KR101598558B1 - 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제 - Google Patents

디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제 Download PDF

Info

Publication number
KR101598558B1
KR101598558B1 KR1020107014030A KR20107014030A KR101598558B1 KR 101598558 B1 KR101598558 B1 KR 101598558B1 KR 1020107014030 A KR1020107014030 A KR 1020107014030A KR 20107014030 A KR20107014030 A KR 20107014030A KR 101598558 B1 KR101598558 B1 KR 101598558B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
mmol
pain
Prior art date
Application number
KR1020107014030A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100096204A (ko
Inventor
헨리쿠스 자코버스 마리아 지셴
마르크 휴버트 메르켄
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20100096204A publication Critical patent/KR20100096204A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101598558B1 publication Critical patent/KR101598558B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 TRPA1 수용체 효능작용을 갖는 화학식 (I)의 신규한 트리사이클릭 화합물, 이 화합물들을 포함하는 약학적 조성물, 이들 화합물의 제조방법 및 이들을 약학적 툴로서, 또는 자극적 행동불능제로서 또는 동물, 특히 인간에서의 TRPAl 수용체의 조절과 연관되는 질병의 치료에 사용하는 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ＴＲＰＡ1 효능제{DIBENZOAZEPINE AND DIBENZOOXAZEPINE TRPA1 AGONISTS}
본 발명은 TRPAl 수용체 효능 활성을 갖는 화학식 (I)의 신규한 트리사이클릭 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이들 화합물의 제조방법 및 이들을 약학적 툴로서, 또는 자극적 행동불능제(irritant incapacitants)로서 또는 동물, 특히 인간에서의 TRPAl 수용체의 조절과 연관되는 질병의 치료에 사용하는 이들의 용도에 관한 것이다.
종전 ANKTM1로 지칭되던 일시적 수용체 전위 A1 (transient receptor potential A1; TRPA1) 수용체는, 기계적, 열적 및 통증-관련 염증 시그널을 변환하는 것으로 알려진 양이온-선택적 채널의 일시적 수용체 전위(TRP) 패밀리에 속한다(예, Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 989-1003; Cell 124 (2006) 1123-1125) 참조).
TRPAl는 비-선택적 칼슘 투과성 채널로서, 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온들의 유입을 조절함으로써 막 전위를 조절한다. 이온 채널의 잘못된 조절은 종종 병적 상태를 수반하며, 따라서 TRPAl를 포함하는 이온-채널의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물들은 잠재적 치료제로서 관심의 대상이 된다. 이소티오시아네이트(알릴이소티오시아네이트, 겨자의 톡 쏘는 성분)과 같은 TRPAl 수용체의 활성제 또는 효능제들은 급성 통증 및 신경성 염증을 유발한다(예컨대 PNAS 103 (2007) 13519-13524; Cell 124(2006) 1269-1282 참조).
이러한 이온채널 패밀리 중 다른 일원은 TRPVl이다. 이 수용체의 활성화는 수용체의 탈감작을 초래하고 따라서 진통 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Bley, K.R. Expert Opin. Investig. Drugs. 2004 13(11), 1445- 1456 참조). TRPAl 수용체의 조절은 유사하게 이온-유입 및 막전위의 항상성을 개선시킨다. 공지 효능제 알릴이소티오시아네이트 및 신남알데하이드가 TRPAl 수용체를 탈감작시키는 것이 입증되었다(Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114, Akopian, A.N. J. Phys. 2007, 583(Pt 1), 175-193 참조). TRPAl 효능제 알릴이소티오시아네이트를 마우스에 국소적으로 전처리할 경우, 귀 부종 반응의 감소로 나타낸 바와 같이, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)에 대한 접촉 과민성을 경감시킨다( International Archives of Allergy and Immunology (2007), 143(2), 144-154 참조). TRPAl 수용체의 활성화는 래트의 방광(Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114) 및 마우스 창자(European Journal of Pharmacology (2007), 576, 143-150)의 수축을 초래하는 것으로 밝혀졌다. TRPAl과 관련된 질병의 증상 또는 상태의 예방, 치료 또는 경감에 사용될 수 있는 TRPAl 수용체에 대한 리간드의 동정 및 개발이 관심의 대상이 되었다(예로서, WO-2007/073505 또는 WO-2007/098252와 같은 TRPAl 길항제를 청구하는 특허들 참조). 본 발명의 TRPAl 효능 화합물들은, 현재 스크리닝 목적으로 사용되는 것으로 개시된 알릴- 또는 벤질이소티오시아네이트를 훨씬 능가하는 역가를 가지며, TRPAl 길항제를 동정하는 스크리닝 어세이에서나 이들의 친화성 및 역가를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 현재 사용되는 효능제인 알릴- 또는 벤질이소티오시아네이트를 훨씬 능가하는 역가 이외에도, 본 발명의 TRPAl 효능 화합물은 어세이내 존재하는 다른 친핵성 물질에 낮은 감수성을 나타내어 훨씬 안정적인 시그널을 생성하기 때문에, 이들 공지된 화합물보다 부가적인 이점을 가진다.
디벤즈[b,f][l,4]옥사제핀 (밀리터리 코드 CR)는 강력한 최루성 및 피부 자극성을 갖는 공지된 폭동 진압제(riot control agent)이다. 이는 CN (클로로아세토페논)과 같은 통상 사용되는 다른 폭동진압제보다 독성이 낮기 때문에 폭동진압제로서 특히 관심의 대상이 되고 있다 (예, Blain, P. G. Toxicol. Rev. 2003, 22, 103-110: Tear gasses and Irritant Incapacitants; Olajos, E.J.; Salem, H. J. Appl. Toxicol. 2001, 21, 355-391 참조). CR외에도, 상응하는 디벤즈[b,e]아제핀 (모프안쓰리딘) 및 디벤즈[b,f][l,4]티아제핀도 자극성 화합물로 개시된 바 있다(예, Wardrop, A.W.H.; Sainsbury, G.L.; Harrison, J.M.; Inch, T.D. J. Chem. Soc, Perkin. Trans. I. 1976, 1279-1285 및 이 논문내 참고문헌 1 및 2 참조). CR 사용의 문제점은 수성 매질에서 안정하기 때문에 환경에 지속적으로 존재한다는 것이다. CR은 TRPAl 수용체 (pEC50 hTRPAl = 9.5)의 강력한 활성제임이 밝혀졌다(인-하우스 데이타). 유사하게 최루가스로서 사용되고 있는 공지된 환경 자극제인 아크롤레인은 TRPAl 수용체의 활성화제로 밝혀졌다 (Cell, 2006, 124, 1269-1282).
TRPA1 수용체 효능 활성을 갖는 신규한 화합물 및 그 용도를 제공한다.
본 발명의 청구 화합물은 CR과 유사한 최루성 및 피부자극성을 나타내어 최루가스나 폭동진압제(자극제, 자극성 물질, 공격성 물질 및 행동불능제 또는 단기 행동불능제로도 지칭됨)의 성분으로서 사용될 수 있으며, 부가적으로 수성 매질에 더 가용성이며 덜 안정적이어서 환경에 덜 지속된다.
EP-0,040,860-A는 지질 저하 활성, 혈당 저하 활성 및 혈소판 응집 저해 활성을 나타내는 디벤즈옥사지핀 유도체를 개시하며, R5-R8에 COOR 치환기를 갖는 디벤즈[b,f][l,4]옥사제핀이 상기 문헌에 개시되었다. CN, CF3, 및 NO2와 같은 전자 끄는기를 함유하는 디벤즈옥사제핀 및 모프안쓰리딘을 포함하는 트리사이클릭 화합물들은 살충활성을 나타내는 것으로서 WO-2004/026030에서 청구된 바 있다.
본 청구된 화합물들은 전혀 예기치 않게 인간 TRPA1 수용체 활성화제로 밝혀졌다.
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 이들의 용매화물, 또는 이들의 N-옥사이드:
Figure 112010040768224-pct00001
(I)
상기 식에서,
A는 CH2, CO, 또는 O이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 서로 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, COOR9 및 CONR10R11로부터 선택되며;
R9, R10 및 R11는 서로 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬C1 - 4알킬, 아미노C2 - 5알킬, 및 모노- 또는 (디C1 - 4알킬)아미노C2 - 5알킬로부터 선택되며;
여기에서, NR10R11는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 C1 - 4알킬로 치환된 피페라진에서 선택되는 하나의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으나;
단, R1 내지 R8 중 하나 이상은 COOR9 또는 CONR10R11로 정의되며;
라디칼 A가 O 인 경우 치환기 R5 내지 R8는 COOR9가 아니다.
