JPH04134029A

JPH04134029A - 緑内障治療剤

Info

Publication number: JPH04134029A
Application number: JP25527390A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Sato; 潔佐藤; Toyohiro Tadokoro; 田所　豊博; Masao Ueno; 上野　雅男; Shigeki Hatakeyama; 畠山　茂樹
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1990-09-27
Publication date: 1992-05-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は安定化された緑内障治療剤に関する。

〔従来の技術〕

緑内障は、持続的または繰返して眼圧の上昇が起こるこ
とにより眼に機能的さらには器質的障害をきたす疾患群
であって、その治療には視機能を保存するべく眼圧を正
常レベルまで下げることが急務とされている（三国政吉
、岩田料地「緑内障」金原出版株式会社、１９６８年）
。

従来より緑内障の治療剤としてはピロカルピン点眼液が
多用されている。しかしながら、ピロカルピン点眼液は
眼圧を下降させるのみならず瞳孔括約筋と毛様体にも作
用し、その結果、縮瞳による暗黒感や調節性障害或いは
結膜充血などの副作用が現れることが知られている。か
かる副作用は特に運輸、交通関係に従事している者にと
っては作業上きわめて重大な危険を招くものである。ま
た、白内障を有する初老の患者の場合は縮瞳により視力
障害を増強することになる。これらのことがらピロカル
ピン点眼液に代る緑内障治療剤の開発が望まれてきた。

エピネフリン点眼液はこの様な要望から生まれたもので
あるが、この点眼液も結膜充血、眉毛部痛あるいはアレ
ルギー性眼瞼結膜炎などの副作用を有し、ときには散瞳
による眼圧」二昇を招くこともあり、あまり用いられて
いない。その他にも表面麻酔剤、向精神剤などが緑内障
治療剤として臨床的に試みられているが、いずれもいま
だ実用化には至っていない。

最近になりβ−受容体遮断剤が、この領域で有望視され
、現在既にマレイン酸チモロール及び塩酸カルテオロー
ル並びに塩酸ベフノロールが緑内障治療剤として市販さ
れるに至っている。

かかる状況下において本発明者らは一群のイソキノリノ
ン誘導体について研究開発を行ない、かかるイソキノリ
ノン誘導体がβ−アドレナリン遮断作用を有し、高血圧
症、狭心症、不整脈などの循環器系疾患の治療剤として
、また緑内障治療剤として有用であること、およびこの
群のイソキノリノン誘導体の具体例として次式で表わされる（±）−４−（２−ヒドロキシ−３−（３
−（２−メトキシフェノキシ）−２−プロピルアミノ）
プロポキシ）　−１（２Ｈ）−イソキノリノン（以下こ
れを化合物（Ｉ）と呼称する）およびその酸付加塩があ
ることを解明した（特開昭５９−１１６２６９号公報）
。

〔発明が解決しようとする課題〕

この化合物（Ｉ）またはその酸付加塩を有効成分として
含有する点眼剤はそれ自身で十分な眼圧低下作用を有し
緑内障の治療剤として有効であるが、実際の商品として
市場を流通する際には点眼液中の有効成分が長期間安定
でなければならない。

すなわち、緑内障治療のだめの治療剤はその効果の発現
における確実性がきわめて高く要求され、そのためには
治療剤は常に有効に効果を発揮するものでなければなら
ず、従って調製後において長時間にわたり有効性を保持
し続けるものである必要がある。

また治療剤の着色などの外観上の変化は量刑におけるな
んらかの変質、劣化を示すものであるからたとえその効
果に大きな変化がなくとも量刑に対する信頼性を低下さ
せることになり、治療剤としての価値を低下させるもの
である。

更にまた、治療剤は眼に直接投与するものであることか
ら、その調製後の保存中において固体物質の析出や白濁
がある場合には眼の粘膜、角膜などを傷付けるおそれが
あり、かかる固体物質の析出、白濁などは避けなければ
ならない。

従って、緑内障治療剤を上記した化合物ＣＩ）またはそ
の酸付加塩を有効成分として製造する場合においても上
記した観点からの長期にわたる安定性が求められるので
ある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、化合物（１）またはその酸付加塩を有効
成分として含有する緑内障治療剤の処方について鋭意研
究した結果、フェノール性水酸基を有する化合物または
グリコール類、またはフェノール性水酸基を有する化合
物およびグリコール類の両者を安定化剤として配合する
ことにより著しく安定性が改善されることを見出して本
発明を完成したのである。

