JP2721414B2 - 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体

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JP2721414B2 JP1509228A JP50922889A JP2721414B2 JP 2721414 B2 JP2721414 B2 JP 2721414B2 JP 1509228 A JP1509228 A JP 1509228A JP 50922889 A JP50922889 A JP 50922889A JP 2721414 B2 JP2721414 B2 JP 2721414B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が変性された
ことを共通の特徴とするPGA、PGB、PGD、PGEおよびPGF
のプロスタグランジン誘導体の緑内障または眼圧亢進の
治療のための、使用に関する。また本発明はこれらのプ
ロスタグランジン誘導体の有効量を含有する眼科用組成
物およびこれらの組成物の製造に関する。さらに詳しく
いえば、本発明の特に13,14−ジヒドロ−17−フェニル
−18,19,20−トリノル−PGF２α−イソプロピルエステ
ルおよびそれを含有する緑内障または眼圧亢進治療のた
めの眼科用組成物に関する。
緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹および徐々に視
野を失うという特徴を有する眼の疾患である。異常に高
い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的に知られてお
り、緑内障患者においてはこれはおそらく網膜の退行性
変化の最重要因子であることが明らかに示されている。
しかしながら、開放角緑内障の病理生理学的機構は未だ
明らかにされていない。もし緑内障の治療が成功しない
と早晩失明するが、その段階に至る過程は概して遅く、
視界の低下の進行を伴う。
眼圧、即ちIOPは下記式： IOP＝Pe＋Ｆ×Ｒ （１） 〔式中、Peは強膜上静脈圧で一般的に約9mmHgとされて
おり、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網および
隣接組織を通過してシユレム管へ房水が流出する際の抵
抗である〕 に従って定めることができる。シユレム管を通過するほ
か、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡上板窩へ至
り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合もある。こ
のブドウ膜強膜経路は例えばBillにより報告されている
（1975）。この場合の圧力勾配は前に述べた場合のシユ
レム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と比較して取るに
足りないものである。ブドウ膜強膜経路の流動の律速段
階は前眼房から脈絡上板窩への流動であると考えられて
いる。
より完全には式は以下の通りである。
IOP＝Pe＋（Ft−Fu）×Ｒ （２） （式中、PeおよびＲは前記したとおりであり、Ftは房水
の全流量そしてFuはブドウ膜強膜経路を通る画分であ
る）。
ヒトのIOPは正常では12〜22mmHgの範囲である。より
高い値、例えば22mmHgを超えた場合、眼が冒される危険
がある。緑内障の１つの形態である低圧緑内障において
は、生理学的に正常であるとみなされる水準ではない眼
圧において障害が起こる場合がある。その原因はこれら
の患者個人の眼が圧力に対して特に敏感であるためと考
えられる。逆の場合も知られており、患者によっては、
視野や視神経頭部に何ら明らかな障害もないのに異常に
高い眼圧を示す場合もある。このような症状は通常眼圧
亢進と呼ばれている。
緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科的処置によ
り行うことができる。薬物療法においては、流量（Ｆ）
または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、これによ
り、前記の式（１）に従って、IOPが低下する。あるい
は、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させることにより、
式（２）に従って、圧力を低下させる。コリン作用性の
アゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシユレム管か
らの流出量を増加させることにより眼圧を低下させる。
近年IOP低下物質としてますます注目されているプロ
スタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増大させる作用
を有している（Crawford等,1987年;Nilsson等,1987
年）。しかしながらこれらは房水の形成またはシユレム
管からの従来の流出量に対する作用を有していないと考
えられている（Crawford等,1987年）。
プロスタグランジンおよびその誘導体の使用は、例え
ば、米国特許4599353号、欧州特許87103714.9号に記載
されており、また、Bito LZ等（1983年）、Camras CB等
（1981年、1987年ａ、1987年ｂ、1988年）、Giuffr G
（1985年）、Kaufman PL（1986年）、Kersetter JR等
（1988年）、Lee P−Ｙ等（1988年）、およびVillumsen
J等（1989年）により報告されている。
前記したプロスタグランジンおよび誘導体のいくつか
の、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実用上の有効
性に関しては、それらが結膜の表面刺激および血管拡張
を誘発する性質を有する点が１種の制限因子となってい
