JPS62178514A - 眼局所投与用眼圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 で表される化合物またはその塩を含有してなる眼圧降下
剤に関するものである。

（従来の技＄１７） 従来、眼圧の上昇を阻止しまたは上昇した眼圧を降下さ
せる目的で種々の薬物が使用されている。

眼圧降下剤としては、たとえばエピネフリンが知られて
いるが、エピネフリンは散瞳作用のため狭開角緑内障に
用いると隅角閉塞が強くなり、急性の眼圧上昇を起こす
可能性があり、その他に血圧上昇や結膜の色素沈着もよ
く認められる。

ピロカルビン等の副交感神経作動薬は視野の暗黒感や羽
部異常等を引き起こす。

また、最近チモロール等のβ−遮断剤が緑内障の治療に
広く使用されているが、β−遮断剤は全身的な副作用と
して徐脈、心不全、喘息発作等が報告されているため、
このような症状を有する患者には使用することはできな
い。

これに対しβ−刺激剤はこのような患者にも使用できる
ものと期待されるが、従来のβ−刺激剤であるサルブタ
モールは高濃度でなければ十分な効果を発揮せず、この
ため結膜の著明な充血が起こり連用は不可能であるとさ
れている。

上記したように、緑内障をはじめとする眼圧の上昇を予
防し、または治療するために副作用が少なく低濃度で有
効な薬剤は知られていない。そこで、本発明者らは安全
かつ有効な眼圧降下作用を有する薬剤を見い出すべくか
かる薬剤の検索を試みた。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記のような欠点がない低濃度で有効な
化合物を鋭意検索した結果、本発明を完成するに至った
。

すなわち、本発明は一般式 で表される化合物またはその塩を含有してなる眼圧降下
剤に関するものである。

本発明の眼圧降下剤は、有効成分として上記化合物また
はその塩を含有する。塩としては、たとえば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩などがあるが、その水溶性から二塩酸塩が多
く用いられる。なお、本化合物は、たとえば昭和５８年
特許出願公告第３３２１９号明細書記載の方法により製
造することができる。

本発明の眼圧降下剤における有効成分として用いられる
上記化合物は、低濃度で呻乳動物の眼圧を降下させる作
用を有し、しかも毒性が低くかつ瞳孔径に影響を与えな
いので、たとえば緑内障治療剤として有利に使用できる
。

本発明の眼圧降下剤は、点眼剤、眼軟膏として、局所に
投与しうるように製剤化するのが望ましい。

点眼剤の場合は、有効成分の濃度がｏ、ｏｏｏｔ〜１．
０％、好ましくは０．００１％〜０．１％の点眼液とし
て製剤化するのがよい。投与方法としては、症状に応じ
て１日１〜４回程度、１回１〜数滴を点眼するのがよい
。本発明の眼圧降下剤を点眼剤として製剤化するにあた
っては、本発明の目的をそこなわない限り、たとえばリ
ン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩
衝剤、酢酸緩衝剤等の液性調整用の緩衝剤、たとえばソ
ルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、グルコース、塩化ナトリウム等の
等張化剤、たとえばバラオキシ安息香酸エステル類、ベ
ンジルアルコール、パラクロルメタキシノール、クロル
クレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸または
その塩、チメロサール、クロロブタノール等の殺菌剤、
たとえばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮
合リン酸ナトリウム等のキレート剤、たとえばカルボキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
、ポリアクリル酸ナトリウム等の粘稠剤など、通常点眼
剤の製造に用いられる種々の成分を添加してもよい。

限軟膏剤の場合も通常用いられる眼軟膏基剤中に生薬を
約０．０００１〜１．０％好ましくは０．００１％〜０
．１％程度混和して製剤化し、症状に応じて１日１〜４
回程度投与する。眼軟膏基剤としてはワセリン、マクロ
ゴールおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等
が用いられる。

これらいずれの剤形をとるにせよ、本発明の眼圧降下剤
には本発明の目的をそこなわないかぎり、他の薬効成分
を配合してもよい。

以下に本発明の眼圧降下剤の効果を実験例によって示す
。実験には、トランス−２，５−ジヒド１０キシ−６−
イツプロビルアミノー５，６．７゜８−テトラヒドロ−
１−ナフチルメタノールハイドロクロライド（以下「本
化合物」と称する）を用いた。