本発明は、化合物（１）、すなわち、（±）−４−〔２
−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシフェノキシ）
−２−プロピルアミノ）プロボキシ）　−１（２Ｈ）−
イソキノリノン、またはその酸付加塩を有効成分とし、
これに７エノール性水酸基を有する化合物および／また
はグリコール類を安定化剤として添加してなる緑内障治
療剤に関する。

ここで上記の化合物（Ｉ）の酸付加塩には、通常の医薬
的に許容される酸付加塩例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
酒石酸、リンゴ酸等の無機酸又は有機酸の塩が包含され
る。

安定化剤の１つである上記フェノール性水酸基を有する
化合物は、次の一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１％　Ｒ１、
Ｒ３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基である）で示される。

上記一般式（Ｉｔ）においてＲ，、Ｒ，およびＲ５で示
される基におけるハロゲン原子には、Ｆ、ＣＱ。

ＢｒおよびＩが、低級アルキル基には炭素数１〜６、好
ましくは１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、低級アルコキシ
基にはアルキル部分が炭素数１〜６、好ましくは１〜４
の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、ｔａｒｔ−ブトキシ基等が、また低級アルコ
キシカルボニル基にはアルキル部分が炭素数１〜６、好
ましくは１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシカル
ボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、インプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基等が挙げられる。

そしてこの一般式（ｎ）で示される化合物の具体例トし
ては、フェノール、０−クレゾール、ｍ−クレゾール、
ｐ−クレゾール、０−メトキシフェノール、ｍ−メトキ
シフェノール、ｐ−メトキシフェノール、０−ヒドロキ
シ安息香酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸、０−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｍ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、
０−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｍ−ヒドロキシ安息香
酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、０−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ｍ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、Ｏ−ヒドロキシ
安息香酸イソプロピル、ｍ−ヒドロキシ安息香酸イソプ
ロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イソフロビル、０−ヒ
ドロキシ安息香酸ブチル、ｍ−ヒドロキシ安息香酸ブチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、０−ヒドロキシ安
息香酸イソブチル、ｍ−ヒドロキシ安息香酸イソブチル
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イソブチル、ブチルヒドロキ
シアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、４−クロロ
−ｍ−クレゾール等が挙げられる。

安定化剤の他の１つである上記のグリコール類には、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコール等が挙げられる。

これらの安定化剤は１種または２種以上混合して用いら
れ、その混合量は基剤に対する最大の溶解量まで使用可
能であるが通常０．０２〜１０、００％（ｗ／ｖ）の範
囲が好ましい。有効成分である化合物（Ｉ）の治療剤中
の有効量は通常的０、１〜５％（　ｗ／ｖ）の範囲が好
ましい。投与量は、種々の条件により異なるが通常、成
人１日当た９０．００５−２．５ｍｇ好ましくは帆０２
５〜１．ｏｍｇの有効成分を治療剤として１日に１〜数
回に分けて投与するのが好ましい。

本発明の治療剤は常法により製造できる。具体的には、
有効成分である化合物（Ｉ）と前記安定化剤とを適当な
基剤に溶解したものを滅菌処理することにより製造され
る。

上記において基剤は必要に応じて適宜に決定すればよく
、例えば代表的には滅菌蒸留水を使用できる。

本発明の治療剤には更に例えば溶解補助剤、増粘剤、緩
衝剤、抗酸化剤、防腐剤等を配合することができる。溶
解補助剤としては、具体的にはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシ
エチレンゲルコールエーテル類、ポリエチレンゲルコー
ルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノオレエ
ート等のポリエチレングリコール高級脂肪酸エステル類
、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等のポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。増粘剤々し
ては、ヒドロキシグロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グリセリ
ン、カルボキシビニルポリマー等を例示できる。緩衝剤
としてはリン酸二水素ナトリウム、リン酸−水素ナトリ
ウム、リン酸水素カリウム、硼酸、硼酸ナトリウム、ク
エン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等を例示できる。抗酸化剤としては
重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸す
トリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、硫酸オキシキノリン
、アスコルビン酸等を例示できる。防腐剤としてはクロ
ロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、塩化セチルピリジウム、チメロサル、フェネヂル
アルコール等を例示できる。

