TWI717552B - 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Povidone-Iodine）組合物 - Google Patents

具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Povidone-Iodine）組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI717552B
TWI717552B TW106131033A TW106131033A TWI717552B TW I717552 B TWI717552 B TW I717552B TW 106131033 A TW106131033 A TW 106131033A TW 106131033 A TW106131033 A TW 106131033A TW I717552 B TWI717552 B TW I717552B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pvp
hplc
specific example
item
composition
Prior art date
Application number
TW106131033A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201811340A (zh
Inventor
傑森 史汀
麥克 威瑟
喬瑟夫 卡普立提
梁波
喜 山森
Original Assignee
美商遠景生物製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47139697&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI717552(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 美商遠景生物製藥股份有限公司 filed Critical 美商遠景生物製藥股份有限公司
Publication of TW201811340A publication Critical patent/TW201811340A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI717552B publication Critical patent/TWI717552B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明揭示一種包含普維酮-碘(povidone-iodine)和類固醇之安定的組合物，及製造和使用該等組合物之方法。在本文中亦揭示包含普維酮-碘和NSAID(非類固醇抗發炎藥)之安定的組合物，及製造和使用該等組合物方法。

Description

具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮-碘(Povidone-Iodine)組合物
本發明係關於具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮-碘(Povidone-Iodine)組合物。
局部用皮質類固醇類(topical corticosteroids)慣常用於控制眼部發炎。彼等的作用機制牽涉免疫反應的抑制及隨後可能引致高度增生性發炎之組織破壞。皮質類固醇類具有限制人體對抗感染之固有能力的非所欲副作用。事實上，不適當的類固醇類使用可使分枝桿菌、病毒、真菌繼發的感染病程惡化。因此，由於此等明顯風險，組合抗微生物-類固醇類藥物治療使用於眼部感染僅在受過訓練的眼科醫師小心觀察下才建議使用。事實上，最常處方的複方眼用抗微生物-類固醇類藥，TOBRADEX(愛爾康(Alcon))，特別列明‘角膜和結膜之病毒疾病、分枝桿菌感染、及真菌感染’作為其使用的絕對禁忌。顯然地， 此等複方藥係無意用於面對無法證實為細菌感染之感染性結膜炎。
在美國專利第7,767,217號中，顯示：在某些特定條件下，地塞米松(dexamethasone)可與普維酮-碘(PVP-I)組合而形成有效抗微生物類固醇類醫藥組合物。然而，也顯示：大部分組合PVP-I(或碘)與類固醇類之製劑部分由於碘與類固醇類的反應性而不安定。事實上，美國專利第3,886,268號證明類固醇類-碘組合之眾所周知的不安定性。
簡要概述
在一具體實例中，本文揭示一種適合於局部投藥至眼睛且有效於治療和/或預防至少一種眼組織的微生物感染或疾病之眼用組合物，其包含濃度介於0.01%和10%之間的普維酮-碘，及一種選自由醋酸去氫皮質醇(prednisolone acetate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)及其組合所組成之群組的類固醇類。在一具體實例中，該普維酮-碘以重量計係介於0.1%和2.5%之間。在一具體實例中，該普維酮-碘以重量計係介於0.5%和2%之間。在一具體實例中，在溶液中該普維酮-碘和類固醇之總重量係介於0.1%和4.5%之間。在一具體實例中，該類固醇濃度係介於0.01和2%之間。在 一具體實例中，該類固醇濃度係介於0.05和1%之間。
在一具體實例中，本文中所揭示者為一種醫藥組合物，其包含濃度介於0.01%和10%之間的普維酮-碘，及一種選自由醋酸去氫皮質醇、依碳酸氯替潑諾、二氟潑尼酯及其組合所組成之群組的類固醇；其中該類固醇濃度係介於0.05和1%之間。在一具體實例中，該PVP-I濃度為約0.4%。在一具體實例中，該類固醇濃度係於選自由約0.1%、約0.05%和約0.005%所組成之群組。
在一具體實例中，眼用組合物進一步包含減輕疼痛之局部麻醉劑。在一具體實例中，局部麻醉劑係選自由普派卡因(proparacaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)及其組合所組成之群組。
在一具體實例中，眼用組合物進一步包含一種可增強普維酮-碘滲入該眼組織之滲透增強劑。在一具體實例中，滲透增強劑為一種局部麻醉劑。
在一具體實例中，眼用組合物進一步包含一種抗微生物防腐劑。在一具體實例中，該抗微生物防腐劑係選自由氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、歐納美M(Onamer M)及其組合所組成之群組。在一具體實例中，在該溶液中該抗微生物防腐劑之濃度以重量計為約0.001%至1.0%。
在一具體實例中，眼用組合物進一步包含一種共溶劑/界面活性劑。在一具體實例中，該共溶劑/界面活性劑係 選自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、普洛尼F-68(Pluronic F-68)、普洛尼F-84(Pluronic F-84)、普洛尼P-103(Pluronic P-103)、環糊精、四丁酚醛(tyloxapol)及其組合所組成之群組。在一具體實例中，在該組合物中該共溶劑/界面活性劑之濃度以重量計為約0.01%至2%。
在一具體實例中，眼用組合物進一步包含黏度增加劑。在一具體實例中，該黏度增加劑係選自由聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、及其組合所組成之群組。在一具體實例中，在該溶液中該黏度增加劑之濃度以重量計為約0.01%至2%。
在一具體實例中，一種適合於局部投藥至眼睛且有效於治療和/或預防至少一種眼組織的微生物感染或疾病之眼用組合物，其包含濃度介於0.01%和10%之間的普維酮-碘，及溴芬那酸(bromfenac)。在一具體實例中，一種眼用組合物，包含：0.3至1%(w/w)聚乙烯基吡咯啶酮-碘錯合物；0.05至2%(w/w)溴芬那酸；0.005%至0.02%(w/w)EDTA；0.01至0.5%(w/w)氯化鈉；0.02至0.1%(w/w)四丁酚醛；0.5%至2%(w/w)硫酸鈉；及0.1至0.5%(w/w)羥乙基纖維素。
在一具體實例中，一種眼用組合物係呈溶液、懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、凝膠、或控制釋放/持續釋放賦形藥之形式。
在一具體實例中，一種藉由使用本文中所包含之組合物的預防來治療或預防之微生物係選自由細菌、病毒、真菌和變形蟲所組成之群組。一方面，細菌為分枝桿菌。
在一具體實例中，使用本文中所包含之眼用組合物治療的疾病係選自由至少一種眼組織之微生物感染、結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基質性角膜炎及與皰疹病毒相關的角膜炎所組成之群組。
在一具體實例中，眼用組合物係用於角膜擦破或眼部手術後的感染之預防。
在一具體實例中，眼用組合物包含：0.3至1%(w/w)聚乙烯基吡咯啶酮-碘錯合物；0.05至2%(w/w)類固醇；0.005%至0.02%(w/w)EDTA；0.01至0.5%(w/w)氯化鈉；0.02至0.1%(w/w)四丁酚醛；0.5%至2%(w/w)硫酸鈉；及0.1至0.5%(w/w)羥乙基纖維素；其中該類固醇係選自由醋酸去氫皮質醇、依碳酸氯替潑諾、二氟潑尼酯、醋酸氫化可體松及其組合所組成之群組。
在一具體實例中，眼用組合物包含： 0.4%(w/w)聚乙烯基吡咯啶酮-碘錯合物；0.1%(w/w)類固醇；0.01%(w/w)EDTA；0.3%(w/w)氯化鈉鹽；0.05%(w/w)四丁酚醛；0.2%(w/w)硫酸鈉；及0.25%(w/w)羥乙基纖維素；其中該類固醇係選自由醋酸去氫皮質醇、依碳酸氯替潑諾、二氟潑尼酯、醋酸氫化可體松及其組合所組成之群組。
在一具體實例中，眼用組合物在1個月期間之後保留95%的其聚乙烯基吡咯啶酮-碘和95%的其類固醇。在一具體實例中，眼用組合物在3個月期間之後保留90%的其聚乙烯基吡咯啶酮-碘和90%的其類固醇。在一具體實例中，眼用組合物在1個月期間之後保留90%的其聚乙烯基吡咯啶酮-碘和90%的其類固醇。
在一具體實例中，眼用組合物為一水溶液。
在一具體實例中，提供一種用於治療及/或預防眼部疾病或至少一種眼組織之該微生物感染之方法，其包含將一或更多種劑量的本文中所包含之眼用組合物投與至眼睛的步驟。在一具體實例中，該預防是角膜擦破或眼部手術後的感染之預防。在一具體實例中，該眼部疾病係選自由至少一種眼組織之微生物感染、結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基質性角膜炎及與皰疹 病毒相關的角膜炎所組成之群組。在一具體實例中，其中該微生物為細菌、病毒、真菌、或變形蟲。在一具體實例中，該細菌為分枝桿菌。
