ES2864735T3 - Formulaciones oftálmicas que contienen gamma-lactamas sustituidas y métodos para el uso de las mismas - Google Patents

Formulaciones oftálmicas que contienen gamma-lactamas sustituidas y métodos para el uso de las mismas Download PDF

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Abstract

Formulación oftálmica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde el 0,01 hasta el 0,12% (p/v) en un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, en la que el agente activo tiene la estructura **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C≡C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; R1 es alquilo C1 a C6; y B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones oftálmicas que contienen gamma-lactamas sustituidas y métodos para el uso de las mismas Campo de la invención
La invención se refiere, en general, a formulaciones oftálmicas útiles para tratar una variedad de enfermedades oculares y, en particular, a formulaciones oftálmicas que contienen gamma-lactamas sustituidas bien definidas para tratar enfermedades oculares.
Antecedentes de la invención
Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de varios estados de hipertensión ocular, tales como episodios de hipertensión ocular después de una cirugía y después de una trabeculectomía láser, glaucoma, y como adyuvantes antes de una cirugía.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular aumentada. Basándose en esta etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto o bien de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes, tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.
Aún no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. La tensión intraocular aumentada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero se impide el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo y puede producir el bloqueo pupilar y, por tanto, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de la cámara anterior están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.
El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia del flujo de humor acuoso desde la cámara posterior al interior de la cámara anterior y, posteriormente, al interior del canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso al provocar una sinequia posterior completa en el iris abombado y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo ocular, intervenciones quirúrgicas y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar a una rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de los receptores p-adrenérgicos han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.
Recientemente se han desarrollado determinadas y-lactamas sustituidas bien definidas para el tratamiento de estados de hipertensión ocular (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 7.476.747). En determinados casos, las ylactamas sustituidas son poco solubles en agua. Como resultado, existe la necesidad de nuevas formulaciones que permitan la administración tópica del principio activo al ojo.
El documento US 7.476.747 B2 describe compuestos farmacéuticos que tienen la fórmula
Figure imgf000002_0001
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo, que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo, o un éter del mismo, que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; y B es arilo o heteroarilo.
Los documentos WO 98/41208 A1 y US 2002/002185 A1 describen composiciones oftálmicas que comprenden agentes activos de prostaglandina y docosanoides, respectivamente, para reducir la presión intraocular asociada con el glaucoma. Según se notifica, las mejoras en la eficacia de reducción de la PIO, la eficacia de los conservantes y las concentraciones reducidas de aditivos se logran utilizando el agente activo junto con tensioactivos no iónicos, conservantes y agentes reguladores de la tonicidad no iónicos seleccionados.
El documento WO 2010/041722 A2 describe una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto de prostaglandina; (b) un alcohol de azúcar; (c) un poliol; y (d) un portador farmacéuticamente aceptable. Según se notifica, la composición puede almacenarse de manera estable incluso en un recipiente de polietileno, o almacenarse de manera estable a largo plazo incluso si sólo comprende una pequeña cantidad de agente conservante.
Sumario de la invención
La invención proporciona formulaciones oftálmicas que contienen gamma-lactamas sustituidas bien definidas. Las formulaciones descritas en el presente documento son útiles para tratar una variedad de enfermedades oculares relacionadas con la hipertensión ocular, tales como, por ejemplo, el glaucoma.
En una realización de la invención, se proporcionan formulaciones oftálmicas que incluyen al menos un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde el 0,01 hasta el 0,12% p/v (peso en volumen) en un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, en las que el agente activo tiene la estructura
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
A es -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o
A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O;
R1 es alquilo C1 a C6; y
B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un recipiente adaptado para dispensar el contenido del recipiente en forma dosificada, en los que el contenido del recipiente incluye una formulación oftálmica de la invención.
En otra realización, se proporcionan métodos para tratar la hipertensión ocular. Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, al administrar a un sujeto que lo necesita una formulación de la invención.