る。さらに、プロスタグランジンは各膜の知覚神経に対
しても刺激作用を有すると考えられる。即ち、プロスタ
グランジンの投与量が極めて少量である場合でも、即
ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに望ましい用
量より低い場合でも、眼における局所的な副作用が起
る。例えば、この理由のために最大の降圧低下を与える
量でPGF２α−１−イソプロピルエステルを使用するこ
とは臨床的に不可能であることがわかっている。天然の
オータコイドであるプロスタグランジンは薬理学的に極
めて強力であり、知覚神経および血管の平滑筋の両方に
作用する。眼にPGF２αおよびそのエステルを投与する
ことにより起こる作用には、降圧作用の外に刺激作用お
よび充血作用（血流増大）も含まれるため、現在臨床試
験で実際に用いられる用量は極めて少量とならざるを得
ない。PGF２αまたはそのエステルを適用した場合に生
じる刺激は、主に眼のざらつきや異物感であり、これに
は通常流涙増加が伴う。
今回、我々は、緑内障または眼圧亢進の治療のため
に、環構造を有するようにオメガ鎖を変性したプロスタ
グランジンＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの特定の誘導体を使
用することにより、上記の問題点が解決されることを発
見した。
プロスタグランジン誘導体は一般的構造として下記式
で示される。
上記式中ＡはC8〜C12脂環式基を有し、そして環と側鎖
との間の結合は種々の異性体を示す。PGA、PGB、PGD、P
GEおよびPDFにおいては、Ａはそれぞれ下記式： を有する。
本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を使用するこ
とを基本にするが、さらにアルフア鎖の種々の変形が可
能である。アルフア鎖は典型的には天然のアルフア鎖で
あり、これをエステル化して下記式： 〔式中、R1はアルキル基、好ましくは１〜10個、特に好
ましくは１〜６個の炭素原子を有するもの、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ネオペンチルまたはベンジルである〕 を有する構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質
に等しい特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽
和されているか、または１つ以上の二重結合、アレンま
たは三重結合を有する不飽和のC6〜C10鎖であり、そし
て鎖は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂
環式基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んで
いてよい。
オメガ鎖は下記式： 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカツコ内に表示）であり、
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、 Ｄは炭素原子１〜10個、好ましくは２〜８個、より好
ましくは２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であるが、
場合によりヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）好ましくは２
個以下で中断されていてよく、各炭素原子上の置換基は
Ｈ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級ア
ルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であ
り、ここでC15上の置換基は好ましくはカルボニル基ま
たは（Ｒ）−OHまたは（Ｓ）−OHであり；各Ｄ鎖はヒド
ロキシル基好ましくは３個以下またはカルボニル基３個
以下を有し、 R2はフエニル基のような環構造であり、未置換である
か、またはC1〜C5アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、C1〜C3脂肪族アシルアミノ基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、およびフエニル基から選択され
る置換基の少なくとも１つを有するもの；または、環原
子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾー
ル、イミダゾール、ピロリジン、チオペンおよびオキサ
ゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロ
アルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭
素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているもの
である〕 の構造により定義される。
評価を行なった誘導体のいくつかの例を以下に示す
（構造は表Ｉを参照）。
（１）16−フエニル−17,18,19,20−テトラノル−PGF
２α−イソプロピルエステル （２）17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGF２α−
イソプロピルエステル （３）15−デヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノ
ル−PGF２α−イソプロピルエステル （４）16−フエノキシ−17,18,19,20−テトラノル−PGF
２α−イソプロピルエステル （５）17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGE２α−
イソプロピルエステル （６）13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−ト
