KR20010022241A - 결정형 디벤조티아제핀 유도체 및 이것의항정신병제로서의 용도 - Google Patents
결정형 디벤조티아제핀 유도체 및 이것의항정신병제로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀(화학식 I)은, 바람직하게는 물이 없는 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤 또는 메틸 tert-부틸에테르와 같은 비방향족 용매로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하여 제조할 수 있다. 이와 같이 생성된 결정형 물질은 푸마르산염과 같은 약학적 허용성 염으로 변환시킬 수 있다. 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 정신병 치료에 사용할 수 있다.
화학식 I
Description
하기 화학식 I로 표시되는11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 화합물은 유용한 항도파민양작용성 활성을 나타내는 바, 예컨대 급성 실조증, 급성 운동이상증, 가성 파킨슨증 및 지발성 운동이상증과 같은 부작용을 일으킬 가능성을 실질적으로 감소시키는 항정신병제로서 사용될 수 있다.
화학식 I로 표시되는 상기 화합물은 유럽 특허 EP240,228호에 개시되어 있다. 이 특허 문헌은 화학식 I로 표시되는 화합물의 특성 및 디벤조[b,f][1,4]-티아제핀-11(10H)온으로부터의 합성법에 대하여 개시하고 있다. 이 합성 경로 중 필수적인 과정은 화합물 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피페라진(HEEP)의 제조 및 정제 단계이다.
특허 허여된 유럽 특허 EP282,236호는 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피페라진을 사용하지 않아 화합물 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피페라진을 제조 및 정제할 필요가 없는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 개선된 제조 방법에 대하여 개시하고 있다. 또한, 이 방법에서는 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피페라진을 제조하는데 사용되는 카르복시에틸 피페라진을 사용할 필요도 없다.
수많은 약제들은 약리학적 허용성 산 또는 염기의 염으로 개발된다. 이것은, 특히 생리학적 활성 물질 자체가 제조 과정 중 취급하기에 적합하지 않은 물리적 형태라면 일반적인 일이다. 대부분의 제조 방법은 활성 물질이 액체이거나 자유 유동성의 고도 용융성 고체인 경우 용이해지는 혼합 및 배합으로 처리될 수 있는 물질을 포함한다. 염은 적합한 산이나 염기로 제조될 수 있지만, 약제의 치료 효과에는 어떤 도움도 되지 않기 때문에 생물학적으로 불필요한 경우가 있다. 따라서, 약제는 순수 활성 물질로서 제조되는 것이 오히려 바람직한 경우가 있다.
당업계에 보고된 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀의 합성법은 충분히 순수한 생성물을 효과적으로 얻는데 있어 염의 제조가 필수적이었기 때문에 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 푸마르산염으로서 제공한다. 또한, 푸마르산염을 제조하기 위하여, 먼저 푸마르산수소염을 제조하고, 그 다음 이 염을 푸마르산염으로 변환시켜야 했다.
본 발명은 티아제핀 유도체의 제조 방법, 구체적으로 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 화학식 I로 표시되는 화합물을 정제하는 개선된 방법, 구체적으로 화학식 I로 표시되는 화합물이 결정형으로 얻어지는 화학식 I로 표시되는 화합물의 정제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 제공한다.
결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 이것의 약학적 허용성 염 중 하나로 변환시킬 수 있고, 따라서 본 발명은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이로부터 제조된 약학적 허용성 염을 제공한다.
결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 일반적으로 실질적으로 순수 형태로 제공된다. 일반적으로, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 90% 이상, 보다 바람직하게는 99% 또는 그 이상의 순수물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 비방향족 용매로부터 결정화하는 단계, 그 다음 약학적 허용성 염이 필요한 경우에는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을, 약학적 허용성 음이온을 제공하는 산과 반응시키는 단계를 포함하여, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f] [1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 실질적으로 물이 없는 비방향족 용매로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계, 그 다음 약학적 허용성 염이 필요한 경우, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을, 약학적 허용성 음이온을 제공하는 산과 반응시키는 단계를 포함하여, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지 닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법을 제공한다.
결정화는 보조적으로 종자 결정을 사용하여 개시시킬 수 있다.
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 염은 일반적으로 산부가 염을 포함한다. 염은 당해 기술 분야에 공지된 약학적 허용성 염 중에서 선택하는 것이 편리하다. 이 염은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 염 제조 방법으로 얻을 수 있다. 예컨대, 염은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 일반 산, 예컨대 염산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 포스폰산, 메탄설폰산 및 황산과 반응시켜 얻을 수 있다.
