WO2022158893A2 - 점안 조성물 - Google Patents

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WO2022158893A2
WO2022158893A2 PCT/KR2022/001095 KR2022001095W WO2022158893A2 WO 2022158893 A2 WO2022158893 A2 WO 2022158893A2 KR 2022001095 W KR2022001095 W KR 2022001095W WO 2022158893 A2 WO2022158893 A2 WO 2022158893A2
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eye drop
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bromfenac
hydrate
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이준엽
신윤재
연지선
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주식회사태준제약
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Priority to US18/271,287 priority patent/US20240082188A1/en
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition comprising bromfenac, and more particularly, to an ophthalmic composition comprising bromfenac, povidone and hydroxypropylbetadex.
  • Inflammatory eye diseases such as conjunctivitis, valvular adenitis, keratitis, blepharitis, and scleritis are frequent eye diseases.
  • Bromfenac is a representative non-steroidal anti-inflammatory agent, and has an anti-inflammatory and analgesic effect, and thus is usefully used in the treatment of such inflammatory eye diseases.
  • bromfenac is prepared in an aqueous formulation, a problem of stability may occur.
  • the present invention relates to bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it provides an ophthalmic composition comprising hydroxypropyl betadex.
  • the present inventors have found that bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And the present invention was completed by confirming that the eye drop composition comprising hydroxypropyl betadex maintains properties during storage and exhibits excellent stability by minimizing the generation of related substances.
  • the present invention relates to bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it provides an ophthalmic composition comprising hydroxypropyl betadex.
  • the eye drop composition of the present invention does not cause insoluble precipitation and color change during storage, the content is well maintained, and the amount of related substances is small, so it has excellent properties and storage stability. Economical.
  • the ophthalmic composition of the present invention has excellent ocular feeling, so that there is little or no foreign body feeling and bitterness during instillation, and it is harmless to the human body and thus can be usefully used as an ophthalmic composition.
  • bromfenac (Bromfenac) refers to a compound of the following formula, and is a type of acetic acid-based nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits cyclooxygenase activity It exhibits analgesic and anti-inflammatory effects.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • the "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt commonly used in the pharmaceutical industry, and includes, for example, inorganic ionic salts such as sodium, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, and organic acid salts.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a sodium salt, but is not limited thereto.
  • the "hydrate” refers to a combination of bromfenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water by a non-covalent intermolecular force, and may include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water. have.
  • the "solvate” refers to a combination of bromfenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvent other than water by a non-covalent intermolecular force, and the solvent is added in a stoichiometric or non-stoichiometric amount.
  • bromfenac may refer not only to the compound represented by the above formula, but also to a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof.
  • composition of the present invention includes bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof as an active ingredient, and may specifically include bromfenac sodium hydrate, but is not limited thereto. not.
  • the bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof may be contained in a therapeutically effective amount to achieve the purpose for analgesic and/or anti-inflammatory use, specifically It may be included in an amount of about 0.01 w/v% to about 0.5 w/v% based on the total ophthalmic composition, and more specifically, about 0.05 w/v% to about 0.5 w/v%, about 0.1 w/v% to about 0.3 w/v% or from about 0.05 w/v% to about 0.3 w/v%, more specifically from about 0.1 w/v% to about 0.2 w/v%, from about 0.15 w/v% to about 0.2 w It may be included in a content of /v%, but is not limited thereto.
  • the bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof is about 0.01 w/v% or more, about 0.05 w/v% or more, about 0.1 w/v% or more, based on the total ophthalmic composition. or more, it may be included in an amount of about 0.15 w/v% or more, about 0.2 w/v% or more, and about 0.5 w/v% or less, about 0.3 w/v% or less, about 0.2 w/v% or less
  • the present invention is not limited thereto.
  • composition of the present invention may be used for analgesic and/or anti-inflammatory purposes, and may be used for analgesic and/or anti-inflammatory effects due to the nature of the composition comprising bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof.