リノル−PGA2−イソプロピルエステル （７）15−（Ｒ）−17−フエニル−18,19,20−トリノル
−PGF２α−イソプロピルエステル （８）16−〔４−（メトキシ）−フエニル〕−17,18,1
9,20−テトラノル−PGF２α−イソプロピルエステル （９）13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−ト
リノル−PGF２α−イソプロピルエステル （10）18−フエニル−19,20−ジノル−PGF２α−イソプ
ロピルエステル （20）19−フエニル−20−ノル−PGF２α−イソプロピ
ルエステル 現在最も好ましい誘導体は、プロスタグランジンのオ
メガ鎖が18,19,20−トリノル型、特に17−フエニル類緑
体、例えば15−（Ｒ）−、15−デヒドロおよび13,14−
ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノル型を有す
るものである。このような誘導体は表Ｉに示す式の
（３）、（６）、（７）および（９）により表わされ
る。
従って、上記式において、現在最も好ましい構造は、
プロスタグランジンがPGA、PGD、PGEまたはPGF、特にPG
A2、PGD2、PGE2およびPGF２αの誘導体であり、Ｂが単
結合または二重結合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特
に３個を有する炭素鎖であり、C15がカルボニルまたは
（Ｓ）−OH置換基を有し、C16〜C19が低級アルキル置換
基または好ましくはＨを有し、R2は場合によりアルキル
およびアルコキシ基から選択される置換基を有するフエ
ニル環である場合に得られる。
即ち本発明は、緑内障または眼圧亢進の治療のための
PGA、PGB、PGD、PGEおよびPGFの特定の誘導体の使用に
関する。前に定義したこれらの誘導体のうち、いくつか
のものは刺激性を有するかまたは他の点で適さないこと
が判明し、さらに特定の症例に対しては副作用のために
使用できないことが解ったためこれらを除外し、前記し
たプロスタグランジン誘導体の群は治療に有効でありそ
して生理学的に許容される誘導体に限定することにし
た。即ち、例えば、（１）の16−フエニル−17,18,19,2
0−テトラノル−PGF２α−イソプロピルエステルは刺激
性が有るが、メトキシ基でフエニル環を置換して治療上
より有効な化合物である式（８）とすることにより刺激
性を除くことができる。
緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低下させ、低
下した状態を維持するために、前述したように、眼圧低
下有効量の組成物を眼と接触させることからなる。組成
物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生理学的に許
容される誘導体を、適用１回あたり、0.1〜30μｇ、特
に１〜10μｇ含有する。治療は約30μｌに相当する組成
物１滴を患者の眼に１日当たり約１〜２回投与するのが
有利である。この治療は人間および動物の両方に対して
適用することができる。
さらに本発明は緑内障または眼圧亢進の治療のための
眼科用組成物の調製のための、前記治療活性があり生理
学的に許容されるプロスタグランジン誘導体の使用に関
する。プロスタグランジン誘導体はそれ自体知られた眼
科用に適するピヒクルと混合する。本発明の組成物を調
製するのに用いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば
生理食塩水、油性溶液または軟こうである。さらにビヒ
クルは眼科用に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニ
ウム、界面活性剤、例えばポリソルベート80も含有して
よく、リポソームまたは重合体、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよ
びヒアルロン酸も、粘度を増大するために使用してよ
い。さらにまた、薬物投与時には可溶性または不溶性の
薬剤インサートも使用してよい。
本発明はまた、前記したプロスタグランジン誘導体の
眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒクルを含有す
る、緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組
成物に関し、この場合有効量は組成物約10〜50μ中約0.
1〜30μの薬物投与量を含有する。
本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じ
て30μｇ〜300μg/mlの範囲の量の活性化合物を、可溶
化剤として0.5％ポリソルベート80を含有する滅菌水溶
液（食塩0.9％）に溶解した。
本発明を以下の実施例により説明するがこれに限定さ
れるものではない。
プロスタグランジン誘導体の合成 参考例１ 16−フエニル−17,18,19,20−テトラノルPGF２α−イソ
プロピルエステル（１）の調製 磁気攪拌子を有する50mlの丸底フラスコに16−フエニ
ル−17,18,19,20−テトラノルPGF２α（Cayman Chemica
l）社製17.5mg（0.04ミリモル）、CH2Cl25ml、ジイソプ
ロピルエチルアミン30.2mg（0.23ミリモル）を仕込ん
だ。この溶液を−10℃で攪拌し、イソプロピルトリフレ
ート（新たに調製）13.5mg（0.07ミリモル）を添加し
た。この溶液を15分間−10℃で放置し、次にゆっくり室
温まで加温した。TLCによりエステル化が終了したこと
を確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下
に除去した。残留物を酢酸エチル20mlで希釈し、５％炭
酸水素ナトリウム（２×10ml）および３％クエン酸（２