바람직한 염으로는 푸마르산 염, 특히 헤미푸마르산염을 포함한다. 일반적으로, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마르산염이 비스-[11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f] [1,4]티아제핀]푸마르산염인 것이 바람직하다.
일반적으로, 예컨대 용매는 무수 상태인 것이 바람직하다. 또한, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀도 무수 상태이어서 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 용매에 용해시켜 만든 용액에 실질적으로 물이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 결정화 과정에서 형성된 용액에 물이 없어야 한다.
따라서, 바람직한 양태로 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 물이 없는 비방향족 용매에 용해시킨 용액으로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계를 포함하는, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염의 제조 방법을 제공한다. 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 필요한 경우, 전술한 바와 같이 약학적 허용성 염으로 변환시킬 수 있다.
적합한 용매의 예로는, 예컨대 화학식 R1CO2R2(여기에서 R1및 R2는 알킬기)로 표시되는 에스테르; 화학식 R3OR4(여기에서 R3및 R4는 알킬기); 및 화학식 R5COR6(R5및 R6은 알킬기)로 표시되는 케톤을 포함한다.
R1, R2, R3, R4, R5및 R6의 구체적인 예로는, (1-6C)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸. tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 특히, R1, R2, R3및 R4는 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 것이 편리하다.
적합한 용매의 구체적인 예로는, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸케톤 및 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다.
특히 바람직한 용매로는, 예컨대 에테르를 포함한다. 따라서, 특히 바람직한 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 함유하는 용액의 온도는 결정화 동안 저하시킬 수 있다. 보통, 온도는 약 0 ℃로 저하시키는 것이 일반적이다. 편리하게는, 시간 경과에 따라 온도를 서서히 저하시키는 것이 좋다. 구체적인 예로서, 온도를 상온(약 25 ℃)으로 저하시킨 다음, 1 시간 이상에 걸쳐, 일반적으로 2 시간 이상에 걸쳐 약 0℃로 더 저하시킨다. 특히, 약 2 내지 4 시간, 바람직하게는 약 3시간에 걸쳐 온도를 상온에서 0℃로 저하시키는 것이 좋다. 종자 결정이 사용되는 경우에는, 결정화 혼합물이 상온일 때 이 혼합물에 종자 결정을 첨가하는 것이 일반적이다. 온도를 저하시키는 경우, 종자 결정은 일반적으로 온도를 저하(상온으로부터 저하)시키기 전에 첨가한다.
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는데 사용되는 용매의 양은 선택되는 특정 용매에 따라 달라진다. 구체적으로, 용매의 양은, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 용해시켰을 때, 약 120 내지 160 ㎎/㎖, 보다 구체적으로 130 내지 150 ㎎/㎖의 농도(결정화 전 농도)를 제공하는 양이다. 일반적으로, 용매의 양은 약 135 내지 145 ㎎/㎖의 농도(결정화 전 농도)를 제공하는 양이 바람직하다.
특히 바람직한 양태로서, 본 발명은 물이 없는 메틸 tert-부틸에테르로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계를 포함하여 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀를 정제하는 방법을 제공한다.
바람직한 특정 조건으로는 전술한 것을 포함한다.
전술한 바와 같이 결정형 생성물은 필요한 경우 약학적 허용성 염으로 변환시킬 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 푸마르산과 반응시키는 단계를 포함하여 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마르산 염을 제조하는 방법을 제공한다.
결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 일반적으로 본 명세서에 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.
결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 일반적으로 알코올과 같은 용매에서 푸마르산과 반응시킨다. 적합한 알코올의 예로는 메탄올과 에탄올을 포함한다. 특히 적합한 용매는, 편리하게는 공업용 메틸화주정(IMS) 형태인 에탄올이다.
또한, 본 발명은
a) 방향족 용매 중에 용해시킨 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 용액에 물과 산을 첨가하는 단계,
b) 수성상과 유기상을 분리하는 단계,
c) 수성상에 비방향족 용매와 염기를 첨가하는 단계,
d) 수성상과 비방향족 용매상을 분리하는 단계,
e) 비방향족 용매상을 건조하는 단계,
f) 비방향족 용매로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계, 및
그 다음 약학적 허용성 염이 필요한 경우 약학적 허용성 음이온을 제공하는 산과 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 반응시키는 단계를 포함하여, 방향족 용매 중에 용해시킨 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 용액으로부터 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법을 제공한다.
특히 바람직한 구체적인 값은 전술한 값을 포함한다.
방향족 용매는 톨루엔인 것이 바람직하다.