また本発明の治療剤は涙液と等張とするのが好ましく、
そのため必要に応じ食塩等の等張化剤を添加できる。更
に該治療剤はｐＨ５，５〜９．０好ましくは６．０〜８
．０に調製されるのが望ましい。

かくして得られる本発明治療剤は、例えば適当な点眼容
器から眼に滴下されるか又は噴霧装置より眼に噴霧され
る。

以下本発明を更に詳細に説明するため製剤例および薬効
試験を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

製造例　ｌ化合物（１）の塩酸塩０．５４６９（フリーベースとし
て屹５９に相当）に０　、００２５％の塩化ベンザルコ
ニウム水溶液８０ｍＱを加えて撹拌溶解した後、リン酸
二水素ナトリウム０．４０９及びリン酸−水素ナトリウ
ム０．４７９を加え溶解させる。０．００２５％の塩化
ベンザルコニウム水溶液で全量１００ｍＱとした後適当
なフィルターペーパーでか過滅菌し、ｐＨ＝６．８の緑
内障治療剤を得た。

製造例　２化合物（Ｉ）のフリーベース０．５９に０．１Ｎの希塩
酸１３ｍＱを加えて溶解した後、０．００５％の塩化ベ
ンザルコニウム水溶液５０ｍＱ及びプロピレンゲルコー
ル２．５ｇを加える。さらにリン酸二水素ナトリウム０
．４０ｇ及びリン酸−水素ナトリウム０．４７９を加え
撹拌溶解した後、蒸留水を加えて全量１００　ｍ　（ｌ
とした。この液をか過滅菌し、Ｉ）Ｈ＝６．８の緑内障
治療剤を得た。

薬効試験体重２．２〜２　、９に１？の雄性日本画色種ウサギを
用いて前記製剤例で得た治療剤の正常眼圧に対する作用
を検討した。眼圧はＡｌｃｏｎ　　ｐｎｅｕｍａｔｉｃ
ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ　ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ（日本ア
ルコン）を用いて測定した。

片眼に薬液５０μＱを点眼し、眼圧の経時的変化を測定
した。なお、点眼１時間前の眼圧を前値とした。また、
対照例としては製剤例から薬効薬物を除いた溶液を用い
た。対照例と製剤例は１週間の体薬期間をおき、同一ウ
サギで評価を行った。製剤例１から得られた結果を下記
第１表に製剤例２かも得られた結果を下記第２表に示す
。

第１表対照例４　　１９．０　　１８．０　１８．８　２１．０２０
．８　　１８．５　２０．８製造例１　４　　１８．０　１３．５　１４．８　１５
．３　１６．３　１６．５　１７．０（４例の平均値）第２表対照例　　４　　２０．５　１９．５　１８．８　１８
．５製造例２　４　　１９．０　１３．０　１３．０　
１４．３２０．３　　１８．８　１９．５１５．３　１６．５　１６．５（４例の平均値）第１〜２表から明らかなように、本製剤例の場合は、顕
著に眼圧を低下させることができｊこ。

急性毒性試験化合物（Ｉ）のフリーペースをラットに投与して求めた
ＬＤ、。値を下記第３表に示す。

第　　３　　表投与方法　　Ｗｆｌｉ　　Ｌ　Ｄｓ　ｏ値（ｒＡｙ／　
ｋｙ）経口投与　　　雄　　　＞３，０００雌　　　　　　＞３．０００腹腔的投与　　雄　　　　１４１０雌　　　　　　　１６４０安定性試験下記の実施例及び対照例で調整した液について、遮光下
５０°０の恒温槽内に４０日間保存した後に、化合物（
Ｉ）の残存率をＨＰＬＣ法により分析して求めた。同時
に着色度合を調べ、残存率と着色度合から点眼溶液とし
ての安定性を比較した。

