KR20140128974A - ((2r,3s,4r,5r)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9h-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트의 무수 다형체들 및 이들의 제조 방법들 - Google Patents

((2r,3s,4r,5r)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9h-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트의 무수 다형체들 및 이들의 제조 방법들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트(화합물 A)의 신규한 무수 다형체 형태들을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 A의 무수 다형체 형태들의 제조 방법들을 제공한다.

Description

((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트의 무수 다형체들 및 이들의 제조 방법들{ANHYDROUS POLYMORPHS OF ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(CYCLOPENTYLAMINO)-9H-PURIN-9-YL)-3,4-DIHYDROXYTETRAHYDROFURAN-2-YL) METHYL NITRATE AND PROCESSES OF PREPARATION THEREOF}
본 발명은 ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트(화합물 A)의 신규한 무수 다형체 형태들 및 이들의 제조 방법들을 제공한다.
화합물 A는 다음 구조로 나타낸다:
Figure pct00001
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트
화합물 A는 선택적인 아데노신 A1 수용체 작용제이며 PCT/US2010/033112 (WO2010/127210으로 공개됨)에 기재된 바와 같이 상승된 안내(intraocular) 압력의 치료에서 특히 사용된다.
화합물 A는 전문이 본원에 참고문헌으로 도입된 US 특허 번호 7,423,144, US 20090062314, 및 WO2010/127210에 기재된 절차들을 이용하여 제조될 수 있다.
여러 약학적 고체들은 상이한 물리적 형태들로 존재할 수 있다. 다형성은 결정 격자에서 분자들의 상이한 배열들 및/또는 구조들을 갖는 둘 이상의 결정상들로 존재하는 약물 물질의 능력으로 나타낼 수 있다.
약학적 고체의 다형체들은 상이한 물리적 및 고체 상태 화학 특성들을 가질 수 있다. 약물 물질의 가장 안정적인 다형체 형태는 하나의 다형체 형태에서 다른 형태로의 전환을 위한 최저 에너지를 갖기 때문에 종종 이용된다.
화합물의 특정 결정 형태는 다른 다형체 형태들과는 상이한 물리적 특성들을 가질 수 있고, 이러한 특성들은 특히 화합물이 상업적 규모로 제조되거나 사용될 때 화합물의 물리-화학적 및 약학적 가공에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 차이들은 화합물의 기계적 취급 특성들, 예컨대 고체 제형화 부형제들의 배합물 중 또는 현탁액 제형 내에서의 분산을 변화시킬 수 있다. 또한 다형체들은 일부 경우들에서 상이한 화학적 안정성 프로필들 및 고체 물질의 상이한 용해도를 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 잠재적인 다형체 특이적 물리화학적 차이들의 결과, 새로운 다형체 형태들의 발견은 약학 최종 제품의 제조 또는 특징들을 개선하기 위한 새로운 기회를 제공한다.
또한, 약물 물질의 새로운 다형체 형태들은 효과적으로 투여될 수 있는 약제 제조에 고려되어야 하는 여러 특성들에 속하며 약학 제품의 품질에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 상이한 융점, 흡습성, 안정성, 용해도 및/또는 용해 속도, 결정성, 결정 특성들 및 제형 취급 특징들을 나타낼 수 있다. 또한, 규제 당국들은 이것이 고체 상태인 경우 약학 투여형들에서 활성 성분의 다형체 형태에 대한 결정적 지식, 분석 및 제어를 요구한다.
화합물 A는 안내 압력의 감소를 위해 본 출원인들이 개발 중이다. 본 출원인들은 특정한 바람직한 제형 특성들의 제어에 유용한 여러 화합물 A의 다형체들을 발견하였다. 특히 두 가지 무수 형태들을 동정하고 단리하고 분석하였다.
화합물 A의 무수 다형체들, 및 이들의 제조 방법들이 본원에 제공된다.
따라서 첫 번째 양태에서, 하기 결정 데이터를 갖는 화합물 A의 단리된 무수 다형체 A1이 제공된다:
C15H20N6O6;
Mr = 380.37;
단사정계 결정계;
P21 공간군;
a = 5.546(2) Å;
b = 7.107(2) Å;
c = 21.929(9) Å;
V = 858.8(5) Å3, 및
Z = 2.
또 다른 양태에서, 표 3에 나타낸 바와 같이 반사각 2-세타에서 실질적으로 동등한 피크들을 갖는 화합물 A의 단리된 다형체 A1이 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 적어도 약 75% 없는 상기 정의된 바와 같은 형태 A1의 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 적어도 약 80% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 적어도 약 90% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 적어도 약 95% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 적어도 약 99% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 다형체 형태들이 100% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 A를 취하고 에탄올로부터 재결정화하는 단계들을 포함하는, 다형체 A1의 수득 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 A를 취하고 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하는 단계들을 포함하는, 다형체 A1의 수득 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 A를 취하고 1,4 디옥산, 2-메톡시 에탄올, 3-메틸-2-부탄온, 메틸에틸 케톤, 또는 1,2-디메톡시에탄으로부터 재결정화하는 단계들을 포함하는, 다형체 A1의 수득 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 다형체 A1을 포함하고, 담체들, 부형제들, 희석제들, 첨가제들, 충전제들, 계면활성제들, 결합제들, 항균 보존제들, 점도 증강제들 및 완충액들로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 구현예에서, 안과적 투여를 위해 제형화된 상기 정의된 바와 같은 다형체 A1을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 다형체 A1의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적인 아데노신 A1 작용제를 필요로 하는 대상체의 치료 방법이 또한 제공된다.