단계 a)에서 첨가되는 산의 양/강도는 수성상을 산성화하는 정도이고 단계 c)에서 첨가되는 염기의 양/강도는 수성상을 염기성화하는 정도로 생각하면 된다.
본 발명의 화합물은 중추신경계 억제제로서, 예컨대 마우스, 고양이, 래트, 개 및 기타 포유류 종의 활동항진 상태를 진정시키고, 또한 클로르프로마진과 같은 방식으로 인간의 정신병적 상태를 처방하기 위한 신경안정제로서 사용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위해서, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 생리적 허용성 산 부가염은 정제, 환제, 캅셀, 주사제 등과 같은 통상적인 투여 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 포유류에게 투여되는 용량㎎/체중㎏은 동물의 크기에 따라, 특히 뇌/체중의 비에 따라 달라진다. 일반적으로, 개와 같이 작은 동물에 대해서 다량인 고㎎/㎏의 용량은 성인에 대해서는 소량인 저㎎/㎏ 용량과 같은 효과를 나타낼 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 최소 유효량은 포유류에 대해서는 약 1.0 ㎎/체중㎏/일 이상이고, 개와 같은 작은 포유류에 대한 최대 용량은 약 200 ㎎/㎏/일이다. 인간의 경우, 약 1.0 내지 40 ㎎/㎏/일의 용량의 효과적인데, 예컨대 평균 체중이 50 ㎏인 인간에 대해 약 50 내지 2000 ㎎/일을 투여하는 것이 좋다. 용량은 1일 1회 투여하거나 1일 2 내지 4회 투여와 같이 분할 투여할 수 있다. 투여량은, 예컨대 미국 특허 제3,755,340호에 기재된 바와 같이 허용되는 실제 약제 제조시 요구되는 통상적인 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등을 용량 단위당 약 25 내지 500 ㎎ 배합하여 경구 또는 비경구 용량 형태로 통상적인 방식으로 조제할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 화합물(또는 이것의 염)은 전술한 바와 같은 약학적 조성물로 사용되거나 1종 이상의 공지 약물 중에 포함되거나 공지 약물과 동시 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지 닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이로부터 제조된 약학적 허용성 염을 약학적 허용성 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀과 약학적 허용성 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이로부터 제조된 약학적 허용성 염을 사용하여 신경정신과 질환을 치료하는 방법(구체적으로, 정신병, 특히 정신분열증을 치료하는 방법)을 제공한다.
특히, 본 발명은 인간과 같은 온혈 포유류에게 유효량의 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 투여하는 단계를 포함하여 신경정신과 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 정신병, 특히 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신경정신과 질환, 특히 정신분열증과 같은 정신병을 치료하는 약제의 제조에 사용되는 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 용도를 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 염을 제조하는 공지 방법 이상의 잇점을 제공한다.
첫째, 본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 고순도로 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 이 결정형 물질은 고순도와 우수한 품질의 결정형 고체에 일치하는 고융점을 나타낸다.
종래에는, 정제 염인 푸마르산염을 제공하여 순수한 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 얻었었다. 이 방법은 푸마르산수소염의 제조 단계와, 그 다음 푸마르산염으로의 변환 단계를 필요로 하였다. 이 변환 단계는 푸마르산수소염과 푸마르산염 형태의 혼합물의 형성보다 목적 푸마르산염의 형성을 도모하는 비교적 희석된 반응 혼합물을 사용을 요구하는 비교적 수율이 낮은 공정이다.
정제된 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 이용하면 정확한 염 형태를 얻는데 연관된 어려움이 최소화되기 때문에, 푸마르산염을 비교적 고수율 공정으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 용매와 같은 물질 및/또는 플랜트를 보다 효율적으로 이용하여, 종래 보고된 방법 보다 더 생산적 방식으로 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 이하 실시예를 통해 상세히 설명될 것이며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
다른 표시가 없는 한, 본 명세서에 사용된
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)를 나타내는데, 보통 18 내지 25 ℃ 범위의 온도인 상온 또는 실온에서 조작하였다.
(ii) 용매의 증발은 최고 60 ℃의 조 온도와 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 실시하였다.
(iii) 일반적으로, 반응 단계 다음에는 TLC 및/또는 HPLC를 실시하고, 반응 시간은 단지 일예로서 나타낸 것이다.
(iv) 융점은 보정하지 않았으며 (dec)는 분해 온도를 나타낸다. 표시된 융점은 기재된 바와 같이 제조된 물질에서 얻어지는 값이다. 다형성으로 인하여, 일부 제조 방법에서는 상이한 융점을 가진 물질이 분리될 수도 있다.
