RU2640921C2 - Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций - Google Patents
Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640921C2 RU2640921C2 RU2013118453A RU2013118453A RU2640921C2 RU 2640921 C2 RU2640921 C2 RU 2640921C2 RU 2013118453 A RU2013118453 A RU 2013118453A RU 2013118453 A RU2013118453 A RU 2013118453A RU 2640921 C2 RU2640921 C2 RU 2640921C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- dry
- less
- dry particles
- respirable
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 515
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 54
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title claims description 81
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 490
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims abstract description 6
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims abstract description 3
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 179
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 164
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 83
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 80
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 43
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 34
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 34
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 34
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 34
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 34
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 23
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 23
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 23
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims description 22
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 21
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 19
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 14
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 12
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 12
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 9
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 7
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 59
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 235
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 description 91
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 84
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 83
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 72
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 71
- -1 Na +) Chemical class 0.000 description 58
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 57
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 42
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 41
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 39
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 37
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 36
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 28
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 26
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 24
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 22
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 20
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 20
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 20
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 20
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 18
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 18
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 18
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 17
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 17
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 16
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 13
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 12
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 11
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 11
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 11
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 10
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 10
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 10
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 10
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 9
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 8
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 8
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 8
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 8
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 8
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 8
- 229940125390 short-acting beta agonist Drugs 0.000 description 8
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 7
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 7
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 7
- 101710156627 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 7
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 7
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 7
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 7
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 7
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 7
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 6
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003950 combination of corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 5
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 4
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLZVCIGGICSWIG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethoxydiphenylborane Chemical compound C=1C=CC=CC=1B(OCCN)C1=CC=CC=C1 BLZVCIGGICSWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 4
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229940099032 alvesco Drugs 0.000 description 4
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 4
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 4
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 4
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 4
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 4
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100020941 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 102100040310 Z-DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 3
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 3
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 3
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 3
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 3
- 229960002931 methacholine chloride Drugs 0.000 description 3
- JHPHVAVFUYTVCL-UHFFFAOYSA-M methacholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O JHPHVAVFUYTVCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 3
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 3
- 108010010907 pitrakinra Proteins 0.000 description 3
- 229950008185 pitrakinra Drugs 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 3
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229950003899 tofimilast Drugs 0.000 description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 3
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-SECBINFHSA-N (-)-carvone Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-QQTWVUFVSA-M (2R,3S)-glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-QQTWVUFVSA-M 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 2
- YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(COCC)=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 2
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-LWOQYNTDSA-N (5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 2
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-SNVBAGLBSA-N (S)-linalool Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-4-methylphenol Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1O PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWVGKROPKKEDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)-2-[(2-chloro-4-cyclopropylphenyl)sulfonylamino]phenoxy]-5-chloro-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C2CC2)C=C(Cl)C=1S(=O)(=O)NC1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC(F)=C(CC(O)=O)C=C1Cl PFWVGKROPKKEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWYIGNODXSRKGP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-acetamido-3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2N(CC(O)=O)C(C)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 JWYIGNODXSRKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKERMLQDWIEJQS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonothioyloxyethanamine Chemical compound CS(=O)(=S)OCCN HKERMLQDWIEJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- JYTUBIHWMKQZRB-ONEGZZNKSA-N 4-hydroxyhexenal Chemical compound CCC(O)\C=C\C=O JYTUBIHWMKQZRB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- LZPKWQOLOCLSBO-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 LZPKWQOLOCLSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[(cyclopropylamino)-oxomethyl]-3-fluoro-2-methylphenyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CC1=C(F)C=C(C(=O)NC2CC2)C=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=N1 KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N C14 surfactin Natural products CCCCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 2
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- KRCZYMFUWVJCLI-UHFFFAOYSA-N Dihydrocarveol Chemical compound CC1CCC(C(C)=C)CC1O KRCZYMFUWVJCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 2
- 101000972489 Homo sapiens Laminin subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 101000764872 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102100022746 Laminin subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 241001625930 Luria Species 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 101150093295 Pla2g4a gene Proteins 0.000 description 2
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 2
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000002255 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000303 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000950638 Symphysodon discus Species 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100026186 Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 2
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229950005794 anrukinzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 2
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- PFRGXCVKLLPLIP-UHFFFAOYSA-N diallyl disulfide Chemical compound C=CCSSCC=C PFRGXCVKLLPLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 2
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- 238000009689 gas atomisation Methods 0.000 description 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N isofenphos Chemical compound CCOP(=S)(NC(C)C)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N lithium nitrate Chemical compound [Li+].[O-][N+]([O-])=O IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 2
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950001257 masilukast Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7h-purin-9-yl)propyl-(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCN(CC=1C=C(CC(=O)OC)C=CC=1)CCCN1CCOCC1 FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 2
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940106905 robinul Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N surfactin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N surfactin C Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N 0.000 description 2
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 2
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 2
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 150000008111 thiosulfinates Chemical class 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- KXSDPILWMGFJMM-UHFFFAOYSA-N trans-sabinene hydrate Natural products CC1(O)CCC2(C(C)C)C1C2 KXSDPILWMGFJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229940052267 zyflo Drugs 0.000 description 2
- USMNOWBWPHYOEA-MRTMQBJTSA-N α-thujone Chemical compound O=C([C@@H]1C)C[C@@]2(C(C)C)[C@@H]1C2 USMNOWBWPHYOEA-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 2
- 229960003849 (+)- linalool Drugs 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229930007066 (+)-dihydrocarvone Natural products 0.000 description 1
- AZOCECCLWFDTAP-RKDXNWHRSA-N (+)-dihydrocarvone Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C(C)=C)CC1=O AZOCECCLWFDTAP-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229930007105 (-)-alpha-thujone Natural products 0.000 description 1
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- LCYXQUJDODZYIJ-DJLDLDEBSA-N (-)-trans-pinocarveol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)C2=C LCYXQUJDODZYIJ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- HVBACKJYWZTKCA-UHFFFAOYSA-N (1,5,9-trimethyl-12-propan-2-yl-15-oxabicyclo[10.2.1]pentadeca-5,9-dien-2-yl) acetate Chemical compound O1C2(C)CCC1(C(C)C)CC=C(C)CCC=C(C)CCC2OC(C)=O HVBACKJYWZTKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQXSTWCDUXYEZ-QUBYGPBYSA-N (1S)-(+)-Bornanedione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C(=O)[C@H]1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-BZNPZCIMSA-N (1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 REPVLJRCJUVQFA-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NVVGCQABIHSJSQ-KFZSMJGVSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[(2s)-4-methyl-2-[[2-[4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]amino]pentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C NVVGCQABIHSJSQ-KFZSMJGVSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- KPPBAEVZLDHCOK-JHBYREIPSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 KPPBAEVZLDHCOK-JHBYREIPSA-N 0.000 description 1
- WPYNTQYMFOTKRF-MJIQAQKDSA-N (2s,4s,6r)-4-amino-2-[(1s,3r)-4,6-diamino-2,3-dihydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol Chemical compound OC1[C@H](O)C(N)CC(N)[C@@H]1O[C@@H]1C(O)[C@@H](N)C(O)[C@@H](CO)O1 WPYNTQYMFOTKRF-MJIQAQKDSA-N 0.000 description 1
- MBRMDGSBOOLIGQ-QYJZNYBASA-N (3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17Z)-17-ethylidene-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,6,7-triol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC/C(=C/C)[C@@]2(C)CC1 MBRMDGSBOOLIGQ-QYJZNYBASA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- YEBDWAHEIMUJQT-ZLCLUPBPSA-N (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YEBDWAHEIMUJQT-ZLCLUPBPSA-N 0.000 description 1
- UCKXWYAPJJITRZ-RQOWECAXSA-N (6z)-9,11-dihydroxy-4-methyl-4,5-dihydro-1h-3-benzoxecine-2,8-dione Chemical compound C1C(=O)OC(C)C\C=C/C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C21 UCKXWYAPJJITRZ-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N (E)-2-pentenal Chemical compound CC\C=C\C=O DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- GNSDEDOVXZDMKM-NRFANRHFSA-N (S)-1,2-didecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCC GNSDEDOVXZDMKM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RUZIUYOSRDWYQF-HNNXBMFYSA-N (S)-glaucine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC)=C1 RUZIUYOSRDWYQF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ASRDPULQBHFPGU-WFIHMLKPSA-N 1-(3-acetylphenyl)-3-[(1r,2s)-2-[[(3s)-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclohexyl]urea Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)CN2C[C@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=C1 ASRDPULQBHFPGU-WFIHMLKPSA-N 0.000 description 1
- NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(1r,2s)-2-[[(3s)-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclohexyl]urea Chemical compound CC1=C(C(=O)C)SC(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)CN2C[C@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=N1 NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- JTUQXGZRVLWBCR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(phenylmethyl)phenoxy]propan-2-yl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1C(C)COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 JTUQXGZRVLWBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSMVCMSUNISFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FLSMVCMSUNISFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSUDJQTTGDPIR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(5-fluoro-3-methoxypyrazin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=NC(F)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NWSUDJQTTGDPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 2,3-epoxypinane Chemical compound CC12OC1CC1C(C)(C)C2C1 NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 1
- JBWZKSTUPNBNIT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-chloro-4-(2,2-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-4-fluorophenoxy]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCCN1C(=O)C1=CC=C(C=C1Cl)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)=O JBWZKSTUPNBNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 2-arachidonoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIOLWIZLICII-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C=C1O BHIIOLWIZLICII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 3-hydroxy-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(CCCCC)=CC(=O)C([C@H]2[C@@H](CCC(C)=C2)C(C)=C)=C1O WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- CUQPTVCVZLUXJB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 CUQPTVCVZLUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLZVRFIGXNZMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-n-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N1CCC(N2CCC(CC2)OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 QVLZVRFIGXNZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DGOSGFYDFDYMCW-OEFRVDPMSA-N 4alpha-phorbol 12,13-didecanoate Chemical compound C([C@@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCCCCCCCC)C1(C)C DGOSGFYDFDYMCW-OEFRVDPMSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPBLNADJHWHOEP-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-n-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(=O)C=1C(C)=NSC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZPBLNADJHWHOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVOVXWEBSQJPA-UONOGXRCSA-N 5-methyl-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=C[C@H]1C1=C(O)C=C(C)C=C1O GKVOVXWEBSQJPA-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-methylquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC(C)=C3N=CC=2C(N)=O)S(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C1 JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNQZWEGMKJBHEM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(2-methylpyrazol-3-yl)-n-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(C)=C(C=2N(N=CC=2)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=N1 QNQZWEGMKJBHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N Allicin Natural products C=CCS[S@](=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229940078564 Alpha4beta1 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122065 Alpha4beta7 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010029872 BIO 1211 Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 102100037437 Beta-defensin 1 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021942 C-C motif chemokine 28 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O Chemical compound CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QLAKAJLYYGOZQL-UHFFFAOYSA-N Carboxyphosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC(O)=O QLAKAJLYYGOZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 229940105129 Chemotaxis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008005 Crotalaria incana Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- IVYQPSHHYIAUFO-VXKWHMMOSA-N GSK1016790A Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1SC2=CC=CC=C2C=1)CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVYQPSHHYIAUFO-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- DABPOQZSGVNAAS-UHFFFAOYSA-N Glaucocalactone Natural products O=CC12C3C(C4)OC(=O)C2C(C)(C)CCC1OC(=O)C13CC4C(=C)C1OC(=O)C DABPOQZSGVNAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000952040 Homo sapiens Beta-defensin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897477 Homo sapiens C-C motif chemokine 28 Proteins 0.000 description 1
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 1
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 1
- 101000972276 Homo sapiens Mucin-5B Proteins 0.000 description 1
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N Islandicin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N Israpafant Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CCC1=CC(C(=N[C@H](C)C2=NN=C(C)N22)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C2S1 RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- IDCHQQSVJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethanamine Chemical compound O1C(CCN(CC)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IDCHQQSVJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710164303 N-succinylamino acid racemase Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122540 Neurokinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- RGEVWUKXWFOAID-UHFFFAOYSA-N Piperidione Chemical compound CCC1(CC)C(=O)CCNC1=O RGEVWUKXWFOAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024212 Prostaglandin D2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000001744 Purinergic P2Y2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010029812 Purinergic P2Y2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229930194692 Rhodomycin Natural products 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- FFHQNQNMELQOEF-UHFFFAOYSA-N SSR161421 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1C#N FFHQNQNMELQOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTZNCVSCVHTPAI-UHFFFAOYSA-N Salmeterol xinafoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 XTZNCVSCVHTPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 229940123416 TRP agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 102000003623 TRPC6 Human genes 0.000 description 1
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 1
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- 102000003565 TRPV2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003568 TRPV3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003567 TRPV4 Human genes 0.000 description 1
- 101150098315 TRPV4 gene Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108050001421 Transient receptor potential channel, canonical 6 Proteins 0.000 description 1
- 101150077905 Trpv2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150043371 Trpv3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N URB597 Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(OC(=O)NC3CCCCC3)C=CC=2)=C1 ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMRIVODIXTERW-BHIFYINESA-N [(1r,2r,5r)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl]methanol Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1[C@H]1[C@H](C2(C)C)C[C@H]2C(CO)=C1 CFMRIVODIXTERW-BHIFYINESA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)[N+]3(C)C(C)C)=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- PWTCCMJTPHCGMS-NEQMZLFVSA-N [(2s)-2-acetyloxy-3-hydroxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(C)=O PWTCCMJTPHCGMS-NEQMZLFVSA-N 0.000 description 1
- BDUVQZSIMOIWQB-JTOZIPDCSA-M [(3r)-1-(2-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-(3-fluorophenyl)-n-[(3,4,5-trifluorophenyl)methyl]carbamate;bromide Chemical compound [Br-].FC1=CC=CC(N(CC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)C(=O)O[C@@H]2C3CC[N+](CC3)(CC(=O)C=3SC=CC=3)C2)=C1 BDUVQZSIMOIWQB-JTOZIPDCSA-M 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- OHHOMYNNKIWFKO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoethoxy)phenoxy]boronic acid Chemical compound B(O)(O)OC1=CC=CC=C1OCCN OHHOMYNNKIWFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGUAUFOUNIQRI-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(aminomethyl)-2-fluorophenyl]piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxythiophen-2-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=C(OCCC)SC(C(=O)N2CCC(CC2)C=2C(=CC=C(CN)C=2)F)=C1C XRGUAUFOUNIQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M aclidinium bromide Chemical compound [Br-].C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M 0.000 description 1
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000013567 aeroallergen Substances 0.000 description 1
- 229940038117 aerospan Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000013572 airborne allergen Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N allicin Chemical compound C=CCSS(=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010081 allicin Nutrition 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 102000018568 alpha-Defensin Human genes 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-BDNRQGISSA-N alpha-Pinene epoxide Natural products C([C@@H]1O[C@@]11C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 NQFUSWIGRKFAHK-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 1
- 229930006723 alpha-pinene oxide Natural products 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N alpha-thujone Natural products CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- PPKVREKQVQREQD-UHFFFAOYSA-N antimony pentasulfide Chemical compound S=[Sb](=S)S[Sb](=S)=S PPKVREKQVQREQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001283 antimony pentasulfide Drugs 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053670 asmanex Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003789 benzonatate Drugs 0.000 description 1
- MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N benzonatate Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C=C1 MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-UHFFFAOYSA-N beta-Aethyl-acrolein Natural products CCC=CC=O DTCCTIQRPGSLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940057351 bronkaid Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L calcium sorbate Chemical compound [Ca+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 235000010244 calcium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004303 calcium sorbate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 1
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Natural products CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229940117322 cayston Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 239000002819 chemotaxis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 229940075234 cytogam Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000851 denotivir Drugs 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000295 dibunate Drugs 0.000 description 1
- WBEBQCINXJDZCX-UHFFFAOYSA-N dibunic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C(C(C)(C)C)C=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 WBEBQCINXJDZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007024 dihydrocarveol Natural products 0.000 description 1
- JHFZWTMEVGPUTE-UHFFFAOYSA-L dilithium;2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O JHFZWTMEVGPUTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQFRUIIFOQGFI-LGVAUZIVSA-L dipotassium guanylate Chemical compound [K+].[K+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O BCQFRUIIFOQGFI-LGVAUZIVSA-L 0.000 description 1
- 239000004192 dipotassium guanylate Substances 0.000 description 1
- 235000013898 dipotassium guanylate Nutrition 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940103439 dulera Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N eicosa-5,8,11,14-tetraynoic acid Chemical compound CCCCCC#CCC#CCC#CCC#CCCCC(O)=O MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- 230000013764 eosinophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950005849 firategrast Drugs 0.000 description 1
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940108452 foscavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- NLDDIKRKFXEWBK-AWEZNQCLSA-N gingerol Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 NLDDIKRKFXEWBK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JZLXEKNVCWMYHI-UHFFFAOYSA-N gingerol Natural products CCCCC(O)CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 JZLXEKNVCWMYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002780 gingerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940113086 glaucine Drugs 0.000 description 1
- 229930004041 glaucine Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- LJXICGDBVCTCOC-UHFFFAOYSA-H hexasodium;diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LJXICGDBVCTCOC-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IWBJJCOKGLUQIZ-HQKKAZOISA-N hyperforin Chemical compound OC1=C(CC=C(C)C)C(=O)[C@@]2(CC=C(C)C)C[C@H](CC=C(C)C)[C@](CCC=C(C)C)(C)[C@]1(C(=O)C(C)C)C2=O IWBJJCOKGLUQIZ-HQKKAZOISA-N 0.000 description 1
- QOVWXXKVLJOKNW-UHFFFAOYSA-N hyperforin Natural products CC(C)C(=O)C12CC(CC=C(C)C)(CC(CC=C(C)C)C1CCC=C(C)C)C(=C(CC=C(C)C)C2=O)O QOVWXXKVLJOKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229940018435 isoproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950005222 israpafant Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical class O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- IHAQDFLGBNNAEH-RXSVEWSESA-M lithium (2R)-2-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2H-furan-3-olate Chemical compound O=C1C(O)=C([O-])[C@H](O1)[C@@H](O)CO.[Li+] IHAQDFLGBNNAEH-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940029754 lithium aspartate Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 1
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940071260 lithium gluconate Drugs 0.000 description 1
- IZJGDPULXXNWJP-UHFFFAOYSA-M lithium orotate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 IZJGDPULXXNWJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087762 lithium orotate Drugs 0.000 description 1
- WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L lithium succinate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004254 lithium succinate Drugs 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOTSUVWAEYHZRI-JJKGCWMISA-M lithium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Li+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O ZOTSUVWAEYHZRI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- NFNOWBZQMRFQDG-DKWTVANSSA-M lithium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NFNOWBZQMRFQDG-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Li+].CC(O)C([O-])=O GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229950003265 losmapimod Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001635 magnesium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L magnesium malate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940096424 magnesium malate Drugs 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- AKTIAGQCYPCKFX-FDGPNNRMSA-L magnesium;(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Mg+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AKTIAGQCYPCKFX-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L magnesium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;diformate Chemical compound [Mg+2].[O-]C=O.[O-]C=O GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFUAIAKLWWIPTC-UHFFFAOYSA-L magnesium;naphthalene-2-carboxylate Chemical compound [Mg+2].C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21.C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 OFUAIAKLWWIPTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- ZHJUGZPJXWPAOT-RPWUZVMVSA-N n-[(2s)-1-[[(4r)-1-(2-cyanophenyl)sulfonylazepan-4-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-methylindole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](CC1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)CC(C)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N ZHJUGZPJXWPAOT-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- AAUHUNSRJCWRNE-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,2-trichloro-1-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C(Cl)(Cl)Cl)SC1=CC=C(Cl)C=C1 AAUHUNSRJCWRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXDIPWNQOTUAB-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,2-trichloro-1-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC(C(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NOXDIPWNQOTUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQPHRRSYJMOQOC-DKIIUIKKSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 QQPHRRSYJMOQOC-DKIIUIKKSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L nedocromil sodium Chemical compound [Na+].[Na+].CCN1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C([O-])=O)=CC(=O)C1=C2 JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101710125387 o-succinylbenzoate synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940029358 orthoclone okt3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-YAYGZGPXSA-M oxivent Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-YAYGZGPXSA-M 0.000 description 1
- 229960003625 oxolamine Drugs 0.000 description 1
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100256 oxtriphylline Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003810 piperidione Drugs 0.000 description 1
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940050931 potassium citrate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L potassium malate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001415 potassium malate Substances 0.000 description 1
- 235000011033 potassium malate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940093914 potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229960004457 pramlintide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 229940117282 primatene Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-WBMJQRKESA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@H](O)[C@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-WBMJQRKESA-N 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- ZKWPMZVVAJSYNI-UHFFFAOYSA-N prop-2-enal Chemical compound C=CC=O.C=CC=O ZKWPMZVVAJSYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 229940107568 pulmozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014063 qvar Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930184609 rhodostreptomycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- TUPFOYXHAYOHIB-WZGOVNIISA-M sodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2s)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]h Chemical compound [Na+].C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 TUPFOYXHAYOHIB-WZGOVNIISA-M 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQIPMOPRODKMFM-UHFFFAOYSA-M sodium;4,4-bis[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(CCC([O-])=O)(C=3C=CC(OCC=4N=C5C=CC=CC5=CC=4)=CC=3)C)=CC=C21 IQIPMOPRODKMFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- UCKXWYAPJJITRZ-UHFFFAOYSA-N sporostatin Natural products C1C(=O)OC(C)CC=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C21 UCKXWYAPJJITRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N tacrolimus hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010034266 theta-defensin Proteins 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000936 topical exposure Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LCYXQUJDODZYIJ-UHFFFAOYSA-N trans-Pirocalveol Natural products C1C2C(C)(C)C1CC(O)C2=C LCYXQUJDODZYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;diborate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105295 ventavis Drugs 0.000 description 1
- 229940041739 ventipulmin Drugs 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N win 55,212-2 Chemical compound C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1OCC3CN1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014556 xgeva Drugs 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- JLQFVGYYVXALAG-CFEVTAHFSA-N yasmin 28 Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 JLQFVGYYVXALAG-CFEVTAHFSA-N 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к вдыхаемым сухим порошкам, которые используются для лечения или профилактики респираторных заболеваний. Раскрыты сухие порошки для лечения респираторных заболеваний, состоящие из вдыхаемых сухих частиц, включающих соли одновалентных металлов в количестве по меньшей мере 3 % от веса сухой частицы и фармацевтически активное вещество, представляющее собой антибиотик, LABA, LAMA, кортикостероид или их комбинацию. При этом сухие частицы, входящие в состав сухих порошков, характеризуются объемным средним геометрическим диаметром 5 мкм или менее, плотностью утряски между 0.45 г/сми 1.2 г/сми соотношением объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее 1.5. Также раскрыты применения сухих порошков для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики респираторных заболеваний и их обострений. Группа изобретений за счет высокой диспергируемости сухих частиц позволяет осуществлять лечение и профилактику респираторных заболеваний путем вдоха сухих порошков в легкие пациента, используя только энергию вдыхания пациента, без использования частиц носителей или активных ингаляторов. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 20 ил., 28 табл., 17 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительным заявкам на патент США под номерами 61/387883, поданной 29 сентября 2010 года, и 61/481879, поданной 3 мая 2011 года, содержание каждой из которых включено в настоящий документ в качестве отсылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Легочная доставка лекарственных средств может предложить некоторые преимущества по сравнению с другими способами доставки. Эти преимущества включают быстрое начало действия препарата, удобство для самостоятельного назначения пациентом, возможности для снижения побочных эффектов препарата, удобство доставки, отказ от игл, и тому подобное. Благодаря этим преимуществам, ингаляционная терапия способна обеспечить систему доставки лекарств, которую легко использовать в стационарных или амбулаторных условиях.
Дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) используют для доставки лекарственных средств в дыхательные пути. ДАИ, как правило, подходят для введения лекарственных средств, которые можно сформировать в виде вдыхаемых плотных сухих частиц в легкоиспаряющейся жидкости под давлением. Открытие клапана выпускает взвесь с относительно высокой скоростью. Затем жидкость улетучивается, оставляя быстро движущийся аэрозоль сухих частиц, которые содержат лекарственное вещество. ДАИ надежны в случае доставки лекарств в верхние и средние дыхательные пути; к их ограничениям относят, как правило, выделение невысоких доз за одно нажатие. Однако проявления таких заболеваний, как астма и респираторные инфекции, часто локализованы в области бронхиол и альвеол.
Доставка жидких аэрозолей является одной из наиболее ранних форм доставки лекарственных средств ингаляционным путем. Как правило, жидкие аэрозоли создает струйный небулайзер, который высвобождает сжатый воздух с высокой скоростью через небольшое отверстие, в результате чего в области выхода создается низкое давление согласно эффекту Бернулли. См., например, Патент США №5511726. Низкое давление используют для втягивания жидкости из второй трубы, которую распыляют наружу в виде аэрозоля. Эта жидкость разбивается на мелкие капли при ускорении в воздушном потоке. К недостаткам конструкции стандартного небулайзера относят сравнительно крупный размер первичных капель жидкого аэрозоля, что часто требует столкновения первичных капель с перегородкой для образования вторичных капель разбрызгивания, с размерами, пригодными для вдыхания, отсутствие единообразия размеров капель жидкого аэрозоля, рециркуляция значительного объема раствора препарата, и низкая плотность малых вдыхаемых капель жидкого аэрозоля во вдыхаемом воздухе.
Ультразвуковые небулайзеры используют плоские или вогнутые пьезоэлектрические диски, погруженные под резервуаром с жидкостью, чтобы резонировать с поверхностью резервуара с жидкостью, что приводит к образованию воронки в жидкости, которая выделяет частицы аэрозоля с поверхности (U.S. 2006/0249144 и U.S. 5551416). Поскольку в данном процессе образования аэрозоля не участвует воздушный поток, возможно получать высококонцентрированные аэрозоли; однако пьезоэлектрические составляющие сравнительно дорогие в производстве и неэффективны при образовании аэрозоля из взвеси, которая требует чтобы активные препараты были растворены при низких концентрациях в водном или физиологическом растворах. Более новые технологии жидких аэрозолей включают образование более мелких и однородных жидкостных дыхательных сухих частиц, за счет пропускания жидкости, из которой производится аэрозоль, через отверстия размером с микрон. См., например, Патент США №6131570; Патент США №5724957; и Патент США №6098620. К недостаткам данного метода относят сравнительно дорогие пьезоэлектрические и электронно-сетчатые компоненты, а также засорение отверстий из-за остаточных солей и плотных взвесей.
Ингаляция сухого порошка исторически опирается на лактозную смесь для обеспечения дозирования частиц, которые достаточно малы для вдыхания, но сами по себе не достаточно хорошо рассеиваются. Этот процесс, как известно, не эффективный и не работает для некоторых препаратов. К примеру, нагрузка препаратом в общем количестве сухого порошка является низкой из-за наличия, как правило, значительной и объемной составляющей лактозы как носителя. Некоторые группы пытались улучшить эти недостатки путем разработки составов для сухого порошкового ингалятора (DPI), которые вдыхаются и распыляются, и, следовательно, не требуют лактозной смеси. Составы сухих порошков для ингаляционной терапии описаны в Патент США №5993805 к Sutton et al.; Патент США №69216527 к Platz et al.; WO 0000176 к Robinson et al.; WO 9916419 к Tarara et al.; WO 0000215 к Bot et al. Патент США №5855913 к Hanes et al.; и Патенты США №№6136295 и 5874064 к Edwards et al.
Широкое клиническое применение доставки сухого порошка ингаляционным путем было ограничено сложностями в производстве сухих порошков с частицами соответствующего размера, плотности, и дисперсности; в хранении сухого порошка в сухом состоянии; а также в разработке удобного, управляемого вручную устройства, которое эффективно рассеивает в воздухе вдыхаемые сухие частицы для ингаляции. В дополнение к этому, размер частиц для сухих порошков, вводимых ингаляционным путем, по своей природе ограничен тем фактом, что чем меньше вдыхаемые сухие частицы, тем труднее их рассеивать в воздухе. Составы сухого порошка хотя и предлагают преимущества в сравнении с громоздкими жидкими дозируемыми формами и пропеллент-содержащими составами, но склонны к агрегации и низкой текучести, что значительно уменьшает дисперсность и эффективность терапии, основанной на ингаляции сухого порошка. Например, взаимодействие Ван-дер-Ваальса между частицами и эффект капиллярной конденсации, как известно, способствуют агрегации сухих частиц. Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994.
Склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размеров частиц. Для того, чтобы предотвратить агрегацию частиц меньших размеров, необходимо затратить сравнительно больше энергии для дисперсии.
Это может быть описано как зависимость пропускной способности на вдохе, так как степень дисперсии агломерированных частиц является функцией пропускной способности на вдохе. Для клинициста и пациента это обозначает что доза, которую получает пациент, варьирует в зависимости от его инспираторной пропускной способности.
Одним из примеров того, как данная область техники решает вопрос необходимости в высокой энергии для дисперсии, является требование к пациенту вдохнуть через пассивный сухой порошковый ингалятор (DPI) при высокой инспираторной пропускной способности. В Anderson, et al. European Respiratory Journal, 1997, Nov; 10(11): 2465-73, пациенту был введен тонкоизмельченный натрия хлорид для того, чтобы вызывать бронхо-провокацию. От пациентов требовалось форсировано дышать через DPI для того, чтобы получить бронхо-провокационную дозу. Требуемые скорости воздушных потоков больше или равные 50 л/мин через стандартный DPI и более 28 л/мин через DPI высокого сопротивления вырабатывали более высокие энергии для дисперсии.
Требование к пациенту вдыхать с высокой скоростью не всегда возможно, или прогнозируемо; например, в связи с физическим состоянием или болезнью пациента. В прошлом проблема доставки активных веществ в дыхательные пути в относительно постоянной дозе при различных скоростях воздушного потока решалась:
i) путем добавления крупных частиц носителя (например, как правило средний размер частиц более 40 мкм), такого как лактоза,
ii) за счет производства больших и пористых частиц (например, плотность утряски менее 0,4 г/см3), или
iii) с помощью активных сухих порошковых устройств, которые прилагают значительные силы для дисперсии порошков.
При первом способе все еще имеются значительные колебания при различных инспираторных потоках воздуха. Для второго способа требуются большие объемы порошка для введения относительно высоких доз порошка. Третий способ требует приобретения дорогого ингалятора, который при этом может иметь техническую неисправность.
Для преодоления межчастичных сил адгезии, Batycky et al. в Патенте США №.7182961 демонстрируют производство так называемых "аэродинамически легких респирабельных частиц", которые имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) более 5 микрон (мкм), который измеряется с помощью инструмента лазерной дифракции, такого как HELOS (Sympatec, Принстон, N.J.) и плотность утряски менее 0,4 г/см3. Смотреть: Batycky et al., колонка 4, строки 21-45, и колонка 7, строки 42-65.
Подобно Batycky, et al., Lipp et al., в Патенте США №7807200 демонстрируют производство "аэродинамически легких респирабельных частиц", которые имеют плотность утряски менее 0,4 г/см3. Смотреть Lipp et al., колонка 4, строка 65 до колонки 5, строка 47, где используется карбоксилатная частица, например, лимонная кислота и цитрат натрия; поливалентная соль, например, двухвалентная соль и фосфолипид, например, эндогенный фосфолипид легких. Благодаря наличию трех компонентов, а также пористой природе частицы, на что указывает плотность утряски менее 0,4 г/см3, состав, представленный в Lipp et al., было бы трудно приготовить при высокой нагрузке активных веществ.
Другой подход к повышению дисперсности вдыхаемых частиц со средним размером частиц менее 10 мкм, состоит в добавлении растворимого в воде полипептида или в добавлении подходящего вспомогательного вещества (включая и аминокислотные вспомогательные вещества, такие как лейцин) в количестве от 50% до 99,9% от общей массы композиции. См. Eljamal et al., Патент США №6582729, колонка 4, строки 12-19 и колонка 5, строка 55 до колонки 6, строка 31. Однако такой подход уменьшает количество активного вещества, которое может быть доставлено в фиксированном количестве порошка. Таким образом, для достижения намеченных результатов лечения требуется увеличить количество сухого порошка; например, может потребоваться несколько вдохов и/или частое назначение. Тем не менее, другие подходы предусматривают использование устройств, в которых применяются механические силы по отношению к мелким частицам, такие как давление сжатых газов, для разрыва адгезии между частицам во время или сразу перед введением. См., например, Патенты США №№7601336 к Lewis et al., 6737044 к Dickinson et al., 6546928 к Ashurst et al., или Патентная заявка США 20090208582 к Johnston et al.
Еще одним ограничением, которое является общим для каждого из этих способов, является то, что обычные аэрозоли включают в себя значительное количество инертных носителей, растворителей, эмульгаторов, пропеллентов, и других немедикаментозных материалов. Как правило, большое количество немедикаментозного материала необходимо для эффективного состава сухих вдыхаемых частиц, достаточно мелких для альвеолярного транспорта (например, менее 5 микрон; предпочтительно менее 3 микрон). Однако такое количество немедикаментозного материала ведет также к уменьшению чистоты и количества активного лекарственного вещества, которое может быть доставлено. Таким образом, эти способы по существу неспособны обеспечить введение высоких доз активного препарата непосредственно в транспортную систему пациента.
Таким образом, остается необходимость в составах для аэрозолей с частицами малых размеров, которые будут высокодисперсны. Кроме того, требуются способы для производства аэрозолей, содержащих большее количество лекарственного вещества и меньшее количество немедикаментозного материала. Наконец, необходим способ, который позволит пациенту быстро ввести единичную дозу с помощью одного или двух небольших вдохов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к вдыхаемым сухим частицам, которые содержат один или более одновалентного катиона металлов (например, Na+), и к сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые частицы. В частности, аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам, содержащим вдыхаемые сухие частицы, которые включают соли одновалентных катионов металлов в количестве по меньшей мере около 3% от веса сухой частицы; вдыхаемые сухие частицы имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 10 микрон или менее, и соотношение дисперсности (1/4 бар), менее чем около 2, измеряемое с помощью лазерной дифракции (RODOS/HELOS системы). Вдыхаемые сухие частицы, которые состоят на 10% из лейцина и на 90% из NaCl; либо на 60% из лейцина и на 40% из NaCl, и вдыхаемые сухие частицы, которые содержат двухвалентные катионы металлов в количестве 3% и более от веса сухой частицы, не включены в изобретение. Предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы имели объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 5,0 микрон или менее.
Вдыхаемый сухой порошок может иметь соотношение дисперсности (1/4 бар) менее чем около 1,5 при измерении при 1 бар и 4 бар параметрах дисперсности на системах лазерной дифракции HELOS/RODOS. Вдыхаемый сухой порошок может иметь фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 5,6 микрон по меньшей мере в 45% и/или фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 3,4 микрон по меньшей мере в 30%, и/или фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 5,0 микрон не менее чем в 45%. Вдыхаемый сухой порошок может иметь массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) около 5 микрон или меньше.
Соль одновалентных катионов металлов, представленная в сухих вдыхаемых частицах, может иметь растворимость ≥0,5 г/л в воде или ≥400 г/л в воде при 25°C, при 1 баре. В некоторых вариантах воплощения, соль одновалентного металла отбирают из группы, состоящей из соли натрия, соли калия, соли лития и их комбинаций. Предпочтительные соли включают натрия хлорид, натрия лактат, натрия цитрат, натрия сульфат натрия или их комбинации. Другие предпочтительные соли включают в себя калия хлорид, калия цитрат и их комбинации.
Вдыхаемый сухой порошок может к тому же включать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Вспомогательное вещество может присутствовать в любом желаемом количестве. В некоторых вариантах воплощения, вспомогательное вещество выбирают из группы, состоящей из лейцина, мальтодекстрина, маннита и их комбинаций.
Вдыхаемый сухой порошок может иметь плотность утряски более 0,4 г/см3, более 0,5 г/см3 или более 0,6 г/см3.
При желании, вдыхаемый сухой порошок может содержать фармацевтически активное средство. Фармацевтически активное средство может быть компонентом вдыхаемых сухих частиц, или его можно смешать с вдыхаемыми сухими частицами. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтически активное средство является антибиотиком, LABA (бета-2-агонистом длительного действия), LAMA мускариновым антагонистом длительного действия), кортикостероидом, или любой их комбинацией.
В других вариантах воплощения, активное фармацевтическое средство является макромолекулой. Примером макромолекулы могут быть цитокин, хемокин, фактор роста, гормон или антитело.
Аспекты изобретения также относятся к способу лечения заболеваний дыхательной системы, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.
Аспекты изобретения также относятся к способу лечения или предупреждения обострений заболеваний дыхательной системы, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.
Аспекты изобретение также относятся к способу лечения или профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.
Аспекты изобретения также относятся к сухим порошкам, описанным в настоящем документе, которые используются в терапии и для лечения или профилактики заболеваний, как описано в настоящем документе.
В настоящем документе описаны вдыхаемые сухие частицы, которые содержат один или более одновалентных катионов металлов (например, Na+ или K+), и сухие порошки, которые содержат вдыхаемые частицы. В частности, аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые сухие частицы, содержащие соли одновалентных катионов металлов в количестве по меньшей мере около 3% от веса сухой частицы. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки также могут содержать фармацевтически активные средства (например, терапевтические и/или профилактические средства). Например, одно или более активных средств входят в совместный состав (например, совместно высушенные распылением, совместно лиофилизированные, обработанные с помощью сверхкритических технологий на основе жидкостей и т.д.) с одной или более одновалентной солью (-ями) и, возможно, с одним или более вспомогательным веществом (-ами), для образования вдыхаемой сухой частицы. В другом примере, во вдыхаемые сухие порошки включают вдыхаемые сухие частицы, содержащие один или несколько одновалентных катионов металлов; они могут быть использованы в качестве носителей частиц для доставки одного или более фармацевтически активных веществ (например, в виде смеси вдыхаемых сухих частиц и одного или нескольких фармацевтически активных средств). В дальнейшем примере, одно или более активное вещество включено в состав совместно с одной или более одновалентной солью для образования вдыхаемых сухих частиц.
