CN114437026A - 一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法 - Google Patents

一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法，具体地，本发明提供了一种苹果酸奈诺沙星原料药的制备方法，所述方法包括步骤：1)提供含有奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)和D,L‑苹果酸溶解的C1‑C3醇/水混合溶剂；2)将步骤1)得到的溶液冷却结晶，析出的固体经固液分离、洗涤、干燥后得到苹果酸奈诺沙星原料药。

Description

一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物分析领域，具体地，本发明提供一种低组合物杂质的苹果 酸奈诺沙星原料药及其制备方法。
背景技术
苹果酸奈诺沙星(nemonoxacin malate)化学名为7-[(3S,5S)-3-氨基-5-甲基 -哌啶-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸苹果酸盐半水合 物，是美国宝洁公司开发的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，已在美国完成社区 性肺炎以及糖尿病足部感染的Ⅱ期临床研究，效果显著。
原料药英文名API(Active Pharmaceutical Ingredient)，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICH Q7A中的完善定义：旨在用 于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品 的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预 防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
目前公开文献报道的制备苹果酸奈诺沙星原料药的方法，如CN 101045725 B实施例1中公开了奈诺沙星的D,L-苹果酸盐半水合物的制备方法，该方法包 括将奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)、D,L-苹果酸依次加入至95％的乙醇中，然后加 热至回流温度(约80℃)，再加入少量水至完全溶解。反应液用活性炭脱色， 过滤。滤液冷却至45℃，保温2h以上后再进一步冷至5℃，抽滤、洗涤、干 燥后得到苹果酸奈诺沙星原料药。这种成盐方法，所得原料药中D,L-苹果酸与 奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)的组合物杂质较高，且收率偏低。
在苹果酸奈诺沙星或任何活性药物成分(API)中的杂质并非所需要的， 在极端情况下，甚至可能对正接受含API的剂型治疗的患者有害。而在奈诺沙 星成D,L-苹果酸盐的过程中，容易产生相应的组合物杂质，因此，本发明迫切 需要提供一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药以及相关制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种低杂质含量的苹果酸奈诺沙星原料药(式Ⅰ)：
Figure BDA0003322433800000021
本发明的第一方面，提供了一种苹果酸奈诺沙星原料药的制备方法，所述 方法包括步骤：
1)提供含有奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)和D,L-苹果酸溶解的C1-C3醇/水混 合溶剂，所述的混合溶剂的温度为50℃～65℃；
其中，D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量摩尔比为0.95：1.0～1.2：1.0， 乙醇水混合溶剂用量为奈诺沙星游离碱的8～14倍重量，且水与C1-C3醇的重 量比为0.4～0.7：1；
2)将步骤1)得到的溶液冷却结晶，析出的固体经固液分离、洗涤、干燥 后得到苹果酸奈诺沙星原料药。
在另一优选例中，所述的C1-C3醇为乙醇。
在另一优选例中，所述的混合溶剂的温度为55℃～60℃。
在另一优选例中，所述的乙醇水混合溶剂用量为奈诺沙星游离碱的10～12 倍重量。
在另一优选例中，水与乙醇的重量比0.5～0.6：1。
在另一优选例中，D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量摩尔比为0.98： 1.03～1.05：1.0。
在另一优选例中，所述的D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量摩尔比为 1.00：1.02～1.0。
在另一优选例中，所述的C1-C3醇/水混合溶液中，混合溶剂用量为奈诺 沙星游离碱的10～12倍重量。
在另一优选例中，所述的水与C1-C3醇的重量比为0.5～0.6：1。