  • Blepharitis, conjunctivitis, scleritis including episcleritis, and inflammatory diseases of the outer and anterior segments of the eye, such as post-operative inflammation, or any symptoms related thereto, can be effectively used for prevention or treatment.
  • composition of the present invention includes povidone (Povidone, Polyvinyl pyrrolidone; PVP).
  • the povidone may be included in an amount of about 0.1 w/v% to about 10 w/v% based on the total ophthalmic composition, specifically, about 0.5 w/v% to about 10 w/v% or about 0.5 w/v% to about 0.5 w/v% to In an amount of about 5 w/v%, more specifically, it may be included in an amount of about 1 w/v% to about 4 w/v% or about 2 w/v%, but is not limited thereto.
  • the povidone may be included in an amount of about 0.1 w/v% or more, about 0.5 w/v% or more, about 1 w/v% or more, based on the total eye drop composition, about 10 w/v% or less, about 5 w/v% Hereinafter, it may be included in an amount of about 4 w/v% or less, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention comprises hydroxypropyl betadex (Hydroxypropylbetadex). Hydroxypropyl betadex is also called hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (HP- ⁇ -CD).
  • the hydroxypropyl betadex may be included in an amount of about 0.05 w/v% to about 20 w/v% based on the total ophthalmic composition, specifically, about 0.1 w/v% to about 20 w/v% or about 0.1 w /v% to about 10 w/v%, more specifically about 0.5 w/v% to about 5 w/v%, about 1 w/v% to about 5 w/v% or about 2 w/v% %, but is not limited thereto.
  • the hydroxypropyl betadex may be included in an amount of about 0.05 w/v% or more, about 0.1 w/v% or more, about 0.5 w/v% or more, based on the total ophthalmic composition, and about 20 w/v% or less, about 10 It may be included in an amount of w/v% or less, about 5 w/v% or less, but is not limited thereto. It is preferable in terms of stability of the composition of the present invention that the hydroxypropyl betadex is included in an amount of about 0.1 w/v% or more based on the total ophthalmic composition.
  • composition of the present invention maintains properties and content during storage and exhibits excellent stability by minimizing the amount of related substances.
  • composition of the present invention contains bromfenac, povidone and hydroxypropyl betadex and has excellent properties, content and storage stability.
  • composition of the present invention exhibits excellent stability by maintaining the properties without changing during storage, and also It was confirmed that the content was well maintained during storage and the amount of related substances was small, indicating excellent stability.
  • composition of the present invention may further comprise an additive.
  • composition of the present invention may further include one or more additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a solubilizing agent, a stabilizer, and a preservative.
  • additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a solubilizing agent, a stabilizer, and a preservative.
  • pH adjusting agent sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. may be used, and in order to obtain an appropriate pH, a required amount may be added by a method known to those skilled in the art.
  • the pH of the composition of the present invention may be from about 5 to about 9, specifically, from about 6 to about 9, but is not limited thereto.
  • acetic acid and/or a salt thereof citric acid and/or a salt thereof, phosphoric acid and/or a salt thereof, boric acid and/or a salt thereof, borax, and the like may be used, but is not limited thereto.
  • the buffer may be included in an amount of about 0.1 w/v% to about 20 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • the isotonic agent glycerol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, potassium chloride, boric acid, and the like may be used.
  • the isotonic agent may be included in an amount of about 1 w/v% to about 20 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • the viscosity modifier includes: a cellulose-based compound including carboxymethyl cellulose; polyvinyl-based compounds including polyvinyl alcohol (PVA) and the like; acrylic compounds including carbomer and the like; gum compounds including Xanthan Gum and the like; Polysaccharides including sodium hyaluronate (Sodium Hyaluronate), sodium alginate (Sodium Alginate), or any combination thereof, etc. may be used, and in order to obtain an appropriate viscosity, a required amount may be added by a method known to those skilled in the art. .
