CN106176574A - 含有取代的γ内酰胺的眼用制剂和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有定义明确的取代的γ内酰胺的眼用制剂。本文所述的制剂可用于治疗与高眼压症相关的各种眼部疾病，诸如(例如)青光眼。

Description

含有取代的γ内酰胺的眼用制剂和其使用方法
本申请是2010年11月5日提交的申请号为PCT/US2010/055685、发明名称为“含有取代的γ内酰胺的眼用制剂和其使用方法”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012年6月5日进入中国国家阶段，其申请号为201080055180.3。
实用申请的临时优先权声明
相关申请
本申请要求2009年11月5日提交的美国临时申请第61/258,308号的权益，所述临时申请的公开内容在此全部以引用方式并入本文。
发明领域
本发明大体涉及适用于治疗各种眼部疾病的眼用制剂，并且更具体来说，涉及用于治疗眼部疾病的含有定义明确的取代的γ内酰胺的眼用制剂。
发明背景
降眼压药可用于治疗许多不同的高眼压症病状，诸如手术后和激光小梁切除术(trabeculectomy)后的高眼压症发作、青光眼，并且可用作术前助剂。
青光眼是一种特征为眼内压升高的眼睛疾病。根据青光眼的病因学，已将其分类为原发性和继发性青光眼。举例来说，成年人的原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型或急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼是由先前存在的诸如葡萄膜炎、眼内瘤或白内障扩大的眼部疾病引起。
原发性青光眼的根本病因还是未知的。眼内压的升高是归结于房水外流的阻塞。在慢性开角型青光眼中，前房和其解剖结构显示正常，但房水的引流受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，滤角变窄，并且虹膜可能阻塞巩膜静脉窦(canal of Schlemm)入口处的小梁网。瞳孔放大可将虹膜的根部向前推，压靠滤角，并且可能产生瞳孔堵塞，因而促使急性发病。前房角较窄的眼睛易诱发严重程度不一的急性闭角型青光眼发病。
继发性青光眼是由对房水从后房流入前房并且随后流入巩膜静脉窦中的任何干扰而引起。前房段的炎症性疾病可通过在虹膜膨隆中造成完全的虹膜后粘连而阻止房水流失，并且可使渗出物塞堵引流通道。其它常见病因是眼内瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉闭塞、眼睛外伤、手术程序以及眼内出血。
综合考虑所有类型，在年龄超过40岁的所有人中约2％的人出现青光眼，并且在青光眼发展到视力迅速丧失之前，可能多年无症状。在未表明需要手术的情况下，外用的β-肾上腺素受体拮抗剂已成为选用于治疗青光眼的常规药物。
最近已开发出某些定义明确的取代的γ-内酰胺以用于治疗高眼压症病状(参见例如美国专利第7,476,747号)。在某些情况下，所述取代的γ-内酰胺难溶于水。因此，需要允许将药物局部递送到眼睛的新型制剂。
发明内容
本发明提供含有定义明确的取代的γ内酰胺的眼用制剂。本文描述的制剂可用于治疗与高眼压症相关的各种眼部疾病，诸如(例如)青光眼。
在本发明的一个实施方案中，提供眼用制剂，其包括眼用可接受的液体媒介物中浓度为0.01至0.12％w/v(容积重量)的至少一种治疗活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述活性剂具有以下结构：
其中
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；或
A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和是1至4，并且其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；
R1是H或C1至C6烷基；以及
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，提供制品，其包括容器，所述容器适于以计量形式分配所述容器的内含物，其中所述容器的内含物包括本发明眼用制剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗高眼压症的方法。这类方法可例如通过向有需要的受试者施用本发明的制剂来进行。
以下段落中将描述本发明的实施方案。“约”字包括赋形剂和活性剂的浓度的变化值，所述变化值被FDA、EMEA或其它管制机构视为生物等效的。
1.一种眼用制剂，其包含眼用可接受的液体媒介物中浓度为0.01至0.12％(w/v)的至少一种治疗活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述活性剂具有以下结构：
其中
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；或
A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和是1至4，并且其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；
