EA027109B1 - Безводные полиморфы [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(циклопентиламино)-9h-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата и способы их получения - Google Patents

Безводные полиморфы [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(циклопентиламино)-9h-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA027109B1
EA027109B1 EA201491393A EA201491393A EA027109B1 EA 027109 B1 EA027109 B1 EA 027109B1 EA 201491393 A EA201491393 A EA 201491393A EA 201491393 A EA201491393 A EA 201491393A EA 027109 B1 EA027109 B1 EA 027109B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymorph
compound
subject
approximately
crystalline
Prior art date
Application number
EA201491393A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491393A1 (ru
Inventor
Уилльям К. Маквикар
Original Assignee
Инотек Фармасьютикалс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инотек Фармасьютикалс Корпорейшн filed Critical Инотек Фармасьютикалс Корпорейшн
Publication of EA201491393A1 publication Critical patent/EA201491393A1/ru
Publication of EA027109B1 publication Critical patent/EA027109B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые безводные полиморфные формы (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилнитрата (соединение А). В настоящем изобретении также предложены способы получения безводных полиморфных форм соединения А.

Description

Согласно настоящему изобретению предложены новые безводные полиморфные формы [(2К,38,4К,5К)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)]метилнитрата (соединение А) и способы их получения.
Уровень техники
Соединение А представлено следующей структурой:
[(2К,38,4К,5К)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)]метилнитрат.
Соединение А представляет собой селективный аденозиновый агонист рецепторов подтипа Α1 и находит особое применение для лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД), как описано в патентной заявке РСТ/и8 2010/033112 (опубликованной как Ж') 2010/127210).
Соединение А может быть получено с применением способов, описанных в патенте США № 7423144, в заявке на патент США № 20090062314 и в публикации заявки Ж') 2010/127210, при этом содержание каждого из указанных источников полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Многие фармацевтические твердые вещества могут существовать в различных физических формах. Полиморфизм может быть охарактеризован как способность лекарственного вещества существовать в двух или более кристаллических фазах, которые характеризуются различным расположением и/или конформациями молекул в кристаллической решетке.
Полиморфы фармацевтических твердых веществ могут иметь различные физические свойства и химические свойства в твердом состоянии. Обычно применяют наиболее устойчивую полиморфную форму лекарственного средства, потому что она обладает наименьшей возможностью конверсии из одной полиморфной формы в другую.
Индивидуальная кристаллическая форма соединения может обладать физическими свойствами, которые отличаются от физических свойств других полиморфных форм, и такие свойства могут влиять на физико-химическую и фармацевтическую обработку данного соединения, в частности когда соединение получают или применяют в промышленном масштабе. Такие различия могут изменять параметры механической обработки соединения, такие как дисперсность в смеси, состоящей из твердых вспомогательных веществ или в составе суспензии. Также полиморфы, как известно, в некоторых случаях обладают различными профилями химической стабильности и различной растворимостью твердых веществ. По причине этих возможных специфических в отношении полиморфов физиохимических различий, обнаружение новых полиморфных форм дает новую возможность улучшить производство или характеристики конечного фармацевтического продукта. Кроме того новые полиморфные формы лекарственных веществ могут иметь различные температуры плавления, гигроскопичность, стабильность, растворимость и/или скорость растворения, кристалличность, свойства кристаллов и характеристики обработки состава, которые являются одними из многочисленных свойств, которые должны быть рассмотрены при получении лекарственного средства, которое может быть эффективно введено, они могут существенно повлиять на качество фармацевтического продукта. Кроме того, регулирующие органы требуют точного знания, характеристики и контроля полиморфной формы активного компонента в фармацевтических лекарственных средствах, если она находится в твердом состоянии.
Соединение А разработано заявителями настоящего изобретения для снижения внутриглазного давления. Заявители настоящего изобретения обнаружили некоторое количество полиморфов соединения А, которые являются подходящими для применения для контроля некоторых желаемых свойств состава. В частности были обнаружены, выделены и охарактеризованы две безводные формы.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены безводные полиморфы соединения А и способы их получения.
Таким образом, согласно первому аспекту, предложен выделенный безводный полиморф А1 соединения А, характеризующийся следующими кристаллографическими данными:
С15Н20^6°6;
Мг =380,37;
моноклинная кристаллическая решетка; пространственная группа Ρ2β
- 1 027109 а = 5,546(2) А;
Ь = 7,107(2) А; с = 21,929(9) А; У= 858,8(5) А3 и Ζ = 2.
Согласно другому аспекту предложен выделенный полиморф А1 соединения А, характеризующийся, по существу, эквивалентными пиками при углах отражения 2-тета, приведенных в табл. 3.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф формы А1, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других полиморфных форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 80% свободен от других полиморфных форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 90% свободен от других полиморфных форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 95% свободен от других полиморфных форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 99% свободен от других полиморфных форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который на 100% свободен от других форм.
Согласно другому аспекту предложен способ получения полиморфа А1, включающий этапы выделения соединения А и перекристаллизацию из этанола. Согласно другому аспекту предложен способ получения полиморфа А1, включающий этапы, согласно которым берут соединение А и проводят перекристаллизацию из изопропанола, этилацетата или изопропилацетата. Согласно другому аспекту предложен способ получения полиморфа А1, включающий этапы, согласно которым берут соединение А и проводят перекристаллизацию из 1,4-диоксана, 2-метоксиэтанола, 3-метил-2-бутанона, метилэтилкетона или 1,2диметоксиэтана.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая композиция, содержащая полиморф А1, описанный выше и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый ингредиент, выбранный из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержащая полиморф А1, описанный выше, приготовлена для офтальмологического применения.
В следующем аспекте также предложен способ лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте подтипа А1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А1, описанного выше.
В следующем аспекте также предложен способ понижения внутриглазного давления субъекта, включающий местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А1, описанного выше.
Таким образом, в другом аспекте предложен полиморф А2 соединения А, характеризующийся следующими кристаллографическими данными:
С- ,Н; Ν Ο.;
Мг =380,37;
ромбическая кристаллографическая система;
Р212121 пространственная группа; а = 5,51796(17) А;
Ь = 7,14615(29) А; с = 42,9738(29) А и У= 1694,55(14) А3.
Таким образом, в другом аспекте предложен полиморф А2 соединения А, обладающий в значительной степени соответствующими пиками при угле отражения 2-тета, приведенными в табл. 5.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 80% свободен от других форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 90% свободен от других форм.
В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 95% свободен от других форм. В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который по меньшей мере приблизительно на 99% свободен от других форм. В одном варианте реализации предложен выделенный полиморф, описанный выше, который на 100% свободен от других форм.
- 2 027109
В другом аспекте предложен способ получения полиморфа А2, включающий этапы, согласно которым берут соединение А в жидком носителе и нагревают его до приблизительно 40° в течение приблизительно 9 ч. В одном варианте реализации соединение А тонко измельчают и добавляют в жидкий носитель. В одном варианте реализации соединение А тонко измельчают в частицы с размерами меньше 50 мкм.
В одном варианте реализации способ включает этапы нагревания до приблизительно 40°С в течение 15 ч.
В одном варианте реализации жидкий носитель позволяет получить водную суспензию соединения А. В другом варианте реализации жидкий носитель содержит поверхностно-активное вещество и консервант. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 80, полисорбата 60, полисорбата 40, полисорбата 20, стеарата полиоксила 40, полоксамеров, тилоксапола, РОЕ 35 и касторового масла. В одном варианте реализации консервант, выбранный из четвертичной аммониевой соли, бензалконий хлорида, цетримида, хлорбутанола, сорбиновой кислоты и борной кислоты.
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая полиморф А2, описанный выше, и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый ингредиент, выбранный из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция, содержащая полиморф А2, описанный выше, приготовлена для офтальмологического применения.
В дополнительном аспекте также предложен способ лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте подтипа А1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2, описанного выше.
В дополнительном аспекте также предложен способ понижения внутриглазного давления у субъекта, включающий местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2, описанного выше.
Вышеизложенное краткое описание широко описывает признаки и технические преимущества определенных вариантов реализации настоящего изобретения. Дополнительные технические преимущества будут описаны в подробном описании изобретения, которое последует далее. Новые признаки, которые, как полагают, являются характеристикой настоящего изобретения, будут более хорошо поняты из подробного описания изобретения, если рассматривать его в совокупности с любыми сопровождающими фигурами и примерами. Однако фигуры и примеры, которые представлены в настоящем документе, предназначены, чтобы помочь проиллюстрировать изобретение или помочь развить понимание настоящего изобретения, и не предназначены для того, чтобы служить определениями масштаба изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - молекулярная структура и схема нумерации атомов для соединения А - форма А1.
