WO2024071979A1 - 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an ophthalmic composition containing brimonidine or a salt thereof.
- Brimonidine is an alpha-2-adrenergic agonist that lowers intraocular pressure in patients with glaucoma and/or ocular hypertension.
- a representative ophthalmic preparation containing brimonidine is Alphagan ® -P (Allergan, Inc.), which contains 0.15% brimonidine tartrate, and is prescribed as an eye drop three times a day.
- brimonidine Due to the nature of the ophthalmic preparation, it is desirable to have a pH in a biocompatible range to minimize irritation to the eye, and it must have storage stability without discoloration or precipitation.
- brimonidine has the characteristic of rapidly decreasing solubility under conditions higher than pH 7, so it is difficult to formulate it as a transparent aqueous solution in the biocompatible range above pH 7 and below pH 8.
- brimonidine it may be considered to increase the content of the active ingredient in ophthalmic preparations to further increase the therapeutic effect and ease of administration, but in the case of brimonidine, it is difficult to sufficiently dissolve it within the biocompatible pH range, so biocompatibility is limited. There are limits to the development of ophthalmic preparations that contain brimonidine at a high concentration while maintaining the same level of brimonidine.
- the present invention provides an ophthalmic composition containing brimonidine or a salt thereof, which contains stably dissolved brimonidine, can be safely administered to the eye, and can maintain a stable state without precipitation or change in properties when stored, A prevention or treatment method using the same and a use thereof are provided.
- the ophthalmic composition according to the present invention includes brimonidine or a salt thereof; Sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin (SBE- ⁇ -CD) or a salt thereof; and xanthan gum.
- 'brimonidine' has a chemical name of 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)Quinoxaline. ) represents the compound.
- the salt of brimonidine may include Brimonidine Tartrate.
- the ophthalmic composition contains brimonidine or a salt thereof in an amount of about 0.01 w/v% or more, about 0.1 w/v% or more, or about 0.2 w/v% based on the total volume of the ophthalmic composition. It may contain more than or about 0.3 w/v% or more, about 10 w/v% or less, about 5 w/v% or less, about 1 w/v% or less, about 0.9 w/v% or less, about 0.8 w. It may include /v% or less, about 0.7 w/v% or less, about 0.6 w/v% or less, or about 0.5 w/v% or less.
- the ophthalmic composition contains brimonidine or a salt thereof in an amount of about 0.01 to about 10 w/v%, about 0.1 to about 5 w/v%, about 0.1 to 1 w/v%, about 0.2 to about 1 w/v%. It may include w/v%, about 0.3 to about 1 w/v%, about 0.2 to about 0.5 w/v%, about 0.3 to about 0.5 w/v%, or about 0.1 to about 0.5 w/v%.
- the ophthalmic composition may contain about 0.2 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof based on the total volume of the ophthalmic composition.
- it may contain brimonidine or a salt thereof in an amount of about 0.2 to about 1 w/v%, or about 0.3 to about 1 w/v%.
- the ophthalmic composition may contain about 0.3 w/v% or more and about 0.5 w/v% or less of brimonidine or a salt thereof based on the total volume of the ophthalmic composition.
- it may contain brimonidine or a salt thereof in an amount of about 0.3 to about 0.5 w/v%.
- the salt of SBE- ⁇ -CD is not particularly limited but may include a metal salt.
- the salt of SBE- ⁇ -CD may be the sodium salt.
- the ophthalmic composition contains SBE- ⁇ -CD or a salt thereof in an amount of about 1 w/v% or more, about 3 w/v% or more, about 5 w/v% or more, or about 6 w /v% or more, about 15 w/v% or less, about 10 w/v% or less, or about 8 w/v%.
- the ophthalmic composition contains SBE- ⁇ -CD or a salt thereof in an amount of about 1 to about 15 w/v%, about 1 to about 10 w/v%, about 3 to about 10 w/v%, about 5 It may contain from about 10 w/v%, about 6 to about 10 w/v%, about 5 to about 8 w/v%, or about 6 to about 8 w/v%.
- the ophthalmic composition may include xanthan gum in an amount of about 0.01 w/v% or more, about 0.1 w/v% or more, and about 10 w/v% or less, about 6 w/v. % or less, about 3 w/v% or less, about 1 w/v% or less, about 0.8% or less, and about 0.6 w/v% or less.