R1是H或C1至C6烷基；以及
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
2.根据段落1所述的制剂，其进一步包含有效量的至少一种缓冲液。
3.根据段落1和段落2所述的制剂，其中所述缓冲液包含磷酸盐、柠檬酸盐或硼酸盐。
4.根据段落1、段落2和段落3所述的制剂，其中所述缓冲液包含磷酸盐和柠檬酸盐。
5.根据段落2所述的制剂，其中所述缓冲液使所述制剂的pH值维持在约6.5与约7.5之间。
6.根据段落2所述的制剂，其中所述缓冲液使所述制剂的pH值维持在约7.0与约7.4之间。
7.根据段落1所述的制剂，其进一步包含至少一种防腐剂。
8.根据段落1至段落7所述的制剂，其中所述防腐剂是选自由以下组成的组：苯扎氯铵、二氧化氯、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。
9.根据段落8所述的制剂，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
10.根据段落9所述的制剂，其包含约0.01至约0.05％(w/v)的苯扎氯铵。
11.根据段落9至段落10所述的制剂，其包含约0.015至约0.025％(w/v)的苯扎氯铵。
12.根据段落9至段落11所述的制剂，其包含约0.02％(w/v)的苯扎氯铵。
13.根据段落1至段落12所述的制剂，其进一步包含至少一种张度剂。
14.根据段落13所述的制剂，其中所述张度剂选自由以下组成的组：甘油、甘露糖醇、山梨醇和氯化钠。
15.根据段落13至段落14所述的制剂，其包含总浓度为约1.20至约1.25％(w/v)的张度剂。
16.根据段落13至段落15所述的制剂，其包含总浓度为1.22％(w/v)的张度剂。
17.根据段落1至段落16所述的制剂，其进一步包含增溶剂。
18.根据段落17所述的制剂，其中所述增溶剂选自由以下组成的组：多乙氧基醚、羟基-β-环糊精、聚乙二醇或聚氧乙烯40硬脂酸酯。
19.根据段落17所述的制剂，其中所述增溶剂是多乙氧基醚。
20.根据段落1至段落19所述的制剂，其包含浓度为约0.05至约0.1％(w/v)的治疗活性剂。
21.根据段落1所述的制剂，其由浓度为0.05％(w/v)的治疗活性剂组成。
22.根据段落1所述的制剂，其由或基本上由浓度为0.075％(w/v)的治疗活性剂组成。
23.根据段落1所述的制剂，其包含浓度为0.01％(w/v)的治疗活性剂。
24.根据段落1所述的制剂，其中B是苯基。
25.根据段落1所述的制剂，其中B是烷基苯基。
26.根据段落1所述的制剂，其中B是羟烷基苯基。
27.根据段落1所述的制剂，其中R1是C3烷基。
28.根据段落1所述的制剂，其中所述治疗活性剂具有以下结构：
其中X1和X2独立地是CH2、O或S。
29.根据段落1所述的制剂，其中所述治疗活性剂具有以下结构：
30.根据段落1所述的制剂，其中所述化合物具有以下结构：
31.一种制品，其包含容器，所述容器适于以计量形式分配所述容器的内含物，其中所述容器的所述内含物包含段落1至段落30的所述眼用制剂。
32.一种用于治疗人患者的高眼压症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的段落1至段落30的所述制剂。
33.一种降低患有高IOP的患者的IOP的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的段落1至段落30的所述制剂。
34.一种治疗患有高IOP的患者的青光眼的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的段落1至段落30的所述制剂。
35.段落1至段落30的所述化合物在制备用于治疗人患者的高IOP或青光眼的药剂中的用途。
36.一种用于降低患者的眼内压或治疗患者的青光眼的制剂，其包含选自下表的以下制剂中的一种制剂：
37.一种用于降低患者的眼内压或治疗患者的青光眼的制剂，其包含选自下表的以下制剂中的一种制剂：
发明详述
应理解的是，前文的一般描述和下文的详细描述都仅是示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的本发明。除非另有特别说明，否则本文所使用的单数包括复数。除非另有说明，否则本文所使用的“或”意指“和/或”。另外，术语“包括(including)”和诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的其它形式的使用不是限制性的。本文所使用的章节标题仅是出于组织目的并且不应解释为对所描述的主题的限制。
除非提供特别的定义，否则与本文所描述的分析化学、合成有机化学和无机化学联合使用的命名法和所述化学的实验室程序和技术都是本领域已知的。标准化学符号可与由此类符号表示的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解成具有相同的含义。标准技术可以用于化学合成、化学分析和配制。