Фиг. 2 - структура упаковки и водородные связи для кристаллов формы А1 соединения А.
Фиг. 3 - молекулярная структура и схема нумерации атомов для формы А2 соединения А.
Фиг. 4 - структура упаковки и водородные связи для кристаллов формы А2 соединения А.
Фиг. 5 - наложение порошковых рентгеновских спектров, наблюдавшихся для форм соединения А, описанных в настоящем изобретении.
Нижняя серая линия относится к форме А1, а верхняя черная линия относится к форме А2.
Фиг. 6 - наложение молекул формы А1 (черным) и формы А2 (серым).
Фиг. 7 - спектр порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) конверсии полиморфной формы А1 в полиморфную форму А2 при выдерживании в течение некоторого времени при 40°С.
Подробное описание изобретения
Согласно вариантам реализации настоящего изобретения предложены безводные полиморфы соединения А.
Определения
Некоторые химические структуры в настоящем документе изображены с использованием жирных и пунктирных линий для отображения химических связей. Эти жирные и пунктирные линии отображают абсолютную стереохимию. Жирная линия означает, что заместитель расположен над плоскостью атома углерода, к которому заместитель присоединен.
Термин эффективное количество, используемый в настоящем документе, относится к количеству селективного аденозинового агониста А1, которое является эффективным для: (ί) лечения или профилактики повышенного внутриглазного давления (ВГ Д) или (ίί) понижения ВГ Д субъекта.
Термин субъект предназначен для включения организмов, например, прокариотов и эукариотов, которые способны страдать от или страдают от болезни, расстройства или состояния, связанного с повышенным ВГД. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой человека, например человека, страдающего от, рискующего по- 3 027109 страдать от или потенциально способного страдать от повышенного ВГ Д. В другом варианте реализации субъект представляет собой клетку.
Термины лечить, подвергнутый лечению, лечение или процесс лечения включают уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного тем состоянием, расстройством или болезнью, которую лечат. В некоторых вариантах реализации процесс лечения включает стимулирование повышенного ВГД с последующей активацией соединения настоящего изобретения, которое в свою очередь уменьшит или облегчит по меньшей мере один симптом, связанный или вызванный повышенным ВГД. Например, процесс лечения может быть уменьшением одного или нескольких симптомов расстройства или полной ликвидацией расстройства. Термин приблизительно или в значительной степени обычно обозначает в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% данного значения или диапазона.
Способы получения и исследования
Получение соединения А.
На следующей схеме 1 представлена схема реакций для получения соединения А.
Получение соединения А детально описано.
Точные количества рассчитаны для получения партии приблизительно в 40 г соединения А. Описанный способ получения может быть масштабирован.
Этап 1:
литр этанола помещали в реактор и быстро перемешивали. 0,3 кг 6-хлораденозина и 0,267 кг циклопентиламина добавляли в этанол в реакторе.
Реактор нагревали до температуры кипения в течение 2 ч, затем охлаждали до 8 и оставляли при таких условиях на 12 ч.
Выкристаллизовавшийся материал отфильтровывали от маточного раствора и твердый осадок промывали 0,33 л этанола, получив влажный осадок. Влажный осадок сушили, получив N6циклопентиладенозин (0,249 кг).
Этап 2:
Диметоксипропан применяли для защиты 2' и 3' гидроксилов остатка сахара. 3,7 литра ацетона помещали в реактор и быстро перемешивали. 0,249 кг №-циклопентиладенозина; 0,386 кг диметоксипропана и 0,148 кг п-толуолсульфокислоты добавляли к ацетону (3,7 л) в реактор. Реактор грели при 40°С в течение 1,5 ч. Затем удаляли растворители путем перегонки в вакууме при 40°С, с получением сухого неочищенного материала. Затем добавляли 3,1 л этилацетата к полученному сухому неочищенному материалу. Раствор охлаждали до 6°С и добавляли 0,5 н. раствор ΝαΟΗ путем прикапывания до достижения рН 8. Это равняется приблизительно 1,55 л раствора ΝαΟΗ. После окончания разделения фаз 0,78 л насыщенного 20% раствора хлорида натрия добавляли к органической фазе. Снова добавляли 0,78 л насыщенного 20% раствора хлорида натрия. Две фазы перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу, основанную на этилацетате, отделяли и сушили над 0,157 кг сульфата натрия и мыли с 1 л этилацетата. Раствор отфильтровывали и выпаривали до масла на вакууме при 55°С. К оставшемуся маслу добавляли 1,2 л гексана и 0,3 л этилацетата. Реакционную смесь грели до 55°С в течение 3 ч, а затем раствор охлаждали до 5°С и оставляли при такой температуре на 12 ч. Твердые вещества отфильтровывали и полученный осадок промывали с 0,625 л раствора этилацетат:гексан (1:4). После высушивания твердого вещества получали 140 г 2',3'-изопропилиден-У-циклопентиладенозина.
Этап 3:
Нитрование 5' положения 2',3'-изопропилиден-У-циклопентиладенозина, полученного в этапе 2, проводили со смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида. 0,127 л дихлорметана помещали в реактор и быстро перемешивали. Добавляли 140 г 2',3'-изопропилиден-У-циклопентиладенозина и реакционную смесь остужали до -20°С. 0,547 л раствора, состоящего из 0,127 л 65% азотной кислоты в 0,420 л уксусного ангидрида, добавляли с такой скоростью, чтобы сохранять температуру реакционной смеси ниже -15°С - температурный диапазон между -23 и -18°С, как было обнаружено, является предпочтительным целевым диапазоном. Если температура повышалась, то, как было обнаружено, образовывались примеси. Добавление смеси кислот занимало приблизительно 0,5 ч. Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем гасили в 0,35 л холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Значение рН исправляли на 7 путем добавления твердого бикарбоната натрия к водному слою. Органическую фазу отделяли, а водный слой экстрагировали 0,4 л дихлорметана. Органические фазы объединяли и мыли 0,6 л насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу, содержащую 2',3'-изопропилиден-У-циклопентиладенозин5'-нитрат, отделяли для применения в этапе 4 ниже.
Этап 4:
Из-за своей лабильности защищенный 2',3'-изопропилиден-У-циклопентиладенозин-5'-нитрат подвергали гидролизу непосредственно без очистки. Раствор из этапа 3 выпаривали при 20°С на вакууме до масла. Масло охлаждали до менее чем 2 градусов Цельсия. Добавили 1,95 л раствора трифторуксусная кислота:вода (3:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа и давали ей нагреться до комнатной температуры при перемешивании. После чего готовили раствор бикарбоната натрия и охлаждали
- 4 027109 до менее чем 10°С. К реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия, чтобы погасить реакцию. В реакционную емкость добавляли этилацетат и доводили рН, обработали органический слой и сушили над сульфатом натрия. Затем полученный раствор продукта сушили несколько раз над сульфатом магния и материалом для очистки с образованием неочищенного соединения А. Неочищенное соединение А затем перекристаллизовывали из этанола. Материал неочищенного соединения А растворяли в этаноле, затем концентрировали до половины объема, чтобы кристаллизовать в течение 36 ч. Затем выделяли конечный продукт путем фильтрации, что позволило получить соединение А.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,49-1,58 (м, 4Н), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,89-1,94 (м, 2Н), 4,12-4,17 (м, 1Н), 4,284,33 (м, 1Н), 4,48 (ушир. с, 1Н), 4,65-4,87 (м, 3Н), 5,5 (д, I = 5,1 Гц, 1Н), 5,63 (д, I = 5,7 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,17 (ушир. с, 1Н), 8,30 (с, 1Н); МС (ЭС+): т/ζ 381,35 (М+1); Аналитически вычислено для С15Н20^О6: С, 47,37; Н, 5,30; Ν, 22,10; Обнаружено: С, 47,49; Н, 5,12, Ν, 21,96.
Схема 1:
В ходе приготовления офтальмологических растворов соединения А, наблюдали непостоянство в росте и стабильности роста частиц. По причине этого непостоянства усилия направили на то чтобы установить, возможно ли выделить и очистить один или более полиморфов, для преодоления этой неоднородности в размере роста и стабильности частиц.
- 5 027109
Кристаллографическое исследование:
Материал соединения А, использованный для экспериментов по кристаллизации, взяли из партии с критической концентрацией мицеллообразования (ККМ), которую по существу получали как описано выше в этапах 1-4, которая, как было обнаружено, включает смесь приблизительно 67% формы А1 и приблизительно 33% формы А2.
Форма А1.
