且攻击其自身的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及在不同地方中的特定组织(例如，可能影响在肺和肾中的基底膜的肺出血-肾炎综合征)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制剂，例如，减少免疫应答的药物进行的。示例性自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、坏死性血管炎、淋巴腺炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿、关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常性天疱疮、ANCA相关性血管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微多血管炎)、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、吉兰-巴雷综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“自身炎症性疾病”指类似于却不同于自身免疫性疾病的一类疾病。自身炎症性和自身免疫性疾病共享共同的特征，这是因为这两组疾患都是由攻击受试者自身的组织的免疫系统引起的且导致增加的炎症。在自身炎症性疾病中，受试者的先天免疫系统引起原因不明的炎症。即使其在受试者内中从未遇到自身抗体或抗原，先天免疫系统也会有反应。自身炎症性疾病的特征在于导致这些症状，如发烧、皮疹或关节肿胀的严重炎症发作。这些疾病还带有淀粉样变性和血液蛋白在生命器官中发生潜在的致命堆积的风险。自身炎症性疾患包括但不限于家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、白介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)和贝赛特氏病。
术语“生物样品”指的是包括组织样品(如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如，细胞学涂片(如巴氏或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；全生物体样品(如酵母或细菌的样品)；或细胞组分、片段或细胞器官(如通过裂解细胞以及通过离心或其他方式分离其的组分而获得的)的任何样品。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿、精液、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得的)、乳头抽吸液、乳液、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)或者包含从第一生物样品获得的生物分子的任何材料。生物样品还包括那些转基因的生物样品，如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。
术语“眼部疾病”或“眼部疾患”指任何眼部疾病和/或疾患。例如，眼部疾病可以是眼睑、泪系统和眼眶的疾患，结膜疾患，巩膜、角膜、虹膜和睫状体的疾患，脉络膜疾患，视网膜疾患，青光眼，视神经和视觉通路疾患，眼部新生血管性疾病或疾患，眼部炎症性疾病或眼肌的疾患。此外，眼部疾病也可以指在损伤、手术或激光治疗后的不适。眼睛的疾病和疾患或眼病包括但不限于视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、干眼综合征、睑炎、炎症性睑板腺疾病、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿和红斑痤疮(眼睛的)。干眼综合征(DES)，也被称为干性角膜结膜炎(KCS)、干燥性角膜炎、干燥综合征或干眼病是由在人类和一些动物中常见的减少的泪液产生或增加的泪膜蒸发所导致的眼病。
术语“年龄相关性黄斑变性”或“AMD”是通常影响年长的成人并由于对视网膜的损伤而导致视场(黄斑)中心处视觉丧失的眼部疾病。其是以“干”和“湿”的形式发生的。其是导致年长的成人(>50岁)的失明和视力损伤的主要原因。
虽然有足够的周边视觉以允许进行日常生活的其他活动，但黄斑变性可使得难于或无法读取或识别人脸。黄斑是视网膜的中心区域，其提供了最详细的中央视觉。以干的(非渗出)形式，被称为脉络膜小疣的细胞碎片在视网膜和脉络膜之间累积且视网膜可变为分离的。以更严重的湿的(渗出性)形式，血管从视网膜后的脉络膜开始长大且视网膜也可变为分离的。其可用激光凝固以及用停止且有时使血管的生长逆转的药物进行治疗。黄斑变性包括影响较年轻的受试者的一些黄斑营养不良以及更普遍的年龄相关性黄斑变性(AMD或ARMD)。AMD开始的特征为在黄斑中的黄色沉积物(脉络膜小疣)，其位于视网膜色素上皮细胞和底层脉络膜之间。具有这些早期变化(被称为年龄相关性黄斑病变)的大多数患者具有良好的视力。具有脉络膜小疣的患者可继续发展成为加重的AMD。当脉络膜小疣大且多并与黄斑下的色素性细胞层的紊乱有关时，这种风险则相当得高。最近的研究表明大且软的脉络膜小疣与升高的胆固醇沉积物相关且可对降低胆固醇的试剂作出反应。
术语“黄斑水肿”是指眼部疾病囊样黄斑水肿(CME)或糖尿病性黄斑水肿(DME)。CME是影响中央视网膜或眼睛黄斑的眼部疾病。当该状况存在时，流体的多个囊肿样(囊状)区域则出现在黄斑中并引起视网膜肿胀或水肿。CME可伴有多种疾病，如视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎和/或糖尿病。CME通常发生在白内障手术后。当糖尿病患者的视网膜中的血管开始泄漏至黄斑时，则发生DME。这些泄漏导致黄斑变厚和肿胀，其逐渐地扭曲了急性视力。虽然肿胀可能不会导致失明，但其影响会导致中心视力的严重丧失。
术语“青光眼”指其中的视神经以特征模式受到损坏的眼部疾病。这会永久地损害受影响的眼睛的视力，如果不治疗的话还会导致失明。其通常与眼睛(眼房水)中增加的流体压力相关联。术语“眼高压”被用于具有持续升高的眼内压(IOP)且不具有任何关联的视神经损伤的患者。相反地，术语“正常张力或低张力青光眼”被用于具有视神经损伤和相关的视场损失但却具有正常或低的IOP的那些患者。神经损伤涉及特征模式的视网膜神经节细胞的损失。有许多不同的青光眼的亚型，但其均可被认为是一种类型的视神经病变。升高的眼内压(例如，21mmHg或2.8kPa以上)为青光眼的最重要和唯一的可修改的风险因素。然而，一些可能长年具有高眼压且从未发展为损害，而其他的则可能在相对较低的压力下发展为神经损伤。未治疗的青光眼会导致视神经的永久损伤以及所产生的视场损失，其随着时间的推移会向失明方向发展。
术语“葡萄膜炎”指葡萄膜(即被夹在视网膜和眼白(巩膜)之间的眼睛的血管层)的炎症性疾病。葡萄膜朝向眼睛的前部延伸并且由虹膜、脉络膜层和睫状体所组成。葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎。葡萄膜炎的最常见类型是虹膜的炎症，其被称为虹膜炎(前葡萄膜炎)。葡萄膜炎也可能发生在眼睛的后段(例如，在脉络膜处)。葡萄膜的炎症会复发且如果不治疗的话会引起严重的问题，如失明(占全球失明的10％)。早期诊断和治疗对于预防葡萄膜炎的并发症来说是重要的。
术语“干眼”或“干眼症”指眼部疾病，其中用于润滑和滋养眼睛的泪液不足。泪液对于维持眼睛的前表面的健康和提供清晰的视力来说是必需的。具有干眼的患者要么不产生足够的泪液，要么具有很差的泪液质量。干眼是常见且通常为慢性的问题，特别是在年长的成人中。通过眼皮的每次眨眼，泪液越过被称为角膜的眼睛的前表面进行扩散。泪液提供润滑、减少眼部感染的风险、洗去眼中的异物并保持眼睛的表面平滑和清晰。在眼睛中过多的泪液流入在眼睑内眼角处的小的引流管中，其在鼻子的后面进行引流。泪液是由在眼睑中或在眼睑周围的几个腺体(例如，泪腺)所产生的。泪液的产生倾向于随着年龄、由于各种医学状况或作为某些药物的副作用而减少。环境条件，如风和干燥的气候条件也可通过增加泪液蒸发而影响泪液量。当泪液产生的正常数量减少或泪液从眼睛蒸发得过快时，则会发展为干眼的症状。干眼的最常见的形式是由于泪液的水层的数量不足而产生的。被称为干燥性角膜结膜炎(KCS)的这种状况也被称之为“干眼综合征”。
术语“糖尿病性视网膜病变”指由糖尿病的并发症引起的视网膜病变(即，视网膜疾病)，其最终可导致失明。糖尿病性视网膜病变可以会引起无任何症状、轻度视力问题甚或失明。糖尿病性视网膜病变是微血管视网膜变化的结果。高血糖引起的肌壁间周细胞死亡和基底膜增厚导致血管壁的无能。这些损害改变了血液-视网膜屏障的形成且还使视网膜血管变为更加可渗透的。当高血糖持续激活蛋白激酶C-δ(PKC-δ，由Prkcd进行编码)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以增加PKC-δ信号传递、Src同源区2结构域的磷酸酶-1(SHP-1)、蛋白质酪氨酸磷酸酶的先前未知靶的表达时，会引起周细胞死亡。该信号传递级联导致PDGF受体去磷酸化以及源于该受体的下游信号传递减少，其导致周细胞的细胞凋亡。小血管，如在眼睛里的那些，特别容易遇到不良的血糖控制。葡萄糖和/或果糖的过度累积损害了视网膜中的微小血管。在被称为“非增殖性糖尿病性视网膜病变”(NPDR)的初始阶段期间，大部分患者没有注意到其视力中的任何变化。可逆的且不威胁中心视力的早期变化有时被称为单纯型视网膜病变或背景型视网膜病变。随着病情的发展，当血管增殖时，严重的非增殖性糖尿病性视网膜病变进入加重的“增殖型糖尿病性视网膜病变”(PDR)阶段。在视网膜内缺氧会使易碎的新血管沿视网膜且在填充眼睛内部的清澈的凝胶状玻璃体中生长，其可能导致出血、视蒙、视网膜损伤或牵引性视网膜脱离。
术语“VEGF”可与本文的血管内皮生长因子互换使用。VEGF包括但不限于VEGF相关蛋白，如胎盘生长因子(PlGF)、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和VEGF-F。术语VEGF还涵盖由单个外显子8的VEGF基因的mRNA的选择性剪接产生的两个家族的一些蛋白。两个不同的族根据其终端外显子(外显子8)剪接位点，被称之为近侧剪接位点(表示为VEGFxxx)或远侧剪接位点(VEGFxxxb)。此外，外显子6和7的选择性剪接改变了其肝素结合亲和力和氨基酸数量(在人类中：VEGF121、VEGF121b、VEGF145、VEGF165、VEGF165b、VEGF189、VEGF206；这些蛋白的啮齿动物直向同源物含有更少的氨基酸)。这些域具有用于VEGF剪接变体的重要功能性结果，这是因为终端(外显子8)剪接位点确定蛋白是否为促血管生成的(近侧剪接位点，在血管生成期间进行表达)或抗血管生成的(远侧剪接位点，在正常组织中进行表达)。另外，包含或不包含外显子6和7调解与在细胞表面上的硫酸类肝素蛋白多糖(HSPG)和神经纤毛蛋白共同受体的交互，从而增强其结合和激活VEGF受体(VEGFR)的能力。术语“VEGF”还包括VEGF受体。有三种VEGFR的亚型，其被编号为1、2和3。此外，它们可以是膜结合的(mbVEGFR)或可溶的(sVEGFR)，这取决于选择性剪接。
术语“粒子”指可以是单个元素、无机材料、有机材料或其混合物的小物体、片段或物质片。粒子实例包括聚合物粒子、单乳液粒子、双乳液粒子、凝聚物、脂质体、微粒子、纳米粒子、宏观粒子、球粒、晶体(例如，化合物或活性药剂的结晶形式)、集料、复合材料、粉碎、研磨或以其他方式分裂的基质和交联蛋白或多糖粒子，其中的每一种均具有大致小于约1mm和至少为1nm的平均特征尺寸，其中粒子的特征尺寸或“临界尺寸”是粒子的最小横截面尺寸。粒子可以由单一物质或多种物质组成。在某些实施例中，粒子不是病毒粒子。在其他实施例中，粒子不是脂质体。在某些实施例中，粒子不是胶束。在某些实施例中，粒子基本上全是固体的。在某些实施例中，粒子是纳米粒子。在某些实施例中，粒子是微粒子。
术语“纳米粒子”指具有小于约1微米且至少为约1纳米的特征尺寸的粒子，其中粒子的特征尺寸为粒子的最小横截面尺寸。晶体纳米粒子被称之为“纳米晶体”。
术语“微粒子”指具有小于约1毫米且至少为约1微米的特征尺寸的粒子，其中粒子的特征尺寸为粒子的最小横截面尺寸。
术语“纳米结构”指具有尺寸为小于约1000nm，例如，小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm或小于约50nm的至少一个区域或特征尺寸的结构。典型地，该区域或特征尺寸将沿着结构的最小轴线。这种结构的实例包括纳米线、纳米棒、纳米管、分支的纳米晶体、纳米四脚体、三脚体、两脚体、纳米晶体、纳米点、量子点、纳米粒子、分支的四脚体(例如，无机树枝状物)等。纳米结构的材料性能基本上为同质的或在某些实施例中，可能是异质的(例如，异质结构)。纳米结构可以是，例如，基本上为结晶的、基本上为单晶的、多晶的、无定形的或其组合。在一个方面，纳米结构的三个尺寸中的每一个具有小于约1000nm，例如，或甚至小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm或小于约50nm的尺寸。纳米结构可包括一个或多个表面配体(例如，表面活性剂)。
当相关于纳米结构使用时，术语“结晶的”或“基本上结晶的”指纳米结构通常表现出横跨该结构的一个或多个尺寸的长程排序的事实。本领域的技术人员将理解的是，术语“长程排序”将取决于特定纳米结构的绝对大小，这是因为用于单个晶体的排序无法延伸越过晶体的边界。在这种情况下，“长程排序”将表示至少越过该纳米结构的大多数的尺寸的大致顺序。在一些情况下，纳米结构将带有氧化物或其他包衣或可由核心和至少一个外壳组成。在这种情况下，将理解的是氧化物、外壳或其他包衣不需要表现出这种排序(例如，其可以是无定形的、多晶的或其他的)。在这种情况下，短语“结晶的”、“基本上为结晶的”、“基本上为单晶的”或“单晶的”指纳米结构的中心核心(不包括包衣或外壳)。如本文所使用的术语“结晶的”或“基本上为结晶的”旨在还包含下列结构，其包括各种缺陷、层错、原子取代等，只要该结构表现出大致的长程排序即可(例如，在纳米结构或其核心的至少一个轴线的至少约80％长度是有序的)。此外，将理解的是在核心和纳米结构外部之间或在核心和相邻外壳之间或在外壳和第二相邻外壳之间的界面可含有非结晶区域且可能甚至是无定形的。这无法防止纳米结构为结晶的或基本上为结晶的，如本文所限定的。当相关于纳米结构使用时，术语“单晶的”表示纳米结构基本上为结晶的且基本上包括单晶体。当相关于纳米结构使用时，包括核心和一个或多个外壳的异质结构，“单晶的”表示核心基本上为结晶的且基本上包括单晶体。当不相关于纳米结构使用时，被术语“单晶的”修饰的材料是由基本上具有基本上相同尺寸和定向的单微晶所组成。
“纳米晶体”为基本上为单晶的纳米结构。因此，纳米晶体具有尺寸为小于约1000nm，例如，小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm或小于约50nm的尺寸的至少一个区域或特征尺寸。典型地，该区域或特征尺寸将沿着结构的最小轴线。这种结构的实例包括纳米线、纳米棒、纳米管、分支的纳米线、纳米四脚体、纳米三脚体、纳米两脚体、纳米晶体、纳米点、量子点、纳米粒子、纳米带等。纳米结构的材料性能基本上为同质的或在某些实施例中，可能是异质的(例如，异质结构)。可选地，纳米晶体可包括一种或多种表面配体(例如，表面活性剂)。可选地，纳米晶体在结构中基本上为单晶体(“单晶纳米结构”或“单结晶的纳米结构”)。虽然用于本发明的纳米结构可由任何本质上方便的一种或多种材料制成，优选地，纳米结构由无机材料，例如，无机导电或半导电材料所制备。导电或半导电纳米结构通常显示1维量子限制，例如，电子通常可仅沿结构的一个维度行进。纳米晶体的材料性能基本上为同质的或在某些实施例中，可能是异质的(例如，异质结构)。术语“纳米晶体”旨在包括基本上为单结晶的纳米结构，其包括各种缺陷、层错、原子取代等，以及基本上为单结晶的纳米结构，其不具有这种缺陷、层错或取代。在纳米晶体异质结构包括核心和一个或多个外壳的情况下，纳米晶体的核心通常基本上是单晶的，但外壳却不需要是这样的。纳米晶体可由任何基本上方便的一种或多种材料制成。
术语“多晶的”指由具有不同大小和定向的许多微晶所组成的材料。当相关于纳米结构所使用时，术语“多晶的”指不是单晶的结晶纳米结构。
“生物相容的”材料指这样的材料，当其被插入或注入至受试者内时通常不会引起不良反应。不良反应包括显著的炎症和/或受试者的免疫系统对材料的急性排斥反应，例如，经T细胞介导的反应。要认识到“生物相容性”是一个相对术语，即使对于与受试者的活组织高度相容的材料而言，也预期会有某种程度的免疫反应。然而，如本文使用的，“生物相容性”指至少一部分的免疫系统对材料的急性排斥反应，即在受试者内缺乏生物相容性的材料(即，为非生物相容的)在受试者内引起免疫反应，其严重度足以使免疫系统对材料的排斥反应无法进行充分的控制，且通常为如下程度：为使受试体还像将非生物相容材料导入受试体之前一样，必须将该材料从受试者进行移除。用于确定材料的生物相容性的一个测试为将材料暴露于体外细胞(例如，成纤维细胞或上皮细胞)；如果其不会导致在中等浓度上显著的细胞死亡，例如，在约50微克/106细胞的浓度上，材料则被认为是生物相容的。在某些实施例中，即使被细胞吞噬或以其他方式被细胞摄取，如果少于约20％的细胞是死亡的，则没有显著的细胞死亡。在一些实施例中，如果使材料与体内细胞相接触会产生小于20％的细胞死亡且如果在体内施用材料不引起不想要的炎症或其他不利反应，则该材料是生物相容的。在某些实施例中，生物相容的材料是生物可降解的。生物相容的材料的非限制性实例为生物相容的聚合物(包括生物相容的共聚物)。
“生物可降解的”材料指能够在生理环境中，例如在体内或当被导入细胞中时进行化学和/或生物降解(例如，通过水解或酶促活性进行)的材料。例如，材料可以是在暴露于水(例如，在受试者内)后自发水解和/或在暴露于热量(例如，在约37℃的温度下)后降解的材料。材料的降解可按不同的速度进行，这取决于所使用的材料。例如，材料的半衰期(50％的材料被降解为更小组分的时间)可以是天、周、月或年的量级。材料可以是生物降解的，例如，通过酶活性或细胞机制进行，例如，通过暴露于溶菌酶而实现。在一些实施例中，材料可被分解成细胞可重复使用或进行处理的更小的组分，而不会对细胞产生显著的毒性作用(例如，当把这些组分添加至体内的细胞中时小于约20％的细胞被杀死)。生物可降解材料的非限制性实例为生物可降解的聚合物(包括生物可降解的共聚物)。生物可降解的聚合物的实例包括但不限于聚(乙二醇)-聚(环氧丙烷)-聚(乙二醇)三嵌段共聚物、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(丙交酯)(或聚(乳酸))、聚(乙交酯)(或聚(乙醇酸))、聚(原酸酯)、聚(己内酯)、聚赖氨酸、聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯酸)、聚(氨酯)、聚(酸酐)、聚(酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯酸)、聚(氨基甲酸酯)、聚(β氨基酯)及其共聚物(例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))。
如本文所使用的，术语“药物组合物”和“制剂”可互换使用。
如本文所使用的，术语“药剂”和“药物”可互换使用。
具体实施方式
本发明提供了化合物7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其在本文中被称为化合物3并如下所示：
在具体实施例中，结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的XRPD峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的XRPD峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。
在其他具体实施例中，结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的XRPD图样。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ的XRPD峰或为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的XRPD峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式B具有峰位于约7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。
在一个方面，本发明涉及一种化合物，其具有下式：
其呈现结晶形式A。
在另一个方面，本发明涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：
其中该结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
在另一个实施例中，本发明涉及一种化合物，其具有下式：
其呈现结晶形式B。
在另一个实施例中，本发明涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：
其中该结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
本发明还涉及一种用于制备化合物3的结晶形式的工艺。在某些实施例中，本发明涉及一种用于制备化合物3的结晶形式A的方法。在额外的实施例中，制备结晶形式A的方法包括对包括化合物3的无定形形式和非离子表面活性剂的浆料进行湿磨以获得化合物的纳米粒子。在进一步的实施例中，所产生的结晶形式A的纳米粒子具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的XRPD图样。在更进一步的实施例中，所产生的结晶形式A的纳米粒子还具有峰位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ或晶格间距为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的XRPD图样或峰位于11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.9±0.3度2θ或晶格间距为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的XRPD图样或两者。在额外的实施例中，所产生的结晶形式A的纳米粒子具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.9±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。
在其他实施例中，本发明涉及一种用于制备化合物3的结晶形式B的方法。在某些实施例中，制备结晶形式B的方法包括由包括水和丙酮的溶剂混合物结晶化合物3的结晶形式。在具体实施例中，制备结晶形式B的方法利用由4：1的丙酮：水混合物所组成的溶剂混合物。在其他实施例中，制备结晶形式B的方法还包括加热溶剂混合物以溶解化合物和/或冷却溶剂混合物以允许形成晶体。在一些实施例中，所产生的结晶形式B具有峰位于约7.7、13.53、17.27、18.44、19.73、23.1和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.5、3.85和的XRPD图样。在额外的实施例中，所产生的结晶形式B还具有峰位于约9.87、12.88、14.4、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ或晶格间距为8.96、6.87、6.14、5.73、4.2和的XRPD图样或峰位于10.69、16.42、18.9、22.56和29.12±0.3度2θ或晶格间距为8.27、5.39、4.69、3.94和的XRPD图样或两者。在额外的实施例中，所产生的结晶形式B具有峰位于约7.7、9.87、10.69、12.88、13.53、14.4、15.45、16.42、17.27、18.44、18.9、19.73、21.14、22.56、23.1、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.5、4.2、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。
本发明还提供了使用化合物3的结晶形式以治疗疾病，包括增殖性疾病、眼部疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和代谢性疾病的方法。本发明还提供了将化合物3的结晶形式A或结晶形式B用作治疗剂的方法，例如，用于治疗和/或预防与异常血管生成和/或生长因子活性(例如，血管内皮生长因子(VEGF)或血管生成)的异常信号传递相关联的疾病。在某些实施例中，使用化合物3的结晶形式A或结晶形式B、药物组合物、试剂盒、用途和方法进行治疗和/或预防的疾病包括增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、与血管生成相关的疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病)和眼部疾病(例如，黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病变、视网膜母细胞瘤、水肿、黄斑水肿、角膜新生血管形成、葡萄膜炎、干眼、眼睑炎以及手术后的炎症)。
在某些实施例中，本发明的结晶形式为单晶的。在某些实施例中，本发明的化合物是多晶的。
本发明的结晶形式也可具有相对较低的水溶解性(即，在水中的溶解性，可选为具有一个或多个缓冲剂)。例如，化合物3的结晶形式可具有在25℃小于约或等于约3mg/mL、小于约1mg/mL、小于约0.3mg/mL、小于约0.1mg/mL、小于约0.03mg/mL、小于约0.01mg/mL、小于约1μg/mL、小于约0.1μg/mL、小于约0.01μg/mL、小于约1ng/mL、小于约0.1ng/mL或小于约0.01ng/mL的水溶解性。在一些实施例中，化合物3的结晶形式具有在25℃至少约1pg/mL、至少约10pg/mL、至少约0.1ng/mL、至少约1ng/mL、至少约10ng/mL、至少约0.1μg/mL、至少约1μg/mL、至少约3μg/mL、至少约0.01mg/mL、至少约0.03mg/mL、至少约0.1mg/mL、至少约0.3mg/mL、至少约1.0mg/mL或至少约3mg/mL的水溶解性。上面提到的范围的组合是可能的(例如，至少约10pg/mL和小于约1mg/mL的水溶解性)。其他范围也是可能的。化合物3的结晶形式可具有在整个pH范围中任一点(例如，在约pH7或从pH1至pH14)的这些或其他范围的水溶解性。