추가 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 다형체 A1의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안내 압력의 감소 방법이 또한 제공된다.
따라서 또 다른 양태에서, 하기 결정 데이터를 갖는 화합물 A의 다형체 A2가 제공된다:
C15H20N6O6;
Mr = 380.37;
사방정계 결정계;
P212121 공간군;
a = 5.51796(17) Å;
b = 7.14615(29) Å;
c = 42.9738(29) Å 및
V = 1694.55(14) Å3.
따라서 또 다른 양태에서, 표 5에 나타낸 바와 같이 반사각 2-세타에서 실질적으로 동등한 피크들을 갖는 화합물 A의 다형체 A2가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 적어도 약 75% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 적어도 약 80% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 적어도 약 90% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 적어도 약 95% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 적어도 약 99% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 다른 형태들이 100% 없는 상기 정의된 바와 같은 단리된 다형체가 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 A를 액체 전달체 중에 얻고 적어도 9시간 동안 약 40도까지 가열하는 단계들을 포함하는, 다형체 A2의 수득 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 화합물 A는 마이크론화된 뒤 수성 액체 전달체로 첨가된다. 하나의 구현예에서, 화합물 A는 50마이크론 미만의 크기들을 갖는 입자들로 마이크론화된다.
하나의 구현예에서, 방법에는 15시간 동안 약 40℃까지 가열하는 단계가 포함된다.
하나의 구현예에서, 액체 전달체는 화합물 A의 수성 현탁액을 제공하도록 채택된다. 또 다른 구현예에서, 액체 전달체에는 계면활성제 및 보존제가 포함된다. 하나의 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 20, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴록사머들, 티록사폴, POE 35 및 피마자유로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 보존제는 사차 암모늄염, 벤잘코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로로부탄올, 소르브산 및 붕산으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 다형체 A2를 포함하고 담체들, 부형제들, 희석제들, 첨가제들, 충전제들, 계면활성제들, 결합제들, 항균 보존제들, 점도 증강제들 및 완충액들로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 구현예에서, 상기 정의된 다형체 A2를 포함하는 약학 조성물은 안과적 투여를 위해 제형화된다.
추가 양태에서, 상기 정의된 다형체 A2의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적인 아데노신 A1 작용제를 필요로 하는 대상체의 치료 방법이 또한 제공된다.
추가 양태에서, 상기 정의된 다형체 A2의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안내 압력의 감소 방법이 또한 제공된다.
상기 간략한 요약은 본 발명의 특정 구현예들의 특징들 및 기술적 장점들을 광범위하게 설명한다. 추가적인 기술적 장점들은 후술되는 본 발명의 상세한 설명에서 설명될 것이다. 본 발명의 특징으로 여겨지는 신규한 특징들은 임의의 첨부 도면들 및 실시예들과 함께 고려 시 본 발명의 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나 본원에서 제공되는 도면들 및 실시예들은 본 발명의 예시를 돕거나 본 발명의 이해 개발을 보조하기 위한 것이며 본 발명의 범위의 정의들로 의도되는 것이 아니다.
도 1: 화합물 A - 형태 A1에 대한 분자 구조 및 원자 번호지정 방식을 나타낸다.
도 2: 화합물 A - 형태 A1 결정들에 대한 패킹 배열 및 H-결합들을 나타낸다.
도 3: 화합물 A - 형태 A2에 대한 분자 구조 및 원자 번호지정 방식을 나타낸다.
도 4: 화합물 A - 형태 A2 결정들에 대한 패킹 배열 및 H-결합들을 나타낸다.
도 5: 본원에 기재된 화합물 A의 형태들에 대해 관찰되는 x-선 분말 스펙트럼들에서의 중첩을 나타낸다. 아래쪽 회색 선은 A1 형태를 나타내고 위쪽 검은색 선은 형태 A2를 나타낸다.
도 6: 형태 A1 (검은색) 및 형태 A2(회색) 분자들의 중첩을 나타낸다.
도 7: 40℃에서 경시적인 다형체 형태 A1에서 다형체 형태 A2로의 전환의 XRPD 데이터 도식을 나타낸다.
본 발명의 구현예들은 화합물 A의 무수 다형체들을 제공한다.
정의들
본원에서 일부 화학 구조들은 화학 결합들을 나타내기 위해 진한 선 및 점선을 이용하여 나타낸다. 이들 진한 선 및 점선은 절대적 입체화학을 나타낸다. 진한 선은 치환기가 부착 탄소 원자의 면 위에 있음을 나타내고, 점선은 치환기가 부착 탄소 원자의 면 아래에 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 인간에서 (i) 상승된 IOP를 치료 또는 예방하거나; (ii) IOP를 감소시키는데 효과적인 선택적인 아데노신 A1 작용제의 양을 나타낸다.
"대상체"라는 용어는 상승된 IOP에 연관된 질병, 장애 또는 질환을 겪을 수 있거나 이에 시달릴 수 있는 유기체들, 예로 원핵생물들 및 진핵생물들을 포함하려는 것이다. 대상체들의 예들에는 포유류들, 예로 인간들, 개들, 소들, 말들, 돼지들, 양들, 염소들, 고양이들, 마우스들, 토끼들, 래트들 및 유전자도입 비인간 동물들이 포함된다. 특정 구현예들에서, 대상체는 인간, 예로 IOP 증가를 겪거나 겪을 위험이 있거나 잠재적으로 겪을 수 있는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 세포이다.