(v) 모든 최종 산물은 TLC 및/또는 HPLC로 실질적으로 정제하였고, 만족할만한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼과 미량원소분석 데이터를 나타내었다.
(vi) 수율은 단지 예시적인 값이다.
(vii) 감압은 절대 압력으로, 파스칼(Pa)로 나타내었고, 기타 압력은 게이지 압력(바아)으로 나타내었다.
(viii) 화학 기호는 통상적인 의미를 나타낸다. 또한, 다음과 같은 약어를 사용하였다. v(부피), w(중량), mp(융점), L(리터), ㎖(밀리리터), g(그램), mmol(밀리몰), ㎎(밀리그램), min(분), h(시간), IMS(공업용 메틸화된 주정).
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 특허 부여된 유럽 특허 EP282,236호에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 이 화합물은 특허 부여된 유럽 특허 240,228호에 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다.
실시예 1
(a) 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀(59g)을 40 ℃의 톨루엔에 용해시킨 교반 혼합물에 물(106 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 농염산(21.4 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 40 ℃에서 15 분 동안 강력하게 교반하였다. 이 혼합물을 상분리시켰다.
수성상에 메틸 tert-부틸에테르(256㎖)를 첨가하였다. 그 다음, 수산화나트륨 수용액(15.4㎖, 밀도 1.5g/㎤)을 첨가하고, 이 혼합물을 45℃로 가온한 뒤 15분 동안 강력하게 교반하였다. 이 혼합물을 방치하여 상 분리시켰다. 유기상은 물(2 x 25 ㎖)로 45 ℃에서 세정하고, 그 다음 딘 스타크 분리기를 사용하여 55℃에서 증류 건조시켰다. 이 건조 혼합물을 25℃로 냉각시키고 접종한 뒤 하룻밤 동안 교반하여 고체를 형성시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 0℃에서 4 시간 동안 유지시켰다. 이 고체를 여과 수거하고, tert-부틸에테르로 세정한 뒤 50℃의 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다.
그 결과, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f] [1,4]티아제핀(46.7g)을 백색 결정 고체로서 얻었다. 융점 82 내지 84 ℃.
(b) 유리 염기(30.0g)에 IMS(35㎖)를 첨가하고, 교반한 혼합물을 100㎖ 플라스크 중에서 60℃로 가열하여 용액으로 만들었다. 이 용액을 소결기를 통해 500㎖ 반응 용기로 이동시켰다. 상기 100 ㎖ 플라스크를 가온(60℃)된 IMS(10㎖)로 세정하고, 이 세정물을 상기 반응 용기에 첨가하였다. 이 반응 용기 중의 혼합물을 교반하에 60℃로 가온하였다.
100 ㎖ 플라스크에 푸마르산(4.65g)과 IMS(60㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃로 교반 가열하여 소수의 고체 덩어리를 포함하는 용액을 얻었다. 이 혼합물을 여과하여 상기 덩어리를 제거하기 위해 소결기를 통해 상기 반응 용기로 혼합물을 첨가하였다. 얻어지는 반응 용기 중의 혼합물을 교반하여 결정형 물질을 얻었다.
이 100㎖ 플라스크에 IMS(10㎖)를 첨가하고, 60℃로 가온한 뒤 반응 용기로 옮겼다. 이 반응 용기에 형성된 두꺼운 결정형 물질을 환류 가열하고, 그 다음 상온으로 냉각시켜 고체 형성시켰다. 교반 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 혼합물을 유지시켰다. 여과하여 고체를 수거하고 저온(0 내지 5℃) IMS(30㎖)로 세정하였다. 이 IMS를 사용하여 반응 용기를 완전 세정해내었다. 고체를 55℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조하여 비스-[11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀]푸마르산염을 백색 결정형 고체 (32.7 g; 94.4% 수율)로서 얻었다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하고, 용매로서 메틸 tert-부틸에테르 대신에 하기 기재되는 용매를 사용하여 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화시켰다.
| 용매 | 강도(%) | 수율(%) | M.P.(℃) |
| 에틸 아세테이트[1] | 100 | 39.7 | -[2] |
| 이소부틸아세테이트 | 97.5 | 70.1 | 83 내지 86 |
| 메틸 이소부틸케톤 | 99.4 | 69.7 | 83 내지 86 |
| 메틸 이소부틸케톤[3] | 99.3 | 67.8 | 83 내지 86 |
| 메틸 tert-부틸에테르 | 100 | 86 | 83 내지 86 |
| 메틸 tert-부틸에테르 | 99 | 81 | 83 내지 86 |
| [1] 종래 분리된 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 결정화용 용매[2] 완전 고체[3] 80% 충전 |
강도는 순도의 척도이다. 즉, 강도%는 분리된 물질 중량 중의 목적 성분, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 %이다.
실시예 3
인간에 대해 치료용 또는 예방용으로 사용하기 위한, 이전 실시예 중 임의의 실시예에 기재된 화합물(이하, "화합물 X"라 표시)과 같은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 화합물 및 이것의 염을 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태에 대하여 이하에 예시한다.
(a) 정제
| ㎎/정제 | |
| 화합물 X | 50.0 |
| 만니톨, USP | 223.75 |
| 크로스카멜로스 나트륨 | 6.0 |
| 옥수수 전분 | 15.0 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) | 2.25 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 3.0 |
(b) 캅셀
| 화합물 X | 10.0 |
| 만니톨, USP | 488.5 |
| 크로스카멜로스 나트륨 | 15.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.5 |
상기 제제는 약학 기술 분야에 공지된 통상적인 절차에 따라 얻을 수 있다. 정제는 통상적인 방법에 따라 장용 코팅될 수 있는데, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅될 수 있다.
Claims (22)
- 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 화합물.
- 제1항에 있어서, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀이 90% 이상 순수한 것이 특징인 화합물.
- 제2항에 있어서, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀이 99% 이상 순수한 것이 특징인 화합물.
- 비방향족 용매로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계,그 다음, 약학적 허용성 염이 필요한 경우, 약학적 허용성 음이온을 제공하는 산과 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 반응시키는 단계를 포함하여, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법.
- 비방향족 용매 중에 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 용해시켜 만들고 물이 실질적으로 없는 용액으로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화시키는 단계를 포함하여, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 비방향족 용매가 화학식 R1CO2R2(이 식에서 R1및 R2는 알킬기)로 표시되는 에스테르; 화학식 R3OR4(이 식에서, R3및 R4는 알킬기)로 표시되는 에테르; 화학식 R5COR6(이 식에서 R5및 R6은 알킬기)으로 표시되는 케톤 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
- 제6항에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
- 제6항에 있어서, 비방향족 용매가 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤 및 메틸 tert-부틸에테르 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매가 메틸 tert-부틸에테르인 것이 특징인 방법.
- 물이 없는 메틸 tert-부틸에테르로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화시키는 단계를 포함하여, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 정제하는 방법.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀과 비방향족 용매를 가열하여 용액을 제조하는 단계, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 함유하는 용액의 온도를 상온으로 저하시키는 단계, 그 다음 온도를 1시간 이상 동안에 걸쳐 약 0℃로 더 저하시키는 단계를 포함하는 것이 특징인 방법.
- 제11항에 있어서, 온도가 약 2 내지 4 시간 동안에 걸쳐 상온에서 0℃로 저하되는 것이 특징인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 온도가 약 3 시간 동안에 걸쳐 상온에서 0℃로 저하되는 것이 특징인 방법.
- 제4항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비방향족 용매의 양이, 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 용해시켰을 때 약 120 내지 160 ㎎/㎖의 농도(결정화 이전)를 제공하는 양인 것이 특징인 방법.
- 제14항에 있어서, 비방향족 용매의 양이 135 내지 145 ㎎/㎖를 제공하는 양인 것이 특징인 방법.
- 제4항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 푸마르산과 반응시켜 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마르산염을 제공하는 단계를 포함하는 것이 특징인 방법.
- a) 방향족 용매에 용해시킨 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 용액에 물과 산을 첨가하는 단계,b) 수성상과 유기상을 분리하는 단계,c) 수성상에 비방향족 용매와 염기를 첨가하는 단계,d) 수성상과 비방향족 용매 상을 분리하는 단계,e) 비방향족 용매상을 건조하는 단계,f) 비방향족 용매로부터 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 결정화하는 단계, 그 다음 약학적 허용성 염이 필요한 경우, 약학적 허용성 음이온을 제공하는 산과 상기 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 반응시키는 단계를 포함하여, 방향족 용매 중에 용해시킨 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀 용액으로부터 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법.
- 제17항에 있어서, 방향족 용매가 톨루엔인 것이 특징인 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 단계 (f)가 제4항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 실시되는 것이 특징인 방법.
- 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 약학적 허용성 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
- 신경정신과 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 용도.
- 정신병 치료용 약제의 제조에 사용되는 결정형 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 용도.
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