化合物3的结晶形式可能适于被处理成粘液渗透的药物组合物(例如，粒子或晶体)。在某些实施例中，化合物3的结晶形式适于研磨(例如，纳米研磨)。在某些实施例中，化合物3的结晶形式适于沉淀(例如，微沉淀、纳米沉淀、结晶或受控的结晶)。在某些实施例中，化合物3的结晶形式适于乳化。在某些实施例中，化合物3的结晶形式适于冷冻干燥。
化合物3可使用任何合适的方法进行制备。在某些实施例中，化合物3可使用如在方案1中所示的方法A进行制备：
在某些实施例中，化合物3也可使用如在方案2中所示的方法B进行制备：
药物组合物、试剂盒及使用方法和给药方法
本发明提供了药物组合物，其包括化合物3的结晶形式A以及可选的药学上可接受的辅料，或化合物3的结晶形式B以及可选的药学上可接受的辅料。在某些实施例中，在药物组合物中以有效量提供本文所述的化合物。在某些实施例中，有效量为治疗性有效量。在某些实施例中，有效量为预防性有效量。在某些实施例中，有效量为有效治疗和/或预防疾病的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗疾病的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗和/或预防与生长因子的异常信号传递相关联的疾病的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗与生长因子的异常信号传递相关联的疾病的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗和/或预防与血管内皮生长因子(VEGF)的异常信号传递相关联的疾病的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗和/或预防与异常血管生成相关联的疾病，如癌症、良性赘生物、动脉粥样硬化、高血压、炎症性疾病、类风湿关节炎、黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗癌症(例如，眼癌)的量。在某些实施例中，有效量为有效治疗黄斑变性的量。
本发明的化合物3的结晶形式的有效量在一天至几天进行给药的一个或多个剂量中可在约0.001mg/kg至约1000mg/kg的范围中变化。在某些实施例中，每一剂量的有效量从约0.001mg/kg至约1000mg/kg、从约0.01mg/kg至约750mg/kg、从约0.1mg/kg至约500mg/kg、从约1.0mg/kg至约250mg/kg以及从约10.0mg/kg至约150mg/kg发生变化。
本发明的化合物3的结晶形式的有效量可抑制异常血管生成和/或生长因子的异常信号传递至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。本发明的化合物3的结晶形式的有效量可抑制异常血管生成和/或生长因子的异常信号传递小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％或小于约10％的量。本文所述的范围(例如，至少20％和小于50％)的组合也位于本发明的范围之中。在某些实施例中，与正常的血管生成和/或信号传递相比，本发明的化合物3的有效量按本文所述的百分比或百分比的范围抑制了异常血管生成和/或生长因子的异常信号传递。
本文所述的药物组合物可通过药理学领域中的任何已知的方法进行制备。通常，这种制备方法包括下列步骤：使本文所述的化合物3的结晶形式(即，“活性成分”)与载体或辅料以及一种或多种其他辅助成分相结合，且随后，如果有必要和/或需要的话，将产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
药物组合物可按散装量、作为单一单位的剂量和/或作为多个单一单位的剂量进行制备、包装和/或销售。如本文所使用的，“单位剂量”为包括预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量一般等于将要对受试体进行给药的活性成分的剂量和/或这种剂量的便利分数，例如，这种剂量的一半或三分之一。
在本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的辅料和/或任何额外成分的相对量将根据进行治疗的受试体的身份、体形大小和/或状况并进一步地根据组合物要进行给药的途径而发生变化。组合物可包括0.001％至100％(w/w)的活性成分。
用于制造所提供的药物组合物的药学上可接受的辅料包括惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。辅料如可可油和栓剂蜡、着色剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、粉末状糖及其混合物。
示例性造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维格姆)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、软骨胶、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和维格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯聚氧乙烯脱水山梨醇聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯脱水山梨醇单棕榈酸酯脱水山梨醇单硬脂酸酯脱水山梨醇三硬脂酸酯单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯醚、(例如，聚氧乙烯月桂基醚)、聚(乙烯吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘沃胶、茄替胶、印度树胶皮的黏液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝和松木多醣)、海藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸防腐剂和其它防腐剂。在某些实施例中，防腐剂是抗氧化剂。在某些实施例中，防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、棓酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、拌棉醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑烷脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性的酸防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、尼泊金甲酯、和
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、氢氧化钙磷酸盐、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏核、杏仁、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑种子、琉璃苣、杜松、甘菊、卡诺拉、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可油、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴、夏威夷核、醒目熏衣草、熏衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、茶花、香薄荷、沙棘、芝麻、乳木果油、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃和小麦胚芽油。示例性的合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲基硅酮、癸二酸二乙酯、二甲基硅酮360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可包括本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于肠胃外给药的某些实施例中，本发明的缀合物与增溶剂如醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精类、聚合物类及其混合物。
本发明的药物组合物可被配制成按任何可接受的形式通过注射而进行给药，包括静脉内、腹膜内、肌内、皮下、肠胃外、硬膜外或眼内的形式。可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知的领域使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液美国药典和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和的不挥发性油，其包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
可注射制剂可例如通过如下来灭菌：过滤通过保留细菌的过滤器或在使用前结合可在无菌水或其它无菌可注射介质中溶解或分散的采用无菌固体组合物的形式的灭菌剂。该制剂可在无菌条件下进行制备或用热量或照射进行灭菌。
本发明的可注射制剂或药物组合物也可被配制成通过以任何可接受的形式进行注射而进行眼部给药，包括玻璃体内、眼部周的、基质内、前房内、视网膜下、结膜的、结膜下、Tenon囊下的(例如，前或后)、围绕角膜的、巩膜的、巩膜上的、后巩膜旁的、眼球周的、眼球后的、脉络膜上的和经泪道的。本发明的药物组合物还可被配制成通过植入或使用贮存器进行眼部给药(例如，可生物降解的输送系统、非可生物降解的输送系统和其他被植入的长时间释放或缓释装置或制剂)。
用于直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可通过如下来制备：将本发明的化合物3的结晶形式与在环境温度下为固体且在体温下为液体，从而在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性成分的无刺激性辅料或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂用蜡进行配制。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的辅料或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂如石蜡，(f)吸收促进剂如季铵化合物，(g)湿润剂例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物相混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物可被用作在使用如乳糖和奶糖(milk sugar)的辅料以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳，如肠溶衣和药理学中公知的其他包衣进行制备。可选地，其包括遮光剂且可以是仅或优选地在肠道的某一部分中，可选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的封装组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可被用作在使用如乳糖和奶糖的辅料以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性成分可采用具有如上所提及的一种或多种辅料的微封装的形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳，如肠溶衣、控释包衣和药物制备技术中熟知的其他包衣进行制备。在这种固体剂型中，活性成分可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。这样的剂型可包括，如在正常实践中的，除了惰性稀释剂以外的额外物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。可选地，其包括遮光剂且可以是仅在或优选地在肠道的某一部分中，可选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的封装剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部和/或透皮给药的剂型可包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、悬浮液、喷雾剂、吸入剂和/或贴片。通常，活性成分可根据需要在无菌条件下与药学上可接受的载体或辅料和/或任何所需的防腐剂和/或缓冲剂进行混合。另外，本发明考虑了使用透皮贴片，其通常具有提供活性成分至身体的受控输送的额外优点。这些剂型可以例如，通过在合适的介质中溶解和或分散活性成分而进行制备。替代地或额外地，速率可通过提供速度控制膜和/或通过在聚合物基质和/或凝胶中分散活性成分而进行控制。
用于输送本文所述的皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置，如在美国专利4886499；5190521；5328483；5527288；4270537；5015235；5141496和5417662中所描述的那些。皮内组合物可通过限制针至皮肤中的有效渗透长度的装置进行给药，如在PCT公布WO99/34850及其功能等同物中所描述的那些。替代地或额外地，常规的注射器可用于进行皮内给药的经典曼托法中。经刺穿角质层并产生到达真皮的射流的液体射流注射器和/或经针将液体疫苗输送至真皮的射流注射装置是适合的。射流注射装置在例如，美国专利5480381；5599302；5334144；5993412；5649912；5569189；5704911；5383851；5893397；5466220；5339163；5312335；5503627；5064413；5520639；4596556；4790824；4941880；4940460；和PCT公布97/37705和WO97/13537中进行了描述。使用压缩气体以使采用粉末形式的化合物加速通过皮肤的外层至真皮的弹道粉末/粒子输送装置是合适的。
适合于局部给药的制剂(包括眼部或皮肤的)包括但不限于液体和/或半液体制剂如搽剂、洗剂、油包水和/或水包油乳液如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液。局部可给药的制剂可以，例如，包括约0.001％至约50％(w/w)的活性成分，然而活性成分的浓度也可像溶剂中活性成分的溶解性极限一样高。用于局部给药的制剂还可以包括本文所述的额外成分中的一种或多种。在一个方面，本发明涉及适于局部给药的制剂或药物组合物，其包括化合物3的结晶形式A或化合物3的结晶形式B。
本发明的药物组合物可按适于肺部给药的制剂进行制备、包装和/或销售。这样的制剂可包括干燥粒子，其包括活性成分且具有在约0.5至约7微米或在约1至约6微米的范围中的直径。这样的组合物可方便地采用干粉形式以使用包括干粉贮存器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器进行给药，其中可向所述干粉贮存器引导大量推进剂以分散粉末，所述分配容器包括溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉末包括这样的粒子，其中所述粒子的至少98％(按重量计)具有大于0.5纳米的直径且粒子的至少95％(按数量计)具有小于20微米的直径。替代地，粒子的至少95％(按重量计)具有大于1纳米的直径且粒子的至少90％(按数量计)具有小于15微米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂如糖且可方便地以单位剂量的形式进行提供。
低沸点推进剂一般包括在大气压下沸点低于65°F的液体推进剂。通常，推进剂可构成组合物的50到99.9％(w/w)且活性成分可构成组合物的0.001至20％(w/w)。推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可具有与包括活性成分的粒子相同等级的粒度)。
被配制为进行肺部输送的本发明的药物组合物可按溶液和/或悬浮液的液滴形式提供活性成分。这样的制剂可按水性和/或稀醇溶液和/或悬浮液进行制备、包装和/或销售，可选地，其为无菌的，并包括活性成分，且可方便地使用任何喷雾和/或雾化装置进行给药。这种制剂可进一步地包括一种或多种额外成分，其包括但不限于调味剂如糖精钠、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过该给药途径提供的液滴可具有在约0.01至约200微米的范围中的平均直径。替代地，用于肺部给药的制剂可包括含有活性成分的粉末和/或气溶胶化的和/或雾化的溶液和/或悬浮液。这种粉末化的、气溶胶化的和/或雾化的制剂在分散后可具有在约0.01至约200微米的范围中的平均粒子和/或液滴大小且还可包括本文所述的额外成分中的一种或多种。
本文所述的对肺部输送来说有用的制剂对于进行本发明的药物组合物的鼻内输送来说也是有用的。另一种适于进行鼻内给药的制剂为粗粉，其包括活性成分并具有0.2至500微米的平均粒度。这种制剂是从保持接近于鼻孔的粉末容器通过快速吸入穿过鼻腔通道而进行给药的。用于经鼻给药的制剂可，例如，包括约低达0.001％(w/w)至高达100％(w/w)的活性成分且可包括本文所述的额外成分中的一种或多种。
本发明的药物组合物可按用于口服给药的制剂进行制备、包装和/或销售。这样的制剂可以，例如，采用使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式且可含有，例如0.1至20％(w/w)的活性成分，余量则包括口服可溶解和/或可降解组合物和可选的本文所述的额外成分中的一种或多种。
本文所述的制剂还可经含服给药进行输送。这样的制剂可以，例如，采用使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式且可含有，例如0.001至50％(w/w)的活性成分，余量则包括口服可溶解和/或可降解组合物和可选的本文所述的额外成分中的一种或多种。
本发明的药物组合物可按用于眼部给药的制剂进行制备、包装和/或销售。这样的制剂可以，例如，采用眼药水的形式，其包括，例如0.001/10.0％(w/w)的活性成分在水性或油性液体载体或辅料中的溶液和/或悬浮液。这种滴剂还可包括缓冲剂、盐和/或本文所述的额外成分中的一种或多种其他成分。有用的其他眼部给药的制剂包括含有采用微晶形式和/或脂质体制剂的活性成分的那些制剂。
本发明的药物组合物也可被配制成通过眼粘膜途径进行给药，如眼药水、软膏剂或凝胶。这些制剂可通过常规方式进行制备，且如果有需要的话，该主题组合物可与任何常规添加剂，如缓冲或pH调节剂、张力调节剂、粘度改性剂、悬浮稳定剂、防腐剂和其它药用辅料相混合。此外，在某些实施例中，本文所述的主题组合物可进行冻干或进行另一个合适的干燥技术诸如喷雾干燥。滴耳剂也被预期在本发明的范围内。
尽管本文所提供的有关药物组合物的描述主要针对于适于对人类进行给药的药物组合物，但本领域技术人员将要理解的是这种组合物通常也适于对所有种类的动物进行给药。为了使组合物适于对各种动物进行给药而做出的对适于对人类进行给药的药物组合物的修改是很容易理解的，且普通的熟练兽医药理学家可用普通的实验设计和/或进行这种修改。
本文所提供的组合物通常按剂量单位形式进行配制以易于给药和实现剂量的均匀性。然而，将要理解的是本发明的组合物的每日总用量将由做出合理的医学判断的范围内的主治医师来决定。用于任何特定受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾患的严重程度；所采用的特定活性成分的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；所使用的特定活性成分的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定活性成分相结合使用或同时使用的药物；以及在医学领域中所熟知的类似因素。
本文提供的组合物可通过任何途径，包括经肠(例如，口服)、肠胃外、注射、眼内、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(包括皮肤或眼部，如通过粉剂、软膏、乳膏和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、经口、舌下；气管灌注、支气管灌注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气溶胶而进行给药。特别考虑的途径为口服给药、注射包括静脉内给药(例如，系统性静脉内注射)和眼内给药、经血液和/或淋巴供给进行的区域给药和/或至患病部位的直接给药包括局部给药(例如，皮肤的和/或眼部的)。通常，最合适的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。在某些实施例中，本发明的化合物或药物组合物适于对受试者的眼睛进行给药。在另一个实施例中，化合物3的结晶形式的化合物或药物组合物适于对受试者的眼睛进行局部给药。
为达到有效量所需的本发明的化合物3的结晶形式的精确量将根据受试者的不同而发生变化，这取决于，例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或疾患的严重程度、给药模式等。所需剂量可按每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周的方式进行输送。在某些实施例中，所需剂量可使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)的方式进行输送。
在某些实施例中，用于对70kg的成人进行每天一次或多次给药的本发明的化合物3的结晶形式的有效量可包括约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约100mg、或约100mg至约1000mg的化合物3每单位剂量形式。
在某些实施例中，本文所述的化合物3的结晶形式可采用足以输送约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约500mg/kg、优选为约0.1mg/kg至约400mg/kg、优选为约0.5mg/kg至约300mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，更优选为约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重每天(每天输送一次或多次)的剂量水平以获得所需的治疗和/或预防效果。
将要理解的是如本文所述的剂量范围提供了关于将所提供的药物组合物对成人进行给药的指导。要对例如儿童或青少年进行给药的量可通过本领域中的执业医师或技术人员确定且可低于对成人进行给药的量或与其相同。
将理解的是如本文所述的化合物3的结晶形式或其组合物可与一种或多种额外的药剂(例如，治疗和/或预防的活性剂)相结合而进行给药。化合物3的结晶形式或组合物可与提高其活性(例如，在预防和/或治疗在受试体内与生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递或异常血管生成相关联的疾病、抑制在受试体或细胞中的生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递或抑制受试者内的异常血管生成中的活性)和生物利用度、降低和/或改变其代谢、抑制其分泌和/或修改其在受试者身体内分布的额外的药剂相结合而进行给药。还将理解的是所采用的治疗可实现针对相同疾患的所需效果和/或其可实现不同的效果。
本发明的化合物3的结晶形式或组合物可与可用于例如联合疗法的一种或多种额外的药剂同时使用、在其之前使用或在其之后使用。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，如药物化合物(例如，如在美国联邦法规(CFR)中规定的由美国食品与药物管理局批准用于人类或兽医的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防本文所述的疾病来说有用的药剂。每种额外的药剂可按为该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。额外的药剂也可与彼此和/或与本文所述的化合物或组合物一起按单个剂量进行给药或分别按不同的剂量进行给药。要在一个方案中采用的特别组合将考虑到本发明的组合物与额外的药剂的相容性和/或要实现的所需治疗和/或预防效果。通常，预期相组合使用的额外药剂的使用水平将不超过其各自使用的水平。在一些实施例中，组合使用的水平将低于各自使用的水平。