Несколько кристаллизаций путем медленного испарения, описанных ниже в табл. 1, дали кристаллы с применением растворителей - этилацетата, изопропанола, ацетата, метилэтилкетона (МЭК) и 2метоксиэтанола, которые использовали для получения кристаллов и молекулярной структуры формы А1, приведенных на фиг. 1 и 2. Также было обнаружено, что вторая перекристаллизация из этанола соединения А, полученного выше в этапе 4, дает по существу чистую форму полиморфа А1. Очень важно в дальнейшей перекристаллизации из этанола, чтобы никакая влага из атмосферы не сконденсировалась на влажном осадке соединения А. Причиной этого является то, что в присутствии воды существует возможность образования примесей. Затем в предпочтительном процессе перекристаллизации из этанола сушили перекристаллизованное соединение в сублимационной сушилке при комнатной температуре.
Таблица 1. Результаты экспериментов по перекристаллизации путем медленного выпаривания.
Растворители Мкл растворителя Температура Кристаллы
1,4-Диоксан 400 КТ Форма А1
МЭК* 400 КТ Слишком маленькие
Трифторэтанол 400 КТ Слишком маленькие
Этилацетат * 400 КТ Форма А1
Изопропилацетат * 400 КТ Форма А1
1,2-Диметоксиэтан 400 КТ Стекло
2-Метоксиэтанол 400 КТ Форма А1
З-Метил-2бутанон * 400 КТ Форма А1
ДМФ 400 КТ Стекло
Изопропанол* 400 КТ Слишком маленькие
Этанол/вода (80:20)* 400 КТ Слишком маленькие
Этанол/вода (90:10)* 400 КТ Слишком маленькие
*Для растворения материала смесь нагревали до 60°С и выдерживали при данной температуре в течение приблизительно 30 мин. Впоследствии оставляли его для кристаллизации при комнатной температуре (КТ). МЭК: метилэтилкетон. ДМФ: диметилформамид.
Приблизительно 3-8 мг соединения А помещали в 8 мл ампулы, в которые добавляли по 400 мкл растворителя, как показано в табл. 1. Эксперименты проводили при комнатной температуре. Каждую 8 мл ампулу помещали в 20 мл ампулу, которую замет закрывали и прокалывали маленькое отверстие в крышке 20 мл ампул. Ампулы оставляли при комнатной температуре. Бесцветный монокристалл (в форме пластины) с приблизительным размером 0,35 х 0,25 х 0,05 мм отбирали непосредственно из этилацетатного раствора и устанавливали на гониометр. Измерения проводили при комнатной температуре (296К). Полученные кристаллографические данные показаны ниже в табл. 2:
Таблица 2: Кристаллические данные и обработка структуры для соединения А - формы А1
Обозначение Форма А1
Эмпирическая формула Οι5Η20Ν606;
Молекулярная масса Мг = 380,37;
Кристаллическая система Моноклинная кристаллическая система;
Пространственная группа Пространственная группа Ρ2ι;
Размеры индивидуальной ячейки а = 5,546(2) А;
Ь = 7,107(2) А;
с = 21,929(9) А;
У = 858,8(5) А3
[градусы] 96,501(8)
Ζ 2.
Т[К] 296(2)
А 0,71073
[г/см3] 1,471
[мм-1] 0,115
Р(000) 400
Размеры кристалла [мм3] 0,35 х 0,25 х 0,05
Диапазон сбора данных [градусы] 3-27,4
Собранные отраженные сигналы 5868
Независимые отражения 3315 [Κ-ίηΐ = 0,0268]
Полнота до = 27,4 [%] 97,8
Макс, и мин. пропускание 0,9942 и 0,9606
Данные / ограничения / параметры 3315/ 1 /289
Критерий соответствия Р2 1,063
Конечные индексы К [1>2(1)] К1 =0,0418, \уВ2 = 0,0970
Индексы К (все данные) К1 =0,0556, \уК2 = 0,1050
Абсолютный параметр структуры -0,1(12)
Коэффициент экстинкции 0,081(8)
- 6 027109
Измерения монокристалла проводили на дифрактометре Νοηΐυδ Карра-ССИ, оснащенном охладительным элементом на жидком азоте ОхГогб СгуозТеаш с применением излучения МОК. Данные для формы А1 собирали до значения тета = 27,5° при 296К, что дало 5868 отраженных сигналов. Для сжатия данных применяли НКЬ 8са1ераск (О1луто\узк1 & ΜΐηοΓ 1997), а параметры ячейки получали с применением Иеп/о апс! 8са1ерак (ΟΙλυϊπουχαΙκΪ & ΜΐηοΓ 1997) из 2569 в диапазоне тета 1 до 27,5°. Структуру рассчитывали с применением прямых методов при помощи 8ΗΕΤΧΖ-97 (8йеЫпск, С. М. 1997а).
Кроме того данные рентгеновской моно кристаллографии, данные порошковой дифракции также собирали на дифрактометре Ό8 Абуапсе с применением СиКа1 излучения (1,54016 А) с германиевым монохроматором при комнатной температуре. Данные собирали от 2,5 до 32,5° тета с шагом тета 0,016° на твердотельном детекторе ЬупхЕуе. Образец измеряли в капилляре длиной 8 мм и диаметром 0,5 мм.
Кристаллическую безводную полиморфную форму А1 в основном охарактеризовывали с помощью спектров порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) с пиками на приблизительно 17,5, 20,5, 21,2, 22,7, 24,8, 33.2 и 42.1 + 0.2 градуса 2 тета.
В табл. 3 интенсивность, 2 тета и расстояние Ό перечислены вместе с индексами НКЬ. Поскольку интенсивность, также как и значения 2 тета, зависит от примененного излучения, было введено расстояние Ό. Применяли излучение СиКа1.2
Таблица 3. НКЦ 2 тета, расстояние Ό и интенсивность из порошковой дифракции формы А1 (Р21) к к I Расстояние ϋ 2Θ Интенсивность
0 0 1 21,757 4 058 5,.070(29)
0 0 2 10^878 £ 121 /.910(36)
0 0 3 7,252 1Ζ194 /.623(59)
0 1 1 6Д45 13,115 С,.025(65)
0 1 2 5,943 14,895 2,.323(93)
-1 0 1 5,498 16,109 3,19(30)
1 0 0 5,480 16,162 6,84(33)
0 0 4 5,439 16,283 С, 91(15)
-1 0 2 5,192 17,064 1,06(15)
1 0 1 5,147 17,214 4,07(16)
0 1 3 5,072 17,472 11,87(17)
-1 0 3 4,697 1£, 878 С, 92(18)
1 0 2 4,642 15,104 16,40(23)
0 0 5 4,351 2С,,393 С, 5(17)
1 -1 -1 4,346 2С,.42О 2С,,7(26)
1 1 0 4,337 2С,462 15.5(15)
0 1 4 4,317 2С,559 1С, 14(40)
1 -1 -2 4,190 21,187 42 01(46)
1 1 1 4,166 21,309 714(92)
-1 0 4 4,160 21,342 / 29(81)
1 0 3 4,106 21,,624 ί 29(24)
1 -1 -3 3,916 22,,686 77 44(52)
1 1 2 3,884 22,876 12 02(34)
0 1 5 3,709 25,971 2 41(28)
-1 0 5 3,664 24 270 ς03(28)
0 0 6 3,626 24.530 1,18(60)
1 0 4 3,617 24.590 5,78(63)
1 -1 -4 3,589 24,791 22,15(38)
1 1 3 3,554 25,035 5, 20(97)
0 2 0 3,547 25,082 14,93(93)
0 2 1 3,501 25.419 9,96(33)
- 7 027109
0 2 2 3,373 26,405 С,01(32)
1 -1 -5 3,256 27,371 1,19(38)
-1 0 6 3,238 27,525 С, 76(70)
0 1 6 3,229 27,604 :,.8(13)
1 1 4 3,223 27,658 12,60(99)
1 0 5 3,198 27,873 С, 26(46)
0 2 3 3,187 27,977 С, 30(44)
0 0 7 3,108 2Ё, 699 С, 65(36)
1 -2 -1 2,981 25,953 14,3(20)
1 2 0 2,978 23,982 0,2(25)
0 2 4 2,971 ЗС, 050 5,21(90)
1 -1 -6 2,946 ЗС, 318 7,63(44)
1 -2 -2 2,929 ЗС, 494 1,64(66)
1 2 1 2,921 ЗС, 581 С,.0(11)
1 1 5 2,916 ЗС, 638 2,36(86)
-1 0 7 2,881 31,021 5,24(41)
1 0 б 2,848 31,390 :,.6(62)
0 1 7 2,847 31,397 С.1(62)
1 -2 -3 2,831 31,580 11,04(53)
1 2 2 2,819 31,720 3,23(48)
-2 0 1 2,766 32,335 1,54(44)
0 2 5 2,750 32,539 5 6(62)
-2 0 2 2,749 32,548 :,.3(64)
2 0 0 2,740 32,657 1,45(63)
0 0 3 2,720 32,908 С, 37(43)
1 -2 -4 2,699 33,163 18,54(59)
-2 0 3 2,689 33,286 С, 53(97)
1 2 3 2,684 33, 350 С, 65(92)
2 0 1 2,673 33,500 5.6(11)
1 -1 -7 2,669 33,550 С,12(97)
1 1 б 2,643 33,894 С, 46(44)
-2 0 4 2,596 34 521 1,31(47)
-1 0 8 2,583 34,701 €,04(83)
2 -1 -1 2,577 34 778 :,.6(15)
2 0 2 2,574 34832 ¢,.3(12)
2 -1 -2 2,563 34978 1,06(92)
2 1 0 2,556 35,081 0(15)
1 0 7 2,556 35,086 3(15)
1 -2 -5 2,549 35,182 5.2(11)
0 1 3 2,539 35,316 5.7(16)
0 2 6 2,536 35,369 5.3(26)
1 2 4 2,533 35,412 4.6(16)
2 -1 -3 2,515 35,673 7,10(49)
2 1 1 2,501 35,874 С, 56(48)
-2 0 5 2.479 36.208 0.01(47)
2 1 5 2,089 43,279 5,9(61}
1 -2 -8 2,088 43,295 0,3(65}
2 2 2 2,083 43,403 2,0(33}
0 1 10 2,080 43,471 2(110}
-2 0 8 2,080 43,474 1(120}
0 3 5 2,078 43,519 0,7(59}
1 2 7 2,074 43,615 9,8(13}
1 -3 -4 2,056 44,008 9,4(15}
2 0 6 2,053 44,070 0,0(17}
1 3 3 2,049 44,156 2,0(11}
1 -1 -10 2,036 44,452 5.63(92}
2 -2 -5 2,032 44,555 7,3(10}
1 1 9 2,019 44,850 2,3(18}
2 2 3 2,018 44,889 0,0(21}
0 2 9 1,998 45,362 0(670}
2 -1 -8 1,996 45,403 70(970}
Форма А2.