"치료하다", "치료받은", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어에는 치료받는 상태, 장애 또는 질병과 연관되거나 야기되는 적어도 한 증상의 감소 또는 완화가 포함된다. 특정 구현예들에서, 치료는 상승된 IOP의 유도 후 본 발명의 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 다시 상승된 IOP와 연관되거나 야기되는 적어도 한 증상을 감소 또는 완화할 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 몇몇 증상들의 감소 또는 장애의 완전한 박멸일 수 있다.
"약" 또는 "실질적으로"라는 용어는 보통 주어진 값 또는 범위의 20% 내, 보다 바람직하게는 10% 내, 가장 바람직하게는 5% 내를 의미한다.
제조 방법들 및 연구들
화합물 A의 합성
하기 반응식 1은 화합물 A의 제조에서의 반응식을 나타낸다. 화합물 A의 제조를 상세히 기재한다.
나타낸 양들은 화합물 A 약 40gms의 생산 배치(batch)에 대해 계산된다. 기재된 생산은 스케일이 증가될 수 있다.
단계 1: 1리터의 에탄올을 반응기 내로 충전하고 신속히 교반하였다. 0.3kg의 6-클로로아데노신 및 0.267kg의 시클로펜틸아민을 반응기에서 에탄올로 첨가하였다. 반응기를 2시간 동안 환류 가열한 뒤 8℃로 냉각하고, 12시간 동안 이 조건들 하에 유지하였다. 결정화된 물질을 모액에서 여과하고, 고체 케이크를 0.33L의 에탄올로 세척하여 습식 케이크를 생성하였다. 습식 케이크를 건조하여 N6-시클로펜틸아데노신(0.249kg)을 수득하였다.
단계 2: 디메톡시프로판을 이용하여 당 단위의 2' 및 3' 히드록실들을 보호하였다. 3.7리터의 아세톤을 반응기 내로 충전하고 신속히 교반하였다. 0.249kg의 N6-시클로펜틸아데노신; 0.386kg의 디메톡시프로판 및 0.148kg의 p-톨루엔설폰산을 반응기에서 아세톤(3.7L)으로 첨가하였다. 반응기를 1.5시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서 용매들을 40℃에서 진공 하에 증류로 제거하여 건조 조정제 물질을 제조하였다. 이어서 3.1L의 에틸 아세테이트를 수득한 건조 조정제 물질에 첨가하였다. 이어서 용액을 6℃로 냉각하고 0.5N NaOH 용액을 pH 8에 도달할 때까지 적가하였다. 이는 약 1.55L의 NaOH 용액과 같았다. 상 분리가 완료된 후, 0.78L의 포화 염화나트륨 20% 용액을 유기상으로 첨가하였다. 0.78L의 포화 염화나트륨 20% 용액을 다시 첨가하였다. 2개의 상들을 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 기반 유기상을 분리하고, 0.157kg의 황산 나트륨으로 건조하고 1L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 여과하고 55℃에서 진공 하에 오일로 증발시켰다. 잔여 오일에 1.2L의 헥산 및 0.3L의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열한 뒤 용액을 5℃로 냉각하고 12시간 동안 상기 온도에서 유지하였다. 고체들을 여과하고 생성 케이크를 0.625L의 에틸 아세테이트:헥산(1:4) 용액으로 세척하였다. 고체를 건조한 후, 140g의 2',3'-이소프로필리덴-N6-시클로펜틸 아데노신을 수득하였다.
단계 3: 단계 2에서 수득한 2',3'-이소프로필리덴-N6-시클로펜틸 아데노신의 5'-위치의 질화를 질산 아세트산 무수물의 혼합물로 수행하였다. 0.127L의 디클로로메탄을 반응기 내로 충전하고 신속하게 교반하였다. 140g의 2',3'-이소프로필리덴-N6-시클로펜틸 아데노신을 첨가하고, 반응 용액을 -20℃로 냉각하였다. 0.420L의 아세트산 무수물 중 0.127L의 질산 65%로 이루어진 용액 0.547L를 반응 혼합물이 -15℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다(-23℃ 내지 -18℃의 온도 범위가 바람직한 표적 범위인 것으로 나타났다). 온도가 증가하면 불순물들이 생성됨을 확인하였다. 산 혼합물의 첨가는 약 0.5시간이 걸렸다. 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤 0.35L의 저온 포화 중탄산나트륨 용액 내로 켄칭하였다. 나중에 수성으로의 고체 중탄산나트륨의 첨가로 pH를 7로 수정하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 0.4L의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 조합하고 0.6L의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서 2',3'-이소프로필리덴-N6-시클로펜틸아데노신-5'-니트레이트를 함유하는 유기상을 하기 단계 4에 사용하기 위해 분리하였다.
단계 4: 그 불안정성으로 인해, 보호된 2',3'-이소프로필리덴-N6-시클로펜틸아데노신-5'-니트레이트는 정제 없이 바로 가수분해하였다. 단계 3으로부터의 용액을 진공 하에 20℃에서 오일로 증발시켰다. 오일을 2℃ 미만으로 냉각하였다. 1.95L의 트리플루오로아세트산:물(3:1) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 교반하면서 실온으로 가온될 수 있도록 두었다. 그 후, 중탄산나트륨 용액을 제조하고 10℃ 미만으로 냉각하였다. 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물로 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용기로 첨가하고 pH를 조정하고 유기층으로 작업하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 이어서 생성 산물 용액을 황산 마그네슘으로 여러 번 건조하고, 물질을 분리하여 조정제 화합물 A를 형성하였다.