额外的药剂包括但不限于抗增殖剂(例如，抗癌剂)、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂和止痛剂。在某些实施例中，额外的药剂是生长因子抑制剂。在某些实施例中，额外的药剂是VEGF抑制剂。在某些实施例中，额外的药剂是血管生成抑制剂。在某些实施例中，额外的药剂为内源性血管生成抑制剂(例如，血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1，例如，帕唑帕尼西地尼布替伏扎尼(AV-951)、阿西替尼司马沙尼)、HER2(拉帕替尼 利尼伐尼(ABT-869)、MGCD-265和KRN-633)、VEGFR-2(例如，瑞戈非尼(BAY 73-4506)、替拉替尼(BAY 57-9352)、伐他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、MGCD-265、OSI-930和KRN-633)、NRP-1、血管生成素2、TSP-1、TSP-2、血管生成抑制素、内皮抑素、血管形成抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、Meth-1、Meth-2、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、CXCL10、IL-4、IL-12、IL-18、凝血素(三环结构域-2)、抗凝血酶III片段、催乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、乳腺丝抑蛋白、血管能抑素、增生相关蛋白、索拉非尼和休眠蛋白)。在某些实施例中，额外的药剂是外源性血管生成抑制剂(例如，贝伐单抗、伊曲康唑、羧胺三唑、TNP-470、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、苏拉明、SU5416、凝血栓蛋白、VEGFR拮抗剂、血管抑制类固醇、血管抑制类固醇+肝素、软骨衍生的血管生成抑制因子、基质金属蛋白酶抑制剂、血管抑制素、内皮抑制素、2-甲氧基雌二醇、替可加兰、四硫钼酸盐、沙利度胺、凝血栓蛋白、催乳素、αVβ3抑制剂、利诺胺和他喹莫德)。在某些实施例中，额外的药剂是皮质类固醇、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、环氧合酶(COX)抑制剂、前列腺素类似物、非甾体抗炎药物(NSAID)、β阻断剂或碳酸酐酶抑制剂。在某些实施例中，额外的药剂是对于治疗和/或预防AMD来说有用的药剂，如维替泊芬(例如，)、沙利度胺(例如，)、他拉泊芬钠(例如，)、雷珠单抗(例如，)、培加他尼辛钠(例如， )、乌诺前列酮异丙酯(例如， )、干扰素β(例如，)、氟轻松(例如，)、依维莫司(例如， )、依库珠单抗(例如，)、地塞米松(例如， )、卡那单抗(例如，)、溴芬酸眼药(例如， )、溴莫尼定(例如，)、醋酸阿奈可他(例如， )、阿柏西普眼用溶液(例如， )、奥克纤溶酶(例如， )、西罗莫司(例如，)、NT-501、KH-902、康布斯汀(例如，)、AL-8309、阿加尼生(例如，)、伏洛昔单抗(例如，)、曲安奈德(例如，Icon Bioscience公司)、TRC-105、布利沙福(例如，TG-0054)、TB-403(例如，R-7334)、角鲨胺(例如，)、SB-623、S-646240、RTP-801i-14(例如，PF-4523655)、RG-7417(例如，FCFD-4514S)、AL-78898A(例如，POT-4)、PG-11047(例如，CGC-11047)、帕唑帕尼盐酸盐、磷酸鞘氨醇抗体(例如， )、帕利泊芬(例如，)、OT-551、安特丝柱单抗、NOX-A12、hCNS-SC、Neu-2000、NAFB001、MA09-hRPE、LFG-316、iCo-007(例如，ISIS-13650)、hI-con1、GSK-933776A、GS-6624(例如，AB-0024)、ESBA-1008、埃皮塔隆、E-10030(例如，ARC-127)、达蓝特赛、MP-0112、CNTO-2476、CERE-120、AAV-NTN、CCX-168、溴莫尼定-DDS、贝伐西尼钠(例如，Cand5)、柏替木单抗、AVA-101、ALG-1001、AL-39324、AGN-150998、ACU-4429、A6(例如，)、TT-30、sFLT-01基因治疗、PRS-050(例如，)、PF-4382923、帕洛米德-529、MC-1101、GW-824575、Dz13(例如，TRC-093)、D93、CDX-1135(例如，TP10)、ATL-1103、ARC-1905、XV-615、湿AMD抗体(例如，pSivida公司)、VEGF/rGel、VAR-10200、VAL-566-620-MULTI、TKI、TK-001、STP-601、干AMD干细胞治疗(例如，EyeCyte公司)、OpRegen、SMT-D004、SAR-397769、RTU-007、RST-001、RGNX-004、RFE-007-CAI、视网膜变性程序(例如，ORPHAGEN公司)、视网膜细胞(例如，ISCO)、ReN003、PRM-167、ProDex、光控开关(例如，Photoswitch Biosciences公司)、帕金森治疗、OMS-721、OC-10X、NV.AT.08、NT-503、NAFB002、NADPH氧化酶抑制剂(例如，Alimera Sciences公司)、C-2002、枸杞抗血管生成蛋白多糖、IXSVEGF、整联蛋白抑制剂、GW-771806、GBS-007、EOS-013、EC-400、干AMD治疗(例如，Neuron Systems公司)、CGEN-25017、CERE-140、AP-202、AMD治疗(例如，Valens Therapeutics公司)、AMD治疗(例如，Amarna Therapeutics公司)、AMD的RNAi疗法(例如，RXi公司)、ALK-001、AMD治疗(例如，Aciont公司)、AC-301、4-IPP、单半胱氨酸锌络合物(例如，Adeona公司)、瓦他拉尼、TG-100-344、普啉司他、PMX-53、新伐司他、美加明、JSM-6427、JPE-1375、CereCRIB、BA-285、ATX-S10、AG-13958、维替泊芬/αβ3结合物、VEGF/rGel、VEGF皂草素、VEGF-R2拮抗剂(例如，Allostera公司)、VEGF抑制剂(例如，Santen公司)、VEGF拮抗剂(例如，Ark公司)、三苯甲烷(例如，Alimera公司)、TG-100-801、TG-100-572、TA-106、T2-TrpRS、SU-0879、干细胞治疗(如，Pfizer和UCL公司)、SOD模拟物(例如，Inotek公司)、SHEF-1、罗培泊芬(例如，SnET2)、RNA干扰(例如，Idera和Merck公司)、rhCFHp(例如，Optherion公司)、视网醇-PY、视网膜色素变性治疗(例如，Mimetogen公司)、AMD基因治疗(例如，Novartis公司)、视网膜基因治疗(例如，Genzyme公司)、AMD基因治疗(例如，Copernicus公司)、视网膜营养不良治疗(例如，Fovea和Genzyme公司)、拉莫特项目编号K-734B、PRS-055、猪RPE细胞(例如，GenVec公司)、PMI-002、PLG-101(例如，)、PJ-34、PI3K结合物(例如，Semafore公司)、光点、医药项目号6526、哌加他尼钠(例如，)、PEDF ZFP TF、PEDF基因治疗(例如，GenVec公司)、PDS-1.0、PAN-90806、OPT-21、OPK-HVB-010、OPK-HVB-004、眼科用(例如，Cell NetwoRx公司)、眼用化合物(例如，AstraZenca和Alcon公司)、OcuXan、NTC-200、NT-502、NOVA-21012、神经保护的(例如，BDSI)、MEDI-548、MCT-355、LYN-002、LX-213、镥特沙弗林(例如，)、LG-339抑制剂(例如，Lexicon公司)、KDR激酶抑制剂(例如，Merck公司)、ISV-616、INDUS-815C、ICAM-1适体(例如，Eyetech公司)、刺猬拮抗剂(例如，Opthalmo公司)、GTX-822、GS-102、颗粒酶基因治疗(例如，EyeGate公司)、GCS-100模拟程序、FOV-RD-27、成纤维细胞生长因子(例如，Ramot公司)、芬维A胺、F-200(例如，EOS-200-F)、PANZEMETX-6991、ETX-6201、EG-3306、DZ-13、双硫仑(例如，ORA-102)、双氯芬酸(例如，Ophthalmopharma公司)、ACU-02、CLT-010、CLT-009、CLT-008、CLT-007、CLT-006、CLT-005、CLT-004、CLT-003(例如，)、CLT-001、(例如，BA-210)、塞来昔布、CD91拮抗剂(例如，Ophthalmophar公司)、CB-42、BNC-4、卵黄状黄斑病蛋白、巴马司他、BA-1049、AVT-2、AVT-1、atu012、Ape1程序(例如，ApeX-2)、抗VEGF(例如，Gryphon公司)、AMDZFP(例如，ToolGen公司)、AMD治疗(例如，Optherion公司)、AMD治疗(例如，ItherX公司)、干性AMD治疗(例如，OPKO公司)、AMD治疗(例如，CSL公司)、AMD治疗(例如，Pharmacopeia和Allergan公司)、AMD治疗性蛋白质(例如，ItherX公司)、AMD的RNAi治疗(例如，BioMolecular Therapeutics公司)、AM-1101、ALN-VEG01、AK-1003、AGN-211745、ACU-XSP-001(例如，)、ACU-HTR-028、ACU-HHY-011、ACT-MD(例如，NewNeural公司)、ABCA4调节物(例如，Active Pass公司)、A36(例如，Angstrom公司)、267268(例如，SB-267268)、贝伐单抗(如)、阿柏西普(例如，)、131-I-TM-601、凡德他尼(例如， )、苹果酸舒尼替尼(例如， )、索拉非尼(例如，)、帕唑帕尼(例如，)、阿西替尼(例如，)、替伏扎尼、XL-647、RAF-265、帕汀他尼(例如，)、帕唑帕尼、MGCD-265、依克若克单抗、佛尔替尼、ENMD-2076、BMS-690514、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、普利提环肽(例如，)、奥安替尼、尼达尼布(例如，)、莫特沙尼、米哚妥林、利尼伐尼、特拉替尼、兰伐替尼、埃尔帕莫泰德、多韦替尼、西地尼布(例如，)、JI-101、卡博替尼、布立尼布、阿帕替尼、X-82、SSR-106462、瑞巴斯替尼、PF-337210、IMC-3C5、CYC116、AL-3818、VEGFR-2抑制剂(例如，AB Science)、VEGF/rGel(例如，Clayton Biotechnologies)、TLK-60596、TLK-60404、R84抗体(例如，Peregrine公司)、MG-516、FLT4激酶抑制剂(例如，Sareum公司)、FLT-4激酶抑制剂、Sareum公司的、DCC-2618、CH-330331、XL-999、XL-820、瓦他拉尼、SU-14813、司马沙尼、KRN-633、CEP-7055、CEP-5214、ZK-CDK、ZK-261991、YM-359445、YM-231146、VEGFR-2激酶抑制剂(例如，Takeda公司)、VEGFR-2激酶抑制剂(例如，Hanmi公司)、VEGFR-2拮抗剂(例如，Affymax公司)、VEGF/rGel(例如，Targa公司)、VEGF-TK抑制剂(例如，AstraZeneca公司)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abbott公司)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abbott公司)、Tie-2激酶抑制剂(例如，GSK公司)、SU-0879、SP-5.2、索拉非尼珠(例如，珠)、SAR-131675、Ro-4383596、R-1530、医药项目号6059、OSI-930、OSI-817、OSI-632、MED-A300、L-000021649、KM-2550、激酶抑制剂(例如，MethylGene公司)、激酶抑制剂(例如，Amgen公司)、KI-8751、KDR激酶抑制剂(例如，Celltech公司)、KDR激酶抑制剂(例如，Merck公司)、KDR激酶抑制剂(例如，Amgen公司)、KDR抑制剂(例如，Abbott公司)、KDR抑制剂(例如，LGLS公司)、JNJ-17029259、IMC-1C11、Flt3/4抗癌(例如，Sentinel公司)、EG-3306、DP-2514、DCC-2157、CDP-791、CB-173、c-kit抑制剂(例如，Deciphera公司)、BIW-8556、抗癌(例如，Bracco和Dyax公司)、抗Flt-1的单抗(例如，ImClone公司)、AGN-211745、AEE-788或AB-434。在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防干眼来说有用的药剂，如环孢霉素在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防黄斑囊样水肿来说有用的药剂，如NSAID(例如，溴芬酸)。在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防糖尿病性黄斑水肿(DME)来说有用的药剂，如兰尼单抗在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防葡萄膜炎来说有用的药剂，如(0.1％地塞米松/0.3％妥布霉素)、(0.5％氯替泼诺/0.3％妥布霉素))、醋酸曲安奈德(和)、氟轻松和地塞米松在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防青光眼来说有用的药剂，如拉坦前列素比马前列素曲伏前列素噻吗洛尔酒石酸溴莫尼定多佐胺和毛果芸香碱在某些实施例中，额外的药剂为对于治疗和/或预防眼部炎症性疾病(例如，手术后炎症)来说有用的药剂，如类固醇(例如，氯替泼诺醋丁二氟龙醋酸泼尼松龙(和)和NSAID(如溴芬酸奈帕芬胺酮咯酸氨丁三醇(和)、双氯芬酸(和)。
本发明还包括了试剂盒(例如，药包)。所提供的试剂盒可包括本发明的药物组合物或化合物3的结晶形式以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分装包或其它合适的容器)。在一些实施例中，可选地，所提供的试剂盒还包括第二容器，其包括用于药物组合物或化合物3的结晶形式的稀释或悬浮的药用辅料。在一些实施例中，在第一容器和第二容器中的药物组合物或化合物3的结晶形式结合在一起以形成一个单位剂型。
因此，在一个方面，提供了试剂盒，其包括含有本文所述的化合物3的结晶形式或其药物组合物的第一容器。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对于预防和/或治疗本文所述的疾病来说是有用的。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对在有需要的受试者内预防和/或治疗与生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递相关联的疾病来说是有用的。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对在有需要的受试者内预防和/或治疗与异常血管生成相关联的疾病来说是有用的。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对预防和/或治疗增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、炎症性疾病、自身免疫性疾病)和/或眼部疾病(例如，黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜母细胞瘤、水肿、葡萄膜炎、干眼病和术后炎症)来说是有用的。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对在有需要的受试者或细胞中抑制生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递来说是有用的。在某些实施例中，本文所述的试剂盒对在有需要的受试者内抑制异常血管生成来说是有用的。在某些实施例中，试剂盒还包括用于对本发明的化合物3的结晶形式或其药物组合物进行给药的指令。这种试剂盒还可包括管理机构，如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施例中，包括在试剂盒中的信息为处方信息。在某些实施例中，试剂盒和指令提供用于治疗和/或预防本文所述的疾病。在某些实施例中，试剂盒和指令提供用于在有需要的受试者内预防和/或治疗与生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递相关联的疾病。在某些实施例中，试剂盒和指令提供用于在有需要的受试者内预防和/或治疗与异常血管生成相关联的疾病。在某些实施例中，试剂盒和指令提供用于在有需要的受试者或细胞中抑制生长因子(例如，VEGF)的异常信号传递。在某些实施例中，试剂盒和指令提供用于在有需要的受试者内抑制异常血管生成。本发明的试剂盒可包括本文所述的一种或多种额外的药剂以作为单独的组合物。
本发明还提供了包括可渗透粘液的如本文所述的化合物3的结晶形式的粒子、其药物组合物以及使用并制备粒子及其药物组合物的方法。药物组合物、试剂盒和方法可涉及修饰粒子的表面包衣，如具有低水溶解性的药剂的粒子。这种药物组合物、试剂盒和方法可被用于实现包括本发明化合物3的结晶形式的粒子通过受试者内的粘液屏障来有效传输。
在某些实施例中，本发明的结晶形式、粒子、药物组合物、试剂盒和方法对于在眼睛内的应用来说是有用的，如治疗和/或预防眼部疾病(例如，黄斑变性、视网膜病变、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、眼干综合征、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼和酒渣鼻)。
本发明的粒子(例如，纳米粒子和微粒子)包括化合物3的结晶形式。在一个特别方面，粒子包括化合物3的结晶形式B。本发明的粒子还包括表面变更剂，其变更粒子的表面以减少粒子至粘液的粘附力和/或便于使粒子渗透粘液。
本发明还提供了包括本发明的粒子的药物组合物。在某些实施例中，本发明的药物组合物可对受试者的眼睛进行局部给药。与通过注射或口服给药的药物组合物相比，局部药物组合物是有利的。
粒子
本发明还提供了包括多个本发明的粒子或晶体，其可以是粘液渗透粒子或晶体的药物组合物(MPP)。在本发明中有用的包括化合物3的结晶形式A或结晶形式B的MPP可按例如美国专利公开号2013/0316001、2013/0316006、2013/0323179、2013/0316009、2012/0121718、2010/0215580和2008/0166414中所述的方式而制成，这些专利申请整体通过引用并入本文。这些药物组合物可适于通过本文所述的各种途径进行给药。在一个实施例中，药物组合物包括含有化合物3的结晶形式A或结晶形式B的多个粒子，其中粒子为粘液渗透粒子、被配制成输送至受试者的眼睛或治疗和/或预防受试者的眼部疾病。在优选实施例中，粘液渗透粒子包括化合物3的结晶形式B。
在一些实施例中，本发明的粒子具有核-壳型结构。核心可包括化合物3的结晶形式、聚合物载体、脂质和/或蛋白质。核心还可包括凝胶或液体。
在一些实施例中，核心为固体。固体可以是，例如，化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)。在某些实施例中，核心为凝胶或液体(例如，水包油或油包水乳液)。
化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)可按任何合适的量存在于核心中，例如，至少为核心的约0.01重量％、至少约0.1重量％、至少约1重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60％重量、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％或至少约99重量％。在一个实施例中，核心由100重量％的化合物3的结晶形式所形成。在一些情况下，化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)可按小于或等于核心的约100重量％、小于或等于约95重量％、小于或等于约90重量％、小于或等于约85重量％、小于或等于约80重量％、小于或等于约70重量％、小于或等于约60重量％、小于或等于约50重量％、小于或等于约40重量％、小于或等于约30重量％、小于或等于约20重量％、小于或等于约10重量％、小于或等于约5重量％、小于或等于约2重量％或小于或等于约1重量％的量存在于核心中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，以至少为核心的约80重量％和小于或等于约100重量％的量而存在)。其他范围也是可能的。在一个实施例中，化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)占本发明的粒子的核心的至少90重量％。在另一个实施例中，化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)占本发明的粒子的核心的至少95重量％。
当聚合物存在于核心中时，聚合物可按任何合适的量存在于核心中，例如，小于约100重量％、小于约80重量％、小于约60重量％、小于约50重量％、小于约40wt％、小于约30重量％、小于约20重量％、小于约10重量％、小于约5重量％或小于约1重量％。在一些情况下，聚合物可按至少约1重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约75重量％、至少约90重量％或至少约99重量％的量存在于核心中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，以至少约1重量％和小于约20重量％的量而存在)。其他范围也是可能的。在一些实施例中，核心基本上不含有聚合物组分。
核心可具有任何合适的形状和/或大小。例如，核心可基本上为球形、非球形、椭圆形、杆形、锥体形、立方体状、圆盘状、线状或不规则的形状。核心可具有，例如，为小于约10μm、小于约3μm、小于约1μm、小于约500nm、小于400nm、小于300nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约30nm或小于约10nm的最大或最小的横截面尺寸。在一些情况下，核心可具有，例如，至少为约10nm、至少为约30nm、至少为约100nm、至少为约200nm、至少为约300nm、至少为约400nm、至少为约500nm、至少为约1μm或至少为约3μm的最大或最小的横截面尺寸。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少为约30nm和小于约500nm的最大或最小的横截面尺寸)。其他范围也是可能的。在一些实施例中，通过本文所述过程形成的核心的尺寸具有高斯型分布。除非另外指出，否则粒子大小或核心大小的测度指最小的横截面尺寸。
用于确定粒子大小(例如，最小或最大的横截面尺寸)的技术在本领域中是已知的。合适的技术的实例包括动态光散射(DLS)、透射电子显微镜术、扫描电子显微镜术、电阻计数和激光衍射。虽然用于确定粒子大小的许多方法都是已知的，但本文所述的大小(例如，平均粒子大小和厚度)指DLS所测量的大小。
在一些实施例中，核心的相当大的部分是由本文所述的化合物3的结晶形式所形成的，其可产生某些有益和/或治疗效果。核心可以是，例如，化合物3的结晶形式的纳米晶体(即，纳米结晶粒子)。在某些实施例中，核心包括聚合物载体，可选地具有封装有核心或以其他方式与核心相结合的化合物3的结晶形式。在某些实施例中，核心包括脂质、蛋白质、凝胶、液体和/或另一种合适被输送至受试者的材料。核心包括表面，一种或多种表面变更剂可被附至该表面。
在一些实施例中，核心由包括内表面和外表面的包衣包围。包衣可至少部分地由一种或多种表面变更剂所形成，例如，聚合物(例如，具有悬挂羟基的嵌段共聚物和/或聚合物)，其可与核心的表面相结合。表面变更剂可通过，例如，被共价附接至核心粒子、被非共价地附接至核心粒子、被吸附至核心或通过离子相互作用、疏水性和/或亲水相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合被附接至核心的方式与核心粒子相结合。
本发明的粒子的包衣和/或表面变更剂可包括任何合适的材料，如疏水性材料、亲水性材料和/或两亲性材料。在一些实施例中，包衣包括聚合物。在某些实施例中，聚合物为合成聚合物(即，自然中未产生的聚合物)。在其他实施例中，聚合物为天然聚合物(例如，蛋白质、多糖或橡胶)。在某些实施例中，聚合物是表面活性聚合物。在某些实施例中，聚合物是非离子型聚合物。在某些实施例中，聚合物是线性合成的非离子型聚合物。在某些实施例中，聚合物是非离子型嵌段共聚物。聚合物可以是共聚物。在某些实施例中，共聚物的一个重复单元是相对疏水的，而共聚物的另一个重复单元则是相对亲水的。共聚物可以是，例如，二嵌段、三嵌段、交替或无规共聚物。聚合物可以带电的或不带电的。
包衣的合适的聚合物的非限制性实例可包括聚胺、聚醚、聚酰胺、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚脲、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚砜、聚氨酯、聚乙炔、聚乙烯、聚乙烯亚胺、聚异氰酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈和聚芳酯。特定聚合物的非限制性实例包括聚(己内酯)(PCL)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEO-共-D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PPO-共-D,L-丙交酯)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚-L-赖氨酸(PLL)、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、聚(乙二醇)、聚-L-谷氨酸、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚亚烷基如聚乙烯和聚丙烯、聚亚烷基二醇如聚(乙二醇)(PEG)、聚亚烷基对苯二甲酸酯如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、聚乙烯酯如聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯基卤化物如聚(氯乙烯)(PVC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚苯乙烯(PS)、聚氨酯、衍生的纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸的聚合物如聚((甲基)丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚((甲基)丙烯酸乙酯)、聚((甲基)丙烯酸丁酯)、聚((甲基)丙烯酸异丁乙酯)、聚((甲基)丙烯酸己酯)、聚((甲基)丙烯酸异癸酯)、聚((甲基)丙烯酸月桂基酯)、聚((甲基)丙烯酸苯酯)、、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)(在本文中被统称为“聚丙烯酸类”)及其共聚物和混合物、聚二恶烷酮及其共聚物、聚羟基烷酸酯、聚亚丙基富马酸酯)、聚甲醛、泊洛沙姆、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯。
