MX2013003478A - Polvos secos de cationes metalicos monovalentes para inhalacion. - Google Patents
Polvos secos de cationes metalicos monovalentes para inhalacion.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a polvos secos y partículas inhalables para la administración sistémica de agentes farmacéuticamente activos o la administración en el aparato respiratorio. Los polvos secos contienen uno o más cationes metálicos monovalentes (tal como Na+), son pequeños y dispersables.
Description
POLVOS SECOS DE CATIONES METALICOS MONOVALENTES PARA
SOLICITUDES RELACIONADAS
i
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional estadounidense N° 61/387,883, presentada el 29 de septiembre de 2010 y el beneficio de la Solicitud Provisional estadounidense N° ¡ 61/481,879, presentada el 3 de mayo de 2011, todas las enseñanzas de estas solicitudes se incorporan a la presente mediante esta í
referencia. 1
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ,
'
La administración pulmonar de agentes ¡terapéuticos
puede presentar varias ventajas sobre otros modos de
administración. Estas ventajas incluyen el rápido1 comienzo de la acción del fármaco, la conveniencia de la auto-medicación por parte del paciente, el potencial para prodúcir efectos i
secundarios farmacológicos reducidos, la facilidad de la administración y eliminación de agujas, y similares. Con
estas ventajas, la terapia por inhalación tiene la capacidad
de proporcionar un sistema de administración farmacológica que es sencillo de utilizar en un ámbito hospitalario o ambulatorio.
Los inhaladores de dosis medidas (ID ) se utilizan para administrar agentes terapéuticos en el aparato respiratorio. Los IDM son por lo general adecuados para la administración de agentes terapéuticos que pueden ser formulados como partículas secas inhalables sólidas en un líquido volátil a presión. La apertura de la válvula libera la suspensión a una velocidad relativamente alta. Luego el líquido se volatiliza, dejando atrás un aerosol de partículas secas que se mueve rápidamente que contienen el agente terapéutico., Los IDM son confiables para la administración de fármacos 'en las vías respiratorias superiores y medias, pero son limitados porque típicamente administran solo bajas dosis por activación. Sin embargo, donde se manifiestan con frecuencia las ¡ enfermedades pulmonares tales como el asma e infecciones respiratorias, son en los bronquiolos y alvéolos.
La administración en aerosol líquido es una de las formas más antiguas de administración farmacológica pulmonar. Típicamente, los aerosoles líquidos son creados por un
nebulizador a chorros de aire, que libera aire comprimido
?
desde un orificio pequeño a alta velocidad, lo que resulta en una baja presión en la región de salida debido al principio de Bernoulli. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense N° 5,511,726. La baja presión se utiliza para sacar el fluido a ser dispersado como aerosol de un segundo tubo. El fluido se divide en microgotas pequeñas conforme se acelera en la corriente de aire. La desventajas de este diseñó estándar de nebulizador incluyen un tamaño de microgota, de aerosol liquido primario relativamente grande, lo que con frecuencia requiere el impacto de la microgota primaria en 1 un deflector para generar salpicaduras de microgotas secundarias de tamaños que puedan inhalarse, falta de uniformidad del tamaño de la microgota de aerosol liquido, recirculación significativa de la solución farmacológica a granel, y bajas densidades de microgotas de aerosol liquido inhalables en el aire inhalado.
Los nebulizadores ultrasónicos utilizan discos piezoeléctricos planos o cóncavos sumergidos en un depósito de liquido para que resuenen en la superficie del depósito de liquido, formando un cono de líquidos que ¡ repele las partículas de aerosol de su superficie (patente
estadounidense 2006/0249144 y patente estadounidense
i
5,551,416). Debido a que no se requiere flujo de aire en el proceso de aerosolización, se pueden alcanzar altas concentraciones de aerosol, sin embargo, los componentes
I
piezoeléctricos son relativamente caros de producir y son ineficaces para la aerosolización de las suspensiones, requieren que el fármaco activo sea disuelto en bajas concentraciones en agua o soluciones salinas. Las tecnologías de aerosol líquido más nuevas implican generar partículas secas inhalables líquidas más uniformes y ijiás pequeñas pasando el líquido a ser dispersado en aerosol¦ a través de agujeros del tamaño de micrones. Véase, por 'ejemplo, la
I
patente estadounidense No. 6,131,570; patente estadounidense No. 5,724, 957; y la patente estadounidense No. 6, ,098, 620. Las desventajas de esta técnica incluyen ' componentes piezoeléctricos relativamente caros y de malla fina, así como también mal olor en los agujeros debido a sales residuales y suspensiones sólidas. j
I
I
i
La inhalación de polvos secos ha i dependido históricamente de la mezcla de lactosa para permitir la dosificación de las partículas que son lo suficientemente pequeñas para ser inhaladas, pero no son lo suficientemente
I
dispersables por sí mismas. Se ha constatado que! este proceso i
no es eficaz y no funciona para algunos de los ¡fármacos. Por
ejemplo, la carga farmacológica en el polvo seco total es i
baja debido a la presencia del portador de lactosa, que es i
típicamente grande y voluminoso. Muchos grupos han intentado
mejorar estas desventajas mediante el desarrollo de
formulaciones de inhaladores de polvo seco (IPS) que son
inhalables y dispersables y, por lo tanto, no requieren la
mezcla de lactosa. Las formulaciones de polvo seco para
terapia por inhalación se describen en la patente
estadounidense N° 5,993,805 para Sutton et ál; la patente
estadounidense N° 6,9216527 para Platz et ál; WO ! 0000176 para i
Robinson et ál; WO 9916419 para Tarara et ál; WO | 0000215 para
Bot et ál; la patente estadounidense N° 5,855,913 para Hanes
et ál; y las patentes estadounidenses N°6, 136,295 y 5,874,064 i
para Edwards et ál. í
I
La aplicación clínica amplia de la administración por i
inhalación de polvo seco se ha visto limitada por las
dificultades que presenta la generación de polvos secos de
tamaños de partícula, densidades de partícula y capacidad de
i
dispersión adecuados, el mantenimiento del i polvo seco almacenado en un estado seco, y el desarrollo de un í
i
dispositivo portátil conveniente que disperse de manera efectiva las partículas secas inhalables a ser ¡ inhaladas en
el aire. Además, el tamaño de partícula de los . polvos secos para la administración por inhalación está inherentemente
limitado por el hecho de que las partículas secas inhalables más pequeñas son más difíciles de dispersar en 'el aire. Las
I
formulaciones de polvo seco, mientras que ofrecen ventajas sobre las formas de dosificación líquida difíciles de
manejar, son formulaciones presurizadas, son propensos a la acumulación y a una baja capacidad de flujo que i disminuye de manera considerable la capacidad de dispersión y la eficacia de las terapias por inhalación basadas en polvos. Por
ejemplo, es sabido que las interacciones de Van der aals
I
interparticulares y los efectos de condensación capilar contribuyen a la acumulación de partículas secas1. Hickey, A. et ál. , "Factors Influencing the Dispersión of Dry Powders as
I
Aerosols", Pharmaceutical Technology, Agosto, 199¡ .
i
La tendencia de las partículas de acumularse o
aglomerarse aumenta conforme el tamaño dé partícula disminuye. Para separar las partículas de un tamaño más pequeño, se necesita una energía de dispersión rjelativamente más grande. Esto puede ser descrito como dependencia de la
velocidad del flujo inhalado, dado que el grado de dispersión de las partículas acumuladas es una función dei la velocidad del flujo inhalado. Esto significa para un médico y un paciente, que la dosis que el paciente recibe varía según la velocidad de flujo que puede inhalar.
Un ejemplo de cómo la técnica ha abordado la necesidad de una energía de dispersión más alta es pedirle al paciente que inhale de un inhalador de polvo seco pasivo (IPS) a una velocidad de flujo de inhalación alta. En Anderson, et ál. European Respiratory Journal, 1997, Nov; 10 ( 11 ) : 2465-73 , se administró cloruro de sodio micronizado a pacientes para causar una broncoprovocación . Se les pidió a los pacientes que aspiraran forzadamente del IPS para que recibieran la dosis broncoprovocativa . Se necesitaron velocidades de flujo mayores de o iguales a 50 LPM en un IPS estándar mayores de 28 LPM en un IPS de alta resistencia, ambas producen altas energías de dispersión.
Pedirle a un paciente que aspire a una elocidad de flujo alta no siempre es posible o predecible, por ejemplo, debido a la etapa de la enfermedad o condición física del paciente. Previamente, el problema de administrar agentes
I
i
activos por las vías respiratorias en una dosis 'relativamente
j
constante con varias velocidades de flujo se abordó i) i
agregando partículas de portador grandes (por ejemplo,
típicamente con un tamaño de partícula promedio | de más de 40
µp?) , tal como la lactosa, ii) elaborando partículas que son
grandes y porosas (por ejemplo, densidad del polvo asentado de menos de 0.4 g/cc) , o iii) usando dispositivos de polvo seco activo que aplican una fuerza significativa para
dispersar los polvos. El primer método está todavía sujeto a
una variabilidad significativa a velocidades 'de flujo de i
inhalación variables. El segundo método requiere grandes i
volúmenes de polvo para administrar una dosis relativamente
grande de polvo. El tercer método requiere la pompra de un inhalador caro, que también puede estar sujeto a fallas técnicas.
Para superar las fue r za s adhesivas interparticulares
Batycky et ál. en la patente estadounidense N ° 7 , 182 , 961 enseña la producción de las llamadas "partículas inhalables aerodinámicamente livianas" que tienen un diámetro geométrico
I
medio volumétrico (VMGD) de más de 5 micrones ( m) medido
I
usando un instrumento de difracción de láser tal I como HELOS
(fabricado por Sympatec, Princeton, N.J.) y una¡ densidad de
I
i
polvo asentado de menos de 0.4 g/cc. Véase Batycky et ál., columna 4, lineas 21-45, y columna 7, lineas 42-65.
De. manera similar a Batycky, et ál., Lipp et ál., en la patente estadounidense N° 7,807,200 enseña la producción de
"partículas inhalables aerodinámicamente livianas" que poseen una densidad del polvo asentado de menos de 0.4 g/cc. Véase Lipp et ál., columna 4, línea 65 a columna 5, línea 47, donde se enseña el uso de un resto de carboxilato, ¡por ejemplo, ácido cítrico y citrato de sodio, una sal multivalente, por ejemplo, una sal divalente, y un fosfolípido, por ejemplo, un fosfolípido que es endógeno para el pulmón. a la
presencia de los tres componentes, así como también a la naturaleza porosa de la partícula, como lo · indica una densidad del polvo asentado que es de menos de 0¡.4 g/cc, las formulaciones en Lipp et ál. serían difíciles de preparar con una carga alta de agentes activos. !
Otro enfoque para mejorar la capacidad de dispersión de las partículas inhalables de tamaño de partícula , promedio de menos de 10 (µp\, implica la adición de un polipéptido soluble en agua o la adición de excipientes adecuados | (incluyendo excipientes de aminoácidos tales como la leucina) en una
cantidad de 50% a 99.9% en peso de la composición total.
i
Eljamal et ál., patente estadounidense N° 6, 582¡, 729, columna
4, lineas 12-19 y columna 5, linea 55 a columna 6, linea 31.
i
Sin embargo, este enfoque reduce la cantidad de 'agente activo
que puede ser administrado usando una cantidad fija de polvo.
Por lo tanto, se requiere una cantidad aumentada de polvo seco para lograr los resultados terapéuticos deseados, por ejemplo, se puede requerir inhalaciones múltiples y/o una
administración frecuente. Otros enfoques adicionales incluyen i
el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas, tales como presión de gases comprimidos, en las partículas pequeñas
i
para alterar la adhesión interparticular durante o solo antes
de la administración. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense N° 7,601,336 a Lewis et ál., ¡ 6,731,044 a
Dickinson et ál, 6,546,928 a Ashurst et ál, o las solicitudes de patente estadounidenses 20090208582 a Johnston et ál.
i
Una limitación adicional que es compartida ¡por cada uno de los métodos mencionados anteriormente es que 'lo aerosoles
producidos típicamente incluyen cantidades sustanciales de portadores inertes, solventes, emulsionantes, propulsantes y
i
otros materiales no farmacológicos. Por lo ¡general, se requieren grandes cantidades de material no farmacológico
para la formación efectiva de partículas secas inhalables lo suficientemente pequeñas como para la administración alveolar
fpor ejemplo, menos de 5 micrones y preferenteménte menos de micrones) . Sin embarqo, estas cantidades material no farmacológico también sirven para reducir la pureza y
cantidad de sustancia farmacológica activa que puede ser administrada. Por lo tanto, estos métodos son sustancialmente incapaces de introducir grandes dosis de fármaco activo de manera precisa para la administración sistémica a un paciente. ,
Por lo tanto, aún existe la necesidad de fiormación de
aerosoles de partículas de tamaño pequeño que sean altamente dispersables . Además, se necesitan métodos que produzcan
I
aerosoles que comprendan cantidades más grandes de fármaco y
cantidades menores de material no farmacológico . \ Finalmente, se necesita un método que permita al paciente administrar una i
dosis unitaria rápidamente con una o dos aspiraciones de
I
volumen pequeño. i
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
i
La invención se refiere a partículas secasi inhalables que contienen uno o más cationes metálicos monovalentes
(tales como Na+) y a polvos secos que contienen las partículas inhalables. En particular, hay aspectos de la invención que se refieren a polvos secos inhalables que contienen partículas secas inhalables que comprenden una sal de cationes metálicos monovalentes en una cantidad de al menos alrededor de 3% en peso de la partícula seca; las partículas secas inhalables tienen un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de 10 micrones o menos y un índice de capacidad de dispersión (1/4 bar) de menos de alrededor de 2 , como se midió por difracción de láser (sistema RODOS/HELOS) . Las partículas secas inhalables que consisten en 10% de leucina y 90% de NaCl ; o 60% de leucina y 40% de NaCl; y las partículas secas inhalables que contienen un catión de metal divalente en una cantidad de 3% o más en peso de la partícula seca no se incluyen en la invención. Preferentemente, las partículas inhalables tienen un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de 5.0 micrones o menos.
El polvo seco inhalable puede tener un índice de capacidad de dispersión (1/4 bar) de menos de alrededor de 1.5 como se midió con las configuraciones de dispersión de 1 bar y 4 bar en el sistema de difracción de láser HELOS/RODOS.
El polvo seco inhalable puede tener una fracción1 de partícula
I
fina (FPF) de menos de 5.6 micrones de al menos 45% y/o una
fracción de partícula fina (FPF) de menos de 3.4 micrones de al menos 30%, y/o una fracción de partícula fina (FPF) de
menos de 5.0 micrones de al menos 45%. El polvo seco
inhalable puede tener un diámetro aerodinámico medio de masa i
(M AD) de alrededor de 5 micrones o menos.
La sal del catión metálico monovalente presente en las
partículas secas respirables puede tener una solubilidad de =
I
0.5 g/L en agua o = 400 g/L en agua a 25°C, 1 bar. En algunas modalidades, la sal de metal monovalente se selecciona del
grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio,
una sal de litio y combinaciones de estas.! Las sales preferidas incluyen cloruro de sodio, lactató de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio o combinaciones de estos.
Otras sales preferidas incluyen cloruro de potasio, citrato
i
de potasio y combinaciones de estos.
i
El polvo seco respirable puede comprender adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. El excipiente puede estar presente en cualquier i
cantidad deseada . En algunas modalidades , el excipiente se
selecciona del grupo que consiste en leucina, maltodextrina, manitol y combinaciones de estos.
El polvo seco inhalable puede tener una Jdensidad del
polvo asentado mayor de 0.4 g/cc, mayor de 0.5 g/cc o mayor de 0.6 g/cc.
Si se desea, el polvo seco respirable puede comprender
un agente farmacéuticamente activo. El agente
farmacéuticamente activo puede ser un componente de las
I
partículas secas respirables o puede estar mezclado con las partículas secas inhalables. En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo es un antibiótico, un LABA,
un LAMA, un corticosteroide o cualquier combinacijón de estos. En otras modalidades, el agente farmacéuticamente activo es
una macromolécula . Por ejemplo, la macromolécula puede ser
una citocina, quimioquina, factor de crecimiento, hormona o
j
anticuerpo. i
j
Hay aspectos de la invención que también sé refieren a
un método para tratar una enfermedad respiratoria que
comprende administrar por las vías respiratorias de un
paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un polvo seco inhalable como se describe en la presente.
Hay aspectos de la invención que también se refieren a
un método para tratar o prevenir una exacerbación aguda de
una enfermedad respiratoria que comprende administrar por las vías respiratorias de un paciente que lo necesita una
cantidad eficaz de un polvo seco inhalable como se describe en la presente.
i
Hay aspectos de la invención que también se refieren a un método para tratar o prevenir una enfermeda'd infecciosa
i
en el aparato respiratorio que comprende administrar por las
vías respiratorias de un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un polvo seco inhalable como1 se describe en la presente.
I
Hay aspectos de la invención que también se refieren a
un polvo seco, como se describe en la presente, i para su uso
en terapia y para el tratamiento o prevención de una enfermedad como se describe en la presente. í
En la presente se describen partículas secas inhalables que contienen uno o más cationes metálicos monovalentes
I
I
I
(tales como Na+ o K+) y polvos secos que contienen las partículas inhalables. En particular, hay aspectos de la
invención que se refieren a polvos secos inhalables que contienen partículas secas respirables que comprenden una sal
de cationes metálicos monovalentes en una cantidad de al menos alrededor de 3% en peso de partícula seca. Las partículas secas inhalables y polvos secos inhalables pueden contener adicionalmente un agente farmacéuticamente activo
(por ejemplo, un agente terapéutico y/o profiljáctico) . Por ejemplo, uno o más agentes activos se formulanl en conjunto
(por ejemplo, se secan por atomización en 'conjunto se liofilizan en conjunto, se procesan con tecnologías basadas i
en fluidos súper críticas, etc.) con una o más sales i
monovalentes y opcionalmente uno o más excipientes para
elaborar partículas secas inhalables. En otro ejemplo, los
polvos secos inhalables están compuestos por partículas secas inhalables que contienen el uno o más cationes metálicos
monovalentes y pueden utilizarse como partícula's portadoras para administrar uno o más agentes farmacéuticamente activos
(por ejemplo, como una mezcla de las partículas secas
I
inhalables y el uno o más agentes farmacéuticamente activos) .
I
En un ejemplo adicional, uno o más agentes , activos se formulan en conjunto con la una o más sales monovalentes para
elaborar partículas secas inhalables. Estas partículas secas inhalables formuladas en conjunto (que comprenden un primer, segundo, etc. agente activo) pueden utilizarse como tales o como partículas portadoras, para administrar uno o más agentes activos adicionales (un segundo, tercer, cuarto, etc. agente activo). Los agentes activos adicionales pueden estar, por ejemplo, en forma micronizada. Los uno o más agentes activos adicionales pueden ser los mismos agentes activos que se formulan en conjunto en la partícula seca, diferentes agentes activos o una combinación de estos.
Los agentes activos adecuados incluyen, de modo no taxativo, agentes mucoactivos o mucolíticos, ténsioactivos, antibióticos, antivirales, antihistaminas, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esferoides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o agentes terapéuticos que son útiles para el mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ) . Los agentes activos preferidos incluyen, de modo no taxativo, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol) , agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol) , corticosteroides (por ejemplo, fluticasona) , LAMA (por ejemplo, tiotropio) , antibióticos (por ejemplo, levofloxacina, tobramicina) ,
anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas
(por ejemplo, insulina) , citocinas, quimioquinasj factores de
i
crecimiento y combinaciones de estos. Cuando los 1 polvos secos se destinan al tratamiento de FQ, los agentes activos adicionales preferidos son agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol) , antibióticos (por ejemplo, levofloxacina) , desoxirribonucleasa I humana recombinante
(por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa) , bloqueadores del canal de sodio (por ejemplo, amilorida) y combinaciones de estos. i
i
Las partículas secas inhalables de la invención son por lo general pequeñas y dispersables, y pueden ser utilizadas para administrar un agente farmacéuticamente activo en los pulmones, incluyendo la región profunda del pulmón, para una acción local en el pulmón y/o para la absorción a través del pulmón para una acción sistémica. Las partículas secas inhalables pueden también ser grandes y dispersables.
En determinadas modalidades, los polvos secos y partículas secas inhalables descritos en la presente son pequeños y altamente dispersables y tienen otras propiedades que les permiten ser administrados en el aparato
respiratorio, incluyendo las vías respiratorias , superiores y la región profunda del pulmón al ser inhalados^, tales como
alta capacidad de dispersión, independencia de jla velocidad de flujo y/o deposición orofaringea minimizada. Por
consiguiente, los polvos secos y las partículas secas descritas en la presente son adecuadas para la administración de agentes farmacéuticamente activos a las vías respiratorias
superiores o la región profunda del pulmón para la actividad local o sistémica.
i
Además de ser pequeñas y dispersables , las partículas secas inhalables tienen por lo general ricas ¡ en cationes
metálicos monovalentes (por ejemplo, Na+ o K+) y/o ricas en agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, l^s partículas
secas pueden contener un alto porcentaje de sal1 de cationes metálicos monovalentes (es decir, ser ricas gn sales de catión metálico monovalente) y/o contener sales de catión
I
metálico monovalente que se disocian para liberar dos o más moles de catión metálico monovalente por molí de sal. De
manera alternativa, o adicionalmente, las partículas secas i
pueden contener un alto porcentaje de uno o más agentes
I
farmacéuticamente activos. Por consiguiente, ' en algunos aspectos, las partículas secas inhalables de la invención
pueden ser una sal de cationes metálicos monovalentes (por
ejemplo, una sal de sodio o una sal de potasio) y/o ricas en
agentes activos y son pequeñas y dispersables . ,
I
En otro aspecto, las partículas secas inhalables tienen
densidad de masa (por ejemplo, tienen una densidad del polvo
asentado o densidad de masa de- envoltura de más 'de alrededor
de 0.4 g/cc, o al menos alrededor de 0.45 g/cc o más,
alrededor de 0.5 g/cc o más, alrededor de 0.55 g/cc o más,
alrededor de 0.6 g/cc o más, alrededor de 0.7 g/cc o más o
alrededor de 0.8 g/cc o más), son pequeñas y dispersables.
Las partículas secas inhalables son por lo general
pequeñas, por ejemplo, poseen un diámetro geométrico (VMGD)
de menos de alrededor de 10 micrones, entre 0.5 micrones y 10
micrones, entre 1 micrón y 7 micrones o entre 1 micrón y 5
micrones. Opcionalmente, el AD del polvo seco puede ser
menor de 10 micrones, menor de 5 micrones, entre 0.5 y 10
micrones, más preferentemente entre 1 y 5 micrones, más
preferentemente entre 1 y 3 micrones o entre 3 y ¡5 micrones.
i
Las partículas tienen opcionalmente una densidad del polvo
asentado o densidad de masa de envoltura mayor de 0.4 g/cc,
mayor de 0.45 g/cc, mayor de 0.55 g/cc, entre 0.45 g/cc y 1.2
i
g/cc, o entre 0.55 g/cc y 1.0 g/cc. También so'n en general dispersables .
i
Las partículas secas inhalables también| pueden ser grandes, por ejemplo, pueden poseer un V GD 'de entre 10 micrones y 30 micrones, o entre 10 micrones y '20 micrones. Opcionalmente, el MMAD del polvo seco puede ser (de entre 0.5 a 10 micrones, más preferentemente de entre 1 y 5 micrones.
Las partículas tienen opcionalmente una densidad del polvo
I
asentado o densidad de masa de envoltura de entré 0.01 g/cc y
0.4 g/cc, o entre 0.05 g/cc y 0.25 g/cc. También son en general dispersables.
i
Los polvos secos inhalables que contienen partículas pequeñas y que son dispersables en el aire y preferentemente ricos (por ejemplo, ricos en cationes metálicos monovalentes i
y/o agente farmacéuticamente activo) se apartan de los j
conocimientos convencionales. Es bien sabido que la tendencia de las partículas a acumularse o aglomerarse aumenta conforme el tamaño de partícula disminuye. Véase por ejemplo, Hickey, A. et ál, "Factors Influencing the Dispersión of 1 Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, Agosto, 1994.
Las partículas secas y el polvo seco inhalable descritos en la presente que son pequeños, dispersables y ricos (por ejemplo, ricos en cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, sales que contienen sodio, agente activo) y/o con densidad dé masa) proporcionan ventajas para la administración y/o usos terapéuticos. Por ejemplo, una dosis terapéuticamente eficaz deseada de un agente activo puede ser administrada cuando un sujeto inhala un pequeño volumen de polvo seco. Por consiguiente, en comparación con los polvos secos convencionales, tales como polvos que contienen partículas portadoras de lactosa, se requerirá administrar una cantidad menor de polvo para administrar la dosis deseada de agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, la dosis deseada puede ser administrada con una o dos inhalaciones de un inhalador tipo cápsula o tipo blíster.
En determinadas modalidades, se proporcionan en la presente polvos secos inhalables que contienen partículas inhalables que son pequeñas y dispersables en el 'aire sin la necesidad de fuentes de energía adicionales además de la inhalación del sujeto. Por lo tanto, los polvos secos inhalables y las partículas secas inhalables pueden utilizarse para administrar agentes activos en el aparato
respiratorio, sin incluir grandes cantidades dé componentes
no activos, por ejemplo, excipientes tales como partículas i
portadoras de lactosa) en las partículas o polvos, o mediante el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas para
I
alterar las partículas acumuladas o aglomeradas durante o inmediatamente antes de la administración. Por ejemplo, los dispositivos tales como los inhaladores de polvo seco pasivos pueden utilizarse para administrar un polvo seco compuesto i
por una o más sales de catión monovalentes y- uno o más
agentes activos descritos en la presente. ( En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen ningún excipiente (por ejemplo,
leucina) en las partículas o polvos. 1
i
En determinadas modalidades, se proporcionan en la presente partículas secas inhalables que contienen una o más sales de catión de metal divalente, tales como sales que
contienen magnesio o calcio, donde el catión de metal divalente está presente en una cantidad de menos de 3% en i
peso.
En un aspecto, las partículas inhalables no son solo
pequeñas y altamente dispersables, sino que pueden contener una gran cantidad de agente activo, por ejemplo 5% o más, 10%
i
o más, 20% o más, 30% o más, 40% o más, 50% o más, 60% o más, 70% o más, 80% o más, 90% o más, 95% o más, o 97% o más en
peso de la partícula seca. Cuando un excipiente se incluye en el polvo o partículas secos inhalables, el excipiente puede í
comprender alrededor de 50% o menos en peso, alrededor de 40% o menos en peso, alrededor de 30% o menos en peso, alrededor i
de 20% o menos en peso, alrededor de 12% o meijios en peso, alrededor de 10% o menos en peso, alrededor de 8% o menos en peso, alrededor de 5% o menos en peso, alrededor de 3% o menos en peso, alrededor de 2% o menos en peso o lalrededor de
1% o menos en peso) . '
i
I
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
I
i
Las FIG. 1A-1E son gráficas que ilustran la distribución aerodinámica de tamaño de partícula; de ejemplos
de polvos secos de la invención, como se midió con un
impactador de cascada Andersen (ACI) de ocho ¡etapas. Las gráficas indican que los cinco polvos secos eran jde un tamaño inhalable. !
Las FIG. 2A y 2B son gráficas que ilustran la eficacia de una formulación de polvo seco basada én cationes
monovalentes de FP/SX (propionato de fluticasona/xinafoato de
salmeterol) en la reducción de los conteos de células totales (FIG 2A) y células eosinófilas (FIG 2B) en un modelo de ratón con ovalbúmina (OVA) de asma alérgica. Las gráficas indican que el fármaco secado por atomización (FP/SX) Sjiguió siendo eficaz para tratar la inflamación. ,
Las FIG. 3A y 3C son gráficas que ilustran la eficacia de una formulación de polvo seco basada en cationes monovalentes de FP/SX (propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol) en la reducción de los conteos de células totales (FIG 3A) y células eosinófilas (FIG 3B) y la hipejrreactividad de las vías respiratorias (FIG 3C) en un modelo <ke ratón con ovalbúmina de asma alérgica. Las gráficas indican que el fármaco secado por atomización (FP/SX) siguió siendo eficaz para tratar la inflamación y la hiperreactividad !de las vías respiratorias.
La FIG. 4 es una gráfica que ilustra la eficacia de una formulación de polvo seco basado en cationes monovalentes de FP/SX en la reducción de la hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de ratón con ovalbúmina en asma alérgica. La gráfica indica que el fármaco ¡secado por
I
atomización (FP/SX) siguió siendo eficaz para tratar la i
hiperreactividad de las vías respiratorias. i
i
i
La FIG. 5 es una gráfica que ilustra la eficacia de una
formulación de polvo seco basado en cationes monovalentes de í
bromuro de tiotropio (TioB) en la reducpión de la hiperreactividad de las vías respiratorias en ün modelo de ratón con ovalbúmina en asma alérgica. La gráfica indica que el fármaco secado por atomización (TioB) siguió siendo eficaz
I
para tratar la hiperreactividad de las vías respiratorias.
i
i
Las FIG. 6A-6C son gráficas que ilustran la¡ eficacia de
una formulación de polvo seco basada en cationes monovalentes
I
de FP/SX en la reducción de los conteos de células totales
(FIG 6A) y células eosinófilas (FIG 6B) y la hiperreactividad de las vías respiratorias (FIG 6C) en un modelo ratón de asma alérgica causada por el ácaro del polvo doméstico (HD ) . Las
I
gráficas indican que el fármaco secado por j atomización
(FP/SX) siguió siendo eficaz para tratar la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias. ¡
I I
La FIG. 7 es una gráfica que ilustra la eficacia de una formulación de polvo seco basada en cationes monovalentes de
ciprofloxacina (Formulación IV) en el tratamiento de la neumonía bacteriana in vivo en un modelo de ratón. La gráfica indica que la ciprofloxacina secada por atomización fue activa contra P. aeruginosa.
Las FIG. 8 y 9 son gráficas que ilustran la eficacia de formulaciones de polvo seco basadas en cationes monovalentes de insulina con una carga de 8% y 5% respectivamente, en la reducción de los niveles de glucosa en sangre en ratones.
Las FIG. 10A y 10B son gráficas que ilustran la capacidad de una formulación de polvo de cationes monovalentes de inmunoglobulina G (IgG) para administrar IgG en los pulmones y el suero de ratones. Estas gráficas indican que la administración de una proteína grande en los pulmones con una formulación secada por atomización de la proteína y una sal de cationes monovalentes es viable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a partículas secas inhalables que contienen uno o más cationes metálicos monovalentes (tales como Na+) y a polvos secos que contienen las
partículas inhalables. Las partículas secas pueden contener
adicionalmente un agente farmacéuticamente activo, o pueden
utilizarse como partículas portadoras para administrar un agente farmacéuticamente activo. Las partículas secas i
inhalables de la invención son por lo general pequeñas y
dispersables, y pueden ser utilizadas para administrar un
agente farmacéuticamente activo en los pulmones, incluyendo la región profunda del pulmón, para una acción ¡local en el
pulmón o para la absorción a través del pulmón para una
i
acción sistémica. ¡
I
I
Además de ser pequeñas y dispersables, las partículas
secas inhalables son por lo general ricas en cationes
metálicos monovalentes (por ejemplo, Na+) y/o ricas en agente
i
farmacéuticamente activo. Los polvos secos inhalables que contienen partículas pequeñas y que son dispersables en el
i
aire y preferentemente ricos (por ejemplo, ricos ( en cationes
metálicos monovalentes y/o agente farmacéuticamente activo) se apartan de los conocimientos convencionales. Es bien
sabido que la tendencia de las partículas a acumularse o aglomerarse aumenta conforme el tamaño de' partícula
disminuye. Véase por ejemplo, Hickey, A. et ál , "Factors
Influencing the Dispersión of Dry Powders as Aerosols",
j
Pharmaceutical Technology, Agosto, 1994.
En la presente se proporcionan polvos secos inhalables i
que contienen partículas inhalables que son pequeñas y
dispersables en el aire sin la necesidad de1 fuentes de
I
energía adicionales además de la inhalación del : sujeto. Por
lo tanto, los polvos secos inhalables y las partículas secas
inhalables pueden utilizarse para administrar agentes activos
I
en el aparato respiratorio, sin incluir grandes qantidades de componentes no activos, por ejemplo, excipientes tales como j
partículas portadoras de lactosa) en las partículas o polvos, o mediante el uso de dispositivos que aplican fuerzas
mecánicas para alterar las partículas acumuladas o
aglomeradas durante o inmediatamente antes de la administración.
Los polvos secos inhalables y partículas inhalables de la invención pueden ser ricos en cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, sales que contienen sodio y/o
agente activo) . Por lo tanto, en un aspecto, las partículas
inhalables no solo son pequeñas y altamente dispersables, sino que también pueden contener una gran cantidad de
cationes metálicos monovalentes y/o agente farmacéuticamente activo. Por consiguiente, se requerirá administrar una cantidad más pequeña de polvo para administrar la dosis
i
deseada de agente farmacéuticamente activo, en1 comparación con polvos secos convencionales, tales como . polvos que contienen partículas portadoras lactosa. Por 'ejemplo, la dosis deseada puede ser administrada con ^una o dos inhalaciones de un inhalador tipo cápsula o tipo blister.
i
Los polvos secos y partículas secas ' inhalables descritos en la presente son pequeños y altamente dispersables y tienen otras propiedades que les permiten ser administrados en el aparato respiratorio, incluyendo las vías respiratorias superiores y la región profunda del pulmón al ser inhalados, tales como alta capacidad de i dispersión, independencia de la velocidad de flujo y/o deposición orofaríngea minimizada. Por consiguiente, los polvos secos y las partículas secas descritos en la presente son adecuados para la administración de agentes farmacéuticamente activos a
i
las vías respiratorias superiores o la región profunda del pulmón para la actividad local o sistémica.
Definiciones i
El término "polvo seco", tal como se l usa en la presente, se refiere a una composición que contiene
i
partículas secas inhalables finamente dispersas que tienen la capacidad de ser dispersadas en un dispositivo d'e inhalación y posteriormente ser inhaladas por un sujeto. ¡Dicho polvo seco puede contener hasta alrededor de 25%, hasta alrededor de 20%, o hasta alrededor de 15% de agua u otro ' solvente, o estar sustancialmente libre de agua u otro solévente o ser anhidro. 1
I
i
El término "partículas secas", tal como sé usa en la presente, ser refiere a partículas inhalables , que pueden
i
contener hasta alrededor de 25%, hasta alrededor de 20%, o hasta alrededor de 15% de agua u otro solventle, o estar sustancialmente libre de agua u otro solvente o se(r anhidro.
El término "inhalable", tal como se usa en la presente, se refiere a partículas secas o polvos secos que son adecuados para la administración en el aparato ¿espiratorio (por ejemplo, administración pulmonar) de un sujeto mediante inhalación. Los polvos secos o partículas secas1 inhalables tienen un diámetro aerodinámico medio de masa ( A'D) de menos
de alrededor de 10 micrones, preferentemente de alrededor de 5 micrones o menos.
El término "pequeñas", tal como se usa en la presente para describir las partículas secas inhalables, se refiere a partículas que tienen un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de 10 micrones o menos, partícula de alrededor de 5 micrones o menos. El VMGD también puede ser llamado diámetro medio volumétrico (VMD) , x50 o Dv50.
Tal como se usan en la presente, los términos "administración" o "administrar" partículas secas inhalables se refiere a introducir partículas secas inhalábles en el aparato respiratorio de un sujeto.