Эти вдыхаемые сухие частицы с совместным составом (включая первое, второе и т.д. активное вещество) могут быть использованы как таковые (сами по себе), или как носители частиц для доставки одного или нескольких дополнительных активных веществ (второе, третье, четвертое и т.д. активное вещество). Дополнительное активное вещество (-а) может быть, например, в микронизированной форме. Одно или несколько дополнительных активных веществ могут быть такими же активными веществами, которые представлены в совместном составе сухой частицы; другими активными веществами; или комбинацией из них.
Подходящие активные вещества включают, но не ограничиваются этим, мукоактивные или муколитические средства, сурфактанты, антибиотики, противовирусные, антигистаминные, препараты, подавляющие кашель, бронходилятаторы, противовоспалительные средства, стероиды, вакцины, адъюванты, отхаркивающие, макромолекулы, а также препараты, которые полезны при постоянном приеме при муковисцидозе (CF). Предпочтительные активные вещества включают в себя, но не ограничиваются этим, бета-2-агонисты длительного действия (например, формотерол, сальметерол), бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), кортикостероиды (например, флутиказон), мускариновые антагонисты длительного действия (например, тиотропий), антибиотики (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), цитокины, хемокины, факторы роста и их комбинации.
Для сухих порошков, предназначенных для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными активными веществами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации.
Вдыхаемые сухие частицы данного изобретения, как правило, мелкие и рассеянные и могут быть использованы для введения фармацевтически активного вещества в легкие, в том числе и глубоко в легкие, для местного воздействия в легких и/или для абсорбции через легкие для системного воздействия. Вдыхаемые сухие частицы могут также быть крупными и рассеянными.
В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, описанные в настоящем документе, мелкие и высокодисперсные, и имеют другие свойства, которые позволяют им быть доставленными в дыхательные пути, в том числе верхние воздухоносные пути и глубокие отделы легких при ингаляции, такие как высокая дисперсность, независимость от скорости воздушного потока и/или минимизированное рото-глоточное осаждение. Соответственно, сухие порошки и сухие частицы, описанные в настоящем документе, пригодны для доставки фармацевтически активных веществ в верхние дыхательные пути или глубоко в легкие для местного или системного воздействия.
В дополнение к тому, что они малы и диспергируемы, вдыхаемые сухие частицы, как правило, имеют плотность одновалентных катионов металлов (например, Na+ и K+) и/или плотность фармацевтически активного вещества. К примеру, сухие частицы могут содержать высокий процент соли одновалентных катионов металлов (т.е. быть плотностью как соли одновалентных катионов металлов) и/или содержать соли одновалентных катионов металлов, которые диссоциируют с освобождением двух или более молей одновалентных катионов металлов на один моль соли. В качестве альтернативы или в дополнение, сухие частицы могут содержать высокий процент одного или нескольких фармацевтически активных веществ. Соответственно, в некоторых аспектах, вдыхаема сухая частица в данном изобретении может иметь плотность соли одновалентных катионов металлов (например, соль натрия или соль, калия) и/или плотность активного вещества и быть мелкой и диспергируемой.
В другом аспекте, вдыхаемые сухие частицы имеют плотные массы (например, плотность утряски или поверхностную массовую плотность более 0,4 г/см3; или, по меньшей мере, около 0,45 г/см3 или более; около 0,5 г/см3 или более; примерно 0,55 г/см3 или более; примерно 0,6 г/см3 или более; около 0,7 г/см3 или более; или около 0,8 г/см3 или более), мелкие и диспергируемые.
Вдыхаемые сухие частицы, как правило, мелкие; обладают, к примеру, геометрическими диаметрами (ОСГД) менее 10 микрон, между 0,5 микрон и 10 микрон, от 1 микрона до 7 микрон или от 1 микрона до 5 микрон. Необязательно, массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) сухого порошка может быть менее 10 микрон; менее 5 микрон; между 0,5 и 10 микрон; более предпочтительно от 1 до 5 микрон; более предпочтительно от 1 до 3 микрон; или от 3 до 5 микрон. Частицы необязательно имеют плотность утряски или поверхностную массовую плотность более 0,4 г/см3; более 0,45 г/см3; более 0,55 г/см3; между 0,45 г/см3 и 1,2 г/см3, или между 0,55 г/см3 и 1,0 г/см3. Они также, как правило, диспергируемые.
Вдыхаемые сухие частицы также могут быть крупными, например, они могут обладать ОСГД между 10 микрон и 30 микрон, или между 10 микрон и 20 микрон. Необязательно, МСАД сухого порошка может быть между 0,5 и 10 микрон; более предпочтительно между 1 и 5 микрон. Частицы необязательно имеют плотность утряски или поверхностную массовую плотность между 0,01 г/см3 и 0,4 г/см3, или между 0,05 г/см3 и 0,25 г/см3. Они также, как правило, диспергируемые.
Вдыхаемые сухие порошки, которые содержат мелкие частицы и которые диспергируемые в воздухе, и предпочтительно плотные (например, плотные, как одновалентные катионы металлов и/или фармацевтически активные вещества) являются традиционной точкой зрения. Хорошо известно, что склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размера частиц. См., например, Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994.
Вдыхаемый сухой порошок и сухие частицы, описанные в настоящем документе, являются мелкими, диспергируемыми и плотными (например, плотность одновалентных катионов металлов (например, натрийсодержащая соль (соли)), активные вещества) и/или массовая плотность) и предоставляют преимущества для их назначения и/или терапевтического использования. Например, желаемая терапевтически эффективная доза активного вещества может быть доставлена, когда субъект вдыхает небольшой объем сухого порошка. Таким образом, по сравнению с обычными сухими порошками, такими как порошки, которые содержат лактозу в качестве переносчика частиц, меньшее количество порошка будет необходимо вводить для того, чтобы доставить желаемую дозу фармацевтически активного вещества. Например, желаемая доза может быть доставлена с помощью одного или двух вдохов через ингаляторы капсульного типа или пузырькового типа.
В некоторых вариантах воплощения, представленных в настоящем документе, вдыхаемые сухие порошки, которые содержат вдыхаемые частицы, которые являются малыми и диспергируемыми в воздухе без необходимости в дополнительном источнике энергии помимо вдоха субъекта. Таким образом, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки активных веществ в дыхательные пути без использования больших количеств неактивных компонентов (например, вспомогательных веществ, таких как лактозные переносчики частиц) в частицах или порошках, или с помощью устройств, которые прилагают механическую силу, чтобы разорвать агрегированные или агломерированные частицы во время или непосредственно перед назначением. Например, такие устройства, как пассивные ингаляторы сухого порошка могут быть использованы для доставки сухого порошка, который содержит одну или несколько солей одновалентных катионов и одно или более активное вещество, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не содержат никаких вспомогательных веществ (например, лейцин) в частицах или порошках.
Здесь представлены, в некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или более солей двухвалентных катионов металлов, таких как магний- или кальций-содержащие соли, где двухвалентные катионы металлов присутствуют в количестве менее чем 3% от веса.
В одном аспекте, вдыхаемые частицы являются не только мелкими и высокодисперсными, но и могут содержать большое количество активного вещества, например 5% или более; 10% или более; 20% или более; 30% или более; 40% или более; 50% или более; 60% или более; 70% или более; 80% или более; 90% или более; 95% или более; или 97% или более от веса сухой частицы. Когда вспомогательное вещество включено во вдыхаемый сухой порошок или частицы, вспомогательное вещество может содержать около 50% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигуры 1A-1E представляют графики, иллюстрирующие распределение аэродинамических частиц по размерам для образца сухого порошка данного изобретения, которое измеряют восьмиэтапным каскадным импактором типа Андерсен (ACI). Графики показывают, что все пять сухих порошков были вдыхаемого размера.
Фигуры 2A и 2B представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX (флутиказона пропионат/сальметерола ксинафоат) на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.2B) и клеток эозинофилов (фиг.2B) в овальбуминовой (OVA) модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении воспаления.
Фигуры 3A-3C представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX (флутиказона пропионат/сальметерола ксинафоат) на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.3A) и клеток эозинофилов (фиг.3B), а также в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей (фиг.3C) в овальбуминовой (OVA) модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении как воспаления, так и гиперреактивности дыхательных путей.
Фигура 4 представляет график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка FP/SX на основе одновалентных катионов в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей в овальбуминовой модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении гиперреактивности дыхательных путей.
Фигура 5 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка тиотроприума бромида (TioB) на основе одновалентных катионов в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей в овальбуминовой модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (TioB) остается эффективным в лечении гиперреактивности дыхательных путей.
Фигуры 6A-6C представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.6A) и клеток эозинофилов (фиг.6B), а также в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей (фиг.6C) в модели домашней клещевой пыли (HDM) аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении как воспаления, так и гиперреактивности дыхательных путей.
Фигура 7 представляет график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка ципрофлоксацина (IV поколение) в лечении бактериальной пневмонии в условиях in vivo в модели на мышах. График показывает, что высушенный распылением ципрофлоксацин активен в отношении P. aeruginosa.
Фигуры 8 и 9 представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка инсулина на основе одновалентных катионов при нагрузке 8% и 5%, соответственно, в снижении уровня глюкозы в крови у мышей.
Фигуры 10A и 10B представляют графики, иллюстрирующие способность состава сухого порошка иммуноглобулина G (IgG) доставлять IgG как в легкие, так и в сыворотку мышей. Эти графики показывают, что доставка крупных протеинов в легкие составами протеинов и одновалентных катионов солей, высушенных распылением, возможно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к вдыхаемым сухим частицам, которые содержат один или более одновалентных катионов металлов (например, Na+), и сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые частицы. Сухие частицы могут также содержать фармацевтически активное средство, или могут быть использованы в качестве частиц-носителей для доставки» фармацевтически активных средств. Вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении, как правило, мелкие и диспергированные, и могут быть использованы для введения фармацевтически активного средства в легкие, в том числе в глубокие отделы легких, для местного воздействий на легкие или для абсорбции через легкие с целью системного воздействия.
В дополнение к малым размерам и диспергируемости, вдыхаемые сухие частицы, как правило, имеют плотность одновалентных катионов металлов (например, Na+) и/или фармацевтически активных средств. Вдыхаемые сухие порошки, которые содержат мелкие частицы, диспергируемы в воздухе и имеют предпочтительную плотность (например, плотность одновалентных катионов металлов и/или фармацевтически активных веществ), являются отклонением от традиционной точки зрения.
Хорошо известно, что склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размера частицы. См., например, Hickey, A at al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols», Parmaceutical Technology, August, 1994 год.
Представленные здесь вдыхаемые сухие порошки содержат вдыхаемые частицы, которые являются мелкими и диспергируемыми в воздухе без дополнительных источников энергии за исключением вдоха субъекта.
Таким образом, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки активных веществ в дыхательные пути без включения большого количества неактивных компонентов (например, вспомогательных веществ таких как лактоза как частица носитель) в частицы или порошки, или с помощью устройств, которые применяют механическую силу для разрыва агрегированных или агломерированный частиц во время или непосредственно перед введением.
Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые частицы в данном изобретении могут быть плотным как одновалентные катионы металлов (например, соль(и), содержащая натрия, и/или активное вещество).
Таким образом, с одной точки зрения, вдыхаемые частицы являются не только мелкими и высокодисперсными, но также могут содержать большое количество одновалентных катионов металлов и/или фармацевтически активного вещества. Соответственно, необходимо вводить меньшее количество порошка для доставки желаемой дозы фармацевтически активного вещества по сравнению с традиционными сухими порошками, такими как порошки, которые содержат лактозу в качестве частицы носителя. Например, желаемая доза может быть доставлена с помощью одного или двух вдохов через ингалятор капсульного или пузырькового типа.
Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, описанные здесь, являются мелкими и высокодисперсными, а также имеют другие свойства, такие как высокая дисперсность, независимость от скорости потока воздуха, и сведенное к минимуму осаждение в ротоглотке, что позволяет им при вдыхании попадать в дыхательные пути, включая как верхние воздухоносные пути, так и глубокие отделы легких. Соответственно, сухие порошки и сухие частицы, описанные здесь, подходят для доставки фармацевтически активных веществ в верхние воздухоносные пути или глубокие отделы легких с целью местного либо системного воздействия.
Определения
Термин «сухой порошок», используемый здесь, относится к композиции, которая содержит мелкодисперсные вдыхаемые сухие частицы, которые способны быть дисперсны в устройстве для ингаляции и в дальнейшем доступны для вдыхания субъектом. Такой сухой порошок может содержать примерно до 25%, примерно до 20% или примерно до 15% воды или других растворителей; или быть по существу свободным от воды или другого растворителя; или быть безводным.
Термин «сухие частицы», используемый здесь, относится к вдыхаемым частицам, которые могут содержать примерно до 25%, примерно до 20% или примерно до 15% воды или других растворителей; или быть по существу свободными от воды или другого растворителя; или быть безводными.
Термин «вдыхаемый», используемый здесь, относится к сухим частицам или сухим порошкам, которые являются подходящими для доставки в дыхательные пути (например, для легочной доставки) субъекта путем вдыхания. Вдыхаемые сухие порошки или сухие частицы имеют массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) примерно менее 10 микрон, предпочтительно от примерно 5 микрон или менее.
Термин «мелкий» используется здесь для описания вдыхаемых сухих частиц и относится к частицам, которые имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 10 микрон или менее, предпочтительно около 5 микрон или менее. ОСГД может также называться объемный средний диаметр (ОСД), х50 или Dv50.
В употребимом здесь значении, термин «назначение» или «введение» сухих вдыхаемых частиц относится к внедрению вдыхаемых сухих частиц в дыхательные пути субъекта.
В употребимом здесь значении, термин «дыхательные пути» включает верхние дыхательные пути (например, носовые ходы, полость носа, горло и глотку), дыхательные воздухоносные пути (например, гортань, трахею, бронхи и бронхиолы) и легкие (например, респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы).
Термин «диспергируемый» является термином, который описывает свойство сухого порошка или сухих частиц распространяться во вдыхаемых аэрозолях. Диспергируемость сухого порошка или сухих частиц выражается здесь как индекс отношения объемного среднего геометрического диаметра (ОСГД), измеренного при давлении дисперсии (т.е. регуляторном) в 1 бар, к ОСГД, измеренному при давлении дисперсии (т.е. регуляторном) в 4 бара; ОСГД при 0,5 бар деленный на ОСГД при 4 барах, измеренные HELOS/RODOS; ОСГД при 0,2 бар, деленный на ОСГД при 2 барах, как измеренные HELOS/RODOS; или ОСГД при 0,2 барах, деленный на ОСГД при 4 барах, измеренные HELOS/RODOS. Эти индексы отношения упоминаются здесь как «1 бар/4 бар», «0,5 бар/4 бар», «0,2 бар/2 бар» и «0,2 бара/4 бар»; диспергируемость, соответственно, коррелирует с низким показателем индекса отношения. Например, 1 бар/4 бар относится к ОСГД вдыхаемых сухих частиц или порошков, выпущенных из отверстия диспергатора для сухого порошка RODOS (или равноценной техники) примерно при 1 бар, измеренному HELOS или другим лазерным дифракционным анализатором, разделенному на ОСГД тех же вдыхаемых сухих частиц или порошков, измеренному HELOS/RODOS при давлении 4 бар. Таким образом, высокодисперсный сухой порошок или сухие частицы будут иметь соотношения 1 бар/4 бар или 0,5 бар/4 бар, близкие к 1,0. Высокодисперсные порошки имеют низкую тенденцию к агломерации, агрегации или склеиванию вместе и/или, если они агломерированы, агрегированы или склеены вместе, то их легко диспергировать или деагломерировать когда их выпускают из ингалятора и они вдыхаются субъектом. Диспергируемость также может быть оценена путем замера размеров, испускаемых из ингалятора в зависимости от скорости потока. ОСГД также может называться объемным средним диаметром (ОСД), х50 или Dv50.
Термины «ТФЧ (<5,6)», «ТФЧ (<5,6 микрон)» и «тонкодисперсная фракция частиц менее 5,6 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции образцов сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,6 микрон. Например, ТФЧ (<5,6) может быть определена путем деления массы вдыхаемых сухих частиц, которые осаждаются на первом этапе и на собирательном фильтре второго этапа, осевших на каскадном импакторе типа Андерсен (ACI), на массу вдыхаемых сухих частиц, взвешенных в капсуле для доставки к инструменту. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<5,6)», где ОД (total dose) означает полную дозу. Аналогичное измерение может быть проведено с использованием восьмиэтапного ACI. Отсечения восьмиэтапного ACI различные при стандартной скорости потока 60 л/мин, но ТФЧ_ОД (<5,6) могут быть экстраполированы на полный набор данных всех восьми этапов. Результат восьмиэтапного ACI может быть вычислен по USP способу с использованием доз, собранных в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения ТФЧ.
Термины «ТФЧ (<5,0)», «ТФЧ<5 мкм», «ТФЧ (<5,0 микрон)» и «фракция тонкодисперсных частиц менее 5,0 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,0 микрометров. Например, ТФЧ (<5,0) может быть определена с использованием восьмиэтапного ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин, экстраполируя из полного набора данных всех восьми этапов. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<5,0)», где ОД (total dose) означает полную дозу. При использовании в сочетании с распределением геометрического размера, такого как дают Malvem Spraytec, Malvem Mastersizer или Sympatec HELOS измерители частиц, «ТФЧ (<5,0)» относится к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют геометрический диаметр менее 5,0 микрометров.
Термины «ТЧД (<4,4)», «ТЧД<4,4 мкм», «ТЧД (<4,4 микрон)» и «доза тонкодисперсных частиц менее 4,4 микрона», в употребимом здесь значении, относятся к массе вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 4,4 микрометра. Например, ТЧД<4,4 мкм может быть определена, используя восьмиэтапный ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин и, суммируя массу, осажденную на фильтре, и этапах 6, 5, 4, 3 и 2 для единичной дозы порошка запущенной в ACI.
Термины «ТФЧ (<3,4)», «ТФЧ (<3,4 микрон)» и «тонкодисперсная фракция частиц менее 3,4 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Например, ТФЧ (<3,4) может быть определена путем деления массы вдыхаемых сухих частиц, которые осаждаются на собирательном фильтре второго этапа, осевших на ACI, на массу вдыхаемых сухих частиц, взвешенных в капсуле для доставки к инструменту. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<3,4)», где ОД (общая доза) означает полную дозу. Аналогичное измерение может быть проведено с использованием восьмиэтапного ACI. Результат восьмиэтапного ACI также может быть вычислен по USP способу с использованием доз, собранных в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения ТФЧ.
Термины «ТФЧ (<5,0)», «ТФЧ (<5,0 микрон)» и «фракция тонкодисперсных частиц менее 5,0 микрона», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,0 микрон. Например, ТФЧ (<5,0) может быть определена с использованием восьмиэтапного ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин, экстраполируя из полного набора данных всех восьми этапов. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ_ОД (<5,0)», где ОД означает полную дозу.
В используемом здесь значении, термин "выпускаемая доза" или "ВД" означает указание на доставку лекарственного состава из подходящего ингалятора после момента впрыска или дисперсии. Более конкретно, для сухих порошковых составов, ВД является мерой процентной части порошка, который выделяет одна доза и который выходит из мундштука ингаляторного устройства. ВД определяется как отношение дозы, доставленной ингалятором к номинальной дозе (например, масса порошка на единицу дозы, помещенная в соответствующий ингаляторный прибор до впрыска). ВД является экспериментально измеряемым параметром, и может быть определена используя USP способ Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007. Этот способ использует in vitro настройки устройства для имитации дозирования пациента.
Термин "капсула испускаемой порошковой массы" или "СЕРМ", используемый здесь, относится к количеству состава сухого порошка, который испускает из капсулы или доза одного контейнера на протяжении одного акта вдыхания. СЕРМ измеряется гравиметрическим, как правило, путем взвешивания капсулы до и после акта вдыхания, чтобы определить массу состава порошка, который израсходован. СЕРМ может быть выражена в виде массы израсходованного порошка в миллиграммах, или в процентах от порошковой массы, наполняемой капсулу изначально до акта вдыхания.
Термин "эффективное количество", используемый здесь, относится к количеству активного вещества, необходимого для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта, например количество, достаточное для снижения патогенной нагрузки (например, бактерий, вирусов); уменьшение симптомов (например, лихорадка, кашель, чихание, выделения из носа, диарея и т.п.); снижение вероятности возникновения инфекции; уменьшение вирусной репликации; улучшение или предотвращение ухудшения дыхательной функции (например, увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ1 и/или отношения объема форсированного выдоха в 1 секунду ОФВ1 к форсированной жизненной емкости ОФВ1/ЖЕЛ, снижению бронхоконстрикции); достижение эффективной сывороточной концентрации фармацевтически активного вещества; увеличение мукоцилиарного клиренса; снижение общего количества воспалительных клеток или модулирование профиля количества воспалительных клеток. Актуальное эффективное количество для конкретной ситуации может варьироваться в зависимости от конкретного сухого порошка или сухой частицы, способа введения и возраста, массы тела, общего состояния здоровья субъекта, а также тяжести симптомов и состояния, которое требует лечения. Подходящие количества сухих порошков и сухих частиц для введения и схему дозировки для конкретного пациента определяет врач-специалист на основе этих и других соображений.
Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", используемый здесь, означает, что вспомогательное вещество может быть доставлено в легкие без выраженного неблагоприятного токсического воздействия на легкие. Такие вспомогательные вещества, как правило, считаются безопасными (GRAS) Администрацией США по контролю за продуктами и лекарствами.
Все ссылки на соли (например, натрий содержащие соли) здесь включают безводные формы и все гидратированные формы солей.
Все весовые проценты даны на сухой основе.
Сухие порошки и сухие частицы
Аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам и сухим частицам, которые содержат одну или более солей одновалентных катионов металлов, предпочтительно одну или более соль натрия и/или соль калия.
Химический состав
С одной точки зрения, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат одну или несколько солей одновалентных катионов металлов, таких как натриевая соль, калиевая соль и/или литиевая соль, но не содержат фармацевтически активного вещества. Эти виды сухих вдыхаемых частиц могут использоваться в качестве носителей для доставки фармацевтически активного вещества в дыхательные пути (например, легкие) для местного или системного воздействия. Например, данный вид вдыхаемой сухой частицы может быть смешан с фармацевтически активным веществом, например, в виде микронизированного порошка, для получения сухого порошка в данном изобретении.
С другой точки зрения, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат одну или несколько солей одновалентных катионов металлов, таких как натриевая соль и/или калиевая соль, а также содержат фармацевтически активное вещество. Эти виды вдыхаемых сухих частиц могут быть получены, например, путем сушки распылением сырья, которое содержит соли одновалентных катионов металлов, фармацевтически активное вещество и, возможно, вспомогательное вещество, как описано здесь. Этот вид сухой частицы может быть использован для доставки фармацевтически активного вещества в дыхательные пути (например, легкие) для местного или системного воздействия.
В дальнейшем аспекте, вдыхаемые сухие частицы содержат одну или более солей одновалентных металлов катионов и одно или более активное вещество. Эти сухие частицы, кроме того, могут быть скомбинированы с одним или более активным вещество, например, путем смешивания, для формирования вдыхаемого сухого порошка.
Изобретение исключает вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, которые состоят из 10% лейцина и 90% NaCl; либо 60% лейцина и 40% NaCl. Изобретение также исключает вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, которые содержат двухвалентные катионы металлов (например, в виде соли) в количестве 3% или более; либо которые содержат соли двухвалентных катионов металлов в количестве 5% и более. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают натрия хлорид. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают натрия цитрат или лимонную кислоту. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают калия фосфат. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают калия сульфат. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают фосфолипид в качестве вспомогательного вещества. Некоторые примеры фосфолипидов включают дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC). В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают сурфактант в качестве активного вещества. Некоторые примеры сурфактантов включают фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC). В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают лактозу в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают лейцин в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают маннит в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают двухвалентную соль. К примерам двухвалентных солей относят соли кальция и магния.
Желаемые соли одновалентных металлов (например, соли натрия, соли калия) имеют одно или предпочтительно два или более следующих свойств: (i) могут быть переработаны во вдыхаемые сухие порошки; (ii) обладают достаточной физико-химической стабильностью в виде сухого порошка для облегчения производства порошка, который является диспергируемым и физически стабильным в определенном диапазоне условий, в том числе и при воздействии повышенной влажности; (iii) подвергаются быстрому растворению при осаждении в легких, например, половина массы катионов соли одновалентных металлов может быть растворена менее чем за 30 минут, менее чем за 15 минут, менее чем за 5 минут, менее чем за 2 минуты, менее чем за 1 минуту, или менее чем за 30 секунд; (iv) не обладает свойствами, которые могут привести к плохой переносимости или побочным эффектам, таким как значительный экзотермический или эндотермический нагрев раствора (ΔН); например, ΔН ниже чем примерно -10 ккал/моль или больше чем примерно 10 ккал/моль. Скорее всего, предпочтительный ΔН составляет примерно между около -9 ккал/моль и около 9 ккал/моль; между около -8 ккал/моль и около 8 ккал/моль; между около -7 ккал/моль и около 7 ккал/моль; между около -6 ккал/моль и около 6 ккал/моль; между около -5 ккал/моль и около 5 ккал/моль; между примерно -4 ккал/моль и около 4 ккал/моль; между около -3 ккал/моль и около 3 ккал/моль; между около -2 ккал/моль и около 2 ккал/моль; между около -1 ккал/моль и около 1 ккал/моль; или около 0 ккал/моль.
Подходящие соли натрия, калия и лития могут иметь желаемые характеристики растворимости. В целом, высоко- или умеренно растворимые соли натрия и калия являются предпочтительными. Например, соли натрия и калия, содержащиеся во вдыхаемых сухих частицах и сухих порошках могут иметь растворимость в дистиллированной воде при комнатной температуре (20-30°C) и 1 бар по меньшей мере, около 0,4 г/л; по меньшей мере, около 0,85 г/л; по меньшей мере, около 0,90 г/л; по меньшей мере, около 0,95 г/л; по меньшей мере, около 1,0 г/л; по меньшей мере, около 2,0 г/л; по меньшей мере, около 5,0 г/л; по меньшей мере, около 6,0 г/л; по меньшей мере, примерно 10,0 г/л; по меньшей мере, около 20 г/л; по меньшей мере, около 50 г/л; по меньшей мере, около 90 г/л; по меньшей мере, около 120 г/л; по меньшей мере, около 500 г/л; по меньшей мере, около 700 г/л или по меньшей мере, около 1000 г/л. Предпочтительно, соли натрия и калия имеют растворимость больше чем около 0,90 г/л, более 2,0 г/л или более чем около 90 г/л. Как вариант, соли натрия и калия, содержащиеся во вдыхаемых сухих частицах и сухих порошках, могут иметь растворимость в дистиллированной воде при комнатной температуре (20-30°C) и 1 бар между, по меньшей мере, около 0,4 г/л и около 200 г/л; между приблизительно 1,0 г/л и около 120 г/л; между 5,0 г/л и около 50 г/л.
Подходящие соли натрия, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах в данном изобретении, например: натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сульфат, натрия лактат, натрия ацетат, натрия бикарбонат, натрия карбонат, натрия стеарат, натрия аскорбат, натрия бензоат, натрия бифосфат, натрия фосфат двухосновный, натрия фосфат, натрия бисульфит, натрия борат, натрия глюконат, натрия метасиликат, натрия пропионат и тому подобные. В предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия хлорид, натрия цитрат, натрия лактат, натрия сульфат или любую комбинацию этих солей. В другом предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия лактат, натрия сульфат, или любую комбинацию этих солей. В другом аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия ацетат, натрия карбонат, натрия глюконат или любую комбинацию этих солей.
Подходящие соли калия включают, например, калия хлорид, калия цитрат, калия бромид, калия йодид, калия бикарбонат, калия нитрит, калия персульфат, калия сульфит, калия сульфат, калия бисульфит, калия фосфат, калия ацетат, калия цитрат, калия глутамат, дикалия гуанилат, калия глюконат, калия малат, калия аскорбат, калия сорбат, калия сукцинат, калия натрия тартрат и любые их комбинации. Например, сухие порошки и сухие частицы включают калия хлорид, калия цитрат, калия фосфат, калия сульфат или любую комбинацию этих солей. В предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают калия хлорид и/или калия цитрат.
Подходящие соли лития включают, например, лития хлорид, лития бромид, лития карбонат, лития нитрат, лития сульфат, лития ацетат, лития лактат, лития цитрат, лития аспартат, лития глюконат, лития малат, лития аскорбат, лития оротат, лития сукцинат или/и их комбинации.
Сухой порошок и частицы в данном изобретении могут содержать высокий процент солей натрия и/или солей калия в композиции и могут иметь плотность катионов натрия (Na+) и/или катионов калия (K+). Сухие частицы могут содержать 3% или более; 5% или более; 10% или более; 15% или более; 20% или более; 25% или более; 30% или более; 35% или более; 40% или более; 50% или более; 60% или более; 70% или более; 75% или более; 80% или более; 85% или более; 90% или более; или 95% или более соли натрия или соли калия по весу.
Как вариант или дополнительно, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одновалентную соль катионов металлов (например, соль натрия или соль калия), которая обеспечивает одновалентные катионы (например, Na+ или K+) в количестве по меньшей мере около 3% от веса вдыхаемых сухих частицам. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут включать в себя соль натрия или соль калия, которая обеспечивает Na+ или K+, в количестве, по меньшей мере, около 5% от веса; по меньшей мере, около 7% от веса; по меньшей мере, около 10% от веса; по меньшей мере, около 11% от веса; по меньшей мере, около 12% от веса; по меньшей мере, около 13% от веса; по меньшей мере, около 14% от веса; по меньшей мере, около 15% от веса; по меньшей мере, около 17% от веса; по меньшей мере, около 20% от веса; по меньшей мере, около 25% от веса; по меньшей мере, около 30% от веса; по меньшей мере, около 35% от веса; по меньшей мере, около 40% от веса; по меньшей мере, около 45% от веса; по меньшей мере, около 50% от веса; по меньшей мере, около 55% от веса; по меньшей мере, около 60% от веса; по меньшей мере, около 65% от веса или по меньшей мере, около 70% от веса вдыхаемых сухих частиц.
В некоторых вариантах воплощения сухие частицы мелкие, диспергируемые и желательно имеют плотность либо катионов одновалентных металлов (например, натрия, калия), либо катионов солей одновалентных металлов (например, содержат по меньшей мере около 30% или по меньшей мере около 40% (в/в) катионов солей одновалентных металлов), и/или плотность активного вещества. В другом аспекте изобретения, сухие частицы мелкие, диспергируемые, и плотные по массе (например, плотность утряски, поверхностная массовая плотность). В данном последнем аспекте, частицы могут быть плотными, как катионы солей одновалентных металлов (например, натрия, калия), или могут иметь низкую загрузку катионов солей металлов в составе.
При желании, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат один или несколько других солей в дополнение к соли натрия и/или соли калия, такие как одна или более нетоксичные соли таких элементов, как магний, кальций, алюминий, кремний, скандий, титан, ванадий, хром, кобальт, никель, медь, марганец, цинк, олово, серебро и тому подобные.
Подходящие соли магния, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах, описанных здесь, включают, например, магния фторид, магния хлорид, магния бромид, магния йодид, магния фосфат, магния сульфат, магния сульфит, магния карбонат, магния оксид, магния нитрат, магния борат, магния ацетат, магния цитрат, магния глюконат, магния малеат, магния сукцинат, магния малат, магния таурат, магния оротат, магния глицинат, магния нафтенат, магния ацетилацетонат, магния формиат, магния гидроксид, магния стеарат, магния гексафторосиликат, магния салицилат или/и любые их комбинации. В предпочтительном аспекте, сухой порошок или сухие частицы включают магния сульфат, магния лактат, магния хлорид, магния цитрат и магния карбонат. Предпочтительными солями магния являются магния сульфат и магния лактат.
Подходящие соли кальция, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах, описанных здесь, включают, например, кальция хлорид, кальция сульфат, кальция лактат, кальция цитрат, кальция карбонат, кальция ацетат, кальция фосфат, кальция альгинат, кальция стеарат, кальция сорбат, кальция глюконат и тому подобные. В некоторых предпочтительных аспектах, сухой порошок или сухие частицы в данном изобретении не содержат кальция фосфат, кальция цитрат и/или кальция хлорид.
Когда вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат соли катионов двухвалентных металлов, таких как соли кальция или соли магния, и соли одновалентных катионов, двухвалентные катионы, в качестве компонента одной или нескольких солей, присутствует в количестве менее 5% от веса сухой частицы; менее 3% от веса сухой частицы; между 0,01% и 2,9% от веса сухой частицы; либо от 0,1% до 2,9% от веса сухой частицы.
Вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одну или более солей катионов одновалентных металлов (например, соли натрия и/или соли калия) в общем количестве от примерно 1% до примерно 20% от веса вдыхаемых сухих частиц; от примерно 21% до примерно 60% от веса вдыхаемых сухих частиц; или примерно от 61% до примерно 100% от веса вдыхаемых сухих частиц. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одну или более солей катионов одновалентных металлов (например, соли натрия и/или соли калия) в общем количестве между примерно 1% и примерно 5%; примерно 5% и примерно 25%; примерно 5% и примерно 15%; примерно 21% и примерно 50%; примерно 21% и примерно 40%; примерно 30% и примерно 40%; примерно 30% и примерно 50%; примерно 61% и примерно 99%; примерно 61% и примерно 90%; примерно 70% и примерно 100%; примерно 70% и примерно 99%; или примерно 80% и примерно 99% от веса вдыхаемых сухих частиц.
При желании, вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, могут включать физиологически или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает в себя любой из стандартных углеводов, сахароспирты и аминокислоты, которые известны в данной области техники, в качестве вспомогательных веществ для ингаляционной терапии либо самостоятельно, либо в любой желаемой комбинации. Эти вспомогательные вещества, как правило, являются относительно легкосыпучими частицами; не утолщаются или полимеризуются при контакте с водой; являются токсикологически безопасными при вдыхании в качестве дисперсного порошка и не взаимодействуют с активным веществом настолько выражено, чтобы отрицательно влиять на желаемый физиологический эффект. Углеводные вспомогательные вещества, которые являются полезными в данной области техники, включают моно- и полисахариды. Представители моносахаридов включают углеводные вспомогательные вещества, такие как декстроза (безводная и моногидрат; также называют глюкоза и глюкозы моногидрат), галактоза, маннит, D-манноза, сорбоза и тому подобные. Представители дисахаридов включают лактозу, мальтозу, сахарозу, трегалозу и тому подобные. Представители трисахаридов включают раффинозу и тому подобные. Другие углеводные вспомогательные вещества включают мальтодекстрин и циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, которые могут быть использованы при желании. Представители сахароспиртов включают маннитол, сорбитол и тому подобное.
Подходящие аминокислотные вспомогательные вещества включают любые встречающиеся в природе аминокислоты, преобразованные в порошок стандартными фармацевтическими методами обработки и включающие неполярные (гидрофобные) аминокислоты и полярные (незаряженные, положительно заряженные и отрицательно заряженные) аминокислоты, как аминокислоты фармацевтического класса, так и просто относящиеся к безопасным (GRAS) Администрацией США по контролю за продуктами и лекарствами. Типичные примеры неполярных аминокислот включают аланин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан и валин. Типичные примеры полярных незаряженных аминокислот включают цистеин, глицин, глутамин, серин, треонин и тирозин. Типичные примеры полярных положительно заряженных аминокислот включают аргинин, гистидин и лизин. Типичные примеры отрицательно заряженных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Эти аминокислоты могут быть в виде D- или L- форм оптических изомеров, или в виде смеси этих двух форм. Эти аминокислоты, как правило, доступны из коммерческих источников, которые предоставляют продукты фармацевтического класса, такие как Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis. или Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.
Предпочтительные аминокислотные вспомогательные вещества, такие как гидрофобная аминокислота лейцин, в виде D- или L-форм оптических изомеров или смеси из этих двух форм, могут присутствовать в сухих частицах данного изобретения в количестве около 99% или менее от веса вдыхаемых сухих частиц. Для примера, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать аминокислоту лейцин в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% от веса; от 5% до примерно 30% от веса; от примерно 10% до около 20% от веса; от примерно 5% до примерно 20% от веса; от приблизительно 11% до приблизительно 50% от веса; от примерно 15% до примерно 50% от веса; от примерно 20% до примерно 50% от веса; от около 30% до около 50% от веса; от примерно 11% до примерно 40% от веса; от примерно 11% до примерно 30% от веса; от примерно 11% до примерно 20% от веса; от примерно 20% до примерно 40% от веса; от около 51% до около 99% от веса; от примерно 60% до примерно 99% от веса; от примерно 70% до примерно 99% от веса; от примерно 80% до примерно 99% от веса; от примерно 51% до примерно 90% от веса; от около 51% до около 80% от веса; от примерно 51% до примерно 70% от веса; от примерно 60% до примерно 90% от веса; от примерно 70% до примерно 90% от веса; около 45% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 35% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 25% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 18% или менее от веса; около 16% или менее от веса; около 15% или менее от веса; около 14% или менее от веса; около 13% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 11% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 9% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 7% или менее от веса; около 6% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 4% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.
