EA000755B1

EA000755B1 - Новая кристаллическая форма морфин-6-глюкуронида

Info

Publication number: EA000755B1
Application number: EA199800364A
Authority: EA
Inventors: Хервиг Шнайдер; Рудольф Францмайр; Андреас Кох; Франц Ровенски
Original assignee: Никомед Имеджинг Ас
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2000-04-24
Also published as: AU7224796A; ES2176496T3; CA2234344C; NO981465D0; EP0873346B1; EA199800364A1; AT403162B; PT873346E; US6172206B1; DK0873346T3; JP4000397B2; SI0873346T1; NO981465L; EP0873346A1; AU725655B2; DE69621253D1; ATE217632T1; NO309607B1; ATA168395A; DE69621253T2

Description

Изобретение относится к новой кристаллической форме морфин-6-глюкуронида (M6G), именуемой формой А, ее применению и способу ее получения.

Морфин-6-глюкуронид, метаболит морфина, обладает сильным аналгезирующим действием.

Получение морфин-6-глюкуронида с помощью синтеза Кенигса-Кнорра (Konigs-Knorr) известно (H. Yoshimura et al., Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119 and Tetrahedron Letters 1968, 4, 483-486; P.A. Carrupt et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1272-1275; С. Lacy et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 22, 3939-3950).

Известно (F. Scheinmann et al., EP 597915) его получение с помощью имидатного метода (Fischer et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4988), который, как предполагают, снижает загрязнение тяжелыми металлами.

Известен (A. Mertz et al., WO 93/05057) синтез глюкуронидов морфина из морфина и сложных эфиров защищенной галогенированной глюкуроновой кислоты с последующим гидролизом с помощью солей щелочных металлов.

Кроме того, морфин-6-глюкуронид был получен посредством селективного ферментативно-катализируемого гидролиза морфин-3,6диглюкуронида (КТ. Brown et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 1117-1120).

Известные способы очистки и полного удаления неорганических загрязняющих примесей включают в себя колоночную хроматографию (С. Lacy et al.) и перекристаллизацию из смесей спирт/вода (H. Yoshimura et al., P.A. Carrupt et al.).

В результате реализации упомянутых выше способов получения получают морфин-6глюкуронид в форме кристаллических соединений, которые образуют стабильные сольваты с растворителями, используемыми при очистке (метанол, этанол, диоксан или ацетонитрил). Так как описанные процессы перекристаллизации соответствуют скорее процессу осаждения (добавление спирта снижает полярность водного раствора и ведет к кристаллизации), то осуществляется только ограниченное удаление неорганических солей, поскольку они также кристаллизуются.

Получаемые таким образом сольватированные формы являются очень гигроскопичными и абсорбируют до 20% воды. Однако из-за высокого содержания остаточного растворителя - до нескольких процентов по массе - сольваты не подходят для фармацевтического использования, особенно когда обсуждаемые растворители являются токсичными растворителями, такими как метанол, диоксан или ацетонитрил.

Поэтому существует необходимость в получении морфин-6-глюкуронида в свободной от растворителя кристаллической форме. Эта свободная от растворителя форма морфин-6глюкуронида должна превосходить сольватированные формы по своей чистоте, стабильности и физическим/химическим свойствам. Более того, способ получения морфин-6-глюкуронида должен быть осуществим в промышленном масштабе. В частности, используемым растворителем должна быть вода.

В настоящее время неожиданно было установлено, что морфин-6-глюкуронид может быть получен в новой кристаллической форме, имеющей улучшенные свойства, с помощью способа получения, который соответствует вышеописанным требованиям. Таким образом, согласно изобретению, морфин-6-глюкуронид получают в новой кристаллической форме, которая именуется как форма А. Было установлено, что, несмотря на свою превосходную растворимость в воде, морфин-6-глюкуронид можно при определенных условиях кристаллизовать из воды. Полученная таким образом форма А имеет более низкие остаточные количества тяжелых металлов и органических примесей, таких как остатки растворителя и родственных органических веществ, в сравнении с содержащими растворитель формами, она более стабильна и легче в обращении благодаря своей более низкой гигроскопичности и способности к абсорбции воды.

Эту новую форму А морфин-6глюкуронида можно охарактеризовать ее инфракрасным спектром и изображением дифракции рентгеновских лучей на порошке, как это описано далее.

