JPS60115520A - 眼性高血圧症の治療のための末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ための末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質の眼の局所
投与に関するものである。本発明の新規な眼科用処方剤
および治療方法で使用するために企図ざｎる失檜ドーパ
ミシ状誼伽質には、米国特許第４，　４１２，　９９９
号に記載されるシクロへブタジン−３−カルボン酸のあ
る種ジエステル、トムペリトン（ｄｏｔｎｐｅｒｉｄｏ
ｎｅ）　’（英国特許第１，　５４２，　５１４号）、
メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ　）
　ｆｚどが含７れる。

末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質の使用は、中枢活
性ドーパミン拮抗物質の使用による併発の精神安定化お
よび終局的には晩発性運動障害といった中枢神経系作用
の可能性を最小に低下させる。

緑内障は正常機能にとってはあまシに高すぎる眼圧の上
昇に伴う眼障害であって、視覚機能の不可逆性の頂失金
生じてしまうかもしれない。治療されない場合には、緑
内障は、ついには失明してしまう。成性高血圧症、即ち
、視神経頭損害または緑内障性視野欠損のない上昇眼内
圧症状は現在では多くの眼科医にエリ緑内障の最も早い
初期相を意味すると考えられている。

膵ｒｔ３ＩＱＩＦ　４　弘ＭｉすＬ　−ｓ−　払ＩＦ　
ＩＪ　鈴ｊｆ田ｌｘ　Ｉ’−　−ｈ　介多くの薬剤は、
完全には満足できるものではないことがわかった。実際
、ピロカルビンおよびフィソスチグミンが導入されて以
来、緑内障の治療にはほとんど進歩がなされなかった。

最近になって、臨床医はβ−アドレナリン遮断剤が眼内
圧の低下に有効であることに注目した。これらの薬剤の
多くが眼内圧低下に有効である一方、長期間の眼への使
用には容認されない他の特徴、例えば膜安定化作用を有
している。

（Ｓ）−１−ｔｅ’ｒｔ−ブチルアミノ−３−（（４−
モルフォリノ）−１，２，５−チアジアゾル−３−イル
）オキシシー２−プロパノーノ呟β−アドレナリン遮断
剤は、眼内圧を低下させ、ピロカルビンに伴う多くの望
ましくない副作用がなく、さらに多くの他のβ−アドレ
ナリン遮断剤より利点含有し、例えば局所麻酔特性がな
く、長期の活性の持続期間を有し、そして最小耐性を示
すことが見出された。

炭酸脱水酵素阻害剤は、経口、静脈内または他の全身系
経路によって眼内圧を治療するために用いられるが、そ
れに１って全身の炭酸脱水酵素を阻害するという別の欠
点を有する。このような塩基性酵素系の全体の破壊は、
急性の眼内圧の異常上昇中または他の薬剤が有効でない
場合のみ正当化される。所望の目標眼組織にのみ炭酸脱
水酵素阻害剤を向けることが望ましいにもかかわらず、
局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は臨床用に利用する
ことができない。しかしながら局所的に有効な炭酸脱水
酵素阻害剤はヨーロッパ特許出願束７０．２３９号およ
び第７９．２６９号に報告されている。

そこで本発明では末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質
の局所適用のための新規な眼科用組成物およびその組成
物金柑いて眼内圧の上昇を治療する新規な方法が提供さ
れる。

本発明の新規な処方は懸濁液剤、軟膏のような目への局
所投与にまたは固体インサートに適応される。これらの
化合物の処方は、薬物０．０１〜１５％、特に０．５〜
３％を含有することができる。服用量が眼内圧の上昇を
低下または制御するのに有効であるという条件で、例え
ば約１０％のようなさらに高用量または低用量を使用す
ることができる。一般的には単位用量として化合物のｏ
、ｏｏｉ〜１０．０り、好ましく／／ｉ０．００５〜２
．０ダ、特に０．１〜１、０　Ｉｎｇが治療される症状
が存続する間は通例日用量で一回または分割した服用量
でヒトの目に適用される。

これらの上述した用量値は、ヒトの患者に適当であると
考えられ、化付物の公知のおよび現在理解される薬理学
およびヒトの目の他の類似の疾病の作用に基づくもので
ある。それは公知の最良の方法を表わすものである。