  • the viscosity modifier may be included in an amount of about 0.05 w/v% to about 10.0 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • solubilizing agent polyoxyethylene (hydrogenated) castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, a copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene, polyethylene glycol polyalkylaryl ether, etc. may be used. .
  • the solubilizing agent may be included in an amount of about 0.05 w/v% to about 5.0 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • sodium edetate sodium sulfite, and the like may be used.
  • the stabilizer may be included in an amount of about 0.01 w/v% to about 1.0 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • the preservatives include quaternary ammonium compounds including benzalkonium chloride, polyquaternium-1, and the like; guanidine-based compounds including polyhexamethylenebiguanide and chlorhexidine; chlorobutanol; mercury preservatives including thimerosal and the like; and oxidative preservatives including stabilized oxychloro complexes, alkyl para-hydroxy acids, and the like.
  • the preservative may be included in an amount of about 0.001 w/v% to about 0.02 w/v% based on the total ophthalmic composition, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention is specially formulated for topical application, and may be administered topically by formulations such as solutions, emulsions, suspensions, gels, or ointments.
  • the present invention provides a composition according to (1) to (8):
  • bromfenac a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And an eye drop composition comprising hydroxypropyl betadex (Hydroxypropylbetadex).
  • (6) at least one additive selected from among (1), (2), (3), (4) or (5) above, a pH adjuster, a buffer, an isotonic agent, a viscosity adjuster, a solubilizer, a stabilizer, and a preservative
  • An eye drop composition further comprising a.
  • the present invention relates to bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it may provide a method for preparing an eye drop composition comprising the step of mixing hydroxypropyl betadex.
  • the present invention relates to bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it may provide a method of stabilizing bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof, comprising the step of mixing hydroxypropylbetadex.
  • the present invention provides an anti-inflammatory method comprising administering the above-described eye drop composition to a subject.
  • the present invention provides bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it provides an anti-inflammatory method comprising administering to the subject an eye drop composition comprising hydroxypropyl betadex.
  • the present invention also provides an anti-inflammatory use of the above-mentioned eye drop composition.
  • the present invention provides bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof; povidone; And it provides an anti-inflammatory use of the eye drop composition comprising hydroxypropyl betadex.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned eye drop composition for the manufacture of an anti-inflammatory medicament.
  • the present invention provides bromfenac, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof for the preparation of an anti-inflammatory agent; povidone; and hydroxypropylbetadex.
  • the "individual” may refer to any animal, including humans, that is likely to cause inflammation.
  • the "administration" means introducing the eye drop composition of the present invention to an individual by any suitable method, and the administration route of the present invention may be topical administration to the eye due to the nature of the composition as an eye drop.
  • the anti-inflammatory method of the present invention includes administering the eye drop composition of the present invention in a therapeutically effective amount.
  • composition of the present invention maintains properties and content during storage and exhibits excellent stability by minimizing the generation of related substances, and thus can be usefully used as an eye drop for analgesic and/or anti-inflammatory purposes.
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 1 below. Specifically, in Example 1, 2 g of povidone K30 was added and dissolved in 80 mL of sterile purified water, and then 0.5 g of anhydrous sodium monohydrogen phosphate was added and completely dissolved. After adding 1 g of hydroxypropyl betadex and stirring for a certain period of time, it was confirmed that hydroxypropyl betadex was completely dissolved, 0.15 g of sodium bromfenac hydrate (1.5 hydrate) was added to dissolve, and hydrochloric acid was added in an appropriate amount. The total composition was 100 mL with sterile purified water, and the composition was prepared by aseptic filtration (0.2 ⁇ m, membrane filter). The pH of the prepared solution is about 7.8. Comparative Examples 1 to 3 were prepared in the same manner as in Example 1, except for adding povidone and/or HP- ⁇ -CD.
  • the prepared composition was stored under severe conditions (55° C., 70% RH) for 5 weeks, and then the properties were observed with the naked eye.
  • the composition of Comparative Examples 1 and 2 changed to orange in appearance, and in Comparative Example 3, crystalline precipitation occurred, making it difficult to prepare and use as an eye drop composition, whereas the composition of Example 1 had a transparent yellow appearance. There was no change, and no precipitation occurred. Through this, it can be seen that the ophthalmic composition of the present invention has excellent stability.
  • Examples 1 and Comparative Examples 1 to 3 compositions were prepared. After storing the prepared composition under severe conditions (55 °C, 70% RH) for 5 weeks, 7-(4-bromobenzoyl)indolin-2-one (7-(4- bromobenzoyl)indoline-2-one, related substances A) and 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenyloxoacetic acid (2-amino-3(4-bromobenzoyl)phenyloxoacetic acid, related substances B) It was measured using a liquid chromatography method and the content (%) compared to the bromfenac content was calculated. It is preferable that the amount of related substance A is 0.2% or less and that of related substance B is 1% or less relative to the content of bromfenac.
  • the compositions of Comparative Examples 1 to 3 showed a high content of related substances A or B, whereas the composition of Example 1 had low contents of related substances A and B (Table 2).
  • the ophthalmic composition of the present invention has excellent stability.
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 3 below. Specifically, in Example 2, 4 g of povidone K30 was added and dissolved in 80 mL of sterile purified water, and then 1 g of anhydrous sodium monohydrogen phosphate was added and completely dissolved. After adding 2 g of hydroxypropyl betadex and stirring for a certain period of time to confirm that hydroxypropyl betadex is completely dissolved, 0.3 g of sodium bromfenac hydrate (1.5 hydrate) was added to dissolve, and hydrochloric acid was added in an appropriate amount. The total composition was 100 mL with sterile purified water, and the composition was prepared by aseptic filtration (0.2 ⁇ m, membrane filter). The pH of the prepared solution is about 7.8. Comparative Examples 4 to 6 were prepared in the same manner as in Example 2 except for adding povidone and/or HP- ⁇ -CD.
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 4 below. Specifically, in Example 3, 0.5 g of povidone K30 was added and dissolved in 80 mL of sterile purified water, and then 0.5 g of anhydrous sodium monohydrogen phosphate was added and completely dissolved. After adding 5 g of hydroxypropyl betadex and stirring for a certain period of time to confirm that hydroxypropyl betadex is completely dissolved, 0.05 g of sodium bromfenac hydrate (1.5 hydrate) was added to dissolve, and hydrochloric acid was added in an appropriate amount. The total composition was 100 mL with sterile purified water, and the composition was prepared by aseptic filtration (0.2 ⁇ m, membrane filter). The pH of the prepared solution is about 7.8. Examples 4 and 5 were prepared in the same manner as in Example 3 with the content of the composition components as shown in Table 4.

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Abstract

본 발명은 안정성이 우수한 점안 조성물에 관한 것이다.

Description

점안 조성물
본 발명은 브롬페낙을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 브롬페낙, 포비돈 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.
결막염, 검판선염, 각막염, 안검염, 공막염 등과 같은 염증성 안질환은 빈번하게 발생하는 안과 질환이다.
브롬페낙은 대표적인 비스테로이드성 항염제로서, 소염 진통 효과를 나타내어 이러한 염증성 안질환의 치료에 유용하게 사용되고 있다. 그런데, 브롬페낙은 수성 제형으로 제조 시 안정성의 문제가 발생할 수 있다.