Данное изобретение, следовательно, относится к новой кристаллической форме морфин6-глюкуронида, именуемой как форма А, с инфракрасным спектром (пластины КВг), имеющим следующие основные пики:

3400	1060
2920	1020
2880	985
2845	935
1610	870
1505	840
1470	790
1420	760
1400	660
1260	640
1155	525 см^-1
1105
Инфракрасный спектр этой формы А, ко-

торая получена согласно примеру 1 , показан на чертеже, где на оси х указано волновое число (см^-1), а ось у показывает проницаемость.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А морфин-6 -глюкуронида может быть получена путем фиксации материала на носителе, проницаемом для рентгеновских лучей, и фотографирования изображения или картины в камере Guiner-de Wolff, посредством облучения в течение 6 ч CuK_a1-излучением. Среднее значение, измеренное для длины волны рентгеновских лучей, которое было использовано для расчетов, составляло 1,54050 А. Изображение дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А морфин-6-глюкуронида, представленное в виде d интервалов и относительных наблюдаемых интенсивностей (1_набл.), имеет следующий вид (с - сильный, ср - средний, сл слабый, о - очень, д - диффузный):

d(A)	¹набл.	d(A)	!набл.
10,518421	ср	3,507856
9,555722	ср	3,473911	осл
9,347691	ср	3,300012	c;i
9,020460	сл	3,270051
8,003157	сл	3,143124	осл
6,898302	ос	3,113572	^ср
6,678446	cn	2,966280	^ср
6,554282	срд	2,835742	с
6,309124	осл	2,815796	слд
6,072258	cn	2,779654	срд
5,813260	ос	2,701992	сл
5,450617	cn	2,688437	сл
5,320214	осл	2,652100	слд
5,195968	cn	2,572548	с
5,064255	срд	2,533824	сд
4,957970	ср	2,518047	ослд
4,871266	ср	2,500930	ослд
4,741054	срд	2,482534	с
4,513697	осл	2,437035	сл
4,404392	осл	2,249553	ос
4,307431	сл	2,219137	^ср
4,267524	осл	2,182040	сл
4,203408	сл	2,106317	срд
3,975454	сл	2,060768	^ср
3,906257	срд	1,931605	осл
3,822676	осл	1,908806	осл
3,782239	осл	1,749272	срд
3,652414	с	1,703910	срд
3,572967	осл

По сравнению с приведенным выше изображением дифракции на порошке формы А, этанольный сольват морфин-6-глюкуронида имеет следующую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, сфотографированную в тех же условиях:

d(A)	!набл.	d(A)	!набл.
9,923882	сл	3,275457	с
8,224315	осл	3,113572	осл
8,036401	осл	3,082198	^ср
7,754598	сл	3,005415	сл
7,463098	с	2,964076	осл
6,855597	^ср	2,957483	осл
6,724779	осл	2,923898	сл
6,554282	^ср	2,871365	слд
6,366053	^ср	2,799069	сл
6,278502	^ср	2,769095	слд
6,154070	сл	2,696553	^ср
5,942185	^ср	2,649482	^ср
5,883685	с	2,642526	осл
5,273371	осл	2,572548	^ср
5,107402	сл	2,540193	сл
5,034813	st	2,523546	осл
4,923538	слд	2,506350	осл
4,656244	сл	2,496304	осл

4,561106	осл	2,464420	^ср
4,457094	осл	2,424666	сл
4,377289	сл	2,403870	сл
4,338464	сл	2,373720	слд
4,246699	сл	2,321682	осл
4,154390	сл	2,313134	осл
4,074522	^ср	2,049584	сл
4,014076	с	2,026620	сл
3,969425	сл	2,006617	сл
3,927739	^ср	2,000363	сл
3,888859	сл	1,946386	сл
3,839474	^ср	1,941431	осл
3,762347	осл	1,914450	осл
3,723197	осл	1,907941	осл
3,674558	^ср	1,889124	осл
3,602342	^ср	1,879031	осл
3,572967	осл	1,843418	сл
3,421275	с	1,827933	сл
3,405068	осл	1,809265	сл
3,330542	сл

Форма А морфин-6-глюкуронида в соответствии с данным изобретением имеет более низкое водное поглощение в сравнении с сольватированными формами, составляющее менее 15% по массе, и улучшенную 6-месячную стабильность, достигающую свыше 97%.