すべての薬物に関することであるが、用量の要件は変化
することができそして疾病および患者の応答に基づいて
個々に取り扱わなければならない。

活性化合物を含有する医薬製剤は通常無毒性の製薬的有
機担体または無毒性の製薬的無機担体と混和することが
できる。代表的な製薬的に容認される担体は例えば水、
水と低級アルカノールまたはアルカノールのような水−
混オロ性の溶媒との混仕物、植物油、ポリアルキレング
リコール、黄色ワセリン、エチルセルロース、オレイン
酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび他の通常用
いられる使用し得る担体である。医薬製剤はまた乳化剤
、保存剤、湿潤剤、体質剤などのような無毒性の補助物
質、具体例としてポリエチレングリコール２００，３０
０，４．００お工び６００、カルボワックス１，０００
．１，５００．４，０００゜６．０００および１０，０
００など、第４級アンモニウム化合物のような抗菌物質
、冷温滅菌特性を有することが知られ、使用に無毒であ
るフェニル水銀塩、チメロサル、メチルおよびプロピル
パラベン、ベンジンアルコール、フェニルエタノール、
塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
グルコン酸緩衝剤のような緩衝成分および、ソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオ
クチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセ
ロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸な
どのような他の従来から用いられている成分なども含有
することができる。さらに通常のリン酸塩緩衝液賦形剤
系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩化ナトリウム賦形剤、等
張ホウ酸ナトリウム賦形剤などを包含する適当な眼科用
賦形剤をこの目的のために担体媒質として使用すること
ができる。

医薬製剤はまた固体インサートの形態にあることができ
る。多くの患者は液体薬物が完全に満足できるとしてい
る一方他の患者は目に局所適用する固体薬物、伺えば盲
嚢に挿入するのに適当である固体用量形態の方を好むか
砿しれない。このために活性薬剤は、非生体浸食性イン
サート、即ち分散装薬剤が実質的にそのまま残るものま
たは生体浸食性インチ一ト即ち、涙液に溶解するかｔｆ
？Ｌは別の方法で崩壊するもので包含させることができ
る。

使用されるインサートは臨界的でなく、米国特許第３．
６３０．２００号ビグチ、同第３，８１１，４４４号ヘ
ラ−等、同第４．１７７、２５６号ミハエルス等、同第
３．８６８．４４５号ライプ等、同第３、８４５．２０
１号ハツダツド、同第３．９８１．３０３号ヒグチおよ
び同ｉ　３．８６７、５１９号ミハＩＪＬスに開示され
ているインサートが満足なものであごが、一般に薬物の
担体として固体水溶性重合体を用いるインサートがより
好適であるとされる。

インチートを形成するために使用される重合体は、あら
ゆる水溶性の無毒性重合体であることができ、例えば、
メチルセルロース、ナトリウムカルホキジメチルセルロ
ース、またはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのようなヒドロキシ低級アルキルセルロースなどの
セルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、アクリル酸エチ
ル、ポリアクリルアミドのようなアクリル酸塩；ゼラチ
ン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガントゴム、インド
ゴム、カラゲーン、寒天、アラビアゴムのような天然産
物；酢酸デンプン、ヒドロキシエチルデンプンエーテル
、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプンｍ導体
、並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、
中和カルボポルおよびキサンタンゴムおよび該重合体の
混合物のような他の合成誘導体であることができる。

本発明の新規な眼科用処方剤および治療方法において活
性成分として有用な末梢的に選択的なドーパ、ミン拮抗
物質の具体例としては、トムペリトン、メトクロプラミ
ドおよび米国特許第４．４１２．９９９号に記載される
シプロヘゴ　々　ＳＳ　’ｉ　Ｑ　−→１１１．　＋：
”／　醋θ）Ａ　ｉ　猛１７’ｌ　Ｔｉ　壬ルがあり、
その開示は本明細書中に引用さ扛る。これらのエステル
は構造式： またはその製薬的に容認される塩を有する。