Предпочтительные углеводные вспомогательные вещества, такие как мальтодекстрин и маннит, могут присутствовать в сухих частицах в данном изобретении в количестве около 99% или менее от веса вдыхаемых сухих частиц. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать мальтодекстрин в количестве примерно от 0,1% до примерно 10% от веса; от 5% до примерно 30% от веса; от примерно 10% до примерно 20% от веса; от примерно 5% до примерно 20% от веса; от около 11% до около 50% от веса; от примерно 15% до примерно 50% от веса; от около 20% до примерно 50% от веса; от примерно 30% до примерно 50% от веса; от приблизительно 11% до приблизительно 40% от веса; от около 11% до около 30% от веса; от около 11% до около 20% от веса; от около 20% до примерно 40% от веса; от примерно 51% до примерно 99% от веса; от примерно 60% до примерно 99% от веса; от около 70% до около 99% от веса; от около 80% до около 99% от веса; от около 51% до примерно 90% от веса; от примерно 51% до примерно 80% от веса; от примерно 51% до примерно 70% от веса; от примерно 60% до примерно 90% от веса; от около 70% до около 90% от веса; около 45% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 35% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 25% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 18% или менее от веса; около 16% или менее от веса; около 15% или менее от веса; около 14% или менее от веса; около 13% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 11% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 9% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 7% или менее от веса; около 6% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 4% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.
В некоторых предпочтительных аспектах, сухие частицы содержат одно из вспомогательных веществ, выбранное из: лейцин, мальтодекстрин, маннит или любые их комбинации. В конкретных вариантах воплощения вспомогательным веществом является лейцин, мальтодекстрин, или маннит.
Аспекты изобретения включают вдыхаемые сухие порошки, содержащие вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или более соли катионов одновалентных металлов, такие как соли натрия и/или соли калия, и при этом не содержат фармацевтически активное вещество; данные соли смешаны с фармацевтически активным веществом в виде порошка (например, микронизированы). Эти частицы могут быть использованы в качестве частиц-носителей. Вдыхаемый сухой порошок может включать в себя любое желаемое фармацевтически активное вещество, соответствующее описанным здесь фармацевтически активным веществам.
Аспекты изобретения включают вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или несколько солей катионов одновалентных металлов, таких как соли натрия и/или соли калия, а также содержат фармацевтически активное вещество, соответствующее любому из фармацевтически активных веществ, описанных в настоящем документе, в совместном составе.
Подходящие фармацевтически активные вещества для использования во вдыхаемых сухих порошках и вдыхаемых сухих частицах включают мукоактивные или муколитические вещества, сурфактанты, антибиотики, противовирусные препараты, антигистаминные препараты, подавляющие кашель препараты, бронхолитики, противовоспалительные средства, стероиды, вакцины, адъюванты, отхаркивающие, макромолекулы, или терапевтические средства, которые используются для постоянного приема, при муковисцидозе (CF).
Предпочтительные активные вещества включают, но не ограничиваются этим, бета-2-агонисты длительного действия, (например, формотерол, сальметерол), бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), кортикостероиды (например, флутиказон), мускариновые антагонисты длительного действия (например, тиотропиум), антибиотики (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), хемокины, цитокины, факторы роста и их комбинации. Когда сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными активными веществами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтически активное вещество(а) может быть смешано с вдыхаемыми сухими частицами, описанных здесь, или могут быть в составе совместно (например, при высушивании распылением), если это необходимо.
В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать вещество, которое разрушает и/или диспергирует биопленки. Подходящие примеры веществ, способствующие разрушению и/или диспергированию биопленки, включают определенные стереоизомеры аминокислот, например D-лейцин, D-метионин, D-тирозин, D-триптофан и тому подобные (Kolodkin-Gal, I., D. Romero, et al. "D-amino acids trigger biofilm disassembly." Science 328(5978): 627-629). Например, лейцин, содержащийся в описанных здесь сухих порошках, которые содержат лейцин, целиком или частично может быть D-лейцином.
Примеры подходящих мукоактивных или муколитические средств включают MUC5AC и MUC5B муцины, ДНКазу, N-ацетилцистеин (NAC), цистеин, нацистелин, дорназу альфа, гельзолин, гепарин, гепарина сульфат, агонисты P2Y2-рецепторов (например, УТФ, INS365), натрия недокромил, гипертонический солевой раствор и маннит.
Подходящие сурфактанты включают L-альфа-фосфатидилхолина дипальмитоил ("DPPC"), дифосфотидил глицерол (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (РОРС), жирные спирты, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, поверхностно-активных жирные кислоты, сорбитана триолеат (Span 85), гликохолат, сурфактин, полоксамеры, эфиры жирных кислот сорбитана, тилоксапол, фосфолипиды, и алкилированные сахара.
При желании, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать антибиотик. Можно использовать антибиотики, которые необходимы для лечения необходимой бактериальной инфекции. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки, которые содержат антибиотики, могут быть использованы для уменьшения распространения инфекции либо у одного пациента, либо между пациентами. Например, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки для лечения бактериальной пневмонии или трахеобронхита (VAT), могут дополнительно содержать антибиотики, такие как макролиды (например, азитромицин, кларитромицин и эритромицин); тетрациклины (например, доксициклин, тигециклин); фторхинолоны (например, гемифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин); цефалоспорины (например, цефтриаксон, дефотаксим, цефтазидим, цефепим); пенициллины (например амоксициллин, амоксициллин с клавуланатом, ампициллин, пиперациллин, и тикарциллин), как вариант, с ингибиторами β-лактамазы (например, сульбактам, тазобактам и клавулановая кислота), например ампициллин-сульбактам, пиперациллин-тазобактам и тикарциллин с клавуланатом; аминогликозид (например, амикацин, арбекацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицина, паромомицина, родострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, и апрамицин); пенемы или карбапенемы (например, дорипенем, эртапенем, имипенем и меропенем), монобактамы (например, азтреонам); оксазолидин (например, линезолид); ванкомицин; гликопептидные антибиотики (например, телаванцин), противотуберкулезные антибиотики и тому подобные.
При желании, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями, такими как микобактерия туберкулеза. Подходящие средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями (например, микобактериями туберкулеза), включают аминогликозиды (например, капреомицин, канамицин, стрептомицин), фторхинолоны (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин), изониазид и аналоги изониазида (например, этионамид), аминосалицилат, циклосерин, диарилхинолин, этамбутол, пиразинамид, протионамид, рифампицин и тому подобные.
При необходимости, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать соответствующие противовирусные средства, такие как озельтамивир, занамавир, амантадин, ремантадин, рибавирин, ганцикловир, валганцикловир, фоскавир, Cytogam® (антицитомегаловирусный иммуноглобулин), плеконарил, рупинтривир, паливизумаб, мотавизумаб, цитарабин, докозанол, денотивир, цидофовир и ацикловир. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать соответствующие противогриппозные средства, такие как занамивир, озельтамивир, амантадин или ремантадин.
Соответствующие антигистаминные препараты включают клемастин, азаластин, лоратадин, фексофенадин и тому подобные.
Соответствующие препараты, подавляющие кашель, включают бензонатат, бенпроперин, клобутинал, димедрол, декстрометорфан, дибунат, федрилат, глауцин, оксаламин, пиперидион, опиоиды, такие как кодеин и тому подобные.
Соответствующие бронхиолитики включают бета-2-агонисты короткого действия; бета-2-агонисты длительного действия; бета-2-агонисты длительного действия (LABA); мускариновые антагонисты длительного действия (LAMA); комбинации LABA и LAMA; метилксантины; антихолинергические средства короткого действия (также могут называться антимускариновые средства короткого действия); бронхиолитики длительного действия и тому подобные.
Соответствующие бета-2-агонисты короткого действия включают альбутерол, адреналин, пирбутерол, левалбутерол, метапротеранол, максаир и тому подобные.
Примеры составов с альбутерола сульфатом (также называется сальбутамол) включают инспирил (AstraZeneca Plc), сальбутамол SANDOZ (Sanofi-Aventis), асмасал кликхейлер (Vectura Group Plc.), VENTOLIN® (GlaxoSmithKline Plc), сальбутамол GLAND (GlaxoSmithKline Plc), AIROMIR® (Teva Phannaceutical Industries Ltd), проэир HFA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), саламол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), ипрамол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), альбутерола сульфат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры адреналина включают эпинефрин Mist KING (King Pharmaceuticals, Inc) и тому подобные. Примеры пирбутерола в виде пирбутерола ацетата включают MAXAIR® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры левалбутерола включают HOPENEX® (Sepracor) и тому подобные. Примеры составов с метапротеронола сульфатом включают ALUPENT® (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.
Соответствующие LABA включают сальметерол, формотерол и изомеры (например, арформотерол), кленбутерол, тулобутерол, вилантерол (REVOLAIR™), индакатерол, кармотерол, изопротеренол, прокатерол, бамбутерол, милветерол, олодатерол и тому подобные.
Примеры составов сальметерола включают сальметерол ксинафоат в виде SEREVENT® (GlaxoSmithKline Plc), сальметерол в виде инаспира (Laboratories Almirall, SA), ADVAIR® HFA (GlaxoSmithKline PLC), ADVAIR DISKUS® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), плюсвент (Laboratorios Almirall, SA), VR315 (Novartis, Vectura Group PLC) и тому подобные. Примеры формотерола и изомеров (например, арформотерол) включают фостер (Chiesi Farmaceutici SpA), атимос (Chiesi Farmaceutici SpA, Nycomed Intemaional Management), FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), MFF258 (Novartis AG), формотерол кликхейлер (Vectura Group PLC), формотерол HFA (SkyePharma PLC), OXIS® (AstraZeneca PLC), оксис рДАИ (AstraZeneca), FORADIL® Aerolizer (Novartis, Schering-Plough Corp, Merck), форадил® цертихейлер (Novartis, SkyePharma PLC), SYMBICORT® (AstraZeneca), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH), MFF258 (Merck & Co Inc, Novartis AG), ALVESCO® комбо (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc), мометазона фуроат (Schering-Plough Corp) и тому подобные. Примеры кленбутерола включают VENTIPULMIN® (Boehringer Ingelheim) и тому подобные. Примеры тулобутерола включают хокуналин тэйп (Abbott Japan Co, Ltd, Maruho Co, Ltd) и тому подобные. Примеры вилантерола включают револаир™ (GlaxoSmithKline PLC), GSK64244 (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные. Примеры индакатерола включают QAB149 (Novartis AG, SkyePharma PLC), QMF149 (Merck & Co Inc) и тому подобные. Примеры кармотерола включают CHF4226 (Chiese Farrnaceutici SpA, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), CHF5188 (Chiesi Farrnaceutici S.p.A) и тому подобные. Примеры изопротеренол сульфата включают алудрин (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные. Примеры прокатерола включают мептин кликхейлер (Vectura Group PLC) и тому подобные. Примеры бамбутерола включают бамбек (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры милветерола включают GSK159797C (GlaxoSmithKline PLC), TD3327 (Theravance Inc) и тому подобные. Примеры олодатерола включают BI1744CL (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.
Примеры LAMA включают тиотропиум (Spiriva), троспиума хлорид, гликопирролат, аклидиниум, ипратропиум и тому подобные.
Примеры составов тиотропиума включают SPIRIVA® (Boehringer-Ingleheim, Pfizer) и тому подобные. Примеры гликопирролата включают ROBINUL® (Wyeth-Ayerst), ROBINUL® форте (Wyeth-Ayerst), NVA237 (Novartis) и тому подобные. Примеры аклидиниума включают EKLIRA® (Forest Labaoratories, Almirall) и тому подобные.
Примеры комбинаций LABA и LAMA включают индакатерол с гликопирролатом, формотерол с гликопирролатом, индакатерол с тиотропиумом, олодатерол и тиотропиум, вилантерол с LAMA и тому подобные. Примеры комбинаций формотерола с гликопирролатом включают PT003 (Pearl Therapeutics) и тому подобные. Примеры комбинаций олодатерола и тиотропиума включают BI1744 с Spirva (Boehringer Ingelheim) и тому подобные. Примеры комбинаций вилантерола с LAMA включают GSK573719 с GSK642444 (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные.
Примеры комбинаций индакатерола с гликопирролатом включают QVA149A (Novartis) и тому подобные.
Примеры метилксантинов включают эуфиллин, эфедрин, теофиллин, окстрифиллин и тому подобные.
Примеры составов аминофиллина включают аминофиллин BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные. Примеры эфедрина включают Bronkaid® (Bayer AG), бронхолат (Sanofi-Aventis), Primatene® (Wyeth), Tedral CA®, маракс (Pfizer Inc) и тому подобные. Примеры теофиллина включают эуфиллин (Nycomed International Management GmbH), Teo-дур (Pfizer Inc, Teva Pharmacetuical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры окстрифиллина включают холедил CA (Pfizer Inc) и тому подобные.
Примеры антихолинергических средств короткого действия включают ипратропиум бромид и окситропиум бромид.
Примеры составов ипратропиума бромида включают Atrovent® /аповент/ ипратропио (Boehringer Ingelheim GmbH), ипрамол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры окситропиума бромида включают оксивент (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.
Соответствующие противовоспалительные средства включают ингибиторы лейкотриенов, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), другие противовоспалительные средства и тому подобные.
Соответствующие ингибиторы лейкотриенов включают составы с монтелукастом (ингибиторы цистинил-лейкотриенов), масилукаст, зафирлеукаст (ингибиторы лейкотриеновых рецепторов D4 и E4), пранлукаст, зилеутон (ингибиторы 5-липоксигеназы) и тому подобные.
Примеры монтелукаста (ингибитор цистинил-лейкотриенов) включают SINGULAIR® (Merck & Со Inc), лоратадин, монтелукаст натрия SCHERING (Schering-Plough Corp), MK0476C (Merck & Со Inc) и тому подобные. Примеры масилукаста включают МСС847 (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры зафирлукаста (ингибитор лейкотриеновых рецепторов D4 и E4) включают AKKOLATE® (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры пранлукаста включают азлаир (Schering-Plough Corp). Примеры зилеутона (5-LO) включают ZYFLO® (Abbott Laboratories), ZYFLO CR® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), зилеутон Abbott Labs (Abbott Laboratories) и тому подобные. Соответствующие ФДЭ-4 ингибиторы включают циломиласт, рофлумиласт, оглемиласт, тофимиласт и тому подобные.
Примеры составов циломиласта включают арифло (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные. Примеры рофлумиласта включают Daxas® (Nycomed International Management GmbH, Pfizer Inc), APTA2217 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) и тому подобные. Примеры оглемиласта включают GRC3886 (Forest Laboratories Inc) и тому подобные. Примеры тофимиласта включают тофимиласт Pfizer Inc (Pfizer Inc) и тому подобные.
Другие противовоспалительные вещества включают омализумаб (анти-IgE иммуноглобулин, Daiichi Sankyo Company, Limited), золаир (анти-IgE иммуноглобулин, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), солфа (лейкотриен D4 антагонист и ингибитор фосфодиэстеразы, Takeda Pharmaceutical Company Limited), ингибиторы интерлейкина-13 и рецепторов к интерлейкину-13 (такие как AMG-317, MILR1444A; CAT-354, QAX576, IMA-638, анрукинзумаб, IMA-026, MK-6105, DOM-0910, и тому подобные), ингибиторы интерлейкина-4 и рецепторов к интерлейкину-4 (такие как питракинра, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 и тому подобные), ингибиторы интерлейкина-1, такие как канакинумаб, антагонисты CRTh2 рецепторов, такие как AZD1981 (антагонист CRTh2 рецепторов, AstraZeneca), ингибитор эластазы нейтрофилов, такой как AZD9668 (ингибитор эластазы нейтрофилов от AstraZeneca), GW856553X лосмапимод (ингибитор Р38 киназы, GlaxoSmithKline PLC), арофиллин LAB ALMIRALL (ингибитор ФДЭ-4, Laboratories Almirall, SA), ABT761 (ингибитор 5-LO, Abbott Laboratories), Zyflo® (ингибитор 5-LO, Abbott Laboratories), BT061 (моноклональные антитела к анти-CD4, Boehringer Ingelheim GmbH), Corus (ингаляционный лидокаин для снижения эозинофилов, Gilead Sciences Inc), Prograf® (ингибитор интерлейкин-2-опосредованной активации Т-клеток, Astellas Pharma), бимосиамос Pfizer Inc (селективный ингибитор, Pfizer Inc), R411 (антагонист α4 β1/α4 β7 интегрина, Roche Holdings Ltd), Tilade® (ингибитор медиаторов воспаления, Sanofi-Aventis), Orenica® (ингибитор Т-клеточной ко-стимуляции, Bristol-Myers Squibb Company), Soliris® (анти-С5, Alexion Pharmaceuticals Inc), Entorken® (Farmacija Doo), Excellair® (миРНК селезеночной тирозинкиназы (Syk-киназы), ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003 (моноклональное антитело анти-GMCSF, KaloBios Pharmaceuticals), кромолин натрия (ингибирует высвобождение медиаторов тучных клеток): кромолин натрия BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH), кромолин натрия TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), интал (Sanofi-Aventis), BI1744CL (олдатерол (антагонист β2-адренорецепторов) и тиотропиум, Boehringer Ingelheim GmbH), ингибиторы NFк-B, антагонисты CXR2 рецепторов, ингибиторы HLE рецепторов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и тому подобные.
Противовоспалительные вещества также включают соединения, которые подавляют/снижают клеточный ответ в виде молекул воспаления, таких как цитокины (например, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18, IL-25, IFN-α, IFN-β и другие), СС хемокины CCL-1 - CCL28 (некоторые из которых также известны, как, например, МСР-1, CCL2, RANTES), СХС хемокины CXCL1-CXCL17 (некоторые из которых также известны, как, например, IL-8, MIP-2), факторы роста (например, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-β, EGF, VEGF и другие) и/или их соответствующие рецепторы.
Некоторые примеры вышеупомянутых противовоспалительных антагонистов/ингибиторов включают ABN912 (МСР-1/CCL2, Novartis AG), AMG76F (CCR4, Amgen Inc.), EMBREL® (TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH (TNF суперсемейство, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930 (TNF суперсемейство, Roche Holding Ltd), SB683699/Firategrast (VLA4; GlaxoSmithKline PLC); CNT0148 (TNFα, Centocor, Inc, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); канакинумаб (IL-1β, Novartis); исрапафант MITSUBISHI (PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), антагонисты/ингибиторы IL-4 и IL-4 рецепторов: AMG317 (Amgen Inc), BAY169996 (Bayer AG), AER-003 (Aerovance), APG-201 (Apogenix), антагонисты/ингибиторы IL-5 и IL-5 рецепторов: MEDI563 (AstraZeneca PLC, Medlmmune, Inc), BOSATRIA® (GlaxoSmithKline PLC), CINQUIL® (Ception Theraputic), TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), босатриа (GlaxoSmithKline PLC), резлизумаб SCHERING (Schering-Plough Corp); MEDI528 (IL-9, AstraZeneca, Medlmmune, Inc), антагонисты/ингибиторы IL-13 и IL-13 рецепторов: TNX650 GENENTECH (Genentech), CAT-354 (AstraZeneca PLC, Medlmmune), AMG-317 (Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105 (Merck & Co Inc), IMA-026 (Wyeth), IMA-638 анрукинзумаб (Wyeth), MILR1444A/лебрикизумаб (Genentech), QAX576 (Novartis), CNTO-607 (Centocor), MK-6105 (Merck, CSL); двойной ингибитор IL-4 и IL-13: AIR645/ISIS369645 (ISIS Altair), DOM-0910 (GlaxoSmithKline, Domantis), питракинра/AER001/AEROVANT™ (Aerovance Inc), AMG-317 (Amgen) и тому подобные.
Соответствующие стероиды включают кортикостероиды; комбинации кортикостероидов и LABA, комбинации кортикостероидов и LAMA; комбинации кортикостероидов, LABA и LAMA и тому подобные.
Соответствующие кортикостероиды включают будесонид, флутиказон, флунизолид, триамцинолона, беклометазон, мометазон, циклезонид, дексаметазон и тому подобные.
Примеры составов будесонида включают CAPTISOL-ENABLED® раствор с будесонидом для распыления (AstraZeneca PLC), PULMICORT® (AstraZeneca PLC), PULMICORT® флексхейлер (AstraZeneca Plc), PULMICORT® HFA-ДАИ безфреоновый дозированный ингалятор (AstraZeneca PLC), PULMICORT RESPULES® (AstraZeneca PLC), инфлармрид (Boehringer Ingelheim GmbH), PULMICORT® HFA-ДАИ безфреоновый дозированный ингалятор (SkyePharma PLC), будесонид дозированный ASTRAZENECA (AstraZeneca PLC), будесонид модулит (Chiesi Farrnaceutici SpA), CHF5188 (Chiesi Farrnaceutici SpA), Будесонид Abbott Labs (Abbott Laboratories), Будесонид кликхейлер (Vestura Group PLC), мифлонид (Novartis AG), ксавин (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), Будесонид TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), SYMBICORT® (KK AstraZeneca, AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH) и тому подобные.
Примеры составов флутиказона пропионата включают фликсотид эвохейлер (GlaxoSmithKline PLC), фликсотид небулс (GlaxoSmithKline Plc), FLOVENT® (GlaxoSmithKline Plc), FLOVENT® дискус (GlaxoSmithKline PLC), FLOVENT® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC), FLOVENT® ротадиск (GlaxoSmithKline PLC), ADVAIR® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), ADVAIR DISCUS® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) и тому подобные. Другие составы флутиказона включают флутиказон как флузонал (Laboratories Almirall, SA), флутиказона фуроат как GW685698 (GlaxoSmithKline PLC, Thervance Inc), плюсвент (Laboratories Almirall, SA), FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) и тому подобные.
Примеры составов флунизолида включают AEROBID® (Forest Laboratories Inc), AEROSPAN® (Forest Laboratories Inc) и тому подобные. Примеры триамцинолона включают триамцинолон ABBOTT LABS (Abbott Laboratories), AZMACORT® (Abbott Laboratories, Sanofi-Aventis) и тому подобные. Примеры беклометазона дипропионата включают бекловент (GlaxoSmithKline PLC), QVAR® (Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd), асмабек кликхейлер (Vectura Group PLC), беклометазон TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), ванцерил (Schering-Plough Corp), БДП модулит (Chiesi Farrnaceutici SpA), Clenil (Chiesi Farrnaceutici SpA), беклометазона дипропионат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры мометазона включают QAB149 мометазона фуроата (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG), фомотерола фумарат, мометазона фуроат (Schering-Plough Corp), MFF258 (Novartis AG, Merck & Co Inc), ASMANEX® твистхейлер (Schering-Plough Corp) и тому подобные. Примеры цирлесонида включают ALVESCO® (Nycomed International Management GmbH, Sepracor, Sanofi-Aventis, Tejin Pharrna Limited), ALVESCO® комбо (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis), ALVESCO® HFA безфреоновый (Nycomed Intenational Management GmbH, Sepracor Inc) и тому подобные. Примеры дексаметазона включают DEXPAK® (Merck), DEKADRON® (Merck), адренокот, СПС-Корт-Д, декаджект-10, солурекс и тому подобные. Другие кортикостероиды включают этипреднол диклоацетат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные.
Комбинации кортикостероидов и LABA включают сальметерол с флутиказоном, формотерол с будесонидом, формотерол с флутиказоном, формотерол с мометазоном, индакатерол с мометазоном и тому подобные.
Примеры сальметерола с флутиказоном включают плюсвент (Laboratorios Almirall, SA), ADVAIR® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), ADVAIR® Discus (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) и тому подобные. Примеры формотерола с будесонидом включают SYMBICORT® (AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Vectura Group PLC), и тому подобное. Примеры вилантерола с флутиказоном включают GSK642444 с флутиказоном и тому подобные. Примеры формотерола с флутиказоном включают FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) и тому подобные. Примеры формотерола с мометазоном включают DULERA®/MFF258 (Novartis AG, Merck & Со Inc) и тому подобные. Примеры индикатерола с мометазоном включают QAB149 мометазона фуроат (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG) и тому подобные. Комбинации кортикостероидов с LAMA включают флутиказон с тиотропиумом, будесонид с тиотропиумом, мометазон с тиотропиумом, сальметерол с тиотропиумом, формотерол с тиотропиумом, индикатерол с тиотропиумом, вилантерол с тиотропиумом и тому подобные. Комбинации кортикостероидов с LAMA и LABA включают, например, флутиказон с сальметеролом и тиотропиумом.
Другие противоасматические молекулы включают: ARD111421 (агонист VIP-пептида, AstraZeneca PLC), AVE0547 (противовоспалительное, Sanofi-Aventis), AVE0675 (агонист TLR, Pfizer, Sanofi-Aventis), AVE0950 (ингибитор Syk-киназы, Sanofi-Aventis), AVE5883 (антагонист NK1/NK2, Sanofi-Aventis), AVE8923 (ингибитор бета триптазы, Sanofi-Aventis), CGS21680 (агонист А2А аденозиновых рецепторов, Novartis AG), ATL844 (антагонист A2B рецепторов, Novartis AG), BAY443428 (ингибитор триптазы, Bayer AG), CHF5407 (ингибитор M3 рецепторов, Chiesi Farrnaceutici SpA), ингибитор CPLA2 WYETH (ингибитор CPLA2, Wyeth), IMA-638 (антагонист IL-13, Wyeth), LAS100977 (LABA, Laboratorios Almirall, SA), MABA (антагонист M3 и β2 рецепторов, Chiesi Farmaceutici SpA), R1671 (моноклональные антитела, Roche Holding Ltd), CS003 (антагонист нейрокининовых рецепторов, Daiichi Sankyo Company, Limited), DPC168 (CCR антагонист, Bristol-Myers Squibb), E26 (анти-IgE, Genentech Inc), HAE1 (Genentech), IgE ингибитор Amgen (Amgen Inc), AMG853 (антагонист CRTH2 и D2 рецепторов, Amgen), IPL576092 (LSAID, Sanofi-Aventis), EPI2010 (антисмысловой аденозин 1, Chiesi Farmaceutici SpA), CHF5480 (ингибитор ФДЭ-4, Chiesi Farrnaceutici SpA), KI04204 (кортикостероид, Abbott Laboratories), SVT47060 (Laboratorios Salvat, SA), VML530 (ингибитор синтеза лейкотриенов, Abbott Laboratories), LAS35201 (антагонист M3 рецепторов. Laboratories Almirall, SA), MCC847 (антагонист D4 рецепторов, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), MEM1414 (ингибитор ФДЭ-4, Roche), TA270 (ингибитор 5-LO, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), TAK661 (ингибитор хемотаксиса эозинофилов, Takeda Pharmaceutical Company Limited), TBC4746 (антагонист VLA-4, Schering-Plough Corp), VR694 (Vectura Group PLC), PLD177 (стероид, Vectura Group PLC), KI03219 (кортикостероид + LABA, Abbott Laboratories), AMG009 (Amgen Inc), AMG853 (антагонист D2 рецепторов, Amgen Inc);
AstraZeneca PLC: AZD1744 (CCR3/антагонист гистамин-1 рецепторов), AZD1419 (TLR9 агонист), ингибитор тучных клеток AstraZeneca, AZD3778 (CCR антагонист), DSP3025 (TLR7 агонист), AZD1981 (антагонист CRTH2 рецепторов), AZD5985 (CRTH2 антагонист), AZD8075 (CRTH2 антагонист), AZD1678, AZD2098, AZD2392, AZD3825, AZD8848, AZD9215, ZD2138 (ингибитор 5-LO), AZD3199 (LABA);
GlaxoSmithKline PLC: GW328267 (агонист А2 аденозиновых рецепторов), GW559090 (антагонист α4 интегрина), GSK679586 (моноклональные антитела), GSK597901 (агонист β2 адренергических рецепторов), AM103 (ингибитор 5-LO), GSK256006 (ингибитор ФДЭ-4), GW842470 (ингибитор ФДЭ-4), GSK870086 (глюкокортикоидный агонист), GSK159802 (LABA), GSK256066 (ингибитор ФДЭ-4), GSK642444 (LABA, агонист β2 адренергических рецепторов), GSK64244 и револаир (флутиказон/вилантерол), GSK799943 (кортикостероид), GSK573719 (антагонист мускариновых рецепторов) и GSK573719;
Pfizer Inc: PF3526299, PF3893787, PF4191834 (FLAP антагонист), PF610355 (агонист β2 адренергических рецепторов), СР664511 (ингибитор α4β1/VCAM-1 взаимодействия), СР609643 (ингибитор α4β1/VCAM-1 взаимодействия), СР690550 (JAK3 ингибитор), SAR21609 (TLR9 агонист), AVE7279 (переключатель Т1 хелперов), TBC4746 (VLA-4 антагонист); R343 (сигнализирующий ингибитор IgE рецепторов), SEP42960 (антагонист аденозиновых рецепторов A3);
Sanofi-Aventis: MLN6095 (CrTH2 ингибитор), SAR137272 (A3 антагонист), SAR21609 (TLR9 агонист), SAR389644 (антагонист DP1 рецепторов), SAR398171 (CrTH2 антагонист), SSR161421 (антагонист аденозиновых рецепторов A3);
Merck & Со Inc: MK0633, MK0633, MK0591 (5-LO ингибитор), MK886 (ингибитор лейкотриенов), BIO1211 (VLA-4 антагонист); Novartis AG: QAE397 (кортикостероиды длительного действия), QAK423, QAN747, QAP642 (CCR3 антагонист), QAX935 (TLR9 агонист), NVA237 (LAMA).
Фармацевтически активное вещество может также быть выбрано из группы, состоящей из агонистов потенциалзависимых катионных (TRP) каналов. В определенных вариантах воплощения, агонистом TRP является агонист подсемейств TRPC, TRPV, TRPM и/или TRPA1. В некоторых вариантах воплощения, агонист TRP каналов выбирают из группы, состоящей из агонистов TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC6, TRPM6, и/или TRPA1. Соответствующие агонисты TRP каналов могут быть выбраны из группы, которую составляют аллил изотиоцианат (AITC), бензил изотиоцианат (BITC), фенил изотиоцианат, изопропил изотиоцианат, метил изотиоцианат, диаллил дисульфид, акролеин (2-пропеналь), дисульфирам (ANTABUSE®), фарнезил тиосалициловая кислота (FTS), фарнезил тиоуксусная кислота (FTA), хлодантоин (SPOROSTATIN®, фунгициды местного действия), (15-D-PGJ2), 5,8,11,14-эйкозотетраиновая кислота (ETYA), дибензоазепин, мефенаминовая кислота, флурибипрофен, кеопрофен, диклофенак, индометацин, SC алкины (SCA), пентенал, алкины горчичного масла (МОА), йодацетамин, алкин иодацетамида, (2-аминоэтил)метантиосульфонат (MTSEA), 4-гидрокси-2-нонил (HNE), 4-гидроксигексенал (ННЕ), 2-хлорбензалмалононитрил, N-хлортозиламид (хлорамин-Т), формальдегид, изофлуран, изовеллерал, перекись водорода, URB597, тиосульфинат, аллицин (разновидность тиосульфината), флуфенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, карвакрол, эвгенол, ментол, гингерол, ицилин, метилсалицилат, арахидоновая кислота, циннемалдегид, супер синнемалдегид, тетрагидроканнабинол (ТНС или Δ9-ТНС), каннабидиол (CBD), каннабихромин (СВС), каннабигерол (CBG), ТГК кислоты (ТНС-А), КБД кислоты (CBD-A), соединение 1 (AMG5445), 4-метил-N[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфанил)этил]бензамид, N-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфанил)этил]ацетамид, AMG9090, AMG5445, 1-олеоил-2-ацетил-sn-глицерин (OAG), карбахол, диацилглицерол (DAG), 1,2-дидеканоилглицерол, флуфенамат/флуфенаминовая кислота, нифлумат/нифлуминовая кислота, гиперфорин, 2-аминоэтоксидифенил борат (2-АРВ), дифенилбориновый ангидрид (DPBA), дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС или Δ9-THC), каннабиниол (CBN), 2-АРВ, O-1821, 11-гидрокси-Δ9-тетрагидроканнабинол, набилон, СР55940, HU-210, HU-211/дексанабинол, HU-331, HU-308, JVVH-015, WIN55, 212-2, 2-арахидоноилглицерол (2-AG), арвил, PEA, АМ404, O-1918, JWH-133, инценсол, инценсола ацетат, ментол, эвгенол, дигидрокарвеол, карвеол, тимол, ванилин, этилванилин, циннемальдегид, 2-аминоэтоксидифенил борат (2-АРВ), дифениламин (DPA), дифенилбориновый ангидрид (DPBA), камфара, (+)-борнеол, (-)-изопинокамфеол, (-)-фенхон, (-)-транс-пинокарвеол, изоборнеол, (+)-камфорхинон, (-)-α-туйон, α-пинена оксид, 1,8-цинеол/эвкалиптол, 6-бутил-m-крезол, карвакрол, р-силенол, креозол, пропофол, р-цимен, (-)-изоппулегол, (-)-карвон, (+)-дигидрокарвон, (-)-ментон, (+)-линалоол, гераниол, 1-изопропил-4-метилбицикло[3.1.0]гексан-4-ол, 4αPDD, GSK1016790A, 5’6’ эпоксиэйкозотриены (5’6’-ЕЕТ), 8’9’ эпоксиэйкозотриены (8’9’-ЕЕТ), АРР44-1, RN1747, состав Ib WO 200602909, состав IIb WO 200602909, состав IIc WO 200602929, состав IId WO 200602929, состав IIIb WO 200602929, состав IIIc WO 200602929, арахидоновая кислота (АА), 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТРА)/форбол 12-миристат 13-ацетат (РМА), бисандрографалид (ВАА), инценсол, инценсола ацетат, соединение IX WO 2010015965, соединение Х WO 2010015965, соединение XI WO 2010015965, соединение XII WO 2010015965, WO 2009004071, WO 2006038070, WO 2008065666, состав VII WO 2010015965, состав IV WO 2010015965, дибензоазепин, дибензооксазепин, состав I WO 2009071631, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1Н-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-фторфенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1Н-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-цианофенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1H-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-метил-1H-индол-2-карбоксамид, и N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-цианофенил)сульфонил]-гексагидро-1H-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Соответствующие отхаркивающие средства включают гвайфенезин, гвайаколкулфонат, аммония хлорид, калия йодид, тилоксапол, сурьмы пентасульфид и тому подобные.
Соответствующие вакцины включают назально вдыхаемые вакцины против гриппа и тому подобные.
Соответствующие макромолекулы включают в себя белки и крупные пептиды, полисахариды и олигосахариды, молекулы ДНК и РНК нуклеиновых кислот и их аналогов, обладающие терапевтической, профилактической или диагностической активностью. Белки могут включать в себя факторы роста, гормоны, цитокины (например, хемокины) и антитела. Как здесь представлено, антитела могут включать: все виды иммуноглобулинов; например, IgG, IgM, IgA; IgE, IgD и т.д., из любых источников, например иммуноглобулины человека, грызунов, кроликов, коров, овец, свиней, собак, других млекопитающих, курицы, других птиц, видов водных животных и т.д.; моноклональные и поликлональные антитела; одноцепочечные антитела (в том числе IgNAR (одноцепочечные антитела, полученные из акул)); химерные антитела; бифункциональные/биспецифические антитела; гуманизированные антитела; антитела человека, и CDR-grafted антитела (привитые на гипервариабельном участке), которые являются специфическими для целевого белка или его фрагментов, а также включать фрагменты антител, в том числе Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, Fv, верблюжьи антитела, микроантитела, нанотела и малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP). Молекулы нуклеиновых кислот включают ДНК, например, кодирующие гены или фрагменты генов, либо РНК, в том числе мРНК; антисмысловые молекулы, такие как антисмысловые РНК; молекулы РНК, участвующие в РНК-интерференции (RNAi), такие как микроРНК (miRNA); малые интерферирующие РНК (siRNA) и малые шпильки РНК (shRNA), рибозимы или другие молекулы, способные ингибировать транскрипцию и/или трансляцию. Предпочтительны макромолекулы с молекулярным весом по меньшей мере 800 дальтон, по меньшей мере 3000 дальтон или по меньшей мере 5000 дальтон.
В предпочтительных вариантах воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает терапевтическое антитело. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения, антитело является моноклональным антителом. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения антитело является одноцепочечным антителом, химерным антителом, бифункциональным/биспецифическим антителом, гуманизированным антителом или их комбинацией. В предпочтительных вариантах воплощения антитело выбрано из группы, состоящей из: моноклональных антител, например, абциксиман (REOPRO®, химерные), адалимумаб (HUMIRA®, человеческие), алемтузумаб (САМРАТН®, гуманизированные), басиликсимаб (SIMULECT®, химерные), белимумаб (BENLISTA®, человеческие), бевацизумаб (AVASTIN®, гуманизированные), брентуксимаб ведотин (ADCETRIS®, химерные), канакинумаб (ILARIS®, человеческие), цетуксимаб (ERBITUX®, химерные), цертолизумаб пегол (CIMZIA®, гуманизированные), даклизумаб (ZENAPAX®, гуманизированные), деносумаб (PROLIA®, XGEVA®, человеческие), экулизумаб (SOLIRIS®, гуманизированные), эфализумаб (RAPTIVA®, гуманизированные), гемтузумаб (MYLOTARG®, гуманизированные), голимумаб (SYMPONI®, человеческие), ибритумомаб тиуксетан (ZEVALIN®, мышиные), инфликсимаб (REMICADE®, химерные), ипилимумаб (MDX-101) (YERVOY®, человеческие), муромонаб-CD3 (ортоклон OKT3, мышиные), натализумаб (TYSABRI®, гуманизированные), офатумумаб (ARZERRA®, человеческие), омализумаб (XOLAIR®, гуманизированные), паливизумаб (SYNAGIS®, гуманизированные), панитумумаб (VECTIBIX®, человеческий), ранибизумаб (LUCENTIS®, гуманизированные), ритуксимаб (RITUXAN®, MABTHERA®, химерные), тоцилизумаб (или атлизумаб) (ACTEMRA® и ROACTEMRA®, гуманизированные), тозитумомаб (BEXXAR®, мышиные), трастузумаб (HERCEPTIN®, гуманизированные) и биспецифические антитела, например катумаксомаб (REMOVAB®, крысино-мышиные гибридные моноклональные антитела).