상기 단서는 지질 저하 활성, 혈당 저하 활성 및 혈소판 응집 저해 활성을 나타내는 디벤즈옥사지핀 유도체를 개시한 EP-0,040,860-A에 개시된 화합물들을 배제하기 위한 것이다.
하기 정의로 사용된다:
- 할로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 일반화하여 나타낸 것이다;
- C1 - 4알킬은 1 내지 4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 말하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다;
- C2 - 5알킬은 2 내지 5 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 말하며, 예컨대, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 펜틸 등을 말한다;
- C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬 및 5 또는 6 탄소원자를 갖는 이들의 고차 호몰로그들을 포함하는 것을 의미하며, 예컨대, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등이다;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 다수의 할로들로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 2 내지 6개의 할로겐 원자들로 치환된 (상술한 바와 같은) C1 - 4알킬을 의미하며, 예컨대, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다;
- C3 - 6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 일반화한 것이다.
용어 "입체이성질체 형태"는 본 발명에서 화학식 (I) 화합물이 가질수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 말한다. 따로 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 의미하며, 기초되는 분자구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체들을 함유한다. 특히 스테레오제닉 센터(stereogenic centers)는 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼상의 치환기는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 입체이성질체 형태는 명백하게 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그 제조에 사용되는 중간체들의 절대적인 입체적 배열은 본 기술분야의 숙련가들에 의해 공지된 방법, 예컨대 X-레이 회절 등을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
또한 일부 화학식 (I) 화합물 및 그 제조에 사용되는 중간체들은 다형성을 나타낼 수 있다. 상술한 상태의 치료에 유용한 성질을 갖는 모든 다형들도 본 발명에 포함된다.
상술한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 화학식 (I) 화합물들이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산부가염 형태들을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 적절한 산으로 염기형태를 처리함으로써 용이하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산 등과 같은 하이드로할로산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드로아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 (I) 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태 양자로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면 물 또는 에탄올 등을 포함하는 분자회합을 지칭하는 것으로 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일때 사용된다.
바람직하게 치환기 R1 내지 R8 중 하나는 COOR9이고, 여기에서 R9은 C1 - 4알킬 또는 CONH2이다.
더욱 바람직하게 R1 내지 R8 중 하나가 COOR9이고, 여기에서 R9은 C1 - 4알킬 또는 CONH2이며, 다른 R1 내지 R8 치환기는 수소이며, A는 CH2, CO 또는 O이다.
가장 바람직하게 치환기 R4가 COOR9이고 여기에서 R9은 C1 - 4알킬 또는 CONH2이며, 다른 치환기 R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 수소이고 A는 CH2 또는 O이거나, 또는 R6가 COOR9이고 여기에서 R9은 C1 - 4알킬이며, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 수소이고, A는 CH2이거나, 또는 R5가 COOR9이고 여기에서 R9은 C1 - 4알킬이며, 치환기 R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 수소이고 A는 CH2이다.
일반 합성(합성 경로)
일반 구조 I (A=O)의 (치환된) 트리사이클릭 화합물의 합성이 리뷰되어 있다(Nagarajan, K. Studies in Organic Chemistry, 1979, 3, 317-340).
유사하게, 상응하는 디벤조[b,e]아제핀도 제조될 수 있다(예컨대 Wardrop, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1976, 1279 참조).
카복실산 에스테르 또는 아미드 치환기는 원하는 화합물의 디하이드로 중간체 (II)에서 도입하는 것이 가장 편리한 것으로 밝혀졌고, 후속하여 최종적으로 산화되어 원하는 화합물(I)로 된다. 식 (II)의 중간체의 CH2NH 결합의 CH=N 결합으로의 산화는 적절한 중간체(II) 용액(예, DMSO 내)을 공기에 지속적으로(몇주 내지 몇달) 노출하거나, 또는 중간체(II)를 황 존재하에 가열하거나, 식 (II) 중간체를 팔라듐 촉매와 함께, 또는 크실렌 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매내의 망간 옥사이드(MnO2)와 같은 산화제로 실온 내지 환류 온도에서 처리함으로써 수행한다.
Figure 112010040768224-pct00002
화학식 (I)에서 R10 = R11 = 수소인 화합물로 정의되는 화합물 (I-b)는, 식 (I)에서 R1-R8 중 하나가 CN인 화합물로 정의되는 화합물 (II-a)를 황산으로 처리하고, 이어 상술한 화합물 (I-b) 합성에서 개시한 바와 같이 산화처리함으로써 수득된다. 중간체 (II-c)는 (II-b) 또는 이에 상응하는 산(R9 = H)에서 에스테르 기능기를 아미드 기능기로 전환함으로써 수득할 수 있다.
식 (II-a)에서 A가 CH2인 화합물로 정의되는 식 (II-d)의 디하이드로-디벤조[b,e]아제핀 화합물은 중간체(VI)를 황산으로 처리하여 제조할 수 있다. 중간체 (VI)는 중간체 (III)와 알데하이드 (IV)를 응축하고 이어 생성되는 중간체 (V)를 환원함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112010040768224-pct00003

식 (II-a)에서 A가 O인 화합물로 정의되는 식 (II-e)의 디하이드로-디벤조[b,f][l,4]옥사제핀 화합물은 아닐린 (VII) 및 산 클로라이드 (VIII), 또는 상응하는 활성화된 카복실산 유도체(X = 할로) 간에 아미드 형성을 시켜 중간체 (IX)를 생성하는 것으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 중간체 (IX)는 고리화되어 중간체 (X)로 되고, 이어 화합물 (II-e)로 환원될 수 있다:
Figure 112010040768224-pct00004
출발 물질 및 몇몇 중간체들은 공지 화합물이며, 상업적으로 입수하거나 또는 본 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 통상의 반응 과정에 따라 제조될 수 있다.
상술된 과정에서 제조된 화학식 (I) 화합물은 본 기술분야 공지의 분리 과정에 의해 서로로부터 분리될 수 있는 거울상이성질체들의 라세믹 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 이러한 라세믹 형태로 수득된 화학식 (I) 화합물들은 적절한 카이랄산(chiral acid)과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염(diastereomeric salt) 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체염은 이어서 예를 들면 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 거울상이성질체들은 알칼리에 의해 이들로부터 방출된다. 화학식 (I) 화합물의 거울상이성질체들을 분리하는 대체 방법은 카이랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그라피를 사용한다. 순수한 입체이성질체 형태는, 반응이 입체이성적으로 일어나면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성질체가 요망되는 경우, 입체특이적인 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 방법은 바람직하게 광학선택적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
화학식 (I) 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 입체이성질체들은 후술하는 약리학적 실시예에서 보인 바와 같이, 일시적 수용체 전이 A1 수용체(TRPAl) 효능 활성을 갖는다. 약리학적 실시예 D.1은 TRPA1 효능을 측정하는 방법을 개시하며, 결과는 표 3에 나타내었다.
따라서 본 발명의 화학식 (I) 화합물은 의약품으로서 특히 TRPAl 수용체, 특히 TRPAl 수용체 효능 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료제로서 유용하다. 후속하여 본 발명의 화합물들은 TRPA1 수용체, 특히 TRPA1 수용체 효능 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 또한 화학식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 TRPA1 매개 상태 또는 질환에서 선택되는 상태 또는 질환 치료용 의약품의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 포유류 개체에서 TRPA1 활성에 의해 매개 되는 상태의 치료방법을 제공하며, 이는 이러한 치료가 필요한 포유류에 치료적 유효량의 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
TRPA1 매개 상태 또는 질환은 예를 들면, 통증, 만성 통증, 촉각 민감증, 소양 민감증, 피부 자극, 수술후 통증, 암 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 요실금, 모발성장의 저해 또는 자극, 눈물흘림, 눈 손상, 눈꺼풀연축, 및 폐 자극을 들 수 있다.
또한 그 최루성 및 피부자극성으로 인해 일반적인 TRPA1 효능제 및 본 발명의 화합물은 특히 폭동진압제, 동물해충구제제 및 자기방어용 제제로서 사용될 수 있다.
"치료" 등은 본 발명에서 치료적, 임시적인 그리고 예방적인 처치 모두를 지칭하며, 이러한 용어가 적용되는 질병, 질환 또는 상태, 또는 하나 이상의 이러한 질병, 질환 또는 상태의 증상을 반전하거나, 경감하거나, 그 진행을 저해하거나 또는 예방하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (I)화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물 유효량을 활성성분으로서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 혼합물로 하고, 이때 담체는 투여에 적합한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 바람직하게 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 정맥 주사에 적합한 단위 용량 형태로 된다.