이어서 조정제 화합물 A를 에탄올로부터 재결정화하였다. 조정제 화합물 A 물질을 에탄올 중에 용해한 뒤 절반 부피로 농축하여 36시간 동안 결정화하였다. 그 후, 생성 산물을 여과로 단리하여 화합물 A를 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.49 - 1.58 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.65 - 4.87 (m, 3H), 5.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H); MS (ES+): m/z 381.35 (M+ 1); C15H20N6O6에 대한 분석 계산치: C, 47.37; H, 5.30; N, 22.10; 실측치: C, 47.49; H, 5.12, N, 21.96.
[반응식 1]
Figure pct00002
[다형체들 A1 및 A2의 제조]
Figure pct00003
화합물 A의 안과용 용액들의 제조 동안, 입자 성장 크기 및 안정성에서 변동이 나타났다. 상기 변동으로 인해, 하나 이상의 다형체들이 단리되고 정제될 수 있는 경우 입자 크기 성장 및 안정성에서의 변동을 극복하기 위한 노력들이 확립되었다.
결정화 연구:
결정화 실험들을 위해 사용된 화합물 A 물질을 상기 단계 1 내지 단계 4에 기재된 대로 실질적으로 제조된 CMC 배치에서 얻었고, 이는 이후에 형태 A1 약 67% 및 형태 A2 약 33%의 혼합물을 포함하는 것으로 나타났다.
형태 A1
하기 표 1에 상세히 나타낸 바와 같은 몇몇 느린 증발 결정화들로 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같은 형태 A1의 결정 및 분자 구조 확립에 사용된 용매들 에틸 아세테이트, 이소프로필, 아세테이트, MEK 및 2-메톡시에탄올을 이용하여 결정들을 얻었다. 또한 상기 단계 4에서 수득한 화합물 A의 에탄올로부터의 두 번째 재결정화가 또한 다형체 A1의 실질적으로 순수한 형태를 산출하는 것으로 나타났다. 대기로부터의 수분이 화합물 A의 습식 케이크에 응축되지 않는 것이 에탄올로부터의 추가 재결정화에 중요하다. 이는 물의 존재 하에 불순물들이 형성될 수 있기 때문이다. 이어서 에탄올로부터의 바람직한 재결정화 공정으로 실온에서 냉동 건조기에서 재결정화된 화합물을 건조한다.
느린 증발 결정화 실험들의 결과들
용매들 용매들의 ㎕ 온도 결정들
1,4-디옥산 400 RT 형태 A1
MEK* 400 RT 너무 작음
트리플루오로에탄올 400 RT 너무 작음
에틸 아세테이트* 400 RT 형태 A1
이소프로필 아세테이트* 400 RT 형태 A1
1,2-디메톡시에탄 400 RT 유리
2-메톡시에탄올 400 RT 형태 A1
3-메틸-2-부탄온* 400 RT 형태 A1
DMF 400 RT 유리
이소-프로판올* 400 RT 너무 작음
에탄올/물(80:20)* 400 RT 너무 작음
에탄올/물(90:10)* 400 RT 너무 작음
★물질을 용해시키기 위해, 혼합물을 60℃까지 가온하고 대략 30분 동안 상기 온도에서 유지하였다. 이어서 실온(RT)에서 결정화하도록 방치하였다. MEK: 메틸에틸 케톤, DMF: 디메틸포름아미드.
대략 3mg 내지 8mg의 화합물 A를 8ml 바이알들 내에 넣고 여기에 표 1에 나타낸 400㎕의 용매를 첨가하였다. 실험들을 실온에서 수행하였다. 각각의 8ml 바이알을 20ml 바이알에 넣은 뒤 밀폐하고, 20ml 바이알들의 뚜껑에 작은 구멍을 뚫었다. 바이알들을 실온에 방치하였다. 대략 0.35 x 0.25 x 0.05mm 크기의 하나의 무색 결정(플레이트 모양)을 에틸 아세테이트 용액에서 직접 수집하고 각도계 상에 실장하였다. 측정들은 실온(296K)에서 수행하였다. 최종 결정학 데이터는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다:
화합물 A - 형태 A1에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
확인 형태 A1
실험식 C15H20N6O6;
실험식 중량 Mr = 380.37;
결정계 단사정계 결정계;
공간군 P21 공간군;
단위 셀 치수들 a = 5.546(2) Å;
b = 7.107(2) Å;
c = 21.929(9) Å;
V = 858.8(5) Å3
[도] 96.501(8)
Z 2.
T[K] 296(2)
Å 0.71073
Dc [g/cm3] 1.471
[mm-1] 0.115
F(000) 400
결정 크기[mm3] 0.35 x 0.25 x 0.05
데이터 수집 범위 [도] 3~27.4
수집 반사들 5868
독립 반사들 3315 [Rint = 0.0268]
완전성까지 = 27.4 [%] 97.8
최대 및 최소 투과율 0.9942 및 0.9606
데이터 / 제약들 / 파라미터들 3315 / 1 / 289
F2에서의 적합도 1.063
최종 R 지수들 [l>2(l)] R1 = 0.0418, wR2 = 0.0970
R 지수들 (전체 데이터) R1 = 0.0556, wR2 = 0.1050
절대 구조 파라미터 -0.1(12)
흡광 계수 0.081(8)
단일 결정 측정들은 MO K 방사선을 이용하여 Oxford Cryostream 액체 질소 냉각기가 장착된 Nonius Kappa-CCD 회절계에서 수행하였다. 형태 A1에 대한 데이터를 296K에서 세타 = 27.5°까지 수집하여 5868 반사들을 생성하였다. 데이터 감소는 HKL Scalepack(Otwinowski & Minor 1997)을 이용하여 수행하였고, 셀 파라미터들은 세타 범위 1° 내지 27.5° 내에서 2569로부터 Denzo and Scalepak (Otwinowski & Minor 1997)을 이용하여 수득하였다. 구조는 SHELXZ-97 (Sheldrick, G. M. 1997a)에 의해 직접적 방법들을 이용하여 풀었다.