本文所使用的“烷基”指的是具有1个至多约100个碳原子的直链或支链烃基。无论在本文何时出现，诸如“1至100”或“C1-C100”的数值范围指的是所给出范围中的每一个整数；例如，“C1-C100烷基”意指烷基可仅包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多包括100个碳原子，然而术语“烷基”也包括未指明碳原子的数值范围的情况。“取代的烷基”指的是带有取代基的烷基部分，所述取代基包括：烷基、烯基、炔基、羟基、氧基、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、卤烷基、氰基、硝基、硝酮基、氨基、低级烷氨基、低级烷二氨基、酰胺基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7、-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-，其中R7是H或低级烷基、酰基、氧酰基、羰基、氨基甲酸酯基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰基等。本文所使用的“低级烷基”指的是具有1个至约6个碳原子的烷基部分。
本文所使用的“烯基”指的是具有至少一个碳-碳双键并且具有范围为约2个至多约100个碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的烯基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的烯基。本文所使用的“低级烯基”指的是具有2个至约6个碳原子的烯基部分。
本文所使用的“炔基”指的是具有至少一个碳-碳三键并且具有范围为约2个至多约100个碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的炔基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的炔基。本文所使用的“低级炔基”指的是具有2个至约6个碳原子的炔基部分。
本文所使用的“环烷基”指的是通常含有范围为约3个至多约8个碳原子的环状(也就是说，含有环的)烷基部分，并且“取代的环烷基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的环烷基。
本文所使用的“芳基”指的是具有范围为5个至多14个碳原子的芳族基团并且“取代的芳基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的芳基。
本文所使用的“杂芳基”指的是含有作为环结构的部分的一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)并且在环结构中具有范围为5个至多14个总原子(也就是说，碳原子和杂原子)的芳族部分。“取代的杂环基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的杂环基。
本文所使用的“杂环基”指的是含有作为环结构的部分的一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)并且具有范围为3个至多14个碳原子的非芳族环状(也就是说，含有环的)基团，并且“取代的杂环基”指的是进一步带有如上文陈述的一个或多个取代基的杂环基。
本文所使用的“卤素”或“卤化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。“氟化物、氯化物、溴化物或碘化物”也可称为是“氟基、氯基、溴基或碘基”。
本文所使用的“内亚芳基”或“杂内亚芳基”指的是芳基环或环系统或杂芳基环或环系统，其将分子的两个其它部分连接起来，也就是说，所述两个部分在两个不同的环位置上与所述环键合。内亚芳基或杂内亚芳基可以是取代的或未被取代的。未被取代的内亚芳基或杂内亚芳基除其连接的分子的两个部分之外不具有取代基。取代的内亚芳基或杂内亚芳基除其连接的分子的两个部分之外还具有取代基。
对本领域的技术人员显而易见的是，本发明的一些治疗活性剂可含有一个或多个不对称中心，以使得所述化合物可能以对映异构形式和非对映异构形式存在。除非另有特别说明，否则本发明的范围包括所有的对映异构体、非对映异构体和消旋混合物。本发明的一些治疗活性剂可以与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文描述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
“药学上可接受的盐”是任何盐，其保持母体化合物的活性并且与所述母体化合物相比，对已施用所述药学上可接受的盐的受试者并且在施用所述药学上可接受的盐的情况下，不会产生任何额外的有害或不利作用。药学上可接受的盐也指的是因施用酸、其它的盐或转化成酸或盐的前药而可在活体内形成的任何盐。
酸性官能团的药学上可接受的盐可由有机或无机碱衍生。所述盐可包含单价或多价离子。特别值得注意的是无机离子、锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可以由胺类，尤其是诸如单烷基、二烷基和三烷基胺或乙醇胺的铵盐来制备。盐也可由咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成。盐酸或一些其它的药学上可接受的酸可与包括诸如胺或吡啶环的碱性基团的化合物形成盐。