Выбранные макромолекулярные активные вещества для системного применения включают, но не ограничиваются этим: VENTAVIS® (илопрост), кальцитонин, эритропоэтин (ЕРО), фактор ГХ, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), гормон роста, инсулин, TGF-бета, альфа-интерферон, бета-интерферон, гамма-интерферон, рилизинг фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), цилиарный нейротрофический фактор, рилизинг фактор гормона роста (GRF), инсулиноподобный фактор роста, инсулинотропин, антагонист рецепторов к интерлейкину-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-6, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), альфа-1 тимозин, IIb/IIIa ингибитор, альфа-1 антитрипсин, анти-RSV антитела, паливизумаб, мотавизумаб, и ALN-RSV, ген муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR), дезоксирибонуклеаза (DNase), гепарин, бактерицидный/повышающий проницаемость белок (BPI), противоцитомегаловирусные (CMV) антитела, антагонист к рецепторам интерлейкина-1 и тому подобные, альфа-дефензины (например, человеческие белки нейтрофилов (HNP): HNP1, 2, 3 и 4; человеческие дефензины 5 и 6 (HD5 и HD6)), бета-дефензины (HBD1, 2, 3 и 4), или Θ - дефензины/ретроциклины, GLP-1 аналоги (лираглутид, экзенатид и т.д.), доменные антитела (dAbs), прамлинтида ацетат (симлин), аналоги лептина, синагис (паливизумаб, медиммун) и цисплатин. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает макромолекулу, участвующую во внутри- или межклеточной передаче информации, такую как фактор роста, цитокин, хемокин или гормон. В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит гормон. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения, этим гормоном является инсулин.
Выбранные терапевтические средства, используемые для приема при хроническом муковисцидозе, включают антибиотики/макролидные антибиотики, бронхолитики, ингаляционные LABA и вещества, способствующие отхождению бронхиального секрета. Соответствующие примеры антибиотиков/макролидов включают тобрамицин, азитромицин, ципрофлоксацин, колистин, азтреонам и тому подобное. Другим примером антибиотика/макролида является левофлоксацин. Соответствующие примеры бронхиолитиков включают ингаляционные бета-агонисты короткого действия, такие как альбутерол и тому подобные. Соответствующие примеры ингаляционных LABA включают сальметерол, формотерол и тому подобные. Соответствующие примеры веществ, способствующих отхождению бронхиального секрета, включают пульмозим (дорназа альфа, Genentech) гипертонический физиологический раствор, ДНКазу, гепарин и тому подобные. Выбранные терапевтические средства, используемые для профилактики и/или лечения муковисцидоза, включают VX-770 (Vertex Pharmaceuticals) и амилорид.
Выбранные терапевтические средства, используемые для лечения идиопатического легочного фиброза, включают метелимумаб (CAT-192) (ингибитор TGF-β1 моноклональных антител, гензим), аэровантил (AER001, питракинра) (двойной IL-13, антагонист IL-4 белка, аэрованс), аэродерм (пегилированный аэровант, аэрованс), микроРНК, РНК-интерференции и тому подобные.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя антибиотик, такой как макролид (например, азитромицин, кларитромицин и эритромицин), тетрациклин (например, доксициклин, тигециклин), фторхинолон (например, гемифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин и моцифлоксацин), цефалоспорин (например, цефтриаксон, дефотаксим, цефтазидим, цефепим), пенициллин (например, амоксициллин, амоксициллин с клавуланатом, ампициллин, пиперациллин и тикарциллин), необязательно с β-лактамазным ингибитором (например, сульбактам, тазобактам и клавулановая кислота), такие как ампициллин-сульбактам, пиперациллин-тазобактам и тикарциллин с клавуланатом, аминогликозид (например, амикацин, арбекацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, родострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, и апрамицин), пенем или карбапенем (например, дорипенем, эртапенем, имипенем и меропенем), монобактам (например, азтреонам), оксазолидин (например, линезолид), ванкомицин, гликопептидные антибиотики (например, телаванцин), противотуберкулезные антибиотики, тобрамицин, азитромицин, ципрофлоксацин, колистин и тому подобные. В предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя левофлоксацин. В другом предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит азтреонам или его фармацевтически приемлемую соль (например, CAYSTON®). В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат тобрамицин. В другом варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат левофлоксацин. В другом варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат KAYSTON®.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя LABA, такие как сальметерол, формотерол и изомеры (например, арформотерол), кленбутерол, тулобутерол, вилантерол (Revolair™), индикатерол, кармотерол, изопротеренол, прокатерол, бамбутерол, милветерол и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит формотерол. В другом предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит сальметерол.
Если сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными терапевтическими средствами являются бета-агонисты короткого действия (например, албутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя LAMA, такие как тиотропиум, гликопирролат, аклидиниум, ипратропиум и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя тиотропиум.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит кортикостероиды, такие как будесонид, флутиказон, флунизолид, триамцинолон, беклометазон, мометазон, циклезонид, дексаметазон и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит комбинации двух или более из следующих: LABA, LAMA и кортикостероид. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон и сальметерол. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон, сальметерол и тиотропиум.
Когда дополнительное терапевтическое средство вводится пациенту с сухим порошком или сухими частицами, описанными в настоящем документе, это средство и сухой порошок, или сухие частицы вводят для обеспечения перекрытия терапевтического эффекта от дополнительного терапевтического средства за счет назначения сухого порошка или сухих частиц. Например, LABA, такие как формотерол, либо бета-агонисты короткого действия, такие как альбутерол, можно вводить пациенту перед тем, как введены сухой порошок или сухие частицы, описанные в настоящем документе.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемые сухие частицы не содержат сурфактанты, такие как L-альфа-фосфатидилхолин дипальмитоил («DPPC»), дифосфатидил глицерин (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (РОРС), жирные спирты, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, поверхностно-активные жирные кислоты, сорбитан триолеат (Span 85), гликохолат, сурфактин, полоксомеры, эфиры жирных кислот сорбитана, тилоксапол, фосфолипиды или алкилированные сахара.
Свойства сухого порошка и сухих частиц
Сухие частицы в данном изобретении предпочтительно мелкие и диспергированные, и могут иметь плотность катионов натрия (Na+) и/или катионов калия (K+). Как правило, сухие частицы данного изобретения имеют ОСГД, измеренный HELOS/RODOS при 1,0 бар около 10 мкм или менее (например, приблизительно от 0,1 мкм до 10 мкм). Предпочтительно, сухие частицы в данном изобретении имеют ОСГД около 9 мкм или менее (например, приблизительно от 0,1 мкм до около 9 мкм); около 8 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 8 мкм); около 7 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 7 мкм); около 6 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 6 мкм); около 5 мкм или менее {например, менее 5 мкм, от около 0,1 мкм до около 5 мкм); около 4 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 4 мкм); около 3 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 3 мкм); около 2 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 2 мкм); около 1 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 1 мкм); приблизительно от 1 мкм до около 6 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 5 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 4 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 3 мкм или приблизительно от 1 мкм до около 2 мкм, измеряемые HELOS/RODOS при 1,0 бара.
Вдыхаемые сухие порошки в данном изобретении могут иметь слабые характеристики текучести, такие как объемная текучесть потока, например, как при оценке отношения Хауснера, как описание в настоящем документе. Тем не менее, удивительно, что порошки являются высокодисперсными. Это удивительно, потому что и текучесть и диспергируемость, как известно, негативно влияет на агломерацию или агрегацию частиц. Таким образом, было неожиданно, что частицы, которые имеют слабые характеристики текучести, такие как объемная текучесть потока, могли бы быть весьма высокодисперсными.
Вдыхаемые сухие порошки могут иметь отношение Хауснера по меньшей мере 1,5, и может быть по меньшей мере 1,6; по меньшей мере 1,7; по меньшей мере 1,8; по меньшей мере 1,9; по меньшей мере 2,0; по меньшей мере 2,1; по меньшей мере 2,2; по меньшей мере 2,3; по меньшей мере 2,4; по меньшей мере 2,5; по меньшей мере 2,6 или по меньшей мере 2,7.
Как правило, сухие частицы настоящего изобретения диспергированы, и имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар и/или 0,2 бар/4 бар и/или 0,2 бар/2 бар, от около 2,2 или менее (например, от около 1,0 до около 2,2) или около 2,0 или менее (например, примерно от 1,0 до примерно 2,0). Предпочтительно, сухие частицы данного изобретения имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар от около 1,9 или менее (например, от около 1,0 до около 1,9); около 1,8 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,8); около 1,7 или менее (например, от около 1,0 до около 1,7); около 1,6 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,6); около 1,5 или менее (например, от около 1,0 до около 1,5); около 1,4 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,4); около 1,3 или менее (например, менее чем 1,3; примерно от 1,0 до около 1,3); около 1,2 или менее (например, от 1,0 до около 1,2); около 1,1 или менее (например, от 1,0 до около 1,1 мкм) или сухие частицы данного изобретения имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар от около 1,0. Предпочтительно 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар измеряются лазерной дифракцией, используя HELOS/RODOS системы.
Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут иметь МСАД около 10 микрон или менее, например, МСАД около от 0,5 микрона до примерно 10 микрон. Предпочтительно, сухие частицы данного изобретения имеют МСАД около 5 микрон или менее (например, от около 0,5 микрон до 5 микрон; предпочтительно примерно от 1 микрона до 5 микрон), около 4 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 4 микрон); около 3,8 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 3,8 микрон); около 3,5 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 3,5 микрон); около 3,2 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 3,2 микрон); около 3 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 3,0 микрон); около 2,8 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 2,8 микрон); около 2,2 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 2,2 микрон); около 2,0 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 2,0 микрон) или около 1,8 микрона или менее (например, от около 1 микрона до примерно 1,8 микрон).
Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,6 микрон (ТФЧ<5,6 мкм) у по меньшей мере около 20%; по меньшей мере у около 30%; по меньшей мере у примерно 40%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 45%; по меньшей мере, у около 50%; по меньшей мере у около 55%; по меньшей мере у около 60%; по меньшей мере, у около 65% или по меньшей мере у около 70%.
Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,0 микрон (ТФЧ_ОД<5,0 мкм) у по меньшей мере около 20%; у по меньшей мере около 30%; у по меньшей мере примерно 45%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 40%; по меньшей мере, у около 45%; по меньшей мере у около 50%; по меньшей мере у около 60%; у по меньшей мере, у около 65% или у, по меньшей мере, около 70%.
Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,0 микрон выпущенной дозы (ТФЧ_ОД<5,0 мкм) у по меньшей мере около 45%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 50%; по меньшей мере, у около 60%; по меньшей мере у около 65%; по меньшей мере у около 70%; у по меньшей мере, около 75%; у по меньшей мере, около 80% или у, по меньшей мере, около 85%. Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 3,4 микрон (ТФЧ<3,4 мкм) у по меньшей мере около 20%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 25%; по меньшей мере, у около 30%; по меньшей мере у около 35%; по меньшей мере у около 40%; по меньшей мере, у около 45% или по меньшей мере у около 50% или по меньшей мере у около 55%.
Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения имеют плотность утряски от около 0,1 г/см3 до около 1,0 г/см3. Например, мелкие и диспергируемые сухие частицы имеют плотность утряски от около 0,1 г/см3 до около 0,9 г/см3, от около 0,2 г/см3 до около 0,9 г/см3, от около 0,2 г/см3 до около 0,9 г/см3, от около 0,3 г/см3 до около 0,9 г/см3, от около 0,4 г/см3 до около 0,9 г/см3, от около 0,5 г/см3 до около 0,9 г/см3, или от около 0,5 г/см3 до около 0,8 г/см3, более чем около 0,4 г/см3, более чем около 0,5 г/см3, более чем около 0,6 г/см3, более чем примерно 0,7 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,8 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,7 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,6 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,5 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,4 г/см3, около от 0,1 г/см3 до около 0,3 г/см3, менее 0,3 г/см3. В предпочтительном варианте воплощения, плотность утряски более чем около 0,4 г/см3. В другом предпочтительном варианте воплощения, плотность утряски более чем примерно 0,5 г/см3. Альтернативно, плотность утряски составляет менее 0,4 г/см3.
Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения могут иметь воду или растворитель в качестве содержимого в количестве менее 15% от веса вдыхаемой сухой частицы. Например, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения могут иметь воду или растворитель в качестве содержимого в количестве менее около 15% от веса, менее около 13% от веса, менее около 11,5% от веса, менее чем примерно 10% от веса, менее чем около 9% от веса, менее чем около 8% от веса, менее чем около 7% от веса, менее чем около 6% от веса, менее чем примерно 5% от веса, менее чем около 4% от веса, менее чем около 3% от веса, менее чем около 2% от веса, менее около 1% от веса или быть безводными. Вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут иметь содержание воды или растворителя в количестве менее около 6% от веса и более чем примерно 1%; менее чем около 5,5% и более чем примерно 1,5%; менее чем около 5% и более чем около 2%, около 2%, около 2,5%, около 3%, около 3,5%, около 4%, около 4,5%, около 5%.
Растворение вдыхаемых сухих порошков и вдыхаемых сухих частиц, при осаждения сухого порошка или частиц в легких, может быть быстрым или продолжительным. Период продолжительного растворения, с одной стороны, находится в пределах минутной временной шкалы, например, половина катиона кальция из кальция лактата может быть высвобождена из частицы более чем за около 30 минут или больше чем за около 45 минут. С другой стороны, период продолжительного растворения находится возле часовой шкалы времени, например, половина ионов кальция из лактата кальция может быть высвобождена на протяжении более чем примерно 1 час, более чем 1,5 часа, более чем около 2 часа, больше чем около 4 часов, более около 8 часов или более чем около 12 часов. Еще один аспект, что период продолжительного растворения представляет собой период в течение одного дня или двух дней.
Вдыхаемые сухие частицы быть охарактеризованы по содержанию кристаллических и аморфных частиц. Вдыхаемые сухие частицы «могут включать смесь, аморфного и кристаллического содержания, в которых соли одновалентных катионов, металлов, например, соли натрия и/или соли калия, по существу в находятся кристаллической фазе. Как описано в настоящем документе, вдыхаемые сухие частицы могут дополнительно содержать вспомогательное вещество, такое как лейцин, мальтодекстрин или маннит, и/или фармацевтически активное вещество. Вспомогательное вещество и фармацевтически активное вещество могут независимо друг от друга быть кристаллическими или аморфными или присутствовать в виде комбинации этих форм. В некоторых вариантах воплощения вспомогательным веществом является аморфное или преимущественно аморфное вещество. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы в основном кристаллические.
Это дает несколько преимуществ. Например, кристаллическая фаза (например, кристаллический натрия хлорид) может способствовать стабильности сухих частиц в сухом состоянии и характеристикам диспергированности, в то время как аморфная фаза (например, аморфное активное вещество и/или вспомогательное вещество) может способствовать быстрому поглощению воды и растворение частиц в осаждениях в дыхательных путях. Это особенно выгодно, когда соли с относительно высокой водной растворимостью (такие как хлорид натрия) присутствуют в сухих частицах в кристаллическом состоянии, а соли с относительно низкой водной растворимостью (такие как кальция цитрат) присутствуют в сухих частицах в аморфном состоянии.
Аморфная фаза может быть охарактеризована высокой температурой стеклования (Tg), такой как Tg по меньшей мере 100°C; по меньшей мере, 110°C; 120°C; по меньшей мере, 125°C; по меньшей мере, 130°C; не менее 135°C; по меньшей мере, 140°C; между 120°C и 200°C; между 125°C и 200°C; между 130°C и 200°C; между 120°C и 190°C; между 125°C и 190°C; между 130°C и 190°C; между 120°C и 180°C; между 125°C и 180°C или между 130°C и 180°C. Выборочно, аморфная фаза может быть охарактеризована высокой Tg, например по меньшей мере 80°C или по меньшей мере 90°C.
В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат вспомогательное вещество и/или активное вещество, богатое аморфной фазой и кристаллической фазой одновалентных солей (соли натрия, соли калия) и соотношение аморфной фазы к кристаллической фазе (в/в) составляет около от 5:95 до около 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 до около 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 до около 60:40, от около 60:40 до около 70:30, от около 70:30 приблизительно до 80:20 или примерно от 90:10 до примерно 95:5. В других вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат аморфную фазу и кристаллическую фазу одновалентных солей и соотношение аморфной фазы к частице по весу (в/в) составляет примерно от 5:95 до примерно 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 приблизительно до 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 до около 60:40, от около 60:40 до около 70:30, от около 70:30 приблизительно до 80:20, или примерно от 90:10 до примерно 95:5. В других вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат аморфную фазу и кристаллическую фазу одновалентных солей и соотношение кристаллической фазы к частице по весу (в/в) составляет около от 5:95 до около 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 до около 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 приблизительно до 60:40, примерно от 60:40 до примерно 70:30, около от 70:30 приблизительно до 80:20, или около 90:10 до около 95:5.
В дополнение к любому из признаков и свойств, описанных в настоящем документе, в любой комбинации, вдыхаемые сухие частицы могут иметь теплоту растворения, которая не сильно экзотермическая. Предпочтительно, теплота растворения определяется с использованием ионной жидкости, имитирующей легочную жидкость (например, как описано в Moss, O.R. 1979. Simulants of lung interstitial fluid. Health Phys. 36,447-448; или в Sun, G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 281, L807-L815) при pH 7,4 и 37°C в изотермическом калориметре. Например, вдыхаемые сухие частицы могут иметь теплоту растворения, которая менее экзотермическая, чем теплота растворения дигидрата кальция хлорида; например, имеет теплоту растворения, которая более чем около -10 ккал/моль, более чем около 9 ккал/моль, более чем около -8 ккал/моль, более чем около -7 ккал/моль, более чем около -6 ккал/моль, более чем около -5 ккал/моль, более чем около -4 ккал/моль, более чем около -3 ккал/моль, более чем около -2 ккал/моль, более чем около -1 ккал/моль или от около -10 ккал/моль до около 10 ккал/моль.
Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы характеризуются высокой выпускаемой дозой (например, СЕРМ по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере, 95%) по сравнению, с ингаляторами сухого порошка, когда полная энергия вдыхания менее около 2 Дж или менее около 1 Дж, или менее примерно 0,8 Дж, или менее примерно 0,5 Дж, или менее примерно. 0,3 Дж, применимо к ингалятору сухого порошка. Сухой порошок может заполнят контейнер для единичной дозы, или контейнер единичной дозы может составлять по меньшей мере 10% от полного, по меньшей мере 20% от полного, по меньшей мере 30% от полного, по меньшей мере 40% от полного, по меньшей мере 50% от полного, по меньшей мере 60% от полного, по меньшей мере 70% от полного, по меньшей мере 80% от полного или по меньшей мере 90% от полного. Контейнер единичной дозы может являться капсулой (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной емкостью 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл).
Здоровое взрослое население может достигать энергии вдоха, начиная с 2,9 Дж при комфортном вдохе до 22 Дж при максимальном вдохе; это спрогнозировано при использовании значений, полученных при измерении максимальной скорости потока на вдохе (PIFR) Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993) для скорости потока Q у двух ингаляторов с сопротивлением 0,02 и 0,055 кПа/2/л/мин, при вдыхании объема 2 л, основываясь как на руководстве FDA для ингаляторов сухого порошка, так и на работах Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006), который выяснил, что средний объем воздуха, вдыхаемого взрослым человеком через различные порошковые ингаляторы РПИ, равен 2,2 л.
Предполагается, что больные с ХОЗЛ при легкой, средней и тяжелой степени смогут достигать максимальных значений энергии вдоха от 5,1 до 21 Дж, от 5,2 до 19 Дж и от 2,3 до 18 Дж соответственно. Это опять же основано на использовании данных, полученных при измерении PIFR для скорости потока Q в уравнении для энергии вдоха. Достигаемая PIFR для каждой группы определялась сопротивлением ингалятора, через который проводился вдох. Работа Breeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) была использована для прогнозирования максимальной и минимальной достижимой PIFR через 2 сухих порошковых ингалятора с сопротивлениями 0,021 и 0,032 кПа/2/л/мин для каждого.
Аналогичным образом предполагается, что взрослые пациенты с бронхиальной астмой, смогут достигать максимальной энергии вдоха от 7,4 до 21 Дж, основываясь на тех же предположениях, что и для населения с ХОЗЛ и на данных PIFR из работ Breeders et al.
Здоровые взрослые и дети, больные с ХОЗЛ, больные с бронхиальной астмой в возрасте от 5 и старше, а пациенты с CF (муковисцидозом) способны обеспечить, например, достаточное количество энергии, чтобы извлечь и диспергировать сухой порошок с составом, представленным в данном изобретении.
Преимущественным аспектом изобретения является производство порошков, которые рассеиваются при скорости потока, представленной в широком диапазоне, и которые являются относительно независимыми от скорости потока. В определенных аспектах, сухие частицы и сухие порошки данного изобретения могут быть использованы в простых, пассивных порошковых ингаляторах РПИ для широкого круга пациентов.
В предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:
1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;
2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и
3. плотность утряски от 0,4 г/см3 до примерно 1,2 г/см3; от 0,5 г/см3 до примерно 1,0 г/см3, предпочтительно между примерно 0,6 г/см3 до примерно 0,9 г/см3.
В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:
1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;
2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и
3. МСАД между 0,5 и 6,0; между 1,0 и 5,0 или между 1,0 и 3,0.
В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:
1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;
2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и
3. ТФЧ_ОД<5,0 мкм по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60%.
В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:
1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, от 1 микрона до 7 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;
2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и
3. отношение Хауснера превышает 1,5, более 1,8 или более чем в 2,1.
В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:
1. плотность утряски от примерно 0,4 г/см3 до примерно 1,2 г/см3; от 0,5 г/см3 до примерно 1,0 г/см3, предпочтительно между около 0,6 г/см3 до около 0,9 г/см3.
2. ТФЧ_ОД<5,0 мкм по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60%.
3. отношение Хауснера превышает 1,5, более 1,8 или более чем в 2,1.
Для каждого из предпочтительных описанных вариантов воплощения, вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, содержат одновалентную соль, такую как соль натрия и/или соль калия, например, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия лактат, натрия сульфат, калия хлорид, калия цитрат, или любые их комбинации, в количестве между примерно 1% и примерно 20%, между примерно 3% и примерно 20%, между примерно 20% и примерно 60% или между примерно 60% и примерно 99%. Предпочтительные варианты воплощения могут также содержать:
(а) активное средство, такое как LABA (например, формотерол, сальметерол), бета-агонист короткого действия (например, альбутерол), кортикостероид (например, флутиказон), LAMA (например, тиотропиум), антибиотик (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), цитокины, факторы роста и их комбинации. Когда сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными терапевтическими средствами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы: натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации, в количестве от примерно 0,01% до примерно 10%; между примерно 10% и примерно 50% или между примерно 50% и примерно 99,9%; также может содержать,
(б) вспомогательные вещества, такие как лейцин, мальтодекстрин, маннит или любые их комбинации, и т.п., могут присутствовать в количестве около 80% или менее, или около 50% или менее, или около 20% или менее от веса сухих частиц.
Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, подходят для ингаляционной терапии. Вдыхаемые сухие частицы могут быть изготовлены из соответствующих материалов, с необходимой шероховатостью поверхности, диаметром и плотностью для локальной доставки в указанные отделы дыхательной системы, таких как глубокие отделы легких или верхние и центральные дыхательные пути. Например, более высокая плотность или более крупные вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки в верхние дыхательные пути, или смесь из вдыхаемых сухих частиц различных размеров в одном образце, представленную в том же или другом составе, можно вводить в различные намеченные отделы легких в одном назначении.
Так как вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, содержат соли, они могут быть гигроскопичны. Соответственно, желательно хранить и держать вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы при определенных условиях, которые предотвращают гидратацию порошков. Например, если желательно предотвратить гидратацию, относительная влажность для среды хранения должна быть менее 75%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 35%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10%, или менее 5% влажности. В других вариантах воплощения среда хранения должна иметь влажность в пределах от 20% до 40%, от 25% до 35%, около 30%, от 10% до 20%, или около 15%. Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть упакованы (например, в запечатанные капсулы, пузырьки, флаконы) именно в этих условиях.
В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки или вдыхаемые сухие частицы данного изобретения обладают аэрозольными характеристиками, которые позволяют эффективно доставлять вдыхаемые сухие частицы в систему дыхания без использования пропеллентов.
Сухие частицы данного изобретения могут быть смешаны с активным ингредиентом или совместно входить в состав с активным ингредиентом для поддержания характерной высокой диспергируемости сухих частицы и сухих порошков данного изобретения.
Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть приготовлены, используя любой подходящий способ. Есть много подходящих способов для того, чтобы приготовить вдыхаемые сухие порошки и частицы, традиционных в данной области, которые включают простое и двойное испарение растворителя эмульсии, высыхание путем распыления, лиофилизацию, измельчение (например, измельчение струей), смешивание, извлечение растворителя, выпаривание растворителя, разделение фаз, простую и сложную коацервацию, поверхностную полимеризацию, подходящие способы, которые включают использование суперкритического диоксида углерода (CO2), сонокристаллизацию, агрегацию наночастиц и другие подходящие способы, включая их комбинации. Вдыхаемые сухие частицы могут быть созданы, используя известные в данной области способы получения микросфер или микрокапсул. Эти способы могут применяться при условиях, результатом которых является создание вдыхаемых сухих частиц с желаемыми аэродинамическими свойствами (например, аэродинамический диаметр и геометрический диаметр). При необходимости вдыхаемые сухие частицы с желаемыми свойствами, такими как размер и плотность, могут быть отделены, используя соответствующие способы, такие как просеивание.
Вдыхаемые сухие частицы - предпочтительно высушенные распылением. Подходящие способы высушивания в результате распыления описаны, например, K. Masters in "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York (1984). Как правило, во время сушки распылением используется тепло от горячего газа, такого как нагретый воздух или азот, чтобы выпарить растворитель из капель, образованных при распылении непрерывно подающегося жидкого сырья. При желании высушивание распылением или другие способы, например, способ струйного измельчения, используемый, чтобы подготовить сухие частицы, может включать геометрический классификатор размеров частиц, определяющий геометрический диаметр производимых вдыхаемых сухих частиц, и/или действующий аэродинамический классификатор размеров частиц, который определяет аэродинамический диаметр производимых вдыхаемых сухих частиц.
Для высушивания распылением растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат компоненты сухих частиц, которые должны быть получены в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе, водно-органической смеси или эмульсии), распределяются в емкости для высушивания через распыляющее устройство. Например, сопло или ротационный распылитель могут использоваться, чтобы распределить раствор или суспензию в емкости для высушивания. Например, может использоваться ротационный распылитель, имеющий 4 или 24 колеса. Например, соответствующие осушители распылением могут быть укомплектованы ротационным распылителем или соплом, включая Mobile Minor Spray Dryer либо Model PSD-1, оба произведены GEA Group (Niro, Дания). Фактически условия сушки распыления изменчивы, что зависит, частично, от состава раствора для сушки распыления или суспензии и скорости потока распыления. Человек с обычными навыками в состоянии определить адекватные условия, основываясь на составе раствора, эмульсии или суспензии, которые будут высушиваться распылением, желаемых свойствах частиц и других факторах. Как правило, температура на входе осушителя распылением - от приблизительно 90°C до приблизительно 300°C, и предпочтительно от приблизительно 220°C до приблизительно 285°C. Температура на выходе осушителя распылением изменяется в зависимости от таких факторов как температура сырья и свойства высушиваемых материалов. В общем, температура на выходе от приблизительно 50°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 90°C до приблизительно 120°C, или от приблизительно 98°C до приблизительно 108°C. При желании производимые вдыхаемые сухие частицы могут фракционироваться от объемного размера, например, используя решето, или фракционироваться по аэродинамическому размеру, например, используя циклон, и/или далее разделяться по плотности, используя способы, известные в данной области.
Чтобы подготовить вдыхаемые сухие частицы данного изобретения, вообще, раствор, эмульсию или суспензию, которая содержит желаемые компоненты сухого порошка (то есть, сырье), нужно подготовить и высушить распылением при подходящих условиях. Предпочтительно, растворенные или взвешенные концентрации твердых веществ в сырье, по меньшей мере приблизительно 1 г/л, по меньшей мере приблизительно 2 г/л, по меньшей мере приблизительно 5 г/л, по меньшей мере приблизительно 10 г/л, по меньшей мере приблизительно 15 г/л, по меньшей мере приблизительно 20 г/л, по меньшей мере приблизительно 30 г/л, по меньшей мере приблизительно 40 г/л, по меньшей мере приблизительно 50 г/л, по меньшей мере приблизительно 60 г/л, по меньшей мере приблизительно 70 г/л, по меньшей мере приблизительно 80 г/л, по меньшей мере приблизительно 90 г/л или по меньшей мере приблизительно 100 г/л. Сырье может быть обеспечено путем приготовления единичного раствора или суспензии с растворением или созданием взвеси из соответствующих компонентов (например, солей, наполнителей, других активных ингредиентов) в соответствующем растворителе. Растворитель, эмульсия или суспензия могут быть приготовлены, используя любые соответствующие способы, такие как смешивание массы сухих и/или жидких компонентов или стационарное совмещение жидких компонентов, чтобы получить комбинацию. Например, гидрофильный компонент (например, водный раствор) и гидрофобный компонент (например, органический раствор) могут быть объединены, используя стационарный миксер для получения комбинации. Комбинация затем может распыляться, чтобы образовались капли, которые высушиваются, чтобы получить вдыхаемые сухие частицы. Предпочтительно, чтобы этап распыления был выполнен немедленно после того, как компоненты объединены в стационарном миксере.
Сырье или компоненты сырья могут быть подготовлены, используя любой подходящий растворитель, такой как органический растворитель, водный растворитель или их смеси. Подходящие органические растворители, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваясь, спиртами, такими как, например, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанолы и другие. Другие органические растворители включают, но не ограничиваются, перфторкарбонатами, дихлорметаном, хлороформом, эфиром, этилацетатом, эфиром метил тетрабутила и другими. Со-растворители, которые могут использоваться, включают водный растворитель и органический растворитель, такой как, не ограничиваясь, органические растворители, как описано выше. Водные растворители включают водные и буферные растворы.
Сырье или компоненты сырья могут быть любой желаемой pH, вязкость или другие свойства. При желании pH буфер может быть добавлен к растворителю или со-растворителю или к сформированной смеси. Вообще, pH смеси имеет диапазон от приблизительно 3 до приблизительно 8.
Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть изготовлены и затем отделены, для примера, фильтрованием или центрифугированием посредством циклона, чтобы обеспечить образец частицы с предварительно заданным разбросом размеров. Например, более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 40%, более чем приблизительно 50%, более чем приблизительно 60%, более чем приблизительно 70%, более чем приблизительно 80%, или более чем приблизительно 90% вдыхаемых сухих частиц в образце может быть с диаметром в пределах отобранного диапазона. Отобранный диапазон, в пределах которого есть определенный процент вдыхаемых сухих частиц, может быть, например, любым из диапазонов размера, описанных здесь, таким как между приблизительно 0,1 и приблизительно 3 микрона ОСГД или между 0,5 и приблизительно 5 микрона ОСГД.
Изобретение также касается вдыхаемых сухих порошков или вдыхаемых сухих частиц, созданных приготовлением сырьевого раствора, эмульсии или суспензии, и высушиваемых распылением согласно способам, описанным здесь. Сырье может быть приготовлено, например, используя (а) одновалентную соль, такую как натрия хлорид или калия хлорид, в количестве приблизительно от 1% до 100% массы (например, всего растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), наполнитель, такой как лейцин, в количестве приблизительно от 0% до 99% массы (например, всего растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), и необязательно фармацевтически активный компонент в количестве приблизительно от 0,001% до 99% массы (например, от общего количества растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), и один или более соответствующих растворителей для растворения растворенного вещества и формирования сырьевого раствора.
Любой подходящий способ может использоваться для того, чтобы смешать растворенные вещества и растворители для приготовления сырья (например, стационарное смешивание, смешивание масс). При желании могут быть включены в сырье дополнительные компоненты, которые вызывают или облегчают смешивание. Например, углекислый газ производит шипение или вспенивание и, таким образом, может служить для физического перемешивания растворяемого вещества и растворителей. Различные соли карбоната или бикарбоната могут вызвать тот же самый эффект, что и углерода диоксид, и поэтому могут использоваться в подготовке сырья в данном изобретении.
В варианте воплощения, вдыхаемые сухие порошки или вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут быть получены в реакции ионного обмена. В определенных вариантах воплощения данного изобретения два насыщенных или субнасыщенных раствора подавались в стационарный миксер, чтобы получить насыщенный или перенасыщенный раствор постстатического смешивания. Предпочтительно, после смешивания чтобы раствор был перенасыщен. Раствор после смешивания может быть перенасыщен во всех компонентах или перенасыщен в одном, двух или трех компонентах.
Эти два раствора могут быть водными или органическими, но предпочтительно большей частью водными. Когда активное вещество растворено в органическом растворителе, тогда один сырьевой раствор может быть органическим, в то время как другой может быть водным, или оба сырьевых раствора могут быть органическими. Постстатически смешанный раствор затем подается в распылительный блок распылительного осушителя. В предпочтительном варианте воплощения, постстатически смешанный раствор после смешивания немедленно подавался в распылительный блок. Некоторые примеры распылительного блока включают двухжидкостное сопло, ротационный распылитель или сопло давления. Предпочтительно, чтобы распылительный блок был двухжидкостным соплом. В одном варианте воплощения двухжидкостное сопло - это внутреннее смешивающее сопло; это означает, что газ попадает в жидкую сырьевую среду прежде выхода большей части через направленное наружу отверстие. В другом варианте воплощения двухжидкостные сопла - это внешние смешивающие сопла, что означает, что газ вторгается в жидкий сырьевой раствор после выхода через самое наружное отверстие. Диаметр вдыхаемых сухих частиц, например, их ОСГД, может быть измерен чувствительным к электрическим зонам прибором, таким как Multisizer IIe (Coulter Electronic, Лутон, Beds, Англия), или инструментом лазерной дифракции, таким как система HELOS (Sympatec, Принстон, NJ) или Mastersizer system (Malvem, Вустершир, UK). Другое оборудование для измерения геометрического диаметра частиц хорошо известно в данной области. Диаметр вдыхаемых сухих частиц в образце варьирует в зависимости от факторов, таких как композиция частицы и способы синтеза. Распределение вдыхаемых сухих частиц по размерам в образце можно выбрать для определения оптимального осаждения в предназначенных местах в пределах системы органов дыхания.
Экспериментально, аэродинамический диаметр может быть определен, используя замеры времени полета (TOF). Например, инструмент, такой как аэрозольный классификатор частиц (APS), спектрометр (TSI Inc., Шорвью, MN), может использоваться, чтобы измерить аэродинамический диаметр. APS измеряет время, затраченное на отдельные вдыхаемые сухие частицы, чтобы пройти между двумя фиксированными лазерными лучами.
Аэродинамический диаметр также может быть экспериментально определен, непосредственно используя обычные гравитационные осадочные способы, в которых измеряется время, необходимое для образца вдыхаемых сухих частиц, чтобы пройти определенное замеренное расстояние. Косвенные, способы измерения массового медианного аэродинамического диаметра включают каскадный импактор Андерсена (КИА) и способы многоэтапного жидкого импинджера (МКЖИ). Способы и инструменты для измерения аэродинамического диаметра частиц хорошо известны в данной области.
Плотность утряски - мера поверхностной массовой плотности, характеризующая частицу. Поверхностная массовая плотность частицы статистически изотропной формы определяется как масса частицы, разделенная на минимальный объем оболочки сферы, в пределах которой она может быть заключена. Особенности, которые могут способствовать низкой плотности утряски, включают неоднородную поверхностную текстуру, высокую когезионную способность частицы и пористую структуру. Плотность утряски может быть измерена при помощи инструментов, известных в данной области, таких как Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC), GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Норкросс, GA), или SOTAX Tap Density Tester модель TD2 (SOTAX Corp., Хоршам, PA). Плотность утряски может быть определена, используя способ USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999.