En los siguientes párrafos se describen realizaciones de la presente invención. El término “aproximadamente” incluye variaciones de concentraciones de excipientes y agentes activos que se consideran bioequivalentes por la FDA, Em Ea u otras agencias regulatorias:
1) Una formulación oftálmica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde aproximadamente el 0,01 hasta el 0,12% (p/v) en un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, en la que el agente activo tiene la estructura
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
A es -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o
A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O;
R1 es alquilo C1 a C6; y
B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. La formulación según el párrafo 1, que comprende además una cantidad eficaz de al menos un tampón.
3. La formulación según los párrafos 1 y 2, en la que el tampón comprende fosfato, citrato o borato.
4. La formulación según los párrafos 1,2 y 3, en la que el tampón comprende fosfato y citrato.
5. La formulación según el párrafo 2, en la que el tampón mantiene el pH de la formulación entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,5.
6. La formulación según el párrafo 2, en la que el tampón mantiene el pH de la formulación entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 7,4.
7. La formulación según el párrafo 1, que comprende además al menos un conservante.
8. La formulación según los párrafos 1 - 7, en la que el conservante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, dióxido de cloro, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico.
9. La formulación según el párrafo 8, en la que el conservante es cloruro de benzalconio.
10. La formulación según el párrafo 9, que comprende desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 0,05% (p/v) de cloruro de benzalconio.
11. La formulación según los párrafos 9 - 10 , que comprende desde aproximadamente el 0,015 hasta aproximadamente el 0,025% (p/v) de cloruro de benzalconio.
12. La formulación según los párrafos 9 - 11, que comprende aproximadamente el 0,02% (p/v) de cloruro de benzalconio.
13. La formulación según los párrafos 1 - 12, que comprende además al menos un agente de tonicidad.
14. La formulación según el párrafo 13, en la que el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en glicerina, manitol, sorbitol y cloruro de sodio.
15. La formulación según los párrafos 13 - 14, que comprende una concentración total de agente de tonicidad de desde aproximadamente el 1,20 hasta aproximadamente el 1,25% (p/v).
16. La formulación según los párrafos 13 - 15, que comprende una concentración total de agente de tonicidad del 1,22% (p/v).
17. La formulación según los párrafos 1 - 16, que comprende además un solubilizante.
18. La formulación según el párrafo 17, en la que el solubilizante se selecciona del grupo de polisorbato 80, hidroxibeta-ciclodextrina, solutol o polioxietilen-40-estearato.
19. La formulación según el párrafo 17, en la que el solubilizante es polisorbato 80.
20. La formulación según los párrafos 1 - 19, que comprende un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde aproximadamente el 0,05 hasta aproximadamente el 0,1% (p/v).
21. La formulación según el párrafo 1, que consiste en un agente terapéuticamente activo a una concentración del 0,05% (p/v).
22. La formulación según el párrafo 1, que consiste en o que consiste esencialmente en un agente terapéuticamente activo a una concentración del 0,075% (p/v).
23. La formulación según el párrafo 1, que comprende un agente terapéuticamente activo a una concentración del 0,01% (p/v).
24. La formulación según el párrafo 1, en la que B es fenilo.
25. La formulación según el párrafo 1, en la que B es alquilfenilo.
26. La formulación según el párrafo 1, en la que B es hidroxialquilfenilo.
27. La formulación según el párrafo 1, en la que Ri es alquilo C3.
28. La formulación según el párrafo 1, en la que el agente terapéuticamente activo tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
en la que X1 y X2 son independientemente CH2, O o S.
29. La formulación según el párrafo 1, en la que el agente terapéuticamente activo tiene la estructura:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
30. La formulación según el párrafo 1, en la que el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
31. Un artículo de fabricación que comprende un recipiente adaptado para dispensar el contenido del recipiente en forma dosificada, en el que el contenido del recipiente comprende la formulación oftálmica según los párrafos 1 - 30.
32. Un método para tratar la hipertensión ocular en un paciente humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones según los párrafos 1 - 30.
33. Un método para reducir la PIO en un paciente que padece PIO elevada que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones según los párrafos 1 - 30.
