KR20180122475A - 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말 - Google Patents

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마이클 엠. 리프
진 씨. 성
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풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크
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Abstract

본 발명은 약제학적 활성제의 전신 전달 또는 기도에의 전달용의 호흡가능한 건조 분말 및 입자에 관한 것이다. 상기 건조 분말은 1종 이상의 1가 금속 양이온(예컨대 Na+)을 함유하고, 작으며 분산가능하다.

Description

흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말{MONOVALENT METAL CATION DRY POWDERS FOR INHALATION}
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/387,883호(출원일: 2010년 9월 29일)의 이득 및 미국 특허 가출원 제61/481,879호(출원일: 2011년 5월 3일)의 이득을 주장하며, 이들 출원의 전체 교시 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.
치료제의 폐 전달은 다른 전달 방식보다 몇 가지 장점을 제공할 수 있다. 이러한 장점은 약물 작용의 신속한 개시, 환자 자가-투여의 편리함, 약물 부작용 저감 가능성, 전달 용이성, 바늘의 불필요 등등을 포함한다. 이들 장점에 의해서, 흡입 요법은 입원환자 또는 외래환자 세팅에 사용하기 용이한 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
계량식 투약량 흡입기(metered dose inhaler: MDI)는 기도(respiratory tract)로 치료제를 전달하는데 이용된다. MDI는 압력하에 휘발성 액체내 고체의 호흡하기에 적합한 건조 입자(이하, "호흡가능한 건조 입자"라고도 칭함)로서 조제될 수 있는 치료제를 투여하는데 일반적으로 적합하다. 밸브를 개방하면 상대적으로 높은 속도로 현탁액을 방출한다. 그 후 액체는 휘발되고, 치료제를 함유하는 신속하게 움직이는 건조입자의 에어로졸이 뒤에 남는다. MDI는 상기도(upper airway) 및 중기도(middle airway)로의 약물 전달에 신뢰성이 있지만 전형적으로 작용마다 단지 저용량만을 전달하기 때문에 제한이 있다. 그러나, 세기관지와 허파꽈리는 때로 천식 및 호흡기 감염 등과 같은 폐 질환의 발현 부위이다.
액체 에어로졸 전달은 폐 약물 전달의 가장 오래된 형태 중 하나이다. 전형적으로, 액체 에어로졸은 공기 분사 분무기(air jet nebulizer)에 의해 만들어지고, 이 분무기는 작은 구멍으로부터 압축 공기를 고속으로 방출시켜 베르누이 효과(Bernoulli effect)로 인하여 출구 부분의 압력을 낮춘다. 이에 대해서는, 예컨대, 미국 특허 제5,511,726호를 참조할 수 있다. 낮은 압력을 이용하여 제2튜브로부터 에어로졸화되는 유체를 끌어낸다. 이러한 유체는 기류에서 가속될 때 작은 액적로 부서진다. 표준 분무기 디자인의 단점은 상대적으로 1차 액체 에어로졸 액적 크기가 커서 때때로 호흡하기에 적합한 크기의 2차 스플래쉬 액적(splash droplet)을 생성하기 위하여 1차 액적을 배플에 충돌시킬 필요가 있고, 액체 에어로졸 액적 크기의 균일화가 결여되며, 대량의 약물 용액이 상당히 재순환되고, 또한 들숨내 호흡하기에 적합한 작은 액체 에어로졸 액적의 밀도가 낮게 된다.
초음파 분무기는 액체 저장소 아래쪽에 침잠되어 있는 편편한 또는 오목한 압전(piezoelectric) 디스크를 이용하여 액체 저장소의 표면을 공명시켜, 그 표면으로부터 에어로졸 입자를 흘려보내는 액체 콘(liquid cone)을 형성한다(U.S. 2006/0249144 및 U.S. 5,551,416). 에어로졸화 과정에서 기류를 필요로 하지 않기 때문에, 높은 에어로졸 농도를 얻을 수 있지만, 압전 성분들은 상대적으로 생산하기에 비싸고, 현탁액을 에어로졸화시키는데 비효율적이며, 또한 물 또는 염 용액 중에 낮은 농도로 용해되는 활성 약물을 요구한다. 더 새로운 액체 에어로졸 기술은 미크론-크기의 구멍을 통하여 에어로졸화되는 액체를 통과시킴으로써 더 작고, 더 균일한 호흡하기에 적합한 건조 입자의 액체를 생성하는 것을 포함한다. 이에 대해서는, 예컨대, 미국 특허 제6,131,570호; 미국 특허 제5,724,957호; 및 미국 특허 제6,098,620호를 참조할 수 있다. 이 기술의 단점은 상대적으로 고가의 압전 및 미세 그물 성분들뿐만 아니라, 잔류 염으로부터 그리고 고체 현탁액으로부터의 구멍의 오염을 포함한다.
건조 분말 흡입은 흡입하기에 충분히 작은 입자의 투여를 허용하기 위하여 과거에는 락토스 블렌딩에 의존하였지만, 이들 자체는 충분히 분산되지 않는다. 이러한 공정은 일부 약물에서는 효과가 없으며, 기능을 하지 못한다. 예를 들어, 전체 건조 분말 내의 약물 장입은 전형적으로 대형이고 체적이 큰 락토스 담체의 존재로 인해 낮다. 호흡가능하고, 분산가능하므로 락토스 블렌딩을 요구하지 않는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI) 제형을 개발함으로써 이러한 단점들을 개선시키려는 시도들을 여러 그룹에서 행하였다. 흡입 요법용 건조 분말 제형은 미국 특허 제5,993,805호(Sutton et al.); 미국 특허 제6,9216527호(Platz et al.); WO 0000176(Robinson et al.); WO 9916419(Tarara et al.); WO 0000215호(Bot et al.); 미국 특허 제5,855,913호(Hanes et al.); 및 미국 특허 제6,136,295 및 5,874,064호(Edwards et al.)에 기재되어 있다.
건조 분말 흡입 전달의 광범위한 임상 적용은 적합한 입자 크기, 입자 밀도 및 분산성의 건조 분말 생산, 건조 상태로 보존된 건조 분말의 유지, 및 공기를 흡입하도록 호흡하기에 적합은 건조 입자를 효과적으로 분산시키는 편리하고, 손에 잡을 수 있는 장치의 개발에 있어서의 곤란성에 의해 제한되어왔다. 또한, 흡입 전달용 건조 분말의 입자 크기는 호흡하기에 적합한 더 작은 건조 입자가 대기중에 분산되는 것이 더 어렵다는 사실 때문에 원래 제한되어왔다. 액체 투약 형 및 추진체에 의해 구동되는 제형의 번거로움에 비해 장점들을 제공하는 건조 분말 제형은 응집하는 경향과 낮은 유동성으로 인하여 건조 분말기반 흡입 요법의 분산성 및 효율을 상당히 감소시킨다. 예를 들어, 입자간 반데르발스(Van der Waals) 상호작용 및 모세관 응축 효과는 건조 입자의 응집에 기여하는 것으로 알려져 있다. 문헌[Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August,1994].
응결 혹은 응집하는 입자의 성향은 입자 크기가 감소함에 따라서 증가한다. 보다 작은 크기의 입자를 분리시키기 위하여, 비교적 보다 큰 분산 에너지가 필요하다. 이것은, 응집된 입자의 분산도가 흡입된 유량의 함수이므로 흡입된 유량 의존성으로서 기술될 수 있다. 이것이 임상의 및 환자에게 의미하는 것은 환자가 받아들이는 용량이 그들의 흡기 유량에 따라 변한다는 것이다.
당업계에서 높은 분산 에너지에 대한 필요를 어떻게 다루는지에 대한 일례는 환자가 높은 흡기 유량에서 수동 건조 분말 흡입기(DPI) 상에서 흡입하는 것을 요구하는 것이다. 문헌[Anderson, et al. European Respiratory Journal, 1997, Nov; 10(11):2465-73]에서, 미세화 염화나트륨이 환자에게 전달되어 기관지 도발(broncho-provocation)을 일으켰다. 환자는 기관지 도발 용량을 입수하기 위하여 DPI 상에서 강력하게 호흡할 필요가 있었다. 표준 DPI 상에서 50 LPM보다 크거나 동일한 유량 및 고저항 DPI 상에서 28 LPM보다 큰 유량이 요구되었고, 이들 둘은 모두 높은 분산 에너지를 생성한다.
높은 유량에서 환자에게 들이쉬는 것을 요구하는 것은, 예컨대, 환자의 질환 상태 혹은 신체 상태로 인해, 예측가능하거나 항상 가능하지 않다. 이전에, 각종 유량에 대해서 비교적 일정 용량으로 기도에 활성제를 전달하는 문제는, i) 락토스 등과 같은 커다란 담체 입자(예컨대, 전형적으로 40㎛를 초과하는 평균 입자 크기를 지님)를 첨가함으로써, ii) 크고 다공질(예컨대, 0.4 g/cc 미만의 탭 밀도(tap density))인 입자를 제조함으로써, 또는 iii) 분말을 분산시키기 위하여 충분한 힘을 가하는 활성 건조 분말 장치를 이용함으로써 다루어졌다. 첫번째 방법은 여전히 다양한 흡기 유량에서 상당한 다양성의 적용을 받는다. 두번째 방법은 비교적 커다란 용량의 분말을 전달하기 위하여 커다란 체적의 분말을 필요로 한다. 세번째 방법은 기술적 문제의 적용을 받을 수도 있는 값비싼 흡입기를 구매할 필요가 있다.
입자간 접착력을 극복하기 위하여, 미국 특허 제7,182,961호에서 Batycky 등은 소위 "공기역학적으로 가벼운 호흡가능한 입자"의 제조를 교시하고 있는데 이는 HELOS(뉴저지주의 프린스턴시에 소재한 Sympatec 제작) 등과 같은 레이져 회절 기구를 이용하여 측정하였을 때 5미크론(㎛)보다 큰 체적 중위 기하학적 직경(volume median geometric diameter: VMGD)과, 0.4 g/cc의 탭 밀도를 지닌다. 이에 대해서는 Batycky 등의 제4칼럼 21 내지 45행 및 제7칼럼 42 내지 65행을 참조할 수 있다.
Batycky 등과 마찬가지로, 미국 특허 제7,807,200호에서 Lipp 등은 0.4 g/cc 미만의 탭 밀도를 지니는 "공기역학적으로 가벼운 호흡가능한 입자"의 제조를 교시하고 있다. 이에 대해서는 Lipp 등의 제4칼럼 65행 내지 제5칼럼 47행을 참조할 수 있으며, 여기서, 카복실레이트 모이어티, 예컨대, 시트르산 및 시트르산 나트륨, 다가 염, 예컨대, 2가 염, 및 인지질, 예컨대, 폐에 대해서 내생적인 인지질의 이용이 교시되어 있다. 상기 세 성분의 존재뿐만 아니라 입자의 다공질 속성으로 인해, 0.4 g/cc 미만의 탭 밀도가 나타내는 바와 같이, Lipp 등의 제형은 활성제의 높은 장입량으로 제조하는 것이 곤란하였다.
10㎛ 미만의 평균 입자 크기의 호흡가능한 입자의 분산성을 개선시키는 또 다른 접근법은 전체 조성물의 중량으로 50중량% 내지 99.9중량%의 양으로 적절한 수용성 폴리펩티드의 첨가 또는 부형제의 첨가(류신 등과 같은 아미노산 부형제를 포함함)를 포함한다. 이에 대해서는 미국 특허 제6,582,729호(Eljamal et al.)의 제4칼럼 12 내지 19행 및 제5칼럼 55 내지 제6칼럼 31행을 참조한다. 그러나, 이 접근법은 고정된 양의 분말을 이용해서 전달될 수 있는 활성제의 양을 감소시킨다. 따라서, 의도된 치료 결과를 얻기 위하여 건조 분말의 양을 증가시킬 필요가 있고, 예를 들어, 다중 흡입 및/또는 빈번한 투여가 요구될 수 있다. 또 다른 접근법은 압축 가스의 압력과 같은 기계적인 힘을 작은 입자에 가하는 장치를 이용하여 투여하는 동안 또는 투여전 분자간 접착을 파괴한다. 이에 대해서는, 예컨대, 미국 특허 제7,601,336호(Lewis et al.), 제6,737,044호(Dickinson et al.), 제6,546,928호(Ashurst et al.) 또는 미국 특허 출원 제20090208582호(Johnston et al.)를 참조할 수 있다.
상기 각 방법들의 공통된 추가의 한계는, 제조된 에어로졸이 전형적으로 비활성 담체, 용매, 유화제, 추진제 및 기타 비-약물 물질의 실질적인 양을 포함한다는 점이다. 일반적으로, 다량의 비-약물 물질은 폐포 전달에 충분한 작은(예컨대, 5 미크론 미만, 바람직하게는 3 미크론 미만) 호흡가능한 건조 입자의 효과적인 형성을 위해 요구된다. 그러나, 이러한 양의 비-약물 물질은 전달될 수 있는 활성 약물의 순도와 양을 감소시키는 역할도 한다. 따라서, 이들 방법은 여전히 실질적으로 전신 전달을 위하여 환자에게 정확하게 활성이 큰 약물 투여량을 도입시킬 수는 없다.
따라서, 고도로 분산가능한 작은 입자 크기의 에어로졸을 형성할 필요가 남아있다. 또한, 더 많은 양의 약물과 더 적은 양의 비-약물 물질을 포함하는 에어로졸을 생산하는 방법이 필요하다. 끝으로, 1회 또는 2회의 작은 양의 숨으로 신속하게 단위 투여량을 환자에게 투여하는 것을 허용하는 방법이 필요하다.
본 발명은 1종 이상의 1가 금속 양이온(Na+ 등)을 함유하는 호흡가능한 건조 입자 및 해당 호흡가능한 입자를 포함하는 건조 분말에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 양상들은 1가 금속 양이온염을 건조 입자의 적어도 약 3중량%의 양으로 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 호흡가능한 건조 분말에 관한 것이고; 상기 호흡가능한 건조 입자는 약 10 미크론 이하의 체적 중위 기하학적 직경(VMGD)과 레이저 회절(RODOS/HELOS 시스템)로 측정하였을 때 약 2 미만의 분산성 비(1 bar/4 bar)를 지닌다. 10% 류신과 90% NaCl; 또는 60% 류신과 40% NaCl로 구성되는 호흡가능한 건조 입자; 및 2가 금속 양이온을 건조 입자의 3중량% 이상의 양으로 함유하는 호흡가능한 건조 입자는 본 발명에 포함되지 않는다. 바람직하게는, 호흡가능한 건조 입자는 약 5.0 미크론 이하의 체적 중위 기하학적 직경(VMGD)을 지닌다.
상기 호흡가능한 건조 분말은 HELOS/RODOS 레이저 회절 시스템 상에서 1 bar 및 4 bar 분산 세팅(dispersion setting)에서 측정하였을 때 약 1.5 미만의 분산성 비(1/4 bar)를 지닐 수 있다. 호흡가능한 건조 분말은 적어도 45%의 5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물(Fine Particle Fraction: FPF) 및/또는 적어도 30%의 3.4 미크론 미만의 미세 입자 분획물 및/또는 적어도 45%의 5.0 미크론 미만의 미세 입자 분획물(FPF)을 지닐 수 있다. 호흡가능한 건조 분말은 약 5 미크론 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)을 지닐 수 있다.
호흡가능한 건조 입자에 존재하는 상기 1가 금속 양이온염은 수중 25℃, 1bar에서 0.5 g/ℓ 이상 또는 수중 400 g/ℓ 이상의 용해도를 지닐 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 1가 금속염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 염으로는 염화나트륨, 락트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 황산 나트륨 또는 이들의 조합물을 들 수 있다. 기타 바람직한 염으로는 염화칼륨, 시트르산 칼륨 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
호흡가능한 건조 분말은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 임의의 목적으로 하는 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 류신, 말토덱스트린, 만니톨 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
호흡가능한 건조 분말은 0.4 g/cc보다 큰, 0.5 g/cc보다 큰 또는 0.6 g/cc보다 큰 탭 밀도를 지닐 수 있다.
필요하다면, 호흡가능한 건조 분말은 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 약제학적 활성제는 호흡가능한 건조 입자의 성분일 수 있거나, 또는 호흡가능한 건조 입자와 배합될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 활성제는 항생제, LABA, LAMA, 코르티코스테로이드, 또는 이들이 임의의 조합물이다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 활성제는 거대분자이다. 예를 들어, 거대분자는 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 호르몬 또는 항체일 수 있다.
본 발명의 양상들은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능한 건조 분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도에 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양상들은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능한 건조 분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도에 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환의 급성 악화를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양상들은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능한 건조 분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도에 투여하는 단계를 포함하는, 기도의 감염증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양상들은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방을 위한 그리고 치료에 이용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 건조 분말에 관한 것이다.
본 명세서에는 1종 이상의 1가 금속 양이온(Na+ 또는 K+ 등)을 함유하는 호흡가능한 건조 입자 및 해당 호흡가능한 입자를 함유하는 건조 분말이 기재되어 있다. 특히, 본 발명의 양상들은 건조 입자의 적어도 약 3중량%의 양으로 1가 금속 양이온염을 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 호흡가능한 건조 분말에 관한 것이다. 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 약제학적 활성제(예컨대 치료 및/또는 예방제)를 더 함유할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 활성제는 호흡가능한 건조 입자를 제조하기 위하여 1종 이상의 1가 염(들) 및 임의선택적으로 1종 이상의 부형제(들)와 공조제(co-formulated)(예컨대, 공분무건조, 공동결건조, 초임계 유체기반 기술을 통한 처리 등)된다. 다른 예에서, 호흡가능한 건조 분말은 1종 이상의 1가 금속 양이온을 함유하는 호흡가능한 건조 입자로 구성되고, 1종 이상의 약제학적 활성제를 전달하기 위하여 담체 입자로서(예컨대, 호흡가능한 건조 입자와 1종 이상의 약제학적 활성제의 배합물로서) 이용될 수 있다. 추가의 예에서, 1종 이상의 활성제는 호흡가능한 건조 입자를 제조하기 위하여 1종 이상의 1가 염과 공조제된다. 이들 공조제된 호흡가능한 건조 입자(제1, 제2 등등의 활성제를 포함함)는, 1종 이상의 추가의 활성제(제2, 제3, 제4 등등의 활성제)를 전달하기 위하여, 그와 같이 혹은 담체 입자로서 이용될 수 있다. 추가의 활성제(들)은, 예를 들어, 미세화된 형태일 수 있다. 1종 이상의 추가의 활성제(들)는 건조 입자, 상이한 활성제(들), 또는 이들의 조합물로 공조제된 동일한 활성제(들)일 수 있다.
적절한 활성제로는, 점막 활성 혹은 점액용해제, 계면활성제, 항생제, 항바이러스제, 항히스타민제, 기침 억제제, 기관지확장제, 항염증제, 스테로이드, 백신, 애쥬번트, 거담제, 거대분자, 또는 낭포성 섬유증(cystic fibrosis: CF)의 만성 유지에 도움이 되는 치료제를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 활성제로는 LABA(예컨대, 포르모테롤, 살메테롤), 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 코르티코스테로이드(예컨대, 플루티카손), LAMA(예컨대, 티오트로퓸(tiotroprium)), 항생제(예컨대, 레보플록사신, 토브라마이신), 항체(예컨대, 치료적 항체), 호르몬(예컨대 인슐린), 사이토카인, 케모카인, 성장 인자 및 이들의 조합물을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 건조 분말이 CF의 치료를 위하여 의도된 경우, 바람직한 추가의 활성제는 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 항생제(예컨대, 레보플록사신), 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(예컨대, DNase라고도 알려진 도르나즈 알파(dornase alfa)), 나트륨 통로 차단제(예컨대, 아밀로라이드) 및 이들의 조합물이다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 일반적으로 작고 분산가능하며, 폐에의 국소 작용을 위하여 및/또는 전신 작용을 위하여 폐를 통한 흡수를 위하여, 폐의 깊은 부위(deep lung)를 포함하는 폐에 약제학적 활성제를 투여하는데 이용될 수 있다. 호흡가능한 건조 입자는 또한 크고 분산가능할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 작고 고도로 분산가능하며, 흡입 시 상기도(upper airway) 및 폐의 깊은 부위를 포함하는 기도에 전달될 수 있게 하는 기타 특성, 예컨대, 고분산성, 유동 독립성 및/또는 최소화된 구강인두 침착을 지닌다. 따라서, 본 명세서에 기재된 건조 분말 및 건조 입자는 국소 혹은 전신 활성을 위하여 상기도 또는 폐의 깊은 부위에 약제학적 활성제의 전달을 위하여 적절하다.
호흡가능한 건조 입자는, 작고 분산가능한 것에 부가해서, 일반적으로 치밀한 1가 금속 양이온(예컨대, Na+ 또는 K+ 등) 및/또는 치밀한 약제학적 활성제이다. 예를 들어, 건조 입자는 높은 비율의 1가 금속 양이온염(즉, 1가 금속 양이온염으로 치밀함)을 함유할 수 있고/있거나 염 1몰당 1가 금속 양이온 2몰 이상을 방출하도록 해리되는 1가 금속 양이온염을 함유할 수 있다. 대안적으로 혹은 부가적으로, 건조 입자는 높은 비율의 1종 이상의 약제학적 활성제를 함유할 수 있다. 따라서, 몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 치밀한 1가 금속 양이온염(예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염) 및/또는 활성제일수 있고, 작고 분산가능하다.
다른 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 치밀한 질량(예컨대 탭 밀도를 지니거나 약 0.4 g/cc보다 큰, 또는 적어도 약 0.45 g/cc 이상, 약 0.5 g/cc 이상, 약 0.55 g/cc 이상, 약 0.6 g/cc 이상, 약 0.7 g/cc 이상 또는 약 0.8 g/cc 이상의 탭 밀도 또는 외피 질량 밀도(envelope mass density)를 전개시킴)이고, 작고 분산가능하다.
호흡가능한 건조 입자들은 일반적으로 작고, 예컨대, 이들은 약 10 미크론 미만, 0.5 미크론 내지 10 미크론, 1 미크론 내지 7 미크론 또는 1 미크론 내지 5 미크론의 기하학적 직경(VMGD)을 지닌다. 임의선택적으로, 건조 분말의 MMAD는 10 미크론 미만, 5 미크론 미만, 0.5 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 내지 5 미크론, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 미크론 또는 3 내지 5 미크론일 수 있다. 입자들은 임의선택적으로 0.4 g/cc 이상, 0.45 g/cc 이상, 0.55 g/cc 이상, 0.45 g/cc 초과 및 1.2 g/cc 초과, 또는 0.55 g/cc 내지 1.0 g/cc의 탭 밀도 또는 외피 질량 밀도를 지닌다. 이들은 또한 일반적으로 분산가능하다.
호흡가능한 건조 입자들은 또한 클 수 있고, 예컨대, 이들은 10 미크론 내지 30 미크론, 또는 10 미크론 내지 20 미크론의 VMGD를 지닐 수 있다. 임의선택적으로, 건조 분말의 MMAD는 0.5 내지 10 미크론, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 미크론일 수 있다. 입자들은 임의선택적으로 0.01 g/cc 내지 0.4 g/cc, 또는 0.05 g/cc 내지 0.25 g/cc의 탭 밀도 또는 외피 질량 밀도를 지닌다. 이들은 또한 일반적으로 분산가능하다.
작은 입자를 함유하고 공기 중에서 분산가능하며 바람직하게는 치밀한(예컨대, 1가 금속 양이온 및/또는 약제학적 활성제가 치밀한) 호흡가능한 건조 분말은 종래의 지식으로부터의 이탈이다. 입자 크기가 감소함에 따라서 응집 혹은 응결되는 입자들의 성향이 증가하는 것은 잘 알려져 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994]을 참조할 수 있다.
작고 분산가능하며 치밀한(예컨대, 1가 금속 양이온(예컨대, 염(들)을 함유하는 나트륨), 활성제)로 치밀한 및/또는 덩어리 치밀한) 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 투여 및/또는 치료 용도에 유익을 제공한다. 예를 들어, 활성제의 목적으로 하는 치료상 유효 용량은, 대상체가 작은 체적의 건조 분말을 흡입할 때 전달될 수 있다. 따라서, 락토스 담체 입자를 포함하는 분자 등과 같은 종래의 건조 분말에 비교해서, 목적으로 하는 용량의 약제학적 활성제를 전달하기 위하여 작은 양의 분말이 투여되는 것이 필요할 것이다. 예를 들어, 목적으로 하는 용량은 캡슐형 혹은 블리스터형 흡입기로부터의 1회 혹은 2회 흡입으로 전달될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 대상체의 흡입을 넘는 추가의 에너지 공급원을 필요로 하는 일없이 공기 중 작고 분산가능한 호흡가능한 입자를 함유하는 호흡가능한 건조 분말이 제공된다. 이와 같이 해서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는, 입자 혹은 분말 내에 대량의 비활성 성분(예컨대, 락토스 담체 입자 등과 같은 부형제)을 포함하는 일없이, 또는 투여 동안 혹은 투여 직전에 응집 혹은 응결된 입자를 파괴하는 기계적 힘을 인가하는 장치를 사용함으로써 기도에 활성제를 전달하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 수동 건조 분말 흡입기 등과 같은 장치는 본 명세서에 기재된 1종 이상의 1가 양이온 염 및 1종 이상의 활성제로 구성된 건조 분말을 전달하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 입자 혹은 분말 내에 임의의 부형제(예컨대, 류신)를 포함하지 않는다.
본 명세서에서는, 소정의 실시형태에 있어서, 마그네슘 혹은 칼슘-함유 염 등과 같은 1종 이상의 2가 금속 양이온염을 함유하는 호흡가능한 건조 입자가 제공되며, 여기서 2가 금속 양이온은 3중량% 미만의 양으로 존재한다.
일 양상에 있어서, 호흡가능한 입자는 작고 고도로 분산가능할 뿐만 아니라, 대량의 활성제, 예컨대, 건조 입자의 5중량% 이상, 10중량% 이상, 20중량% 이상, 30중량% 이상, 40중량% 이상, 50중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 80중량% 이상, 90중량% 이상, 95중량% 이상 또는 97중량% 이상을 함유할 수 있다. 부형제가 호흡가능한 건조 분말 또는 입자 중에 포함될 경우, 부형제는 약 50중량% 이하, 약 40중량% 이하, 약 30중량% 이하, 약 20중량% 이하, 약 12중량% 이하, 약 10중량% 이하, 약 8중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2중량% 이하 또는 약 1중량% 이하 포함할 수 있다.
본 발명은 약제학적 활성제의 전신 전달 또는 기도에의 전달용의 호흡가능한 건조 분말 및 입자을 제공한다.
도 1a 내지 도 1e는 8단계 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor: ACI)에 의해 측정된 바와 같은 본 발명의 예시적인 건조 분말의 공기역학적 입자 크기 분포를 예시한 그래프이다. 이 그래프는 모든 5가지 건조 분말이 호흡가능한 크기였던 것을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 알레르기성 천식의 오브알부민(OVA) 마우스 모델에서 총 세포(도 2b) 및 산호성 백혈구 세포(도 2b) 계수치를 저감시킴에 있어서 FP/SX(플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트)의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 약물(FP/SX)이 염증을 치료함에 있어서 여전히 유효한 것을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3c는 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 총 세포(도 3a) 및 산호성 백혈구 세포(도 3b) 계수치 그리고 기도 과민성(도 3c)을 저감시킴에 있어서 FP/SX의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 약물(FP/SX)이 염증과 기도 과민성의 양쪽 모두를 치료함에 있어서 여전히 유효한 것을 나타낸다.
도 4는 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 기도 과민성을 저감시킴에 있어서 FP/SX의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 약물(FP/SX)이 기도 과민성을 치료함에 있어서 여전히 유효한 것을 나타낸다.
도 5는 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 기도 과민성을 저감시킴에 있어서 티오트로퓸 브로마이드(TioB)의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 약물(TioB)이 기도 과민성을 치료함에 있어서 여전히 유효한 것을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6c는 알레르기성 천식의 집먼지응애(house dust mite: HDM) 마우스 모델에서 총 세포(도 6a) 및 산호성 백혈구 세포(도 6b) 계수치 그리고 기도 과민성(도 6c)을 저감시킴에 있어서 FP/SX의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 약물(FP/SX)이 염증과 기도 과민성의 양쪽 모두를 치료함에 있어서 여전히 유효한 것을 나타낸다.
도 7은 마우스 모델에서 생체내 세균성 폐렴을 치료함에 있어서 시프로플록사신(제형 IV)의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다. 이 그래프는 분무 건조된 시프로플록사신이 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa)에 대해서 활성이었던 것을 나타낸다.
도 8 및 도 9는 마우스에서 혈당 수준를 저감시킬 때 8% 및 5%의 장입량에서 각각 인슐린의 1가 양이온계 건조 분말 제형의 효능을 예시한 그래프이다.
도 10a 및 도 10b는 마우스의 폐와 혈청의 양쪽 모두에 면역글로불린 G(IgG)를 전달하기 위하여 IgG의 1가 양이온-분말 제형의 능력을 나타낸 그래프이다. 이들 그래프는 단백질과 1가 양이온 염의 분무 건조된 제형으로 폐에 대한 대형 단백질의 전달이 설현가능하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 1종 이상의 1가 금속 양이온(Na+ 등)을 함유하는 호흡가능한 건조 입자 및 해당 호흡가능한 입자를 함유하는 건조 분말에 관한 것이다. 건조 입자는 약제학적 활성제를 더 함유할 수 있거나, 또는 약제학적 활성제를 전달하기 위한 담체 입자로서 이용될 수 있다. 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 일반적으로 작고 분산가능하며, 폐 내의 국소 작용을 위하여 혹은 전신 작용을 위하여 폐를 통한 흡수를 위하여 폐의 깊은 부위를 비롯하여 폐에 약제학적 활성제를 투여하는데 이용될 수 있다.
호흡가능한 건조 입자는, 작고 분산가능한 데 부가해서, 일반적으로 치밀한 1가 금속 양이온(예컨대, Na+) 및/또는 치밀한 약제학적 활성제이다. 작은 입자를 함유하고 공기 중에서 분산가능하며 바람직하게는 치밀한(예컨대, 1가 금속 양이온 및/또는 약제학적 활성제가 치밀한) 호흡가능한 건조 분말은 통상의 방식으로부터의 일탈이다. 입자 크기가 감소함에 따라서 응집 혹은 응결되는 입자들의 성향이 증가하는 것은 잘 알려져 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994]을 참조할 수 있다.
본 명세서에서는 대상체의 흡입을 넘는 추가의 에너지 공급원 없이도 작고 공기 중에서 분산가능한 호흡가능한 입자를 함유하는 호흡가능한 건조 분말이 제공된다. 이와 같이 해서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는, 입자 혹은 분말 내에 대량의 비활성 성분(예컨대, 락토스 담체 입자 등과 같은 부형제)을 포함하는 일없이, 또는 투여 동안 혹은 투여 직전에 응집 혹은 응결된 입자를 파괴하는 기계적 힘을 인가하는 장치를 사용함으로써 기도에 활성제를 전달하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 입자에는 1가 금속 양이온(예컨대, 나트륨 함유 염(들)) 및/또는 활성제)가 치밀할 수 있다. 이와 같이 해서, 일 양상에 있어서, 호흡가능한 입자는 작고 고도로 분산가능할 뿐만 아니라 다량의 1가 금속 양이온 및/또는 약제학적 활성제를 함유할 수 있다. 따라서, 락토스 담체 입자를 함유하는 분말 등과 같은, 종래의 건조 분말에 비해서, 목적으로 하는 용량의 약제학적 활성제를 전달하기 위하여, 보다 소량의 분말이 투여될 필요가 있을 것이다. 예를 들어, 목적으로 하는 용량은 캡슐형 또는 블리스터형 흡입기로부터 1회 혹은 2회의 흡입으로 전달될 수 있다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 작고 고도로 분산가능하며, 고분산성, 유량 독립성 및 최소화된 구강인두 침착 등과 같은, 흡입 시 상기도 및 폐의 깊은 부위를 포하하는 기도에 전달될 수 있게 하는 기타 특성을 지닌다. 따라서, 본 명세서에 기재된 건조 분말 및 건조 입자는 국소 또는 전신 활성을 위하여 상기도 또는 폐의 깊은 부위에 약제학적 활성제를 전달하는데 적절하다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "건조 분말"이란 용어는 흡입 장치 내에서 분산가능하며 이어서 대상체에 의해 흡입될 수 있는 미세하게 분산된 호흡하게 적합한 건조 입자를 함유하는 조성물을 지칭한다. 이러한 건조 분말은 최대 약 25%, 최대 약 20%, 또는 최대 약 15%의 물 또는 기타 용매를 함유할 수 있거나, 또는 실질적으로 물 또는 기타 용매가 없거나, 또는 무수형이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "건조 입자"란 용어는 최대 약 25%, 최대 약 20% 또는 최대 약 15%의 물 또는 기타 용매를 함유할 수 있거나, 또는 실질적으로 물 또는 기타 용매가 없거나, 또는 무수형의 호흡하기에 적합한 입자를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "호흡가능한"(혹은 호흡하기에 적합한)이란 용어는 대상체가 흡입하여 기도에 전달(예컨대, 폐 전달)하기에 적절한 건조 입자 또는 건조 분말을 지칭한다. 호흡가능한 건조 분말 또는 건조 입자는 약 10 미크론 미만, 바람직하게는 약 5 미크론 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 지닌다.
호흡가능한 건조 입자를 기술하기 위하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "작은"이란 용어는 약 10 미크론 이하, 바람직하게는 약 5 미크론 이하의 체적 중위 기하학적 직경(VMGD)을 지니는 입자를 지칭한다. VMGD는 또한 체적 중위 직경체적 중위 직경: VMD), x50, 또는 Dv50이라고도 불릴 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 호흡가능한 건조 입자의 "투여" 또는 "투여하는"이란 대상체의 기도에 호흡가능한 건조 입자를 도입하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "기도"란 용어는 상기도(예컨대, 비강 통로, 비강 공동, 목구멍, 인두), 기도(예컨대, 후두, 기관(trachea), 기관지, 세기관지) 및 폐(예컨대, 호흡 세기관지, 폐포 덕트, 폐포 낭, 허파꽈리)를 포함한다.