Фракция тонкодисперсных частиц может использоваться в качестве одного способа характеризовать выполнение аэрозоля рассеянного порошка. Фракция тонкодисперсных частиц описывает распределение частиц по размерам воздушно-капельных вдыхаемых сухих частиц. Весовой анализ, с помощью каскадного импактора, является одним из способов измерения распределения частиц по размеру или фракциям тонкодисперсных частиц в воздушно-капельных вдыхаемых сухих частицах. КИА - восьмиэтапный импактор, который может разделить аэрозоли на девять различных фракций, основан на аэродинамическом размере. Размер отсечения стадии зависит скорости потока, в котором функционирует КИА. КИА состоит из множества этапов, состоящих из наборов сопел (то есть реактивной пластины) и ударной поверхности (то есть ударного диска). На каждой стадии поток аэрозоля проходит через сопла и вторгается на поверхность. Воздушные сухие частицы в потоке аэрозоля с достаточно большой инерцией будут ударять в пластину. Меньшие воздушные сухие частицы, у которых нет достаточного количества инерции, чтобы воздействовать на пластину, останутся в потоке аэрозоля и будут нестись к следующему этапу. У каждого следующего этапа КИА есть более высокая скорость аэрозоля в соплах, так чтобы могли быть собраны меньшие вдыхаемые сухие частицы на каждого последующего этапа.
При желании также возможно использование двухэтапного сокращенного КИА, чтобы измерить фракцию тонкодисперсных частиц. Двухэтапный сокращенный КИА состоит только из двух последних этапов 0 и 2 восьмиэтапного КИА, так же как финальный накопительный фильтр, и позволяет собрать две раздельные порошковые фракции. Двухэтапный сокращенный КИА специально калиброван так, чтобы фракция порошка, который собран на второй стадии, была составлена из вдыхаемых сухих частиц с аэродинамическим диаметром меньше чем 5,6 микрон и больше чем 3,4 микрона. Фракция порошка, проходящая вторую стадию и вынесенная на финальный фильтр сбора состоит, таким образом, из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр меньше чем 3,4 микрона. Воздушный поток при такой калибровке составляет приблизительно 60 л/мин. ТФЧ (<5,6), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, которая в состоянии достигнуть легких пациента, в то время как ТФЧ (<3,4), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который проникает глубоко в легкие пациента. Эти корреляции обеспечивают количественный индикатор, который может использоваться для оптимизации частиц.
ТФЧ (<5,6), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который способен добраться в легкое пациента, в то время как ТФЧ (<3,4), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который проникает глубоко в легкие пациента. Эти корреляции выступают как количественный индикатор, который может использоваться для оптимизации частиц.
КИА может использоваться, чтобы приблизительно определить выпускаемую дозу, которая здесь названа гравиметрическая восстановленная доза и аналитическая восстановленная доза. "Гравиметрическая восстановленная доза" определяется как отношение порошка, взвешенного на фильтрах всех стадий КИА к номинальной дозе. "Аналитическая восстановленная доза" определяется как отношение порошка, восстановленного при полоскании и анализе всех этапов, фильтров всех стадий, и индукционного порта КИА к номинальной дозе. ТФЧ_TD (<5,0) является отношением интерполированного количества порошка, накапливающегося ниже 5,0 мкм на КИА к номинальной дозе. ТФЧ_М) (<5,0) является отношением интерполированного количества, порошка, накапливающегося ниже 5,0 мкм на КИА к гравиметрической восстановленной дозе или к аналитической восстановленной дозе.
Другой способ приблизительно определить выпускаемую дозу состоит в том, чтобы определить, сколько порошка уходит из контейнера, например, упаковка с фиксатором. или блистера, при впрыске сухого порошкового ингалятора (СПИ). Это учитывает процент, оставляющий капсулу, но не принимает во внимание порошок, оседающий на СПИ. Выпускаемая порошковая масса - различие в весе капсулы с дозой перед приведением в действие ингалятора и весе капсулы после того как ингалятор приведен в действие. Это измерение можно назвать массой порошка, выпущенного капсулой (СЕРМ) или иногда "весом выстрела".
Многокаскадный жидкостный импинджер (МКЖИ) - другое устройство, которое может использоваться, чтобы измерить размеры фракции тонкодисперсных частиц. МКЖИ функционирует согласно тем же принципам, что и КИА, хотя вместо восьми этапов у МКЖИ есть пять. Дополнительно, каждая фаза МКЖИ состоит из смоченной этанолом стеклянной фарфоровой массы вместо твердой пластины. Этап смачивания используется, чтобы предотвратить сильный удар частицы и перезахват, который может встречаться при использовании КИА.
Геометрический гранулометрический состав частиц может быть измерен для вдыхаемого сухого порошка, будучи выпущенным из сухого порошкового ингалятора (СПИ) при помощи прибора лазерной дифракции, такого как Malvern Spraytec. С адаптером ингалятора в закрытой конфигурации, воздухонепроницаемый замок сделан для СПИ, заставляя выходящий аэрозоль пройти перпендикулярно через лазерный луч как внутренний поток. Таким образом, известные скорости воздушного потока могут быть затянуты в СПИ вакуумным давлением, чтобы освободить СПИ. Результирующая дисперсия геометрического размера частиц аэрозоля измеряется фотодатчиками с образцами, как правило, используемыми при 1000 Гц на протяжении вдоха и DV50, ГСО, ТФЧ<5,0 мкм, измеренным и усредненным по продолжительности вдоха.
Изобретение также касается вдыхаемого сухого порошка или вдыхаемых сухих частиц, произведенных с использованием любых способов, описанных здесь.
Вдыхаемые сухие частицы изобретения могут также быть характеризованы со стороны физико-химической стабильности солей или наполнителей, которые вдыхаемые сухие частицы содержат. Физико-химическая стабильность входящих в состав солей может оказать влияние на важные характеристики вдыхаемых частиц, включая срок годности, надлежащие условия хранения, приемлемую среду для применения, биологическую совместимость и эффективность солей. Химическая стабильность может быть оценена, используя известные способы. Одним примером способа, который может использоваться, чтобы оценить химическую стабильность, является обратно фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ). Вдыхаемые сухие частицы изобретения включают соли, которые, как правило, устойчивы на протяжении длительного периода времени.
При желании, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, могут быть далее обработаны, чтобы увеличить стабильность. Важная особенность фармацевтических сухих порошков - устойчивы ли они при различной температуре и влажности. Нестабильные порошки поглощают влагу из внешней среды и агломерируют, таким образом нарушая дисперсию частиц порошка по размерам.
Наполнители, такие как мальтодекстрин, могут использоваться, чтобы создать более устойчивые частицы и порошки. Например, мальтодекстрин может действовать как стабилизатор аморфной фазы и ингибировать компоненты преобразования от аморфного до кристаллического состояния. Альтернативно, постпроцессовый шаг - помочь частицам в процессе кристаллизации контролируемым образом (например, на фильтре продукта при повышенной влажности), может использоваться с готовым порошком, потенциально далее обрабатываемым, чтобы восстановить их дисперсность, если агломераты сформировались во время процесса кристаллизации, например, путем прохождения частиц через циклон, для разрушения агломератов. Другой возможный подход это оптимизировать формирование частиц или создать условия, которые приведут к производству более кристаллизованных частиц и поэтому более устойчивых. Другой подход это использовать различные наполнители или разные уровни существующих наполнителей, чтобы попытаться произвести более устойчивые формы солей.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И СПОСОБЫ
Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы настоящего изобретения используются для введения в дыхательные пути. Введение в дыхательные пути может обеспечивать местное воздействие доставляемого фармацевтически активного вещества или его системное действие. Например, вдыхаемые сухие порошки могут быть введены в полость носа или верхние дыхательные пути для обеспечения, к примеру, противовоспалительного, антивирусного или антибактериального действия в носовой полости или верхних дыхательных путях. Вдыхаемые сухие порошки можно вводить в глубокие отделы легких, чтобы обеспечить местное действие в легких или для абсорбции в системный кровоток. Систематическая доставка некоторых фармакологически активных средств через легкие является особенно актуальной для веществ, которые претерпевают существенные метаболические изменения при первичном проходе (например, в печени) после перорального приема.
Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы настоящего изобретения могут также вводиться через полость рта. Назначение через ротовую полость может быть использовано для местного воздействия доставленного фармацевтически активного вещества или для системного воздействия. Например, вдыхаемые сухие порошки могут быть введены в ротовую полость, чтобы обеспечить, например, противовоспалительное, антивирусное, или антибактериальное действие в ротовой полости.
Сухие порошки и сухие частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить системное воздействие фармацевтически активного средства, как при лечении инфекционного заболевания или при нарушении обмена веществ.
Сухие порошки и сухие частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить лечение респираторных заболеваний (например, заболеваний легких), таких как респираторная синцитиально-вирусная инфекция, идиопатический фиброз, дефицит альфа-1-антитрипсина, бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема легких, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.д., а также для лечения и/или профилактики обострений этих хронических заболеваний, таких как обострения, вызванные вирусными инфекциями (например, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, аденовирус, метапневмовирус, вирус Коксаки, ECHO вирус, корона вирус, вирус герпеса, цитомегаловирус и др.), бактериальными инфекциями (например, Streptococcus pneumonia, который часто называют пневмококком, Staphylococcus aureus, Burkholderis ssp., Streptococcus agalactiae, Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainjluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertussis и тому подобные), грибковыми инфекциями (например, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, и тому подобное) или паразитарными инфекциями (например, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis и тому подобное) или аллергенами и раздражающими веществами окружающей среды (например, аэроаллергены, включая пыльцу и кошачью шерсть, взвешенные в воздухе частицы, и тому подобное).
Сухие порошки и сухие-частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить лечение и/или профилактику и/или уменьшить риск заражения инфекционными заболеваниями дыхательных путей, такими как пневмония (в том числе внебольничная пневмония, внутрибольничная пневмония (госпитальная пневмония - НАР; пневмония, ассоциированная с системой здравоохранения - НСАР; вентилятор-ассоциированная пневмония - VAP), вентилятор-ассоциированный трахеобронхит (VAT), бронхит, круп (например, постинтубационный круп, и инфекционный круп), туберкулез, грипп, простуда и вирусные инфекции (вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, аденовирус, метапневмовирус, вирус Коксаки, ECHO вирус, корона вирус, вирус герпеса, цитомегаловирус и др.), бактериальные инфекции (например, Streptococcus pneumonia, который часто называют пневмококком, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainjluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertussis и тому подобные), грибковые инфекции (например, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, и тому подобное) или паразитарные инфекции (например, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis и тому подобное) или аллергены и раздражающие вещества окружающей среды (например, аэроаллергены, взвешенные в воздухе частицы, и тому подобное).
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ для лечения легочных заболеваний, таких как бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.п., включающий введение в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, необходимого количества вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, как описано здесь.
В других аспектах, изобретение предоставляет способ для лечения или профилактики обострений хронического легочного заболевания, такого как бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.п., включающий введение в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, необходимого количества вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, как описано здесь.
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания, аутоиммунных заболеваний, отторжений трансплантата, связанной с аллергией формой астмы, инфекций и рака. Например, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики постменопаузального остеопороза, cryopyrin-связанных периодических синдромов (CAPS), пароксизмальной ночной гемоглобинурии, псориаза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, болезни Бехтерева, рассеянного склероза и дегенерации желтого пятна. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики рака, такого как острый миелоидный лейкоз, В-клеточная лейкемия, неходжкинская лимфома, рак молочной железы (например, с повышенной экспрессией HER2/neu), глиома, плоскоклеточная карцинома, колоректальная карцинома, апластическая крупноклеточная (гигантоклеточная) лимфома (ALCL), лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, острый миелобластный лейкоз (AML), меланома, и хронический лимфолейкоз (CLL). Как вариант или дополнительно, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики рака с помощью анти-ангиогенной терапии рака. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть рак-специфичные антитела, такие как гуманизированное моноклональное антитело, например, гемтузумаб, алемтузумаб, трастузумаб, нимотузумаб, бевацизумаб, или химерное моноклональное антитело, например, ритуксимаб и цетуксимаб. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики воспаления, такого как ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, острое отторжение почечных трансплантатов, аллергическая астма умеренного и тяжелого течения. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть специфичные воспалительные антитела, такие как химерные моноклональные антитела, например, инфликсимаб, базиликсимаб, гуманизированные моноклональные антитела, например, даклизумаб, омализумаб, или человеческие антитела, например, адалимумаб. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики респираторно-синцитиальных (RSV) инфекций у детей. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть специфичные антитела RSV инфекции, такие как гуманизированное моноклональное антитело паливизумаб, которое ингибирует слияние RSV (F) белка. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике респираторно-синтициальной инфекции.
В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики сахарного диабета. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с инсулином, как описано здесь. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике с помощью инсулина.
Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть введены в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, используя любой подходящий способ, такой как способы инстиляции, и/или ингаляционное устройство, такое как порошковый ингалятор (СПИ) или дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ). Целый ряд порошковых ингаляторов являются доступными, например ингаляторы, раскрытые в Патенте США №4995385 и 4069819, Spinhaler® (Fisons, Лофборо, Великобритания), Rotahalers®, Diskhaler® и Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Северная Каролина), FlowCapss® (Hovione, Лореш, Португалия), Inhalators® (Boehringer-Ingelheim, Германия), Aerolizer® (Novartis, Швейцария), RS-01 с высоким сопротивлением и низким сопротивлением (Plastiape, Италия) и другие, известные специалистам в данной области.
Как правило, ингаляционные устройства (например, СПИ) способны доставить максимальное количество сухого порошка или сухих частиц за один вдох, которое определяется емкостью пузырька, капсулы (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной емкостью 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл) или других устройств, в ингаляторе которых содержатся сухие частицы или сухие порошки. Соответственно, доставка требуемой дозы или необходимого количества может потребовать два или более вдохов. Предпочтительно, когда каждая доза, которую вводят субъекту, нуждающемуся в этом, содержит необходимое количество вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, и используется для введения не более чем примерно 4 вдоха. Например, каждую дозу вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка можно вводить за один вдох либо 2, 3 или 4 вдоха. Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки предпочтительно вводить за один, активируемый дыханием, шаг, используя активируемый дыханием СПИ. Когда используется этот тип устройства, энергия вдоха субъекта как рассеивает вдыхаемые сухие частицы, так и втягивает их в дыхательные пути.
Вдыхаемые сухие частицы или сухие порошки могут быть доставлены с помощью вдоха в требуемую область дыхательных путей, если это необходимо. Хорошо известно, что частицы с аэродинамическим диаметром от около 1 микрона до около 3 микрон, могут быть доставлены в глубокие отделы легких. Большие аэродинамические диаметры, например, от примерно 3 микрон до примерно 5 микрон, могут быть доставлены в центральные и верхние отделы дыхательных путей.
Для порошковых ингаляторов, преобладает осаждение в ротовой полости за счет инерционного столкновения, что характеризуется числом Стокса данного аэрозоля (де Гаан и соавт., Журнал Аэрозольной Науки, 35 (3), 309-331, 2003). При одинаковых геометрии ингалятора, схеме дыхания, геометрии ротовой полости, числе Стокса, и тому подобного, осаждения в ротовой полости в первую очередь определяются аэродинамическим размером вдыхаемого порошка. Таким образом, факторы, которые определяют осаждение порошка в ротовой полости, включают распределение отдельных частиц по размерам и диспергируемость порошка. Если МСАД отдельных частиц является слишком большим, например, более 5 мкм, то это повышает процентную долю порошка, которая осаждается в полости рта. Аналогичным образом, если порошок имеет плохую диспергируемость, это признак того, что частицы будут вылетать из порошкового ингалятора и попадать в полость рта в виде агломератов. Агломерированный порошок будет аэродинамически вести себя как отдельные частицы такого же размера, как агломераты, поэтому даже если отдельные частицы малы (например, МСАД 5 микрон или менее), при распределении вдыхаемого порошка по размерам может определяться МСАД более 5 мкм, что ведет к повышению осаждения в полости рта.
Таким образом, необходимо, чтобы порошок состоял из тонкодисперсных частиц (например, МСАД 5 микрон или менее, например, от 1 до 5 микрон) и высокодисперсных (например, 1 бар/4 бар или, как вариант, 0,5 бар/4 бар с 2,0 и, предпочтительно, менее 1,5). Более предпочтительно, чтобы вдыхаемый сухой порошок состоял из вдыхаемых сухих частиц с МСАД между 1 и 4 микронами, или между 1 и 3 микронами, и имел 1 бар/4 бар с менее 1,4 или менее 1,3 и, что более предпочтительно, менее 1,2.
Абсолютный геометрический диаметр частиц, измеряемый при 1 бар с помощью HELOS системы, не является критичным, при условии если поверхностная массовая плотность частицы является достаточной, так что МСАД находится в одном из диапазонов, перечисленных выше; МСАД является ОСГД, помноженный на квадратный корень из поверхностной массовой плотности (МСАД = ОСГД * корень квадратный (поверхностная массовая плотность)). Если необходимо доставить высокую единичную дозу фармацевтически активного вещества, используя дозирующий контейнер с фиксированным объемом, то требуются частицы с более высокой поверхностной массовой плотностью. Высокая поверхностная массовая плотность позволяет большей массе порошка содержаться в пределах дозирующего контейнера с фиксированным объемом. Предпочтительная поверхностная массовая плотность более 0,1 г/см3, более 0,25 г/см3, более 0,4 г/см3, более 0,5 г/см3, более 0,6 г/см3, более 0,7 г/см3 и более 0,8 г/см3.
Вдыхаемые сухие порошки и частицы данного изобретения могут быть использованы в композициях, пригодных для доставки лекарств через систему дыхания. Например, такие композиции могут включать смеси вдыхаемых сухих частиц данного изобретения и одну или более других сухих частиц или порошков, таких как сухие частицы или порошки, которые содержат другое активное вещество, или которые состоят или состоят в основном из одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, пригодные для использования по способам данного изобретения, могут проходить через верхние дыхательные пути (то есть ротоглотку и гортань); нижние дыхательные пути, которые включают трахею, с последующей бифуркацией в бронхи, и бронхиолы; и через терминальные бронхиолы, которые в свою очередь делятся на респираторные бронхиолы, ведущие в дальнейшем к конечной зоне дыхания, и альвеолы, или глубокие отделы легких.
В одном из вариантов воплощения данного изобретения, основная масса вдыхаемых сухих порошков или частиц осаждаются в глубоких отделах легких. В другом варианте воплощения данного изобретения, доставка осуществляется в первую очередь в центральные дыхательные пути. В другом варианте воплощения, доставка осуществляется в верхние дыхательные пути.
Вдыхаемые сухие, частицы или сухие порошки данного изобретения могут быть доставлены с помощью вдоха в различные фазы дыхательного цикла (например, ламинарный поток в середине дыхания). Преимущество высокой диспергируемости сухих порошков и сухих частиц в данном изобретении, в возможности целенаправленного осаждения в дыхательных путях. Например, дыхание-контролируемая доставка распыленных растворов, которая была не так давно разработана на основе доставки жидких аэрозолей (Дэлби и соавт., Ингаляционные аэрозоли, под редакцией Хикки, 2007, с.437). В этом случае распыленные капли выпускаются только в определенные фазы дыхательного цикла. Для доставки в глубокие отделы легких капли выпускаются в начале цикла вдыхания, в то время как для осаждения в центральных дыхательных путях они выпускаются в более позднюю фазу вдоха.
Высокодисперсные порошки в данном изобретении могут обеспечить преимущества для целенаправленных сроков доставки препарата в течение дыхательного цикла, а также места доставки в легкие человека. Так как вдыхаемые сухие порошки в данном изобретении могут быстро распыляться, например в области типичного ингаляционного приема, то можно управлять временем рассеивания порошка для доставки аэрозоля в определенное время в процессе вдыхания.
Для высокодисперсного порошка полная доза аэрозоля может быть рассеяна в начальной части вдоха. Пока скорость вдоха пациента возрастает до пиковой вдыхаемой скорости потока, высокой диспергируемый порошок начинает рассеиваться уже в начале рампы и доза может полностью рассеяться в первой части вдоха. Так как воздух, который вдыхают в начале вдоха, будет вентилировать самые глубокие отделы легких, рассеивание большей части аэрозоля в первой части вдоха предпочтительно для осаждения в глубоких отделах легких. Кроме того, для центрального осаждения, диспергирование аэрозоля при высокой концентрации в воздухе, который будет вентилировать центральные дыхательные пути, может быть достигнуто путем быстрого рассеивания дозы от середины до конца вдоха. Это может быть достигнуто за счет ряда механических и других средств, таких как переключатель, регулируемый по времени, давления или скорости потока, которая смешивает вдыхаемый пациентом воздух с порошком, который будет рассеиваться только после достижения условий переключения.
Дозировка аэрозоля, составы и системы доставки могут быть выбраны для конкретного терапевтического способа, как описано, например, в Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract, " в Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990), и в Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations", в Aerosol in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et al., Eds., Esevier, Amsterdam (1985).
Подходящие дозировки для обеспечения желаемого терапевтического эффекта могут быть определены врачом в зависимости от тяжести состояния (например, инфекции), общего благополучия субъекта и толерантности субъекта к вдыхаемым сухим частицам и сухим порошкам, и других соображений. На основании этих и других соображений, врач может определить соответствующие дозы и интервалы между приемами. Как правило, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки вводятся один, два или три раза в день, по мере необходимости.
При необходимости или по указанию, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, могут быть введены с одним или более других терапевтических веществ. Другие терапевтические вещества можно вводить любым подходящим способом, например, перорально, парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, или подкожно), местно, ингаляционно (например, внутрибронхиально, при интраназальной или оральной ингаляции, интраназально в каплях), ректально, вагинально, и тому подобное. Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть введены и ранее, в основном одновременно с, или после введения другого терапевтического вещества. Предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки и другие терапевтические вещества вводили так, чтобы обеспечить существенное перекрытие их фармакологического воздействия.
Еще одно преимущество, предоставляемое вдыхаемыми сухими порошками и вдыхаемыми сухими частицами, описанными здесь, это то, что эффективность доз может быть увеличена в результате гигроскопического роста частиц в легких, из-за роста содержания влаги в частицах. Склонность частично аморфных, высокосолевых композиций данного изобретения набирать воду при повышенной влажности также может быть выгодным с точки зрения их осаждения в естественных условиях. Из-за быстрого поглощения ними воды при высокой влажности, эти составы порошков могут подвергаться гигроскопическому росту, поглощать воду из влажного воздуха в дыхательных путях и транспортировать ее в легкие. Это может привести к увеличению их эффективного аэродинамического диаметра во время транспортировки в легкие, что будет и впредь содействовать их осаждению в дыхательных путях.
Примеры воплощения
Способы
Геометрический или Объемный диаметр. Объемный средний диаметр (ОСД) (×50), который также может именоваться как объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) и Dv (50), определяется с использованием способа лазерной дифракции. Оборудование состояло из дифрактометра HELOS и диспергатора сухого порошка RODOS (Sympatec, Inc, Princeton, NJ). Диспергатор RODOS применяет поперечную силу к образцу частиц, контролируемому регуляторным давлением (как правило, установлен на уровне 1,0 бар при максимальном давлении выходного кольца) входящего сжатого сухого воздуха. Настройки давления могут варьировать, для изменения количества энергии, используемой для дисперсии порошка. Например, регуляторное давление может варьировать от 0,2 бар до 4,0 бар. Образец порошка рассеивается от микрошпателя в воронку RODOS системы. Дисперсные частицы проходят через лазерный луч, где результирующая дифракционная световая схема собирается, обычно с использованием R1 линзы, с помощью ряда детекторов. Ансамбль дифракционной схемы затем представлен в виде распределения частиц по размерам на основе объема с использованием дифракционной модели Фраунгофера, на основании того, что более мелкие частицы дифракциируют свет под большим углом. Используя этот способ, геометрическое стандартное отклонение (ГСО) для объемного срединного геометрического диаметра было также определено.
Фракция тонкодисперсных частиц. Аэродинамические свойства порошков, которые рассеивают с помощью ингаляционного прибора, были оценены Mk-II 1 ACFM каскадным импактором типа Андерсен (Copley Scientific Limited, Ноттингем, UK). Прибор был запущен в контролируемых условиях окружающей среды при температуре от 18 до 25°C и относительной влажности воздуха (RH) от 25% до 35%. Прибор состоит из восьми этапов, которые сепарируют частицы аэрозоля на основе инерциального столкновения. На каждом этапе, аэрозольный поток проходит через набор сопел и сталкивается с соответствующей ударной пластиной. Частицы, имеющие достаточно малую инерцию, будут продолжать движение с аэрозольным потоком к следующему этапу, в то время как остальные частицы будут сталкиваться с пластиной. На каждом последующем этапе аэрозоль. проходит через сопла с большей скоростью и аэродинамически меньшие частицы собираются на пластине. После того как аэрозоль проходит заключительный этап, фильтр собирает наиболее мелкие частицы, которые остаются. Гравиметрический или аналитический анализ может затем быть выполнен для определения распределения частиц по размерам.
Использование данной ударной техники применяется для сбора восьми отдельных фракций порошка. Капсулы (Capsugel, Greenwood, SC) были заполнены примерно на 20, 40 или 50 мг порошка и помещены в ручной, активируемый с помощью дыхания порошковый ингалятор (СПИ), RS-01 порошковый ингалятор высокого сопротивления (Plastiape, Оснаго, Италия). Капсула была проколота и порошок был проведен через каскадный импактор, работающий при скорости потока 60,0 л/мин в течение 2,0 секунд. При данной скорости потока, калиброванные диаметры отсечения для восьми этапов 8,6; 6,5; 4,4; 3,3; 2,0; 1,1; 0,5 и 0,3 микрон. Фракции были собраны путем помещения фильтров в аппарат и определения количества порошка, который падал на них с помощью гравиметрических и/или аналитических измерений. Фракция тонкодисперсных частиц от общей дозы порошка (ТФЧ_ОД) меньше или равна эффективному аэродинамическому диаметру отсечения, который рассчитывается при делении массы порошка, который находится на желаемых этапах импактора, на общую массу частиц в капсуле. Результаты представлены как фракция тонкодисперсных частиц менее 4,4 микрона (ТФЧ<4,4 микрона), а также массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) и ГСО, рассчитанный из ТФЧ тенденции на этапах. Фракция тонкодисперсных частиц может альтернативно рассчитываться по отношению к восстановленной или испускаемой дозе порошка путем деления массы порошка, взятой с желаемого этапа импактора, к общей восстановленной массе порошка.
При желании, двухэтапный сокращенный КИА также может быть использован для измерения фракции тонкодисперсных частиц. Двухэтапный сокращенный КИА состоит только из этапов 0 и 2, а также собирательного фильтра, присутствующих в восьмиэтапном КИА, и позволяет собрать две отдельные фракции порошка. В частности, в двухэтапный сокращенный КИА откалиброван так, что фракция порошка, собранная на втором этапе, состоит из вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,6 микрон и более 3,4 микрона. Фракция порошка, проходящего этап два и осаждающегося на собирательном фильтре (стадия F), таким образом, состоит из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Воздушный поток при такой калибровке составляет около 60 л/мин.
Плотность утряски. Плотность утряски измеряют, используя модифицированный USP способ, требующий меньшего количества порошка путем следования USP <616> с заменой 1,5 см3 микроцентрифужной трубки (Eppendorf AG, Гамбург, Германия), или 0,3 см3 секции одноразовой серологической полистироловой микропипетки (Grenier Bio-One, Monroe, NC) с полиэтиленовыми наконечниками (Kimble Chase, Вайнленд, Нью-Джерси) для закрывания обоих концов и удержания порошка в секции пипетки. Приборы для измерения плотности утряски, известные специалистам в данной области, включают, но не ограничиваются, тестер плотности утряски, управляемый двухплатформным микропроцессором (Vankel, Cary, NC) или SOTAX тестером плотности утряски модели TD1 (Хоршам, РА). Плотность утряски является стандартным измерением поверхностной массовой плотности. Поверхностная массовая плотность изотропной частицы определяется как масса частицы, деленная на минимальный сферический поверхностный объем, в котором она может быть заключена.
Насыпная плотность. Насыпная плотность оценивается до измерения плотности утряски путем деления веса порошка на объем порошка, что оценивается с помощью измерительного прибора для объема.
Выделяемый геометрический или объемный диаметр. Объемный средний диаметр (ОСД) (Dv50) порошка после выделения ингалятором сухого порошка, который можно также назвать объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) и ×50, был определен с помощью лазерного дифракционного способа Spraytec дифрактометром (Malvern, Inc, Уестборо, МА). Порошком были наполнены капсулы размера 3 (V-Caps, Capsugel), которые были помещены в порошковый ингалятор на основе капсулы (RS01 Model 7 High resistance, Plastiape, Италия), или СПИ, который был присоединен через герметичные соединения к ингаляторному адаптеру Spraytec. Постоянная скорость воздушного потока при проведении через СПИ обычно на 60 л/мин в течение определенного промежутка времени, как правило, в 2 секунды, контролируемого управляемым таймеромсоленоидом (TRK2000, Copley, Scientific, UK). Выходящий аэрозоль затем движется перпендикулярно через лазерный луч в качестве внутреннего потока. В результате геометрическое распределение размеров частиц аэрозоля было рассчитано с помощью программного обеспечения на основе измеряемой схемы разброса на фотоприемники с образцами, обычно взятыми при 1000 Гц на протяжении вдоха. Измеряемые Dv50, ГСО и ТФЧ<5,0 мкм были затем усреднены для протяженности всего вдоха.
Фракция тонкодисперсных частиц. Фракция тонкодисперсных частиц определяется с использованием информации, полученной с помощью КИА. Совокупная масса, осажденная на фильтре, и этапах 6, 5, 4, 3 и 2 для единичной дозы порошка, введенного в КИА, равна дозе тонкодисперсных частиц менее чем 4,4 микрон (ТЧД<4,4 мкм).
Масса порошка, выпущенного капсулой. Мера эмиссионных свойств порошков определяется с помощью информации, полученной от КИА тестов или выпускаемого геометрического диаметра с помощью Spraytec. Вес заполненной капсулы был зафиксирован в начале выполнения и конечный вес капсулы был записан после завершения выполнения. Разница в весе представляет количество порошка, выпущенного из капсулы (СЕРМ или масса порошка, испускаемого капсулой). СЕРМ сообщили в виде массы порошка или процентов, путем деления количества порошка, вылетающего из капсулы, на общую начальную массу частиц в капсуле.
Пример 1. Производство и характеристика сухих порошков одновалентных катионов
Несколько порошков данного изобретения были произведены с помощью сушки распылением однородных частиц. Сухие порошки произведены как показано в таблице 1.
Таблица 1 | ||||||
Композиции сухих порошков одновалентного катиона | ||||||
Состав | Соль | % насыщение солями (в/в) | Вспомогательное вещество | % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) | Препарат | % насыщение препаратом (в/в) |
I | Натрия хлорид | 65,4 | Лейцин | 30 | Флуказона пропионат/салметерола ксинафоат (FP/SX) | 4/0,58 |
II | Натрия лактат | 10 | Маннит | 85,42 | FP/SX | 4/0,58 |
III | Калия хлорид | 60 | Трегалоза | 30 | Будесонид | 10 |
IV | Натрия хлорид | 40 | Маннит | 10 | Ципрофлоксацин | 50 |
V | Калия цитрат | 5 | Мальтодекстрин | 45 | Тобрамицин | 50 |
VI | Натрия хлорид | 40,9 | Лейцин | 59,1 | н/п | н/п |
VII | Натрия хлорид | 67,7 | Лейцин, | 30 | FP/SX | 2,0/0,29 |
VIII | Натрия хлорид | 66,7 | Лейцин | 30 | FP/SX | 2,9/0,42 |
IX | н/п | н/п | Лейцин | 95,4 | FP/SX | 4/0,58 |
X | Натрия | 65,4 | Лейцин | 30 | FP/SX | 4/0,58 |
хлорид | ||||||
XI | н/п | н/п | Лактоза | 95,4 | FP/SX | 4/0,58 |
Материалами, используемыми, чтобы сделать вышеуказанные порошки и их источники, являются следующие. Хлорид калия, цитрат калия, хлорид натрия, лактат натрия, L-лейцин, лактозы моногидрат, мальтодекстрин, маннит, трегалоза, будесонид, ципрофлоксацина гидрохлорид, флутиказона пропионат (FP), сальметерола ксинафоат (SX) и тобрамицин были получены от Sigma-Aldrich Co (Сент Луис, МО) или Spectrum Chemicals (Gardena, СА), за исключением лактата натрия (Chem Service, Вест Честер, РА), хлорида калия (Fisher Scientific, Питтсбург, РА) и трегалозы (Acros Organics, Morris Plane, NJ). Сверхчистая вода была от системы очистки воды (Millipore Corp, Биллерика, МА). Этиловый спирт (200 Proof, ACS/USP Grade) был от Pharmco-Aaper (Шелбивиль, KY).
Сушка распылением однородных частиц требует, чтобы интересующие ингредиенты были растворены в растворе или взвешены в однородной и стабильной суспензии. Большинство материалов, упомянутых в разделе о материалах, достаточно водорастворимы, чтобы подготовить подходящие растворы для сушки распылением. Тем не менее, будесонид, флуктиказона пропионат и сальметерола ксинафоат практически нерастворимы в воде. В результате их низкой растворимости предварительная работа для сырьевого состава была необходима для подготовки растворов или суспензий, которые могут быть высушены распылением. Будесонид, флуктиказона пропионат и сальметерола ксинафоат немного растворимы в этаноле, так что они были полностью растворены в 99% этаноле до смешивания с другими компонентами, растворенными в воде, для получения 2-10 г/л концентрации твердых частиц в растворе 60% этанола.
Для процесса сушки распылением соли наполнители и другие препараты были растворены или взвешены в растворителе (например, в воде). Концентрации твердых частиц (вес/объем) были выбраны в зависимости от растворимости различных компонентов (см. таблицу 2). Коэффициенты, используемые для составов, основаны на молекулярном весе безводных солей (см. таблицу 3).
Таблица 2 | |
Растворимость солей | |
Соль | Растворимость в воде при 20-30°C, 1 бар |
Калия хлорид | 1 г/2,8 мг1 |
Калия цитрат | Моногидрат, 1 г/0,65 мг1 |
Натрия аскорбат | 62 г/100 мг1 |
Натрия бикарбонат | Растворим в 10 частях |
Натрия карбонат | Растворим в 3,5 частях |
Натрия хлорид | 1 г/2,8 мг1 |
Натрия цитрат | Дигидрат, растворим в 1,3 частях1 |
Натрия лактат | Коммерчески доступный в виде 70-80% в воде1 |
Двухосновный натрия фосфат | Растворим в ~8 частях1 |
Натрия пропионат | 1 г/~1 мг1 |
Натрия сульфат | Растворим в 3,6 частях1 |
1 O’Neil, Maryadele J. The Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals Drugs, and Biologicals. 14th ed. Whitehouse Station, N.J.: Merck, 2006 |
Таблица 3 | |||
Процент веса K+ и Na+ в молекуле соли | |||
Соль | Молекулярная формула | MB (г/моль) | % веса катиона в молекуле |
Калия хлорид | KCl | 74,55 | 52,45 |
Калия цитрат | C6H5K3O7 | 306,39 | 38,28 |
Натрия аскорбат | C6H7NaO6 | 198,11 | 20,23 |
Натрия бикарбонат | CHNaO3 | 84,01 | 47,71 |
Натрия карбонат | CNa2O3 | 105,99 | 43,38 |
Натрия хлорид | NaCl | 58,44 | 39,34 |
Натрия цитрат | C6H5Na3O7 | 258,07 | 26,73 |
Натрия лактат | C3H5NaO7 | 112,06 | 20,52 |
Двухосновный натрия фосфат | HNa2O4P | 141,96 | 28,23 |
Натрия пропионат | C3H5NaO2 | 96,06 | 41,72 |
Натрия сульфат | Na2O4S | 142,04 | 32,37 |
Сухие порошки были подготовлены сушкой распылением на Buchi B-290 Mini Spray осушителе (BÜCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone. Система использовала осушитель Büchi B-296 для обеспечения стабильной температуры и влажности воздуха, используемого для сушки распылением. Кроме того, при относительной влажности в помещении выше 30% RH, внешний LG осушитель (model 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работал постоянно. Для распыления жидкого сырья использовано Büchi двухжидкостное сопло диаметром 1,5 мм. Температура на входе рабочего газа может варьировать от 100°C до 220°C и температура на выходе от 80°C до 120°C со скоростью потока жидкого сырья от 3 мл/мин до 10 мл/мин. Двухжидкостное газовое распыление варьирует в пределах от 25 мм до 45 мм (от 300 л/час до 530 л/час) и скорость аспиратора от 70% до 100%. Сырье было подготовлено в виде пробы путем растворения определенной соли в сверхчистой воде, затем наполнителя, и, наконец, лечебного компонента. Для составов I-III и VII-IX, где будесонид, FP и SX практически не растворимы в воде, но легко растворимы в этаноле, компоненты препарата были полностью растворены в этаноле и медленно смешаны с водным раствором (соль и наполнитель, предварительно растворенные в воде), чтобы избежать осадка. Раствор помешивали на протяжении всего процесса, пока материалы не были полностью растворены в системе растворителей воды или этанола при комнатной температуре.
Сухие порошки состава I были получены путем распылительной сушки Büchi B-290 Mini осушителем (Büchi Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков в 60 мл стеклянном сосуде от High Performance cyclone. Система, используемая Büchi B-296 осушителем и внешним осушителем LG (модель 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работала постоянно. Для распыления жидкого сырья использованы Büchi с двухжидкостным соплом диаметром 1,5 мм. Двухжидкостный распыленный газ был установлен на уровне 40 мм, скорость аспиратора до 90%. Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Температура на входе работающего газа была 180°C и температура на выходе от 86°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 8 мл/мин до 9 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.
Состав II был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 83°C до 85°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Состав III был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 92°C до 94°C со скоростью потока жидкого сырья от 6 мл/мин до 7 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Состав IV был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 75°C до 81°C со скоростью потока жидкого сырья 6 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в сверхчистой воде.