×10ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢酸エチ
ル：アセトン（2:1）を溶離剤とするシリカゲル60のカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。標題化合物を
無色油状物として得た（収率71％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 3.3 （1H q） 2.85（2H d） 5.0 （1H m） 3.8 （1H m） 5.3-5.7（4H m） 4.1 （1H t） 7.1-7.3（5H m） 参考例２ 17−フエニル−18,19,20−トリノルPGF２α−イソプロ
ピルエステル（２）の調製 磁気攪拌子付き50ml容丸底フラスコに、17−フエニル
−18,19,20−トリノルPGF２α−（Cayman Chemicals）2
0mg（0.05ミリモル）、アセトン6ml、DBU39.2mg（0.25
ミリモル）およびヨウ化イソプロピル42.5mg（0.25ミリ
モル）を入れた。溶液を24時間室温で放置し、溶媒を真
空下に除去し、残留物を酢酸エチル30mlで希釈し、２回
５％炭酸水素ナトリウム10mlおよび３％クエン酸10mlで
洗浄した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤
として酢酸エチル：アセトン（2:1）を用いたシリカゲ
ル60上のクロマトグラフイーに付した。標題化合物
（２）を油状物として得た（収率65％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 4.9 （1H m） 3.9 （1H m） 5.4-5.6（4H m） 4.1 （1H t） 7.1-7.3（5H m） 4.2 （1H m） 参考例３ 15−デヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノルPGF
２α−イソプロピルエステル（３）の調製 DDQ20.9mg（0.092ミリモル）をジオキサン8ml中の17
−フエニル−18,19,20−トリノルPGF２α−イソプロピ
ルエステル（２）10mg（0.023ミリモル）の溶液中に添
加した。反応混合物は直ちに茶色に変わり、反応混合物
を24時間室温で攪拌した。形成した沈澱を過し、酢酸
エチル10mlで洗浄し、液を酢酸エチル10mlで希釈し、
水２×10ml、NaOH IM 2×10mlおよび食塩水20mlで洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下に除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エ
ーテル（1:1）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状
物として得た（収率76％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.4 （2H m） 4.0 （1H m） 6.2 （1H d） 4.2 （1H m） 6.7 （1H q） 5.0 （1H m） 7.1-7.3（5H m） 参考例４ 16−フエノキシ−17,18,19,20−テトラノルPGF２α−イ
ソプロピルエステル（４）の調製 16−フエノキシ−17,18,19,20−テトラノルPGF
２α（Cayman Chemicals）20mg（0.051ミリモル）を用
いて参考例２と同様の方法で行なった。粗生成物は容離
剤として酢酸エチル：アセトン（2:1）を用いたシリカ
ゲル60のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標
題化合物（４）は油状物質であった（収率53.2％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.4 （2H m） 3.9 （3H m） 5.7 （2H m） 4.2 （1H m） 6.9 （3H m） 4.5 （1H m） 7.3 （2H m） 5.0 （1H m） 参考例５ 17−フエニル−18,19,20−トリノルPGE2−イソプロピル
エステル（５）の調製 17−フエニル−18,19,20−トリノルPGE2（Cayman Che
micals）10mg（0.026ミリモル）を用いて参考例２と同
様の方法で行った。粗生成物は、容離剤としてエーテル
を用いたシリカゲル60のカラムクロマトグラフイーによ
り精製した。標題化合物（５）は油状の物質であった
（収率38.9％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.3 （2H m） 3.9-4.1（2H m） 5.6 （2H m） 4.9 （1H m） 7.2 （5H m） 参考例６ 13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノルP
GA2−イソプロピルエステル（６）の調製 13,14−ジヒドロ−17−フエニルPGA2（Cayman Chemic
als）10mg（0.026ミリモル）を用いて参考例２の方法と
同様に行った。粗生成物を、溶離剤としてエーテルを用
いたシリカゲル60のクロマトグラフイーに付した。標記
化合物（６）は油状の物質であった（収率48％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.4 （2H m） 4.3 （1H m） 7.3 （5H m） 5.0 （1H m） 参考例７ 15−（Ｒ）−17−フエニル−18,19,20−トリノルPGF
２α−イソプロピルエステル（７）（表II）の調製 7.1 １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−
（Ｒ）−（３−オキソ−５−フエニル−１−トランス−
ベンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フエニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（13）の
調製 アルコール（11）18g（0.05モル）、DCC32g（0.15モ
ル）、DMSO（CaH2より新しく蒸留）39.1g（0.5モル）お
よびDME30mlを窒素下200ml容のフラスコに入れた。オル
トリン酸0.49g（0.005モル）を１回で加え、発熱反応を
起こした。反応混合物を２時間室温で機械的に攪拌し、
得られた沈澱を過し、DMEで洗浄した。液（12）を
直接用いてEmmon縮合反応を行なった。
窒素下DME100ml中のNaH（80％、ｎ−ペンタンで洗浄
して鉱油を除いたもの）1.2g（0.04モル）の懸濁液に、
DME30ml中のジメチル−２−オキソ−４−フエニルブチ
ルホスホネート12.3g（0.048モル）を滴下して添加し
た。混合物を室温で１時間機械的に攪拌し、次に−10℃
に冷却し、粗製のアルデヒド（12）の溶液を滴下して添
加した。０℃15分間、そして室温１時間の後、反応混合
物を水酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に
酢酸エチル100mlを添加し、水50mlおよび食塩水50mlで
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を真空下に除去し、得られた白沈を過し、冷エー
テルで洗浄した。標題化合物（13）は結晶として得られ
た。融点134.5〜135.5（収率53％）。
7.2 １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−
（Ｒ）−〔３−（R,S）−ヒドロキシ−５−フエニル−
１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−（４−フエ
ニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ〔3,3,0〕オク
タン（14）の調製 メタノール50ml中のエノン（13）10g（0.021モル）お
よび塩化セリウム７水和物3.1g（0.008モル）およびCH2
Cl220mlを磁気攪拌子付き200ml容丸底フラスコに入れ、
窒素下−78℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド
0.476g（0.012モル）を少しづつ加え、30分後反応混合
物に飽和NH4Clを加えてクエンチングし、酢酸エチル２
×50mlで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状
物とした（収率98％）。
7.3 １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−
（Ｒ）−〔３−（R,S）−ヒドロキシ−５−フエニル−
１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（15）の調製 無水メタノール100ml中のラクトン（14）9.8g（0.02
モル）の溶液に、炭酸カリウム1.7g（0.012モル）を添
加した。混合物を室温で磁気攪拌子で攪拌した。３時間
後に混合物を1M塩酸40mlで中和し、酢酸エチル２×50ml
で抽出した。次に抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル；
アセトンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフイーに
付した。標題化合物（15）は油状の物質として得られた
（収率85％）。
7.4 １−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−
（Ｒ）−〔３−（R,S）−ヒドロキシ−５−フエニル−
１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（16）の調製 磁気攪拌子で攪拌し、−78℃に冷却した無水THF60ml
中のラクトン（15）3g（0.011モル）の溶液に、トルエ
ン中DIBAL-H4.5g（0.0315モル）を滴下して添加した。
２時間後、メタノール75mlを添加して反応混合物をクエ
ンチングした。混合物を過し、液を真空下に濃縮
し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（1:
1）を用いたシリカゲル60のクロマトグラフイーに付し
た。標題化合物（16）を半固体物質として得た（収率78
％）。7.5 15−（R,S）−17−フエニル−18,19,20−ト
リノルPGF２α（17）の調製 DMSO中ナトリウムメチルスルフイニルメチド（無水ナ
トリウムとDMSOより新しく調製）2.5g（25ミリモル）を
DMSO12ml中の４−カルボキシルブチルトリフエニルホス
ホニウムプロミド5.6g（12.6ミリモル）の溶液に滴下し
て添加した。得られたイリドの赤色溶液をDMSO13ml中の
ヘミアセタール（16）1.2g（4.2ミリモル）の溶液に滴
下して添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を
氷10gおよび水10mlを用いて希釈し、酢酸エチル２×50m
lで抽出した後、水層を冷却し、1M塩酸で酸性化し、酸
性エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。得
られた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（1
7）の純度は、溶離剤として酢酸エチル；アセトン：酢
酸1:1:0.2（容量）を用いたシリカゲル上のTLCにより推
定した。
7.6 15−（Ｒ）−17−フエニル−18,19,20−トリノルP
GF２α−イソプロピルエステル（７）の調製 粗生成物（17）を参考例２に記載の方法と同様の方法
でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル60上のカラムクロマトグラフイーに
より精製し、得られたC15エピマーアルコールの混合物
を分離した。
標題化合物（７）は無色油状物として得られた（収率
46％）。
NMRスベクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H m） 5.4 （2H m） 3.9 （1H m） 5.6 （2H m） 4.15（2H m） 7.2 （5H m） 4.95（1H m） 参考例８ 16−〔４−（メトキシ）フエニル〕−17,18,19,20−テ
トラノルPGF２α−イソプロピルエステル（８）の調製 工程7-2を変更して参考例７記載の方法に従い、工程7
-2に記載のアルデヒド12をジメチル−２−オキソ−３−
〔４−（メトキシ）フエニル〕−プロピルホスホネート
を反応させ、溶離剤として酢酸エチル；トルエン（1:
1）を用いたシリカゲル60のカラムクロマトグラフイー
により精製した。無色の油状物を得た（収率57％）。
標題化合物16−〔４−（メトキシ）フエニル〕−17,1
8,19,20−テトラノルPGF２α−イソプロピルエステル
（８）は油状物として得られ、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル60のカラムクロマトグラフイーによ
り精製した（収率46％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.0 （1H m） 2.8 （2H d） 5.4 （2H m） 3.75（3H s） 5.6 （2H m） 3.9 （1H m） 6.8 （2H d） 4.15（1H m） 7.2 （2H d） 4.3 （1H m） 実施例１ 13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノルP
GF２α−イソプロピルエステル（９）の調製 わずかに変更を加えた参考例７の方法に従い、THF100
ml中エノン（13）5g（0.018モル）を水素雰囲気下10％p
d/c2.03gを用いて還元した。反応終了後（溶離剤として
酢酸エチル：トルエン（1:1）を用いたシリカゲル上のT
LCにより測定）、混合物をセライトで過した。液を
真空下に濃縮し、油状物を得た（収率86％）。
C15エピマーアルコール混合物を含有する最終生成物1
3,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノルPG
F２α−イソプロピルエステルは、溶離剤として水中40
％CH3CN（v/v）を用いた調製用液体クロマトグラフイー
により分離した。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.0 （1H m） 3.6 （1H m） 5.4 （2H m） 3.9 （1H m） 7.2 （5H m） 4.15（1H m） 参考例10 18−フエニル−19,20−ジノルPGF２α−イソプロピルエ
ステル（10）の調製 工程7-2を変更して参考例７の方法に従い行った。7-2
に記載のアルデヒド（12）をジメチル−２−オキソ−５
−フエニルペンチルホスホネートと反応させて、結晶物
質のトランスエノンラクトンを得た（収率67％）。
最終生成物18−フエニル−19,20−ジノルPGF２α−イ
ソプロピルエステル（10）は、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル60上のカラムクロマトグラフイーに
より精製し、無色油状物を得た（収率41％）。
1.2 （6H d） 5.0 （1H m） 3.95（1H m） 5.4 （2H m） 4.10（1H m） 5.6 （2H q） 4.20（1H m） 7.2 （5H m） 参考例11 19−フエニル−20−ノル−PGF２α−イソプロピルエス
テル（20）の調製 工程（7-2）を変更して参考例７記載の方法を用い
た。
工程7-2に記載のアルデヒド（12）をジメチル−２−
オキソ−６−フエニル−ヘキシルホスホネートと反応さ
せ、無色の油状物としてトランスエノンラクトンを得た
（収率56％）。
最終生成物19−フエニル−20−ノル−PGF２α−イソ
プロピルエステル（20）は無色の油状物であり、これは
溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル60上のカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した（収率30％）。
NMRスペクトル（CDCl3）−ppm:δ 1.2 （6H d） 5.0 （1H m） 2.6 （2H t） 5.4 （2H m） 3.9 （1H m） 5.5 （2H t） 4.1 （1H m） 7.2 （5H m） 4.2 （1H m） 眼圧降下作用および副作用に関する検討 眼圧（I0P）は特定の種の目に合わせて特に調節した
呼吸圧計（Digilab Modular OneTM,Bio Rad製）を用い
て動物により測定した。各IOP測定の前にオキシブプロ
カイン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。健康体のボラ
ンテイアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴射
眼圧計（Keeler pulsair）を用いてIOPを測定した。圧
平眼圧測定には、スリツトランプ顕微鏡上に搭載した呼
吸圧計（Digilab）またはGoldmannの圧平眼圧計を用い
た。角膜はオキシブプロカインを用いて麻酔した後に各
々圧平眼圧測定を行った。Pulsair眼圧測定計を用いる
測定の前には局所麻酔は行わなかった。
被験物質適用後の目の不快感をネコにより測定した。
被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観察し、目の