Форма А морфин-6-глюкуронида может быть приготовлена в виде препарата для введения любого желаемого типа. Форма А морфин6-глюкуронида согласно данному изобретению, таким образом, используется для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для применения в медицине и ветеринарии. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены с использованием традиционных галеновых эксципиентов и/или носителей или разбавителей, и могут, если необходимо, содержать другие терапевтически полезные активные вещества.

Форму А морфин-6-глюкуронида можно вводить перорально в форме таблеток или капсул, содержащих разовую дозу соединения вместе с эксципиентами и разбавителями, такими как кукурузный крахмал, карбонат кальция, дикальций фосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, примогель или тальк. Таблетки готовят традиционным образом путем гранулирования ингредиентов и их прессования, а капсулы готовят путем упаковки в жесткие желатиновые капсулы подходящего размера. Форма А морфин-6-глюкуронида может также быть введена в форме суппозиториев, которые содержат эксципиенты, такие как производные пчелиного воска, полиэтиленгликоль или производные полиэтиленгликоля, сложные эфиры линолевой или линоленовой кислот, вместе с разовой дозой соединения, и вводятся ректально.

Форма А морфин-6-глюкуронида может быть введена также парентерально, например посредством внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции. Для парентерального введения лучше всего использовать ее в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, такие как тонизирующие агенты, агенты для регулирования рН, консерванты и стабилизаторы. Данное соединение может быть добавлено к дистиллированной воде и рН может быть установлено от 3 до 6 с использованием, например, лимонной кислоты, молочной кислоты или соляной кислоты. Соответствующим образом растворенные вещества, такие как декстроза или физиологический раствор, можно добавить, чтобы сделать раствор изотоническим. Кроме того, можно добавить консерванты, такие как пгидроксибензоаты, и стабилизаторы, такие как ЭДТА, для обеспечения достаточной стабильности и долговечности раствора. Полученный таким образом раствор затем может быть стерилизован и перенесен в стерильные стеклянные ампулы подходящего размера так, чтобы они содержали желаемый объем раствора. Форму А морфин-6-глюкуронида можно также вводить посредством инфузии парентерального препарата, как описано выше.

Форма А морфин-6-глюкуронида согласно данному изобретению может быть также введена в виде масляного препарата, забуференной или незабуференной эмульсии, геля или крема, или посредством трансдермального пластыря.

Для перорального введения людям допустимо, чтобы суточная доза лежала в пределах от 0,001 до 100 мг в день для типичного взрослого пациента с массой 70 кг. Поэтому таблетки или капсулы обычно могут содержать от 0,0003 до 30 мг активного соединения, например от 0,01 до 5 мг, для перорального введения до трех раз в день. Для парентерального введения доза может варьировать от 0,001 до 100 мг на 70 кг в день, например, около 0,5 мг.

Данное изобретение также касается способа получения формы А морфин-6-глюкуронида.

Форму А морфин-6 -глюкуронида можно получить кристаллизацией в контролируемых условиях. Исходным материалом может быть либо свободный от сольвата морфин-6глюкуронид, либо любой желаемый сольват морфин-6-глюкуронида.

Для перекристаллизации морфин-6глюкуронид растворяют в 2-10-кратном количестве воды с нагреванием и перемешиванием. Если исходным материалом является сольват морфин-6-глюкуронида, его можно кипятить с обратным холодильником для отгонки остаточного растворителя. Полученный таким образом раствор можно профильтровать для обеспечения полного удаления нерастворимых ингредиентов, например, используя стеклянный фильтр или мембранный фильтр. Размер частицы кристаллов можно контролировать соответственным выбором скорости охлаждения и скорости перемешивания.

Оказалось целесообразным добавлять зародышевые кристаллы желательной формы к кристаллизационному раствору и прекращать перемешивание при начале кристаллизации. Кристаллизацию проводят, охлаждая раствор до температуры, например, от 40-80°С до приблизительно 0-30°С, в течение довольно длительного периода, например 15-360 мин. Полученная таким образом форма А морфин-6-глюкуронида может быть выделена центрифугированием или фильтрованием и промыванием водой.

Примеры

Пример 1 . Получение формы А из сольвата морфин-6-глюкуронида.

1,12 кг морфин-6 -глюкуронида растворяют в 4000 мл воды с нагреванием и нагревают до кипения в течение 5-10 мин при перемешивании. Этот раствор фильтруют и фильтр промывают 500 мл воды. Раствор охлаждают до 4°С в течение 50 мин и выдерживают при 4°С в течение 8 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают три раза охлажденной на льду водой общим объемом 700 мл и сушат в течение 4-10 ч при 75°С при пониженном давлении с получением формы А морфин-6-глюкуронида (0,92 кг кристаллического порошка).