"분산가능한"이란 용어는, 호흡가능한 에어로졸로 흩날리는 건조 분말 또는 건조 입자의 특징을 설명하는 당업계의 용어이다. 여기에서 건조 분말 또는 건조 입자의 분산성은 HELOS/RODOS로 측정된 바와 같이, 1 bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 체적 중위 기하학적 직경(VMGD)을 4 bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 VMGD로 나눈 몫으로 나타내거나 또는 0.5 bar에서의 VMGD를 4 bar에서의 VMGD로 나눈 몫, HELOS/RODOS로 측정된 바와 같이 0.2 bar에서의 VMGD를 2 bar에서의 VMGD로 나눈 몫, 또는 HELOS/RODOS로 측정된 바와 같이 0.2 bar에서의 VMGD를 4 bar에서의 VMGD로 나눈 몫으로 표현된다. 이들 몫을 여기에서 차례로 "1 bar/4 bar", "0.5 bar/4 bar", "0.2 bar/2 bar" 및 "0.2 bar/4 bar"라 하며, 분산성은 적은 몫과 상관이 있다. 예를 들어, 1 bar/4 bar는 HELOS 또는 기타 레이저 회절 시스템으로 측정하였을 때, 약 1 bar에서 RODOS 건조 분말 분산기(또는 등가 기술)의 구멍으로부터 방출되는 호흡가능한 건조 입자 또는 분말의 VMGD를 HELOS/RODOS에 의해 4 bar에서 측정된 동일한 호흡가능한 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 나눈 것을 지칭한다. 이와 같이 해서, 고도로 분산가능한 건조 분말 또는 건조 입자는 1.0에 근접한 1 bar/4 bar 또는 0.5 bar/4 bar 비율을 지닌다. 고도로 분산가능한 분말은 덩어리를 응결되거나 응집되거나 또는 함께 집단을 형성하는(clump) 경향이 낮고/낮거나, 응결되거나 응집되거나 또는 함께 집단을 형성하는 경우라도, 흡입기로부터 방출되어 대상체에 의해 호흡될 때 쉽개 분산되거나 또는 덩어리가 풀린다. 분산성은 또한 유량의 함수로서 흡입기로부터 방출되는 크기를 측정함으로써 평가될 수도 있다. VMGD는 또한 체적 중위 직경(VMD), x50 또는 Dv50이라고도 불릴 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FPF(<5.6)", "FPF(<5.6 미크론)" 및 "5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물"이란 용어는, 5.6 미크론 미만의 공기역학적 직경을 가지는 건조 입자 시료의 분획물을 지칭한다. 예를 들어, FPF(<5.6)는 스테이지 원 상에 그리고 2-단계 접철된(two-stage collapsed) 앤더슨 캐스케이드 임팩터(ACI)의 수집 필터 상에 침착된 호흡가능한 건조 입자의 질량을 기구로 운반하기 위하여 캡슐 내에 계량된 호흡가능한 건조 입자의 질량으로 나눔으로써 결정될 수 있다. 이 변수는 "FPF_TD(<5.6)"로서 확인될 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다. 8-단계 ACI를 이용하여 유사한 측정을 행할 수 있다. 8-단계 ACI 컷오프(cutoff)는 60 ℓ/분의 표준 유량에서 상이하지만, FPF_TD(<5.6)는 8-단계 완성 데이터 세트로부터 외삽될 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 FPF를 결정하기 위하여 캡슐 내에 있던 것을 대신하여 ACI에서 수거한 투약량을 이용하는 USP 방법으로 또한 계산될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FPF(<5.0)", "FPF<5㎛", "FPF(<5.0 미크론)" 및 "5.0 미크론 미만의 미세 입자 분획물"이란 용어는, 5.0㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자의 질량의 분획물을 지칭한다. 예를 들어, FPF(<5.0)는 8-단계 완성 데이터 세트로부터 외삽함으로써 60 ℓ/분의 표준 유량에서 8-단계 ACI를 이용해서 결정될 수 있다. 이 변수는 "FPF_TD(<5.0)"로서 확인될 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다. 말번 스프레이테크(Malvern Spraytec), 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 또는 심파텍(Sympatec) HELOS 입자 사이저에 의해 부여된 것들과 같은 기하학적 크기 분포와 관련하여 이용될 경우, "FPF(<5.0)"는 5.0㎛ 미만의 기하학적 직경을 지니는 호흡가능한 건조 입자의 질량의 분획물을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FPF(<4.4)", "FPF<4.4㎛", "FPF(<4.4 미크론)" 및 "4.4 미크론 미만의 미세 입자 분획물"이란 용어는, 4.4㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자의 질량의 분획물을 지칭한다. 예를 들어, FPF<4.4㎛는 60ℓ/분 표준 유량에서 8-단계 ACI를 이용해서, ACI 내에서 작동된 분말의 단일 투약량에 대해서 6, 5, 4, 3 및 2 스테이지 및 필터 상에 침착된 질량을 합산함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FPF(<3.4)", "FPF(<3.4 미크론)" 및 "3.4 미크론 미만의 미세 입자 분획물"이란 용어는, 3.4 미크론 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자의 질량의 분획물을 지칭한다. 예를 들어, FPF(<3.4)는 2-단계 접철된 ACI의 수집 필터 상에 침착된 호흡가능한 건조 입자의 질량을 기구로 운반하기 위하여 캡슐 내에 계량된 호흡가능한 건조 입자의 총 질량으로 나눔으로써 결정될 수 있다. 이 변수는 "FPF_TD(<3.4)"로서 확인될 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다. 8-단계 ACI를 이용하여 유사한 측정을 행할 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 또한 FPF를 결정하기 위하여 캡슐 내에 있던 것을 대신하여 ACI에서 수거한 투약량을 이용하는 USP 방법으로 또한 계산될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FPF(<5.0)", "FPF(<5.0 미크론)" 및 "5.0 미크론 미만의 미세 입자 분획물"이란 용어는, 5.0 미크론 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자의 질량의 분획물을 지칭한다. 예를 들어, FPF(<5.0)는 8-단계 완성 데이터 세트로부터 외삽함으로써 60 ℓ/분의 표준 유량에서 8-단계 ACI를 이용해서 결정될 수 있다. 이 변수는 "FPF_TD(<5.0)"로서 확인될 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "방출된 용량" 또는 "ED"란 용어는 발사 또는 분산 후 적합한 흡입기 장치로부터 약물 제형의 전달의 표시를 나타낸다. 더 구체적으로, 건조 분말 제형에 대해서, ED는 단위 투약 패키지로부터 빠져나와 흡입기 장치의 마우스피스로 배출되는 분말 비율의 척도이다. ED는 계획된 투약량(즉, 발사하기 전 적절한 흡입기 장치 내에 배치된 단위 투약량당 분말의 질량)에 대해 흡입기 장치에 의해 전달되는 투약량의 비율로서 정의된다. ED는 실험적으로 측정되는 변수이며, 문헌[USP Section 601 Aerosol, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007]의 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 이 방법은 환자 투약을 모방하기 위하여 설정된 시험관 장치를 이용한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "캡슐 방출된 분말 질량"(capsule emitted powder mass) 또는 "CEPM" 용어란, 흡입 조치 동안 캡슐 또는 용량 단위 용기로부터 방출되는 건조 분말 제형의 양을 지칭한다. CEPM은 전형적으로 제거되는 분말 제형의 질량을 결정하기 위하여 흡입 조치 전후에 캡슐을 칭량함으로써 중량 측정방식으로 측정된다. CEPM은 제거되는 분자의 질량(밀리그램)으로서 또는 흡입 조치 전 캡슐 내의 초기에 채워진 분말 질량의 퍼센트로서 표현될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, "유효량"이란 용어는, 원하는 치료 또는 예방 효과를 얻는데 요구되는 활성제의 양, 예컨대 병원균(예컨대, 세균, 바이러스) 부하를 감소, 증상(예컨대, 열, 감기, 재채기, 비루, 설사 등)을 감소, 감염의 발생을 저감, 바이러스 복제를 감소 또는 호흡 기능의 악화를 개선 또는 예방(예컨대, 1초 간 FEV1에서 강제 호기량(forced expiratory volume)의 개선 및/또는 강제 폐활량(forced vital capacity) FEV1/FVC의 비율로서 1초간 FEV1의 강제 호기량을 개선하여, 기관지수축을 감소), 약제학적 활성제의 유효 혈청 농도를 생성, 점액섬모성소(mucociliary clearance)를 증가, 감염세포 계수치를 저감 또는 감염 세포 계수치의 프로파일을 조절시키기 위하여 충분한 양을 지칭한다. 특정 용도를 위한 실질적인 유효량은 특정 건조 분말 또는 건조 입자, 투여 방식 및, 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강 그리고 치료할 증상 또는 병태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 환자에 대해서 투여되는 건조 분말 및 건조 입자의 적절한 양과 투약 일정은 이들 및 기타 고려사항에 의거해서 통상의 기술을 가진 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 부형제가 폐에 상당한 독성 부작용 없이 폐로 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 부형제는 미국 식약청에서 일반적으로 안전하다고 간주되는 물질(generally regarded as safe: GRAS)이다.
본 명세서에서 염(예컨대, 나트륨 함유 염)에 대한 모든 언급은 염의 무수 형태 및 모든 수화된 형태를 포함한다.
모든 중량 퍼센트는 건조 상태를 기초로 해서 부여된다.
건조 분말 및 건조 입자
본 발명의 양상들은 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 바람직하게는 1종 이상의 나트륨염 및/또는 칼륨염을 함유하는 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자를 지칭한다.
화학적 조성물
일 양상에 있어서, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는, 나트륨염, 칼륨염 및/또는 리튬염 등과 같은 1종 이상의 1가 금속 양이온염을 함유하지만, 약제학적 활성제를 함유하지 않는다. 이들 유형의 호흡가능한 건조 입자는 국소 혹은 전신 전달을 위하여 기도(예컨대, 폐)에 약제학적 활성제를 전달하는 담체 입자로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 이들 유형의 호흡가능한 건조 입자는, 예를 들어, 본 발명의 건조 분말을 제조하기 위하여, 미세화된 분말의 형태로, 약제학적 활성제와 배합될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 나트륨염 및/또는 칼륨염 등과 같은 1종 이상의 1가 금속 양이온염을 함유하고, 약제학적 활성제를 더 함유한다. 이들 유형의 호흡가능한 건조 입자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 상기 1가 금속 양이온염, 및 약제학적 활성제 및 임의선택적으로 부형제를 함유하는 공급 원료를 분무 건조함으로써 제조될 수 있다. 이런 유형의 건조 입자는 국소 혹은 전신 전달을 위하여 기도(예컨대, 폐)에 약제학적 활성제를 전달하는데 이용될 수 있다.
추가의 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 1종 이상의 1가 금속 양이온염 및 1종 이상의 활성제를 함유한다. 이들 건조 입자는, 호흡가능한 건조 분말을 형성하기 위하여, 부가적으로 예컨대, 1종 이상의 활성제와 배합에 의해 조합될 수 있다.
본 발명은 10% 류신 및 90% NaCl; 또는 60% 류신 및 40% NaCl로 이루어진 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자를 배제한다. 본 발명은 또한 2가 금속 양이온(예컨대, 염의 형태로)을 3% 이상의 양으로 함유하거나 2가 금속 양이온염을 5% 이상의 양으로 함유하는 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자를 배제한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 염화나트륨을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 시트르산 나트륨 또는 시트르산을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 인산 칼륨를 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 황산 칼륨를 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 부형제로서 인지질을 포함하지 않는다. 인지질의 몇몇 예로는 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 1.2-다이스테아로일-sn-글라이세로-3-포스포콜린(DSPC)을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 활성제로서 계면활성제를 포함하지 않는다. 계면활성제의 몇몇 예로는 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 1.2-다이스테아로일-sn-글라이세로-3-포스포콜린(DSPC) 등과 같은 인지질을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 부형제로서 락토스를 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 부형제로서 류신을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 부형제로서 만니톨을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 2가 염을 포함하지 않는다. 2가 염의 예로는 칼슘 염 및 마그네슘 염을 들 수 있다.
바람직한 1가 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염)은, 이하의 특징들 중 하나 또는 바람직하게는 둘 이상을 지닐 수 있다: (i) 호흡가능한 건조 분말로 처리될 수 있는 특징, (ii) 상승된 습도에 노출되는 것을 포함하는 광범위한 조건에 걸쳐서 물리적으로 안정적이고, 분산가능한 분말의 제조를 용이하게 하기 위하여 건조 분말 형태로 충분한 물리화학적 안정성을 보유하는 특징, (iii) 폐에 침착 시 신속하게 용해되며, 예를 들어, 상기 1가 금속염의 양이온의 질량의 절반은 30분 미만, 15분 미만, 5분 미만, 2분 미만, 1분 미만 또는 30초 미만에 용해될 수 있는 특징 및 (iv) 열악한 내성, 또는 용액의 상당한 발열 또는 흡열(ΔH), 예를 들어, 약 -10 kcal/㏖보다 낮은 또는 약 10kcal/㏖보다 높은 ΔH 등과 같은 부작용을 초래하는 성질을 가지지 않는 특징. 오히려, 바람직한 ΔH는 약 -9 kcal/㏖ 내지 약 9 kcal/㏖, 약 -8 kcal/㏖ 내지 약 8 kcal/㏖, 약 -7 kcal/㏖ 내지 약 7 kcal/㏖, 약 -6 kcal/㏖ 내지 약 6 kcal/㏖, 약 -5 kcal/㏖ 내지 약 5 kcal/㏖, 약 -4 kcal/㏖ 내지 약 4 kcal/㏖, 약 -3 kcal/㏖ 내지 약 3 kcal/㏖, 약 -2 kcal/㏖ 내지 약 2 kcal/㏖, 약 -1 kcal/㏖ 내지 약 1 kcal/㏖, 또는 약 0 kcal/㏖이다.
적절한 나트륨, 칼륨 및 리튬염은 목적으로 하는 용해도 특징을 지닐 수 있다. 일반적으로, 고도로 혹은 중간 정도로 가용성인 나트륨 및 칼륨염이 바람직하다. 예를 들어, 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말에 함유될 수 있는 나트륨 및 칼륨염은, 적어도 약 0.4 g/ℓ, 적어도 약 0.85 g/ℓ, 적어도 약 0.90 g/ℓ, 적어도 약 0.95 g/ℓ, 적어도 약 1.0 g/ℓ, 적어도 약 2.0 g/ℓ, 적어도 약 5.0 g/ℓ, 적어도 약 6.0 g/ℓ, 적어도 약 10.0 g/ℓ, 적어도 약 20 g/ℓ, 적어도 약 50 g/ℓ, 적어도 약 90 g/ℓ, 적어도 약 120 g/ℓ, 적어도 약 500 g/ℓ, 적어도 약 700 g/ℓ 또는 적어도 약 1000 g/ℓ의, 실온(20 내지 30℃) 및 1 bar에서 증류수 중 용해도를 지닐 수 있다. 바람직하게는, 나트륨 및 칼륨염은 약 0.90 g/ℓ 초과, 약 2.0 g/ℓ 초과, 또는 약 90 g/ℓ 초과의 용해도를 지닌다. 대안적으로, 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말에 함유될 수 있는 나트륨 및 칼륨염은 적어도 약 0.4 g/ℓ 내지 약 200 g/ℓ, 약 1.0 g/ℓ 내지 약 120 g/ℓ, 5.0 g/ℓ 내지 약 50 g/ℓ의, 실온(20 내지 30℃) 및 1 bar에서 증류수 중 용해도를 지닐 수 있다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자에 존재할 수 있는 적절한 나트륨염으로는, 예를 들어, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 황산 나트륨, 락트산 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 벤조산 나트륨, 이인산나트륨, 이염기성 인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 메타규산 나트륨, 프로피온산 나트륨 등을 들 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 건조 분말 및 건조 입자는 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 락트산 나트륨, 황산 나트륨, 또는 이들 염의 임의의 조합물을 포함한다. 또 다른 바람직한 양상에 있어서, 건조 분말 및 건조 입자는 락트산 나트륨, 황산 나트륨, 또는 이들 염의 임의의 조합물을 포함한다. 다른 양상에 있어서, 건조 분말 및 건조 입자은 아세트산 나트륨, 탄산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 또는 이들 염의 임의의 조합물을 포함한다.
적절한 칼륨염으로는, 예를 들어, 염화칼륨, 시트르산 칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 중탄산 칼륨, 아질산 칼륨, 과황산 칼륨, 아황산 칼륨, 황산 칼륨, 중아황산 칼륨, 인산 칼륨, 아세트산 칼륨, 시트르산 칼륨, 글루탐산 칼륨, 다이구아닐산 칼륨, 글루콘산 칼륨, 말레산 칼륨, 아스코르브산 칼륨, 소르브산 칼륨, 숙신산산 칼륨, 주석산 칼륨 나트륨 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 예를 들어, 건조 분말 및 건조 입자는 염화칼륨, 시트르산 칼륨, 인산 칼륨, 황산 칼륨, 또는 이들 염의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직한 양상에 있어서, 건조 분말 및 건조 입자는 염화칼륨 및/또는 시트르산 칼륨을 포함한다.
적절한 리튬염으로는, 예를 들어, 염화리튬, 브롬화리튬, 탄산 리튬, 질산 리튬, 황산 리듐, 아세트산 리튬, 락트산 리튬, 시트르산 리튬, 아스파르트산 리튬, 글루콘산 리튬, 리튬 말레이트, 아스코르브산 리튬, 오로트산 리튬, 숙신산 리튬 또는 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 발명의 건조 분말 및 입자는 조성물 중에 높은 비율의 나트륨염 및/또는 칼륨염을 함유할 수 있고, 나트륨 양이온(Na+) 및/또는 칼륨 양이온(K+)은 치밀할 수 있다. 건조 입자는 나트륨염 혹은 칼륨염을 3중량% 이상, 5중량% 이상, 10중량% 이상, 15중량% 이상, 20중량% 이상, 25중량% 이상, 30중량% 이상, 35중량% 이상, 40중량% 이상, 50중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 75중량% 이상, 80중량% 이상, 85중량% 이상, 90중량% 이상 또는 95중량% 이상 함유할 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 호흡가능한 건조 입자의 적어도 약 3중량%의 양으로 1가 양이온(예컨대, Na+ 또는 K+)을 제공하는 1가 금속 양이온염(예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 해당 호흡가능한 건조 입자의 적어도 약 5중량%, 적어도 약 7중량%, 적어도 약 10중량%, 적어도 약 11중량%, 적어도 약 12중량%, 적어도 약 13중량%, 적어도 약 14중량%, 적어도 약 15중량%, 적어도 약 17중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 25중량%, 적어도 약 30중량%, 적어도 약 35중량%, 적어도 약 40중량%, 적어도 약 45중량%, 적어도 약 50중량%, 적어도 약 55중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 65중량% 또는 적어도 약 70중량%의 양으로 Na+ 또는 K+를 제공하는 나트륨염 혹은 칼륨염을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 건조 입자는 작고 분산가능하며, 바람직하게는 1가 금속 양이온(예컨대, 나트륨, 칼륨)이 치밀하고, 1가 금속 양이온염(예컨대, 적어도 약 30% 혹은 적어도 약 40% (w/w) 1가 금속 양이온염을 함유함)이 치밀하며, 및/또는 활성제가 치밀하다. 본 발명의 추가의 양상에 있어서, 건조 입자는 작고 분산가능하며, 질량이 치밀하다(예컨대 탭 밀도, 외피 질량 밀도). 이 최후의 양상에 있어서, 입자는 1가 금속 양이온염(예컨대 나트륨, 칼륨)이 치밀할 수 있거나, 또는 제형 중 금속 양이온염의 낮은 장입량을 지닐 수 있다.
필요하다면, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 나트륨염 및/또는 칼륨염에 부가해서 1종 이상의 다른 염, 예컨대 원소 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 규소, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 크롬, 코발트, 니켈, 구리, 망간, 아연, 주석, 은 등의 1종 이상의 비독성 염을 함유한다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자에 존재할 수 있는 적절한 마그네슘 염으로는, 예를 들어, 불화마그네슘, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 요오드화마그네슘, 인산 마그네슘, 황산 마그네슘, 아황산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화마그네슘, 질산 마그네슘, 붕산 마그네슘, 아세트산 마그네슘, 시트르산 마그네슘, 글루콘산 마그네슘, 말레산 마그네슘, 숙신산 마그네슘, 말레산 마그네슘, 타우르산 마그네슘, 오로토산 마그네슘, 글라이신산 마그네슘, 나프텐산 마그네슘, 아세틸아세톤산 마그네슘, 포름산 마그네슘, 수산화마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 헥사플루오로규산 마그네슘, 살리실산 마그네슘 또는 이들이 임의의 조합물을 들 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 건조 분말 또는 건조 입자는 황산 마그네슘, 락트산 마그네슘, 염화마그네슘, 시트르산 마그네슘 및 탄산 마그네슘을 포함한다. 바람직한 마그네슘 염은 황산 마그네슘 및 락트산 마그네슘이다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자에 존재할 수 있는 적절한 칼슘 염으로는, 예를 들어, 염화칼슘, 황산 칼슘, 락트산 칼슘, 시트르산 칼슘, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 인산 칼슘, 알긴산 칼슘, 스테아르산 칼슘, 소르브산 칼슘, 글루콘산 칼슘 등을 들 수 있다. 소정의 바람직한 양상에 있어서, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 인산 칼슘, 시트르산 칼슘, 및/또는 염화칼슘을 함유하지 않는다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자가 2가 금속 양이온염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염과, 1가 양이온 염을 함유할 경우, 하나 이상의 염의 성분으로서 2가 양이온은, 건조 입자의 5중량% 미만, 건조 입자의 3중량% 미만, 건조 입자의 0.01중량% 내지 약 2.9중량%, 또는 건조 입자의 0.1중량% 내지 2.9중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 1종 이상의 1가 금속 양이온염(예컨대, 나트륨염 및/또는 칼륨염)을 호흡가능한 건조 입자의 약 1중량% 내지 약 20중량%, 호흡가능한 건조 입자의 약 21중량% 내지 약 60중량%, 또는 호흡가능한 건조 입자의 약 61중량% 내지 약 100중량%의 의 총량으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 상기 1가 금속 양이온염(예컨대, 나트륨염 및/또는 칼륨염)의 1종 이상을, 호흡가능한 건조 입자의 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 5중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 21중량% 내지 약 50중량%, 약 21중량% 내지 약 40중량%, 약 30중량% 내지 약 40중량%, 약 30중량% 내지 약 50%), 약 61중량% 내지 약 99중량%, 약 61중량% 내지 약 90중량%, 약 70중량% 내지 약 100중량%, 약 70중량% 내지 약 99중량% 또는 약 80중량% 내지 약 99중량%의 총량으로 포함할 수 있다.
필요하다면, 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자는 생리학적으로 혹은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 단독으로 또는 임의의 바람직한 조합으로 흡입 요법에 유용한 부형제인 것으로 당업계에 공지된 임의의 표준 탄수화물, 당 알코올 및 아미노산 중 임의의 것을 포함한다. 이들 부형제는 일반적으로 상대적으로 자유-유동성 미립자이며, 물과 접촉 시 농후해지거나 중합되지 않고, 분산된 분말로 흡입하였을 때 독성학적으로 무해하며, 본 발명의 염의 원하는 생리학적 작용에 유해하게 영향을 주는 방식으로 활성 물질과 유의적인 상호작용을 하지 않는다. 이점에서 유용한 탄수화물 부형제는 단당류 및 다당류를 포함한다. 대표적인 단당류는 탄수화물 부형제, 예컨대, 덱스트로스(무수 및 1수화물; 또한 포도당 및 포도당 1수화물이라고도 함), 갈락토스, 만니톨, D-만노스, 소르보스 등을 포함한다. 대표적인 이당류는 락토스, 말토스, 슈크로스, 트레할로스 등을 포함한다. 대표적인 삼당류는 라피노스 등을 포함한다. 기타 탄수화물 부형제는 말토덱스트린 및 사이클로덱스트린, 예컨대, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하며 목적에 따라서 이용될 수 있다. 대표적인 당 알코올은 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다.
적합한 아미노산 부형제는 표준 약제학적 처리 기술 하에 분말을 형성하는 임의의 천연 유래 아미노산을 포함하며, 그리고 비-극성(소수성) 아미노산 및 극성(비하전된, 양하전된 그리고 음하전된) 아미노산을 포함하고, 이러한 아미노산은 약제 등급이며, 그리고 미국 식약청에서 일반적으로 안전하다고 간주되는 물질(GRAS)이다. 대표적인 비-극성 아미노산의 예는 알라닌, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린을 포함한다. 대표적인 극성, 비하전된 아미노산의 예는 시스테인, 글라이신, 글루타민, 세린, 트레오닌, 및 티로신을 포함한다. 대표적인 극성, 양하전된 아미노산의 예는 아르기닌, 히스티딘 및 리신을 포함한다. 대표적인 음하전된 아미노산의 예는 아스파르트산 및 글루타민산을 포함한다. 이들 아미노산은 D 혹은 L 광학 이성질체 형태, 또는 두 형태의 혼합물의 형태일 수 있다. 이들 아미노산은 일반적으로 약제학적 등급의 제품을 제공하는 상업적 공급원, 예컨대, 위스콘신주의 밀워키시에 소재한 Aldrich Chemical Company, Inc. 또는 미주리주의 세인트 루이스시에 소재한 Sigma Chemical Company로부터 입수가능하다.
바람직한 아미노산 부형제, 예컨대, 소수성 아미노산 류신(D 혹은 L 광학 형태) 또는 이들 두 형태의 혼합물은 본 발명의 건조 입자 중에 호흡가능한 건조 입자의 약 99중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 아미노산 류신을 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 5중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 11중량% 내지 약 50중량%, 약 15%) 내지 약 50중량%, 약 20중량% 내지 약 50중량%, 약 30중량% 내지 약 50중량%, 약 11중량% 내지 약 40중량%, 약 11중량% 내지 약 30중량%, 약 11%) 내지 약 20중량%, 약 20중량% 내지 약 40중량%, 약 51중량% 내지 약 99중량%, 약 60중량% 내지 약 99중량%, 약 70중량% 내지 약 99중량%, 약 80%) 내지 약 99중량%, 약 51중량% 내지 약 90중량%, 약 51중량% 내지 약 80중량%, 약 51중량% 내지 약 70중량%, 약 60중량% 내지 약 90중량%, 약 70%) 내지 약 90중량%, 약 45중량% 이하, 약 40중량% 이하, 약 35중량% 이하, 약 30중량% 이하, 약 25중량% 이하, 약 20중량% 이하, 약 18중량% 이하, 약 16중량% 이하, 약 15중량% 이하, 약 14중량% 이하, 약 13중량% 이하, 약 12중량% 이하, 약 11중량% 이하, 약 10중량% 이하, 약 9중량% 이하, 약 8중량% 이하, 약 7중량% 이하, 약 6중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2중량% 이하 또는 약 1중량% 이하의 양으로 함유할 수 있다.
바람직한 탄수화물 부형제, 예컨대, 말토덱스트린 및 만니톨은, 본 발명의 건조 입자 중에 호흡가능한 건조 입자의 약 99중량% 이하의 양으로 존재할 수 잇다. 예를 들어, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 말토덱스트린을 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 5중량% 내지 약 30중량중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 11중량% 내지 약 50중량%, 약 15중량% 내지 약 50중량%, 약 20중량% 내지 약 50중량%, 약 30중량% 내지 약 50중량%, 약 11중량% 내지 약 40중량%, 약 11중량% 내지 약 30중량%, 약 11중량% 내지 약 20중량%, 약 20중량% 내지 약 40중량%, 약 51중량% 내지 약 99중량%, 약 60중량% 내지 약 99중량%, 약 70중량% 내지 약 99중량%, 약 80중량% 내지 약 99중량%, 약 51중량% 내지 약 90중량%, 약 51중량% 내지 약 80중량%, 약 51중량% 내지 약 70중량%, 약 60중량% 내지 약 90중량%, 약 70중량% 내지 약 90중량%, 약 45중량% 이하, 약 40중량% 이하, 약 35중량% 이하, 약 30중량% 이하, 약 25중량% 이하, 약 20중량% 이하, 약 18중량% 이하, 약 16중량% 이하, 약 15중량% 이하, 약 14중량% 이하, 약 13중량% 이하, 약 12중량% 이하, 약 11중량% 이하, 약 10중량% 이하, 약 9중량% 이하, 약 8중량% 이하, 약 7중량% 이하, 약 6중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2중량% 이하 또는 약 1중량% 이하의 양으로 함유할 수 있다.
몇몇 바람직한 양상에 있어서, 건조 입자는 류신, 말토덱스트린, 만니톨 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된 부형제를 함유한다. 특정 실시형태에 있어서, 부형제는 류신, 말토덱스트린 또는 만니톨이다.
본 발명의 양상들은 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 예컨대, 나트륨염 및/또는 칼륨염을 함유하지만, 약제학적 활성제를 함유하지 않는 호흡가능한 건조 분말을 포함하되, 이는 (예컨대, 미분쇄화된) 분말 형태로 약제학적 활성제와 배합되는, 약제학적 활성제를 함유하지 않는다. 이들 입자는 담체 입자로서 이용될 수 있다. 호흡가능한 건조 분말은 본 명세서에 기재된 약제학적 활성제들 중 어느 하나 등과 같은 임의의 바람직한 약제학적 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 양상들은 나트륨염 및/또는 칼륨염 등과 같은 1종 이상의 1가 금속 양이온염을 함유하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하고, 본 명세서에 기재된 약제학적 활성제들 중 어느 하나 등과 같은 약제학적 활성제를 공제형으로 더 함유한다.
호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자에 이용하기 위한 적절한 약제학적 활성제는 점막 활성 또는 점액용해제, 계면활성제, 항생제, 항바이러스제, 항히스타민제, 기침 억제제, 기관지확장제, 항염증제, 스테로이드, 백신, 애쥬번트, 거담제, 거대분자, 또는 낭포성 섬유증(CF)의 만성 유지에 도움이 되는 치료제를 포함한다.
바람직한 활성제로는, LABA(예컨대, 포르모테롤, 살메테롤), 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 코르티코스테로이드(예컨대, 플루티카손), LAMA(예컨대, 티오트로퓸), 항생제(예컨대, 레보플록사신, 토브라마이신), 항체(예컨대, 치료적 항체), 호르몬(예컨대 인슐린), 케모카인, 사이토카인, 성장 인자, 및 이들의 조합물을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 건조 분말이 CF의 치료를 위해 의도된 경우, 바람직한 추가의 활성제는 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 항생제(예컨대, 레보플록사신), 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(예컨대, DNase로도 알려진 도르나즈 알파), 나트륨 통로 차단제(예컨대, 아밀로라이드), 및 이들의 조합물이다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적 활성제(들)은 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자와 배합될 수 있거나, 원하는 바와 같이 공조제(예컨대, 스프레이 건조)될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 바이오필름을 파괴 및/또는 분산시키는 제제를 함유할 수 있다. 바이오필름의 파괴 및/또는 분산을 촉진시키는 제제의 적절한 예로는 특정 아미노산 입체이성질체, 예컨대, D-류신, D-메티오닌, D-티로신, D-트립토판 등을 포함한다. (Kolodkin-Gal, I., D. Romero, et al. "D-amino acids trigger biofilm disassembly." Science 328(5978): 627-629). 예를 들어, 류신을 함유하는 본 명세서에 기재된 건조 분말에서의 류신의 전부 혹은 일부는 D-류신일 수 있다.
적절한 점막 활성 또는 점액용해제의 예로는 MUC5AC 및 MUC5B 뮤신, DNase, N-아세틸시스테인(NAC), 시스테인, 나시스텔린(nacystelyn), 도르나즈 알파(dornase alfa), 겔졸린(gelsolin), 헤파린, 헤파린 황산염, P2Y2 작용제(예컨대, UTP, INS365), 네도크로밀 나트륨, 고장성 염수 및 만니톨을 포함한다.
적절한 계면활성제로는 L-알파-포스파티딜콜린 다이팔미토일("DPPC"), 다이포스파티딜 글라이세롤(DPPG), 1,2-다이팔미토일-sn-글라이세로-3-포스포-L-세린(DPPS), 1,2-다이팔미토일-sn-글라이세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글라이세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터, 표면 활성 지방, 산, 솔비탄 트라이올레에이트(Span 85), 글라이코콜레이트, 설펙틴, 폴옥사머, 솔비탄 지방산 에스터, 틸옥사폴, 인지질, 및 알킬화된 당을 포함한다.
필요하다면, 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 항생제를 함유할 수 있다. 항생제는 임의의 목적으로 하는 세균성 감염을 치료하는데 적절할 수 있다. 항생제를 함유하는 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 환자 내에 또는 환자에서 환자로 감염 속도를 감소시키는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 세균성 폐렴 또는 VAT를 치료하기 위한 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은, 마크로라이드(예컨대, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신), 테트라사이클린(예컨대, 독시사이클린, 티게사이클린), 플루오로퀴놀론(예컨대, 게미플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신 및 모시플록사신), 세팔로스포린(예컨대, 세프트리악손, 데포탁심, 세프타지딤, 세페피메), 페니실린(예컨대, 아목시실린, 크라불라네이트와 아목시실린, 암피실린, 피페라실린 및 티카르실린)과 임의선택적으로 β-락타마제 억제제(예컨대, 설박탐, 타조박탐 및 클라불란산), 예컨대, 암피실린-설박탐, 피페라실린-타조박탐 및 티카르실린과 클라불라네이트, 아미노글라이코사이드(예컨대, 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신), 페넴 또는 카르바페넴(예컨대 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴), 모노박탐(예컨대, 아즈트레남), 옥사졸리디논(예컨대, 리네졸리드), 반코마이신, 글라이코펩타이드 항생제(예컨대 테라반신), 튜베르쿨로시스-마이코박테리움 항생제 등을 더 포함할 수 있다.