本发明提供眼用制剂，其包括眼用可接受的液体媒介物中浓度为0.01至0.12％(w/v)的至少一种治疗活性剂或其药学上可接受的盐，其中所述活性剂具有以下结构：
其中
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；或
A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和是1至4，并且其中一个或两个CH2部分可被S或O取代；
R1是H或C1至C6烷基；以及
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，B是苯基、烷基苯基或羟烷基苯基。在一个实施方案中，B是1-羟基己基。
在一些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1是异丙基。
在一些实施方案中，所述治疗活性剂具有以下结构：
其中X1和X2独立地是CH2、O或S。
预期用于本发明的实践中的示例性治疗活性剂包括但不限于，
本文公开的眼用制剂中至少一种治疗活性剂的有效量是与安慰剂制剂相比适于观察到治疗效果的量，所述安慰剂制剂除了不存在治疗活性剂外与所述眼用制剂相同。治疗活性剂的施用量取决于以下因素：诸如预期的治疗效果、有需要的特定哺乳动物、哺乳动物的病状严重程度和性质、施用方式、特定化合物的功效和药效学和处方医师的判断。在本发明的一些实施方案中，治疗活性剂以0.01至0.12％w/v的浓度存在。在其它实施方案中，治疗活性剂以0.05至0.1％(w/v)的浓度存在。在某些实施方案中，治疗活性剂以0.05％、0.075％或0.01％(w/v)的浓度存在。
配制眼用可接受的液体以使得其可局部施用于眼睛。虽然有时制剂考虑因素(例如，药物稳定性)可能迫使舒适度低于最佳效果，但应尽可能使舒适度最大化。在无法使舒适度最大化的情况下，配制的液体应使得所述液体在局部眼用用途方面对患者来说是可忍受的。
对于眼用应用来说，通常使用生理盐水溶液作为主要的媒介物来制备溶液或药剂。眼用溶液应优选用合适的缓冲液系统维持在适宜的pH值下。所述制剂也可含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。本发明的制剂或组合物可以是溶液、乳液、反相乳液、微乳液形式或由生物可蚀性或非生物可蚀性装置或眼部植入体来递送。
本领域中已知的是，通常会使用缓冲液来将pH值调节至用于眼用用途的所需范围。一般来说，需要6至8左右的pH值，然而，pH值可以根据对诸如治疗活性剂或其它赋形剂的稳定性或溶解度的考虑来调节。在本发明的一些实施方案中，缓冲液将pH值维持在6.5与7.5之间。在其它实施方案中，缓冲液使将pH值维持在7.0与至7.4之间。包括无机酸的盐(诸如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐)的许多缓冲液是已知的。在本发明的其它实施方案中，将磷酸盐/磷酸缓冲液用于本文描述的制剂中。术语“磷酸盐/磷酸”指的是磷酸和一种或多种共轭碱的任何组合，以使得可将pH值调节至所需范围。在其它实施方案中，使用硼酸盐/硼酸缓冲液。在其它实施方案中，将柠檬酸盐/柠檬酸缓冲液用于本文描述的制剂中。在某些实施方案中，将磷酸盐/磷酸缓冲液和柠檬酸盐/柠檬酸缓冲液的组合用于本文描述的制剂中。
在眼用可接受的液体中，通常使用张度剂来将制剂组合物调节至所需的等渗范围。张度剂在本领域中是熟知的并且一些实例包括甘油、甘露糖醇、山梨醇、氯化钠和其它电解质。在本发明的一些实施方案中，张度剂以1.20至1.25％w/v的浓度存在于制剂中。在一个实施方案中，张度剂以1.22％w/v的浓度存在。
表面活性剂可用于辅助赋形剂或治疗活性剂的溶解、将固体或液体分散于组合物中、增强润湿、改变滴液大小或许多其它目的。适用的表面活性剂包括但不限于：失水山梨醇酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(polysorbate 20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸(polysorbate 40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸(polysorbate 60)、多乙氧基醚(polysorbate80)、硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸聚烃氧酯、硬脂酸丙二醇酯、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、烷基糖苷、烷基多糖苷、脂肪醇、磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等。
可包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。适用的螯合剂是依地酸二钠，然而其它螯合剂也可代替依地酸二钠使用或与依地酸二钠结合使用。