따라서 브롬페낙을 포함하는 점안 조성물을 제조하고자 하는 경우, 제제의 안정성을 확보하는 것이 필수적으로 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국등록공보 제4910225호
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 제제의 안정성이 확보된 새로운 점안제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물이 보관 시 성상을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화하여 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
본 발명의 점안 조성물은 보관 시에 불용성 침전의 발생과 색상 변화가 없고 함량이 잘 유지되며 유연물질 발생량도 적어 성상 및 보관 안정성이 우수하며, 이러한 안정성의 향상을 위해 별도의 조건을 필요로 하지 않아 경제적이다. 또한, 본 발명의 점안 조성물은 점안감이 우수하여 점안 시 이물감 및 쓰라림 등이 적거나 없고, 인체에 무해하여 점안 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, "브롬페낙(Bromfenac)"은 하기 화학식의 화합물을 의미하며, 아세트산 계열의 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug; NSAID)의 한 종류로 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 활성을 억제하여 진통, 항염 효과를 나타낸다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000001
본 발명에 있어서, 상기 "약학적으로 허용가능한 염"은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예컨대 나트륨 등의 무기이온염, 염산 등의 무기산염 및 유기산염 등이 있다. 예를 들어, 일 실시예에서 상기 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 "수화물"은 브롬페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "용매화물"은 브롬페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 브롬페낙이라하면 이는 상기 화학식으로 표시되는 화합물 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 모두 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효성분으로 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 구체적으로 브롬페낙나트륨수화물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 진통 및/또는 항염 용도를 위한 목적을 달성하기 위하여 치료적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 구체적으로 총 점안 조성물 기준 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 약 0.05 w/v% 내지 약 0.5 w/v%, 약 0.1 w/v% 내지 약 0.3 w/v% 또는 약 0.05 w/v% 내지 약 0.3 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%, 약 0.15 w/v% 또는 약 0.2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 총 점안 조성물 기준 약 0.01 w/v% 이상, 약 0.05 w/v% 이상, 약 0.1 w/v% 이상, 약 0.15 w/v% 이상, 약 0.2 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 약 0.5 w/v% 이하, 약 0.3 w/v% 이하, 약 0.2 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 특성상, 진통 및/또는 항염 용도로 사용될 수 있으며, 진통 및/또는 항염 효과로부터 안검염, 결막염, 상공막염을 포함하는 공막염, 수술 후 염증 등의 외안부 및 전안부의 염증성 질환 또는 임의의 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 포비돈(Povidone, Polyvinyl pyrrolidone; PVP)을 포함한다.
상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 약 0.1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 약 0.5 w/v% 내지 약 10 w/v% 또는 약 0.5 w/v% 내지 약 5 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 약 1 w/v% 내지 약 4 w/v% 또는 약 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 약 0.1 w/v% 이상, 약 0.5 w/v% 이상, 약 1 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 약 10 w/v% 이하, 약 5 w/v% 이하, 약 4 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 히드록시프로필베타덱스(Hydroxypropylbetadex)를 포함한다. 히드록시프로필베타덱스는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin; HP-β-CD)이라고도 한다.
상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 내지 약 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 약 0.1 w/v% 내지 약 20 w/v% 또는 약 0.1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 약 0.5 w/v% 내지 약 5 w/v%, 약 1 w/v% 내지 약 5 w/v% 또는 약 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 이상, 약 0.1 w/v% 이상, 약 0.5 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 약 20 w/v% 이하, 약 10 w/v% 이하, 약 5 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준으로 약 0.1 w/v% 이상의 함량으로 포함되는 것이 본 발명의 조성물의 안정성 측면에서 바람직하다.