在一具體實例中，在一治療方法中，該普維酮-碘和該類固醇之總和係介於每劑0.001mg至5mg之間。在一具體實例中，在一治療方法中，各劑量係介於10微升至200微升之間。在一具體實例中，在一治療方法中，各劑量係介於50微升至80微升之間。在一具體實例中，在一治療方法中，該投與步驟包含將本文中所包含之組合物一天1至4次投與至眼睛。在一具體實例中，在一治療方法中，該投與步驟包含將本文中所包含之組合物一天1至24次投與至眼睛。在一具體實例中，在一治療方法中，該方法包括在投與步驟之前將組合物貯存至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。
詳細說明
已知碘(包括PVP-I之製劑)當與類固醇組合時，會與各種類固醇起化學反應而產生一種不安定的組合物，這部分是由於碘與類固醇的反應性。美國專利第3,886,268號證明類固醇-碘組合之眾所周知的不安定性。也已知某些非類固醇抗發炎化合物(“NSAIDS”)也會與碘反應。然而，美國專利第7,767,217號(其全文以引用方式併入本文中)說明：在某些特定條件下，例如地塞米松(dexamethasone)可與PVP-I組合而形成一種有效抗微生 物類固醇醫藥組合物。
組合物
在一具體實例中，本文中所揭示之組合物包含PVP-I和類固醇。在一具體實例中，本文中所揭示之組合物包含PVP-I和NSAID。在另一具體實例中，本文中所揭示之組合物為一種醫藥組合物。在另一具體實例中，本文中所揭示之組合物為一種眼用組合物。
本發明部分地提供包含範圍在約0.01%至約10%(重量/重量或重量/體積)之PVP-I和濃度為約0.001%至約10%之類固醇的組合物。本發明也部分地提供包含範圍在約0.01%至約10%(重量/重量或重量/體積)之普維酮-碘和濃度為約0.001%至約10%之治療有效量的類固醇之眼用組合物。本發明部分地提供包含範圍在約0.01%至約10%(重量/重量或重量/體積)之PVP-I和濃度為約0.001%至約10%之NSAID的組合物。本發明也部分地提供包含範圍在約0.01%至約10%(重量/重量或重量/體積)之普維酮-碘和濃度為約0.001%至約10%之治療有效量的NSAID之眼用組合物。
游離碘對於與-OH、-SH及-NH官能基的反應之親和性係充分地說明於文獻中且形成含碘溶液之抗微生物活性的基礎(Rackur H.J.Hosp.Infect.,1985；6：13-23，及其中的參考資料)。地塞米松(9-氟-11β,17,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)例如於11、17及21位置含 有三個該類基團(-OH)。熟習該項技術者應可判斷此等羥基藉由在上述有關PVP-I所述之溶液平衡反應中所產生的游離碘易於發生共價取代反應。
在製造本組合物中，進行各種類固醇和PVP-I之組合，以及各種NSAIDS和PVP-I之組合的實驗。據觀察，許多調配物是不成功的，因為PVP-I和所加類固醇之間的快速反應。令人驚訝地發現：PVP-I和醋酸去氫皮質醇、PVP-I和依碳酸氯替潑諾、PVP-I和醋酸氫化可體松、及PVP-I和二氟潑尼酯的獨立溶液證明非預期的安定性，根據該技藝中先前已知者。還令人驚訝地發現：PVP-I和溴芬酸解的溶液證明意想不到的安定性，根據該技藝中先前已知者。在一具體實例中，PVP-I和一個上述確定之類固醇或NSAIDS之一者的組合各保持安定一個月或更長的時間。
在一具體實例中，一組合物包含PVP-I和醋酸去氫皮質醇。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和醋酸去氫皮質醇之醫藥劑組合物。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和醋酸去氫皮質醇之眼用製劑。
在一具體實例中，一組合物包含PVP-I和依碳酸氯替潑諾。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和依碳酸氯替潑諾之醫藥劑組合物。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和依碳酸氯替潑諾之眼用製劑。
在一具體實例中，一組合物包含PVP-I和醋酸氫化可體松。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和 醋酸氫化可體松之醫藥劑組合物。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和醋酸氫化可體松之眼用製劑。
在一具體實例中，一組合物包含PVP-I和二氟潑尼酯。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和二氟潑尼酯之醫藥劑組合物。在另一具體實例中，一種組合物為一種包含PVP-I和二氟潑尼酯之眼用製劑。
在一具體實例中，一組合物包含PVP-I和溴芬那酸。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和溴芬那酸之醫藥劑組合物。在另一具體實例中，一組合物為一種包含PVP-I和溴芬那酸之眼用製劑。
組合物之組分的百分比在本文中係以重量/重量(w/w)提供，除非另有指明。例如，0.6% PVP-I指示以重量計之0.6% PVP-I，相對於組合物之100%的總重量。
在一具體實例中，一組合物包含濃度範圍在約0.1%至約2.5%之普維酮-碘(PVP-I)。在另一具體實例中，一組合物包含濃度範圍介於0.2和1.5%之間的普維酮-碘(PVP-I)，且在又另一具體實例中，介於0.3%和1.0%之間。在一具體實例中，一組合物包含濃度範圍在約0.2至約2.0%、約0.3%至約1.5%、約0.36%至約1.0%、及約0.4%至約0.75%之PVP-I。在一具體實例中，一組合物包含濃度為約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%或約1.0%之PVP-I。在一具體實例中，一組合物包含濃度為0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、 0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、或1.0%之普維酮-碘PVP-I。在另一具體實例中，一組合物包含濃度為約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%之PVP-I。在另一具體實例中，一組合物包含濃度為約2%或更少、約3%或更少、約4%或更少、約5%或更少、約6%或更少、約7%或更少、約8%或更少、約9%或更少或約10%或更少之PVP-I。在另一具體實例中，一組合物包含濃度為約1%或更多、約2%或更多、約3%或更多、約4%或更多、約5%或更多、約6%或更多、約7%或更多、約8%或更多、約9%或更多或約10%或更多之PVP-I。在另一具體實例中，一組合物包含濃度為2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%之PVP-I。
本文中所揭示之組合物可包含一或多種類固醇。類固醇包括(但不限制於)地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松(medrysone)、醋酸去氫皮質醇、去氫皮質醇磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍(rimexolone)、氫化可體松、醋酸氫化可體松、洛草氨酸(lodoxamide)胺基丁三醇、及其任何組合。在一具體實例中，類固醇係以約0.001%至約10%之含量存在於組合物中。在一具體實例中，類固醇係以0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、 0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、或2.0%之含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，類固醇係以約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、或約2.0%之含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，類固醇係以約0.001%或更少、約0.002%或更少、約0.003%或更少、約0.004%或更少、約0.005%或更少、約0.006%或更少、約0.007%或更少、約0.008%或更少、約0.009%或更少、約0.01%或更少、約0.02%或更少、約0.03%或更少、約0.04%或更少、約0.05%或更少、約0.06%或更少、約0.07%或更少、約0.08%或更少、約0.09%或更少、約0.1%或更少、約0.2%或更少、約0.3%或更少、約0.4%或更少、約0.5%或更少、約0.6%或更少、約0.7%或更少、約0.8%或更少、約0.9%或更少、約1.0%或更少、約1.1%或更少、約1.2%或更少、約1.3%或更少、約1.4%或更少、約1.5%或更少、約1.6%或更少、約1.7%或更少、約1.8%或更少、約1.9%或更少、或約2.0%或更少之 含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，類固醇係以約0.001%或更多、約0.002%或更多、約0.003%或更多、約0.004%或更多、約0.005%或更多、約0.006%或更多、約0.007%或更多、約0.008%或更多、約0.009%或更多、約0.01%或更多、約0.02%或更多、約0.03%或更多、約0.04%或更多、約0.05%或更多、約0.06%或更多、約0.07%或更多、約0.08%或更多、約0.09%或更多、約0.1%或更多、約0.2%或更多、約0.3%或更多、約0.4%或更多、約0.5%或更多、約0.6%或更多、約0.7%或更多、約0.8%或更多、約0.9%或更多、約1.0%或更多、約1.1%或更多、約1.2%或更多、約1.3%或更多、約1.4%或更多、約1.5%或更多、約1.6%或更多、約1.7%或更多、約1.8%或更多、約1.9%或更多、或約2.0%或更多之含量存在於組合物或製劑中。