단일 x-선 결정학 데이터에 부가하여, 분말 회절 데이터를 또한 실온에서 게르마늄 단색광 분광기로 CuKα1 방사선(1.54016Å)을 이용하여 D8 Advance 회절계에서 수집하였다. 데이터를 고상 LynxEye 검출기에서 0.016°세타 단계들로 2.5° 내지 32.5°세타에서 수집하였다. 표본을 0.5mm 지름을 갖는 8mm 길이 모세관에서 측정하였다.
결정성 무수 다형체 형태 A1은 바람직하게는 약 17.5, 20.5, 21.2, 22.7, 24.8, 33.2 및 42.1 + 0.2도의 2 세타에서 피크들을 갖는 PXRD 스펙트럼들을 특징으로 한다.
표 3에서, 강도, 2 세타 및 D 공간을 HKL 지수들과 함께 기재한다. 강도뿐만 아니라 2 세타 값들이 사용되는 방사선에 의존하므로, D 공간이 실시되었다. 사용한 방사선은 CuKα1.2였다.
[표 3]
형태 A1(P21)의 분말 회절로부터의 HKL, 2 세타, D 공간 및 강도
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006

형태 A2
(i) 용매의 느린 증발, (ii) 화합물 A의 액체 용액 내로의 비극성 용매의 증기 확산 및 (iii) 느린 냉각 속도를 이용한 극성 용매 및 온도 조절 결정화를 포함하는 시도된 결정화 시험들 또는 기법들에서는 단일 결정 분석을 위한 형태 A2의 적합한 결정들이 산출되지 않았다. 일부 실험들에서, 예컨대 다양한 에탄올/물 혼합물들을 이용한 온도 조절 결정화들에서, 매우 얇은 바늘들이 수득되었다. 대부분의 경우들에서, 결정들은 쌍정 결정들로 나타났으나, 이들 결정들은 적절한 셀 파라미터들을 수득하기 충분한 반사들을 제공하지 않았다. 그러나 이들 결정들을 이용하여 X-선 분말 회절을 시도하였다. 따라서 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 수득한 뒤 분말 데이터로부터 형태 A2의 구조 해결을 위한 시도들을 수행하였다. 첫 번째 단계는 적절한 단위 셀을 수득하는 것이었다. 몇몇 시험들 후, 2개의 가능한 셀 설정들을 수득하였다. 상이한 브라베 면심을 갖지만 둘 다 사방정계였다. 이들 셀들 중 하나는 면심 셀 C였던 반면 다른 것은 단순 셀 P였다. 셀 C가 더 작은 것, 즉 P로 변환될 수 있다는 사실에 근거하여, 후자를 정련하고 상기 구조 설정을 갖는 구조를 풀기 위한 시도를 수행하였다. 또한 P 셀로 비대칭 단위를 2개의 대칭 독립 분자들로 고려되는 C를 갖는 1 분자로 감소시켰다. 셀 정련을 위해, Pawley 적합을 이용하였다. 고해상도 X-선 회절 패턴에 기반한 Pawley 적합을 이용하여 표본의 순도를 확인하였다. Pawley 적합의 주요 목적은 완전한 패턴으로부터 셀 파라미터들을 정련하기 위한 것이다. Pawley 방법에서 프로필들은 분석적이고, 이들의 폭은 대부분 Rietveld 유도 소프트웨어에 정의된 3가지 정련 가능 파라미터들 U, V, W를 포함하는 Caglioti 법칙을 따르도록 제약된다. 상기 프로젝트에서 계산에 사용한 소프트웨어는 하기 적합 기준을 갖는 Topas였다:
Yo,m 및 Yc,m은 각각 데이터 포인트 m에서 실측 및 계산 데이터이다.
M은 데이터 포인트들의 수이고,
P는 파라미터들의 수이고,
통계를 예측하는 데이터 포인트 m에 주어진 가중치 Wm은 wm = 1/σ(Yo,m)2 로 주어지며, 식 중 σ(Yo,m)은 Yo,m에서의 오차이다.
Figure pct00007
화합물 A - 형태 A2에 대한 Pawley 적합의 파라미터들
확인 형태 A2
T[K] 293(2)
Å 1.54056
결정계 사방정계 결정계;
공간군 P212121 공간군;
단위 셀 치수들 a = 5.51796(17) Å;
b = 7.14615(29) Å;
c = 42.9738(29) Å;
V = 1694.55(14) Å3
모세관 크기 0.5 x 0.8
데이터 수집 범위 2~22.5
Rexp 1.52
Rwp 2.64
Rp 1.91
RBragg 7.8
GOF 1.74
구조 해결을 위해, 시뮬레이션된 어닐링 방법을 이용하여 Topas 3.0 소프트웨어를 채용하였다(Bruker-AXS, 2005). 모델은 Z-매트릭스에 구축되었으며 몇몇 비틀림각들이 자유 변수들로 설정되었다. 수득한 모델은 단위 셀에 대한 것을 제외하고는 정련되지 않았다. H-원자들은 기하구조 및 H-결합 방식에 근거하여 포함되었다. 도 3은 화합물 A의 형태 2의 분자 구조를 나타내며, 도 4는 결정 패킹 및 H-결합 방식을 나타낸다.