在另一优选例中，在所述的冷却结晶之前，还包括步骤：用活性炭对所述 的混合溶液进行脱色。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：所得溶液于50℃～65℃条件下用 活性炭脱色，经热过滤后得到滤液。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：用奈诺沙星游离碱重量的1％～20％ 的活性炭进行脱色。
在另一优选例中，所述的脱色时间为1～60min，优选10～30min。
在另一优选例中，所述的混合溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
在另一优选例中，所述的冷却结晶为直接降温结晶，且所述的直接降温结 晶包括：将所述的溶液冷却至室温，然后用冰浴冷却至-10℃～20℃(优选 -10℃～10℃、更优选-5℃～5℃)进行析晶。
在另一优选例中，所述梯度降温结晶包括步骤：
(i)将所述的溶液冷却至35℃～45℃并保温搅拌0.5～6h(优选1～4.5h、更 优选1～3h)；
(ii)将步骤(i)所得到的滤液冷却至-10℃～20℃(优选-10℃～10℃、更优选 -5℃～5℃)进行析晶；
(iii)过滤所述析晶后的滤液，滤饼经乙醇洗涤后在20℃～65℃(优选 30～60℃、更优选40～50℃)下真空干燥，从而得到苹果酸奈诺沙星原料药。
本发明的第二方面，提供了一种用如本发明第一方面所述的方法制备的低 组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药：
Figure BDA0003322433800000031
其特征在于，所述的原料药中含有选自下组的一种或多种杂质：杂质A、 杂质B、杂质C，和杂质D：
杂质A：
Figure BDA0003322433800000032
杂质B：
Figure BDA0003322433800000033
杂质C：
Figure BDA0003322433800000041
杂质D：
Figure BDA0003322433800000042
在另一优选例中，所述的原料药中，杂质A、杂质B、杂质C和杂质D的 总和不大于0.15wt％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为苹果酸奈诺沙星的核磁氢谱；
图2为苹果酸奈诺沙星的核磁碳谱；
图3为杂质A的核磁氢谱；
图4为杂质A的核磁碳谱；
图5为杂质B的核磁氢谱；
图6为杂质B的核磁碳谱；
图7为杂质C的核磁氢谱；
图8为杂质C的核磁碳谱；
图9为杂质D的核磁氢谱；
图10为杂质D的核磁碳谱；
图11为实施例1制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图12为实施例1制备的苹果酸奈诺沙星的XPRD图；
图13为实施例2制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图14为实施例3制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图15为实施例4制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图16为对比例1制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图17为对比例2制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图；
图18为对比例4制备的苹果酸奈诺沙星的HPLC图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计了一种苹果酸奈诺沙星原料药的制 备方法，所述的方法可以以极高的纯度(总杂质含量低于0.15％)得到所需要 的苹果酸奈诺沙星原料药，有效避免了杂质的产生，且该方法不需要进行繁琐 的操作，适于工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
苹果酸奈诺沙星原料药
本发明提供了一种苹果酸奈诺沙星原料药，所述原料药的有关物质中， D,L-苹果酸与奈诺沙星缩合反应而得的四个组合物杂质A、B、C、D总和不大 于0.15％；
其中，杂质A为：
Figure BDA0003322433800000051
杂质B为：
Figure BDA0003322433800000052
杂质C为：
Figure BDA0003322433800000053
杂质D为：
Figure BDA0003322433800000054
本发明中，原料药的杂质结构均清楚表征，且其含量控制在合格范围内。 质量控制指标对能否保证产品的有效、安全至关重要，在苹果酸奈诺沙星或任 何活性药物成分(API)中的杂质为多余的，只有对杂质进行清晰的限定，对 超过鉴定限度的杂质研究鉴定该杂质的化学结构，才能根据杂质的性质，有针 对性的制订杂质限度，从而保证原料药和最终制剂的安全和有效。
苹果酸奈诺沙星原料药的制备方法
本发明还提供了一种苹果酸奈诺沙星原料药的制备方法，所述方法包括以 下步骤：
1)将奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)、D,L-苹果酸溶解至50℃～65℃的C1-C3醇 /水混合溶液中，或者所有物料混合后升温至50℃～65℃，其中混合溶剂用量为 奈诺沙星游离碱的8～14倍重量，水与乙醇的重量比为0.4～0.7：1；
2)将步骤1)得到的溶液冷却结晶，析出的固体经固液分离、洗涤、干燥 后得到苹果酸奈诺沙星原料药。