Tal como se usa en la presente, el término "aparato respiratorio" incluye el aparato respiratorio superior (por ejemplo, orificios nasales, cavidad nasal, garganta y faringe) , vías respiratorias (por ejemplo, laringe, tráquea, bronquios y bronquiolos) y pulmones (por ejemplo, bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, sacos alveolares y alvéolos ) .
i
El término "dispersable" es un término dé la técnica
que describe la característica de un polvo seco o partículas
secas de dispersarse en un aerosol inhalable. La ¡capacidad de
dispersarse de un polvo seco o partículas secas se expresa en
la presente como el cociente del diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) medido a una presión de dispersión (es decir, reguladora) de 1 bar divido entre el VMGD medido a una
i
presión de dispersión (es decir, reguladora) de 4¡ bar, VMGD a
0.5 bar dividido entre el VMGD a 4 bar, como se midió con
HELOS/RODOS, VMGD a 0.2 bar dividido entre el VMGD a 2 bar como se midió con HELOS/RODOS, o VMGD a 0.2 ¿ar dividido
I
entre el VMGD a 4 bar como se midió con HELOS/FjtODOS . En la
presente se hace referencia a estos cocientes cómo "1 bar/4 bar", ."0.5 bar/4 bar", "0.2 bar/2 bar" y "0.2 'bar/4 bar,"
respectivamente, y la capacidad de dispersión se correlaciona
con un cociente bajo. Por ejemplo, 1 bar/4 bar se refiere al
VMGD de partículas o polvos secos respirables emitidos del orificio de un dispersador de polvos secos RODOS (o técnica equivalente) a alrededor de 1 bar, como se midió como un
HELOS u otro sistema de difracción de láser, dividido entre
el VMGD de las mismas partículas secas o polvos1 inhalables i
medidos a 4 bar con HELOS/RODOS. Por lo tanto, un polvo seco o partículas secas altamente dispersables tendrán una
i
i
I
!
relación de 1 bar/4 bar o 0.5 bar/4 bar que es cercana a 1.0. Los polvos altamente dispersables tienen una baja1 tendencia a aglomerarse, acumularse o agruparse y/o, si se aglomeran, acumulan o agrupan, se dispersan o separan fácilmente al ser emitidos desde un inhalador y ser inhaladas por un sujeto. La capacidad de dispersión también puede ser evaluada midiendo el tamaño emitido desde un inhalador como una función de la velocidad de flujo. El VMGD también puede ser llamado diámetro medio volumétrico (VMD) , x50 o Dv50. ¡
I
i
Los términos "FPF (<5.6)", "FPF (<5.6 mjicrones) " y "fracción de partícula fina de menos de 5.6 midrones", tal como se utilizan en la presente, se refieren a la | fracción de una muestra de partículas secas que tiene un diámetro aerodinámico de menos de 5.6 micrones. Por ejemplo, la FPF (<5.6) puede ser determinada dividiendo la masa de partículas secas inhalables depositadas en la primera etapa y en el filtro de recolección de un impactador de cascada Andersen
(ACI) colapsado de dos etapas entre la masa de¡ partículas secas inhalables pesadas en una cápsula ¦ para ser administradas en el instrumento. Este parámetro puede también ser identificado como "FPF_DT (<5.6) " , donde DT significa dosis total. Se puede llevar a cabo una medición similar
I
usando un ACI de ocho etapas. Los limites del ACI de ocho etapas son diferentes con la velocidad de flujo 'de 60 L/min estándar, pero la FPF_DT(<5.6) puede ser extrapolada de la serie de datos completa de las ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede ser calculado mediante el método de la USP de uso de la dosis recogida por el ACI en vez de lo que había en la cápsula para determinar la FPF.
Los términos "FPF (<5.0)", "FPF<5pm", "FPF (<5.0 micrones) " y "fracción de partícula fina de menos de 5.0 micrones", tal como se utilizan en la presente, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas inlialables que
i
tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5.0 micrómetros. Por ejemplo, la FPF (<5.0) puede ser determinada imediante el uso de ACI de ocho etapas con la velocidad de flujo estándar de 60 L/min extrapolando de la serie de datos completos de las ocho etapas. Este parámetro puede también ser identificado como "FPF_DT (<5.0) " , donde DT significa dosis total. Cuando se utiliza junto con una distribución del
i
tamaño geométrico como la proporcionada por un ; medidor de partículas alvern Spraytec, Malvern Mastersizer , o Sympatec HELOS, "FPF (<5.0)" se refiere a la fracción de una masa de
partículas secas inhalables que tienen un diámetro geométrico de menos de 5.0 micrómetros. '
Los términos " DPF (<4.4)", "DPF< .4µp?" , ¡ "DPF (<4.4
j
micrones)" y "dosis de partícula fina de menos de 4.4
micrones", tal como se utilizan en la presente, se refieren a la masa de partículas de polvo seco inhalable que tiene un diámetro aerodinámico de menos de 4.4 micrómetros. Por
I
ejemplo, el ??G<4.4µ?t?, puede ser determinado mediante el uso
de un ACI de ocho etapas con una velocidad de flujo estándar de 60L/min y sumando la masa depositada en el filtro, y las etapas 6, 5, 4, 3 y 2 por una dosis única de polvo impulsada
i
hacia el ACI. i
Los términos "FPF (<3.4)", " FPF (<3.4 micrones)" y "fracción de partícula fina de menos de 3.4 micrones", tal como se utilizan en la presente, se refieren a la \ fracción de
I
una masa de partículas secas inhalables que ' tienen un
I
diámetro aerodinámico de menos de 3.4 micrones. Por ejemplo,
I
la FPF (<3.4) puede ser determinada dividiendo la masa de
i
partículas secas inhalables depositadas en el : filtro de recolección de un ACI colapsado de dos etapas entre la masa total de partículas secas inhalables pesadas en una cápsula
para ser administradas en el instrumento. Este parámetro puede también ser identificado como "FPF_DT (<3. " , donde DT significa dosis total. Se puede llevar a cabo una medición similar usando un ACI de ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede ser calculado mediante el método de la USP de uso de la dosis recogida por el ACI en vez de lo que había en la cápsula para determinar la FPF.
Los términos "FPF (<5.0)", "FPF (<5.0 micrones) " y "fracción de partícula fina de menos de 5.0 micrones", tal como se utilizan en la presente, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas inhalables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5.0 micrones. Por ejemplo, la FPF (<5.0) puede ser determinada mediante el uso de ACI de ocho etapas con la velocidad de flujo estándar de 60 L/min extrapolando de la serie de datos completos de las ocho etapas. Este parámetro puede también ser identificado como "FPF_DT(<5.0) ", donde DT significa dosis total.
Tal como se usa en la presente, el término "dosis emitida" o "DE" se refiere a una indicación de la administración de una formulación farmacológica desde un inhalador adecuado luego de un evento de dispersión o
?
disparo. Más específicamente, para las formulaciones de polvo
seco, la DE es una medida del porcentaje de polvo que se
aspira de un envase de dosis unitaria y que sale por la
boquilla de un dispositivo inhalador. La DE se define como la
relación de la dosis administrada por un 1 dispositivo
inhalador con respecto a la dosis nominal (es decir, la masa
de polvo por dosis unitaria colocada en un , dispositivo
inhalador adecuado antes del disparo) . La DE es un parámetro
medido de manera experimental, y puede ser determinado usando
I
el método de la sección 601 de la USP, Aerosols, Metered-Dose
Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose j Uniformity,
Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers,
Convención de Farmacopea de los Estados Unidos,1 Rockville,
MD, 13a Revisión, 222-225, 2007. Este método l utiliza un
I
dispositivo in vitro configurado para que ¡ imite la
dosificación del paciente.
El término "masa de polvo emitida por la cápsula" o i
"CEPM", tal como se usa en la presente, se refiere a la
cantidad de formulación de polvo seco emitida \ desde una
cápsula o envase de dosis unitaria durante ún acto de
inhalación. La CEPM se mide de forma gravimétrica,
típicamente pesando una cápsula antes y después del acto de
I
í
inhalación para determinar la masa de formulación de polvo
i
removida. La CEPM puede ser expresada como la masa de polvo removida, en miligramos o como un porcentaje de¡ la masa de
i
polvo con que se llenó inicialmente la cápsula antes del acto de inhalación.
El término "cantidad eficaz", tal como se usa en la
i
presente, se refiere a la cantidad de agente activo que se
I »
requiere para lograr el efecto terapéutico o profiláctico
i
deseado, tal como una cantidad que es suficiente para reducir la carga patógena (por ejemplo, bacterias, virus) , reducir
i
los síntomas (por ejemplo, fiebre, tos, estornudos, descarga nasal, diarrea y similares) , reducir la ocurrencia de infección, reducir la replicación viral, o mejorar o prevenir el deterioro de la función respiratoria (por ejemplo, mejorar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEVi y/o el volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEVi como proporción de la capacidad vital forzada FEVi/FVC, reducir la broncoconstricción) , producir una concentración en suero
i
eficaz de un agente farmacéuticamente activo, aumentar la depuración mucociliar, reducir el conteo celular inflamatorio total, o modular el perfil de los conteosi celulares inflamatorios. La cantidad eficaz real para 'un uso en
I
particular puede variar según el polvo seco o partícula seca
j
en particular, el modo de administración, y la¦ edad, peso,
estado de salud general del sujeto, y la grav'edad de los
I
síntomas o afección que se esté tratando. Las cantidades
adecuadas de polvos secos y partículas secas que van a ser
administradas, y los esquemas se dosificación para un paciente en particular pueden ser determinados por un médico
con conocimientos comunes, basándose en estas y otras
consideraciones.
El término "excipiente farmacéuticamente ¡aceptable", tal como se usa en la presente, significa que eí excipiente
i
puede ser introducido en los pulmones sin producir efectos
toxicológicos secundarios significativos en los pulmones. Tales excipientes son considerados por lo general seguros (GRAS) por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los
I
Estados Unidos. [
Todas las referencias a sales (por ejemplo; sales que
contienen sodio) en la presente incluyen las formas anhidras y todas las formas hidratadas de la sal. '
I
Todos los porcentajes en peso se proporcionan sobre una i
base seca. '
i
j
Polvos secos y partículas secas 1
i
Hay aspectos de la invención que se refieren a polvos
I
secos y partículas secas inhalables que contienen una o más
sales de cationes metálicos monovalentes, preferentemente una o más sales de cationes metálicos monovalentes,
preferentemente una o más sales de sodio y/ó sales de potasio. i
i
i
Composición química
i
i
En un aspecto, las partículas secas inhalables de la invención contienen una o más sales de cationes metálicos
monovalentes, tales como una sal de sodio, una sal de potasio y/o una sal de litio, pero no contienen ' un agente farmacéuticamente activo. Estos tipos de partículas secas
I
inhalables pueden ser utilizadas como partículas portadoras para administrar un agente farmacéuticamente activo en el i
aparato respiratorio (por ejemplo, los pulmonesi) para una
I
administración local o sistémica. Por ejemplo, este tipo de
partícula seca inhalable se puede mezclar con un agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, en la forma de un polvo micronizado, para producir un polvo seco de la invención.
En otro aspecto, las partículas secas inhalables de la invención contienen una o más sales de cationés metálicos monovalentes, tales como una sal de sodio y/o una sal de potasio, y contienen adicionalmente un agente farmacéuticamente activo. Estos tipos de partículas secas inhalables pueden ser preparadas, por ejemplo, mediante secado por atomización de una solución de alimentación que contiene la sal de cationes metálicos monovalentes, el agente farmacéuticamente activo y opcionalmente un excipiente, como se describe en la presente. Este tipo de partícula seca puede ser utilizada para administrar un agente farmacéuticamente activo en el aparato respiratorio (por ejemplo, los pulmones) para una administración local o sistémica.
En un aspecto adicional, las partículas secas inhalables contienen una o más sales de cationes metálicos monovalentes y uno o más agentes activos. Estas partículas secas pueden ser combinadas, adicionalmente, con uno o más
agentes activos, por ejemplo, por medio de mezcla, para formar un polvo respirable inhalable. ¡
La invención excluye polvos secos inhalables y partículas secas inhalables que consisten en 10% ¡de leucina y
90% de NaCL; o 60% de leucina y 40% de NaCl . La invención también excluye polvos secos inhalables y partículas secas inhalables que contienen un catión metálico diyalente (por ejemplo, en la forma de una sal) en una cantidad íde 3% o más o que contienen una sal de cationes metálicos divalentes en
I
una cantidad de 5% o más. En algunas modalidades,! los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen cloruro de sodio. En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen citrato de sodio o ácido cítrico. En algunas modalidades,1 los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen fosfato de potasio. En algunas modalidades, los p'olvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen sulfato de potasio. En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no incluyen un fosfolípido como excipiente. Algunos ejemplos de fpsfolípidos incluyen dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y 1.2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) . En algunas modalidades, los
polvos secos inhalables y partículas secas irihalables no
j
incluyen un tensioactivo como agente activo. Algunos ejemplos
de tensioactivos incluyen fosfolípidos, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y 1.2-di|stearoil-sn- i
glicero-3-fosfocolina (DSPC) . En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no
i
incluyen lactosa como excipiente. En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no
incluye leucina como excipiente. En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no i
incluyen manitol como excipiente. En algunas modalidades, los polvos secos inhalables y partículas secas inhalables no i
incluyen una sal divalente. Los ejemplos de sales divalentes incluyen una sal de calcio y una sal de magnesio.
I
Las sales de metal monovalente preferidas (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio) tienen una, o
preferentemente dos o más de las siguientes características:
I
(i) pueden ser procesadas en polvos secos inhalables, (ii)
poseen una estabilidad fisicoquímica suficiente en forma de polvo seco como para facilitar la producción de un polvo que
!
sea dispersable y físicamente estable en um rango de
i
condiciones, incluyendo tras la exposición a una humedad
elevada, (iii) experimentar una rápida disolución tras la deposición en los pulmones, por ejemplo, la mitad de la masa
del catión de la sal de metal monovalente puede disolverse en menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 5 minutos,
menos de 2 minutos, menos de 1 minuto o menos de 30 segundos,
y (ív) no poseen propiedades que puedan resultar en una
I
tolerancia pobre o eventos adversos, tales como un
I
calentamiento de la solución exotérmico o ' endotérmico significativo (??) , por ejemplo, un ?? menor de alrededor de
i
-10 kcal/mol o mayor de alrededor de 10 kcal/mol!1 En cambio, i
un ?? preferido está entre alrededor de -9 ¡ kcal/mol y alrededor de 9 kcal/mol, entre alrededor de ~8 ¡ kcal/mol y alrededor de 8 kcal/mol , entre alrededor de -7 kcal/mol y alrededor de 7 kcal/mol, entre alrededor de -6! kcal/mol y alrededor de 6 kcal/mol, entre alrededor de -5 kcal/mol y alrededor de 5 kcal/mol, entre alrededor de -4 ' kcal/mol y alrededor de 4 kcal/mol, entre alrededor de -3 ¡ kcal/mol y alrededor de 3 kcal/mol, entre alrededor de -2 1 kcal/mol y
1
alrededor de 2 kcal/mol, entre alrededor de -1 1 kcal/mol y alrededor de 1 kcal/mol o alrededor de 0 kcal/mol. i
I
I
1
Las sales de sodio, potasio y litio adecuadas pueden i
tener características de solubilidad deseadas. En general, se
prefieren sales de sodio y potasio alta o moderadamente
solubles. Por ejemplo, las sales de sodio y potasio que están
contenidas en las partículas secas inhalables y polvos secos
I
pueden tener una solubilidad en agua destilada a¡ temperatura
I
ambiente (20-30 °C) y 1 bar de al menos alrededor1 de 0.4 g/L,
al menos alrededor de 0.85 g/L, al menos alrededor de 0.90
I
g/L, al menos alrededor de 0.95 g/L, al menos alrededor de
1.0 g/L, al menos alrededor de 2.0 g/L, al menos alrededor de
5.0 g/L, al menos alrededor de 6.0 g/L, al menos alrededor de
I
10.0 g/L, al menos alrededor de 20 g/L, al menos alrededor de i
50 g/L, al menos alrededor de 90 g/L, al menos alrededor de
i
120 g/L, al menos alrededor de 500 g/L, al menos alrededor de
700 g/L o al menos alrededor de 1000 g/L. Preferentemente,
las sales de sodio y potasio tienen una solubilidad mayor de
alrededor de 0.90 g/L, mayor de alrededor de 2.0 g/L, o mayor
de alrededor de 90 g/L. De manera alternativa, las sales de
sodio y potasio que están contenidas en las partículas secas
y polvos secos inhalables pueden tener una solubilidad en
i
agua destilada a temperatura ambiente (20-30 °C) !y 1 bar de
entre al menos alrededor de 0.4 g/L a alrededor de 200 g/L,
entre alrededor de 1.0 g/L a alrededor de 120 g/LÍ entre 5.0
i
g/L a alrededor de 50 g/L. ¡
i
I
I
¦ I
í
Las sales de sodio adecuadas que pueden estar presentes en las partículas secas inhalables de la invención incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio, lactato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, estearato de sodio, áscorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio, propionato de sodio y similares. En un aspecto preferido, los polvos secos y partículas secas incluyen cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, sulfato de sodio o cualquier combinación de estas sales. En otro aspecto preferido, los polvos secos y partículas secas incluyen lactato de sodio, sulfato de sodio o cualquier combinación de estas sales. En otro aspecto, los polvos secos y partículas secas incluyen acetato de sodio, carbonato de sodio, gluconato de sodio o cualquier combinación de estas sales.
Las sales de potasio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de potasio, citrato de potasio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrito de potasio, persulfato de potasio, sulfito de potasio, sulfato de potasio, bisulfito de potasio, fosfato de potasio, acetato
de potasio, citrato de potasio, glutamato de potasio, guanilato de dipotasio, gluconato de potasio,', malato de potasio, ascorbato de potasio, sorbato de potasio, succinato de potasio, tartrato de sodio y potasio y cualquier combinación de estos. Por ejemplo, los polvos secos y partículas secas incluyen cloruro de potasio, citrato de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio o cualquier combinación de estas sales. En un aspecto pre'ferido, los polvos secos y partículas secas incluyen cloruro de potasio y/o citrato de potasio. !
i
i
Las sales de litio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de litio, bromuro de litio, carbonato de litio, nitrato de litio, sulfato de litio, acetato de litio, lactato de litio, citrato de litio, aspartato de litio, gluconato de litio, malato de litio, ascorbato de litio, crótalo de litio, succinato de litio o una combinación de estos. ¡
El polvo seco y partículas de la invención pueden contener un alto porcentaje de sal de sodio y/o sal de potasio en la composición, y pueden ser ricos en cationes de sodio (Na+) y/o cationes de potasio (K+) . Las partículas secas pueden contener 3% o más, 5% o más, 10% o más, 15%; o más, 20%
o más, 25% o más, 30% o más, 35% o más, 40% o más!, 50% o más, 60% o más, 70% o más 75% o más, 80% o más, 85% q más, 90%o o
más, o 95% o más de sal de sodio o sal de potasio1 en peso.
I
De manera alternativa o adicional, las partículas secas inhalables de la invención pueden contener una sal de i
cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, sal de sodio o
I
sal de potasio) , que proporciona cationes monovalentes (por ejemplo, Na+ o K+) en una cantidad de al menos alrededor de 3% i
en peso de partículas secas inhalables. Por ejemplo, las
¡
partículas secas inhalables de la invención pueden incluir una sal de sodio o sal de potasio que proporciona o K+, en
una cantidad de al menos alrededor de 5% en peso, al menos alrededor de 7% en peso, al menos alrededor de 10% en peso, al menos alrededor de 11% en peso, al menos alrededor de 12% en peso, al menos alrededor de 13% en peso; al menos
alrededor de 14% en peso, al menos alrededor de l|5% en peso,
al menos alrededor de 17% en peso, al menos alrededor de 20%
I
en peso, al menos alrededor de 25% en peso/ al menos
i
alrededor de 30% en peso, al menos alrededor de 35% en peso, al menos alrededor de 40% en peso, al menos alrededor de 45%
i
en peso, al menos alrededor de 50% en peso,! al menos alrededor de 55% en peso, al menos alrededor de 60% en peso,
al menos alrededor de 65% en peso o al menos alrededor de 70% en peso de las partículas secas inhalables.
En algunas modalidades, las partículas j secas son
pequeñas, dispersables y preferentemente ricas 'en cationes
metálicos monovalentes (por ejemplo, sodio, potasio) , ricas i
en sal de cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, contienen al menos alrededor de 30% o al menos alrededor de
40% (p/p) de sal de cationes metálicos monovalentes) , y/o
ricas en agente activo. En un aspecto adici'onal de la invención, las partículas secas son pequeñas, dispersables y
I
tienen densidad de masa (por ejemplo, densidad del polvo asentado, densidad de masa de la envoltura). En este último
aspecto, las partículas pueden ser ricas en sal ¡de cationes
metálicos monovalentes (por ejemplo, sodio, potasio) o pueden
tener una baja carga de sal de cationes metálicos en la formulación .
í
Si se desea, las partículas secas inhaladles de la invención contienen una o más sales adicionales en adición a
la sal de sodio y/o sal de potasio, tal como una o más sales
no tóxicas de los elementos magnesio, calcio, aluminio,
silicio, escandio, titanio, vanadio, cromo, cobalto, níquel, cobre, manganeso, cinc, estaño, plata y similares!
i
Las sales de magnesio adecuadas que püeden estar
presentes en las partículas secas inhalables descritas en la
presente incluyen, por ejemplo, fluoruro de magnesio, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, fosfato
de magnesio, sulfato de magnesio, sulfito dé magnesio,
carbonato de magnesio, óxido de magnesio, initrato de
magnesio, borato de magnesio, acetato de magnesio,: citrato de magnesio, gluconato de magnesio, maleato de| magnesio, succinato de magnesio, malato de magnesio, jtaurato de
magnesio, orotato de magnesio, glicinato de, magnesio,
I
naftenato de magnesio, acetilacetonato de magnesio, formiato
de magnesio, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, hexafluorosilicato de magnesio, salicilato de ^magnesio o cualquier combinación de estos. En un aspecto preferido, el
polvo seco o partículas secas incluyen sulfato de magnesio,
lactato de magnesio, cloruro de magnesio, citrato de magnesio i
y carbonato de magnesio. Las sales de magnesio preferidas son sulfato de magnesio y lactato de magnesio. '
i
Las sales de calcio adecuadas que pueden estar presentes en las partículas secas respirables descritas en la
presente incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, sulfato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, gluconato de
1
calcio y similares. En determinados aspectos preferidos, el polvo seco o partículas secas de la invención no contienen fosfato de calcio, citrato de calcio y/o cloruro de calcio.
Cuando las partículas secas inhalables de la invención contienen una sal de cationes metálicos divalentes, tales como una sal de calcio o sal de magnesio, y una sal de cationes monovalentes, el catión divalente, como componente de una o más sales, está presente en una cantidad de menos de 5% en peso de partícula seca, menos de 3% en peso de partícula seca, entre 0.01% y alrededor de 2.9% en peso de partícula seca o entre 0.1% y 2.9% en peso de partícula seca.
Las partículas secas inhalables de la invención pueden contener una o más sales de cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, sales de sodio y/o sales de potasio) en una cantidad total de alrededor de 1% a alrededor de 20% en peso de las partículas secas inhalables, alrededor , de 21% a alrededor de 60% en peso de partículas secas inhalables o
I
I
alrededor de 61% a alrededor de 100% en p'eso de las partículas secas inhalables. Por ejemplo, las partículas
secas inhalables de la invención pueden incluir una o más i
sales de cationes metálicos monovalentes (por ejemplo, sales de sodio y/o sales de potasio) en una cantidad total de entre i
alrededor de 1% y alrededor de alrededor de 5% y alrededor de 25%, alrededor de 5% y alrededpr de 15%, alrededor de 21% y alrededor de 50%, alrededor de 21% y alrededor de 40%, alrededor de 30% y alrededor de 40%, alrededor de 30% y alrededor de 50%o, alrededor de 61% y alrededor de 99%, alrededor de 61% y alrededpr de 90%, alrededor de 70% y alrededor de 100%, alrededor de 70% y alrededor de 99%, o alrededor de 80% y alrededor de 99% en peso de las partículas secas inhalables. 1
Si se desea, las partículas secas inhalables descritas en la presente pueden incluir un excipiente fisiológicamente o farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, uní excipiente i
farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera de los
carbohidratos, alcoholes de azúcar y aminoácidos estándares que son conocidos en la técnica como excipientes útiles para la terapia por inhalación, tanto solos como en cualquier i
combinación deseada. Estos excipientes son por ¡lo general
particulados relativamente de flujo libre, no se vuelven espesos o polimerizan tras el contacto con agua, ¡ son inocuos
i
toxicológicamente cuando se inhalan como un polvo disperso y
i
no interactúan de manera significativamente con el agente activo de una forma que afecte de manera advers'a la acción fisiológica deseada. Los excipientes de carbohidrato que son útiles al respecto incluyen mono- y polisacáridos . Los monosacáridos representativos incluyen excipientes de carbohidratos tales como la dextrosa (anhidra y el
i
monohidrato; la que también se denomina glucosa y i monohidrato de glucosa) , galactosa, manitol, D-manosa, | sorbosa y similares. Los disacáridos representativos incluyen la
i
lactosa, maltosa, sacarosa, trehalosa y similares. Los trisacáridos representativos incluyen rafinosa yi similares.
i
Otros excipientes de carbohidratos incluyen maltódextrina y ciclodextrinas, tales como la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, que pueden utilizarse según se ,desee. Los
I
alcoholes de azúcar representativos incluyen manitol, sorbitol y similares. ¡
i
Los excipientes de aminoácidos adecuados incluyen cualquiera de los aminoácidos de origen natural que forman un polvo según técnicas de procesamiento farmacéutico estándar e
incluyen los aminoácidos no polares (hidrofóbicos ) y los aminoácidos polares (sin carga, con carga positiiva y carga negativa) , tales aminoácidos son aptos para uso !farmacéutico y por lo general son considerados seguros (GRAS) por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Los ejemplos representativos de aminoácidos no polares incluyen alanina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptófano y valina. Lbs ejemplos representativos de aminoácidos no cargados, polares incluyen
I
cisteina, glicina, glutamina, serina, treonina (y tirosina.
I
Los ejemplos representativos de aminoácidos polares, con carga positiva incluyen arginina, histidina y lisina. Los ejemplos representativos de aminoácidos con car'ga negativa
i
incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Estos ¡ aminoácidos pueden estar en la forma isomérica óptica D o L, ó una mezcla de las dos formas. Estos aminoácidos se encuentran por lo general disponibles en fuentes comerciales que proporcionan productos aptos para uso farmacéutico, tales cómo Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis. o Sigma Chemical Company, St . Louis, Mo. ;
I
Los excipientes de aminoácidos preferidos son aquellos tales como la leucina de aminoácidos hidrofóbica, en la forma
óptica D o L, o una mezcla de las dos formas, y pueden estar i
presentes en las partículas secas de la invención en una
i
cantidad de alrededor de 99% o menos en peso de partículas
i
secas inhalables. Por ejemplo, las partíqulas secas
inhalables de la invención pueden contener la i leucina de
aminoácidos en una cantidad de alrededor de 0.1 %|a alrededor de 10% en peso, 5% a alrededor de 30% en peso, de alrededor de 10% a alrededor de 20% en peso, de alrededor de 5% a
alrededor de 20% en peso, de alrededor de 11% a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 15% a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 20% a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 30% a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 11% a alrededor de 40% en peso, de alrededor de 11% a alrededor de
30% en peso, de alrededor de 11% a alrededor de ¿0% en peso, de alrededor de 20% a alrededor de 40% en peso, de alrededor
de 51% a alrededor de 99% en peso, de alrededor de 60% a
alrededor de 99% en peso, de alrededor de 70% a alrededor de i
99% en peso, de alrededor de 80% a alrededor de 99% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de 90% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de 80% en peso, de alrededor de 51% a
i
alrededor de 70% en peso, de alrededor de 60% a alrededor de
i
90% en peso, de alrededor de 70% a alrededor de 90% en peso, alrededor de 45% o menos en peso, alrededor de 40%, o menos en
I
I
i
peso, alrededor de 35% o menos en peso, alrededor de 30% o menos en peso, alrededor de 25% o menos en peso, alrededor de 20% o menos en peso, alrededor de 18% o menos en peso, alrededor de 16% o menos en peso, alrededor de 15% o menos en peso, alrededor de 14% o menos en peso, alrededor de 13% o menos en peso, alrededor de 12% o menos en peso, alrededor de 11% o menos en peso, alrededor de 10% o menos en peso, alrededor de 9% o menos en peso, alrededor de 8% o menos en peso, alrededor de 1% o menos en peso, alrededor de 6% o menos en peso, alrededor de 5% o menos en peso, alrededor de 4% o menos en peso, alrededor de 3% o menos en peso, alrededor de 2% o menos en peso, o alrededor de 1% o menos en peso.
Los excipientes de carbohidratos preferidos, tales como la maltodextrina y el manitol, pueden estar presentes en las partículas secas de la invención en una cantidad de alrededor de 99% o menos en peso de partículas secas inhalables. Por ejemplo, las partículas secas inhalables de la invención pueden contener maltodextrina en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 10% en peso, 5% a alrededor de 30% en peso, de alrededor de 10% a alrededor de 20% en peso, de alrededor de 5% a alrededor de 20% en peso, de alrededor de
11% a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 15 a i
alrededor de 50% en peso, de alrededor de 20% a alrededor de
50% en peso, de alrededor de 30% a alrededor de 50% en peso,
de alrededor de 11% a alrededor de 40% en peso, de alrededor
I
de 11% a alrededor de 30% en peso, de alrededor de 11% a
alrededor de 20% en peso, de alrededor de 20% a alrededor de
40% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de 99% en peso, de alrededor de 60% a alrededor de 99% en peso, de alrededor
de 70% a alrededor de 99% en peso, de alrededor de 80% a
j
alrededor de 99% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de
í
90% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de 80% en peso, de alrededor de 51% a alrededor de 70% en peso, de alrededor
de 60% a alrededor de 90% en peso, de alrededor de 70% a alrededor de 90% en peso, alrededor de 45% o menos en peso, alrededor de 40% o menos en peso, alrededor de 35% o menos en
peso, alrededor de 30% o menos en peso, alrededor de 25% o menos en peso, alrededor de 20% o menos en peso, alrededor de
18% o menos en peso, alrededor de 16% o menos en peso, i
alrededor de 15% o menos en peso, alrededor de 14%: o menos en
I
peso, alrededor de 13% o menos en peso, alrededor de 12% o menos en peso, alrededor de 11% o menos en peso, alrededor de
10% o menos en peso, alrededor de 9% o menos en peso, alrededor de 8% o menos en peso, alrededor de 7% ! o menos en
i
I
I
i
peso, alrededor de 6% o menos en peso, alrededor de 5% o i
menos en peso, alrededor de 4% o menos en peso, alrededor de
3% o menos en peso, alrededor de 2% o menos I en peso, o
alrededor de 1% o menos en peso.
i
i
En algunos aspectos preferidos, las partículas secas
contienen un excipiente seleccionado de, leucina,
maltodextrina, manitol y cualquier combinación de estos. En
modalidades particulares, el excipiente e¿ leucina,
maltodextrina o manitol. j
Hay aspectos de la invención que incluyen polvos secos
!
inhalables que contienen partículas secas inhalables que
contienen una o más sales de cationes metálicos monovalentes,
tales como sal de sodio y/o sal de potasio, pero río contienen
un agente farmacéuticamente activo, que se mezclan con un
agente farmacéuticamente activo en forma de polvo (por
ejemplo, micronizada) . Estas partículas pueden 1 utilizarse
como partículas portadoras. El polvo seco inhalable puede
I
incluir cualquier agente farmacéuticamente activó, tal como
cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos descritos
en la presente. I
Hay aspectos de la invención que incluyen partículas secas inhalables que contienen una o más sales 1 de cationes
¡
metálicos monovalentes, tales como una sal de sodio y/o una i
sal de potasio, y contienen adicionalmente un agente i
farmacéuticamente activo, tal como cualquiera de , los agentes
farmacéuticamente activos descritos en la presente, en una formulación conjunta. '
Los agentes farmacéuticamente activos adecuados para su uso en los polvos secos inhalables y partículas secas
inhalables incluyen agentes mucoactivos o mucolíticos, tensioactivos, antibióticos, antivirales, antihistaminas, supresores de la tos, broncodilatadores', agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o agentes terapéuticos que son i
útiles para el mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ) . '
I
Los agentes activos preferidos incluyen, de modo no
I
taxativo, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, jalbuterol),
corticosteroides (por ejemplo, fluticasona) , i LAMA (por ejemplo, tiotropio) , antibióticos (por i ejemplo,
levofloxacina, tobramicina) , anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos) , hormonas (por ejemplo! insulina) ,
quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento, y combinaciones de estos. Cuando los polvos secos se destinan
al tratamiento de FQ, los agentes activos : adicionales
preferidos son agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol) , antibióticos (por ejemplo, levcfloxacina) ,
desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa) , bloqueadores del
canal de sodio (por ejemplo, amilorida) y combinaciones de estos. En determinadas modalidades, los agentes farmacéuticamente activos pueden mezclarse con las, partículas
secas inhalables descritas en la presente, y formularse de
i
manera conjunta (por ejemplo, secarse por atomización) como se desee. ,
En algunas modalidades, las partículas secas; inhalables
¡
y polvos secos inhalables pueden contener un agente que
altere y/o disperse las biopelículas . Los ejemplos adecuados de agentes para promover la alteración y/o dispersión de las
biopelículas incluyen estereoisómeros de aminoácidos
específicos, por ejemplo, D-leucina, D-metionina, D-tirosina, D-triptófano y similares. (Kolodkin-Gal, I., D. Romero, et
ál. "D-amino acids trigger biofilm disassembly . " Science 328(5978) : 627-629.) Por ejemplo, la totalidad o una porción de la leucina en los polvos secos descritos en la presente que contienen leucina puede ser D-leucina.
Los ejemplos de agentes mucoactivos o mucoliticos adecuados incluyen las mucinas MUC5AC y MUC5B, DNasa, N-acetilcisteina (NAC) , cisteina, nacistelina, dornasa alfa, gelsolina, heparina, sulfato de heparina, agonistas de P2Y2 (por ejemplo, UTP, INS365), sodio de nedocromilo, solución salina hipertónica y manitol.
Los tensioactivos adecuados incluyen L-alfa-fosfatidilcolina dipalmitoil ("DPPC"), difosfatidil glicerol (DPPG), 1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPO) , 1,2- Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), l-palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC) , alcoholes grasos, polioxietilen-9-lauril éter, ácidos grasos activos en la superficie, trioleato de sorbitán (Span 85) , glicocolato, surfactina, poloxómeros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolipidos y azúcares alquilados.