不快感を０〜３の点数で評価した。その際、０は如何な
る不快徴候も全く無いことを示し、３は完全なまぶたの
閉鎖として現われる最大刺激を示すものとした。
被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギにより
評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔をお
いて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血の
程度をカラー写真から評価した。結膜の充血は０〜４の
点数で評価した。その際０は全く充血のない状態、そし
て４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとし
た。
眼圧に対する作用の測定には主にサル（カニクイザ
ル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの眼に極め
て似ており、そのため一般的に、薬剤の作用をヒトの眼
の場合に容易に当てはめることができるためである。し
かしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場合の不都
合な点は、この種の結膜は着色されており、結膜の充血
を評価できず、また、サルの眼は比較的刺激に対して感
受性が低い点である。従って、プロスタグランジンに対
して極めて感受性の高いネコの眼を用いて眼不快感評価
を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼を用いて
結膜および強膜上の充血を評価した。
表IIIよりプロスタグランジン骨格のオメガ鎖の変性
によりプロスタグランジンに眼の刺激（不快感）に関す
る、新しい、そして予想外の特徴が導入したことは明白
である。特に17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGF
２α−IEおよびその類縁体はサルにおいてIOPの低下作
用の持続を伴った眼の刺激の完全な消失を示した点で特
徴的なものであった。17−フエニル−18,19,20−トリノ
ル−PGF２α誘導体は極めて高い耐容性をしめしたが、1
6−フエニル−17,18,19,20−テトラノル−PGF２α−IE
はPGF２α−IEまたは15−プロピオネートPGE2−IEより
低い程度ではあったものの顕著な眼の不快感を誘発した
（表III）。しかしながら、フエニル環の水素原子を電
子供与性を有するメトキシ基で置換することにより、分
子の眼の刺激作用を事実上無くすことができた（表II
I）。さらにまた、表IIIより、18−フエニル−19,20−
ジノル−PGF２αIE、19−フエニル−20−ノル−PGF２α
−IEならびに17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGE2
−IEおよび13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20
−トリノル−PGA2−IEのネコの眼の刺激作用は全く無い
かあるいは極めて小さかった。これは、本発明はPGF
２αの16−、および17−テトラ−およびトリノル類縁体
に対してのみならず、オメガ鎖が変性され環が置換され
たPGF２α類縁体のある範囲（例えば16−フエニル−17,
18,19,20−テトラノル−PGF２α−IEから19−フエニル
−20−ノル−PGF２α−IE）に対しても、そして更に重
要なことは、同様に変性されたPGE2およびPGA2のような
プロスタグランジン同族物質に族する別のものに対して
も有効であることを示している（表III）。即ち、オメ
ガ鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換すること
により、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完
全に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロス
タグランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作
用を示す16−フエニル−17,18,19,20−テトラノル−PGF
２α−IEの場合は、環構造内の水素原子を例えばメトキ
シ基で置換することにより、刺激作用を低下ないし消失
させることができる。
眼の不快感の消失に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、
それらの結膜充血誘発性が、ウサギの眼の試験で示され
たとおり、かなり低いものである点において、天然のプ
ロスタグランジンよりも有利である性質を示した（表I
V）。特に、15−デヒドロ−17−フエニル−18,19,20−
トリノル−PGF２α−IE、13,14−ジヒドロ−17−フエニ
ル−18,19,20−トリノル−PGF２α−IEおよび13,14−ジ
ヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGA2−IE
はこの点において有利であった。また、18−フエニル−
19,20−ジノル−PGF２α−IEおよび19−フエニル−20−
ノル−PGF２α−IEの結膜充血誘発性は殆ど無かった
（表IV）。
オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類縁体
の眼圧降下作用を表Ｖに示した。特に16−フエニル−テ
トラノルおよび17−フエニル−トリノルプロスタグラン
ジン類縁体が動物の眼のIOPを有意に低下させることが
解る（表Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験
で、カニクイザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結
膜／強膜上の充血の程度も低い17−フエニル−18,19,20