Ни одно из предпринятых испытаний или попыток кристаллизации, включая (ΐ) медленное выпаривание растворителя, (ΐΐ) диффузию паров неполярного растворителя в раствор соединения А и (ΐΐΐ) кристаллизацию, контролируемую полярным растворителем и температурой, с низкой скоростью охлаждения, не дали подходящие кристаллы формы А2 для анализа монокристалла. В некоторых экспериментах, таких как, например, контролируемой температурой кристаллизации, с применением различных смесей этанол/вода, были получены тонкие игольчатые кристаллы. В большинстве случаев кристаллы казались двойными кристаллами, однако ни один из этих кристаллов не дал достаточно отражений, чтобы получить приемлемые параметры ячейки. Однако эти кристаллы применили для попытки получить порошковую рентгеновскую дифракцию. Поэтому получили структуру порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), а затем предприняли попытки расчета структуры формы А2 по данным, полученным для порошка. Первым этапом было получение подходящей индивидуальной ячейки. После нескольких попыток
- 8 027109 были получены условия для двух возможных ячеек. Обе были ромбическими, хотя с разным центрированием поверхности по Браве. Одна из этих ячеек была ячейкой с центрированием поверхности подтипа С, тогда как у другой был простой подтип Р. Исходя из того, что ячейку С можно преобразовать в более маленькую ячейку, а именно Р, последнюю доработали и предприняли попытки рассчитать структуру с такой настройкой конфигурации. Также элемент асимметрии с ячейкой Р был сокращен до 1 молекулы с подтипом С, это касалось 2 симметричных независимых молекул. Для обработки ячейки применили подгонку Поли. Для проверки чистоты образца применили подгонку Поли, основанную на структуре рентгеновской дифракции с высоким разрешением. Основной целью подгонки Поли является обработка параметров ячейки из общей структуры. В способе Поли профили являются аналитическими, их ширина вынуждена следовать закону Каглиоти по трем масштабирующим параметрам и, V, что определено в значительной части программным обеспечением, полученным Ритвельдом. Использованным для вычислений в настоящем проекте программным обеспечением было Тораз со следующими критериями подгонки: Уо,т и Ус,т представляют собой наблюдаемые и расчетные значения в точке с данными т соответственно. М число точек с данными, Р число параметров, ^т вес, данный точке т, который задан для статистического расчета через = 1/σ (Уо,т)2, где σ (Уо,т) представляет собой погрешность в Уо,т
Таблица 4. Параметры подгонки Поли для соединения А - форма А2
Обозначение Форма А2
Т[К] 293(2)
А 1,54056
Кристаллографическая система Ромбическая кристаллографическая система;
Пространственная группа Пространственная группа Ρ2]2ι2ι;
Размеры индивидуальной ячейки а = 5,51796(17) А;
6 = 7,14615(29) А;
с = 42,9738(29) А;
У= 1694,55(14) А3
Размер капилляра 0,5 х 0,8
Диапазон сбора данных 2-22,5
Кехр 1,52
К-№р 2,64
Кр 1,91
Квгакв 7,8
ООР 1,74
Для расчета структуры использовали программное обеспечение Тораз 3.0 (Вгикег-АХЗ, 2005) с использованием моделирующего способа нормализации. Модель построили на Ζ-матрице и нескольких торсионных углах, которые были установлены как свободные переменные. Полученная модель не была уточнена за исключением индивидуальной ячейки. Были включены атомы водорода на основании геометрии и схемы водородных связей. Фиг. 3 демонстрирует молекулярную структуру формы 2 соединения А, а фиг. 4 демонстрирует кристаллическую упаковку и схему водородных связей.
Структуры ПРД были получены с применением настроек ПРД с высокой пропускной способностью. Пластины установили на дифрактометр Вгикег ОАББЗ, оснащенный зонным детектором Н1-31аг. Платформу ПРД откалибровали с применением ЗПуег ВеПепа1е для больших й-расстояний и Согипйит для малых й-расстояний.
Сбор данных проводили при комнатной температуре с применением монохроматического излучения СиКа в области 2-тета между 1,5 градусами и 41,5 градусами, которая является наиболее характеристичной частью для структуры ПРД между полиморфными формами. Дифракционная структура каждого источника была собрана в диапазонах 2 тета (1,5 градуса < 2 тета < 21,5 градуса в первый раз и 19,5 градуса < 2 тета < 41,5 градуса во второй) со временем экспозиции равным 30 с для каждого раза. К структурам ПРД не применяли никакого вычитания фона или сглаживания кривой. Материал-носитель, применявшийся в ходе ПРД анализов был прозрачен для рентгеновских лучей и только слегка влиял на фон.
Кристаллическая безводная полиморфная форма А2 лучше охарактеризована спектром ПРД и имеет пики при приблизительно 16,9, 18,1, 19,1, 20,8, 21,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,9, 25,0, 29,1, 29,8, 34,2 и 35,8 ± 0,2 градуса 2 тета.