式中 Ｘは（１）　−ＣＨ＝ＣＨ−、（２）　−ＣＨ２−ＣＨ
２−。

（３）　−ＣＨ２−０〜、　（４）　−０−Ｃ１２−。

（５）　−ＣＨ２Ｓ−９”　（６）　−８ＣＨ２−＋（
カーＳ−，または　（８）　−０−；　である、Ｒ’　
ｕ　（１）　Ｃ１−３７／Ｌキ／Ｌ　−ｔ　＊　ｕ　（
２）　−ＣＨ２＜］　テｈるおよび Ｒ２ｔｊ：（１）水素、（２）Ｃ，−３７／Ｌキ／Ｌ　
’Ｅ　７ｖ　Ｕ　（３）　’７　／Ｌオロである。

本発明の新規な処方剤の好適な態様では、Ｘは−ＣＨ＝
　ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−５−４’あシ、
Ｒ１は−ＣＨ３であシ、そしてＲ２は水素である。

さらに好適な態様では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−１ＲはＲ１
は−ＣＨ３’Ｓす、そしてＲ２は水素である。

Ｘが−ＣＨ＝　ＣＨ−である化付物は右旋性お工び左旋
性アトロプ異性体およびそのラセミ混合物として存在す
る。その左旋性鏡像異性体だけが眼内圧全低下させるの
に活性である。従つて本発明は零または負の旋光度を有
する化付物だけの使用全企図するものである。

化合物の製薬的に使用し得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、クエン酸塩、パモエート
、ピリビン酸塩、ナプシレート、イセチオン酸塩、マレ
イン酸塩−、フマル酸塩などのような製薬的に使用し得
る酸付加塩を生成するものとして当該技術で認められる
有機または無機酸と新規化付物とから生成される酸付加
塩である。

実施例１ 溶液組成物 トムペリトン　ｌＩｎ９１５ｍｇ 第一リン酸ナトリウム２Ｈ２０９，３８ｍｇ／６．１０
ｍｇ第ニリン酸ナトリウム１２’Ｈ，，０２８，４８ｍ
９１６．８０　ｍ９塩化ベンザルコニウム　０．１０Ｉ
ｎｇ　Ｏ，１０Ｉｎ９注射用水　適量　全量　１．０ゴ
　１　、ＱｍＡ’滅菌成分を添加し、滅菌水に懸濁させ
た。

懸濁液のｐＨ（Ｈ無菌的に６．８に調節し、容量に希釈
した。

実施例２ メトクロプロミド　５ｍｇ ワセリン　適量　全針　１１ 活性化付物およびワセリンを無菌的に混合しｆｃ。

実施例３ （→−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）−メチル５−（１−メチル−４−ピロリジニ
リデン）−５Ｈ−ジベンゾ’（ａ、ｄ　］］シクロヘプ
テンー３−カルボキシレート　１　ｍｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　適量　１２＋ｎｙ上記の成分の粉末混
合物１３００’Ｆで１〜４分間１２，０００ポンド（ゲ
ージ）の圧縮力に委ねることによってかバープレス（（
：ａｒｖｅｒｐｒａｓｓ　）上で調製される圧縮型フィ
ルムから眼科用インサートを製造した。フィルム金プラ
テンに冷水を循環させることによって圧力下で冷却した
。次にロフト形パンチでフィルムから眼科用インサート
を個々に切断した。

各インサートヲヴアイアルに入れ次に調湿キャビネット
（３０℃で８８％Ｒ，Ｈ，）に２〜４日間置いた。調湿
キャビネットから取シ除いた後、ヴフイアルに栓をし、
次にふたをした。次いで水和物インサート全含有するヴ
アイアルを２５０°Ｆで７２時間オートクレーブにかけ
た。

実施例４ （→−（２，５−ジオキソ−２−ピロリジニル）メチル
５−（１−メチル−４−ピロリジニリデン）−５Ｈ−ジ
ベンゾ゛［ａ、ｄ］シクロヘプテン−３−カルボキシレ
ート　ＩＩｎｇ ヒドロキシプロピルセルロース　適量　全量１２Ｉｎｇ
溶媒としてメタノールを用い上記で挙げた粉末成分の粘
性溶ｏ、全生成することによって調製した溶媒キャスト
フィルムから眼科用インサートを製造した。溶液をテフ
ロンプレート上に置き、包囲温度で乾燥させた。乾燥後
、フィルムがたわむまで８８％Ｒ，Ｈ，キャビネットに
置いた。フィルムから適当な大きさのインサートを切断
した。

実施例５ （２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル１０゜
１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−４−ビペリジニリ
デン）　−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−
３−カルボキシレート　１ｒｖ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　適量　全量１２
Ｉｎｇ水１１ｍ（３回に分けて）を添加したメタノール
／水溶媒系金柑いて上記成分の粉末混和物の粘性溶液（
メタノール１０ｍＡ’ｉ粉末混和物２．５１に添加した
）を生成した溶媒キャストフィルムから眼科用インサ・
−ト全製造した。溶液をテフロンプレートに置き、包囲
温度で乾燥させた。乾燥後、フィルムがたわむまで８８
％Ｒ，Ｈ，キャビネットに置いた。次にフィルムから適
当な大きさのインサートを切断した。

実施例６ （２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル９−（
１−メチル−４−ビペリジニリデン）−９Ｈ−チオキサ
ンチン−２−カルボキシレート　１　ｍｙヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース　適量　全量　１２ダ実施例７ （→−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル
５−（１−メチル−４−ビペリジニリデン）−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−３−カルボキシレー
ト　０．ＩＩｎｇ Ｉｎ中油　適量　全量　０．１０〜 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　眼科学的に容認される担体お工び末梢的に選択的な
   ドーパミン拮抗物質の眼内圧低Ｆ有効量からなることを
   特徴とする緑内障および眼ｉ生高血圧症の治療のための
   眼科用前■成吻。 ２　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質がトムペリト
   ンである特許請求の範囲ｉＲ１項記載の、ｌ＋１１成物
   。 ：（末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質がメトクロプ
   ラミドである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ・１　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質が零または
   負の旋九度ケ有する構造式Ｉの化合９勿 １ １ またはその製薬的に容認さ）しる塩である７１；に許請
   求の範囲第１項記載のＡ４↓成物（式中Ｘは、 （１）　−ＣＨ＝ＣＨ−、（２）　−ＣＨ２−ＣＨ２−
   。 （３）　＝ＣＨ２−０−、（４）　−０−ＣＨ２−。 （５）　−ＣＨ２−８−、（６）　−８−ＣＨ２−。 （７）　−８−、ｔたは　（８）−０−；　である。 Ｒは、 Ｒ′は（１）　Ｃ，−３フルキルま＊　ハ（２）　−Ｃ
   １２＜Ｊ　ＴあるおＬび Ｒ２ａ（１）水素、（２）　Ｃ＋　−ｓ　７　／Ｌキル
   ｔ　７ＣＵ　（３）　’フルオロである）。 ５　化合物が（→〜（３−メチル−２，５−ジオキソ−
   １−イミダゾリジニル）−メチル５−（１−メチル−４
   −ビペリジニリデン）　−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ　）
   シクロへブテン−３−カルボキシレートである特許請求
   の範囲第４項記載の組成物。 ６　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質ノ眼内圧低下
   有効量を治療を必要とする患者の目に局所適用すること
   ′ｆｒ：特徴とする緑内障および成性高血圧症の治療方
   法。 ７　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質がトムペリト
   ンである特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質がメトクロプ
   ラミドである特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９　末梢的に選択的なドーパミン拮抗物質が零または負
   の旋光度を有する構造式Ｉの化合物 ＲＩ　Ｉ またはその製薬的に容認される塩である特許請求の範囲
   第６項記載の方法 （式中、 Ｘ　Ｕ　（１）　−ＣＨ＝ＣＩ（−、（２）　−ＣＨ２
   −ＣＨ２−。 （３）　−ＣＨ２０−１（４）　ＯＣＨ２−９（５）　
   −ＣＨ２−８−、（６）　−８−ＣＨ２Ｌ−。 （７）　−８−、または　（８）−ｓ−；である、Ｒ１
   は（１）　Ｃ，−ｓ　７　ルーＦ　ルまｖ　ｕ　（２）
   −ＣＨ２＜］　−ｃであるおよび Ｒ２は（ｌン水素、（２）Ｃ１ｓアルキルまたは（３ン
   フルオロであるλ。 １０　化合物が←ン一（３−メチル−２，５−ジオキシ
   −１−イミダゾリジニルンーメチル５−（１−メチル−
   ４−ビペリジニリデン）　５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ〕シ
   クロへブテン−３−カルボキシレートである特許請求の
   範囲第９項記載の方法。