필요하다면, 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 미코박테리아로 인한 감염을 치료하기 위한 적절한 제제를 함유할 수 있다. 마이코박테리아(예컨대, M. 투베르쿨로시스)에 의한 감염을 치료하는데 적합한 제제로는 아미노글라이코사이드(예컨대, 카프레오마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신), 플루오로퀴놀론(예컨대, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신), 이소지아니드 및 이소지아니드 유사체(예컨대, 에티온아마이드), 아미노살리실산, 시클로세린, 다이아릴퀴놀린, 에탐부톨, 피라진아마이드, 프로티온아마이드, 리팜핀 등을 포함한다.
필요하다면, 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 오셀타미비어, 자나마비르 아만티딘, 리만타딘, 리바비린, 강시클로비어, 발강시클로비어, 포스카비어, 사이토감(Cytogam)(등록상표)(사이토메갈로바이러스 면역 글로불린), 플레코나릴, 루핀트리비어, 팔리비주맙, 모타비주맙, 시타라빈, 도코사놀, 데노티비어, 시도포비어 및 아시클로비르와 같은 적합한 항바이러스제를 함유할 수 있다. 호흡가능한 건조 입자 및 호흡가능한 건조 분말은 자나미비어, 오셀타미비어, 아만타딘 또는 리만타딘과 같은 적합한 항-인플루엔자 제제를 함유할 수 있다.
적절한 항히스타민제는 클레마스틴, 아살라스틴, 로라타딘, 페소페나딘 등을 포함한다.
적절한 기침 억제제로는 벤조나테이트, 벤프로페린, 클로부티날, 다이펜하이드로아민, 덱스트로메토르판, 디부네이트, 페드릴레이트, 글라우신, 옥살아민, 피페리다이온, 코딘과 같은 오피오이드 등을 것들을 포함한다.
적절한 기관지확장제는 단기-작용성 베타2 작용제, 장기-작용성 베타2 작용제(LABA), 장기-작용성 무스카린 길항제(LAMA), LABA와 LAMA의 조합, 메틸잔틴, 단기 작용 항콜린제(단기 작용 항무스카린제라고도 지칭될 수 있음), 장기 작용 기관지확장제 등을 포함한다.
적절한 단기-작용성 베타2 작용제는 알부테롤, 에피네프린, 피르부테롤, 레발부테롤, 메타프로테로놀, 막사이어(maxair) 등을 포함한다.
알부테롤 설페이트 제형(살부타몰(Salbutamol)이라고도 불림)의 예로는 인스피릴(Inspiryl)(AstraZeneca Plc), 살부타몰 SANDOZ(Sanofi-Aventis), 아스마살 클릭할러(Asmasal clickhaler)(Vectura Group Plc.), 벤톨린(Ventolin)(등록상표)(Glaxo SmithKline Plc), 살부타몰 GLAND(Glaxo SmithKline Plc), 아이로미어(Airomir)(등록상표)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), 프로에어(ProAir) HFA(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), 살라몰(Salamol)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), 이프라몰(Ipramol)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd), 알부테롤 설페이트 TEVA(Teva Pharmaceutical Industries Ltd) 등을 포함한다. 에피네프린의 예로는 에피네프린 미스트 킹(Epinephine Mist KING)(King Pharmaceuticals, Inc.) 등을 포함한다. 피르부테롤 아세테이트로서의 피르부테롤의 예로는 막사이어(Maxair)(등록상표)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.) 등을 들 수 있다. 레발부테롤의 예로는 제페넥스(Xopenex)(등록상표)(Sepracor) 등을 포함한다. 메타프로테로놀 설페이트로서의 메타프로테로놀 제형의 예로는 알루펜트(Alupent)(등록상표)(Boehringer Ingelheim GmbH) 등을 포함한다.
적절한 LABA는 살메테롤, 포르모테롤 및 이성질체(예컨대, 아르포르모테롤), 글렌부테롤, 툴로부테롤, 빌란테롤(레볼레어(Revolair)(상표명)), 인다카테롤, 카모테롤, 아이소프로테레놀, 프로카테롤, 밤부테롤, 밀베테롤, 올로다테롤 등을 포함한다.
살메테롤 제형의 예로는, 세레벤트(Serevent)(등록상표)(Glaxo SmitfiKline Plc)로서의 살메테롤 지나포에이트, 이나스피어(Inaspir)(Laboratorios Almirall, S.A.), 아드바이어(Advair)(등록상표) HFA(Glaxo SmitfiKline PLC), 아드바이어 디스쿠스(Advair Diskus)(등록상표)(Glaxo SmitfiKline PLC, Theravance Inc), 플루스벤트(Plusvent)(Laboratorios Almirall, S.A.), VR315(Novartis, Vectura Group PLC)로서의 살메테롤 등을 포함한다. 포르모테롤 및 이성질체(예컨대, 아르포르모테롤)의 예로는 포스터(Foster)(Chiesi Farmaceutici S.p.A), 아티모스(Atimos)(Chiesi Farmaceutici S.p.A, Nycomed Intemaional Management), 플루티폼(Flutiform)(등록상표)(Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), MFF258(Novartis AG), 포르모테롤 글릴할러(Formoterol clickhaler)(Vectura Group PLC), 포르모테롤 HFA(SkyePharma PLC), 옥시스(Oxis)(등록상표)(Astrazeneca PLC), 옥시스 pMDI(Oxis pMDI)(Astrazeneca), 포라딜(Foradil)(등록상표) 에어롤리저(Aerolizer)(Novartis, Schering-Plough Corp, Merck), 포라딜(Foradil)(등록상표) 서티할러(Certihaler)(Novartis, SkyePharma PLC), 심비코트(Symbicort)(등록상표)(AstraZeneca), VR632(Novartis AG, Sandoz International GmbH), MFF258(Merck & Co Inc, Novartis AG), 알베스코(Alvesco)(등록상표) 콤보(Combo)(Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc), 모메타손 푸로에이트(모메타손 furoate)(Schering-Plough Corp) 등을 포함한다. 클렌부테롤의 예로는 벤티풀민(Ventipulmin)(등록상표)(Boehringer Ingelheim) 등을 포함한다. 톨루부테롤의 예로는 호쿠날린 테이프(Hokunalin Tape)(Abbott Japan Co., Ltd., Maruho Co., Ltd.) 등을 포함한다. 빌란테롤의 예로는 레볼레어(Revolair)(상표명)(GlaxoSmithKline PLC), GSK64244(Glaxo SmithKline PLC) 등을 포함한다. 인다카테롤의 예로는 QAB149(Novartis AG, SkyePharma PLC), QMF149(Merck & Co Inc) 등을 포함한다. 카모테롤의 예로는 CHF4226(Chiese Farmaceutici S.p.A., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), CHF5188(Chiesi Farmaceutici S.p.A) 등을 포함한다. 아이소프로테레놀 설페이트의 예로는 알루드린(Aludrin)(Boehringer Ingelheim GmbH) 등을 포함한다. 프로카테롤의 예로는 멥틴 클릭할러(Meptin clickhaler)(Vectura Group PLC) 등을 포함한다. 밤뷰테롤의 예로는 밤벡(Bambec)(AstraZeneca PLC) 등을 포함한다. 밀베테롤의 예로는 GSK159797C(Glaxo SmitfiKline PLC), TD3327(Theravance Inc) 등을 포함한다. 올로다테롤의 예로는 BI1744CL(Boehringer Ingelheim GmbH) 등을 포함한다.
LAMA의 예로는 티오트로퓸(Spiriva), 트로스퓸 클로라이드, 글라이코피롤레이트, 아클리디늄, 이프라트로퓸 등을 포함한다.
티오트로퓸 제형의 예로는 스피리바(Spiriva)(등록상표)(Boehringer-Ingleheim, Pfizer) 등을 포함한다. 글라이코피롤레이트의 예로는 로비눌(Robinul)(등록상표)(Wyeth-Ayerst), 로비눌(Robinul)(등록상표) 포르테(Forte)(Wyeth-Ayerst), NVA237(Novartis) 등을 포함한다. 아클리디늄의 예로는 에클리라(Eklira)(등록상표)(Forest Labaoratories, Almirall) 등을 포함한다.
LABA와 LAMA의 조합물의 예로는 인다카테롤과 글라이코피롤레이트, 포르모테롤과 글라이코피롤레이트, 인다카테롤과 티오트로퓸, 올로다테롤과 티오트로퓸 및 빌란테롤과 LAMA를 포함한다. 포르모테롤과 글라이코피롤레이트의 조합의 예로는 PT003(Pearl Therapeutics) 등을 포함한다. 올로다테롤과 티오트로퓸의 조합의 예로는 BI1744와 스피르바(Spirva)(Boehringer Ingelheim) 등을 포함한다. 빌란테롤과 LAMA의 조합물의 예로는 GSK573719와 GSK642444(Glaxo SmithKline PLC) 등을 포함한다.
인다카테롤과 글라이코피롤레이트의 조합의 예로는 QVA149A(Novartis) 등을 포함한다.
메틸잔틴의 예로는 아미노필린, 에페드린, 테오필린, 옥스트리필린 등을 포함한다.
아미노필린 제형의 예로는 아미노필린 베링거(Aminophylline BOEHRINGER)(Boehringer Ingelheim GmbH) 등을 포함한다. 에페드린의 예로는 브론카이드(Bronkaid)(등록상표)(Bayer AG), 브론콜레이트(Broncholate)(Sanofi-Aventis), 프리마텐스(Primatene)(등록상표)(Wyeth), 테드랄 SA(Tedral SA)(등록상표), 마락스(Marax)(Pfizer Inc) 등을 포함한다. 테오필린의 예로는 유필린(Euphyllin)(Nycomed International Management GmbH), 테오-두르(Theo-dur)(Pfizer Inc, Teva Pharmacetuical Industries Ltd) 등을 포함한다. 옥스트리필린의 예로는 콜레딜 SA(Choledyl SA)(Pfizer Inc) 등을 포함한다.
단기-작용성 항콜린제의 예로는 이프라트로퓸 브로마이드 및 옥시트로퓸 브로마이드를 포함한다.
이프라트로퓸 브로마이드 제형의 예로는 아트로벤트(Atrovent)(등록상표)/아포벤트(Apovent)/일프라트로피오(Inpratropio)(Boehringer Ingelheim GmbH), 이프라몰(Ipramol)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd) 등을 포함한다. 옥시트로퓸 브로마이드의 예로는 옥시벤트(Oxivent)(Boehringer Ingelheim GmbH) 등을 포함한다.
적절한 항염증제로는 류코트라이엔 억제제, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 억제제, 기타 항염증제 등을 포함한다.
적절한 류코트라이엔 억제제로는 몬테류카스트 제형(시스티닐 류코트라이엔 억제제), 마시루카스트, 자피르류카스트(류코트라이엔 D4 및 E4 수용체 억제제), 프란루카스트, 질류톤(5-리폭시게나제 억제제) 등을 포함한다.
몬테류카스트(시스티닐 류코트라이엔 억제제)의 예로는 싱귤레어(Singulair)(등록상표)(Merck & Co Inc), 로라타딘(Loratadine), 몬테류카스트 나트륨 셰링(montelukast sodium SCHERING)(Schering-Plough Corp), MK0476C(Merck & Co Inc) 등을 포함한다. 마시루카스트의 예로는 MCC847(AstraZeneca PLC) 등을 포함한다. 자피르루카스트(류코트라이엔 D4 및 E4 수용체 억제제)의 예로는 악콜레이트(Accolate)(등록상표)(AstraZeneca PLC) 등을 포함한다. 프란루카스트의 예로는 아즐레어(Azlaire)(Schering-Plough Corp)를 포함한다. 질류톤(5-LO)의 예로는 지플로(Zyflo)(등록상표)(Abbott Laboratories), 지플로 CR(Zyflo CR)(등록상표)(Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), 질류톤 아보트 랩스(Zileuton ABBOTT LABS)(Abbott Laboratories) 등을 포함한다. 적절한 PDE4 억제제로는 시로미라스트, 로플루미라스트, 오글레미라스트, 토피미라스트 등을 포함한다.
시로미라스트 제형의 예로는 아리플로(Ariflo)(Glaxo SmithKline PLC) 등을 포함한다. 로플루미라스트의 예로는 덱사스(Daxas)(등록상표)(Nycomed International Management GmbH, Pfizer Inc), APTA2217(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) 등을 포함한다. 오글레미라스트의 예로는 GRC3886(Forest Laboratories Inc) 등을 포함한다. 토피미라스트의 예로는 토피미라스트 파이저 잉크)(Tofimilast PFIZER INC)(Pfizer Inc) 등을 포함한다.
기타 항염증제로는 오말리주맙(항-IgE 면역글로불린 Daiichi Sankyo Company, Limited), 졸레어(Zolair)(항-IgE 면역글로불린, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), 솔파(Solfa)(LTD4 길항제 및 포스포다이에스테라제 억제제, Takeda Pharmaceutical Company Limited), IL-13 및 IL-13 수용체 억제제(예컨대, AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, 알룬킨주맙, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 등), IL-4 및 IL-4 수용체 억제제(피트라킨라(Pitrakinra), AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 등), IL-1 억제제, 예컨대, 카나키누맙(Canakinumab), CRTh2 수용체 길항제, 예컨대, AZD1981(CRTh2 수용체 길항제, AstraZeneca), 호중구 엘라스타제 억제제, 예컨대, AZD9668(호중구 엘라스타제 억제제, AstraZeneca), GW856553X 로스마피모드(Losmapimod)(P38 키나제 억제제, Glaxo SmitfiKline PLC), 아로필린 랩 알미랄(Arofylline LAB ALMIRALL)(PDE-4 억제제, Laboratorios Almirall, S.A.), ABT761(5-LO 억제제, Abbott Laboratories), 지플로(Zyflo)(등록상표)(5-LO 억제제, Abbott Laboratories), BT061(항-CD4 mAb, Boehringer Ingelheim GmbH), 코루스(Corus)(산호성 백혈구를 저감시키는 흡입된 리도카인, Gilead Sciences Inc), 프로그라프(Prograf)(등록상표)(IL-2-매개 T-세포 활성 억제제, Astellas Pharma), 비모시아모스 화이자 잉크(Bimosiamose PFIZER INC)(셀렉틴 억제제, Pfizer Inc), R411(α4β1/α4 β7 인테그린 길항제, Roche Holdings Ltd), 틸라드(Tilade)(등록상표)(염증 매개체 억제제, Sanofi-Aventis), 오레니카(Orenica)(등록상표)(T-세포 공자극 억제제, Bristol-Myers Squibb Company), 솔리리스(Soliris)(등록상표)(항-C5, Alexion Pharmaceuticals Inc), 엔토르켄(Entorken)(등록상표)(Farmacija d.o.o.), 엑셀레어(Excellair)(등록상표)(Syk 키나제 siRNA, ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003(항-GMCSF mAb, KaloBios Pharmaceuticals), 크로몰린 나트륨(비만 세포 매개체의 방출을 억제): 크로몰린 나트륨 베링거(Cromolyn sodium BOEHRINGER)(Boehringer Ingelheim GmbH), 크로몰린 나트륨 TEVA(Teva Pharmaceutical Industries Ltd), 인탈(Intal)(Sanofi-Aventis), BI1744CL 올다테롤(oldaterol)(β2-아드레노셉터 길항제) 및 티오트로퓸(Boehringer Ingelheim GmbH), NFκ-B 억제제, CXR2 길항제, HLE 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 등을 포함한다.
항염증제로는 또한 사이토카인(예컨대, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18 IL-25, IFN-a, IFN-β 및 기타 등등), CC 케모카인 CCL-1-CCL28(이들 중 몇몇은, 예를 들어, MCP-1, CCL2, RANTES로서 공지되어 있음), CXC 케모카인CXCL1-CXCL17(이들 중 몇몇은, 예를 들어, IL-8, MIP-2로서 공지되어 있음), 성장 인자(예컨대, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-β, EGF, VEGF 및 기타 등등) 및/또는 그들 각각의 수용체와 같은 염증 분자에 의해 신호를 전달하는 세포를 억제/저감시키는 화합물을 포함한다.
상기 항염증성 길항제/억제제의 몇몇 예로는 ABN912(MCP-1/CCL2, Novartis AG), AMG761(CCR4, Amgen Inc), 엔브렐(Enbrel)(등록상표)(TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH(TNF 슈퍼패밀리, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930(TNF 슈퍼패밀리, Roche Holding Ltd), SB683699/피라테그라스트(Firategrast)(VLA4, Glaxo SmithKline PLC), CNT0148(TNFa, Centocor, Inc, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); 카나키누맙(IL-1β, Novartis); 이스라파판트 미츠비시(Israpafant MITSUBISHI)(PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation); IL-4 및 IL-4 수용체 길항제/억제제: AMG317(Amgen Inc), BAY 169996(Bayer AG), AER-003(Aerovance), APG-201(Apogenix); IL-5 및 IL-5 수용체 길항제/억제제: MEDI563(AstraZeneca PLC, Medlmmune, Inc), 보사트리아(Bosatria)(등록상표)(Glaxo SmithKline PLC), 신퀼(Cinquil)(등록상표)(Ception Therapeutic), TMC120B(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), 보사트리아(Bosatria)(GlaxoSmithKline PLC), 레슬리주맙(Reslizumab) SCHERING(Schering-Plough Corp); MEDI528(IL-9, AstraZeneca, Medlmmune, Inc); IL-13 및 IL-13 수용체 길항제/억제제: TNX650 GENENTECH(Genentech), CAT-354(AstraZeneca PLC, Medlmmune), AMG-317(Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105(Merck & Co Inc), IMA-026(Wyeth), IMA-638 알룬킨주맙(Wyeth), MILR1444A/레브리키주맙(Lebrikizumab)(Genentech), QAX576(Novartis), CNTO-607(Centocor), MK-6105(Merck, CSL); 듀얼 IL-4 및 IL-13 억제제: AIR645/ISIS369645(ISIS Altair), DOM-0910(GlaxoSmithKline, Domantis), 피트라킨라(Pitrakinra)/AEROOl/에어로반트(Aerovant)(상표명)(Aerovance Inc), AMG-317(Amgen) 등을 포함한다.
적절한 스테로이드로는 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드와 LABA의 조합물, 코르티코스테로이드와 LAMA의 조합물, 코르티코스테로이드, LABA 및 LAMA의 조합물 등을 포함한다.
적절한 코르티코스테로이드로는 부데소나이드, 플루티카손, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소나이드, 덱사메타손 등을 포함한다.
부데소나이드 제형의 예로는 캅피솔-에나블레드(Captisol-Enabled)(등록상표) 분무화용 부데소나이드 용액(Budesonide Solution for Nebulization)(AstraZeneca PLC), 풀미코트(Pulmicort)(등록상표)(AstraZeneca PLC), 풀미코트(Pulmicort)(등록상표) 플렉스할러(Flexhaler)(AstraZeneca Plc), 풀미코트(Pulmicort)(등록상표) HFA-MDI(AstraZeneca PLC), 풀미코트 레스펄레스(Pulmicort Respules)(등록상표)(AstraZeneca PLC), 인플람마이드(nflammide)(Boehringer Ingelheim GmbH), 풀미코트(Pulmicort)(등록상표) HFA-MDI (SkyePharma PLC), 단위 용량 부데소나이드 아스트라제네카(Unit Dose Budesonide ASTRAZENECA)(AstraZeneca PLC), 부데소나이드 모둘라이트(Budesonide Modulite)(Chiesi Farmaceutici S.p.A), CHF5188(Chiesi Farmaceutici S.p.A), 부데소나이드 아보트 랩스(Budesonide ABBOTT LABS)(Abbott Laboratories), 부데소나이드 클릭할러(Budesonide clickhaler)(Vestura Group PLC), 미플로나이드(Miflonide)(Novartis AG), 자빈(Xavin)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), 부데소나이드 테바(Budesonide TEVA)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), 심비코트(Symbicort)(등록상표)(AstraZeneca K.K., AstraZeneca PLC), VR632(Novartis AG, Sandoz International GmbH) 등을 포함한다.
플루티카손 프로피오네이트 제형의 예로는 플릭소타이드 에보할러(Flixotide Evohaler)(GlaxoSmithKline PLC), 플릭소타이드 네불레스(Flixotide Nebules)(Glaxo SmithKline Plc), 플로벤트(Flovent)(등록상표)(GlaxoSmithKline Plc), 플로벤트(Flovent)(등록상표) 디스쿠스(Diskus)(GlaxoSmithKline PLC), 플로벤트(Flovent)(등록상표) HFA(GlaxoSmithKline PLC), 플로벤트(Flovent)(등록상표) 로타디스크(Rotadisk)(GlaxoSmithKline PLC), 아드바이어(Advair)(등록상표) HFA (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), 아드바이어 디스쿠스(Advair Diskus)(등록상표)(GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc.), VR315(Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) 을 포함한다. 플루티카손의 기타 제형으로는 플루소날(Flusonal)(Laboratorios Almirall, S.A.)로서의 플루티카손, GW685698(GlaxoSmithKline PLC, Thervance Inc.)로서의 플루티카손 푸코에이트, 플러스벤트(Plusvent)(Laboratorios Almirall, S.A.), 플루티폼(Flutiform)(등록상표)(Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) 등을 포함한다.
플루니솔라이드 제형의 예로는 에어로비드(Aerobid)(등록상표)(Forest Laboratories Inc), 에어로스판(Aerospan)(등록상표)(Forest Laboratories Inc) 등을 포함한다. 트라이암시놀론의 예로는 트라이암시놀론 애보트 랩스(Triamcinolone ABBOTT LABS)(Abbott Laboratories), 아즈마코트(Azmacort)(등록상표)(Abbott Laboratories, Sanofi-Aventis) 등을 포함한다. 베클로메타손 다이프로피오네이트의 예로는 베클로벤트(Beclovent)(GlaxoSmithKline PLC), QVAR(등록상표)(Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd), 아스마벡 클릭할러(Asmabec clickhaler)(Vectura Group PLC), 베클로메타손 테바(Beclomethasone TEVA)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd), 반세릴(Vanceril)(Schering-Plough Corp), BDP 모둘라이트(BDP Modulite)(Chiesi Farmaceutici S.p.A.), 클레닐(Clenil)(Chiesi Farmaceutici S.p.A), 베클로메타손 다이프로피오네이트 테바(Beclomethasone dipropionate TEVA)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd) 등을 포함한다. 모메타손의 예로는 QAB149 모메타손 푸로에이트(QAB149 Mometasone furoate)(Schering-Plough Corp), QMF149(Novartis AG), 포모테롤 푸마레이트(Fomoterol fumarate), 모메토아손 푸로에이트(mometoasone furoate)(Schering-Plough Corp), MFF258(Novartis AG, Merck & Co Inc), 아스마넥스(Asmanex)(등록상표) 트위스트할러(Twisthaler)(Schering-Plough Corp) 등을 포함한다. 시르레소나이드의 예로는 알베스코(Alvesco)(등록상표)(Nycomed International Management GmbH, Sepracor, Sanofi-Aventis, Tejin Pharma Limited), 알베스코(Alvesco)(등록상표) 콤보(Combo)(Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis), 알베스코 HFA(Alvesco HFA)(Nycomed Intenational Management GmbH, Sepracor Inc) 등을 포함한다. 덱사메타손의 예로는 덱스팍(DexPak)(등록상표)(Merck), 데카드론(Decadron)(등록상표)(Merck), 아드레노코트(Adrenocot), CPC-Cort-D, 데카젝트-10(Decaject-10), 솔루렉스(Solurex) 등을 포함한다. 기타 코르티코스테로이드로는 에티프레드놀 다이클로아세테이트 테바(Etiprednol dicloacetate TEVA)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd) 등을 포함한다.
코르티코스테로이드와 LABA의 조합으로는 살메테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 부데소나이드, 포르모테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 모메타손, 인다카테롤과 모메타손 등을 포함한다
살메테롤과 플루티카손의 예로는 플루벤트(Laboratorios Almirall, S.A.), 아드바이어(Advair)(등록상표) HFA(Glaxo SmithKline PLC), 아드바이어(등록상표) 디스쿠스(Glaxo SmithKline PLV, Theravance Inc), VR315(Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) 등을 포함한다. 포르모테롤과 부데소나이드의 예로는 심비코트(등록상표)(AstraZeneca PLC), VR632(Novartis AG, Vectura Group PLC) 등을 포함한다. 플루티카손의 예로는 GSK642444와 플루티카손 등을 포함한다. 포르모테롤과 플루티카손의 예로는 플루티폼(등록상표)(Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) 등을 포함한다. 포르모테롤과 모메타손의 예로는 둘레라(Dulera)(등록상표)/MFF258(Novartis AG, Merck & Co Inc) 등을 포함한다. 인다카테롤과 모메타손의 예로는 QAB149 모메타손 푸로에이트(Schering-Plough Corp), QMF149(Novartis AG) 등을 포함한다. 코르티코스테로이드과 LAMA의 조합으로는 플루티카손과 티오트로퓸, 부데소나이드와 티오트로퓸, 모메타손과 티오트로퓸, 살메테롤과 티오트로퓸, 포르모테롤과 티오트로퓸, 인다카테롤과 티오트로퓸, 빌란테롤과 티오트로퓸 등을 포함한다. 코르티코스테로이드와 LAMA 및 LABA의 조합으로는, 예를 들어, 플루티카손과 살메테롤 및 티오트로퓸을 포함한다.
기타 항-천식 분자로는: ARD111421(VIP 작용제, AstraZeneca PLC), AVE0547(항염증, Sanofi-Aventis), AVE0675(TLR 작용제, Pfizer, Sanofi-Aventis), AVE0950(Syk 억제제, Sanofi-Aventis), AVE5883(NK1/NK2 길항제, Sanofi-Aventis), AVE8923(트립타제 베타 억제제, Sanofi-Aventis), CGS21680(아데노신 A2A 수용체 작용제, Novartis AG), ATL844(A2B 수용체 길항제, Novartis AG), BAY443428(tryptase 억제제, Bayer AG), CHF5407(M3 수용체 억제제, Chiesi Farmaceutici S.p.A.), CPLA2 억제제 웨이스(WYETH)(CPLA2 억제제, Wyeth), IMA-638(IL-13 길항제, Wyeth), LAS 100977(LABA, Laboratorios Almirall, S.A.), MABA(M3 및 β2 수용체 길항제, Chiesi Farmaceutici S.p.A), R1671(mAb, Roche Holding Ltd), CS003(Neurokinin 수용체 길항제, Daiichi Sankyo Company, Limited), DPC168(CCR 길항제, Bristol-Myers Squibb), E26(항-IgE, Genentech Inc), HAE1(Genentech), IgE 억제제 AMGEN(Amgen Inc), AMG853(CRTH2 및 D2 수용체 길항제, Amgen), IPL576092(LSAID, Sanofi-Aventis), EPI2010(안티센스 아데노신 1, Chiesi Farmaceutici S.p.A.), CHF5480(PDE-4 억제제, Chiesi Farmaceutici S.p.A.), KI04204(코르티코스테로이드, Abbott Laboratories), SVT47060(Laboratorios Salvat, S.A.), VML530(류코트라이엔 합성 억제제, Abbott Laboratories), LAS35201(M3 수용체 길항제, Laboratorios Almirall, S.A.), MCC847(D4 수용체 길항제, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), MEM1414(PDE-4 억제제, Roche), TA270(5-LO 억제제, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), TAK661(산호성 백혈구 케모탁시스 억제제, Takeda Pharmaceutical Company Limited), TBC4746(VLA-4 길항제, Schering-Plough Corp), VR694(Vectura Group PLC), PLD177(스테로이드, Vectura Group PLC), KI03219(코르티코스테로이드 + LABA, Abbott Laboratories), AMG009(Amgen Inc), AMG853(D2 수용체 길항제, Amgen Inc);
아스트라제네카(AstraZeneca) PLC: AZD1744(CCR3/히스타민-1 수용체 길항제, AZD1419(TLR9 작용제), 비만 세포 억제제 아스트라제네카(ASTRAZENECA), AZD3778(CCR 길항제), DSP3025(TLR7 작용제), AZD1981(CRTh2 수용체 길항제), AZD5985(CRTh2 길항제), AZD8075(CRTh2 길항제), AZD1678, AZD2098, AZD2392, AZD3825 AZD8848, AZD9215, ZD2138(5-LO 억제제), AZD3199(LABA);
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) PLC: GW328267(아데노신 A2 수용체 작용제), GW559090(α4 인테그린 길항제), GSK679586(mAb), GSK597901(아드레날린 β2 작용제), AM103(5-LO 억제제), GSK256006(PDE4 억제제), GW842470(PDE-4 억제제), GSK870086(글루코코르티코이드 작용제), GSK159802(LABA), GSK256066(PDE-4 억제제), GSK642444(LABA, 아드레날린 β2 작용제), GSK64244 및 레볼레어(Revolair)(플루티카손/빌란테롤), GSK799943(코르티코스테로이드), GSK573719 (mAchR 길항제) 및 GSK573719;
화이자사(Pfizer Inc): PF3526299, PF3893787, PF4191834(FLAP 길항제), PF610355(아드레날린 β2 작용제), CP664511(α4β1/WCAM-1 상호작용 억제제), CP609643(α4β1/WCAM-1 상호작용의 억제제), CP690550(JAK3 억제제), SAR21609(TLR9 작용제), AVE7279(Th1 스위칭), TBC4746(VLA-4 길항제); R343(IgE 수용체 신호전달 억제제), SEP42960(아데노신 A3 길항제);
사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis): MLN6095(CrTH2 억제제), SARI 37272(A3 길항제), SAR21609(TLR9 작용제), SAR389644(DP1 수용체 길항제), SAR398171(CRTH2 길항제), SSR161421(아데노신 A3 수용체 길항제);
머크사(Merck & Co Inc): MK0633, MK0633, MK0591(5-LO 억제제), MK886(류코트라이엔 억제제), BIO1211(VLA-4 길항제); Novartis AG: QAE397(장기 작용성 코르티코스테로이드), QAK423, QAN747, QAP642(CCR3 길항제), QAX935(TLR9 작용제), NVA237(LAMA)을 포함한다.
약제학적 활성제는 또한 일시적 수용체 전위(transient receptor potential: TRP) 통로 작용제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, TRP 작용제는 TRPC, TRPV, TRPM 및/또는 TRPA1 서브패밀리 작용제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TRP 통로 작용제는 TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC6, TRPM6, 및/또는 TRPA1 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적절한 TRP 통로 작용제는 알릴 아이소티오사이아네이트(AITC), 벤질 아이소티오사이아네이트 (BITC), 페닐 아이소티오사이아네이트, 아이소프로필 아이소티오사이아네이트, 메틸 아이소티오사이아네이트, 다이알릴 다이설파이드, 아크롤레인(2-프로펜알), 다이설피람(안타부스(Antabuse)(등록상표)), 파네실 티오살리실산(farnesyl thiosalicylic acid: FTS), 파네실 티오아세트산(farnesyl thioacetic acid: FTA), 콜단토인(스포로스타신(Sporostacin)(등록상표), 국소 살진균제), (15-d-PGJ2), 5,8,11,14-에이코사테트라이노산(5,8,11,14-eicosatetraynoic acid: ETYA), 다이벤조아제핀, 메페남산, 플루리바이프로펜, 케오프로펜, 다이클로페낙, 인도메타신, SC 알킨(SCA), 펜테날, 머스타드 오일 알킨(mustard oil alkyne: MOA), 요오도아세트아민, 요오도아세트아마이드 알킨, (2-아미노에틸) 메탄티오설포네이트(MTSEA), 4-하이드록시-2-노네알(FINE), 4-하이드록시 제제날(4-하이드로xy xexenal: HHE), 2-클로로벤즈알말로노나이트릴, N-클로로토실아마이드(클로라민-T), 포름알데하이드, 아이소플루란, 아이소벨레랄, 과산화수소, URB597, 티어설프메이트, 알리신(Allicin)(특이 티오설프메이트), 플루페남산, 니플룸산, 카바크롤, 유게놀, 멘톨, 진제롤, 이실린(icilin), 메틸 살리실레이트, 아라키돈산, 신넴알레하이드, 수퍼 신넴알데하이드, 테트라하이드로칸나비놀(THC 또는 Δ9-THC), 칸나비다이올(CBD), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비제롤(CBG), THC 산(THC-A), CBD 산(CBD-A), 화합물 1(AMG5445), 4-메틸-N-[2,2,2-트라이클로로-1-(4-클로로페닐설파닐)에틸]벤즈아마이드, N-[2,2,2-트라이클로로-1-(4-클로로페닐설파닐)에틸]아세트아미드, AMG9090, AMG5445, 1-올레일-2-아세틸-sn-글라이세롤(OAG), 카바콜, 다이아실글라이세롤(DAG), 1,2-다이데카노일글라이세롤, 플루페남이트/풀루페남산, 니플루메이트/니플룸산, 하이퍼포린, 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트(2-APB), 다이페닐보린산 무수물(DPBA), 델타-9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC 또는 THC), 칸나비니올(CBN), 2-APB, O-1821, 11-하이드록시-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 나빌론, CP55940, HU-210, HU-211/덱산비놀, HU-331, HU-308, JWH-015, WIN55,212-2, 2-아라키도닐글라이세롤(2-AG), 아빌(Arvil), PEA, AM404, 0-1918, JWH-133, 인센솔, 인센솔 아세테이트, 멘톨, 유게놀, 다이하이드로카베올, 카베올, 티몰, 바닐린, 에틸 바닐린, 신넴알데하이드, 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트(2-APB), 다이페닐아민(DPA), 다이페닐보린산 무수물(DPBA), 캄퍼, (+)-보르네올, (-)-아이소피노캄페올, (-)-펜콘, (-)-트랜스-피노카베올, 아이소보네올, (+)-캄퍼퀴논, (-)-α-투존(thujone), α-피넨 옥사이드, 1,8-시네올/유칼립톨, 6-뷰틸-m-크레졸, 카바크롤, p-실레놀, 크레오솔, 프로포폴, p-시멘, (-)-아이소프푸레골(isoppulegol), (-)-카본(carvone), (+)-다이하이드로카본(dihydrocarvone), (-)-멘톤, (+)-리날로올(linalool), 제라니올(geraniol), 1-아이소프로필-4-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-4-올, 4αPDD, GSK1016790A, 5'6'에폭시에이코사트라아엔산(5'6'-EET), 8'9'에폭시에이코사트라이엔산(8'9'-EET), APP44-1, RN1747, 제형 Ib WO200602909, 제형 IIb WO200602909, 제형 lIc WO200602929, 제형 IId WO200602929, 제형 IIIb WO200602929, 제형 IIIc WO200602929, 아라키돈산(AA), 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)/폴볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA), 바이산드로그래팔라이드(BAA), 인센솔, 인센솔 아세테이트, 화합물 IX WO2010015965, 화합물 X WO2010015965, 화합물 XI WO2010015965, 화합물 XII WO2010015965, WO2009004071, WO2006038070, WO2008065666, 화학식 VII WO2010015965, 화학식 IV WO2010015965, 다이벤조아제핀, 다이벤조옥사제핀, 화학식 I WO2009071631, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸뷰틸}-1-벤조티오펜-2-카복스아마이드, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸뷰틸}-1-벤조티오펜-2-카복스아마이드, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-사이아노페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸뷰틸}-1-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드, 및 N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-사이아노페닐)설포닐]헥사하이드로-1H-아제핀-4-일} 아미노)카보닐]-3-메틸뷰틸}-1-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적절한 거담제로는 구아이페네신(guaifenesin), 구아이아콜쿨포네이트(guaiacolculfonate), 염화암모늄, 요오드화칼륨, 티록사폴, 오황화안티몬 등을 포함한다.