本文中所揭示之組合物可包含一或多種NSAIDS。NSAIDS包括(但不限制於)溴芬那酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、奈帕芬胺(nepafenac)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、氟比洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、酮咯酸胺基丁三醇(ketorlac tromethamine)、舒洛芬(suprofen)、塞來考昔(celecoxib)、萘普生(naproxen)、羅非考昔(rofecoxib)、及其任何組合。在一具體實例中，NSAID係以約0.001%至約10%之含量存在於組合物中。在一具體實例中，NSAID係以0.001%、 0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、或2.0%之含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，NSAID係以約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、或約2.0%之含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，NSAID係以約0.001%或更少、約0.002%或更少、約0.003%或更少、約0.004%或更少、約0.005%或更少、約0.006%或更少、約0.007%或更少、約0.008%或更少、約0.009%或更少、約0.01%或更少、約0.02%或更少、約0.03%或更少、約0.04%或更少、約0.05%或更少、約0.06%或更少、約0.07%或更少、約0.08%或更少、約0.09%或更少、約0.1%或更少、約0.2%或更少、約0.3%或更少、約0.4%或更少、約0.5%或更少、約0.6%或更少、約0.7%或更少、約0.8%或更少、約0.9%或更少、約1.0%或更少、約1.1%或更少、約1.2%或更少、約1.3%或更少、約 1.4%或更少、約1.5%或更少、約1.6%或更少、約1.7%或更少、約1.8%或更少、約1.9%或更少、或約2.0%或更少之含量存在於組合物或製劑中。在一具體實例中，NSAID係以約0.001%或更多、約0.002%或更多、約0.003%或更多、約0.004%或更多、約0.005%或更多、約0.006%或更多、約0.007%或更多、約0.008%或更多、約0.009%或更多、約0.01%或更多、約0.02%或更多、約0.03%或更多、約0.04%或更多、約0.05%或更多、約0.06%或更多、約0.07%或更多、約0.08%或更多、約0.09%或更多、約0.1%或更多、約0.2%或更多、約0.3%或更多、約0.4%或更多、約0.5%或更多、約0.6%或更多、約0.7%或更多、約0.8%或更多、約0.9%或更多、約1.0%或更多、約1.1%或更多、約1.2%或更多、約1.3%或更多、約1.4%或更多、約1.5%或更多、約1.6%或更多、約1.7%或更多、約1.8%或更多、約1.9%或更多、或約2.0%或更多之含量存在於組合物或製劑中。
本文中所揭示之組合物可以在適當眼用賦形劑中之溶液、懸浮液、乳液(分散液)、凝膠、乳霜或軟膏的形式投與。在此揭示之任何用於局部投與(諸如局部投與至眼睛)之組合物中，該混合物較佳調配成pH為3.5至6.5之水溶液。該pH宜調整為4至5。此pH範圍可經由將酸/鹼加至溶液中達到。
在一具體實例中，一種眼用組合物可包含隨意的共溶劑。在另一具體實例中，本發明組合物組分的溶解度可藉 由於組合物中之界面活性劑或其他適當共溶劑來提高。該等共溶劑或界面活性劑包括聚山梨醇酯-20、-60、和-80、聚氧乙烯/聚氧丙烯界面活性劑(例如普洛尼F-68、F-84和P-103)、環糊精、四丁酚醛、PEG 35蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯硬脂酸酯40(polyoxyl 40 Stearate)(Myrj 52)、熟習該項技術者已知的其他試劑，或其組合。典型地，該等共溶劑係以重量計約0.01%至約2%的含量存在。在一具體實例中，共溶劑係以約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、或約2.0%之含量存在。
在一具體實例中，組合物可包含增加黏度之任意試劑。當借助本揭示內容時熟習該項技術者將可理解可能需要將上述單純水溶液的黏度增加以便增加活性化合物之眼部吸收、減少分配調配物的變異性、減少調配物之懸浮液或乳液之成分的物理分離及/或改良該眼用調配物。該黏度增加劑包括(但不限制於)聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、其他熟習該項技術者已知的黏度增加劑、或彼等之任何組合。該等試劑通常使用於以重量計約0.01%至約2重量%之含量。在一具體實例中，該 等任意試劑以約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、或約2.0%存在。
在另一方面，生物黏著劑可包含該組合物，以便增加藥物梯度在生物基質上的滯留時間。該生物黏著劑包括(但不限制於)聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、黃原膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、果膠、明膠、卡波姆、聚乙烯醇、結冷膠、黃蓍膠、阿拉伯膠及羧甲基纖維素鈉，以及熟習該項技術者已知的其他生物黏著劑，或其任何組合。在又一具體實例中，本發明組合物可包含黏彈劑諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚葡萄糖、硫酸軟骨素及其鹽類、和玻尿酸及其鹽類。
在一具體實例中，一眼用組合物可進一步包含一或多種之(1)可增強普維酮-碘滲入眼組織的滲透增強劑(此可為局部麻醉劑)；(2)共溶劑或非離子性表面活性劑-界面活性劑，其可為例如約0.01重量%至2重量%；(3)黏度增加劑，其可為例如約0.01重量%至2重量%；及(4)適當眼用賦形藥。
該眼用組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、製劑、軟膏、乳霜、凝膠、或控制釋放/持續釋放賦形藥之形式。 作為非限制實例，該組成物可呈隱形眼鏡溶液、洗眼液、眼藥水、等等之形式。
方法
在一具體實例中，本文中所揭示之組合物可用於製造及用作醫藥組合物。在另一具體實例中，本文中所揭示之組合物可用於製備及用作非醫藥組合物之組合物。
在一具體實例中，本文中所揭示之組合物可用於製造及用作眼用組合物。一方面，本發明之組合物可用於治療結膜和角膜之感染。另一方面，普維酮-碘之廣譜抗菌活性使本發明之組合物可用於治療由結核分枝桿菌、病毒、真菌和變形蟲引起之眼結膜或角膜感染。此外，該組合物可用於從眼科手術恢復之患者的感染預防中。
在一具體實例中，提供一種適合於局部投藥至眼睛且有效治療及/或預防至少一種眼睛組織之微生物感染或疾病的眼用組合物。預防可為例如預防手術後感染、預防新生兒出生後之感染或預防意外接觸污染物質。意外接觸污染物質可能發生例如在手術期間或食品加工期間。
一方面，該眼用組成物可用於治療及/或預防微生物感染。該微生物可能為細菌、病毒、真菌或變形蟲、寄生蟲或彼等之組合。在一具體實例中，該細菌可能為結核分枝桿菌。
一方面，眼用組合物可用於治療諸如但不限於結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基 質性角膜炎、與皰疹病毒相關的角膜炎、眼表面不規則、眼淚不足、乾燥症候群、瞼板腺功能異常、瞼炎及葡萄膜炎之疾病。另一方面，眼用組合物可使用於預防疾病諸如結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基質性角膜炎、與皰疹病毒相關的角膜炎、眼表面不規則、眼淚不足、乾燥症候群、瞼板腺功能異常、瞼炎及葡萄膜炎。
在另一具體實例中，本發明係有關一種用於治療和/或預防至少一種眼組織的眼部疾病或微生物感染之方法，其包含將如上述討論之眼用組合物之一或多種劑量投與至眼睛的步驟。該眼部疾病可為例如至少一種眼組織之微生物感染、結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基質性角膜炎、與皰疹病毒相關的角膜炎、眼表面不規則、眼淚不足、乾燥症候群、瞼板腺功能異常及瞼炎。該微生物可為細菌(例如，分枝桿菌)、病毒、真菌或變形蟲。
在一具體實例中，投與至對象之劑量體積可介於約10微升和約200微升之間，在另一具體實例中，介於約20微升和100微升之間，及在另一具體實例中，介於約50微升和約80微升之間、或每眼約一滴。二或更多滴可加至一眼。眼睛的治療可藉由加一滴本文中所揭示之組合物產生，或如需要達到所要效果，藉由加入兩或更多滴產生。
在一具體實例中，投與頻率可為一天介於1和24次之間。在一具體實例中，投與頻率可為一天介於1和48次之 間。在另一具體實例中，投與頻率可為一天介於2和24次之間。在另一具體實例中，投與頻率可為一天介於2和4次之間。在另一具體實例中，投與頻率可為一天二次。在另一具體實例中，投與頻率可為一天一次。在另一具體實例中，投與頻率可為少於一天一次之頻率。在另一具體實例中，投與頻率可根據需求，如必需或希望的治療處理。在另一具體實例中，投與頻率可為一天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、48或96次。
在一具體實例中，本文中所揭示之組合物係藉由使組織與該組合物接觸而用於非眼組織之預防及/或治療。
本發明於以下列實例說明。應認識到：根據本發明特徵的變化在一般技藝人士之技藝範內，及本發明的範圍不應該被實例所限制。要適當地確定本揭示的範圍，感興趣的部分應考慮本文中之申請專利範圍，及其任何同等物。本文中引用的所有專利、專利申請案和參考文獻特此以其全文以引用方式納入本文中。
圖1為描述地塞米松磷酸鹽(dexamethasone phosphate)之HPLC-UV/(+)ESI-MS和MS/MS光譜數據的圖像。
圖2為描述醋酸去氫皮質醇之HPLC-UV/(+)ESI-MS和MS/MS光譜數據的圖像。
圖3為描述依碳酸氯替潑諾之HPLC-UV/(+)ESI-MS和MS/MS光譜數據的圖像。
圖4為描述二氟潑尼酯之HPLC-UV/(+)ESI-MS和MS/MS光譜數據的圖像。
圖5為描述對於地塞米松磷酸鈉之濃度為200μg/mL的PVP-I之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖6為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖7為描述地塞米松磷酸鈉之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖8為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖9為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖10為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖11為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖12為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖(展開)的圖像。