XRPD 패턴들은 고처리량 XRPD 설정을 이용하여 수득하였다. 플레이트들을 Hi-Star 영역 검출기가 장착된 Bruker GADDS 회절계에 실장하였다. XRPD 플랫폼을 긴 d-공간들에 대해 은 베헤네이트를 그리고 짧은 d-공간들에 대해 강옥을 이용하여 검정하였다.
데이터 수집은 다형체 형태들 간 XRPD 패턴에서 가장 특징적인 부분인 1.5도 내지 41.5도 사이의 2-세타 영역에서 단색광 CuKα 방사선을 이용하여 실온에서 수행하였다. 각 웰의 회절 패턴을 각 프레임에 대해 30초의 노출 시간으로 2 세타 범위들(첫 번째 프레임에 대해 1.5도 ≤ 2 세타 ≤ 21.5도, 및 두 번째에 대해 19.5도 ≤ 2 세타 ≤ 41.5도)에서 수집하였다. XRPD 패턴들에 배경 감산 또는 곡선 평활화는 적용하지 않았다. XRPD 분석 동안 사용한 담체 물질은 X-선에 투명했고, 배경에 약간만 기여하였다.
결정성 무수 다형체 형태 A2는 바람직하게는 약 16.9, 18.1, 19.1, 20.8, 21.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.9, 25.0, 29.1, 29.8, 34.2 및 35.8 + 0.2도 2 세타에서 피크들을 갖는 PXRD 스펙트럼들을 특징으로 한다.
표 5에서, 강도, 2 세타 및 D 공간을 HKL 지수들과 함께 기재한다. 강도뿐만 아니라 2 세타 값들이 사용되는 방사선에 의존하므로, D 공간이 실시되었다. 사용한 방사선은 CuKα1.2였다.
[표 5]
형태 A2(P212121)의 분말 회절로부터의 HKL, 2 세타, D 공간 및 강도
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

다형체의 형태 형성 제어
특정 다형체 형태의 형성이 제어될 수 있음이 확인되었다. 상술된 바와 같이, 형태 A1은 에탄올로부터의 재결정화를 통해 또는 느린 증발 조건들 하에 주로 수득될 수 있다. 또한 다형체 형태 A1로부터 상대적으로 단기간에 형성된 다형체 형태 A2에 대해 40℃에서 안과적 전달을 위해 제형화된 수성 현탁액 중에 현탁된 화합물 A 입자들의 숙성 또는 경화가 구축되었다. 수성 현탁액 표본들을 108시간까지 40℃에서 유지하고, 입자 크기 측정, XRPD 및 현미경 사진 촬영으로 모니터링하였다. 입자 크기 측정들은 평균 크기들이 15시간에 걸쳐 크게 증가함을 나타내었다. 이후 크기들은 108시간까지 효과적으로 일정하게 유지되었다. XRPD 분석들은 시간 0에서 약 74% A1 대 26% A2가 40℃에서 108시간에 0% A1 대 100% A2로 다형체 함량 변화를 나타내었다. 도 7은 경시적인 형태 A1에서 A2로의 전환을 나타낸다. 또한, A2 성장과 연관된 습성 변화들이 XRPD 패턴들에 반영되었으며, 결정 습성이 변화함에 따른 강도 변화가 c 축에 수직인 결정 격자 내에서 평면들로부터의 선택된 피크 강도들의 차이로 모니터링될 수 있었다. 강도 차이들은 9시간까지 변했으며, 이후 일정하게 유지되어 습성 변화들이 이 시간 동안 완료됨을 시사하였다. 현미경 사진들은 현탁액 중 입자들의 블레이드 또는 플레이트 유사 결정 습성들을 나타내었다.
A1 다형체 중 화합물 A를 함유하는 수성 현탁액 안과용 제형을 장기 보관에 걸쳐 화합물 A의 분해를 제한하는데 필요한 온도인 2℃ 내지 8℃에 보관하면, 현탁된 입자들의 습성이 6개월 내지 12개월 기간에 걸쳐 느리게 변화한다. 상기 시간 동안, 현탁 약물의 작은 불규칙 입자들이 막대 유사 습성들로 변하고, 여러 입자들이 100마이크론을 초과하는 장축 치수에 따른 길이를 갖는다. 이들 변화들은 투여용 균질 현탁액을 형성하기 위해 초음파처리 및 진탕에 의해 화합물 A 입자들을 재현탁하기 훨씬 더 어렵게 만든다. A1 형태에서 A2 형태로의 전환은 약물의 안과적 전달에 적합한 수성 현탁액이 5℃ 또는 25℃에서 6개월 기간에 걸쳐 보관되는 경우 입자 습성, 크기 또는 다형체 함량에 대한 임의의 추가 변화들을 제한하는 것으로 나타났다. 또한, 경화된 수성 현탁액은 진탕에 의해 더 쉽게 재현탁되며, 이는 안과적 약물 전달용 현탁액 제형들에 대해 바람직한 특징이다.
입자 크기 분석들은 Cilas 1180 입자 크기 분석기에서 수행하였다. 이용한 파라미터들은 액체 모드, 표본 굴절률 = 1.62 (Cargille 침지 오일들을 이용하여 결정), 액체 굴절률 = 1.333 (물에 대한 값), 30초 측정, 180rpm 교반, 120rpm 펌프 순환, 초음파처리하지 않음, 5회 반복 측정들이었다.