- the ophthalmic composition may contain xanthan gum in an amount of about 0.01 to about 10 w/v%, about 0.01 to about 6 w/v%, about 0.1 to about 3 w/v%, or about 0.1 to about 1 w/v%. , it may be included in about 0.1 to about 0.6 w/v% or about 0.01 to about 1 w/v%.
- brimonidine or a salt thereof can be stably and sufficiently dissolved during the manufacturing process, and it is stable without precipitation or change in properties when stored. can be maintained.
- the pH of the ophthalmic composition may be about 7.2 or higher, about 7.3 or higher, or about 7.4 or higher, and about 9 or lower or about 8 or lower.
- the pH of the ophthalmic composition may be about 7.2 to about 9, about 7.2 to about 8, about 7.3 to about 8, or about 7.4 to about 8.
- the ophthalmic composition includes about 0.2 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum.
- the ophthalmic composition includes about 0.3 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum.
- the ophthalmic composition includes brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum, and may have a pH of about 7.2 to about 8.
- the ophthalmic composition includes about 0.2 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum, and may have a pH of about 7.2 to about 8.
- the ophthalmic composition includes about 0.3 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum, and may have a pH of about 7.4 to about 8.
- the ophthalmic composition contains about 0.3 to about 0.5 w/v% of brimonidine or a salt thereof; About 1 to about 10 w/v% of SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and about 0.1 to about 0.6 w/v% xanthan gum, and may have a pH of about 7.2 to about 8.
- the ophthalmic composition may include additives such as buffering agents, pH adjusters, solubilizing agents, sustained release agents, thickeners, and isotonic agents.
- the buffering agent may be one or more of acetic acid, phosphoric acid, boric acid, salts thereof, and/or hydrates or anhydrides thereof, but is not limited thereto. Buffering agents may be added in appropriate amounts to maintain appropriate pH.
- the pH adjuster may be hydrochloric acid, sodium hydroxide, or the like.
- the pH adjuster may be used in the amount necessary to obtain a pH in an appropriate range.
- the ophthalmic composition may include polysorbate 20, polysorbate 80, etc. as a solubilizing agent.
- the ophthalmic composition may include polyvinylpyrrolidone, a cellulose-based compound, etc. as a thickener.
- the ophthalmic composition of the present invention may be a transparent solution containing water.
- water used as an aqueous medium may be sterilized purified water, water for injection, etc. suitable for the production of ophthalmic preparations.
- the ophthalmic composition of the present invention may be an aqueous ophthalmic composition containing water.
- the ophthalmic composition may continue to be a transparent and stable solution for at least 3 months when stored at a temperature of about 20°C to about 40°C.
- the ophthalmic composition may continue to be a transparent and stable solution for at least 2 weeks when stored at a temperature of about 70°C.
- the ophthalmic composition contains brimonidine or a salt thereof as an active ingredient, and may exhibit the pharmacological activity exhibited by brimonidine or a salt thereof.
- the ophthalmic composition can be usefully used for preventing, improving, or treating glaucoma and/or ocular hypertension.
- the ophthalmic composition may further include additional active ingredients in addition to brimonidine or a salt thereof.
- additional active ingredients include latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost, netarsudil, carteolol, tea. timoptic, timolol, betaxol, levobunolol, metipranolol, brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide It may be acetazolamide, methazolamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and each of these may be used alone or in combination of two or more together with brimonidine or a salt thereof.
- the ophthalmic composition may be disposable or multi-use, and specifically may be disposable.
- the composition may further include a preservative.
- the preservative includes quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride and polyquaternium-1 (eg, polyquad); Guanidine-based compounds such as chlorhexidine; chlorobutanol; It may be a mercury preservative, etc.
- the ophthalmic composition may be administered once to three times per day.
- the ophthalmic composition may be administered once, twice or three times per day.
- the ophthalmic composition of the present invention can be provided as a transparent aqueous solution by containing stably dissolved brimonidine.
- the ophthalmic composition of the present invention does not precipitate during storage and can maintain a stable state without change in color or other properties.