圖13為描述地塞米松磷酸鈉於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖(展開)的圖像。
圖14為描述地塞米松磷酸鈉於參考標準樣品中之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖15為描述地塞米松磷酸鈉於一個月室溫安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖16為描述地塞米松磷酸鈉於一個月40℃安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖17為描述對於醋酸去氫皮質醇之濃度為20μg/mL的PVP-I之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖18為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖19為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖20為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖21為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖22為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖23為描述醋酸去氫皮質醇於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖24為描述醋酸去氫皮質醇於參考標準樣品中之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖25為描述醋酸去氫皮質醇於一個月室溫安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖 像。
圖26為描述醋酸去氫皮質醇於一個月40℃安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖27為描述對於依碳酸氯替潑諾之濃度為40μg/mL的PVP-I之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖28為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖29為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖30為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖31為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖32為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖33為描述依碳酸氯替潑諾於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖34為描述依碳酸氯替潑諾於參考標準樣品中之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖35為描述依碳酸氯替潑諾於一個月室溫安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖36為描述依碳酸氯替潑諾於一個月40℃安定性樣品 中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖37為描述對於二氟潑尼酯之濃度為400μg/mL的PVP-I之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖38為描述二氟潑尼酯於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖39為描述二氟潑尼酯於PVP-I中第0天之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖40為描述二氟潑尼酯於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖41為描述二氟潑尼酯於PVP-I中經兩週之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖42為描述二氟潑尼酯於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖43為描述二氟潑尼酯於PVP-I中經一個月之HPLC/UV層析圖的圖像。
圖44為描述二氟潑尼酯於參考標準樣品中之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖45為描述二氟潑尼酯於一個月室溫安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
圖46為描述二氟潑尼酯於一個月40℃安定性樣品中在PVP-I存在下之質量離子層析圖(MRM模式)的圖像。
實例
現參考下列實例說明本發明。這些實例僅為了說明目的而提供且本發明不應以任何方式被解釋為局限於這些實例，而是應被解釋為包含因本文中所提供的教示之結果而為顯而易見的任何和所有的變化。
實例1：類固醇併用普維酮碘之安定性試驗
測定此研究之對象：濃度為4mg/mL(0.4%)之普維酮碘(PVP-I)與四種不同類固醇(地塞米松磷酸鈉、醋酸去氫皮質醇、依碳酸氯替潑諾和二氟潑尼酯)活性成分之任一者在醫藥調配物中在室溫和40℃下經歷一個月時段間是否反應。
將得自Alcon Laboratories之地塞米松磷酸鈉眼用溶液(USP，0.1%)、得自Alcon Laboratories之醋酸去氫皮質醇眼用懸浮液(USP，1%)、得自Baush & Lomb之依碳酸氯替潑諾眼用懸浮液(0.5%)和得自Sirion Therapeutics之二氟潑尼酯眼用乳液(0.05%)使用於此研究。製備在水中濃度為100mg/mL(10%)之PVP-I。在1.5mL琥珀玻璃小瓶中混合1毫升溶液、懸浮液或乳液與40μL的10% PVP-I，接著在室溫和40℃下儲存2週和一個月。使用HPLC分析在PVP-I存在下之所得樣品。測量相對於儲存在室溫下於無PVP-I下(0.4%)之參考標準品樣品的四種類固醇含量。使用LC-MS/MS方法以具有三個特徵離子轉移之MRM模式確認安定性試驗樣品中四種類固醇之身份， 而以參考樣品分析一個月安定性試驗樣品。四種類固醇各個存在於所試驗之各個醫藥調配物係以LC/UV-MS和MS/MS確認。因此，該四種醫藥調配物可使用於此研究。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，地塞米松磷酸鹽在兩週樣品中的含量分別僅為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之83.04%和84.57%。一個月試驗之各個數據為84.24%和84.09%，指示：地塞米松磷酸鹽在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下不安定。觀察到三個降解產物(D1、D2和D2)。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，醋酸去氫皮質醇在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之99.24%和96.60%。一個月試驗之各個數據為95.66%和96.79%。在參考標準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：醋酸去氫皮質醇在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下為安定的。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，依碳酸氯替潑諾在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之101.43%和100.07%。一個月試驗之各個數據為100.72%和96.02%。在參考標準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：依碳酸氯替潑諾在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%) 存在下為安定的。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，二氟潑尼酯在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之103.23%和99.30%。一個月試驗之各個數據為104.47%和100.24%。在參考標準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：二氟潑尼酯在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下為安定的。
1. 材料 1.1 試驗醫藥調配物
四種類固醇及彼等相關醫藥調配物係列於表I和表II中。
1.2 普維酮碘
普維酮碘(USP)係得自光譜化學品(Spectrum Chemicals)。批號和失效日分別為YQ0429和2011年1月31。
1.3 溶劑、試劑和供應
OmniSolv® Water係得自EM Science。乙腈、甲醇和乙酸銨均購自Sigma-Aldrich。
1.4 供應和裝置 1.4.1 供應
‧血清移液管，Kimble Glass Inc
‧Wiretrol微量吸移管，Drummond® Scientific Company
‧自動取樣器瓶，Sun International
‧自動移液管，Gilson
1.4.2 裝置
‧Sartorius天平、BP301S、Sartorius Corporation
2. 方法 2.1 安定性試驗樣品之製備 2.1.1 PVP-I溶液(10%，100mg/mL)之製備
稱重1g的PVP-I且溶解在10mL的水。
2.1.2 安定性試驗樣品之製備 2.1.2.1 地塞米松磷酸鈉安定性試驗樣品之製備