예를 들면 경구용 제형을 위한 조성물 제조하는 경우, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액상 제제를 위해서, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약학적 담체들을 채용할 수 있으며; 분말, 필제, 캡슐제, 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고형의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 그 복용 편이성으로 인해 가장 유용한 경구용 제형으로 대표되고 있는 바, 이 경우 명백히 고형의 약제학적 담체가 채용된다. 정맥 주사 조성물의 경우, 약제학적 담체는 주로 멸균수를 포함하며, 이때 활성 성분의 용해성을 개선하기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 주사가능한 용액은 예를 들면 식염용액, 글루코스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서 약제학적 담체는 임의로 침투증강제 및/또는 적합한 습윤제를 포함할 수 있으며, 임의로 피부에 유해한 효과를 일으키지 않는 적합한 첨가제를 소량의 비율로 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제는 활성 성분이 피부에 투여되는 것을 촉진하기 위해 선택되거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용하다. 이러한 국소조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고의 형태로 투여될 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 부가염들은, 상응하는 염기 형태를 상회하는 증가된 수용성의 덕택에, 명백히 수성 조성물 제조에 더욱 적합하다.
특히 바람직하게 본 발명의 조성물은 복용편의성 및 용량 균일성을 위한 단위 투약 형태(dosage unit form)로 제형화한다. "단위 투약 형태"는 여기에서 단일 투약에 적합한 물리적으로 구분되는 단위들을 지칭하며, 각 단위는 원하는 치료적 효과를 나타내도록 산출된 미리 정해진 양의 활성 성분을 필요한 약제학적 담체와 함께 함유한다. 이러한 단위 투약 형태의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐, 필제, 분말 패켓, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼플, 또는 테이블스푼플 등과 이들의 분리된 다수들을 들 수 있다.
경구투여를 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 정제(삼키거나 씹는 형태 양자), 캡슐 또는 젤캡과 같은 고체 제형의 형태일 수 있으며, 이들은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체 예컨대 결합제(예, 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 충전제(예, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 칼슘 포스페이트 등), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카 등), 붕해제(예, 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등), 습윤제(예, 소듐 라우릴설페이트) 등과 함께 통상적인 수단으로 제조된다. 이러한 정제는 또한 본 기술분야에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 건조 제품의 형태로 제형화되어 사용전에 물 및/또는 다른 적합한 액체 담체와 함께 혼합하여 투여될 수 있다. 이러한 액체 제형은 임의로 현탁제(예, 솔비톨시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체(예, 아몬드 오일, 에틸알콜의 오일성 에스테르), 감미제, 향미제, 차단제 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상의 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 약학적으로 허용가능한 감미제는 아스파탐, 아세설탐 포타슘, 소듐 사이클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 슈크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토슈크로스) 또는 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린과 같은 하나 이상의 강력한 감미제 및 임의로 솔비톨, 만니톨, 프락토스, 슈크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화글루코스 시럽, 크실리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 하나 이상의 벌크 감미제를 포함한다. 예를 들면, 소듐 사카린의 경우, 그 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1% (중량/부피)의 범위로 사용한다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (중량/부피)의 더 높은 농도로 효과적으로 사용될 수 있다.
저-용량 제형에서 쓴 맛 성분을 차폐할 수 있는 약학적으로 허용가능한 향미제는 바람직하게 체리, 랍스베리, 블랙 큐란트 또는 딸기향과 같은 과일향이다. 두 향을 결합하여 사용함으로써 매우 좋은 결과를 산출할 수 있다. 고-용량 제형의 경우 카라멜 쵸코렛, 쿨 민트, 팬터시 등의 더 강한 약학적으로 허용가능한 향들이 필요하다. 각 향들은 최종 조성물에서 약 0.05% 내지 1% (중량/부피)의 농도 범위로 존재할 수 있다. 바람직하게 상기 강한 향들을 조합하여 사용할 수 있다. 바람직하게 사용되는 향은 제형화 조건에서 맛 및/또는 색깔을 바꾸거나 없어지게 하지 않는다.
식 (I) 화합물은 편리하게 정맥, 근육 또는 피하주사 등의 예컨대 1회 주사 또는 연속 정맥 주입에 의한, 비경구용 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제를 가하여 앰플과 같은 단위 투약형태 또는 복수-용량 용기로 존재할 수 있다. 이들은 현탁액, 용액 또는 오일성 또는 수성 매질내 에멀젼 등과 같은 형태로 존재할 수 있으며, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 등을 포함할 수 있다. 또는 활성성분이 적합한 매질, 예를 들면 멸균 주사용 증류수와 사용전에 혼합되도록 분말형태로 존재할 수 있다.
식 (I) 화합물은 또한 좌약 또는 예를 들면 코코아버터 및/또는 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 정체관장 등과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
TRPAl 수용체의 매개와 관련된 질병치료분야에서 숙련가는 후술하는 검사 결과로부터 식 (I)화합물의 치료적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 치료될 환자 체중당 약 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 치료적 유효량을 두개 이상의 서브-용량의 형태로 적절한 간격을 두고 하루에 걸쳐 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 이러한 서브-용량은 단위 투약 형태 당 예컨대 각각 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다.
여기에서, 화합물의 "치료적 유효량"은 개체 또는 동물에 화합물을 투여시 그 개체 또는 동물내에서 TRPA1 수용체의 자극에 있어 식별가능한 정도의 증가 또는 감소를 일으키기에 충분한 높은 농도로 화합물이 존재할 수 있게 하는 양을 의미한다.
정확한 용량 및 투여빈도는 본 기술분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 식 (I) 화합물의 종류, 치료 대상 환자의 상태, 상태의 심각성, 나이, 체중 및 일반적인 물리적 조건 및 그 환자가 복용하고 있는 다른 약제 등을 고려하여 결정된다. 또한 "치료적 유효량"은 치료되는 환자의 반응 및/또는 본 발명 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다. 따라서 상술한 유효한 일일 용량 범위는 단지 가이드라인에 지나지 않는다.
본 발명의 화합물은 TRPA1 수용체 효능 활성을 가지며, 폭동진압제 등 다양한 용도로 사용될 수 있다.
"DIPE"는 디이소프로필 에테르, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "DMSO"는 디메틸설폭사이드, "DCM"는 디클로로메탄, "EtOAc"는 에틸아세테이트, "MeOH"는 메탄올, "EtOH"는 에탄올이며, "THF"는 테트라하이드로푸란이다.
고성능 액체 크로마토그라피 정제법:
- 정제법 A
산물은 역상 고성능 액체 크로마토그라피(Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 μm, 250 g, LD. 5 cm)로 정제되었다. 세 이동상에 구배가 적용되었다(A상: 0.25 % NH4HCO3수용액; B상: CH3OH; C상: CH3CN). 원하는 분획을 수집하고 후처리하였다.
- 정제법 B
산물은 역상 고성능 액체 크로마토그라피(Shandon Hyperprep® Cl 8 BDS (Base Deactivated Silica) 8 μm, 250 g, LD. 5 cm)로 정제되었다. 세 이동상에 구배가 적용되었다(A상: 0.5 % NH4OAc 수용액 90% + CH3CN 10 %; B상: CH3OH; C상: CH3CN). 원하는 분획을 수집하고 후처리하였다.
- 정제법 C
산물은 역상 고성능 액체 크로마토그라피(Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 μm, 250 g, LD. 5 cm)로 정제되었다. 두 이동상에 구배가 적용되었다(A상: 0.25 % 물 내 NH4HCO3 용액; B상: CH3CN). 원하는 분획을 수집하고 후처리하였다.