包衣的聚合物的分子量可发生变化。在一些实施例中，包衣的聚合物的分子量为至少约0.5kDa、至少约1kDa、至少约1.8kDa、至少约2kDa、至少约3kDa、至少约4kDa、至少约5kDa、至少约6kDa、至少约8kDa、至少约10kDa、至少约12kDa、至少约15kDa、至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa或至少约50kDa。在一些实施例中，包衣的聚合物的分子量小于约50kDa、小于约40kDa、小于约30kDa、小于约20kDa、小于约12kDa、小于约10kDa、小于约8kDa、小于约6kDa、小于约5kDa或小于约4kDa。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约2kDa和小于约15kDa的分子量)。其他范围也是可能的。包衣的聚合物的分子量可使用任何已知的技术，如光散射和凝胶渗透色谱法进行确定。其他方法在本领域中是已知的。尽管本发明的粒子及其包衣中的每一个可包括聚合物，但在一些实施例中，本发明的粒子也可包括疏水性材料，其不是聚合物或药剂。非聚合疏水性材料的非限制性实例包括，例如，金属、蜡和有机材料(例如，有机硅烷和全氟化或氟化的有机材料)。
在一些实施例中，选择表面变更剂或其部分以便实现粒子通过或至粘膜屏障(例如，粘液或粘膜)的传输。在本文所述的某些实施例中，一种或多种表面变更剂在包衣中以特定的结构进行定向。在一些表面变更剂为三嵌段共聚物，如具有(亲水嵌段)-(疏水嵌段)-(亲水嵌段)结构的三嵌段共聚物的实施例中，疏水嵌段可朝向核心的表面进行定向，且亲水嵌段可远离核心表面进行定向(例如，朝向粒子的外部)。亲水嵌段可具有便于实现粒子通过粘膜屏障传输的特征。可选择包衣的特定化学组成和/或组分和表面变更剂以赋予粒子某些功能，如加强通过粘膜屏障的传输。
在一些实施例中，本发明的至少一个粒子包括核心和围绕核心的包衣。包括核心和在核心上的包衣的粒子被称之为“包覆粒子”。在某些实施例中，本发明的至少一个粒子包括核心，但不包括在核心上的包衣。包括核心，但不包括在核心上的包衣的粒子被称之为“未包覆粒子”。
应理解的是围绕核心的包衣不需要完全围绕核心，然而这样的实施例也是有可能的。例如，包衣可围绕至少约10％、至少约30％、至少约50％、至少约70％、至少约90％或至少约99％的核心的表面积。在一些情况下，包衣基本上围绕核心。在其他情况下，包衣完全围绕核心。在其他实施例中，包衣围绕小于约100％、小于约90％、小于约70％或小于约50％的核心的表面积。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，围绕至少70％和小于100％的核心的表面积)。
在一些情况下，包衣的材料可被均匀地分布在核心的表面上，而在其他情况下，则可以采用不均匀的分布。例如，包衣可包括不包括任何材料的部分(例如，孔)。如果需要的话，包衣可被设计为允许某些分子和组分渗透和/或传输至包衣中或从包衣渗透和/或传输出来，但也可防止其他分子和组分渗透和/或传输至包衣中或从包衣渗透和/或传输出来。某些分子渗透和/或被传输至包衣中和/或越过包衣的能力可能取决于，例如，形成包衣的表面变更剂的堆积密度和形成包衣的组分的物理性能。如本文所述，包衣可包括一层材料(即，单层)或多层材料。可存在单一类型或多种类型的表面变更剂。
本发明的粒子的包衣可具有任何合适的厚度。例如，包衣可具有至少为约1nm、至少为约3nm、至少为约10nm、至少为约30nm、至少为约100nm、至少为约300nm、至少为约1μm或至少为约3μm的平均厚度。在一些情况下，包衣的平均厚度小于约3μm、小于约1μm、小于约300nm、小于约100nm、小于约30nm、小于约10nm或小于约3nm。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少为约1nm和小于约100nm的平均厚度)。其他范围也是可能的。对于具有多个包衣的粒子而言，每个包衣可具有本文所述的厚度中的一个。
本发明的药物组合物可允许本发明的粒子的包衣具有亲水性的表面变更部分，而不需要将表面变更部分共价结合至核心的表面。在一些实施例中，具有疏水性表面的核心包覆有本文所述的聚合物，从而使多个表面变更部分位于核心的表面上，而基本上不用改变核心本身的特征。例如，表面变更剂可存在于(例如，被咐附至)核心的外表面上。在其他实施例中，表面变更剂被共价连接至核心。
在表面变更剂被咐附至核心的表面的某些实施例中，表面变更剂可与表面变更剂的其他分子一起平衡地存在于溶液中，可选地与其他组分一起(例如，在药物组合物中)。在一些情况下，所吸附的表面变更剂可按本文所述的密度存在于核心的表面上。由于表面变更剂可与其他组分一起平衡地存在于溶液中，因此密度可以是平均密度。
在一些实施例中，本发明涉及包覆粒子，其包括具有本文所述的化合物3的结晶形式A或结晶形式B的核心和围绕核心的包衣。在一些实施例中，包衣包括亲水性材料。包衣可包括本文所述的一种或多种表面变更剂，如聚合物和/或表面活性剂(例如，PVA、泊洛沙姆、聚山梨酯(例如，))。在本发明中有用的其他包衣或表面变更剂在例如，美国专利公开号2013/0316001、2013/0316006、2013/0323179、2013/0316009、2012/0121718、2010/0215580和2008/0166414中进行了描述，这些专利申请整体通过引用并入本文。
在一些实施例中，组合物和方法涉及使用有助于使粒子在粘液中进行传输的泊洛沙姆。泊洛沙姆通常是非离子型三嵌段共聚物，其包括由两个亲水性嵌段(例如，聚(环氧乙烷)嵌段)作为侧翼的中央疏水性嵌段(例如，聚(氧化丙烯)嵌段)。泊洛沙姆具有商品名可以在本文所述的实施例中有用的聚合物的实例包括但不限于，F127(泊洛沙姆407)、F38、F108(泊洛沙姆338)、F68、F77、F87、F88、F98、L101、L121、L31、L35、L43、L44、L61、L62、L64、L81、L92、N3、P103、P104、P105、P123、P65、P84和P85。在某些实施例中，(亲水性嵌段)-(疏水性嵌段)-(亲水性嵌段)的三嵌段共聚物的疏水性嵌段的分子量至少为约2kDa，并且两个亲水性嵌段构成三嵌段共聚物的至少15重量％。在某些实施例中，组合物和方法涉及使用有助于使粒子在粘液中进行传输的聚山梨酯。聚山梨酯通常是从用脂肪酸酯化的聚乙二醇化的脱水山梨醇(山梨糖醇的衍生物)衍生而来。聚山梨酯的常见品名包括聚山梨酯的实例包括聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(例如，TWEEN)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(例如，TWEEN)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(例如，TWEEN)和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(例如，TWEEN)。
应理解的是，除了本文所述那些之外的组分和结构可能适于某些粒子和药物组合物，以及并非所有的组分均必然存在于一些实施例中。
在一些实施例中，被导入受试者内的本发明的粒子可与受试者内的一种或多种组分，如粘液、细胞、组织、器官、粒子、流体(例如，血液)、微生物及其部分或组合进行交互。在一些实施例中，本发明的粒子的包衣可被设计为包括具有允许与源于受试者的一种或多种材料产生有利的交互作用(例如，传输、粘合和吸附)的特性的表面变更剂或其他组分。例如，包衣可包括表面变更剂或其他组分，其具有一定的亲水性、疏水性、表面电荷、官能团、结合的特异性和/或密度以促进或减少在受试者内的特定交互。一种实例为选择一种或多种表面变更剂的亲水性、疏水性、表面电荷、官能团、结合的特异性和/或密度以减少在粒子和受试者的粘液之间的物理和/或化学交互作用，从而加强粒子通过粘液的流动性。下面将更详细地描述其他实例。
在一些实施例中，一旦粒子被成功传输至和/或穿过受试者内的粘膜屏障(例如，粘液或粘膜)，在粒子和受试者之间则会发生进一步的交互作用。在其中核心包括本发明的药剂或化合物的一些实施例中，从粒子进行的药剂的转换、击穿、释放和/或传输会在受试者内产生某些有益和/或治疗效果。因此，本发明的粒子可被用于治疗和/或预防某些疾病。
下面，在适于在受试者内对粘膜屏障(例如，粘液或粘膜)进行给药的背景下提供了使用本发明的粒子的实例。应理解的是，虽然本文中许多实施例都是在该背景以及为涉及材料传输越过粘膜屏障的疾病提供益处的背景下进行描述的，但本发明并不限于此，且本发明的粒子、药物组合物和试剂盒也可被用于治疗和/或预防其他疾病。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包括多种MPP，其包括化合物3的结晶形式和可选地至少一种额外的药剂，每一种均经封装或其他工艺而与聚合物载体相结合。在其他实施例中，本发明的药物组合物包括不具有任何聚合物载体或极少使用聚合物载体的MPP。在一些实施例中，基于聚合物的MPP可具有一个或多个固有的限制。特别地，根据药物输送应用，这些限制可包括下列中的一项或多项：A)低药物封装效率和低载药量：将药物封装至聚合物粒子中通常是低效率的，这是因为在制造过程中，通常所使用药物总量的小于10％被封装至粒子中；另外，很少实现50％以上的载药量。B)使用的便利性：一般地，基于载药聚合物粒子的药物组合物通常需要作为干粉进行存储以避免过早的药物释放且因此需要使用点的重新构造或复杂的加药装置。C)生物相容性：在重复给药后聚合物载体的缓慢降解及其毒性的长期累积造成聚合物药物载体的主要问题。D)化学与物理稳定性：聚合物降解可能危及封装药物的稳定性。在许多封装过程中，药物经历了从溶液相至固相的转换，其在所形成的固相的物理形式(例如，无定形与结晶与结晶多晶型物)中是非良好控制的；这造成了药物组合物的性能，包括物理和化学稳定性和释放动力学的多个方面的问题。E)制造的复杂性：载药聚合物MPP的制造、特别是其可扩展性是一个相当复杂的过程，其可能涉及多个步骤和相当数量的有毒的有机溶剂。因此，通过避免将药剂封装至聚合物载体中的需要或使其最小化，可针对载药、使用的便利性、生物相容性、稳定性和/或制造的复杂性解决聚合物MPP的某些限制。
然而，应理解的是，在其他实施例中，药剂可经封装或其他过程而与聚合物载体相结合。因此，本文所提供的描述并不仅限于这个方面。例如，虽然包括聚合物载体的某些粘液渗透粒子具有上述缺点，但在某些实施例中，这种粒子仍是优选的。例如，可能优选地，使用聚合物载体以实现控释目的和/或封装难以封装至粒子中的某些药剂。就这点而言，在本文所述的一些实施例中，描述了包括聚合物载体的粒子。在一些实施例中，本发明的药物组合物涉及使用聚(乙烯醇)(PVA)，一种水溶性非离子合成聚合物，以有助于粒子在粘液中进行传输，如在整体通过引用并入本文的美国专利申请号2013/0316009中描述的一样。药物组合物可能涉及通过，例如在存在特定PVA的情况下进行乳化过程而制造MPP或MPC。在某些实施例中，药物组合物和方法涉及用特定PVA进行非共价包覆而从预制的粒子制造MPP或MPC。在一些实施例中，药物组合物和方法涉及在存在特定PVA而不具有任何聚合物载体或极少使用聚合物载体的情况下制造MPP。然而，应理解的是在其他实施例中，可使用聚合物载体。
具有减少的粘膜粘附的粒子
包括化合物3的结晶形式(例如，结晶形式B)的本发明的粒子可具有减少的粘膜粘附性。需要增加通过粘液的扩散性的材料可能是疏水的、可包括许多氢键供体或受体和/或可能是高度带电荷的。在一些情况下，材料可包括结晶的或无定形的固体材料。可充当核心的材料可包覆有本文所述的合适的聚合物，从而形成在表面上具有多个表面变更部分的粒子，其导致减少的粘膜粘附。替代地，具有减少的粘膜粘附的本发明的粒子可能具有如下特征：具有增加的通过粘液的传输、在粘液中是移动的或粘液穿透的(即，粘液渗透粒子)，这意味着与阴性对照粒子相比，该粒子更快地通过粘液进行传输。阴性对照粒子可以是已知的粘膜粘附的粒子，例如，未改性的粒子或未包覆有本文所述包衣的核心，如200nm的羧化聚苯乙烯粒子。
本发明的粒子可适于输送(例如，经眼部输送)至受试者的粘液或粘膜表面。具有表面更改部分的粒子可被输送至受试者的粘膜表面、可通过受试者内的粘膜屏障和/或实现粒子在粘膜表面处的延长的保留和/或增加的均匀分布，例如，由于减少的粘膜粘附而实现。
此外，在一些实施例中，与更具粘膜粘附性的粒子相比，具有减少的粘膜粘附的本发明的粒子便于实现粒子在受试者的组织表面处的更好的分布和/或在组织表面处具有延长的存在。例如，内腔空间如胃肠道是由粘液包覆的表面包围的。被输送至这样空间的粘膜粘附粒子通常是通过受试者的自然清除机制从内腔空间和从由粘液包覆的表面进行清除的。与粘膜粘附粒子相比，具有减少的粘膜粘附的本发明的粒子可在相对较长的时间段内保持在内腔空间中。该延长的存在可预防或减少粒子的清除和/或可允许实现粒子在组织表面上更好的分布。该延长的存在还可影响粒子通过内腔空间的传输，例如，粒子可分布至粘液层且可达到底层上皮。
在某些实施例中，包覆有包衣的聚合物的本发明的粒子的核心可在受试者内通过粘液或粘膜屏障、表面现延长的保留和/或增加粒子在粘膜表面的均匀分布，例如，与本发明的阴性对照粒子相比，这些物质可更慢地从受试者的身体进行清除(例如，慢至少约2倍、约5倍、约10倍甚或至少约20倍)。
本发明的粒子在粘液中的流动性可能具有如下特征，例如，粒子的相对速度和/或扩散性。在某些实施例中，本发明的粒子具有一定的相对速度<Vmean>相对，其被定义如下：
其中：
<Vmean>为总体平均轨迹-平均速度；
Vmean是单个粒子在其轨迹上进行平均的速度；
样品是感兴趣的粒子；
阴性对照是200nm羧化聚苯乙烯粒子；以及
阳性对照是用2-5kDa的PEG进行密集PEG化的200nm聚苯乙烯粒子。
相对速度可通过多粒子跟踪技术来进行测量。例如，配备有CCD摄像头的荧光显微镜可被用于从用于每种类型的粒子的每个样品内的几个区域在100×放大倍数下以66.7ms(15帧/秒)的时间分辨率捕获15s的影片，所述类型包括样品、阴性对照和阳性对照。样品、阴性对照和阳性对照可以是要观测跟踪的荧光粒子。替代地，非荧光粒子可包覆有荧光分子、荧光标记的表面剂或荧光标记的聚合物。先进的图像处理软件(例如，Image Pro或MetaMorph)可被用于在至少为3.335秒(50帧)的时间尺度上测量多个粒子的各个轨迹。
在一些实施例中，本文所述的粒子在粘液中具有大于或等于约0.3、大于或等于约0.4、大于或等于约0.5、大于或等于约0.6、大于或等于约0.7、大于或等于约0.8、大于或等于约0.9、大于或等于约1.0、大于或等于约1.1、大于或等于约1.2、大于或等于约1.3、大于或等于约1.4、大于或等于约1.5、大于或等于约1.6、大于或等于约1.7、大于或等于约1.8、大于或等于约1.9或大于或等于约2.0的相对速度。在一些实施例中，本文所述的粒子在粘液中具有小于或等于约10.0、小于或等于约8.0、小于或等于约6.0、小于或等于约4.0、小于或等于约3.0、小于或等于约2.0、小于或等于约1.9、小于或等于约1.8、小于或等于约1.7、小于或等于约1.6、小于或等于约1.5、小于或等于约1.4、小于或等于约1.2、小于或等于约1.1、小于或等于约1.0、小于或等于约0.9、小于或等于约0.8或小于或等于约1.7的相对速度。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.5和小于或等于约6.0的相对速度)。其他范围也是可能的。粘液可以是，例如，人宫颈粘液。
在某些实施例中，本文所述粒子可按比对照粒子或相应粒子(例如，相应粒子是未改性的和/或未包覆有本文所述的包衣)更快的速率或扩散率扩散通过粘液或粘膜屏障。在一些情况下，本文所述粒子可按比对照粒子或相应粒子高至少约10倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍、5000倍、10000倍或更高的扩散率通过粘液或粘膜屏障。在一些情况下，与对照粒子或相应粒子相比，本文所述的粒子可按高小于或等于约10000倍、高小于或等于约5000倍、高小于或等于约2000倍、高小于或等于约高1000倍、高小于或等于约500倍、高小于或等于约200倍、高小于或等于约100倍、高小于或等于约50倍、高小于或等于约30倍、高小于或等于约20倍或高小于或等于约10倍的扩散率通过粘液或粘膜屏障。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，比对照粒子或相应粒子高至少约10倍和高小于或等于约1000倍)。其他范围也是可能的。
为了进行本文所述的比较，相应粒子可大致具有与本发明的粒子相同的尺寸、形状和/或密度，但却不具有使本发明的粒子在粘液中移动的包衣。在一些实施例中，粒子(例如，相应粒子和本发明的粒子)的几何均方位移和扩散率的测量是基于约1秒、约3秒或约10秒的时间尺度。用于确定几何均方位移和扩散率的方法在本领域中是已知的。本发明的粒子可按比相应粒子或阴性对照粒子高至少约10倍、约30倍、约100倍、约300倍、约1000倍、约3000倍、约10000倍的几何均方位移通过粘液或粘膜屏障。在一些实施例中，本发明的粒子按比阴性对照粒子或相应粒子高小于约10000倍、高小于约3000倍、高小于约1000倍、高小于约300倍、高小于约100倍、高小于约30倍或高小于约10倍的几何均方位移通过粘液或粘膜屏障。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，比阴性对照粒子或相应粒子高至少约10倍和小于约1000倍)。其他范围也是可能的。
在一些实施例中，本发明的粒子按接近于该粒子可扩散通过水的速率或扩散率扩散通过粘膜屏障。在一些实施例中，与本发明的粒子在类似的条件下扩散通过水的扩散率相比，该粒子按小于该扩散率的约1/100、小于约1/300、小于约1/1000、小于约1/3000、小于约1/10000的速率或扩散率通过粘膜屏障。在一些实施例中，与本发明的粒子在类似的条件下扩散通过水的扩散率相比，该粒子按大于或等于该扩散率的约1/10000、大于或等于约1/3000、大于或等于1/1000、大于或等于约1/300、大于或等于约1/100的速率或扩散率通过粘膜屏障。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，与粒子在类似的条件下扩散通过水的扩散率相比，大于或等于该扩散率的约1/3000和小于其1/300)。其他范围也是可能的。扩散率的测量可基于约1秒或约0.5秒或约2秒或约5秒或约10秒的时间尺度。
在一些实施例中，本发明的粒子按小于该粒子扩散通过水的扩散率的约1/500的扩散率扩散通过人宫颈粘液。在一些实施例中，扩散率的测量基于约1秒或约0.5秒或约2秒或约5秒或约10秒的时间尺度。
在某些实施例中，本发明提供了按某些绝对扩散率行进通过粘液，如人宫颈粘液的粒子。例如，本文所述的粒子可按为至少约1×10-4μm/s、2×10-4μm/s、5×10-4μm/s、1×10-3μm/s、2×10-3μm/s、5×10-3μm/s、1×10-2μm/s、2×10-2μm/s、4×10-2μm/s、5×10-2μm/s、6×10-2μm/s、8×10-2μm/s、1×10-1μm/s、2×10-1μm/s、5×10-1μm/s、1μm/s或2μm/s的扩散率行进。在一些情况下，粒子可按小于或等于约2μm/s、小于或等于约1μm/s、小于或等于约5×10-1μm/s、小于或等于约2×10-1μm/s、小于或等于约1×10-1μm/s、小于或等于约8×10-2μm/s、小于或等于约6×10-2μm/s、小于或等于约5×10-2μm/s、小于或等于约4×10-2μm/s、小于或等于约2×10-2μm/s、小于或等于约1×10-2μm/s、小于或等于约5×10-3μm/s、小于或等于约2×10-3μm/s、小于或等于约1×10-3μm/s、小于或等于约5×10-4μm/s、小于或等于约2×10-4μm/s或小于或等于约1×10-4μm/s的扩散率行进。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，大于或等于约2×10-4μm/s和小于或等于约1×10-1μm/s)。其他范围也是可能的。在一些情况中，测量基于约1秒或约0.5秒或约2秒或约5秒或约10秒的时间尺度。
应理解的是，虽然本发明的粒子的移动性(例如，相对速度及扩散率)可在人宫颈粘液中进行测量，但移动性也可在其他类型的粘液中进行测量。
在某些实施例中，本文所述的粒子包括具有给定密度的表面变更部分。表面变更部分可以是例如，被暴露于含有粒子的溶剂的表面变更剂的部分。作为一个实例，PVA的水解单元/块可以是表面变更剂PVA的表面变更部分。在另一个实例中，PEG部分可以是表面变更剂PEG-PPO-PEG的表面变更部分。在一些情况下，表面变更部分和/或表面变更剂以每nm2至少约0.001单元或分子、每nm2至少约0.002、至少约0.005、至少约0.01、至少约0.02、至少约0.05、至少约0.1、至少约0.2、至少约0.5、至少约1、至少约2、至少约5、至少约10、至少约20、至少约50、至少约100单元或分子或每nm2更多的单元或分子的密度而存在。在一些情况下，表面变更部分和/或表面变更剂按每nm2小于或等于约100单元或分子、每nm2小于或等于约50、小于或等于约20、小于或等于约10、小于或等于约5、小于或等于约2、小于或等于约1、小于或等于约0.5、小于或等于约0.2、小于或等于约0.1、小于或等于约0.05、小于或等于约0.02或小于或等于约0.01单元或分子的密度而存在。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约0.01和小于或等于每nm2约1单元或分子的密度)。其他范围也是可能的。在一些实施例中，由于表面变更剂与其他组分一起平衡地存在于溶液中，因此密度可以是平均密度。
本领域技术人员将知道用于估计表面变更部分的平均密度的方法(见例如，Budijono等人，胶体和表面A：物理化学工程方面(Colloids and Surfaces A:Physicochem.Eng.Aspects)，2010，360，105-110：Joshi等人，分析化学学报(Anal.Chim.Acta),1979，104，153-160)。例如，如本文所述，可使用HPLC定量和DLS分析测定表面变更部分的平均密度。表面密度确定所关注的粒子的悬浮液首先使用DLS调整大小：将少量稀释为合适的浓度(例如，约100μg/mL)，且z-平均直径被当作粒度的代表性的测度。剩余的悬浮液则随后被分成两等份。使用HPLC，检测第一等分的核心材料的总浓度和表面变更部分的总浓度。再次使用HPLC，检测第二等分的游离或未结合的表面变更部分的浓度。为了仅从第二等分获得游离或未结合的表面变更部分，可通过超速离心除去粒子以及从而除去任何结合的表面变更部分。通过从表面变更部分的总浓度减去未结合的表面变更部分的浓度，可确定结合的表面变更部分的浓度。由于核心材料的总浓度是根据第一等分进行确定的，因此可确定在核心材料和表面变更部分之间的质量比。使用表面变更部分的分子量，可计算出相对于核心材料的质量的表面变更部分的数量。为了将该数量转变为表面密度测量，则需要计算每个质量的核心材料的表面积。粒子的体积接近于具有由DLS获得的直径的球体的体积，这允许计算每个质量的核心材料的表面积。以这种方式，则可确定每个表面积的表面变更部分的数量。
在某些实施例中，本发明的粒子包括影响粒子的ζ电位的表面变更部分和/或药剂。粒子的ζ电位可以是，例如，至少约-100mV、至少约-30mV、至少约-10mV、至少约-3mV、至少约3mV、至少约10mV、至少约30mV或至少约100mV。粒子的ζ电位也可以是，例如，小于约100mV、小于约30mV、小于约10mV、小于约3mV、小于约-3mV、小于约-10mV、小于约-30mV或小于约-100mV。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约-30mV和小于约30mV的ζ电位)。其他范围也是可能的。
本文所述的包覆粒子可具有任何合适的形状和/或大小。在一些实施例中，包覆粒子具有大致类似于核心的形状的形状。在一些情况下，本文所述的包覆粒子可以是纳米粒子，即，粒子具有小于约1微米的特征尺寸，其中粒子的特征尺寸为具有与粒子相同体积的完美球体的直径。在其他实施例中，较大的尺寸也是可能的(例如，约1-10微米)。在一些实施例中，多个粒子也可能平均尺寸(例如，多个粒子的平均最大横截面尺寸或平均最小横截面尺寸)为特征。多个粒子可具有，例如小于或等于约10μm、小于或等于约5μm、小于或等于约1μm、小于或等于约800nm、小于或等于约700nm、小于或等于约500nm、小于或等于约400nm、小于或等于约300nm、小于或等于约200nm、小于或等于约100nm、小于或等于约75nm、小于或等于约50nm、小于或等于约35nm、小于或等于约30nm、小于或等于约25nm、小于或等于约20nm、小于或等于约15nm或小于或等于约5nm的平均尺寸。在一些情况下，多个粒子可具有，例如至少约5nm、至少约20nm、至少约50nm、至少约100nm、至少约200nm、至少约300nm、至少约400nm、至少约500nm、至少约1μm或至少约5μm的平均尺寸。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约50nm和小于或等于约500nm的平均尺寸)。其他范围也是可能的。在一些实施例中，通过本文所述过程形成的核心的尺寸具有高斯型分布。
药剂
本发明的粒子或药物组合物可包括至少一种化合物3的药学上可接受的结晶形式。在一个实施例中，粒子或药物组合物包括结晶形式A。在另一个实施例中，粒子或药物组合物包括结晶形式B。化合物3的结晶形式可存在于粒子的核心和/或一个或多个包衣中(例如，分散在整个核心和/或包衣中)。在一些实施例，化合物3的结晶形式可设置在粒子的表面上(例如，在一个或多个包衣的外或内表面上或在核心的表面上)。化合物3的结晶形式可使用通常已知的技术(例如，包覆、吸附、共价连接和封装)被包含在粒子内和/或被设置在粒子的一部分中。在一些实施例中，在核心的形成过程中，存在化合物3的结晶形式。在一些实施例中，在核心的形成过程中，不存在化合物3的结晶形式。在一些实施例中，在核心的包覆过程中，存在化合物3的结晶形式。
在一些实施例中，被包含在本发明的粒子或药物组合物中的化合物3的结晶形式对要靶向的粘膜组织具有治疗和/或预防效果。粘膜组织的非限制性实例包括眼部、呼吸系统(例如，包括鼻、咽、气管和支气管的膜)、口内(例如，包括口腔和食管膜和扁桃体表面)、胃肠道(例如，包括胃、小肠、大肠、结肠、直肠)、鼻和生殖器(例如，包括阴道、宫颈和尿道膜)的组织。
任何合适数量的药剂可存在于本发明的粒子或药物组合物中。例如，除了化合物3的结晶形式外，至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种或更多种药剂可以存在于本发明的粒子或药物组合物中。在某些实施例中，小于10种药物组合物存在于本发明的粒子或药物组合物中。