34. Un método para tratar el glaucoma en un paciente que padece PIO elevada que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones según los párrafos 1 - 30.
35. Uso del compuesto según los párrafos 1 - 30 en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de PIO elevada o glaucoma en un paciente humano.
36. Una formulación para reducir la presión intraocular o tratar el glaucoma en un paciente que comprende una de las siguientes formulaciones seleccionadas de la tabla a continuación:
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0002
37. Una formulación para reducir la presión intraocular o tratar el glaucoma en un paciente humano que comprende una de las siguientes formulaciones seleccionadas de la tabla a continuación:
Figure imgf000007_0001
Descripción detallada de la invención
Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son sólo a modo de ejemplo y explicación y no son restrictivas de la invención reivindicada. Tal como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye” así como de otras formas, tales como “incluye” e “incluido,” no es limitativo. Los encabezados de sección usados en el presente documento son sólo con fines de organización y no deben interpretarse como limitativos del contenido descrito.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas junto con, y los procedimientos de laboratorio y las técnicas de química analítica, química de síntesis orgánica e inorgánica descritos en el presente documento, son los conocidos en la técnica. Los símbolos químicos convencionales se usan de manera intercambiable con los nombres completos representados por tales símbolos. Por tanto, por ejemplo, debe entenderse que los términos “hidrógeno” y “H” tienen el mismo significado. Pueden usarse técnicas convencionales para las síntesis químicas, los análisis químicos y la formulación.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico, tal como “de 1 a 100” o “C1-C100”, se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, “alquilo C1-C100” significa que un grupo alquilo puede comprender sólo 1 carbono átomo, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 100 átomos de carbono, aunque el término “alquilo” también incluye casos en los que no se designa ningún intervalo numérico de átomos de carbono. “Alquilo sustituido” se refiere a restos alquilo que portan sustituyentes, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, alcoxilo, mercapto, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, grupo heterocíclico, grupo heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, nitrona, amino, alquilamino inferior, alquildiamino inferior, amido, azido, -C(O)H, -C(O)R7, -CH2OR7, -C(O)-, -S-, -S(O)2, -OC(O)-O-, en los que R7 es H o alquilo inferior, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo y similares. Tal como se usa en el presente documento, “alquilo inferior” se refiere a restos alquilo que tienen desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono, y “alquenilo sustituido” se refiere a grupos alquenilo que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo inferior” se refiere a restos alquenilo que tienen desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono, y “alquinilo sustituido” se refiere a grupos alquinilo que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo inferior” se refiere a restos alquinilo que tienen desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a restos alquilo cíclicos (es decir, que contienen anillos) que contienen normalmente en el intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y “cicloalquilo sustituido” se refiere a grupos cicloalquilo que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” se refiere a grupos aromáticos que tienen en el intervalo de 5 hasta 14 átomos de carbono, y “arilo sustituido” se refiere a grupos arilo que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilo” se refiere a restos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura de anillo y que tienen en el intervalo de 5 hasta 14 átomos en total en la estructura de anillo (es decir, átomos de carbono y heteroátomos). “Grupo heterocíclico sustituido” se refiere a grupos heterocíclico que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “grupo heterocíclico” se refiere a grupos cíclicos no aromáticos (es decir, que contienen anillos) que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura de anillo y que tienen en el intervalo de 3 hasta 14 átomos de carbono, y “grupo heterocíclico sustituido” se refiere a grupos heterocíclico que portan además uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “halógeno” o “haluro” se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. “Fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro” también pueden denominarse “fluoro, cloro, bromo o yodo”.
Tal como se usa en el presente documento, “interarileno” o “heterointerarileno” se refiere a un anillo o sistema de anillos de arilo o a un anillo o sistema de anillos de heteroarilo que conecta otras dos partes de una molécula, es decir, las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones de anillo distintas. El interarileno o heterointerarileno puede estar sustituido o no sustituido. El interarileno o heterointerarileno no sustituido no tiene sustituyentes distintos a las dos partes de la molécula que conecta. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta.