A. 중간체 합성
실시예 A.1
a) 중간체 (1)
Figure 112010040768224-pct00005
의 제조
2-프로파놀(100 mL) 내 2-아미노-벤젠메탄올 (0.073 mol) 및 3-브로모-벤즈알데하이드(0.073 mol) 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물 (20.5g) 내 일부 (3g)를 헥산에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 중간체(1) 1.37g을 수득하였다.
b) 중간체 (2)
Figure 112010040768224-pct00006
의 제조
질소 공기하 반응. 소듐 보로하이드라이드(0.1172 mol)를 에탄올(200mL) 내 중간체(1) (0.0586 mol) 혼합물에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 얼음물 베쓰에서 냉각하고, NH4Cl 20%를 가하여 반응을 중단시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 중간체(2) 14.8g을 수득하였다.
c) 중간체 (3)
Figure 112010040768224-pct00007
및 중간체 (4)
Figure 112010040768224-pct00008
의 제조
CH2Cl2 (50 mL) 내 중간체 (2) (0.180 mol) 용액을 1시간에 걸쳐 냉각된 (± -10 내지 -20℃) 진한 H2SO4 용액(500 mL)에 가하였다. 이후 아이스-배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 가하고, 얼음상에서 냉각하고, 50% 수성 NaOH 용액으로 알칼리화하였다. 생성되는 혼합물(± 3 L)을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후, 여액을 진공 농축하였다. 이 잔여물 중 일부(8 g)를 초임계 액체 크로마토그라피(SFC, 컬럼: 디아셀 AD-H 30 x 250mm, 이동상: 55% MeOH/45% CO2 + 0.2% 이소프로필아민, 4O℃, 100 bar)로 정제하여 2g의 중간체(4) (7-브로모-이성질체) 및 4.65 g의 중간체 (3) (9-브로모-이성질체)를 수득하였다.
d) 중간체 (5)
Figure 112010040768224-pct00009
의 제조
메탄올(100 mL) 및 THF (100 mL) 내 중간체(4) (0.008 mol), 포타슘 아세테이트(4 g), Pd(OAc)2 (0.04 g) 및 l,l'-(l,3-프로판딜)비스[1,1-디페닐-포스핀 (0.16 g) 혼합물을 압력 반응기내에 위치시키고, CO 가스로 50 kg/평방cm로 가압하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 16 시간 동안 가열한 후 냉각하고, 디칼라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피 (용출액: CH2Cl2)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.86 g의 중간체 (5)를 수득하였다.
4-브로모-벤즈알데하이드를 출발물질로 하여, 상술한 단계 a), b), c), 및 d)에 기재된 것과 유사한 과정으로 중간체 (21)을 제조하였다.
Figure 112010040768224-pct00010
중간체 (21)
중간체 (3) 및 2-프로판올로부터 상술한 단계 d)와 유사한 과정을 사용하여 중간체 (23)을 제조하였다.
Figure 112010040768224-pct00011
중간체 (23)
실시예 A.2
a) 중간체 (6)
Figure 112010040768224-pct00012
의 제조
메탄올 (150 mL) 내 2-브로모-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(0.05 mol), 포타슘 아세테이트 (0.1 mol), Pd(OAc)2 (0.112 g) 및 1, 1'-(1, 3-프로판딜)비스[1,1-디페닐-포스핀 (0.412 g) 혼합물을 압력 반응기내에 위치시키고, CO 가스로 50 kg/평방cm로 가압하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 가열한 후 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 NH4OH/H2O 및 CH2Cl2에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔여물을 DIPE하에서 저작하고, 여과 및 건조하여 (진공, 40℃), 10.5 g의 중간체 (6)를 수득하였다.
b) 중간체 (7)
Figure 112010040768224-pct00013
의 제조
CH2Cl2 (건조된, 20 mL) 내 1-메틸-피페라진 (0.01496 mol) 용액을 0℃에서 질소 공기하에서 교반하였다. 헥산 내 클로로디메틸알루미늄 1M (0.01496 mol)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온까지 가열하고 15분간 교반하였다. CH2Cl2 (건조된, 20 mL) 내 중간체 (6) (0.00748 mol) 용액을 가하고 생성되는 반응 혼합물을 2일간 교반 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 20% NH4Cl 용액을 조심스럽게 가하였다. 유기층을 세척하고 생성되는 에멀젼을 디칼라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 다시 녹이고 3 N HCl로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 2회 세척하고 20% NaOH로 알칼리화하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조, 여과하고 용매는 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상 에서 HPLC로 정제하였다(용출액: CH2Cl2/CH3OH 95/5 에서 90/10 까지). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 0.18220 g의 중간체 (7)을 수득하였다. 이 중간체의 융점은 138.3℃였다.
상기 b)단계에서 중간체 (21)을 사용하여 중간체 (22)를 제조하였다.
Figure 112010040768224-pct00014
중간체 (22)
실시예 A.3
a) 중간체 (8)
Figure 112010040768224-pct00015
의 제조
DMF (15 mL) 내 중간체 (4) (0.0029 mol) 및 구리 시아나이드 (0.0073 mol) 혼합물에서 가스를 제거하고 질소 대기하 140℃에서 3일간 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각하였다. NaOH (200 mL, 0.2N)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 여과하고 여액내 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 정제하였다(용출액 : CH2Cl2). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 0.53 g의 중간체 (8)을 수득하였다.
b) 중간체 (9)
Figure 112010040768224-pct00016
의 제조
톨루엔 (15 mL) 내 중간체 (8) (0.0018 mol) 및 망간 옥사이드 (0.009 mol) 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드상에서 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기상을 증발시켰다. 잔여물을 디에틸에테르에 녹이고 디에틸에테르 내 1N HCl 2 mL을 가하였다. 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 진공 건조하여 0.350 g의 중간체 (9)를 수득하였다.
실시예 A.4
a) 중간체 (10)
Figure 112010040768224-pct00017
의 제조
4-브로모-2-플루오로-벤조산 (24 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 mL)를 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 톨루엔 (40 mL)으로 2회 공증발하여 중간체 (10)을 수득하였다. 잔여물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 중간체 (11)
Figure 112010040768224-pct00018
의 제조
THF (25mL) 내 중간체 (10) (24 mmol) 혼합물을 THF (75 mL) 내 2-아미노-페놀 (24 mmol) 및 트리에틸아민 (48 mmol) 혼합물 내에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반한 후 물 (400 mL)에 붓고 1N 수성 HCl로 pH 4-5가 되도록 산성화하였다. 침전을 여과하고 1N HCl 및 물로 세척하고, 진공 건조하여 6600 mg의 중간체 (11)를 수득하였다.
c) 중간체 (12)
Figure 112010040768224-pct00019
의 제조
DMF (100 mL) 내 중간체 (11) (20.96 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (20.96 mmol) 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 800 mL 얼음물 상에 붓고 생성되는 침전을 여과하고 1N 수성 NaOH 및 물로 세척한 후, 진공 건조하여 5600 mg의 중간체 (12)를 수득하였다.
d) 중간체 (13)
Figure 112010040768224-pct00020
의 제조
THF (100 mL) 내 중간체 (12) (10.7 mmol) 현탁액에 보란-디메틸 설파이드 복합체 (1:1) (THF 내 2M; 29.4 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 더 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고 100 mL 1N 수성 HCl을 가하였다. 혼합물을 진공에서 일부 농축한 후, 고체 NaHCO3로 알칼리화하였다 (pH 약 7). 수층을 200 mL CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (용출액 헵탄/CH2Cl2 70/30 에서 20/80). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 1700 mg의 중간체 (13)를 수득하였다.
e) 중간체 (14)
Figure 112010040768224-pct00021
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 중간체 (13) (5.94 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (40 mg), 포타슘 아세테이트 (1.5 g), 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 카본모노옥사이드로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 CH2Cl2)로 정제하여 1380 mg의 중간체 (14)를 수득하였다.
실시예 A.5
a) 중간체 (15)
Figure 112010040768224-pct00022
의 제조
3-브로모-2-플루오로-벤조산 (22 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 mL) 혼합물을 2시간 동안 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 톨루엔 (40 mL)으로 2회 공증발하여, 중간체 (15)를 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 중간체 (16)
Figure 112010040768224-pct00023
의 제조
THF (25 mL) 내 중간체 (15) (22 mmol) 혼합물을 THF (75 mL) 내 2-아미노-페놀 (22 mmol) 및 트리에틸아민 (44 mmol) 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고 1N 수성 HCl로 pH 4-5 까지 산성화하였다. 침전을 여과하고 1N HCl 및 물로 세척하고, 진공 건조하여 6350 mg의 중간체 (16)를 수득하였다.
c) 중간체 (17)
Figure 112010040768224-pct00024
의 제조
DMF (100 mL) 내 중간체 (16) (20.5 mmol) 및 소듐하이드록사이드 (분말, 20.5 mmol) 혼합물을 5시간 동안 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 800 mL 얼음물에 붓고 생성되는 침전을 여과하고 1N 수성 소듐하이드록사이드 및 물로 세척한 후 진공 건조하여 5200 mg의 중간체 (17)을 수득하였다.
d) 중간체 (18)
Figure 112010040768224-pct00025
의 제조
디옥산 (200 mL) 내 중간체 (17) (17.9 mmol) 및 LiAlH4 (89.6 mmol) 혼합물을 5시간 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하였다. 조심스럽게 3.5mL 물, 3.5mL 15% 수성 소듐 하이드록사이드, 이후 10.5 mL 물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과한 후 진공 농축하였다. 잔여물을 RP HPLC, A방법으로 정제하여 750 mg의 중간체 (18)를 수득하였다.
e) 중간체 (19)
Figure 112010040768224-pct00026
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 중간체 (18) (2.626 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (40 mg), 포타슘 아세테이트 (0.7 g), 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 카본모노옥사이드로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 헵탄/CH2Cl2 70/30 에서 0/100)로 정제하여 550 mg의 중간체 (19)를 엷은 황색 오일로 수득하였다.