在某些实施例中，在本发明的粒子或药物组合物中的药剂为化合物3的晶体形式。在一个实施例中，在本发明的粒子或药物组合物中的药剂为化合物3的结晶形式A。在另一个实施例中，在本发明的粒子或药物组合物中的药剂为化合物3的结晶形式B。本文所述的药剂(例如，化合物3的结晶形式)可在聚合物、脂质、蛋白质或其组合中进行封装。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供了包括至少一种本发明的粒子的药物组合物。本文所述的药物组合物和本文所述的物体和方法的用途可包括药学上可接受的辅料或载体。药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体可包括无毒的、惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或任何合适类型的配制助剂。可充当药学上可接受载体的材料的一些实例为糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；辅料，如可可油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；洗涤剂，如吐温80；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液以及其他非毒性相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。如本领域技术人员将理解的，可基于如下所述的给药途径、所输送的药剂、药剂输送的时间过程等选择辅料。
含有本文所述粒子的药物组合物可经本领域中任何已知的途径对受试者进行给药。这些包括但不限于口服、舌下、鼻、注射(例如，静脉内、皮内、皮下、肌内)、直肠、阴道、动脉内、脑池内、腹膜内、玻璃体内、眼周、局部(例如，眼或皮肤，如通过粉剂、乳膏剂、软膏剂或滴剂)、口腔和吸入给药。在一些实施例中，本文所述的组合物可作为注射剂(静脉内、肌肉内或皮下的)、滴注制剂或栓剂进行肠胃外给药。如本领域的技术人员将理解的，用于实现所需生物效果的给药途径和有效剂量可由所给药的药剂、靶器官、所给药的制剂、给药的时间过程、所治疗的疾病、预期用途等来确定。
在某些实施例中，对于将本文所述的化合物3的结晶形式输送通过或至受试者内的粘液或粘膜表面来说，该药物组合物是有用的。药物组合物可被输送至受试者内的粘膜表面且可通过受试者内的粘膜屏障(例如，粘液)和/或可显示出本发明的粒子在粘膜表面处的延长的保留和/或增加的均匀分布，例如，由于减少的粘膜粘附而实现。在某些实施例中，药物组合物在增加化合物3在受试者内的生物利用度方面是有用的。在某些实施例中，药物组合物在增加化合物3在受试者内的浓度方面是有用的。在某些实施例中，药物组合物在增加化合物3在受试者内的暴露方面是有用的。此外，药物组合物在受试者内治疗和/或预防疾病(例如，眼部疾病)方面可能是有用的。
此外，药物组合物可作为注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂进行肠胃外给药。对于眼部应用而言，药物组合物可通过注射(例如，眼内、结膜、结膜下、基质内、玻璃体内或前房内)或通过局部或眼粘膜途径进行给药，药物组合物可进行局部给药，如作为溶液、悬浮液(例如，滴眼剂)、凝胶或软膏。
在一些实施例中，本文所述的可按吸入剂或气溶胶制剂进行给药的粒子包括一种或多种药剂，如佐剂、诊断剂、显像剂或在吸入治疗中有用的治疗剂。粒状药物的粒度应是允许在对气溶胶制剂进行给药后将基本上所有的药物吸入肺中，其可以是，例如，小于约20微米，例如在约1至约10微米(例如，约1至约5微米)的范围中，然而其他范围也是可能的。药物的粒度可通过常规手段，例如，通过研磨或微粉化而减小。替代地，粒状药物可经悬浮液的雾化被给药至肺部。最终的气溶胶制剂可含有相对于制剂的总重量的，例如，在0.005-90％w/w之间、在0.005-50％之间、在0.005-10％之间、在约0.005-5％w/w之间或在0.01-1.0％w/w之间的药物。其他范围也是可能的。
理想的，但绝不是必须的是本文所述的制剂不含有可能引起同温层臭氧降解的组分。特别地，在一些实施中，选择不含有或基本上不含有氯氟烃，如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3的推进剂。
气溶胶可包括推进剂。可选地，推进剂可含有与推进剂相比极性更高和/或沸点更高的佐剂。可以使用的极性佐剂包括(例如，C2-6)脂族醇和多元醇，如乙醇、异丙醇和丙二醇，优选为乙醇。通常，可能仅需要少量的极性佐剂(例如，0.05-3.0％w/w)以改善分散液的稳定性-使用超过5％的量则可能倾向于溶解该药物。根据本文所述的实施例的制剂可含有小于1％w/w，例如，约0.1％w/w的极性佐剂。然而，本文所述的制剂可基本不含有极性佐剂，特别是乙醇。合适的挥发性佐剂包括饱和烃，如丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷和烷基醚，如二甲醚。通常，高达50％w/w的推进剂可包括挥发性佐剂，例如，高达30％w/w的挥发性饱和的C1-C6烃。可选地，根据本发明的气溶胶制剂可进一步包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂在通过吸入给药后在生理学上是可接受的。包括在该类别中的表面活性剂有，如L-α-卵磷脂(PC)、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯醚、硬脂酰基聚氧乙烯醚、月桂基聚氧乙烯醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氢糠基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉花籽油和向日葵籽油。
本文所述制剂可通过，例如在超声处理的帮助下，将粒子分散在合适的容器中的所选推进剂和/或共推进剂中而进行制备。粒子可悬浮在共推进剂中且可被填充至合适的容器中。然后，将容器的阀密封到位且推进剂是按常规方式通过该阀进行填充的压力而导入的。因此，粒子可悬浮或溶解在液化的推进剂中、用计量阀密封在容器中并被安装至致动器中。这种定量吸入器在本领域中是公知的。计量阀可计量10至500μL，且优选为25至150μL。在某些实施例中，对于粒子(其保持为干粉)而言，可使用干粉吸入器而实现扩散。在其他实施例中，纳米球可悬浮在水性流体中并雾化成小液滴以被雾化进入肺部中。
可使用声波雾化器，这是因为其使药剂至剪切的暴露最小化，这种剪切可能导致粒子的降解。通常，水性气溶胶是通过将粒子的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起进行配制而进行制造的。载体和稳定剂随着特定组合物的要求而发生变化，但其通常包括非离子表面活性剂(TWEENS、或聚乙二醇)、无害的蛋白质，如血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常是由等渗溶液进行制备。
本文所述的组合物和/或制剂可具有任何合适的同渗容摩。在一些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂可具有至少约0毫渗量/升、至少约5毫渗量/升、至少约25毫渗量/升、至少约50毫渗量/升、至少约75毫渗量/升、至少约100毫渗量/升、至少约150毫渗量/升、至少约200毫渗量/升、至少约250毫渗量/升或至少约310毫渗量/升的同渗容摩。在某些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂可具有小于或等于约310毫渗量/升、小于或等于约250毫渗量/升、小于或等于约200毫渗量/升、小于或等于约150毫渗量/升、小于或等于约100毫渗量/升、小于或等于约75毫渗量/升、小于或等于约50毫渗量/升、小于或等于约25毫渗量/升或小于或等于约5毫渗量/升的同渗容摩。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约0毫渗量/升和小于或等于约50毫渗量/升的同渗容摩)。其他范围也是可能的。组合物和/或制剂的同渗容摩可通过改变，例如，存在于组合物和/或制剂的溶剂中的盐的浓度而发生改变。
本发明的药物组合物可包括本文所述的一种或多种药剂，如化合物3的结晶形式。在某些实施例中，药物组合物包括含有在粒子的核心和/或包衣中的一种或多种药剂的本发明的多个粒子。在一些实施例中，表面变更剂与药剂(或其盐)的比率可以是至少0.001：1(重量比、摩尔比或w：v比)、至少0.01：1、至少0.01：1、至少1：1、至少2：1、至少3：1、至少5：1、至少10：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1或至少500：1。在一些情况下，表面变更剂与药剂(或其盐)的比率可以是小于或等于1000：1(重量比或摩尔比)、小于或等于500：1、小于或等于至100：1、小于或等于75：1、小于或等于50：1、小于或等于25：1、小于或等于10：1、小于或等于5：1、小于或等于3：1、小于或等于2：1、小于或等于1：1或小于或等于0.1：1。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少5：1和小于或等于50：1的比率)。其他范围也是可能的。在一些实施例中，在本文所述的形成过程和/或稀释过程中，本发明的药物组合物包括在上述范围中的药剂中的每一个的重量与一种或多种表面变更剂中的每一个的重量之比。在某些实施例中，在将药物组合物对受试者进行给药或与生物样品相接触之前，药物组合物包括在上述范围中的药剂中的每一个的重量与一种或多种表面变更剂中的每一个的重量之比。药剂可按任何合适的量，例如，药物组合物的至少约0.01重量％、至少约0.1重量％、至少约1重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约30重量％的量存在于本发明的药物组合物中。在一些情况下，药剂可按小于药物组合物的约30重量％、小于约10重量％、小于约5重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在于药物组合物中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，以药物组合物的至少约0.1重量％和小于约10重量％的量存在)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，药剂为药物组合物的约0.1-2重量％。在某些实施例中，药剂为药物组合物的约2-20重量％。在某些实施例中，药剂为药物组合物的约0.2重量％、约0.4重量％、约1重量％、约2重量％、约5重量％或约10重量％。
在一组实施例中，组合物和/或制剂包括一种或多种螯合剂。本文所使用的螯合剂指具有与金属离子发生反应以通过一个或多个键形成络合物的能力的化学化合物。一个或多个键通常是离子或配位键。配位键可以是无机或有机化合物。当金属离子被结合至螯合剂以形成络合物时，能够催化某些化学反应(例如，氧化反应)的金属离子可能失去其催化活性。因此，当被结合至金属离子时，螯合剂可能显示出防腐性能。可使用具有防腐性能的任何合适的螯合剂，如膦酸、氨基羧酸、羟基羧酸、多胺、氨基醇和聚合螯合剂。螯合剂的特定实例包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、四硼酸盐、三乙胺二胺及其盐和衍生物。在某些实施例中，螯合剂为EDTA。在某些实施例中，螯合剂为EDTA的盐。在某些实施例中，螯合剂为EDTA二钠。
在某些实施例中，药物组合物包括本发明的多个粒子，其包括在含有粒子的制剂中的螯合剂。在某些实施例中，螯合剂的浓度大于或等于约0重量％、大于或等于约0.0001重量％、大于或等于约0.003重量％、大于或等于约0.01重量％、大于或等于约0.03重量％、大于或等于约0.05重量％、大于或等于约0.1重量％、大于或等于约0.3重量％、大于或等于约1重量％或者大于或等于约3重量％。在某些实施例中，螯合剂的浓度小于或等于约3重量％、小于或等于约1重量％、小于或等于约0.3重量％、小于或等于约0.1重量％、小于或等于约0.05重量％、小于或等于约0.03重量％、小于或等于约0.01重量％、小于或等于约0.003重量％、小于或等于约0.001重量％或者小于或等于约0.0003重量％。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.01重量％和小于或等于约0.3重量％的浓度)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，螯合剂的浓度为约0.001-0.1重量％。在某些实施例中，螯合剂的浓度为约0.005重量％。在某些实施例中，螯合剂的浓度为约0.01重量％。在某些实施例中，螯合剂的浓度为约0.05重量％。在某些实施例中，螯合剂的浓度为约0.1重量％。
在一些实施例中，抗微生物剂可被包括在含有本文所述的包覆粒子的组合物和/或制剂中。本文所用的抗微生物剂指有效抑制、预防或防止微生物，如细菌、微生物、真菌、病毒、孢子、酵母、霉菌及通常与感染相关联的其他微生物的生物活性剂。抗微生物剂的实例包括头孢菌素、克林霉素、氯霉素、碳青霉烯、米诺环素、利福平、青霉素、单环内酰胺、喹诺酮、四环素、大环内酯、磺胺类抗生素、甲氧苄啶、夫西地酸、氨基糖苷、两性霉素B、唑类、氟胞嘧啶、西洛芬净、杀菌硝基呋喃化合物、金属银或含约2.5重量％的铜的银合金的纳米粒子、柠檬酸银、乙酸银、苯甲酸银、吡啶硫酮铋、吡啶硫酮锌、过碳酸锌、过硼酸锌、铋盐、尼泊金酯(例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-和辛基-苯甲酸酯)、柠檬酸、苯扎氯铵(BAC)、利福霉素和过碳酸钠。
在某些实施例中，药物组合物包括本发明的多个粒子，其包括在含有粒子的制剂中的抗微生物剂。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度可大于或等于约0重量％、大于或等于约0.0001重量％、大于或等于约0.003重量％、大于或等于约0.01重量％、大于或等于约0.03重量％、大于或等于约0.1重量％、大于或等于约0.3重量％、大于或等于约1重量％或者大于或等于约3重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度可小于或等于约3重量％、小于或等于约1重量％、小于或等于约0.3重量％、小于或等于约0.1重量％、小于或等于约0.03重量％、小于或等于约0.01重量％、小于或等于约0.003重量％、小于或等于约0.001重量％或者小于或等于约0.0003重量％。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.001重量％和小于或等于约0.1重量％的浓度)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.001-0.05重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.002重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.005重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.01重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.02重量％。在某些实施例中，抗微生物剂的浓度为约0.05重量％。
在一些实施例中，张度剂可被包括在含有本文所述的包覆粒子的组合物和/或制剂中。本文使用的张度剂指可用于将制剂的组成调整为所需的同渗容摩范围的化合物或物质。在某些实施例中，所需的同渗容摩范围是与血液相容的等渗范围。在某些实施例中，所需的同渗容摩范围是低渗的。在某些实施例中，所需的同渗容摩范围是高渗的。张度剂的实例包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、脱水山梨醇、盐水柠檬酸钠(SSC)等。在某些实施例中，也可使用一种或多种张度剂的组合。在某些实施例中，张度剂为甘油。在某些实施例中，张度剂为氯化钠。
张度剂(如本文所述的一种)可按合适的浓度存在于包括本文所述的包覆粒子的组合物和/或制剂中。在某些实施例中，张度剂的浓度大于或等于约0重量％、大于或等于约0.001重量％、大于或等于约0.03重量％、大于或等于约0.1重量％、大于或等于约0.3重量％、大于或等于约1重量％、大于或等于约3重量％、大于或等于约10重量％、大于或等于约20重量％或者大于或等于约30重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度小于或等于约30重量％、小于或等于约10重量％、小于或等于约3重量％、小于或等于约1重量％、小于或等于约0.3重量％、小于或等于约0.1重量％、小于或等于约0.03重量％、小于或等于约0.01重量％或者小于或等于约0.003重量％。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.1重量％和小于或等于约10重量％的浓度)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，张度剂的浓度为约0.1-1％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约0.5-3％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约0.25重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约0.45重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约0.9重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约1.2重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约2.4重量％。在某些实施例中，张度剂的浓度为约5重量％。
在一些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂可具有至少约0毫渗量/升、至少约5毫渗量/升、至少约25毫渗量/升、至少约50毫渗量/升、至少约75毫渗量/升、至少约100毫渗量/升、至少约150毫渗量/升、至少约200毫渗量/升、至少约250毫渗量/升、至少约310毫渗量/升或至少约450毫渗量/升的同渗容摩。在某些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂可具有小于或等于约450毫渗量/升、小于或等于约310毫渗量/升、小于或等于约250毫渗量/升、小于或等于约200毫渗量/升、小于或等于约150毫渗量/升、小于或等于约100毫渗量/升、小于或等于约75毫渗量/升、小于或等于约50毫渗量/升、小于或等于约25毫渗量/升或小于或等于约5毫渗量/升的同渗容摩。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约0毫渗量/升和小于或等于约50毫渗量/升的同渗容摩)。其他范围也是可能的。
在本领域中要理解的是，包括本发明的多个粒子的本发明的药物组合物的离子强度可影响多个粒子的多分散性。离子强度还可影响多个粒子的胶体稳定性。例如，药物组合物的相对较高的离子强度会使多个粒子凝结且因此可使药物组合物不稳定。在一些实施例中，药物组合物是通过粒子间的斥力而稳定的。例如，多个粒子可以是带电的或带静电的。两个带电的粒子可相互排斥，从而防止碰撞和聚集。当粒子间的斥力削弱或变成引力时，多个粒子可开始聚集。例如，当药物组合物的离子强度增大到一定水平，多个粒子的电荷(例如，负电荷)可通过存在于药物组合物中的具有相反电荷的离子(例如，在溶液中的Na+离子)进行中和。其结果是，多个粒子可能碰撞并相互结合以形成具有较大尺寸的聚集体(例如，簇或絮凝物)。所形成的粒子的聚集体也可具有不同的大小且因此药物组合物的多分散性也可增加。例如，当药物组合物的离子强度增加超过一定水平时，包括具有类似大小的粒子的本发明的药物组合物可成为药物组合物，其包括具有各种大小的粒子(例如，由于聚集而产生的)。在聚集过程中，聚集体可增长其大小并最终沉淀至容器的底部，且药物组合物被认为是胶状不稳定的。一旦在药物组合物中的多个粒子形成聚集体，其通常难于将聚集体分裂成单个粒子。
本发明的某些药物组合物示出如下意料不到的特性：在药物组合物中以某些浓度存在一种或多种离子张度剂(例如，盐，如NaCl)会实际上减少或保持存在于药物组合物中的粒子的聚集程度和/或不显著地增加聚集。在某些实施例中，在将一种或多种离子张度剂添加至药物组合物后，药物组合物的多分散性降低、相对恒定或不会改变可观的量。例如，在一些实施例中，在存在增加的离子强度的情况下和/或当药物组合物的增加的离子强度被保持为相对恒定或增加(例如在本文所述的形成和/或稀释过程期间)时，药物组合物的多分散性则相对恒定。在某些实施例中，当离子强度增加至少50％时，多分散性增加小于约300％、小于约100％、小于约30％、小于约10％、小于约3％或小于约1％。在某些实施例中，当离子强度增加至少50％时，多分散性增加大于或等于约1％、大于或等于约3％、大于或等于约10％、大于或等于约30％或大于或等于约100％。上面提到的范围的组合是可能的(例如，小于30％和大于或等于3％的多分散性的增加)。其他范围也是可能的。
本发明的药物组合物的离子强度可通过各种方式，如将一种或多种离子张度剂(例如，盐，如NaCl)添加至药物组合物中而进行控制(例如，增加、减少或保持)。在某些实施例中，本发明的药物组合物的离子强度大于或等于约0.0003M、大于或等于约0.001M、大于或等于约0.003M、大于或等于约0.01M、大于或等于约0.03M、大于或等于约0.1M、大于或等于约0.3M、大于或等于约1M、大于或等于约3M或大于或等于约10M。在某些实施例中，本发明的药物组合物的离子强度小于约10M、小于约3M、小于约1M、小于约0.3M、小于约0.1M、小于约0.03M、小于约0.01M、小于约0.003M、小于约0.001M、或小于约0.0003M。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.01M和小于约1M的离子强度)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，本发明的药物组合物的离子强度为约0.1M、约0.15M或约0.3M。
在某些实施例中，在将一种或多种离子张度剂添加至药物组合物后药物组合物的多分散性不发生改变。在某些实施例中，在将一种或多种离子张度剂添加至药物组合物后多分散性不会显著增加。在某些实施例中，在将一种或多种离子张度剂添加至药物组合物后多分散性增加至本文所述的水平。
包括本发明的多个粒子的本发明的药物组合物的多分散性可通过多分散性指数(PDI)来进行测量。在一些实施例中，药物组合物的PDI小于约1、小于约0.8、小于约0.6、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2、小于约0.15、小于约0.1、小于约0.05、小于约0.01或小于约0.005。在某些实施例中，药物组合物的PDI大于或等于约0.005、大于或等于约0.01、大于或等于约0.05、大于或等于约0.1、大于或等于约0.15、大于或等于约0.2、大于或等于约0.3、大于或等于约0.4、大于或等于约0.6、大于或等于约0.8或大于或等于约1。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.1和小于约0.5的PDI)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，药物组合物的PDI为约0.1、约0.15或约0.2。在某些实施例中，药物组合物是高度可分散的且不易于形成聚集体。即使粒子确实形成了聚集体，聚集体可被容易地分裂为单个粒子而无需严密地搅动药物组合物。
例如，在一些实施例中，在存在增加的离子强度的情况下和/或当组合物和/或制剂的增加的离子强度被保持为相对恒定或增加时(例如，在形成和/或稀释过程中)，组合物和/或制剂的多分散性则相对恒定。在某些实施例中，当离子强度增加至少50％时，多分散性增加小于或等于约200％、小于或等于约150％、小于或等于约100％、小于或等于约75％、小于或等于约50％、小于或等于约30％、小于或等于约20％、小于或等于约10％、小于或等于约3％或小于或等于约1％。在某些实施例中，当离子强度增加至少50％时，多分散性增加大于或等于约1％、大于或等于约3％、大于或等于约10％、大于或等于约30％或大于或等于约100％。上面提到的范围的组合是可能的(例如，小于或等于50％和大于或等于1％的多分散性的增加)。其他范围也是可能的。
本文所述的制剂的离子强度可通过各种方式，如将一种或多种离子张度剂(例如，盐，如NaCl)添加至制剂中而进行控制(例如，增加)。在某些实施例中，本文所述的制剂的离子强度大于或等于约0.0005M、大于或等于约0.001M、大于或等于约0.003M、大于或等于约0.01M、大于或等于约0.03M、大于或等于约0.1M、大于或等于约0.3M、大于或等于约1M、大于或等于约3M或大于或等于约10M。在某些实施例中，本文所述的制剂的离子强度小于或等于约10M、小于或等于约3M、小于或等于约1M、小于或等于约0.3M、小于或等于约0.1M、小于或等于约0.03M、小于或等于约0.01M、小于或等于约0.003M、小于或等于约0.001M、或小于或等于约0.0005M。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约0.01M和小于或等于约1M的离子强度)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，本文所述制剂的离子强度为约0.1M。在某些实施例中，本文所述制剂的离子强度为约0.15M。在某些实施例中，本文所述制剂的离子强度为约0.3M。
通常，在对受试者进行给药之前或之后，制剂需要是无菌的。无菌的制剂基本上不含有病原性微生物，如细菌、微生物、真菌、病毒、孢子、酵母、霉菌及其他通常与感染相关的微生物。在一些实施例中，包括本文所述的包覆粒子的组合物和/或制剂可进行无菌过程和/或其他灭菌过程。无菌过程通常涉及通过一个过程，如热、γ辐射、环氧乙烷或过滤对制剂的组分、最终制剂和/或药物产品的容器封闭件进行灭菌并随后在无菌环境中进行结合。在一些情况下，无菌工艺是优选的。在其他实施例中，最终灭菌是优选的。
其他灭菌方法的实例包括辐射灭菌(例如，γ、电子或x射线辐射)、热灭菌、无菌过滤和环氧乙烷灭菌。术语“辐射”和“放射”在本文中可互换使用。与其他灭菌方法不同，在某些情况下，辐射灭菌具有高渗透能力和瞬时效果的优点，而不需要控制温度、压力、真空或湿度。在某些实施例中，用于对本文所述的包覆粒子进行灭菌的辐射为γ辐射。γ辐射可按足以杀死在包覆粒子中或上大部分或基本上所有的微生物的量进行施加。在整个γ辐射期间，本文所述包覆粒子的温度和辐射速率可相对恒定。γ辐射可在任何合适的温度下(例如，环境温度、约40℃、在约30至约50℃之间)进行。除非另外指出，本文所述γ辐射的测量是指在约40℃所进行的测量。
在其中使用灭菌过程的实施例中，可能需要该过程不会：(1)显著改变本文所述包覆粒子的粒度；(2)显著改变本文所述包覆粒子的活性成分(如药物)的完整性；以及(3)在该过程期间或在该过程后生成不可接受浓度的杂质。在某些实施例中，在该过程期间或在该过程后生成的杂质为本文所述的包覆粒子的活性成分的降解物。