將1mL的眼用溶液(USP，0.1%)分裝於八個琥珀HPLC小瓶以產生下列樣品：地塞米松磷酸鈉-1、2、3、4、5、6、7、8和9。
將40μL的PVP-I儲備溶液(10%)加進地塞米松磷酸鈉-3、4、5和6，並混合均勻以產生下列樣品：地塞米松磷酸鈉+PVP-I-3、4、5和6
將地塞米松磷酸鈉+PVP-I-3和4儲存在實驗台上於室溫下和將地塞米松磷酸鈉+PVP-I-5和6儲存在安定性試驗室中於40℃下。
將40μL的水加進地塞米松磷酸鈉-7、8和9，並混合均勻以產生下列樣品：地塞米松磷酸鈉+H2O-7、8和9
將地塞米松磷酸鈉+H2O-9儲存在實驗台上於室溫下和將地塞米松磷酸鈉+H2O-7和8儲存在安定性試驗室於40℃下。
將地塞米松磷酸鈉+PVP-I-3和-5和地塞米松磷酸鈉+H2O-7使用於兩週安定性試驗。將地塞米松磷酸鈉+PVP-I-4和-6和地塞米松磷酸鈉+H2O-8使用於一個月安定性試驗。使用地塞米松磷酸鈉+H2O-9以製備參考標準品。
將儲存地塞米松磷酸鈉-1和2在實驗台上於室溫下。在第4週，添加40μL的PVP-I(10%，新製備)並混合均勻以產生地塞米松磷酸鈉+PVP-I-1和2。使用所得樣品作為HPLC分析之時間零樣品。
2.1.2.2 醋酸去氫皮質醇安定性試驗樣品之製備
將1mL的眼用懸浮液(USP，1%)分裝於八個琥珀HPLC小瓶中以產生下列樣品：醋酸去氫皮質醇-1、2、3、4、5、6、7、8和9
將40μL的PVP-I儲備溶液(10%)加進醋酸去氫皮質醇-3、4、5和6，並混合均勻以產生下列樣品： 醋酸去氫皮質醇+PVP-I-3、4、5和6
將醋酸去氫皮質醇+PVP-I-3和4儲存在實驗台上於室溫下和將醋酸去氫皮質醇+PVP-I-5和6儲存在安定性試驗室中於40℃下。
將40μL的水加進醋酸去氫皮質醇-7、8和9，並混合均勻以產生下列樣品：醋酸去氫皮質醇+H2O-7、8和9
將醋酸去氫皮質醇+H2O-9儲存在實驗台上於室溫下和將醋酸去氫皮質醇+H2O-7和8儲存在安定性試驗室中於40℃下。
將醋酸去氫皮質醇+PVP-I-3和-5和醋酸去氫皮質醇+H2O-7使用於兩週安定性試驗。將醋酸去氫皮質醇+PVP-I-4和-6和醋酸去氫皮質醇+H2O-8使用於一個月安定性試驗。使用醋酸去氫皮質醇+H2O-9以製備參考標準品。
將醋酸去氫皮質醇-1和2儲存在實驗台上於室溫下。在第4週，添加40μL的PVP-I(10%，新製備)並混合均勻以產生醋酸去氫皮質醇+PVP-I-1和2。使用所得樣品作為HPLC分析之時間零樣品。
2.1.2.3 二氟潑尼酯安定性試驗樣品之製備
將1mL的眼用乳液(0.05%)分裝於八個琥珀HPLC小瓶中以產生下列樣品：二氟潑尼酯-1、2、3、4、5、6、7、8和9
將40μL的PVP-I儲備溶液(10%)加進二氟潑尼酯- 3、4、5和6，並混合均勻以產生下列樣品：二氟潑尼酯+PVP-I-3、4、5和6
將二氟潑尼酯+PVP-I-3和4儲存在實驗台上於室溫下和將二氟潑尼酯+PVP-I-5和6儲存在安定性試驗室中於40℃下。
將40μL的水加進二氟潑尼酯-7、8和9，並混合均勻以產生下列樣品：二氟潑尼酯+H2O-7、8和9
將二氟潑尼酯+H2O-9儲存在實驗台上於室溫下和將儲存二氟潑尼酯+H2O-7和8在安定性試驗室中於40℃下。
將二氟潑尼酯+PVP-I-3和-5和二氟潑尼酯+H2O-7使用於兩週安定性試驗。將二氟潑尼酯+PVP-I-4和-6和二氟潑尼酯+H2O-8使用於一個月安定性試驗。使用二氟潑尼酯+H2O-9以製備參考標準品。
將二氟潑尼酯-1和2儲存在實驗台上於室溫下。在第4週，添加40μL的PVP-I(10%，新製備)並混合均勻以產生二氟潑尼酯+PVP-I-1和2。使用所得樣品作為HPLC分析之時間零樣品。
2.1.2.4 依碳酸氯替潑諾安定性試驗樣品之製備
將1mL的眼用溶液(USP，0.1%)分裝於八個琥珀HPLC小瓶中以產生下列樣品：依碳酸氯替潑諾-1、2、3、4、5、6、7、8和9
將40μL的PVP-I儲備溶液(10%)加進依碳酸氯替潑 諾-3、4、5和6，並混合均勻以產生下列樣品：依碳酸氯替潑諾+PVP-I-3、4、5和6
將依碳酸氯替潑諾+PVP-I-3和4儲存在實驗台上於室溫下和將儲存依碳酸氯替潑諾+PVP-I-5和6在安定性試驗室中於40℃下。
將40μL的水加進依碳酸氯替潑諾-7、8和9，並混合均勻以產生下列樣品：依碳酸氯替潑諾+H2O-7、8和9
將依碳酸氯替潑諾+H2O-9儲存在實驗台上於室溫下和將儲存依碳酸氯替潑諾+H2O-7和8在安定性試驗室中於40℃下。
將依碳酸氯替潑諾+PVP-I-3和-5和依碳酸氯替潑諾+H2O-7使用於兩週安定性試驗。將依碳酸氯替潑諾+PVP-I-4和-6和依碳酸氯替潑諾+H2O-8使用於一個月安定性試驗。使用依碳酸氯替潑諾+H2O-9以製備參考標準品。
將依碳酸氯替潑諾-1和2儲存在實驗台上於室溫下。在第4週，添加40μL的PVP-I(10%，新製備)並混合均勻以產生依碳酸氯替潑諾+PVP-I-1和2。使用所得樣品作為HPLC分析之時間零樣品。
2.2 用於HPLC/UV分析的安定性試驗樣品之製備 2.2.1 用於HPLC/UV分析的PVP-I溶液之製備 2.2.1.1 PVP-I-4mg/mL之製備
混合40μL的PVP-I(10%)與1mL的水以產生PVP-I-4 mg/mL。
2.2.1.2 用於地塞米松磷酸鈉試驗的PVP-I溶液之製備
混合100μL的PVP-I-4mg/mL與1.9mL的水以產生用於HPLC分析的PVP-I-200μg/L。
2.2.1.3 用於醋酸去氫皮質醇試驗的PVP-I溶液之製備
混合100μL的PVP-I-4mg/mL與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生PVP-I-40μg/L。
混合750μL的PVP-I-40μg/L與750μL的乙腈：水(1：1)以產生用於HPLC分析的PVP-I-20μg/L。
2.2.1.4 用於二氟潑尼酯試驗的PVP-I溶液之製備
混合100μL的PVP-I-4mg/mL與0.9mL的甲醇以產生用於HPLC分析的PVP-I-400μg/L。
2.2.1.5 用於依碳酸氯替潑諾試驗的PVP-I溶液之製備
混合100μL的PVP-I-4mg/mL與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生用於HPLC分析的PVP-I-40μg/L。
2.2.2 用於HPLC/UV分析的地塞米松磷酸鈉之製備 2.2.2.1 地塞米松磷酸鈉標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的地塞米松磷酸鈉+H2O-9與1.9mL的H2O以產生地塞米松磷酸鈉+H2O-9-50μg/mL。
2.2.2.2 地塞米松磷酸鈉安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的地塞米松磷酸鈉+PVP-1、2、3、4、5或6與1.9mL的H2O以產生用於HPLC分析的地塞米松磷酸鈉+PVP-1、2、3、4、5或6-50μg/mL。
2.2.2.3 對照地塞米松磷酸鈉安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的地塞米松磷酸鈉+H2O-7或8與1.9mL的H2O以產生用於HPLC分析的地塞米松磷酸鈉+H2O-7或8-50μg/mL。
2.2.3 用於HPLC/UV分析的醋酸去氫皮質醇之製備 2.2.3.1 醋酸去氫皮質醇標準品之製備
混合100μL的醋酸去氫皮質醇+H2O-9與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生醋酸去氫皮質醇+H2O-9-100μg/mL。
混合750μL的醋酸去氫皮質醇+H2O-9-100μg/mL與750μL的乙腈：H2O(1：1)在HPLC瓶中以產生用於HPLC分析的醋酸去氫皮質醇+H2O-9-50μg/mL。
2.2.3.2 醋酸去氫皮質醇安定性試驗樣品之製備
混合100μL的醋酸去氫皮質醇+PVP-I-1、2、3、4、5或6與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生醋酸去氫皮質醇+PVP-I-1、2、3、4、5或6-100μg/mL。
在HPLC瓶中混合750μL的醋酸去氫皮質醇+PVP-I-1、2、3、4、5或6-100μg/mL與750μL的乙腈：H2O(1：1)以產生用於HPLC分析的醋酸去氫皮質醇+PVP-I-1、2、3、4、5或6-50μg/mL。
2.2.3.3 對照醋酸去氫皮質醇安定性試驗樣品之製備
混合100μL的醋酸去氫皮質醇+H2O-7或8與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生醋酸去氫皮質醇+H2O-7或8-100μg/mL。
在HPLC瓶中混合750μL的醋酸去氫皮質醇+H2O-7或8-100μg/mL與750μL的乙腈：H2O(1：1)以產生用於HPLC分析的醋酸去氫皮質醇+H2O-7或8-50μg/mL。
2.2.4 用於HPLC/UV分析的依碳酸氯替潑諾之製備 2.2.4.1 依碳酸氯替潑諾標準品之製備
混合100μL的依碳酸氯替潑諾+H2O-9與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生依碳酸氯替潑諾+H2O-9-50μg/mL。
2.2.4.2 依碳酸氯替潑諾安定性試驗樣品之製備
混合100μL的依碳酸氯替潑諾+PVP-I-1、2、3、4、5或6與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生依碳酸氯替潑諾+PVP-I-1、2、3、4、5或6-50μg/mL。
2.2.4.3 對照依碳酸氯替潑諾安定性試驗樣品之製備
混合100μL的依碳酸氯替潑諾+H2O-7或8與9.9mL的乙腈：水(1：1)以產生依碳酸氯替潑諾+H2O-7或8-50μg/mL。
2.2.5 用於HPLC/UV分析的二氟潑尼酯之製備 2.2.5.1 二氟潑尼酯標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的二氟潑尼酯+H2O-9與0.9mL的甲醇以產生二氟潑尼酯+H2O-9-50μg/mL。
2.2.5.2 二氟潑尼酯安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的二氟潑尼酯+PVP-1、2、3、4、5或6與0.9mL的甲醇以產生用於HPLC分析的二氟潑尼酯+PVP-1、2、3、4、5或6-50μg/mL。
2.2.5.3 對照二氟潑尼酯安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的二氟潑尼酯+H2O-7或8與0.9mL的甲醇以產生用於HPLC分析的二氟潑尼酯+H2O-7或8-50μg/mL。