실시예 A.6
중간체 (20)
Figure 112010040768224-pct00027
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 중간체 (3) (6 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (40 mg), 포타슘 아세테이트 (1.5 g), n-부탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 카본모노옥사이드로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 분리한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피(용출액: 헵탄/EtOAc 100/0 에서 80/20)로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 760 mg의 중간체 (20)를 수득하였다.
실시예 A.7
a) 중간체 (24)
Figure 112010040768224-pct00028
의 제조
2-프로판올 (120 mL) 내 2-아미노-6-브로모-벤젠메탄올 (35 mmol) 및 벤즈알데하이드 (37 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 (24)를 수득하였다.
b) 중간체 (25)
Figure 112010040768224-pct00029
의 제조
질소 대기하 반응. 소듐 보로하이드라이드(70 mmol)를 에탄올(200 mL) 내 중간체(24) (35 mmol) 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 얼음물 베쓰에서 냉각하고, NH4Cl 20% (200 mL), 이어 물 (200 mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 침전을 여과하고 건조하여 9.2 g의 중간체 (25)을 수득하였다.
c) 중간체 (26)
Figure 112010040768224-pct00030
의 제조
H2SO4 용액(80 mL)을 얼음-소금 베쓰상에서 -10℃로 냉각하였다. DCM (60 mL) 내 중간체 (25) 용액 (31 mmol)을 적가하였다. 아이스배쓰를 제거하고, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고, 포타슘 하이드록사이드 용액 (10 M)을 pH가 알카리가 될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 침전을 여과하고 DCM으로 세척한 후, 수성 여액을 DCM로 세척하였다 (300 mL로 2회). 유기층을 합하여, 건조하고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여, 8.4 g의 중간체 (26)를 수득하였다.
d) 중간체 (27)
Figure 112010040768224-pct00031
의 제조
메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL) 내 중간체 (26) (7.3 mmol), Pd(OAc)2 (0.15 mmol), 포타슘 하이드록사이드 (22 mmol) 및 l,l'-(l,3-프로판딜)비스[l,l-디페닐-포스핀 (0.29 mmol) 혼합물을 압력 반응기에서 125℃에서 16시간 동안 50 bar CO에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 디칼라이트에서 여과한후, 진공 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 및 물 내로 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (용출액: CH2Cl2). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 1.54 g의 중간체 (27)를 수득하였다.
실시예 A.8
a) 중간체 (28)
Figure 112010040768224-pct00032
의 제조
l-브로모-3-메틸-2-니트로-벤젠 (46.29 mmol), 디벤조일 퍼옥사이드 (250 mg), 테트라클로로메탄 (100 ml) 및 1-브로모-2,5-피롤리디네디온 (46.29 mmol) 을 밤새 환류하였다. 추가로 디벤조일 퍼옥사이드 (250 mg)를 가하고 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔여물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 15 g의 중간체 (28)를 수득하였다. 잔여물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 중간체 (29)
Figure 112010040768224-pct00033
의 제조
DMF (200 ml) 내 중간체 (28) (46 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (322 mmol)를 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 얼음물에 붓고, 30OmL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 감압하 농축하였다. 건조물을 SiO2 컬럼 크로마토그라피 (용출액 헵탄/EtOAc 90/10 에서 60/40)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 5.9 g의 중간체 (29)를 수득하였다.
c) 중간체 (30)
Figure 112010040768224-pct00034
의 제조
Pt/C 5% (1 g) + V2O5 (50mg)을 질소 흐름하에서 THF 내에 현탁하였다. 4% 티오펜 용액 (0.5 ml)을 가했다. 중간체 (29) (21.2 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 3 당량의 수소가 흡수될 때 까지 교반하였다. 디칼라이트로 여과하여 촉매를 제거하였다. 혼합물을 농축하여 5.2 g의 중간체 (30)를 수득하고 그대로 다음 단계에 사용하였다.
d) 중간체 (31)
Figure 112010040768224-pct00035
의 제조
DMF (50 ml) 내 중간체 (30) (6.8 mmol), 벤질 브로마이드 (7.4 mmol), 소듐 요오드 (7.4 mmol)를 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (500 mL)을 가했다. 혼합물을 250 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔여물은 정제법 C로 정제하였다. 순수한 분획을 수지하고 용매를 증발시켜, 중간체 (31)을 수득하였다.
e) 중간체 (32)
Figure 112010040768224-pct00036
의 제조
중간체 (31) (5.7 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 메탄올 (30%, 10 ml) 내 소듐 메틸레이트 (30%, 10 ml)를 마이크로웨이브에서 160℃에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔여물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하 농축하여 1.7 g의 중간체 (32)를 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
f) 중간체 (33)
Figure 112010040768224-pct00037
의 제조
황산 (25 mL)을 얼음-소금 베쓰상에서 -10℃로 냉각하였다. DCM (20 mL) 내 중간체 (32) 용액 (5.8 mmol)을 적가하였다. 아이스배쓰를 제거하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고, KOH 용액 (10 M)을 pH가 알카리가 될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 형성된 염을 여과하고 DCM으로 세척한 후, 수성 여액을 DCM로 추출하였다 (2 × 300 mL). 유기층을 합하여, MgSO4 상에서 건조하고 감압하에서 농축하여, 1.36 g의 중간체 (33)를 수득하였다.
g) 중간체 (34)
Figure 112010040768224-pct00038
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)내 중간체 (33) (3.1 mmol), Pd(OAc)2 (0.063 mmol), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 및 포타슘 아세테이트 (6.3 mmol)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 CO로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고 진공에서 농축하고, 잔여물을 수성 NaHCO3 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여, 545 mg의 중간체 (34)를 수득하였다.
실시예 A.9
a) 중간체 (35)
Figure 112010040768224-pct00039
의 제조
이소프로판올 (60 mL) 내 2-아미노-벤젠메탄올 (40.6 mmol) 및 2-브로모-벤즈알데하이드 (40.6 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔여물을 그대로 다음 단계에서 사용하고, 중간체 (35)를 수득하였다.
b) 중간체 (36)
Figure 112010040768224-pct00040
의 제조
질소 대기하에, 소듐 테트라하이드로보레이트 (80 mmol)를 에탄올 (120 mL) 내 중간체 (35) (40 mmol)에 조금씩 가했다. 혼합물을 1시간 교반 환류하고, 얼음배쓰 상에서 냉각하고, 20% 수성 NH4Cl를 가해 반응을 중단시켰다. 수층을 DCM로 추출하였다 (2 x 250 mL). 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하여 11.7 g의 중간체 (36)를 수득하였다.
c) 중간체 (37)
Figure 112010040768224-pct00041
의 제조
황산 (100 mL)을 얼음-소금 베쓰상에서 -10℃로 냉각하였다. 중간체 (36) (40 mmol)을 조금씩 가하였다. 아이스배쓰를 제거하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고, 수성 KOH 용액 (10M)을 pH가 알카리가 될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 형성된 염을 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 수성 여액을 300 mL의 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, MgSO4 상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 제1 잔여물을 얻었다. 추출전 형성된 염을 DCM과 교반하고 다시 여과하였다. 유기층을 건조하고, 감압하 농축하고, 제1 잔여물과 합했다. 합한 잔여물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (코미플래시, 용출액 헵탄/EtOAc 96/4 에서 70/30). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 5.4 g의 중간체 (37)를 수득하였다.
d) 중간체 (38)
Figure 112010040768224-pct00042
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL) 내 중간체 (37) (7.1 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (40 mg) 및 포타슘 아세테이트 (1.5 g)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 CO로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (용출액 DCM). 순수한 분획을 수집하여 용매를 증발시켜, 1.520 g의 중간체 (38)를 수득하였다.