- the ophthalmic composition maintains physical and chemical properties such as the content of active ingredients and pH, and has excellent stability with little generation of related substances. Therefore, the ophthalmic composition of the present invention can maintain a stable state for a long period of time, can be safely administered to the eye, and can exhibit excellent therapeutic effects without side effects.
- the above-described ophthalmic composition according to the present invention may be a composition for lowering intraocular pressure.
- the above-described ophthalmic composition according to the present invention can prevent or treat at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- the above-described ophthalmic composition according to the present invention can lower the intraocular pressure of a subject with at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- Subject in the present invention may mean any animal, including humans.
- the present invention provides a method for preventing or treating at least one of glaucoma and ocular hypertension, comprising administering the above-described ophthalmic composition to a subject.
- the present invention provides the use of the above-described ophthalmic composition for the prevention or treatment of at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- the present invention provides the use of the above-described ophthalmic composition for the production of a medicament for preventing or treating at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- the ophthalmic composition according to the present invention includes brimonidine or a salt thereof; SBE- ⁇ -CD or a salt thereof; and xanthan gum.
- the ophthalmic composition according to (1) above may contain about 0.2 w/v% or more of brimonidine or a salt thereof based on the total volume of the composition.
- the ophthalmic composition according to (1) or (2) above may contain brimonidine or a salt thereof in an amount of about 0.2 w/v% to about 1 w/v% based on the total volume of the composition.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (3) above may contain brimonidine tartrate as a salt of brimonidine.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (4) above may contain SBE- ⁇ -CD or a salt thereof in an amount of about 1 to about 15 w/v% based on the total volume of the composition.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (5) above may contain xanthan gum in an amount of about 0.01 to about 1 w/v% based on the total volume of the composition.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (6) above may have a pH of about 7.2 to about 8.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (7) above may be a transparent solution containing water.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (8) above may contain at least one additive selected from a buffering agent, a pH adjuster, a solubilizing agent, a sustained-release agent, and a thickening agent.
- the ophthalmic composition according to any one of (1) to (9) above continues to be a transparent solution for at least 3 months when stored at a temperature of about 20 °C to about 40 °C, or when stored at a temperature of about 70 °C
- the solution may continue to be clear for at least two weeks.
- the present invention provides a method for preventing or treating at least one of glaucoma and ocular hypertension, comprising administering an ophthalmic composition to a subject.
- the ophthalmic composition may be an ophthalmic composition according to any one of (1) to (10) above.
- the present invention provides the use of an ophthalmic composition for the prevention or treatment of at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- the ophthalmic composition may be an ophthalmic composition according to any one of (1) to (10) above.
- the present invention provides the use of an ophthalmic composition for the production of a drug for preventing or treating at least one of glaucoma and ocular hypertension.
- the ophthalmic composition may be an ophthalmic composition according to any one of (1) to (10) above.
- the method for producing an ophthalmic composition according to the present invention includes preparing a mixed solution containing brimonidine or a salt thereof, SBE- ⁇ -CD or a salt thereof, and xanthan gum.
- the step of preparing the mixed solution may be performed by dissolving brimonidine or a salt thereof, SBE- ⁇ -CD or a salt thereof, and xanthan gum in water.
- the mixed solution may be a solution in which a sterilization process has been performed.
- the step of preparing the mixed solution is,
- Preparing a first solution by dissolving brimonidine or a salt thereof and SBE- ⁇ -CD or a salt thereof in water;
- It may include mixing the first solution and the second solution.
- the mixed solution may be prepared by mixing the first solution and the second solution after a sterilization process is performed on the first solution and the second solution.
- the first solution, the second solution, and the mixed solution in the step of preparing the mixed solution each independently contain a buffer, a pH adjuster, a solubilizer, a sustained-release agent, a thickener, an isotonic agent, etc. It may further contain additives.
- At least one of the first solution, the second solution, and the mixed solution in the step of preparing the mixed solution may further include additional active ingredients other than brimonidine or a salt thereof.
- the method for producing an ophthalmic composition according to the present invention may include adding a pH adjuster to the mixed solution.
- brimonidine or a salt thereof, SBE- ⁇ -CD or a salt thereof and xanthan gum, and added additives and additional active ingredients are substantially the same as described above, Redundant detailed descriptions are omitted.