Состав V был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 81°C до 86°C со скоростью потока жидкого сырья от 6 мл/мин до 7 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в сверхчистой воде.
Состав VI был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 61°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья 6 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Состав VII был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 88°C до 89°C со скорость потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.
Состав VIII был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 84°C до 85°C со скорость потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.
Состав IX был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 76°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Состав Х был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 86°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Состав XI был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 87°C до 88°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация, твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.
Составы I, II и VII-XI включают FP, SX и наполнители. Нагрузка препаратом для FP колебалась от 2,0 до 4,0 мас %, в то время как для SX колебалась от 0,29 до 0,58% мас. Более высокие нагрузки препаратом сравнимы с количества препарата, содержащегося в единичной дозировке коммерческого состава FP и SX. Более низкие нагрузки препаратом принимают во внимание степень осаждения коммерческого состава, а также ожидаемые аэрозольные свойства производимых здесь составов, нацеливать на номинальную массу препарата, которая приводит к желаемой дозе препарата.
Технологический выход от сушки распылением был получен путем расчета соотношения веса сухого порошка, собранного после процесса завершения сушки распылением, деленного на вес изначальных твердых компонентов, содержащихся в жидком сырье для распылительной сушки.
ТФЧ_TD (<5,6 микрон) и ТФЧ_ТТ) (<3,4 микрон) были измерены при оценке порошков двухэтапным КИА с использованием этапов 0, 2 и F. Порошковыми составами заполнили капсулы НРМС размера 3 вручную с весом наполнения, измеряемым гравиметрически с использованием аналитических весов. Веса наполнения 20 мг были заполнены для составов I-III и VI-XI, 40 мг для состава VII и 50 мг для составов IV и V. RS-01 СПИ был использован для рассеивания порошка в каскадном импакторе. Для каждого измерения была использована одна капсула, с двумя впрысками 2 л воздуха при 60 л/мин, посредством ингалятора сухого порошка (СПИ). Скорость потока и вдыхаемый объем были установлены с использованием контролируемого таймером соленоида с клапаном управления потоком. Три повторных измерения КИА были выполнены для каждого состава. Ударные пластины этапов были обернуты и предварительно взвешенные 81 мм фильтры из стекловолокна были поставлены на них. После ингаляционного приема, импактор был разобран и фильтры из стекловолокна были взвешены. Порошок, который собрался на втором этапе, состоял из вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее чем 5,6 микрона и более чем 3,4 микрон. Фракция порошка, прошедшего второй этап и осажденного на собирательном фильтре на этапе F, таким образом, состояла из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Результаты характеристик размеров порошков приведены в таблице 4 ниже.
Таблица 4 | |||
Характеристики размеров сухих порошков с одновалентными катионами | |||
Состав | Сушка распылением, выход (%) | FPF_TD<3,4 мкг (%) | FPF_TD<5,6 мкг (%) |
I NaCl:Лейцин:FP/SX | 52,1 | 59,1 | 72,3 |
II NaCl:Маннит:FP/SX | 44,7 | 2,6 | 12,5 |
III KCl:Трегалоза:Будесонид | 44,9 | 42,2 | 48,7 |
IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин | 81,4 | 27,1 | 48,3 |
V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин | 69,2 | 35,9 | 51,8 |
VI NaCl:Лейцин | 40,0 | 66,9 | 82,3 |
VII NaCl:Лейцин:РР/SX | 54,7 | 59,1 | 76,4 |
VIII NaCl:Лейцин:РР/SX | 58,7 | 53,1 | 74,9 |
IX Лейцин:РР/SX | 43,5 | 26,1 | 40,0 |
Х NaCl:Лейцин:РР/SX | 50,0 | 24,6 | 44,9 |
XI Лактоза:РР/SX | 44,7 | 46,0 | 70,2 |
Полученные порошки были дополнительно охарактеризованы в отношении плотности и отношения диспергируемости.
Массовая плотность и плотность утряски определяли с помощью SOTAX Tap Density Tester model TD1 (Horsham, PA). Для любого заданного процесса, образец был помещен во взвешенный отдел 0,3 см одноразовой серологической полистироловой микропипетки (Grenier Bio-One, Monroe, NC) с использованием воронки, сделанной из бумаги для взвешивания (VWR International, West Chester, PA) и отдел пипетки был заткнут полиэтиленовыми насадками (Kimble Chase, Vineland, NJ) для сохранения порошка. Масса порошка и первоначальный объем (V0) были записаны и пипетка была прикреплена к наковальне и работала в соответствии со способом USP I. Для первого прохода, пипетка была прокапана с использованием Тар Count 1 (500 стуков) и полученный объем Va был записан. Для второго прохода. Тар Count 2 был использован (750 стуков), в результате получен новый объем Vb1. Если Vb1>98% от Va, то тест был завершен; в противном случае Тар Count 3 был использован (1250 стуков) итеративно до Vbn>98% Vbn-1. Насыпная плотность была оценена до измерения плотности утряски путем деления веса порошка на его объем, оцененного с использованием прибора, измеряющего объем. Расчеты проводились для определения насыпной плотности порошка (dB), плотности утряски (dT), и отношения Хауснера (H), которое является плотностью утряски, деленной на насыпную плотность.
Объемный средний диаметр определяли с помощью HELOS лазерного дифрактометра и RODOS диспергатора сухого порошка (Sympatec, Inc, Принстон, NJ). Микрошпатель материала (около 5 миллиграмм) был введен в воронку RODOS, где поперечную силу применяют к образцу частиц, управляемых регуляторным давлением входящего сжатого сухого воздуха. Параметры давления варьировали для того, чтобы использовать различные количества энергии для рассеивания порошка. Регуляторное давление было установлено на уровне 0,2 бар, 0,5 бар, 1,0 бар, 2,0 бар и 4,0 бар, с максимальным давлением кольца отверстия при каждом давлении. Дисперсные частицы прошли через лазерный луч, где результирующая схема дифракции света собирается, с помощью R1 или R3 объективов, посредством ряда детекторов. Сетка группы дифракции затем переведена в основанное на объеме распределение частиц по размерам с использованием дифракционной модели Фраунгофера, на основании того, что более мелкие частицы преломляют свет под большими углами. Соотношения 1 бар/4 бар, 0,5 бар/4 бар, 0,2 бар/4 бар были получены путем деления средних значений объемного медианного диаметра, полученных при каждом из 0,2 бар, 0,5 бар и 1,0 бар на значение объемного медианного диаметра, полученное при 4,0 бар.
Результаты испытаний плотности для данных составов приведены в таблице 5. Плотности утряски для Составов I-Х были относительно высокими (например, >0,4 г/см3). Насыпные плотности были таковы, что отношение Хауснера был также довольно высоким для всех составов, в частности составов II и IX. Все порошки, прошедшие испытание, обладали отношением Хауснера, описанным в данной области как характерное для порошков с крайне низкими характеристиками текучести (см., например, USP <1174>). USP <1174> отмечает, что сухие порошки с отношением Хауснера более 1,35 являются низкотекучими порошками. На свойства текучести и диспергируемость отрицательно воздействуют агрегация или агломерация частиц. Поэтому неожиданно, что порошки с отношением Хауснера от 1,9 до 3,3 высокодиспергируемы и обладают хорошими аэрозольными свойствами.
Таблица 5 | |||||||
Характеристики сухих порошков с одновалентными катионами | |||||||
Состав | Плотность | HELOS/RODOS | VMGD | ||||
Насыпная плотность (г/см3) | Плотность утряски (г/см3) | Отношение Хаустера | 1,4 бар | 0,5/4 бар | 0,2/4 бар | При 1 бар (мкг) | |
I NaCl:Лейцин:FP/SX | 0,23±0,01 | 0,48±0,11 | 2,09 | 1,19 | 1,36 | 1,42 | 1,58 |
II NaCl:Маннит:РР/SX | 0,12±0,02 | 0,39±0,11 | 3,25 | 1,10 | 1,62 | 2,12 | 11,0 |
III KCl:Трегалоза:Будесонид | 0,29±0,03 | 0,59±0,00 | 2,03 | 1,18 | 1,39 | 1,83 | 1,27 |
IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин | 0,32±0,13 | 0,60±0,02 | 1,88 | 0,92 | 1,00 | 1,21 | 2,00 |
V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин | 0,29±0,01 | 0,56±0,00 | 1,93 | 1,10 | 1,16 | 1,40 | 1,55 |
VI NaCl:Лейцин | 0,21±0,11 | 0,41±0,02 | 1,94 | 1,09 | 1,11 | 1,26 | 1,89 |
VII NaCl:Лейцин:РР/SX | 0,24±0,01 | 0,49±0,00 | 2,04 | 1,11 | 1,16 | 1,25 | 1,76 |
VIII NaCl:Лейцин:FP/SX | 0,24±0,03 | 0,47±0,03 | 1,96 | 1,13 | 1,30 | 1,41 | 1,56 |
IX Лейцин:РР/SX | 0,22±0,02 | 0,45±0,02 | 2,07 | 1,25 | 1,40 | 2,46 | 1,88 |
Х NaCl:Лейцин:РР/SX | 0,37±0,01 | 0,76±0,08 | 2,05 | 1,07 | 1,32 | 1,93 | 1,44 |
Х1 Лактоза:РР/SX | 0,10±0,00 | 0,19±0,00 | 1,86 | 1,05 | 1,17 | 1,36 | 1,89 |
Таблица 5 также показывает, что составы I-XI имеют HELOS/RODOS отношение диспергируемости при 1/4 бар между 0,92 и 1,25; при 0,5/4 бар между 1,00 и 1,62; и при 0,2/4 бар между 1,21 и 2,46. Значения, близкие к 1,0, как эти значения есть, считаются такими, которые указывают на порошки, которые являются высокодисперсными. В частности, состав I, IV, V-VIII и XI отображают высокодисперсное поведение, так как все имели отношение давления рассеивания меньше чем около 1,4.
Таблица 5 также показывает ОСГД при 1 бар для составов от I до XI. ОСГД для всех составов, за исключением состава II, находится между примерно 1,2 микрон и около 2,0 микрон.
Пример 2. Диспергируемость порошков с одновалентными катионами
Этот пример демонстрирует диспергируемость сухих порошковых составов, доставленных из порошковых ингаляторов в диапазоне скоростей потока на вдохе и объемов.
Диспергируемость различных порошковых составов исследовали путем измерения геометрического распределения частиц по размерам и процента порошка, выпускаемого из капсул, когда используется вдох через ингалятор сухого порошка с показателями скорости потока, репрезентативными для использования для пациентов. Распределение частиц по размерам и изменение веса заполненных капсул было измерено для различных порошковых составов в зависимости от скорости потока и вдыхаемого объема в пассивном ингаляторе сухого порошка.
Порошковыми составами были заполнены капсулы НРМС (Capsugel V-Caps) размера 3 вручную с весом наполнения, измеренным гравиметрически с использованием аналитических весов (Mettler Toledo XS205). Вес наполнения 20 мг был заполнен для составов I и III. Использовался пассивный сухой порошковый ингалятор на основе капсул (RS-01 Model 7, High Resistance, Plastiape S.p.A.) с удельным сопротивлением 0,036 кПа1/2л/мин-1. Скорость потока и вдыхаемый объем устанавливались с помощью таймер-контролируемого соленоидного клапана и клапана управления скоростью потока со встроенным массовым расходомером (TSI model 3063). Капсулы помещали в ингалятор сухого порошка, прокалывали, и ингалятор, запечатанный внутри цилиндра, выделял воздушную струю, выходящую из СПИ в лазерный дифракционный классификатор размеров частиц (Spraytec, Malvern) в своей открытой рабочей конфигурации. Устойчивый воздушный поток через систему был инициирован с помощью соленоидного клапана, и распределение частиц по размерам измерялось с помощью Spraytec на частоте 1 кГц в течение одного ингаляционного приема в течение не менее 2 секунд. Рассчитанные параметры распределения частиц по размерам включали объемный средний диаметр (Dv50) и геометрическое стандартное отклонение (ГСО). По окончании времени вдоха ингалятор сухого порошка открывают, капсулу удаляют и повторно взвешивают для расчета массы порошка, который был выпущен из капсулы во время вдоха. Два условия вдоха используются для каждого порошка, включая 60 л/мин и 2 л для высокоэнергетического условия вдыхания и 30 л/мин и 1 л для низкоэнергетического условия вдыхания. В каждых условиях вдоха 5 повторных капсул измеряются, и результаты Dv50, ГСО и масса порошка, выпускаемого капсулой (СЕРМ) усредняются.
Для того чтобы связать дисперсию порошка при различных скоростях потока, объемах и от ингаляторов различных сопротивлений, рассчитали энергию, необходимую для выполнения приема вдыхания. Энергия вдыхания рассчитывается как E=R2Q2V, где E является энергией вдыхания в Джоулях, R является сопротивлением ингалятора в кПа1/2л/мин, Q является постоянной скоростью потока в л/мин и V является вдыхаемым объемом воздуха в литрах. В примере, описанном здесь, энергия вдыхания для случая с 60 л/мин и 2 л составила 9,2 Дж, в то время как для другого случая с 30 л/мин и 1 л, энергия вдыхания составила 1,2 Дж.
В таблице 6 показана доза, выпускаемая из капсулы (СЕРМ), и параметры распределения размеров частиц порошка, выпускаемого (Dv50 и ГСО) для составов I и III для капсулы, с весом наполнения 20 мг при использовании RS-01 ингалятора сухого порошка высокого сопротивления. Для каждого порошка, 2 л вдох используется в условиях высокой скорости потока 60 л/мин и 1 л вдох в условиях 30 л/мин. Для состава I, СЕРМ снизились умеренно от 62% до 44%, в то время как объемный средний диаметр увеличился только незначительно от 1,60 до 1,77 мкм с падением энергии вдоха от 9,2 до 1,2 Дж. Для состава III, хотя СЕРМ снизилась с 90 до 55%, более чем 50% веса заполненного порошка было выпущено из капсулы при низкоэнергетическом условии. Dv50 выпускаемого порошка было менее чем 5 микрометров для обоих ингаляционных условий.
Таблица 6 | |||
Аэрозольные свойства одновалентных порошков | |||
Скорость потока (л/мин) | 60 | 30 | |
Состав I | DV(50) (мкг): | 1,60±0,06 | 1,77±0,20 |
NaCl:Лейцин:РР/SX | GSM (мкг): | 2,94±0,46 | 4,27±0,53 |
СЕРТ (%): | 62% | 44% | |
Состав III | DV(50) (мкг): | 1,63±0,05 | 3,43±0,74 |
KCl:Трегалоза:Будесонид | GSM (мкг): | 4,87±0,83 | 7,09±1,38 |
СЕРТ (%): | 90% | 55% |
В таблице 7 показана доза, выпускаемая из капсулы (СЕРМ), и параметры распределения размеров частиц порошка, выпускаемого Dv(50) для составов от VI до XI при для указанном весе наполнения капсулы с использованием RS-01 ингалятора сухого порошка высокого сопротивления для нескольких скоростей потока. В данном примере сопротивление ингалятора 0,036 кПа1/2л/мин, энергия вдыхания для случая с 60 л/мин и 2 л составила 9,2 Дж, для 30 л/мин и 1 л, она составила 1,2 Дж, для случая с 20 л/мин и 1 л, она составила 0,52 Дж, для случая с 15 л/мин и 1 л, она составила 0,29 Дж,.
Таблица 7 | |||||
Аэрозольные свойства сухих порошковых составов из FP/SX на основе одновалентных катионов | |||||
Скорость потока (л/мин) | 60 | 30 | 20 | 15 | |
Состав IV | DV(50) (мет): | 2,4 | н/п | н/п | н/п |
NaCl:Манит:Ципрофлоксацин | СЕРТ | н/п | н/п | н/п | н/п |
Состав VII - 1 | DV(50) (мет): | 1,37±0,15 | 2,29±0,06 | 3,53±0,18 | 5,43±0,42 |
NaCl:Лейцин:РР/SX (40 мг заполненная капсула) | СЕРТ | 99,1±0,1 | 69,5±26,8 | 54,9±26,9 | 36,1±16,5 |
Состав VII - 2 | DV(50) (мет): | н/п | н/п | н/п | 5,33±0,13 |
NaCl:Лейцин:FP/SX | СЕРТ | н/п | н/п | н/п | 90,7±2,8 |
Состав VIII | DV(50) (мет): | 1,62±0,17 | 2,48±0,67 | 3,65±0,08 | 5,42±0,16 |
NaCl:Лейцин:FP/SX | СЕРТ | 97,9±0,4 | 94,1±03,3 | 87,1±16,1 | 92,5±4,4 |
Состав IX | DV(50) (мкг): | 2,79±0,25 | 3,81±0,12 | 6,24±0,16 | 8,23±0,51 |
Лейцин:РР/SX | СЕРТ | 99,1±0,1 | 98,2±0,3 | 97,1±0,9 | 80,7±11,4 |
Состав Х | DV(50) (мет): | 1,96±0,22 | 31,11±6,96 | 87,03±22,43 | 96,81±11,81 |
NaCl:Лейцин:РР/SX | СЕРТ | 83,5±14,7 | 40,6±22,3 | 44,4±19,9 | 43,5±18,4 |
Состав XI | DV(50) (мет): | 2,47±0,16 | 7,95±0,88 | 39,61±11,08 | 61,16±4,71 |
Лактоза:РР/SX | СЕРТ | 91,9±2,8 | 49,9±19,6 | 47,8±21,8 | 32,5±17,5 |
Все составы порошков на 60 литров в минуту и 2 л были хорошо диспергируемы с сухим порошковым ингалятором со всеми перечисленными составами, имеющими более 80% от массы заполнения порошком, опорожненной из капсул и объемные медианные диаметры менее 5 мкм. При 30 литров в минуту и 1 л условии, соответствующем 1,2 Дж, составы VIII и IX поддерживали СЕРМ более 80%, а объемный средний диаметр - менее 5 мкм, с лишь незначительным увеличением диаметра, измеренным для любого состава. При условии самой низкой скорости потока 15 литров в минуту и 1 л, соответствующем 0,3 Дж энергии вдыхания, составы VII-2, VIII и IX показали более чем 80% СЕРМ и объемные медианные диаметры менее 10 мкм, что является очень хорошей дисперсностью при таком низком применяемом энергетическом условии.
Пример 3. Аэродинамический размер частиц порошка одновалентными катионами
Этот пример показывает, что аэродинамическое распределение по размерам составов сухого порошка, входящих в части одновалентных катионных солей, когда доставляется из сухого порошкового ингалятора, находится в диапазоне, подходящем для осаждения в дыхательных путях.
Аэродинамическое распределение частиц по размерам в пяти порошковых составах измеряется путем характеристики порошков восьмиэтапным КИА. Порошковые составы были заполнены в капсулы НРМС (Capsugel V-Caps) размера 3 вручную с весом наполнения, измеренным гравиметрически с использованием аналитических весов (Mettler Toledo XS205). Вес наполнения 20 мг был заполнен для составов I, II и III.; веса наполнения 50 мг были заполнены для составов IV и V. Перезагружаемый пассивный сухой порошковый ингалятор на основе капсул (RS-01 Model 7, High Resistance, Plastiape S.p.A.) использовался для разгона порошка в каскадном импакторе. Одна капсула была использована для каждого измерения, с двумя впрысками 2 л воздуха при 60 л/мин, проведенными через ингалятор сухого порошка (СПИ). Скорость потока и вдыхаемый объем устанавливаются с помощью таймер-контролируемого соленоидного клапана с клапаном управления скоростью потока (TPK2000, Copley Scientific). Три повторных измерения КИА были выполнены для каждого состава. Ударные пластины этапов были обернуты и предварительно взвешенные 81 мм фильтры из стекловолокна (1820-6537, Whatman) были помещены на них. После ингаляционного приема, импактор был разобран и фильтры из стекловолокна были взвешены для определения массы осажденного порошка на каждом этапе и на конечном фильтре. Распределение размеров выпускаемого порошка было усреднено по повторениям, и средняя масса порошка, доставленного к каждому из этапов (-1, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и F), показана для каждого состава на Фиг. от 1A до 1E с погрешностями, которые дают стандартное отклонение для 3 повторений. Массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД), геометрическое стандартное отклонение (ГСО), и доза тонкодисперсных частиц (ТЧД<4,4 мкм) выпускаемого порошка были рассчитаны и усреднены по повторениям, и сведены в табл.8.
Таблица 8 | |||
Аэродинамический размер частиц сухих порошковых составов с одновалентными катионами | |||
Распределение аэродинамического размера частиц (ACI-8) | |||
Состав | MMAD (мкг) | GSD (мкг) | FPD<4,4 (мкг) |
I NaCl:Лейцин:РР/SX | 3,01±0,16 | 1,81±0,04 | 11,2±0,8 |
II NaCl:Маннит:FP/SX | 8,56±0,40 | 1,62±0,06 | 0,73±0,04 |
III KCl:Трегалоза:Будесонид | 2,18±0,10 | 1,71±0,03 | 8,6±0,02 |
IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин | 3,88±0,10 | 1,75±0,02 | 15,4±0,7 |
V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин | 2,91±0,11 | 1,83±0,00 | 21,1±1,4 |
Все пять составов, как было обнаружено, имели повторяющиеся распределения размера, как проиллюстрировано низкими стандартными отклонениями для всех этапов и расчетных значений. Все пять составов имели распределения по вдыхаемым размерам для составов I, III, IV и V, имеющих МСАД менее чем 5 микрометров, и состав II, имеющий МСАД менее 10 микрометров.
С максимальным ГСО в 1,83 для пяти составов, полидисперсность размеров распределения была относительно небольшой по сравнению с типичными составами сухих порошков для вдыхания. Дозы тонкодисперсных частиц, приведенные в таблице 8 на пять порошковых составов, показали, что значительная масса дозы порошка содержится в частицах мелкого диаметра, который бы, как ожидается, осаждался в легких.
Пример 4. Производство и оптимизация сухих порошков с одновалентными катионами.
Несколько порошков с одновалентными катионами, состоящих из сульфата натрия и маннита или мальтодекстрина, были произведены сушкой распылением однородных частиц. Порошки, которые были произведены, приведены ниже в таблице 9.
Таблица 9 | ||||
Состав сухих порошков с одновалентными катионами | ||||
Состав | Соль | % насыщение солями (в/в) | Вспомогательное вещество | % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) |
XII | Натрия сульфат | 90 | Маннит | 10 |
XIII | Натрия сульфат | 50 | Маннит | 50 |
XIV | Натрия сульфат |
10 | Маннит | 90 |
XV | Натрия сульфат | 90 | Мальтодекстрин | 10 |
XVI | Натрия сульфат | 50 | Мальтодекстрин | 50 |
XVII | Натрия сульфат | 10 | Мальтодекстрин | 90 |
Материалами для производства вышеуказанных порошков и их источников являются следующие: натрия сульфат, маннитол и мальтодекстрин были приобретены от Spectrum Chemicals (Gardena, СА). Сверхчистая воды была от системы очистки воды (Millipore Corp, Биллерика, МА).
Составы XII-XVII сухих порошков были подготовлены с помощью сушки распылением на Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BUCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone. Система использовала осушитель Büchi В-296 для обеспечения стабильной температуры и влажности воздуха, использованного для сушки распылением. Распыление жидкого сырья использовало Büchi двухжидкостное сопло с диаметром 1,5 мм. Температура на входе технологического газа была 100°C и температуре на выходе колебалась от 51°C до 58°C с скоростью потока жидкого сырья 2,6 мл/мин. Двухжидкостный распыленный газ был установлен на 40 мм (473 л/мин) и скорость аспиратора - на 80% (33 м3/ч). Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Сырье было подготовлено в виде пакета путем растворения конкретной соли в сверхчистой воде, затем наполнитель и, наконец, компонент препарата. Раствор продолжают помешивать на протяжении всего процесса, пока материалы полностью не растворятся в водном растворе при комнатной температуре. Концентрация твердых частиц была 10 г/л в 60% сверхчистой воде.
Как показано в таблице 10, все порошки были приемлемых результатов (выход собранного сухого порошка, деленный на общее содержание твердых частиц, добавленных к раствору) от распылительной сушки. Полученные порошки затем были охарактеризованы в отношении размера (ТФЧ_ОД<3,4 мкм и <5,6 мкм) с использованием двухэтапной КИА, как описано в примере 1. Большой процент частиц с ТФЧ_ОД менее 5,6 мкм и менее 3,4 мкм показал, что частицы порошка были вдыхаемыми и соответствующего размера для осаждения в легких.
Таблица 10 | |||
Характеристики размера сухих порошков с одновалентными катионами | |||
Состав | Сушка распылением, выход (%) | FPF_TD<3,4 мкг (%) | FPF_TD<5,6 мкг (%) |
XII | 81 | 27 | 49 |
XIII | 79 | 26 | 49 |
XIV | 77 | 32 | 54 |
XV | 83 | 39 | 59 |
XVI | 82 | 33 | 51 |
XVII | 75 | 30 | 48 |
Насыпная плотность и плотность утряски порошков определяли с помощью TD1, как описано в примере 1. Результаты испытаний на плотность составов XII-XVII приведены в таблице 11.
Таблица 11 | |||||||
Характеристика сухих порошков с одновалентными катионами | |||||||
Состав | Плотность | HELOS/RODOS | VMGD | ||||
Насыпная плотность (г/см3) | Плотность утряски (г/см3) | Отношение Хаустера | 1,4 бар | 0,5/4 бар | 0,2/4 бар | При 1 бар (мкг) | |
XII | н/п | н/п | н/п | 1,18 | 0,68 | 0,94 | 5,34 |
XIII | 0,42±0,03 | 0,88±0,00 | 2,11 | 1,04 | 1,12 | 1,31 | 1,80 |
XIV | 0,38±0,03 | 0,83±0,05 | 2,19 | 1,04 | 1,06 | 1,17 | 1,97 |
XV | 0,34±0,06 | 0,79±0,28 | 2,31 | 1,20 | 1,07 | 1,13 | 2,34 |
XVI | 0,41±0,02 | 0,88±0,01 | 2,15 | 0,97 | 1,01 | 1,05 | 1,76 |
XVII | 0,29±0,03 | 0,57±0,06 | 1,93 | 1,01 | 0,98 | 1,20 | 2,12 |
Плотности утряски составов XIII-XVII были высокими (например, > чем 0,4 г/см3) и их отношение Хауснера было значительно выше 1,35; отношение обычно свидетельствует о порошках с низкой текучестью и дисперсностью. Тем не менее, измерение дисперсных свойств порошков показало, что составы были удивительно дисперсны, несмотря на наличие высокого отношения Хауснера.
Таблица 11 также показывает ОСГД для составов с XII по XVII при 1 бар. ОСГД при 1 бар для составов с XIII по XVII составляет от около 1,7 микрон до около 2,4 микрон.
Дисперсность сухих порошковых составов оценивали путем измерения геометрического распределения частиц по размерам Dv (50) и процента порошка, выпускаемого из капсул (СЕРМ) при различных скоростях потока, репрезентативных для использования для пациентов. Dv(50) и СЕРМ составов XII-XVII измеряли, как описано в примере 2, и результаты показаны в таблице 12.
Таблица 12 | |||||
Аэрозольные свойства сухих порошков с одновалентными катионами | |||||
Состав | Скорость потока (л/мин) | 60 | 30 | 20 | 15 |
XII | DV(50) | 2,29±0,02 | 2,33±0,03 | 2,58±0,08 | 3,10±0,10 |
(мкг): | 91,2±1,7 | 73,2±12,5 | 47,2±21,0 | 39,5±15,6 | |
СЕРТ(%) | |||||
XIII | DV(50) | 2,19±0,05 | 2,34±0,03 | 2,70±0,05 | 3,35±0,04 |
(мкг): | 98,4±0,8 | 97,2±0,5 | 93,7±2,6 | 92,8±4,0 | |
СЕРТ(%) | |||||
XIV | DV(50) | 2,16±0,07 | 2,30±0,02 | 2,70±0,05 | 3,26±0,09 |
(мкг): | 94,6±0,8 | 88,8±2,2 | 78,2±10,9 | 78,8±4,3 | |
СЕРТ(%) | |||||
XV | DV(50) | 1,98±0,01 | 2,03±0,02 | 2,17±0,04 | 2,70±0,11 |
(мкг): | 92,9±2,0 | 76,5±5,9 | 71,0±9,9 | 54,5±24,8 | |
СЕРТ(%) | |||||
XVI | DV(50) | 1,88±0,02 | 1,93±0,01 | 2,34±0,06 | 3,10±0,17 |
(мкг): | 85,9±2,9 | 64,3±2,9 | 53,4±13,5 | 64,0±4,4 | |
СЕРТ(%) | |||||
XVII | DV(50) | 2,39±0,03 | 2,58±0,08 | 3,37±0,15 | 5,16±1,49 |
(мкг): | 90,2±3,3 | 36,5±13,0 | 31,7±21,8 | 30,1±15,6 | |
СЕРТ(%) |
Все составы порошков при 60 литров в минуту и 2 л были хорошо рассеяны из порошкового ингалятора со всеми перечисленными составами, имеющего более 80% массы заполненного порошка, опорожняемого из капсул, и объемные медианные диаметры менее 5 микрометров. При 30 л/мин и 1 л состоянии, соответствующем 1,2 Дж, все составы все еще имели объемные медианные диаметры менее 5 микрометров и все, кроме состава XVII, имели больше чем 60% массы порошка, испускаемого из капсулы. При самом низком условии скорости потока 15 литров в минуту и 1 л, соответствующе 0,3 Дж энергии вдоха, все составы продемонстрировали незначительную агломерацию с объемными медианными диаметрами менее 5 микрометров, и составы XIII, XIV и XVI имели более 60% массы порошка, выпускаемого из капсулы, очень хорошую диспергируемость при таком низком энергетическом условии.
Пример 5. Сухие порошки, содержащие натриевую соль, необязательно в сочетании с активными лекарственными средствами
А. Подготовка порошка
Сырьевые растворы были подготовлены с целью производства сухих порошков, состоящих из сухих частиц, содержащих натриевую соль, необязательно наполнитель без соли, и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество. Таблица 13 перечисляет компоненты сырьевых составов, используемых в подготовке сухих порошков, состоящих из сухих частиц. Проценты веса даны на сухой основе.
Таблица 13 | ||||||
Сырьевые композиции соли натрия с другими фармацевтически активными веществами | ||||||
Состав | Соль | % насыщение солями (в/в) | Вспомогательное вещество | % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) | Препарат | % насыщение препаратом (в/в) |
XVIII | Натрия хлорид | 40,9 | Лейцин | 59,1 | н/п | 0 |
XIX | Натрия хлорид | 34,5 | Лейцин | 50,0 | Флуказона пропионат/салметерола ксинафоат (FP/SX) | 13,5/2,0 |
XX | Натрия хлорид | 65,42 | Лейцин | 34,47 | Тиотропиум бромид (TioB) | 0,113 |
XXI | Натрия хлорид | 53 | Лейцин | 27 | Левофлоксацин | 20 |
XXII | Натрия хлорид | 85,31 | Лейцин | 10,0 | FP/SX/TioB | 4,0/0,58/0,113 |
XXIII | Натрия хлорид | 65,42 | Лейцин | 29,89 | FP/SX/TioB | 4,0/0,58/0,113 |
XXIV | Натрия сульфат | 50,0 | Маннит | 40,0 | Инсулин | 10,0 |
XXV | Натрия сульфат | 50,0 | Маннит | 47,5 | Иммуноглобулин G (IgG) | 2,5 |
XXVI | Натрия цитрат | 45,42 | Лейцин | 50,0 | FP/SX | 4,0/0,58 |
XXVII | Натрия сульфат | 45,42 | Лейцин | 50,0 | FP/SX | 4,0/0,58 |
XXVIII | Натрия сульфат | 55,0 | Маннит | 40,0 | Инсулин | 5,0 |
XXIX | Калия хлорид | 50,0 | Маннит | 50,0 | н/п | н/п |
XXX | Калия хлорид | 10,0 | Маннит | 90,0 | н/п | н/п |
XXXI | Калия цитрат | 10,0 | Маннит | 90,0 | н/п | н/п |
XXXII | Натрия лактат | 10,0 | Лейцин/Мальтодекстрин | 50,0/39,9 | TioB | 0,113 |
XXXIII | Натрия хлорид | 65,4 | Лейцин | 30,0 | FP/SX | 4,0/0,58 |
н/п = не применяется |
Сырьевые растворы были сделаны в соответствии с параметрами, приведенными в таблице 14.
Таблица 14 | |||||
Условия состава | |||||
Состав | XVIII | XIX | XX | XXI | XXII |
Сухой остаток, всего (г) | 10 | 7,5 | 3 | 5 | 10 |
Объем воды, всего (л) | 2 | 2,25 | 0,3 | 0,5 | 0,4 |
Концентрация сухого остатка | 5 | 3,3 | 10 | 10 | 10 |
(г/л) | |||||
Количество NaCl в 1 л (г) | 2,05 | 1,15 | 6,542 | 5,3 | 8,531 |
Количество лейцина в 1 л (г) | 2,96 | 1,67 | 3,447 | 2,7 | 1,0 |
Количество FP в 1 л (г) | 0 | 0,45 | 0 | 2,0 | 0,4 |
Количество SX в 1 л (г) | 0 | 0,07 | 0 | 0 | 0,058 |
Количество TioB в 1 л (г) | 0 | 0 | 0,0113 | 0 | 0,0113 |
Состав | XXIII | XXIV | XXV | XXVI | XXVII |
Сухой остаток, всего (г) | 4 | 5 | 5 | 2 | 2 |
Объем воды, всего (л) | 0,4 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 |
Концентрация сухого остатка (г/л) | 10 | 10 | 10 | 2 | 2 |
Количество NaCl в 1 л (г) | 6,542 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Количество NaSulf в 1 л (г) | 0 | 5,0 | 5,0 | 0 | 4,542 |
Количество NaCit в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 4,542 | 0 |
Количество лейцина в 1 л (г) | 2,989 | 0 | 0 | 5,0 | 5,0 |
Количество маннита в 1 л (г) | 0 | 5,0 | 5,0 | 0 | 0 |
Количество FP в 1 л (г) | 0,4 | 0 | 0 | 0,4 | 0,4 |
Количество SX в 1 л (г) | 0,58 | 0 | 0 | 0,58 | 0,58 |
Количество TioB в 1 л (г) | 0,0113 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Количество инсулина в 1 л (г) | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Количество IgG в 1 л (г) | 0 | 0 | 0,25 | 0 | 0 |
Состав | XXVIII | XXIX | XXX | XXXI | XXXII |
Сухой остаток, всего (г) | 10 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Объем воды, всего (л) | 0,667 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
Концентрация сухого остатка (г/л) | 15 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Количество NaCl в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Количество NaSulf в 1 л (г) | 5,5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Количество NaLact в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,0 |
Количество KCl в 1 л (г) | 0 | 5,0 | 1,0 | 0 | 0 |
Количество NaCit в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 1,0 | 0 |
Количество лейцина в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 0 | 5,0 |
Количество маннита в 1 л (г) | 4,0 | 5,0 | 9,0 | 9,0 | 0 |
Количество мальтодекстрина в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 0 | 3,897 |
Количество TioB в 1 л (г) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,113 |
Количество инсулина в 1 л (г) | 0,5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Для всех составов жидкостное сырье было дозированно смешано.
Условия для состава XXXIII были следующие: все твердые частицы были 3 грамма (г), общий объем составлял 0,3 литра, общая концентрация твердых частиц составляла 10 граммов на литр, количество NaCl, лейцина, FP, и SX в одном литре было 6,542 г, 3,0 г, 0,4 г и 0,058 г, соответственно.
Составы от XVIII до XXXIII сухих порошков были подготовлены сушкой распылением на Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BUCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone в 60 мл стеклянном сосуде. Система использовала осушитель Büchi В-296 и внешний осушитель, LG (model 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работал постоянно, за исключением состава XXXII. Распыление жидкого сырья использовало Büchi двухжидкостное сопло диаметром 1,5 мм за исключением состава XXXII, для которого использовалось двухжидкостное сопло, диаметром 1,4 мм. Двухжидкостное распыление газа было установлено на уровне 40 мм (667 л/ч). Скорость аспиратора была установлена на 90% (35 м3/ч) для составов, XVIII, XIX и XXI; на 80% (32 м3/ч) для составов XX, XXIV, XXV, VVIIII, XXIX, XXX, XXXI и XXXIII, 70% для составов XXII, XXIII, XXVI, XXVII. Состав XXXII имел скорость аспиратора 100%, но поток азота ограничивал скорость до около 31 кг/ч или 26 м3/час. Воздух был использован в качестве сушильного газа и газа распыления, за исключением состава XXXII, где использовался азот. Таблица 15 ниже включает подробности об условиях сушки распылением.
Состав XXXIII был по существу того же состава, что и состав I. Приготовление раствора такое же, как для состава I. Условия процесса сушки распылением были такими же, как при переходе от состава 1 к составу XXXIII, за исключением того, что входная температура снизилась с 180°C до 100°C, ставка аспиратора была изменена с 90% до 80% (от 35 кубических метров в час до 32 кубических метров в час) и скорость подачи была увеличена с 8,6 до 10,2 мл/мин соответственно.