防腐剂是用于多用途的眼用组合物中以防止组合物在包装被打开之后的微生物污染。已开发出许多防腐剂，包括诸如苯扎氯铵的季铵盐、诸如乙酸苯汞和硫柳汞的汞化合物、诸如氯丁醇和苄醇的醇；和其它防腐剂。在本发明的一个实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。苯扎氯铵以0.01至0.05％(w/v)存在于本发明制剂中。在其它实施方案中，浓度是0.015至0.025％(w/v)。在某些实施方案中，浓度是0.02％(w/v)。
以下实施例仅欲说明本发明并且无论如何也不应将其解释为对本发明的限制。
实施例
化合物1
化合物1是预期用于局部递送至眼睛以便治疗青光眼的难溶于水的治疗活性剂。需要利用可增强所述药物分子在水性介质中的溶解度的赋形剂以以足够达到其眼内压(IOP)降低效果的剂量强度来配制这种物质。所使用的主要增溶剂是多乙氧基醚，其显著增强了化合物1在水性介质中的溶解度。被评估的其它增溶剂包括羟基-β-环糊精、聚乙二醇和聚氧乙烯40硬脂酸酯。开发出了加防腐剂和无防腐剂的制剂以供包装在多剂量滴瓶或单位剂量小瓶中。苯扎氯铵(BAK)用作抗微生物性防腐剂以实现多剂量包装配置。
实施例1
表1展示了加防腐剂的制剂，而表2展示了无防腐剂的制剂。
表1中示出的制剂的制备如下。称量净化水(批量的约80％)放入大小适当的混合容器中。使用置顶式混合器(Rotosolver)开始有力地混合以形成强大的涡流。将以下成分按所示的顺序加入所述涡流中：氯化钠、磷酸钠、柠檬酸和苯扎氯铵，在下一次添加之前使每种成分溶解。检查pH值并且根据需要使用稀盐酸或氢氧化钠溶液将pH值调节至pH值7.3。在有力地混合期间加入化合物1并且将混合持续30至35分钟以使溶液变澄清。加入净化水来校正最终体积。使溶液通过装配有0.2um薄膜的无菌过滤设备来进行灭菌。
表1：化合物1的加防腐剂的制剂的实施例
表2：化合物1的无防腐剂(单位剂量)制剂的实施例
实施例2
在加防腐剂的制剂的开发期间，观察到在多乙氧基醚的存在下，BAK的抗微生物效果会大大降低。这种效果与制剂中存在的增溶剂的浓度(level)成比例，并且在低浓度的多乙氧基醚时，可见BAK功效的提高(表3)。然而，低浓度的多乙氧基醚不足以在临床和毒理学研究所需要的浓度下溶解化合物1。
表3：显示在氯化钠存在下多乙氧基醚对BAK的抗微生物功效的作用的抗微生物防腐剂功效测试(APET)结果
*28天之后的最终结果
实施例4
将制剂中的氯化钠替换成甘露糖醇或甘油来作为张度剂大大增强了BAK的抗微生物功效。因此，在制剂中使用这些药剂可满足抗微生物防腐剂功效测试(APET)的药典(compendial)标准。这些制剂中的一些制剂的APET结果的实施例提供于表4中。加入乙二胺四乙酸(EDTA)会进一步增强BAK的抗微生物功效，尤其是对于假单胞菌属(Pseudomonas)生物的抗微生物功效。
表4：显示将氯化钠替换成甘油和/或甘露糖醇时多乙氧基醚对BAK抗微生物功效的作用的抗微生物防腐剂功效测试(APET)结果
*28天之后的最终结果
实施例5
因此，化合物1的示例性的本发明制剂是由以下组成：治疗活性剂(化合物1)，其溶解在含有作为增溶剂的多乙氧基醚的水性媒介物中；缓冲液，其由磷酸盐和柠檬酸盐类物质组成且缓冲液浓度限于10mM；作为张度剂的甘油和/或甘露糖醇；以及BAK，其浓度高于170ppm并且作为抗微生物防腐剂。由于EDTA增强BAK的抗微生物有效性，所以制剂中包括EDTA。
表5中列出了适用于临床和毒理学研究的制剂组成。
表5：加防腐剂的制剂
实施例6
表6中列出了希望作为单位剂量产品的无防腐剂的制剂的组成。
表6：希望用作单位剂量制剂的无防腐剂的制剂
实施例7
活体内数据
制剂在狗IOP降低研究中的效果
表7用于狗IOP降低研究的制剂组合物的实施例
观察到的制剂的良好IOP降低效果。
表8每天给药一次的0.05％化合物1的制剂L相对M的对狗眼内压的效果
*根据学生配对t-测试，比较反应值与基线值(0时刻的读数)，p<0.05n＝7(研究年份，2009年)
实施例8
一位患有青光眼的44岁高加索籍男性每天一次将表5的制剂F施用于眼睛，持续施用时间45天。每天在施用0.05％活性剂制剂之后的数小时，观察到眼内压(IOP)降低了30％。
实施例9
一位患有青光眼的53岁非洲籍美国男性每天一次将表5的制剂G施用于眼睛，持续施用时间30天。每天在施用0.075％活性剂制剂之后的数小时，观察到眼内压(IOP)降低了36％。
实施例10
一位患有青光眼的47岁美籍西班牙女性每天一次将表5的制剂H施用于眼睛，持续施用时间25天。每天在施用0.1％活性剂制剂之后的数小时，观察到眼内压(IOP)降低了42％。
虽然已相对于这些具体实施例对本发明进行了描述，但应理解的是，在不脱离本发明精神的情况下可能进行其它修改和变化。

Claims (3)

1.一种眼用制剂，其包含选自下表的以下制剂中的一种制剂：
其中所述化合物1具有以下结构：
2.一种制品，其包含容器，所述容器适于以计量形式分配所述容器的内含物，其中所述容器的所述内含物包含根据权利要求1所述的眼用制剂。
3.权利要求1所述的制剂在制备治疗高眼压症的药剂中的用途。
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