2.3 用於LC-MS/MS分析的安定性試驗樣品之製備 2.3.1 用於LC-MS/MS分析的地塞米松磷酸鈉之製備 2.3.1.1 地塞米松磷酸鈉標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的地塞米松磷酸鈉+H2O-9-50 μg/mL與0.9mL的水。
2.3.1.2 地塞米松磷酸鈉安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的地塞米松磷酸鈉+PVP-4或6-50μg/mL與0.9mL的水。
2.3.2 用於HPLC分析的醋酸去氫皮質醇之製備 2.3.2.1 醋酸去氫皮質醇標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的醋酸去氫皮質醇+H2O-9-50μg/mL與0.9mL的乙腈：水(1：1)。
2.3.2.2 醋酸去氫皮質醇安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的醋酸去氫皮質醇+PVP-I-4或6-50μg/與0.9mL的乙腈：水(1：1)。
2.3.3 用於HPLC分析的依碳酸氯替潑諾之製備 2.3.3.1 依碳酸氯替潑諾標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的依碳酸氯替潑諾+H2O-9-50μg/mL與0.9mL的乙腈：水(1：1)。
2.3.3.2 依碳酸氯替潑諾安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的依碳酸氯替潑諾+PVP-I-4或6-50μg/mL與0.9mL的乙腈：水(1：1)。
2.3.4 用於HPLC分析的二氟潑尼酯之製備 2.3.4.1 二氟潑尼酯標準品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的二氟潑尼酯+H2O-9-50μg/mL與0.9mL的甲醇。
2.3.4.2 二氟潑尼酯安定性試驗樣品之製備
在HPLC瓶中混合100μL的用於HPLC分析之二氟潑尼酯+PVP-4或6-50μg/mL與0.9mL的甲醇。
2.4 HPLC/UV層析法 2.4.1 HPLC方法1(用於地塞米松磷酸鈉)
HPLC系統：SHIMADZU HPLC系統(泵：LC-10ADVP；自動取樣器：SIL-HTC)
UV：SPD-10AVvp @239和210nm
管柱：Waters XTerra MS C18 3.5μm，2.1x 150mm，S/N 019435216117
管柱溫度：室溫
自動取樣器溫度：室溫
注射體積：10μL
移動相A：在H2O中之0.01M NH4OAc
移動相B：ACN
梯度：
2.4.2 HPLC方法2(用於醋酸去氫皮質醇)
與方法1相同除了梯度改變如下：
2.4.3 HPLC方法3(用於依碳酸氯替潑諾和二氟潑尼酯)
與方法1相同除了梯度改變如下：
2.4.4 日期積分和計算
使用HPLC系統提供的軟體(LCSolutionTM軟體，第1.23版，由SHIMADZU安裝)來積分峰面積。
使用下列方程式將測得之峰面積轉化成濃度(μg/mL)：Cx=Ax×Cs÷Ax
其中，Cx=分析物在安定性樣品中之濃度(μg/mL)
Ax=得自分析物在安定性樣品中之峰面積
Cs=分析物在標準樣品中之濃度(μg/mL)
As=得自分析物在標準樣品中之峰面積
2.5 液相層析法/串聯質譜法(LC-MS/MS)
HPLC法：與第2.4段之HPLC方法1、2和3相同。
MS條件：
質譜儀：API 3000 LC/MS/MS系統
離子化模式：正模式之ESI
ESI：5,000V
溫度：350℃
霧化器氣體流量(NEB)：12psi
氣簾流量(CUR)：12單位
渦輪離子噴霧氣體流量：7,000-8,000mL/min
碰撞氣體(CAD)：6單位
DP：30
FP：80
EP：8
CXP：10
前驅物離子、產物離子、碰撞能量和HPLC滯留時間
3. 結果 3.1 四種調配物之LC/MS和MS/MS分析
以HPLC-UV和MS及MS/MS分析此研究中所用之四種調配物。HPLC-UV層析圖和ESI-MS和MS/MS光譜數據係出示於圖1至圖4中。
四種類固醇存在於醫藥調配物中係以LC/UV-MS和MS/MS確認。因此，四種醫藥調配物可用於此研究。
3.2 HPLC系統適合性試驗
使用PharmaOn開發的HPLC/UV方法分析濃度為50μg/mL之四種標準樣品。數據總結於表III中。
如表III中所示，此研究中所用之系統係適合於測定四種類固醇在安定性試驗樣品中的含量。
3.3 安定性試驗樣品之HPLC/UV和LC-MS/MS分析 3.3.1 地塞米松磷酸鈉 3.3.1.1 PVP-I樣品
使用HPLC方法1分析濃度與在地塞米松磷酸鈉之安定性試驗樣品中相同的在溶劑中之PVP-I。HPLC/UV層析圖係描述於圖5中。
PVP-I樣品中沒有觀察到地塞米松磷酸鹽。
3.3.1.2 地塞米松磷酸鈉安定性樣品
使用HPLC方法1分析第0天、兩週和一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品(在無PVP I下儲存於室溫)。將具有濃度與彼等安定性樣品於PVP-I存在下相同的地塞米松磷酸鹽之樣品於無PVP-I下在相同安定性室於40℃下儲存一個月作為對照樣品。在相同條件下分析對照樣品。計算地塞米松磷酸鹽在安定性樣品中之濃度。數據總結於表IV中。所有參考標準品和安定性試驗樣品之HPLC/UV層析圖係描述於圖6至圖13中。
使用LC-MS/MS方法以具有三個特徵離子轉移之MRM模式分析一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品，以確認 地塞米松磷酸鹽在安定性試驗樣品中的特性。質量離子層析圖係出示於圖14至圖16中。
地塞米松磷酸鹽於參考標準樣品中和二個一個月安定性試驗樣品的特性係以LC-MS/MS確認。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，地塞米松磷酸鹽在兩週樣品中的含量分別僅為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之83.04%和84.57%(表IV)。一個月試驗之各個數據為84.24%和84.09%(表IV)，指示：地塞米松磷酸鹽在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下不安定。
如圖6至圖13中所示，於PVP I存在下在兩週及/或一個月安定性試驗樣品中皆觀察到三個額外峰，降解產物1、2和3(D1、D2和D2)。
3.3.2 醋酸去氫皮質醇 3.3.2.1 PVP-I樣品
使用HPLC方法2分析濃度與在醋酸去氫皮質醇之安定性試驗樣品中相同的在溶劑中之PVP-I。HPLC/UV層析圖係描述於圖17中。
沒有觀察到醋酸去氫皮質醇PVP-I樣品中。
3.3.2.2 醋酸去氫皮質醇安定性樣品
使用HPLC方法2分析第0天、兩週和一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品(在無PVP I下儲存於室溫)。將 具有濃度與醋酸去氫皮質醇作為彼等安定性樣品於PVP-I存在下相同的樣品於無PVP-I下在相同安定性室於40℃下儲存兩週和一個月作為對照樣品。在相同條件下分析對照樣品。計算醋酸去氫皮質醇在安定性樣品中之濃度。數據總結於表V中。所有參考標準品和安定性試驗樣品之HPLC/UV層析圖係描述於圖18至圖23中。
使用LC-MS/MS方法以具有三個特徵離子轉移之MRM模式分析一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品，以確認醋酸去氫皮質醇在安定性試驗樣品中的特性。質量離子層析圖係出示於圖24至圖26中。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，醋酸去氫皮質醇在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之99.24%和96.60%(表V)。一個月試驗之各個數據為95.66%和96.79%(表V)。在參考標準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：醋酸去氫皮質醇在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下為安定的。
3.3.3 依碳酸氯替潑諾 3.3.3.1 PVP-I樣品
使用HPLC方法3分析濃度與在依碳酸氯替潑諾之安定性試驗樣品中相同的在溶劑中之PVP-I。HPLC/UV層析圖係描述於圖27中。
沒有觀察到依碳酸氯替潑諾PVP-I樣品中。
3.3.3.2 依碳酸氯替潑諾安定性樣品
使用HPLC方法3分析第0天、兩週和一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品(在無PVP I下儲存於室溫)。將具有濃度與依碳酸氯替潑諾作為彼等安定性樣品於PVP-I存在下相同的樣品於無PVP-I下在相同安定性室於40℃下儲存兩週和一個月作為對照樣品。在相同條件下分析對照樣品。計算依碳酸氯替潑諾在安定性樣品中之濃度。數據總結於表VI中。所有參考標準品和安定性試驗樣品之HPLC/UV層析圖係描述於圖28至圖33中。
使用LC-MS/MS方法以具有三個特徵離子轉移之MRM模式分析一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品，以確認依碳酸氯替潑諾在安定性試驗樣品中的特性。質量離子層析圖係出示於圖34至圖36中。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，依碳酸氯替潑諾在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之101.43%和100.07%(表VI)。一個月試驗之各個數據為100.72%和96.02%(表VI)。在參考標準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：依碳酸氯替潑諾在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下為安定的。
3.3.4 二氟潑尼酯 3.3.4.1 PVP-I樣品
使用HPLC方法3分析濃度與在二氟潑尼酯之安定性試驗樣品中相同的在溶劑中之PVP-I。HPLC/UV層析圖係描述於圖37中。
PVP-I樣品中沒有觀察到二氟潑尼酯。
3.3.4.2 二氟潑尼酯安定性樣品