Si se .desea, las partículas secas inhalables y polvos secos inhalables pueden contener un antibiótico. El antibiótico puede ser adecuado para tratar cualquier infección bacteriana deseada. Las partículas secas inhalables y polvos secos inhalables que contienen un antibiótico pueden utilizarse para reducir la propagación de la infección, ya sea en un mismo paciente o de paciente en paciente. Por ejemplo, las partículas secas inhalables y polvos secos inhalables para tratar la neumonía bacteriana o, VAT pueden comprender adicionalmente un antibiótico, tal como un macrólido (por ejemplo, azitromicina, claritromicina y eritromicina ) , una tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, tigeciclina) , una fluoroquinolona (por < ejemplo, gemifloxacina, levofloxacina, ciprofloxajcina y mocifloxacina ) , una cefalosporina (por ejemplo, ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima) , una penicilina (por ejemplo, amoxicilina, amoxicilina con clavulanato, ampicilina, piperacilina y ticarcilina) opcionalménte con un inhibidor de ß-lactamasa (por ejemplo, sulbactam, \ tazobactam y ácido clavulánico) , tales como ampicilina-j-sulbactam, piperacilina-tazobactam y ticarcilina con clavulanato, un aminoglucósido (por ejemplo, amikacina, arbekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, n tilmicina,
paromomicina, rodostreptomicina, estreptomicina, ? · tobramicina
i
y apramicina) , un penem o carbapenem (por ejemplo', doripenem,
ertapenem, imipenem y meropenem) , un monobactámico (por
ejemplo, aztreonara) , una oxazolidinona (por ejemplo,
i
linezolid) , vancomicina, antibióticos glucopéptidos (por
I
ejemplo, telavancina) , antibióticos para tüberculosis- i
mycobacterium y similares. 1
Si se desea, las partículas secas inhalables y polvos
secos inhalables pueden contener un agente para tratar
i
infecciones con micobacterias, tales como Mycobacterium
tuberculosis . Los agentes adecuados para tratar ¡infecciones
con micobacterias (por ejemplo, M. tuberculosis) incluyen un
aminoglucósido (por ejemplo, capreomicina, 'kanamicina,
estreptomicina), una fluoroquinolona (por ejemplo,
ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina) , isoniacida y
análogos de la isoniacida (por ejemplo, eliionamida) , ¦
aminosalicilato, cicloserina, diarilquinolina, 1 etambutol,
i
pirazinamida, prot ionamida, rifampina y similares. '
Si se desea, las partículas secas y polvos secos
inhalables pueden contener un agente antiviral adecuado, tal
i
como oseltamivir, zanamavir, amantidina, rimantadina.
ribavirina, ganciclovir, valganciclovir, foscavir, Cytogam® (Globulina Immune a Citomegalovirus ) , pleconaril,
rupintrivir, palivizumab, motavizumab, citarabina1, docosanol,
i
denotivir, cidofovir y aciclovir. Las partículas secas
inhalables y polvos secos inhalables pueden contener un agente anti-influenza adecuado, tal como , zanamivir, oseltamivir, amantadina o rimantadina. t
Las antihistaminas incluyen clemastina, 1 asalastina, loratadina, fexofenadina y similares. '
Los supresores de la tos adecuados incluyen
j
benzonatato, benproperina, clobutinal, difenhidramina,
dextrometorfán, dibunato, fedrilato, glaucina, 1 oxalamina, piperidiona, opiodes tales como codeína y similares.
Los broncodilatadores adecuados incluyen; agonistas beta2 de acción corta, agonistas beta2 de acción, prolongada
(LABA) , antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) , combinaciones de LABA y LAMA, metilxantinas, agentes
anticolinérgicos de acción corta (también pueden denominarse
anti-muscarínicos de acción corta) , broncodilatadores de acción prolongada y similares.
Los agonistas beta2 de acción corta adecuados incluyen albuterol, epinefrina, pirbuterol, levalbuterol,
metaproteronol, maxair y similares.
Los ejemplos de formulaciones de sulfato de albuterol (también llamado salbutamol) incluyen Inspiryl ¡(AstraZeneca
Pie) , Salbutamol SANDOZ (Sanofi-Aventis) , 'Asmasal clickhaler (Vectura Group Pie) , Ventolín® (GlaxoSmithKline Pie) ,
Salbutamol GLAND (GlaxoSmithKline Pie), Airomir® (Teva i
Pharmaceutical Industries Ltd.), ProAir UFA (Teva i
Pharmaceutical Industries Ltd. ) , Salamol (Teva Pharmaceutical i
Industries Ltd.), Ipramol (Teva Pharmaceutical ¡ Industries
I
Ltd) , sulfato de albuterol TEVA (Teva Pharmaceutical i
Industries Ltd) y similares. Los ejemplos de 1 epinefrina incluyen Epinephine Mist KING (King Pharmaceuticals , Inc.) y similares. Los ejemplos de pirbuterol como acetato de pirbuterol incluyen Maxair® (Teva Pharmaceutical J Industries
Ltd.) y similares. Los ejemplos de levalbuterdl incluyen
Xopenex® (Sepracor) y similares. Los ejemplos de
formulaciones de metaproteronol, como el s!ulfato de metaproteronol, incluyen Alupent® (Boehringer Ingelheim GmbH)
I
y similares.
I I
I
I
Los LABA adecuados incluyen salmeterol, forraoterol e isómeros- (por ejemplo, arformoterol ) , clenbuterol, tulobuterol, vilanterol (Revolair™) , indacaterol, carmoterol, isoproterenol, procaterol, bambuterol, milveterol, olodaterol y similares.
Los ejemplos de formulaciones de salmeterol incluyen xinafoato de salmeterol, como Serevent® (GlaxoSmithKline. Pie), salmeterol como Inaspir (Laboratorios Almirall, S.A.), Advair® HFA (GlaxoSmithKline PLC) , Advair Diskus® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc) , Plusvent (Laboratorios Almirall, S.A.), VR315 (Novartis, Vectura Group PLC) y similares. Los ejemplos de formoterol e isómeros (por ejemplo, arformoterol ) incluyen Foster (Chiesi Farmaceutici S.p.A), Atimos (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Nycomed Internaional Management) , Flutiform® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) , MFF258 (Novartis AG) , Formoterol' clickhaler (Vectura Group PLC) , Formoterol HFA (SkyePharma PLC) , Oxis® (Astrazeneca PLC) , Oxis pMDI (Astrazeneca) , Foradil® Aerolizer (Novartis, Schering-Plough Corp, Merck) , Foradil® Certihaler (Novartis, SkyePharma PLC) , Symbicort®
(AstraZeneca) , VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH) , MFF258 (Merck & Co Inc, Novartis AG) , Alvésco® Combo
(Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis, i
Sepracor Inc) , furoato de mometasona (Schering-Plough Corp) y
similares. Los ejemplos de clenbuterol incluyen yentipulmin® (Boehringer Ingelheim) y similares. Los ejemplos de
tulobuterol incluyen Hokunalin Tape (Abbott Japa Co., Ltd., i
Maruho Co., Ltd.) y similares. Los ejemplos dé vilanterol incluyen Revolair™ (GlaxoSmithKline PLC), GSK64244
1
(GlaxoSmithKline PLC) y similares. Los ejemplos de
I
indacaterol incluyen QAB149 (Novartis AG, SkyePharma PLC) ,
I QMF149 (Merck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de carmoterol incluyen CHF4226 (Chiese Farmacéutica S.p.A.,
i
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) , CHF5188 (Chiesi
Farmaceutici S.p.A) y similares. Los ejemplos de1 sulfato de isoproterenol incluyen Aludrin (Boehringer Ingelheim GmbH) y
similares. Los ejemplos de procaterol incluyen Meptin clickhaler (Vectura Group PLC) y similares. Los ejemplos de bambuterol incluyen Bambee (AstraZeneca PLC) y similares. Los
ejemplos de milveterol incluyen GSK159797C (GlaxoSmithKline
I
PLC), TD3327 (Theravance Inc) y similares. Los ejemplos de olodaterol incluyen BI1744CL (Boehringer Ingelheim GmbH) y
. .. I
similares .
I
I
I
I
Los ejemplos de LAMA incluyen tiotroprió (Spiriva) , i
cloruro de trospio, glicopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares.
i
i
Los ejemplos de formulaciones de tiotropio incluyen
Spiriva® (Boehnnger-Ingleheim, Pfizer) y similares. Los ejemplos de glicopirrolato incluyen Robinul® (Wyéth-Ayerst) , •Robinul® Forte (Wyeth-Ayerst) , NVA237 (Novartis) y similares.
Los ejemplos de aclidinio incluyen Eklira® (Forest Labaoratories, Almirall) y similares. ¡
I
i
Los ejemplos de combinaciones de LABA and LAMA incluyen
S
indacaterol con glicopirrolato, formoterol con i
glicopirrolato, indacaterol con tiotropio, olodaterol y tiotropio, vilanterol con un LAMA y similares. L'os ejemplos
de combinaciones de formoterol con glicopirrolato incluyen
PT003 (Pearl Therapeutics) y similares. Los ejemplos de
combinaciones de olodaterol con triotropio incluyen BI1744 i
con Spirva (Boehringer Ingelheim) y similares. Los ejemplos i
de combinaciones de vilanterol con un LAMA incluyan GSK573719 con GSK642444 (GlaxoSmithKline PLC) y similares. '
Los ejemplos de combinaciones de indaicaterol con
i
glicopirrolato incluyen QVA149A (Novartis) y similares.
Los ejemplos de metilxantina incluyen 'aminofilina, efedrina, teofilina, oxtriflina y similares.
Los ejemplos de formulaciones de aminofilina incluyen Aminofilina de BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares. Los ejemplos de efedrina incluyen Bronkaid® (Bayer AG) , Broncholate (Sanofi-Aventis) , Primatene® (Wyeth) , Tedral SA®, Marax (Pfizer Inc) y similares. Los ejemplos de teofilina incluyen Eufilina (Nycomed International Management GmbH), Theo-dur (Pfizer Inc, Teva Pharmacetuical Industries Ltd) y similares. Los ejemplos de oxtrifilina incluyen Choledyl SA (Pfizer Inc) y similares.
Los ejemplos de agentes anticolinérgicos i de acción corta incluyen bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio.
i
Los ejemplos de formulaciones de bromuro de; ipratropio incluyen Atrovent®/Apovent/Inpratropio (Boehringer Ingelheim
GmbH) , Ipramol (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y
similares. Los ejemplos de bromuro de oxitropio incluyen Oxivent (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares, i
Los agentes antiinflamatorios adecuadojs incluyen
inhibidores de leucotrienos, inhibidores , de la
fosfodiesterasa 4 (PDE4), otros agentes antiinflamatorios y similares. !
Los inhibidores de leucotrienos adecuados incluyen formulaciones de montelukast (inhibidores de leucotrienos cisteinilos) , masilukast, zafirleukast (inhibidores del
I
receptor de los leucotrienos D4 y E4), pranlukast, zileuton
(inhibidores de 5-lipoxigenasa) y similares. 1
Los ejemplos de montelukast (inhibidor de leucotrienos
cisteinilos) incluyen Singulair® (Merck & Co Inc) ,
Loratadina, sodio de montelukast SCHERING (Scheiring-Plough
Corp), MK0476C (Merck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de masilukast incluyen MCC847 (AstraZeneca PLC) y similares. Los ejemplos de zafirlukast (inhibidor del receptór de los
leucotrienos D4 y E4) incluyen Accolate® (AstraZeneca PLC) y
similares. Los ejemplos de pranlukast incluyen Azlaire (Schering-Plough Corp) . Los ejemplos de zileuton (5-LO)
incluyen Zyflo® (Abbott Laboratories) , Zyflo |CR® (Abbott
Laboratories, SkyePharraa PLC) , Zileuton ABBOTT LABS (Abbott
Laboratories) y similares. Los inhibidores de PDE4 adecuados
incluyen cilomilast, roflumilast, oglemilást, tofimilast y
similares. \
Los ejemplos de formulaciones de cilomilast incluyen
Ariflo (GlaxoSmithKline PLC) y similares. Los ejemplos de
roflumilast incluyen Daxas® (Nycomed International Management
GmbH, Pfizer Inc) , APTA2217 (Mitsubishi Tariabe Ph'arma
Corporation) y similares. Los ejemplos de oglemilást incluyen
I
GRC3886 (Forest Laboratories Inc) y similares. Los ejemplos i
de tofimilast incluyen Tofimilast PFIZER INC (Pfizer Inc) y
similares. ,
Otros agentes antiinflamatorios incluyen , omalizumab
(immunoglobulina anti-IgE, Daiichi Sankyo Company, Limited) ,
Zolair (immunoglobulina anti-IgE , Genentech Inc, Novartis
AG, Roche Holding Ltd) , Solfa (antagonista de LTD4 e
inhibidor de la fosfodiesterasa, Takeda Pharmaceutical
Company Limited) , inhibidores de los receptores de IL-13 y
IL-13 (tales como AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-
638, Anrukinzumab, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 y similares),
I
i
inhibidores de los receptores de IL-4 y IL-4 (tales como
Pitrakinra, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919, y
similares) , inhibidores de IL-1, tales como icanakinumab, antagonistas de los receptores de CRTh2, tales Como AZD1981 i
(antagonista del receptor de CRTh2, AstraZeneca), inhibidor
de la elastasa neutrófila, tal como AZD9668 (inhibidor de la
elastasa neutrófila, de AstraZeneca) , G 856553X Losmapimod (inhibidor de la cinasa P38, GlaxoSmithKline PLC) Arofylline
LAB AL IRALL (inhibidor de PDE-4, Laboratorios Almirall, i
S.A.), ABT761 (inhibidor de 5-LO, Abbott Laboratories),
Zyflo® (inhibidor de 5-LO, Abbott Laboratories),! BT061 (mAb i
anti-CD4, Boehringer Ingelheim GmbH), Corus ^ (lidocaina
inhalada para disminuir los eosinófilos, Gileád Sciences Inc) , Prograf® (inhibidor de la activación de células T mediada por IL-2) , Astellas Pharma) , Bimosiamose; PFIZER FNC
(inhibidor de la selectina, Pfizer Inc), R411 (antagonista de la integrina a4 ß1/a4 ß7 , Roche Holdings Ltd) , Tilade®
(inhibidor mediador inflamatorio, Sanofi-Aventis) , Orenica®
(inhibidor de la coestimulación de las células T, Bristol-Myers Squibb Company) , Soliris® (anti-C5 Alexion
Pharmaceuticals Inc), Entorken® (Farmacija1 d.o.o.), i
Excellair® (ARNip de la cinasa Syk, ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003 (mAb anti-GMCSF, KaloBios
I
i
¡
I
I
i
Pharmaceuticals) , sodios de Croraolina (inhiben la liberación
de los mastocitos mediadores) : Cromolina de sodio BOEHRINGER i
(Boehringer Ingelheira GmbH) , cromolina de sodio1 TEVA (Teva
Pharmaceutical Industries Ltd) , Intal (Sanoifi-Aventis) ,
BI1744CL (oldaterol (antagonista de ß2-adrenoceptor ) y tiotropio, Boehringer Ingelheim GmbH) , inhibidores de NFK-B,
antagonistas de CXR2, inhibidores dé HLE, inhibidores de HMG-CoA reductasa y similares. 1
Los agentes antiinflamatorios también incluyen compuestos que inhiben/disminuyen la señalización celular mediante moléculas inflamatorias como las citócinas (por ejemplo, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18 IL-25, i
IFN-OÍ, IFN-ß y otras) , las quimioquinas CC, CCLrl - CCL28 (algunas de las cuales se conocen también como, por ejemplo,
MCP-1, CCL2, RANTES), las quimioquinas CXC, CXCL1 - CXCL17
(algunas de las cuales también se conocen como, por ejemplo,
i
IL-8, MIP-2), factores de crecimiento (por ejemplo, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-ß, EGF, VEGF y otros) y/o sus | receptores respectivos. ¡
I
i
Algunos ejemplos de los antagonistas/inhibidores i
antiinflamatorios anteriormente mencionados incluyen ABN912 i
i
i
(MCP-1/CCL2, Novartis AG) , AMG761 (CCR4, Amgen Inc) , Enbrel® i
(TNF, Amgen Ine, Wyeth) , huMAb OX40L GENENTECH (¡superfamilia i
TNF , Genentech Inc, AstraZeneca PLC) , R4930 (superfamilia TNF, Roche Holding Ltd) , SB683699/Firategr¡ast (VLA ,
GlaxoSmithKline PLC) , CNT0148 (TNFa, Centocor, Ine, Johnson & i
Johnson, Schering-Plough Corp); Canakinumab (IL-?ß,
Novartis); Israpafant MITSUBISHI (PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe
I
Pharma Corporation) ; IL-4 y antagonistas/inhibidores del receptor de IL-4: AMG317 (Amgen Ine), BAY 169996: (Bayer AG) , i
AER-003 (Aerovance), APG-201 | (Apogenix) ; antagonistas/inhibidores de IL-5 y receptor de IL-5: MEDI563
(AstraZeneca PLC, Medlmmune, Ine) , Bosatria® (GlaxoSmithKline
PLC), Cinquil® (Ception Therapeutic) , TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) , Bosatria (GlaxoSmithKline PLC) , Reslizumab SCHERING (Schering-Plough Corp); MEDI528 (IL-9,
AstraZeneca, Medlmmune, Inc) ; antagonistas/inhibidores de IL-13 y receptor de IL-13: TNX650 GENENTECH (Genentech), CAT-354
(AstraZeneca PLC, Medlmmune), AMG-317 (Takeda Pharmaceutical
Company Limited), MK6105 (Merck & Co Ine), IMA-026 (Wyeth),
IMA-638 Anrukinzumab (Wyeth) , MILR1444A/Lebrikizumab (Genentech), QAX576 (Novartis), CNTO-607 (Centocor), MK-6105
(Merck, CSL) ; Dual IL-4 e inhibidores ¡de IL-13: AIR645/ISIS369645 (ISIS Altair) , DOM-0910 (Glaxo'SmithKline,
Domantis), Pitrakinra /AEROOl/Aerovant™ (Aerovance Inc) , AMG-317 (Amgen) y similares. i
i
Los esteroides adecuados incluyen corticbesteroides,
j
combinaciones de coritcoesteroides y LABA, combinaciones de corticoesteroides y LAMA, combinaciones de corticbesteroides,
i
LABA y LAMA y similares. '
Los corticosteroides adecuados incluyen ¡budesónida, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona y similares.
Los ejemplos de formulaciones de budesónida incluyen solución de budesónida para nebulización Captisol-Enabled®
I
(AstraZeneca PLC) , Pulmicort® (AstraZeneca PLC), Pulmicort® Flexhaler (AstraZeneca Pie), Pulmicort® HFA-MDI (AstraZeneca PLC) , Pulmicort Respules® (AstraZeneca PLC) , | Inflammide
(Boehringer Ingelheim GmbH) , Pulmicort® HFA-MDI 1 (SkyePharma
PLC), Budesónida de dosis unitaria ASTRAZENECA (AstraZeneca
PLC), Budesónida Modulite (Chiesi Farmaceutici S.p.A),
i
CHF5188 (Chiesi Farmaceutici S.p.A), Budesónida ABBOTT LABS (Abbott Laboratories) , clickhaler de Budesónida (Vestura Group PLC) , Miflonida (Novartis AG) , Xayin (Teva
Pharmaceutical Industries Ltd.), Budesónida TEVA (Teva
Pharmaceutical Industries Ltd.), Symbicort® (AstraZeneca
K.K., AstraZeneca PLC) , VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH) y similares.
Los ejemplos de formulaciones de propionato de fluticasona incluyen Flixotide Evohaler (GlaxoSmithKline PLC) , Flixotide Nebules (GlaxoSmithKline Pie) , Flovent®
(GlaxoSmithKline Pie), Flovent® Diskus (GlaxoSmithKline PLC), Flovent® HFA (GlaxoSmithKline PLC), Flovent® Rotadisk
(GlaxoSmithKline PLC) , Advair® HFA (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc) , Advair Diskus® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc.), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) y similares. Otras formulaciones de fluticasona incluyen fluticasona como Flusonal
(Laboratorios Almirall, S.A.), furoato de fluticasona como GW685698 (GlaxoSmithKline PLC, Thervance Inc.),, Plusvent
(Laboratorios Almirall, S.A.), Flutiform® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) y similares.
Los ejemplos de formulaciones de flunisolida incluyen Aerobid® (Forest Laboratories Inc), Aerospan® (Forest Laboratories Inc) y similares. Los ejemplos de triamcinolona
I
incluyen Triamcinolone ABBOTT LABS (Abbott Láboratories) ,
Azmacort® (Abbott Laboratories, Sanofi-Aventis) y similares.
Los ejemplos de dipropionato de beclometasofia incluyen
Beclovent (GlaxoSmithKline PLC) , QVAR® (Johnson' & Johnson,
Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd) ,
Asmabec clickhaler (Vectura Group PLC) , Beclométasona TEVA
(Teva Pharmaceutical Industries Ltd) , Vancerilj (Schering-
Plough Corp), BDP odulite (Chiesi Farmaceuti^ci S.p.A.),
Clenil (Chiesi Farmaceutici S.p.A), dipropionato de
beclométasona TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y
similares. Los ejemplos de mometasona incluyen; furoato de
mometasona QAB149 (Schering-Plough Corp) , QMF1 9 (Novartis
AG) , fumarato de Fomoterol, furoato de mometasona (Schering- i
Plough Corp) , MFF258 (Novartis AG, Merck & Co Inc) , Asmanex®
Twisthaler (Schering-Plough Corp) y similares. Los ejemplos
de ciclesonida incluyen Alvesco® (Nycomed International i
Management GmbH, Sepracor, Sanofi-Aventis , Tejin Pharma
Limited) , Alvesco® Combo (Nycomed International; Management
GmbH, Sanofi-Aventis ) , Alvesco® HFA (Nycomed Intenational
Management GmbH, Sepracor Inc) y similares. Los ejemplos de
dexametasona incluyen DexPak® (Merck) , Decadron® (Merck) ,
I
Adrenocot, CPC-Cort-D, Decaject-10, Solurex y ; similares.
i
i
Otros corticoesteroides incluyen dicloacetato de etiprednol
TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y similares.
i
i
Las combinaciones de corticosteroides y LABA incluyen
I
salmeterol con fluticasona, formoterol con j budesónida, formoterol con fluticasona, formoterol con 1 mometasona, indacaterol con mometasona y similares. ¡
Los ejemplos de salmeterol con fluticasona incluyen Plusvent (Laboratorios Almirall, S.A.), Advair® HFA
I
(GlaxoSmithKline PLC) , Advair® Diskus (GlaxoSmithKline PLV,
Theravance Inc) , VR315 (Novartis AG, Vectura 1 Group PLC, i
Sandoz International GmbH) y similares. Los ejemplos de i
formoterol con budesónida incluyen Symbicort® (AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Vectura Group PLC) y similares. Los ejemplos de vilanterol con fluticasona incluyen GSK642444 con fluticasona y similares. Los ejemplos de formoterol con fluticasona incluyen Flutiform® (Abbott Laboratories, i
SkyePharma PLC) y similares. Los ejemplos de formoterol con i
mometasona incluyen Dulera®/ FF258 (Novartis AG, erck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de indacaterol con1 mometasona incluyen furoato de Mometasona QAB149 ( Schering-Pl ugh Corp) , QMF149 (Novartis AG) y similares. Las combinaciones de
i
I
corticosteroides con LAMA incluyen fluticasona con tiotropio, budesónida con tiotropio, mometasona con : tiotropio,
salmeterol con tiotropio, formoterol con ; tiotropio, indacaterol con tiotropio, vilanterol con tiotropio y
similares. Las combinaciones de corticosteroides con LAMA y
LABA incluyen, por ejemplo, fluticasona con s!almeterol y tiotropio. ;
Otras moléculas antiasmáticas incluyen:1 ARD111421
(agonista VIP, AstraZeneca PLC) , AVE0547 (antiinflamatorio,
Sanofi-Aventis) , AVE0675 (agonista de TLR, Pfizjer, Sanofi-
Aventis), AVE0950 (inhibidor de Syk, Sanofi-Aventis ) , AVE5883
(antagonista de NK1/NK2, Sanofi-Aventis ) , AVE8923 (inhibidor
I
de beta triptasa, Sanofi-Aventis ) , CGS21680 (agonista del
receptor de adenosina A2A, Novartis AG) , ATL844 (antagonista
del receptor de A2B, Novartis AG) , BAY443428 (inhibidor de triptasa, Bayer AG) , CHF5407 (inhibidor del receptor de M3,
Chiesi Farmaceutici S.p.A.), inhibidor de CPLA2 WYETH (inhibidor de CPLA2 , yeth) , IMA-638 (antagonista de IL-13, Wyeth), LAS 100977 (LABA, Laboratorios Almirall, .A.), MABA
(antagonista del receptor de M3 y ß2, Chiesi Farmaceutici
S.p.A), R1671 (mAb, Roche Holding Ltd) , CS003 ('antagonista del receptor de Neuroquinina, Daiichi Sankyo Company,
i
Limited) , DPC168 (antagonista de CCR, Bristol-Myers Squibb) ,
E26 (anti-IgE, Genentech Ine), HAEl (Genentech) , inhibidor de
IgE AMGEN (Amgen Ine), AMG853 (antagonista del > receptor de
CRTH2 y D2, Amgen), IPL576092 (LSAID, Sanofi-Aventis ) ,
i
EPI2010 (adenosina antisentido 1, Chiesi Farmaceutici
S.p.A.), CHF5480 (inhibidor de PDE-4, Chiesi Farmaceutici i
S.p.A.), KI04204 (corticosteroide, Abbott Laboratories),
SVT47060 (Laboratorios Salvai, S.A.), VML530 (inhibidor .de la
síntesis de leucotrienos, Abbott Laboratories) , LAS35201
(antagonista del receptor de M3, Laboratorios Almirall,
S.A.), MCC847 (antagonista del receptor de D4,| Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), MEM1414 (Inhibidor' de PDE-4,
Roche), TA270 (inhibidor de 5-LO, Chugai Pharmapeutical Co
Ltd) , TAK661 (inhibidor de la quimiotaxis de eosinófilos,
Takeda Pharmaceutical Company Limited), TBC4746 (antagonista de VLA-4, Schering-Plough Corp), VR694 (Vectura Group PLC) , PLD177 (esteroide, Vectura Group PLC) ,' KI03219
(corticosteroide + LABA, Abbott Laboratories), AMG009 (Amgen Ine), AMG853 (antagonista receptor de D2, Amgen Ine) ;
AstraZeneca PLC: AZD1744 (antagonista del receptor de
I
CCR3/histamina-l, AZD1419 (agonista de TLR9) , inhibidor de mastocitos ASTRAZENECA, AZD3778 (antagonista de CCR) , DSP3025
I
I
i
I
I
(agonista de TLR7), AZD1981 (antagonista del receptor de CRTh2 ) , AZD5985 (antagonista de CRTh2 ) , AZD8075 (antagonista de CRTh2) , AZD1678, AZD2098, AZD2392, AZD3825 AZD8848, AZD9215, ZD2138 (inhibidor de 5-LO) , AZD3199 (LABA);
GlaxoSmithKline PLC: G 328267 (agonista del receptor de adenosina A2), GW559090 (antagonista de la integrina OÍ4 ) , GSK679586 (mAb) , GSK597901 (agonista de ß2 adrenérgico) , AM103 (inhibidor de 5-LO), GSK256006 (inhibidor de PDE4 ) , GW842470 (inhibidor de PDE-4), GSK870086 (agonista de glucocorticoides), GSK159802 (LABA), GSK256066 (inhibidor de PDE-4), GSK642444 (LABA, agonista de ß2 adrenérgico), GSK64244 y Revolair ( fluticasona/vilanterol ),¦ GSK799943 (corticosteroide) , GSK573719 (antagonista de mAchR) y GSK573719;
Pfizer Inc: PF3526299, PF3893787, PF4191834
(antagonista de FLAP) , PF610355 (agonista adrenérgico ß2), CP664511 (inhibidor de la interacción a4ß1/?0??-1) , CP609643 (inhibidor de las interacciones a4 ?/VCAM-l ) , CP690550 (inhibidor de JAK3), SAR21609 (agonista de TLR9) , AVE7279 (cambio de Thl) , TBC4746 (antagonista de VLA-4); R343
(inhibidor de la señalización del receptor de IgE) , SEP42960
(antagonista de adenosina A3);
i
Sanofi-Aventis: MLN6095 (inhibidor de CrTH2l) , SARI37272
(antagonista de A3) , SAR21609 (agonista de TLR9) , SAR389644
(antagonista del receptor de DPI), SAR398171 (antagonista de
CRTH2), SSR161421 (antagonista del receptor de adénosina A3) ;
Merck & Co Inc: MK0633, MK0633, MK0591 (inhibidor de 5- I LO), MK886 (inhibidor de leucotrienos ) , BI01211 ¡(antagonista i
de VLA-4); Novartis AG: QAE397 (corticosteroide de acción
prolongada), QAK423, QAN747, QAP642 (antagonista de CCR3),
QAX935 (agonista de TLR9) , NVA237 (LAMA) .
El agente farmacéuticamente activo también puede
seleccionarse del grupo que consiste en agonistas del canal
de potencial receptor transitorio (TRP) . En determinadas
modalidades, el agonista del TRP es un agonista de la
subfamilia TRPC, TRPV, TRPM y/o TRPA1. En algunas
modalidades, el agonista del canal TRP se selecciona del
grupo que consiste en agonista de TRPV2, TRPV3, TR!PV4 , TRPC6,
TRPM6 y/o TRPA1. Los agonistas del canal TRP adecuados pueden
seleccionarse del grupo que consiste en isotiócianato de
I
I
i
i
alilo (AITC) , isotiocianato de bencilo (BITC) , ijsotiocianato
de fenilo, isotiocianato de isopropilo, isotiocianato de
metilo, disulfuro de dialilo, acroleina (:2 -propenal ) , i
disulfiram (Antabuse®) , acido tiosalicilico dé farnesilo
(FTS) , ácido tioacético de farnesilo (FTA) , j clodantoina
(Sporostacin®, fungicida tópico), (15-d-PGJ2), ácido i
eicosatetrainoico 5,8,11,14 (ETYA) , dibenzoazepina, ácido
mefenámico, fluribiprofeno, keoprofeno, : diclofenac,
indometacina, alquino SC (SCA), pentenal, alquinp de aceite
mostaza (MOA), yodoacetamina, alquino de yodoacétamida, (2-
aminoetil) metantiosulfonato (MTSEA) , 4-hidrpxi-2-noneal
(HNE4-hidroxi xexenal (HHE) , 2-clorobenzalmalononitrilo,
tosilamida de N-cloro (cloramina-T) , formaldehido, isoflurano, isoveleral, peróxido de hidrógeno, URB597,
tiosulfinato, Alicina (un tiosulfinato especifico) , ácido
flufenámico, ácido niflúmico, carvacrol, eugenol, mentol,
gingerol, icilina, salicilato de metilo, ácido araquidónico,
cinamaldehido, súper cinamaldehido, tetrahidrocanabinol (THC
o A9-THC) , cannabidiol (CBD) , cannabicromeno (CBC) , i
cannabigerol (CBG) , ácido THC (THC-A) , ácido CBD (CBD-A) ,
Compuesto 1 (AMG5445) , 4-metil-N- [2, 2, 2-trícloro-l- (4-
clorofenilsulfanil) etil] benzamida, N- [2, 2, 2-tricloro-l- (4-
clorofenilsulfanil) etil] acetamida, AMG9090, AiiG5445, 1-
oleoil-2-acetil-sn-glicerol (OAG) , carbacol, diacilglicerol (DAG) , 1, 2-Didecanoilglicerol, flufenamato/ácido iflufenámico, niflumato/ácido niflúmico, hiperforina, borato de 2-aminoetoxidifenilo (2-APB) , anhídrido difenilborihico (DPBA),
i
delta-9-tetrahidrocannabinol (A9-THC o| THC) , cannabiniol (CBN) , 2-APB, 0-1821, 11-hidroxi- ?9-tetrahidrocannabinol, nabilón, CP55940, HU-210, HÜ- 211/dexanabinol, HU-331, HU-308, JWH-015, WIN55^ 212-2, 2-Araquidonoilglicerol (2-AG) , Arvil, PEA, AM404, 0-1918, JWH-133, incensol, acetato de incensol, mentol¡, eugenol, dihidrocarveol , carveol, timol, vanilina, vanilina de etilo, cinamaldehído, 2 aminoetoxidifenil borato! (2-APB), difenilamina (DPA) , anhídrido difenilborínico (DPBA) , alcanfor, (+)-borneol, (-) -isopinocanfeoí , (-)-fencona, (-) -trans-pinocarveol, isoborneol, ( + ) -canforquinona, (-) - -tujona, óxido de a-pineno, 1,8-cineol/eucaliptol, 6-butil-m-cresol, carvacrol, p-silenol, kreosol, propofol, p-ciraeno, (-) -isopulegol, (-)-carvona, ( + ) -dihidrocarvona, (-)-mentona, ( +') -linalool , geraniol, l-isopropil-4-metilbiciclo [3.1.0] hexan-4-ol, 4o¡PDD, GSK1016790A, 5 · 6 ' Epoxieicosatrienoico (5'6'-EET),
8' 9' Epoxieicosatrienoico (8'9'-EET), APP44-1, RN1747, Formulación Ib WO200602909, Formulación Ilb WO200602909,
Formulación lie WO200602929, Formulación lid WO200602929, Formulación Illb O200602929, Formulación IIIc I O200602929,
ácido araquidónico (A7A) , acetato de 12-0-Tetradecanoilforbol-
13- (TPA) /forbol 12-miristato 13-acetato' (PMA) ,
bisandrografalida (BAA) , incensol, acetato de incensol,
i
Compuesto IX WO2010015965, Compuesto X WO2010015965 ,
Compuesto XI WO2010015965, Compuesto XII WÓ2010015965,
WO2009004071, WO2006038070, WO2008065666, Formula VII
WO2010015965, Fórmula IV WO2010015965, dibénzoazepina, i
dibenzooxazepina, Fórmula I WO2009071631, N-{ (1S) -1- [ ( { (4R) -
1- [ ( 4-clorofenil) sulfonil] -3-oxohexahidro-lHazepin-4- i
il } amino) carbonil] -3-metilbutil } -l-benzotiofen-2-carboxamida,
i
N-{ (1S) -1- [ ( { (4R) -1- [ ( 4 -fluorofenil) sulfonil ]-3-
oxohexahidro-lH-azepin-4-il } amino) carbonil] -3-meti|lbutil } -1-
benzotiofen-2-carboxamida, N-{ (1S) -1- [ ( { (4R) -1- [ (2-
cianofenil) sulfonil] -3-oxohexahidro-lH-azepin-4-il¡} amino)
carbonil] -3-metilbutil } -l-metil-lH-indol-2-carboxamida y N-
{ (1S) -1- [ ( { (4R) -1- [ (2-cianofenil) sulfonil] hexahidrp-lH-
azepin-4-il } amino) carbonil] -3-metilbutil } -l-metil-ÍH-indol-2-
carboxamida. i
Los expectorantes adecuados incluyen la gujaifenesina,
guaiacolculfonato, cloruro de amonio, yoduro de potasio,
tiloxapol, pentasulfuro de antimonio y similares,
Las vacunas adecuadas incluyen las vacunas nasales inhaladas contra la influenza y similares.
Las macromoléculas adecuadas incluyen proteínas y péptidos grandes, polisacáridos y oligosacáridos, moléculas de ácido nucleico de ADN y ARN y sus análogos, que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas. Las proteínas pueden incluir factores de crecimiento, hormonas, citoquinas (por ejemplo, quimioquinas) y anticuerpos. Tal como se usa en la presente, los anticuerpos pueden incluir: todos los tipos de inmunoglobulinas, por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, etc., de cualquier fuente, por ejemplo, humana, roedor, conejo, vaca, oveja, cerdo, perro, otros mamíferos, pollos, otras aves, especies de animales acuáticos, etc., anticuerpos monoclonales y póliclonales , anticuerpos de cadena simple (incluyendo IgNAR (anticuerpos de cadena simple derivados de tiburones) ) , anticuerpos quiméricos, anticuerpos bifuncionales/biespecíficos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos y anticuerpos injertados en la región determinante de complementariedad (CDR) , que son específicos para la proteína diana o fragmentos de esta y también incluyen fragmentos de anticuerpo, incluyendo Fab, Fab ' , F(ab')2, scFv, Fv, cuerpos
camélidos, microanticuerpos, nanocuerpos y agentes inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP) . Las moléculas de ácido nucleico incluyen ADN, por ejemplo, que codifica genes o fragmentos de genes, o ARN, incluyendo ARNm, moléculas antisentido, como ARN antisentido, moléculas de ARN implicadas en la interferencia del ARN (iARN) , tales como microARN (miARN) , ARN interferente pequeño (ARNip) y ARN horquilla pequeño (ARNhp) , ribozimas u otras moléculas capaces de inhibir la transcripción y/o traducción. Se prefieren las macromoléculas que tienen un peso molecular de al menos 800 Da, al menos 3000 Da o al menos 5000 ¡Da.
En modalidades preferidas, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable comprende un anticuerpo terapéutico. En determinadas modalidades preferidas, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En determinadas modalidades preferidas, el anticuerpo es un anticuerpo de cadena simple, un anticuerpo quimérico, un ¦ | anticuerpo bifuncional/biespecifico, un anticuerpo humanizado o una combinación de estos. En modalidades preferidas, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en: anticuerpos monoclonales, por ejemplo, Abciximab (ReoPro®, quimérico) , Adalimumab (Humira®, humano) , Alemtuzumab
(Campath®, humanizado) , Basiliximab (Simulect®, ' quimérico) ,
i
Belimumab (Benlysta®, humano) , Bevacizumab , (Avastin®,
humanizado) , Brentuximab vedotin (Adcetris®, ¡ quimérico) ,
Canakinumab (Ilaris®, humano), Cetuximab 1 (Erbitux®, i
quimérico) , Certolizumab pegol (Cimzia®, humanizado) ,
Daclizumab (Zenapax®, humanizado), Denosumab1 (Prolia®, Xgeva®, humano) , Eculizumab (Soliris®, humanizado) ,
Efalizumab (Raptiva®, humanizado) , Gemtuzumab ! (Mylotarg®, i
humanizado), Golimumab (Simponi®, humano), Ibritumomab
i
tiuxetan (Zevalin®, murino) , Infliximab j (Remicade®, quimérico) , Ipilimumab (MDX-101) (Yervoy®,' humano) ,
i
uromonab-CD3 (Orthoclone 0KT3, murino) , , Natalizumab (Tysabri®, humanizado) , Ofatumumab (Arzerra®1, humano) , Omalizumab (Xolair®, humanizado) , Palivizumab (Synagis®, humanizado), Panitumumab (Vectibix®, humano), (Ranibizumab
(Lucentis®, humanizado) , Rituximab (Rituxan®, ' Mabthera®, quimérico), Tocilizumab (o Atlizumab) (Actemra® y ' RoActemra®,
humanizado), Tositumomab (Bexxar®, murino), ' Trastuzumab
i I
(Herceptin®, humanizado) , y anticuerpos biespecificos , por
i
ejemplo, catumaxomab (Removab®, anticuerpo monoclpnal híbrido
de ratón y rata) .
Los agentes activos macromoleculares seleccionados para i
aplicaciones sistémicas incluyen, de modo nb taxativo:
Ventavis® (Iloprost), Calcitonina, Eritropoyetina (EPO) ,
Factor IX, Factor Estimulador de Colonias de Grahulocitos (G-CSF) , Colonia de Macrofagos y Granulocit'os , Factor
Estimulador (GM-CSF) , Hormona del Crecimiento, Insulina, TGF-beta, Interferón Alfa, Interferón Beta, Interferón Gamma,
i
Hormona Segregadora de la Hormona Luteinizante (LHRH) ,
hormona estimuladora de folículos (FSH), Factor Neurotrófico
i
Ciliar, Factor Segregador de la Hormona de Crecimiento (GRF) ,
i
Factor de Crecimiento Similar a la Insulina, Insulinotropina, i
Antagonista del Receptor de Interleucina-1, Intérleucina-3,
Interleucina-4 , Interleucina-6, Factor Estimulador de
i
Colonias de Macrofagos (M-CSF) , Timosina Alfa 1, Inhibidor de Ilb/IIIa, Antitripsina Alfa-1, Anticuerpo Anti-RSV,
palivizumab, motavizumab, y ALN-RSV, Gen Regulador de Transmembrana de la Fibrosis quística1 (CFTR) ,
Desoxirribonuclasa (DNasa) , Heparina, Proteína Incrementadora Bactericida/de Permeabilidad (BPI) , Anticuerpo Anti-
Citomegalovirus (CMV) , Antagonista del Repeptor de
Interleucina-1, y similares, alfa-defensinas (por ejemplo,
proteínas neutrófilas humanas (HNP) : HNP1, 2, 3 y 4; defensinas humanas 5 y 6 (HD5 y HD6) ) , beta-defens'inas (HBD1,
I
i
i
I
2, 3 y 4), o T-defensinas/retrociclinas, análogos de GLP-1 (liraglutida, exenatida, etc.) , anticuerpos de dominio (dAb) ,
acetato de Pramlintida (Symlin), análogos de leptina, Synagis
(palivizumab, Medlmmune) y cisplatino. En 'determinadas
I
modalidades preferidas, el polvo seco inhalable j o partícula
seca inhalable comprende una macromolécula implicada en la señalización intra o intercelular, tal como factor de
crecimiento, una citoquina, una quimioquina o una1 hormona. En
modalidades preferidas, el polvo seco inhalable o partícula
I
seca inhalable comprende una hormona. En determinadas modalidades preferidas, la hormona es insulina. '
I
Los agentes terapéuticos seleccionados útiles para el i
mantenimiento crónico de FQ incluyen
antibióticos/antibióticos de macrólidos, broncodilatadores,
LABA inhalados y agentes para promover la depuración de
¡
secreción de las vías respiratorias. Los ejemplos adecuados de antibióticos/antibióticos de macrólidosi incluyen
tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, ' colistina, j
aztreonam y similares. Otro ejemplo de antibiótico/ macrólido es levofloxacina . Los ejemplos adecuados de broncodilatadores
incluyen agonistas de beta 2 de acción corta inhalados, tales como albuterol y similares. Los ejemplos adecuados de LABA
inhalados incluyen salmeterol, formoterol y similares. Los ejemplos adecuados de agentes para promover la depuración de la secreción de las vías respiratorias incluyen Pulmozima (dornasa alfa, Genentech) solución salina hipertónica, DNasa, heparina y similares. Los agentes terapéuticos seleccionados útiles para la prevención y/o tratamiento de la FQ incluyen VX-770 (Vértex Pharmaceuticals ) y amilorida.
Los agentes terapéuticos útiles seleccionados para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática incluyen Metelimumab (CAT-192) (inhibidor del mAb TGF-ßG, Genzyme) , Aerovant™ (AER001, pitrakinra) (Dual IL-13, antagonista de la proteina IL-4, Aerovance), Aeroderm™ (Aerovant PEGilado, Aerovance) , microARN, ARNi y similares.
En modalidades preferidas, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable comprende un antibiótico, tal como un macrólido (por ejemplo, azitromicina, claritromicina y eritromicina) , una tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, tigeciclina) , una fluoroquinolona (por ejemplo, gemifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y mocifloxacina) , una cefalosporina (por ejemplo, ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima) , una penicilina (por
ejemplo, amoxicilina, amoxxcilina con clavulanato,
ampicilina, piperacilina y ticarcilina) opcionalmente con un
inhibidor de ß-lactamasa (por ejemplo, sulbactam; tazobactam
y ácido clavulánico) , tales como ampiciliná-sulbactam, i
piperacilina-tazobactam y ticarcilina con clavulanato, un
aminoglucósido (por ejemplo, amikacina, arbekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, estreptomicina, tobramicina
y apramicina) , un penem o carbapenem (por ejemplo,; doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem) , un monobactam (por ejemplo,
i
aztreonam) , una oxazolidinona (por ejemplo, |linezolid),
vancomicina, antibióticos glucopéptidos (por ejemplo,
telavancina) , antibióticos para tuberculosis-mycobacterium,
I
tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, colistina, y similares. En una modalidad preferida, el polvo seco
inhalable o partícula seca inhalable comprende leyofloxacina .
En otra modalidad preferida, el polvo seco Inhalable o partícula seca inhalable comprende aztreonam ó una sal
farmacéuticamente aceptable de este (es decir, Cayston®) . En
una modalidad preferida adicional, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable no comprende tobramicina. En otra
modalidad, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable
i
no comprende levofloxacina . En otra modalidad, el polvo seco
j
inhalable o partícula seca inhalable no comprende Cayston®.
i
En modalidades preferidas, el polvo seco iinhalable o
partícula seca inhalable comprende un LABA, ! tales como
salmeterol, formoterol e isómeros (por' ejemplo,
I
arformoterol ) , clenbuterol, tulobuterol, vilanterol
I
(Revolair™) , indacaterol, carmoterol, isoproterenol,
procaterol, bambuterol, milveterol y similares. En una
modalidad preferida adicional, el polvo seco inhalable o i
partícula seca inhalable comprende formoterol. En una i
modalidad preferida adicional, el polvo seco inhalable o
partícula seca inhalable comprende salmeterol. ¡Cuando los
polvos secos se destinan al tratamiento de FQ, los agentes
activos adicionales preferidos son agonistas beta de acción
corta (por ejemplo, albuterol) , antibióticos ejemplo,
levofloxacina) , desoxirribonucleasa I humana recombinante
(por ejemplo, dornasa alfa, también conocida cómo DNAsa) ,
bloqueadores del canal de sodio (por ejemplo, amilorida) y
combinaciones de estos.
I
I
En modalidades preferidas, el polvo seco inhalable o
partícula seca inhalable comprende un LAMA, ¡tales como
tiotropio, glucopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares.
i
En una modalidad preferida adicional, el polvo se|co inhalable
o partícula seca inhalable comprende tiotropio.
i
En modalidades preferidas, el polvo seco inhalable o
partícula seca inhalable comprende un corticostefoide, tales como budesónida, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, i
beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona, y
I
similares. En una modalidad preferida adicional, el polvo
í
seco inhalable o partícula seca inhalablej comprende fluticasona .
I
En modalidades preferidas, el polvo seco 'inhalable o partícula seca inhalable comprende una combinación de dos o más de los siguientes; un LABA, un LAMA y un corticosteroide . En una modalidad preferida adicional, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable comprende fluticasona y
salmeterol. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco inhalable o partícula seca inhalable ' comprende i
fluticasona, salmeterol y tiotropio.
Cuando se administra un agente terapéutico adicional a un paciente con un polvo seco o partículas secas d'escritos en
la presente, el agente y el polvo seco o partículas secas se administran para proporcionar una superposición del efecto
terapéutico del agente terapéutico adicional con la administración del polvo seco o partículas I secas. Por
ejemplo, un LABA como formoterol, o un agonista beta de
acción corta tal como albuterol puede ser administrado al paciente antes de un polvo seco o partícula seca, ( tal como se describe en la presente.
i
En modalidades preferidas, el polvo seco iinhalable o
• I
partícula seca inhalable no comprende un tensioactivo, tales
como L-alfa-fosfatidilcolina dipalmitoil ("DPPC"), difosfatidil glicerol (DPPG) , 1, 2-Dipalmitoil-si)-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS) , 1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) , 1, 2-Distearoil-sri-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), l-palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina i
(POPC), alcoholes grasos, polioxietilen-9-lauril éter, ácidos grasos activos en la superficie, trioleato de sorbitán (Span i
85), glicocolato, surfactina, poloxómeros, ésteres de ácidos i
grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos y azúcares alquilados. i
i
Propiedades de polvos secos y partxculas secas
Las partículas secas de la invención son preferentemente pequeñas y dispersables , y pueden ser ricas en cationes de sodio (Na+) y/o cationes de potasio (K+) . En general, las partículas secas de la invención tienen un VMGD como se midió con HELOS/RODOS a 1.0 bar de alrededor de 10 µ?t? o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.1 µp? a alrededor de 10 um) . Preferentemente, las partículas secas de la invención tienen un VMGD de alrededor de 9 um o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.1 µp? a alrededor 9 µp?) , de alrededor 8 um o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.1 um a alrededor de 8 µp?) , de alrededor de 7 um o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.1 um a alrededor de 7 µp?) , de alrededor de 6 pm o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.1 µ??? a alrededor de 6 µ?t?) , de alrededor de 5 µp? o menos (por ejemplo, menos de 5 µp?, de alrededor de 0.1 um a alrededor de 5 µp?) , de alrededor de 4 µ?t? o menos (por ejemplo, 0.1 µ?? a alrededor de 4 µ??) , de alrededor de 3 um o menos (por ejemplo, 0.1 µp? a alrededor de 3 µ??) , de alrededor de 2 µ?? o menos (por ejemplo, 0.1 µt? a alrededor de 2 \i ) , de alrededor de 1 um o menos (por ejemplo, 0.1 m a alrededor 1 um) , de alrededor de 1 µp? a alrededor de 6 µ??, de alrededor de 1 µp\ a alrededor de 5 um, de alrededor de 1 µ?? a alrededor de 4 µp?, de alrededor de 1
I
µp? a alrededor de 3 µp?, o de alrededor de 1 µ?? a alrededor de i
2 µp?, como se midió con HELOS/RODOS a 1.0 bar.
Los polvos secos inhalables de la invención pueden i
tener propiedades de flujo pobres, tales como propiedades de
flujo volumétricas, por ejemplo, como fue evaluado mediante
el índice de Hausner, como se describe en la presente. Aun
así, sorprendentemente, los polvos son ' altamente
dispersables . Esto es sorprendente porque es sabido que las
propiedades de flujo y capacidad de dispersión se ven
negativamente afectadas por la acumulación o aglomeración de j
partículas. Por lo tanto, fue inesperado que las partículas
que tenían características de flujo pobres, tales como las
características de flujo volumétricas, fueran altamente
dispersables. :
Los polvos secos inhalables pueden tener un índice de
Hausner que es al menos de 1.5, y puede ser al menos de 1.6,
al menos de 1.7, al menos de 1.8, al menos de 1.9, al menos
de 2.0, al menos de 2.1, al menos de 2.2, al menos; de 2.3, al
menos de 2.4, al menos de 2.5, al menos de 2.6 o al menos de
2.7. .
i
i
I
j
Por lo general, las partículas secas de la invención
son dispersables y tienen 1 bar/4 bar y/o 0.5 bar/4 bar y/o
0.2 bar/4 bar y/o 0.2 bar/2 bar de alrededor de j 2.2 o menos
(por ejemplo, de alrededor de 1.0 a alrededor de 2.2) o de
alrededor de 2.0 o menos (por ejemplo, de alrededor de 1.0 a
alrededor de 2.0) . Preferentemente, las partículas secas de
la invención tienen 1 bar/4 bar y/o 0.5 bar/4 bar de
alrededor de 1.9 o menos (por ejemplo, de alrededor de 1.0 a
alrededor de 1.9), de alrededor de 1.8 o menos (por ejemplo,
de alrededor de 1.0 a alrededor de 1.8), de alrededor de 1.7 o menos (por ejemplo, de alrededor de 1.0 a alrededor de
1.7), de alrededor de 1.6 o menos (por ejemplo, de alrededor
de 1.0 a alrededor de 1.6), de alrededor de 1.5 o menos (por
ejemplo, de alrededor de 1.0 a alrededor dé 1.5), de
alrededor de 1.4 o menos (por ejemplo, de alrededor de 1.0 a
alrededor de 1.4), de alrededor de 1.3 o menos (por ejemplo,
menos de 1.3, de alrededor de 1.0 a alrededor de 1.3), de
I
alrededor de 1.2 o menos (por ejemplo, 1.0 a alrededor de
1.2), de alrededor de 1.1 o menos (por ejemplo, 1.0 a
alrededor de 1.1 µp?) o las partículas secas de ía invención
tienen 1 bar/4 bar y/o 0.5 bar/4 bar de alrededor de 1.0.
Preferentemente 1 bar/4 bar y/o 0.5 bar/4 bar sfe miden con
difracción de láser usando un sistema HELOS/RODOS .i
t
De manera alternativa o adicional, las partículas secas inhalables de la invención pueden tener un MMAD de alrededor
í
de 10 micrones o menos, tal como un MMAD de alrededor de 0.5 micrones a alrededor de 10 micrones. Preferentemente, las partículas secas de la invención tienen un MMAD de alrededor de 5 micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 0.5 micrones a alrededor de 5 micrones, preferentemente de alrededor de 1 micrón a alrededor de 5 micrones), de alrededor de 4 micrones o menos (por ejemplo, de ^alrededor de 1 micrón a alrededor de 4 micrones), de alrededor de 3.8 micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de! 1 micrón a alrededor de 3.8 micrones), de alrededor de 3.5 miqrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 3.5 micrones), de alrededor de 3.2 micrones o' menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 3.2 micrones) , de alrededor de 3 micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 3.0 miicrones) , de alrededor de 2.8 micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 2.8 micrones), de alrededor de 2.2
i
micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 2.2 micrones), de alrededor de 2.0 micrones o menos (por ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 2.0 micrones) o de alrededor de 1.8 micrones o menos (por
I
ejemplo, de alrededor de 1 micrón a alrededor de 1.8 micrones) . i
Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y partículas secas inhalables de la invención pueden tener un FPF de menos de alrededor de 5.6 micrones (FPF<5.¡6 µp?) de al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, preferentemente al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 55%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 65%, al menos alrededor de 70%.
Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de alrededor de 5.0 micrones (FPF_DT<5.0 µp\) de al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%,¡ al menos alrededor de 45%, preferentemente al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 65%, jo al menos alrededor de 70%. Alternativa o adicionalmente, i los polvos secos y partículas secas de la invención pueden téner un FPF de menos de alrededor de 5.0 micrones de la dosis emitida
(FPF_DE<5.0 µ??) de al menos alrededor de 45%, preferentemente
i
i
I
al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 65%, al menos alrededor de 70%,, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 80% o al menos alrededor de 85%. Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de alrededor de 3.4 micrones (FPF<3.4, µp?) de al menos alrededor de 20%, preferentemente al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 35%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50% o al menos alrededor de 55%.
Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y partículas secas inhalables de la invención tienen una densidad del polvo asentado de alrededor de 0.1 g/cm3 a alrededor de 1.0 g/cm3. Por ejemplo, las partículas secas dispersables y pequeñas tienen una densidad del polvo asentado de alrededor de 0.1 g/cm3 a alrededor de 0.9 g/cm3, de alrededor de 0.2 g/cm a alrededor de 0.9 g/cm, de alrededor de 0.2 g/cm a alrededor de 0.9 g/cm, de alrededor de 0.3 g/cm a alrededor de 0.9 g/cm, de alrededor de 0.4 g/cm a alrededor de 0.9 g/cm, de alrededor de 0.5 g/cm a alrededor de 0.9 g/cm, o de alrededor de 0.5 g/cm3 a alrededor de 0.8 g/cm3, mayor de alrededor de 0.4 g/cc, mayor ' de alrededor de
0.5 g/cc, mayor de alrededor de 0.6 g/cc, mayor de alrededor
I
de 0.7 g/cc, de alrededor de 0.1 g/cm3 a alrededor de 0.8
1
g/cm3, de alrededor de 0.1 g/cm a alrededor de 0.7 g/cm, de
alrededor de 0.1 g/cm a alrededor de 0.6 g/cm, de alrededor
de 0.1 g/cm a alrededor de 0.5 g/cm, de alrededor1 de 0.1 g/cm a alrededor de 0.4 g/cm, de alrededor de 0.1 g/cm1 a alrededor de 0.3 g/cm, menos de 0.3 g/cm3. En una modalidad preferida,
la densidad del polvo asentado es mayor de alrededor de 0.4
g/cm3. En una modalidad preferida, la densidad del polvo
asentado es mayor de alrededor de 0.5 g/cm3.¡ De manera i
alternativa, la densidad del polvo asentado es menor de alrededor de 0.4 g/cc. '
I I
De manera alternativa o adicionalmente, los polvos
secos y partículas secas inhalables de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente menor de alrededor de
15% en peso de la partícula seca inhalable. Por ejemplo, las
i
partículas secas inhalables de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente menor de alrededor; de 15% en
peso, menor de alrededor de 13% en peso, menor de alrededor
de 11.5% en peso, menor de alrededor de 10% en peso, menor de alrededor de 9% en peso, menor de alrededor de 8% en peso, menor de alrededor de 7% en peso, menor de alrededor de 6% en
peso, menor de alrededor de 5% en peso, menor de alrededor de
4% en peso, menor de alrededor de 3% en peso, menor de
i
alrededor de 2% en peso, menor de alrededor de 1 % en peso o
i
ser anhidras. Las partículas secas inhalables de la invención
pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de
i
alrededor de 6% y mayor de alrededor de 1%, de menos de alrededor de 5.5% y mayor de alrededor de 1.5%, de menos de alrededor de 5% y mayor de alrededor de 2%, de alrededor de
2%, de alrededor de 2.5%, de alrededor de 3%, de alrededor de
i
3.5%, de alrededor de 4%, de alrededor de 4.5%, de alrededor de 5%. (
i
La disolución de los polvos secos inhalables y
I
partículas secas inhalables tras la deposición del polvo o partículas secos en los pulmones puede ser¡ rápida o sostenida. El período de disolución sostenida, en ,un aspecto,
es en la escala de tiempo de los minutos, por ejemplo, la mitad del catión de calcio del lactato de calcio puede ser
i
liberada de la partícula en más de alrededor. de 30 minutos o
I
más de alrededor de 45 minutos. En otro aspecto, j el período
i
de disolución sostenida es sobre una escala de, tiempo de
horas, por ejemplo, la mitad del ión de calcio del lactato de calcio puede ser liberada en más de alrededor de 1 hora, más
de 1.5 horas, más de alrededor de 2 horas, más de alrededor de 4 horas, más de alrededor de 8 horas o más de 'alrededor de
12 horas. En un aspecto adicional, el periodo de disolución
sostenida es sobre un periodo de un día o dos días.
I
Las partículas secas inhalables pueden ser caracterizadas por el contenido cristalino y amorfo de las partículas. Las partículas secas inhalables pueden comprender
una mezcla de contenido amorfo y cristalino, en el que la sal
de cationes metálicos monovalentes, por ejemplo, sal de sodio y/o sal de potasio, está sustancialmente e^n la fase cristalina. Tal como se describe en la présente, las
i
partículas secas inhalables pueden comprender ad cionalmente un excipiente, tal como la leucina, la maltodeXtrina o el
manitol, y/o un agente farmacéuticamente activo. El
excipiente y agente farmacéuticamente activo puede ser independientemente cristalino o amorfo o estar presente en una combinación de estas formas. En algunas modalidades, el excipiente es amorfo o predominantemente amorfo.1 En algunas modalidades, las partículas secas inhalables son
sustancialmente cristalinas. 1
i
Esto proporciona varias ventajas. Por ejemplo, la fase cristalina (por ejemplo, cloruro de sodio cristalino) puede
contribuir a la estabilidad de la partícula seca en el estado i
seco y a las características dispersabilidad, mientras que la
fase amorfa (por ejemplo, el agente activo ' amorfo y/o
excipiente) puede facilitar una absorción del agua y
disolución rápidas de la partícula tras la deposición en el
I
aparato respiratorio. Es particularmente ventajoso cuando las
sales con solubilidades acuosas relativamente altas (tal como
cloruro de sodio) que están presentes en las partículas secas
están en un estado cristalino y cuando las ¡ sales con
I
solubilidades acuosas relativamente bajas (tal como el i
citrato de calcio) están presentes en las partículas secas en
un estado amorfo. ,
i
La fase amorfa puede caracterizarse por, tener una
I
temperatura de transición vitrea alta (Tg) , tal como una Tg de
al menos 100°C, al menos 110°C, 120°C, al menos 125°C, al
menos 130°C, al menos 135°C, al menos 140°C, entre 120°C y
200°C, entre 125°C y 200°C, entre 130°C y 200°C, 'entre 120°C
y 190°C, entre 125°C y 190°C, entre 130°C y 190°C, entre
120°C y 180°C, entre 125°C y 180°C, o entre 130°C y 180°C.
Alternativamente, la fase amorfa se puede caracterizar por
una Tg alta, tal como al menos 80°C o al menos 90°C.
En algunas modalidades, las partículas secas inhalables contienen una fase amorfa rica en excipientes y/o agentes activos y una fase cristalina de sal monovalente (sal de sodio, sal de potasio) y el índice de la fase amorfa con respecto a la fase cristalina (p:p) es de alrededor de 5:95 a alrededor de 95:5, de alrededor de 5:95 a alrededor de 10:90, de alrededor de 10:90 a alrededor de 20:80, de alrededor de 20:80 a alrededor de 30:70, de alrededor de 30:70 a alrededor de 40:60, de alrededor de 40:60 a alrededor de 50:50; de alrededor de 50:50 a alrededor de 60:40, de alrededor de 60:40 a alrededor de 70:30, de alrededor de 70:30 a alrededor de 80:20, o de alrededor de 90:10 a alrededor de 95:5. En otras modalidades, las partículas secas inhalables contienen una fase amorfa y una fase cristalina de sal monovalente y el índice de la fase amorfa con respecto a la partícula en peso (p:p) es de alrededor de 5:95 a alrededor de 95:5, de alrededor de 5:95 a alrededor de 10:90, de alrededor de 10:90
i
a alrededor de 20:80, de alrededor de 20:80 a alrededor de 30:70, de alrededor de 30:70 a alrededor de 40:60, de alrededor de 40:60 a alrededor de 50:50; de alrededor de 50:50 a alrededor de 60:40, de alrededor de 60:40 a alrededor de 70:30, de alrededor de 70:30 a alrededor de 80:20, o de alrededor de 90:10 a alrededor de 95:5. En otras modalidades,
las partículas secas inhalables contienen una fase amorfa y una fase cristalina de sal monovalente y el índicé de la fase
cristalina con respecto a la partícula en peso '(p:p) es de alrededor de 5:95 a alrededor de 95:5, de alrededor de 5:95 a i
alrededor de 10:90, de alrededor de 10:90 a alrededor de 20:80, de alrededor de 20:80 a alrededor de 30:70, de
alrededor de 30:70 a alrededor de 40:60, de alrededor de
40:60 a alrededor de 50:50; de alrededor de 50: 50 ja alrededor
de 60:40, de alrededor de 60:40 a alrededor dé 70:30, de alrededor de 70:30 a alrededor de 80:20, o de Alrededor de
90:10 a alrededor de 95:5. 1
Además de cualquiera de las características y
propiedades descritas en la presente, en cualquier combinación, las partículas secas inhalables pueden tener un calor de disolución que no es altamente exotérmico. Preferentemente, el calor de disolución es determinado
utilizando el líquido iónico de un fluido pulmon'ar simulado
(por ejemplo, como se describe en Moss, O.R. 1979!. Simulants
of lung interstitial fluid. Health Phys . 36, 447-448; o en
Sun, G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 281, L807-L815) a
i
un pH de 7.4 y a 37 °C en un calorímetro isotérmico. Por ejemplo, las partículas secas inhalables pueden tener un
calor de disolución que es menos exotérmico que el calor de
disolución de dihidrato de cloruro de sodio, por ejemplo,
tener un calor de disolución que es mayor de alrededor de -10
kcal/mol, mayor de alrededor de -9 kcal/mol; mayor de alrededor de -8 kcal/mol, mayor de alrededor de -7 kcal/mol,
i
mayor de alrededor de -6 kcal/mol, mayor de alrededor de -5 kcal/mol, mayor de alrededor de -4 kcal/mol, mayor de
alrededor de -3 kcal/mol, mayor de alrededor de -j-2 kcal/mol, mayor de alrededor de -1 kcal/mol o de alrededor de -10 kcal/mol a alrededor de 10 kcal/mol.
i
Los polvos secos y partículas secas inhalables se
I
caracterizan por tener una dosis emitida alta (por ejemplo, CEPM de al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos
55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al' menos 75%,
I
al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos| 95%) de un inhalador de polvo seco cuando se aplica una energía de menos
I
de alrededor de 2 Joules o menos de alrededor de , 1 Joule, o
menos de alrededor de 0.8 Joules, o menos de alrededor de 0.5
i
Joules, o menos de alrededor de 0.3 Joules al inhalador de
t
polvo seco. El polvo seco puede llenar el recipiente de dosis
i
i
i
unitaria, o el recipiente de dosis unitaria puede estar al
menos 10% lleno, al menos 20% lleno, al menos 30% lleno, al
menos 40% lleno, al menos 50% lleno, al menos 60% lleno, al
menos 70% lleno, al menos 80% lleno, o al menos 90% lleno. El
recipiente de dosis unitaria puede ser una cápsula (por
ejemplo, tamaño 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 y 4, con capacidades
i
volumétricas respectivas de 1.37 mi, 950 µ?, 770 µ?, 680 µ?,
480 µ?, 360 µ?, 270 µ? y 200 µ?) . '
Se prevé que las poblaciones de adultos sanos son
capaces de alcanzar energías de inhalación que varían .de los i
2.9 Joules para inhalaciones cómodas a 22 Joules para i
inhalación máxima utilizando los valores pico de velocidad de
flujo de inhalación (PIFR) medidos por Clarke et al. (Journal
of Aerosol Med, 6(2), pág.99-110, 1993) para la velocidad de
flujo Q de dos resistencias de inhalador de 0.02 y 0.055
kPal/2/LPM, con un volumen de inhalación de 2L basado en
documentos de guía de la Agencia de Alimentos y Medicamentos
para inhaladores de polvo seco y en la obra de Tiddens et ál.
(Journal of Aerosol Med, 19(4), pág.456-465, 2006) que halló
I
que los adultos promediaban los 2.2L de volumen inhalado a
través de una variedad de IPS.
j
I
Se prevé que los pacientes con EPOC leve,¡ moderada o grave son capaces de alcanzar energías de inhalación máximas de 5.1 a 21 Joules, de 5.2 a 19 Joules y de 2.3 a 18 Joules, respectivamente. Esto se basa nuevamente en la utilización de valores PIFR medidos para la velocidad de flufjo Q en la ecuación para la inhalación de energía. El PIFR alcanzable para cada grupo es una función de la resistencia del inhalador a través del cual se está inhalando. La obra de
Broeders et ál. (Eur Respir J, 18, p.780-783;, 2001) se utilizó para predecir el PIFR máximo y mínimo álcanzable a través de 2 inhaladores de polvo seco de resistencias de
0.021 y 0.032 kPal/2/LP para cada uno. \
De manera similar, se prevé que los pacientes asmáticos adultos sean capaces de alcanzar energías de 1 inhalación máximas de 7.4 a 21 Joules basándose en las mismas suposiciones que con la población con EPOC y los1 datos PIFR de Broeders et ál.
Los adultos y niños sanos, pacientes ¡ con EPOC, pacientes asmáticos con edades de 5 y más, y pacientes con
FQ, por ejemplo, tienen la capacidad de proporcionar una
'¦ - i
¡
energía de inhalación suficiente como para vaciar y dispersar las formulaciones de polvo seco de la invención. ;
Una ventaja de los aspectos de la invención es la
i
producción de polvos que se dispersan bien a través de una amplia variedad de velocidades ' de flujo y son relativamente independientes de la velocidad de flujo. En determinados aspectos, las partículas y polvos secos de la invención permiten el uso de un IPS simple, pasivo para una población amplia de pacientes. ;
En aspectos preferidos, el polvo seco inhalable comprende partículas secas inhalables que se caracterizan por : 1
1. VMGD a 1 bar como se midió usando ¡ un sistema
HELOS/RODOS de entre 0.5 micrones y 10 micrones, preferentemente de entre 1 micrón y 7 microne;s, entre 1 micrón y 5 micrones, o entre 1 micrón y 3 micrones^;
2. 1 bar/4 bar de 1.6 o menos, preferentemente menos de 1.5, menos de 1.4, menos de 1.3, menos de 1.2( o menos de
1.1 ; y i
i
I
I
I
3. una densidad del polvo asentado de alrededor de
I
0.4 g/cm3 a alrededor de 1.2 g/cm3, 0.5 g/cm3 a alrededor de
1.0 g/cm3, preferentemente entre alrededor de 0.6 g/cm3 y alrededor de 0.9 g/cm .
I
En otros aspectos preferidos, el polvo seco inhalable comprende partículas secas inhalables que se caracterizan por : '
1. V GD a 1 bar como se midió usando j un sistema HELOS/RODOS de entre 0.5 micrones y 101 micrones, preferentemente de entre 1 micrón y 7 micrones, entre 1
micrón y 5 micrones, o entre 1 micrón y 3 micrones!;
2. 1 bar/4 bar de 1.6 o menos, preferentemente menos de 1.5, menos de 1.4, menos de 1.3, menos de 1.2 o menos de 1.1; y
3. MMAD de entre 0.5 y 6.0, entre 1.0 y 5.0 o entre 1.0 y 3.0. ;
En otros aspectos preferidos, el polvo seco inhalable
comprende partículas secas inhalables que se caracterizan por : 1
1. VMGD a 1 bar como se midió usando, un sistema HELOS/RODOS de entre 0.5 micrones y 10 micrones,
preferentemente de entre 1 micrón y 7 micrones, entre 1 micrón y 5 micrones, o entre 1 micrón y 3 micrones;
i
2. 1 bar/4 bar de 1.6 o menos, preferentemente menos
i
de 1.5, menos de 1.4, menos de 1.3, menos de 1.2 o menos de
1.1; y
3. FPF_DT<5.0 pm de al menos 30%, al menos 40%, al i
menos 50% o al menos 60%. . j
En otros aspectos preferidos, el polvo seco inhalable comprende partículas secas inhalables que se caracterizan
por :
1. VMGD a 1 bar como se midió usando un sistema
HELOS/RODOS; menos de 10 micrones, entre 0.5 micrones y 10
I
micrones, entre 1 micrón y 7 micrones, preferentemente entre
1 micrón y 5 micrones o entre 1 micrón y 3 micrones;
2. bar/4 bar de 1.6 o menos, preferentjemente menos de 1.5, menos de 1.4, menos de 1.3, menos de 1.2 o menos de
1.1 y
3. un índice de Hausner mayor de 1.5, mayor de
¡
mayor de 2.1.
En otros aspectos preferidos, el polvo seco inhalable
comprende partículas secas inhalables que se ¡caracterizan
1. una densidad del polvo asentado de alrededor de 0.4 g/cm3 a alrededor de 1.2 g/cm3, 0.5 g/cm3 a alrededor de 1.0 g/cm3, preferentemente entre alrededor de 0.6 g/cm3 y alrededor de 0.9 g/cm .
2. FPF_DT<5.0 µp? de al menos 30% al menos 40%, al menos 50% o al menos 60%.
3. un índice de Hausner mayor de 1.5, mayor de 1.8 o mayor de 2.1.
í
Para cada una de las modalidades preferidas descritas, las partículas secas inhalables descritas en la presente
contienen una sal monovalente; tal como una sal sodio y/o
sal de potasio, por ejemplo, cloruro de sodio,¡ citrato de
sodio, lactato de sodio, sulfato de sodio, ' cloruro de potasio, citrato de potasio o cualquier combinacipn de estas,
en una cantidad de entre alrededor de 1% y alrededor de 20%, entre alrededor de 3% y alrededor de 20%, entre alrededor de
20% y alrededor de 60%, o entre alrededor de. 60% ; y alrededor i
de 99%. Las modalidades preferidas pueden contener
adicionalmente :
I
(a) un agente activo, tal como LABA ejemplo, formoterol, salmeterol) , un agonista beta de ión corta
(por ejemplo, albuterol) , un corticosteroide ejemplo,
fluticasona) , un LAMA (por ejemplo, tiotropio) , antibióticos
(por ejemplo, levofloxacina, tobramicina) , anticuerpos (por
ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas (por ejemplo, insulina) , citoquinas, factores de crecimiento y
i
combinaciones de estos. Cuando los polvos secos se pretenden para el tratamiento de la FQ, los agentes terapéuticos
adicionales preferidos son agonistas beta de acción corta
(por ejemplo, albuterol) , antibióticos (por ejemplo,
levofloxacina) , desoxirribonucleasa humana recómbinante I
(por ej emplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa) ,
bloqueadores de canal de sodio (por ejemplo, amilorida) y combinaciones de estos, en una cantidad de entre alrededor de 0.01% y alrededor de 10%, entre alrededor de 10% y alrededor de 50%, o entre alrededor de 50% y alrededor de 99.9, y puede contener adicionalmente,
(b) un excipiente, tal como leucina, maltodextrina, manitol o cualquier combinación de estos o similares, pueden estar presentes en una cantidad de alrededor de 80% o menos o alrededor de 50% o menos o alrededor de 20% o menos en peso de la partícula seca.
Las partículas secas inhalables y polvos secos descritos en la presente son adecuados para terapias de inhalación. Las partículas secas inhalables pueden ser fabricadas con el material, rugosidad de superficie, diámetro y densidad adecuados para la administración localizada en regiones seleccionadas del sistema respiratorio, tales como la región profunda del pulmón o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, se pueden utilizar partículas secas inhalables de densidad más alta o más grandes para la administración en las vías respiratorias superiores o una mezcla de partículas secas inhalables de
tamaños variables en una muestra, siempre que se puede administrar la misma formulación o una diferente a diferentes
regiones diana del pulmón en una administración.
Debido a que los polvos secos inhalables y partículas
secas inhalables descritos en la presente contienen sales,
I
pueden ser higroscópicas. Por consiguiente, es deseable almacenar o mantener los polvos secos inhalables y las
partículas secas inhalables en condiciones para prevenir la
hidratación de los polvos. Por ejemplo, si es deseáble prevenir la hidratación, la humedad relativa medio de
almacenamiento debería ser menor de 75%, menor de 60%, menor de 50%, menor de 40%, menor de 35%, menor de 30%, menor de 25%, menor de 20%, menor de 15%, menor de 10% o menor de 5%
de humedad. En otras modalidades, el medio de almacenamiento
debería tener entre 20% y 40%, entre 25% y 35%, alrededor de
30%, entre 10% y 20% o alrededor de 15% de humedad. Los i
polvos secos inhalables y partículas secas inhalables pueden ser envasados (por ejemplo, en cápsulas, blisters y viales i
sellados) en estas condiciones.
I
i
En modalidades preferidas, los polvos secos1 inhalables
1
o partículas secas inhalables de la invención poseen
características de aerosol que permiten la administración
efectiva de las partículas secas inhalables en¡ el sistema
respiratorio sin el uso de propulsores.
Las partículas secas de la invención pueden mezclarse
con un ingrediente activo o formularse en conjunto con un
ingrediente activo para mantener la alta capacidad de
dispersión característica de las partículas secás y polvos
secos de la invención.
i
Métodos para preparar los polvos secos y las partículas secas
i
i
I
Las partículas secas y polvos secos inhalables pueden i
ser preparados usando cualquier método adecuado. Muchos métodos adecuados para la preparación de polvos y partículas
secos inhalables son comunes en la técnica e incluyen la
evaporación y emulsión simple y doble de solventes, secado
por atomización, liofilización por atomización (por ejemplo,
la molienda de chorro) , mezclado, extracción de! solventes,
I
evaporación de solventes, separación de fases, coacervación
simple y compleja, polimerización interfacial, métodos
adecuados que implican el uso de dióxido de carbono
supercrítico (C02) , sonocristalización, formación de
i
I
i
aglomerado de nanopartículas y otros métodos: adecuados, incluyendo las combinaciones de estos. Las partículas secas
inhalables pueden ser elaboradas usando métodos para elaborar
microesferas o microcápsulas conocidas en la técnica. Estos i
métodos pueden ser empleados en condiciones que : resultan en
la formación de partículas secas inhalable!s con las propiedades aerodinámicas deseadas (por ejemplo, diámetro aerodinámico y diámetro geométrico) . Si se ' desea, las
partículas secas inhalables con propiedades deseadas, tales como el tamaño y la densidad, se pueden seleccionar usando métodos adecuados, tales como el tamizado.
i
I
Las partículas secas inhalables son preferentemente secadas por atomización. Las técnicas de pecado por
atomización adecuadas se describen en, por ejemplo, K.
asters in "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva
York (1984). En general, durante el secado por atomización,
!
el calor de un gas caliente, como aire o nitrógeno calentado,
I
se utiliza para evaporar un solvente a partir de las microgotas formadas por atomización de una alimentación de
líquido continua. Si se desea, el secado por atomización u
otros instrumentos, por ejemplo, instrumento de molienda de
i
chorro, utilizado para preparar las partículas secas, puede
incluir un medidor de partículas geométrico e linea que i
determina un diámetro geométrico de las partículas secas
inhalables conforme son introducidas, y/o un , medidor de
partículas aerodinámico en línea que determina ¡el diámetro
aerodinámico de las partículas secas inhalables conforme son t
producidas. ,
I
Para el secado por atomización, las , soluciones,
emulsiones o suspensiones que contienen los componentes de i
las partículas secas a ser producidas en un solveijite adecuado
(por ejemplo, solvente acuoso, solvente orgánico,j emulsión o
mezcla acuosa-orgánica) son distribuidas en un recipiente de
secado a través de un dispositivo de atomización. Por
ejemplo, se puede utilizar una boquilla o atomizador rotativo
para distribuir la solución o suspensión en el recipiente de
secado. Por ejemplo, se puede utilizar un atomizador rotativo
que tiene una rueda de 4 o 24 paletas. Los ejemplos de i
secadores por atomización adecuados que pueden equiparse con
I
un atomizador rotativo o una boquilla incluyen, i el secador
por atomización Mobile Minor o el Modelo PSD-1, ambos
fabricados por GEA Group (Niro, Dinamarca) . Las condiciones
de secado por atomización reales variarán dependiendo, en i
parte, de la composición de la solución o suspensión de
secado por atomización y las velocidades de flujo del material. El individuo con conocimientos habituales en la técnica será capaz de determinar las condiciones adecuadas basándose en las composiciones de la solución, emulsión o suspensión que van a secarse por atomización, las propiedades de partícula deseadas y otros factores. En general, la temperatura de entrada del secador por atomización es de alrededor de 90 °C a alrededor de 300 °C, y preferentemente es de alrededor de 220°C a alrededor de 285°C. La temperatura de salida del secador por atomización variará según factores como la temperatura de alimentación y las propiedades de los materiales que se están secando. En general, la temperatura de salida es de alrededor de 50°C a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de 90°C a alrededor de 120°C, o de alrededor de 98°C a alrededor de 108°C. Si se desea, las partículas secas inhalables que se producen pueden ser fraccionadas por tamaño volumétrico, por ejemplo, usando un tamiz, o fraccionadas por tamaño aerodinámico, por ejemplo, usando un ciclón, y/o separarse adicionalmente según la densidad, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
Para preparar las partículas secas inhalables de la invención, en general, se prepara una solución, emulsión o
suspensión que contiene los componentes deseados del polvo seco (es decir, una solución de alimentación) ¡ y seca por atomización en condiciones adecuadas. Preferentemente, la concentración de los sólidos disueltos o suspendidos en la solución de alimentación es de al menos alrededor de 1 g/L, al menos alrededor de 2 g/L, al menos alrededor de 5 g/L, al menos alrededor de 10 g/L, al menos alrededor de 15 g/L, al menos alrededor de 20 g/L, al menos alrededor de 30 g/L, al menos alrededor de 40 g/L, al menos alrededor de, 50 g/L, al menos alrededor de 60 g/L, al menos alrededor de 70 g/L, al menos alrededor de 80 g/L, al menos alrededor de 90 g/L, o al menos alrededor de 100 g/L. La solución de alimentación puede ser proporcionada mediante la preparación de una! solución o suspensión única mediante la disolución u suspensión de componentes adecuados (por ejemplo, sales, excipientes, otros ingredientes activos) en un solvente adecuado. ESI solvente, emulsión o suspensión puede ser preparado usando cualquier método adecuado, tal como la mezcla volumétrica de componentes secos y/o líquidos o la mezcla éstática de componentes líquidos para formar una combinación. Por ejemplo, un componente hidrofílico (por ejemplo, una solución acuosa) y un componente hidrofóbico (por ejemplo, una
i
solución orgánica) pueden combinarse usando un mezclador
estático para formar una combinación. La combinación puede i
luego ser atomizada para producir microgotas, que se secan
para formar partículas secas inhalables. Preferentemente, la
etapa de atomización se lleva a cabo inmediatamente después
de que se combinan los componentes en el mezclador estático.
La solución de alimentación o componentes de la solución de alimentación pueden prepararse usando cualquier solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, | un solvente
acuoso o mezclas de estos. Los solventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen, de modo nó taxativo,
I
alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol^, metanol,
propanol, isopropanol, butanoles y otros. Otros solventes i
orgánicos incluyen, de modo no taxativo, perfluórocarbonos, i
diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo; éter terc- I
butílico de metilo y otros. Los cosolventes que pueden
emplearse incluyen un solvente acuoso y un solvente orgánico, tales como, de modo no taxativo, los solventes orgánicos que se describen anteriormente. Los solventes acuosos incluyen soluciones acuosas y tamponadas. 1
j
I
La solución de alimentación o componentes de la solución de alimentación pueden tener cualquier pH,
viscosidad u otras propiedades que se deseen. Si se desea, se puede agregar un amortiguador de pH al solvente b cosolvente
o a la mezcla formada. En general, el pH de la mezcla varía de alrededor de 3 a alrededor de 8.
Las partículas secas y polvos secos inhalábles pueden ser elaborados y luego separados, por ejemplp, mediante filtración o centrifugación por medio de un ciclón, para
proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada . Por ejemplo, más de alrededor del
30%, más de alrededor del 40%, más de alrededor del 50%, más de alrededor del 60%, más de alrededor del 7?%, más de
alrededor del 80%, o más de alrededor del 90% de las
I
partículas secas inhalábles en una muestra pueden tener un
diámetro dentro de un rango seleccionado. ; El rango seleccionado dentro del cual entra un porcentaje determinado de las partículas secas inhalábles puede ser, por ejemplo,
I
cualquiera de los rangos de tamaño descritos en lja presente, tal como un VMGD de entre alrededor de 0.1 y alrededor de 3
I
micrones o un VMGD de entre 0.5 y alrededor de 5 micrones.
La invención también se refiere a polvos secos inhalábles o partículas secas inhalábles producidas mediante
la preparación de una solución, emulsión o suspensión de alimentación y secado por atomización de la 'solución de alimentación según los métodos descritos en la presente. La solución de alimentación se puede preparar, ejemplo,
utilizando (a) una sal monovalente, tal como cloruro de sodio o cloruro de potasio, en una cantidad de alrededor de 1% a 100% en peso (por ejemplo, de solutos totales utilizados para preparar la solución de alimentación) , un excipiente, tal como la leucina, en una cantidad de alrededor de10% a 99% en
I
peso (por ejemplo, de solutos totales utilizados para preparar la solución de alimentación) y un
agente farmacéuticamente activo en una cantidad de alrededor de 0.001% a 99% en peso (por ejemplo, de solutos totales utilizados para preparar la solución de alimentación) y uno o más solventes adecuados para la disolución del soluto y la formación de la solución de alimentación.
I
Cualquier método adecuado puede ser utilizado para el mezclado de los solutos y solventes para preparar soluciones
i
de alimentación (por ejemplo, mezcla estática, mezcla volumétrica) . Si se desea, los componentes adicionales que causan o facilitan la mezcla pueden incluirse en ¡la solución de alimentación. Por ejemplo, el dióxido de carbono produce
burbujeo o efervescencia y, por lo tanto, puede servir para promover la mezcla física del- soluto y los solventes. Varias sales de carbonato o bicarbonato pueden producir el mismo efecto que produce el dióxido de carbono y, por lo tanto, pueden ser utilizadas en la preparación de las soluciones de alimentación de la invención.
En una modalidad, los polvos secos inhalables o partículas secas inhalables de la invención pueden ser producidas a través de una reacción de intercambio de iones. En determinadas modalidades de la invención, dos soluciones saturadas o subsaturadas se introducen en un mezclador estático con el fin de obtener una solución saturada o supersaturada luego de la mezcla estática. Preférentemente, la solución obtenida luego de la mezcla es supersaturada. La solución obtenida luego de la mezcla puede estar supersaturada en todos los componentes o supersaturada en uno, dos o tres de los componentes.
Las dos soluciones pueden ser acuosas u orgánicas, pero son preferentemente sustancialmente acuosas. Cuando el agente activo se disuelve en un solvente orgánico, entonces una solución de alimentación puede ser orgánica mientras que la
otra puede ser acuosa, o ambas soluciones de ¡alimentación pueden ser orgánicas. La solución obtenida luego 'de la mezcla
estática se introduce luego en la unidad de atomización de un secador por atomización. En una modalidad preferida, la
solución obtenida luego de la mezcla estática se introduce de
inmediato dentro de la unidad de atomización. Algunos
ejemplos de una unidad de atomización incluyen una boquilla de dos fluidos, un atomizador rotativo o una ! boquilla a
i
presión. Preferentemente, la unidad de atomización es una
I
boquilla de dos fluidos. En una modalidad, la boquilla de dos fluidos es una boquilla de mezcla interna, lo que significa que el gas impacta en el liquido introducido antes de salir por el orificio más externo. En otra modalidad, ¡la boquilla
de dos fluidos es una boquilla de mezcla externa, lo que
I
significa que el gas impacta en el liquido introducido luego
de salir por el orificio más externo. ,
El diámetro de las partículas secas inhalables, por ejemplo, su VMGD, se puede medir usando un instrumento de detección de zona eléctrica, como un Multisizer líe, (Coulter
Electronic, Luton, Beds, Inglaterra) o un instrumento de
difracción de láser, tal como un sistema HELOS ^ (Sympatec,
Princeton, NJ) o un sistema Mastersizer ¡ ( alvern,
j
Worcestershire, RU) . En la técnica se conocen otros instrumentos para medir el diámetro geométrico de la partícula. El diámetro de las partículas secas inhalables en
i
una muestra variará según factores tales como la| composición de la partícula y los métodos de síntesis. La distribución
del tamaño de las partículas secas inhalables en ^ una muestra se puede seleccionar para que permita la deposición óptima
dentro de sitios seleccionados como objetivo dentro del i
sistema respiratorio.
,
Experimentalmente, el diámetro aerodinámico se puede
I
determinar usando medidas del tiempo de vuelo 1 (TDV) . Por
I
ejemplo, se puede utilizar un instrumento^ como el espectrómetro Aerosol Particle Sizer (APS) (TSI Inc.,
Shoreview, MN) para medir el diámetro aerodinámico. El APS mide el tiempo que les lleva a las partículas secas
i
inhalables individuales pasar entre dos rayos láselr fijos.
I
El diámetro aerodinámico también puede ser ; determinado
experimentalmente usando directamente métodos de
sedimentación por gravedad, en los que se mide el1 tiempo que i
requiere una muestra de partículas secas inhalables para sedimentar una determinada distancia. Los métodos] indirectos
i
i
para medir el diámetro aerodinámico medio de masa incluyen los métodos del impactador de cascada Andersen (ACI) y el impactador en liquido de múltiples etapas ( $LI). En la
técnica se conocen los métodos e instrumentos para medir el
diámetro aerodinámico de la partícula.
La densidad del polvo asentado es una medida de la densidad de masa de la envoltura que caracteriza a una partícula. La densidad de masa de envoltura de una partícula i
de forma estadísticamente isotrópica se define como la masa
de la partícula dividida entre el volumen de envoltura
I
esférico mínimo dentro del cual puede envolverse. Las características que pueden contribuir a una densidad del
polvo asentado baja incluyen textura de superficie irregular, alta adhesividad de la partícula y estructura , porosa. La densidad del polvo asentado puede medirse usando instrumentos conocidos por los expertos en la técnica, tales como el Dual
Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester
(Vankel, NC) , un instrumento GeoPyc™ (Micrometrics Instrument j
Corp., Norcross, GA) , o el SOTAX Tap Tap Density Tester modelo TD2 (SOTAX Corp., Horsham, PA) . La densida'd del polvo
asentado puede ser determinada utilizando el , método de
Densidad Volumétrica y Densidad del Polvo Asentado' de la USP,
convención de farmacopea de los Estados Unidos Rockville, MD, suplemento 10°, 4950-4951, 1999. '
i
La fracción de partículas finas puede ser utilizada
como una manera de caracterizar el rendimiento en aerosol de
I
un polvo disperso. La fracción de partículas finas describe la distribución del tamaño de partículas secas inhalables
suspendidas en el aire. El análisis gravimétricoj utilizando
un Impactador de Cascada, es un método de medir la
distribución del tamaño, o fracción de partículas finas, de partículas secas inhalables suspendidas en el aire. El ACI es un Impactador de ocho etapas que puede separar aerosoles en
I
nueve fracciones distintas según el tamaño aerodinámico. Los
límites de tamaño de cada etapa dependen de la velocidad de
flujo a la cual se opera el ACI. El ACI está cqmpuesto por muchas etapas que consisten en una serie de boquillas (es decir, placa de inyección) y una superficie de ¡impacto (es decir, un disco de impacto) . En cada etapa una orriente de
aerosol pasa a través de las boquillas e impacta en la
superficie. Las partículas secas inhalables en lia corriente de aerosol con una inercia lo suficientemente grande impactarán en la placa. Las partículas secas inhalables más i
pequeñas que no tienen una inercia suficiente , como para
impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y serán arrastradas a la siguiente etapa. Cada etapa sucesiva del ACI tiene una velocidad de aerosol más alta en las boquillas, de manera que las partículas secas inhalables más pequeñas puedan ser recogidas en cada etapa sucesiva.
Si se desea, también se puede usar un ACI colapsado de dos etapas para medir la fracción de partícula fina. El ACI colapsado de dos etapas consiste solo en las dos etapas superiores 0 y 2 del ACI de ocho etapas, así como también en el filtro de recolección, y permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas. Específicamente, se calibra un ACI colapsado de dos etapas de manera que la fracción de polvo que se recoge en la etapa dos está compuesta por partículas secas inhalables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5.6 micrones y más de 3.4 micrones. La fracción de polvo que pasa la etapa dos y se deposita en el filtro de recolección final está compuesta, por lo tanto, por partículas secas inhalables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3.4 micrones. El flujo , de aire en dicho calibrado es aproximadamente 60 L/min. Se ha demostrado que la FPF(<5.6) se correlaciona con la fracción de polvo que es capaz de alcanzar los pulmones del paciente, mientras que
se ha demostrado que la FPF(<3.4) se correlaciona con la
fracción de polvo que alcanza la región profunda del pulmón
de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador
cuantitativo que puede ser utilizado para la optimización de
las particulas. I
i
i
Se ha demostrado que la FPF(<5.6) se correlaciona con
i
la fracción de polvo que es capaz de ingresar en el pulmón
del paciente, mientras que se ha demostrado que la FPF(<3.4)
se correlaciona con la fracción de polvo que j alcanza la región profunda del pulmón de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que
puede ser utilizado para la optimización de las pa'rticulas.
I
Se puede utilizar un ACI para estimar la dosis emitida, que en la presente se llama dosis recuperada gravimétrica y i
dosis recuperada analítica. "Dosis recuperada gravimétrica"
i
se define como el índice del polvo pesado en losi filtros de todas las etapas del ACI con respecto a la dosis nominal.
"Dosis recuperada analítica" se define como eli índice de
polvo recuperado del enjuague y análisis de todas las etapas, todos los filtros de las etapas y el puerto de inducción del ACI con respecto a la dosis nominal. La FPF_DT(<5.0) es el
índice de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5.0 µ?? en el ACI con respecto ¡ a la dosis
nominal. La FPF_RD(<5.0) es el índice de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5.0 µp? en
el ACI con respecto a la dosis recuperada gravimétrica o la
dosis recuperada analítica. j
Otra manera de estimar la dosis emitida es determinar
cuánto polvo deja su recipiente, por ejemplo,; cápsula o blíster, tras el accionamiento de un inhalador de polvo seco (IPS) . Esto toma en cuenta el porcentaje que dejaj la cápsula, pero no toma en cuenta cualquier polvo que se deposite en el
IPS. La masa de polvo emitido es la diferencia en el peso de
la cápsula con la dosis antes del accionamiento del inhalador y el peso de la cápsula luego del accionamiento del
inhalador. Esta medida puede llamarse masa del polvo emitido
por la cápsula (CEPM) o a veces llamada "peso por 'disparo" .
Un Impactador en Líquido de Múltiples Etapás (MSLI) es i
I
otro dispositivo que puede utilizarse para medir la fracción de partículas finas. El MSLI funciona según los mismos
principios que el ACI, aunque en vez de ocho etapas, el MSLI
i
tiene cinco. Adicionalmente, cada etapa del MSLI consiste en
una frita de vidrio empapada con etanol en vez de una placa sólida. La etapa empapada se utiliza para evitar que la i
partícula rebote y vuelva a ser arrastrada, Ib que puede ocurrir cuando se usa el ACI. '
La distribución geométrica del tamaño de la partícula
puede ser medida para el polvo seco inhalable íuego de ser emitida desde un inhalador de polvo seco (IPS) por medio del
uso de un instrumento de difracción de láser tial como el
I
Spraytec de alvern. Con el adaptador del inhalador en la
configuración de banco estrecho, se hace un sello hermético
I
al IPS, causando que el aerosol de salida pase
perpendicularmente a través del rayo láser como un flujo i
interno. De esta manera, las velocidades de flujo conocidos pueden ser arrastradas a través del IPS mediante, presión al
vacío para vaciar el IPS. La distribución geométrica del tamaño de la partícula resultante del aerosol se mide por
medio de fotodetectores con muestras típicamente tomadas a i
1000 Hz a lo largo de la duración de la inhalación y DV50,
GSD, FPF<5.0 µta fueron medidos y promediados a lo largo de la duración de la inhalación.
La invención también se refiere a un 1 polvo seco
i
inhalable o partículas secas inhalables producidas mediante el. uso de cualquiera de los métodos descritos en la presente.
i
Las partículas secas inhalables de la invención pueden
i
también ser caracterizadas por la estabilidad fisicoquímica de las sales o los excipientes que componen a las partículas secas inhalables. La estabilidad fisicoquímica de las sales constituyentes puede afectar las características j importantes de las partículas inhalables, incluyendo la vida útil, las condiciones de almacenamiento adecuadas, 'medios de administración aceptables, compatibilidad biológica y efectividad de las sales. La estabilidad química puede ser evaluada mediante el uso de técnicas conocidas en , la técnica. Un ejemplo de una técnica que puede ser utilizada para evaluar la estabilidad química es la cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) . Las¡ partículas secas inhalables de la invención incluyen sales que son por lo general estables durante un período largo de tiempo.
Si se desea, las partículas secas y los polvos secos
I
inhalables descritos en la presente pueden , procesarse adicionalmente para aumentar la estabilidad. Una
característica importante de los polvos secos farmacéuticos es si son estables en diferentes condiciones de temperatura y humedad. Los polvos inestables absorberán la humedad del ambiente y se aglomerarán, alterando por lo tanto la distribución del tamaño de partícula del polvo.
Se pueden usar excipientes, tal como maltodextrina, para crear partículas y polvos más estables. Por ejemplo, la maltodextrina puede actuar como un estabilizador, de la fase amorfa e inhibir los componentes para convertirlos de un estado amorfo a un estado cristalino. De manera alternativa, se puede emplear una etapa postproceso para ayudar a las partículas a través del proceso de cristalización en una manera controlada (por ej . , en el filtro del producto a humedad elevada) con el polvo resultante, que puede ser potencialmente procesado además para restaurar su dispersabilidad si se forman aglomerados durante1 el proceso de cristalización, tal como pasando las partículas a través de un ciclón para desarmar los aglomerados. Otro enfoque posible es optimizar las condiciones de la formulación o el proceso que conlleva a la elaboración de partículas que son más cristalinas y, por lo tanto, más estables. Otro enfoque es usar diferentes excipientes, o diferentes niveles de los
excipientes actuales para intentar elaborar ' formas más
estables de las sales.
Uso y métodos terapéuticos
1
Los polvos secos inhalables y las partículas secas
inhalables de la presente invención son! para la
administración en el aparato respiratorio. La administración
en el aparato respiratorio puede ser para la actividad local
del agente farmacéuticamente activo administrado o para
i
actividad sistémica. Por ejemplo, los polvos secos inhalables
i
pueden administrarse en la cavidad nasal o en las vías
respiratorias superiores para proporcionar, pór ejemplo,
i
actividad antiinflamatoria, antiviral o antibacteriana en la
cavidad nasal o en las vías respiratorias superiores. Los
polvos secos inhalables pueden administrarse en la región
profunda del pulmón para proporcionar actividad local en el
pulmón o para su absorción en la circulación sistémica. La
i
administración sistémica de determinados) agentes
farmacéuticamente activos a través del pulmón es
particularmente ventajosa para agentes que experimentan
metabolismo de primer paso (por ej . , en el hígado) seguida de la administración oral.
Los polvos secos inhalables y las partículas secas inhalables de la presente invención también pueden ser para la administración en la cavidad bucal. La administración en la cavidad bucal puede ser para la actividad local del agente farmacéuticamente activo administrado o paré actividad sistémica. Por ejemplo, los polvos secos inhalables pueden administrarse en la cavidad bucal para proporcionar, por ejemplo, actividad antiinflamatoria, antiviral o antibacteriana en la cavidad bucal.
Los polvos secos y las partículas secas de invención
pueden administrarse a un sujeto que lo necesita para la administración sistémica de un agente farmacéuticamente
i
activo, tal como para tratar una enfermedad infecciosa o enfermedad metabólica.
Los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden administrarse a un sujeto que lo necesita para el tratamiento de enfermedades respiratorias 1 (por ej . , pulmonares), tal como infección por virus ¡ sincitial respiratorio, fibrosis idiopática, deficiencia de alfa-1-antitripsina, asma, hiperreactividad de ¦ las vías respiratorias, alergias de estación, broríquiectasia,
bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, fibrosis quistica y similares, y para el tratamiento
y/o prevención de exacerbaciones agudas de estas enfermedades
I
crónicas, tales como exacerbaciones causadas por¡ infecciones
virales (por ej . , virus de la influenza, virus de la
parainfluenza, virus sincitial respiratorio, 1 rinovirus, i
adenovirus, metapneumovirus, virus de Coxsackie^ echovirus, coronavirus, virus del herpes, citomegalovirus y' similares),
infecciones bacterianas (por ej . , Streptococcus I pneumoniae,
I
que es comúnmente conocido como neumococo, Staphylococcus aureus, Burkholderis ssp. , Streptococcus ' agalactias,
i
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
Í
Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, , Pseudomonas aeruginosa , Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila^ Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis , Bordetellá pertussis , y similares), infecciones fúngicas (por ej . , \Histoplasma capsulatum , Cryptococcus neoformans, Pneumocystis j iroveci ,
Coccidioides immitis, y similares) o infecciones parasitarias (por ej . , Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, y
similares) , o alérgenos e irritantes ambientales (por ej . ,
aeroalérgenos , incluyendo polen y caspa de gato, partículas suspendidas en el aire y similares) .
Los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden administrarse a un sujeto que lo necesita para el
tratamiento y/o prevención y/o disminución del contagio de
enfermedades infecciosas del aparato respiratorio!, tales como
neumonía (incluyendo, neumonía adquirida en la comunidad,
neumonía nosocomial (neumonía adquirida en el hospital, NAH; neumonía asociada al cuidado de la salud, NACS) , neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) ) , traquéobronquitis
asociada a la ventilación mecánica (TAVM) , bronquitis, crup
(por ejemplo, crup post-intubación y crup infeccioso) ,
I
tuberculosis, influenza, resfrío común e infecciones virales
(por ej . , virus de la influenza, virus de la parainfluenza,
I
virus sincitial respiratorio, rinovirus, (adenovirus, metapneumovirus, virus de Coxsackie, echovirus, coronavirus,
virus del herpes, citomegalovirus y similares), ¡ infecciones bacterianas (por ej . , Streptococcus pneumoniae, que es
comúnmente conocido como neumococo, Staphylococcus aureus,
Burkholderis ssp., Streptococcus agalactiae, '^Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, ! Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa , Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae,,] Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila , Serratia marcescens, Mycobacteríum tuberculosis, Bordetella pertussis , y
similares), infecciones fúngicas (por ej . , t Histoplasma capsulatum , Cryptococcus neoformans, Pneumocystis j iroveci , Coccidioides immitis, y similares) o infecciones parasitarias (por ej . , Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, y similares), o alérgenos e irritantes ambientales (por ej . , aeroalérgenos, partículas suspendidas en él aire y similares) .
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar enfermedades pulmonares, tales (como asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, alergias de estación, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y similares, que comprende administrar en el aparato respiratorio de un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de partículas secas o polvo seco inhalables, como se describe en la presente.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de exacerbaciones agudas de una enfermedad pulmonar crónica, tales como asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, alergias de estación, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quistica y similares, que comprende administrar en el aparato
respiratorio de un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz
de partículas secas o polvo seco inhalables, comoi se describe
en la presente.
i
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de ¡enfermedades cardiovasculares, trastornos autoinmunitarios , rechazos de i
trasplantes, trastornos autoinmunitarios, asma ¡ relacionado
i
con las alergias, infecciones y cáncer. Por ejemplo, la invención proporciona un método para el tratamiento o
I
prevención de la osteoporosis posmenopáusica,1 síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), hemoglobinuria
paroxística nocturna, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, ; esclerosis
múltiple y degeneración macular. Por ejemplo, ' los polvos
secos o partículas secas de la invención se formulan en
conjunto o se mezclan con anticuerpos terapéuticos como se describe en la presente. Los polvos secos formulados en conjunto o mezclados se le pueden administrar 'luego a un
sujeto que necesita terapia o prevención. ;
j
En determinados aspectos, la invención proporciona un
i
método para el tratamiento o prevención del cáncer, tales
como leucemia mieloide aguda, leucemia de células B, linfoma no-Hodgkin, cáncer de mama (por ej . , con sobreéxpresión de i
HER2/neu) , glioma, carcinomas de células escamosas, cáncer colorrectal, linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) , linfoma de Hodgkin, cáncer de cabeza y cuello, leucemia mielógena aguda (LMA) , melanoma y leucemia i linfocitica
I
crónica (LLC) . De manera alternativa o además, la invención j
proporciona un método para el tratamiento o prevención del cáncer mediante terapia antiangiogénica contra el' cáncer. Por ejemplo, los polvos secos o partículas secas de invención
se formulan en conjunto o se mezclan con ¡ anticuerpos
I
terapéuticos como se describe en la presente. Los anticuerpos terapéuticos pueden ser anticuerpos específicos ¡del cáncer,
tales como anticuerpos monoclonales humanizados1, por ej . , gemtuzumab, alemtuzumab, trastuzumab, ijiimotuzumab, bevacizumab, o un anticuerpo monoclonal quimérico, por ej . , rituximab y cetuximab. Los polvos secos formulados en
I
conjunto o mezclados se le pueden administrar ¡luego a un sujeto que necesita terapia o prevención.
i
i
i
I
i
En determinados aspectos, la invención proporciona un
método para el tratamiento o prevención de la ¡inflamación,
tal como artritis reumatoide, enfermedad de Cróhn, colitis
ulcerosa, rechazo agudo de trasplantes de riñon, asma
alérgica moderada a grave. Por ejemplo, los polvos secos o
partículas secas de la invención se formulan en conjunto o se
mezclan con anticuerpos terapéuticos como se describe en la
presente. Los anticuerpos terapéuticos pueden ser anticuerpos
específicos de la inflamación, tales como anticuerpos
I
monoclonales quiméricos, por ej . , infliximab, basiliximab,
anticuerpos monoclonales humanizados, por ej . , j daclizumab,
omalizumab, o anticuerpos humanos, por ej . , adal!imumab. Los i
polvos secos formulados en conjunto o mezclados se le pueden
I
administrar luego a un sujeto que necesita terapia o
prevención. 1
En determinados aspectos, la invención proporciona un
i
método para el tratamiento o prevención de infecciones por
VSR en niños. Por ejemplo, los polvos secos O í partículas
¡
secas de la invención se formulan en conjunto o i se mezclan
con anticuerpos terapéuticos como se describe en la presente.
Los anticuerpos terapéuticos pueden ser anticuerpos
i
específicos de infección por VSR, tales como el , anticuerpo
I
I
j
raonoclonal humanizado palivizumab, que inhibe una' proteina de
i
fusión (F) del VSR. Los polvos secos formulados en conjunto o mezclados se le pueden administrar luego a un1 sujeto que necesita terapia o prevención de infección por VSR.
j
En determinados aspectos, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de la diabetes. Por ejemplo, los polvos secos o partículas secas de la invención se formulan en conjunto o se mezclan con insulina como se describe en la presente. Los polvos secos formulados en conjunto o mezclados se le pueden administrar ^luego a un sujeto que necesita terapia de insulina o prevencijón.
i
I
I
Las partículas secas o polvos secos inhalables pueden administrarse en el aparato respiratorio de un sujeto que lo necesita usando cualquier método adecuado, tal como técnicas de instilación y/o un dispositivo de inhalación, tal como un
i
inhalador de polvo seco (IPS) o inhalador de dosis medida (IDM) . Se encuentran disponibles una cantidad de ¡ IPS, tales como los inhaladores descritos en las ¡ patentes
i
estadounidenses N° 4,995,385 y 4,069,819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, R.U.), Rotahalers®, Diskhaler® ¡y Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina
del Norte) , FlowCapss® (Hovione, Loures, Portugal) , Inhalators® (Boehringer-Ingelheim, Alemania) , Aerolizer® (Novartis, Suiza) , RS-01 de alta resistencia y baja resistencia (Plastiape, Italia) , y otros conocidos por los expertos en la técnica.
Generalmente, los dispositivos de inhalación (por ej . , IPS) son capaces de administrar una cantidad máxima de polvo seco o partículas secas en una única inhalación, lo que se relaciona con la capacidad de los blísteres, cápsulas (por ej . , tamaño 000, 00, 0E, 0, 1,2, 3 y 4, con capacidades volumétricas respectivas de 1.37 mi, 950 µ?, 770 µ?, 680 µ?, 480 µ?, 360 µ?, 270 µ? y 200 µ?) u otros medios que contienen partículas secas o polvos secos dentro del inhalador. Por consiguiente, la administración de una dosis deseada o cantidad eficaz puede requerir una o más inhalaciones. Preferentemente, cada dosis que se administra a un sujeto que lo necesita contiene una cantidad eficaz de partículas secas o polvos secos inhalables y se administra usando, no más de alrededor de 4 inhalaciones. Por ejemplo, cada dosis de partículas secas o polvos secos inhalables puede administrarse en una inhalación única o 2„ 3 o 4 inhalaciones. Las partículas secas o polvos secos inhalables
se administran preferentemente en una etapa única activada por la respiración, usando un IPS activado por la
respiración. Cuando se usa este tipo de dispositivo, la i
energía de la inhalación del sujeto dispersa las partículas
secas inhalables y las lleva al aparato respiratorio.
i
i
Las partículas secas o polvos secos inhalables se pueden administrar mediante inhalación a un área deseada
i
dentro del aparato respiratorio, según se desee. Es sabido
que las partículas con un diámetro aerodinámico de alrededor
de 1 micrón a alrededor de 3 micrones pueden administrarse en la región profunda del pulmón. Los diámetros aerodinámicos más grandes, por ejemplo, de alrededor de 3 micrones a alrededor de 5 micrones pueden administrarse en las vías
respiratorias centrales y superiores.
Para los inhaladores de polvo seco, la deposición de la cavidad oral está dominada por el impacto por inercia y así caracterizada por el número de Stokes del aerosol.; (DeHaan et
al. Journal of Aerosol Science, 35 (3), 309-331, ¡2003). Para
geometría del inhalador equivalente, patrón de respiración y
geometría de la cavidad oral, el número de Stokes, y así la deposición de la cavidad oral, se ve primariamente afectada
i
I
I
por el tamaño aerodinámico del polvo inhalado. Por lo tanto, los factores que contribuyen a la deposición oralj de un polvo
incluyen la distribución del tamaño de las| partículas individuales y la capacidad de dispersión del polvo. Si el
I MMAD de las partículas individuales es muy grande, por ej . , por encima de 5 um, entonces un porcentaje en aumento del i
?
polvo se depositará en la cavidad oral. Asimismo, si un polvo i
tiene baja dispersabilidad, indica que las partículas saldrán
del inhalador de polvo seco e ingresarán a la cavidad oral
i
como aglomerados. El polvo aglomerado actuará aerodinámicamente como una partícula individual j tan grande como el aglomerado, por lo tanto, incluso si las partículas
individuales son pequeñas (por ej . , MMAD de 5 I micrones o menos) , la distribución del tamaño del polvo inhalado puede
I
tener un MMAD de más de 5 µp, lo que lleva a una deposición mejorada en la cavidad oral.
Por . lo tanto, es deseable tener un polvo en el que las
partículas son pequeñas (por ej . , MMAD de 5 micrones o menos,
I
por ej . , entre 1 y 5 micrones), y son altamente dispersables (por ej . , 1 bar/4 bar o de manera alternativa, 0.¡5 bar/4 bar de 2.0, y preferentemente menos de 1.5) . Más preferentemente, el polvo seco inhalable está compuesto por partículas secas
inhalables con un MMAD entre 1 y 4 micrones o 1 a |3 micrones,
I
i
I
y tienen un 1 bar/4 bar de menos de 1.4, o menos de 1.3, y
i
más preferentemente menos de 1.2.
El diámetro geométrico absoluto de partículas
medidas a 1 bar usando el sistema HELOS no es fundamental, siempre y cuando la densidad de masa de la envoltura de la i
partícula sea suficiente, de manera que el MMAD se encuentre
I
en uno de los intervalos indicados anteriormente, donde el
MMAD es el VMGD por la raíz cuadrada de la densidad de masa
I
de la envoltura (MMAD = VMGD*raíz cuadrada (densidad de masa de la envoltura) ) . Si se desea administrar una dosis unitaria elevada del agente farmacéuticamente activo : usando un recipiente de dosificación de volumen fijo, entonces, se i
desean partículas de densidad de envoltura mayor. La densidad
de masa de envoltura alta permite que más masa de polvo esté
contenida en el recipiente de dosificación de volumen fijo. Las densidades de masa de envoltura preferibles ;son mayores
que 0.1 g/cc, mayores que 0.25 g/cc, mayores que 0.4 g/cc, mayores que 0.5 g/cc, mayores que 0.6 g/cc, mayores que 0.7 g/cc y mayores que 0.8 g/cc. ¦
Los polvos y partículas secos inhalables de la invención pueden emplearse en composiciones adecuadas para la
administración de fármacos a través del sistema respiratorio.
Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir mezclas de
i
las partículas secas inhalables de la invención ¡y una o más í
partículas o polvos secos adicionales, tales como partículas
o polvos secos que contienen otro agente activo, o que i
consisten en . o consisten esencialmente en iuno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. :
Los polvos y partículas secos inhalables adecuados para su uso en los métodos de la invención pueden viajar a través
de las vías respiratorias superiores (es decir, la orofaringe y la laringe) , las vías respiratorias inferiores, que
incluyen la tráquea seguida por bifurcaciones1 hacia los bronquios y bronquiolos, y a través de los > bronquiolos terminales, que a su vez se dividen en , bronquiolos
respiratorios que luego conducen a la zona respiratoria
final, los alvéolos o la región profunda del pulmón. En una modalidad de la invención, la mayor parte de la masa de los i
polvos o partículas secos inhalables se deposita en la región profunda del pulmón. En otra modalidad de la invención, la administración es principalmente en las vías respiratorias
centrales. En otra modalidad de la invención, la administración es en las vías respiratorias superiores.
Los polvos secos y partículas secas inhalables de la invención pueden administrarse mediante inhalación en varias partes del ciclo respiratorio (por ej . , flujo laminar en la respiración media) . Una ventaja de la alta capacidad de dispersión de los polvos secos y las partículas secas de la invención es la habilidad de direccionar la deposición en el aparato respiratorio. Por ejemplo, la administración controlada por la respiración de soluciones nebulizadas es un desarrollo reciente en la administración de aerosol líquido (Dalby et ál. en Inhalation Aerosols, editado1 por Hickey 2007, p. 437). En este caso, se liberan microgotas nebulizadas solo durante ciertas partes del ciclo respiratorio, Para la administración en la región profunda del pulmón, se liberan microgotas en el comienzo del ciclo de inhalación, mientras que para la deposición de las vías respiratorias centrales, se liberan más tarde en la inhalación .
Los polvos altamente dispersables de la invención pueden proporcionar ventajas para direccionar el tiempo de administración del fármaco en el ciclo respiratorio y también la ubicación en el pulmón humano. Debido a que los polvos secos inhalables de la invención pueden dispersarse
fácilmente, tal como en una fracción de un acto de inhalación
I
típico, el tiempo de la dispersión del polvo puede
controlarse para administrar un aerosol en momentos específicos durante la inhalación. j
Con un polvo altamente dispersable, la dosis completa
1
de aerosol puede dispersarse en la parte del comienzo de la i
inhalación. Mientras que la velocidad de flujo de la
1
inhalación del paciente aumenta hasta la velocidad de flujo i
de inhalación pico, un polvo altamente dispersable comenzará a dispersarse ya al comienzo aumento
y se podrá dispersar completamente una dosis en| la primera
parte de la inhalación. Dado que el aire que se inhala al j
comienzo de la inhalación se ventilará profundamente en los
pulmones, es preferible dispersar la mayoría del aerosol en la primera parte de la inhalación para la deposición en la región profunda del pulmón. De manera similar, para la
deposición central, dispersar el aerosol a concentración alta
en el aire que ventilará las vías respiratorias centrales i
puede lograrse mediante la rápida dispersión de la dosis cerca de la parte media a final de la inhalación.1 Esto puede
lograrse mediante una cantidad de medios mecánicos y otros medios, tal como activado por un interruptor por tiempo,
presión o velocidad de flujo, que desvia el aire inhalado por
el paciente al polvo a dispersar solo cuando se cumplen las i
condiciones del interruptor. !
La dosificación, las formulaciones y sistemas de
administración en aerosol pueden seleccionarse para una
aplicación terapéutica particular, como se describió, por
ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic
and diagnostic agents to the respiratory tract," 'en Critical
Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, i 6: 273-313
(1990); y en Moren, "Aerosol Dosage Forms and Fojrmulations" ,
en Aerosols in Medicine, Principies, Diagnosis and Therapy,
Moren, et ál, Eds . , Esevier, Amsterdam (1985) .
j
Se puede determinar la dosificación adecuada para
proporcionar el efecto terapéutico deseado a través de un
i
médico en función de la gravedad de la afección (por ej . , i
infección) , bienestar general del sujeto y la tolerancia del
sujeto a partículas secas y polvos secos inhalables y otras
consideraciones. Basándose en esta y otras consideraciones,
I
un médico puede determinar las dosis apropiadas y los
intervalos entre las dosis. Generalmente, las1 partículas
secas y polvos secos inhalables se administran una, dos o
I
tres veces al día, según sea necesario. i
Si se desea o se indica, las partículas secas y polvos
secos inhalables descritas en la presente pueden
administrarse con uno o más agentes terapéuticos. Los otros
agentes terapéuticos pueden administrarse mediante cualquier
vía adecuada, tal como por vía oral, parenterai (por ej . ,
inyección intravenosa, intraarterial , intramuscular o
subcutánea), tópica, por inhalación (por ej . , I inhalación
i
intrabronquial , intranasal u oral, gotas intjranasales ) ,
i
rectal, vaginal y similares. Las partículas secas y polvos
i
secos inhalables pueden administrarse antes, sustancialmente
al mismo tiempo o luego de la administración del otro agente
terapéutico. Preferentemente, las partículas secas y polvos
secos inhalables y el otro agente terapéutico se 'administran
de manera que proporcionen superposición sustanqial de sus
I
actividades farmacológicas.
I
Otra ventaja proporcionada por las partícuijas secas y
polvos secos inhalables descritas en la presente,1 es que la
eficacia de la dosificación puede aumentarse como resultado
I
del crecimiento higroscópico de las partículas dentro de los
pulmones, debido al crecimiento de la humedad de la partícula. La tendencia de las altas composiciones salinas de
la invención, parcialmente amorfas, a absorber' agua a humedades elevadas también puede ser ventajosa con respecto a
i
sus perfiles de deposición in vivo. Debido a su rápida
i
absorción de agua en humedades altas, estas formúlaciones de
I
polvo pueden experimentar crecimiento higroscópico debido a la absorción de agua del aire húmedo en 1 el aparato
respiratorio mientras transitan hacia los pulmones. Esto
puede resultar en un aumento de sus diámetros aerodinámicos
eficaces durante el tránsito hacia los puímones, gue
i
adicionalmente facilitará su deposición en I las vías
i
respiratorias.
i
EJEMPLIFICACION
i
Métodos: 1
Diámetro volumétrico o geométrico. El diámetro medio
I
volumétrico (VMD) (x50) , que también puede denominarse
i
diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) y Dv(50), se
determinó usando una técnica de difracción de! láser. El
equipo consistía en un difractómetro HELOS y un ,dispersador
de polvo seco RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ) . El dispersador RODOS aplica una fuerza de cizallam'iento a una muestra de partículas, controlado por el presión reguladora (típicamente fijado a 1.0 bar con máxima presión del anillo del orificio) del aire seco comprimido entrante. La configuración de la presión se puede cambiar para variar la cantidad de energía usada para dispersar el polvo. Por ejemplo, la presión reguladora puede variar desde 0.2 bar a 4.0 bar. La muestra del polvo se dispensa a partir de una microespátula en el embudo de RODOS. Las ; partículas dispersadas viajan a través de un rayo láser donde se recoge el patrón de luz difractada resultante, típicamente usando una lente Rl, mediante una serie de detectores. El conjunto de patrón de difracción luego se traduce en una distribución de tamaño de partículas basado en el volumen usando el modelo de difracción de Fraunhofer, basándose en que las partículas más pequeñas difractan la luz con ángulos mayores. Usando este método, también se determinó la desviación estándar geométrica (GSD) para el diámetro geométrico medio volumétrico.
Fracción de partícula fina. Las propiedades dinámicas de los polvos dispersados a partir de un
i
dispositivo inhalador se evaluaron con un impactador de cascada Mk-II 1 ACF Andersen (Copley Scientific Limited, Nottingham, RU) . El instrumento se utilizó en condiciones ambientales controladas de 18 a 25°C y humedad relativa (HR) entre 25 y 35%. El instrumento consiste en ocho¡ etapas que separan las partículas de aerosol en función del ; impacto por
i
inercia. En cada etapa, la corriente de aerosol pasa a través de un conjunto de boquillas e impacta en una placá de impacto correspondiente. Las partículas que tengan ¡inercia lo suficientemente pequeña continuarán con la corriente de aerosol en la próxima etapa, mientras que las partículas
i
restantes impactarán en la placa. En cada etapa sucesiva, el aerosol pasa a través de las boquillas a una velocidad mayor y se recogen partículas aerodinámicamente más peqjueñas en la placa. Luego de que el aerosol pasa a través de la etapa final, un filtro recoge las partículas más pequeñas que quedan. Se puede realizar un análisis gravimétrico o analítico para determinar la distribución del i tamaño de partícula. i
i
La técnica de impacto utilizada permitió la recolección de ocho facciones de polvo separadas. Las cápsulas (Capsugel, Greenwood, SC) se llenaron con aproximadamente 20, ¡ 40 o 50 mg
de polvo y se colocaron en un dispositivo inhalador de polvo i
seco (IPS) portátil activado por la respiración, el IPS de
alta resistencia RS-01 (Plastiape, Osnago, Italia) . La i
cápsula se perforó y el polvo pasó a través del impactador de
cascada que funcionaba a una velocidad de flujo dé 60.0 L/min
durante 2.0 segundos. A esta velocidad de flujo, los
diámetros cortados calibrados para las ocho etapas son 8.6,
6.5, 4.4, 3.3, 2.0, 1.1, 0.5 y 0.3 micrones . Las fracciones
se recolectaron colocando filtros en el 1 aparato y i
determinando la cantidad de polvo que impactó en ellos
I
mediante medidas gravimétricas y/o analíticas. La jfracción de
partícula fina de la dosis total de polvo menor que
o igual a un diámetro aerodinámico cortado eficaz) se calculó
I
dividiendo la masa de polvo recuperada de las etapas deseadas
del impactador entre la masa de partícula total en la
cápsula. Los resultados se indican como la fracción de
partícula fina de menos de 4.4 micrones (FPF < 4.4¡ micrones),
así como también el diámetro aerodinámico medio de masa
¡
(MMAD) y GSD calculado a partir de la tendencia de FPF a i
través de las etapas. La fracción de partícula fina puede
calcularse, de manera alternativa, en relación á la dosis
recuperada o emitida de polvo, dividiendo la ma¾a de polvo
i
i
!
i
recuperada de las etapas deseadas del impactador entre la masa- de polvo total recuperada. i
Si se desea, también se puede usar un ACI 'colapsado de
j
dos etapas para medir la fracción de partícula fina. El ACI
colapsado de dos etapas consiste solo en las etapas 0 y 2, y el filtro de recolección, todos del ACI de ocho etapas, y
permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas.
Específicamente, se calibra un ACI colapsado de dos etapas de manera que la fracción de polvo que se recoge en 'la etapa dos está compuesta por partículas secas inhalables que tienen un
diámetro aerodinámico de menos de 5.6 micrones más de 3.4
micrones. La fracción de polvo que pasa la etapa dos y se deposita en un filtro de recolección (etapa F) está compuesta, por lo tanto, por partículas secas inhalables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3.4 micrones. El
flujo de aire en dicho calibrado es aproximadamente 60 L/min.
¡
Densidad del polvo asentado. La densidad del polvo
asentado se midió usando un método de la USP modificado que
requería cantidades más pequeñas de polvo siguierido el <616>
de la USP con la sustitución de un tubo de microcéntrífuga de 1.5 ce (Eppendorf AG, Hamburg, Alemania) o una sección de 0.3
i
I
i
ce de una micropipeta serológica de poliestireno desechable (Grenier Bio-One, Monroe, NC) con tapas de \ polietileno
(Kimble Chase, Vineland, NJ) para tapar ambos( extremos y
mantener el polvo dentro de la sección de la '-pipeta. Los i
instrumentos para medir la densidad del pol^o asentado, conocidos por los expertos en la técnica, incluyen, de modo no taxativo, el Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, Cary, NC) o un SOTAX 'Tap Density
Tester modelo TD1 (Horsham, PA) . La densidad del polvo
asentado es una medida estándar de la densidad' de masa de envoltura. La densidad de masa de envoltura de partícula
isotrópica se define como la masa de la partícula dividida entre el volumen de envoltura esférico mínimo dentro del cual puede envolverse. 1
i
Densidad aparente. La densidad aparente se estimó
previamente a la medida de la densidad del polvo asentado dividiendo el peso del polvo entre el volumen del polvo, como
se estimó usando el dispositivo de medición volumétrico.
i
Diámetro volumétrico o geométrico emitido. ¡El diámetro
medio volumétrico (VMD) (Dv50) del polvo luego de ¡ser emitido de un inhalador de polvo seco, que también se puede denominar
diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) y x50, se determinó usando una técnica de difracción de láser mediante el difractómetro Spraytec (Malvern, Inc., Westb'orough, MA) . Se llenaron cápsulas tamaño 3 con polvo (V-Caps, Capsugel) y se colocaron en un inhalador de polvo seco basado en cápsulas (RS01 Modelo 7 Alta resistencia, Plastiape, Italia) , o IPS, que se unió mediante una conexión hermética al adaptador del inhalador del Spraytec. Se utilizó una velocidad de flujo del aire constante a través del IPAS típicamente a 60 L/min por una duración fijada, típicamente de 2 segundos controlado por un solenoide controlado por temporizador (TPK2000, Copley,
Scientific, RU) . El aerosol de salida luego pasó perpendicularmente a través del rayo láser como un flujo interno. La distribución de tamaño de partícula geométrica resultante del aerosol se calculó a partir del software en función del patrón de dispersión medido en los fotodetectores con muestras típicamente tomadas a 1000Hz durante - la duración de la inhalación. El Dv50, GSD, y FPF<5.0 µp? medido luego se promediaron durante la duración de la inhalación.
Dosis de partícula fina. La dosis de partícula fina se determina usando la información obtenida mediante el ACI . La masa acumulativa depositada en el filtro, y las etapas 6, 5, 4, 3 y 2 para una sola dosis de polvo impulsada hacia el ACI
es igual a la dosis de partícula fina menos de !4.4 micrones (DPF<4.4µp\) . '
Masa de polvo emitido por la cápsula. Se determinó una
medida de las propiedades de emisión de los polvos usando la
información obtenida de las pruebas ACI o el diámetro geométrico emitido mediante Spraytec. El peso de la cápsula llena se registró al principio de la realización y el peso
final de la cápsula se registró luego de la finalización de i
la realización. La diferencia de peso representó ! la cantidad de polvo emitido de la cápsula (CEPM o masa de polvo emitido por la cápsula) . Se indicó la CEPM como una masa de polvo o
como un porcentaje dividiendo la cantidad de polvo emitido por la cápsula entre la masa de partículas inicijal total en
i
la cápsula.
Ejemplo 1. Producción y caracterización de polvos secos de i
cationes monovalentes.
I
Varios polvos de la invención se produjeron mediante
secado por atomización de partículas homogéneas. > Los polvos
secos producidos se muestran en la Tabla 1. ¡
Tabla 1. Composición de polvos secos de cationes monovalentes .
Los materiales usados para elaborar los polvos anteriormente mencionados y sus fuentes son las siguientes. Cloruro de potasio, citrato de potasio, cloruro de sodio, lactato de sodio, L-leucina, monohidrato de1 lactosa, maltodextrina, manitol, trehalosa, budesónida, clorhidrato de ciprofloxacina, propionato de fluticasona (FP), xinafoato
I
de salmeterol (SX) y tobramicina se obtuvieron de Sigma- Aldrich Co. (St. Louis, MO) o Spectrum Chemicals (Gardena, CA) , menos el lactato de sodio (Chem Service, West Chester,
I
i
¡
PA) , cloruro de potasio (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)
y trehalosa (Acros Organics, Morris Plañe, NJ) . El agua
ultrapura se obtuvo de un sistema de purificación de agua
(Millipore Corp., Billerica, MA) . El alcohol e'tilico (200
Proof, Grado ACS/USP) se obtuvo de Pljarmco-Aaper i
i
(Shelbyville, KY) .
Las partículas homogéneas secadas por (atomización
requieren que los ingredientes de interés se sol|ubilicen en
solución o se suspendan en una suspensión ¡uniforme y
estable. La mayoría de los materiales mencionados en la i
sección de materiales son suficientemente solubles en agua
!
para preparar soluciones adecuadas para el secado por
I
atomización. Sin embargo, la budesónida, el própionato de
fluticasona y el xinafoato de salmeterol son prácticamente
no solubles en agua. Como resultado de estas bajas
solubilidades, fue necesario el trabajo de desarrollo de
formulación de alimentación para preparar soluciones o
suspensiones que pudieran ser secadas por atomización. La
I
budesónida, el própionato de fluticasona y el xinafoato de i
salmeterol son ligeramente solubles en etanol, entonces
fueron completamente solubilizados en etanol al 99% antes de
mezclarlos con otros componentes disueltos en j agua para
obtener una concentración de sólidos de 2-10 g/L en solución de etanol al 60%.
Para el proceso de secado por atomización, las sales, excipientes y otros fármacos se disolvieron o suspendieron en un solvente (por ej . , agua). Las concentraciones de sólidos (p/v) se eligieron en función de la solubilidad de los diferentes componentes (véase la Tabla 2). Las relaciones usadas para las formulaciones se basaron en el peso molecular de las sales anhidras (véase la Tabla 3.)
Tabla 2. Solubilidades de sales
• O'Neil, Maryadele J. The Merck Index: an Enciclopedia of
Chemicals, Drugs , and Biologicals. 14ta ed.. Whitehouse Station, N.J.: Merck, 2006.
Tabla 3. Porcentaje en peso de K+ y Na+ en moléculas de sal
j
I
Los polvos secos se prepararon mediante ' secado por
I
atomización en una secadora Büchi B-290 Mini Spray Dryer
(BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suiza) con recolección de
polvo de un ciclón de alto rendimiento. El sistema utilizó el
i
deshumidificador Büchi B-296 para asegurar una temperatura y
humedad estables del aire usado para el 'secado por atomización. Además, cuando la humedad relatji a en el ambiente excedía el 30% HR, funcionó de manera constante un
!
deshumidificador externo LG (modelo 49007903, LG Electronics,
Englewood Cliffs, NJ) . La atomización del suministro líquido
I
utilizó una boquilla de dos fluidos Büchi con un diámetro de
1.5 mm. La temperatura de entrada del gas del proceso puede
j
variar de 100 °C a 220 °C y la temperatura de sali'da de 80 °C
a 120 °C con una velocidad de flujo del suministrO| líquido de
3 mL/min a 10 mL/min. El gas atomizador de dos fluidos varía
i
de 25 mm a 45 mm (300 LPH a 530 LPH) y la velocidad del
aspirador de 70% a 100%. La solución de alimentación se
i
preparó como un lote, disolviendo la sal específica en agua ultrapura, luego el excipiente y finalmente el componente de
fármaco. Para las Formulaciones I-III y VII-ÍX donde la budesónida, FP y SX son prácticamente no solubles en agua, pero ligeramente solubles en etanol, los componentes de fármaco se disolvieron completamente en etanol y se mezclaron lentamente con la solución acuosa (sal y | excipiente previamente disueltos en agua) para evitar la precipitación.
i
La solución se mantuvo agitada a lo largo del proceso hasta que los materiales se disolvieron completamente en el sistema de solvente de agua o etanol a temperatura ambiente.
i
Los polvos secos de la formulación I se! produjeron mediante secado por atomización en una secadora ,Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil,! Suiza) con recolección de polvo en un recipiente de vidrio de 60 mL de un ciclón de alto rendimiento. El sistema ¡utilizó el deshumidificador Büchi B-296 y funcionó de manera constante un deshumidificador externo LG (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) . La atomización del suministro liquido utilizó una boquilla de dos fluidos Büchi con un diámetro de 1.5 mm. El gas atomizador de dos fluidos se fijó a 40 mm y la velocidad del aspirador a 90%. El aire del ambiente se utilizó como gas de secado. La temperatura de entrada del gas del proceso fue de 180 °C y la temperatura de
salida de 86 °C a 87 °C con una velocidad de flujo del
i
suministro liquido de 8 mL/min a 9 mL/min. La concentración
de sólidos fue 10 g/L en etanol al 60%.
i
i
La formulación II se produjo usando los mismos equipos i
y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida' de 83 °C a
85 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 9
mL/min. La concentración de sólidos fue 5 g/L en etanol al
60%. j
í
La formulación III se produjo usando los mismos equipos
j
y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida. de 92 °C a
94 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 6
mL/min a 7 mL/min. La concentración de los sólidos fue 5 g/L
en etanol al 60%.
i
La formulación IV se produjo usando los mismos equipos
y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida 'de 75 °C a
!
81 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 6
mL/min. La concentración de sólidos fue 10 g/L en agua ultrapura.
La formulación V se produjo usando los mismos equipos y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 81 °C a
86 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 6 mL/min a 7 mL/min. La concentración de los sólidos fue 5 g/L en agua ultrapura.
La formulación VI se produjo usando los mismos equipos y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 61 °C a
87 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 6 mL/min. La concentración de sólidos fue 5 g/L en etanol al
60%.
La formulación VII se produjo usando los mismos equipos y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida < de 88 °C a 89 °C con una velocidad de flujo del suministro líquido de 9 mL/min a 10 mL/min. La concentración de sólidos fue 10 g/L en etanol al 60%.
La formulación VIII se produjo usando ; los mismos
equipos y configuraciones. La temperatura de entrada del gas
del proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 84 °C a 85 °C con una velocidad de flujo del suministro! liquido de
9 mL/min a 10 mL/min. La concentración de los sólidos fue 10 i
g/L en etanol al 60%.
La formulación IX se produjo usando los mismos equipos
i
y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida^ de 76 °C a 87 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 9
mL/min a 10 mL/min. La concentración de sólidos fue 5 g/L en etanol al 60%. j
La formulación X se produjo usando los mismos equipos y
configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida' de 86 °C a 87 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 9 mL/min a 10 mL/min. La concentración de sólidos fue 5 g/L en
I
I
etanol al 60%.
La formulación XI se produjo usando los mismos equipos y configuraciones. La temperatura de entrada del gas del
proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 87 °C a
88 °C con una velocidad de flujo del suministro liquido de 9
mL/min a 10 mL/min. La concentración de sólidos fue 5 g/L en etanol al 60%. (
I
Las formulaciones I, II y VII-XI comprenden FP, SX y
excipientes. La carga de fármaco para FP varió de; 2.0 a 4.0 % en peso, mientras que la de SX varió de 0.29 a 0.58% en peso.
Las cargas de fármaco más elevadas son comparables con la i
cantidad de fármaco que contiene una unidad de «dosificación única de una formulación comercial de FP y SX. Las cargas de fármaco más bajas tienen en cuenta la eficacia de la i
t
deposición de la formulación comercial, asi como también las propiedades anticipadas del aerosol de las formulaciones
producidas aquí, para direccionar una masa de fármaco nominal
que resulta en la dosis de fármaco deseada.
I
El rendimiento del proceso de secado por atomización se
obtuvo calculando la relación del peso del jpolvo seco recolectado luego de la finalización del procesó de secado
por atomización, dividido entre el peso de los i componentes
sólidos de partida colocados en el suministro ¡liquido del secado por atomización.
El FPF_DT (<5.6 micrones) y el FPF_DT ( <3L 4 micrones) se midieron caracterizando los polvos con un ACI de dos
etapas usando las etapas 0, 2 y F. Se llenaron manualmente cápsulas HP C tamaño 3 con las formulaciones de ¡polvo y con i
el peso del relleno medido gravimétricamentej usando un equilibrio analítico. Se llenaron pesos de relleno de 20 mg para las Formulaciones I-III y VI-XI, 40 mg para la Formulación VII y 50 mg para las Formulaciones IV!y V. Se usó
un IPS RS-01 para dispersar el polvo en el impactador de
cascada. Se utilizó una cápsula para cada medida, con dos activaciones de 2L de aire a 60 LPM llevadas a' través del i
inhalador de polvo seco (IPS) . Se fijó la velocidad de flujo
y el volumen inhalado usando una válvula solenoidé controlada por temporizador con una válvula de control de flujo. Se realizaron tres reproducciones de medidas ACI i para cada
formulación. Las placas de las etapas del impactador se
invirtieron y se colocaron sobre ellas filtros de fibra de
vidrio de 81 mm pre-pesados. Luego del acto de inhalación, se desarmó el impactador y se pesaron los filtros de fibra de vidrio. El polvo que se recoge en la etapa dos estjá compuesto por partículas secas inhalables que tienen un diámetro
aerodinámico de menos de 5.6 micrones y más de 3. (4 micrones. La fracción de polvo que pasa la etapa dos y se (deposita en
I
I
í
un filtro de recolección en la etapa F está compuesta, por lo tanto, por partículas secas inhalables que tienen' un diámetro
aerodinámico de menos de 3.4 micrones. Los resultados de la
i
caracterización de tamaño de los polvos se muestran en la
¡
Tabla 4 a continuación. ¡
i
i
Tabla 4. Características de tamaño de polvos secos de
cationes monovalentes.
Los polvos producidos se caracterizaron adicionalmente con respecto a la densidad y el índice de dispersabilidad.
Las densidades aparente y del polvo asentado se determinaron usando un SOTAX Tap Density Tester modelo TD1 (Horsham, PA) . Para cualquier realización dada, se introdujo una muestra en una sección tarada de 0.3 ce de una micropipeta serológica de poliestireno desechábale (Grenier Bio-One, Monroe, NC) usando un embudo fabricado con papel para pesar (VWR International, West Chester, PA) y la sección de la pipeta se tapó con tapas de polietileno (Kimble Chase, Vineland, NJ) para mantener el polvo. Se registraron la masa de polvo y el volumen inicial (V0) y la pipeta se adjuntó al yunque y se ejecutó de acuerdo con el método I de la USP. Para el primer paso, se golpeó la pipeta usando el Tap Count 1 (500 golpes) y se registró el volumen resultante Va. Para el segundo paso, se utilizó el Tap Count 2 (750 golpes) lo que dio como resultado un nuevo volumen Vbi. Si el Vbi > 98% del Va, se completó la prueba, de lo contrario se usó el Tap
Count 3 (1250 golpes) repetidamente hasta que Vbn > 98% de Vbn_ t
i. La densidad aparente se estimó previamente a la medida de
la densidad del polvo asentado dividiendo el peso del polvo
entre el volumen del polvo, como se estimói usando el
dispositivo de medición volumétrico. Se- realizaron cálculos
para determinar la densidad aparente (dB) , la densidad del
polvo asentado (dT) , y el índice de Hausner (H) que es la
densidad del polvo asentado dividida entre la densidad
aparente. ,
Se determinó diámetro medio volumétrico ] usando un
difractómetro de láser HELOS y un dispersador de' polvo seco
RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ) . Se introdujo una
microespátula de material (aproximadamente 5 miligramos) en
el embudo RODOS, donde se aplica una fuerza de cizallamiento
a una muestra de partículas, controlada por la presión
reguladora del aire seco comprimido entrante. La
configuración de la presión se cambió para usar1 diferentes
cantidades de energía para dispersar el polvo, j La presión
reguladora se fijó a 0.2 bar, 0.5 bar, 1.0 bar, 2.0 bar y 4.0
bar, con máxima presión del anillo del orificio en cada
presión. Las partículas dispersadas viajaron a través de un
rayo láser donde se recoge el patrón de luz ! difractada
I
I
i
resultante, usando una lente Rl o R3, mediante una serie de detectores. El conjunto de patrón de difracción luego se traduce en una distribución de tamaño de partículas basado en el volumen usando el modelo de difracción de , Fraunhofer,
basándose en que las partículas más pequeñas difractan la luz
i
con ángulos mayores. Se obtuvieron relaciones 1 bar/4 bar,
0.5 bar/4 bar, 0.2 bar/4 bar dividiendo los valores promedio del diámetro medio volumétrico obtenidos en cada' uno de 0.2
bar, 0.5 bar y 1.0 bar entre el valor del diámetro medio volumétrico obtenido a 4.0 bar. j
j
Los resultados de las pruebas de densidad para las
!
formulaciones se muestran en la Tabla 5. Las densidades del polvo asentado para las Formulaciones I-X fueron relativamente altas (por ej . , > 0.4 g/cc) . Las densidades
aparentes fueron tales que el índice de Hausner 'también fue bastante alta para todas las formulaciones, particularmente
las Formulaciones II y IX. Todos los polvos ¡sometidos a
prueba tenían índices de Hausner que han sido descritas en la técnica como característica de los polvos con propiedades de flujo extremadamente bajas (véase, por ej . , USP <1174>) . El
i
<1174> de la USP indica que los polvos secos con un índice de Hausner mayor que 1.35 son polvos de flujo bajo. Las
i
propiedades de flujo y dispersabilidad se ( ven ambas negativamente afectadas por la aglomeración y acumulación de i
partículas. Por lo tanto, no se espera que los polvos con
relaciones de Hausner de 1.9 s 3.3 sean altamente dispersables y posean buenas propiedades de aerosólización.
i
i
Tabla 5. Características de polvos secos de cationes monovalentes .
I
La Tabla 5 muestra además que las Formulaciones I-XI tienen un índice de dispersabilidad HELOS/RODOS a 1/4 bar entre 0.92 y 1.25, a 0.5/4 bar entre 1.00 y 1.62, y a 0.2/4 bar entre 1.21 y 2.46. Los valores que se encuentran cerca de 1.0, como estos, se consideran indicativos de polvos que son altamente dispersables . En particular, las Formulaciones I, IV, V-VIII y XI mostraron comportamiento altamente dispersable, ya que todas tuvieron relaciones de presión dispersable de menos de alrededor de 1.4
La Tabla 5 también muestra el VMGD a 1 bar para las Formulaciones I a XI . El VMGD de todas las formulaciones, menos de la Formulación II, es de entre alrededor de 1.2 micrones y alrededor de 2.0 micrones.
Ejemplo 2. Dispersabilidad de polvos de cationes monovalentes.
Este ejemplo demuestra la capacidad de dispersión de las formulaciones de polvo seco cuando se administran a partir de un inhalador de polvo seco en un rango de velocidad de flujo de inhalación y volúmenes.
Se investigó la capacidad de dispersión de varias formulaciones de polvo midiendo la distribución de tamaño de
partícula geométrica y el porcentaje de polvo emitido de las cápsulas cuando se inhalan a partir de un inhalador de polvo
I
seco con velocidad de flujo representativa del uso del paciente. La distribución de tamaño de partícula y cambio de
peso de las cápsulas llenas se midieron para múltiples
formulaciones de polvo, como una función de la velocidad de flujo y el volumen inhalado en un inhalador de polvo seco
i
pasivo. I
I
I
Se llenaron manualmente cápsulas HPMC tamaño 3 con las
formulaciones de polvo con el peso del relleno medido gravimétricamente usando un equilibrio analítico (Mettler
Toledo XS205) . Se llenaron pesos de relleno de 20 'mg para las Formulaciones I y III. Se usó un inhalador de polvo seco pasivo basado en cápsulas (RS-01 Modelo 7, Alta Resistencia,
Plastiape S.p.A.) que tenía una resistencia específica de 0.036 kPa1/2LPM_1. La velocidad de flujo y el volumen inhalado
se fijaron usando una válvula solenoide controlada por temporizador y válvula de control de flujo con un. medidor de flujo másico en línea (TSI modelo 3063) . Las cápsulas se colocaron en el inhalador de polvo seco, se perforaron y el
i
¡
i
inhalador se selló dentro de un cilindro, lo que expuso al i
chorro de aire que salía del IPS al medidor de partículas de
difracción láser (Spraytec, Malvern) en su configuración de banco abierta. La velocidad de flujo de aire 'constante a
través del sistema se inició usando la válvula solenoide y se midió la distribución de tamaño de partícula mediante el Spraytec a 1kHz durante la duración del único acto de inhalación con un mínimo de 2 segundos. Los parámetros de la
distribución de tamaño de partícula calculados incluyeron el diámetro medio volumétrico (Dv50) y la desviación estándar i
geométrica (GSD) . Luego de la finalización de la ! inhalación, se abrió el inhalador de polvo seco, se retiró l,a cápsula y
se volvió a pesar para calcular la masa de polvo que se emitió de la cápsula durante la duración de la inhalación. Se
I
usaron dos condiciones de inhalación para c¡ada polvo, incluyendo 60 LP y 2L para la condición de energía de inhalación alta y 30LPM y 1L para la condición de( energía de inhalación baja. En cada condición de inhalación, !se midieron
5 reproducciones de cápsulas y se promediaron los resultados de Dv50, GSD y la masa de polvo emitido de la cápsula (CEPM) .
I
Para relacionar la dispersión de polvo a ¡ diferentes velocidades de flujo, volúmenes y a partir de inhaladores de
diferentes resistencias, se calculó la energía necesaria para realizar el acto de inhalación. La energía de inhalación se calculó como E=R2Q2V, donde E es la energía de inhalación en Joules, R es la resistencia del inhalador en kPa 2/LPM, Q es la velocidad de flujo constante en L/min y V es el volumen de aire inhalado en L. En el ejemplo descrito aquí,1 la energía de inhalación para el caso de 60 LPM y 2 L fue de, 9.2 Joules, mientras que para el otro caso de 30 LPM y 1 L, la energía de inhalación fue de 1.2 Joules. 1
La Tabla 6 muestra la dosis emitida por una cápsula (CEPM) , y los parámetros de distribución de ' tamaño de partícula del polvo emitido (Dv50 y GSD) 1 para las Formulaciones I y III con un peso de relleno de cápsula de 20 mg usando el inhalador de polvo seco de alta resistencia RS-01. Para cada polvo, se usó una inhalación de 2L en la condición de velocidad de flujo alta de 60 'LPM y una inhalación de 1L para la condición de 30 LPM. Para la Formulación I, la CEPM disminuyó modestamente de; 62% a 44% mientras que el diámetro medio volumétrico aumentó solo ligeramente de 1.60 a 1.77 µp? con un descenso de : la energía de inhalación de 9.2 a 1.2 Joules. Para la Formulación III, mientras que la CEPM disminuyó de 90 a 55%, más del 50% del
peso de polvo llenado se vació de la cápsula en la condición de energía baja. El Dv50 del polvo emitido fue dé menos de 5
micrómetros para ambas condiciones de inhalación. j
i
I
i
Tabla 6. Propiedades de aerosol de polvos monovalentes.
La Tabla 7 muestra la dosis emitida por una cápsula
(CEPM) y los parámetros de distribución de j tamaño de partícula del polvo emitido Dv(50) para las Formulaciones VI a XI con el peso de relleno de cápsula indicado1 usando el
inhalador de polvo seco de alta resistencia RS-01
través de
1/2 varias velocidades de flujo. En este ejemplo, la resistencia del inhalador de 0.036 k.Pa1,2/LPM y la energía de inhalación para 60 LPM y 2 L fue de 9.2 Joules, para 30 LPM y
1 L fue de 1.2 Joules, para 20 LPM y 1 L fue de 0.52 Joules y para 15 LPM y 1 L fue de 0.29 Joules.
Tabla 7. Las propiedades de aerosol de las formulaciones de polvo seco basadas en cationes monovalentes de FP/SX.
Todas las formulaciones de polvo a 60 LPM y 2 L se
!
dispersaron bien a partir del inhalador de polvo con todas
las formulaciones indicadas que tenían más de 80% de la masa
de polvo vaciada de las cápsulas y diámetros volumétricos
medios de menos de 5 micrómetros. En la condición^ de 30 LPM y
1 L que corresponde a 1.2 Joules, las formulaciones VIII y IX mantuvieron una CEPM mayor que 80% y el diámetro medio volumétrico de menos de 5 micrómetros, solo con aumentos
modestos en el diámetro medido para cualquiera de las
formulaciones. En la condición de velocidad de flujo más baja
de 15 LPM y 1 L que corresponde a 0.3 Joules de energía de inhalación, las Formulaciones VII-2, VIII y! IX todas mostraron CEPM mayor que 80% y diámetro medio volumétrico por debajo de los 10 micrómetros, que es una buena capacidad de
dispersión en una condición de energía aplicada tan baja.
i
Ejemplo 3. Tamaño de partícula aerodinámico dé polvos de
cationes monovalentes. 1
Este ejemplo demuestra que la distribución de tamaño
aerodinámica de las formulaciones de polvo seco que
comprenden en parte sales catiónicas monovalentes, cuando se administra a partir de un inhalador de polvo seco, se
encuentra en un rango apropiado para la deposición en el aparato respiratorio.
I
Las distribuciones de tamaño de partícula aerodinámico
i
de cinco formulaciones de polvo se midieron caracterizando
i
los polvos con un ACI de ocho etapas. Se llenaron; manualmente
i
cápsulas HPMC tamaño 3 (V-Caps, Capsugel)¡ con las
i
formulaciones de polvo con el peso del relleno medido
gravimétricamente usando un equilibrio analítico (Mettler Toledo XS205) . Se llenaron pesos de relleno de 20 mg para las
Formulaciones I, II y III, y se llenaron pesos de relleno de i
50 mg para las Formulaciones IV y V. Se usó un inhalador de i
polvo seco pasivo, basado en cápsulas, recargable (RS-01 Modelo 7, Alta Resistencia, Plastiape, Osnago, i'talia) para dispersar el polvo hacia el impactador de cascada.1 Se utilizó una cápsula para cada medida, con dos activaciones de 2L de aire a 60 LPM llevadas a través del inhalador deí polvo seco
(IPS) . Se fijó la velocidad de flujo y el volumen inhalado
i
usando una válvula solenoide controlada por temporizador con una válvula de control de flujo (TPK2000, Copley Scientific) .
Se realizaron tres reproducciones de medidas ACI; para cada
i
formulación. Las placas de las etapas del impactador se invirtieron y se colocaron sobre ellas filtros de fibra de
i
vidrio de 81 mm pre-pesados (18206537, Whatman) . Luego del acto de inhalación, se desarmó el impactador y se, pesaron los
filtros de fibra de vidrio para determinar la masa de polvo
depositada en cada etapa y en el filtro ' final. La
distribución de tamaño del polvo emitido se prómejdió a través
i
de las reproducciones y la masa promedio1 de polvo
i
administrado en cada una de las etapas (-1, -0, 1, 2, 3, 4,
5, 6 y F) se muestra para cada formulación en las1 FIG 1A a 1E
con barras de error que dan la desviación estándar de las 3
reproducciones. El diámetro aerodinámico de masa
(MMAD) , la desviación estándar geométrica (GSD) y ^ la dosis de partícula fina (DPF<4.4 pm) del polvo emitido se calcularon y i
promediaron a través de las reproducciones y se ¡muestran en
Tabla 8.
Tabla 8. Tamaño de partícula aerodinámico de formulaciones de
polvo seco de cationes monovalentes
i
I
I
Se ha descubierto que todas las cinco formulaciones
tienen distribuciones de tamaño repetibles como | se ilustra
mediante las desviaciones estándar bajas para' todas las
etapas y valores calculados. Todas las cinco formulaciones
tuvieron distribuciones de tamaño inhalables con las Formulaciones I, III, IV y V que tienen M AD de ( menos de 5 micrómetros y la Formulación II que tiene un MMAD enos de
10 micrómetros.
Con una GSD máxima de 1.83 para
cinco
formulaciones, la polidispersabilidad de las distribuciones i
de tamaño .fue relativamente pequeña en comparación con las formulaciones de polvo seco típicas para inhalación. La dosis
de partícula fina que se muestra en la Tabla 8 para las cinco formulaciones de polvo seco demostró que una masa significativa de dosis de polvo se encontraba contenida en partículas de diámetro pequeño que se esperaría que se depositaran en el pulmón.
Ejemplo 4. Producción y optimización de polvos secos de cationes monovalentes.
Se produjeron varios polvos de cationes monovalentes que comprendían sulfato de sodio y manitol o maltodextrina mediante secado por atomización de partículas homogéneas. Los polvos producidos se muestran a continuación en la Tabla 9.
Tabla 9. Composición de polvos secos de cationes monovalentes.
Los materiales para elaborar los polvos ¡mencionados
i
anteriormente y sus fuentes son los siguientes: el sulfato de sodio, manitol y maltodextrina se compraron en Spectrum Chemicals (Gardena, CA) . El agua ultrapura se obtuvo de un sistema de purificación de agua (Millipore Corp.,, Billerica,
MA) . ¡
Los polvos secos de las formulaciones II-XVII se prepararon mediante secado por atomización en una secadora Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik ÁG, Flawil, Suiza) con recolección de polvo de un ciclón de alto rendimiento. El sistema utilizó el deshumidificadór Büchi B-
296 para asegurar una temperatura y humedad estables del aire usado para el secado por atomización. La atomización del
i
suministro liquido utilizó una boquilla de dos fluidos Büchi con un diámetro de 1.5 mm. La temperatura de entrada del gas i
del proceso fue de 100 C y la temperatura de salida varió de
¦51 °C a 58 °C con una velocidad de flujo del suministro
i
líquida de 2.6 mL/min. El gas atomizador de dosj fluidos se fijó a 40 mm (473 LPH) y la velocidad del aspirador a 80% (33
m3/h) . El aire del ambiente se utilizó como gas de secado. La solución de alimentación se preparó como un lote, 1 disolviendo
I
la sal específica en agua ultrapura, luego el excipiente . y
finalmente el componente de fármaco. La solución1; se mantuvo
agitada a lo largo- del proceso hasta que los materiales se disolvieron completamente en la solución de agua a
i
temperatura ambiente. La concentración de sólidos, fue 10 g/L en agua ultrapura al 60%.
Como se muestra en la Tabla 10, todos [ los polvos
i
tuvieron rendimientos aceptables (salida de 'polvo seco recogido dividido entre los sólidos totales agregados a la solución) del proceso de secado por atomización. ¡ Los polvos
producidos se caracterizaron luego con respecto^ al tamaño i
(FPF DT < 3.4 um y <5.6 µp\) usando un ACI de dos etapas como
se describió en el Ejemplo 1. El gran porcentaje ide partícula
con un FPF_DT de menos de 5.6 µ?? y menos de 3.4 .µp? indicaron
que las partículas de polvo eran inhalables y el tamaño
i
adecuado para la deposición en el pulmón. ¡
Tabla 10. Características de tamaño de polvo's secos de
I
cationes monovalentes.
Las densidades aparente y del polvo asentado de los
polvos se determinaron usando un TD1 como se describió en el
Ejemplo 1. Los resultados de las pruebas de densidad para las
formulaciones XII-XVII se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11. Caracterización de polvos secos 'de cationes
i
monovalentes .
Las densidades del polvo asentado ¡ para las Formulaciones XIII-XVII fueron elevadas (por ej . ,: > que 0.4
I
g/cc) y sus índices de Hausner se encuentran bien; por debajo de 1.35, una relación típicamente indicativa de 'polvos con
baja capacidad de flujo y capacidad de dispersión. Sin embargo, la medición de las propiedades de dispersabilidad de los polvos indicó que las formulaciones fueron sorprendentemente dispersables, a pesar de tener índices de Hausner elevados.
La Tabla 11 también muestra el VMGD de las formulaciones XII a XVII a 1 bar. El VMGD a 1 bar para las Formulaciones XIII a XVII es entre alrededor de 1.7 micrones y alrededor de 2.4 micrones.
Se investigó la capacidad de dispersión de las formulaciones de polvo seco midiendo la distribución de tamaño de partícula geométrica Dv(50) y el porcentaje de polvo emitido por las cápsulas (CEPM) con diferentes velocidades de flujo representativas del uso del paciente. El Dv(50) y CEPM de las Formulaciones XII-XVII se midieron como se describió en el Ejemplo 2, y los resultados se 'muestran en la Tabla 12.
Tabla 12. Propiedades de aerosol de polvos secos ,de cationes monovalentes.
I
Todas las formulaciones de polvo a 60 LPM y 2 L se dispersaron bien a partir del inhalador de polvo con todas
las formulaciones indicadas que tenían más de 80%| de la masa de polvo vaciada de las cápsulas y diámetros volumétricos
medios de menos de 5 micrómetros. En la condición ,de 30 LPM y
1 L que corresponde a 1.2 Joules, todas las formulaciones
j
todavía tenían diámetros medio volumétricos de ¡menos de 5 micrómetros y todas, excepto la formulación XVII tluvieron más
i
del 60% de la masa de polvo emitida por la cápsula. En la
¡
condición más baja de velocidad de flujo de 15 LPM y 1 L que
corresponde a 0.3 Joules de energía de inhalaciónl, todas las
j
formulaciones mostraron poca aglomeración diámetros medio
i
i
I
í
i
volumétricos de menos de 5 micrómetros y las formulaciones XIII, XIV y XVI con más del 60% de la masa de polvo emitida
por la cápsula, mostraron una muy buena capacidad de dispersión con dicha condición de energía aplicada baja.
.
Ejemplo 5. Polvos secos que contienen sai de sodio,
opcionalmente combinados con agentes farmacéuticos activos
I
A. Preparación del polvo. 1
Las soluciones de alimentación se prepararon para elaborar polvos secos compuestos por partículas secas que contienen sal de sodio, opcionalmente un excipiente no salino
y al menos un agente farmacéuticamente activo. JLa Tabla 13
menciona los componentes de las formulaciones de alimentación
usadas en la preparación de polvos secos compuestos por partículas secas. Los porcentajes de peso se proporcionan sobre una base seca.
1
Tabla 13. Composiciones de alimentación de sal de sodio con i
otros agentes farmacéuticamente activos
N/A= no aplicable
Las soluciones de alimentación se elaboraron1 de acuerdo con los parámetros en la Tabla 14. i
Tabla 14. Condiciones de la formulación
i
I
I
I
I I
i
I j
I
I
en 1 L (g)
Para todas las formulaciones, el suministro liquido fue mezclado en lotes.
Las condiciones de la formulación para la 1 Formulación XXXIII fueron: El total de sólidos fue 3 gramos (g) , el volumen total fue 0.3 litros, el total de la concentración de sólidos fue 10 gramos por litro, la cantidad de NaCl, leucina, FP y SX en un litro fue 6.542 g, 3.0 g, 0.4 g y 0.058 g, respectivamente.
Los polvos secos de las formulaciones XVIII a XXXIII se produjeron mediante secado por atomización en una secadora Büchi B-290 ini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suiza) con recolección de polvo de un ciclón de alto rendimiento en un recipiente de vidrio de 60 mL. El sistema utilizó el deshumidificador Büchi B-296 y funcionó de manera constante un deshumidificador externo LG (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) , menos para la Formulación XXXII. Para la atomización del suministro liquido se utilizó una boquilla Büchi de dos fluidos con un diámetro de 1.5 mm, excepto para la Formulación XXXII, que se utilizó una
boquilla de dos fluidos con un diámetro de 1.4 mm diámetro. El gas atomizador de dos fluidos se fijó a 40 mm (667 LPH) . La velocidad del aspirador se fijó a 90% (35 m3/h) para las Formulaciones XVIII, XIX y XXI; a 80% (32 m3/h) para las Formulaciones XX, XXIV, XXV, VVIIII, , XXIX, XXX, XXXI y XXXIII; 70% para las Formulaciones XXII, XXIII, XXVI, XXVII.
La Formulación XXXII tuvo una velocidad del aspirador de
100%, pero el flujo de nitrógeno limitó la Velocidad a
i
aproximadamente 31 kg/h o 26 m3/h. Se usó aire como el aire de secado y el gas atomizador, excepto para la ! Formulación XXXII, donde se usó nitrógeno. La Tabla 15 a continuación incluye detalles con respecto a las condiciones' del secado por atomización.
i
La Formulación XXXIII fue esencialmente igual a la Formulación I. La preparación de la solución fue la misma para la Formulación I. Las condiciones del proceso de secado
i
por atomización fueron las mismas cuando se pasó de la
Formulación I a la Formulación XXXIII, excepto que la temperatura de entrada disminuyó de 180 °C a 100 °C, la velocidad del aspirador cambió de 90% a 80% ¡ (35 metros
i
cúbicos por hora a 32 metros cúbicos por hora) y ,1a velocidad de suministro aumentó de 8.6 a 10.2 mL/min, respectivamente .
Tabla 15. Condiciones del proceso de secado por atomización
I
I
Las condiciones del proceso de secado por atomización de la Formulación XXXIII fueron: Concentración de I sólidos del
suministro liquido fue lOg/L, Temperatura de entrada del gas
del proceso fue 100 °C, Temperatura de salida del gas del i
proceso fue 42-43 °C, Velocidad de flujo del gas del proceso fue 667 litros por hora, Velocidad de fluj¡o del gas atomizador (metros3/hr ) fue 32 metros cúbicos por hora y i
Velocidad de flujo del suministro liquida fue 10.2! mL/min.
B. Caracterización del polvo.
Las propiedades físicas y de aerosol del polvo se
resumen en las Tablas 16 a 20 a continuación. Los valores con
i
± indican la desviación estándar del valor informado. Los resultados del ACI-2 de dos etapas se informan en la Tabla 16 para FPFDT < 3.4 pm y FPFDT < 5.6 µ??. Todas las formulaciones tuvieron un FPFDT < 3.4 pm mayor que 20%, y todas, menos las Formulaciones XXV, XXX y XXXI tuvieron un FPFDT < 3.4 pm mayor que 30%. Las Formulaciones XVIII, XIX, XX, XXI, XXIV, XXVIII y XXXII cada una tuvo un FPFDT < 3.4 pm mayor que 45%. Todas las formulaciones tuvieron un FPFDT < 5.6 pm mayor que 40%.
Las Formulaciones XVIII a XXIV, XXVII, XXVIII, XXXII y XXXIII cada una tuvo un FPFDT < 5.6 pm mayor que 60%.
Tabla 16. Propiedades aerodinámicas
Los datos para las Formulaciones XVIII y XIX no están disponibles para los datos presentados en las Tablas 16 a 20, excepto para los datos RODOS indicados para la ¡ Formulación XVIII en la Tabla 20. i
Todas las formulaciones tuvieron una densidad de polvo asentado mayor que 0.35 g/cc, y todas menos las Formulaciones
XXIII y XXIV tuvieron una densidad de polvo asentado mayor que 0.40 g/cc. Las Formulaciones XX, XXI, XXII, XXV, XXVI,
XXVIII, XXX, XXXI y XXXII cada una tuvo una densidad de polvo
?
í
j
i
I
asentado mayor que 0.50 g/cc. La Formulación XXI tuvo una
densidad de polvo asentado de 0.80 g/cc.1 Todas las
formulaciones tuvieron un índice de Hausner mayor que o igual a 1.5. Las Formulaciones XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII,
XXVIII, XXX, XXXI y XXXIII cada una tuvo un índice de Hausner
mayor que 2.0. La Formulación XXII tuvo un índice de Hausner i
de 3.07. Las medidas de densidad para la Formulaj ión XXIX no están disponibles. '
I
Tabla 17 . Propiedades de densidad i
La Tabla 18 muestra que todas las f rmulaciones
tuvieron diámetros geométricos (Dv50) de menos de 3.0 um
cuando se emiten a partir de un inhalador de polvo seco a una
velocidad de flujo de 60 LPM. Las Formulaciones XX, XXI,
i
XXII, XXIII, XXIV, XXIX y XXXII tuvieron Dv50 de menos de 2.0
um a 60 LPM. Todas las formulaciones, excepto XXXI, tuvieron i
un Dv50 de menos de 6.0 um a 15 LPM. Las Formulaciones XXI,
XXII, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII y XXXIII cada una
tuvo un Dv50 de menos de 5.0 um a 15 LPM.
La Tabla 19 muestra que todas las formulaciones. tuvieron una masa de polvo emitida por la cápsula (CEPM)
I
mayor de 94% a 60 LP , y todas las formulaciones excepto XXV tuvieron una CEPM mayor de 96% a 60 LPM. ; Todas las formulaciones excepto XXI y XXX tuvieron una CEPM mayor de 80% a 15 LPM. Las Formulaciones XX, XXII, ?????,! XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXXII y XXXIII cada una tuvo una CEPM mayor de 90% a 15 LPM.
Tabla 19. Propiedades de dispersabilidad
La Tabla 20 muestra que todas las formulaciones medidas excepto XXIX tuvieron un Dv50 de menos de 3.0 µ?? cuando se
usó RODOS a una configuración de 1.0 bar; y todas las formulaciones medidas excepto XXIV, XXVIII, ,???? y XXX tuvieron un Dv50 de menos de 2.0 µp?. Todas las formulaciones
i
medidas tuvieron una relación RODOS para 0.5 bar/4 bar de menos de 1.4, y todas las formulaciones medidas excepto XXII tuvieron una relación RODOS para 0.5 bar/4 bar 1 de menos de 1.3. Todas las formulaciones medidas tuvieron una relación RODOS para 1 bar/4 bar de menos de o igual a alrededor de í.i. :
Tabla 20. Propiedades de dispersabilidad (diámetro geométrico usando RODOS)
Ejemplo 6. Eficacia de los polvos secos en modelo de
ratón con ovalbúmina en asma alérgica.
Se analizaron las formulaciones de polvo seco compuestas por leucina, cloruro de sodio, propionato de fluticasona (FP) y xinafoato de salmeterol . (SX) para determinar la actividad en un modelo de ratón de asma alérgica. Se estableció un modelo de ratón de asma alérgica
I
usando ovalbúmina (OVA) . En este modelo, los ratones se sensibilizan a la OVA durante un periodo de dos semanas y posteriormente son sometidos a prueba mediante aerosol con
OVA, como se muestra en el Esquema 1. Esta prueba induce la inflamación de las vías respiratorias y causa cambios en la
función pulmonar. El cambio principal en la inflamación es un i
aumento en el número de eosinófilos en los pulmones. Se
observaron cambios similares en la inflamación de los
pulmones y la función pulmonar en humanos con asma.
Esquema 1. Proceso de sensibilización, prueba, tratamiento y
I
ensayos con OVA
Ratones Balb/c se sensibilizaron y se sometieron a i
prueba con OVA en los días descritos anteriormente. La
I
sensibilización se realizó mediante inyección intraperitoneal i
de OVA plus Alum. Las pruebas se realizaron a través de la exposición del cuerpo entero a solución nebulizadá de OVA al 1% durante 20 minutos. Los ratones se trataron con las
1
formulaciones mencionadas en la Tabla 9, 1 horá antes de la prueba con OVA, en los días 27 a 29 y una vez en el día 30.
Tabla 21. Polvos secos probados en un modelo de ratón con OVA de asma alérgica
Los ratones se sensibilizaron y se sometieron a prueba con OVA como se describió e ilustró en el Esquema 1, y se trataron una vez al día (QD) con un formulación compuesta por leucina (50.0%), NaCl (34.5%), FP (13.5%) y SX (2.0%) (Formulación XIX; véase Tabla 21) . Los tratamientos se realizaron en una cámara de exposición de cuerpo entero usando un sistema inhalador de polvo seco basado en cápsulas. La dosis se varió cambiando el número de cápsulas, usadas para cada exposición. Las dosis informadas son las dosis expuestas que cada ratón inhaló como se calculó en función de la concentración de aerosol medida muestreada a partir de la
cámara de exposición, la fracción de FP en él polvo, el i
tiempo de exposición y la masa del ratón y el volumen minuto.
El volumen minuto de ratón se calculó usando 'una ecuación
estándar (Bidé et ál. (2000) "Allometric respiration/body
mass data for animáis to be used for estimates o 1f inhalation
toxicity to young adult humans", J. Ap l . Toxipol. 20:273-
290) . En el día final del estudio (día 31) , los ratones se
sometieron a eutanasia y se realizaron lavados
broncoalveolares (LBA) . Se determinó el total dej células por
LBA. Además, el porcentaje y número total de ¡ macrófagos , i
células polimorfonucleares (neutrófilos ) , linfocitos y
eosinófilos se determinaron mediante tinción diferencial . Los
datos ilustran la media ± SE de 5 ratones por jgrupo y son
representativos de dos experimentos independientes. Los datos
I
se analizaron mediante ANOVA de una vía y la prueba de
comparación múltiple de Tukey y el asterisco presente en las
FIG 2A y 2B representa un valor p de p<0.01. ¡
i
i
Los datos que se ilustran en las FIG 2A y 2B demuestran
que los ratones tratados con formulaciones de ' polvo seco
compuestas por FP y SX exhibieron una reducción significativa
en el conteo de célula inflamatorias totales (FIG. 2A) y en i
i
el conteo de eosinófilos (FIG. 2B) en comparación con ambos, el control de leucina (Placebo-A) y un polvo de control i
compuesto por leucina y cloruro de sodio (Formulación XVIII) .
i
Debido a que FP ' es un esteroide con ; propiedades
i
antiinflamatorias conocidas, el efecto observado se le
atribuyó a la acción de FP en las vías respiratorias. Por esta razón, la dosis en las figuras en el. eje x sé estableció
I
en términos de mg de FP/kg de peso corporal. Los datos
sugirieron que se pueden elaborar formulaciones dé polvo seco de FP y SX que sean pequeñas, densas y dispersables , y en las que la actividad del ingrediente activo no se vea alterada durante el proceso de secado por atomización. j
Ejemplo 7. Efecto de los polvos secos en la
inflamación e hiperreactividad de las vias respiratorias
en un modelo de ratón con ovalbúmina de asma alérgica.
i
Se estableció un modelo de ratón de asma alérqica usando ovalbúmina (OVA) . Los ratones Balb/c se sensibilizan a la ovalbúmina (OVA) durante un periodo de dols semanas y
posteriormente son sometidos a prueba mediante aerosol con
OVA, como se indica en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2 . Proceso de sensibilización, prueba,
tratamiento y ensayos con OVA
Sensibilización con OVA (i.p.) Prueba con OVA {neb) PFP
Los ratones se sensibilizaron y se sometieron a
i
Í
prueba con OVA en los días descritos en el1 Esquema 2
i
mencionado anteriormente. La sensibilización ' se realizó
i
mediante inyección intraperitoneal de OVA plus Alum. Las pruebas se realizaron a través de la exposición del cuerpo entero a solución nebulizada de OVA al 1% durante 20 minutos. Los ratones se trataron con un polvo seco
i
compuesto por 50.0% de Leucina, 34.5% de cloruro de sodio,
I
13.5% de FP y 2.0% de SX (Formulación XVIII) o' polvo seco
i
placebo (100% de Leucina, es decir, Placebo-A) polvos secos
I
(PS) 1 hora antes de la prueba con OVA en los dias 27-29 y
dos veces al día en el dia 30. Los tratamientos se
realizaron en una cámara de exposición de ciierpo entero usando un sistema inhalador de polvo seco: basado en
cápsulas. En el día final del estudio (día 31), ¡los ratones se sometieron a eutanasia y se realizaron lavados
I
broncoalveolares (LBA) . Se determinó el total] de células
por LBA. Además, el porcentaje y número1 total de
macrófagos, células polimorfonucleares (néutrófilos ) , linfocitos y eosinófilos se determinaron mediante tinción
i
diferencial. Los datos ilustran la media ± SEM de 5 ratones
i
por grupo y son representativos de dos experimentos independientes. Los datos se analizaron medianté la prueba t de Student y el asterisco presente en las EIG 3A y 3B representa un valor p de p<0.05. \
Como se vio previamente (FIG 2A y 2B) , los ratones
tratados con polvo seco FP/SX exhibieron un descenso en el
conteo de célula inflamatorias totales y una ^disminución significativa en el conteo de eosinófilos en comparación con aquellos ratones tratados con el polvo seco de leucina de
I
control (FIGS 3A and 3B) . i
Además de los cambios en la inflamación, los ratones sensibilizados y sometidos a prueba con OVA exhibieron hiperreactividad de las vías respiratorias aumentada. Se conoce de la bibliografía que el xinafoato de salmeterol (SX) mejora la función pulmonar, lo que resulta en valores de sRaw más bajos para los animales y seres humano sometidos a prueba con cloruro de metacolina (MCh) en cloruro de sodio al 0.9% para la inhalación. (Schutz, N. (2004), "Prevention of bronchoconstriction in sensitized guinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141(2): 167-178) .
Por lo tanto, se midió la resistencia' específica de las vías respiratorias (sRaw) en los ratones. Estas medidas se realizaron el día 30. Se tomaron medidas de sRaw de referencia durante 5 minutos antes del tratamiento, luego de lo cual los animales recibieron el tratamiento con PS apropiado. Inmediatamente después de los tratamientos con PS, los animales se volvieron a colocar en el pletismógrafo y luego se tomaron medidas de sRaw post-tratamiento . Posteriormente, los ratones se sometieron a prueba con metacolina (MCh) con concentraciones en aumento de MCh
administradas mediante nebulización en una Cámara para cabeza. Los datos se presentan como el promedio de sRaw durante los 5 minutos siguientes a la administración de MCh.
i
Los ratones sin tratamiento previo que no se sensibilizaron
i
ni se sometieron a prueba con OVA también se sometieron a
I
prueba con PFT y MCh a efectos de compararlos.
j
i
Como se muestra en la FIG. 3C, el polvoj seco FP/SX redujo los valores sRaw hasta cerca de aquellos| medidos en los ratones sin tratamiento previo luego| de cada
i
concentración de la prueba de MCh. Esta observación se
i
realizó debido a la influencia combinada de ambos, la hiperreactividad de las vías respiratorias como resultado de
I
la inflamación de las vías respiratorias y la influencia del broncodilatador de acción prolongada, SX. Los datos indicaron que no solo pueden elaborarse formulaciones de polvo seco que sean pequeñas, densas y dispersables , sino que ! también se mantenga la actividad de los ingrediente activos ¡secados por atomización.
Ejemplo 8. Efecto de un polvo seco basado en cationes
i
monovalentes de FP/SX (Formulación X) en la inflamación e
hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de ratón con ovalbúmina de asma alérgica
I
j
A. Inflamación
I
La Formulación X (30% de leucina, 65.4% dé NaCl, 4.0% j
propionato de fluticasona y 0.58% de xinafoato dej salmeterol,
p/p en una base seca) se evaluó en un modelo de ratón de asma alérgica usando ovalbúmina (OVA) como un alérgeno. El modelo
se ha descrito y mostrado esquemáticamente en los Ejemplos 6 y 7. ¡
i
En este modelo, los ratones se sensibilizaron con OVA i
durante un periodo de dos semanas y posteriormente se sometieron a prueba mediante un aerosol liquido, con OVA
(Ejemplo 6) . Esta prueba indujo la inflamación de los pulmones y aumentó la hiperreactividad en respuesta a una prueba de las vías respiratorias. El cambio principal en la
inflamación fue un aumento en el número de eosinófilos en los
pulmones. Se observaron cambios similares en la ! inflamación i
de los pulmones y la función pulmonar en seres humanos con i
asma .
Los ratones Balb/c se sensibilizaron y se sometieron a prueba con OVA, según el protocolo de sensibilización descrito en el Ejemplo 6. Los ratones se trataron con polvo seco Placebo-B (98% leucina, 2% NaCl, p/p en una base seca) y la Formulación X. Los tratamientos se realizaron en una
j
cámara de exposición de cuerpo entero usando ;un sistema inhalador de polvo seco basado en cápsulas. Gomo en el
i
Ejemplo 7, en el día final del estudio (día 31), los ratones
i
se sometieron a eutanasia y se realizaron lavados broncoalveolares (LBA) . Se determinó el total de 'células por LBA. Además, el porcentaje y número total de eosinófilos se determinaron mediante tinción diferencial. |
i
Se evaluó el efecto de la Formulación ¡ X en la inflamación. Se conoce que el propionato de fluticasona (FP) reduce las células eosinofilicas y la celularidad total en el modelo de ratón con OVA. (Riesenfeld, E. P. (2010), "Inhaled salmeterol and/or fluticasone alters structure/function in a murine model of allergic airways disease", Respiratory
Research, 11:22). Sin embargo, el efecto dé formular
i
conjuntamente FP con una sal de sodio en un polvo ! seco no se conocían en la técnica. Por lo tanto, la Formulación X se
analizó. Los resultados para la Formulación X se presentan en
I
la Tabla 22. Estos datos muestran que la Formulación X redujo
significativamente las células eosinofilicas y la celularidad
total en comparación con el Placebo-B (p<0.01 ¡para ambos,
eosinófilos y células totales) . ¡
Tabla 22. La Formulación X reduce la inflamación
celular eosinofilica y total en un modelo murino de asma
alérgica !
B. Hiperreactividad de las vías respiratorias
Se logró la sensibilización de los ratones con OVA y el posterior sometimiento de los ratones a la OVA, como se describió y mostró esquemáticamente en los Ejemplos 6 y 7. Además de los cambios en la inflamación, los ratones sensibilizados y sometidos a prueba con OVA exhiben hiperreactividad de las vías respiratorias aumentada, como se mencionó en el Ejemplo 7, lo que puede medirse comb cambio en la resistencia de las vías respiratorias seguida de la broncoprovocación . La prueba de la función pulmonar se llevó a cabo una hora luego del tratamiento en el día 30. Esto implicó medir la resistencia especifica de las vías respiratorias (sRaw) en los ratones. La sRaw fue un medio para evaluar la función pulmonar. Se tomaron medidas de sRaw de referencia durante 5 minutos. Posteriormente, los ratones se sometieron a prueba con metacolina (MCh) para evaluar la función pulmonar con concentraciones en aumento de MCh administradas mediante nebulización en una cámara para cabeza, usando dosis de MCh de 0 mg/ml, 50 mg/ml o 100 mg/ml.
Los ratones se sometieron a prueba para determinar su función pulmonar de acuerdo con los métodos y esquemas descritos en el Ejemplo 7. Se conoce de la bibliografía que
i
el xinafoato de salmeterol (SX) mejora la función pulmonar,
lo que resulta en valores de sRaw más bajos para jlos animales
y seres humano sometidos a prueba con cloruro dp metacolina
(MCh) en cloruro de sodio al 0.9% para la ¡ inhalación.
i
(Schutz, N. (2004) , "Prevention of bronchoconstriction in
i
sensitized guinea pigs: efficacy of common prophylactic
i
drugs", Respir Physiol Neurobiol 141(2) : 167-178)1
i
Mientras se conocen los efectos de SX en la sRaw de la
bibliografía, el efecto de la formulación conjunta de
formulaciones con SX con una sal de sodio no se conoce. Se
i
evaluó la Formulación X (30% de leucina, 65.4%^ NaCl, 4.0%
propionato de fluticasona y 0.58% xinafoato de salmeterol,
p/p en una base seca) , y se comparó con el polvo seco
j
Placebo-B (98% leucina, 2% de NaCl, p/p en una 'base seca) .
Los resultados de la prueba de función pulmonar ' se muestran
en la FIG 4. Estos datos muestran que la Formulación X redujo
significativamente la sRaw durante la prueba |con MCh en
comparación con el Placebo-B (p<0.05) . j
i
Ejemplo 9. Efecto de un polvo seco basado en cationes
i
monovalentes de Bromuro de Tiotropio (Formulación XX) en la
hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de ratón con ovalbúmina de asma alérgica. 1
Se usó un modelo de ratón con ovalbúmina de asma
j
alérgica similar al de los Ejemplos 6 a 8. Se siguió el
I
protocolo de los Ejemplos 6 y 7 de sensibilización y
posterior sometimiento con OVA. La prueba de función pulmonar i
se realizó según el Ejemplo 8.
Se conoce de la bibliografía que el bromuro de
tiotropio (TioB) mejora la función pulmonar, lo ,que resulta
I
en valores de sRaw más bajos para los animales y seres humano i
sometidos a prueba con cloruro de metacolina ( Ch)¡ en cloruro
de sodio al 0.9% para la inhalación. (Ohta, S. et jal. (.2010),
"Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and
remodeling in a mouse model of asthma", Clinical and Experimental Allergy 40:1266-1275).
Mientras se conocen los efectos de TioB en la sRaw de
la bibliografía, el efecto de la formulación conjunta de la
formulación con TioB con una sal de sodio no se I conoce . Se
evaluaron las Formulaciones XX (34.47% de leucina, 65.42%
NaCl y 0.113% bromuro de tiotropio, p/p en una base seca), y
I
se comparó con el polvo seco Placebo-B (98% leucina, 2% de
NaCl, p/p en una base seca) . Los resultados de la prueba de función pulmonar se muestran en la FIG 5. Estos datos
muestran que la Formulación XX redujo significativamente la
sRaw durante la prueba con MCh en comparación conl el Placebo-
B (p<0.00001) . i
Ejemplo 10 . Eficacia de formulaciones de polvo seco
basadas en cationes monovalentes que contienen EP/SX en un
modelo de ratón de asma alérgica causada por el ácaro del polvo doméstico.
Las formulaciones de polvo seco (PS) compuestas por
I
leucina, cloruro de sodio, propionato de flutica'sona (FP) y xinafoato de salmeterol (SX) se analizaron adicionalmente para determinar una habilidad para reducir la inflamación e
hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de ratón de asma alérgica causada por el ácaro del polvo
doméstico (HDM) . Se estableció un modelo de ratón de asma alérgica mediante administración intranasal dej 25 ]iq de Dermatophagoides pteronyssinus HDM liofilizado en j los días 0,
7 y 14 durante un periodo de dos semanas como se muestra en
i
el Esquema 3 a continuación. Se ha demostrado que la
exposición de HDM a los ratones causa un aumento en las
células inflamatorias totales, principalmente en los
eosinófilos, en los pulmones y con exposición crónica, hiperreactividad de las vías respiratorias. Se' observaron
estos cambios similares en la inflamación de los pulmones y i
la función pulmonar en el asma humano. ¡
Esquema 3. Proceso de sensibilización, prueba,
tratamiento y ensayos con HDM
I
I
sensibilización con HDM PFP/LBA
Los ratones Balb/c se trataron con un ipolvo seco compuesto por 50.0% de Leucina, 34.5% de cloruro de sodio,
13.5% de FP y 2.0% de SX (Formulación XIX) o uní polvo seco placebo de 100%de Leucina, en una base seca (Placebo-A) una
vez al día (QD) , empezando con el dia ¡ final de sensibilización con HDM (dia 14) hasta el día 17. Los
tratamientos se realizaron en una cámara de exposición de cuerpo entero usando un sistema inhalador de polvo seco basado en cápsulas. Inmediatamente después del tratamiento en el día 17, los animales se sometieron a la prueba de función pulmonar (PFP) mediante pletismografia de cámara doble. Se tomaron medidas de resistencia especifica de las vías respiratorias (sRaw) en el punto de referencia y seguido de la prueba con metacolina (MCh) . Inmediatamente después del tratamiento con polvo seco, se tomaron medidas de sRaw de referencia durante 5 minutos. Se tomaron medidas de sRaw seguida de las dosis en aumento de MCh administradas mediante nebulización en una cámara para cabeza. Los datos se presentan como el promedio de sRaw durante los 5 minutos siguientes a la administración de MCh.
Los ratones se sometieron a eutanasia y sé realizaron lavados broncoalveolares (LBA) . Se determinó el número total de células por LBA y el porcentaje y número total de macrófagos, células polimorfonucleares (neutrófilos ) , linfocitos y eosinófilos se determinaron mediante tinción diferencial. Un grupo de ratones sin tratamiento previo, no sensibilizados también se sometieron a PFP y LBA para su
i
comparación. Los datos ilustran la media ± ^ SEM y se
analizaron mediante ANOVA de una via y la , prueba de
comparación múltiple de Tukey (* p<0.5) (**p<0.01)
I
El polvo seco de FP/SX redujo significativamente el conteo de células inflamatorias total hasta cerca j del de los ratones sin tratamiento previo en comparación con el
tratamiento con leucina placebo (FIG 6A) . Además,' el conteo
de eosinófilos se redujo significativamente en casi el 60%
(FIG 6B) . La reducción en el conteo de células injflamatorias y eosinófilos indicaron que las propiedades antiinjflamatorias
I
del esteroide FP se mantuvieron en el polvo seco. [
Además, el polvo seco FP/SXC redujo los valores sRaw por
debajo de aquellos medidos en ambos ratones sensibilizados
i
con HDM que recibieron tratamiento de polvo seco placebo (FIG
6C) . El hecho de que los ratones tratados con el ; polvo seco FP/SX demostraran una respuesta broncoconstrictora menor a MCh que los ratones sin tratamiento previo, mientras exhibían
eosinofilia aumentada, sugiere que la hiperreactividad
reducida en ratones tratados con el polvo seco FP/SX se debió
principalmente a la influencia del broncodilatador de acción
prolongada, SX. Por lo tanto, los datos indicaron que se retuvo la actividad de cada ingrediente activo en una
i
formulación de polvo seco pequeña, densa y , dispersable descrita en la presente. ¡
Ejemplo 11. Eficacia de polvos secos 'basados en
I
cationes monovalentes que contienen FP/SX en un modelo de
ratón LPS de lesión pulmonar aguda. 1
i
I
En este estudio, se usó un modelo de ratón de lesión pulmonar aguda para estudiar los efectos de FP/SX formulados con untamente con una sal de sodio en una ' inflamación
pulmonar. Los ratones se expusieron a lipopolisacárido (LPS)
aerosolizado aislado a partir de Pseudomonas aeruginosa . Esta prueba tuvo como resultado la inflamación de los pulmones y
causó cambios en la función pulmonar. El cambio principal en
la inflamación fue un aumento en el número de neútrófilos en
los pulmones. Se observaron cambios similares en la í
inflamación de los pulmones y la función pulmonar en seres humanos que padecían lesión pulmonar aguda. !
Los ratones se expusieron a exposición de cuerpo entero j
con LPS nebulizado, 1 . 12 mg/ml, durante 30 minutos. El
tratamiento con la Formulación X de polvo sebo ( 30 % de
j
leucina, 65 . 4 % NaCl, 4 . 0% propionato de fluticasbna y 0 . 58 %
de xinafoato de salmeterol, p/p en una base seca)! se llevó a
i
cabo 1 hora después de la exposición a LPS usando una cámara de exposición de cuerpo entero usando un sistema inhalador de polvo seco basado en cápsulas. Los animales se trataron con
dos cápsulas de 90 mg. Un grupo separado de animales se trató con dos cápsulas de 30 mg de polvo seco Placebo-B ( 98 % de leucina, 2 % de NaCl, p/p en una base seca) . j Tres horas después del tratamiento con polvo seco, todos los1 ratones se sometieron a eutanasia y a lavado pulmonar completo para í
determinar el conteo de células totales y diferenciales.
Como se muestra en la Tabla 23 , el tratamiento de los
ratones con la Formulación X redujo significativamente el conteo de células totales (p<0 . 01 ) y neutrófilos (p<0 . 01 ) en el fluido del LBA en comparación con animales expuestos al i
Placebo-B. Por lo tanto, el tratamiento de los ratones con la
Formulación X redujo significativamente la ¡inflamación
pulmonar en un modelo de ratón LPS de lesión pulmonar aguda.
I
Tabla 23. La Formulación X reduce la inflamación en un
modelo de roedor de lesión pulmonar aguda. ,
Ejemplo 12. Eficacia de polvos secos basados en
cationes monovalentes que contienen ciprofloxacina en un
modelo de ratón de neumonía bacteriana.
Se usó un modelo de ratón neutropénico de Pseudomonas
!
aeruginosa para evaluar la eficacia de la Formulación IV
(10.0% manitol, 40% cloruro de sodio, 50% clorhidrato de ciprofloxacina, p/p en una base seca) . A los ratones (C57BL6;
I
~20g) se les dieron dos dosis de monohidrato de
i
i
ciclofosfamida (Sigma Aldrich; St Louis, · O) disuelto en agua estéril para inyección en el día -4 (200 mg/kg) y en el día -1 (100 mg/kg) con respecto al dia de la infección (dia 0) . La ciclofosfamida se administró mediante inyección intraperitoneal y actúa reduciendo los neutrofilos1.
P. aeruginosa (PAOl) se preparó cultivando' un cultivo en 2.0 mL de medio de cultivo Luria Bertani (LB) durante la noche a 37 °C con velocidad de agitador de 430 rpm. Los cultivos se diluyeron 1:100 el dia siguiente y se cultivaron hasta una D06oo~0.3. Una vez que la D060o alcanzó ~0.3, se realizaron tres lavados en PBS estéril y la 1 suspensión resultante se diluyó posteriormente 1:2000 en PBS estéril [~1.3xl05 unidades formadoras de colonias (UFC) /mL] . Los ratones se infectaron con 50 L de suspensión bacteriana (~6xl03 UFC/ratón) mediante instilación intranasal mientras se encontraban bajo anestesia inyectable.
Los ratones se expusieron a la Formulación IV o un polvo de control compuesto por 100% leucina en una base seca (Placebo-A) como control en un sistema de exposición de cuerpo entero usando un sistema basado en cápsulas y una
unidad de control del flujo conectada a una cámara que
individualmente mantiene a hasta 11 animales. Sé realizaron
los tratamientos 4 horas después de la infección con P.
aeruginosa . Los tiempos de exposición dependían del número de
I
cápsula a emitir. Las dosis informadas son ¡ las dosis
expuestas que cada ratón inhaló como se calculó en función de
la concentración de aerosol medida muestreada a partir de la i
cámara de exposición, la fracción de ciprofloxacina en el
polvo, el tiempo de exposición y la masa del jratón y el
volumen minuto. El volumen minuto de ratón se calculó usando
una ecuación estándar (Bidé et ál. ( 2000 ) j "Allometric
respiration/body mass data for animáis to be used for
estimates of inhalation toxicity to young adult ;humans", J.
Appl . Toxicol. 20 : 273-290 ) . Veinticuatro horas después de la
infección, los ratones se sometieron a eutanasia mediante
inyección pentobarbital y se recogieron los pulmones y se
homogeneizaron en PBS estéril. Las muestras ' de pulmón
homogeneizado se diluyeron en serie en PBS estéril y se
colocaron en placas de agar sangre TSA. Las UFC sé enumeraron
el' día siguiente. Como se muestra en la FIG 7, en < comparación
con animales de control expuestos al Placebo-A, los animales
tratados con la Formulación IV exhibieron titulaciones
I
i
I
I
bacterianas considerablemente reducidas 24 horas después de la infección. Estos datos sugieren que la ciprofloxacina
secada por atomización fue activa contra P. aeruginosa en dosis de menos de 7.5 mg/kg y que las formulaciones de PS
I
secadas por atomización de ciprofloxacina podrían; elaborarse i
pequeñas, densas y dispersables . ,
Ejemplo 13. Eficacia de polvos secos basados en
cationes monovalentes que contienen levofloxacina en un
modelo de ratón de neumonía bacteriana. '
i
I I
Se usó un modelo de ratón de infección bacteriana para
I
evaluar la eficacia de la Formulación XXI in vivoí Se indujo
i
neutropenia mediante inyección de ciclofosfamida (100 mg/kg) en los días -4 y -1. Se cultivaron bacterias (Pseudomonas
aeruginosa) durante la noche en 2 mi de medio de cultivo Luria Bertani a 37 °C y se administraron aproximadamente 5xl03
UFC por ratón mediante administración intranasal en 50 µ? de PBS . Cuatro horas después de la infección, los animales se trataron con la Formulación XXI (27% leucina, 53% NaCl y 20%
levofloxacina, p/p en una base seca) y con polvo seco
Placebo-B (98% de leucina, 2% NaCl) usando una , cámara de
i
I
í
exposición de cuerpo entero y un sistema inhalador de polvo seco basado en cápsulas. Al día siguiente, los 'animales se
i
sometieron a eutanasia y los pulmones y el bazo se cultivaron y se homogeneizaron para determinar la carga bacteriana del pulmón y la carga bacteriana sistémica, respectivamente. Los homogenados se diluyeron en serie en placas de triptona
soya y se dejaron incubar durante la noche a 37°C. Al día siguiente, se contaron las unidades formadoras tie colonias
(UFC) y se calculó UFC/ml para cada uno, el pulmón y el bazo.
i
i
Se esperaría que la levofloxacina, un potente
j
antibiótico, reduzca significativamente el cónteo de UFC en
í
el bazo cuando se administra en el tracto gastrointestinal. No se sabía lo siguiente: (i) si la formulación conjunta de levofloxacina con una sal de sodio tendría algún efecto en la eficacia de levofloxacina cuando se administra en los pulmones, y (ii) si esta formulación conjunta de levofloxacina, cuando se administra en los pulmones, causaría una reducción del conteo de UFC en el bazo. Los resultados se
i
muestran en la Tabla 24. Se observó que la Formulación XXI redujo significativamente la carga bacteriana en el pulmón en más de 4 logio UFC y en el bazo en casi 100 veces en
comparación con los animales tratados con Placeb.o-B. Por lo tanto, el tratamiento de los ratones con la Formulación XXI
I
redujo significativamente la carga bacteriana sistemica y del pulmón (conteo de UFC) durante la infección con j Pseudomonas aeruginosa , confirmando que la levofloxacina j podría (i) formularse conjuntamente con una sal de sodio y aún así tener eficacia cuando se administra en los pulmoríes y (ii) administrarse en los pulmones como una formulaci|ón conjunta para reducir el conteo de UFC en el bazo. |
A partir de estos datos se observó que la presencia de sodio en las formulaciones de polvo seco con levofloxacina no tuvo un efecto perjudicial en la eficacia de la levofloxacina . Este es un resultado sorprendente,; ya que la bibliografía indica que varias formulaciones salinas afectan perj udicialmente la biodisponibilidad de la levo'floxacina a través del tracto gastrointestinal. (Flor, S. et ál. (1990),
"Effects of Magnesium-Aluminum Hydroxide and Calcium
i
Carbonate Antacids on Bioavailability of Ofloxacin",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34(12): 24362438), y
(Pai, MP. et ál. (2006), "Altered steady state
i
pharmacokinetics of levofloxacin in adult cystic fibrosis patients receiving calcium carbonate", J. Cyst. Fibros.,
Aug; 5 (3) : 153-7 ) . (Ofloxacina es una mezcla racémica, que consiste en 50% de levofloxacina, que se conoce por ser biológicamente activo, y 50% de su enantiómero) .
Tabla 24. La Formulación XXI reduce la carga, bacteriana durante la infección por Pseudomonas aeruginosa
Ejemplo 14. Eficacia de polvos secos basados en cationes monovalentes que contienen insulina en la reducción de los niveles de glucosa en la sangre en un modeló de ratón.
En este estudio, se usaron las Formulaciones XXIV y XXVIII (Tabla 25) que contienen insulina humana recombinante
(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, aprox. 27.5 U/mg, polvo seco) para determinar si las formulaciones de polvo seco basadas en cationes monovalentes podrían usarse para administrar
proteínas en el pulmón y si este polvo seco podría usarse i
I
para administrar proteínas sistémicamente . ¡
Tabla 25. Formulaciones de polvo seco que contienen insulina
La solución de sulfato de sodio/manitol sel ajustó con
ácido clorhídrico (HC1) para obtener una solución de pH bajo en la que la insulina fuera soluble. El PS ¡ resultante contenía 8% de insulina (Formulación XXIV) y 5% de insulina
(Formulación XXVIII) . ¡
En este estudio, los ratones (n=5) se trataron con 6 cápsulas de cualquiera de las Formulaciones XXIV o XXVIII,
con otro grupo de animales que se trataron con 6 cápsulas de
polvo de control Placebo-B (98% leucina, 2% NaCl) usando una
cámara de exposición de cuerpo entero y un sistema inhalador i
de polvo seco basado en cápsulas. Se extrajo sangre completa
de los ratones mediante corte en la cola. Se midieron los i
niveles de glucosa en la sangre a los 0 minutos
(inmediatamente antes del tratamiento con PS) , minutos, 1
hora y 2 horas después del tratamiento usando un' sistema de
i
monitoreo de glucosa LIFESCAN OneTouch Ultra 2 (Johnson & i
Johnson, New Brunswick, NJ) . .
Los resultados se muestran en la Figura 8 (Formulación
i
XXIV, 8% de insulina) y en la Figura 9 (Formulación XXVIII,
5% de insulina) . Los animales tratados con placebío, Placebo-
B, mostraron un pequeño aumento en los niveles de glucosa,
probablemente como una respuesta del estrés ("respuesta de
lucha o huida") a la administración del polvo y/o corte de
cola para medir la sangre. Los niveles de glucosa
I
descendieron rápida y significativamente en lcjs animales
tratados con insulina con niveles que alcanzaron e|l limite de
detección más bajo del sensor de glucosa (20 mg/dL) 2 horas
i '
después del tratamiento con PS. Esto demostró qué se pueden
usar polvos secos que contienen cationes monovalentes para administrar proteínas. Las hormonas, tal como la insulina, administradas en un modelo animal mediante PS pueden tener
i
efectos de rápida acción, fisiológicos ! sistémicos, farmacológicos in vivo.
Ejemplo 15. La formulación de sodio de una! proteína de inmunoglobulina proporciona la administración de la proteína de ambas formas, localmente en los pulmones y sistjémicamente
En este estudio, se usó la Formulación XXV (50.0% de sulfato de sodio, 47.5% de manitol, 2.5% de inmjinoglobulina bovina G (IgG) , p/p en una base seca) para determinar si las formulaciones de polvo seco basadas en sales de cationes monovalentes podrían usarse para administrar proteínas en los pulmones y/o de manera sistémica por medio de los pulmones.
En este estudio, los ratones se trataron con la
i
Formulación XXV usando una cámara de exposición de cuerpo entero usando un sistema inhalador de polvo secó basado en
i
cápsulas. Los animales se trataron luego con 3 oj 6 cápsulas de la Formulación XXV con otro grupo de animáles. que se
trataron con 6 cápsulas de polvo de control placebo (98% de
Í
leucina, 2% de NaCl; Placebo-B) . Se realizaron los controles
de placebo para asegurar que no hubiera reactividad cruzada
con el ensayo de IgG bovina y las proteínas de ratón nativas en ya sea suero o el lavado broncoalveolar (LBA) .
Inmediatamente después del tratamiento con PS, líos animales se sometieron a eutanasia, se sometieron a LBA y se recogió
I
suero. El fluido del lavado y el suero luego se sometieron a
ensayo para determinar la presencia de IgG bovinja usando un kit ELISA comercialmente disponible. j
I
Los datos para la detección de la IgG en íos pulmones
se muestran en la FIG 10-A y para la detección d|e la IgG en el suero se muestran en la FIG 10-B. El Placebo-B (n=3
i
animales) se encontraba por debajo del rango detectable del
ensayo, lo que indica que no hubo reactividad cruzada entre la IgG bovina y la proteína de ratón nativa en ^ninguno, el
suero o el LBA. Se observará que la IgG [ detectable administrada en el pulmón y de manera sistémica p'or medio de los pulmones, aumentó gradualmente con número de ¡cápsulas en
aumento, administradas a los animales. Esto demostró que se
pueden usar polvos secos que contienen cationes monovalentes
para administrar proteínas. Incluso las proteínas grandes tales como las inmunoglobulinas , tal como IgG, y los
anticuerpos administrados a un modelo animal mediante PS
podrían tener efectos de rápida acción, fisiológicos
sistémicos, farmacológicos in vivo.
Ejemplo 16. Optimización de una formulación de polvo
seco basada en sodio de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol
Se procesaron dos formulaciones basadas en sal de sodio de propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol (FP/SX) , i
las Formulaciones I y XXXIII (Véase Tabla 26) . El polvo seco
de la Formulación I se produjeron mediante secado por atomización en una secadora Büchi B-290 ini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suiza) con recolección de polvo en un recipiente de vidrio de 60 mL de un ciclón de
alto rendimiento. El sistema utilizó el deshumidificador
Büchi B-296 y funcionó de manera constante un
deshumidificador externo LG (modelo 49007903, LG Electronics,
Engle ood Cliffs, NJ) . La atomización del suministro líquido
utilizó una boquilla de dos fluidos Büchi con un diámetro de
1.5 mm. El gas atomizador de dos fluidos se fijó a 40 mm y la i
velocidad del aspirador a 90% (35 m3/h) . El aire del ambiente
se utilizó como gas de secado. La temperatura de ¡ entrada del
I
gas del proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de
86 °C a 87 °C con una velocidad de flujo del; suministro
liquido de 8 mL/min a 9 mL/min. La concentración de sólidos
fue 10 g/L en 60% de etanol y 40% de agua.
La Formulación XXXIII compartió los mismos componentes químicos y composición que la Formulación I, como se indica
en la Tabla 26. La preparación de la solución fue la misma que para la Formulación I, a saber que la concentración de
sólidos fue 10 g/L en 60% de etanol y 40% dé agua. Las condiciones del proceso de secado por atomización de la
Formulación XXXIII fueron los mismos que para la Formulación
I, excepto que para la Formulación XXXIII, la temperatura de entrada disminuyó de 180 °C a 100 °C, la velocidad del
aspirador cambió de 90% a 80% (35 metros cúbicos por hora a
32 metros cúbicos por hora) y la velocidad de suministro aumentó de 8.6 a 10.2 mL/min.
Tabla 26. Formulaciones de FP/SX basadas en cloruro de sodio
Las condiciones del proceso modificadas usadas para generar la Formulación XXXIII se determinaron a través de la optimización del proceso. La Formulación XXXIII tuvo una masa de polvo emitida por la cápsula (CEP ) significativamente mayor, en ambas, con una velocidad de flujo más elevada de 60
LPM y con una velocidad de flujo más baja de 15 LPM que la de
í
la Formulación I a 60 LPM y 30 LPM. Debe observarse que la Formulación I solo se realizó con una velocidad de flujo más
baja de 30 LPM, lo que proporciona más energía dé dispersión
!
que con 15 LPM, aun así la Formulación XXXIII túvo una CEPM i
significativamente mayor que la Formulación I conj velocidades
de flujo más bajas. La CEPM es importante cuando se tiene que
determinar la dosis de la formulación y, por lo tanto, el
agente activo que un paciente recibirá del inhalador. La
Formulación XXXIII también tiene una relación mejorada de
CEPM velocidad de flujo alta/CEPM velocidad de flujo baja que i
la Formulación I. Los resultados de la caracterización de
CEPM puede observarse en la Tabla 27. |
Este ejemplo mostró cómo una formulación de sal
monovalente, que contenía un agente activo, puede (optimizarse
para que produzca partículas y polvos con propiedades
mejoradas. ¡
Tabla 27. Propiedades de dispersabilidad de CEPM
XXXIII 1.0%
n/d = no disponible
Ejemplo 17. Un PS de catones metálicos monovalentes que
contiene bromuro de Tiotropio es eficaz para mejorar la función pulmonar en ratones sometidos a prueba con cloruro de metacolina (MCh) en un modelo de ratón de infección por
rinovirus
Se usó un modelo de ratón de infección por rinovirus con la cepa IB menor de rinovirus (REF) . Se obtuvieron ratones hembra Balb/c endogámicos (pesos corporales en el dia
de uso inicial: 16.8 - 24.3g) de Charles River Laboratories.
Los ratones (n=4) se infectaron por via intranasal con 5xl06 i
TCID50 de Rinovirus-IB . Los ratones se expusieron a la
formulación XXXII de polvo seco usando un sistema de exposición de cuerpo entero hecho a medida 18 horas después
de la infección con el virus. Se realizó
pulmonar aproximadamente 1 hora después
el polvo seco. Se tomaron medidas de resistencia especifica
de las vías respiratorias (sRaw) en el punto de referencia y posteriormente se sometieron a la prueba con meta¡colina (MCh)
con concentraciones en aumento de MCh (0-100 mg/ml) administradas mediante nebulización en una cámara para cabeza. Los datos en la Tabla 28 se presentan como el promedio de sRaw durante los 5 minutos siguientes a la administración de MCh.
Tabla 28.
Los datos muestran que la Formulación XXXII redujo significativamente la sRaw durante la prueba con MCh en comparación con el Placebo (p<0.05) a 50 y 100 mg/ml MCh.
El contenido de cada una de las patentes, j solicitudes de patente, publicaciones de patente y artículos publicados mencionados en esta memoria descriptiva se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.!
Claims (63)
1. Un polvo seco inhalable que comprende partículas I secas inhalables que comprenden una o más sales |de cationes metálicos monovalentes; donde la una o más sales j de cationes metálicos monovalentes están presentes en una cantidad de al menos alrededor de 3% en peso de la partícula seca y donde i las partículas secas inhalables tienen un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de 10 micrones o menos y un índice de dispersabilidad (1 bar/4 bar) de menos de alrededor de 2 como se midió por difracción de láser (sistema i RODOS/HELOS) , con la condición de que las partículas secas inhalables no estén compuestas por 10% de leucina y 90% de NaCl; o 60% de leucina y 40% de NaCl; y con l!a condición adicional de que las partículas secas inhalables no contengan un catión metálico divalente en una cantidad de 3% o más en i peso de la partícula seca. i
2. El polvo seco inhalable de la reivinjdicación 1, con la condición adicional de que las partículas secas inhalables no contengan una sal de cationes metálicos i divalentes en una cantidad de 5% o más en peso de la i í partícula seca. ¡ I
3. El polvo seco inhalable de la reivindicación 1 o 2, donde las partículas secas inhalables tienen ;un diámetro j geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de 5.0 i micrones o menos. j
4. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polvo seqp inhalable tiene un índice de dispersabilidad (1/4 bar) de menos de alrededor de 1.5 como se midió con las configuraciones de dispersión de 1 bar y 4 bar en el sistema de difracción de láser HELOS/RODOS. I
5. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polvo seco inhalable tiene una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 5.6 micrones de al menos el 45%. j
6. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el polvo seco inhalable tiene i una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 3.4 micrones I de al menos el 30%.
7. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el polvo seco inhalable tiene i una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 5.0 micrones de al menos el 45%.
8. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polvo seco inhalable tiene un diámetro aerodinámico medio de masa! ( MAD) de j alrededor de 5 micrones o menos.
9. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal de cationes metálicos monovalentes tiene una solubilidad de ¿ 0.5 g/L en I agua a 25°C, 1 bar. ;
10. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal de cationes metálicos monovalentes tiene una solubilidad de = 400 g/L en agua a 25°C, 1 bar. I
11. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polvo seco inhalable comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. El polvo seco inhalable de la reivindicación 11, donde el al menos un excipiente está presente en una cantidad de alrededor de = 50% en peso de la partícula secai.
13. El polvo seco inhalable de la reivindicación 11, donde el al menos un excipiente está presente en una cantidad de alrededor de = 50% en peso de la partícula seca.
14. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el al menos un excipiente se selecciona del grupo que consiste en leucina, maltodextrina, manitol y combinaciones de estos.
15. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha sal de cationes metálicos monovalentes se selecciona del grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de litio y combinaciones de estas. j
16. El polvo seco inhalable de la reivindicación 1 a 14, donde la sal de cationes metálicos monovalentes es una sal de sodio. I j
17. El polvo seco inhalable de la reivindicación 16, donde la sal de sodio es cloruro de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio o combinaciones de estas. I
18. El polvo seco inhalable de 1- 14, donde la sal de cationes metálicos una sal de potasio.
19. El polvo seco inhalable de la reivindicación 18, donde la sal de potasio es cloruro de potasio o citrato de potasio .
20. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la densidad de polvo asentado del polvo es mayor que 0.4 g/cc.
21. El polvo seco inhalable de cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 19, donde la densidad de polvo asentado del polvo es mayor que 0.45 g/cc. <
22. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la densidad de polvo asentado del polvo es mayor que 0.55 g/cc.
23. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente un agente farmacéuticamente activo. i
24. El polvo seco inhalable de la reivindicación 23, donde la partícula inhalable seca contiene dicho agente farmacéuticamente activo.
25. El polvo seco inhalable de la reivindicación 23 o 24, donde el agente farmacéuticamente activo es un antibiótico, un LABA, un LAMA, un corticosteroide o cualquier combinación de estos.
26. El polvo seco inhalable de la reivindicación 23 o 24, donde el agente farmacéuticamente activo es una macromolécula . j
27. El polvo seco inhalable de la reivindicación 23 o 24, donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, una hormona y un factor de crecimiento. !
28. El polvo seco inhalable de la reivindicación 23 o 24, donde el agente farmacéuticamente activo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo de cadena simple, un¡ anticuerpo quimérico, un anticuerpo bifuncional/biespecífico, un anticuerpo humanizado o una combinación de estos. ! I i
29. Un polvo seco inhalable que comprende: a) una primera partícula seca inhalable que comprende una sal de cationes metálicos monovalentes; donde la sal de cationes metálicos monovalentes está presente en una cantidad de al menos alrededor de 3% en peso de la partícula seca y donde las partículas secas inhalables tienen un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor I 266 de 10 micrones o menos y un índice de dispersabilidad (1/4 bar) de menos de alrededor de 2 como se midió con las configuraciones de dispersión de 1 bar y 4 bar el sistema de difracción de láser HELOS/RODOS, con la condición de que las partículas secas inhalables no estén compuestas por 10% de leucina y 90% de NaCl; o 60% de leucina y 40% de NaCl; y con la condición adicional de que las partículas secas inhalables no contengan un catión metálico divalente en una cantidad de 3% o más en peso de la partícula y b) una segunda partícula seca inhalable que comprende un agente farmacéuticamente activo. 1
30. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29, con la condición adicional de que las partíjculas secas inhalables no contengan una sal de cationes metálicos divalentes en una cantidad de 5% o más en ¡peso de la partícula seca.
31. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29 o 30, donde el agente farmacéuticamente actjivo es un antibiótico, un LABA, un LAMA, un corticosteroide¡ o cualquier combinación de estos.
32. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29 o 30, donde el agente farmacéuticamente activo es una macromolécula .
33. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29 o 30, donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, una hormona y un factor de crecimiento. i
34. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29 o 30, donde el agente farmacéuticamente activo es uri anticuerpo monoclonal, un anticuerpo de cadena simple, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo bifuncional/biespecifico, un anticuerpo humanizado o una combinación de estos.
35. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, donde la segunda partícula seca es una partícula micronizada.
36. El polvo seco inhalable de la reivindicación 29 a I 35, donde las primeras partículas secas inhalables tienen un i diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de alrededor de i 5.0 micrones o menos. I
37. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, donde el polvo seco inhalable tiene un índice de dispersabilidad (1/4 bar) de menos de alrededor de 1.5 como se midió con las configuraciones de dispersión de 1 bar y 4 bar en el sistema de difracción de láser HELOS/RODOS.
38. El polvo seco inhalable de cualquiera de las I reivindicaciones 29 a 37, donde el polvo seco inhalable tiene una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 5-6 micrones de al menos el 45%. i
39. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38, donde el polvo seco inhalable tiene una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 3.4 micrones de al menos el 30%.
40. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 39, donde el polvo seco inhalable tiene una Fracción de Partícula Fina (FPF) de menos de 5.0 micrones de al menos el 45%. ¡ I
41. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 40, donde el polvo seco inhalable tiene un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de alrededor de 5 micrones o menos. : i I í
42. El polvo seco inhalable de cualquiera de las Í reivindicaciones 29 a 41, donde la sal de cationes metálicos monovalentes tiene una solubilidad de = 0.5 g/Ij en agua a 25°C, 1 bar. \ I
43. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 41, donde la sal de cationes metálicos monovalentes tiene una solubilidad de = 400 g/L en agua a 25°C, 1 bar.
44. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 43, donde la primera partícula seca inhalable comprende adicionalmente al menos un! excipiente I farmacéuticamente aceptable. ' I
45. El polvo seco inhalable de la reivindicación 44, I donde el al menos un excipiente está presente en una cantidad de alrededor de = 50% en peso de la partícula seca.
46. El polvo seco inhalable de la reivindicación 44, donde el al menos un excipiente adicional está ¡presente en una cantidad de alrededor de = 50% en peso de la partícula seca. j
47. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, donde el al menos un excipiente se I selecciona del grupo que consiste en leucina, maltodextrina, manitol y combinaciones de estos.
48. El polvo seco inhalable de cualquiera de las i reivindicaciones 29 a 47, donde dicha sal metálica i monovalente se selecciona del grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio, una sal dé litio y i combinaciones de estas.
49. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 47, donde la sal de cationes metálicos monovalentes es una sal de sodio.
50. El polvo seco inhalable de la reivindicación 49, donde la sal de sodio es cloruro de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio o combinaciones de estas.
51. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 47, donde la sal de cationes metálicos monovalentes es una sal de potasio.
52. El polvo seco inhalable de la reivindicación 51, donde la sal de potasio es cloruro de potasio o citrato de potasio.
53. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 52, donde la densidad del polvo asentado de la primera partícula seca es mayor qué 0.4 g/cc.
54. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 52, donde la densidad del polvo asentado de la primera partícula seca es mayor que 0.45 g/cc.
55. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 52, donde la densidad del polvo asentado de la primera partícula seca es mayor que 0.55 g/cc.
56. El polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polvo seco tiene un índice de Hausner de al menos 1.5, preferentemente al menos 1.7.
57. Un método para tratar una enfermedad respiratoria que comprende administrar en el aparato respiratorio de un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56.
58. Un método para tratar o prevenir una exacerbación aguda de una enfermedad respiratoria que ; comprende administrar en el aparato respiratorio de un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 273 1 I
59. Un método para tratar o prevenir una. enfermedad j infecciosa del aparato respiratorio que comprende administrar en el aparato respiratorio de un paciente que lo †ecesita una I cantidad eficaz de un polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. i j I
60. Un polvo seco inhalable de cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 56, para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un individuo, el us comprende administrar en el aparato respiratorio del individuo una cantidad eficaz del polvo seco inhalable, donde jse trata la enfermedad respiratoria. i
61. Un polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria en un individuo, el uso comprende administrar en el aparato respiratorio del individuo una cantidad eficaz del polvo seco inhalable, donde se trata o previene la exacerbación aguda de enfermedad respiratoria. i
62. Un polvo seco inhalable de cualquiera de las í reivindicaciones 1 a 56, para su uso en el tratamiento o prevención' de una enfermedad infecciosa del aparato respiratorio en un individuo, el uso comprende administrar en el aparato respiratorio del individuo una cantidad eficaz del polvo seco inhalable, donde se trata o previene la enfermedad infecciosa.
63. El método o polvo seco inhalable de cualquiera de las reivindicaciones 57 a 62, donde la enfermedad respiratoria es fibrosis quistica, asma o EPOC.
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