본 발명의 조성물은 보관 시 성상 및 함량을 유지하고 유연물질의 발생량을 최소화하여 우수한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 브롬페낙, 포비돈 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하며 성상, 함량 및 보관 안정성이 우수하다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물을 가혹 조건에서 보관한 후 성상을 관찰한 결과, 본 발명의 조성물이 보관 시 성상이 변하지 않고 유지되어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였으며, 또한 보관 시 함량이 잘 유지되고 유연물질의 발생량이 적어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 추가로 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9일 수 있으며, 구체적으로 약 6 내지 약 9일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 완충제로는 아세트산 및/또는 이의 염, 구연산 및/또는 이의 염, 인산 및/또는 이의 염, 붕산 및/또는 이의 염, 붕사 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 완충제는 총 점안 조성물 기준 약 0.1 w/v% 내지 약 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 등장화제로는 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 등을 사용할 수 있다. 상기 등장화제는 총 점안 조성물 기준 약 1 w/v% 내지 약 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 점도조절제로는 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올(PVA) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물; 잔탄검(Xanthan Gum)등을 포함하는 검류 화합물; 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 사용할 수 있으며, 적절한 점도를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 점도조절제는 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 내지 약 10.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용해보조제로는 폴리옥시에틸렌 (수소화) 피마자유, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 폴리알킬아릴 에테르 등을 사용할 수 있다. 상기 용해보조제는 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 내지 약 5.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안정화제로는 에데트산 나트륨, 아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 안정화제는 총 점안 조성물 기준 약 0.01 w/v% 내지 약 1.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; 폴리헥사메틸렌비구아니드, 클로로헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 티메로살 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물, 파라옥시향산 알킬류 등을 포함하는 산화 방부제 등을 사용할 수 있다. 상기 보존제는 총 점안 조성물 기준 약 0.001 w/v% 내지 약 0.02 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 국소적 적용을 위해 특별하게 제형화되며, 액제, 에멀전제, 현탁제, 겔제, 또는 연고제 등의 제형에 의해 국소 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (8)의 조성물을 제공한다:
(1) 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈(povidone); 및 히드록시프로필베타덱스(Hydroxypropylbetadex)를 포함하는 점안 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이 브롬페낙나트륨수화물인 점안 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이 총 점안 조성물 기준 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 함량으로 포함되는 점안 조성물.
(4) 상기 (1), (2) 또는 (3)에 있어서, 상기 포비돈이 총 점안 조성물 기준 약 0.1 w/v% 내지 약 10.0 w/v%의 함량으로 포함되는 점안 조성물.
(5) 상기 (1), (2), (3) 또는 (4)에 있어서, 상기 히드록시프로필베타덱스가 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 내지 약 20.0 w/v%의 함량으로 포함되는 점안 조성물.
(6) 상기 (1), (2), (3), (4) 또는 (5)에 있어서, pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 점안 조성물.
(7) 상기 (1), (2), (3), (4), (5) 또는 (6)에 있어서, pH가 약 5 내지 약 9인 점안 조성물.
(8) 상기 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7)에 있어서, 항염증용인 점안 조성물.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 혼합하는 단계를 포함하는, 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 혼합하는 단계를 포함하는, 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 안정화하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 방법 및 안정화 방법에 언급된 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 점안 조성물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 안정화 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명은 전술한 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 항염 방법을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 항염 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 전술한 점안 조성물의 항염 용도를 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물의 항염 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 항염증용 약제의 제조를 위한, 전술한 점안 조성물의 용도를 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 항염증용 약제의 제조를 위한 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "개체"는 염증이 발생할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 점안 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 조성물이 점안제인 특성상 안구에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다. 본 발명의 항염 방법은 본 발명의 점안 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 용도 및 항염 방법에서 언급된 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 점안 조성물, 이의 제조 방법과 용도 및 이를 이용한 안정화 방법과 항염 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물은 보관 시 성상 및 함량을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화하여 우수한 안정성을 나타내므로, 진통 및/또는 항염 용도의 점안제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 3에서 각 조성물의 성상을 확인한 도면이다.
도 2는 실험예 3에서 각 조성물의 석출물을 확인한 도면이다.
도 3은 실험예 4에서 각 조성물의 성상을 확인한 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실험예 1> 안정성 (1)
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 1은 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 2g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 0.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 1g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.15g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 비교예 1 내지 3은 포비돈 및/또는 HP-β-CD를 추가하는 단계를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000002
제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 5주간 보관한 뒤 성상을 육안으로 관찰하였다.