제형화 실시예
화합물 A의 멸균 물질 배치를 "화합물 A의 합성" 하에 상술된 바와 같이 제조하였다. 이어서 생성 화합물 A 물질을 40 kGray까지의 감마 방사선으로 멸균한 뒤 하기 수성 제형물들로 제형화하였다:
수성 제형물
성분 %, W/V
화합물 A 0.152 ~ 0.76
나트륨 CMC 0.7
벤잘코늄 클로라이드 0.01
폴리소르베이트 80 0.3
시트르산 1수화물 0.152 (7mM)
NaOH/HCl pH 5.1±0.1
NaCl 270~330 mOsm가 되도록 적량
정제수 100.00이 되도록 적량
다양한 농도들의 화합물 A 제형 로트들을 0.152, 0.30, 0.61, 0.91, 2.42, 0.46, 0.76% W/V로 제조하여 제형 점적 별 상이한 수준의 화합물 A를 전달하는 능력을 제공하였다. 예를 들어 화합물 A의 0.152%, W/V의 하나의 점적은 점적 별 50 mcg을 전달할 것이고, 0.30%, W/V는 점적 별 100 mcg을 전달할 것이고, 0.76% W/V까지는 점적 별 250 mcg을 전달할 것이다. 이어서 제형 로트들을 가열하여 경화 단계를 거치고 화합물 A의 A1 다형체 형태를 화합물 A의 A2 다형체 형태로 전환하였다. 제형 로트들을 40℃에서 48시간 동안 배치하여 경화 단계를 수행한 뒤 안정성 연구들을 위해 제형 로트들을 원하는 장기 보관 조건들로 되돌렸다.
두 제형 로트들, 즉 0.46% W/V 화합물 A 및 0.76% W/V를 6개월 동안 5℃ 및 25℃에서 장기 안정성 및 입자 크기 성장에 대해 연구하였다. 두 제형 로트들, 즉 0.46% W/V 화합물 A 및 0.76% W/V를 18개월 동안 5℃에서 장기 안정성 및 입자 크기 성장에 대해 연구하였다. 결과들을 아래의 표 6에 나타낸다.
제형 시간(개월) 불순물들 pH 입자 크기 분포
(마이크론)
0.46%, 5℃ 0 1% 5.1 X10 = 1.746
X50 = 6.992
X90 = 14.087
0.46%, 5℃ 1 1% 5.0 X10 = 0.907
X50 = 6.285
X90 = 13.485
0.46%, 5℃ 3 1% 5.0 X10 = 1.792
X50 = 7.082
X90 = 14.356
0.46%, 5℃ 6 1% 5.1 X10 = 1.777
X50 = 6.939
X90 = 13.698
0.46%, 5℃ 12 1% 5.1 X10 = 1.398
X50 = 6.679
X90 = 13.396
0.46%, 5℃ 18 1% 5.1 X10 = 1.666
X50 = 6.882
X90 = 13.074
0.46%, 25℃ 0 1% 5.1 X10 = 1.746
X50 = 6.416
X90 = 13.698
0.46%, 25℃/60%RH 1 1% 5.0 X10 = 1.036
X50 = 6.416
X90 = 13.698
0.46%, 25℃/60%RH 3 3% 5.1 X10 = 1.656
X50 = 6.705
X90 = 12.805
0.46%, 25℃/60%RH 6 4% 5.0 X10 = 1.809
X50 = 6.741
X90 = 12.380
0.76%, 5℃ 0 1% 5.1 X10 = 1.524
X50 = 6.773
X90 = 12.778
0.76%, 5℃ 1 1% 5.1 X10 = 1.115
X50 = 6.456
X90 = 12.944
0.76%, 5℃ 3 1% 5.1 X10 = 1.455
X50 = 6.745
X90 = 13.104
0.76%, 5℃ 6 1% 5.1 X10 = 1.541
X50 = 6.638
X90 = 11.833
0.76%, 5℃
 12 1% 5.1 X10 = 1.407
X50 = 6.635
X90 = 12.314
0.76%, 5℃ 18 1% 5.1 X10 = 1.611
X50 = 6.840
X90 = 12.672
0.76%, 25℃/60%RH 0 1% 5.1 X10 = 1.524
X50 = 6.773
X90 = 12.778
0.76%, 25℃/60%RH 1 1% 5.1 X10 = 1.056
X50 = 6.107
X90 = 11.551
0.76%, 25℃/60%RH 3 2% 5.1 X10 = 1.446
X50 = 6.691
X90 = 12.724
0.76%, 25℃/60%RH 6 3% 5.1 X10 = 1.619
X50 = 6.292
X90 = 10.240
표 6의 결과들로부터, 두 제형 로트들의 입자 크기 분포들이 시험 조건들 하에서 경시적으로 안정적임을 알 수 있다. 결과들은 또한 불순물들의 수준들 및 pH가 18개월에 걸쳐 5℃에서 제형들에 대해 안정적으로 유지되는 반면, 제형들에 대한 불순물들에서 느린 증가가 6개월에 걸쳐 25℃에서 유지됨을 나타낸다.
본 발명 및 그 구현예들이 상세히 기재되었다. 그러나 본 발명의 범위는 명세서에 기재된 임의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물들, 수단들, 방법들 및/또는 단계들의 특정 구현예들에 제한되려는 것이 아니다. 본 발명의 정수 및/또는 본질적 특징들에서 벗어나지 않고 다양한 개질들, 치환들 및 변동들이 개시된 내용에 대해 수행될 수 있다. 따라서 당분야 숙련자는 본 발명의 이러한 관련 구현예들에 따라 본원에 기재된 구현예들과 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 차후의 개질들, 치환들 및/또는 변동들을 이용할 수 있음을 개시로부터 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 하기 특허청구범위는 본원에 개시된 공정들, 제조들, 물질 조성들, 화합물들, 수단들, 방법들 및/또는 단계들의 개질들, 치환들 및 변동들을 그 범위 내에 포괄하려는 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 결정 데이터를 특징으로 하는 화합물 A의 결정성 무수 다형체 A1:
    C15H20N6O6;
    Mr = 380.37;
    단사정계 결정계;
    P21 공간군;
    a = 5.546(2) Å;
    b = 7.107(2) Å;
    c = 21.929(9) Å;
    V = 858.8(5) Å3, 및
    Z = 2.