В табл. 5 интенсивность, 2 тета и расстояние Ό перечислены вместе с индексами НКЬ. Поскольку интенсивность, также как и значения 2 тета зависит от использованного излучения, было введено расстояние Ό. Применяли излучение СиКа1-2
- 9 027109
Таблица 5. ИКЬ, 2 тета, расстояние Ό и интенсивность из порошковой дифракции формы А2 (Р21)
Ь к 1 Расстояние ϋ 20 Интенсивность
0 0 2 21,487 4,109 3,341(28)
0 0 4 10,743 8,223 2,277(38)
0 0 6 7,162 12,348 0,690(57)
0 1 1 7,049 12,547 0, 302(58)
0 1 2 6,781 13,045 С, 032(57)
0 1 3 6,395 13,837 1,088(68)
0 1 4 5,950 14,877 2,330(82)
0 1 5 5,495 16,117 2,50(22)
1 0 1 5,473 16,182 16,69(24)
0 0 8 5,372 16,489 0,31(12)
1 0 2 5,345 16,574 0,02(12)
1 0 3 5,149 17,207 0,78(11)
0 1 6 5,059 17,517 9,55(14)
1 0 4 4,908 18,058 15,49(17)
0 1 7 4,657 19,043 2,50(33)
1 0 5 4,643 19,098 18,42(35)
1 0 6 4,371 20,300 С, 0(12)
1 1 0 4,367 20,317 14,0(13)
1 1 1 4,345 20,423 21.46(33)
0 0 10 4,297 20,652 4,4(20)
0 1 8 4,294 20,669 14,2(23)
1 1 2 4,280 20,737 34,73(53)
1 1 3 4,178 21,251 62,18(36)
1 0 7 4 104 21,637 3,26(21)
1 1 4 4046 21 951 64,81(39)
0 1 9 3 970 22 375 3,18(21)
1 1 5 3 894 22 821 67,15(41)
1 0 8 3 849 23 089 0,02(22)
1 1 6 3 729 23* 844 23,77(31)
0 1 10 3 683 24* 147 1,11(24)
1 0 9 3 611 24* 636 5,44(27)
0 0 12 3 581 24 843 1,32(64)
0 2 0 3 573 24 900 0,0(10)
0 2 1 3 561 24 987 16,0(37)
1 1 7 3 559 25 001 57,1(34)
0 2 2 3 525 25 247 7,78(28)
0 2 3 3 467 25,675 0,11(25)
0 1 11 3 428 25 972 0,02(26)
0 2 4 3 390 26,264 0(1200)
1 0 10 3 390 26 264 0(1200)
1 1 8 3 389 26 278 13(11)
0 2 5 3 299 27,003 0,24(27)
1 1 9 3 223 27 658 6,71(31)
0 1 12 3 202 27,843 4,61(77)
0 2 6 ЗД97 27*882 0,02(89)
1 0 11 3 188 27,961 0,02(42)
0 2 7 3,088 28,889 3,68(33)
0 0 14 3,070 29,067 0,02(57)
1 1 10 3,063 29,129 13,39(58)
1 0 12 3*004 29*716 0,3(17)
0 1 13 3,000 29,754 0,3(90)
1 2 0 2,999 29,765 4,9(81)
1 2 1 2*992 29*839 23,29(88)
0 2 8 2,975 ЗС, 012 0,81(68)
1 2 2 2,970 30,060 4,79(66)
1 2 3 2,936 30,426 0,16(34)
1 1 11 2,912 30,680 1,09(34)
1 2 4 2,889 30,931 2,18(35)
0 2 9 2,861 31,241 3,31(36)
1 0 13 2,836 31,524 2,60(83)
1 2 5 2,832 31,569 13,87(87)
0 1 14 2,820 31,700 0,94(41)
1 1 12 2,769 32,301 1,3(12)
1 2 6 2,766 32,335 12,9(14)
2 0 0 2,759 32,425 2,17(88)
2 0 1 2.753 32.493 3.93(89)
0 2 10 2.747 32.564 2.65(63)
2 0 2 2.737 32.698 1.03(41)
- 10 027109
2 0 3 2,709 33,037 6,47(39)
1 2 7 2,695 33,219 18, 32(50)
0 0 16 2,686 33,333 (,44(92)
1 0 14 2,682 33,376 С, 02(88)
2 0 4 2,672 33,507 1 62(43)
0 1 15 2,659 33,677 С, 31(39)
0 2 11 2,637 33,974 0,0(33)
1 1 13 2,636 33,985 1,5(34)
2 0 5 2,627 34,103 8, 97(60)
1 2 8 2,619 34,214 14, 87(53)
2 0 6 2,575 34,818 0,3(46)
2 1 0 2,574 34,829 2,2(52)
2 1 1 2,569 34,893 4,43(92)
2 1 2 2,556 35,086 4,65(43)
1 0 15 2,543 35,270 0,0(11)
1 2 9 2,540 35,312 11,6(13)
2 1 3 2,533 35,405 С, 15(98)
0 2 12 2,529 35,461 8, 87(80)
2 0 7 2,517 35,648 0,0(15)
0 1 16 2,514 35,683 0,0(25)
1 1 14 2,511 35,724 2,5(15)
2 1 4 2,503 35,847 15 03(56)
2 1 5 2,466 36,409 3, 57(54)
1 2 10 2,459 36,504 1, 95(65)
2 0 8 2,454 36,585 С, 02(56)
0 2 13 2,427 37,018 2, 26(64)
2 1 6 2,422 37,086 1 62(68)
1 0 16 2,415 37,201 113(49)
1 1 15 2,396 37,514 2, 28(58)
2 0 9 2,389 37,623 4/3(25)
0 0 18 2,387 37,646 0/0(30)
0 1 17 2,383 37,716 0/6(17)
1 2 11 2,379 37,785 8/3(82)
0 3 1 2,378 37,795 2/2(80)
2 1 7 2,374 37,873 2/ 95(98)
0 3 2 2,368 37,974 1 72(55)
0 3 3 2,350 38,273 С, 02(46)
0 2 14 2,328 38,639 6/6(11)
0 3 4 2,326 38,687 2/9(18)
2 0 10 2,322 38,754 0/9(66)
2 1 8 2,321 38,764 1/8(59)
1 2 12 2,299 39,146 1/3(32)
1 0 17 2,298 39,167 0/0(43)
0 3 5 2,296 39,214 11/8(17)
1 1 16 2,288 39,351 2/ 64(54)
- 11 027109
2 1 9 2,266 39,753 5,2(23)
0 1 18 2,264 39,775 С, 0(26)
0 3 6 2,260 39,850 1,52(90)
2 0 11 2,254 39,973 4,10(57)
0 2 15 2,235 4С, 318 1,37(55)
1 2 13 2,221 4€, 582 С, 5(43)
0 3 7 2,221 4С,591 4,1(43)
2 1 10 2,208 4С,835 0,02(60)
1 0 18 2,191 41,165 с, 0(15)
1 1 17 2,188 41,230 3(14)
1 3 0 2,187 41,246 1(25)
2 0 12 2,186 41,274 2(24)
1 3 1 2,184 41,302 6(49)
2 2 0 2,184 41,310 0(40)
2 2 1 2,181 41,366 £, 8(38)
0 3 8 2,178 41,433 2,1(33)
1 3 2 2,176 41,469 11,6(29)
2 2 2 2,173 41,533 2,8(12)
1 3 3 2,162 41,747 11,1(12)
2 2 3 2,159 41,810 7,1(18)
0 1 19 2,156 41,860 2,7(15)
2 1 11 2,149 42,003 5,0(99)
0 0 20 2,149 42,016 0(14)
0 2 16 2,147 42,052 С, 9(81)
1 2 14 2,145 42,087 2,4(56)
1 3 4 2,143 42,132 3,6(29)
2 2 4 2,140 42,195 е,з(12)
0 3 9 2,132 42,370 5,.30(72)
1 3 5 2,119 42,624 2,3(32)
2 0 13 2,118 42,651 С, 2(49)
2 2 5 2,116 42,686 6,8(25)
1 1 18 2,395 43,148 1,4(22)
1 0 19 2,393 43,194 С, 2(81)
1 3 6 2,392 43,219 3(11)
2 1 12 2/390 43/254 6,0(89)
2 2 6 2,389 43/280 2,5(44)
0 3 10 2,383 43,398 0,10(84)
1 2 15 2,372 43,657 6,91(88)
0 2 17 2,364 43,835 С, 0(11)
1 3 7 2,360 43,913 5,9(22)
0 1 20 2/358 43,968 4(18)
2 2 7 2/357 43,974 0(17)
2 0 14 2/352 44,098 0,99(86)
0 3 11 2.034 44.512 1.2(11)
2 1 13 2.031 44.581 6.0(12)
1 3 8 2,026 42,704 1С, 2(16)
2 2 8 2,023 4< 764 8,8(23)
1 1 19 2,008 45,105 0(38)
1 0 20 2,002 45, 252 0(2700)
1 2 16 2,001 45,286 0(4300)
Контроль за образованием формы полиморфа
Как было обнаружено, образование конкретной полиморфной формы можно контролировать. Форму А1, описанную выше, можно получить преимущественно через перекристаллизацию из этанола или в условиях медленного выпаривания. Также было установлено, что в результате созревания или отверждения частиц соединения А, находящихся в суспендированном виде в водной суспензии, приготовленной для применения для глаз, при 40°С в течение относительно короткого промежутка времени из полиморфной формы А1 образовывалась полиморфная форма А2. Образцы водной суспензии выдерживали при 40°С до 108 ч и контролировали путем измерения размеров частиц, ПРД и микрофотографии. Измерение размеров частиц показало, что средние размеры значительно увеличивались на протяжении 15 ч. После этого размеры остались фактически постоянными до окончания 108 ч. ПРД анализы выявили изменение в содержании полиморфа с 74% А1 на 26% А2, с 0% А1 в начале до 100% А2 после 108 ч при 40°С. Фиг. 7 демонстрирует конверсию формы А1 в А2 во времени. Также изменения формы вместе с ростом доли формы А2, отразились в структурах ПРД и могли быть проконтролированы по различию интенсивностей конкретного пика из плоскостей в пределах кристаллической решетки, перпендикулярной к оси, который изменяется в интенсивности, также как изменяется форма кристалла. Различия в интенсивности изменялись 9 ч и стали постоянными, указывая соответственно на то, что изменения свойств завершились. Микрофотографии показали лезвиеподобную или плоскую форму кристалла у частиц суспензии. При хранении водной суспензии офтальмологической смеси, содержащей соединение А в виде полиморфа А1 при 2-8°С, температуре, которая необходима для ограничения разложения соединения А при длительном хранении, форма частиц суспензии медленно изменяется в течение периода от 6 до 12 месяцев. В течение этого времени небольшие частицы неправильной формы суспендированного лекарственного средства приобретают стержнеподобные формы, и многие частицы достигают длины по самой
- 12 027109 длинной из сторон до 100 микрон. Эти изменения делают сложным повторное суспендирование соединения А с помощью воздействия ультразвуком и взбалтывания с целью образования гомогенной суспензии для дозировки.