실시예 A.10
a) 중간체 (39)
Figure 112010040768224-pct00043
의 제조
이소프로판올 (120 mL) 내 2-아미노-4-브로모-벤젠메탄올 (37.12 mmol) 및 벤즈알데하이드 (40.83 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고(맑은 용액), 실온으로 서서히 냉각하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 톨루엔 (120 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 딘-스트락 조건하에서 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 여액을 그대로 다음 단계에서 사용하였으며, 중간체 (39)를 수득하였다.
b) 중간체 (40)
Figure 112010040768224-pct00044
의 제조
질소 대기하에, 소듐 테트라하이드로보레이트 (74 mmol)를 에탄올 (120 mL) 내 중간체 (39) (37 mmol)에 조금씩 가했다. 혼합물을 1시간 교반 환류하고, 얼음배쓰 상에서 냉각하고, 20% 수성 NH4Cl를 가해 반응을 중단시켰다. 수층을 DCM으로 추출하였다 (2 x 250 mL). 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하여 10.8 g을 수득하였으며, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
c) 중간체 (41)
Figure 112010040768224-pct00045
의 제조
황산 (100 mL)을 얼음-소금 베쓰상에서 -10℃로 냉각하였다. DCM (30 mL) 내 중간체 (40) (37 mmol)을 조금씩 가하였다. 아이스배쓰를 제거하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고, 수성 KOH 용액 (10M)을 pH가 알카리가 될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 염 혼합물에 DCM (500 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 염을 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 합하여, MgSO4 상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (코미플래시, 용출액 DCM/헵탄/EtOAc 10/86/4 에서 7/63/30). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 6.4 g의 중간체 (41)을 백색 고체로 수득하였다.
d) 중간체 (42)
Figure 112010040768224-pct00046
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL) 내 중간체 (41) (7.3 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (40 mg) 및 포타슘 아세테이트 (1.5 g)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 CO로 50 bar 까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다 (용출액 헙탄/DCM 50/50 에서 0/100). 순수한 분획을 수집하여 용매를 증발시켜, 1.1 g의 중간체 (42)을 수득하였다.
실시예 A.11
a) 중간체 (43)
Figure 112010040768224-pct00047
의 제조
DMF (15 mL) 내 중간체 (18) (2.7 mmol) 및 구리 시아나이드 (6.8 mmol)에서 가스를 제거하고 질소 대기하 140℃에서 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 NaOH (200 mL, 0.2N)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 진공 농축하여 255 mg의 중간체 (43)를 수득하였다.
b) 중간체 (44)
Figure 112010040768224-pct00048
의 제조
톨루엔 (15 mL) 내 중간체 (43) (1.125 mmol) 및 망간 옥사이드 (3.375 mmol)를 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드상에서 여과하고, 톨루엔, 이후 DCM으로 용출하였다. DCM층을 농축하고 정제법 C로 정제하여 90 mg의 중간체 (44)를 수득하였다.
실시예 A.12
a) 중간체 (45)
Figure 112010040768224-pct00049
의 제조
THF (25 mL) 내 2-플루오로-벤조일 클로라이드(15.6 mmol)를 THF (75 mL) 내 2-아미노-6-브로모-페놀 (15.6 mmol) 및 트리에틸아민 (31.1 mmol) 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 넣고 1N 수성 HCl로 pH 4-5까지 산성화하였다. 수층을 200 mL DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물을 정제법 A로 정제하여 2.8 g의 중간체 (45)를 수득하였다.
b) 중간체 (46)
Figure 112010040768224-pct00050
의 제조
DMF (60 mL) 내 중간체 (45) (8.9 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (분말, 8.9 mmol)을 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (800 mL)에 붓고 생성되는 침전을 여과하고 1N 수성 NaOH 및 물로 세척한 후, 진공 건조하여 중간체 (46)를 수득하였다.
c) 중간체 (47)
Figure 112010040768224-pct00051
의 제조
THF (80 mL) 내 중간체 (46) (8.445 mmol) 현탁액에 THF (25.3 mmol) 내 보란 1M을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고 100 mL 1N 수성 HCl을 가하였다. 혼합물을 진공에서 일부 농축한 후, 고체 NaHCO3로 알칼리화하였다 (pH 약 7). 수층을 150 mL DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 정제법 A로 정제하여 1.350 g의 중간체 (47)를 수득하였다.
d) 중간체 (48)
Figure 112010040768224-pct00052
의 제조
75-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 질소 대기하에서 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL) 내 중간체 (47) (2.3 mmol), Pd(OAc)2 (0.046 mmol), 1,3 비스(디페닐포스피노)-프로판 (0.093 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (6.95 mmol)를 넣었다. 오토클레이브를 닫고 CO로 50 bar까지 가압하고, 반응은 16시간 동안 125℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하고 진공에서 농축하고, 잔여물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 550 mg의 중간체 (48)를 수득하였다.
실시예 A.13
a) 중간체 (49)
Figure 112010040768224-pct00053
의 제조
중간체 (47) (2.716 mmol), 구리 시아나이드 (6.79 mmol)에서 가스를 제거하고 질소하 140℃에서 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 수성 NaOH (200 mL, 0.2N)를 첨가하였다. 혼합물을 100 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 진공 농축하여 500 mg의 중간체 (49)를 수득하고, 그대로 다음단계에서 사용하였다.
b) 중간체 (50)
Figure 112010040768224-pct00054
의 제조
황산 (3 mL) 내 중간체 (49) (2.25 mmol)을 실온에서 밤새 교반한 후, 실온에서 2일간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 얼음물에 넣고 수성 NH3 용액으로 염기화한 후 100 mL DCM로 2회 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축하여 510 mg의 중간체 (50)를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
화합물 (1)
Figure 112010040768224-pct00055
의 제조
메탄올 (50 mL) 및 THF (50 mL) 내 중간체 (3) (0.010 mol), l,l'-(l,3-프로판딜)비스[l,l-디페닐-포스핀 (0.08 g), Pd(OAc)2 (0.02 g) 및 트리에틸아민 (3 g) 혼합물을 오토클레이브내에서 125℃에서 16 시간 동안 CO 압력 50기압하에서 교반하고, 이후 4시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 디칼라이트상에서 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔여물을 역상 HPLC (방법 B)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 380 mg의 화합물 (1)을 수득하였다.
실시예 B.2
화합물 (2)
Figure 112010040768224-pct00056
의 제조
톨루엔 (20 mL) 내 중간체 (5) (0.00735 mol) 및 망간 옥사이드 (0.0367 mol) 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드상(용출액: 톨루엔, 이후 CH2Cl2)에서 여과하였다. (황색) CH2Cl2층을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다(용출액: 헵탄/EtOAc 100/0 에서 70/30). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발하였다. 잔여물을 DIPE하에서 저작하고, 여과 및 건조하여 1.35 g의 화합물 (2)를 수득하였다.
실시예 B.3
화합물 (4)
Figure 112010040768224-pct00057
의 제조
THF (30 mL) 내 중간체 (5) (0.001 mol) 및 LiOH (1N 수성 용액, 10 mL) 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열한 후, 실온에서 주말 동안 방치하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 0.100 g의 화합물 (4)를 수득하였다.
실시예 B.4
화합물 (5)
Figure 112010040768224-pct00058
의 제조
CO 삽입과 함께 헥크 반응. THF (50 mL) 내 중간체 (4) (0.003 mol), N-에틸-에탄아민 (1 g), Pd(OAc)2 (0.010 g) 및 1,1'-(1, 3-프로판딜)비스[1,1-디페닐-포스핀 (0.040 g) 혼합물을 압력 반응기에서 150℃에서 16시간 동안 CO 압력 50 기압하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 0.006 g의 화합물 (5)를 수득하였다.
실시예 B.5
화합물 (8)
Figure 112010040768224-pct00059
의 제조
DMSO (0.49 mL) 내 중간체 (7) (1.58 mg) 혼합물을 실온에서 6개월 간 보관하여 0.71 mg의 화합물(8)을 DMSO 내 용액으로 수득하였다. .
실시예 B.6
화합물 (9)
Figure 112010040768224-pct00060
의 제조
중간체 (9) 및 황산을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 얼음물에 붓고, 진한 수성 NH3 용액으로 알칼리화하였다. 형성된 침전을 여과하고, 메탄올에 녹이고 농축하였다. 잔여물을 RP HPLC (방법 A)로 정제하여 화합물 (9)를 수득하였다.
실시예 B.7
화합물 (10)
Figure 112010040768224-pct00061
의 제조
톨루엔 (20 mL) 내 중간체 (14) (3.016 mmol) 및 망간 옥사이드 (9.049 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드(용출액: 톨루엔, 이후 CH2Cl2)에서 여과하고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여(용출액: 헵탄/EtOAc 100/0 에서 50/50), 하나의 순수한 분획을 얻고, 이를 진공 건조하고, DIPE에서 고화하고, 여과 및 건조하여 50 mg의 화합물 (10)을 수득하였다.