在某些实施例中，用于对本文所述的组合物和/或制剂进行灭菌的过程使一种或多种降解物的存在量为小于或等于约10重量％(相对于未降解药物的重量)、小于或等于约3重量％、小于或等于约2重量％、小于或等于约1.5重量％、小于或等于约1重量％、小于或等于约0.9重量％、小于或等于约0.8重量％、小于或等于约0.7重量％、小于或等于约0.6重量％、小于或等于约0.5重量％、小于或等于约0.4重量％、小于或等于约0.3重量％、小于或等于约0.2重量％、小于或等于约0.15重量％、小于或等于约0.1重量％、小于或等于约0.03重量％、小于或等于约0.01重量％、小于或等于约0.003重量％或小于或等于约0.001重量％。在一些实施例中，该过程使在制剂中的降解物的量为大于或等于约0.001重量％、大于或等于约0.003重量％、大于或等于约0.01重量％、大于或等于约0.03重量％、大于或等于约0.1重量％、大于或等于约0.3重量％、大于或等于约1重量％、大于或等于约3重量％或大于或等于约10重量％。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，小于或等于约1重量％和大于或等于约0.01重量％)。其他范围也是可能的。
当在灭菌过程中使用γ辐射时，所使用的γ辐射的累积量可以发生变化。在某些实施例中，γ辐射的累积量大于或等于约0.1kGy、大于或等于约0.3kGy、大于或等于约1kGy、大于或等于约3kGy、大于或等于约10kGy、大于或等于约30kGy、大于或等于约100kGy或者大于或等于约300kGy。在某些实施例中，γ辐射的累积量小于或等于约0.1kGy、小于或等于约0.3kGy、小于或等于约1kGy、小于或等于约3kGy、小于或等于约10kGy、小于或等于约30kGy、小于或等于约100kGy或者小于或等于约300kGy。上面提到的范围的组合是可能的(例如，大于或等于约1kGy和小于或等于约30kGy)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，利用多剂量的辐射以实现所需的累积辐射剂量。
本文所述的组合物和/或制剂可具有任何合适的pH值。术语“pH”，除非另有规定外，均指在环境温度下(例如，约20℃、约23℃或约25℃)测得的pH。组合物和/或制剂具有，例如，酸性pH、中性pH或碱性pH，这可能取决于，例如，要在体内将组合物和/或制剂输送到何处。在某些实施例中，组合物和/或制剂具有生理pH。在某些实施例中，组合物和/或制剂的pH值为至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约6.2、至少约6.4、至少约6.6、至少约6.8、至少约7、至少约7.2、至少约7.4、至少约7.6、至少约7.8、至少约8、至少约8.2、至少约8.4、至少约8.6、至少约8.8、至少约9、至少约10、至少约11或至少约12。在某些实施例中，组合物和/或制剂的pH值为小于或等于约12、小于或等于约11、小于或等于约10、小于或等于约9、小于或等于约8.8、小于或等于约8.6、小于或等于约8.4、小于或等于约8.2、小于或等于约8、小于或等于约7.8、小于或等于约7.6、小于或等于约7.4、小于或等于约7.2、小于或等于约7、小于或等于约6.8、小于或等于约6.6、小于或等于约6.4、小于或等于约6.2、小于或等于约6、小于约等于约5、小于或等于约4、小于或等于约3、小于或等于约2或小于或等于约1。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约5和小于或等于约8.2的pH值)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂的pH值为至少约5和小于或等于约8。
在某些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂使化合物3的眼部生物利用度增加了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约500倍或至少约1000倍。在某些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂使化合物3的眼部生物利用度增加了小于或等于约1000倍、小于或等于约500倍、小于或等于约100倍、小于或等于约50倍、小于或等于约20倍、小于或等于约10倍、小于或等于约5倍、小于或等于约200％、小于或等于约150％、小于或等于约100％、小于或等于约90％、小于或等于约80％、小于或等于约70％、小于或等于约60％、小于或等于约50％、小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％或小于或等于约10％。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约10％和小于或等于约10倍的增加)。其他范围也是可能的。在一些情况下，化合物3的AUC在眼睛前方的组织和/或液体处增加。在一些情况下，化合物3的AUC在眼睛后方的组织和/或液体处增加。
通常，眼部生物利用度的增加可通过如下计算：获得在测试组合物和对照组合物之间的感兴趣的眼部组织(例如，在眼房水中)中测量的AUC之差并用该差除以对照组合物的生物利用度。测试组合物可包括含有化合物3的结晶形式的粒子，且粒子的特征在于为粘液穿透的(例如，具有大于约0.5的粘液中的相对速度或本文所述的另外其他的相对速度)。对照组合物可包括含有与存在于测试组合物中的那些相同的化合物3的结晶形式，粒子具有与测试组合物中的那些基本上类似的大小，但其不是粘液穿透的(例如，具有小于或等于约0.5的粘液中的相对速度或本文所述的另外其他的相对速度)。
化合物3的眼部生物利用度可在合适的动物模型中进行测量(例如，在新西兰白兔模型或哥廷根小型猪模型中)。适当时，在适当的眼组织或体液中的化合物3和其代谢物的浓度是随着给药后的时间进行测量的。测量化合物3的眼部生物利用度的其他方法也是可能的。
在一些实施例中，与当使用含有相同的化合物3的结晶形式的某些现有粒子、组合物和/或制剂输送化合物3的结晶形式时相比(或与使用所讨论的但不包括包衣的包覆粒子输送化合物3的相同结晶形式(例如，具有类似大小)相比)，当使用本文所述的粒子、组合物和/或制剂输送化合物3的结晶形式时，在眼部组织和/或流体中的化合物3的浓度则可能增加。在某些实施例中，进行一个剂量的粒子、组合物和/或制剂的给药，接下来则测量在眼睛组织和/或流体中的化合物3的结晶形式的浓度。为了进行比较，被包括在本文所述的所给用剂量的粒子、组合物和/或制剂中的化合物3的结晶形式的量可类似于或基本上等于被包括在所给用剂量的现有粒子、组合物和/或制剂中的化合物3的结晶形式的量。在某些实施例中，在眼睛的组织和/或流体中的化合物3的浓度是在给用一个剂量的本文所述粒子、组合物和/或制剂或现有粒子、组合物和/或制剂后的某个时间(“给药后时间”)进行测量的。在某些实施例中，测量浓度的时间为给药后的约1分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约18小时、约24小时、约36小时或约48小时。
在一些实施例中，与作为所讨论的但不包括包衣的包覆粒子形式的化合物3的相同结晶形式的粒子(例如，具有类似的大小)相比，在组织和/或流体中的化合物3的浓度可能由于，至少部分地由于在含有化合物3的结晶形式的核心粒子上的使粒子为粘液渗透的包衣而增加。在一些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂使在组织和/或流体中的化合物3的浓度增加了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％或至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约1000倍、至少约104倍、至少约105倍或至少约106倍。在一些情况下，本文所述的粒子、组合物和/或制剂使在组织和/或流体中的化合物3的浓度增加了小于或等于约106倍、小于或等于约105倍、小于或等于约104倍、小于或等于约1000倍、小于或等于约100倍、小于或等于约10倍、小于或等于约500％、小于或等于约400％、小于或等于约300％、小于或等于约200％、小于或等于约100％、小于或等于约90％、小于或等于约80％、小于或等于约70％、小于或等于约60％、小于或等于约50％、小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％或小于或等于约10％。上面提到的范围的组合也是可能的(例如，大于或等于约10％和小于或等于约90％的增加)。其他范围也是可能的。在一些情况下，化合物3的浓度在眼睛前方的组织和/或液体处增加。在其他情况下，化合物3的浓度在眼睛后方的组织和/或液体处增加。
适当时，在适当的眼流体或组织中的化合物3和其代谢物的眼部浓度可使用合适的动物模型随着体内的时间而进行测量。确定化合物3的眼部浓度的一种方法涉及解剖眼睛以分离感兴趣的组织(例如，在与受试者可比拟的动物模型中)。随后，用HPLC或LC/MS分析确定在感兴趣的组织中的化合物3的浓度。
在某些实施例中，在对本文所述的粒子进行给药和获得样品以测量浓度或AUC之间的时间段小于约1小时、小于或等于约2小时、小于或等于约3小时、小于或等于约4小时、小于或等于约6小时、小于或等于约12小时、小于或等于约36小时或小于或等于约48小时。在某些实施例中，时间段为至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约36小时或至少约48小时。上面提到的范围的组合也是可能的(例如，在连续给药之间的时间段大于或等于约3小时和小于或等于约12小时)。其他范围也是可能的。
测量在受试者或动物模型的眼睛中的化合物3的浓度的其他方法也是可能的。在一些实施例中，化合物3的浓度可直接或间接在受试者的眼睛内进行测量(例如，从受试者的眼睛取流体样品，如玻璃体液)。
通常，在眼位点中的化合物3浓度的增加可通过如下来计算：获得在测试组合物和对照组合物之间测量的浓度之差，并用该差除以对照组合物的浓度。测试组合物可包括含有化合物3的结晶形式的粒子，且粒子的特征在于为粘液穿透的(例如，具有大于约0.5的相对速度或本文所述的另外其他的相对速度)。对照组合物可包括含有与存在于测试组合物中那些的相同的化合物3的结晶形式，粒子具有与测试组合物的那些粒子基本上类似的大小，但其不是粘液穿透的(例如，具有小于约0.5的相对速度或本文所述的另外其他的相对速度)。
如本文所述，在一些实施例中，与不存在本文所述的粒子、组合物和制剂或其组分的情况下对眼部组织进行化合物3的结晶形式的给药相比，本文所述的粒子、组合物和/或制剂或其组分以足以增加在眼部组织中的化合物3的生物利用度和/或浓度的量而存在。
眼部组织可以是前眼组织(例如，睑结膜、球结膜或角膜)。在某些实施方案中，包含化合物3的结晶形式的制剂的核心粒子以足以增加在眼部组织中的化合物3的生物利用度和/或浓度的量而存在。在某些实施方案中，在包含化合物3的结晶形式的制剂的核心粒子上的包衣以足以增加在眼部组织中的化合物3的生物利用度和/或浓度的量而存在。在某些实施例中，在包含化合物3的结晶形式的制剂的核心粒子上的包衣以足以在对眼部组织进行制剂给药后至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少6小时、至少9小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时增加在眼部组织中的化合物3的浓度的量而存在。在某些实施例中，在包含化合物3的结晶形式的制剂的核心粒子上的包衣以足以在对眼部组织进行制剂给药后小于或等于24小时、小于或等于18小时、小于或等于12小时、小于或等于9小时、小于或等于6小时、小于或等于4小时、小于或等于3小时、小于或等于2小时、小于或等于1小时、小于或等于30分钟、小于或等于20分钟或小于或等于10分钟增加在眼部组织中的化合物3的浓度的量而存在。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，化合物3的浓度在至少10分钟和小于或等于2小时后增加)。其他范围也是可能的。在某些实施方案中，在包含化合物3的结晶形式的制剂的核心粒子上的包衣以足以在对眼部组织进行制剂的给药后约30分钟后增加在眼部组织中的化合物3的浓度的量而存在。
在一些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂可按各种形式的剂量对受试者的眼睛进行局部给药。例如，本文所述的粒子、组合物和/或制剂可按单个单位剂量进行给药或重复地按多个单个单位剂量进行给药。单位剂量为包含预定量的药剂的本文所述的粒子、组合物和/或制剂的个别量。在一些实施例中，与不具有这种包衣的粒子相比，使用本文所述的具有粘液渗透包衣的粒子，需要较小数量的剂量(例如，1/2、1/3或1/4的数值剂量)。
为了实现治疗或预防有效量所需的本文所述的粒子、组合物和/或制剂的精确量将根据受试者的不同而发生变化，这取决于，例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或疾患的严重程度、给药模式等。本文所述的粒子、组合物和/或制剂可使用重复给药而进行输送，其中在连续的给药之间存在一个时间段。重复给药可能是有利的，这是因为其可能允许眼睛暴露于治疗或预防有效量的化合物3一段足够长的时间段以治疗、预防或管理眼部状况。在某些实施例中，在连续给药之间的时间段小于或等于约1小时、小于或等于约2小时、小于或等于约3小时、小于或等于约4小时、小于或等于约6小时、小于或等于约12小时、小于或等于约36小时或小于或等于约48小时。在某些实施例中，在连续给药之间的时间段为至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约12小时、至少约36小时或至少约48小时。上面提到的范围的组合也是可能的(例如，在连续给药之间的时间段大于或等于约3小时和小于或等于约12小时)。其他范围也是可能的。
将本文所述的粒子、组合物和/或制剂输送至眼部组织可能导致在给药后的延长时间段内在眼部组织中有对眼部有效水平的化合物3(例如，局部给药或通过直接注射而进行给药)。化合物3的对眼部有效的水平指足以诱导出眼部组织的所需生物学响应，即，治疗眼部疾病的量。如本领域的普通技术人员将理解的是，化合物3的眼部有效的水平可根据下列因素，如所需的生物学终点、化合物3的药物动力学、所治疗的眼部疾病、给药方式以及受试者的年龄和健康而发生变化。在某些实施例中，化合物3的眼部有效的水平是单独的或与其他治疗相结合的化合物3的量，其在治疗眼部状况中提供了治疗益处。化合物3的眼部有效的水平可包括改善总体治疗、减少或避免眼部状况的症状或病因或加强另一治疗剂的治疗功效的水平。
在一些实施例中，化合物3的眼部有效的水平可进行计量，至少部分地通过给药后在眼部组织中的化合物3的最大浓度(Cmax)进行计量。
在一些实施例中，化合物3的眼部有效的水平是至少部分地通过化合物3的最小有效浓度，例如，IC50或IC90进行计量，如本领域中已知的。
在给药后的一个延长时间段内在眼部组织中存在化合物3的眼部有效水平(或Cmax、IC50或IC90)的某些实施例中，在给药后的延长时间段可从几小时至几天变化。在某些实施例中，在给药后的延长时间段为至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少9小时、至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或至少1周。在某些实施例中，在给药后的延长时间段为小于或等于1周、小于或等于6天、小于或等于5天、小于或等于4天、小于或等于3天、小于或等于2天、小于或等于1天、小于或等于12小时、小于或等于9小时、小于或等于6小时、小于或等于4小时、小于或等于2小时、小于或等于1小时。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约4小时和小于或等于约1周的延长时间段)。其他范围也是可能的。
在某些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂可以是足以将有效量的化合物3输送至受试者的眼睛以获得所需的治疗或预防效果的剂量水平。在某些实施例中，被输送至合适的眼睛组织的化合物3的有效量为至少约10-3ng/g、至少约10-2ng/g、至少约10- 1ng/g、至少约1ng/g、至少约101ng/g、至少约102ng/g、至少约103ng/g、至少约104ng/g、至少约105ng/g或至少约106ng/g的组织重量。在某些实施例中，被输送至眼睛的化合物3的有效量为小于或等于约106ng/g、小于或等于约105ng/g、小于或等于约104ng/g、小于或等于约103ng/g、小于或等于约102ng/g、小于或等于约101ng/g、小于或等于约1ng/g、小于或等于约10-1ng/g、小于或等于约10-2ng/g或小于或等于约10-3ng/g的组织重量。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，化合物3的有效量为至少约10-2ng/g和小于或等于约103ng/g的组织重量)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，本文所述的粒子、组合物和/或制剂可以是足以将有效量的化合物3输送至受试者的眼睛后部以获得所需的治疗或预防效果的剂量水平。
将要理解的是如本文所述的剂量范围提供了关于对成人进行所提供的粒子、组合物和/或制剂给药的指导。要对例如儿童或青少年进行给药的量可通过本领域中的执业医师或技术人员确定且可低于对成人进行给药的量或与其相同。
本文所述的粒子、组合物和/或制剂可通过任何方法，例如，作为滴剂、粉末、软膏或乳膏而进行局部给药(例如，眼用或皮肤用)。其他局部给药的途径或形式也是可能的。
在某些实施例中，本文所述的组合物和/或制剂进行封装以作为即用型贮存稳定的悬浮液。传统上，滴眼剂制剂为液体制剂(溶液或悬浮液)，其可在滴瓶(其分配标准的液滴体积的液体)或单次使用的滴管(其通常被用于无防腐剂的滴剂；一次性使用和一次性的)中进行封装。其可被存储在悬浮液中且可保留允许粒子避免粘附至粘液的特征。
制备粒子及其药物组合物的方法
在一个方面，本发明提供了制备本发明的粒子的方法。制备类似粒子的方法已在美国专利公开号2013/0316001、2013/0316006、2013/0316009和20130323179中进行了描述，其中的每一个均通过引用整体并入本文。
粒子的核心可通过任何合适的方法而形成。合适的方法可包括，例如，自顶向下技术，即，基于相对较大的粒子尺寸减小至较小粒子的技术(例如，研磨或均质化)或自底向上技术，即基于从较小粒子或单个分子的粒子生长的技术(例如，沉淀或喷雾冷冻成液体)。
在一些实施例中，粒子的核心可包覆有包衣。例如，核心可在第一步骤中提供或形成，且随后核心可在第二步骤中进行包覆。在一些实施例中，核心粒子基本上是同时形成且进行包覆的(例如，在单个步骤中)。
在一些实施例中，粒子是通过涉及使用配制过程、研磨过程和/或稀释过程的方法而形成的。在某些实施例中，形成粒子的方法包括研磨过程，可选地采用配制过程和/或稀释过程。配制过程可被用于形成悬浮液，该悬浮液包括核心材料、一种或多种表面变更剂和其他组分，如溶剂、张度剂、螯合剂、盐和/或缓冲剂(例如，柠檬酸钠和柠檬酸缓冲液)，其中的每一个均如本文所述。配制过程可使用配制容器进行。核心材料和其他组分可同时或在不同的时间被添加至配制容器中。核心材料和/或一种或多种其他组分的混合物可在容器中进行搅拌和/或摇动或以其他方式进行搅动以便使组分悬浮以形成悬浮液。也可单独地增加或减少核心材料、其他组分和/或混合物的温度和/或压力以便进行悬浮过程。在一些实施例中，在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下和/或在避光条件下在配制容器中按本文所述的方式处理核心材料和其他组分。从配制容器获得的悬浮液可随后进行研磨过程，之后可进行稀释过程。
在涉及包括固体材料(例如，本发明的结晶化合物)的核心的一些实施例中，可使用研磨过程减少固体材料的大小以形成微米至纳米尺寸范围内的粒子。可使用研磨机或其他合适的器械进行研磨过程。干式和湿式研磨过程，如喷射研磨、冷冻研磨、球磨、介质磨、超声处理和均质化均是已知的且可被用于本发明的方法中。例如，在湿式研磨过程中，要用于形成核心(“核心材料”)的固体材料的悬浮液是用或不用辅料进行搅拌的以减少要形成的核心的大小。干磨是这样一个过程，其中核心材料是用或不用辅料而与研磨介质进行混合以减少要形成的核心的大小。在冷冻研磨的过程中，在冷却的温度下，核心材料的悬浮液是用或不用辅料而与研磨介质进行混合的。在某些实施例中，当采用表面变更剂时，从研磨过程获得含有包覆粒子的悬浮液。在某些实施例中，当未采用表面变更剂时，从研磨过程获得含有未包覆粒子的悬浮液。
从研磨过程获得的本发明的粒子(包覆或未包覆的)悬浮液可进一步地用稀释过程进行处理。稀释过程可用于通过用或不用表面变更剂和/或其他组分稀释在研磨过程中形成的粒子的悬浮液而实现目标给药浓度。在某些实施例中，当用涉及第二表面变更剂的稀释过程处理包括第一表面变更剂的包覆粒子的悬浮液时，从稀释过程获得了包括第二表面变更剂的包覆粒子的悬浮液。在某些实施例中，当用不涉及或涉及相同的表面变更剂的稀释过程处理包括表面变更剂的包覆粒子的悬浮液时，从稀释过程获得了包括该表面变更剂的包覆粒子的悬浮液。在某些实施例中，当用涉及表面变更剂的稀释过程处理未包覆粒子的悬浮液时，从稀释过程获得了包括表面变更剂的包覆粒子的悬浮液。可使用产品容器或任何其他合适的器械进行稀释过程。在某些实施例中，粒子的悬浮液在产品容器中进行稀释，即，与稀释剂相混合或以其他方式用稀释剂进行处理。稀释剂可含有溶剂、表面变更剂、张度剂、螯合剂、盐、抗微生物剂或其组合，如本文所述。悬浮液和稀释剂可同时或在不同的时间被添加至产品容器中。在某些实施例中，当从涉及研磨介质的研磨过程获得悬浮液时，在将悬浮液添加至产品容器中之前，可将研磨介质与悬浮液进行分离。悬浮液、稀释剂或悬浮液和稀释剂的混合物可进行搅拌和/或摇动或以其他方式进行搅动以形成本发明的粒子和/或药物组合物。也可单独地增加或减少悬浮液、稀释剂或混合物的温度和/或压力以形成包覆粒子。在一些实施例中，在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下和/或在避光条件下在产品容器中处理悬浮液和稀释剂。
在一些实施例中，核心和/或包覆粒子可通过在存在一种或多种表面变更剂的情况下研磨固体材料(例如，药剂)而进行制造。固体材料的小粒子可能需要一种或多种表面变更剂的存在，其可能在一些实施例中充当稳定剂，从而稳定粒子的悬浮液而不在液体溶液中产生凝聚或聚集。在一些这样的实施例中，稳定剂可充当表面变更剂，以形成本发明的包覆粒子。
如本文所述，形成核心和/或包覆粒子的方法可能涉及选择适于研磨和在核心上形成包衣的表面变更剂，其中包衣使粒子为粘液渗透的。
在湿式研磨过程中，研磨可在含有至少一种表面变更剂、研磨介质、要进行研磨的固体(例如，固体药剂)和溶剂的分散液(例如，水性分散液)中进行。本文所述的溶剂包括单个溶剂或不同溶剂的混合物。在溶剂中可包括有任何合适量的表面变更剂。在一些实施例中，表面变更剂可按溶剂的至少约0.001％(重量％或重量对体积的％(w：v)、至少约0.01％、至少约0.1％、至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约30％或至少约60％的量存在于溶剂中。在一些情况下，表面变更剂可按约100％的量存在于溶剂中(例如，在表面变更剂为溶剂的情况下)。在其他实施例中，表面变更剂可按小于溶剂的约100％、小于约60％、小于约30％、小于约10％、小于约3％或小于约1％的量存在于溶剂中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，小于溶剂的约3％和至少为其约1％的量)。其他范围也是可能的。在某些实施例中，表面变更剂按溶剂的约0.01-2％、约0.2-20％、约0.1％、约0.4％、约1％、约2％或约10％的量存在于溶剂中。
所选择的特定范围可影响下列因素，其可能影响粒子渗透粘液的能力，如在粒子表面上的表面变更剂的包衣的稳定性、在粒子上的表面变更剂的包衣的平均厚度、在粒子上的表面变更剂的定向、在粒子上的表面变更剂的密度、表面变更剂与药剂的比率、药剂的浓度、所形成的粒子的大小、分散性和多分散性以及所形成的粒子的形态。
药剂可以任何合适的量存在于溶剂中。在一些实施例中，药剂可按溶剂的至少约0.001％(重量％或重量对体积的％(w：v)、至少约0.01％、至少约0.1％、至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约30％或至少约60％的的量而存在。在一些情况下，药剂可按小于溶剂的约100％、小于约60％、小于约30％、小于约10％、小于约3％或小于约1％的量存在于溶剂中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，小于溶剂的约30％和至少为其1％的量)。
在溶剂中的表面变更剂与药剂的比率也会发生变化。在一些实施例中，表面变更剂与药剂的比率为至少约0.001：1(重量比、摩尔比或w：v比)、至少约0.01：1、至少约0.01：1、至少约1：1、至少约2：1、至少约3：1、至少约5：1、至少约10：1、至少约30：1、至少约100：1或至少约1000：1。在一些实施例中，表面变更剂与药剂的比率为小于1000：1(重量比、摩尔比或w：v比)、小于约100：1、小于约30：1、小于约10：1、小于约5：1、小于约3：1、小于约2：1、小于约1：1或小于约0.1：1。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约5：1和小于约30：1的比率)。其他范围也是可能的。
可充当稳定剂的本文所述的表面变更剂可以是，例如，聚合物或表面活性剂。聚合物的实例包括适于用于本发明的粒子的包衣中的聚合物，如聚(乙烯醇)和表面活性剂的实例包括L-α-卵磷脂(PC)、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TWEEN)(polyoxylene sorbitan fatty acid easter)、聚山梨醇酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)(例如，TWEEN)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(例如，TWEEN)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(例如，TWEEN)、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(例如，TWEEN)、天然卵磷脂、油烯基聚氧乙烯醚、硬脂基聚氧乙烯醚、月桂基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯烷基醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、维生素-PEG及其衍生物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氢糠基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉花籽油和葵花籽油。上述化合物的衍生物也是可能的。上述化合物和本文所述的其他化合物的组合也可被用作在本发明的粒子中的表面变更剂。如本文所述，在一些实施例中，表面变更剂可充当稳定剂、表面活性剂和/或乳化剂。在一些实施例中，表面变更剂可有助于粒子在粘液中进行传输。