結果を第４表に示す。

実施例　ｌ有効成分として化合物（Ｉ）の塩酸塩０．５４６９及び
安定化剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．０
５９にｐＨ＝６．５のリン酸緩衝液本）を加えて溶解し
全量１００ｍｏとした。次いで、得られた溶液を適当な
フィルターペーパーを用いて濾過滅菌した後に５ｍ１２
ずつを点眼用ＰＥＴ容器に分注した。

＊）　　ｐＨ＝６．５のリン酸緩衝液リン酸二水素ナトリウム　５．６ｇ蒸留水　　全量１０１００Ｏ実施例　２安定化剤としてフェノール０．２９を用いた以外は実施
例１と同様に調整した。

実施例　３安定化剤としてプロピレンゲルコール５ｇを用いた以外
は実施例１と同様に調整した。

実施例　４安定化剤として複合パラベン液（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル１ｇとｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．２
ｇをプロピレングリコールで溶かして全量ｌＯｍＱとし
たもの）１ｇを用いた以外は実施例１と同様に調整した
。

実施例　５有効成分である化合物（Ｉ）のフリーベース０．２５９
に０．１Ｎの希塩酸７ｍＱを加えて溶解した後、安定化
剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５ｇを加
え、ｐＨ＝６．５のリン酸緩衝液で全量１００ｍ１２と
した。次いで、得られた溶液を適当なフィルターペーパ
ーを用いて濾過滅菌した後に５ｍＱずつを点眼用ＰＥＴ
容器に分注した。

実施例　６安定化剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メヂル０．１５
９を用いた以外は実施例５と同様に調整した。

実施例　７安定化剤としてｐ−ヒドロキシ安息ＶＭＯ，１４９を用
いた以外は実施例５と同様に調整した。

実施例　８有効成分である化合物（１）のフリーベース０．５ｇに
０．ＩＮの希塩酸１３ｍＱを加えて溶解した後、安定化
剤としてフロピレンゲリコール２．５ｇヲ加え、ｐｌ（
＝６．５のリン酸緩衝液で全量１００ｍ１２とした。

次いで、得られた溶液を適当なフィルターペーパーを用
いて濾過滅菌した後に５ｍＱずつを点眼用ＰＥＴ容器に
分注した。

実施例　９安定化剤としてプロピレングリコールｌ　９　’ｊｔ用
いた以外は実施例８と同様に調整した。

実施例　１０ｐＨ−６，５のリン酸緩衝液のかわりに、ｐＨ＝６．８
のリン酸緩衝液１＊）を用いた以外は有効成分、安定化
剤ともに実施例８と同様に調整した。

＊＊）　　ｐＨ＝６．８のリン酸緩衝液リン酸二水素ナ
トリウム　４．０ｇリン酸−水素ナトリウム　４．７ｇ蒸留水　全量１０００ｒＪ対照例　ｌ化合物（１）の塩酸塩０．５４６ｇにｐＨ＝６．５のリ
ン酸緩衝液を加えて溶解し全量１００ｍＱとした。得ら
れた溶液を適当なフィルターペーパーを用いて濾過滅菌
した後に５ｍＱずつを点眼用ＰＥＴ容器に分注した。

対照例　２化合物（Ｉ）のフリーベース０．５ｇに０．ＩＮの希＝
２０− 塩酸１３ｍＱを加えて溶解した後、ｐＨ＝６．８のリン
酸緩衝液を加えて全量１００ｍ１２とした。得られた溶
液を適当なフィルターペーパーを用いてか過滅菌した後
に５ｍ１２ずつ点眼用ＰＥＴ容器に分注第４表５０℃／４０日間保存した時の化合物（Ｉ）の安定性化
合物（Ｉ）の残存率（％）　　着色度合９９．１９３．２　＋１０６．４１０７．６１０１．４１０３．７１０２．０１０６．６１００．９１０２．３対照例１６６．７　　　　　　　　＋＋　十７４．４＋＋十＋＋；＋＋；＋　　　；かなり着色やや着色わずかに着色着色なし以上の結果より、本発明の緑内障治療剤は対照例と比較して、その安定性が飛躍的に改善されることか示された。

Claims

【特許請求の範囲】次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物（ I ）またはその酸付加塩を有効
成分としこれにフェノール性水酸基を有する化合物およ
び／またはグルコール類を安定化剤として添加してなる
緑内障治療剤。