使用HPLC方法3分析第0天、兩週和一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品(在無PVP I下儲存於室溫)。將具有濃度與二氟潑尼酯作為彼等安定性樣品於PVP-I存在下相同的樣品於無PVP-I下在相同安定性室於40℃下儲存兩週和一個月作為對照樣品。在相同條件下分析對照樣品。計算二氟潑尼酯在安定性樣品中之濃度。數據總結於表VII中。所有參考標準品和安定性試驗樣品之HPLC/UV層析圖係描述於圖38至圖43中。
使用LC-MS/MS方法以具有三個特徵離子轉移之MRM模式分析一個月安定性試驗樣品與參考標準樣品，以確認二氟潑尼酯在安定性試驗樣品中的特性。質量離子層析圖係出示於圖44至圖46中。
在室溫和40℃下於PVP-I(0.4%)存在下儲存之後，二氟潑尼酯在兩週試驗樣中的含量分別為彼等在室溫和40℃下第0天樣品之103.23%和99.30%(表VII)。一個月試驗之各個數據為104.47%和100.24%(表VII)。在參考標 準品和一個月安定性試驗樣品中觀察到相同質量離子層析圖和相同質量離子反應強度。得自HPLC/UV和LC-MS/MS分析之結果指示：二氟潑尼酯在現行試驗條件下於PVP-I(0.4%)存在下為安定的。
實例2：類固醇和NSAIDS合併0.6%普維酮碘之安定性試驗
在第1天將類固醇和NSAIDS與濃度為0.6% w/w之PVP-I混合。將所得的混合物均分於玻璃小瓶中並儲存於室溫下。氟米龍醇、甲羥松、強體松磷酸鈉、利美索龍、氫化可體松、醋酸氫化可體松、洛草氨酸胺基丁三醇、奈帕芬胺、溴芬那酸(bromfenac)和酮咯酸。試驗時間點包括第0天(時間零)和第4週。試驗係於室溫下進行。使用液相層析和串聯質譜(LC/MS/MS)方法在第0天和第4週分析試驗樣品。也分析類固醇和NSAIDS標準品且測定試驗樣品中之類固醇和NSAIDS含量。
利美索龍、醋酸氫化可體松、洛草氨酸和溴芬那酸樣品似乎是安定的。奈帕芬胺一般是安定的，但較小程度。強體松磷酸鈉是安定的，程度小於奈帕芬胺。在一具體實例中，其中觀察到感興趣之化合物濃度減少約10%或更大的結果是化合物不安定之指示。在一具體實例中，其中觀察到感興趣之化合物濃度減少但約小於10%減少的結果是化合物為半安定之指示。在一具體實例中，其中觀察到感興趣之化合物濃度實質上沒有減少的結果是化合物為安定之指示。
表VIII說明溴芬那酸安定性試驗在0.6% PVP-I中於室溫下的分析數據總結。表IX說明醋酸氫化可體松安定性試驗在0.6% PVP-I中於室溫下的分析數據總結。表X說明利美索龍安定性試驗在0.6% PVP-I中於室溫下的分析數據總 結。表XI說明強體松磷酸鈉安定性試驗在0.6% PVP-I中於室溫下的分析數據總結。表XII說明奈帕芬胺安定性試驗在0.6% PVP-I中於室溫下的分析數據總結。關於表VIII-XII，a：在HPLC樣品中之標稱濃度；b：在HPLC樣品中之計算濃度；c：稀釋因子；d：於安定性樣品中之計算濃度；e：摻入50μL的H2O且儲存於室溫下沒有PVP-I。
應了解：至少一些本發明的說明已被簡化而集中在明確理解本發明有關的要件，同時為清楚起見，消除一般技藝人士應理解的其它要件也可包含本發明的一部分。然而，因為該等要件在該技藝中是眾所周知，和因為彼等並不一定有助於更好地理解本發明，所以該等要件的描述未提供於本文中。
此外，某些程度上，該方法不依賴於本文所述步驟的特定順序，特定步驟順序不應解釋為對申請專利範圍的限制。關於本發明的方法之申請專利範圍不應該被局限於彼等所寫的順序步驟，且熟習該項技術者可以很容易地理解：可改變步驟而仍然在本發明的精神和範圍內。

Claims (12)

  1. 一種適合於局部投藥至眼睛且有效於治療至少一種眼組織的微生物感染或疾病之眼用組合物，其包含：0.3至1%(w/w)聚乙烯基吡咯啶酮-碘錯合物；0.05至2%(w/w)類固醇；0.005%至0.02%(w/w)EDTA；0.01至0.5%(w/w)氯化鈉；0.02至0.1%(w/w)四丁酚醛；0.5%至2%(w/w)硫酸鈉；及0.1至0.5%(w/w)羥乙基纖維素，其中該類固醇係醋酸去氫皮質醇(prednisolone acetate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、或二氟潑尼酯(difluprednate)，其中在混合該普維酮-碘與該類固醇後1個月的期間之後，該類固醇之濃度以重量計為該類固醇起始濃度的至少95%。
  2. 一種根據申請專利範圍第1項之眼用組合物之用途，其係用於製造供治療至少一種眼組織之眼部疾病或微生物感染的藥劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該治療是角膜擦破或眼部手術後的感染之治療。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該眼部疾病係選自由至少一種眼組織之微生物感染、結膜炎、角膜擦破、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基質性角膜炎及與皰疹病毒相關的角膜炎所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該微生物為細菌、病毒、真菌、或變形蟲。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該細菌為分枝桿菌。
  7. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該普維酮-碘和該類固醇之總和係介於每劑0.001mg至5mg之間。
  8. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該眼用組合物係使用於介於10微升至200微升之間的一或更多種劑量。
  9. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該眼用組合物係使用於介於50微升至80微升之間的一或更多種劑量。
  10. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該藥劑係每日1至4次投與至該眼。
  11. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該藥劑係每日1至24次投與至該眼。
  12. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該組合物在投與之前係貯存至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。
TW106131033A 2011-05-12 2012-05-11 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Povidone-Iodine）組合物 TWI717552B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161485475P 2011-05-12 2011-05-12
US61/485,475 2011-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201811340A TW201811340A (zh) 2018-04-01
TWI717552B true TWI717552B (zh) 2021-02-01

Family

ID=47139697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101116855A TWI632914B (zh) 2011-05-12 2012-05-11 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ－Ｉｏｄｉｎｅ）組合物
TW106131033A TWI717552B (zh) 2011-05-12 2012-05-11 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Povidone-Iodine）組合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101116855A TWI632914B (zh) 2011-05-12 2012-05-11 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ－Ｉｏｄｉｎｅ）組合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20150038473A1 (zh)
EP (1) EP2707006B1 (zh)
JP (2) JP6072009B2 (zh)
KR (1) KR101967938B1 (zh)
CN (1) CN103957922A (zh)
AR (1) AR086399A1 (zh)
AU (3) AU2012253335B2 (zh)
BR (1) BR112013028735A2 (zh)
CA (1) CA2835343A1 (zh)
CL (1) CL2013003016A1 (zh)
CO (1) CO6821949A2 (zh)
EC (1) ECSP13013069A (zh)
MX (1) MX360666B (zh)
PE (1) PE20141070A1 (zh)
TW (2) TWI632914B (zh)
WO (1) WO2012155062A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2665195B2 (ja) 1995-05-19 1997-10-22 日本電気移動通信株式会社 Ｍｃａシステムにおける移動局の個別番号表示方法
US7767217B2 (en) 2006-03-14 2010-08-03 Foresight Biotherapeutics Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
TW201808311A (zh) * 2011-09-16 2018-03-16 遠景生物製藥股份有限公司 安定之普維酮-碘組成物
KR102310775B1 (ko) 2012-05-03 2021-10-07 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10688041B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