Resultará fácilmente evidente para los expertos en la técnica que algunos de los agentes terapéuticamente activos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de tal manera que los compuestos pueden existir en las formas enantiomérica así como diastereomérica. A menos que se indique específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, los diastereómeros y las mezclas racémicas. Algunos de los agentes terapéuticamente activos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también están dentro del alcance de la invención.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto original y no otorgue ningún efecto perjudicial o no deseado adicional sobre el sujeto al que se le administra y en el contexto en el que se administre en comparación con el compuesto original. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en un ácido o una sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos pueden derivarse de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ion monovalente o polivalente. Los iones inorgánicos litio, sodio, potasio, calcio y magnesio son de particular interés. Las sales orgánicas pueden elaborarse con aminas, particularmente sales de amonio tales como monoalquil, dialquil y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluya un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina.
La invención proporciona formulaciones oftálmicas que incluyen al menos un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde el 0,01 hasta el 0,12% (p/v) en un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, en las que el agente activo tiene la estructura
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
A es -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o
A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O;
Ri es alquilo Ci a C6; y
B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, B es fenilo, alquilfenilo o hidroxialquilfenilo. En una realización, B es 1-hidroxihexilo.
En algunas realizaciones, Ri es alquilo C1-C3. En una realización, Ri es isopropilo.
En algunas realizaciones, el agente terapéuticamente activo tiene la estructura:
Figure imgf000009_0002
en la que X1 y X2 son independientemente CH2, O o S.
Los agentes terapéuticamente activos a modo de ejemplo contemplados para su uso en la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000010_0001
Una cantidad eficaz de al menos un agente terapéuticamente activo en la formulación oftálmica divulgada en el presente documento es una cantidad útil para observar un efecto terapéutico en comparación con una formulación de placebo que, excepto por la ausencia del agente terapéuticamente activo, es por lo demás idéntica a la formulación. La cantidad de agente terapéuticamente activo que va a administrarse depende de factores tales como los efectos terapéuticos previstos, el mamífero específico que lo necesita, la gravedad y la naturaleza del estado del mamífero, la vía de administración, la potencia y la farmacodinamia del compuesto particular y el criterio del médico tratante. En algunas realizaciones de la invención, el agente terapéuticamente activo está presente a una concentración del 0,01 al 0,12% p/v. En otras realizaciones, el agente terapéuticamente activo está presente a una concentración del 0,05 al 0,1% (p/v). En determinadas realizaciones, el agente terapéuticamente activo está presente a una concentración del 0,05%, el 0,075% o el 0,01% (p/v).
Un líquido que es oftálmicamente aceptable se formula de tal manera que pueda administrarse por vía tópica al ojo. Debe maximizarse la comodidad tanto como sea posible, aunque algunas veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden exigir una comodidad inferior a la óptima. En el caso de que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido debe formularse de tal manera que el líquido sea tolerable por parte del paciente para el uso oftálmico tópico.
Para la aplicación oftálmica, las disoluciones o los medicamentos se preparan a menudo usando solución salina fisiológica como vehículo principal. Las disoluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH confortable con un sistema de tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones o composiciones de la presente invención pueden estar en forma de disoluciones, emulsiones, emulsiones inversas, microemulsiones o administrarse mediante un implante ocular o dispositivo bioerosionable o no bioerosionable.
Tal como se conoce en la técnica, se usan habitualmente tampones para ajustar el pH a un intervalo deseable para el uso oftálmico. Generalmente, se desea un pH de alrededor de 6-8, sin embargo, puede ser necesario ajustarlo debido a consideraciones tales como la estabilidad o solubilidad del agente terapéuticamente activo u otros excipientes. En algunas realizaciones de la invención, el tampón mantiene el pH entre 6,5 y 7,5. En otras realizaciones, el tampón mantiene el pH entre 7,0 y 7,4. Se conocen muchos tampones que incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como fosfato, borato y sulfato. En algunas realizaciones de la invención, se usa un tampón fosfato/ácido fosfórico en las formulaciones descritas en el presente documento. El término “fosfato/ácido fosfórico” se refiere a cualquier combinación de ácido fosfórico y una o más de las bases conjugadas de tal manera que el pH se ajuste al intervalo deseado. En otras realizaciones, se usa tampón borato/ácido bórico. En todavía otras realizaciones, se usa un tampón citrato/ácido cítrico en las formulaciones descritas en el presente documento. En determinadas realizaciones, se usa una combinación de tampón fosfato/ácido fosfórico y tampón citrato/ácido cítrico en las formulaciones descritas en el presente documento.
En líquidos oftálmicamente aceptables, los agentes de tonicidad se usan a menudo para ajustar la composición de la formulación al intervalo isotónico deseado. En la técnica se conocen bien los agentes de tonicidad y algunos ejemplos incluyen glicerina, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y otros electrolitos. En algunas realizaciones de la invención, el agente de tonicidad está presente en la formulación a una concentración del 1,20 al 1,25% p/v. En una realización, el agente de tonicidad está presente a una concentración del 1,22% p/v.
Puede usarse un tensioactivo para ayudar a disolver un excipiente o un agente terapéuticamente activo, dispersar un sólido o un líquido en una composición, potenciar la humectación, modificar el tamaño de gota o varios otros fines. Los tensioactivos útiles incluyen, pero no se limitan a, ésteres de sorbitano, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearatos, estearato de glicerilo, estearato de isopropilo, estearato de polioxilo, estearato de propilenglicol, estearato de sacarosa, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno), alcoholes etoxilados, alquilfenoles etoxilados, alquilglicósidos, alquil poliglicósidos, alcoholes grasos, fosfolípidos, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y similares.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con el mismo.
Los conservantes se usan en composiciones oftálmicas de uso múltiple para evitar la contaminación microbiana de la composición después de que se haya abierto el envase. Se han desarrollado varios conservantes, incluyendo sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio; compuestos de mercurio tales como acetato fenilmercúrico y timerosal; alcoholes tales como clorobutanol y alcohol bencílico; y otros. En una realización de la invención, el conservante es cloruro de benzalconio. El cloruro de benzalconio está presente en las formulaciones de la invención desde el 0,01 hasta el 0,05% (p/v). En otras realizaciones, la concentración es del 0,015 al 0,025% (p/v). En determinadas realizaciones, la concentración es del 0,02% (p/v).
Se pretende que los siguientes ejemplos sólo ilustren la invención y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos de la invención.
Figure imgf000012_0001
El compuesto 1 es un agente terapéuticamente activo poco soluble en agua destinado para su administración tópica al ojo para el tratamiento del glaucoma. Es necesario utilizar excipientes que puedan potenciar la solubilidad de esta molécula farmacológica en medios acuosos para formular este material a concentraciones de dosis suficientes para obtener su efecto reductor de la presión intraocular (PIO). El principal solubilizante usado fue polisorbato 80, que potencia significativamente la solubilidad del compuesto 1 en medios acuosos. Otros solubilizantes que se evaluaron incluyeron hidroxi-beta-ciclodextrina, solutol y polioxietilen-40-estearato. Se desarrollaron formulaciones tanto con conservantes como sin conservantes para su uso con envases o bien en frascos de goteo de múltiples dosis o bien en viales de dosis única. Se usó cloruro de benzalconio (BAK) como conservante antimicrobiano para permitir configuraciones de envase de múltiples dosis.
Ejemplo 1
En la tabla 1 se muestran las formulaciones con conservantes, mientras que en la tabla 2 se muestran las formulaciones sin conservantes.