用于研磨的稳定剂可形成本发明的粒子的包衣，其中包衣使粒子为粘液渗透的。在已形成粒子后，稳定剂也可与一种或多种其他表面变更剂进行交换。例如，第一稳定剂/表面变更剂可被用于研磨过程中且可形成本发明的粒子的第一包衣，且第一稳定剂/表面变更剂中的所有或部分可随后与第二稳定剂/表面变更剂进行交换以形成粒子的第二包衣。在一些实施例中，与第一稳定剂/表面变更剂相比，第二稳定剂/表面变更剂可更使粒子为粘液渗透的。在一些实施例中，含有包括多个表面变更剂的多个包衣的粒子是通过本发明的方法而形成的。
任何合适的研磨介质均可被用于研磨。在一些实施例中，可使用陶瓷和/或聚合材料和/或金属。合适的材料的实例包括氧化锆、碳化硅、氧化硅、氮化硅、硅酸锆、氧化钇、玻璃、矾土、α-矾土、氧化铝、聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、钛和钢。研磨介质可具有任何合适的大小。例如，研磨介质可具有至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.5mm、至少约0.8mm、至少约1mm、至少约2mm或至少约5mm的平均直径。在一些情况下，研磨介质可具有小于约5mm、小于约2mm、小于约1mm、小于约0.8mm或小于约0.2mm的平均直径。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，平均直径为至少约0.5毫米且小于约1mm)。其他范围也是可能的。
溶剂可被用于进行研磨。选择适于研磨的溶剂可取决于下列因素，如要研磨的固体材料(例如，固体药剂)、稳定剂/表面变更剂的特定类型(例如，可使粒子为粘液渗透的类型)和研磨材料。适于研磨的溶剂可以是基本上不溶解固体材料或研磨材料，但却在适当的程度上溶解稳定剂/表面变更剂的那些溶剂中的一种。适于研磨的溶剂的实例包括水、水溶液、缓冲溶剂、醇(例如，乙醇、甲醇和丁醇)及其混合物，其中的每一个均可选地包括其他组分，如一种或多种药物辅料、聚合物、药剂、盐、防腐剂、粘度调节剂、张力调节剂、掩味剂、抗氧化剂和pH调节剂。在一些实施例中，适于研磨的溶剂为有机溶剂。
本文所述的药剂(例如，化合物3的结晶形式)在适于研磨的溶剂中可具有适当的溶解性，如在本文所述的用于水溶解性或用于在包覆溶液中的溶解性的一个或多个范围。在溶剂(例如，水或包覆溶液)中具有相对较低的溶解性的药剂可能是优选的，这是因为本文所述的研磨过程通常需要材料(例如，药剂)采用固体形式以便使材料被研磨。在一些情况下，如果要被研磨的材料在研磨过程中所使用的溶剂(例如，水或包覆溶液)中具有相对较高的溶解性，研磨则可能无法进行，这是因为要研磨的材料在溶剂中将发生显著或完全的溶解。在某些实施例中，固体材料(例如，固体药剂)在溶剂中相对较高的溶解性在25℃下为至少约1mg/mL、至少约3mg/mL或至少约10mg/mL。在某些实施例中，物质(例如，药剂)在溶剂中的相对较低的溶解性在25℃下为小于约1mg/mL、小于约0.3mg/mL、小于约0.1mg/mL、小于约0.03mg/mL、小于约0.01mg/mL、小于约0.003mg/mL或小于约0.001mg/mL。固体材料在整个pH范围(例如，从pH1至pH14)的任一点上可具有这些或其他范围的溶解性。
在其他实施例中，核心和/或包覆粒子可以是通过本领域已知的乳化过程或技术而形成的。见，例如，美国专利公开号20130316006。通常，乳化技术可能涉及将要被用作核心的材料溶解或分散在溶剂中；该溶液或分散液随后则在第二不溶混溶剂中进行乳化，从而形成包括该材料的多个粒子。合适的乳化技术可包括形成水包油乳液、油包水乳液、水-油-水乳液、油-水-油乳液、水包油包固体乳液和油包水包固体乳液等，其可进行或不进行随后的溶剂移除，例如，通过蒸发或提取而实现。乳化技术为通用的且可用于制备包括具有相对较低的水溶解性的药剂以及具有相对较高的水溶解性的药剂的核心粒子。
在一些实施例中，本文所述的核心粒子可在存在一种或多种表面变更剂的情况下通过乳化而制备。在一些这样的实施例中，稳定剂可充当表面变更剂，其在粒子上形成包衣(即，可基本上同时地进行乳化和包覆步骤)。
在一些实施例中，通过乳化形成核心粒子的方法涉及选择适于乳化以及在粒子上形成包衣并使粒子为粘液渗透的稳定剂。例如，如下面更详细的描述，已证明在存在某种PVA聚合物的情况下由乳化产生的模型聚合物PLA的200-500nm纳米粒子会产生能按与已确立的PEG化的聚合MPP相同的速率渗透生理粘液样品的粒子。有趣的是，据观察所检测的PVA聚合物中仅有一个子集既适合乳化又适合在粒子上形成使粒子为粘液穿透的包衣的标准，如下面更详细描述的。
在其他实施例中，粒子首先是使用乳化技术形成的，随后则用表面变更剂包覆粒子。
可使用任何合适的溶剂和溶剂组合以进行乳化。可充当油相的溶剂的一些实例为有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚(己烷、庚烷)以及油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油和硅油。可充当水相的溶剂的一些实例为水和水性缓冲剂。其他溶剂也是可能的。
核心和/或包覆粒子也可通过沉淀过程或技术(沉淀)而形成。沉淀技术(例如，微量沉淀、纳米沉淀、结晶和控制结晶)可涉及形成第一溶液,第一溶液包括形成核心(例如，药剂)的材料和第一溶剂，其中该材料在第一溶剂中具有相对较高的溶解性。第一溶液可被添加至第二溶液，第二溶液包括为反溶剂的第二溶剂，在该溶液中材料具有相对较低的溶解性，从而形成包括该材料的多个粒子。在某些实施例中，第二溶剂与第一溶剂混溶。在一些实施例中，一种或多种表面变更剂和/或表面活性剂可存在于第一和/或第二溶液中。包衣可在沉淀核心的过程中形成(例如，粒子的包衣可基本上在进行沉淀的同时进行)以形成本发明的包覆粒子。
在其他实施例中，本发明的粒子核心首先是使用沉淀技术形成的，随后用表面变更剂包覆该核心以形成本发明的包覆粒子。
在一些实施例中，沉淀技术可被用于使用或不使用药剂而形成本发明的粒子的聚合物核心。通常，沉淀技术涉及在存在或不存在药剂的情况下溶解要在第一溶剂中形成核心的聚合物以形成溶液。随后，在存在或不存在一种或多种辅料的情况下，溶液被添加至为反溶剂的且与第一溶剂混溶的第二溶剂中以形成粒子的核心。在一些实施例中，沉淀对于制备包括具有相对较低的水溶解性的一种或多种药剂的聚合物核心来说是有用的。
本文所述的沉淀涉及使用第一溶剂。适于沉淀的第一溶剂的实例包括有机溶剂(例如，丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和四氢呋喃)和无机溶剂。
本文所述的沉淀还涉及使用第二溶剂。在某些实施例中，适于沉淀的第二溶剂为反溶剂。适于沉淀的第二溶剂的实例包括可被用于研磨的本文所述的溶剂。在一些实施例中，适于沉淀的第二溶剂为水、水溶液(例如，缓冲溶液)、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)或其混合物，其可选地包括一种或多种其他组分，如药物辅料、聚合物和药剂。
本文所述的用于乳化和沉淀的表面变更剂可以是聚合物或表面活性剂，包括本文所述的可用于研磨的表面变更剂。
适于通过乳化或沉淀形成本发明的粒子的全部或部分核心的聚合物的实例可包括多胺、聚醚、聚酰胺、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚脲、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚砜、聚氨酯、聚乙炔、聚乙烯、聚乙烯亚胺、聚异氰酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、聚芳酯、多肽、多核苷酸和多糖。特定聚合物的非限制性实例包括聚(己内酯)(PCL)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEO-共-D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PPO-共-D,L-丙交酯)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚-L-赖氨酸(PLL)、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、聚(乙二醇)、聚-L-谷氨酸、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚亚烷基如聚乙烯和聚丙烯、聚亚烷基二醇如聚(乙二醇)(PEG)、聚氧化烯(PEO)、聚亚烷基对苯二甲酸酯如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、聚乙烯酯如聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯基卤化物如聚(氯乙烯)(PVC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚苯乙烯(PS)、聚氨酯、衍生的纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸的聚合物如聚((甲基)丙烯酸甲基酯)(PMMA)、聚((甲基)丙烯酸乙基酯)、聚((甲基)丙烯酸丁基酯)、聚((甲基)丙烯酸异丁基酯)、聚((甲基)丙烯酸己基酯)、聚((甲基)丙烯酸异癸基酯)、聚((甲基)丙烯酸月桂基酯)、聚((甲基)丙烯酸苯基酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)(在本文中被统称为“聚丙烯酸类”)及其共聚物和混合物、聚二恶烷酮及其共聚物、聚羟基烷酸酯、聚亚丙基富马酸酯)、聚甲醛、泊洛沙姆、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、胶原蛋白、DNA、RNA、羧甲基纤维素、壳聚糖和葡聚糖。
适于形成核心和/或表面变更剂中的全部或部分的聚合物还可包括聚(乙二醇)-维生素E结合物(以下称为“PEG-维生素E结合物”)。在全部内容通过引用并入本文以用于所有目的的国际PCT申请公开WO2012/061703中更详细地提供了包括PEG-维生素E结合物的粒子、组合物和/或制剂以及制造和使用粒子、组合物和/或制剂的方法。在一些情况下，PEG-维生素E结合物的PEG部分的分子量为大于约2kDa。PEG-维生素E结合物的PEG部分的分子量可进行选择以有助于越过粘膜屏障的粒子的形成和/或传输，如本文所述。在一些实施例中，如使用具有分子量小于约2kDa的PEG部分的PEG-维生素E结合物相比，使用具有分子量大于约2kDa的PEG部分的PEG-维生素E结合物可允许粒子更多地渗透粘膜屏障。此外，在某些实施例中，较高分子量的PEG部分可便于进行药物封装。与其他常用的用于药物封装的表面活性剂相比，用于充当表面活性剂和减少粘膜粘附的组合能力提供了重要的益处。在一些情况下，PEG-维生素E结合物的PEG部分的分子量为约2kDa和约8kDa之间或约3kDa和约7kDa之间或约4kDa和约6kDa之间或约4.5kDa和约6.5kDa之间或约5kDa。
在一些实施例中，沉淀技术可被用于形成粒子，其主要是由药剂(例如，化合物3的结晶形式)所组成。在某些实施例中，由沉淀技术形成的本发明的粒子主要包括为纳米晶体的化合物3的结晶形式。通常，这种沉淀技术涉及溶解要在第一溶剂中形成核心的化合物3，其随后被添加至为反溶剂的第二溶剂中，在第二溶剂中，在存在或不存在一种或多种药物辅料的情况下，化合物3的结晶形式具有相对较低的溶解性，从而形成核心或未包覆粒子。在一些实施例中，该技术可用于制备，例如，在水溶液中微溶(1-10mg/mL)、极微溶(0.1-1mg/mL)或几乎不溶(<0.1mg/mL)的药剂(例如，具有相对较低的水溶解性的药剂)的粒子。
本文所述的药剂(例如，化合物3的结晶形式)在适于沉淀的第一和第二溶剂中可具有适当的溶解性，如在本文所述的用于水溶解性或用于在包覆溶液中的溶解性的一个或多个范围中的溶解性。在第一溶剂(例如，有机溶剂)中具有相对较高溶解性的药剂可能是优选的。在某些实施例中，药剂基本上或完全地溶解于第一溶剂中。在第二溶剂(例如，水或包覆溶液)中具有相对较低溶解性的药剂也可能是优选的。在某些实施例中，药剂在第一和第二溶剂的混合物中的溶解性低于药剂在第一溶剂中的溶解性。相对较高的溶解性和相对较低的溶解性均如本文所述。
另一种形成核心和/或包覆粒子的示例性方法为本领域已知的冷冻干燥过程或技术。见例如，美国专利公开号2013/0316006。在该技术中，化合物3可被溶解在水溶液中，其可选地含有表面变更剂。溶液可立即进行急速冰冻和冷冻干燥。干粉可按所需的浓度在适当的溶剂(例如，水溶液(诸如水))中进行重构。
如果在冷冻干燥前表面变更剂存在于溶剂中，则其可按任何合适的浓度而存在，如至少约0.001％(w/v)、至少约0.005％(w/v)、至少约0.01％(w/v)、至少约0.05％(w/v)、至少约0.1％(w/v)、至少约0.5％(w/v)、至少约1％(w/v)或至少约5％(w/v)的浓度存在于水溶液中。在一些情况下，表面变更剂以小于或等于约5％(w/v)、小于或等于约1％(w/v)、小于或等于约0.5％(w/v)、小于或等于约0.1％(w/v)、小于或等于约0.05(w/v)、小于或等于约0.01％(w/v)或小于或等于约0.005％(w/v)的浓度存在于溶剂中。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约0.01％(w/v)和小于或等于约1％(w/v)的浓度)。其他范围也是可能的。
存在于溶剂中的表面变更剂的浓度可高于或低于表面变更剂的临界胶束浓度(CMC)，这取决于所使用的特定表面变更剂。在其他实施例中，稳定的粒子可通过将过量的反离子添加至含有药剂的溶液中而形成。随后，可通过各种方法，如离心分离而对沉淀物进行清洗。所得浆料可进行超声处理。可添加一种或多种表面变更剂以稳定所得粒子。
形成核心粒子的其他方法也是可能的。例如，形成核心和/或包覆粒子的额外技术包括凝聚相分离、熔融分散、界面沉积、原位聚合、大分子的自组装(例如，聚电解质复合物或聚电解质-表面活性剂复合物的形成)、喷雾干燥和喷雾冻凝、电喷雾、空气悬浮包覆、平移喷涂、冷冻干燥、空气干燥、真空干燥、流化床干燥、沉淀(例如，纳米沉淀、微量沉淀)、临界流体萃取和光刻方法(例如，软光刻、步进和闪光压印光刻、干涉光刻和光刻)。本文所述方法的组合也是可能的。在一些实施例中，药剂的核心首先通过沉淀而形成，且随后核心的大小通过研磨过程而减小，可选地，通过研磨过程在核心上形成包衣。
在形成包括药剂的粒子的核心后，可选地，核心可被暴露于包括可与核心相关联和/或包覆核心的(第二)表面变更剂的溶液。在其中药剂已包括第一表面变更剂的包衣的实施例中，第一表面变更剂的所有或部分可与第二表面变更剂进行交换。在一些实施例中，与第一表面变更剂相比，第二表面变更剂更可使粒子为粘液渗透的。在一些实施例中，形成了具有包括多个表面变更剂的包衣的粒子(例如，在单层或多层中)。在一些实施例中，可形成具有多个包衣的粒子(例如，每个包衣可选地包括不同的表面变更剂)。在一些实施例中，包衣采用表面变更剂的单层的形式。其他配置也是可能的。
在本文所述方法中的任一方法中，可通过在包括表面变更剂的溶液中将核心培养至少约1分钟、至少约3分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约60分钟或更长的一段时间而在本发明的粒子的核心上形成包括表面变更剂的包衣。在一些情况下，培养可发生在小于约10小时、小于约3小时或小于约60分钟的时间段内。上面所提及的范围的组合也是可能的(例如，培养时间为小于60分钟和至少约1分钟)。
治疗方法和用途
当受试者的身体失去对血管生成的控制时，即新血管生长异常(即，过度或不足地)或作为肿瘤的结果而生长时，可能导致一系列的疾病。在具有疾病，如增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病)和眼部疾病，特别是癌症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、类风湿关节炎和牛皮癣的受试者内经常观察到过度的血管生成。在这些疾病中，新血管供给异常组织和/或破坏正常组织。当有异常量的血管生成生长因子存在时，可能发生过度的血管生成，其压倒了天然血管生成抑制剂的影响。因此，抑制新血管生长对于治疗与过度的血管生成相关联的疾病而言可能是有用的。在具有疾病，如冠状动脉疾病、中风或慢性伤口的受试者内通常观察到血管生成不足。在这些疾病中，血管生长是不足的且循环未被正确地恢复，这可能会导致组织死亡。
已发现VEGF对血管生成发挥着重要的作用，例如，在给定的网络中增加毛细血管的数量。体外研究已经表明在用VEGF刺激后牛毛细血管内皮细胞发生增殖并显示出管结构的迹象。VEGF的上调是对运动具有生理反应的主要组成部分且推测其对血管生成的作用是对血管损伤的可能治疗。体外研究已经表明VEGF是对血管生成的有效刺激物，因为在存在该生长因子的情况下，镀内皮细胞将增殖和迁移等等，其最终形成类似于毛细血管的管结构。VEGF可在内皮细胞中导致大规模信号传递级联。结合至VEGF受体-2启动了酪氨酸激酶信号传递级联，其刺激了以各种方式刺激血管渗透性、增殖/存活、迁移以及最后至成熟血管的分化的因子的产生。从机理上来看，VEGF通过肌肉收缩而上调，作为至受影响区域的血流增加的结果。所增加的血流还会导致VEGF受体1和2的mRNA的产量有较大的增加。受体产量的增加表明肌肉收缩可能会导致与血管生成相关联的信号传递级联的上调。
在一个方面，本发明提供了治疗和/或预防与异常血管生成相关联的疾病的方法，其包括对有需要的受试者进行有效量的化合物3的给药。在某些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防与异常血管生成相关联的疾病。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是与过度和/或病理性血管生成相关联的。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的受试者内治疗和/或预防与生长因子的异常信号传递相关联的疾病的方法。在某些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防与生长因子的异常信号传递相关联的疾病。在某些实施例中，疾病是与生长因子的过度信号传递相关联的。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是与VEGF的异常信号传递相关联的。在某些实施例中，疾病与VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-F和/或胎盘生长因子(PGF)的异常信号传递相关联的。在某些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防与VEGF的异常信号传递相关联的疾病。
如本文所使用的，术语“与生长因子相关联的疾病”表示已知生长因子发挥作用的任何疾病。因此，在一些实施例中，本公开涉及治疗已知生长因子发挥作用的疾病。这种疾病包括增殖性疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、炎症性疾病和代谢性疾病。
在一些实施例中，本发明提供了治疗疾病的方法，其包括使生物样品与有效量的化合物3相接触。在某些实施例中，生物样品包括细胞或组织。在一些实施例中，方法包括在细胞、组织或受试者内抑制生长因子的信号传递。在一些实施例中，生物样品为眼部组织。在某些实施例中，方法为体外方法。在某些实施例中，方法为体内方法。本领域的普通技术人员将理解的是，抑制水平不一定要是100％。抑制水平可以是至少10％的抑制、约10％至约25％的抑制、约25％至约50％的抑制、约50％至约75％的抑制、至少50％的抑制、至少75％的抑制、约80％的抑制、约90％的抑制或大于90％的抑制。
在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是增殖性疾病。本文所述的所有类型的增殖性疾病可用本发明的方法进行治疗和/或预防。在某些实施例中，增殖性疾病是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是癌症。本文所述的所有类型的癌症可用本发明的方法进行治疗和/或预防。在某些实施例中，癌症是眼癌。在某些实施例中，眼癌是视网膜母细胞瘤、髓上皮瘤、葡萄膜黑素瘤、睫状体黑色素瘤或原发性眼内淋巴瘤。在某些实施例中，癌症是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是良性赘生物。本文所述的所有类型的良性赘生物可用本发明的方法进行治疗和/或预防。在某些实施例中，良性赘生物是眼部良性赘生物。在某些实施例中，良性赘生物是眼眶皮样囊肿。在某些实施例中，良性赘生物是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。
在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是炎症性疾病。本文所述的所有类型的炎症性疾病可用本发明的方法进行治疗和/或预防。在某些实施例中，炎症性疾病是眼部炎症性疾病。在某些实施例中，眼部炎症性疾病为术后炎症。在某些实施例中，炎症性疾病是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是自身免疫性疾病。本文所述的所有类型的自身免疫性疾病可用本发明的方法进行治疗和/或预防。在某些实施例中，自身免疫性疾病为类风湿关节炎。在某些实施例中，自身免疫性疾病是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病是糖尿病。在某些实施例中，疾病为1型糖尿病。在某些实施例中，疾病为2型糖尿病。在某些实施例中，疾病为妊娠糖尿病。在某些实施例中，糖尿病是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。
通过本发明的方法治疗和/或预防的疾病可以是眼部疾病。在一些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防的眼部疾病为出现在受试者眼睛的前部或“前面”的前眼部疾病。眼睛的前部包括角膜、虹膜、结膜、泪膜、角膜上皮、前房、晶状体、睫状体、睫状小带、后房、视网膜、黄斑、巩膜、视神经、脉络膜和玻璃体腔。在某些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防的前眼部疾病为过敏症、术后炎症、葡萄膜炎、感染(例如，病毒、细菌或真菌感染)、无晶状体眼、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜水肿、眼睑炎、睑板腺疾病、角膜移植手术、角膜溃疡、干眼(例如，干眼综合征)、眼睑疾病、泪器病、泪管阻塞、激光诱导渗出、近视、老花眼、翼状胬肉、瞳孔疾患、角膜新血管形成、屈光疾患、斜视或青光眼。在一些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防的眼部疾病为出现在眼睛的后部或“后面”的后眼部疾病。眼睛的后部包括脉络膜、巩膜、玻璃体液、玻璃体腔、视网膜、黄斑、视神经和血管和神经，其使后眼部区域或部位血管化或受神经支配。在某些实施例中，用本发明的方法治疗和/或预防的后眼部疾病为眼内黑色素瘤、急性黄斑视神经网膜病、渗出性眼病、白赛病、渗出性视网膜病、黄斑水肿、早产儿视网膜病、视网膜前膜疾患、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞浆菌病、感染(例如，病毒、细菌或真菌感染)、黄斑变性(例如，急性黄斑变性和年龄相关性黄斑变性(AMD，例如非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关的黄斑变性))、水肿(例如，黄斑水肿，如囊样黄斑水肿(CME)和糖尿病性黄斑水肿(DME))、多灶性脉络膜炎、影响后眼部部位或位置的眼外伤、眼癌、视网膜紊乱(例如，视网膜中央静脉阻塞)、糖尿病性视网膜病(例如，增殖性糖尿病性视网膜病和非增殖性糖尿病性视网膜病)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎性视网膜疾病、交感性眼炎、Vogt小柳-原田综合征(VKH)综合征、葡萄膜扩散、由眼部激光治疗引起或受其影响的后眼部疾患、由光动力疗法引起或受其影响的后眼部疾患、光凝、辐射性视网膜病、视网膜前膜疾患、视网膜静脉分支阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病糖尿病视网膜功能障碍、视网膜色素变性、视网膜母细胞瘤或青光眼。在某些实施例中，通过本发明的方法治疗和/或预防的眼部疾病是黄斑变性。在某些实施例中，眼部疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在某些实施例中，眼部疾病为青光眼。在某些实施例中，眼部疾病为糖尿病性视网膜病变。在某些实施例中，眼部疾病为视网膜母细胞瘤。在某些实施例中，眼部疾病为水肿。在某些实施例中，眼部疾病为囊样黄斑水肿(CME)。在某些实施例中，眼部疾病为糖尿病性黄斑水肿(DME)。在某些实施例中，眼部疾病为眼部炎症性疾病。在某些实施例中，眼部疾病为术后炎症。在某些实施例中，眼部疾病为葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎)。在某些实施例中，眼部疾病为睑炎。在某些实施例中，眼部疾病为全葡萄膜炎。在某些实施例中，眼部疾病为巩膜炎。在某些实施例中，眼部疾病为干眼。在某些实施例中，眼部疾病为舍格伦综合征。在某些实施例中，眼部疾病为眼科手术。在某些实施例中，眼部疾病是用本发明的方法进行治疗和/或预防的。
在某些实施例中，本文所述的化合物、粒子、组合物和/或制剂进行封装以作为即用型贮存稳定的悬浮液。传统上，滴眼剂制剂为液体制剂(溶液或悬浮液)，其可在滴瓶(其分配标准的液滴体积的液体)或单次使用的滴管(其通常被用于无防腐剂的滴剂，一次性使用和一次性的)中进行封装。这些制剂是即用型的且可自行给药。在一些情况下，瓶子在使用前应摇匀以确保制剂的均匀性，但其他准备可能都是不必要的。这可能是最简单和最方便的眼部输送的方法。本文所述的组合物和/或制剂可按与传统的滴眼剂制剂相同的方式进行封装。
本发明的另一个方面涉及在受试者或细胞中抑制生长因子(例如，VEGF)信号传递通路的异常信号传递的方法。在某些实施例中，生长因子的异常信号传递是用本发明的方法进行抑制的。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的受试者内抑制异常或病理性血管生成的方法。在某些实施例中，异常或病理性血管生成是用本发明的方法进行抑制的。
在某些实施例中，本文所述的受试者为人类。在某些实施例中，受试者是动物。动物可以是任何性别且可处于任何发育阶段。在某些实施例中，受试者是鱼。在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施例中，受试者是宠物，如狗或猫。在某些实施例中，受试者是家畜动物，如牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施例中，受试者是动物园动物。在某些实施例中，受试者是研究动物，如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施例中，动物是遗传工程动物。在某些实施例中，动物是转基因动物。
在一些实施例中，本文所述的结晶形式可用于治疗癌症，其包括但不限于：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波济氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；熟悉的嗜伊红细胞增多；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌(例如，白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又名Wilms瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增生症)；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓细胞化生(AMM)又名骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎阴囊Paget氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴Paget病)。
在某些实施例中，本文所述的细胞是体内的。在某些实施例中，细胞是体外的。在某些实施例中，细胞是离体的。
在某些实施例中，本发明的方法包括对有需要的受试者进行有效量的本发明的化合物3、粒子或药物组合物的给药。在某些实施例中，本发明的方法包括使细胞与有效量的本发明的化合物3、粒子或药物组合物相接触。
在某些实施例中，本发明的方法为体内方法。在某些实施例中，本发明的方法为体外方法。在某些实施例中，本发明的方法为离体方法。
在另一个方面，本发明提供了用于在有需要的受试者内治疗和/或预防本文所述疾病的本发明的化合物3的结晶形式、粒子和药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了用于在有需要的受试者内抑制异常血管生成的本发明的化合物3的结晶形式、粒子和药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了用于在有需要的受试者或细胞内抑制生长因子的异常信号传递的本发明的化合物3的结晶形式、粒子和药物组合物。
实例
为了能更全面地理解本文所述的本发明，阐述了下列实例。应理解的是，这些实例仅用于说明目的且不能被理解为以任何方式限制本发明。
实例1:化合物3的合成，方法A
化合物1：4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉
将4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(0.53g，3.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中。用氮气净化悬浮液并添加碳酸钾(0.92g，6.7mmol)。添加7(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,3.3mmol)并再次用氮气清洗悬浮液。在油浴中于85℃将悬浮液加热过夜。蒸发溶剂。将残余物用水(100mL)处理并进行超声处理。将固体滤出并用水和己烷清洗，且在高真空中干燥过夜，从而留下作为灰色固体(1.4g，100％)的化合物1。m/z：430(M+H，100％)(正离子化模式)。
化合物2：4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉(化合物1，0.46g，1.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。添加氢氧化钯催化剂(250mg，10％在碳上)，随后添加甲酸铵(0.67g，10.6mmol)。在室温下将反应溶液搅拌2小时。通过CELITE垫过滤催化剂，随后该溶液则进行蒸发并接着在高真空下干燥过夜以生成作为棕色固体的化合物2(0.36g，100％)。m/z：340(M+H，100％)(正离子化模式)。
化合物3：7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(化合物2，0.36g，1.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。添加碳酸钾(0.90g，6.5mmol)，接下来添加1-溴-3-氯丙烷(0.34g，2.2mmol)。将悬浮液在45℃下加热2小时。蒸发溶剂并将残余物悬浮在二氯甲烷(20mL)中。将悬浮液施加在硅胶垫上。杂质用二氯甲烷洗脱且化合物用乙酸乙酯(在乙酸乙酯中Rf＝0.7)洗脱。蒸发溶剂且在高真空中干燥残余物，留下黄色泡沫(0.35g，80％)，m/z：416(M+H，100％)(正离子化模式)，其被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入溴化钾(0.12g，1.0mmol)，随后加入碳酸钾(0.90g，7.8mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(0.35g，1.9mmol)。将悬浮液在85℃下加热4小时。蒸发溶剂并将残余物悬浮在水性碳酸氢钠(50mL)中并进行超声处理。将沉淀物滤出。在高真空中干燥，得到棕色固体(0.34g)。通过反相HPLC纯化，提供作为灰白色固体的化合物3(20mg)。m/z：507(M+H，100％)(正离子化模式)。1H NMR：(氯仿-d)：8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.65(s,1H)；7.35(s,1H),7.10(d,J＝9.0Hz 1H),7.00(dd,J＝8.0；J＝9.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.45(s,4H),4.35(t,J＝7.0Hz,2H),4.15(s,3H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.40-2.35(m,4H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.85(m,4H)。
实例2:化合物3的合成，方法B
方案2A
将原甲酸甲酯(46.4g，438mmol)和乙酸铵(33.7g，438mmol)添加至在甲醇(150mL)中具有2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(48g，175mmol)的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌5小时。将水(200mL)添加至反应混合物中以沉淀产物，其通过过滤收集、用水(200mL)和甲醇(50mL)清洗，随后在减压下进行干燥以得到44g(93.4％)作为白色固体的化合物4。
在回流下将在甲苯(500mL)中的化合物4(75g，279mmol)和POCl3(100mL)的混合物进行搅拌直到溶液变澄清。将溶液进行减压浓缩并将残余物倒入冰水中。过滤后，将固体用水洗涤(500mL×2)并干燥以得到65g(81.2％)的作为黄色固体的化合物5。
将在四氢呋喃(200mL)中的化合物5(11g，38.33mmol)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(9.49g，57.50mmol)、Cs2CO3(25g,76.66mmol)的混合物在50℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取反应混合物并将有机层合并且依次用水(200mL)和盐水(200mL)进行清洗。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至2：1)进行纯化以得到13g(81.5％)的作为棕色固体的化合物6。
将2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(8.73g,68.75mmol)、四丁基碘化铵(9.76g,26.44mmol)和二异丙基乙胺(10.23g,79.33mmol)添加至在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中化合物6(11g,26.44mmol)的溶液中。将溶液加热至60℃过夜，然后用乙酸乙酯(200mL)进行稀释。混合物用盐水(100mL×5)进行清洗并经硫酸钠干燥，随后在减压下蒸发溶剂以得到作为黑色固体的粗产物。粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50：1至10：1)进行纯化以得到6.5g(48.5％)作为浅黄色固体的化合物3。XRPD分析显示出分离化合物是无定形的。
实例3:按粘液渗透粒子(MPP)进行配制的化合物3
按粘液渗透粒子(MPP)配制化合物3。具体地说，在存在PLURONIC F127(F127)的情况下研磨从实例2获得的化合物3以确定F127是否：1)有助于将粒度减少至几百纳米；以及2)以物理(非共价)方式包覆所生成的纳米粒子的表面，以具有使粒子与粘液成分的交互最小化并防止粘液粘合的粘液惰性包衣。
采用研磨程序，其中用研磨介质研磨含有粗药物颗粒和PLURONICF127(F127)的水性分散液直至粒度被减少至如通过动态光散射测得的约270nm(z-平均)。这些颗粒被发现具有为0.142的多分散性指数(粒度分布的宽度的量度)。在该实例中，使用DPBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)对悬浮液进行缓冲，其产生为等渗的且具有生理学相关pH的悬浮液。
为了确定所产生的粒子是否已减少了与粘蛋白的交互且因此是否能够在不被困住的情况下在粘液中移动，在人类宫颈粘液(CVM)中培养粒子并经暗场显微镜法观察粒子。将1μL或更少的纳米粒子悬浮液添加至20μL的CVM中。在CVM样品的最小为三个不同且随机选择的区域中进行观察。具有已知行为的对照粒子被用于限定CNM样品为适于进行检测。观察在粘液中的移动性，从而将纳米粒子认为定有效的MPP。
实例4:化合物3的结晶形式
制备化合物3的结晶形式并用XRPD、差示扫描量热法(DSC)分析和热重分析(TGA)进行分析。
对于XRPD而言，使用配备有CuX射线管六位置样品转换器和D/teX超检测器的Rigaku MiniFlex 600台式X射线衍射仪获得图案。
样品制备，程序A
如下面关于通过研磨制备结晶形式A所述的，在55000rpm进行离心处理15分钟以将粒子从散装制剂分离，并将粒子薄薄地且均匀地沉积至平坦的零背景XRPD样品保持架(Rigaku 906165冲洗,Si510)上。允许样品在温和的空气流下进行干燥，通常为长达3分钟，直到其看起来是干的。
样品制备，程序B
如下面关于通过结晶制备纯净的结晶形式B所述的，毫克量的固体样品被牢牢地封装在零背景样品保持架(Rigaku 906166 5mm×0.2mm孔,Si510)的5mm×0.2mm的凹陷中。
使用下列仪器设置以0.02°步长和5°/分钟的扫描速度从3-40°2θ获得XRPD图样：40kV–15mA的X射线发生器、2.5°索拉狭缝、10mm的HIS、0.625°发散狭缝、具有Kβ过滤器的8mm的扫描狭缝和开放的接收狭缝。使用仪器制造商所提供的PDXL分析软件查看和分析衍射图案。使用上述的样品制备程序，参考标准硅粉末(NIST标准参考材料640d)分别使用程序A和程序B在28.44°和28.38°2θ处产生峰。
对于DSC而言，将约2mg的样品称入标准铝样品盘中。将样品盘加载至装置(Q1000差示扫描量热仪，TA仪器)中，其配备有自动进样器。热谱图是通过使用作为参考的空标准铝盘单独地按10℃/分钟的速率将样品从室温加热至约250-300℃而获得的。干燥的氮气被用作样品净化气体并被设置为按50mL/分钟流动。使用仪器所提供析软件查看和分析热转变。
对于TGA而言，将约6mg的样品转移至铝样品盘中。使用控制软件，将盘置于加载平台中且随后将其自动加载至器械(Q500热重分析仪，TA仪器)中。热谱图是通过在流动的干燥氮气下按10℃/分钟将样品从室温加热至300℃，其具有25mL/分钟的样品净化流速以及为10mL/分钟的余料净化流速。使用仪器所提供的分析软件查看和分析热转变(例如，重量变化)。
制备包括结晶形式A的粘液渗透粒子
根据实例3，包括结晶形式A的粘液渗透粒子是通过对在实例2中产生的无定形的化合物3进行湿磨而进行制备的。将在PBS(0.0067M PO4 3–)中含有5％的无定形化合物3和5％的F127的浆料pH7.1添加至在玻璃小瓶中的相等总体积的1mm氧化铈稳定的氧化锆珠粒中(例如，每2mL的珠粒添加2mL的浆料)。磁力搅拌棒被用于按约500rpm搅动的方式搅拌珠粒。将样品研磨2天。这生成了如通过动态光散射(DLS)测得的约200nm(z-平均)的直径的纳米粒子。在研磨过程中，化合物3从无定形转换为结晶形式A，如由XRPD所证实的。
进行了所产生的化合物3的结晶形式A的XRPD分析。图1示出了结晶形式A的XRPD图样且包括在XRPD图样中的反射均被列于表1中。
表1：用于化合物3的结晶形式A的XRPD峰值列表
纯净的结晶形式B的制备
在丙酮和水的二元混合物中通过对化合物3的无定形形式进行热结晶而制备化合物3的结晶形式B。具体地说，将从实例2获得的化合物3(80mg)添加至含有7×2mm搅拌棒的8mL的闪烁瓶中，接下来添加4：1丙酮：水(共4mL)的热混合物。在热板上加热该瓶，且同时进行搅拌以完全溶解化合物3。在自然冷却至环境温度后，慢慢地从溶液结晶出形式B。在允许结晶继续进行以过夜后，溶剂被丢弃且保留在瓶中的固体晶体被收集并被允许在真空下干燥过夜。如下面所讨论的，XRPD分析生成唯一的反射，其表示形成了新的结晶形式。
进行了所产生的化合物3的结晶形式B的XRPD分析。图2示出了结晶形式B的XRPD图样且包括在XRPD图样中的反射均被列于表2中。
表2：用于化合物3的结晶形式B的XRPD峰值列表
对化合物3的结晶形式B还进行了DSC和TGA。图3显示出，发现从25℃至250℃进行测量的且具有10℃/分钟斜率的DSC热谱图在117℃表现出宽的脱水吸热事件，接下来进行结晶化，随后在188℃熔化假定的无水形式。图4显示出，发现从25℃至300℃进行测量的且具有10℃/分钟斜率的TGA热谱图在25℃至高达120℃表现出了6％的质量损失。假定，质量损失与两个水分子相对应(二水合物的理论重量损失＝6.6％)，从而使结晶形式B为二水合物。
制备包括结晶形式B的粘液渗透粒子
根据实例3，包括结晶形式B的粘液渗透粒子是通过对纯净的结晶形式B进行湿磨而进行制备的。将在DPBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)中含有5％的整齐的化合物3的结晶形式B和5％的F127的浆料添加至在玻璃小瓶中的相等总体积的1mm氧化铈稳定的氧化锆珠粒中(例如，0.5mL的珠粒添加0.5mL的浆料)。磁力搅拌棒被用于按约500rpm搅动的方式搅拌珠粒。将样品研磨2天。这生成了如通过DLS测得的约200nm(z-平均)的直径的纳米粒子。在研磨后，XRPD分析(未示出)证实晶体形式未发生改变，其指出在研磨过程中，结晶形式B保持稳定。
含有结晶形式A和/或B的MPP制剂的稳定性
为了使所产生的化合物3的结晶形式特征化，在长期存储后，确定在XRPD曲线中的变化。将包括结晶形式A的MPP悬浮液在室温下存储7周，同时将还包括结晶形式A的第二MPP悬浮液在室温下存储7周，随后搅拌1.5周。在这些时间段后，XRPD分析表明化合物仍具有结晶形式A的XRPD曲线，这表明材料在至少7周内在溶液中是贮存稳定的。为了进一步地测试实现更长期存储的可能性，将通过在研磨浆料中结合不同的缓冲剂而在pH5.8和pH7.4配制的两种包括形式A的额外MPP样品在室温下存储8个月并随后通过XRPD进行分析。再一次地，XRPD分析(未示出)表明晶体仍具有结晶形式A的XRPD曲线，这表明材料在至少8月内作为悬浮液是贮存稳定的。
为了确认长期稳定性，将结晶形式B的MPP悬浮液在室温下存储7周且随后进行XRPD分析。图5中示出了分析的结果，其在底部迹线上提供了原始结晶形式B材料的XRPD图样并在顶部迹线中提供了存储7周后的材料的XRPD图样。材料是作为结晶形式B而保留的，其表明结晶形式B在存储期间是物理稳定的。
在无定形化合物3的研磨过程中对结晶形式B进行引晶
在缺乏结晶材料的情况下，从实例2获得的无定形的材料在研磨过程中变成结晶形式A，如上所述。就这点而言，发明人希望确定在研磨过程中结晶形式B的存在是否将在研磨过程中会从无定形的化合物3对结晶形式B的形成进行引晶。结晶形式B和无定形材料的混合物按如下的方式进行研磨：将研磨介质，特别是1mm氧化铈稳定的氧化锆珠粒添加至玻璃闪烁瓶中。分别地，生成在DPBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)中含有2.5％的化合物3的结晶形式B、2.5％的无定形化合物3和5％的F127的研磨浆料)。随后，将研磨浆料以与珠粒相等的总体积添加至玻璃瓶中(例如，0.5mL珠粒添加0.5mL的浆料)。磁力搅拌棒被用于按约500rpm搅动的方式搅拌珠粒。将样品研磨3天。这生成了如通过DLS测得的直径约150nm(z-平均)的纳米粒子。在研磨后，进行XRPD分析，在图6中示出了其结果，其在底部迹线中提供了化合物3的结晶形式B的XRPD图样且在顶部迹线上提供了化合物3的无定形且结晶的形式B的研磨混合物的XRPD图样。该分析证实，当在研磨过程中存在某种结晶形式B时，在研磨过程中，无定形材料被转换成结晶形式B而不是结晶形式A。
用于确定更稳定或优选的MPP形式的结晶形式A和B之间的竞争
为了分配一个更稳定或更优选的形式，在当前的配制条件下，进行竞争实验。结晶形式A的纳米粒子的悬浮液是按如本文所述的经对无定形的材料进行湿磨而生成的。形式B的纳米粒子的悬浮液是经对纯净的形式B晶体进行湿磨而生成的，如本文所述。两种悬浮液按1：1的比率进行混合并在室温下进行培养。在11天后，进行XRPD分析，其估计形式A和B的比率在混合物(未示出)中不会发生改变。随后，使用磁力搅拌棒搅拌混合物的一部分以提供增加的能量输入，从而使竞争实验的结果加速输出。在进行5周搅拌后，在搅拌的制剂中的化合物3转换成结晶形式B，而在未搅拌的制剂中的晶体则保留为混合物，如在图7中所示。该结果表示在当前的配制条件下，结晶形式B是更稳定的。
实例5:从局部滴注包括化合物3的结晶形式A的MPP而实现的在眼睛后部的药物暴露
进行按根据实例4的MPP进行配制的化合物3的结晶形式A的药物动力学(PK)研究，从而证明这些化合物的MPP制剂的局部滴注导致在眼睛的后部实现药物暴露。在表3中示出了研究设计。
表3用于化合物3，形式A的MPP的PK评价的研究设计
BID＝一天两次
在这些研究中使用了雌性哥廷根小型猪。动物在其右眼中每天接收两次单个局部的眼部给药，约间隔12小时(±1小时)，连续4天；在第5天，动物在上午接收单个局部的眼部给药，在研究期间总共仅给用了9个剂量。
所有动物均用戊巴比妥钠进行安乐死且经心脏穿刺将血液收集至含有K2EDTA的管中并进行离心处理以获得血浆。随后，将两眼摘除、闪速冷冻并在-70℃下存储至少2个小时。在约2天内，收集作为右眼和左眼的冷冻基质以用于脉络膜和视网膜。
在图8-10中示出了在血浆中和在眼睛后部中所产生的药物暴露。这些结果证明局部灌注作为MPP的化合物3的结晶形式A在体内的视网膜和脉络膜中产生了药物暴露。
等同物和范围
在权利要求中，冠词，如“一”、“一个”和“该”可能表示一个或一个以上，除非上下文表示相反的情况或以其他方式进行明示外。如果组成员中的一个、一个以上或所有存在于、用于给定的产品或过程或以其他方式与其相关，包括在一组的一个或多个成员之间的“或”的权利要求或说明则被认为是符合情况的，除非上下文表示相反的情况或以其他方式进行明示外。本发明包括其中一组中的恰好一个成员存在于、用于给定的产品或过程或以其他方式与其相关的实施例。本发明包括其中组成员中的一个以上或所有的存在于、用于给定的产品或过程或以其他方式与其相关的实施例。
此外，本发明包括其中将一个或多个限制、元素、条款和说明性术语从所列的权利要求中的一个或多个引至另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，任何依赖于另一权利要求的权利要求均可进行修改以包括在依赖于相同的基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在以列表，例如，在马库西群组格式中示出元素的情况下，也公开了元素的每个子组，且可从该组移除任何元素。应理解的是，通常在本发明或本发明的方面被描述为包括特定元素和/或特性的情况下，本发明的某些实施例或本发明的方法由或基本上由这些元素和/或特性所组成。为了简单的目的，本文尚未用同样的话具体地阐述那些实施例。还要注意的是，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的并允许包括额外的元素或步骤。在给定范围的情况下，包括端点。此外，除非根据上下文和本领域的技术人员的理解另有说明或以其他方式进行明示外，被表示为范围的数值可假定在本发明的不同实施例中所述范围内的任何特定数值或子范围为该范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明外。
该申请指各种发布的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果在任何并入的参考文件和本说明书之间具有冲突，则以本说明书为准。此外，落在现有技术内的本发明的任何特定实施例均可被明确地排除在权利要求中的任一项或多项之外。由于这种实施例被认为是本领域的技术人员所已知的，因此即使在本文未明确阐明该排除的情况下，其也可被排除在外。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实施例均可被排除在外。
本领域的技术人员将认识到或能够确定使用不超过常规试验的本文所述的特定实施例的许多等同物。本文所述的本实施例的范围并不旨在仅限于上述说明书，而是在所附权利要求中进行阐明。本领域的普通技术人员将理解在不脱离本发明的精神或范围的情况下可对本说明书进行各种变化和修改，如在下列权利要求中所限定的。

Claims (18)

1.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ或晶格间距为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
2.根据权利要求1所述的结晶形式A，其中所述XRPD图样还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。
3.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ或晶格间距为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的XRPD图样。
4.根据权利要求3所述的结晶形式B，其中所述XRPD图样还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。
5.包括权利要求1所述的结晶形式A或权利要求3所述的结晶形式B的药物组合物，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，其包括：
多个包覆粒子，所述包覆粒子包括：
包括权利要求1所述的结晶形式A或权利要求3所述的结晶形式B的核心粒子，其中所述结晶形式构成所述核心粒子的至少约80重量％；以及
围绕所述核心粒子包括一种或多种表面变更剂的包衣。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面变更剂包括三嵌段共聚物，其包括亲水嵌段-疏水嵌段-亲水嵌段构型，其中所述疏水嵌段具有至少约为2kDa的分子量且所述亲水嵌段构成所述三嵌段共聚物的至少约15重量％。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于局部给药。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于注射。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于输送至眼睛。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服给药。
12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于吸入。
13.一种治疗眼部疾病的方法，其包括对有需要的受试者进行治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶形式A或根据权利要求3所述的结晶形式B或包括结晶形式A或B的药物组合物的给药。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病为视网膜病变。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病为角膜新生血管形成。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病为糖尿病性黄斑水肿。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病为视网膜静脉阻塞。
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