RU2666961C2 (ru) * 2013-02-15 2018-09-13 Сэндзю Фармацевтикал Ко., Лтд. Эмульсионная композиция дифлюпредната, содержащая антимикробный металл
WO2014130612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9421199B2 (en) 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2016172712A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
US9463201B2 (en) 2014-10-19 2016-10-11 M.G. Therapeutics Ltd Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction
CN107847432A (zh) 2015-05-29 2018-03-27 西德奈克西斯公司 D2o稳定化的药物制剂
DK3416654T3 (da) 2016-02-18 2021-12-13 Invirsa Inc Medicinsk anvendelse af 5'-adenosindiphosphatribose (adpr)
US11040062B2 (en) 2016-04-14 2021-06-22 Azura Ophthalmics Ltd. Selenium disulfide compositions for use in treating meibomian gland dysfunction
US20190160003A1 (en) * 2016-05-05 2019-05-30 Veloce Biopharma, Llc Compositions and methods for treatment of inflammation or infection of the eye
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR101935250B1 (ko) * 2017-07-04 2019-01-04 김대황 요오드제 및 삼투성 미각제를 포함하는 눈, 구강용, 비강용 또는 흡입용 항바이러스 및 항균 조성물
JP7242696B2 (ja) 2018-03-27 2023-03-20 インバーサ， インコーポレイテッド ５’－アデノシン二リン酸リボース（ａｄｐｒ）の使用方法
CN115279458A (zh) 2020-01-10 2022-11-01 阿祖拉眼科有限公司 组合物和敏感性说明
CN113797162B (zh) * 2020-06-17 2023-05-05 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种滴眼给药治疗黄斑水肿、视神经炎和非感染性眼内炎的眼用制剂
CN112305115B (zh) * 2020-10-29 2022-08-23 诺峰药业(成都)有限公司 一种检测二氟泼尼酯眼用乳剂中的降解杂质及其含量的高效液相色谱方法
KR20220062790A (ko) 2020-11-09 2022-05-17 정춘영 포비돈 아이오딘계 소독액
EP4282403A4 (en) * 2021-01-21 2024-12-18 Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition
WO2022156373A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种滴眼给药治疗黄斑水肿、视神经炎和非感染性眼内炎的眼用制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200812598A (en) * 2006-03-14 2008-03-16 Cls Pharmaceuticals Inc Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
WO2009151619A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Foresight Biotherapeutics, Inc. Povidone iodine, a novel alternative preservative for ophthalmic compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886268A (en) * 1972-05-30 1975-05-27 Synergistics Iodophor-steroid compound pharmaceutical compositions
PE20121498A1 (es) * 2009-12-15 2012-11-30 Foresight Biotherapeutics Inc Composiciones oftalmicas no irritantes de povidona-yodo
TW201808311A (zh) * 2011-09-16 2018-03-16 遠景生物製藥股份有限公司 安定之普維酮-碘組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200812598A (en) * 2006-03-14 2008-03-16 Cls Pharmaceuticals Inc Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
WO2009151619A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Foresight Biotherapeutics, Inc. Povidone iodine, a novel alternative preservative for ophthalmic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR101967938B1 (ko) 2019-04-10
AU2018203492A1 (en) 2018-06-07
EP2707006A1 (en) 2014-03-19
JP2017095474A (ja) 2017-06-01
JP6072009B2 (ja) 2017-02-01
MX360666B (es) 2018-11-13
AU2016222491A1 (en) 2016-09-22
JP6359619B2 (ja) 2018-07-18
CO6821949A2 (es) 2013-12-31
AR086399A1 (es) 2013-12-11
AU2012253335A1 (en) 2013-05-02
TWI632914B (zh) 2018-08-21
EP2707006B1 (en) 2019-07-03
US20150038473A1 (en) 2015-02-05
WO2012155062A1 (en) 2012-11-15
EP2707006A4 (en) 2014-09-24
AU2012253335B2 (en) 2016-08-04
BR112013028735A2 (pt) 2017-12-05
KR20140045375A (ko) 2014-04-16
CN103957922A (zh) 2014-07-30
MX2013012971A (es) 2013-12-12
TW201811340A (zh) 2018-04-01
TW201311256A (zh) 2013-03-16
JP2014516954A (ja) 2014-07-17
CL2013003016A1 (es) 2014-05-02
CA2835343A1 (en) 2012-11-15
ECSP13013069A (es) 2015-03-31
PE20141070A1 (es) 2014-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI717552B (zh) 具有類固醇類或非類固醇抗發炎藥之安定的普維酮－碘（Povidone-Iodine）組合物
US10849928B2 (en) Methods of using ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
JP6320616B1 (ja) 新規眼科用組成物および使用方法
US20190160003A1 (en) Compositions and methods for treatment of inflammation or infection of the eye
NZ751841A (en) Stable povidone-iodine compositions with steroids or non-steroidal anti-inflammatories
NZ751841B2 (en) Stable povidone-iodine compositions with steroids or non-steroidal anti-inflammatories
NZ717573A (en) Stable povidone-iodine compositions with steroids or non-steroidal anti-inflammatories
NZ717573B2 (en) Stable povidone-iodine compositions with steroids or non-steroidal anti-inflammatories
HK1195002B (zh) 具有溴芬酸的稳定的普维酮-碘组合物
HK1195002A (zh) 具有溴芬酸的穩定的普維酮-碘組合物
US20190060224A1 (en) Novel ophthalmic composition and methods of use
US20210213045A1 (en) Novel ophthalmic composition and methods of use
US20190060356A1 (en) Novel ophthalmic composition and methods of use
WO2019040051A1 (en) NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITION AND METHODS OF USE

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees