ES2324058T3 - Solucion oftalmica de bimatoprost mejorada. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende de 0,005% a 0,02% de bimatoprost en peso, y de 100 ppm a 250 ppm de cloruro de benzalconio, en la que dicha composición es un líquido acuoso que se formula para administración oftálmica.
Description
Solución oftálmica de bimatoprost mejorada.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprende bimatoprost.
El bimatoprost, que se muestra más adelante, es
una prostamida comercializada para el tratamiento del glaucoma y la
hipertensión ocular.
El cloruro de benzalconio (BAK) es un
conservante usado en muchos productos oftálmicos comerciales para
evitar la contaminación microbiana en productos para múltiples
usos.
Las gotas oculares comerciales (bimatoprost,
Allergan, Inc., Irvine, CA) contienen 0,03% de bimatoprost y 0,005%
de BAK. Aunque en la actualidad no se dispone de otras prostamidas
comercializadas para el tratamiento del glaucoma, comercialmente
disponibles hay varios análogos de prostaglandinas que usan BAK como
conservante. Entre estos se incluyen latanoprost (Xalatan),
travoprost (Travatan) y unoprostona isopropilo (Rescula), que
requieren significativamente más BAK, de 150-200
ppm, para satisfacer las pruebas de eficacia antimicrobiana en
Estados Unidos y Europa.
La patente de Estados Unidos nº 6.596.765 B2
desvela una composición que comprende 0,005% ó 0,0005% de
latanoprost y 0,2 mg/ml de BAK.
La patente de Estados Unidos nº 6.646.001 B2
desvela composiciones que comprenden 0,03% de bimatoprost y 0,01%
de BAK o "0,01% + 5% en exceso" de BAK.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
concentración en el humor acuoso del ácido parental de bimatoprost
tras la administración tópica de varias formulaciones.
La figura 2 es un gráfico que muestra la
permeabilidad de membrana de bimatoprost en diversas formulaciones
diferentes.
En la presente memoria descriptiva se desvela
una composición que comprende de 0,005% a 0,02% de bimatoprost en
peso y de 100 ppm a 250 ppm de cloruro de benzalconio, en la que
dicha composición es un líquido acuoso que se formula para
administración oftálmica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria descriptiva también se
desvela dicha composición para usar en el tratamiento del glaucoma o
de la hipertensión ocular relacionada con el mismo.
Se formula un líquido acuoso para administración
oftálmica de modo que se pueda administrar tópicamente en el ojo.
La comodidad ha de maximizarse todo lo posible, aunque en ocasiones,
las consideraciones de la formulación (p. ej., estabilidad del
fármaco) pueden necesitar una comodidad inferior a la óptima.
En ciertas composiciones, la concentración de
bimatoprost es de 0,01% a 0,02%. En otras composiciones, la
concentración de bimatoprost es de 0,015% a 0,02%.
En ciertas composiciones, la concentración de
BAK es de 150 ppm a 200 ppm. En otras composiciones, la
concentración de de BAK es de 150 ppm a 200 ppm. En otras
composiciones, la concentración de BAK es de 150 ppm a
250 ppm.
250 ppm.
En las composiciones oftálmicas se puede usar un
agente quelante para potenciar la eficacia conservante. Agentes
quelantes adecuados son aquéllos conocidos en la técnica y las sales
de edetato (EDTA) son agentes quelantes útiles.
En ciertas composiciones, la concentración de
EDTA es de al menos 0,001%. En otras composiciones, la concentración
de EDTA es de al menos 0,01%. En otras composiciones, la
concentración de EDTA es de 0,15% o menor. En otras composiciones,
la concentración de EDTA es de 0,1% o menor. En otras composiciones,
la concentración de EDTA es de 0,05% o menor.
Ciertas composiciones comprenden de 150 a 250
ppm de BAK y una cantidad eficaz de EDTA.
Como se conoce en la técnica, con frecuencia se
usan tampones para ajustar el pH hasta un intervalo deseable para
uso oftálmico. Generalmente se desea un pH de aproximadamente
6-8, y, en ciertas composiciones, se desea un pH de
7,4. Se conocen muchos tampones, incluidas las sales de ácidos
inorgánicos, tales como fosfato, borato y sulfato.
Otro excipiente usado con frecuencia en
composiciones oftálmicas es un potenciador de la viscosidad, o un
agente espesante. Los agentes espesantes se usan por una serie de
razones, que varían desde mejorar la forma de la formulación para
una administración conveniente hasta mejorar el contacto con el ojo
para mejorar la biodisponibilidad. El agente potenciador de la
viscosidad puede comprender un polímero que contiene grupos
hidrófilos tales como monosacáridos, polisacáridos, grupos de óxido
de etileno, grupos hidroxilo, ácidos carboxílicos u otros grupos
funcionales cargados. Sin pretender limitar el alcance de la
invención, algunos ejemplos de agentes potenciadores de la
viscosidad útiles son carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, alcohol polivinílico y
polietilenglicol.
En las soluciones oftálmicas a menudo se usan
agentes de tonicidad para ajustar la composición de la formulación
hasta el intervalo isotónico deseado. Los agentes de tonicidad son
bien conocidos en la técnica y algunos ejemplos incluyen glicerina,
manitol, sorbitol, cloruro sódico y otros electrolitos.
Una composición tiene un pH de 7,4 y consiste
esencialmente en 0,015% de bimatoprost, 200 ppm de cloruro de
benzalconio, de 0 a 0,03% de EDTA, un tampón fosfato, NaCl y
agua.
Otra composición tiene un pH de 7,4 y comprende
0,02% de bimatoprost, 200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a
0,03% de EDTA, un tampón fosfato, NaCl y agua.
Otra composición tiene un pH de 7,4 y consiste
en 0,01% de bimatoprost, 200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a
0,03% de EDTA, un tampón fosfato, NaCl y agua.
El mejor modo de hacer y usar la presente
invención se describe en los ejemplos siguientes.
Una forma de realización comprende 0,01% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es 7,3.
Otra forma de realización comprende 0,015% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es 7,3.
Otra forma de realización comprende 0,015% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico, 0,03% de EDTA y agua; en la que el pH es
7,3.
Otra forma de realización comprende 0,02% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es 7,3.
\newpage
Otra forma de realización consiste esencialmente
en 0,01% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de
fosfato sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico,
monohidrato, 0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es
7,3.
Otra forma de realización consiste esencialmente
en 0,015% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268%
de fosfato sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico,
monohidrato, 0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es
7,3.
Otra forma de realización consiste esencialmente
en 0,015% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268%
de fosfato sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico,
monohidrato, 0,81% de cloruro sódico, 0,03% de EDTA y agua; en la
que el pH es 7,3.
Otra forma de realización consiste esencialmente
en 0,02% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de
fosfato sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico,
monohidrato, 0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es
7,3.
Otra forma de realización consiste en 0,01% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es 7,3.
Otra forma de realización consiste en 0,015% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico, 0,03% de EDTA y agua; en la que el pH es
7,3.
Otra forma de realización consiste en 0,02% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico y agua; en la que el pH es 7,3.
Otra forma de realización comprende 0,0125% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico, monohidrato,
0,81% de cloruro sódico, suficiente hidruro sódico y/o ácido
clorhídrico para ajustar el pH a 7,3 y agua.
Otra forma de realización consiste,
esencialmente, en 0,0125% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de
benzalconio, 0,268% de fosfato sódico dibásico, heptahidrato,
0,014% de ácido cítrico monohidrato, 0,81% de cloruro sódico,
suficiente hidruro sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a
7,3 y agua.
Otra forma de realización consiste en 0,0125% de
bimatoprost, 0,02% de cloruro de benzalconio, 0,268% de fosfato
sódico dibásico, heptahidrato, 0,014% de ácido cítrico monohidrato,
0,81% de cloruro sódico, suficiente hidruro sódico y/o ácido
clorhídrico para ajustar el pH a 7,3, y agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica se prepararon formulaciones que contienen
0,268% de fosfato sódico dibásico heptahidrato, 0,014% de ácido
cítrico, 0,83% de cloruro sódico, con el pH ajustado a 7,3 en cs de
agua y las cantidades de bimatoprost, BAK y EDTA indicadas en la
Tabla 1 que figura a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se llevaron a cabo estudios para determinar el
efecto del cloruro de benzalconio (BAK) y del succinato de
d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS) sobre
la absorción ocular de bimatoprost in vivo. Para el estudio
in vivo, a dieciocho conejos hembra se les administró una
única gota ocular de 28 \mul bilateralmente y se obtuvieron
muestras del humor acuoso (n= 3 animales con 6 ojos por formulación)
60 minutos después de la dosis. Dos conejos (4 ojos) permanecieron
sin tratar para que sirvieran como controles bioanalíticos antes de
la dosis. Del humor acuoso se extrajeron bimatoprost y su ácido
carboxílico parental y las muestras in vivo se analizaron
mediante espectrometría de masas en tándem con cromatografía de
líquidos (CL-EM/ES) con un intervalo de
cuantificación de 0,25-60 ng/ml.
Debido al prolongado metabolismo del bimatoprost
en los ojos de los conejos, se usó su ácido parental como sustituto
para determinar la absorción ocular de bimatoprost. La concentración
del ácido en el humor acuoso de los conejos después de una única
dosis de 6 formulaciones diferentes de bimatoprost se resume en la
Figura 1 y la Tabla 2 que se expone a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de prueba que contenían
0,015%, 0,2%, 0,4% y 1,0% de TPGS tuvieron como resultado una
concentración menor de ácido carboxílico en el humor acuoso en
comparación con bimatoprost 52%, 59%, 62% y 72% respectivamente. En
contraste con esto, la formulación con 0,03% de bimatoprost que
contenía 200 ppm de BAK tuvo como resultado una concentración de
AGN 191522 en el humor acuoso un 57% mayor en comparación con
bimatoprost (50 ppm de BAK).
En comparación con el bimatoprost control, las
formulaciones que contenían TPGS tuvieron como resultado una
disminución de la permeabilidad de bimatoprost. En contraste con
ello, las formulaciones con BAK más elevado tuvieron como resultado
una permeabilidad más elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica se prepararon formulaciones que contenían
0,268% de fosfato sódico dibásico heptahidrato, 0,014% de ácido
cítrico, 0,83% de cloruro sódico, con el pH ajustado a 7,3 en cs de
agua y las cantidades de bimatoprost, BAK y EDTA enumeradas en la
Tabla 3 que figura a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto del cloruro de benzalconio (BAK) y del
ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) sobre la permeabilidad a
bimatoprost en un cultivo primario de capas de células epiteliales
corneales de conejo (RCECL). Las células epiteliales corneales se
obtuvieron de conejos New Zealand White y se cultivaron sobre
filtros Transwell^{TM} hasta la confluencia (día 5). Para el
experimento de transporte, en primer lugar las células se
equilibraron en tampón de transporte durante 1 hora a 37ºC. A
continuación se aplicaron dosis de la solución que contenían 0,015%
o 0,03% de bimatoprost con varias concentraciones de BAK y EDTA en
el compartimento apical del Transwell^{TM} (2 cultivos; n=
3-4 por cultivo) y las células se incubaron a 37ºC.
a los 30, 60, 90 y 120 minutos de la dosis se tomaron muestras de
200 \mul de la cámara basolateral para el transporte apical a
basolateral (AB). Las muestras se analizaron mediante
espectrometría de masas en tándem con cromatografía de líquidos
(CL/EM/ES) con un intervalo de cuantificación de
1-600 ng/ml.
Los resultados se presentan en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una gota de la formulación J se administra una
vez al día tópicamente en el ojo de una persona que sufra glaucoma.
Después de unas horas, la presión intraocular disminuye más y se
observa menos hiperemia de lo que se observaría para la formulación
A. La menor presión intraocular persiste durante todo el tiempo que
continúe el tratamiento.
Claims (17)
1. Una composición que comprende de 0,005% a
0,02% de bimatoprost en peso, y de 100 ppm a 250 ppm de cloruro de
benzalconio, en la que dicha composición es un líquido acuoso que se
formula para administración oftálmica.
2. La composición de la reivindicación 1, que
además comprende una cantidad eficaz de EDTA,
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la concentración de cloruro de benzalconio es de 150 ppm a 200
ppm.
4. La composición de la reivindicación 3, que
tiene un pH de 7,4, que consiste esencialmente en 0,015% de
bimatoprost, 200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a 0,03% de
EDTA, un tampón fosfato, NaCl y agua.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que la concentración de bimatoprost es de 0,01% a 0,02%.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que la concentración de bimatoprost es de 0,015% a 0,02%.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que la concentración de cloruro de benzalconio es de 150 ppm a 200
ppm.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que la concentración de cloruro de benzalconio es de 200 ppm.
9. La composición de la reivindicación 6, que
además comprende una cantidad eficaz de EDTA.
10. La composición de la reivindicación 9, que
tiene un pH de 7,4, que comprende 0,015% de bimatoprost,
200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a 0,03% de EDTA, un tampón fosfato y NaCl.
200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a 0,03% de EDTA, un tampón fosfato y NaCl.
11. La composición de la reivindicación 10, que
tiene un pH de 7,4, que consta de 0,015% de bimatoprost,
200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a 0,03% de EDTA, un tampón fosfato, NaCl y agua.
200 ppm de cloruro de benzalconio, de 0 a 0,03% de EDTA, un tampón fosfato, NaCl y agua.
12. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para prevenir o tratar el glaucoma o la
hipertensión intraocular en un mamífero.
13. La composición de la reivindicación 2, que
comprende de 0,001% a 0,15% de EDTA.
14. La composición de la reivindicación 13, que
comprende de 0,01% a 0,1% de EDTA.
15. La composición de la reivindicación 14, que
comprende de 0,01% a 0,05% de EDTA.
16. La composición de la reivindicación 2, que
comprende de 150 a 250 de BAK.
17. La composición de la reivindicación 5, que
comprende de 0,0125% de bimatoprost, 0,02% de cloruro de
benzalconio, 0,268% de fosfato sódico dibásico heptahidrato, 0,014%
de ácido cítrico monohidrato, 0,81% de cloruro sódico, suficiente
hidruro sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7,3, y
agua.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/083,261 US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2005-03-16 | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US83261 | 2005-03-16 | ||
| PCT/US2006/009124 WO2006101839A2 (en) | 2005-03-16 | 2006-03-14 | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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