실시예 B.8
화합물 (11)
Figure 112010040768224-pct00062
의 제조
톨루엔 (20 mL) 내 중간체 (19) (1.998 mmol) 및 망간 옥사이드 (5.994 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드(용출액: 톨루엔, 이후 CH2Cl2)에서 여과하였다. (황색) CH2Cl2층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출액: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 100/0 에서 99/1). 순수한 분획들을 수집하여 용매를 증발시켜 440 mg의 화합물 (11)을 수득하였다.
실시예 B.9
화합물 (13)
Figure 112010040768224-pct00063
및 화합물 (14)
Figure 112010040768224-pct00064
의 제조
톨루엔 (20 mL) 내 중간체 (20) (2.404 mmol) 및 망간 옥사이드 (7.211 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드 상에서 여과하였다(용출액: 톨루엔, 이후 CH2Cl2). CH2Cl2층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출액: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 100/0 에서 99/1). 순수한 분획들을 수집하여 용매를 증발시켜 630 mg의 화합물 (13)을 수득하였다.
화합물 (13)의 일부 (587 mg)를 디에틸에테르 (12 mL)에 녹이고, 디에틸에테르내 2N HCl 1 mL을 가하였다. 생성되는 점성 물질을 1.5 mL의 CH3CN을 가해 녹였다. 이후 1.5 mL의 디이소프로필에테르를 가하고, 이후 산물을 결정화하였다. 고체를 여과하고 디이소프로필에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 616 mg의 화합물 (14)를 수득하였다.
실시예 B.10
화합물 (15)
Figure 112010040768224-pct00065
의 제조
DMSO (0.7 mL) 내 중간체 (22) (0.00492 mmol) 혼합물을 실온에서 약 6개월간 보관하여, DMSO 내 0.45 mg의 화합물 (15) 용액을 수득하였다.
실시예 B.11
화합물 (16)
Figure 112010040768224-pct00066
의 제조
톨루엔 (15 mL) 내 중간체 (23) (1.15 mmol) 및 망간 옥사이드 (3.451 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 패드 상에서 여과하였다(용출액: 톨루엔, 이후 CH2Cl2). CH2Cl2층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출액: CH2Cl2). 순수한 분획들을 수집하여 용매를 증발시켰다. 잔여물을 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 40 mg의 화합물 (16)을 수득하였다.
실시예 B.12
화합물 (21)
Figure 112010040768224-pct00067
의 제조
H2SO4 (2 mL) 내 중간체 (44) (0.272 mmol) 혼합물을 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 수성 NH3 용액으로 알칼리화하였다. 이 혼합물을 DCM (200 mL로 2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 화합물 (21)을 수득하였다.
표 1은 상기 실시예 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물들을 나타낸 것이다.
표 1
Figure 112010040768224-pct00068
Figure 112010040768224-pct00069
Figure 112010040768224-pct00070
Figure 112010040768224-pct00071

C. 분석 파트
Cl . LC - MS 일반과정 1
LC 측정은 Acquity UPLC (Waters) 시스템으로 수행하였으며, 이 시스템은 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 컬럼 히터(55℃에 세팅), 다이오드-어레이 디텍터 (DAD) 및 하기 각 방법에 개시된 사양의 컬럼을 포함한다. 컬럼에서 나온 유체는 MS 분광계로 들어간다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 소스로 형상화되었다. 질량 스펙트럼은 휴지시간 0.02 초를 사용하여, 0.18 초내 100 내지 1000 스캔하여 수득되었다. 모세관 바늘 전압은 3.5 kV이며 소스 온도는 140 ℃로 유지되었다. 질소를 네뷸라이져 가스로 사용하였다. 데이타 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이타 시스템으로 수행되었다.
역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그라피)는 브리지드 에틸실록산/실리카하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 유속 0.8 ml/min로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A:H2O 내 0.1 % 폼산/메탄올 95/5; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 1.3분 내 95 % A 및 5 % B에서 5 % A 및 95 % B로의 구배조건을 시행하고 0.2분 동안 홀드하였다. 주입 부피는 0.5 μl로 하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10 V로 음성 이온화 모드에 대해서는 20 V로 하였다.
C.2. LC - MS 일반 과정 2
HPLC 측정은 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였으며, 이 시스템은 가스제거제를 장착한 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐 (다르게 표시되지 않는 한 40℃에 세팅됨), 다이오드-어레이 디텍터 (DAD) 및 하기 각 방법에 각 방법에 개시된 사양의 컬럼을 포함한다. 컬럼에서 나온 유체는 MS 분광계로 들어간다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 소스로 형상화되었다. 질량 스펙트럼은 휴지시간 0.1 초를 사용하여, 1 초내 100 내지 1000 스캔하여 수득되었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV이며 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이져 가스로 사용하였다. 데이타 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이타 시스템으로 수행되었다.
컬럼 히터는 45℃에 세팅하였다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 column (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ml/min의 유속으로 수행하였다. 세 이동상 (이동상 A: H2O 내 0.1 % 폼산/메탄올 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 7분 내 100 % A에서 1% A, 49 % B 및 50 % C 로의 구배조건을 시행하고 1분 동안 홀드하였다. 주입 부피는 10 μl로 하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10 V로 하였다.
C.3 융점
수개의 화합물에 대하여, DSC823e (Mettler-Toledo)를 사용하여 융점(m.p.)을 측정하였다. 융점은 30℃/분의 온도구배로 측정하였다. 보고치는 피크치이다. 최대온도는 400℃였다. 값들은 본 분석법에 통상 수반되는 실험적 불확실성으로 얻어진다.
표 2: 분석 데이터 - 체류시간 (Rt;분), (MH)+ 피크 (세 유리 염기의), LC-MS 과정 및 융점 (m.p.는 융점을 나타낸다).
Figure 112010040768224-pct00072
Figure 112010040768224-pct00073

D. 약리학적 실시예
세포 및 배양
인간 TRPA1 유전자를 pT-REx-Dest30 유도성 벡터내로 클로닝하고 그 후 T-Rex™-293 세포내 (Merelbeke, Belgium, Invitrogen사에서 구입)에 안전하게 감염시켰다. 이 테트라사이클린 유도성 hTRPA1 발현 시스템은 지연된 TRPAl 발현에 따른 배양 세포내 Ca2 + 오버로드를 방지하기 위해 사용되었다. hTRPA1 /TREx-HEK293 세포 (이하 hTRPA1 세포로 지칭된다)를 표준 멸균 세포 배양 조건하에 유지시켰다. hTRPA1-HEK 세포에 대한 배양 매질은 0.5 g/1 겐타마이신 (Gibco), 5 mg/1 블라스티시딘 (Invitrogen), 14.6 g/1 L-글루타민 (200 mM; Gibco), 5 g/1 페니실린/스트렙토마이신(5.10-6 IU/1, Gibco), 5.5 g/1 피루브산 (Gibco) 및 10% 소태아혈청 (Hyclone, Logan UT, USA)이 보충된 DMEM (Gibco BRL, Invitrogen, Merelbeke, Belgium)이었다.
Ca2 + 형광계
효능제가 TRPA1 이온-채널과 결합하면 이온채널을 활성화시키고 열어서 세포내 Ca2 + 농도가 현격히 증가된다. 세포내 Ca2 + 농도의 검출 및 측정을 위해, 세포에 Ca2+-민감성 염료를 로딩하였다. 세포에서 형광성의 변화는 세포내 Ca2 + 농도 변화에 상응하고, FDSS 기기 (Hamamatsu)로 동적으로 모니터되며, TRPA1 이온채널에 대한 효능도(agonism)의 표시자이다.
형광적으로 Ca2 +을 측정하기 위해, hTRPA1-HEK 세포를 HBSS 시딩 매질에 재부유시켰으며, 상기 시딩매질은 14.6 g/1 L-글루타민 (200 mM; Gibco), 5 g/1 페니실린/스트렙토마이신(5.10-6 IU/1, Gibco), 5.5 g/1 피루브산 (Gibco), 5 mM HEPES (Gibco), 5 ml 인슐린-트랜스페린- 셀레늄-x (Gibco) 및 10% 소태아혈청(56℃에서 30분간 열불활성화시킨 것; Hyclone, Logan UT, USA)이 보충된 HBSS (CaCl2 및 MgCl2과 함께; Gibco)매질이다. 상기 세포들을 폴리-D-리신-코팅된 384-웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Costar Corning, Data Packaging, Cambridge MA, USA)에 12000 세포/웰로 시딩하였다. 실험 24시간 전에 50 ng/ml 테트라사이클린을 가하여 hTRPAl 발현을 유도하였다.