- the ophthalmic composition of the present invention can be provided as a transparent aqueous solution by containing stably dissolved brimonidine.
- the ophthalmic composition of the present invention does not precipitate during storage and can maintain a stable state without change in color or other properties.
- the ophthalmic composition maintains physical and chemical properties such as the content of active ingredients and pH, and has excellent stability with little generation of related substances.
- the ophthalmic composition of the present invention can be safely administered to the eye for a long period of time, maintain a stable state, and exhibit excellent therapeutic effects without side effects.
- Figure 1 is a diagram showing the results of Experimental Example 1.
- Figure 2 is a diagram showing the results of Experimental Example 2.
- compositions 1 to 3 were prepared according to the ingredients and contents listed in Table 1 below.
- brimonidine tartrate, sodium hydrogen phosphate anhydrous, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, and sodium SBE- ⁇ -CD were dissolved in water and then subjected to a filter sterilization process to prepare the first solution.
- a second solution was prepared by dissolving xanthan gum in water and performing a high-temperature and high-pressure sterilization process.
- Composition 1 was prepared by mixing the first and second solutions and adjusting the pH with sterilized sodium hydroxide.
- Composition 2 was prepared in the same manner as Composition 1 except for sodium SBE- ⁇ -CD.
- Composition 3 was prepared by preparing a first solution in which a sterilization process was performed and adjusting the pH with sodium hydroxide.
- the pH of the prepared compositions 1 to 3 was about 7.2.
- composition 1 was obtained as a transparent solution ( Figure 1).
- Composition 1 was stored at room temperature (25°C), 30°C, and 40°C for 3 months and at 70°C for 2 weeks, respectively, and observed for precipitation. As a result, it was confirmed that transparent properties were maintained without precipitation under all of the above storage conditions.
- composition 1 containing SBE- ⁇ -CD and xanthan gum of the present invention is very excellent.
- Compositions 4 to 8 were prepared in the same manner as the preparation method for Composition 1, according to the ingredients and contents listed in Table 2 below.
- compositions 4 to 8 were all prepared as transparent solutions, and no precipitation occurred in any composition.
- compositions 4 to 8 all maintained transparent properties without color change or precipitation even when stored at 70°C for 2 weeks ( Figure 2).
- Composition 6 was stored at 70°C for 1 week, and then pH, osmotic pressure, and viscosity were measured. Viscosity was measured using a rotational viscometer (Brookfield viscometer), spindle 18, 25 ⁇ 0.5°C, at a speed where the torque value reached 100% as much as possible.
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Abstract
본 발명은 브리모니딘 또는 이의 염, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 포함하는 안전하고 안정성 및 치료 효과가 우수한 안과용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브리모니딘 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
브리모니딘(brimonidine)은 알파-2-아드레날린 작용제(alpha-2-adrenergic agonist)로서 녹내장 및/또는 고안압(ocular hypertension)을 가진 환자의 안압을 하강시키는 약물이다.
브리모니딘을 함유하는 대표적인 안과용 제제로는, 브리모니딘 주석산염을 0.15%로 포함하는 Alphagan®-P (Allergan, Inc.)이 있고, 1일 3회 점안하는 것으로 처방되고 있다.
안과용 제제의 특성 상, 안구에 자극을 최소화할 수 있는 생체 적합한 범위의 pH를 갖는 것이 바람직하고, 변색되거나 침전이 발생하지 않는 보관 안정성을 가져야 한다. 하지만, 브리모니딘은 pH 7 보다 높은 조건에서 용해도가 급격히 저하되는 특성이 있어 생체 적합한 범위로서 pH 7 초과 pH 8 이하에서 투명 성상을 갖는 수용액제로 제제화 하는데 어려움이 있다.
특히, 안과용 제제에서 더욱 상승된 치료 효과 및 복용 편의성을 확보를 위해서 유효성분의 함량을 높이는 것을 고려할 수 있지만, 브리모니딘의 경우에는 생체 적합한 pH 범위 내에서는 충분히 용해시키기 어렵기 때문에 생체 적합성을 유지하면서도 높은 농도의 브리모니딘을 함유하는 안과용 제제의 개발에 한계가 있다.