其中，上述的成盐反应(即步骤1)在醇和水的混合溶液中进行，所述的 C1-C3醇可以为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选为乙醇。在本发明优选的实 施例中，水与醇的重量比为0.4～0.7：1，优选0.5～0.6：1。
在上述步骤1)中，所述的奈诺沙星游离碱与D,L-苹果酸的溶解温度为 50℃～65℃，优选55℃～60℃。该温度若过高，产物中的杂质含量会显著增加， 若该温度过低，则成盐后的产品会快速析出，可能包括未完全溶解的奈诺沙星 游离碱，也不利于API物理形态的控制。
在本发明优选的实施例中，所述的D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量 摩尔比为0.95：1.05～1.2：1.0，优选0.98：1.03～1.05：1.0，最佳地1.00：1.02～1.0， 当D,L-苹果酸投料量偏低时，成盐反应不完全，游离碱残留导致产品不合格， 偏高时，生成的杂质含量偏高。
在本发明优选的实施例中，所述的乙醇水混合溶液中，混合溶剂用量为奈 诺沙星游离碱的8～14倍重量，优选10～12倍重量，该投料量不合适情况下， 结晶收率及产品最终物理性形态容易发生改变。
在上述步骤1)中，所得溶液可以直接冷却结晶或者用活性炭脱色后冷却 结晶。优选的，上述步骤1)所得溶液于50℃～65℃条件下用活性炭脱色，经 热过滤后得到滤液；或者步骤1)得到的溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。 采用奈诺沙星游离碱重量的1％～20％的活性炭脱色，其中所用的活性炭未作特 别限制，脱色时间为1～60min，优选10～30min；所述的热过滤后的活性炭可以 选择洗涤或不洗涤。
在上述步骤2)中，步骤1)所得溶液冷却结晶的方式，可以选择直接降 温或梯度降温的方式结晶，优选梯度降温的方式析晶。其中梯度降温的方式为： 将滤液冷却至35℃～45℃，并保温搅拌0.5～6h、优选1～4.5h、更优选1～3h； 保温结束后，再冷却至-10℃～20℃、优选-10℃～10℃、更优选-5℃～5℃。过滤， 滤饼经乙醇洗涤后在20℃～65℃、优选30～60℃、更优选40～50℃下真空干燥， 从而得到苹果酸奈诺沙星原料药。
根据上述方法制备得到的苹果酸奈诺沙星原料药，所述原料药的有关物质 中，苹果酸与奈诺沙星缩合反应而得的四个组合物杂质A、B、C、D总和不大 于0.15％；
在不脱离本发明构思的前提下，本发明可以进行任何可能的变化或替换， 均属于本发明的保护范围。
未作特别说明的话，本发明检测方法中有关物质项，按照以下方法进行：
HPLC归一化法：色谱柱Agilent C8柱(4.6mm*150mm，5μm)；流动 相A：0.1％甲酸水溶液，B：0.1％甲酸乙腈溶液，梯度洗脱(0→20min，A 88％→20％)；检测波长292nm；柱温40℃；流速1.5ml/min。
按上述检测方法，本发明提供的苹果酸奈诺沙星原料药，所述原料药的有 关物质中，苹果酸与奈诺沙星缩合反应而得的四个组合物杂质A、B、C、D总 和不大于0.15％。其中，杂质A、B、C、D的相对保留时间(以奈诺沙星的保 留时间约6.5min为基准)均约为2.5。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1)本发明提供的苹果酸奈诺沙星原料药纯度高，组合物杂质水平低，质量控 制指标能够保证产品安全、有效。
2)本发明工艺可在相对较低的温度下使D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱成盐， 大大减少了组合物杂质的产生。
3)本发明工艺增加了成盐过程中的用水量，成盐溶液的溶清时间明显缩短， 组合物杂质减少，且成盐溶剂比例的优化使析晶工艺更稳定。
4)本发明工艺成品的收率得到明显的提高，有较大的经济优势。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则 百分比和份数按重量计算。
奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)可由现有技术任何方法制得，如CN 101045725 B 所示方法。组合物杂质A、B、C、D可由现有技术任何方法制得，如CN 101045725 B所示方法获得的成盐母液，经过制备液相分离纯化而得。未作特别说明的话， 本发明检测方法中有关物质项，均按照本发明内容中所述的方法进行。
实施例1
500ml三口瓶内加入145g无水乙醇、80g水，搅拌下，升温至60℃。往三 口瓶内加入奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)20.5g(含水6％，51.9mmol)，D,L-苹果酸 7.0g(52.2mmol)，反应液溶清。往溶液中加入1g活性炭，保温搅拌10min 后，热过滤。滤液冷却至40℃，保温搅拌约2h，再将结晶液进一步冷却至0℃。 过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，湿品于45℃干燥12h后得到苹果酸奈诺沙星21.9g (摩尔收率为82.0％)。