Как было обнаружено, конверсия формы А1 в форму А2 ограничивает любые дальнейшие изменения формы частиц, размера или содержания полиморфа, при хранении водной суспензии, пригодной для глазного применения лекарственного средства, в течение 6 месяцев либо при 5°С, либо при 25°С. Также отвержденная водную суспензию проще повторно суспендировать путем взбалтывания, что является благоприятной характеристикой для составов лекарственных средств в виде суспензий для глазного применения.
Измерение размеров частиц проводили на измерителе размеров частиц Сйаз 1180. Использовали параметры жидкостного режима, показатель преломления образцов = 1,62 (определен с применением иммерсионного масла СагдШе), показатель преломления жидкости = 1,333 (значение для воды), 30секундное измерение, перемешивание 180 об/мин, циркуляционный насос 120 об/мин, без обработки ультразвуком, 5 повторных измерений.
Пример состава
Партия стерильного материала соединения А, которую готовили согласно описанию в разделе Получение соединения А. Полученный материал соединения А стерилизовали гамма-излучением до 40 килогрей, а затем из него готовили следующие водные составы:
Водный состав
Ингредиент
Соединение А
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ)
Бензалконий хлорид Полисорбат 80
Моногират лимонной кислоты
ΝβΟΗ/ΗΟΙ
ЫаС1
Очищенная вода %, мае ./об. 0,152-0,76
0,7
0,01
0,3
0,152 (7мМ) рН5,1 ±0,1 по необходимости до 270-330 миллиосмоль по необходимости до 100,00
Готовили серии составов с различными концентрациями соединения А 0,152, 0,30, 0,61, 0,91, 2,42, 0,46, 0,76%, мас./об. для обеспечения возможности доставки различных дозировок соединения А на каплю состава. Например, одна капля состава 0,152%, мас./об. доставит 50 мкг соединения А на каплю, 0,30%, мас./об. доставит 100 мкг на каплю, вплоть до 0,76% мас./об., доставляющего 250 мкг на каплю. Эти серии составов затем нагревали с целью отверждения и конверсии полиморфной формы А1 соединения А в полиморфную форму А2 соединения А. Этап отверждения совершали, разместив серии составов при 40°С на 48 ч, а затем возвращали серии составов в предпочтительные для длительного хранения условия для исследования стабильности.
Две серии составов, а именно 0,46% мас./об. соединения А и 0,76% мас./об. исследовали на долговременную стабильность и рост размера частиц при 5 и 25°С в течение 6 месяцев. Две серии составов, а именно 0,46% мас./об. соединения А и 0,76% мас./об. исследовали на долговременную стабильность и рост размера частиц при 5°С в течение 18 месяцев. Результаты приведены в табл. 6.
- 13 027109
Таблица 6
Состав Время (месяцы) Примеси рН Распределение размеров частиц (микроны)
0,46% при 5°С 0 1% 5,1 Хю= 1,746 Хзо = 6,992 Х90 = 14,087
0,46% при 5°С 1 1% 5,0 Х10 = 0,907 Х50 = 6,285 Х90 = 13,485
0,46% при 5°С 3 1% 5,0 Хю= 1,792 Х50 = 7,082 Х90 = 14,356
0,46% при 5°С 6 1% 5,1 Хю= 1,777 Х50 = 6,939 Х90 = 13,698
0,46% при 5°С 12 1% 5,1 Хю= 1,398 Хзо = 6,679 Х90 = 13,396
0,46% при 5°С 18 1% 5,1 Хю= 1,666 Х50 = 6,882 Х90 = 13,074
0,46% при 25°С 0 1% 5,1 Хю= 1,746 Хзо = 6,416 Х90 = 13,698
0,46% при 25°С/ относительная влажность (ОВ) 60% 1 1% 5,0 Хю= 1,036 Х50 = 6,416 Х90 = 13,698
- 14 027109
0,46% при 25°С/ОВ 60% 3 3% 5,1 Хю= 1,656 Х50 = 6,705 Х90 = 12,805
0,46% при 25°С/ОВ 60% 6 4% 5,0 Хю= 1,809 Х50 = 6,741 Х90 = 12,380
0,76% при 5°С 0 1% 5,1 Хю= 1,524 Х50 = 6,773 Х90 = 12,778
0,76% при 5°С 1 1% 5,1 Хю= 1,115 Х50 = 6,456 Х90 = 12,944
0,76% при 5°С 3 1% 5,1 Хю= 1,455 Х50 = 6,745 Х90= 13,104
0,76% при 5°С 6 1% 5,1 Хю= 1,541 Х50 = 6,63 8 Х90 = 11,83 3
0,76% при 5°С 12 1% 5,1 Хю= 1,407 Хзо = 6,635 Х90= 12,314
0,76% при 5°С 18 1% 5,1 Хю= 1,611 Х50 = 6,840 Х90 = 12,672
0,76% при 25°С/ОВ 60% 0 1% 5,1 Хю= 1,524 Х50 = 6,773 Х90 = 12,778
0,76% при 25°С/ОВ 60% 1 1% 5,1 Хю= 1,056 Х50 = 6,107 Х90 = 11,551
0,76% при 3 2% 5,1 Хю= 1,446
25°С/ОВ 60% Х50 = 6,691 Х90 = 12,724
0,76% при 25°С/ОВ 60% 6 3% 5,1 Хю= 1,619 Х50 = 6,292 Х90 = 10,240
В табл. 6 можно увидеть, что распределение размеров частиц двух серий составов стабильно на протяжении времени при условиях опыта. Результаты также показывают, что уровни содержания примесей и рН остались стабильными для составов при 5°С в течение 18 месяцев, тогда как для составов, хранившихся при 25°С в течение 6 месяцев, наблюдается слабый рост примесей.
Настоящее изобретение и его варианты реализации были подробно описаны. Однако объем настоящего исследования не подразумевает ограничения конкретными вариантами реализации любых способов, производства, целевой композиции, соединений, терминов, методов и/или этапов, описанных в подробном описании. Различные модификации, заместители и вариации могут быть применены к описанному материалу без отступления от сути и/или основных характеристик настоящего изобретения. Соответственно любой специалист среднего уровня в данной области легко поймет из описания изобретения, что более поздние модификации, заместители и/или различные варианты исполнения по существу такой же функции или достигающие по существу такого же результата, как варианты реализации, описанные в настоящем документе, могут быть применены в соответствии со связанными, таким образом, вариантами реализации настоящего изобретения. Таким образом, нижеследующая формула изобретения предназначена для того, чтобы охватить своими рамками модификации, заместители и вариации по способам, производству, целевым композициям, терминам и/или этапам, описанным в настоящем документе.