<선행기술문헌>
<특허문헌>
대한민국 공개특허공보 제10-2003-0017500호
본 발명은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함하고, 안전하게 안구에 투여될 수 있으며, 보관 시 석출 발생 및 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있는, 브리모니딘 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물, 이를 이용한 예방 또는 치료 방법, 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염; 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 또는 이의 염; 및 잔탄검(Xanthan gum)을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, '브리모니딘'은 화학명이 5-브로모-6-(2-이미다졸리디닐리덴아미노)퀴녹살린(5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)Quinoxaline)인 화합물을 나타낸다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 브리모니딘의 염은 브리모니딘 타르타르산염(Brimonidine Tartrate)을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 약 0.01 w/v% 이상, 약 0.1 w/v% 이상, 약 0.2 w/v% 이상 또는 약 0.3 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 약 10 w/v% 이하, 약 5 w/v% 이하, 약 1 w/v% 이하, 약 0.9 w/v% 이하, 약 0.8 w/v% 이하, 약 0.7 w/v% 이하, 약 0.6 w/v% 이하 또는 약 0.5 w/v% 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 약 0.01 내지 약 10 w/v%, 약 0.1 내지 약 5 w/v%, 약 0.1 내지 1 w/v%, 약 0.2 내지 약 1 w/v%, 약 0.3 내지 약 1 w/v%, 약 0.2 내지 약 0.5 w/v%, 약 0.3 내지 약 0.5 w/v% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 w/v%로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 약 0.2 w/v% 이상 포함할 수 있다. 일례로, 브리모니딘 또는 이의 염을 약 0.2 내지 약 1 w/v%, 약 0.3 내지 약 1 w/v%로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 약 0.3 w/v% 이상 포함할 수 있으며, 약 0.5 w/v% 이하 포함할 수 있다. 일례로, 브리모니딘 또는 이의 염을 약 0.3 내지 약 0.5 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, SBE-β-CD의 염은 특별히 제한되는 것은 아니나 금속염을 포함할 수 있다. 예를 들어, SBE-β-CD의 염은 나트륨염일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 SBE-β-CD 또는 이의 염을 약 1 w/v% 이상, 약 3 w/v% 이상, 약 5 w/v% 이상 또는 약 6 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 약 15 w/v% 이하, 약 10 w/v% 이하 또는 약 8 w/v%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 SBE-β-CD 또는 이의 염을 약 1 내지 약 15 w/v%, 약 1 내지 약 10 w/v%, 약 3 내지 약 10 w/v%, 약 5 내지 약 10 w/v%, 약 6 내지 약 10 w/v%, 약 5 내지 약 8 w/v% 또는 약 6 내지 약 8 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 잔탄검을 약 0.01 w/v% 이상, 약 0.1 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 약 10 w/v% 이하, 약 6 w/v% 이하, 약 3 w/v% 이하, 약 1 w/v% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6 w/v% 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 잔탄검을 약 0.01 내지 약 10 w/v%, 약 0.01 내지 약 6 w/v%, 약 0.1 내지 약 3 w/v%, 약 0.1 내지 약 1 w/v%, 약 0.1 내지 약 0.6 w/v% 또는 약 0.01 내지 약 1 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물에 따르면, SBE-β-CD 또는 이의 염과 잔탄검을 포함함으로써 제조 공정 중에서 브리모니딘 또는 이의 염을 안정적으로 충분히 용해시킬 수 있고, 보관 시 석출 발생 및 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH는 약 7.2 이상, 약 7.3 이상 또는 약 7.4 이상일 수 있고, 약 9 이하, 약 8 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물의 pH는 약 7.2 내지 약 9, 약 7.2 내지 약 8, 약 7.3 내지 약 8, 또는 약 7.4 내지 약 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 0.2 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 0.3 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 약 7.2 내지 약 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 0.2 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 약 7.2 내지 약 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 0.3 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 약 7.4 내지 약 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 0.3 내지 약 0.5 w/v%의 브리모니딘 또는 이의 염; 약 1 내지 약 10 w/v%의 SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 약 0.1 내지 약 0.6 w/v%의 잔탄검을 포함하며, pH가 약 7.2 내지 약 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제, 점증제, 등장화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 완충제는 아세트산, 인산, 붕산, 이들의 염 및/또는 이들의 수화물 또는 무수물 등을 1 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 완충제는 적절한 pH의 유지를 위해 적절한 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. pH 조절제는 적절한 범위의 pH를 얻기 위하여 필요한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 용해보조제로서 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 점증제로서, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 화합물 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 안과 조성물은 물을 포함하는 투명한 성상을 갖는 용액일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서 수성 매질로 사용되는 물은 안과용 제제의 제조에 적합한 멸균 정제수, 주사용수 등일 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 안과용 조성물은 물을 포함하는 수성 점안용 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 보관 시 적어도 3개월 동안 계속하여 투명하며 안정한 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 약 70℃의 온도에서 보관 시 적어도 2주 동안 계속하여 투명하며 안정한 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하며, 브리모니딘 또는 이의 염이 나타내는 약리 활성을 나타낼 수 있다. 