对产物进行HPLC分析，以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为 99.50％，杂质A、B、C、D的总和为0.02％(同一保留时间出峰，约16.1min)。 将分离得到的苹果酸奈诺沙星和杂质A、B、C、D进行核磁分析，结果如下：
1、苹果酸奈诺沙星的结构确定
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d, J＝8.8Hz,1H),4.18-4.22(m,1H),3.89(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.62(s, 1H),3.35-3.46(m,4H),2.86(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),2.52(q,J＝10.0Hz,1H), 2.31(dd,J＝4.0,15.6Hz,1H),2.25-2.28(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.62-1.66(m, 1H),1.11-1.19(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.98-1.06(m,2H)。MS：[M+H]+ 372.2。
2、四个组合物杂质的结构确定
杂质A：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.85(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d, J＝7.2Hz,CONH),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(dd,J＝4.0,7.8Hz,1H), 4.22～4.28(ovlapped,2H),3.84(s,3H),3.66(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),3.60(dd,J＝4.0, 12.0Hz,1H),3.27(dd,J＝2.4,12.2Hz,1H),2.77(dd,J＝9.2,12.0Hz,1H),2.71 (dd,J＝4.4,15.2Hz,1H),2.56(dd,J＝8.0,15.2Hz,1H),2.27～2.29(m,1H), 1.86～1.91(m,1H),1.51～1.57(m,1H),1.19～1.30(m,2H),1.01～1.08(m,5H)。 MS：[M+H]+488.2。
杂质B：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.86(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d, J＝7.0Hz,CONH),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H), 4.22～4.27(ovlapped,2H),3.83(s,3H),3.58～3.65(ovlapped,2H),3.29(dd,J＝2.4, 12.4Hz,1H),2.82(dd,J＝8.8,11.8Hz,1H),2.57～2.60(ovlapped,2H),2.28～2.29 (m,1H),1.88～1.92(m,1H),1.52～1.59(m,1H),1.19～1.30(m,2H),1.00～1.09(m, 5H)。MS：[M+H]+488.2。
杂质C：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.86(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d, J＝8.8Hz,1H),4.44(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),4.23～4.26(ovlapped,2H),3.88(s,3H), 3.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.57(d,J＝10.4Hz,1H),3.21(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H), 2.78(dd,J＝3.6,16.2Hz,1H),2.65(t,J＝10.8Hz,1H),2.50(dd,J＝8.4,16.2Hz, 1H),2.16～2.21(m,1H),1.98～2.01(m,1H),1.42～1.49(m,1H),1.18～1.30(m, 2H),1.01～1.11(m,5H)。MS：[M+H]+488.2。
杂质D：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.74(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d, J＝8.0Hz,CONH),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.27(dd,J＝4.0,7.6Hz,1H), 4.11～4.15(ovlapped,2H),3.76(s,3H),3.56(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),3.48(d, J＝10.8Hz,1H),3.09(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),2.68(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),2.52 (t,J＝10.8Hz,1H),2.50(dd,J＝7.6,16.0Hz,1H),2.09～2.12(m,1H),1.88～1.92 (m,1H),1.28～1.35(m,1H),1.08～1.18(m,2H),10.88～0.98(m,5H)。MS： [M+H]+488.2。
实施例2
500ml三口瓶内加入120g无水乙醇、60g水、奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)20.5g (含水6％，51.9mmol)，D,L-苹果酸7.4g(55.5mmol)，搅拌下，升温至63℃， 反应液溶清。往溶液中加入1.5g活性炭，保温搅拌20min后，热过滤。滤饼用 预热至60℃的乙醇(10g)洗涤，合并滤液与洗涤液，冷却至40℃，保温搅拌 约2h，再将结晶液进一步冷却至0℃。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，湿品于 40℃干燥15h后得到苹果酸奈诺沙星22.2g(摩尔收率为83.0％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为99.90％，杂质A、B、C、D 的总和为0.04％(同一保留时间出峰，约16.1min)。
实施例3
1000ml三口瓶内加入390g无水乙醇、260g水，搅拌下，升温至50℃。往 三口瓶内加入奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)50g(含水6％，126.5mmol)，D,L-苹果 酸16.4g(122.7mmol)，搅拌至反应液溶清。溶液自然冷却至室温后，再用冰 浴冷却至5℃。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，湿品于45℃干燥15h后得到苹果 酸奈诺沙星50.8g(摩尔收率为78.0％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为100.00％，杂质A、B、C、 D未检出。
实施例4
1000ml三口瓶内加入390g无水乙醇、260g水，搅拌下，升温至50℃。往 三口瓶内加入奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)50g(含水6％，126.5mmol)，D,L-苹果 酸20.4g(151.8mmol)，保温搅拌。溶液自然冷却至室温后，再用冰浴冷却至 -5℃。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，湿品于55℃干燥10h后得到苹果酸奈诺沙 星52.1g(摩尔收率为80.0％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为99.92％，杂质A、B、C、D 的总和为0.08％。
上述实施例所得苹果酸奈诺沙星晶型与专利CN101045725B所述的D,L- 苹果酸盐半水合物稳定晶型一致，见图12。
对比例1CN 101045725 B方法奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)制备苹果酸奈诺沙 星
将32g奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)(含水6％，80.96mmol)装入反应瓶，并 且将该固体悬浮在作为溶剂256g的95％乙醇中。然后向反应瓶加入11g的固 体D,L-苹果酸，并且将混合物加热至回流温度(～80℃)。将蒸馏水(～57ml)加 至反应直至实现完全溶解，并且加入2g的活性炭。过滤，将其冷至45℃并且 保存至少2小时的时间以使得出现结晶。将反应混合物进一步冷至5℃，并且 用抽滤分离出悬浮的固体。然后用66g的95％乙醇洗涤该固体，并且用真空下 抽气干燥至少4小时。然后在45℃在对流烘箱内进一步干燥该固体至少12小时以得到29.2g的苹果酸奈诺沙星原料药(摩尔收率约70％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为99.75％，杂质A、B、C、D 的总和为0.18％。
由结果可知，对比实施例中所得的苹果酸奈诺沙星原料药对比本发明提供 的原料药，组合物杂质含量偏高，难以保证后续制剂给药的安全、有效，且本 发明提供的成盐工艺稳定可控，收率高，具有较大的经济优势。
对比例2(重结晶)
500ml三口瓶内加入160g乙醇(95％)、苹果酸奈诺沙星(式Ⅰ)20g、36ml 水，升温至82℃保温搅拌，反应液溶清。冷却至40℃搅拌约2h，再将结晶液 进一步冷却至5℃。过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，湿品于45℃干燥12h后得到 苹果酸奈诺沙星16.4g(摩尔收率为82.0％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为99.66％，杂质A、B、C、D 的总和为0.27％。
由结果可知，重结晶后的苹果酸奈诺沙星原料药组合物杂质含量增加，难 以保证后续制剂给药的安全、有效，因此在最终制备方法中不考虑重结晶操作。
对比例3(按对比例1降低结晶温度)
500ml三口瓶内加入160g乙醇(95％)、20g奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)(含 水6％，50.6mmol)、6.9g固体D,L-苹果酸、36ml水，升温至55℃保温搅拌， 加入活性炭1.3g，无溶解过程。热过滤、滤液冷却至45℃保温搅拌约2h，再 将结晶液进一步冷却至5℃。过滤、滤饼用95％乙醇洗涤，湿品于45℃干燥12 h后得到苹果酸奈诺沙星18.1g(摩尔收率为65.3％)。
该对比实施例中成盐过程无溶清过程，游离碱被包裹在苹果酸盐中无法彻 底成盐，影响了产品质量；此外，使用活性炭脱色过滤，也滤掉了一部分产品， 收率损失较大，难以用于工业化生产。
对比例4(重复实施例1操作，高温成盐)
500ml三口瓶内加入141g乙醇、20g奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)(含水6％， 50.6mmol)、6.9g固体D,L-苹果酸、78ml水，升温至80℃搅拌，加入活性炭 1g，反应液溶清。热过滤。滤液冷却至40℃保温搅拌约2h，再将结晶液进一 步冷却至0℃。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，湿品于45℃干燥12h后得到苹果 酸奈诺沙星53.9g(摩尔收率为82.8％)。
以面积归一法计，其中苹果酸奈诺沙星纯度为99.73％，杂质A、B、C、D 的总和为0.20％。结果显示，在温度条件改变的情况下，杂质含量将超出允许 的限度，提示该制备方法中温度控制会极大程度影响制备效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种苹果酸奈诺沙星原料药的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)提供含有奈诺沙星游离碱(式Ⅱ)和D,L-苹果酸溶解的C1-C3醇/水混合溶剂，所述的混合溶剂的温度为50℃～65℃；
其中，D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量摩尔比为0.95：1.0～1.2：1.0，乙醇水混合溶剂用量为奈诺沙星游离碱的8～14倍重量，且水与C1-C3醇的重量比为0.4～0.7：1；
2)将步骤1)得到的溶液冷却结晶，析出的固体经固液分离、洗涤、干燥后得到苹果酸奈诺沙星原料药。
2.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂的温度为55℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，所述的乙醇水混合溶剂用量为奈诺沙星游离碱的10～12倍重量。
4.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，水与乙醇的重量比0.5～0.6：1。
5.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，D,L-苹果酸与奈诺沙星游离碱的投料量摩尔比为0.98：1.03～1.05：1.0。
6.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，在所述的冷却结晶之前，还包括步骤：用活性炭对所述的混合溶液进行脱色。
7.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，所述的冷却结晶为直接降温结晶，且所述的直接降温结晶包括：将所述的溶液冷却至室温，然后用冰浴冷却至-10℃～20℃(优选-10℃～10℃、更优选-5℃～5℃)进行析晶。
8.根据权利要求1所述的苹果酸奈诺沙星原料药制备方法，其特征在于，所述梯度降温结晶包括步骤：
(i)将所述的溶液冷却至35℃～45℃并保温搅拌0.5～6h(优选1～4.5h、更优选1～3h)；
(ii)将步骤(i)所得到的滤液冷却至-10℃～20℃(优选-10℃～10℃、更优选-5℃～5℃)进行析晶；
(iii)过滤所述析晶后的滤液，滤饼经乙醇洗涤后在20℃～65℃(优选30～60℃、更优选40～50℃)下真空干燥，从而得到苹果酸奈诺沙星原料药。
9.一种用如权利要求1-8任一所述的方法制备的低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药：
Figure FDA0003322433790000021
其特征在于，所述的原料药中含有选自下组的一种或多种杂质：杂质A、杂质B、杂质C，和杂质D：
杂质A：
Figure FDA0003322433790000022
杂质B：
Figure FDA0003322433790000023
杂质C：
Figure FDA0003322433790000024
杂质D：
Figure FDA0003322433790000025
10.根据权利要求9所述的原料药，其特征在于，所述的原料药中，杂质A、杂质B、杂质C和杂质D的总和不大于0.15wt％。
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