実験例 本化合物の眼圧降下作用を体重的２ｋｇの眼に異常のな
い雄性白色家兎を用いて試験した。動物は温度２０〜２
８°Ｃ１湿度４０〜７０％の飼育室にて飼育し、餌は制
■給餌、水は自由摂取させた。

被験物質は、本化合物を２０ｍＭ！Ｊン酸緩（Ｉｉ液に
溶解し、０．０００１　、０．０００３．０．００１　
、０．００３．０．０１　、０．０３゜０．１％とした
ものを用いた。ｐ　Ｈ７，０〜７．２．浸透圧約３００
　ｍｏｓｍ／　ｋｇ　・１Ｉｚｏに調整した。

家兎４羽を用い片眼に被験物質を、反対限にｐＨ７，０
〜７．２　、浸透圧約３００　ｍ０５ｍ／ｋｇ−ＨｚＯ
のリン酸緩衝液をそれぞれ５０μβずつ点眼した。

点眼直前、点眼後０．５．１．２．４時間（０，００３
％以上はさらに６．８時間）にＰ　Ｔ　Ｇ　（Ｐｎｅｕ
ｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ　　：　Ａｌｃｏｎ　）にて眼
圧を・三田氏万能計測器にて瞳孔径を測定した。測定に
際しては局所麻酔剤（０，４％アネロカール点眼液二千
寿製薬）を点眼した。

眼圧降下作用の結果を第１図〜第３図に示す。

第１図〜第３図中、○は本化合物、・は基剤を、＊はＰ
＜０．０５、＊＊はＰ＜０．０１、＊＊＊はＰ＜ｏ、ｏ
ｏｉ初期値と有意兼有を示す。また、各値は平均上標準
誤差（４例）を示す。

この図より本化合物は０．０００１％においても眼圧降
下の傾向を示し、０．００１％以上では濃度依存的に有
意な眼圧降下を示した。眼圧降下作用が最大になるのは
いずれの濃度においても点眼後２時間の時点で認められ
た。また、本化合物の眼圧降下作用は０．０１％で最大
となり、その降下量は８．５±ｌ。

ＯｍｍＨｇ（平均上標準誤差、４例）と非常に大きく、
点眼８時間後においてもなお有意な眼圧降下が持続して
いた。

つぎに、第１図〜第３図の結果より用量−効果曲線を作
成した（第４図）。用量−効果曲線は縦軸に初期眼圧値
を基準線として被験物質点眼後の眼圧値と基準線とで囲
まれた面＠（８時間までの値）をとり、横軸は被験物質
の濃度とした。この結果より本化合物は０．０１％まで
の濃度で濃度依存的な眼圧降下作用を示すことがわかっ
た。

本化合物の瞳孔径に対する影響は、第１表に示したとお
りである。この結果本化合物は瞳孔径に対しては影響を
示さなかった。

（以下余白） つぎに、同じβ−刺激剤であるサルブタモールとの用量
−効果比較を行ったので、その比較曲線を第５図に示す
。図中Ｏは本化合物を、△はサルブタモールをそれぞれ
示す。

この結果より本化合物はサルブタモールより低濃度にお
いてはるかに強い眼圧降下作用を示すことがわかった。

したがって、本化合物は耐性をおこす可能性も少ないと
考えられる。

製剤実施例１　（点眼液） 本化合物　　　　　　　　　　　　０．０１ｇリン酸二
ナトリウム　　　　　　　０．２６　ｇリン酸−ナトリ
ウム　　　　　　　　Ｏ，１２ｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　０．６５　ｇ塩化ベンザルコニウム　　　
　　Ｏ，ＯＯ５ｇ水酸化ナトリウム　　　　　　　　通
量滅菌精製水　　　　　　　　　　　適量全量　１００
ｍ１ ｐ　Ｈ７，０とし常法により点眼液を調製した。

製剤実施例２（眼軟膏） 本化合物　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　　″ｉ！ｉ量全ｉｔｌｏｏｇ 常法により眼軟膏をａ製した。

（発明の効果） 本発萌化合物は低濃度で哺乳動物の眼圧降下作用を有し
、しかも毒性が低くかつ瞳孔径に影響を与えないので、
たとえば緑内障治療剤として有用である。

また、低濃度で有効なので薬物に対する耐性の生じる可
能性は低いと考えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図および第３図は実験例における眼圧降下
作用の結果を、第４図は実験例における用量−効果曲線
を、第５図は本化合物とサルブタモールとの用量−効果
曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはその塩を含有してなる眼圧降下
   剤。