적절한 백신으로는 비강 흡입된 인플루엔자 백신 등을 포함한다
적절한 거대분자로는 단백질 및 대형 펩타이드, 다당류 및 올리고당, DNA 및 RNA 핵산 분자 및 치료, 예방 혹은 진단 활성을 지니는 그들의 유사체를 포함한다. 단백질은 성장 인자, 호르몬, 사이토카인(예컨대, 케모카인) 및 항체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 항체는, 임의의 공급원, 예컨대, 인간, 설치류, 토끼, 소, 양, 돼지, 개, 기타 포유동물, 닭, 기타 조류, 수생 동물종 등으로부터의 모든 유형의 면역글로불린, 예컨대 IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 등, 모노클로날 및 폴리글로날 항체, 단쇄 항체(IgNAR(상어로부터 유래된 단쇄 항체)을 포함함), 키메릭 항체, 이작용성/이중특이성 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 표적 단백질 또는 그의 단편을 위해 특이적인 상보성 결정 영역(CDR)-이식 항체, 또한, 항체 단편, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, scFv, Fv, 카멜바디, 마이크로항체, 나노바디, 및 단일 모듈 면역약제(SMIP)를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 DNA, 예컨대 암호화 유전자 또는 유전자 단편, 또는 RNA, 예컨대, mRNA, 안티센스 분자, 예컨대, 안티센스 RNA, RNA 간섭(RNAi)에 연루된 RNA 분자, 예컨대, 마이크로RNA(miRNA), 작은 간섭 RNA(siRNA) 및 작은 헤어핀 RNA(shRNA), 리보자인 또는 전사 및/또는 번역을 억제하는 것이 가능한 기타 분자를 포함한다. 바람직한 거대분자는 적어도 800 Da, 적어도 3000 Da 또는 적어도 5000 Da의 분자량을 지닌다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 치료적 항체를 포함한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 항체는 모노클로날 항체이다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 항체는 단쇄 항체, 키메릭 항체, 이작용성/이중특이성 항체, 인간화 항체, 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 항체는 모노클로날 항체, 예컨대, 아브시시맙(Abciximab)(레오프로(ReoPro)(등록상표), 키메릭), 아달리주맙(Adalimumab)(휴미라(Humira)(등록상표), 인간), 알렘투주맙(Alemtuzumab)(캄패스(Campath)(등록상표), 인간화), 바실릭시맙(Basiliximab)(시물렉트(Simulect)(등록상표), 키메릭), 벨리무맙(Belimumab)(벤리스타(Benlysta)(등록상표), 인간), 베바시주맙(Bevacizumab)(아바스틴(Avastin)(등록상표), 인간화), 브레툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin)(아드세트리스(Adcetris)(등록상표), 키메릭), 카나키누맙(Canakinumab)(일라리스(Ilaris)(등록상표), 인간), 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)(등록상표), 키메릭), 세르톨리투맙 페골(Certolizumab pegol)(심지아(Cimzia)(등록상표), 인간화), 다클리주맙(Daclizumab)(제나팍스(Zenapax)(등록상표), 인간화), 데노수맙(Denosumab)(프롤리아(Prolia)(등록상표), 제바(Xgeva)(등록상표), 인간), 에쿨리주맙(Eculizumab)(솔리리스(Soliris)(등록상표), 인간화), 에팔리주맙(Efalizumab)(렙티바(Raptiva)(등록상표), 인간화), 겜투주맙(Gemtuzumab)(밀로타그(Mylotarg)(등록상표), 인간화), 골리무맙(Golimumab)(심포니(Simponi)(등록상표), 인간), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan)(제발린(Zevalin)(등록상표), 쥣과), 인플릭시맙(Infliximab)(레미카드(Remicade)(등록상표), 키메릭), 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-101)(예르보이(Yervoy)(등록상표), 인간), 무로모맙(Muromonab)-CD3(오르토클론(Orthoclone) OKT3, 쥣과), 나탈리주맙(Natalizumab)(티사브리(Tysabri)(등록상표), 인간화), 오파투무맙(Ofatumumab)(아르제라(Arzerra)(등록상표), 인간), 오말리주맙(Omalizumab)(졸레어(Xolair)(등록상표), 인간화), 팔리비주맙(Palivizumab)(시나기스(Synagis)(등록상표), 인간화), 파니투무맙(Panitumumab)(벡티빅스(Vectibix)(등록상표), 인간), 라니비주맙(Ranibizumab)(루센티스(Lucentis)(등록상표), 인간화), 리툭시맙(Rituximab)(Rituxan(등록상표), 맙테라(Mabthera)(등록상표), 키메릭), 토실리주맙(Tocilizumab)(또는 아틀리주맙(Atlizumab))(악템라(Actemra)(등록상표) 및 로악템라(RoActemra)(등록상표), 인간화), 토시투모맙(Tositumomab)(벡사르(Bexxar)(등록상표), 쥣과), 트라스트주맙(Trastuzumab)(허셉틴(Herceptin)(등록상표), 인간화), 및 이중특이성 항체, 예컨대 카투막소맙(catumaxomab)(레모밥(Removab)(등록상표), 래트-마우스 하이브리드 모노클로날 항체)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전신 적용을 위한 선택된 거대분자 활성제로는 벤타비스(Ventavis)(등록상표)(Iloprost), 칼시토닌(Calcitonin), 에리트로포이에틴(Erythropoietin)(EPO), 인자 IX, 과립구 집락 자극인자(G-CSF), 과립구 대식세포 집락 자극인자(GM-CSF), 성장 호르몬, 인슐린, TGF-베타, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 난포 자극 호르몬(FSH), 섬모 향신경성 인자, 성장 호르몬 방출 인자(GRF), 인슐린-유사 성장 인자, 인슐리노트로핀, 인터류킨-1 수용체 길항제, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 대식세포 집락 자극인자(M-CSF), 티모신 알파 1, IIb/IIIa 억제제, 알파-1 안티트립신, 항-RSV 항체, 팔리비주맙, 모타비주맙 및 ALN-RSV, 낭포성 섬유증 막관통 조절자(CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클라제(DNase), 헤파린, 살균/삼투성 촉진 단백질(BPI), 항-사이토메갈로바이러스(CMV) 항체, 인터류킨-1 수용체 길항제 등, 알파-디펜신(예컨대 인간 호중구 단백질(HNP): HNP1, 2, 3 및 4; 인간 디펜신 5 및 6(HD5 및 HD6)), 베타-디펜신(HBD1, 2, 3 및 4), 또는 Θ-디펜신/레트로사이클린, GLP-1 유사체(리라글루타이드, 엑세나타이드 등), 도메인 항체(dAb), 프람린타이드 아세테이트(Symlin), 렙틴 유사체, 시나기스(Synagis)(팔리비주맙, Medlmmune) 및 시스플라틴을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 세포내 혹은 세포간 신호전달과 연루된 거대분자, 예컨대, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인 또는 호르몬을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 호르몬을 포함한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 호르몬은 인슐린이다.
CF의 만성 유지를 돕는 선택된 치료제로는 항생제/마크롤라이드 항생제, 기관지확장제, 흡입된 LABA, 및 기도 분비 청소(secretion clearance)를 촉진시키는 제제를 포함한다. 항생제/마크롤라이드 항생제의 적절한 예로는 토브라마이신, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 콜리스타틴, 아즈트레오남 등을 포함한다. 다른 예시적인 항생제/마크롤라이드는 레보플록사신이다. 기관지확장제의 적절한 예로는 흡입된 단기-작용성 베타2 작용제, 예컨대, 알부테롤 등을 포함한다. 흡입된 LABA의 적절한 예로는 살메테롤, 포르모테롤을 포함한다. 기도 분비 청소를 촉진시키는 제제의 적절한 예로는 풀모자임(Pulmozyme)(도르나즈 알파, Genentech) 고장 식염수, DNase, 헤파린을 포함한다. CF의 예방 및/또는 치료에 도움을 주는 선택된 치료제로는 VX-770(Vertex Pharmaceuticals) 및 아밀로라이드를 포함한다.
특발성 폐섬유증 치료에 도움을 주는 선택된 치료제로는 메텔리무맙(Metelimumab)(CAT-192)(TGF-β1 mAb 억제제, Genzyme), 에어로반트(Aerovant)(상표명)(AER001, pitrakinra)(듀얼 IL-13, IL-4 단백질 길항제, Aerovance), 에어로덤(Aeroderm)(상표명)(PEGylated Aerovant, Aerovance), 마이크로RNA, RNAi 등을 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 항생제, 예컨대, 마크롤라이드(예컨대, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신), 테트라사이클린(예컨대, 독시사이클린, 티게사이클린), 플루오로퀴놀론(예컨대, 게미플록사신(gemifloxacin), 레보플록사신, 시프로플록사신 및 모시플록사신), 세팔로스포린(예컨대, 세프트리악손, 데포탁심, 세프타지딤, 세페파임), 페니실린(예컨대, 아목시실린, 클라불란이트와 아목시실린, 암피실린, 피페라실린 및 티카실린)를 포함하고, 이들 항생제를 임의선택적으로 β-락타마제 억제제(예컨대, 설박탐, 타조박탐 및 클라불란산), 예컨대, 암피실린-설박탐, 피페라실린-타조박탐 및 클라불란이트와 티카실린, 아미노글라이코사이드(예컨대, 아미카신, 아르베카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로데스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신), 페넴 또는 카바페넴(예컨대 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴), 모노박탐(예컨대, 아즈트레오남), 옥사졸리디논(예컨대, 리네졸리드), 반코마이신, 글라이코펩타이드 항생제(예컨대 텔라반신), 투베르쿨로시스-마이코박테리움 항생제, 토브라마이신, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 콜리스타틴과 함께 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 레보플록사신을 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 아즈트레오남 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(즉, 케이스톤(Cayston)(등록상표))을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 토브라마이신을 포함하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 레보플록사신을 포함하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 케이스톤(Cayston)(등록상표)을 포함하지 않는다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 LABA, 예컨대, 살메테롤, 포르모테롤 및 이성질체(예컨대, 아르포르모테롤), 클렌부테롤, 톨루부테롤, 빌란테롤(레볼레어(Revolair)(상표명)), 인다카테롤, 카모테롤, 아이소프로테레놀, 프로카테롤, 밤뷰테롤, 밀베테롤을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 포르모테롤을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 살메테롤을 포함한다. 건조 분말이 CF의 치료를 목적으로 할 경우, 바람직한 추가의 치료제는 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 항생제(예컨대, 레보플록사신), 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(예컨대, DNAse로도 알려진, 도르나즈 알파), 나트륨 통로 차단제(예컨대, 아밀로라이드), 및 이들의 조합물이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 LAMA, 예컨대, 티오트로퓸, 글라이코피롤레이트, 아클리디늄, 이프라트로퓸 등을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 티오트로퓸을 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 코르티코스테로이드, 예컨대, 부데소나이드, 플루티카손, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소나이드, 덱사메타손을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 플루티카손을 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 이하의 것들 중 둘 이상의 조합을 포함한다; LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 플루티카손 및 살메테롤을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 플루티카손, 살메테롤 및 티오트로퓸을 포함한다.
추가의 치료제가 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 입자와 함께 환자에게 투여될 경우, 해당 치료제와 건조 분말 또는 건조 입자는 추가의 치료제의 치료 효과가 건조 분말 또는 건조 입자의 투여와의 중첩을 제공되도록 투여된다. 예를 들어, 포르모테롤과 같은 LABA, 또는 알부테롤과 같은 단기-작용성 베타 작용제는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 건조 분말 또는 건조 입자가 투여되기 전에 환자에게 투여될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는, 계면활성제, 예컨대, L-알파-포스파티딜콜린 다이팔미토일("DPPC"), 다이포스파티딜 글라이세롤(DPPG), 1,2-다이팔미토일-sn-글라이세로-3-포스포-L-세린(DPPS), 1,2-다이팔미토일-sn-글라이세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글라이세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터, 표면 활성 지방, 산, 솔비탄 트라이올레에이트(Span 85), 글라이콜레이트, 서팍틴, 폴록소머(poloxomer), 솔비탄 지방산 에스터, 티록사폴(tyloxapol), 인지질, 또는 알킬화 슈거를 포함하지 않는다.
건조 분말 및 건조 입자 특성
본 발명의 건조 입자는 바람직하게는 작고 분산가능하며, 나트륨 양이온(Na+) 및/또는 칼륨 양이온(K+)을 치밀하게 할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 건조 입자는 1.0 bar에서 HELOS/RODOS에서 측정하였을 때 약 10㎛ 이하(예컨대, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛)의 VMGD를 지닌다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 1.0 bar에서 HELOS/RODOS에서 측정하였을 때 약 9㎛ 이하(예컨대, 약 0.1㎛ 내지 약 9㎛), 약 8㎛ 이하(예컨대, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛), 약 7㎛ 이하(예컨대, 약 0.1㎛ 내지 약 7㎛), 약 6㎛ 이하(예컨대, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛), 약 5㎛ 이하(예컨대, 5㎛ 미만, 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예컨대, 0.1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3㎛ 이하(예컨대, 0.1㎛ 내지 약 3㎛), 약 2㎛ 이하(예컨대, 0.1㎛ 내지 약 2㎛), 약 1㎛ 이하(예컨대, 0.1㎛ 내지 약 1㎛), 약 1㎛ 내지 약 6㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 1㎛ 내지 약 3㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 지닌다.
본 발명의 호흡가능한 건조 분말은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하우스너 비에 의해 평가했을 때, 벌크 유동 특성 등과 같은 불량한 유동 특성을 지닐 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 분말은 고도로 분산가능하다. 이것은 유동 특성과 분산성이 양쪽 모두 입자 응집 혹은 응결에 의해 부정적으로 영향받는 것으로 알려져 있기 때문에 놀라운 것이다. 이와 같이 해서, 불량한 유동 특징, 예컨대, 벌크 유동 특징을 지니는 입자가 고도로 분산가능한 것임은 예측되지 않았다.
호흡가능한 건조 분말은 적어도 1.5인 하우스너 비를 지닐 수 있고, 또한 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 적어도 2.0, 적어도 2.1, 적어도 2.2, 적어도 2.3, 적어도 2.4, 적어도 2.5, 적어도 2.6 또는 적어도 2.7일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 건조 입자는 분산가능하고, 약 2.2 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 2.2) 또는 약 2.0 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 2.0)의 1 bar/4 bar 및/또는 0.5 bar/4 bar 및/또는 0.2 bar/4 bar 및/또는 0.2 bar/2 bar를 지닌다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 약 1.9 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.9), 약 1.8 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.8), 약 1.7 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.7), 약 1.6 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.6), 약 1.5 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.5), 약 1.4 이하(예컨대, 약 1.0 내지 약 1.4), 약 1.3 이하(예컨대, 1.3 이하, 약 1.0 내지 약 1.3), 약 1.2 이하(예컨대, 1.0 내지 약 1.2), 약 1.1 이하(예컨대, 1.0 내지 약 1.1㎛)의 1 bar/4 bar 및/또는 0.5 bar/4 bar를 지니거나, 또는 본 발명의 건조 입자는 약 1.0의 1 bar/4 bar 및/또는 0.5 bar/4 bar를 지닌다. 바람직하게는, 1 bar/4 bar 및/또는 0.5 bar/4 bar는 HELOS/RODOS 시스템을 이용해서 레이저 회절에 의해 측정된다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 약 10 미크론 이하의 MMAD, 예컨대, 약 0.5 미크론 내지 약 10 미크론의 MMAD를 지닐 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 약 5 미크론 이하(예컨대, 약 0.5 미크론 내지 약 5 미크론, 바람직하게는, 약 1 미크론 내지 약 5 미크론), 약 4 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 4 미크론), 약 3.8 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 3.8 미크론), 약 3.5 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 3.5 미크론), 약 3.2 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 3.2 미크론), 약 3 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 3.0 미크론), 약 2.8 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 2.8 미크론), 약 2.2 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 2.2 미크론), 약 2.0 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 2.0 미크론) 또는 약 1.8 미크론 이하(예컨대, 약 1 미크론 내지 약 1.8 미크론)의 MMAD를 지닌다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 바람직하게는 적어도 약 45%, 적어도 약 50%), 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70%의 약 5.6 미크론(FPF<5.6㎛) 미만의 FPF를 지닐 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 45%, 바람직하게는 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70%의 5.0 미크론 (FPF_TD<5.0㎛) 미만의 FPF를 지닌다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 45%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%), 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%의 방출된 용량(FPF_ED<5.0㎛)의 5.0 미크론 미만의 FPF를 지닌다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%의 약 3.4 미크론(FPF<3.4㎛) 미만의 FPF를 지닐 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 약 0.1 g/㎤ 내지 약 1.0 g/㎤의 탭 밀도를 지닌다. 예를 들어, 작고 분산가능한 건조 입자응 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.2 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.2 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.3 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.4 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.5 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 또는 약 0.5 g/㎤ 내지 약 0.8 g/㎤, 약 0.4 g/cc 초과, 약 0.5 g/cc 초과, 약 0.6 g/cc 초과, 약 0.7 g/cc, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.8 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.7 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.6 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.5 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.4 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.3 g/㎤, 0.3 g/㎤ 미만의 탭 밀도를 지닌다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.4 g/㎤보다 크다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.5 g/㎤보다 크다. 대안적으로, 탭 밀도는 약 0.4 g/cc 미만이다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 호흡가능한 건조 입자의 약 15중량% 미만의 물 혹은 용매 함량을 지닐 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 약 15중량% 미만, 약 13중량% 미만, 약 11.5중량% 미만, 약 10중량% 미만, 약 9중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 7중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만, 약 1중량% 미만의 물 혹은 용매 함량을 지닐 수 있거나, 또는 무수성일 수 있다. 본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 약 6% 미만 약 1% 초과, 약 5.5% 미만 약 1.5% 초과, 약 5% 미만 약 2% 초과, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%의 물 혹은 용매 함량을 지닐 수 있다.
폐에 건조 분말 또는 입자의 침착 시 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자의 용해는 신속하거나 지속될 수 있다. 지속된 용해의 기간은, 일 양상에 있어서, 분의 시간 스케일 상에 있으며, 예를 들어, 락트산 칼슘의 칼슘 양이온의 절반이 약 30분 이상 혹은 약 45분 이상에서 입자로부터 방출될 수 있다. 다른 양상에 있어서, 지속된 용해의 기간은 시간(hour)의 시간 스케일에 걸쳐서 있으며, 예를 들어, 락트산 칼슘의 칼슘 이온의 절반이 약 1시간 이상, 약 1.5시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 8시간 이상 또는 약 12시간 이상에서 방출될 수 있다. 추가의 양상에 있어서, 지속된 용해의 기간은 1일 또는 2일의 기간에 걸쳐 있다.
호흡가능한 건조 입자는 입자의 결정질 및 비정질 함량을 특징으로 할 수 있다. 호흡가능한 건조 입자는 비정질 및 결정질 함량의 혼합물을 포함할 수 있고, 이때, 1가 금속 양이온염, 예컨대, 나트륨염 및/또는 칼륨염은 실질적으로 결정상이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은, 호흡가능한 건조 입자는 부형제, 예컨대, 류신, 말토덱스트린 또는 만니톨, 및/또는 약제학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 부형제 및 약제학적 활성제는 독립적으로 결정질 혹은 비정질일 수 있거나 또는 이들 형태의 조합으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 비정절이거나 주로 비정질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 실질적으로 결정질이다.
이것은 몇가지 장점을 제공한다. 예를 들어, 결정상(예컨대, 결정성 염화나트륨)은 건조 상태의 건조 입자의 안정성 및 분산성 특징에 기여할 수 있는 반면, 비정질상(예컨대, 비정질 활성제 및/또는 부형제)은 기도 내 침착 시 입자의 신속한 수분 흡수와 용해를 용이하게 할 수 있다. 이것은, 건조 입자 중에 존재하는 비교적 높은 수성 용해도를 지니는 염(예컨대, 염화나트륨)이 결정 상태인 경우 그리고 비교적 낮은 수성 용해도를 지니는 염(예컨대, 시트르산 칼슘)이 비정질 상태로 건조 입자에 존재할 경우 특히 유리하다.
비정질상은 높은 유리전이온도(Tg), 예컨대, 적어도 100℃, 적어도 110℃, 120℃, 적어도 125℃, 적어도 130℃, 적어도 135℃, 적어도 140℃, 120℃ 내지 200℃, 125℃ 내지 200℃, 130℃ 내지 200℃, 120℃ 내지 190℃, 125℃ 내지 190℃, 130℃ 내지 190℃, 120℃ 내지 180℃, 125℃ 내지 180℃ 또는 130℃ 내지 180℃의 Tg 등을 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 비정질상은 적어도 80℃ 또는 적어도 90℃ 등과 같은 높은 Tg를 특징으로 할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 부형제 및/또는 활성제 풍부 비정질상과 1가 염(나트륨염, 칼륨염) 결정상을 함유하고, 결정상에 대한 비정질상의 비(w:w)가 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다. 다른 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 비정질상과 1가 염 결정상을 함유하고, 입자에 대한 비정질상의 중량비(w:w)가 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20 또는 약 90: 10 내지 약 95:5이다. 다른 실시형태에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 비정질상과 1가 염 결정상을 함유하고, 입자에 대한 결정상의 중량비(w:w)는 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20 또는 약 90: 10 내지 약 95:5이다.
본 명세서에 기재된 특징 및 특성의 어느 하나에 부가해서, 임의의 조합에 있어서, 호흡가능한 건조 입자는 발열성이 크지 않는 용해열(heat of solution)을 가질 수 있다. 바람직하게는, 용해열은 등온 열량계에서 pH 7.4 및 37℃에서 모의 폐 유체의 이온 액체를 이용하여 측정한다(예컨대, 문헌[Moss, O.R. 1979. Simulants of lung interstitial fluid. Health Phys. 36, 447-448; 또는 Sun, G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 281, L807-L815]에 기재됨). 예를 들어, 호흡가능한 건조 입자는 염화칼슘 2수화물의 용해열보다 발열성이 적은 용해열, 예컨대, 약 -10 kcal/㏖ 이상, 약 -9 kcal/㏖ 이상, 약 -8 kcal/㏖ 이상, 약 -7 kcal/㏖ 이상, 약 -6 kcal/㏖ 이상, 약 -5 kcal/㏖ 이상, 약 -4 kcal/㏖ 이상, 약 -3 kcal/㏖ 이상, 약 -2 kcal/㏖ 이상, 약 -1 kcal/㏖ 이상 또는 약 -10kcal/㏖ 내지 약 10kcal/㏖의 용해열을 가진다.
호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는, 약 2 주울(Joule) 미만 또는 약 1 주울 미만, 또는 약 0.8 주울 미만, 또는 약 0.5 주울 미만 또는 약 0.3 주울의 총 흡입 에너지가 건조 분말 흡입기에 적용될 경우, 건조 분말 흡입기로부터 높은 방출 용량(예컨대, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 CEPM)을 특징으로 한다. 건조 분말은 단위 용량 용기를 채울 수 있거나, 단위 용량 용기가 최대한 적어도 10%, 최대한 적어도 20%, 최대한 적어도 30%, 최대한 적어도 40%, 최대한 적어도 50%, 최대한 적어도 60%, 최대한 적어도 70%, 최대한 적어도 80% 또는 최대한 적어도 90% 채워질 수 있다. 단위 용량 용기는 캡슐(예컨대, 크기가 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 및 4이고, 각각의 체적 용량이 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕ 및 200㎕임)일 수 있다.
건조 분말 흡입기에 대한 FDA 지침 문서 및 다양한 DPI를 통하여 성인의 평균 흡입 용적이 2.2ℓ라는 것을 발견한 Tiddens 등(Journal of Aerosol Med, 19, (4), p.456-465, 2006)의 작업에 모두 근거하여, 건강한 성인 집단은 2ℓ의 흡입 용적과 저항이 0.02 및 0.055 ㎪1/2/LPM인 2개의 흡입기로부터 유량 Q에 대해 Clarke 등(Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993)에 의해 측정된 피크 호흡 유량(PIFR) 값을 이용함으로써 편안한 흡입용의 2.9 주울 내지 최대 흡입용의 22 주울 범위의 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예상된다.
경증, 중간 정도 및 중증의 COPD 성인 환자들은 각각 5.1 내지 21 내지, 5.2 내지 19 주울, 그리고 2.3 내지 18 주울 범위의 최대 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예상된다. 이는 흡입 에너지에 대한 방정식에서 유량 Q에 대한 측정된 PIFR 값에 근거한 것이다. 각 군에서 달성가능한 PIFR는 이를 통하여 흡입되는 흡입기 저항의 함수이다. Broeders 등(Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001)의 작업을 이용하여 저항이 각각 0.021 및 0.032 ㎪1/2/LPM인 2개의 건조 분말 흡입기를 통하여 최대 및 최소 달성가능한 PIFR을 예측하였다.
마찬가지로, 성인 천식 환자는 Broeders 등으로부터의 COPD 집단 및 PIFR 데이터와 동일한 가정에 근거하여 7.4 내지 21 주울의 최대 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예측된다.
건강한 성인과 어린이, COPD 환자, 천식 환자 5세 전후 및 CF 환자는, 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 제형을 다 마시고, 분산시킬 수 있는 충분한 흡입 에너지를 제공할 수 있다.
본 발명의 장점은 광범위한 유량에 걸쳐 잘 분산되고, 상대적으로 유량 독립적인 분말의 제조이다. 본 발명의 건조 입자 및 분말은 광업위한 환자 모집단에 대해 간단하고, 수동적인 DPI를 이용할 수 있도록 한다.
바람직한 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 분말은 이하를 특징으로 하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다:
1. 0.5미크론 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 미크론 내지 7 미크론, 1 미크론 내지 5 미크론 또는 1 미크론 내지 3 미크론의 HELOS/RODOS 시스템을 이용해서 측정했을 때 1 bar에서의 VMGD;
2. 1.6 이하, 바람직하게는 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만 또는 1.1 미만의 1 bar/4 bar; 및
3. 약 0.4 g/㎤ 내지 약 1.2 g/㎤, 0.5 g/㎤ 내지 약 1.0 g/㎤, 바람직하게는 약 0.6 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤의 탭 밀도.
바람직한 다른 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 분말은 이하를 특징으로 하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다:
1. 0.5 미크론 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 미크론 내지 7 미크론, between 1 미크론 내지 5 미크론 또는 1 미크론 내지 3 미크론의 HELOS/RODOS 시스템을 이용해서 측정했을 때 1 bar에서의 VMGD;
2. 1.6 이하, 바람직하게는 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만 또는 1.1 미만의 1 bar/4 bar; 및
3. 0.5 내지 6.0, 1.0 내지 5.0 또는 1.0 내지 3.0의 MMAD.
다른 바람직한 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 분말은 이하를 특징으로 하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다:
1. 0.5 미크론 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 미크론 내지 7 미크론, 1 미크론 내지 5 미크론 또는 1 미크론 내지 3 미크론의 HELOS/RODOS 시스템을 이용해서 측정?을 때 1 bar에서의 VMGD;
2. 1.6 이하, 바람직하게는 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만 또는 1.1 미만의 1 bar/4 bar; 및
3. 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%의 FPF_TD<5.0㎛.
다른 바람직한 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 분말은 이하를 특징으로 하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다:
1. 10 미크론 미만, 0.5 미크론 내지 10 미크론, 1 미크론 내지 7 미크론, 바람직하게는 1 미크론 내지 5 미크론, 또는 1 미크론 내지 3 미크론의 HELOS/RODOS 시스템을 이용해서 측정했을 때 1 bar에서의 VMGD;
2. 1.6 이하, 바람직하게는 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만 또는 1.1 미만의 1 bar/4 bar; 및
3. 1.5 초과, 1.8 초과 또는 2.1 초과의 하우스너 비.
다른 바람직한 양상에 있어서, 호흡가능한 건조 분말은 이하를 특징으로 하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다:
1. 약 0.4 g/㎤ 내지 약 1.2 g/㎤, 0.5 g/㎤ 내지 약 1.0 g/㎤, 바람직하게는 약 0.6 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤의 탭 밀도.
2. 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%의 FPF_TD<5.0㎛.
*3. 1.5 초과, 1.8 초과, 또는 2.1 초과의 하우스너 비.
기재된 바람직한 실시형태의 각각을 위하여, 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자는 1가 염; 예컨대 나트륨염 및/또는 칼륨염, 예컨대, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 락트산 나트륨, 황산 나트륨, 염화칼륨, 시트르산 칼륨, 또는 이들의 임의의 조합을 약 1% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 99%의 양으로 함유한다. 바람지한 실시형태는 추가로 이하를 함유할 수 있다:
(a) 활성제, 예컨대 LABA(예컨대, 포르모테롤, 살메테롤), 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 코르티코스테로이드(예컨대, 플루티카손), LAMA(예컨대, 티오트로퓸), 항생제(예컨대, 레보플록사신, 토브라마이신), 항체(예컨대, 치료적 항체), 호르몬(예컨대 인슐린), 사이토카인, 성장 인자 및 이들의 조합물. 건조 분말이 CF의 치료를 위하여 의도된 경우, 바람직한 추가의 치료제는, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 99.9의 양의 단기-작용성 베타 작용제(예컨대, 알부테롤), 항생제(예컨대, 레보플록사신), 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(예컨대, DNase로도 알려진 도르나즈 알파), 나트륨 통로 차단제(예컨대, 아밀로라이드), 및 이들의 조합물이고, 또한 함유할 수 있다,
(b) 부형제, 예컨대, 류신, 말토덱스트린, 만니톨 또는 이들이 임의의 조합물 등이 건조 입자의 약 80% 이하 또는 약 50% 이하 또는 약 20중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 흡입 요법을 위하여 적절하다. 호흡가능한 건조 입자는 폐의 깊은 부위 혹은 상기도 혹은 중기도 등과 같은 호흡 기관의 선택된 영역에 국소 전달을 위하여 적절한 재료, 표면 조도(surface roughness) 및 밀도를 지니도록 제작될 수 있다. 예를 들어, 보다 높은 밀도 혹은 보다 큰 호흡가능한 건조 입자는 상기도 전달을 위하여 이용될 수 있거나, 또는 동일 혹은 상이한 제형의 시료 내 호흡가능한 건조 입자의 크기를 다양하게 한 혼합물이 1회 투여로 폐의 상이한 영역을 표적화하기 위하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 염을 함유하기 때문에, 이들은 흡수성일 수 있다. 따라서, 분말의 수화를 방지하기 위한 조건 하에서 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자를 보존 혹은 유지하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 수화를 방지하는 것이 요망될 경우, 보존 환경의 상대 습도는 75% 미만, 60% 미만, 50%, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20%, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만의 습도이어야 한다. 다른 실시형태에 있어서, 보존 환경은 20% 내지 40%, 25% 내지 35%, 약 30%, 10% 내지 20%, 또는 약 15% 습도이어야 한다. 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 이들 조건 하에 (예컨대, 밀봉 캡슐, 블리스터, 바이알 내에) 포장될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 추진제의 사용 없이 호흡 시스템에 호흡가능한 건조 입자의 효율적인 전달을 허용하는 에어로졸 특징을 지닌다.
본 발명의 건조 입자는 본 발명의 건조 입자 및 건조 분말의 특징적인 고분산성을 유지하기 위하여 활성 성분과 배합되거나 활성 성분과 공조제될 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자의 준비 방법
호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은, 임의의 적절한 방법을 이용하여 준비할 수 있다. 호흡가능한 건조 분말 및 입자를 준비하는데 적합한 많은 방법들은 당업계에 통상적이며, 그리고 단일 및 이중 유상액 용매 증발, 분무 건조, 밀링(예컨대, 제트 밀링), 블렌딩, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리 및 단순 및 복합 코아세르베이션, 계면 중합반응, 초임계 이산화탄소(CO2) 사용과 관련된 적합한 방법들 및 기타 적합한 방법들을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 미세구 또는 미세캡슐을 만드는 방법들을 이용하여 호흡가능한 건조 입자를 만들 수 있다. 이러한 방법들은 원하는 공기역학적 성질(공기역학적 직경 및 기하학적 직경)을 지니는 호흡가능한 건조 입자를 형성하게 하는 조건에서 이용할 수 있다. 필요하다면, 원하는 성질, 예컨대, 원하는 크기 및 밀도 등을 지니는 호흡가능한 건조 입자는 적합한 방법들, 예컨대, 체질(sieving)을 이용하여 선별할 수 있다.
호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 분무 건조된다. 적절한 분무-건조 기술들은, 예를 들어, 문헌[K. Masters in “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York (1984)]에 기술되어 있다. 일반적으로, 분무-건조 동안, 뜨거운 기체, 예컨대, 가열된 대기 또는 질소로부터 발생하는 열을 이용하여 연속 액체 공급물을 분무시킴으로써 형성된 액적으로부터 용매를 기화시킨다. 필요하다면, 분무 건조 또는 다른 기구들, 예컨대, 건조 입자를 준비하는데 사용하는 제트 밀링 기구는 호흡가능한 건조 입자의 기하학적 직경을 이들이 생산될 때 결정하는 인라인 기하학적 입자 측정기를 포함하고/하거나, 입자들이 생산될 때 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 공기역학적 직경을 결정하는 인라인 공기역학적 입자 측정기를 포함할 수 있다.
분무 건조를 위하여, 적절한 용매(예컨대, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 유상액)에서 생산되는 건조 입자들의 성분을 함유하는 용액, 유상액 또는 현탁액을 미립자화(혹은 분무) 장치를 통하여 건조 용기로 분포시킨다. 예를 들면, 노즐 또는 회전 분무기를 이용하여 건조 용기에 용액 또는 현탁액을 분포시킬 수 있다. 예를 들어, 4개 또는 24개 바람개비 휠을 가지는 회전 분무기를 이용할 수 있다. 회전 분무기 또는 노즐이 공급될 수 있는 적합한 분무 건조기의 예로는, 모바일 마이너(Mobile Minor) 분무 건조기 또는 모델 PSD-1(둘다 GEA 그룹(덴마크 니로에 소재)에서 제조됨)을 포함한다. 실질적인 분무 건조 조건은 분무 건조 용액 또는 현탁액의 조성물 및 물질 유량에 따라 부분적으로 가변적일 수 있다. 당업자는 분무 건조되는 용액, 유상액 또는 현탁액의 조성물, 원하는 입자의 성질 및 기타 인자들에 기초하여 적합한 조건들을 결정할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조기로의 유입 온도는 약 90℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 220℃ 내지 약 285℃이다. 분무 건조기 유출 온도는 공급 온도 및 건조되는 물질의 성질과 같은 인자들에 따라 가변적일 수 있다. 일반적으로, 유출 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 120℃, 또는 약 98℃ 내지 약 108℃이다. 필요한 경우, 제조되는 호흡가능한 건조 입자는, 예를 들어, 체를 이용하여 부피 크기에 따라, 또는 사이클론을 이용하여 공기역학적 크기에 따라 분획물될 수 있고/있거나 당업계 공지된 기술을 이용하여 밀도에 따라 추가 분리될 수 있다.
호흡가능한 본 발명의 건조 입자를 준비하기 위하여, 일반적으로, 건조 분말(즉, 공급 원료)의 원하는 성분들을 포함하는 용액, 유상액 또는 현탁액을 준비하고, 적합한 조건하에 분무 건조시킨다. 바람직하게는, 공급 원료내 용해된 또는 현탁된 고체 농도는 적어도 약 1 g/ℓ, 적어도 약 2 g/ℓ, 적어도 약 5 g/ℓ, 적어도 약 10 g/ℓ, 적어도 약 15 g/ℓ, 적어도 약 20 g/ℓ, 적어도 약 30 g/ℓ, 적어도 약 40 g/ℓ, 적어도 약 50 g/ℓ, 적어도 약 60 g/ℓ, 적어도 약 70 g/ℓ, 적어도 약 80 g/ℓ, 적어도 약 90 g/ℓ 또는 적어도 약 100 g/ℓ이다. 공급 원료는 적절한 성분들(예컨대, 염, 부형제, 기타 활성 성분들)을 적절한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 단일 용액 또는 현탁액을 준비하여 공급 원료를 제공할 수 있다. 건조 및/또는 액체 성분들의 벌크 혼합 또는 액체 성분들의 정적 혼합으로 조합물을 형성하는 등과 같은 적절한 임의의 방법을 이용해서, 용매, 유상액 또는 현탁액을 준비할 수 있다. 예를 들어, 친수성 성분(예컨대, 수성 용액) 및 소수성 성분(예컨대, 유기 용액)은 정적 혼합기를 이용하여 조합시켜 조합물을 형성할 수 있다. 이 조합물은 이어서 분무시켜 액적을 형성하고, 이를 건조시켜 호흡가능한 건조 입자를 형성한다. 바람직하게는, 분무 단계는 성분들이 정적 혼합기에서 조합된 직후 수행된다.
공급 원료, 또는 공급 원료의 성분들은 임의의 적절한 용매, 예컨대, 유기 용매, 수성 용매 또는 이의 혼합물을 이용하여 준비할 수 있다. 이용될 수 있는 적절한 유기 용매로는 알코올, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 뷰탄올 및 기타 등등을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 기타 유기 용매로는 과불화탄소, 다이클로로메탄, 클로로포름, 에터, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-뷰틸 에터 및 기타 등등을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이용될 수 있는 공-용매는 수성 용매 및 유기 용매, 예컨대, 상기에서 설명한 유기 용매들을 포함한다. 수성 용매는 물과 완충 용액을 포함한다.
공급 원료 또는 공급 원료의 성분들은 원하는 pH, 점성 또는 기타 성질들을 지닐 수 있다. 필요하다면, pH 완충액을 용매 또는 공-용매에 또는 형성된 혼합물에 첨가할 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH 범위는 약 3 내지 약 8이다.
호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말을 제작하고 나서, 여과 또는 사이클론 수단에 의한 원심분리에 의해 분리시켜, 사전 선택된 크기 분포를 가진 입자 시료를 제공할 수 있다. 예를 들어, 시료내 호흡가능한 건조 입자의 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상은 선택 범위 내에 직경을 지닐 수 있다. 호흡가능한 건조 입자의 특정 비율이 들어가는 선택 범위는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 크기 범위들 중 임의의 것, 예컨대, 약 0.1 내지 약 3 미크론의 VMGD 또는 0.5 내지 약 5 미크론의 VMGD일 수 있다.
본 발명은 또한 공급원료 용액, 유제 혹은 현탁액을 준비하고 본 명세서에 기재된 방법 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 해당 공급원료를 분무 건조시킴으로써 제조된 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자에 관한 것이다. 공급원료는, 예를 들어, (a) (예컨대, 공급원료를 준비하는데 이용되는 총 용질의) 약 1중량% 내지 100중량%의 양의 1가 염, 예컨대 염화나트륨 또는 염화칼륨, (예컨대, 공급원료를 준비하는데 이용되는 총 용질의) 약 0중량% 내지 99중량%의 양의 부형제, 예컨대, 류신, 및 임의선택적으로 (예컨대, 공급원료를 준비하는데 이용되는 총 용질의) 약 0.001중량% 내지 99중량%의 양의 약제학적 활성제, 그리고 공급원료의 형성과 용질의 용해를 위하여 1종 이상의 적절한 용매를 이용해서 준비될 수 있다.
공급 원료를 준비하기 위하여 용매와 용질을 혼합하기 위한 임의의 적절한 방법(예컨대, 정적 혼합, 벌크 혼합)이 이용될 수 있다. 필요하다면, 혼합을 유발하거나 용이하게 하는 추가의 성분이 공급원료에 포함될 수 있다. 예를 들어 이산화탄소는 굉장히 신속하거나 혹은 비등을 일으키며, 이와 같이 해서 용매와 용질의 물리적 혼합을 촉진시키는 역할을 할 수 있다. 카보네이트 혹은 바이카보네이트의 각종 염은 이산화탄소를 발생하는 동일한 효과를 촉진시킬 수 있고, 딸서 본 발명의 공급원료의 준비에 이용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 이온 교환 반응을 통하여 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 두 가지 포화된 또는 준-포화된 용액은, 포화된 또는 과포화된 용액 포스트-정적 혼합(post-static mixing)을 얻기 위하여 정적 혼합기에 공급한다. 바람직하게는, 포스트 혼합 용액은 과포화되어 있다. 이 포스트-정적 혼합 용액은 모든 성분이 과포화될 수 있거나, 또는 이들 성분 중 1, 2 혹은 3가지가 과포화될 수 있다.
두 가지 용액은 수성 또는 유기 용액일 수 있지만, 바람직하게는 실질적으로 수성 용액이다. 활성제가 유기 용매에 용해된 경우, 하나의 공급 용액은 유기 용액일 수 있는 한편, 다른 한쪽은 수성일 수 있거나, 또는 두 공급 용액이 유기 용액일 수 있다. 포스트 정적 혼합 용액은 이어서 분무 건조기의 분무화 유닛(atomizing unit)으로 공급한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 포스트-정적 혼합 용액은 분무기 유닛으로 바로 공급한다. 분무기 유닛의 일부 예로는 2개-유체 노즐, 회전 분무기, 또는 압력 노즐을 포함한다. 바람직하게는, 분무기 유닛은 2개-유체 노즐이다. 일 실시형태에서, 2개-유체 노즐은 내부적으로 혼합 노즐인데, 이는 기체가 가장 바깥쪽 구멍으로 나가기 전 액체 공급과 충돌한다는 것을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 2개-유체 노즐은 외부적으로 혼합 노즐인데, 이는 기체가 가장 바깥쪽 구멍으로 나간 후 액체 공급과 충돌한다는 것을 의미한다.
호흡가능한 건조 입자의 직경, 예를 들어, 그들의 VMGD는 전기적 구역 감지 기구 예컨대, Multisizer IIe(Coulter Electronic, 영국 베즈주의 루턴시에 소재), 또는 레이저 회절기구, 예컨대, HELOS 시스템(Sympatec, 뉴저지주의 프린스턴시에 소재) 또는 마스터사이저(Mastersizer) 시스템(Malvern, 영국 우스터쉐어에 소재)을 이용하여 측정할 수 있다. 입자 기하학적 직경을 측정하는 기타 기구들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 시료내 호흡가능한 건조 입자의 직경은, 예를 들어, 입자 조성물, 합성 방법과 같은 요인들에 따라 변화될 수 있다. 시료내 호흡가능한 건조 입자의 크기 분포는 호흡기내 표적 부위 내에 최적의 침착을 허용하도록 선택할 수 있다.
실험적으로, 비행 시간(time of flight: TOF) 측정을 이용하여 공기역학적 직경을 결정할 수 있다. 예를 들면, 기구, 예컨대, 에어로졸 파티클 사이저(Aerosol Particle Sizer: APS) 분광기(Spectrometer)(TSI Inc., 미네소타주의 쇼어뷰에 소재)를 이용하여 공기역학적 직경을 측정할 수 있다. APS는 호흡가능한 개별 건조 입자가 두 고정된 레이저 빔 사이를 통과하는데 소요되는 시간을 측정한다.
통상적인 중력 침강 방법을 이용하여 공기역학적 직경을 실험적으로 직접 결정할 수 있는데, 이때 호흡가능한 건조 입자 시료가 특정 거리에 내려앉는데 요구되는 시간을 측정한다. 질양 중위 공기역학 직경을 측정하는 간접적인 방법은 앤더슨 캐스케이드 임팩터(ACI) 및 다단계 액체 집진기(multi-stage liquid impinger: MSLI) 방법을 포함한다. 입자의 공기역학적 직경을 측정하는 방법 및 기구는 당업계에 잘 알려져 있다.
탭 밀도는 입자를 특징짓는 외피 질량 밀도(envelope mass density)의 척도이다. 통계학적으로 등방성 모양의 입자의 외피 질량 밀도는 입자의 질량을 이를 에워쌀 수 있는 최저 구체(sphere) 외피 용적으로 나눈 것으로 정의한다. 낮은 탭 밀도에 기여하는 특성은 불규칙적인 표면 결(texture), 높은 입자 응집력 및 다공성 구조를 포함한다. 탭 밀도는 당업자에게 공지된 기구를 이용하여 측정할 수 있는데, 예컨대, 듀얼 플랫폼 마이크로프로세서 제어 탭 밀도 테스터(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel, 노쓰케롤라이나주에 소재), GeoPyc(상표명) 기구(Micrometrics Instrument Corp., 조지아주의 노르크로스시에 소재), 또는 SOTAX Tap Density Tester 모델 TD2(SOTAX Corp., 펜실베니아주의 호르섬시에 소재)가 있다. 탭 밀도는 문헌[USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999]의 방법을 이용하여 측정할 수 있다
미세 입자 분획물은 분산된 분말의 에어로졸 성능을 특징규명하는 한가지 방법으로서 이용할 수 있다. 미세 입자 분획물은 공기로 운반되는 호흡가능한 건조 입자의 크기 분포를 설명한다. 캐스케이드 임팩터를 이용한 중량 분석은 공기로 운반되는 호흡가능한 건조 입자의 크기 분포 또는 미세 입자 분획물을 측정하는 한 방법이다. ACI는 공기역학적 크기에 기초하여 에어로졸을 9개의 별개 분획물으로 분리시킬 수 있는 8-단계 임팩터이다. 각 단계의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유량에 따라 달라진다. ACI는 일련의 노즐(예컨대, 제트 플레이트) 및 충돌 표면(예컨대, 충돌 디스크)으로 구성된 다중 단계로 구성된다. 각 단계에서, 에어로졸 기류는 노즐을 통과하여 표면에 충돌한다. 충분한 크기의 관성을 가진 에어로졸 기류내 호흡가능한 건조 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 플레이트에 충돌하기에는 충분한 관성을 가지지 못하는 더 작은 호흡가능한 건조 입자는 에어로졸 기류에 남아있게 될 것이며, 다음 단계로 이동될 것이다. ACI의 각 연속 단계는 노즐내 더 큰 에어로졸 속도를 가지고, 호흡가능한 더 작은 건조 입자는 각 연속 단계에서 수집될 것이다.
필요하다면, 2단계 접철된 ACI를 또한 미세 입자 분획물을 측정하는데 이용할 수 있다. 2단계 접철된 ACI는 8-단계 ACI 중 오로지 상부 2단계 0 및 2뿐만 아니라 최종 수집 필터로 구성되어, 두 개의 분리된 분말 분획물의 수집을 허용한다. 특히, 2단계 접철된 ACI는 단계 2에서 수거된 분말의 분획물이 5.6 미크론 이하 내지 3.4 미크론 이상의 공기역학적 직경을 가진 호흡가능한 건조 입자로 구성되도록 교정된다. 단계 2를 통과하여, 수집 필터에 침착되는 분말의 분획물은 이와 같이 해서 3.4 미크론 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자로 구성된다. 이러한 교정에서 기류는 약 60 ℓ/분이다. FPF(<5.6)는 환자의 폐에 도달할 수 있는 분말의 분획물과 상관이 있는 한편, FPF(<3.4)는 환자의 폐의 깊은 부위에 도달할 수 있는 분말의 분획물과 상관이 있는 것으로 입증되어 있다. 이러한 상관관계는 입자 최적화에 이용되는 정량적 지표를 제공한다.
FPF(<5.6)는 환자의 폐에 도달할 수 있는 분말의 분획물과 상관이 있는 한편, FPF(<3.4)는 환자의 폐의 깊은 부위에 도달할 수 있는 분말의 분획물과 상관이 있는 것으로 입증되어 있다. 이러한 상관관계는 입자 최적화에 이용되는 정량적 지표를 제공한다.
ACI는 방출된 용량의 근사값을 구하는데 이용할 수 있는데, 여기에서 중량에 의해 회수된 투약량 및 분석학적으로 회수된 투약량으로 불린다. "중량에 의해 회수된 투약량"은 계획된 투약량에 대해 ACI의 모든 스테이지 필터에서 무게를 잰 분말의 비율로 정의한다. "분석학적으로 회수된 투약량"은 계획된 투약량에 대해 모든 단계, 모든 단계 필터 및 유도 포트로부터 회수한 분말의 비율로 정의한다. FPF_TD(<5.0)는 계획된 투약량에 대해 ACI에서 5.0㎛ 이하로 침착된 보간된분말의 양의 비율이다. FPF_RD(<5.0)는 중량에 의해 회수된 투약량 또는 분석학적으로 회수된 투약량에 대해 ACI 상에서 5.0㎛ 이하로 침착된 보간된 분말의 양의 비율이다.
방출된 용량의 근사치를 결정하는 또 다른 방법은 건조 분말 흡입기(DPI)의 작동 시 예컨대 캡쳐 또는 블리스터와 같은 용기에 얼마나 많은 분말이 남아있는지를 결정하는 것이다. 이는 캡슐에 남아있는 비율을 고려하지만, DPI 상에 침착되는 임의의 분말은 고려하지 않는다. 방출된 용량은 흡입기 작동 전 투약량이 포함된 캡슐의 중량과 흡입기 작동 후 캡슐의 중량의 차이다. 이러한 측정치를 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM) 또는 때로는 "샷-중량"(shot-weight)이라고 부를 수도 있다.
다단계 액체 집진기(MSLI)는 미세 입자 분획물을 측정하는데 이용될 수 있는 또 다른 장치이다. 다단계 액체 집진기는 ACI와 동일한 원리로 작용하지만 8단계 대신 MSLI는 5단계를 가진다. 추가적으로, 각 MSLI 단계는 고체 플레이트 대신 에탄올에 적신 유리 프릿(frit)으로 구성된다. 젖은 스테이지를 이용하여 입자 바운스 및 재혼입을 방지하는데, 이는 ACI를 이용하였을 때 발생할 수 있다.
기하학적 입자 크기 분포는 말번 스프레이테크 등과 같은 레이저 회절 기구를 사용해서 건조 분말 흡입기(DPI)로부터 방출된 후 호흡가능한 건조 분말에 대해서 측정될 수 있다. 클로즈-벤치 구성의 흡입기 어댑터에 의해, 기밀 밀봉이 DPI에 대해서 수행되어, 출구 에어로졸이 내부 흐름으로서 레이저 빔을 통해 수직으로 통과할 수 있게 한다. 이와 같이 해서, 공지된 유량은 DPI를 비우는 진공 압력에 의해 DPI를 통해 빼낼 수 있다. 에어로졸의 얻어지는 기하학적 입자 크기 분포는 광검출기에 의해 측정되고, 시료는 흡입 기간 동안 전형적으로 1000㎐에서 채취되고 DV50, GSD, FPF<5.0㎛가 흡입 기간에 걸쳐서 측정되어 평균된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나를 이용해서 제조된 호흡가능한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자에 관한 것이다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자는 또한 호흡가능한 건조 입자가 포함하는 부형제의 염의 물리화학적 안정성을 특징으로 할 수 있다. 구성 염의 물리화학적 안정성은 보존 수명, 적절한 보존 조건, 허용가능한 투여 환경, 생물학적 적합성 및 염의 효율을 포함하는 호흡가능한 입자의 중요한 특징에 영향을 미칠 수 있다. 화학적 안정성은 당업게에 충분히 공지된 기술을 이용해서 평가될 수 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 이용될 수 있는 기술의 일례는 역상 고성능 액체크로마토그래피(RP-HPLC)이다. 본 발명의 호흡가능한 건조 입자로는 장기간에 걸쳐서 일반적으로 안정한 염을 포함한다.
필요하다면, 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 안정성을 증가시키기 위하여 더욱 가공처리될 수 있다. 약제학적 건조 분말들의 중요한 특징은, 이들이 상이한 온도 및 습도 조건에서 안정한지의 여부이다. 불안정한 분말은 환경으로부터 수분을 흡수해서 응집되고, 이와 같이 해서 분말의 입자크기 분포를 변경시킬 것이다.
부형제, 예컨대, 말토덱스트린은, 더욱 안정한 입자 및 분말을 작성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 말토덱스트린은 비정질상 안정제로서 작용할 수 있고, 성분들의 비정질 상태에서 결정질 상태로의 전환을 억제할 수 있다. 대안적으로, (예컨대, 상승된 습도에서 제품 필터 상에서) 입자가 제어된 방법으로 결정화 공정을 통과하는 것을 돕는 후처리 단계가 이용되어, 응집체가 결정화 공정 동안 형성된 경우, 예컨대, 응집체를 파괴시키기 위하여 입자를 사이클론에 통과시킴으로써, 얻어지는 분말이 그들의 분산성을 회복하는 추가로 가공처리된다. 다른 가능한 접근법은 더욱 결정질이고 따라서 더욱 안정한 입자의 제조를 가져오는 제형 혹은 공정 조건을 최적화하는 것이다. 다른 접근법은 염의 더욱 안정한 형태의 제조를 시도하기 위하여 상이한 수준의 현재의 부형제, 혹은 상이한 부형제를 이용하는 것이다.
치료 용도 및 빙법
본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 기도에의 투여용이다. 기도에의 투여는 전달된 약제학적 활성제의 국소 활성 혹은 전신 활성을 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 호흡가능한 건조 분말은 비강 또는 상기도에 예를 들어, 항염증, 항바이러스 혹은 항세균 활성을 제공하기 위하여 비강 또는 상기도에 투여될 수 있다. 호흡가능한 건조 분말은 폐 내의 국소 활성을 제공하기 위하여 또는 전신 순환으로의 흡수를 위하여 폐의 깊은 부위로 투여될 수 있다. 소정 약제학적 활성제의 폐를 통한 전신 전달은 경구 투여 후 (예컨대, 간에서) 실질적인 1차 통과 대사를 받는 제제에 대해서 특히 유리하다.
본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 또한 구강에 투여될 수 있다. 구강에의 투여는 전달된 약제학적 활성제의 국소 활성 혹은 전신 활성을 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 호흡가능한 건조 분말은, 구강에 예를 들어, 항염증, 항바이러스 혹은 항세균 활성을 제공하기 위하여 구강에 투여될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는, 예컨대, 감염증 혹은 대사 질환을 치료하기 위하여, 약제학적 활성제의 전신 전달을 위하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 호흡기 합포체 바이러스 감염, 특발성 섬유증, 알파-1 항트립신 결핍증, 천식, 기도 과반응성, 계절성 알레르기성 알레르기, 기관지 확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증 등과 같은 호흡기(예컨대, 폐) 질환의 치료를 위하여, 그리고 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모 바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스 등), 세균성 감염(예컨대, 흔히 폐렴균이라고 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 버크홀데리스 종(Burkholderis ssp.), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클렙스엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 대장균(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모피라(Legionella pneumophila), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 등), 곰팡이 감염(예컨대, 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 등) 또는 기생충 감염(예컨대, 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis) 등), 또는 환경적인 알레르겐 및 자극물질(예컨대, 꽃가루, 고양이 비듬, 공기로 운반되는 미립자 등과 같은 공기중 알레르겐) 등에 의한 악화 등과 같은 이러한 만성 질환의 급성 악화의 치료 및/또는 예방을 위하여, 제공한다
본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 폐렴(지역사회-획득된 폐렴, 병원감염된 폐렴(병원에서 획득된 폐렴(hospital-acquired pneumonia: HAP); 건강-관리 관련된 폐렴(health-care associated pneumonia: HCAP)을 포함), 환풍기-관련된 폐렴(ventilator-associated pneumonia: VAP)을 포함함), 환풍기-관련된 기관기관지염(ventilator-associated tracheobronchitis: VAT), 기관지염, 크룹(croup)(예컨대, 삽관 후 크룹 및 감염성 크룹), 결핵, 인플루엔자, 감기, 및 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사기 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스 등), 세균성 감염(예컨대, 흔히 폐렴균이라고 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 아에루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모피라, 세라티아 마르세센스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 보르데텔라 페르투시스 등), 곰팡이 감염(예컨대, 히스토플라스마 카프술라툼, 크립토코커스 네오포르만스, 뉴모시스티스 지로베시, 코시디오이데스 이미티스 등) 혹은 기생충 감염(예컨대, 톡소플라스마 곤디, 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스 등), 또는 환경적인 알레르겐 및 자극물질(예컨대, 공기 알레르겐, 공기로 운반되는 미립자 등) 등과 같은 기도의 감염증을 치료 및/또는 예방 및/또는 그의 전염의 감소를 위하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 기도 과반응성, 계절성 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증 등과 같은 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 기도 과반응성, 계절성 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증 등과 같은 만성 폐질환의 급성 악화를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 심혈관 질환, 자가면역 장애, 이식 거부, 자가면역 질환, 알레르기 관련 천식, 감염 및 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 폐경후 골다공증, 그료피린-연관 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes: CAPS), 발작성 야간혈색뇨, 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증 및 황반변성의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 항체와 공조제 혹은 배합된다. 공조제 혹은 배합된 건조 분말은 이어서 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), B 세포 백혈병, 비호지킨 림프종, 유방암(예컨대, HER2/neu 과발현에 의함), 신경교종, 편평상피암종, 결장 암종, 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL), 호지킨 림프종, 경구암, 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia: AML), 흑색종 및 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL) 등과 같은 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명은 항혈관신생암 요법에 의해 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 항체와 공조제되거나 배합될 수 있다. 치료적 항체는 암-특이적 항체, 예컨대 인간화 모노클로날 항체, 예컨대 겜투주맙, 알렘투주맙, 트라스트주맙, 니모투주맙, 베바시주맙, 또는 키메릭 모노클로날 항체, 예컨대 리툭시맙 및 세툭시맙일 수 있다. 공조제된 또는 배합된 건조 분말은 이어서 치료 혹은 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 염증, 예컨대, 류마티스 관절염, 크론병, 신장이식의 급성 거부, 중간정도 내지 중증의 알레르기성 천식의 치료 혹은 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 항체와 공조제 혹은 배합될 수 있다. 치료적 항체는 염증-특이적 항체, 예컨대, 키메릭 모노클로날 항체, 예컨대 인플릭시맙, 바실릭시맙, 인간화 모노클로날 항체, 예컨대 다클리주맙, 오말리주맙, 도는 인간 항체, 예컨대 아달리주맙일 수 있다. 공조제된 혹은 배합된 건조 분말은 이어서 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 어린이의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 항체와 공조제되거나 배합될 수 있다. 치료적 항체는 RSV 감염-특이적 항체, 예컨대, RSV 융합(F) 단백질을 억제하는 인간화 모노클로날 항체 팔리비주맙일 수 있다. 공조제된 또는 배합된 건조 분말은 이어서 RSV 감염 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 당뇨병의 의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 인슐린과 공조제되거나 배합될 수 있다. 공조제된 또는 배합된 건조 분말은 이어서 인슐린 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적절한 방법, 예컨대, 적하 수법 및/또는 흡입 장치, 예컨대, 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 계량식 투약량 흡입기(MDI)를 이용해서 이를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여될 수 있다. 다수의 DPI가 이용가능한데, 예컨대, 개시된 흡입기는 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호의 스핀할러(Spinhaler)(등록상표)(Fisons, 영국 로버러에 소재), 로타할러스(Rotahalers)(등록상표), 디스할러(Diskhaler)(등록상표) 및 디스쿠스(Diskus)(등록상표)(GlaxoSmithKline, 노쓰 캐롤라이나주의 리서치 트라이앵글 테크놀로지 파크에 소재), 플로캅스(FlowCapss)(등록상표)(Hovione, 포르투칼의 오루레스에 소재), 인할레이터즈(Inhalators)(등록상표)(Boehringer-Ingelheim, 독일에 소재), 에어롤라이저(Aerolizer)(등록상표)(Novartis, 스위스), 고저항 및 저저항 RS-01(Plastiape, 이탈리아 소재), 및 당업자에게 공지된 기타의 것들이 잇다.
일반적으로, 흡입 장치(예컨대, DPI)는 1회 흡입 시 최대량의 건조 분말 또는 건조 입자를 전달하는 것이 가능한데, 이는 흡입기 내에 건조 입자 또는 건조 분말을 수용하는 블리스터, 캡슐(예컨대, 크기가 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, 및 4이고 각각의 체적 용량이 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕ 및 200㎕) 또는 기타 수단의 수용력과 관련있다. 따라서, 원하는 용량 또는 유효량을 운반하기 위해 2회 이상의 흡입이 요구될 수 있다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 개체에 투여되는 각 투약량은 유효량의 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말을 포함하고, 최대 약 4회의 흡입으로 투여된다. 예를 들어, 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말의 각 용량은 1회의 흡입 또는 2회, 3회 또는 4회의 흡입으로 투여될 수 있다. 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 호흡에 의해 활성화되는 DPI를 이용하여 단일, 호흡-활성 단계로 바람직하게는 투여된다. 이러한 유형의 장치를 이용할 때, 대상체의 흡입 에너지는 호흡가능한 건조 입자를 분산시키고, 그리고 이들 입자를 기도로 끌어들인다.
호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말은 원할 때 기도 내 원하는 영역으로 흡입에 의해 전달될 수 있다. 약 1 미크론 내지 약 3 미크론의 공기역학적 직경을 지닌 입자는 폐의 깊은 부위로 전달될 수 있다는 것은 공지된 사실이다. 더 큰 공기역학적 직경, 예를 들면, 약 3 미크론 내지 약 5 미크론은 중기도 및 상기도로 전달될 수 있다.
건조 분말 흡입기의 경우, 구강 침착은 관성 충돌 및 에어로졸의 스토크스(Stokes) 수를 특징으로 한다(DeHaan et al. Journal of Aerosol Science, 35 (3), 309-331, 2003). 등가의 흡입기 형상에서, 숨쉬는 패턴, 구강 형상, 스토크스 수, 그리고 구강 침착은 흡입된 분말의 공기역학적 크기에 주로 영향을 받는다. 따라서, 분말의 구강 침착에 기여하는 인자는 개별 입자의 크기 분포 및 분말의 분산능을 포함한다. 개별 입자의 MMAD가 너무 큰 경우, 예컨대 5㎛ 이상인 경우, 구강에 침착되는 분말 비율이 증가할 것이다. 마찬가지로, 분말의 분산능이 나쁘다면, 입자는 건조 분말 흡입기에 남아, 응집체로서 구강으로 들어갈 수 있다는 것을 나타낸다. 응집된 분말은 응집체와 같이 큰 개별 입자와 유사하게 공기역학적 기능을 수행하며, 따라서 개별 입자가 작아도(예컨대 5 미크론 이하의 MMAD), 흡입된 분말의 크기 분포는 5㎛ 이상의 MMAD를 가질 수 있어, 구강 침착을 강화시킬 수 있다.
따라서, 입자들이 작고(예컨대, 5 미크론 이하, 예컨대 1 내지 5 미크론의 MMAD) 고도로 분산가능한(예컨대, 2.0, 바람직하게는, 1.5 미만의 1 bar/4 bar 또는 대안적으로 0.5 bar/4 bar) 분말을 지니는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 호흡가능한 건조 분말은 1 내지 4 미크론 또는 1 내지 3 미크론의 MMAD를 지니는 호흡가능한 건조 입자로 구성되고, 1.4 미만, 1.3 미만, 더욱 바람직하게는 1.2 미만의 1 bar/4 bar를 지닌다.
HELOS 시스템을 이용하여 1bar에서 측정된 입자의 절대 기하학적 직경은 입자의 외피 질량 밀도가 MMAD가 상기 열거된 범위 중 하나에 있을 정도로 충분하다면 중요하지 않고, 이때 MMAD는 VMGD에 외피 질량 밀도의 제곱근을 곱한 것이다(MMAD = VMGD*sqrt(외피 질량 밀도)). 고정된 용적의 투약 용기를 이용하여 약제학적 활성제의 고단위 용량을 운반하는 것이 요먕될 경우, 외피 밀도가 더 큰 입자가 바람직하다. 높은 외피 질량 밀도는 고정된 용적의 투약 용기 내에 더 많은 양의 분말이 포함되도록 한다. 바람직한 외피 질량 밀도는 0.1 g/cc 이상, 0.25 g/cc 이상, 0.4 g/cc 이상, 0.5g/cc 이상, 0.6 g/cc 이상, 0.7 g/cc 이상 그리고 0.8 g/cc 이상이다.
본 발명의 호흡가능한 건조 분말 및 입자는 호흡계를 통하여 약물 전달에 적합한 조성물에 이용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 본 발명의 호흡가능한 건조 입자와 하나 이상의 기타 건조 입자 또는 분말, 예컨대, 또 다른 활성제를 함유하거나, 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된 또는 주로 구성된 건조 입자 또는 분말의 배합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 이용하기에 적합한 호흡가능한 건조 분말 및 건조 입자는 상기도(예컨대, 인두중앙부 및 후두)를 통하여 하기도로 이동할 수 있는데, 하기도는 호흡관에 이어 기관지 및 세기관지로 분기되고, 말단 세기관지를 통하여 다시 호흡기 세기관지로 나누어지고, 이는 다시 최종 호흡 구역, 허파꽈리 또는 폐의 깊은 부위로 이어지는 것을 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 호흡가능한 건조 분말 또는 입자의 대부분은 폐의 깊은 부위에 침착된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 전달은 주로 중기도로 행해진다. 또 다른 실시형태에서, 전달은 상기도로 행해진다.
본 발명의 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말은 숨쉬는 주기의 다양한 부분(예컨대, 중간-숨에서 층류(laminar flow))에서 흡입에 의해 운반될 수 있다. 건조 분말 및 본 발명의 건조 입자의 높은 분산성의 이점은 기도내 표적 침착 능력이다. 예를 들어, 분무된 용액의 호흡에 의해 조절된 운반은 액체 에어로졸 전달에서 최근의 발전이다(Dalby et al. in Inhalation Aerosols, edited by Hickey 2007, p. 437). 이 경우, 분무된 액적은 호흡 주기의 특정 부분에서만 방출된다. 폐의 깊은 부위 전달을 위하여 액적들은 흡입 주기의 초기에 방출되어, 중기도 침착을 위하여, 이들은 흡입 후반에 방출된다.
본 발명의 고 분산가능한 분말은 호흡 주기에서 약물 전달 시기 및 인간 폐 내의 위치를 표적화하는데 이점을 제공한다. 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건조 분말은 신속하게 분산될 수 있고, 예컨대, 전형적인 흡입 조치의 일부 내에 분산될 수 있어, 분말 분산 시기를 조절하여 흡입 시 특정 시간에 에어로졸을 운반할 수 있다.
고도로 분산가능한 분말의 경우, 에어로졸의 전체 투약량은 흡입 시작 부분에서 분산될 수 있다. 환자의 흡입 유량이 피크 흡입 유량까지 끌어올리는 동안, 고도로 분산가능한 분말은 이미 상승(ramp up) 초기에 이미 분산을 시작할 것이며, 흡입의 제1부분 내 투약량을 완전하게 분산시킬 수 있다. 흡입 시작 시 흡입된 공기는 폐로 깊숙이 통과하기 때문에, 대부분의 에어로졸이 흡입의 제1부분으로 분산되는 것이 폐의 깊은 부위 침착에 바람직하다. 마찬가지로, 중앙 침착을 위하여, 고농도의 에어로졸을 중기도로 통과하는 대기로 분산시키는 것은 흡입의 거의 중간 내지 종료 시기에 투약량을 신속하게 분산시켜 이루어질 수 있다. 이것은 다수의 기계적 그리고 기타 수단, 예컨대, 시간에 의해 작동하는 스위치, 환자가 흡입한 공기를 스위치 조건이 맞는 후에만 분말이 분산되도록 하는 압력 또는 유량으로 이루어질 수 있다.
에어로졸 용량, 제형 및 전달 시스템은, 예를 들어, 문헌[Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990); 및 Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations," in Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et al, Eds., Esevier, Amsterdam (1985)]에 기재된 바와 같이, 특정 치료 용도를 위하여 선택될 수 있다.
목적으로 하는 치료 효과를 제공하기 위한 적절한 투약량은 병태(가령, 감염)의 중증도, 대상체의 전반적인 건강, 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말에 대한 대상체의 내성 및 기타 고려사항에 근거하여 임상의에 의해 결정될 수 있다. 이들 고려사항 및 기타 고려사항에 근거하여, 임상의는 적절한 투약량 및 투약 간의 간격을 결정할 수 있다. 일반적으로 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 필요에 따라 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
요망되거나 또는 지시된 경우, 본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제는 임의의 적절한 경로, 예컨대, 경구, 비경구(예컨대, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입(예컨대, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강 드롭), 직장, 질 등으로 투여할 수 있다. 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 기타 치료제의 투여 전, 실질적으로 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말 및 기타 치료제는 이들의 약리 활성의 실질적인 중첩을 제공하도록 투여한다.
본 명세서에 기재된 호흡가능한 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자에 의해 제공되는 또 다른 장점은 입자 수분 증가로 인해 폐 내부에서 입자의 흡습성 증가의 결과로서 투약 효능을 증가시킬 수 있다는 점이다. 상승된 습도에서 물을 흡수하는 본 발명의 부분적 비결정질, 고 염 조성물의 성향은 생체 내에서 이들의 침착 프로파일에 관하여 또한 유익할 수 있다. 높은 습도에서 신속한 물 흡수로 인하여, 이들 분말 제형은 이들이 폐를 통과할 때 기도내 눅눅한 공기로부터 물을 흡수하여 흡습성이 증가될 수 있다. 이것은 폐로 이동하는 동한 이들의 유효한 공기역학적 직경을 증가시키게 되어, 기도에서의 침착을 더욱 용이하게 할 것이다.
예시
방법:
기하학적 또는 체적 직경. 체적 중위 기하학적 직경(VMGD) 및 Dv(50)이라고도 불릴 수 있는 체적 중위 직경(VMD)(x50)은 레이저 회절 기술을 이용하여 결정하였다. 이 장비는 HELOS 회절계 및 RODOS 건조 분말 분산기(Sympatec, Inc., 뉴저지주의 프린스턴시에 소재)로 구성된다. RODOS 분산기는 유입 압축 건조 공기의 조절기 압력(전형적으로 최대 구멍 링 압력을 지니는 1.0 bar로 설정됨)에 의해 조절된 입자의 시료에 전단력을 제공한다. 압력 세팅은 분말을 분산시키는데 이용되는 에너지의 양을 변화시키기 위하여 변화를 줄 수 있다. 예를 들어, 조절기 압력은 0.2 bar 내지 4.0 bar로 변할 수 있다. 분말 시료는 마이크로스패츌라로부터 RODOS 깔때기 내로 분배한다. 분산된 입자는 레이저 빔을 통하여 이동하고, 여기에서 생성된 회절 광은, 일련의 검출기에 의해, 전형적으로 R1 렌즈를 이용하여 수집한다. 이어서, 전체 회절 패턴은, 더 작은 입자가 더 큰 각으로 광을 회절시킨다는 사실에 근거하여, 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절 모델을 이용하여 체적-기반 입자 크기 분포로 해석된다. 이 방법을 이용하여, 체적 평균 기하학적 직경에 대한 기하학 표준 편차(GSD)가 또한 결정되었다.
미세 입자 분획물. 흡입기 장치로부터 분산된 분말의 공기역학적 성질은 Mk-II 1 ACFM 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Copley Scientific Limited, 영국 노팅엄에 소재)로 평가되었다. 이 기구는 18 내지 25℃ 및 25 내지 35%의 상대 습도(RH)의 조절된 환경 조건 중에서 가동되었다. 이 기구는 관성 충돌에 근거하여 에어로졸 입자를 분리시키는 8단계로 구성된다. 각 단계에서, 에어로졸 기류는 노즐 세트를 통과하여, 상응하는 충돌 플레이트에 충돌한다. 충분히 작은 관성을 가진 입자는 에어로졸 기류에 지속되어 다음 단계로 이동할 것인 반면, 나머지 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 각 연속 단계에서, 에어로졸은 더 빠른 속도로 노즐을 통과하고, 공기역학적으로 더 작은 입자들이 플레이트 상에 모인다. 에어로졸이 최종 단계를 통과한 후, 필터는 남아있는 최소 입자를 수거한다. 그 후, 중력 또는 화학적 분석을 수행하여 입자 크기 분포를 결정할 수 있다.
이용된 충돌 기술은 8가지 별도 분말 분획물의 수거를 허용하였다. 캡슐(Capsugel, Greenwood, SC)은 대략 20, 40 또는 50㎎ 분말로 채워져, 손에 쥐는, 호흡에 의해 작동되는 건조 분말 흡입기(DPI) 장치, 고저항성 RS-01 DPI (Plastiape, 이탈리아의 오스나고에 소재)에 배치하였다. 이 캡슐에 구멍을 뚫고, 분말은 2.0초 동안 60.0 ℓ/분의 유량으로 작동되는 캐스케이드 임팩터를 통하여 빼내었다. 이 유량에서, 8단계에 대해서 교정된 컷오프 직경은 8.6, 6.5, 4.4, 3.3, 2.0, 1.1, 0.5 및 0.3 미크론이었다. 분획물은 장치 내에 필터를 배치하여, 중력 또는 분석학적 측정에 의해 필터에 충돌되는 분말의 양을 결정함으로써 수거하였다. 유효한 공기역학적 컷오프 직경 이하의 분말의 총 투약량(FPF_TD)의 미세입자 분획물은 임팩터의 원하는 단계로부터 회수한 분말 질량을 캡슐내 총 입자의 총 질량으로 나누어 계산하였다. 그 결과는 4.4 미크론(FPF < 4.4 미크론) 미만의 미세입자 분획물뿐만 아니라, 단계들을 거친 FPF 성향으로부터 계산된 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD) 및 GSD로서 보고된다. 미세 입자 분획물은 대안적으로 임팩터의 원하는 단계로부터 회수한 분말의 질량을 회수된 총 분말 질량으로 나누어, 분말의 회수된 또는 방출된 용량에 대해 계산될 수 있다.
필요하다면, 2-단계 접철된 ACI가 미세 입자 분획물을 측정하는데 이용될 수 있다. 2-단계 접철된 ACI는 모두 8-단계 ACI로부터 단지 단계 0 및 2와, 수집 필터로 구성되어, 두 개의 분리된 분말 분획물의 수집을 허용한다. 특히, 2-단계 접철된 ACI는 단계 2에서 수거된 분말의 분획물이 5.6 미크론 이하 내지 3.4 미크론 이상의 공기역학적 직경을 가진 호흡가능한 건조 입자로 구성되도록 교정된다. 단계 2를 통과하여, 수집 필터(단계 F)에 침착되는 분말의 분획물은 이와 같이 해서 3.4 미크론 미만의 공기역학적 직경을 가지는 호흡가능한 건조 입자로 구성된다. 이러한 교정에서 기류는 약 60 ℓ/분이다.
탭 밀도. 탭 밀도는 보다 작은 분말량을 요구하는 변형된 USP법을 이용해서, 양 단부를 막고 피펫 구역 내에 분말을 유지하기 위하여 폴리에틸렌 캡(Kimble Chase, 뉴저지주의 바인랜드시에 소재)을 구비한 1회용 혈청학적 폴리스타이렌 마이크로피펫(Grenier Bio-One, 노쓰캐롤라이나주의 먼로시에 소재)의 0.3cc 구역 또는 1.5cc 마이크로원심분리관(Eppendorf AG, 독일의 함브르크시에 소재)의 치환으로 USP <616>를 수행하여 측정되었다. 당업자에게 공지된 탭 밀도를 측정하는 기기로는 듀얼 플랫폼 마이크로프로세서 제어된 탭 밀도 테스터(Vankel, 노쓰캐롤라이나주의 캐리시에 소재) 또는 SOTAX 탭 밀도 테스터 모델 TD1(펜실베니아주의 호르섬시에 소재)을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 탭 밀도는 외피 질량 밀도의 표준 척도이다. 등방성 입자의 외피 질량 밀도는 내포될 수 있는 최소 구형 외피 체적으로 나눈 입자의 질량으로부터 규정된다.
벌크 밀도(bulk density). 벌크 밀도는, 체적 계량 장치를 이용해서 추산되는 바와 같이, 분말의 중량을 분말의 체적으로 나눔으로써 탭 밀도 측정 전에 추산되었다.
방출된 기하학적 혹은 체적 직경. 체적 중위 기하학적 직경(VMGD) 및 x50라고도 지칭될 수 있는, 건조 분말 흡입기로부터 방출된 후의 분말의 체적 중위 직경(VMD)(Dv50)은, 스프레이테크 회절계(Malvern, Inc., 메사추세츠주의 웨스트버러시에 소재)를 통해서 레이저 회절 기술을 이용해서 결정되었다. 분말은 크기 3 캡슐(V-Caps, Capsugel)로 채워지고, 캡슐 기반 건조 분말 흡입기(RS01 모델 7 고 저항, Plastiape, 이탈리아 소재) 또는 DPI 내에 놓여, 스프레이테크의 흡입기 어댑터에 기밀 접속을 통해서 연결되었다. 일정한 공기유량이, 전형적으로 타이머 제어된 솔레노이드(TPK2000, Copley, Scientific, 영국)에 의해 제어된 2초의 세트 기간 동안 전형적으로 60ℓ/분에서 DPI를 통해 인출되었다. 출구 에어로졸은 이어서 내부 흐름으로서 레이저 빔을 통해서 수직으로 통과되었다. 에어로졸의 얻어진 기하학적 입자 크기 분포는 전형적으로 흡입 기간 동안 1000Hz에서 취해진 샘플을 구비한 광검출기 상의 측정된 산란 패턴에 의거해서 소프트웨어로부터 산출되었다. 이어서, 측정된 Dv50, GSD 및 FPF<5.0㎛가 흡입 동안에 걸쳐서 평균되었다.
미립자 투약량. 미립자 투약량은 ACI에 의해 얻어진 정보를 이용해서 결정된다. ACI 내로 조작되는 분말의 단일 투약량에 대해서 필터, 및 6, 5, 4, 3 및 2 스테이지 상에 침착된 누적 질량은 4.4 미크론 미만(FPD<4.4㎛)의 미립자 투약량과 동일하다.
캡슐 방출된 분말 질량. 분말의 방출 특성의 척도는 ACI 테스트 또는 스프레이테크에 의한 방출된 기하학적 직경으로부터 얻어진 정보를 이용해서 결정되었다. 채워진 캡슐 중량을 진행 개시 시 기록하고, 최종 캡슐 중량을 진행 완료 후 기록하였다. 이 중량차는 캡슐로부터 방출된 파워의 양을 나타낸다(CEPM 또는 캡슐 방출된 분말 질량). CEPM은 캡슐로부터 방출된 파워의 양을 캡슐 내 초기 총 입자 질량으로 나눔으로써 백분율로서 혹은 분말의 질량으로서 기록되었다.
실시예 1. 1가 양이온 건조 분말의 제조 및 특성규명.
본 발명의 수개의 분말은 균질 입자를 분무 건조함으로써 제조하였다. 제조된 건조 분말은 표 1에 표시되어 있다.
Figure pat00001
상기 분말들 및 그들의 공급원을 제조하는데 이용되는 재료는 다음과 같다. 염화칼륨, 시트르산 칼륨, 염화나트륨, 락트산 나트륨, L-류신, 락토스 1수화물, 말토덱스트린, 만니톨, 트레할로스, 부데소나이드, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 플루티카손 프로피오네이트(FP), 살메테롤 지나포에이트(SX) 및 토브라마이신은, 락트산 나트륨(Chem Service, 펜실베니아주의 웨스트 체스터시에 소재), 염화칼륨(Fisher Scientific, 펜실베니아주의 피츠버그시에 소재) 및 트레할로스(Acros Organics, 뉴저지주의 모리스 플레인시에 소재)를 제외하고, Sigma-Aldrich Co.(미주리주의 세인트 루이스시에 소재) 또는 Spectrum Chemicals(캘리포니아주의 가데나시에 소재)로부터 입수하였다. 초순수는 워터 정제 시스템(water purification system)(Millipore Corp., 메사추세츠주의 빌레리카시에 소재)으로부터 입수하였다. 에틸 알코올(200 프루프(Proof), ACS/USP 등급)은 Pharmco-Aaper(켄터키주의 쉘비빌시에 소재)로부터 입수하였다.
균질 입자의 분무 건조는 관심 성분이 용액에 용해되거나 또는 균일하고 안정적 현탁액에 현탁되는 것을 요구한다. 재료 부분에 언급된 재료들의 대부분은 적절한 분무 건조 용액을 준비하는데 충분한 수 가용성이다. 그러나, 부데소나이드, 플룩티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트는 물에 실질적으로 불용성이다. 이들 낮은 용해도의 결과로서, 분무 건조될 수 있는 용액 또는 현탁액을 준비하기 위하여 제형 공급원료 개발 작업이 필수적이었다. 부데소나이드, 플룩티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트는 에탄올에 다소 가용성이므로, 이들은 60% 에탄올 용액 중 2 내지 10 g/ℓ 고체 농도를 얻기 위하여 물에 용해된 기타 성분과 혼합하기 전에 99% 에탄올에 완전히 가용화되었다.
분무 건조 과정을 위하여, 염, 부형제 및 기타 약물이 용매(예컨대, 물)에 용해 또는 현탁되었다. 고체 농도(w/v)는 상이한 성분의 용해도(표 2 참조)에 따라서 채택되었다. 제형에 이용된 비는 무수염의 분자량에 의거하였다(표 3 참조).
Figure pat00002
Figure pat00003
건조 분말은 고성능 사이클론으로부터 분말 수집과 함께
Figure pat00004
B-290 미니 분무 건조기(
Figure pat00005
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌시에 소재) 상에서 분무 건조에 의해 제조하였다. 이 시스템은 분무 건조시키는데 이용된 공기의 안정한 온도와 습도를 확보하기 위하여
Figure pat00006
B-296 제습기를 사용하였다. 또한, 실내 상대 습도가 30% RH를 초과한 경우, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 엥글우드 클리프스시에 소재)가 항시 가동되었다. 액체 공급물의 미립자화는 1.5㎜ 직경의
Figure pat00007
2-유동 노즐을 활용하였다. 공정 기체의 유입 온도는 100℃ 내지 220℃ 범위일 수 있고, 유출 온도는 80℃ 내지 120℃일 수 있으며, 액체 공급원료 유량은 3 ㎖/분 내지 10 ㎖/분일 수 있다. 2-유동 미립자화 가스는 25㎜ 내지 45㎜(300 LPH 내지 530 LPH) 범위이고 흡인기 속도는 70% 내지 100%이다. 공급원료는 특정 염을 초순수 중에, 이어서 부형제, 마지막으로 약물 성분 중에 용해시킴으로써 배취(batch)로서 제조되었다. 부데소나이드, FP 및 SX가 물에 실질적으로 불용성이지만 에탄올에는 다소 가용성인 경우의 제형 I 내지 III 및 VII 내지 IX에 대해서, 약물 성분은 에탄올에 완전히 용해되었으며, 수용액(물에 이미 용해된 염 및 부형제)과 서서히 혼합되어 석출을 회피하였다. 이 용액을 물질들이 실온에서 물 혹은 에탄올계 중에 완전히 용해될 때까지 공정 전체에 걸쳐서 교반을 유지하였다.
제형 I 건조 분말은 고성능 사이클론으로부터 60㎖ 유리 용기 중 분말 수집과 함께
Figure pat00008
B-290 미니 분무 건조기(
Figure pat00009
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌시에 소재) 상에서 분무 건조에 의해 제조하였다. 이 시스템은
Figure pat00010
B-296 제습기를 사용하였고, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 엥글우드 클리프스시에 소재)는 항시 가동되었다. 액체 공급물의 미립자화는 1.5㎜ 직경의
Figure pat00011
2-유동 노즐을 활용하였다. 2-유동 미립자화 가스는 40㎜에 설정되고 흡인기 속도는 90%까지로 설정하였다. 실내 공기는 건조 기체로서 이용되었다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 86℃ 내지 87℃였으며, 액체 공급원료 유량은 8 ㎖/분 내지 9 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 10 g/ℓ였다.
제형 II는 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 83℃ 내지 85℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 III은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 92℃ 내지 94℃였으며, 액체 공급원료 유량은 6 ㎖/분 내지 7 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 IV는 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 75℃ 내지 81℃였으며, 액체 공급원료 유량은 6 ㎖/분이었다. 고체 농도는 초순수 중 10 g/ℓ였다.
제형 V는 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 81℃ 내지 86℃였으며, 액체 공급원료 유량은 6 ㎖/분 내지 7 ㎖/분이었다. 고체 농도는 초순수 중 5 g/ℓ였다.
제형 VI은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 61℃ 내지 87℃였으며, 액체 공급원료 유량은 6 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 VII은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 88℃ 내지 89℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분 내지 10 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 10 g/ℓ였다.
제형 VIII은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 84℃ 내지 85℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분 내지 10 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 10 g/ℓ였다.
제형 IX는 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 76℃ 내지 87℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분 내지 10 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 X은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 86℃ 내지 87℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분 내지 10 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 XI은 상기와 동일한 장비와 세팅을 이용해서 제조하였다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 87℃ 내지 88℃였으며, 액체 공급원료 유량은 9 ㎖/분 내지 10 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 중 5 g/ℓ였다.
제형 I, II 및 VII 내지 XI은 FP, SX 및 부형제를 포함한다. FP에 대한 약물 장입량은 2.0 내지 4.0중량% 범위였던 반면, SX에 대한 것은 0.29 내지 0.58중량% 범위였다. 보다 높은 약물 장입량은 FP 및 SX의 시판의 제형의 단일 용량 단위 내에 함유된 약물의 양과 견줄만하다. 보다 낮은 약물 장입량은, 목적으로 하는 약물 용량으로 되는 계획된 약물 질량을 표적으로 하기 위하여, 시판의 제형의 침착 효능뿐만 아니라 여기서 제조된 제형의 예상되는 에어로졸 특성을 고려한 것이다.
분무 건조 공정 수율은 분무 건조 공정이 완료된 후에 수집된 건조 분말의 중량을 분무 건조 액체 공급물에 놓인 출발 고체 성분의 중량으로 나누어서 얻어진 비를 계산함으로써 얻어졌다.
FPF_TD(<5.6 미크론) 및 FPF_TD(<3.4 미크론)는 단계 0, 2 및 F를 이용해서 2 단계 ACI에 의해 분말을 특성규명함으로써 측정되었다. 분말 제형은 분석용 저울을 이용해서 중량측정 방식으로 측정된 충전 중량(fill weight)으로 손으로 크기 3 HPMC 캡슐 내에 충전시켰다. 20㎎의 충전 중량이 제형 I 내지 III 및 VI 내지 XI에 대해서 충전되었고, 40㎎의 충전 중량이 제형 VII에 대해서, 50㎎의 충전 중량이 제형 IV 및 V에 대해서 충전되었다. RS-01 DPI를 이용해서 상기 캐스케이드 임팩터에 상기 분말을 분산시켰다. 하나의 캡슐이 각 측정에 이용되었고, 60 LPM에서 2ℓ의 두 작동이 건조 분말 흡입기(DPI)를 통해서 유인되었다. 유량 및 흡기된 체적은 유량 제어 밸브를 구비한 타이머 제어된 솔레노이드 밸브를 이용해서 설정되었다. 각 제형에 대해서 3회 반복하여 ACI 측정을 수행하였다. 임펙터 스테이지 플레이트를 역전시켜 미리 칭량하고 그 위에 81㎜ 유리 섬유 필터를 배치하였다. 흡입 조치 후, 임펙터를 해체하고, 유리 섬유 필터를 칭량하였다. 단계 2에서 수집된 분말은 5.6 미크론 이하 3.4 미크론 이상의 공기역학적 직경을 지니는 호흡가능한 건조 입자로 구성되어 있다. 단계 2를 통과하고 단계 F 상의 수집 필터 상에 침착된 분말의 분획물은 이와 같이 해서 3.4 미크론 미만의 공기역학적 직경을 지니는 호흡가능한 건조 입자로 구성되어 있다. 분말들의 크기 특성규명 결과는 이하의 표 4에 표시되어 있다.
Figure pat00012
제조된 분말은 밀도 및 분산성 비에 관하여 더욱 특성규명되었다.
벌크 밀도 및 탭 밀도는 SOTAX 탭 밀도 테스터 모델 TD1(펜실베니아주의 호르섬시에 소재)을 이용해서 결정되었다. 임의의 주어진 작동을 위하여, 시료는 칭량된 종이로 이루어진 깔때기(VWR International, 펜실베니아주의 웨스트 체스터시에 소재)를 이용하는 1회용 멸균 폴리스타이렌 마이크로피펫(Grenier Bio-One, 노쓰캐롤라이나주의 먼로시에 소재)의 용기의 무게를 공제한 0.3cc 부위에 도입하고, 해당 피펫 부분은 분말을 유지하기 위하여 폴리에틸렌 캡(Kimble Chase, 뉴저지주의 바인랜드시에 소재)으로 덮었다. 분말 질량 및 초기 체적(V0)을 기록하고, 피펫을 모루에 부착하여 USP I 방법에 따라서 진행시켰다. 제1통과를 위하여, 피펫은 탭 카운트(Tap Count) 1(500 탭)을 이용해서 태핑하고, 얻어진 체적(Va)를 기록하였다. 제2통과를 위하여, 탭 카운트 2(750 탭)를 이용해서 새로운 체적(Vb1)을 얻었다. Vb1 > 98%이면, 테스트를 완료시켰고, 다른 한편으로는 탭 카운트 3(1250 탭)을 이용해서 Vbn > Vbn -1의 98%가 될 때까지 반복해서 행하였다. 벌크 밀도는, 체적 측정 장치를 이용해서 추산되는 바와 같이, 분말의 중량을 분말의 체적으로 나눔으로써 탭 밀도 측정 전에 추산하였다. 계산을 행하여 분말 벌크 밀도(dB), 탭 밀도(dT), 및 탭밀도를 벌크 밀도로 나눈 하우스너 비(H)를 결정하였다.
체적 중위 직경은 HELOS 레이저 회절계 및 RODOS 건조 분말 분산기(Sympatec, Inc., 뉴저지주의 프린스턴시에 소재)를 이용해서 결정하였다. 재료(대략 5밀리그램)의 마이크로스패츌라를 RODOS 깔때기에 도입하였고, 여기서 전단력이 유입 압축 공기의 조절기 압력에 의해 제어된 바와 같이 입자의 시료에 인가된다. 압력 세팅은 분말을 분산시키기 위하여 상이한 양의 에너지를 이용하도록 변화시켰다. 조절기 압력은 0.2 bar, 0.5 bar, 1.0 bar, 2.0 bar 및 4.0 bar였고, 각 압력에서 최대 입구 링 압력을 지녔다. 분산된 입자는 레이저 빔을 통해 이동되었고, 여기서 얻어진 생성된 회절 광 패턴은, 일련의 검출기에 의해, R1 또는 R3 렌즈를 이용해서 수집된다. 전체 회절 패턴은 이어서 더 작은 입자가 더 큰 각으로 광을 회절시킨다는 사실에 근거하여, 프라운호퍼 회절 모델을 이용하여 체적-기반 입자 크기 분포로 해석된다. 1 bar/4 bar, 0.5 bar/4 bar, 0.2 bar/4 bar 비는 0.2 bar, 0.5 bar 및 1.0 bar의 각각에서 얻어진 평균 체적 중위 직경값을 4.0 bar에서 얻어진 체적 중위 직경값으로 나눔으로써 얻어졌다.
제형에 대해서 밀도 테스트 결과는 표 5에 표시되어 있다. 제형 I 내지 X에 대한 탭 밀도는 비교적 높았다(예컨대, 0.4 g/cc 초과). 벌크 밀도는 하우스너 비가 또한 모든 제형, 특히 제형 II 및 IX에 대해서 오히려 높게 되었다. 테스트된 분말 모두는 극히 불량한 유동 특성을 지니는 분말의 특징인 당업계에 기재되어 있는 하우스너 비를 지녔다(예컨대, USP <1174> 참조). USP <1174>는 1.35보다 큰 하우스너 비를 지니는 건조 분말이 불량하게 흐르는 분말인 것을 나타내고 있다. 유동 특성 및 분산성은 모두 입자 응집 혹은 응결에 의해 부정적으로 영향받는다. 따라서, 1.9 내지 3.3의 하우스너 비를 지니는 분말이 고도로 분산가능하고 양호한 분무화 특성을 지닌다는 것은 예상치 못한 것이다.
Figure pat00013
표 5는 제형 I 내지 XI이 1/4 bar에서 0.92 내지 1.25, 0.5/4 bar에서 1.00 내지 1.62, 그리고 0.2/4 bar에서 1.21 내지 2.46의 HELOS/RODOS 분산성 비를 지니는 것을 더욱 표시하고 있다. 이들 값이 1.0에 가까운 값은, 고도로 분산가능한 분말을 나타내는 것으로 여겨진다. 특히, 제형 I, IV, V-VIII 및 XI은 고도로 분산가능한 거동을 나타냈고, 이들 모두는 약 1.4 미만의 분산 압력비를 지녔다
표 5는 또한 제형 I 내지 XI에 대해서 1 bar에서의 VMGD를 표시하고 있다. 제형 II를 제외하고 모든 제형에 대한 VMGD가 약 1.2 미크론 내지 약 2.0 미크론이다
실시예 2. 1가 양이온 분말의 분산성.
본 실시형태는 흡입 유량 및 체적의 범위에 대해서 건조 분말 흡입기로부터 전달된 경우 건조 분말 제형의 분산성을 입증하는 것이다.
각종 분말 제형의 분산성은 환자 이용을 나타내는 유량으로 건조 분말 흡입기 상에서 흡입될 경우 캡슐로부터 방출된 분말의 비율 및 기하학적 입자 크기 분포를 측정함으로써 조사하였다. 충전된 캡슐의 입자 크기 분포 및 중량 변화는 수동 건조 분말 흡입기 내 유량 및 흡입된 체적의 함수로서 다수의 분말 제형에 대해서 측정하였다.
분말 제형은 손으로 크기 3 HPMC 캡슐(Capsugel V-Caps)에 충전하였고, 그 충전 중량은 분석용 저울(Mettler Toledo XS205)을 이용해서 중량측정방식으로 측정하였다. 20㎎의 충전 중량이 제형 I 및 III에 대해서 충전되었다. 0.036 ㎪1 /2LPM-1의 비저항(specific resistance)을 지니는 캡슐-기반 수동 건조 분말 흡입기(RS-01 모델 7, 고 저항, Plastiape S.p.A.)를 이용하였다. 유량 및 흡입된 체적은 인라인 질량 유량계(TSI 모델 3063)와 함께 타이머 제어된 솔레노이드 밸브 및 유동 제어 밸브를 이용해서 설정하였다. 캡슐을 건조 분말 흡입기에 배치하고, 펀칭하고 나서, 흡입기는 실린더 내부를 밀봉하고, DPI로부터 방출되는 에어 제트를 개방 벤치 구성의 레이저 회절 입자 사이저(스프레이테크, Malvern)로 노출시켰다. 시스템을 통한 정지 공기 유량은 솔레노이드 밸브를 이용해서 초기화하고, 입자 크기 분포는 2초의 최소치로 단일 흡입 조치 기간 동안 1㎑에서 스프레이테크를 통해서 측정되었다. 계산된 입자 크기 분포 파라미터는 체적 중위 직경(Dv50) 및 기하학적 표준 편차(GSD)를 포함하였다. 흡입 기간의 완료 시, 건조 분말 흡입기를 개방하고, 캡슐을 제거하고 재칭량하여 흡입 기간 동안 캡슐로부터 방출된 분말의 질량을 계산하였다. 높은 흡입 에너지 조건에 대해서 60 LPM 및 2ℓ 및 낮은 흡입 에너지 조건에 대해서 30LPM 및 1ℓ를 포함하는 두 흡입 조건을 각 분말에 대해서 이용하였다. 각 흡입 조건에서, 5개 캡슐을 반복해서 측정하여, Dv50, GSD 및 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM)의 평균을 내었다.
상이한 유량, 체적에서 그리고 상이한 저항의 흡입기로부터 분말의 분산성을 연관짓기 위하여, 흡입 조치를 행하는데 요구되는 에너지를 계산하였다. 흡입 에너지는 E=R2Q2V로 계산되었고, 여기서 E는 흡입 에너지(주울)이고, R은 흡입기 저항(㎪1/2/LPM)이며, Q는 정지 유량(ℓ/분)이고, V는 흡입된 공기 체적(ℓ)이다. 여기에 기재된 실시예에서, 60 LPM 및 2ℓ의 경우의 흡입 에너지는 9.2 주울이었던 반면, 30 LPM 및 1ℓ의 다른 경우에는, 흡입 에너지가 1.2 주울이었다.
표 6은 고저항 RS-01 건조 분말 흡입기를 이용하여 캡슐 충전 중량 20㎎에서 제형 I 및 III에 대해서 캡슐로부터 방출된 용량(CEPM), 및 방출된 분자의 입자 크기 분포 파라미터(Dv50 및 GSD)를 나타낸다. 각 분말에 대해서, 2ℓ 흡입은 60 LPM의 높은 유량 조건에서 이용되었고, 1ℓ 흡입은 30 LPM 조건에 대해서 이용되었다. 제형 I에 대해서, CEPM은 62%에서 44%로 적절하게 감소된 반면 체적 중위 직경은 1.60에서 1.77㎛로 단지 약간 증가하였으며, 흡입 에너지의 강하는 9.2에서 1.2 주울이었다. 제형 III에 대해서, CEPM은 90%에서 55%로 감소되었고, 충전된 분말 중량의 50% 이상이 낮은 에너지 조건에서 캡슐로부터 없어졌다. 방출된 분말의 Dv50은 두 흡입 조건에 대해서 5㎛ 미만이었다.
Figure pat00014
표 7은 수개의 유량에 대해서 고저항 RS-01 건조 분말 흡입기를 이용하여 표시된 캡슐 충전 중량에서 제형 VI 내지 XI에 대해서 캡슐로부터 방출된 용량(CEPM) 및 방출된 분말의 입자 크기 분포 파라미터 Dv(50)을 나타내고 있다. 이 실시예에서, 흡입기 저항은 0.036 ㎪1/2/LPM이었고, 60 LPM 및 2ℓ에 대한 흡입 에너지는 9.2 주울이었으며, 30 LPM 및 1ℓ에 대한 흡입 에너지는 1.2 주울이었고, 20 LPM 및 1ℓ에 대한 흡입 에너지는 0.52 주울이었으며, 15 LPM 및 1ℓ에 대한 흡입 에너지는 0.29 주울이었다.
Figure pat00015
60 LPM 및 2ℓ에서의 모든 분말 제형은 건조 분말 흡입기로부터 잘 분산되었는 바, 열거된 모든 제형은 충전된 분말 질량의 80% 이상이 캡슐로 없어지고 중위 체적 직경이 5㎛ 미만이었다. 1.2 주울에 대응하는 30 LPM 및 1ℓ 조건에서, 제형 VIII 및 IX는 80%보다 큰 CEPM 및 5㎛ 미만의 체적 중위 직경을 유지하였고, 어느 한쪽 제형에 대해서 측정된 직경은 단지 보통의 증가를 보였다. 0.3 주울의 흡입 에너지에 대응하는 15 LPM 및 1ℓ의 최저 유량 조건에서, 제형 VII-2, VIII 및 IX은 모두 80% CEPM 이상을 보였고, 체적 중위 직경은 10마이크로미터(㎛) 이하였으며, 이는 이러한 낮은 에너지 조건에서 양호한 분산성이다.
실시예 3. 1가 양이온 분말의 공기역학적 입자 크기.
본 실시예는, 건조 분말 흡입기로부터 전달될 때, 1가 양이온 염으로 부분적으로 구성되는 건조 분말 제형의 공기역학적 크기 분포가 기도에서 침착에 적합한 범위인 것을 입증한다.
5가지 분말 제형의 공기역학적 입자 크기 분포는 8 단계 ACI로 분말을 특성규명함으로써 측정하였다. 분말 제형은 손으로 크기 3 HPMC 캡슐(V-Caps, Capsugel) 내로 충전하고, 충전 중량은 분석용 저울(Mettler Toledo XS205)을 이용해서 중량 측정 방식으로 측정하였다. 20㎎의 충전 중량은 제형 I, II 및 III에 대해서 충전하였고, 50㎎의 충전 중량은 제형 IV 및 V에 대해서 충전하였다. 재장입가능한, 캡슐-기반 수동 건조 분말 흡입기(RS-01 모델 7, 고 저항, Plastiape, 이탈리아의 오스나고에 소재)를 이용해서, 캐스케이드 임팩터 내로 분말을 분산시켰다. 각 측정에 대해서 하나의 캡슐을 이용하였으며, 60 LPM에서 공기 2ℓ의 두 작동이 건조 분말 흡입기(DPI)를 통해서 유인되었다. 유량 및 흡입된 체적은 유량 제어 밸브를 구비한 타이머 제어된 솔레노이드 밸브(TPK2000, Copley Scientific)를 이용해서 설정하였다. 각 제형에 대해서 3회 반복하여 ACI 측정을 행하였다. 임펙터 스테이지 플레이트를 역전시켜 미리 칭량하고 그 위에 81㎜ 유리 섬유 필터(1820-6537, Whatman)를 배치하였다. 흡입 조치 후, 임펙터를 해체하고, 유리 섬유 필터를 칭량하여, 각 단계 상 및 최종 필터 상에 침착된 분말의 질량을 구하였다. 방출된 분말의 크기 분포는 반복치에 대해서 평균을 내었고, 단계들(-1, -0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 F)의 각각으로 전달된 분말의 평균 질량이 도 1a 내지 도 1e에서 각 제형에 대해서 도시되어 있으며, 여기서 오차 막대는 3개 반복치의 표준 편차이다. 방출된 분말의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD), 기하학적 표준 편차(GSD) 및 미세 입자 투약량(FPD<4.4㎛)이 계산되었고, 반복치에 대해서 평균을 내었으며, 표 8에 표로 만들어져 있다.
Figure pat00016
모든 5가지 제형이 모든 단계 및 계산치에 대해서 낮은 표준 편차로 예시된 바와 같이 호흡가능한 크기 분포를 지니는 것으로 판명되었다. 모든 5가지 제형이 호흡가능한 크기 분포를 지녔는 바, 즉, 제형 I, III, IV 및 V는 5㎛ 미만의 MMAD를 지녔고 제형 II가 10㎛ 미만의 MMAD를 지녔다.
5가지 제형에 대해서 1.83의 최대 GSD를 지니면서, 크기 분포의 다분산도는 흡입에 대해서 전형적인 건조 분말 제형과 비교해서 비교적 작았다. 5가지 분말 제형에 대해서 표 8에 표시된 미세 입자 투약량은, 분말 투약량의 상당한 양이 폐에 침착될 것으로 예상되었던 작은 직경의 입자에 함유되었던 것을 입증하였다.
실시예 4. 1가 양이온 건조 분말의 제조 및 최적화.
황산 나트륨과 만니톨 또는 말토덱스트린으로 구성된 수개의 1가 양이온 분말은 균질한 입자의 분무 건조에 의해 제조되었다. 제조된 분말은 이하의 표 9에 표시되어 있다.
Figure pat00017
상기 분말 및 그들의 공급원을 제조하기 위한 재료는 다음과 같다: 황산 나트륨, 만니톨 및 말토덱스트린은 Spectrum Chemicals(캘리포니아주의 가데나시에 소재)로부터 구입하였다. 초순수는 워터 정제 시스템(water purification system)(Millipore Corp., 메사추세츠주의 빌레리카시에 소재)으로부터 구입하였다.
제형 XII-XVII 건조 분말은 고성능 사이클론으로부터의 분말 수집과 함께
Figure pat00018
B-290 미니 분무 건조기(
Figure pat00019
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌시에 소재) 상에서 분무 건조에 의해 제조하였다. 이 시스템은 분무 건조에 이용되는 공기의 안정한 온도 및 습도를 확보하기 위하여
Figure pat00020
B-296 제습기를 이용하였다. 액체 공급물의 미립자화는 1.5㎜ 직경의
Figure pat00021
2-유동 노즐을 활용하였다. 공정 기체의 유입 온도는 100℃였고, 유출 온도는 51℃ 내지 58℃ 범위였으며, 액체 공급원료 유량은 2.6 mℓ/분이었다. 2-유동 미립자화 가스는 40㎜(473 LPH)에 설정되고 흡인기 속도는 80%(33 ㎥/h)까지로 설정하였다. 실내 공기는 건조 기체로서 이용되었다. 공급원료는 특정 염을 초순수 중에, 이어서 부형제, 마지막으로 약물 성분 중에 용해시킴으로써 배취로서 제조하였다. 이 용액을 물질들이 실온에서 물 혹은 에탄올계 중에 완전히 용해될 때까지 공정 전체에 걸쳐서 교반을 유지하였다. 고체 농도는 60% 초순수 중에서 10 g/ℓ였다.
표 10에 표시된 바와 같이, 분말은 분무 건조 공정으로부터 허용가능한 수율(회수된 건조 분말 출력/용액에 첨가된 총 고체)을 지녔다. 제조된 분말은 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같은 2단계 ACI를 이용해서 크기에 관하여 특성규명되었다(FPF_TD < 3.4㎛ 및 <5.6㎛). FPF_TD 5.6㎛ 미만 및 3.4㎛ 미만을 지니는 입자의 커다란 비율은, 분말 입자가 폐 내 침착을 위한 적절한 크기이고 호흡가능하다는 것을 나타내었다.
Figure pat00022
분말의 벌크 및 탭 밀도는 실시예 1에 기재된 바와 같이 TD1을 이용해서 결정되었다. 제형 XII 내지 XVII에 대한 밀도 테스트에 대한 결과는 표 11에 표시되어 있다.
Figure pat00023
제형 XIII 내지 XVII의 탭 밀도는 높았고(예컨대, 0.4 g/cc 초과), 그들의 하우스너 비도 1.35 이상으로, 이 비는 전형적으로 불량한 유동성 및 분산성을 지니는 분말을 나타낸다. 그러나, 분말의 분산성 특성의 측정은 제형이 높은 하우스너 비를 지님에도 불구하고 놀랍게도 분산가능했던 것을 나타내었다.
표 11은 또한 1 bar에서 제형 XII 내지 XVII에 대한 VMGD를 나타낸다. 제형 XIII 내지 XVII에 대해서 1 bar에서의 VMGD는 약 1.7 미크론 내지 약 2.4 미크론이다.
건조 분말 제형의 분산성은 환자 이용을 나타내는 상이한 유량에서 캡슐로부터 방출된 분말비(CEPM) 및 기하학적 입자 크기 분포 Dv(50)를 측정함으로써 평가되었다. 제형 XII 내지 XVII의 Dv(50) 및 CEPM은 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정되었고, 그 결과는 표 12에 표시되어 있다.
Figure pat00024
60 LPM 및 2ℓ에서의 모든 분말 제형은 건조 분말 흡입기로부터 잘 분산되었으며, 모든 열거된 제형은 충전된 분말 질량의 80% 이상이 캡슐로부터 없어졌고 5㎛ 미만의 중위 체적 직경을 지녔다. 1.2 주울에 대응하는 30 LPM 및 1ℓ조건에서, 모든 제형은 여전히 5㎛ 미만의 체적 중위 직경을 지녔으나, 단지 제형 XVII은 캡슐로부터 방출된 분말 질량의 60%보다 컸다. 흡입 에너지의 0.3 주울에 대응하는 15 LPM 및 1ℓ의 최하위 유량 조건에서, 모든 제형은 5㎛ 미만의 체적 중위 직경을 지니는 적은 응집을 보였고, 제형 XIII, XIV 및 XVI은 캡슐로부터 방출된 분말 질량의 60%보다 컸으며, 이러한 낮은 인가된 에너지 조건에서 매우 양호한 분산성을 보였다.
실시예 5. 임의선택적으로 약제학적 활성제와 조합된, 나트륨염-함유 건조 분말
A. 분말 제조.
공급원료 용액은 나트륨염, 임의선택적으로 비염(non-salt) 부형제, 및 적어도 1종의 약제학적 활성제를 함유하는 건조 입자로 구성된 건조 분말을 제조하기 위하여 준비하였다. 표 13은 건조 입자로 구성된 건조 분말의 준비에 이용된 공급원료 제형의 성분들을 열거하고 있다. 중량 퍼센트는 건조 상태 기준으로 부여되었다.
Figure pat00025
공급원료 용액은 표 14의 파라미터에 따라서 제조되었다.
Figure pat00026
Figure pat00027
모든 제형에 대해서, 액체 공급원료는 배취식으로 혼합하였다.
제형 XXXIII에 대한 제형 조건은 다음과 같았다: 총 고체는 3 그램(g)이었고, 총 체적은 0.3 리터였으며, 총 고체 농도는 10 그램/리터였고, 1리터 중 NaCl, 류신, FP 및 SX의 양은 각각 6.542g, 3.0g, 0.4g 및 0.058g이었다.
제형 XVIII 내지 XXXIII 건조 분말은 60㎖ 유리 용기 중 고성능 사이클론으로부터 분말 수집과 함께
Figure pat00028
B-290 미니 분무 건조기(
Figure pat00029
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌시에 소재) 상에서 분무 건조에 의해 제조하였다. 이 시스템은
Figure pat00030
B-296 제습기를 사용하였고, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 엥글우드 클리프스시에 소재)는, 제형 XXXII을 제외하고, 항시 가동되었다. 액체 공급물의 미립자화는, 1.4㎜ 직경의
Figure pat00031
2-유동 노즐을 이용한 제형 XXXII을 제외하고, 1.5㎜ 직경의
Figure pat00032
2-유동 노즐을 활용하였다. 2-유동 미립자화 가스는 40㎜(667 LPH)에 설정되었다. 흡인기 속도는 제형 XVIII, XIX 및 XXI에 대해서는 90%(35 ㎥/h); 제형 XX, XXIV, XXV, VVIIII, XXIX, XXX, XXXI 및 XXXIII에 대해서는 80%(32 ㎥/h); 제형 XXII, XXIII, XXVI, XXVII에 대해서는 70%로 설정되었다. 제형 XXXII은 100%의 흡인기 속도를 지녔지만, 질소 흐름은 속도가 대략 31 ㎏/h 혹은 26 ㎥/h로 제한되었다. 공기는, 질소가 이용된 제형 XXXII을 제외하고, 건조 기체 및 미립자화 기체로서 이용되었다. 이하의 표 15는 분무 건조 상태에 대한 상세를 포함한다.
제형 XXXIII은 실질적으로 제형 I과 동일한 제형이었다. 이 용액 제제는 제형 I과 동일하였다. 분무 건조 공정 조건은 각각 유입 온도가 180℃에서 100℃로 감소하고, 흡인기 속도가 90%에서 80%로(35 ㎥/시간에서 32 ㎥/시간으로) 변화되며, 공급물 속도가 8.6에서 10.2 ㎖/분으로 변한 것을 제외하고, 제형 I에서 제형 XXXIII으로 갈 경우 동일하였다.
Figure pat00033
제형 XXXIII에 대한 분무 건조 공정 조건은 다음과 같았다: 액체 공급원료 고체 농도는 10g/ℓ였고, 공정 기체 유입 온도는 100℃였으며, 공정 기체 유출 온도는 42 내지 43℃였고, 공정 기체 유량은 667 리터/시간이었으며, 미립자화 기체 유량(㎥/시간)은 32 ㎥/시간이었고, 액체 공급원료 유량은 10.2 ㎖/분이었다.
B. 분말 특성규명.
분말의 물리적 및 에어로졸 특성은 이하의 표 16 내지 20에 요약되어 있다. ±를 붙인 값은 값의 표준 편차가 보고된 것임을 나타낸다. 2-단계 ACI-2 결과가 FPFTD < 3.4㎛ 및 FPFTD < 5.6㎛에 대해서 표 16에 보고되어 있다. 모든 제형은 20%보다 큰 FPFTD < 3.4㎛를 지녔지만, 단 제형 XXV, XXX 및 XXXI은 30%보다 큰 FPFTD < 3.4㎛를 지녔다. 제형 XVIII, XIX, XX, XXI, XXIV, XXVIII 및 XXXII은 각각 45%보다 큰 FPFTD < 3.4㎛를 지녔다. 모든 제형은 40%보다 큰 FPFTD < 5.6㎛를 지녔다. 제형 XVIII 내지 XXIV, XXVII, XXVIII, XXXII 및 XXXIII은 각각 60%보다 큰 FPFTD < 5.6㎛를 지녔다.
Figure pat00034
*제형 XVIII 및 XIX에 대한 데이터는, RODOS 데이터에 대해서 표 20에서 제형 XVIII에 대해서 보고된 것을 제외하고, 표 16 내지 표 20에 제시된 데이터를 이용할 수 없다.
모든 제형은 0.35 g/cc보다 큰 탭 밀도를 지녔지만, 제형 XXIII 및 XXIV은 0.40 g/cc보다 큰 탭 밀도를 지녔다. 제형 XX, XXI, XXII, XXV, XXVI, XXVIII, XXX, XXXI 및 XXXII는 각각 0.50 g/cc보다 큰 탭 밀도를 지녔다. 제형 XXI은 0.80 g/cc의 탭 밀도를 지녔다. 모든 제형은 1.5 이상의 하우스너 비를 지녔다. 제형 XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI 및 XXXIII은 각각 2.0보다 큰 하우스너 비를 지녔다. 제형 XXII는 3.07의 하우스너 비를 지녔다. 제형 XXIX에 대한 밀도 측정은 입수불가능하였다.
Figure pat00035
표 18은 모든 제형이 60 LPM의 유량에서 건조 분말 흡입기로부터 방출될 경우 3.0㎛ 미만의 기하학적 직경(Dv50)을 지닌 것을 나타낸다. 제형 XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX 및 XXXII는 60 LPM에서 2.0㎛ 미만의 Dv50을 지녔다. XXXI를 제외하고 모든 제형은 15 LPM에서 6.0㎛ 미만의 Dv50을 지녔다. 제형 XXI, XXII, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII 및 XXXIII은 각각 15 LPM에서 5.0㎛ 미만의 Dv50을 지녔다.
Figure pat00036
표 19는 모든 제형이 60 LPM에서 94%보다 큰 캡슐 방출된 입자 질량(CEPM)을 지녔고, XXV를 제외하고 모든 제형이 60 LPM에서 96%보다 큰 CEPM을 지닌 것을 나타낸다. XXI 및 XXX을 제외하고 모든 제형은 15 LPM에서 80%보다 큰 CEPM을 지녔다. 제형 XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXXII 및 XXXIII은 각각 15 LPM에서 90%보다 큰 CEPM을 지녔다.
Figure pat00037
표 20은, 1.0 bar 세팅에서 RODOS를 이용할 경우 XXIX를 제외하고 모든 측정된 제형이 3.0㎛ 미만의 Dv50를 지녔고; XXIV, XXVIII, XXIX 및 XXX을 제외하고 모든 측정된 제형은 2.0㎛ 미만의 Dv50를 지닌 것을 나타낸다. 모든 측정된 제형은 0.5 bar/4 bar에 대해서 1.4 미만의 RODOS 비를 지녔고, XXII를 제외하고 모든 측정된 제형은 0.5 bar/4 bar에 대해서 1.3 미만의 RODOS 비를 지녔다. 모든 측정된 제형은 1 bar/4 bar에 대해서 약 1.1 이하의 RODOS 비를 지녔다.
Figure pat00038
실시예 6. 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서의 건조 분말의 효능.
류신, 염화나트륨, 플루티카손 프로피오네이트(FP) 및 살메테롤 지나포에이트(SX)로 구성된 건조 분말 제형이 알레르기성 천식의 마우스 모델에서 활성에 대해서 테스트되었다. 알레르기성 천식의 마우스 모델은 오브알부민(OVA)을 이용해서 확립되었다. 이 모델에서, 마우스들을 2주의 기간에 걸쳐서 OVA에 민감화, 즉, 감작(sensitization)시키고, 이어서 도식 1에 나타낸 바와 같이 OVA를 이용한 에어로졸을 통해서 도전 테스트(challenge)하였다. 이 도전 테스트는 기도 염증을 유발하였고, 폐 기능에 변화를 초래하였다. 염증의 주된 변화는 폐 내의 산호성 백혈구 수의 증가이다. 폐 염증 및 폐 기능의 유사한 변화가 천식을 가진 인간에서 발견된다.
도식 1. 감작, 도전 테스트, 처리 및 테스트의 OVA 과정
Figure pat00039
Balb/c 마우스들을 위에 기재된 일자에 OVA에 대해서 감작시키고 도전 테스트하였다. 감작은 OVA + 명반(Alum)의 복강내 주사에 의해 수행되었다. 도전 테스트는 20분 동안 분무된 1% OVA 용액에 대한 전신 노출에 의해 수행되었다. 마우스들은 표 9에 열거된 제형에 대해서, 27일 내지 29일째 및 30일째에 1회, OVA 도전 도전 테스트 전 1시간에 처리되었다.
Figure pat00040
마우스들을 도식 1에 기재되고 예시된 바와 같이 OVA로 감작시키고 도전 테스트하였으며, 류신(50.0%), NaCl(34.5%), FP(13.5%) 및 SX(2.0%)(제형 XIX; 표 21 참조)로 구성된 제형으로 하루에 한번(QD) 처리(즉, 처치)하였다. 처리는 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용해서 전신노출실에서 행하였다. 투약량은 각 노출에 이용된 캡슐의 수를 변화시킴으로써 변경시켰다. 보고된 투약량은 노출실로부터 샘플링된 피측정 에어로졸 농도, 분말 중 FP의 분획, 노출시간 및 마우스의 질량과 최소 체적에 의거해서 계산된 바와 같이 각 마우스가 흡입하는 노출 투약량이다. 마우스 최소 체적은 표준 방정식을 이용해서 계산되었다(Bide et al. (2000) "Allometric respiration/body mass data for animals to be used for estimates of inhalation toxicity to young adult humans", 1. Appl. Toxicol. 20:273-290). 연구 최종일(31일)에, 마우스들을 안락사시키고, 기관지폐포세척요법(bronchoalveolar lavage: BAL)을 수행하였다. BAL 당 세포의 총 수를 구하였다. 또한, 대식세포, 다형핵 세포(호중구), 림프구 및 산호성 백혈구의 퍼센트 및 총 수를 분별염색에 의해 구하였다. 데이터는 군당 5마리의 마우스의 평균 ± SEM을 기재하였고, 두 독립된 실험을 나타내고 있다. 데이터는 일방향 ANOVA 및 터키의 다중 비교테스트(Tukey's multiple comparison test)에 의해 분석되었으며, 도 2a 및 도 2b에 제시된 별표는 p<0.01의 p값을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b에 도시된 데이터는, FP 및 SX로 구성된 건조 분말 제형으로 처리된 마우스가, 류신 대조군(위약-A) 및 류신과 염화나트륨으로 구성된 대조군 분말(제형 XVIII) 양쪽 모두에 비해서, 총 염증 세포 계수치(도 2a) 및 산호성 백혈구 계수치(도 2b)의 유의한 감소를 나타낸 것을 입증하였다. FP는 공지된 항염증 특성을 지니는 스테로이드이기 때문에, 관찰된 효과는 기도의 FP 작용에 기인되었다. 그 때문에, x축 상의 수치의 투약량이 FP ㎎/체중 ㎏로 환산하여 기재되었다. 데이터는, FP와 SX의 건조 분말 제형이 작고 치밀하며 분산가능하게 만들어질 수 있었고, 활성 성분의 활성이 분무 건조 과정 동안 변화되지 않은 것을 시사하였다.
실시예 7. 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 염증 및 기도 과민성에 대한 건조 분말의 효과.
알레르기성 천식의 마우스 모델은 오브알부민(OVA)을 이용해서 확립되었다. Balb/c 마우스들은 2주의 기간에 걸쳐서 오브알부민(OVA)에 대해서 만감화되었고, 이어서 이하의 도식 2에 표시된 바와 같이 OVA를 이용해서 에어로졸을 통해서 도전 테스트되었다.
도식 2. 감작, 도전 테스트, 처리 및 테스트의 OVA 과정
*
Figure pat00041
마우스들을 상기 도식 2에 묘사된 일자에 OVA로 감작시키고 도전 테스트하였다. 감작은 OVA + 명반의 복강내 주사에 의해 수행되었다. 도전 테스트는 20분 동안 분무된 1% OVA 용액에 대한 전신 노출에 의해 수행되었다. 마우스들은 27 내지 29일째에 그리고 30일째에 2회, OVA 도전 테스트 전 1시간에 50.0% 류신 34.5% 염화나트륨, 13.5% FP 및 2.0% SX(제형 XVIII)로 구성된 건조 분말 또는 위약 건조 분말(100% 류신, 즉, 위약-A) 건조 분말(DP)로 처리하였다. 처리는 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용해서 전신노출실에서 행하였다. 연구 최종일(31일)에, 마우스들을 안락사시키고, 기관지폐포세척요법(BAL)을 수행하였다. BAL 당 세포의 총 수를 구하였다. 또한, 대식세포, 다형핵 세포(호중구), 림프구 및 산호성 백혈구의 퍼센트 및 총 수를 분별염색에 의해 구하였다. 데이터는 군당 5마리의 마우스의 평균 ± SEM을 기재하였고, 두 독립된 실험을 나타내고 있다. 데이터는 스튜던트의 t-테스트에 의해 분석되었으며, 도 3a 및 도 3b에 제시된 별표는 p<0.05의 p값을 나타낸다.
앞에서 제시된 바와 같이(도 2a 및 도 2b), FP/SX 건조 분말로 처리된 마우스들은, 류신 건조 분말 대조군으로 처리된 마우스들과 비교해서 총 감염 세포 계수치의 감소 및 산호성 백혈구의 유의한 저감을 나타내었다(도 3a 및 도 3b).
염증의 변화에 부가해서, OVA로 감작시키고 도전 테스트된 마우스들은 증가된 기도 과민성을 보인다. 살메테롤 지나포에이트(SX)는 폐 기능을 증대시켜, 흡입을 위하여 0.9% 염화나트륨 중 염화메타콜린(MCh)으로 도전 테스트된 동물 및 인간에 대해서 보다 낮은 sRaw 값으로 되는 것은 문헌으로부터 공지되어 있었다(Schutz, N. (2004), "Prevention of bronchoconstriction in sensitized guinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141(2): 167-178).
따라서, 특이 기도 저항(sRaw)이 마우스들에서 측정되었다. 이들 측정은 30일째에 수행되었다. 기준선 sRaw 측정치는 처리전 5분에 취하였고, 그 후에 동물에 적절한 DP 처리를 실시하였다. DP 처리 직후, 동물들은 플레티모그래프(plethysmograph)로 복귀시키고, 이어서 후처리 sRaw 측정치를 취하였다. 마우스들은 이어서 헤드 챔버 내에서 분무화를 통해서 전달된 MCh의 농도를 증가시키면서 메타콜린(MCh) 도전 테스트를 받았다. 데이터는 MCh 투여 후 5분에 걸쳐서 평균 sRaw로서 제시된다. OVA로 감작 및 도전테스트되지 않은 나이브(naive) 마우스는 또한 비교를 위하여 PFT 및 MCh 도전 테스트가 실시되었다.
도 3c에 나타낸 바와 같이, FP/SX 건조 분말은 MCh 도전 테스트의 각 농도 후 나이브 마우스에서 측정된 것에 가깝게 sRaw 값을 저감시켰다. 이 관찰은 장기 작용성 기관지확장제인 SX의 영향 및 기도 염증의 결과로서 저감된 기도 과민성의 양쪽 모두의 조합된 영향으로 인한 것이었다. 데이터는 건조 분말 제형이 작고 치밀하며 분산가능하게 제조될 수 있을 뿐만 아니라 분무 건조된 활성 성분의 활성이 유지된 것을 나타내었다.
실시예 8. 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 염증 및 기도 과민성에 대한 FP/SX(제형 X)의 1가 양이온계 건조 분말의 효과
A. 염증
제형 X(30% 류신, 65.4% NaCl, 4.0% 플루티카손 프로피오네이트 및 0.58% 살메테롤 지나포에이트, w/w 건조 상태 기준으로)는 알러겐으로서 오브알부민(OVA)을 이용해서 알레르기성 천식의 마우스 모델에서 평가되었다. 이 모델은 실시예 6 및 7에 도식적으로 표시되고 기재되어 있었다.
이 모델에서, 마우스들을 2주의 기간에 걸쳐서 OVA에 감작시키고 이어서 OVA를 이용해서 액체 에어로졸을 통해서 도전 테스트하였다(실시예 6). 이 도전 테스트는 폐 염증을 유발하였고, 기도 도전 테스트에 반응하여 기도 과민성을 증가시켰다. 염증의 주된 변화는 폐 내의 산호성 백혈구의 수의 증가였다. 폐 염증 및 폐 기능의 마찬가지 변화는 천식을 가진 인간에서 관찰되었다.
Balb/c 마우스들을 실시예 6에 기재된 감작 프로토콜에 따라서 OVA로 감작시키고 도전 테스트하였다. 마우스들을 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl, w/w 건조 상태 기준으로) 및 제형 X로 처리하였다. 처리는 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용해서 전신노출실에서 행하였다. 실시예 7에서와 마찬가지로, 연구 최종일(31일)에, 마우스들을 안락사시키고, 기관지폐포세척요법(BAL)을 수행하였다. BAL 당 총 세포 수를 구하였다. 또한, 산호성 백혈구의 퍼센트 및 총 수를 분별염색에 의해 구하였다.
염증에 대한 제형 X의 효과를 평가하였다. 플루티카손 프로피오네이트(FP)는 마우스 OVA 모델에서 산호성 백혈구 세포와 총 세포질을 감소시키는 것으로 알려져 있다. (Riesenfeld, E. P. (2010), "Inhaled salmeterol and/or fluticasone alters structure/function in a murine model of allergic airways disease", Respiratory Research, 11:22). 그러나, 건조 분말에 FP를 나트륨염과 공조제하는 효과는 당업계에 알려져 있지 않았다. 따라서, 제형 X를 테스트하였다. 제형 X에 대한 결과는 표 22에 제시되어 있다. 이들 데이터는 제형 X가 위약-B와 비교해서 산호성 백혈구 세포와 총 세포질을 유의하게 감소시킨 것을 나타낸다(산호성 백혈구 및 총 세포에 대해서 p<0.01).
Figure pat00042
B. 기도 과민성
실시예 6 및 7에 개략적으로 도시되고 설명된 바와 같이, OVA로의 마우스의 감작에 이어서 OVA로 마우스의 도전 테스트를 실시하였다. 염증 변화에 부가해서, OVA로 감작되고 도전 테스트된 마우스는, 실시예 7에 언급된 바와 같이, 기도 과민성 증가를 보였으며, 이는 기관지 도발 후 기도 저항의 변화로서 측정될 수 있다. 폐 기능 테스트는 30일째 처리 이래로 1시간 후에 행하였다. 이것은 마우스에서 특이 기도 저항(sRaw)을 측정하는 것을 포함한다. sRaw는 폐 기능을 평가하기 위한 수단이었다. 기준선 sRaw 측정치는 5분 동안 취하였다. 이어서, 마우스들을 0 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖의 MCh의 투약량을 이용해서 헤드 챔버 내에서 분무화를 통해 전달된 MCh의 농도를 상승시키면서 폐 기능을 평가하기 위하여 메타콜린(MCh) 도전 테스트를 실시하였다.
마우스들을 실시예 7에 기재된 방법 및 도식에 따라서 그들의 폐 기능에 대해서 도전 테스트하였다. 흡입을 위하여 0.9% 염화나트륨 중 염화메타콜린(MCh)을 도전 테스트된 동물 및 인간에 대해서, 살메테롤 지나포에이트(SX)가 폐 기능을 증대시켜 sRaw 값을 낮춘다는 것이 문헌으로부터 공지되어 있다. (Schutz, N. (2004), "Prevention of bronchoconstriction in sensitized guinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141(2): 167-178),
sRaw에 대한 SX의 효과가 문헌으로부터 공지되어 있지만, SX 제형을 나트륨염과 공조제하는 효과는 알려져 있지 않다. 제형 X(30% 류신, 65.4% NaCl, 4.0% 플루티카손 프로피오네이트 및 0.58% 살메테롤 지나포에이트, w/w 건조 상태 기준으로)를 테스트하고 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl, w/w 건조 상태 기준으로)과 비교하였다. 폐 기능 테스트로부터의 결과는 도 4에 도시되어 있다. 이들 데이터는 제형 X가 위약-B에 비해서 MCh 도전 테스트 동안 sRaw를 유의하게 감소시킨 것을 나타낸다(p<0.05).
실시예 9. 알레르기성 천식의 오브알부민 마우스 모델에서 기도 과민성에 대한 티오트로퓸 브로마이드(제형 XX)의 1가 양이온계 건조 분말의 효능.
알레르기성 천식의 유사한 오브알부민 마우스 모델은 실시예 6 내지 8에서 이용되었다. OVA에 의한 감작 및 후속의 도전 테스트의 실시예 6 및 7의 프로토콜이 수행되었다. 폐 기능 테스트는 실시예 8과 같이 행하였다.
티오트로퓸 브로마이드(TioB)가 폐 기능을 증대시켜, 흡입을 위하여 0.9% 염화나트륨 중 염화메타콜린(MCh)으로 도전 테스트된 동물 및 인간에 대해서 보다 낮은 sRaw값으로 된 것은 문헌으로부터 공지되어 있다(Ohta, S. et al. (2010), "Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma", Clinical and Experimental Allergy 40: 1266-1275).
sRaw에 대한 TioB의 효과는 문헌으로부터 공지되어 있지만, TioB 제형을 나트륨염과 공조제한 효과는 알려져 있지 않았다. 제형 XX(34.47% 류신, 65.42% NaCl 및 0.113% 티오트로퓸 브로마이드, w/w 건조 상태 기준으로)이 테스트되었고, 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl, w/w 건조 상태 기준으로)과 비교되었다. 폐 기능 테스트로부터의 결과는 도 5에 도시되어 있다. 이들 데이터는, 제형 XX이 위약-B(p<0.00001)에 비해서 MCh 도전 테스트 동안에 sRaw를 유의하게 저감시킨 것을 나타낸다.
실시예 10. 알레르기성 천식의 마우스 집먼지응애 모델에서 FP/SX를 함유하는 1가 양이온계 건조 분말의 효능.
류신, 염화나트륨, 플루티카손 프로피오네이트(FP) 및 살메테롤 지나포에이트(SX)로 구성된 건조 분말(DP) 제형에 대해서, 알레르기성 천식의 마우스 집먼지응애(HDM) 모델에서 염증 및 기도 과민성을 저감시키는 능력을 더욱 테스트하였다. 알레르기성 천식의 마우스 모델은 이하의 도식 3에 표시된 바와 같이 2주 기간에 걸쳐서 0, 7 및 14일째에 동결 건조된 유럽집먼지진드기(Dermatophagoides pteronyssinus) HDM 25 ㎍의 비강내 투여에 의해 확립하였다. 마우스에의 HDM의 노출은 그들의 폐에서 총 감염 세포, 주로 산호성 백혈구의 증가를 초래하고 만성 노출에서 기도 과민성을 초래하는 것으로 판명되어 있었다. 폐 염증 및 폐 기능의 이들 유사한 변화는 인간 천식에서 관찰되었다.
도식 3. 감작, 도전 테스트, 치료 및 테스트의 HDM 과정.
Figure pat00043
Balb/c 마우스들을, HDM 감작 최종일(14일)에 시작하여 17일까지, 50.0% 류신, 34.5% 염화나트륨, 13.5% FP 및 2.0% SX(제형 XIX)로 구성된 건조 분말 또는 100% 류신의 위약 건조 분말로, 건조 상태 기준으로(위약-A) 1일 1회(QD) 테스트하였다. 처리는 캡슐-기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용하는 전신노출실에서 행하였다. 17일째 처리 직후, 동물들을 듀얼 챔버 플레티스모그래프에 의해 폐 기능 테스트(PFT)하였다. 특이 기도 저항(sRaw) 측정치는 기준선으로서 취하였고, 그후 메타콜린(MCh) 도전 테스트를 실시하였다. 건조 분말 처리 직후, 기준선 sRaw 측정 5분이 소요되었다. 이어서, sRaw 측정은 헤드 챔버에 분무화를 통해서 전달된 MCh의 용량을 상승시키면서 수행하였다. 데이터는 MCh 투여 후 5분에 걸쳐서 평균 sRaw로서 제시된다.
그 후, 마우스들을 안락사시키고, 기관지폐포세척요법(BAL)을 수행하였다. BAL 당 세포의 총 수를 구하고, 대식세포, 다형핵 세포(호중구), 림프구 및 산호성 백혈구의 퍼센트 및 총 수를 분별염색에 의해 구하였다. 나이브, 비감작, 비처리된 마우스들의 군도 비교를 위하여 PFT 및 BAL을 실시하였다. 데이터는 평균 ± SEM을 기재하였고 일방향 ANOVA 및 터키의 다중 비교테스트에 의해 분석되었다(* p<0.5)(** p<0.01).
FP/SX 건조 분말은 류신 위약 처리에 비해서 나이브 마우스의 것과 근사하게 총 감염 세포수를 유의하게 감소시켰다(도 6a). 또한, 산호성 백혈구 계수치는 거의 60%나 유의하게 감소되었다(도 6b). 염증 및 산호성 백혈구 계수치의 감소는 FP 스테로이드의 항염증 특성이 건조 분말에서 유지된 것을 나타내었다.
또한, FP/SX 건조 분말은 위약 건조 분말 처리를 받은 두 HDM 감작된 마우스에서 측정된 것 이하로 sRaw 값을 감소시켰다(도 6c). FP/SX 건조 분말로 처리된 마우스가 나이브 마우스보다 MCh에 대해서 기관지수축 반응의 감소를 입증하는 한편, 산호성 백혈구의 증가가 나타내는 것은 FP/SX 건조 분말로 처리된 마우스에서의 감소된 과반응성이 장기 작용성 기관지확장제 SX의 영향에 주로 기인하였음을 시사한다. 이와 같이 해서, 데이터는 본 명세서에 기재된 작고 치밀하며 분산가능한 건조 분말 제형 내 각 활성 성분의 활성이 유지된 것을 나타내었다.