구체적으로 상기 안과용 조성물은 녹내장 및/또는 고안압증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염 이외에 추가 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 추가 유효 성분의 예로서는, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라보프로 스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 네타르수딜(netarsudil), 카르테올롤(carteolol), 티모프틱 (timoptic), 티몰롤(timolol), 베탈옥솔(betaloxol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 아세타졸아미드(acetazolamide), 메타졸아미드 (methazolamide) 또는 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 함께 브리모니딘 또는 이의 염과 조합되어 이용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 일회용 또는 다회용일 수 있으며, 구체적으로는 일회용일 수 있다. 상기 안과용 조성물이 다회용인 경우, 상기 조성물은 보존제를 더 포함할 수 있다. 상기 보존제는 벤잘코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1(예를 들어, 폴리콰드) 등의 4차 암모늄 화합물; 클로로헥시딘 등의 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 수은 방부제 등일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 안과용 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함함으로써 투명한 성상의 수용액제로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 안과용 조성물은 보관 시, 석출이 발생하지 않고, 색상 등의 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다. 또한, 상기 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되고, 유연물질 발생이 적은 우수한 안정성을 갖는다. 따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안정한 상태를 유지할 수 있어, 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 전술한 안과용 조성물은 안압 강하용 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 전술한 안과용 조성물은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 전술한 안과용 조성물은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나를 갖는 대상체의 안압을 강하시킬 수 있다.
본 발명에서의 "대상체"는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
본 발명은 전술한 안과용 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료를 위한 전술한 안과용 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 전술한 안과용 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 안과용 조성물, 용도, 질환의 치료 또는 예방 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
(1) 본 발명에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함한다.
(2) 상기 (1)에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 약 0.2 w/v% 이상 포함할 수 있다.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 약 0.2 w/v% 내지 약 1 w/v%로 포함할 수 있다.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘의 염으로서 브리모니딘 타르타르산염을 포함할 수 있다.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 SBE-β-CD 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 약 1 내지 약 15 w/v%로 포함할 수 있다.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 잔탄검을 조성물 전체 부피에 대해서 약 0.01 내지 약 1 w/v%로 포함할 수 있다.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 pH가 약 7.2 내지 약 8일 수 있다.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 물을 포함하는 투명 용액일 수 있다.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제 및 점증제 중에서 선택된 적어도 1 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 보관 시 적어도 3개월 동안 계속하여 투명 용액이거나, 약 70℃의 온도에서 보관 시 적어도 2주 동안 계속하여 투명 용액일 수 있다.
(11) 본 발명은 안과용 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이때, 상기 안과용 조성물은 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물일 수 있다.
(12) 본 발명은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료를 위한 안과용 조성물의 용도를 제공한다. 이때, 상기 안과용 조성물은 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물일 수 있다.
(13) 본 발명은 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 안과용 조성물의 용도를 제공한다. 이때, 상기 안과용 조성물은 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 안과용 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법은, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 포함하는 혼합 용액을 준비하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 물에 용해시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액은 멸균 공정이 수행된 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는,
브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염을 물에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;
잔탄검을 물에 용해시켜 제2 용액을 제조하는 단계; 및
상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액에 대해서 멸균 공정이 수행된 후에 이들을 혼합하여 상기 혼합 용액을 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계에서의 제1 용액, 제2 용액 및 혼합 용액은, 각각 독립적으로 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제, 점증제, 등장화제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계에서의 제1 용액, 제2 용액 및 혼합 용액 중 적어도 어느 하나는 브리모니딘 또는 이의 염 이외의 추가 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법은, 상기 혼합 용액에 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법에서, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검, 그리고 추가되는 첨가제들 및 추가 유효 성분은 앞서 설명한 바와 실질적으로 동일하므로, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 안과용 조성물은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함함으로써 투명한 성상의 수용액제로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 안과용 조성물은 보관 시, 석출이 발생하지 않고, 색상 등의 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다.