0.7 g/1 프로베네시드 (Sigma)를 보충한 HBSS 시딩 매질에 녹인 5mg/l Fluo4-AM (Molecular Probes, Invitrogen, Merelbeke, Belgium)을 상기 세포에 로딩하고 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고 후속하여 20℃에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 형광은 FDSS 6000 이미지 기초 플레이트 리더(Hamamutsu Photonics K.K., Hamamutsu City, Japan)로 측정하였다. 여기 파장은 488 nm 이고 방출 파장은 540 nm이었다. 12초의 대조 기간후 화합물을 가하고 적용후 14분내로 Ca2+ 시그널을 측정하였다.
표 3 : TRPAl 효능도에 대한 pEC50 값
Figure 112010040768224-pct00074

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 그의 용매화물, 또는 그의 N-옥사이드:
    Figure 112015051877143-pct00075
    (I)
    상기식에서,
    A는 CH2 또는 O이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 서로 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, COOR9 및 CONR10R11로부터 선택되며;
    R9, R10 및 R11는 서로 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-4알킬, 아미노C2-5알킬, 및 모노- 또는 (디C1-4알킬)아미노C2-5알킬로부터 선택되며;
    여기에서, NR10R11는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 C1-4알킬로 치환된 피페라진에서 선택되는 하나의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으나;
    단, R1 내지 R8 중 하나 이상은 COOR9 또는 CONR10R11로 정의되며;
    라디칼 A가 O 인 경우 치환기 R5 내지 R8는 COOR9가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 치환기 R1 내지 R8 중 하나가 COOR9이며, 여기에서 R9는 C1 - 4알킬 또는 CONH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 치환기 R1 내지 R8 중 하나가 COOR9이며, 여기에서 R9는 C1-4알킬 또는 CONH2이고, 다른 R1 내지 R8 치환기는 수소이며, A는 CH2 또는 O인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R4가 COOR9이고, 여기에서 R9은 C1 - 4알킬 또는 CONH2이며, 치환기 R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 수소이고, A는 CH2 또는 O이거나,
    또는 R6가 COOR9이고, 여기에서 R9은 C1 - 4알킬이며, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 수소이고, A는 CH2이거나,
    또는 R5가 COOR9이고, 여기에서 R9은 C1 - 4알킬이며, 치환기 R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 수소이고, A는 CH2인 화합물.
  5. 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,
    통증, 만성 통증, 촉각 민감증, 소양 민감증, 피부 자극, 수술후 통증, 암 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 편두통의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  6. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 직접 혼합하는 단계를 포함하는,
    통증, 만성 통증, 촉각 민감증, 소양 민감증, 피부 자극, 수술후 통증, 암 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 편두통의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법.
  7. 의약품으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  8. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는, TRPAl (일시적 수용체 전위 A1: transient receptor potential A1) 길항제 동정을 위한 스크리닝 어세이용 제제.
  9. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제제로서,
    상기 제제는
    최루가스 또는 행동불능제인 폭동진압제,
    및 동물해충 구제제에서
    선택되는 제제.
  10. 화학식 (II)의 중간체 화합물을 산화시키는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식(I) 화합물의 제조방법:
    Figure 112015051877143-pct00076

    상기 식에서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에서 정의된 화학식(I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법으로, 화학식(I)의 화합물을 산부가에 의해 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에서 정의된 화학식(I) 화합물의 유리 염기 형태의 제조방법으로, 그의 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리 염기 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020107014030A 2007-12-05 2008-12-04 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제 KR101598558B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122339.0 2007-12-05
EP07122339 2007-12-05
EP08157200 2008-05-29
EP08157200.0 2008-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100096204A KR20100096204A (ko) 2010-09-01
KR101598558B1 true KR101598558B1 (ko) 2016-02-29

Family

ID=40718257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107014030A KR101598558B1 (ko) 2007-12-05 2008-12-04 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8461145B2 (ko)
EP (1) EP2229364B1 (ko)
JP (1) JP5385299B2 (ko)
KR (1) KR101598558B1 (ko)
CN (1) CN101889000B (ko)
AU (1) AU2008333226B2 (ko)
CA (1) CA2706903C (ko)
ES (1) ES2535730T3 (ko)
IL (1) IL206146A (ko)
WO (1) WO2009071631A2 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012012498A2 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Pulmatrix, Inc. Use of trp channel agonists to treat infections
NO2629610T3 (ko) 2010-07-27 2018-02-03
RU2640921C2 (ru) 2010-09-29 2018-01-12 Пулмэтрикс, Инк. Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций
DK2621488T3 (en) 2010-09-29 2019-03-04 Pulmatrix Operating Co Inc CATIONIC DRY POWDER
US8853237B2 (en) 2010-12-30 2014-10-07 Vanderbilt University Naphthyridinone analogs as mGluR5 positive allosteric modulators
US8710074B2 (en) 2011-01-12 2014-04-29 Vanderbilt University Dihydronaphthyridinyl(organo)methanone analogs as positive allosteric mGluR5 modulators
US20140336159A1 (en) 2011-10-07 2014-11-13 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
WO2013130767A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
US20130315843A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 The Procter & Gamble Company Composition for reduction of trpa1 and trpv1 sensations
MX2015005711A (es) * 2012-11-14 2015-08-20 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de acetamida como antagonistas del canal receptor de potencial transitorio.
ES2919874T3 (es) * 2014-09-24 2022-07-28 Vital Beverages Global Inc Composiciones y métodos para el suministro selectivo en el tubo gastrointestinal
CN106243096B (zh) * 2016-07-29 2019-11-29 上海璃道医药科技有限公司 三环类药物的新用途
US11198972B2 (en) 2016-10-25 2021-12-14 The Procter & Gamble Company Fibrous structures
WO2018081191A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 The Procter & Gamble Company Differential pillow height fibrous structures
US11253493B2 (en) 2017-01-23 2022-02-22 Cliff-Cartwright Corporation Compositions and methods affecting exercise performance
CN113264832A (zh) * 2021-05-13 2021-08-17 南京爱可德夫科技开发有限公司 一种合成高纯度2-氟-4-溴苯甲酸叔丁酯的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040860B1 (en) 1980-05-28 1984-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263207A (en) * 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
GB9716161D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
DE10242488A1 (de) * 2002-09-13 2004-03-25 Bayer Ag Dibenzoxazeptine
BR0314108A (pt) * 2002-09-18 2006-04-25 Fmc Corp derivados tricìclios inseticidas
WO2005089206A2 (en) * 2004-03-13 2005-09-29 Irm Llc Modulators of ion channel trpa1
CA2634152A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. Trpa1 inhibitors for treating pain
AU2007217512A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Irm Llc Methods and compositions for treating hyperalgesia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040860B1 (en) 1980-05-28 1984-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP5385299B2 (ja) 2014-01-08
US8461145B2 (en) 2013-06-11
US20100273773A1 (en) 2010-10-28
EP2229364B1 (en) 2015-02-25
KR20100096204A (ko) 2010-09-01
AU2008333226B2 (en) 2013-02-07
ES2535730T3 (es) 2015-05-14
IL206146A (en) 2013-10-31
IL206146A0 (en) 2010-12-30
CN101889000B (zh) 2012-11-28
CA2706903A1 (en) 2009-06-11
EP2229364A2 (en) 2010-09-22
AU2008333226A1 (en) 2009-06-11
WO2009071631A2 (en) 2009-06-11
WO2009071631A3 (en) 2009-11-12
CA2706903C (en) 2015-11-17
CN101889000A (zh) 2010-11-17
JP2011506289A (ja) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101598558B1 (ko) 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제
AU2009253978B2 (en) 3,4-dihydropyrimidine TRPA1 antagonists
AU2002240855B2 (en) Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists
EP2569319B1 (en) Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
KR102002345B1 (ko) 5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2h-[1,4]옥사진-3-아민 유도체
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
MXPA05001882A (es) Compuestos de imidazopiridina como agonistas del receptor 5-ht4.
JP4510021B2 (ja) アルツハイマー病治療のためのγ−セクレターゼインヒビターとしての２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔Ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボン酸アミド誘導体
AU735490B2 (en) 8-substituted-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives, as ampa/kainate receptor inhibitors
KR20010042125A (ko) 피페리디디닐 및 ｎ-아미디노피페리디닐 유도체
EP0513174B1 (en) 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use
TW200934499A (en) 4,4-disubstituted piperidines
JP2007509094A (ja) Ｍａｏ−ｂ阻害物質としてのベンズアゼピン誘導体
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1745054B1 (en) Dealkylated derivatives of pyrrolo(2,1-b)benzothiazepines with atypical antipsychotic activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190129

Year of fee payment: 4