그 결과, 비교예 1 및 2 조성물의 경우 주황색으로 성상이 변하고, 비교예 3은 결정형의 침전이 발생하여, 점안 조성물로의 제조 및 사용이 어려운 반면, 실시예 1의 조성물은 투명한 노란색의 성상이 변하지 않고, 침전도 발생하지 않았다. 이를 통해 본 발명의 점안 조성물이 우수한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 안정성 (2)
상기 실험예 1에 따라 실시예 1 및 비교예 1 내지 3 조성물을 제조하였다. 제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 5주간 보관한 뒤, 브롬페낙 조성물의 대표적인 유연물질인 7-(4-브로모벤조일)인돌린-2-온(7-(4-bromobenzoyl)indoline-2-one, 유연물질 A) 및 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐옥소아세트산(2-amino-3(4-bromobenzoyl)phenyloxoacetic acid, 유연물질 B)의 발생량을 액체크로마토그래프법을 이용하여 측정하고 브롬페낙 함량 대비 함량(%)를 계산하였다. 브롬페낙의 함량 대비 유연물질 A는 0.2 % 이하, 유연물질 B는 1% 이하인 것이 바람직하다.
그 결과, 비교예 1 내지 3의 조성물은 유연물질 A 또는 B의 함량이 높은 반면, 실시예 1의 조성물은 유연물질 A 및 B의 함량이 모두 낮은 것으로 나타났다(표 2). 이를 통해 본 발명의 안과용 조성물이 우수한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000003
<실험예 3> 안정성 (3)
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 2는 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 4g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 1g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 2g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.3g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 비교예 4 내지 6은 포비돈 및/또는 HP-β-CD를 추가하는 단계를 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000004
제조한 조성물을 가혹조건(70 ℃, 55% RH)에서 12일간 보관한 뒤 성상을 육안 관찰하고, 이후 실온에서 보관한 뒤 셀룰로오스 니트레이트 필터(Cellulose nitrate filter, 5.0 μm)로 여과하여 석출물 발생 유무를 확인하였다.
육안 관찰 결과, 비교예 4 조성물의 경우, 결정형의 석출이 발생하였고, 비교예 5 및 6의 조성물은 주황색으로 성상이 변한 반면, 실시예 2의 조성물은 투명한 노란색의 성상이 변하지 않고 침전도 발생하지 않았다(도 1). 석출물 발생 유무 확인 결과, 비교예 4 내지 6의 조성물 모두 여과지에 석출물이 확인된 반면, 실시예 2 조성물의 경우 석출물이 확인되지 않았다(도 2). 이로부터 본 발명의 조성물은 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
<실험예 4> 안정성 (4)
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 3은 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 0.5g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 0.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 5g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.05g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 실시예 4 및 5는 조성물 성분의 함량이 표 4에 기재된 바와 같이 되도록 하며 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000005
제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 4주간 보관한 뒤 성상을 육안으로 관찰하고, 브롬페낙나트륨수화물 함량 및 유연물질 발생량을 액체크로마토그래프법을 이용하여 측정하였다. 유연물질 함량(%)는 실험예 2와 같은 방법으로 계산하였다.
그 결과, 실시예 3 내지 5의 조성물 모두 성상이 변하지 않고 침전도 발생하지 않았으며(도 3), 브롬페낙나트륨수화물의 함량 역시 잘 유지하였다(표 5). 또한, 유연물질 발생량도 실시예 3 내지 5의 조성물 모두에서 낮은 것으로 나타났다(표 5). 이로부터 본 발명의 조성물이 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
Figure PCTKR2022001095-appb-img-000006
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈(povidone); 및 히드록시프로필베타덱스(Hydroxypropylbetadex)를 포함하는 점안 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 브롬페낙나트륨수화물인 것인, 점안 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 총 점안 조성물 기준 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 약 0.1 w/v% 내지 약 10.0 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 약 0.05 w/v% 내지 약 20.0 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9인 것인, 점안 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항염증용인 것인, 점안 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 항염 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 점안 조성물의 항염 용도.
  11. 항염증용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 점안 조성물의 용도.
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