−トリノルPGF２α−誘導体が霊長類のIOPを有意に低下
させたことは特に興味深い。さらに、16−フエニル−1
7,18,19,20−テトラノル−PGFα−IE、18−フエニル−1
9,20−ジノル−PGF２α−IEおよび19−フエニル−20−
ノル−PGFα−IEがともに眼圧を低下させること、即
ち、オメガ鎖の変性と鎖の炭素原子の環構造による置換
は、眼圧に対する作用の点においては、分子を不活性化
させないことも観察されている。
さらに、16−フエニル−17,18,19,20−テトラノル−P
GF２α−IEの環構造上の水素原子をメトキシ基で置換す
ることにより、眼圧降下作用は殆ど維持したまま眼の刺
激作用の大部分を取り除くことができることも観察され
ている。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロ
スタグランジン類縁体は動物のIOPを効果的に低下させ
る。さらにまた、表Ｖにおいては、16−フエノキシ−1
7,18,19,10−テトラノル−PGF２α−IEが、ネコで観察
されたとおり、効果的に眼圧を低下させることも示され
ている。即ち、オメガの鎖の17炭素をヘテロ原子、この
場合は酸素で置換しても、IOPに対する作用の面では分
子を不活性化させないのである。
殆どの17−フエニル−18,19,20−トリノル−プロスタ
グランジン類縁体は、高投与量においても、ネコに対す
る眼圧降下作用が小さいことも注目に値する。表IIIに
示された化合物の用量は、例えば表Ｖの用量より低いこ
とがわかる。表IIIの用量は同じ表内の天然プロスタグ
ランジンの用量とはっきりと比較しなければならない。
同様のことが表IVの場合にも言える。用量を増大させる
につれて副作用も増大することは明白である。しかしな
がら、サルで用いられたプロスタグランジン誘導体の用
量はヒトボランテイアで使用された用量と相対的に同じ
であり（表VI）、副作用は事実上無い。
オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の幾つか、特
に、17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGF２α−I
E、15−デヒドロ−17−フエニル−18,19,20−トリノル
−PGF２α−IE、15−（Ｒ）−17−フエニル−18,19,20
−トリノル−PGF２α−IE、13,14−ジヒドロ−17−フエ
ニル−18,19,20−ノル−PGF２α−IEおよび18のフエニ
ル−19,20−ジノル−PGF２α−IEの健常人ボランテイア
の眼圧に対する作用を表VIに示す。全化合物とも眼圧を
有意に低下させている。この点においては、化合物の何
れも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、そ
して、13,14−ジヒドロ−17−フエニル−18,19,20−ト
リノル−PGF２α−IEおよび15−デヒドロ−17−フエニ
ル−18,19,20−トリノル−PGF２α−IEのヒトにおける
結膜／強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特
に重要である。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換され
たプロスタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物
が充血や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発する
ことなくIOPを低下させるという点である。
以上のように本発明は、眼への副作用が小さく眼圧降
下作用が維持されているという独特の性質を示す１群の
化合物である。上記したとおり、分子の重要な変形はオ
メガ鎖の環構造である。さらに、ある分子では環構造お
よび／またはオメガ鎖の置換基を導入しても、なお、あ
る程度の眼への副作用が認められる場合がある。ヘテロ
原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよい、現在の時点
では、特に17−フエニル−18,19,20−トリノル−PGF
２α誘導体が緑内障の治療のために非常に期待されてい
る。技術文献により、PGE2およびPGA2またはそのエステ
ルがサルのIOPを低下させることが知られている（Bito
等（1989）を参照〕。PGE2の臨床試験も行われており、
ヒトにおけるIOPの低下作用が認められている（Flachお
よびEliason（1988））。即ち、霊長類のIOPを低下させ
るPGF２αおよびそのエステルの類似性は理論的であ
る。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジン
がオメガ鎖が変性されたPGF２αと本質的に同じ性質、
即ち、副作用の無いIOPの低下作用を示すと推定するこ
とが最も合理的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭47−9465（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−1418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−47459（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,2
    0−トリノル−PGF２α−イソプロピルエステル。
  2. 【請求項２】眼圧低下有効量の13,14−ジヒドロ−17−
    フェニル−18,19,20−トリノル−PGF２α−イソプロピ
    ルエステルを眼科用に適する担体中に含有する緑内障ま
    たは眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物。
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