또한, 상기 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되고, 유연물질 발생이 적은 우수한 안정성을 갖는다.
따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 안정한 상태를 유지할 수 있어 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 실험예 1의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실험예 2의 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1: 안과용 조성물 1 내지 3의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 조성물 1 내지 3을 제조하였다.
구체적으로, 브리모니딘 타르타르산염, 무수인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물 및 SBE-β-CD 나트륨을 물에 용해시킨 뒤 필터 멸균공정을 하여 제1 용액을 준비하였다. 별도로, 잔탄검을 물에 용해시키고 고온고압 멸균공정을 하여 제2 용액을 준비하였다. 상기 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하고 무균화된 수산화나트륨으로 pH를 조절하여 조성물 1을 제조하였다.
조성물 2는 SBE-β-CD 나트륨을 제외하고 조성물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
조성물 3은 무균화 공정이 수행된 제1 용액을 준비하고, 수산화나트륨으로 pH를 조절하여 제조하였다.
제조된 조성물 1 내지 3의 pH는 약 7.2 였다.
[표 1]
실험예 1: 성상 및 안정성 평가
조성물 2 및 조성물 3은 제조 직후에 바로 석출이 일어나는 것을 확인하였다. 반면, 조성물 1은 투명한 용액으로 얻어졌다(도 1).
추가로, 조성물 1에 대해서는 실온(25℃), 30℃, 40℃ 각각에서 3개월 동안 및 70℃에서 2주 동안 보관하고 석출 여부를 관찰하였다. 그 결과, 상기 모든 보관 조건에서 석출 없이 투명한 성상을 유지한 것을 확인하였다.
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물 1의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
제조예 2: 안과용 조성물 4 내지 8의 제조
상기 조성물 1의 제조방법과 동일한 방법으로 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 조성물 4 내지 8을 제조하였다.
[표 2]
실험예 2: 성상 및 안정성 평가
조성물 4 내지 8 모두 투명한 용액으로 제조되었으며 석출이 발생한 조성물은 없었다.
또한, 조성물 4 내지 8 모두 70℃에서 2주 동안 보관하여도 색상 변화 및 석출 발생 없이 투명한 성상을 유지하는 것으로 확인되었다(도 2).
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
실험예 3: 안정성 평가
상기 조성물 6을 70℃에서 1주 동안 보관한 뒤, pH, 삼투압 및 점도를 측정하였다. 점도는 회전 점도계(Brookfield 점도계)를 이용하고, 스핀들 18(spindle 18), 25±0.5℃의 조건에서 Torque 값이 최대한 100%가 되는 속도로 측정하였다.
조성물 6의 pH, 삼투압 및 점도는 보관 후에도 실질적으로 변화 없이 안정적으로 유지됨을 확인하였다(표 3).
[표 3]
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
- 브리모니딘 또는 이의 염;설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 또는 이의 염; 및잔탄검을 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 w/v% 이상 포함하는,안과용 조성물.
- 제2항에 있어서, 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 w/v% 내지 1 w/v%로 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 브리모니딘의 염으로서 브리모니딘 타르타르산염을 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, SBE-β-CD 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 1 내지 15 w/v%로 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 잔탄검을 조성물 전체 부피에 대해서 0.01 내지 1 w/v%로 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 7.2 내지 8인,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 물을 포함하는 투명 용액인,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제 및 점증제 중에서 선택된 적어도 1 이상의 첨가제를 포함하는,안과용 조성물.
- 제1항에 있어서,20℃ 내지 40℃의 온도에서 보관 시 적어도 3개월 동안 계속하여 투명 용액이거나, 70℃의 온도에서 보관 시 적어도 2주 동안 계속하여 투명 용액인,안과용 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는,녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료 방법.
- 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물의 용도.
- 녹내장 및 고안압증 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물의 용도.
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