Таблица 15 | |||||
Условия процесса сушки распылением | |||||
Состав | |||||
Параметры процесса | XVIII | XIX | XX | XXI | XXII |
Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) | 5 | 3,3 | 10 | 10 | 10 |
Температура входа технологического газа (°C) | 180 | 180 | 115 | 180 | 180 |
Температура выхода технологического газа (°C) | 61-87 | 77-92 | 67-68 | 89-92 | 74-75 |
Скорость потока технологического газа (л/ч) | 667 | 667 | 667 | 667 | 667 |
Скорость потока распыляющегося газа (м3/ч) | 35 | 35 | 32 | 35 | 29 |
Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) | 6,2 | 6,2 | 2,5 | 5,9 | 10 |
Состав | |||||
Параметры процесса | XXIII | XXIV | XXV | XXVI | XXVII |
Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) | 10 | 10 | 10 | 2 | 2 |
Температура входа технологического газа (°C) | 180 | 100 | 100 | 180 | 180 |
Температура выхода технологического газа (°C) | 71-74 | 55-57 | 57-59 | 74-78 | 77-80 |
Скорость потока технологического газа (л/ч) | 667 | 667 | 667 | 667 | 667 |
Скорость потока распыляющегося газа (м3/ч) | 29 | 32 | 32 | 29 | 29 |
Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) | 12,1 | 2,9 | 2,8 | 10,2 | 10,5 |
Состав | |||||
Параметры процесса | XXVIII | XXIX | XXX | XXXI | XXXII |
Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) | 15 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Температура входа технологического газа (°C) | 100 | 115 | 115 | 115 | 100 |
Температура выхода технологического газа (°C) | 54-56 | 65-66 | 64-67 | 65-67 | 65-66 |
Скорость потока технологического газа (л/ч) | 667 | 667 | 667 | 667 | 667 |
Скорость потока распыляющегося газа (м3/ч) | 32 | 32 | 32 | 32 | 32 |
Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) | 3,2 | 2,8 | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
Условия процесса сушки распылением для состава XXXIII были следующие: концентрация остатка твердых частиц в жидком сырье было 10 г/л, температура технологического газа на входе была 100°C, температура технологического газа на выходе была 42-43°C, скорость потока технологического газа была 667 л/ч, скорость распыления газа (м3/ч) была 32 м3/час и скорость потока жидкого сырья была 10,2 мл/мин.
Б. Характеристика порошка
Физические и аэрозольные свойства порошков представлены в таблицах от 16 до 20 ниже. Значения и +/- означают стандартную сообщаемую девиацию значений. Результаты двухэтапного КИА-2 представлены в табл.16 для ТФЧОД<3,4 мкм и ТФЧОД<5,6 мкм. Все составы имеют ТФЧОД<3,4 мкм более 20%, и все, кроме составов XXV, XXX и XXXI, имеют ТФЧОД<3,4 мкм более 30%. Каждый из составовоставы XVIII, XIX, XX, XXI, XXIV, XXVIII, XXXII имеет ТФЧОД<3,4 мкм более чем 45%. Все составы имеют ТФЧОД<5,6 мкм более чем 40%. Каждый из составовоставы от XVIII до XXIV, XXVII, XXVIII, XXXII. и XXXIII имеет ТФЧОД<5,6 мкм более чем 60%.
Таблица 16 | ||||||
Аэродинамические свойства | ||||||
Состав | ACI-2 | |||||
FPFTD<3,4 мкг | FPFTD<5,6 мкг | |||||
% | % | |||||
XVIII | 66,90% | ± | 0,52% | 82,35% | ± | 3,70% |
XIX | 47,49% | ± | 4,65% | 67,70% | ± | 1,20% |
XX | 53,96% | ± | 1,44% | 73,00% | ± | 1,80% |
XXI | 48,24% | ± | 0,49% | 68,78% | ± | 1,81% |
XXII | 40,29% | ± | 0,28% | 65,33% | ± | 0,41% |
XXIII | 37,80% | ± | 2,97% | 62,74% | ± | 2,47% |
XXIV | 53,92% | ± | 2,25% | 69,47% | ± | 0,21% |
XXV | 29,03% | ± | 0,12% | 57,84% | ± | 0,52% |
XXVI | 39,26% | ± | 1,35% | 59,61% | ± | 0,90% |
XXVII | 43,06% | ± | 5,09% | 65,48% | ± | 6,09% |
XXVIII | 56,37% | ± | 1,45% | 71,90% | ± | 0,57% |
XXIX | 33,70% | ± | 0,68% | 50,43% | ± | 4,14% |
XXX | 22,46% | ± | 0,73% | 45,76% | ± | 1,25% |
XXXI | 24,40% | ± | 3,68% | 41,84% | ± | 4,50% |
XXXII | 60,19% | ± | 1,59% | 78,87% | ± | 0,66% |
XXXIII | 38,73% | ± | 2,10% | 64,87% | ± | 1,59% |
Данные для составов XVIII и XIX недоступны для данных, представленных в таблицах с 16 по 20, за исключением RODOS данных для состава XVIII в таблице 20.
Все составы имеют плотность утряски более чем 0,35 г/см3 и все, кроме составов XXIII и XXIV, имеют плотность утряски более 0,40 г/см3. Каждый из составов XX, XXI, XXII, XXV, XXVI, XXVIII, XXX, XXXI и XXXII имеют плотность утряски более чем 0,50 г/см3. Состав XXI имеет плотность утряски 0,80 г/см3. Все составы имеют отношение Хауснера более или равное 1,5. Каждый из составов XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI и XXXIII имеет отношение Хауснера более 2,0. Состав XXII имеет отношение Хауснера 3,07. Измерение плотности для состава XXIX было невозможно.
Таблица 17 | |||||||
Характеристики плотности | |||||||
Состав | Плотность | ||||||
Насыпная | Утряски | Отношения Хауснера | |||||
г/см3 | г/см3 | ||||||
XX | 0,34 | ± | 0,01 | 0,52 | ± | 0,05 | 1,54 |
XXI | 0,46 | ± | 0,1 | 0,80 | ± | 0,17 | 1,75 |
XXII | 0,17 | ± | 0 | 0,52 | ± | 0,04 | 3,07 |
XXIII | 0,18 | ± | 0,01 | 0,37 | ± | 0,06 | 2,09 |
XXIV | 0,16 | ± | 0,02 | 0,37 | ± | 0,01 | 2,28 |
XXV | 0,52 | ± | 0,01 | 0,77 | ± | 0,10 | 1,50 |
XXVI | 0,23 | ± | 0,00 | 0,51 | ± | 0,04 | 2,21 |
XXVII | 0,15 | ± | 0,02 | 0,42 | ± | 0,01 | 2,73 |
XXVIII | 0,22 | ± | 0,07 | 0,53 | ± | 0,06 | 2,40 |
XXX | 0,27 | ± | 0,02 | 0,70 | ± | 0,05 | 2,56 |
XXXI | 0,31 | ± | 0,03 | 0,65 | ± | 0,05 | 2,09 |
XXXII | 0,37 | ± | 0,02 | 0,67 | ± | 0,02 | 1,81 |
XXXIII | 0,22 | ± | 0,01 | 0,49 | ± | 0,01 | 2,26 |
Таблица 18 показывает, что все составы имели геометрические диаметры (Dv50) меньше чем 3,0 мкм при испускании из ингалятора сухого порошка со скоростью потока 60 литров в минуту. Составы XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX и XXXII имели Dv50 менее 2,0 мкм при скорости потока 60 литров в минуту. Все составы, за исключением XXXI, имели Dv50 менее 6,0 мкм при скорости потока 15 литров в минуту. Каждый из составов XXI, XXII, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII имел Dv50 менее чем 5,0 мкм при скорости потока 15 литров в минуту.
Таблица 18 | ||||
Геометрические диаметры | ||||
Состав | Диспергируемость - Spraytec | |||
При 60 л/м | При 15 л/м | |||
DV(50) (мкг) | GSD | DV(50) (мкг) | GSD | |
XX | 1,28±0,08 | 5,59±0,18 | 5,85±0,18 | 4,04±0,10 |
XXI | 1,33±0,18 | 5,15±0,13 | 2,89±0,06 | 2,78±0,52 |
XXII | 1,55±0,07 | 5,02±0,34 | 4,23±0,10 | 3,20±0,25 |
XXIII | 1,70±0,07 | 4,47±0,25 | 5,09±0,20 | 3,27±0,11 |
XXIV | 1,89±0,15 | 5,51±0,15 | 5,65±0,08 | 2,97±0,05 |
XXV | 2,44±0,14 | 4,87±0,28 | 4,04±0,55 | 3,36±0,13 |
XXVI | 2,08±0,04 | 4,85±0,22 | 5,38±0,09 | 3,43±0,08 |
XXVII | 2,09±0,15 | 4,51±0,35 | 4,73±0,13 | 3,16±0,16 |
XXVIII | 2,25±0,12 | 5,17±0,50 | 4,56±0,16 | 3,00±0,13 |
XXIX | 1,72±0,02 | 4,04±0,29 | 3,55±0,21 | 5,96±0,46 |
XXX | 2,77±0,03 | 3,84±0,24 | 4,32±0,18 | 4,31±0,11 |
XXXI | 2,33±0,05 | 4,45±0,27 | 10,12±0,52 | 5,53±0,40 |
XXXII | 0,99±0,12 | 5,40±0,17 | 2,80±0,10 | 3,29±0,13 |
XXXIII | 2,52±0,16 | 4,9±0,4 | 4,85±0,08 | 3,07±0,09 |
Таблица 19 показывает, что все составы имели массу частиц, испускаемых капсулой (СЕРМ), более чем 94% при скорости 60 литров в минуту, и все составы, за исключением XXV, имели СЕРМ более 96% при скорости 60 литров в минуту. Все составы, за исключением XXI и XXX, имели СЕРМ более 80% при скорости 15 литров в минуту. Каждый из составов XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXXII, XXXIII имел СЕРМ более 90% при скорости 15 л/мин.
Таблица 19 | ||||||
Свойства дисперсности | ||||||
Состав | Диспергируемость - СЕРМ | |||||
При 60 л/м | При 15 л/м | |||||
СЕРМ | СЕРМ | |||||
XX | 99,33% | ± | 0,40% | 96,92% | ± | 0,81% |
XXI | 99,96% | ± | 0,00% | 79,46% | ± | 0,11% |
XXII | 97,46% | ± | 0,14% | 95,94% | ± | 0,55% |
XXIII | 99,47% | ± | 0,14% | 97,92% | ± | 0,41% |
XXIV | 98,96% | ± | 0,06% | 91,28% | ± | 8,01% |
XXV | 94,58% | ± | 0,66% | 94,12% | ± | 0,83% |
XXVI | 97,79% | ± | 0,28% | 83,17% | ± | 9,74% |
XXVII | 98,63% | ± | 0,61% | 95,15% | ± | 0,88% |
XXVIII | 98,66% | ± | 0,25% | 95,23% | ± | 0,40% |
XXIX | 96,46% | ± | 0,46% | 85,83% | ± | 5,73% |
XXX | 96,07% | ± | 0,47% | 74,60% | ± | 11,85% |
XXXI | 98,63% | ± | 0,19% | 62,70% | ± | 9,68% |
XXXII | 98,21% | ± | 0,10% | 95,53% | ± | 0,62% |
XXXIII | 100,07% | ± | 2,01% | 95,72% | ± | 0,99% |
Таблица 20 показывает, что все измеренные составы, за исключением XXIX, имели Dv50 менее 3,0 мкм при использовании RODOS с установкой на 1,0 бар, и все измеренные составы, кроме XXIV, XXVIII, XXIX и XXX, имели Dv50 менее 2,0 мкм. Все исследованные составы имели соотношение RODOS 0,5 бар/4 бар менее 1,4, и все исследованные составы, за исключением XXII, имели соотношение RODOS 0,5 бар/4 бар менее 1,3. Все исследованные составы имели соотношение RODOS 1 бар/4 бара менее или равное примерно 1,1.
Таблица 20 | ||||||||
Свойства дисперсности (геометрический диаметр с использованием RODOS) | ||||||||
Состав | RODOS | |||||||
0,5 бар | 1,0 бар | 4,0 бар | 0,5/4 бар | 1/4 бар | ||||
DV(50) (мкг) | GSD | DV(50) (мкг) | GSD | DV(50) (мкг) | GSD | |||
XVIII | 1,93 | 1,68 | 1,89 | 1,76 | 1,74 | 1,71 | 1,11 | 1,09 |
XX | 1,66 | 2,16 | 1,46 | 2,06 | 1,36 | 1,92 | 1,22 | 1,07 |
XXI | 1,91 | 2,13 | 1,83 | 2,24 | 1,99 | 2,19 | 0,96 | 1,08 |
XXII | 1,87 | 1,95 | 1,48 | 1,78 | 1,37 | 1,78 | 1,36 | 1,08 |
XXIII | 1,95 | 1,96 | 1,74 | 1,93 | 1,6 | 1,91 | 1,22 | 1,09 |
XXIV | 2,33 | 2,28 | 2,10 | 2,19 | 1,91 | 2,12 | 1,22 | 1,10 |
XXV | 1,90 | 2,10 | 1,64 | 1,99 | 1,68 | 2,22 | 1,13 | 0,98 |
XXVI | 2,09 | 1,86 | 1,83 | 1,84 | 1,68 | 1,80 | 1,24 | 1,09 |
XXVII | 2,15 | 1,84 | 1,97 | 1,83 | 1,78 | 1,76 | 1,21 | 1,11 |
XXVIII | 2,56 | 2,35 | 2,25 | 2,30 | 2,18 | 2,26 | 1,17 | 1,03 |
XXIX | 2,51 | 2,41 | 3,67 | 2,48 | 3,36 | 2,16 | 0,75 | 1,09 |
XXX | 2,62 | 2,35 | 2,55 | 2,34 | 2,42 | 2,27 | 1,08 | 1,05 |
XXXI | 1,96 | 2,24 | 1,82 | 2,18 | 1,78 | 2,20 | 1,10 | 1,02 |
XXXII | 1,61 | 2,23 | 1,46 | 2,20 | 1,41 | 2,15 | 1,14 | 1,04 |
XXXIII | 2,15 | 2,07 | 1,90 | 2,05 | 1,73 | 2,06 | 1,24 | 1,10 |
Пример 6. Эффективность сухих порошков в мышиной модели аллергической астмы с яичным альбумином
Сухие порошковые составы, состоящие из лейцина, хлорида натрия, флутиказона пропионата (ФП) и сальметерола аксинафоата (SX), были протестированы на активность в мышиной модели аллергической астмы. Мышиная модель аллергической астмы была создана с использованием яичного альбумина (OVA). В этой модели мышей сенсибилизировали к OVA в течение двух недель, а затем вызывали приступ с помощью аэрозоля с OVA, как показано на схеме 1. Эта приступ индуцируется воспалением дыхательных путей и вызывает изменения в легочной функции. Принципиальное изменение в воспалении является увеличением числа эозинофилов в легких. Аналогичные изменения в легочной ткани и легочной функции наблюдаются у людей с астмой.
Схема 1. OVA процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечение и тестирование
Balb/c мыши были сенсибилизированы, и им было введено вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, в дни, описанные выше. Сенсибилизации были выполнены интраперитонеальным введением OVA плюс Alum. Введение вещества, провоцирующего выделение антител, было выполнено распылением по всему телу 1% OVA раствора в течение 20 минут. Мышам вводили составы, перечисленные в таблице 9, 1 час до OVA-инъекции с 27 по 29 день и один раз на 30 день.
Таблица 21 | |||
Сухие порошки, протестированные в OVA мышиной модели аллергической астмы | |||
Состав | Группа | Композиция с сухим порошком (% в/в) | Доставленная капсула (количество, наполненный вес, размер) |
Плацебо-А | Контрольная | 100% лейцин | 3,30 мг, размер 00 |
XVIII: | Контрольная | 59,1% лейцина, 40,9% натрия хлорида | 1,90 мг, размер 00 |
XIX | Активная | 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP, 2,0% SX | 1,90 мг, размер 00 |
XIX | Активная | 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP, 2,0% SX | 3,90 мг, размер 00 |
Мыши были сенсибилизированы и им было введено вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, как описано и проиллюстрировано на Схеме 1, и пролечены один раз в день (QD) составом, содержащим лейцин (50,0%), NaCl (34,5%), FP (13,5%) и SX (2,0%) (Состав XIX, см. таблицу 21). Лечения были проведены в камере путем воздействия на все тело с помощью системы для ингалирования сухого порошка из капсул. Дозы варьировали, изменяя количество капсул, использованных для каждой экспозиции. Дозы представляли собой экспозиционную дозу для вдыхания каждой мышей, как рассчитано, на основе измеренных концентраций аэрозоля из выборки экспозиций камеры, доли тонкодисперсных частиц в порошке, времени экспозиции, массы мыши и минутного объема. Дыхательный минутный объем мыши был рассчитан с использованием стандартного уравнения (Bide at al. (2000) "Allometric respiration/body mass data for animals to be used for estimates of inhalation toxicity to yong adult humans", J. Appl. Toxicol. 20: 273-290). В заключительный день исследования (день 31) мышей подвергали эвтаназии и были выполнены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее число клеток в БАС. Кроме того, процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов были определены с помощью дифференциального окрашивания. Данные отображают среднее значение ±SEM по 5 мышей в группе и представлены в двух независимых экспериментах. Данные были проанализированы с помощью ANOVA - одностороннего дисперсионного анализа, и нескольких тестов сравнения Тьюки, а значок звездочки, представленный на фиг.2A и 2B, представляет p-значение p<0,01.
Данные, представленные на фиг.2A и 2B, показали, что у мышей, обработанных сухими порошковыми составами, включающими FP и SX, наблюдалось значительное снижение в общем подсчете воспалительных клеток (фиг.2A) и в подсчете эозинофилов (фиг.2B) по сравнению как с контролем лейцином (плацебо A), так и контрольным порошком, включающим лейцин и хлорид натрия (состав XVIII). Так как FP является стероидом с известными противовоспалительными свойствами, наблюдаемый эффект был связан с действием FP в дыхательных путях. Это по той причине, что доза на оси x была выражена в мг FP/кг массы тела. Данные говорят о том, что сухие порошковые составы FP и SX можно сделать небольшими, плотными и дисперсными, и в которых активность активного ингредиента не изменяется во время сушки распылением.
Пример 7. Влияние сухих порошков на воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в овальбуминовой мышиной модели аллергической астмы
Мышиная модель аллергической астмы был создана с использованием яичного альбумина (OVA). Balb/c мыши были сенсибилизированы к овальбумину (OVA) в течение двух недель, а затем была сделана провокационная проба с помощью аэрозоля с OVA, как указано в схеме 2 ниже.
Схема 2. OVA-процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечение и тестирование
Мыши были сенсибилизированы и инъецированы OVA в дни, изображенные на Схеме 2 выше. Сенсибилизации были выполнены интраперитонеальным введением OVA плюс Alum. Провокационные пробы были выполнены распылением по всему телу 1% OVA-раствора в течение 20 минут. Мышей обрабатывали сухим порошком, включающим 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP и 2,0% SX (состав XVIII), или плацебо сухим порошком (100% лейцин, т.е. Placebo-A), сухими порошками (СП) за 1 час до OVA-инъекции в дни 27-29 и дважды в день 30. Процедуры проводились в камере общего воздействия на тело с помощью капсулы на основе системы для сухого порошкового ингалятора. В заключительный день исследования (день 31) мышей подвергли эвтаназии и взяли бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее количество клеток в БАС. Кроме того, процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов было определено с помощью дифференциального окрашивания. Данные показывают среднее значение ±SEM 5 мышей на группу и представлены из двух независимых экспериментов. Данные были проанализированы t-тестом Стьюдента, а значок звездочки, представленный на фиг.3A и 3B, представляет собой p-значение p<0,05.
Как видно из предыдущего (фиг.2A и 2B), мыши, обработанные FP/SX сухим порошком, демонстрировали снижение в подсчете общего количества воспалительных клеток и значительное снижение в количестве эозинофилов по сравнению с теми мышами, которые обработаны контролем лейциновым сухим порошком (фиг.3A и 3B).
В дополнение к воспалительным изменениям мыши, сенсибилизированные и которым ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, демонстрировали увеличенную гиперреактивность дыхательных путей. Было известно из литературы, что сальметерола ксинафоат (SX) улучшает функцию легких, в результате чего характерны более низкие значения удельного сопротивления дыхательных путей для животных и человека, которым вводят метахолина хлорид (MX) в 0,9% натрия хлорида для ингаляций (Schutz, N. (2004), «Prevention of bronchoconstriction in sensitized quinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141 (2): 167-178).
Таким образом, удельное сопротивление дыхательных путей (УСДП) измеряли у мышей. Эти измерения были выполнены в 30 день. Базовые УСДП измерения проводились за 5 минут до лечения, после которых животные получили соответствующее лечение сухим порошком. Сразу же после лечения СП животные были возвращены для измерений плетизмографа, и были произведены измерения УСДП после лечения. Мыши впоследствии подверглись метахолиновому (MX) инъецированию с увеличением концентрации MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру. Данные представлены как среднее УСДП в течение 5 минут после введения MX. Нативные мыши, которые не были сенсибилизированы и которым ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, также перенесли PFT и МХ-инъекции для сравнения.
Как показано на фиг.3C, FP/SX сухой порошок уменьшает значения УСДП к уровню значений, измеренных у нативных мышей после каждого инъекции заданной концентрации MX. Это наблюдение было обусловлено совместным влиянием как уменьшения гиперреактивности дыхательных путей в результате воспаления дыхательных путей, так и влияния длительного действия бронхолитика - SX. Данные показали не только то, что сухие порошки могут быть сделаны мелкими, плотными и дисперсными, но и то, что активность высушенных распылением активных ингредиентов была сохранена.
Пример 8. Влияние одновалентных катионов на основе сухого порошка FP/SX (состав X) на воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в модели с овальбумином мышиной аллергической астмы
А. Воспаление
Препарат X (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) был оценен в мышиной модели аллергической астмы с использованием яичного альбумина (OVA) как аллергена. Эта модель была описана и показана схематически в примерах 6 и 7.
В этой модели мышей сенсибилизировали к OVA в течение двух недель и впоследствии вводили вещество, провоцирующее выделение антител, с помощью жидкого аэрозоля, OVA (пример 6). Это введение стимулировало воспаление легких и повышение гиперреактивности дыхательных путей в ответ на действие дыхательной провокационной пробы. Принципиальным изменением в воспалении было увеличение числа эозинофилов в легких. Подобные изменения в воспалении легких и легочной функции наблюдаются у людей с астмой.
Balb/c мышей сенсибилизировали и ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, в соответствии с протоколом сенсибилизации, описанным в примере 6. Мышей лечили плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе) и составом X. Ингаляции были сделаны в камере воздействия на все тело с помощью капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Как и в примере 7, в последний день исследования (день 31) мыши были умерщвлены и были выполнены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Общее число клеток в БАС было определено. Кроме того, процент и общее количество эозинофилов было определено путем дифференциального окрашивания.
Было оценено влияние состава Х на воспаление. Флутиказона пропионат (ФП), как известно, уменьшает количество эозинофильных клеток и всех клеток в мышиной OVA-модели (Riesenfeld, E.Р. (2010), "Ингаляционный сальметерол и/или флутиказон изменяет структуру/функцию в мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей", Респираторные Исследования, 11:22). Тем не менее, эффект от совместного использования FP с натриевой солью в виде сухого порошка было неизвестно в данной области. Таким образом, состав Х был протестирован. Результаты для состава Х представлены в таблице 22. Эти данные показывают, что состав Х значительно снижает количество эозинофильных клеток и всей клеточности по сравнению с плацебо B (p<0,01 как для эозинофилов, так и общего числа клеток).
Таблица 22 | ||||
Препарат X снижает эозинофильное и общее клеточное воспаление в мышиной модели аллергической астмы | ||||
Плацебо-В | Состав X | |||
клеток* 106/мл | Std Dev | клеток*106/мл | Std Dev | |
Эозинофилы | 0,55 | 0,27 | 0,11 | 0,10 |
Все клетки | 1,38 | ,50 | 0,49 | 0,20 |
Б. Гиперреактивность
Сенсибилизация мышей OVA и последующее введение мышам вещества, провоцирующего выделение антител к OVA, было достигнуто, как описано и схематически показано на примерах 6 и 7. В дополнение к воспалительным изменениям у мышей, чувствительным к и с введенным веществом, провоцирующим выделение антител к OVA, увеличилась гиперреактивность дыхательных путей, как указано в примере 7, которая может быть измерена как изменения в сопротивлении дыхательных путей после бронхопровокации. Тестирование легочной функции было проведено в течение одного часа после лечения в 30 день. Это включало измерение удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) у мышей. УСДП было средством для оценки легочной функции. Базовые измерения УСДП проводились в течение 5 минут. Мыши впоследствии подверглись инъецированию метахолина (MX) для оценки легочной функции с повышением концентрации MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру с использованием доз MX 0 мг/мл, 50 мг/мл или 100 мг/мл.
Мышей заражали, чтобы проверить их легочную функцию в соответствии с методами и схемами, описанными в примере 7. Было известно из литературы, что сальметерола ксинафоат (SX) улучшает функцию легких, что проявляется в более низких значениях УСДП, для животных и человека, инъецированных метахолина хлоридом (MX) в 0,9% натрия хлорида для ингаляций (Schutz, N. (2004), «Prevention of bronchoconstriction in sensitized quinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141 (2): 167-178).
Хотя влияния SX на УСДП были известны из литературы, эффект от совместного использования SX-составов с натриевой солью были неизвестны. Препарат Х (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) был протестирован и сравнен с плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Результаты тестирования легочной функции, показаны на фиг.4. Эти данные показывают, что состав Х значительно сокращает УСДП во время применения MX по сравнению с Плацебо-В (p<0,05).
Пример 9. Влияние одновалентных катионов на основе сухого порошка тиотропийбромида (состав XX) на гиперреактивность дыхательных путей в модели овальбуминовой мышиной аллергической астмы
Подобная мышиная овальбуминовая модель аллергической астмы, которая была использована в примерах 6-8. Далее следовал протокол из примеров 6 и 7 сенсибилизации и последующего введения вещества, провоцирующего выделение антител к OVA. Тестирование легочной функции было проведено как в примере 8.
Было известно из литературы, что тиотропийбромид (ТиоБ) повышает функцию легких, результатом чего есть более низкие значения УСДП, для животных и человека, инъецированных метахолина хлоридом (MX) в 0,9% растворе натрия хлорида для ингаляций (Ohta, S. Et al. (2010), "Влияние тиотропийбромида на воспаление дыхательных путей и ремоделирование мышиной модели астмы", Клиническая и Экспериментальная аллергия 40: 1266-1275).
Хотя влияние ТиоБ на УСДП было известно из литературы, влияние совместного применения ТиоБ композиции с натриевой солью было неизвестно. Препарат XX (34,47% лейцина, 65,42% NaCl и 0,113% тиотропийбромида, вес/вес на сухой основе) был испытан и сопоставлен с плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Результаты тестирования легочной функции показаны на фиг.5. Эти данные показывают, что состав XX значительно сокращает УСДП во время инъецирования MX по сравнению с плацебо-В (p<0,00001).
Пример 10. Эффективность одновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих FP/SX, в модели аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли
Препараты в виде сухого порошка (СП), включающие лейцин, хлорид натрия, флутиказона пропионат (ФП) и сальметерола ксинафоат (SX), были дополнительно протестированы на способность уменьшить воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в мышиной модели аллергической астмы, вызванной клещами домашней пыли (HDM). Мышиная модель аллергической астмы была создана интраназальным введением 25 мкг лиофилизированых Dermatophagoides pteronyssinus HDM в 0, 7 и 14 день в течение двух недель, как показано на схеме 3 ниже. Появление аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли, было связано с увеличением общих клеток воспаления, в первую очередь эозинофилов, в легких и, при хроническом проявлении, гиперреактивностью дыхательных путей. Эти подобные изменения в легких и легочной функции были обнаружены в человеческой астме.
Схема 3. Процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечения и тестирования аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли
Balb/c мышей лечили сухим порошком, включающим 50,0% лейцин, 34,5% хлорид натрия, 13,5% FP и 2,0% SX (состав XIX), или плацебо сухим порошком 100% лейцина, на сухой основе (Placebo-A) один раз в день (QD), начиная с последнего дня HDM-сенсибилизации (день 14) до 17-го дня. Процедуры проводились в камере обработки всего тела с использованием капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Сразу же после лечения в 17 день животные прошли измерение легочной функции (PFT) с помощью двойной камеры плетизмографии. Измерения удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) проводились до и после инъекции метахолина (MX). Сразу же после лечения сухим порошком проводили базовые измерения УСДП в течение 5 минут. Затем провели измерения УСДП после увеличения дозы MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру. Данные представлены как среднее УСДП в течение 5 минут после МХ-введения.
Затем мыши были умерщвлены и были проведены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее число клеток в БАС, а процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов было определено с помощью дифференциального окрашивания. Группа нативных, несенсибилизированных, необработанных мышей также перенесла PFT и БАС для сравнения. Данные показывают среднее значение ±SEM и были проанализированы с помощью одностороннего дисперсионного анализа ANOVA и нескольких тестов сравнения Тьюки (*p<0,5) (**p<0,01).
FP/SX сухой порошок значительно уменьшает общее количество воспалительных клеток, приближаясь к уровню, что у нативных мышей, по сравнению с лечением плацебо-лейцином (фиг.6A). Кроме того, уровни эозинофилов были значительно сокращены почти на 60% (фиг.6B). Редукция воспаления и количество эозинофилов указали, что противовоспалительные свойства FP-стероидов поддерживаются в сухом порошке.
Кроме того, FP/SX в виде сухого порошка уменьшили значения УСДП ниже, чем измеренные у HDM-сенсибилизированных мышей, которые получали плацебо в виде сухого порошка (фиг.6C). Тот факт, что у мышей, получавших FP/SX сухого порошка, был показан меньший бронхоконстриктерный ответ на введение MX, чем у нативных мышей, в то время как экспонирование увеличило эозинофилию, показывает, что приведенная гиперреактивность у мышей, получавших FP/SX сухой порошок, была обусловлена главным образом влиянием длительно действующих бронходилататоров SX. Таким образом, данные показали, что активность каждого активного ингредиента в составе в виде мелкого, плотного и сухого дисперсного порошка, описанном здесь, была сохранена.
Пример 11. Эффективность моновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих FP/SX в липополисахаридной мышиной модели острого повреждения легких
В данном исследовании мышиная модель острого повреждения легких была использована для изучения влияния FP/SX, составленных с натриевой солью, на воспаление легких. Мышей подвергали ингаляции липополисахаридами (ЛПС), выделенными из Pseudomonas aeruginosa. Это инъецирование вызвало воспалительные изменения в легочной ткани и изменения в легочной функции. Принципиальным изменением в воспалении было увеличение числа нейтрофилов в легких. Подобные изменения в воспалении легких и в легочной функции были обнаружены у людей, страдающих от острого повреждения легких.
Мыши подвергались воздействию распыления на все тело с помощью небулайзера ЛПС, 1,12 мг/мл, в течение 30 минут. Лечение с помощью препарата Х в виде сухого порошка (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) было выполнено в течение 1 часа после воздействия ЛПС с использованием камеры воздействия на все тело с помощью капсулы сухого порошка на основе системы порошкового ингалятора. Животных обрабатывали двумя 90 мг капсулами. Отдельная группа животных обрабатывалась двумя 30 мг капсулами плацебо-В сухого порошка (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Через три часа после лечения сухим порошком все мыши были умерщвлены и прошли промывание легких для определения общего числа клеток и дифференциального подсчета клеток.
Как показано в таблице 23, лечение мышей составом X значительно уменьшает общее количество клеток (p<0,01) и нейтрофилов (p<0,01) в БАС в сравнении с животными, подвергшимися воздействию плацебо-В. Таким образом, лечение мышей составом Х значительно уменьшает воспаление легких в модели ЛПС острого повреждения легких.
Таблица 23 | ||||
Препарат Х уменьшает воспаление в модели острого повреждения легких у грызунов | ||||
Плацебо-В | Состав X | |||
клеток*106/мл | Std Dev | клеток*106/мл | Std Dev | |
Нейтрофилы | 0,81 | 0,23 | 0,36 | 0,12 |
Все клетки | 0,98 | 0,19 | 0,55 | 0,15 |
Пример 12. Эффективность моновалентных катионов на основе сухого порошка, содержащего ципрофлоксацин, в мышиной модели бактериальной пневмонии
Мышиная модель нейтропении вызванная Pseudomonas aeruginosa, была использована для оценки эффективности состава IV (10,0% маннитола, 40% раствора натрия хлорида, 50% ципрофлоксацина гидрохлорид, вес/вес на сухой основе). Мыши (C57BL6, ~20 г) получили две дозы циклофосфамида моногидрата (Sigma Aldrich, Сент-Луис, Миссури), растворенного в стерильной воде для инъекций в день -4 (200 мг/кг) и день -1 (100 мг/кг) по сравнению с днем инфицирования (день 0). Циклофосфамид был введен интраперитонеальной инъекцией и действует, чтобы уменьшить количество нейтрофилов.
P. aeruginosa (PAO1) была подготовлена в бактериальной культуре в 2,0 мл бульона Лурия Бертрани (ЛБ) в течение ночи при 37°C, в шейкере скоростью 430 оборотов в минуту. Культуру развели 1:100 на следующий день и выращивали до OD600~0,3. После того как OD600 достигла ~0,3, выполнили три промывания в стерильной PBS и полученную суспензию разбавили 1:2000B стерильной PBS [~1,3×105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл]. Мыши были заражены 50 мкл бактериальной суспензии (~6×103 КОЕ/мышь) путем интраназального закапывания под инъекционной анестезией.
Мыши получали состава IV или контрольный порошок, включающий 100% лейцина на сухой основе (Placebo-A) в качестве контроля, используя систему экспозиции в капсуле и блок управления потоками, который связан с камерой, которая индивидуально вмещает до 11 животных. Процедуры проводились через 4 часа после инфицирования P. aeruginosa. Время экспозиции зависело от количества капсул, которые могли быть выпущены. Представленные дозы представляют собой экспозиционную дозу для каждой мыши, как рассчитано, на основе измеренных концентраций аэрозоля выборки из экспозиции камеры, доли ципрофлоксацина в порошке, времени экспозиции, массы мыши и минутного объема. Мышиный минутный объем рассчитывался с использованием стандартного уравнения (Bide et al. (2000) "Данные аллометрического дыхания/массы тела для животных, которые будут использоваться для оценки ингаляционной токсичности для молодых взрослых людей", J. Appl. Toxicol. 20: 273-290). Двадцать четыре часа после заражения мышей подвергали эвтаназии путем инъекции пентобарбитала и легкие были собраны и гомогенизированы в стерильных PBS. Образцы легких гомогената серийно разводили в стерильном PBS и высевали на TSA-пластинах на кровяной агар. КОЕ были перечислены на следующей день. Как показано на фиг.7, по сравнению с контрольными животными, подвергшимися воздействию плацебо А, обработанные составом IV животные показали значительное уменьшение бактериальных титров через 24 часа после заражения. Эти данные показали, что высушенный распылением ципрофлоксацин был активен в отношении Pseudomonas aeruginosa в дозах менее 7,5 мг/кг, и что высушенные распылением составы ципрофлоксацина в виде сухого порошка можно делать мелкими, плотными и дисперсными.
Пример 13. Эффективность одновалентного катиона на основе сухого порошка, содержащего левофлоксацин в мышиной модели бактериальной пневмонии
Мышиная модель бактериальной инфекции была использована для оценки эффективности состава XXI в in vivo. Нейтропения была вызвана введением циклофосфамида (100 мг/кг) в дни -4 и -1. Бактерии (Pseudomonas aeruginosa) выращивали в течение ночи в 2 мл бульона Лурия Бертрани при 37°C и примерно 5×103 КОЕ было введено на мышь с помощью интраназального введения в 50 мкл ФСБ. Через четыре часа после заражения животных лечили составом XXI (27% лейцина, 53% NaCl и 20% левофлоксацина; вес/вес на сухой основе) и плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl) с использованием камеры экспозиции на все тело и капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. На следующий день животные были подвергнуты эвтаназии, а легкие и селезенку забрали и гомогенизировали, чтобы определить в легких бактериальную нагрузку и системную бактериальную нагрузку, соответственно. Гомогенаты серийно разбавляют на триптинсойагаровых пластинах и инкубируют в течение ночи при 37°C. На следующий день подсчитывают колониеобразующие единицы (КОЕ) подсчитывают КОЕ/мл для каждого легкого и селезенки.
Левофлоксацин, являясь мощным антибиотиком, должен значительно уменьшить КОЕ в селезенке при введении через желудочно-кишечный тракт. Неизвестно было следующее: (i) влияет ли совмещение левофлоксацина с натрия хлоридом на эффективность левофлоксацина при введении в легкие и (ii) будет ли этот совместный состав левофлоксацина, при введении в легкие, вызывать снижение КОЕ в селезенке. Результаты представлены в таблице 24. Было отмечено, что состав XXI значительно снижает бактериальную нагрузку в легких более чем на 4 log10 КОЕ и в селезенке - почти в 100 раз по сравнению с плацебо-В у подопытных животных. Таким образом, лечение мышей составом XXI значительно сокращает в легких системную бактериальную нагрузку (КОЕ) при заражении Pseudomonas aeruginosa, доказывая, что левофлоксацин может быть: (i) совмещен с натриевой солью и иметь эффективность при введении в легкие и (ii) быть введенным в легкие в качестве состава для уменьшения КОЕ в селезенке.