  2. 표 3에 나타낸 반사각 2-세타에서 실질적으로 동등한 피크들을 특징으로 하는 화합물 A의 결정성 무수 다형체 A1.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다른 형태들이 적어도 약 75% 없는 결정성 무수 다형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 형태들이 적어도 약 80% 없는 결정성 무수 다형체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 형태들이 적어도 약 90% 없는 결정성 무수 다형체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 형태들이 적어도 약 95% 없는 결정성 무수 다형체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 형태들이 적어도 약 99% 없는 결정성 무수 다형체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 형태들이 100% 없는 결정성 무수 다형체.
  9. 본원에 정의된 바와 같은 API로 화합물 A를 제조하고 에탄올로부터 적어도 2회 재결정화하는 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정성 무수 다형체의 수득 방법.
  10. 화합물 A를 취하고 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하는 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정성 무수 다형체의 수득 방법.
  11. 화합물 A를 취하고 1,4 디옥산, 2-메톡시 에탄올, 3-메틸-2-부탄온, 메틸에틸 케톤, 또는 1,2-디메톡시에탄으로부터 재결정화하는 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정성 무수 다형체의 수득 방법.
  12. 상기 정의된 바와 같은 다형체 A1을 포함하고, 담체들, 부형제들, 희석제들, 첨가제들, 충전제들, 계면활성제들, 결합제들, 항균 보존제들, 점도 증강제들 및 완충액들로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 안과적 투여를 위해 제형화되는 다형체 A1을 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 A1의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적인 아데노신 A1 작용제를 필요로 하는 대상체의 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 A1의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안내 압력의 감소 방법.
  16. 하기 결정 데이터를 특징으로 하는 결정성 무수 다형체 A2에 있어서, 결정성 다형체 A2에 실질적으로 화합물 A의 다른 고체 형태들이 없는 결정성 무수 다형체 A2:
    C15H20N6O6;
    Mr = 380.37;
    사방정계 결정계;
    P212121 공간군;
    a = 5.51796(17) Å;
    b = 7.14615(29) Å;
    c = 42.9738(29) Å 및
    V = 1694.55(14) Å3.
  17. 표 5에 나타낸 반사각 2-세타에서 실질적으로 동등한 피크들을 특징으로 하는 화합물 A의 결정성 무수 다형체 A2에 있어서, 결정성 다형체 A2에 실질적으로 화합물 A의 다른 고체 형태들이 없는 결정성 무수 다형체 A2.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 적어도 약 75% 없는 결정성 무수 다형체.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 적어도 약 80% 없는 결정성 무수 다형체.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 적어도 약 90% 없는 결정성 무수 다형체.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 적어도 약 95% 없는 결정성 무수 다형체.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 적어도 약 99% 없는 결정성 무수 다형체.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 다른 고체 형태들이 100% 없는 결정성 무수 다형체.
  24. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정성 무수 다형체를 포함하고, 담체들, 부형제들, 희석제들, 첨가제들, 충전제들, 계면활성제들, 결합제들, 항균 보존제들, 점도 증강제들 및 완충액들로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 안과적 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 하기를 포함하는 약학 조성물:
    성분 %, W/V
    화합물 A 0.152 ~ 0.76
    나트륨 CMC 0.7
    벤잘코늄 클로라이드 0.01
    폴리소르베이트 80 0.3
    시트르산 1수화물 0.152 (7mM)
    NaOH/HCl pH 5.1±0.1
    NaCl 270~330 mOsm가 되도록 적량
    정제수 100.00이 되도록 적량
  27. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 A2의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적인 아데노신 A1 작용제를 필요로 하는 대상체의 치료 방법.
  28. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 A2의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 안내 압력의 감소 방법.
  29. 화합물 A를 수성 액체 전달체 중에 현탁하고, 적어도 9시간 동안 약 40도로 가열하는 단계들을 포함하는, 다형체 A2의 수득 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화합물 A를 마이크론화한 뒤 액체 전달체에 첨가하는 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물 A를 50마이크론 미만의 입자 크기들로 마이크론화하는 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃로의 가열 단계를 적어도 15시간 동안 계속하는 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 전달체가 화합물 A의 수성 현탁액을 제공하도록 채택되는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 액체 전달체에 계면활성제 및 보존제가 포함되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 20, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴록사머들, 틸록사폴, POE 35 및 피마자유로부터 선택되는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 보존제가 사차 암모늄염, 벤잘코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로로부탄올, 소르브산 및 붕산으로부터 선택되는 방법.
  37. 약 17.5, 20.5, 21.2, 22.7, 24.8, 33.2 및 42.1 + 0.2도 2세타에서 피크들을 갖는 PXRD 스펙트럼들을 특징으로 하는 결정성 무수 다형체 형태 A1.
  38. 약 16.9, 18.1, 19.1, 20.8, 21.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.9, 25.0, 29.1, 29.8, 34.2 및 35.8 + 0.2도 2세타에서 피크들을 갖는 PXRD 스펙트럼들을 특징으로 하는 결정성 무수 다형체 형태 A2.
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