Las formulaciones mostradas en la tabla 1 se prepararon de la siguiente manera. Se midió agua purificada (aproximadamente el 80% del tamaño del lote) y se añadió en un recipiente de mezclado dimensionado de manera apropiada. Se inició un mezclado vigoroso usando una mezcladora superior (Rotosolver) para formar un vórtex fuerte. Se añadieron los siguientes componentes al vórtex en el orden mostrado, permitiendo que cada uno se disolviera antes de la siguiente adición: cloruro de sodio, fosfato de sodio, ácido cítrico y cloruro de benzalconio. Se comprobó el pH y se ajustó, según fuese necesario, con ácido clorhídrico diluido o disolución de hidróxido de sodio a pH 7,3. Se añadió el compuesto 1 durante el mezclado vigoroso y se continuó el mezclado durante 30-35 minutos, de modo que la disolución era transparente. Se añadió agua purificada para corregir el volumen final. Se esterilizó la disolución haciéndola pasar a través de un aparato de filtración estéril dotado de una membrana de 0,2 |am.
Tabla 1: Ejemplos de formulaciones con conservantes para el compuesto 1
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0002
Tabla 2: Ejemplos de formulaciones sin conservantes (dosis unitaria) para el compuesto 1
Figure imgf000013_0003
Ejemplo 2
Durante el desarrollo de las formulaciones con conservantes, se observó que, en presencia de polisorbato 80, el efecto antimicrobiano de BAK se reduce en gran medida. Este efecto fue proporcional al nivel de solubilizante presente en las formulaciones y, a niveles inferiores de polisorbato 80, se observó una eficacia mejorada de BAK (tabla 3). Sin embargo, un nivel inferior de polisorbato 80 no es suficiente para solubiliza el compuesto 1 a las concentraciones requeridas para los estudios clínicos y toxicológicos.
Tabla 3: Resultados de la prueba de eficacia de los conservantes antimicrobianos (APET) que muestran el efecto del polisorbato 80 sobre la eficacia antimicrobiana de BAK en presencia de cloruro de sodio
Figure imgf000013_0001
* Resultados finales después de 28 días
Ejemplo 4
El reemplazo del cloruro de sodio en las formulaciones por manitol o glicerina como agente de tonicidad potencia en gran medida la eficacia antimicrobiana de BAK. Por tanto, usando estos agentes en la formulación, fue posible cumplir los criterios de compendio para la prueba de eficacia de los conservantes antimicrobianos (APET). En la tabla 4 se presentan ejemplos de resultados de la APET para algunas de estas formulaciones. La adición de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) potencia adicionalmente la eficacia antimicrobiana de BAK, especialmente con respecto a los organismos Pseudomonas.
Tabla 4: Resultados de la prueba de eficacia de los conservantes antimicrobianos (APET) que muestran el efecto del polisorbato 80 sobre la eficacia antimicrobiana de BAK cuando se reemplaza el cloruro de sodio por glicerina y/o manitol
Figure imgf000014_0001
* Resultados finales después de 28 díasEjemplo 5
Por tanto, las formulaciones de la invención a modo de ejemplo para el compuesto 1 se componen del agente terapéuticamente activo (compuesto 1) disuelto en un vehículo acuoso que contiene polisorbato 80 como solubilizante, un tampón compuesto por especies de fosfato y citrato, una concentración de tampón restringida a 10 mM, glicerina y/o manitol como agentes de tonicidad y BAK a niveles por encima de 170 ppm como conservante antimicrobiano. Se incluye EDTA en la formulación puesto que potencia la eficacia antimicrobiana de BAK. En la tabla 5 se enumeran las composiciones de formulación seleccionadas para su uso en estudios clínicos y toxicológicos.
Tabla 5: Formulaciones con conservantes
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 6
En la tabla 6 se enumeran las composiciones de formulaciones sin conservantes destinadas como productos de dosis unitaria.
Tabla 6: Formulaciones sin conservantes destinadas para su uso como formulaciones de dosis unitaria
Figure imgf000015_0002
Ejemplo 7
Datos in vivo
Efecto de las formulaciones en estudios de reducción de la PIO en perros.
Tabla 7: Ejemplos de composiciones de formulación para el estudio de reducción de la PIO en perros
Figure imgf000015_0003
Buen efecto de reducción de la PIO de las formulaciones observado.
Tabla 8: Efectos del compuesto 1 al 0,05%, formulaciones L frente a M y administradas una vez al día, sobre la presión intraocular en perros
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
*p < 0,05 según la prueba de la t de Student para datos emparejados en comparación con respuestas en el nivel inicial (lecturas a tiempo 0)
n = 7 (año del estudio, 2009)
Ejemplo 8
Un hombre de raza blanca de 44 años que padece glaucoma se administra la formulación F de la tabla 5 al ojo una vez al día durante un periodo de 45 días. Horas después de aplicar la formulación de agente activo al 0,05% cada día, se observa una reducción del 30% en la presión intraocular (PIO).
Ejemplo 9
Un hombre estadounidense de raza negra de 53 años que padece glaucoma se administra la formulación G de la tabla 5 al ojo una vez al día durante un periodo de 30 días. Horas después de aplicar la formulación de agente activo al 0,075% cada día, se observa una reducción del 36% en la presión intraocular (PIO).
Ejemplo 10
Una mujer de raza hispana de 47 años que padece glaucoma se administra la formulación H de la tabla 5 al ojo una vez al día durante un periodo de 25 días. Horas después de aplicar la formulación de agente activo al 0,1% cada día, se observa una reducción del 42% en la presión intraocular (PIO).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Formulación oftálmica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde el 0,01 hasta el 0,12% (p/v) en un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, en la que el agente activo tiene la estructura
    Figure imgf000017_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que
    A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O; o
    A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de desde 1 hasta 4 y en la que uno o dos restos CH2 pueden estar sustituidos con S u O;
    R1 es alquilo C1 a C6; y
    B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  2. 2. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además una cantidad eficaz de al menos un tampón.
  3. 3. Formulación según la reivindicación 2, en la que el tampón comprende fosfato, citrato o borato, preferiblemente fosfato y citrato.
  4. 4. Formulación según la reivindicación 2, en la que el tampón mantiene el pH de la formulación entre 6,5 y 7,5, preferiblemente entre 7,0 y 7,4.
  5. 5. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además al menos un conservante, al menos un agente de tonicidad o un solubilizante.
  6. 6. Formulación según la reivindicación 5, en la que el conservante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, dióxido de cloro, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico.
  7. 7. Formulación según la reivindicación 6, en la que el conservante es cloruro de benzalconio.
  8. 8. Formulación según la reivindicación 7, que comprende desde el 0,01 hasta el 0,05% (p/v) de cloruro de benzalconio, preferiblemente desde el 0,015 hasta el 0,025% (p/v) de cloruro de benzalconio y más preferiblemente el 0,02% (p/v) de cloruro de benzalconio.
  9. 9. Formulación según la reivindicación 5, que comprende al menos un agente de tonicidad, en la que el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en glicerina, manitol, sorbitol o cloruro de sodio.
  10. 10. Formulación según la reivindicación 9, que comprende una concentración total de agente de tonicidad de desde el 1,20 hasta el 1,25% (p/v), preferiblemente que comprende una concentración total de agente de tonicidad del 1,22% (p/v).
  11. 11. Formulación según la reivindicación 5, que comprende un solubilizante, en la que el solubilizante es polisorbato 80, hidroxi-beta-ciclodextrina, solutol o polioxietilen-40-estearato, preferiblemente polisorbato 80.
  12. 12. Formulación según la reivindicación 1, que comprende un agente terapéuticamente activo a una concentración de desde el 0,05 hasta el 0,1% (p/v), preferiblemente a una concentración del 0,05% (p/v), el 0,075% (p/v) o el 0,01% (p/v).
  13. 13. Formulación según la reivindicación 1, en la que B es fenilo, alquilfenilo, hidroxialquilfenilo o en la que Ri es alquilo C3.
  14. 14. Formulación según la reivindicación 1, en la que el agente terapéuticamente activo tiene la estructura:
    Figure imgf000018_0001
    en la que X1 y X2 son independientemente CH2, O o S; preferiblemente
    Figure imgf000018_0002
    o
    Figure imgf000019_0001
  15. 15. Formulación según la reivindicación 1, para su uso en un método para tratar la hipertensión ocular que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación según la reivindicación 1.
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