Т пл. 243-246°С (разложение).

Пример 2. Получение сольватной формы морфин-6-глюкуронида.

1,17 кг морфин-6-глюкуронида растворяют в 5800 мл воды при температуре кипения, кипятят в течение 5 мин, фильтруют и объединяют с 7600 мл горячего (70°С) этанола, в результате чего очень быстро начинается кристаллизация (осаждение). В течение 30 мин смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выдерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем в течение 20 ч при 4°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают три раза смесью этанол/вода (4:3) общим объемом 2200 мл и 1 000 мл этанола и сушат в течение 3 ч при пониженном давлении.

Выход: 1,05 кг кристаллического порошка.

Т пл. 250-252°С (разложение).

Пример 3. Стабильность.

Различные образцы новой кристаллической формы и известной сольватной формы (этанол) того же самого качества хранили при температуре 25°С и относительной влажности 60% в полиэтиленовых бутылях. Измерения содержания проводили, используя ЖХВР.

	Исходное	1 месяц	3 месяца	6 месяцев
EtOH-сольват содержание	98,9%	97,0%	95,4%	89,7%
Форма А содержание	99,4%	99,1%	99,2%	99,2%

Пример 4. Гигроскопичность.

Образцы хранили при постоянной относительной влажности до достижения ими постоянного веса. Данные выражены в процентах воды по массе и скорректированы с учетом содержания воды в использованной форме.

Относит. влажность	10%	20%	30%	40%	50%	60%	70%	80%	90%
EtOH-сольват	11,4%	12,1%	16,0%	17,0%	17,2%	17,5%	17,7%	17,8%	17,7%
Форма А	7%	7,3%	7,6%	8,0%	7,9%	8,1%	9,1%	11,8%	12,5%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллический морфин-6глюкуронид, обозначаемый как форма А, характеризующийся инфракрасным спектром со следующими основными пиками:

3400 1060 2920 1 020 2880 985 2845 935 1610 870 1505 840 1 470 790 1 420 760 1 400 660 1 260 640 1155 525 см 1105

и картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в виде d интервалов и относительных интенсивностей I:

d (А) ¹набл. d (А) ¹набл. 10,518421 ^ср 3,507856 сл 9,555722 ^ср 3,473911 осл 9,347691 ^ср 3,300012 ^ср 9,020460 сл 3,270051 сл 8,003157 сл 3,143124 осл 6,898302 ос 3,113572 ^ср 6,678446 сл 2,966280 ^ср 6,554282 срд 2,835742 с 6,309124 осл 2,815796 слд 6,072258 сл 2,779654 срд 5,813260 ос 2,701992 сл 5,450617 сл 2,688437 сл 5,320214 осл 2,652100 слд 5,195968 сл 2,572548 с 5,064255 срд 2,533824 сд 4,957970 ^ср 2,518047 ослд 4,871266 ^ср 2,500930 ослд 4,741054 срд 2,482534 с 4,513697 осл 2,437035 сл 4,404392 осл 2,249553 ос 4,307431 сл 2,219137 ^ср

4,267524 осл 2,182040 сл 4,203408 сл 2,106317 срд 3,975454 сл 2,060768 ^ср 3,906257 срд 1,931605 осл 3,822676 осл 1,908806 осл 3,782239 осл 1,749272 срд 3,652414 с 1,703910 срд 3,572967 осл 2. Способ получения новой ормы А мор

фин-6-глюкуронида по п.1, отличающийся тем, что морфин-6-глюкуронид кристаллизуют из воды путем его растворения посредством нагревания и кристаллизации формы А посредством охлаждения.

3. Способ по п.2 получения новой формы А морфин-6-глюкуронида по п. 1, отличающийся тем, что морфин-6-глюкуронид растворяют в 210-кратном количестве воды при температуре 40-100°С и затем кристаллизуют форму А путем охлаждения до 0-30°С в течение 15-360 мин.
4. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1, полученная способом по п.2 или 3.
5. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1, отличающаяся тем, что она поглощает менее 15% воды при относительной влажности 1090%.
6. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1, отличающаяся тем, что 6-месячная стабильность составляет, по меньшей мере, 97% при температуре 25°С и относительной влажности 60%.