Было отмечено из этих данных, что присутствие натрия в сухом порошке состава левофлоксацина не оказывает вредного влияния на эффективность левофлоксацина. Это удивительный результат, учитывая данные литературы, которая говорит, что различные формулы солей вредно влияют на биодоступность левофлоксацина, принятого через желудочно-кишечный тракт (Flor, S. Et al. (1990), "Влияние антацидов магния-алюминия гидроксида и карбоната кальция на биодоступность офлоксацина", Противомикробные Препараты и Химиотерапия 34 (12): 2436-2438), и (Pai, MP. et al. (2006), "Измененное устойчивое состояние фармакокинетики левофлоксацина у взрослых больных муковисцидозом, которые получают карбонат кальция", J. Cyst. Fibros., август; 5 (3): 153-7). (Офлоксацин представляет собой рацемическую смесь, которая состоит из 50% левофлоксацина, который, как известно, биологически активен, и 50% его энантиомеров.)
Таблица 24 | ||||
Препарат XXI снижает бактериальную нагрузку во время инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa | ||||
Плацебо-В | Состав XXI | |||
КОЕ/мл | Std Dev | КОЕ/мл | Std Dev | |
Легкие | 2,85*108 | 2,88*108 | 2,08*104 | 3,87*104 |
Селезенка | 1,57*105 | 1,78*103 | 2,16*103 | 6,81*102 |
Пример 14. Эффективность одновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих инсулин, в снижении уровня глюкозы в крови у мышей
В этом исследовании составы XXIV и XXVIII (табл.25), содержащие рекомбинантный человеческий инсулин (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, МО, приблизительно 27,5 U/мг, сухой порошок), были использованы для определения, могут ли одновалентные катионы на основе сухих порошковых составов быть использованы для доставки белков в легкие и может ли этот сухой порошок быть использован для доставки белков системно.
Таблица 25 | |||||||
Препараты, содержащие инсулин, в виде сухого порошка | |||||||
Состав | Соль | % насыщение солями (в/в) | Вспомогательное вещество | % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) | Препарат | % насыщение препаратом (в/в) | % насыщение HCl (в/в) |
XXIV | Натрия сульфат | 49,0 | Маннит | 39,0 | Инсулин | 8,0 | 4,0 |
XXVIII | Натрия сульфат | 54,0 | Маннит | 39,0 | Инсулин | 5,0 | 2,0 |
Сульфат натрия/раствор маннитола доводят с помощью соляной кислоты (HCl) для получения низких pH раствора, в котором инсулин растворяется. Полученный СП содержит 8% инсулина (состав XXIV) и 5% инсулина (состав XXVIII).
В данном исследовании мышей (n=5) обрабатывали 6 капсулами либо состава XXIV, либо XXVIII, с другой группой животных, которых обрабатывали 6 капсулами контроля плацебо-В порошком (98% лейцина, 2% NaCl), с использованием камеры воздействия на все тело с капсулой на основе системы сухого порошкового ингалятора. Цельная кровь была взята из мышей из пореза на хвосте. Уровень глюкозы в крови были измерен при 0 минут (непосредственно перед обработкой СП), 30 минут, 1 час и 2 часа после обработки СП с использованием системы мониторинга глюкозы в крови LIFESCAN OneTouch Ultra 2 (Johnson & Johnson, Нью-Брансуик, Нью-Джерси).
Результаты представлены на фигуре 8 (состав XXIV, 8% инсулина) и фиг.9 (состав XXVIII, 5% инсулина). Животные, получившие плацебо, плацебо-В, показали небольшое повышение уровня глюкозы, похожий на стресс ("борьбы или бегства") в ответ на введение порошка и/или взятие крови при надрезе хвоста. Уровни глюкозы быстро и значительно снизились у животных, которых лечили инсулином, до уровней, достигавших нижнего предела обнаружения сенсора глюкозы (20 мг/дл) через 2 часа после обработки СП. Это показывает, что одновалентные катион-содержащие сухие порошки могут быть использованы для доставки белков. Гормоны, такие как инсулин, доставляемые в животную модель СП, могут иметь быстродействующие, системные физиологические, фармакологические эффекты in vivo.
Пример 15. Натриевый состав белка иммуноглобулина обеспечивает доставку белка как локально в легкие, так и системно
В этом исследовании состав XXV (50,0% сульфата натрия, 47,5% маннита, 2,5% бычьего иммуноглобулина G (IgG), вес/вес на сухой основе) был использован для определения, могут ли одновалентные катионы солей на основе сухих порошковых составов быть использованы для доставки белков в легкие и/или системно через легкие.
В данном исследовании мыши были обработаны составом XXV с использованием камеры для экспозиции всего тела с использованием капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Животные были затем обработаны 3 или 6 капсулами состава XXV с другой группой животных, которые были обработаны 6 капсулами контрольного плацебо-порошка (98% лейцина, 2% NaCl; плацебо-В). Плацебо-контроль был проведен, чтобы убедиться, что не было никакой перекрестной реактивности с бычьим IgG и нативными белками мыши или в сыворотке, или в бронхоальвеолярном смыве (БАС). Сразу же после обработки СП животных умерщвляли, проводили БАС и собирали сыворотку. Промывную жидкость и сыворотку затем исследовали на бычий IgG с помощью коммерчески доступного ИФА-набора.
Данные для обнаружения IgG в легком показаны на фиг.10-A, а для обнаружения IgG в сыворотке показаны на фиг.10-B. Плацебо-В (n=3 животных) был ниже определяемого уровня анализа, который показал, что не было никакой перекрестной реактивности между бычьим IgG и нативным белком мыши в любой сыворотке или БАС. Можно увидеть, что обнаруживаемые IgG доставлены в легкие и системно, через легкие, увеличились ступенчато с увеличением, числа капсул, доставленных в животные. Это показало, что сухие порошки, содержащие одновалентный катион, могут быть использованы для доставки белков. Даже крупные белки, такие как иммуноглобулины, такие как IgG, и антитела, доставленные в животную модель СП, могут иметь быстродействующий, системный, физиологический, фармакологический эффекты в in vivo.
Пример 16. Оптимизация состава сухого порошка флутиказона пропионата на основе натрия и сальметерола ксинафоата на основе натрия
Два состава пропионата флутиказона/сальметерола ксинафоата (FP/SX) на основе натриевой соли были обработаны, составы I и XXXIII (см. таблицу 26). Сухой порошок состава I производится путем распылительной сушки на Бюхи В-290 Мини-распылительной сушилке (Buchi Labortechnik AG, Flawil, Швейцария) со сбором порошка в 60 мл стеклянный сосуд с высокой производительностью циклона. Система, которая использует Бюхи В-296 сушилку и внешние LG-сушилки (модель 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ), работала постоянно. Для распыления жидкой подачи использованы двухжидкостные сопла Бюхи с 1,5 мм в диаметре. Двухжидкостный распылитель газа был установлен на уровне 40 мм, и уровень аспиратора - на 90% (35 м3/ч). Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Температура на входе технологического газа была 180°C, и температура на выходе - от 86°C до 87°C, с расходом жидкости сырья от 8 мл/мин, до 9 мл/мин. Концентрация твердых веществ составляла 10 г/л в 60% этанола и 40% воды.
Препарат XXXIII представлен одними и теми же химическими компонентами, что и состав состава I, как указано в таблице 26. Приготовление раствора было таким же, как и для состава I, в частности, концентрация твердых веществ составляла 10 г/л в 60% этанола и 40% воды. Условия распылительной сушки состава XXXIII были такими же, как для состава I, кроме того, что для состава XXXIII температура на входе была снижена с 180°C до 100°C, уровень аспиратора был изменен с 90% до 80% (с 35 кубических метров в час до 32 кубических метров в час), а скорость подачи была увеличена с 8,6 до 10,2 мл/мин.
Таблица 26 | ||||||
Препараты FP/SX на основе хлорида натрия | ||||||
Состав | Соль | % насыщение солями (в/в) | Вспомогательное вещество | % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) | Препарат | % насыщение препаратом (в/в) |
I | Натрия хлорид | 65,4 | Лейцин | 30,0 | FP/SX | 4,0/0,58 |
XXXIII | Натрия хлорид | 65,4 | Лейцин | 30,0 | FP/SX | 4,0/0,58 |
Изменение условий обработки, использованных для создания состава XXXIII, было определено путем оптимизации процесса. Препарат XXXIII имел значительно более высокое количество порошка, выпущенного из капсулы (СЕРМ) как при более высоком расходе 60 литров в минуту, так и при более низкой скорости потока 15 литров в минуту, чем имел состав I при расходе 60 литров в минуту и 30 литров в минуту. Следует отметить, что состав I работает только на более низкой скорости потока 30 литров в минуту, которая обеспечивает большую дисперсную энергию, чем при 15 литрах в минуту, в то время как СЕРМ состава XXXIII была значительно выше, чем у состава I, на нижней скорости потока. СЕРМ имеет значение, когда речь идет об определении дозы состава и, следовательно, активного агента, который пациент получает через ингалятор. Препарат XXXIII также имеет улучшенное соотношение дисперсности на высокой скорости потока/дисперсности на низкой скорости потока, чем состав I. Результаты характеристики дисперсности можно увидеть в таблице 27.
Этот пример показал, как состав одновалентной соли, которая содержит активный агент, может быть оптимизирован для получения частиц и порошков с улучшенными свойствами.
Таблица 27 | ||||||
Диспергируемость СЕРМ свойства | ||||||
Состав | Диспергируемость - СЕРМ | |||||
При 60 л/м | Состав I при 30 л/м Состав II при 15 л/м | |||||
I | 62% | ± | н/п | 44% | ± | н/п |
XXXIII | 100,1% | ± | 2,0% | 95,7% | ± | 1,0% |
Пример 17. Моновалентные катионы металлов СП, содержащие тиотропинбромид, являются эффективными для улучшения функции легких у мышей, которым ввели метахолина хлорид (MX) в мышиной модели риновирусной инфекции
Была использована мышиная модель риновирусной инфекции с риновирусами с незначительными деформациями 1В (REF). Женская инбредная линия Balb/c мышей (вес тела на начальный день использования; 16,8-24,3 г) была получена от Charles River Laboratories. Мыши (n=4) были инфицированы интраназально 5×106 TCID50 Риновируса-1В. Мыши подвергались воздействию сухого порошка состава XXXII с помощью специально созданной системы воздействия на все тело через 18 часов после заражения вирусом. После лечения сухим порошком проведено определение легочной функции напротяжении 1 часа. Измерение базового удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) проводилось в течение 5 минут до начала лечения и после введения метахолина (MX), который доставлялся через небулайзер в головную камеру, с увеличением концентрации MX (0-100 мг/мл). Данные представлены в таблице 28 как среднее УСДП за 5 минут после введения MX.
Таблица 28 | ||||
Концентрация метахолина (мг/мл) | Плацебо-В | Состав XXXII | ||
Сопротивление воздухоносных путей (смН2O*с) | Std Dev | Сопротивление воздухоносных путей (смН2O*с) | Std Dev | |
0 | 3,30 | 0,22 | 2,71 (n.s.) | 0,96 |
50 | 8,55 | 3,92 | 2,68 (р<0,05) | 1,04 |
100 | 15.26 | 4.81 | 3.47 (p<0.01) | 0,50 |
Данные показывают, что состав XXXII значительно сократил УСДП во время МХ-инъецирования по сравнению с плацебо (p<0,05) при 50 и 100 мг/мл MX.
Содержание каждого из патентов, патентных заявок, патентных публикаций и опубликованых статей, указанных в данном описании, включено в качестве ссылки полностью.
Claims (29)
1. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, состоящий из гомогенных вдыхаемых сухих частиц, которые включают
a) один или более катионов солей одновалентных металлов; при этом одна или несколько солей катионов одновалентных металлов присутствует в количестве по меньшей мере 3 % от веса сухой частицы, и
b) фармацевтически активное вещество, причем фармацевтически активное вещество является антибиотиком, LABA, LAMA, кортикостероидом или любой их комбинацией,
где вдыхаемый сухой порошок состоит из вдыхаемых сухих частиц, имеющих объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) 5 мкм или менее и соотношение объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, как измерено способом лазерной дифракции с использованием РОДОС/HELOS системы, и где вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски между 0,45 г/см3 и 1,2 г/см3, при условии, что вдыхаемые сухие частицы не содержат двухвалентных катионов металлов в количестве 3% или более от веса данной сухой частицы.
2. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок имеет фракцию массы вдыхаемых сухих частиц менее 5,6 микрона, по меньшей мере в 45 мас.%.
3. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок имеет массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) 5 микрон или менее.
4. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
5. Вдыхаемый сухой порошок по п.4, отличающийся тем, что по меньшей мере один наполнитель выбран из группы, состоящей из лейцина, мальтодекстрина, маннита и их комбинаций.
6. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что соль одновалентных катионов металлов является солью натрия.
7. Вдыхаемый сухой порошок по п.6, отличающийся тем, что соль натрия является хлоридом натрия, лактатом натрия, цитратом натрия, сульфатом натрия или их комбинацией.
8. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что соль одновалентных катионов металлов является солью калия.
9. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что плотность утряски порошка более чем 0,55 г/см3.
10. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, содержащий вдыхаемые сухие частицы, которые включают
a) один или более катионов солей одновалентных металлов; при этом одна или несколько солей катионов одновалентных металлов присутствует в количестве по меньшей мере 3% от веса сухой частицы, и
b) фармацевтически активное вещество, причем фармацевтически активное вещество является макромолекулой,
где вдыхаемые сухие частицы имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) 5 мкм или менее и соотношение объемного среднего геометрического диаметра измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, как измерено способом лазерной дифракции с использованием РОДОС/HELOS системы, и где вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски между 0,45 г/см3 и 1,2 г/см3, при условии, что вдыхаемые сухие частицы не содержат двухвалентных катионов металлов в количестве 3% или более от веса данной сухой частицы.
11. Вдыхаемый сухой порошок по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически активное вещество выбрано из группы, состоящей из антител, гормонов и факторов роста.
12. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, содержащий вдыхаемые сухие частицы, которые включают одновалентную соль, которая представляет собой соль натрия, активное вещество, которое представляет собой LAMA, и вспомогательное вещество, где соль натрия представляет собой хлорид натрия, которое содержится в количестве между 60% и 99%, LAMA представляет собой тиотропиум, который содержится в количестве между 0,01% и 10%, и вспомогательное вещество представляет собой лейцин, который содержится в количестве 30% или менее, причем все весовые проценты даны в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания, и
где вдыхаемые сухие частицы характеризуются объемным средним геометрическим диаметром (ОСГД) при 1 бар и измерении способом лазерной дифракции, с использованием РОДОС/HELOS системы, между 0,5 мкм и примерно 5 мкм, и соотношение объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, и плотность утряски между 0,4 г/см3 и 1,2 г/см3.
13. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.
14. Вдыхаемый сухой порошок по любому из пп.10 или 11, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.
15. Вдыхаемый сухой порошок по п.12, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.
16. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.
17. Вдыхаемый сухой порошок по любому из пп.10 или 11, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.
18. Вдыхаемый сухой порошок по п.12, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.
19. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания.
20. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики обострения респираторного заболевания.
21. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфекционного респираторного заболевания.
22. Применение по п.20, где респираторное заболевание представляет собой астму, гиперреактивность дыхательных путей, сезонную аллергию, бронхоэктатическую болезнь, хронический бронхит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38788310P | 2010-09-29 | 2010-09-29 | |
US61/387,883 | 2010-09-29 | ||
US201161481879P | 2011-05-03 | 2011-05-03 | |
US61/481,879 | 2011-05-03 | ||
PCT/US2011/053829 WO2012044736A1 (en) | 2010-09-29 | 2011-09-29 | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017144619A Division RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2011-09-29 | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013118453A RU2013118453A (ru) | 2014-11-10 |
RU2640921C2 true RU2640921C2 (ru) | 2018-01-12 |
Family
ID=45002202
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017144619A RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2011-09-29 | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
RU2013118453A RU2640921C2 (ru) | 2010-09-29 | 2011-09-29 | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017144619A RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2011-09-29 | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9642798B2 (ru) |
EP (2) | EP2621484A1 (ru) |
JP (3) | JP5877204B2 (ru) |
KR (2) | KR101915241B1 (ru) |
CN (2) | CN107096014B (ru) |
AU (2) | AU2011308865B2 (ru) |
BR (1) | BR112013007304B1 (ru) |
CA (2) | CA2812414C (ru) |
IL (4) | IL286573B (ru) |
MX (1) | MX354828B (ru) |
RU (2) | RU2017144619A (ru) |
WO (1) | WO2012044736A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2463181B (en) | 2007-05-14 | 2013-03-27 | Univ New York State Res Found | Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm |
RU2017144619A (ru) * | 2010-09-29 | 2019-02-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
WO2013130767A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
US9044035B2 (en) * | 2012-04-17 | 2015-06-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Remelted ingestible products |
GB201215988D0 (en) * | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd | Pharmaceutical compositions comprising flurbiprofen |
AU2014248455B2 (en) * | 2013-04-01 | 2018-12-06 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Tiotropium dry powders |
WO2015126930A2 (en) * | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Stc.Unm | Booster drug therapy for mycobacterium infections |
US20170304198A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-26 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid |
AU2015328153A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-04-27 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof |
WO2016067252A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powder formulation |
US10046007B2 (en) | 2015-06-24 | 2018-08-14 | Prescient Pharma, Llc | Compositions and methods for treatment of short telomere disorders |
PT108885B (pt) | 2015-10-12 | 2019-02-13 | Hovione Farm S A | Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos |
US20170216538A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Mannkind Corporation | Dry Powder Inhaler |
CN106116561B (zh) * | 2016-06-28 | 2018-10-12 | 南通众兴磁业有限公司 | 永磁铁氧体磁性材料 |
EP3532500A1 (en) | 2016-10-31 | 2019-09-04 | Vectura Limited | Inhalable powder composition comprising il-13 antibody |
CN111712233A (zh) * | 2018-02-26 | 2020-09-25 | 株式会社新日本科学 | 粉末制剂、药筒及装置 |
CN110161142A (zh) * | 2019-06-11 | 2019-08-23 | 珠海瑞思普利生物制药有限公司 | 一种表征干粉吸入制剂在呼吸系统空气动力学的仿真装置 |
WO2021012044A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Canopy Growth Corporation | Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor |
WO2021202429A1 (en) * | 2020-03-28 | 2021-10-07 | Esrail Medical Corp. | Methods and compositions for treatment of covid-19 |
WO2022073459A1 (zh) * | 2020-10-09 | 2022-04-14 | 刘志 | 吸入制剂及其制备方法和应用 |
WO2022109059A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Bend Research, Inc. | Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors |
WO2024046582A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Liita Care Aps | Pharmaceutical dry powder composition and methods for treating respiratory tract infections |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998048875A1 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | The Procter & Gamble Company | Method of delivering halotherapy |
RU2140273C1 (ru) * | 1996-11-06 | 1999-10-27 | Закрытое акционерное общество "АЭРОМЕД" | Способ лечения простудных заболеваний |
US20040076589A1 (en) * | 2000-06-09 | 2004-04-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Highly efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US20080226736A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-18 | Eratech S.R.L. | Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation |
EP2050437A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
US20090285905A1 (en) * | 1996-12-31 | 2009-11-19 | Gordon Marc S | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
Family Cites Families (199)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1575050A1 (de) | 1966-01-12 | 1972-04-13 | Misto Gen Equipment Co | Ultraschall-Nebelerzeugungsgeraet |
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
US4085893A (en) | 1974-03-20 | 1978-04-25 | Durley Iii Benton A | Ultrasonic humidifiers, atomizers and the like |
US4193009A (en) | 1976-01-26 | 1980-03-11 | Durley Benton A Iii | Ultrasonic piezoelectric transducer using a rubber mounting |
JPS5550437U (ru) | 1978-09-28 | 1980-04-02 | ||
US4233405A (en) | 1979-10-10 | 1980-11-11 | Rohm And Haas Company | Process for spray drying enzymes |
DE3229179C2 (de) | 1982-08-05 | 1986-04-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Lungensurfactant |
US4643351A (en) | 1984-06-14 | 1987-02-17 | Tokyo Sanyo Electric Co. | Ultrasonic humidifier |
US4637815A (en) | 1985-08-06 | 1987-01-20 | Lemole Gerald M | Irrigational hemostatic solution |
FI82808C (fi) | 1987-12-31 | 1991-04-25 | Etelae Haemeen Keuhkovammayhdi | Ultraljudfinfoerdelningsanordning. |
US5511726A (en) | 1988-09-23 | 1996-04-30 | Battelle Memorial Institute | Nebulizer device |
US4899914A (en) | 1988-11-04 | 1990-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Method for producing a sterile preservative-free aerosol saline solution |
US4921639A (en) | 1988-11-09 | 1990-05-01 | Bernard Chiu | Ultrasonic humidifier |
US4881541A (en) | 1988-12-21 | 1989-11-21 | The Regents Of The University Of California | Vaporizer for an anesthetic having a vapor pressure about one atmosphere |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US5230884A (en) | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
US5175152A (en) | 1990-09-28 | 1992-12-29 | Singh Nikhilesh N | Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form |
US5211944A (en) | 1990-10-12 | 1993-05-18 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same |
US5571535A (en) | 1990-11-30 | 1996-11-05 | Flowers; Marianne | Treatment of topical infections |
US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
JP3230056B2 (ja) | 1991-07-02 | 2001-11-19 | インヘイル・インコーポレーテッド | 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置 |
JPH05123398A (ja) | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Tsunemasa Kamiyama | 咽喉保護吸入剤並びに吸入器具 |
GB2265845B (en) | 1991-11-12 | 1996-05-01 | Medix Ltd | A nebuliser and nebuliser control system |
US5466680A (en) | 1992-03-26 | 1995-11-14 | Cytologics, Inc. | Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface |
JP3961029B2 (ja) | 1992-06-24 | 2007-08-15 | 博 木戸 | インフルエンザウィルス感染防止剤 |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5292127C1 (en) * | 1992-10-02 | 2001-05-22 | Arcade Planet Inc | Arcade game |
US5898037A (en) | 1992-11-13 | 1999-04-27 | Marx; Alvin J. | Formulations of magnesium compounds for local application and methods of treatment using the same |
US6098620A (en) | 1993-01-29 | 2000-08-08 | Aradigm Corporation | Device for aerosolizing narcotics |
US5724957A (en) | 1993-01-29 | 1998-03-10 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of narcotics |
US5709202A (en) | 1993-05-21 | 1998-01-20 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of aerosolized formulations |
NZ328476A (en) | 1993-06-24 | 1999-05-28 | Astra Ab | Use of a two component insulin preparation in an inhalation device |
US5514665A (en) | 1993-12-30 | 1996-05-07 | University Of British Columbia | Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans |
AUPM411494A0 (en) | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
US5633003A (en) | 1994-03-31 | 1997-05-27 | Cantor; Jerome O. | Use of intratracheally administered hyaluronic acid to ameliorate emphysema |
JP3414539B2 (ja) | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
HUT77609A (hu) | 1994-10-14 | 1998-06-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei |
US5863563A (en) | 1994-10-20 | 1999-01-26 | Alphagene Inc. | Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant |
US5747002A (en) | 1995-04-05 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Preparation of sodium chloride aerosol formulations |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
PL180895B1 (pl) | 1995-04-14 | 2001-04-30 | Glaxo Wellcome Inc | Inhalator z dozymetrem |
DE69634246T2 (de) | 1995-04-14 | 2006-01-12 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US5628984A (en) | 1995-07-31 | 1997-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of detecting lung disease |
US20050054682A1 (en) | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
GB9606677D0 (en) | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
US6083922A (en) | 1996-04-02 | 2000-07-04 | Pathogenesis, Corp. | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
DE19653969A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
GB9707934D0 (en) | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6339075B1 (en) | 1997-06-30 | 2002-01-15 | The University Of British Columbia | Use of dextran and other polysaccharides to improve mucus clearance |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
EP1019023B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in nebulizers |
GB9807232D0 (en) | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
HUP0101737A3 (en) | 1998-04-08 | 2002-06-28 | Lilly Co Eli | Methods and compositions for pulmonary and nasal administration of raloxifene |
US5883084A (en) | 1998-06-08 | 1999-03-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of respiratory diseases utilizing α-tocopheryl-phosphocholine |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
FR2780285B1 (fr) | 1998-06-29 | 2001-10-05 | Goemar Lab Sa | Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions |
WO2000000215A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Particulate delivery systems and methods of use |
GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
US6333051B1 (en) | 1998-09-03 | 2001-12-25 | Supratek Pharma, Inc. | Nanogel networks and biological agent compositions thereof |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
JP3312216B2 (ja) | 1998-12-18 | 2002-08-05 | オムロン株式会社 | 噴霧装置 |
US6926911B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
ES2228467T3 (es) | 1999-02-03 | 2005-04-16 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Particulas terapeuticas de fosfato calcico y metodos de fabricacion y su uso. |
BR0010262A (pt) | 1999-05-03 | 2002-01-15 | Battelle Memorial Institute | Composição para formar um aerossol, processo de preparação e de aerossolização de uma composição, e, dispositivo gerador de aerossol |
DE60017152D1 (de) * | 1999-08-25 | 2005-02-03 | Advanced Inhalation Res Inc | Grosse poröse partikel erhältlich durch sprühtrocknung und geeignet zur pulmonalen anwendung |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
PT1666028E (pt) | 1999-10-29 | 2010-06-15 | Novartis Ag | Composições de pós anidros com melhor dispersividade |
US6962151B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-11-08 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalation nebulizer |
AU772096B2 (en) | 2000-03-14 | 2004-04-08 | Sumika Enviro-Science Co., Ltd. | Method for denaturing allergens |
SK284948B6 (sk) | 2000-04-06 | 2006-03-02 | Zentiva, A. S. | Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme |
GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
US6637432B2 (en) | 2000-05-09 | 2003-10-28 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Inhalation actuated device |
DK1280520T4 (en) | 2000-05-10 | 2018-06-25 | Novartis Ag | Phospholipid based powders for drug delivery |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7744855B2 (en) | 2000-06-27 | 2010-06-29 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
US6669959B1 (en) | 2000-07-18 | 2003-12-30 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for lung delivery |
AU2001278131A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Shofner Engineering Associates, Inc. | Generation, delivery, measurement and control of aerosol boli for diagnostics and treatments of the respiratory/pulmonary tract of a patient |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
WO2002024116A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Shahinian, Lee, Jr. | Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications |
US20040081627A1 (en) | 2000-10-09 | 2004-04-29 | Jinks Phillip A | Medicinal aerosol formulations |
EP2298279B1 (en) | 2000-11-30 | 2018-11-14 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
EP1343372A2 (en) | 2000-12-21 | 2003-09-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of polyene antifungal agents |
IL156596A0 (en) | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Salus Pharma Inc | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
AU2002240137A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-12 | University Of Iowa Research Foundation | Antiviral activities of primate theta defensins and mammalian cathelicidins |
US6546927B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-04-15 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration |
US6550472B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-04-22 | Aerogen, Inc. | Devices and methods for nebulizing fluids using flow directors |
US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
US6511050B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-01-28 | Dynamo Aviation, Inc. | Humidifier |
US20030138403A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-24 | Maxygen Aps | Interferon formulations |
JP2003074919A (ja) | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Sunbow Precision Co Ltd | 複合式加湿器 |
US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
US20030203930A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
AU2002352836B2 (en) | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
IL161446A0 (en) | 2001-11-26 | 2004-09-27 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Medicinal compositions for nasal absorption |
US6851626B2 (en) | 2002-01-07 | 2005-02-08 | Aerogen, Inc. | Methods and devices for nebulizing fluids |
GB2384198B (en) | 2002-01-18 | 2005-03-02 | Profile Drug Delivery Ltd | Nebulizer metering |
GB0217199D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
AU2003215334A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable formulations for sustained release |
US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
ES2609482T3 (es) | 2002-03-20 | 2017-04-20 | Civitas Therapeutics, Inc. | Administración pulmonar de levodopa |
GB0207906D0 (en) | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
GB0209783D0 (en) | 2002-04-29 | 2002-06-05 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
US20050220720A1 (en) | 2002-05-02 | 2005-10-06 | David Edwards | Formulations limiting spread of pulmonary infections |
EP1503744A1 (en) | 2002-05-13 | 2005-02-09 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug amines through an inhalation route |
CA2488498A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
US7405207B2 (en) * | 2002-06-17 | 2008-07-29 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof |
AU2003280102B2 (en) * | 2002-06-28 | 2007-01-25 | Alkermes, Inc. | Inhalable epinephrine |
US6916001B2 (en) * | 2002-07-10 | 2005-07-12 | Lowell Thomas Pugh, Jr. | Concrete form apparatus and method for assembly thereof |
GB0217198D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
US20050271660A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
US20050288253A1 (en) | 2002-09-09 | 2005-12-29 | Trigen Limited | Boronic acid salts |
CA2500065A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
AU2003294401C1 (en) | 2002-11-22 | 2008-09-18 | Ansun Biopharma, Inc. | Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis |
US7534781B2 (en) | 2003-03-21 | 2009-05-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Crystalline amoxicillin trihydrate powder |
CN1194062C (zh) | 2003-04-04 | 2005-03-23 | 王泽斌 | 一种融雪融冰组合物及其制备方法和应用 |
CA2523740C (en) | 2003-05-01 | 2012-05-15 | Innogene Kalbiotech Pte Ltd | Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof |
US7883031B2 (en) | 2003-05-20 | 2011-02-08 | James F. Collins, Jr. | Ophthalmic drug delivery system |
US7195179B2 (en) | 2003-06-01 | 2007-03-27 | Piezo Technologies | Piezoelectric mist generation device |
WO2005004852A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
GB0324918D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
GB0324897D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
KR20050056622A (ko) | 2003-12-10 | 2005-06-16 | 주식회사 대우일렉트로닉스 | 플레쉬롬 다운로드 장치 |
EP1701714A2 (en) | 2004-01-07 | 2006-09-20 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
CA2555841A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Nektar Therapeutics | Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods |
US20050207983A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Pulmatrix, Inc. | Formulations decreasing particle exhalation |
SE528121C2 (sv) | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
CA2561993A1 (en) | 2004-03-30 | 2006-04-13 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
CA2602596A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Malcolm King | Compositions and methods for improved mucus function |
US20050281740A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue |
WO2006002909A2 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Jadolabs Gmbh | Sphingolipids against pathological processes in lipid rafts |
DE102004031863B3 (de) | 2004-07-01 | 2006-03-09 | Airbus Deutschland Gmbh | Vorrichtung zur Fixierung von insbesondere flächenhaften Werkstücken mit einer Anlagefläche |
EP1796653A2 (en) | 2004-07-26 | 2007-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
EP1796677A4 (en) | 2004-09-07 | 2009-07-08 | Smithkline Beecham Corp | PROCESS FOR ACTIVATION OF TRPV4 CHANNEL RECEPTORS BY AGONISTS |
US20060073173A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-06 | Maria Banach | Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
US8627821B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-01-14 | Pulmatrix, Inc. | Method and device for decreasing contamination |
WO2006084131A2 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-10 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Furin inhibitors and alpha-defensins for the treatment or prevention of papillomavirus infection |
JP2008544161A (ja) | 2005-02-10 | 2008-12-04 | ボーグワーナー・インコーポレーテッド | デュアルクラッチトランスミッション機構用の動力伝達構成 |
WO2006102438A2 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Ihc Intellectual Asset Management, Llc | Methods and compositions for irrigation of mucosal tissues |
US20060229366A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Lifschitz Carlos H | Method for preventing or treating respiratory infections in infants |
WO2006121791A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Pulmatrix Inc. | Ultrasonic aerosol generator |
DK1901749T3 (en) | 2005-05-18 | 2016-10-24 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Aerosolized fluoroquinolones AND USES THEREOF |
EA016072B1 (ru) * | 2005-05-18 | 2012-01-30 | Палметрикс Инк. | Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки |
US7838532B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
GB0520794D0 (en) | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
AU2006308914A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions and methods for identifying modulators of TRPV2 |
GB0523576D0 (en) * | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Theradeas Ltd | Drug composition and its use in therapy |
US20070202051A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-30 | Pari Gmbh | Aerosols for sinunasal drug delivery |
EP2029581A1 (en) | 2006-03-29 | 2009-03-04 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
WO2008025560A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
US20080063722A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
US20100099756A1 (en) | 2006-11-29 | 2010-04-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Uses of incensole, incensole acetate and derivatives thereof |
US8501255B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-08-06 | Purac Biochem B.V. | Particulate composition comprising calcium lactate and calcium citrate microparticles |
GB0625322D0 (en) | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP2011495A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-07 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Use of piperine and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions |
WO2009037503A2 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Astrazeneca Ab | New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases |
GB0719518D0 (en) | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Therapeutics Ltd E | Therapy |
US8461145B2 (en) | 2007-12-05 | 2013-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dibenzoazepine and dibenzooxazepine TRPA1 agonists |
EP2080508A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
US20090208582A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Templated Open Flocs of Anisotropic Particles for Enhanced Pulmonary Delivery |
EP2098219A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-09 | PARI Pharma GmbH | Macrolide compositions having improved taste and stability |
US8119647B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
MX2010012452A (es) | 2008-05-15 | 2011-03-15 | Novartis Ag Star | Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona. |
WO2010015965A2 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Methods and compositions for treating neuronal damage and modulating transient receptor potential channels |
GB0818476D0 (en) | 2008-10-09 | 2008-11-12 | Vectura Delivery Device Ltd | Inhaler |
AU2010229668C1 (en) * | 2009-03-26 | 2016-09-15 | Pulmatrix Operating Co., Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
CA2754684A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Pulmatrix, Inc. | Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining |
ATE538774T1 (de) | 2009-03-26 | 2012-01-15 | Pulmatrix Inc | Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von atemwegsinfektionen |
CA2754677A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Pulmatrix, Inc. | Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis |
US20120070417A1 (en) | 2009-03-26 | 2012-03-22 | Pulmatrix, Inc. | Anti-influenza formulations and methods |
EP3485881B1 (en) | 2009-07-10 | 2024-03-13 | President and Fellows of Harvard College | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
US8758824B2 (en) * | 2010-08-30 | 2014-06-24 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
AU2011296343B2 (en) * | 2010-08-30 | 2015-12-10 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
RU2017144619A (ru) * | 2010-09-29 | 2019-02-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
PT106094A (pt) | 2012-01-13 | 2013-07-15 | Hovione Farmaciencia S A | Administração por inalação de formulações com dose elevada |
US9216527B2 (en) | 2012-02-09 | 2015-12-22 | G & W Electric Company | Solid-dielectric switch including a molded viewing window |
WO2013130767A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
EP3525759A1 (en) * | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Antifungal dry powders |
-
2011
- 2011-09-29 RU RU2017144619A patent/RU2017144619A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-09-29 EP EP11770941.0A patent/EP2621484A1/en not_active Withdrawn
- 2011-09-29 CN CN201710140007.7A patent/CN107096014B/zh active Active
- 2011-09-29 KR KR1020137010157A patent/KR101915241B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-29 CN CN201180057314.XA patent/CN103228273B/zh active Active
- 2011-09-29 EP EP21207551.9A patent/EP4008326A1/en active Pending
- 2011-09-29 CA CA2812414A patent/CA2812414C/en active Active
- 2011-09-29 CA CA3086367A patent/CA3086367A1/en active Pending
- 2011-09-29 KR KR1020187031481A patent/KR20180122475A/ko active Search and Examination
- 2011-09-29 RU RU2013118453A patent/RU2640921C2/ru active
- 2011-09-29 JP JP2013531826A patent/JP5877204B2/ja active Active
- 2011-09-29 MX MX2013003478A patent/MX354828B/es active IP Right Grant
- 2011-09-29 US US13/876,312 patent/US9642798B2/en active Active
- 2011-09-29 AU AU2011308865A patent/AU2011308865B2/en active Active
- 2011-09-29 BR BR112013007304-7A patent/BR112013007304B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-29 IL IL286573A patent/IL286573B/en unknown
- 2011-09-29 WO PCT/US2011/053829 patent/WO2012044736A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-03-21 IL IL225398A patent/IL225398A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-24 US US14/666,959 patent/US20150231066A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-25 JP JP2016011411A patent/JP6186458B2/ja active Active
- 2016-09-27 US US15/277,062 patent/US10376465B2/en active Active
- 2016-12-05 AU AU2016269398A patent/AU2016269398B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-31 JP JP2017148309A patent/JP6392422B2/ja active Active
- 2017-12-17 IL IL256360A patent/IL256360B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-28 US US16/456,990 patent/US20190388342A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-12 IL IL271976A patent/IL271976A/en unknown
- 2020-12-28 US US17/134,827 patent/US11173115B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-23 US US18/454,289 patent/US20240156728A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2140273C1 (ru) * | 1996-11-06 | 1999-10-27 | Закрытое акционерное общество "АЭРОМЕД" | Способ лечения простудных заболеваний |
US20090285905A1 (en) * | 1996-12-31 | 2009-11-19 | Gordon Marc S | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
WO1998048875A1 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | The Procter & Gamble Company | Method of delivering halotherapy |
US20040076589A1 (en) * | 2000-06-09 | 2004-04-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Highly efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US20080226736A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-18 | Eratech S.R.L. | Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation |
EP2050437A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
В.И. ЧУЕШОВ. Промышленная технология лекарств / Изд. НФАУ, Харьков, 2002, Т. 1. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11173115B2 (en) | Monovalent metal cation dry powders for inhalation | |
US9744130B2 (en) | Cationic dry powders | |
JP2019181244A (ja) | 吸入に適した乾燥粉末 |