Claims (17)

1. Кристаллический безводный полиморф А2, характеризующийся: (ι) следующими кристаллографическими данными:
- 15 027109
Мг = 380,37;
ромбическая кристаллическая система; пространственная группа Р212121; а = 5,51796(17) А;
Ь = 7,14615(29) А; с = 42,9738(29) А и V = 1694,55(14) А3;
где указанный кристаллический полиморф А2, по существу, не содержит других твердых форм [(2К,38,4К,5К)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата (соединения А);
или (ίί) пиками спектра порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), по существу, эквивалентными пикам при следующих углах отражения 2-тета:
4.109 21.637 28.889 33.219 36.585 39.850 42.132 45.252 8.223 21.951 29.067 33.333 37.018 39.973 42.195 45.286 12.348 22.375 29.129 33.376 37.086 40.318 42.370 12.547 22.821 29.716 33.507 37.201 40.582 42.624 13.045 23.089 29.754 33.677 37.514 40.591 42.651 13.837 23.844 29.765 33.974 37.623 40.835 42.686 14.877 24.147 29.839 33.985 37.646 41.165 43.148 16.117 24.636 30.012 34.103 37.716 41.230 43.194 16.182 24.843 30.060 34.214 37.785 41.246 43.219 16.489 24.900 30.426 34.818 37.795 41.274 43.254 16.574 24.987 30.680 34.829 37.873 41.302 43.280 17.207 25.001 30.931 34.893 37.974 41.310 43.398 17.517 25.247 31.241 35.086 38.273 41.366 43.657 18.058 25.675 31.524 35.270 38.639 41.433 43.835 19.043 25.972 31.569 35.312 38.687 41.469 43.913 19.098 26.264 31.700 35.405 38.754 41.533 43.968 20.300 26.264 32.301 35.461 38.764 41.747 43.974 20.317 26.278 32.335 35.648 39.146 41.810 44.098 20.423 27.003 32.425 35.683 39.167 41.860 44.512 20.652 27.658 32.493 35.724 39.214 42.003 44.581 20.669 27.843 32.564 35.847 39.351 42.016 44.704 20.737 27.882 32.698 36.409 39.753 42.052 44.764 21.251 27.961 33.037 36.504 39.775 42.087 45.105
где указанный кристаллический полиморф А2, по существу, не содержит других твердых форм соединения А; или (ΐΐΐ) спектрами порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), содержащими пики при приблизительно 16,9, 18,1, 19,1, 20,8, 21,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,9, 25,0, 29,1, 29,8, 34,2 и 35,8±0,2 градуса 2-тета.
2. Кристаллический безводный полиморф по п.1, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других твердых форм соединения А.
3. Фармацевтическая композиция для офтальмологического применения, содержащая кристаллический безводный полиморф по п. 1 или 2 и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, добавок, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая имеет следующий состав:
Ингредиент %, мае ./об.
кристаллический безводный полиморф А2 0,152-0,76 натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) 0,7 бензалконий хлорид 0,01 полисорбат 80 0,3 моногидрат лимонной кислоты 0,152 (7мМ)
ИаОН/НС1 рН 5,1 ±0,1
ИаС1 необходимое количество до 270-330 миллиосмоль; и очищенная вода необходимое количество до 100,00.
5. Применение композиции, содержащей полиморф А2 по п.1 или 2, для лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте Аь включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2 по п.1 или 2.
6. Применение композиции, содержащей полиморф А2 по п.1 или 2, в способе понижения внутриглазного давления у субъекта, включающем местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2 по п.1 или 2.
7. Способ получения полиморфа А2, включающий этапы суспендирования соединения А в жидком
- 16 027109 водном носителе и нагревания до приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 9 ч.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение А измельчают, а затем добавляют к жидкому носителю.
9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что полученная суспензия является водной.
10. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель содержит поверхностно-активное вещество и консервант, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из полисорбата 80, полисорбата 60, полисорбата 40, полисорбата 20, стеарата полиоксила 40, поликсамеров, тилоксапола, РОЕ 35 и касторового масла, а указанный консервант выбран из четвертичной аммониевой соли, бензалкония хлорида, цетримида, хлорбутанола, сорбиновой кислоты и борной кислоты.
11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что соединение А измельчают до частиц размером менее 50 мкм.
12. Кристаллический безводный полиморф А1 соединения А, характеризующийся:
(ί) следующими кристаллографическими данными:
С15Н20КбОб;
Мг = 380,37;
моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Р21; а = 5,546(2) А;
Ь = 7,107(2) А;
с = 21,929(9) А;
V = 858,8(5) А3 и
Ζ = 2;или (ίί) пиками спектра порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), по существу, эквивалентными пикам при следующих углах отражения 2-тета:
4.058 26.405 8.121 27.371 12.194 27.525 13.115 27.604 14.895 27.658 16.109 27.873 16.162 27.977 16.283 17.064 17.214 17.472 28.699 29.953 29.982 18.878 30.050 19.104 30.318 20.393 30.494 20.420 30.581 20.462 30.638 20.559 31.021 21.187 31.390 21.309 31.397 21.342 31.580 21.624 31.720 22.686 32.335 22.876 32.539 23.971 32.548 24.270 24.530 32.657 24.590 32.908 24.791 33.163 25.035 33.286 25.082 33.350 25.419 33.500
33.550
33.894
34.521
34.701
34.778
34.832
34.978
35.081
35.086
35.182
35.316
35.369
35.412
35.673
35.874
36.208
43.279
43.295
43.403
43.471
43.474
43.519
43.615
44.008
44.070
44.156
44.452
44.555
44.850
44.889
45.362
45.403 или (ίίί) спектрами ПРД, содержащими пики при приблизительно 17,5, 20,5, 21,2, 22,7, 24,8, 33,2 и 42,1 ±0,2 градуса 2-тета.
13. Кристаллический безводный полиморф по п.12, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других форм.
14. Способ получения кристаллического безводного полиморфа по п.12, включающий этапы получения соединения А в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и перекристаллизации:
(ί) по меньшей мере дважды из этанола; или (ίί) из изопропанола, этилацетата или изопропилацетата; или (ίίί) из 1,4-диоксана, 2-метоксиэтанола, 3-метил-2-бутанона, метилэтилкетона или 1,2диметоксиэтана.
15. Фармацевтическая композиция для офтальмологического применения, содержащая полиморф А1 по п.12 или 13 и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингреди- 17 027109 ентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, добавок, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.
16. Применение композиции, содержащей полиморф А1 по п.12 или 13, для лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте Ль включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанного полиморфа.
17. Применение композиции, содержащей полиморф А1 по п.12 или 13, для понижения внутриглазного давления у субъекта, включающего местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества указанного полиморфа.
EA201491393A 2012-01-26 2013-01-25 Безводные полиморфы [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(циклопентиламино)-9h-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата и способы их получения EA027109B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261591037P 2012-01-26 2012-01-26
PCT/US2013/023166 WO2013112850A1 (en) 2012-01-26 2013-01-25 Anhydrous polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491393A1 EA201491393A1 (ru) 2015-01-30
EA027109B1 true EA027109B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=48870739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491393A EA027109B1 (ru) 2012-01-26 2013-01-25 Безводные полиморфы [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(циклопентиламино)-9h-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата и способы их получения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9278991B2 (ru)
EP (2) EP3235825A1 (ru)
JP (2) JP2015508751A (ru)
KR (1) KR20140128974A (ru)
CN (1) CN104093731B (ru)
AU (2) AU2013211957B2 (ru)
BR (1) BR112014018413A8 (ru)
CA (1) CA2861009A1 (ru)
CY (1) CY1119271T1 (ru)
DK (1) DK2807178T3 (ru)
EA (1) EA027109B1 (ru)
ES (1) ES2637332T3 (ru)
HR (1) HRP20171204T1 (ru)
HU (1) HUE035750T2 (ru)
IL (1) IL233812A0 (ru)
IN (1) IN2014DN05987A (ru)
LT (1) LT2807178T (ru)
MX (1) MX2014009086A (ru)
NZ (1) NZ627778A (ru)
PL (1) PL2807178T3 (ru)
PT (1) PT2807178T (ru)
RS (1) RS56150B1 (ru)
SG (2) SG11201403979TA (ru)
SI (1) SI2807178T1 (ru)
WO (1) WO2013112850A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2569325A4 (en) 2010-03-26 2013-10-09 Inotek Pharmaceuticals Corp METHOD FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE IN HUMANS USING N6-CYCLOPENTYLADENOSINE (CPA) DERIVATIVES OR CPA PRODRUGS
SI2807178T1 (sl) 2012-01-26 2017-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhidridni polimorf (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklofentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksite- trahidrofuran-2-il))metil nitrat in postopki njegove priprave
SG11201506882YA (en) * 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423144B2 (en) * 2004-05-26 2008-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
WO2010127210A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935635B1 (ru) 1970-12-28 1974-09-25
CH563405A5 (ru) 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
DE2226295A1 (de) 1972-05-30 1973-12-20 Henning Berlin Gmbh Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben
DE2342479A1 (de) 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2001976B (en) 1977-08-03 1982-03-10 Yamasa Shoyu Kk S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof
US4849311A (en) 1986-09-24 1989-07-18 Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha Immobilized electrolyte membrane
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP0569046B1 (en) 1988-09-06 2002-11-13 Pharmacia Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5140015A (en) 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
JP3020580B2 (ja) 1990-09-28 2000-03-15 株式会社日立製作所 マイクロ波プラズマ処理装置
US5206222A (en) 1991-05-22 1993-04-27 Vanderbilt University Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury
HU212570B (en) 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5407793A (en) 1991-10-18 1995-04-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education An aqueous heart preservation and cardioplegia solution
US5278150A (en) 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
DK62692D0 (ru) 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
WO1994002497A1 (en) 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5338430A (en) 1992-12-23 1994-08-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nanostructured electrode membranes
US5443836A (en) 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
DE69428536T2 (de) 1993-07-13 2002-06-06 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
EP0704215A3 (en) 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CN1164122A (zh) 1996-03-01 1997-11-05 株式会社日立制作所 等离子处理机及其处理方法
WO1997033590A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
EP0991414A4 (en) 1997-05-09 2002-10-02 Univ Pennsylvania METHODS FOR REDUCING CARDIAC ISCHEMIC LESION BY ADMINISTRATION OF ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS AND RELATED COMPOSITIONS
US6358536B1 (en) 1997-10-15 2002-03-19 Thomas Jefferson University Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
AU1363699A (en) 1997-10-23 1999-05-10 National Institute Of Health Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administ ration of monophosphoryl lipid a and adenosine receptor agents
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2775901B1 (fr) 1998-03-13 2000-07-21 Logeais Labor Jacques Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1096975B1 (en) 1998-07-16 2005-03-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a3 adenosine receptor antagonists in the manufacture of a medicament for reducing intraocular pressure
EP1121372B1 (en) 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
IL127947A0 (en) 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
AU768530B2 (en) 1999-06-22 2003-12-18 Gilead Palo Alto, Inc. Thiophene A2A receptor agonists
US6214807B1 (en) 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6368573B1 (en) 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US6258793B1 (en) 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
GB9930071D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
NZ519984A (en) * 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US20030010454A1 (en) 2000-03-27 2003-01-16 Bailey Andrew D. Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
WO2002009702A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
US7589075B2 (en) 2001-01-16 2009-09-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
GB2372742A (en) 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
CA2456806C (en) 2001-08-08 2011-10-18 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
SG176313A1 (en) 2001-10-01 2011-12-29 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
NZ536001A (en) 2002-04-18 2006-05-26 Cv Therapeutics Inc Method of treating arrhythmias comprising administration of an A1 adenosine agonist with a beta blocker, calcium channel blocker or a cardiac glycoside
AU2003221762B2 (en) 2002-04-30 2008-09-25 Alcon, Inc. Agents which regulate, inhibit or modulate the activity and/or expression of connective tissue growth factor (CTGF) as a unique means to both lower intraocular pressure and treat glaucomatous retinopathies/optic neuropathies
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004056180A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (1)
GB2436255B (en) 2002-12-23 2007-11-28 Global Cardiac Solutions Pty L Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
US8008338B2 (en) 2003-06-03 2011-08-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
AU2005207037A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
CN101010085B (zh) 2004-05-26 2012-12-26 伊诺泰克制药公司 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法
US7271157B2 (en) 2004-07-12 2007-09-18 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
WO2007002139A2 (en) 2005-06-22 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Neuroprotection of retinal ganglion cells
CA2627319A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Prakash Jagtap Purine derivatives and methods of use thereof
JP2009531283A (ja) 2006-02-02 2009-09-03 アラーガン、インコーポレイテッド 眼系疾患の処置のための組成物および方法
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
MX2008012185A (es) * 2006-03-23 2008-10-02 Inotek Pharmaceuticals Corp Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos.
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
BRPI0714587A2 (pt) 2006-07-25 2013-05-07 Osmotica Corp suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna
CA2665616A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Effective delivery of cross-species a3 adenosine-receptor antagonists toreduce intraocular pressure
CN101562980B (zh) 2006-11-10 2014-04-16 巴斯夫欧洲公司 锐劲特的晶型
JP5576659B2 (ja) 2006-12-05 2014-08-20 ザ ロイヤル インスティテューション フォー ジ アドバンスメント オブ ラーニング／ マギル ユニバーシティ Ｔｒｋレセプター調節因子の使用方法
JP2008266143A (ja) 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤
US20100297121A1 (en) 2007-10-11 2010-11-25 Biogen Idec Ma Inc. Methods for Treating Pressure Induced Optic Neuropathy, Preventing Neuronal Degeneration and Promoting Neuronal Cell Survival Via Administration of LINGO-1 Antagonists and TrkB Agonists
US20100272711A1 (en) 2007-12-12 2010-10-28 Thomas Jefferson University Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases
JP2011511802A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物およびかかる化合物の使用方法
KR20110053434A (ko) * 2008-08-19 2011-05-23 유니버시테이트 라이덴 Ａ３ 아데노신 수용체 알로스테릭 조절인자
AU2009313902B9 (en) 2008-11-13 2014-03-27 The General Hospital Corporation Methods and compositions for regulating iron homeostasis by modulation of BMP-6
US20120108672A1 (en) 2009-06-25 2012-05-03 Hazuki Tsutsui Ophthalmic composition and method for prevention of cloudiness/precipitation
WO2011053569A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof
WO2011077435A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Bar-Ilan University Compositions and methods for reducing intraocular pressure
ME02608B (me) 2010-01-11 2017-06-20 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska
US20110217262A1 (en) 2010-03-05 2011-09-08 Kornfield Julia A Treatment of Ocular Surface Disorders by Increasing Conjunctival Vascular Permeability
ES2613255T3 (es) * 2010-03-19 2017-05-23 Inotek Pharmaceuticals Corporation Composiciones combinadas de agonistas de adenosina A1 y bloqueadores de receptores ß-adrenérgicos no selectivos para reducir la presión intraocular
HUE031529T2 (en) * 2010-03-19 2017-07-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Combinations of adenosine Al agonists and carboxylic anhydrase inhibitors to reduce intraocular pressure
EP2569325A4 (en) 2010-03-26 2013-10-09 Inotek Pharmaceuticals Corp METHOD FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE IN HUMANS USING N6-CYCLOPENTYLADENOSINE (CPA) DERIVATIVES OR CPA PRODRUGS
US8501708B2 (en) 2010-03-26 2013-08-06 Inotek Pharmaceuticals Corporation Adenosine compounds and their use thereof
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2013049725A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
SI2807178T1 (sl) 2012-01-26 2017-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhidridni polimorf (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklofentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksite- trahidrofuran-2-il))metil nitrat in postopki njegove priprave
SG11201506882YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations
MX2015013240A (es) 2013-03-15 2016-04-07 Inotek Pharmaceuticals Corp Método para proporcionar neuroprotección ocular.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423144B2 (en) * 2004-05-26 2008-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
WO2010127210A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013112850A1 (en) 2013-08-01
EP2807178A1 (en) 2014-12-03
SI2807178T1 (sl) 2017-09-29
AU2017204674A1 (en) 2017-07-27
CN104093731B (zh) 2017-05-24
CA2861009A1 (en) 2013-08-01
US9278991B2 (en) 2016-03-08
MX2014009086A (es) 2015-06-05
KR20140128974A (ko) 2014-11-06
SG10201701343QA (en) 2017-04-27
CY1119271T1 (el) 2018-02-14
DK2807178T3 (en) 2017-09-04
RS56150B1 (sr) 2017-11-30
NZ627778A (en) 2017-01-27
SG11201403979TA (en) 2014-08-28
IL233812A0 (en) 2014-09-30
CN104093731A (zh) 2014-10-08
LT2807178T (lt) 2017-08-25
US20130196940A1 (en) 2013-08-01
HRP20171204T1 (hr) 2017-10-06
HUE035750T2 (en) 2018-05-28
AU2013211957A1 (en) 2014-08-14
JP2018024636A (ja) 2018-02-15
AU2013211957B2 (en) 2017-08-10
PL2807178T3 (pl) 2017-12-29
ES2637332T3 (es) 2017-10-11
BR112014018413A8 (pt) 2017-07-11
PT2807178T (pt) 2017-08-08
US9718853B2 (en) 2017-08-01
EP2807178A4 (en) 2015-09-16
IN2014DN05987A (ru) 2015-06-26
EP3235825A1 (en) 2017-10-25
JP2015508751A (ja) 2015-03-23
EP2807178B1 (en) 2017-05-17
EA201491393A1 (ru) 2015-01-30
US20160137686A1 (en) 2016-05-19
BR112014018413A2 (ru) 2017-06-20
EP2807178B9 (en) 2017-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2908332T3 (es) Forma cristalina de cloruro de ribosilnicotinamida
RU2414470C2 (ru) Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения
KR102508115B1 (ko) 마크롤리드 고체상 형태
US9550767B2 (en) Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
US20080015350A1 (en) Crystalline and amorphous forms of beta-L-2&#39;-deoxythymidine
AU2017204674A1 (en) Anhydrous polymorphs of [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl] methyl nitrate and processes of preparation thereof
EP2445899B1 (en) Novel fumarate salts of a histamine h3 receptor antagonist
EP3135666B1 (en) (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof
TW201829423A (zh) Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型
TWI680983B (zh) 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體
EA000755B1 (ru) Новая кристаллическая форма морфин-6-глюкуронида

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU