JP2001512109A - 結晶性ジベンゾチアゼピン誘導体およびその抗精神病薬としての使用 - Google Patents
結晶性ジベンゾチアゼピン誘導体およびその抗精神病薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（Ｉ）は、好ましくは水の不在下で非芳香族溶剤、例えばエチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルイソブチルケトンまたはメチルｔ−ブチルエーテルから１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出されることによって製造することができる。製造された結晶性物質は製薬学的に認容性の塩、例えばフマル酸塩に変換されてもよい。結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、精神病の治療のために使用されることができる。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、チアゼピン誘導体および、特に１１−（４−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピンおよび該化合物の塩の製造方法に関する。
シエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピンおよび該化合物の塩の製造方法に関する。
【０００２】 化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラ
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（式Ｉ）
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（式Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】 は、有用な抗ドーパミン活性を示し、かつ副作用、例えば急性失調症、急性運動
障害、偽性パーキンソン氏病および錐体外路性終末欠陥症候群を引き起こす、潜
在性を実際に減少させる抗精神病薬として用いることも可能である。
障害、偽性パーキンソン氏病および錐体外路性終末欠陥症候群を引き起こす、潜
在性を実際に減少させる抗精神病薬として用いることも可能である。
【０００５】 式Ｉの化合物は、譲渡されたヨーロッパ特許第２４０２２８号明細書に記載さ
れている。この特許明細書には、式Ｉの化合物の特性およびジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オンからの該化合物の合成が記載さ
れている。この合成経路では、化合物２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−
１−ピペラジン（ＨＥＥＰ）の製造および精製が必要とされる。
れている。この特許明細書には、式Ｉの化合物の特性およびジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オンからの該化合物の合成が記載さ
れている。この合成経路では、化合物２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−
１−ピペラジン（ＨＥＥＰ）の製造および精製が必要とされる。
【０００６】 譲渡されたヨーロッパ特許２８２２３６号明細書では、この改良された方法が
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ピペラジンを用いないために、
この化合物の製造および精製を必要としない、式Ｉの化合物の改良された製造方
法が記載されている。さらに、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−１−ピ
ペラジンを製造するために用いられるカルボキシエチルピペラジンを用いること
も不要である。
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ピペラジンを用いないために、
この化合物の製造および精製を必要としない、式Ｉの化合物の改良された製造方
法が記載されている。さらに、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−１−ピ
ペラジンを製造するために用いられるカルボキシエチルピペラジンを用いること
も不要である。
【０００７】 多くの薬剤は、製薬学的に認容性の酸の塩または塩基の塩として開発される。
これは通常、生物学的有効物質自体が、大量生産工程での取り扱いに適さない物
質形態を有する場合に行われる。多くの大量生産工程は、混合物で取り扱われる
物質および液体であるか、あるいは流動性の高融点の固体である有効物質によっ
て容易にされる製剤を含む。しかしながら塩は、しばしば薬剤の治療的効果が全
く加えられず、ゆえに過剰に生物学的な適した酸または塩基の塩からなってもよ
い。薬剤が純粋な有効物質として大量生産され得る場合にはより好ましい。
これは通常、生物学的有効物質自体が、大量生産工程での取り扱いに適さない物
質形態を有する場合に行われる。多くの大量生産工程は、混合物で取り扱われる
物質および液体であるか、あるいは流動性の高融点の固体である有効物質によっ
て容易にされる製剤を含む。しかしながら塩は、しばしば薬剤の治療的効果が全
く加えられず、ゆえに過剰に生物学的な適した酸または塩基の塩からなってもよ
い。薬剤が純粋な有効物質として大量生産され得る場合にはより好ましい。
【０００８】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの報告された合成により、フマル
酸塩としての１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピ
ペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが提供される。それと
いうのも、十分な純度の生成物を効率よく得るために塩を生成することが必要と
されたからである。さらに、フマル酸塩を製造するために、最初にフマル酸水素
塩を製造し、その後にこれをフマル酸エステルへ変換することが必要である。
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの報告された合成により、フマル
酸塩としての１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピ
ペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが提供される。それと
いうのも、十分な純度の生成物を効率よく得るために塩を生成することが必要と
されたからである。さらに、フマル酸塩を製造するために、最初にフマル酸水素
塩を製造し、その後にこれをフマル酸エステルへ変換することが必要である。
【０００９】 本発明は、少なくともある程度、式Ｉの化合物の改良された精製方法、特に結
晶の形で得られる式Ｉの化合物の精製方法に基づく。
晶の形で得られる式Ｉの化合物の精製方法に基づく。
【００１０】 本発明によって、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが提供さ
れる。
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが提供さ
れる。
【００１１】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラ
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、その製薬学的に認容性
の塩の一つに変換されてもよく、したがってまた本発明は結晶性１１−（４−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該化合物から生成される製薬学的に認容性の
塩を提供する。
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、その製薬学的に認容性
の塩の一つに変換されてもよく、したがってまた本発明は結晶性１１−（４−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該化合物から生成される製薬学的に認容性の
塩を提供する。
【００１２】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラ
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、一般に十分に純粋な形
で供給される。一般に、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは９
０％を上廻る純度、さらには９９％またはそれを上廻る純度が好ましい。
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、一般に十分に純粋な形
で供給される。一般に、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは９
０％を上廻る純度、さらには９９％またはそれを上廻る純度が好ましい。
【００１３】 本発明によれば、非芳香族溶剤から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ンを晶出し、その後に、製薬学的に認容性の塩が必要される場合には、１１−（
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸と
を反応させることによって特徴付けられる、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピンまたは 該化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法が提供される。
キシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ンを晶出し、その後に、製薬学的に認容性の塩が必要される場合には、１１−（
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸と
を反応させることによって特徴付けられる、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピンまたは 該化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法が提供される。
【００１４】 本発明によれば、実質的に水の不存在下で非芳香族溶剤から１１−（４−［２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出し、その後に製薬学的に認容性の塩が必要とさ
れる場合には、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−
ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性
のアニオンを生じる酸とを反応させることによって特徴付けられる、結晶性１１
−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製薬学的に認容性の塩を製造
する方法が提供される。
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出し、その後に製薬学的に認容性の塩が必要とさ
れる場合には、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−
ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性
のアニオンを生じる酸とを反応させることによって特徴付けられる、結晶性１１
−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製薬学的に認容性の塩を製造
する方法が提供される。
【００１５】 晶出は種晶を用いて開始されてもよい。
【００１６】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの塩は、一般に酸付加塩を含む。
有利な塩は、刊行物に公知の製薬学的に認容性の塩から選択されてもよい。この
塩は当業界で知られた任意の常用の製造法によって得ることができる。例えば、
塩は１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニ
ル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと、有利な塩、例えば塩酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、ホスホン酸、メタンスルホン酸および硫酸との
反応によって得ることができる。
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの塩は、一般に酸付加塩を含む。
有利な塩は、刊行物に公知の製薬学的に認容性の塩から選択されてもよい。この
塩は当業界で知られた任意の常用の製造法によって得ることができる。例えば、
塩は１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニ
ル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと、有利な塩、例えば塩酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、ホスホン酸、メタンスルホン酸および硫酸との
反応によって得ることができる。
【００１７】 好ましい塩はフマル酸塩、特にヘミフマル酸塩を含む。一般に、１１−（４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンのフマル酸塩は、ビス−［１１−（４−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン］フマル酸塩であることが好ましい。
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンのフマル酸塩は、ビス−［１１−（４−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン］フマル酸塩であることが好ましい。
【００１８】 一般に、例えば溶剤が無水であることは好ましい。さらに、１１−（４−［２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンが無水であることも好ましく、これによって、１１−
（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを溶剤中に溶解した際に形成される溶液は
実質的に水を含まない。さらに詳しくは、晶出工程で形成される溶液は水を含ん
でいてはならない。
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンが無水であることも好ましく、これによって、１１−
（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを溶剤中に溶解した際に形成される溶液は
実質的に水を含まない。さらに詳しくは、晶出工程で形成される溶液は水を含ん
でいてはならない。
【００１９】 したがって、好ましい実施態様において、水を含まない非芳香族溶剤中の１１
−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン溶液から１１−（４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピンを晶出させることによって特徴付けられる、１１−（４−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピンまたはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法が提供さ
れる。
−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン溶液から１１−（４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピンを晶出させることによって特徴付けられる、１１−（４−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピンまたはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法が提供さ
れる。
【００２０】 必要に応じて、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、上記に
挙げられたような製薬学的に認容性の塩に変換されてもよい。
］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、上記に
挙げられたような製薬学的に認容性の塩に変換されてもよい。
【００２１】 適した溶剤の例は、例えばＲ１およびＲ２がアルキル基である、式Ｒ１ＣＯ２ Ｒ２のエステル；Ｒ３およびＲ４がアルキル基である、式Ｒ３ＯＲ４のエーテル
；およびＲ５およびＲ６がアルキル基である、式Ｒ５ＣＯＲ６のケトンを含む。
；およびＲ５およびＲ６がアルキル基である、式Ｒ５ＣＯＲ６のケトンを含む。
【００２２】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の詳細な意味は、例えば（１〜６Ｃ
）アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。有
利には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
）アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。有
利には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
【００２３】 適した溶剤の具体的な例は、例えば酢酸エチル、酢酸イソブチル、メチルイソ
ブチルケトンおよびメチルｔ−ブチルエーテルを含む。
ブチルケトンおよびメチルｔ−ブチルエーテルを含む。
【００２４】 特に重要な溶剤は、例えばエーテルを含有する。したがっって、特に重要な溶
剤はメチル−ｔ−ブチルエーテルである。
剤はメチル−ｔ−ブチルエーテルである。
【００２５】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する溶液の温度は、晶出の
間に低下させてもよい。一般に、温度は約Ｏ℃まで低下される。有利には、温度
は或る時間の間、徐々に減少させる。即ち、具体的な例では、温度は室温（約２
５℃）まで減少され、次に１時間を超えて、一般には２時間を超えて約Ｏ℃まで
さらに減少される。特に、温度は室温から０℃に約２〜４時間、好ましくは約３
時間に亘って減少される。種晶が使用される場合には、これは一般に晶出混合物
が周囲温度である場合に晶出混合物に添加される。一般に、温度を減少させる場
合には、種晶は、温度を減少させる直前に添加される（周囲温度から）。
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する溶液の温度は、晶出の
間に低下させてもよい。一般に、温度は約Ｏ℃まで低下される。有利には、温度
は或る時間の間、徐々に減少させる。即ち、具体的な例では、温度は室温（約２
５℃）まで減少され、次に１時間を超えて、一般には２時間を超えて約Ｏ℃まで
さらに減少される。特に、温度は室温から０℃に約２〜４時間、好ましくは約３
時間に亘って減少される。種晶が使用される場合には、これは一般に晶出混合物
が周囲温度である場合に晶出混合物に添加される。一般に、温度を減少させる場
合には、種晶は、温度を減少させる直前に添加される（周囲温度から）。
【００２６】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの晶出のために使用される溶剤の
量は、選択した好適な溶剤によって変動する。特に、１１−（４−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピンが溶剤中に溶解されている場合には、溶剤の量は約１２０〜１
６０ｍｇ／ｍｌ、特に１３０〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度（晶出前）である。一般
に、溶剤の量が約１３５〜１４５ｍｇ／ｍｌの濃度（晶出前）であることが好ま
しい。
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの晶出のために使用される溶剤の
量は、選択した好適な溶剤によって変動する。特に、１１−（４−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピンが溶剤中に溶解されている場合には、溶剤の量は約１２０〜１
６０ｍｇ／ｍｌ、特に１３０〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度（晶出前）である。一般
に、溶剤の量が約１３５〜１４５ｍｇ／ｍｌの濃度（晶出前）であることが好ま
しい。
【００２７】 特に本発明の実施態様において、水の不存在下でメチル−ｔ−ブチルエーテル
から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニ
ル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させることによって特徴
付けられる、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピ
ペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの精製方法が提供され
る。
から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニ
ル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させることによって特徴
付けられる、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピ
ペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの精製方法が提供され
る。
【００２８】 詳細かつ具体的な好ましい条件は、前記に挙げられたものを含む。
【００２９】 有利には、前記に挙げられたように結晶生成物は製薬学的に認容性の塩に変換
されてもよい。
されてもよい。
【００３０】 本発明の他の実施態様において、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピンとフマル酸を反応させることによって特徴付けられる、１１−（４−［２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンのフマル酸塩を製造する方法が提供される。
エトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピンとフマル酸を反応させることによって特徴付けられる、１１−（４−［２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピンのフマル酸塩を製造する方法が提供される。
【００３１】 一般に、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペ
ラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの結晶は、本明細書中の
前記の定義と同様に製造される。
ラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの結晶は、本明細書中の
前記の定義と同様に製造される。
【００３２】 一般に、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、溶剤、例えば
アルコール中でフマル酸と反応される。適したアルコールの例は、メタノールお
よびエタノールを含む。特に適した溶剤は、有利には工業用変性アルコール（Ｉ
ＭＳ）の形であってもよいエタノールである。
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、溶剤、例えば
アルコール中でフマル酸と反応される。適したアルコールの例は、メタノールお
よびエタノールを含む。特に適した溶剤は、有利には工業用変性アルコール（Ｉ
ＭＳ）の形であってもよいエタノールである。
【００３３】 また、本発明は、芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
の溶液から、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製薬
学的に認容性の塩を製造する方法を提供し、この場合、この方法は、 ａ）芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液に水およ
び酸を添加し； ｂ）水相と有機相を分離し； ｃ）非芳香族溶剤および塩基を水相に添加し； ｄ）水相と非芳香族溶剤相を分離し； ｅ）非芳香族相を乾燥させ； ｆ）非芳香族溶剤から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させ； その後に、製薬学的に認容性の塩が望まれる場合には、１１−（４−［２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸を反応させること
によって特徴付けられる。
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
の溶液から、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製薬
学的に認容性の塩を製造する方法を提供し、この場合、この方法は、 ａ）芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液に水およ
び酸を添加し； ｂ）水相と有機相を分離し； ｃ）非芳香族溶剤および塩基を水相に添加し； ｄ）水相と非芳香族溶剤相を分離し； ｅ）非芳香族相を乾燥させ； ｆ）非芳香族溶剤から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させ； その後に、製薬学的に認容性の塩が望まれる場合には、１１−（４−［２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸を反応させること
によって特徴付けられる。
【００３４】 特に好ましい具体的な意味は、前記に挙げられた意味を含む。
【００３５】 芳香族溶剤は、好ましくはトルエンである。
【００３６】 工程（ａ）で添加された酸の量／濃度が水相を酸性にする程度のものであり、
かつ工程（ｃ）で添加された塩基の量／濃度が水相を塩基性にする程度のもので
あることは、評価される。
かつ工程（ｃ）で添加された塩基の量／濃度が水相を塩基性にする程度のもので
あることは、評価される。
【００３７】 本発明の化合物は、中枢神経系抑制剤であり、かつ例えばマウス、猫、ラット
、犬ならびに他の哺乳類での躁状態の軽減のため、さらにはヒトでの精神状態の
管理のための精神安定剤として、クロールプロマジンと同様に使用されてもよい
。この目的のために、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該化合
物の製薬学的に認容性の酸付加塩は、経口的または非経口的に、有利な剤形、例
えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射液または類似物で投与されてもよい。哺乳
類における本発明による化合物の体重１ｋｇ当たりの投与量ｍｇは、動物の大き
さおよび特に体重に対する脳の重さの割合によって変動する。一般に、小型の動
物、例えば犬への高い投与量ｍｇ／ｋｇは、成人におけるより低い投与量ｍｇ／
ｋｇで同様の効果を得る。式Ｉの化合物の効果的な最小投与量は、哺乳動物に関
して１日当たり体重１ｋｇにつき少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇであり、小型の
哺乳類、例えば犬の最大投与量は１日当たり約２００ｍｇ／ｋｇである。ヒトに
ついては１日当たり約１．０〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量が効果的であり、例えば
、５０ｋｇの体重の平均的なヒトについては、１日当たり約５０〜２０００ｍｇ
である。投薬は１日に１回または分割投薬、例えば１日に２〜４回の投薬であっ
てよい。通常、投与量は、常用のビヒクル、付形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
フレーバーまたは米国特許第３７５５３４０号明細書に記載されているように、
薬剤試験で認定されることが必要とされるようなものの単位投与量当たり約２５
〜５００ｍｇを配合することによって、経口的または非経口的な剤形で処方され
てもよい。式Ｉの化合物（または塩）は、上記に記載されたような医薬品組成物
中に使用されてもよいか、またはそれに含まれていてもよいか、あるいは一つ以
上の公知の薬剤と共に投与されてもよい。
、犬ならびに他の哺乳類での躁状態の軽減のため、さらにはヒトでの精神状態の
管理のための精神安定剤として、クロールプロマジンと同様に使用されてもよい
。この目的のために、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該化合
物の製薬学的に認容性の酸付加塩は、経口的または非経口的に、有利な剤形、例
えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射液または類似物で投与されてもよい。哺乳
類における本発明による化合物の体重１ｋｇ当たりの投与量ｍｇは、動物の大き
さおよび特に体重に対する脳の重さの割合によって変動する。一般に、小型の動
物、例えば犬への高い投与量ｍｇ／ｋｇは、成人におけるより低い投与量ｍｇ／
ｋｇで同様の効果を得る。式Ｉの化合物の効果的な最小投与量は、哺乳動物に関
して１日当たり体重１ｋｇにつき少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇであり、小型の
哺乳類、例えば犬の最大投与量は１日当たり約２００ｍｇ／ｋｇである。ヒトに
ついては１日当たり約１．０〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量が効果的であり、例えば
、５０ｋｇの体重の平均的なヒトについては、１日当たり約５０〜２０００ｍｇ
である。投薬は１日に１回または分割投薬、例えば１日に２〜４回の投薬であっ
てよい。通常、投与量は、常用のビヒクル、付形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
フレーバーまたは米国特許第３７５５３４０号明細書に記載されているように、
薬剤試験で認定されることが必要とされるようなものの単位投与量当たり約２５
〜５００ｍｇを配合することによって、経口的または非経口的な剤形で処方され
てもよい。式Ｉの化合物（または塩）は、上記に記載されたような医薬品組成物
中に使用されてもよいか、またはそれに含まれていてもよいか、あるいは一つ以
上の公知の薬剤と共に投与されてもよい。
【００３８】 また、本発明によれば結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまた
は製薬学的に認容性の該化合物の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤
と一緒に含有する医薬品組成物も提供される。
エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまた
は製薬学的に認容性の該化合物の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤
と一緒に含有する医薬品組成物も提供される。
【００３９】 特に、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−
ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび製薬学的に認
容性の希釈剤または担持剤を含有する医薬品組成物が提供される。
ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび製薬学的に認
容性の希釈剤または担持剤を含有する医薬品組成物が提供される。
【００４０】 また、本発明は、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該
化合物から製造される製薬学的に許容可能な塩を使用する、神経精神病学的疾病
の治療方法（特に精神病、殊に精神分裂病の治療方法）を提供する。
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該
化合物から製造される製薬学的に許容可能な塩を使用する、神経精神病学的疾病
の治療方法（特に精神病、殊に精神分裂病の治療方法）を提供する。
【００４１】 特に本発明は、温血動物、例えばヒトへの結晶性１１−（４−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピンの有効量を投与することを特徴とする、神経精神病学的疾病の治
療方法を提供する。特に本発明は、精神病、より詳しくは精神分裂病の治療方法
を提供する。
ドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピンの有効量を投与することを特徴とする、神経精神病学的疾病の治
療方法を提供する。特に本発明は、精神病、より詳しくは精神分裂病の治療方法
を提供する。
【００４２】 また本発明は、神経精神病学的疾病および特に精神病、例えば精神分裂病を治
療するための医薬品の製造における、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピンの使用をも提供する。
療するための医薬品の製造における、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピンの使用をも提供する。
【００４３】 前記に記載したように、本発明は１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
および該化合物の塩を製造する公知の方法を凌駕する利点を提供する。
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
および該化合物の塩を製造する公知の方法を凌駕する利点を提供する。
【００４４】 最初に、本発明は結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを提供す
る。特に、本発明は高純度の結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
を製造するための方法を提供する。一般に結晶物質は、高純度および良品質の結
晶性固体と一致した高い融点を有するものであった。
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを提供す
る。特に、本発明は高純度の結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
を製造するための方法を提供する。一般に結晶物質は、高純度および良品質の結
晶性固体と一致した高い融点を有するものであった。
【００４５】 以前には、純粋な１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、精製された
塩のフマル酸塩を準備することによって得られた。これは、水素化フマル酸塩を
製造し、引き続きその後にフマル酸塩へ変換することが必要とされた。この変換
は、水素化フマル酸塩とフマル酸塩の混合物の形成よりも、むしろ望ましいフマ
ル酸塩の形成を確実にするために、相対的に希薄な反応混合物の使用を必要とす
る比較的に低生産量の方法である。
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、精製された
塩のフマル酸塩を準備することによって得られた。これは、水素化フマル酸塩を
製造し、引き続きその後にフマル酸塩へ変換することが必要とされた。この変換
は、水素化フマル酸塩とフマル酸塩の混合物の形成よりも、むしろ望ましいフマ
ル酸塩の形成を確実にするために、相対的に希薄な反応混合物の使用を必要とす
る比較的に低生産量の方法である。
【００４６】 正確な塩の形を得ることに関連した困難さが最小限になるので、フマル酸塩は
、精製した結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの利用によって、
比較的に高生産量の方法で製造されてもよい。
、精製した結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの利用によって、
比較的に高生産量の方法で製造されてもよい。
【００４７】 また、本発明は、プラントおよび／または材料、例えば溶剤をより効率よく使
用する、以前に報告された方法よりも、より生産的な手段での、１１−（４−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび該化合物の塩の製造方法を提供する。
用する、以前に報告された方法よりも、より生産的な手段での、１１−（４−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび該化合物の塩の製造方法を提供する。
【００４８】 ところで、本発明は、別記しない限りは以下の制限のない実施例によって例証
される： （ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載される： 操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度で実施された
。
される： （ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載される： 操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度で実施された
。
【００４９】 （ｉｉ）溶剤の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４
０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で実施され； （ｉｉｉ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによって追跡
され、かつ反応時間は説明のためだけに記載され； （ｉｖ）融点は正確なものでなく、（dec）は分解を示し；記載された融点は記 載されたように製造された物質のために得られるものである：同質多形は、幾つ
かの製造において異なる融点を有する物質を単離してもよい。
０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で実施され； （ｉｉｉ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによって追跡
され、かつ反応時間は説明のためだけに記載され； （ｉｖ）融点は正確なものでなく、（dec）は分解を示し；記載された融点は記 載されたように製造された物質のために得られるものである：同質多形は、幾つ
かの製造において異なる融点を有する物質を単離してもよい。
【００５０】 （ｖ）すべての最終生成物は、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによって本質的に
純粋であり、かつ申し分のない核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび微量分析
データを有し； （ｖｉ）収率は説明のためだけにのみ記載され； （ｖｉｉ）減圧はパスカル（Ｐａ）での絶対圧として記載され；他の圧力はバー
ルでのゲージ圧として記載され； （ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有し；また以下の略符号が使用された：ｖ
（質量）、ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）
、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、
ｈ（時間）、ＩＭＳ（工業用変性アルコール）；ならびに １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、譲渡されたヨーロッパ特許第
２８２２３６号明細書の記載と同様に製造された。また、この化合物は譲渡され
たヨーロッパ特許第２４０２２８号明細書の記載と同様に製造されてもよい。
純粋であり、かつ申し分のない核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび微量分析
データを有し； （ｖｉ）収率は説明のためだけにのみ記載され； （ｖｉｉ）減圧はパスカル（Ｐａ）での絶対圧として記載され；他の圧力はバー
ルでのゲージ圧として記載され； （ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有し；また以下の略符号が使用された：ｖ
（質量）、ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）
、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、
ｈ（時間）、ＩＭＳ（工業用変性アルコール）；ならびに １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル
）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、譲渡されたヨーロッパ特許第
２８２２３６号明細書の記載と同様に製造された。また、この化合物は譲渡され
たヨーロッパ特許第２４０２２８号明細書の記載と同様に製造されてもよい。
【００５１】 例１ （ａ）水（１０６ｍｌ）を、トルエンの１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン（５９ｇ）の撹拌された混合物に、４０℃で添加した。濃厚な塩酸（２１．
４ｍｌ）を混合物に添加し、かつこの混合物を４０℃で１５分に亘り強力に撹拌
した。相は分離された。
トキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン（５９ｇ）の撹拌された混合物に、４０℃で添加した。濃厚な塩酸（２１．
４ｍｌ）を混合物に添加し、かつこの混合物を４０℃で１５分に亘り強力に撹拌
した。相は分離された。
【００５２】 メチルｔ−ブチルエーテル（２５６ｍｌ）を水相に添加した。水酸化ナトリウ
ム水溶液（１５．４ｍｌ、濃度１．５ｇ／ｃｍ３）を添加し、この混合物を４５
℃までに加熱し、１５分間に亘り強力に撹拌した。混合物を静置させ、相を分離
した。有機相を４５℃で、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次いでディーンアンド
スターク分離器（Dean and Stark separator）を用いて５５℃で蒸留することに
よって乾燥させた。乾燥した混合物を２５℃まで冷却し、種晶をまき、かつ一晩
に亘って撹拌し、固体を生じた。混合物を０℃に冷却し、４時間に亘って０℃を
保った。固体を濾過によって捕集し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空
炉中で５０℃で一晩に亘って乾燥させた。
ム水溶液（１５．４ｍｌ、濃度１．５ｇ／ｃｍ３）を添加し、この混合物を４５
℃までに加熱し、１５分間に亘り強力に撹拌した。混合物を静置させ、相を分離
した。有機相を４５℃で、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次いでディーンアンド
スターク分離器（Dean and Stark separator）を用いて５５℃で蒸留することに
よって乾燥させた。乾燥した混合物を２５℃まで冷却し、種晶をまき、かつ一晩
に亘って撹拌し、固体を生じた。混合物を０℃に冷却し、４時間に亘って０℃を
保った。固体を濾過によって捕集し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空
炉中で５０℃で一晩に亘って乾燥させた。
【００５３】 こうして、ｍ．ｐ．８２〜８４℃の白色の結晶性固体として、１１−（４−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン（４６．７ｇ）を得た。
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン（４６．７ｇ）を得た。
【００５４】 （ｂ）ＩＭＳ（３５ｍｌ）を遊離塩基（３０．０ｇ）に添加し、撹拌した混合物
を１００ｍｌのフラスコ中で６０℃に加熱し、溶液を生じた。この溶液を、焼結
を経てから５００ｍｌの反応容器に移した。１００ｍｌのフラスコを温かい（６
０℃）ＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を反応容器に添加した。反応容
器中の混合物を撹拌しながら６０℃に昇温させた。
を１００ｍｌのフラスコ中で６０℃に加熱し、溶液を生じた。この溶液を、焼結
を経てから５００ｍｌの反応容器に移した。１００ｍｌのフラスコを温かい（６
０℃）ＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を反応容器に添加した。反応容
器中の混合物を撹拌しながら６０℃に昇温させた。
【００５５】 フマル酸（４．６５ｇ）およびＩＭＳ（６０ｍｌ）を１００ｍｌのフラスコに
添加した。混合物を撹拌しながら６０℃まで加熱し、材料の固体塊をわずかに含
有する溶液を生じた。混合物を濾過し塊を除去するために、混合物を焼結を経て
から反応容器に添加した。反応容器中で生じる混合物を撹拌し、結晶性物質を生
じた。
添加した。混合物を撹拌しながら６０℃まで加熱し、材料の固体塊をわずかに含
有する溶液を生じた。混合物を濾過し塊を除去するために、混合物を焼結を経て
から反応容器に添加した。反応容器中で生じる混合物を撹拌し、結晶性物質を生
じた。
【００５６】 ＩＭＳ（１０ｍｌ）を１００ｍｌのフラスコに添加し、６０℃に昇温させ、か
つ反応容器に移した。反応容器中の厚手の結晶性塊を還流下に加熱し、次いで周
囲温度まで冷却させ、固体を生じた。撹拌した混合物を０℃まで冷却し、混合物
の温度をこの温度で１時間に亘って維持した。固体を濾過によって捕集し、冷た
い（０〜５℃）ＩＭＳ（３０ｍｌ）で洗浄した。このＩＭＳは、反応容器を洗い
流すために使用された。この固体を真空炉中で５５℃で、一晩に亘って乾燥させ
、白色の結晶性の固体（３２．７ｇ、収率９４．４％）としてビス−［１１−（
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン］フマル酸塩を生じた。
つ反応容器に移した。反応容器中の厚手の結晶性塊を還流下に加熱し、次いで周
囲温度まで冷却させ、固体を生じた。撹拌した混合物を０℃まで冷却し、混合物
の温度をこの温度で１時間に亘って維持した。固体を濾過によって捕集し、冷た
い（０〜５℃）ＩＭＳ（３０ｍｌ）で洗浄した。このＩＭＳは、反応容器を洗い
流すために使用された。この固体を真空炉中で５５℃で、一晩に亘って乾燥させ
、白色の結晶性の固体（３２．７ｇ、収率９４．４％）としてビス−［１１−（
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン］フマル酸塩を生じた。
【００５７】例２ 例１に記載された方法と類似の方法を用いて、１１−（４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピンを、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代わりに下記に列記された溶剤
から晶出させた。
ロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピンを、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代わりに下記に列記された溶剤
から晶出させた。
【００５８】溶剤 濃度（％） 収率（％） 融点（℃） エチルアセテート［１］ １００ ３９．７ −［２］ イソブチルアセテート ９７．５ ７０．１ ８３−８６ メチルイソブチルケトン ９９．４ ６９．７ ８３−８６ メチルイソブチルケトン［３］ ９９．３ ６７．８ ８３−８６ メチルｔ−ブチルエーテル １００ ８６ ８３−８６ メチルｔ−ブチルエーテル ９９ ８１ ８３−８６ ［１］先に分離された１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンからの晶出 ［２］良質の固体 ［３］充填率８０％ 濃度は、純度の１つの尺度である。濃度％は、分離された材料の質量中の、望ま
しい成分、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペ
ラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの％である。
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンからの晶出 ［２］良質の固体 ［３］充填率８０％ 濃度は、純度の１つの尺度である。濃度％は、分離された材料の質量中の、望ま
しい成分、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペ
ラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの％である。
【００５９】例３ 以下は、化合物、例えば前記実施例のいずれか一つに例証された１１−（４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび該化合物の塩（以下、化合物Ｘと呼称する
）を含有する、ヒトへの治療的または予防的使用のための代表的な医薬品の剤形
を例証する。 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール（Mannitol）、ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロース（Croscarmellose）ナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン（maize starch） １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル 化合物Ｘ １０．０ マンニトール、ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記処方は、医薬品業界でよく知られた常法によって得ることができる。錠剤
は常用の手段によって、例えばセルロースアセテートフタレートの剤皮を提供す
るために腸溶被覆されていてもよい。
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび該化合物の塩（以下、化合物Ｘと呼称する
）を含有する、ヒトへの治療的または予防的使用のための代表的な医薬品の剤形
を例証する。 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール（Mannitol）、ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロース（Croscarmellose）ナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン（maize starch） １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル 化合物Ｘ １０．０ マンニトール、ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記処方は、医薬品業界でよく知られた常法によって得ることができる。錠剤
は常用の手段によって、例えばセルロースアセテートフタレートの剤皮を提供す
るために腸溶被覆されていてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (22)
- 【請求項１】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンである化
合物。 - 【請求項２】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが９０％
を上廻る純度である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが９９％
を上廻る純度である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該
化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、 非芳香族溶剤から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させ； その後に、製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、１１−（４−［２−
（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸とを反応させ
ることを特徴とする、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは
該化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項５】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該
化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、 非芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから１１−（４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させ、この場合、この溶液が実質的に水を
含まないことを特徴とする、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは
製薬学的に認容性の該化合物の塩を製造する方法。 - 【請求項６】 非芳香族溶剤を、Ｒ１およびＲ２がアルキル基である式Ｒ１ ＣＯ２Ｒ２のエステル；Ｒ３およびＲ４がアルキル基である式Ｒ３ＯＲ４のエー
テル；かつＲ５およびＲ６がアルキル基である式Ｒ５ＣＯＲ６のケトンから選択
する、請求項４または５に記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を（１〜４Ｃ）アルキルから選
択する請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 非芳香族溶剤をエチルアセテート、イソブチルアセテート、
メチルイソブチルケトンおよびメチルｔ−ブチルエーテルから選択する、請求項
６に記載の方法。 - 【請求項９】 溶剤をメチルｔ−ブチルエーテルから選択する、請求項４か
ら８までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを精製する方法
において、 水の不存在下でメチル−ｔ−ブチルエーテルから１１−（４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピンを晶出させること特徴とする、１１−（４−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピンの精製方法。 - 【請求項１１】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび非芳香
族溶剤を加熱し、溶液を生じさせ、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
を含有する溶液の温度を周囲温度まで減少させ、その後さら１に時間を超えて約
０℃まで減少させる、請求項４から１０までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 温度を周囲温度から０℃まで、約２〜４時間に亘って減少
させる、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 温度を周囲温度から０℃まで、約３時間に亘って減少させ
る、請求項１１または１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが非芳香族溶
剤中に溶解されている場合には、非芳香族溶剤の量により、約１２０〜１６０ｍ
ｇ／ｍｌの濃度（晶出前）が生じる、請求項４から１３までのいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項１５】 非芳香族溶剤の量が、１３５〜１４５ｍｇ／ｍｌである、
請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとフマ
ル酸とを反応させ、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンフマル酸塩を生
じさせる、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン溶液からの結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、または該化合
物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、 ａ）水および酸を、芳香族溶剤中の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
溶液に添加し； ｂ）水相と有機相に分離し； ｃ）非芳香族溶剤および塩基を水相に添加し； ｄ）水相と非芳香族溶剤相に分離し； ｅ）非芳香族溶剤相を乾燥させ； ｆ）非芳香族溶剤から１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを晶出させ； その後に製薬学的に認容性の塩が望まれる場合には、１１−（４−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピンと製薬学的に認容性のアニオンを生じる酸とを反応させること
を特徴とする、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは該化合
物の製薬学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項１８】 芳香族溶剤がトルエンである、請求項１７に記載の方法。
- 【請求項１９】 工程（ｆ）を請求項４から１７までのいずれか１項の記載
と同様に実施する、請求項１７または１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよび
製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤を含有する、医薬品組成物。 - 【請求項２１】 神経精神病学的疾病の治療のための医薬品の製造における
、結晶性１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラ
ジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの使用。 - 【請求項２２】 精神病治療のための医薬品の製造における、結晶性１１−
（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの使用。
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