실시예 11. 급성 폐 손성의 LPS 마우스 모델에서 FP/SX를 함유하는 1가 양이온계 건조 분말의 효능
이 연구에서는, 급성 폐 손상 마우스 모델이 폐 염증에 대한 나트륨염과 공조제된 FP/SX의 효과를 연구하는데 이용되었다. 마우스들을 슈도모나스 아에루기노사로부터 단리된 에어로졸화된 지질다당류(LPS)에 노출시켰다. 이 도전 테스트는 폐 염증을 유발하였고, 폐 기능의 변화를 초래하였다. 염증의 주된 변화는 폐 내의 호중구 수의 증가였다. 폐 염증 및 폐 기능의 마찬가지 변화는 급성 폐 손상으로부터 고통받고 있는 인간에서 관찰된 바 있다.
마우스들을 30분 동안 분무화된 LPS 1.12 ㎎/㎖를 이용해서 전신에 노출시켰다. 건조 분말 제형 X(30% 류신, 65.4% NaCl, 4.0% 플루티카손 프로피오네이트 및 0.58% 살메테롤 지나포에이트, w/w 건조 상태 기준으로)에 의한 치료는 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용하는 전신노출실을 이용해서 1시간 LPS 노출 수행 후 1시간째에 수행하였다. 동물들을 2개의 90㎎ 캡슐로 처리하였다. 별도의 군의 동물들은 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl, w/w 건조 상태 기준으로)의 2개의 30㎎ 캡슐로 처리하였다. 건조 분말 처리 3시간 후, 모든 마우스를 안락사시키고, 총 및 차분 세포 계수치의 결정을 위하여 전체 폐 세척을 행하였다.
표 23에 표시된 바와 같이, 제형 X를 이용한 마우스의 처리는, 위약-B에 노출된 동물에 비해서, BAL 유체 중 총 세포 계수치(p<0.01) 및 호중구(p<0.01)를 유의하게 감소시켰다. 이와 같이 해서, 제형 X를 이용한 마우스의 처리는 급성 폐 손상의 LPS 모델에서 폐 염증을 유의하게 감소시켰다.
Figure pat00044
실시예 12. 세균성 폐렴의 마우스 모델에서 시프로플록사신을 함유하는 1가 양이온계 건조 분말의 효능
슈도모나스 아에루기노사의 호중성 백혈구 감소증 마우스 모델이 제형 IV(10.0% 만니톨, 40% 염화나트륨, 50% 시프로플록사신 하이드로클로라이드, w/w 건조 상태 기준으로)의 효능을 평가하는데 이용되었다. 마우스(C57BL6; ~20g)에게는, 감염일(0일)에 대해서 -4일(200 ㎎/㎏) 및 -1일(100 ㎎/㎏)에 멸균 주사용수에 용해시킨 사이클로포스파마이드 1수화물(Sigma Aldrich; 미주리주의 세인트 루이스시에 소재)의 2용량을 부여하였다. 사이클로포스파마이드는 복강내 주사에 의해 부여되었고, 호중구를 결핍시키는 작용을 하였다.
P. 아에루기노사(PAO1)는 430 rpm의 진탕기 속도에서 37℃에서 하룻밤 루리아 버타니(Luria Bertani: LB) 배지 2.0㎖ 중에서 배양물을 성장시킴으로써 준비하였다. 배양물을 그 다음 날 1:100 희석하고 OD600 ~0.3으로 성장시켰다. 일단 OD600이 ~ 0.3에 도달하면, 3회 세척을 멸균 PBS 중에서 수행하고, 얻어진 현탁액을 이어서 멸균 PBS[~1.3×105 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖] 중에서 1:2000 희석하였다. 마우스들을 주사가능한 마취 하에 비강내 적하에 의해 박테리아 현탁액 50㎕로 감염시켰다(~6×103 CFU/마우스).
마우스들을, 최대 11마리의 동물을 개별적으로 수용하는 파이 챔버 케이지에 접속된 유동 제어 유닛 및 캡슐 기반 시스템을 이용하는 전신노출 시스템에서 대조군으로서 건조 상태 기준으로 100% 류신으로 구성된 대조군 분말(위약-A) 또는 제형 IV에 노출시켰다. 치료는 P. 아에루기노사로 감염 후 4시간 수행하였다. 노출 시간은 방출될 캡슐의 수에 좌우되었다. 보고된 투약량은 노출실로부터 샘플링된 피측정 에어로졸 농도, 분말 중 시프로플록사신의 분획, 노출시간 및 마우스의 질량과 최소 체적에 의거해서 계산된 바와 같이 각 마우스가 흡입하는 노출 투약량이다. 마우스 최소 체적은 표준 방정식을 이용해서 계산하였다(Bide et al. (2000) "Allometric respiration/body mass data for animals to be used for estimates of inhalation toxicity to young adult humans", J. Appl. Toxicol. 20:273-290). 감염 후 24시간째에, 마우스를, 펜토바비탈 주입에 의해 안락사시키고, 폐를 수거하여 멸균 PBS 중에서 균질화시켰다. 폐 균질화물 시료를 멸균 PBS 중에 단계적으로 희석시키고, TSA 혈액 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. CFU를 그 다음 날에 계수하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 위약-A에 노출된 대조군 동물에 비해서, 제형 IV-처리된 동물은 감염 후 24시간 째에 크게 저감된 박테리아 역가를 보였다. 이 데이터는 분무 건조된 시프로플록사신이 7.5 ㎎/㎏ 미만의 투약량에서 P. 아에루기노사에 대해서 활성이었고, 시프로플록사신의 분무 건조된 DP 제형은 작고 치밀하며 분산가능할 수 있었던 것을 시사하였다.
실시예 13. 세균성 폐렴의 마우스 모델에서 레보플록사신을 함유하는 1가 양이온계 건조 분말의 효능
세균성 감염의 마우스 모델을 이용해서 생체내 제형 XXI의 효능을 평가하였다. -4일 및 -1일에 사이클로포스파마이드(100 ㎎/㎏)를 주사하여 호중구감소증을 유발시켰다. 박테리아(슈도모나스 아에루기노사)를 37℃에서 루리아 버타니 배지 2㎖에서 하룻밤 성장시키고 대략 5×103 CFU를 PBS 50㎕ 중에 비강내 투여를 통해서 각 마우스에게 전달하였다. 감염 4시간 후, 동물들은 전신노출실과 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용해서 제형 XXI(27% 류신, 53% NaCl 및 20% 레보플록사신, w/w 건조 상태 기준으로) 및 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl)로 처리하였다. 그 다음 날, 동물들을 안락사시켜, 폐와 비장을 수거하여 균질화시켜 폐 세균 장입량 및 전신 세균 장입량을 각각 구하였다. 균질화물을 트립틴-소야가 플레이트(tryptin-soyagar plate) 상에 단계별로 희석시키고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 그 다음날, 콜로니 형성 단위(CFU)를 계수하고, 각 폐 및 비장에 대해서 CFU/㎖를 계산하였다.
강력한 항생제인 레보플록사신은, 위장관을 통해 투여된 경우 비장 내 CFU 계수치를 유의하게 저감시킬 것으로 예상되었다. 알려지지 않은 것은 다음과 같았다: (i) 나트륨염과 공조제한 레보플록사신은 폐에 투여된 경우 레보플록사신의 효능에 어떠한 효과를 지니는지의 여부 및 (ii) 레보플록사신의 이들 공조제물이, 폐에 투여된 경우, 비장 내 CFU 계수치의 저감을 초래하는지의 여부. 그 결과는 표 24에 표시되어 있다. 제형 XXI은 위약-B 처치된 동물에 비해서 폐 내 세균 부담을 4 log10 CFU 이상만큼, 비장 내 세균 부담을 거의 100배 유의하게 저감시킨 것을 나타내었다. 이와 같이 해서, 제형 XXI에 의한 마우스 처리는 슈도모나스 아에루기노사 감염 동안 폐 및 전신 세균 부담(CFU 계수치)을 유의하게 저감시켰으며, 이는 레보플록사신이 (i) 나트륨염과 공조제되어 폐에 투여된 경우 효능을 여전히 지니고, (ii) 공조제물로서 폐에 투여된 경우 비장 내 CFU 계수치를 저감시킬 수 있었던 것을 입증한다.
레보플록사신 건조 분말 제형 중의 나트륨의 존재는 레보플록사신의 효능에 대한 유해한 효과를 지니지 않았음이 이들 데이터로부터 관찰되었다. 이것은 각종 염 제형이 위장관을 통해 섭취한 레보플록사신의 생체이용가능성에 유해하게 영향을 미친다고 말하는 문헌에 부여된 놀라운 결과이다. (Flor, S. et al. (1990), "Effects of Magnesium-Aluminum Hydroxide and Calcium Carbonate Antacids on Bioavailability of Ofloxacin", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34(12): 2436-2438), 및 (Pai, MP. et al. (2006), "Altered steady state pharmacokinetics of levofloxacin in adult cystic fibrosis patients receiving calcium carbonate", J. Cyst. Fibros., Aug;5(3):153-7). (오플록사신은 라세미 혼합물로 이는 생리적으로 활성인 것으로 알려진 50% 레보플록사신과 그의 거울상이성질체 50%로 이루어진다).
Figure pat00045
실시예 14. 마우스 모델에서 혈당 수준을 저감시킴에 있어서 인슐린을 함유하는 1가 양이온계 건조 분말의 효능.
이 연구에서, 재조합 인간 인슐린(Sigma-Aldrich, 미주리주의 세인트 루이스시에 소재, 대략 27.5 U/㎎, 건조 분말)을 함유하는 제형 XXIV 및 XXVIII(표 25)은, 1가 양이온계 건조 분말 제형이 폐에 단백질을 전달하는데 이용될 수 있었는지의 여부 그리고 이 건조 분말이 단백질을 전신으로 전달하는데 이용될 수 있었는지의 여부에 대해서 결정하는데 이용되었다.
Figure pat00046
황산 나트륨/만니톨 용액은 인슐린이 가용성인 낮은 pH 용액을 얻기 위하여 염화수소산(HCl)으로 조정되었다. 얻어진 DP는 8% 인슐린(제형 XXIV) 및 5% 인슐린(제형 XXVIII)을 함유하였다.
이 연구에서, 마우스들(n=5)은, 캡슐 기반 건조 분말 흡입기 시스템을 구비한 전신 노출실을 이용해서, 제형 XXIV 또는 XXVIII의 6 캡슐로 처리되었고, 다른 군의 동물은 위약-B 대조군 분말(98% 류신, 2% NaCl)의 6 캡슐로 처리되었다. 전혈을 꼬리 절개에 의해 마우스들로부터 뽑아내었다. 혈당 수준을 LIFESCAN OneTouch Ultra 2 혈당 모니터링 시스템(Johnson & Johnson, 뉴저지주의 뉴 브런즈윅시에 소재)을 이용해서 DP 처리 후 0분(DP 처리 직후), 30분, 1시간 및 2시간에 측정하였다.
그 결과는 도 8(제형 XXIV, 8% 인슐린) 및 도 9(제형 XXVIII, 5% 인슐린)에 도시되어 있다. 위약 처리된 동물, 위약-B은, 혈액 측정을 위하여 분말 투여 및/또는 꼬리 절개에 대한 응력("싸움 혹은 도주"(fight or flight)) 반응에서와 마찬가지로 당 수준의 작은 증가를 보였다. 당 수준은 인슐린-처리된 동물에서 신속하고 유의하게 떨어졌는데 그 수준은 DP 처리 후 2시간째에 글루코스 센서(20㎎/㎗)의 검출 하한치에 도달하였다. 이것은 1가 양이온-함유 건조 분말이 단백질을 전달하는데 이용될 수 있다는 것을 입증하였다. DP에 의해 동물 모델에서 전달된 인슐린 등과 같은 호르몬은 생체내에서 신속 작용하고 전식 생리학적, 약리학적 효과를 지닐 수 있다.
실시예 15. 면역글로불린 단백질의 나트륨 제형은 폐에 국소적으로 그리고 전신으로의 양쪽 모두에 단백질의 전달을 제공한다
이 연구에서, 제형 XXV(건조 상태 기준으로 50.0% 황산 나트륨, 47.5% 만니톨, 2.5% 소 면역글로불린 G(IgG), w/w)는, 1가 양이온 염계 건조 분말 제형이 폐로 및/또는 폐를 통해서 전신으로 단백질을 전단하는데 이용될 수 있었는지의 여부를 결정하는데 이용되었다.
이 연구에서, 마우스들은 캡슐-기반 건조 분말 흡입기 시스템을 이용하는 전신 노출실을 이용하여 제형 XXV에 대해서 테스트되었다. 이 동물들은 이어서 제형 XXV의 3 혹은 6 캡슐로 처리되었고, 다른 군의 동물들은 위약 대조군 분말(98% 류신, 2% NaCl; 위약-B)의 6 캡슐로 처리되었다. 위약 대조군은 혈청 혹은 기관지폐포세척요법(BAL)에서 천연(native) 마우스 단백질 및 소 IgG 분석평가와 교차 반응성이 없었던 것을 확실하게 하기 위하여 진행되었다. DP 처리 직후, 동물들은 안락사시켜, BAL을 실시하고, 혈청을 수집하였다. 세척 유체 및 혈청은 이어서 시판의 ELISA 키트를 이용해서 소 IgG에 대해서 분석평가되었다.
IgG의 폐 검출을 위한 데이터는 도 10a에 표시되어 있고, IgG의 혈청 검사를 위한 데이터는 도 10b에 표시되어 있다. 위약-B(n = 3마리 동물)은 분석평가의 검출가능한 범위 이하였으며, 이는 혈청 또는 BAL에서 소 IgG와 천연 마우스 단백질 간의 교차 반응성이 없는 것을 나타내었다. 이것은 폐에, 그리고 폐를 통해서 전신으로 전달된 검출가능한 IgG가 동물에 전달된 캡슐의 수가 증가함에 따라서 단계적으로 증가된 것으로 볼 수 있었다. 이것은 1가 양이온-함유 건조 분말이 단백질을 전달하는데 이용될 수 있는 것을 입증하였다. DP에 의한 동물 모델에서 전달된 IgG 등과 같은 면역 글로불린, 및 항체 등가 같은 대형 단백질도 체내에서 신속 작용, 전신 생리학적, 약리학적 효과를 지닐 수 있었다.
실시예 16. 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트의 건조 분말 나트륨계 제형의 최적화
두 나트륨염계 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트(FP/SX) 제형, 즉, 제형 I 및 XXXIII이 가공처리되었다(표 26 참조). 제형 I 건조 분말은 고성능 사이클론으로부터 60㎖ 유리 용기 중 분말 수집과 함께
Figure pat00047
B-290 미니 분무 건조기(
Figure pat00048
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌시에 소재) 상에서 분무 건조에 의해 제조되었다. 이 시스템은
Figure pat00049
B-296 제습기를 사용하였고, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 엥글우드 클리프스시에 소재)는 항시 가동되었다. 액체 공급물의 미립자화는 1.5㎜ 직경의
Figure pat00050
2-유동 노즐을 활용하였다. 2-유동 미립자화 가스는 40㎜에 설정되고 흡인기 속도는 90%(35 ㎥/h)까지로 설정하였다. 실내 공기는 건조 기체로서 이용되었다. 공정 기체의 유입 온도는 180℃였고, 유출 온도는 86℃ 내지 87℃였으며, 액체 공급원료 유량은 8 ㎖/분 내지 9 ㎖/분이었다. 고체 농도는 60% 에탄올 및 40% 물 중 10 g/ℓ였다.
제형 XXXIII은, 표 26에 열거된 바와 같이, 제형 I과 같은 화학 성분 및 조성을 공유한다. 용액 제제는 제형 I과 같으며, 즉, 고체 농도는 60% 에탄올 및 40% 물 중 10 g/ℓ였다. 제형 XXXIII의 분무 건조 처리 조건은, 제형 XXXIII에 대해서 유입 온도가 180℃ 내지 100℃이고, 흡인기 속도가 90%에서 80%로(35 ㎥/시간에서 32 ㎥/시간으로) 변하였으며, 공급속도가 8.6에서 10.2 ㎖/분으로 증가된 것을 제외하고, 제형 I에 대한 것과 동일하였다.
Figure pat00051
제형 XXXIII을 생성하기 위하여 이용된 변형된 처리 조건은 공정 최적화를 통해서 결정되었다. 제형 XXXIII은, 60 LPM 및 30 LPM에서 제형 I이 지녔던 것보다 15 LPM의 보다 낮은 유량에서 그리고 60 LPM의 보다 높은 유량의 양쪽 모두에서 상당히 높은 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM)을 지녔다. 제형 I은 30 LPM의 보다 낮은 유량에서만 가동되어, 15 LPM에서보다 더 많은 분산 에너지를 제공하지만, 제형 XXXIII은 보다 낮은 유량에서 제형 I보다 상당히 높은 CEPM을 지녔던 것에 유의할 필요가 있다. CEPM은 제형, 따라서 활성제의 용량을 결정하고자 할 경우, 환자가 흡입기로부터 입수하는 것과 관련된다. 제형 XXXIII은 또한 제형 I보다 CEPM 높은 유량/CEPM 낮은 유량의 개선된 비를 지닌다. CEPM 특징으로부터의 결과는 27에서 볼 수 있다.
이 실시예는 활성제를 함유한 1가 염 제형이 어떻게 최적화되어 개선된 특성을 지니는 입자 및 분말을 제조하는지를 보여주는 실시예이다.
Figure pat00052
실시예 17 브롬화티오트로퓸을 함유하는 1가 금속 양이온 DP는 리노바이러스 감염된 마우스 모델에서 염화메타콜린(MCh)으로 도전 테스트된 마우스에서의 폐 기능을 증대시키는데 효과가 있다
리노바이러스 작은 1B 균주로 리노바이러스 감염된 마우스 모델을 이용하였다(REF). 암컷 동종교배한 Balb/c 마우스(초기 사용일에의 체중: 16.8 내지 24.3g)는 Charles River Laboratories로부터 얻었다. 마우스들(n=4)은 리노바이러스-1B의 5×106 TCID50으로 감염시켰다. 마우스들은 바이러스 감염 18시간 후에 주문 설계된 전신 노출 시스템을 이용해서 건조 분말 제형 XXXII에 노출시켰다. 폐 기능 테스트는 건조 분말 처리 후 대략 1시간에 수행하였다. 기준선 특이 기도 저항(sRaw) 측정치는 처리 전 5분에 취하고 마우스들은 이어서 헤드 챔버 내에서 분무화를 통해서 전달된 MCh(0-100 ㎎/㎖)의 농도를 증가시키면서 메타콜린(MCh) 도전 테스트를 수행하였다. 표 28에서의 데이터는 MCh 투여 후 5분에 걸친 평균 sRaw로서 제시되어 있다.
Figure pat00053
데이터는, 제형 XXXII이 50 및 100 ㎎/㎖ MCh에서 위약(p<0.05)에 비해서 MCh 도전 테스트 동안 sRaw를 상당히 저감시킨 것을 나타낸다.
본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원, 특허 공보 및 간행된 논문의 각각의 내용은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 병합된다.

Claims (15)

  1. a) 해당 건조 입자의 적어도 약 3 중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 및
    b) 천식을 치료하는 데 사용되는 약제학적 활성제
    를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 호흡가능한 건조 분말로서,
    상기 호흡가능한 건조 입자는 체적 중위 기하 직경(volume median geometric diameter: VMGD)이 약 5 미크론 이하이고, 레이저 회절(RODOS/HELOS 시스템)로 측정하였을 때 분산성 비(1 bar/4 bar)가 약 1.5 미만이며, 상기 호흡가능한 건조 입자는 0.45 g/cc 내지 1.2 g/cc의 탭 밀도(tap density)를 지니되, 상기 호흡가능한 건조 입자는 2가 금속 양이온을 해당 건조 입자의 3중량% 이상의 양으로 함유하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 호흡가능한 건조 분말.
  2. 제1항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 천식 치료용 제약 조성물.
  3. 제1항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 천식의 급성 악화를 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 악화가 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 또는 환경적인 알레르겐에 의한 것인 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 악화가 진균 감염에 의한 것인 제약 조성물.
  6. 제1항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 중등도 내지 중증 천식과 연관된 염증 치료용 제약 조성물.
  7. a) 해당 건조 입자의 적어도 약 3 중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 및
    b) 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 데 사용되는 약제학적 활성제
    를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 호흡가능한 건조 분말로서,
    상기 호흡가능한 건조 입자는 체적 중위 기하 직경(volume median geometric diameter: VMGD)이 약 5 미크론 이하이고, 레이저 회절(RODOS/HELOS 시스템)로 측정하였을 때 분산성 비(1 bar/4 bar)가 약 1.5 미만이며, 상기 호흡가능한 건조 입자는 0.45 g/cc 내지 1.2 g/cc의 탭 밀도(tap density)를 지니되, 상기 호흡가능한 건조 입자는 2가 금속 양이온을 해당 건조 입자의 3중량% 이상의 양으로 함유하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 호흡가능한 건조 분말.
  8. 제7항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 치료용 제약 조성물.
  9. 제7항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. a) 해당 건조 입자의 적어도 약 3 중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 및
    b) 진균 감염을 치료하는 데 사용되는 약제학적 활성제
    를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 호흡가능한 건조 분말로서,
    상기 호흡가능한 건조 입자는 체적 중위 기하 직경(volume median geometric diameter: VMGD)이 약 5 미크론 이하이고, 레이저 회절(RODOS/HELOS 시스템)로 측정하였을 때 분산성 비(1 bar/4 bar)가 약 1.5 미만이며, 상기 호흡가능한 건조 입자는 0.45 g/cc 내지 1.2 g/cc의 탭 밀도(tap density)를 지니되, 상기 호흡가능한 건조 입자는 2가 금속 양이온을 해당 건조 입자의 3중량% 이상의 양으로 함유하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 호흡가능한 건조 분말.
  11. 제10항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 진균 감염 치료용 제약 조성물.
  12. 제10항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 진균 감염의 급성 악화를 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. a) 해당 건조 입자의 적어도 약 3 중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 1가 금속 양이온염, 및
    b) 기관지확장증을 치료하는 데 사용되는 약제학적 활성제
    를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 호흡가능한 건조 분말로서,
    상기 호흡가능한 건조 입자는 체적 중위 기하 직경(volume median geometric diameter: VMGD)이 약 5 미크론 이하이고, 레이저 회절(RODOS/HELOS 시스템)로 측정하였을 때 분산성 비(1 bar/4 bar)가 약 1.5 미만이며, 상기 호흡가능한 건조 입자는 0.45 g/cc 내지 1.2 g/cc의 탭 밀도(tap density)를 지니되, 상기 호흡가능한 건조 입자는 2가 금속 양이온을 해당 건조 입자의 3중량% 이상의 양으로 함유하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 호흡가능한 건조 분말.
  14. 제13항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 기관지확장증 치료용 제약 조성물.
  15. 제13항의 호흡가능한 건조 분말을 포함하는, 기관지확장증의 급성 악화를 치료하기 위한 제약 조성물.

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2684150C (en) 2007-05-14 2016-10-04 Research Foundation Of State University Of New York Decenoic acid dispersion inducers in the treatment of biofilms
WO2012044736A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
NZ629722A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Pulmatrix Operating Co Inc Inhalable dry powders
US9044035B2 (en) * 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
GB201215988D0 (en) * 2012-09-07 2012-10-24 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Pharmaceutical compositions comprising flurbiprofen
JP6473738B2 (ja) * 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
US20170056345A1 (en) * 2014-02-18 2017-03-02 Stc.Unm Booster drug therapy for mycobacterium infections
EP3203985A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-16 Pulmatrix Operating Company, Inc. Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid
EP3203982A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-16 Pulmatrix Operating Company, Inc. Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
US10046007B2 (en) 2015-06-24 2018-08-14 Prescient Pharma, Llc Compositions and methods for treatment of short telomere disorders
PT108885B (pt) 2015-10-12 2019-02-13 Hovione Farm S A Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos
WO2017132601A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
CN106116561B (zh) * 2016-06-28 2018-10-12 南通众兴磁业有限公司 永磁铁氧体磁性材料
EP3532500A1 (en) 2016-10-31 2019-09-04 Vectura Limited Inhalable powder composition comprising il-13 antibody
KR20200125632A (ko) * 2018-02-26 2020-11-04 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. 분말 제제, 카트리지 및 디바이스
CN110161142A (zh) * 2019-06-11 2019-08-23 珠海瑞思普利生物制药有限公司 一种表征干粉吸入制剂在呼吸系统空气动力学的仿真装置
WO2021012044A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Canopy Growth Corporation Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor
WO2021202429A1 (en) * 2020-03-28 2021-10-07 Esrail Medical Corp. Methods and compositions for treatment of covid-19
WO2022073459A1 (zh) * 2020-10-09 2022-04-14 刘志 吸入制剂及其制备方法和应用
WO2022109059A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Bend Research, Inc. Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors
WO2024046582A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Liita Care Aps Pharmaceutical dry powder composition and methods for treating respiratory tract infections

Family Cites Families (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1575050A1 (de) 1966-01-12 1972-04-13 Misto Gen Equipment Co Ultraschall-Nebelerzeugungsgeraet
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
US4085893A (en) 1974-03-20 1978-04-25 Durley Iii Benton A Ultrasonic humidifiers, atomizers and the like
US4193009A (en) 1976-01-26 1980-03-11 Durley Benton A Iii Ultrasonic piezoelectric transducer using a rubber mounting
JPS5550437U (ko) 1978-09-28 1980-04-02
US4233405A (en) 1979-10-10 1980-11-11 Rohm And Haas Company Process for spray drying enzymes
DE3229179C2 (de) 1982-08-05 1986-04-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Lungensurfactant
KR900001873B1 (ko) 1984-06-14 1990-03-26 산요덴끼 가부시끼가이샤 초음파 가습장치
US4637815A (en) 1985-08-06 1987-01-20 Lemole Gerald M Irrigational hemostatic solution
FI82808C (fi) 1987-12-31 1991-04-25 Etelae Haemeen Keuhkovammayhdi Ultraljudfinfoerdelningsanordning.
US5511726A (en) 1988-09-23 1996-04-30 Battelle Memorial Institute Nebulizer device
US4899914A (en) 1988-11-04 1990-02-13 Ciba-Geigy Corporation Method for producing a sterile preservative-free aerosol saline solution
US4921639A (en) 1988-11-09 1990-05-01 Bernard Chiu Ultrasonic humidifier
US4881541A (en) 1988-12-21 1989-11-21 The Regents Of The University Of California Vaporizer for an anesthetic having a vapor pressure about one atmosphere
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5175152A (en) 1990-09-28 1992-12-29 Singh Nikhilesh N Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form
US5211944A (en) 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
US5571535A (en) 1990-11-30 1996-11-05 Flowers; Marianne Treatment of topical infections
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
DE69233690T2 (de) 1991-07-02 2008-01-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente
JPH05123398A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Tsunemasa Kamiyama 咽喉保護吸入剤並びに吸入器具
GB2265845B (en) 1991-11-12 1996-05-01 Medix Ltd A nebuliser and nebuliser control system
US5466680A (en) 1992-03-26 1995-11-14 Cytologics, Inc. Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface
JP3961029B2 (ja) 1992-06-24 2007-08-15 博 木戸 インフルエンザウィルス感染防止剤
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5292127C1 (en) * 1992-10-02 2001-05-22 Arcade Planet Inc Arcade game
US5898037A (en) 1992-11-13 1999-04-27 Marx; Alvin J. Formulations of magnesium compounds for local application and methods of treatment using the same
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US6098620A (en) 1993-01-29 2000-08-08 Aradigm Corporation Device for aerosolizing narcotics
US5709202A (en) 1993-05-21 1998-01-20 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
NZ328476A (en) 1993-06-24 1999-05-28 Astra Ab Use of a two component insulin preparation in an inhalation device
US5514665A (en) 1993-12-30 1996-05-07 University Of British Columbia Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5633003A (en) 1994-03-31 1997-05-27 Cantor; Jerome O. Use of intratracheally administered hyaluronic acid to ameliorate emphysema
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
KR100386392B1 (ko) 1994-10-14 2003-10-11 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 아졸유도체및이를포함하는약제학적조성물
US5863563A (en) 1994-10-20 1999-01-26 Alphagene Inc. Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant
US5747002A (en) 1995-04-05 1998-05-05 Genentech, Inc. Preparation of sodium chloride aerosol formulations
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
ES2276736T3 (es) 1995-04-14 2007-07-01 Smithkline Beecham Corporation Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona.
CA2218074C (en) 1995-04-14 2002-10-08 Mohammed Eljamal Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US20050054682A1 (en) 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
GB9606677D0 (en) 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
RU2140273C1 (ru) * 1996-11-06 1999-10-27 Закрытое акционерное общество "АЭРОМЕД" Способ лечения простудных заболеваний
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9707934D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
US5881720A (en) * 1997-04-29 1999-03-16 The Procter & Gamble Company Method of delivering halotherapy
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6339075B1 (en) 1997-06-30 2002-01-15 The University Of British Columbia Use of dextran and other polysaccharides to improve mucus clearance
EP1019020A1 (en) 1997-09-29 2000-07-19 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
EP1067839A1 (en) 1998-04-08 2001-01-17 Eli Lilly And Company Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
US5883084A (en) 1998-06-08 1999-03-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Treatment of respiratory diseases utilizing α-tocopheryl-phosphocholine
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
WO2000000215A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
FR2780285B1 (fr) 1998-06-29 2001-10-05 Goemar Lab Sa Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US6333051B1 (en) 1998-09-03 2001-12-25 Supratek Pharma, Inc. Nanogel networks and biological agent compositions thereof
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
JP3312216B2 (ja) 1998-12-18 2002-08-05 オムロン株式会社 噴霧装置
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
CA2361421A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
EP1173245B1 (en) 1999-05-03 2004-09-01 Battelle Memorial Institute Compositions for aerosolization and inhalation
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) * 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
JP2003507411A (ja) * 1999-08-25 2003-02-25 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 噴霧乾燥大多孔性粒子製剤
WO2001032144A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
AU772096B2 (en) 2000-03-14 2004-04-08 Sumika Enviro-Science Co., Ltd. Method for denaturing allergens
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US6637432B2 (en) 2000-05-09 2003-10-28 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Inhalation actuated device
US7442388B2 (en) 2000-05-10 2008-10-28 Weers Jeffry G Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2002000197A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
US6669959B1 (en) 2000-07-18 2003-12-30 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for lung delivery
WO2002009574A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Shofner Engineering Associates, Inc. Generation, delivery, measurement and control of aerosol boli for diagnostics and treatment of the respiratory tract
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6572849B2 (en) 2000-09-20 2003-06-03 Lee Shahinian, Jr. Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
US20040081627A1 (en) 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
PT2283817T (pt) 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
CA2432319A1 (en) 2000-12-21 2002-07-18 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
IL156596A0 (en) 2000-12-27 2004-01-04 Salus Pharma Inc Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
WO2002060468A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 University Of Iowa Research Foundation Antiviral activities of primate theta defensins and mammalian cathelicidins
US6546927B2 (en) 2001-03-13 2003-04-15 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration
US6550472B2 (en) 2001-03-16 2003-04-22 Aerogen, Inc. Devices and methods for nebulizing fluids using flow directors
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6511050B2 (en) 2001-05-02 2003-01-28 Dynamo Aviation, Inc. Humidifier
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
JP2003074919A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Sunbow Precision Co Ltd 複合式加湿器
US20050123509A1 (en) * 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
US20030203930A1 (en) 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US7182961B2 (en) 2001-11-20 2007-02-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
JP4124734B2 (ja) 2001-11-26 2008-07-23 アスビオファーマ株式会社 経鼻吸収用医薬組成物
US6851626B2 (en) 2002-01-07 2005-02-08 Aerogen, Inc. Methods and devices for nebulizing fluids
GB2384198B (en) 2002-01-18 2005-03-02 Profile Drug Delivery Ltd Nebulizer metering
GB0217199D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20030232019A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable formulations for sustained release
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US7879358B2 (en) 2002-03-20 2011-02-01 Alkermes, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
GB0209782D0 (en) 2002-04-29 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050220720A1 (en) 2002-05-02 2005-10-06 David Edwards Formulations limiting spread of pulmonary infections
AU2003239433A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof
EP3308772B8 (en) * 2002-06-28 2021-03-17 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable epinephrine
US6916001B2 (en) * 2002-07-10 2005-07-12 Lowell Thomas Pugh, Jr. Concrete form apparatus and method for assembly thereof
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US7112572B2 (en) 2002-09-09 2006-09-26 Trigen Limited Multivalent metal salts of boronic acids
EP1556018A1 (en) 2002-09-30 2005-07-27 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
JP5348651B2 (ja) 2002-11-22 2013-11-20 ネクスバイオ，インク． 広域抗ウイルス治療および予防薬
US7534781B2 (en) 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
CN1194062C (zh) 2003-04-04 2005-03-23 王泽斌 一种融雪融冰组合物及其制备方法和应用
BRPI0409867A (pt) 2003-05-01 2006-05-16 Innogene Kalbiotech Pte Ltd composição farmacêutica contendo lactato e usos da mesma
WO2004103478A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Collins James F Ophthalmic drug delivery system
US7195179B2 (en) 2003-06-01 2007-03-27 Piezo Technologies Piezoelectric mist generation device
JP2009514779A (ja) 2003-07-11 2009-04-09 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
GB0324918D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0324897D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
KR20050056622A (ko) 2003-12-10 2005-06-16 주식회사 대우일렉트로닉스 플레쉬롬 다운로드 장치
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
JP2007522246A (ja) * 2004-02-12 2007-08-09 ネクター セラピューティクス インターロイキン−１３拮抗剤粉末剤、スプレードライ粒子、及び方法
US20050207983A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
SE528121C2 (sv) 2004-03-29 2006-09-05 Mederio Ag Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI
WO2005094869A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Malcolm King Compositions and methods for improved mucus function
JP2007530664A (ja) 2004-03-30 2007-11-01 ペインセプター ファーマ コーポレーション ゲートイオンチャンネルを調節するための組成物及び方法
US20050281740A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
DE602005011802D1 (de) 2004-06-29 2009-01-29 Jado Technologies Gmbh Afts
DE102004031863B3 (de) 2004-07-01 2006-03-09 Airbus Deutschland Gmbh Vorrichtung zur Fixierung von insbesondere flächenhaften Werkstücken mit einer Anlagefläche
BRPI0513866A (pt) 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US20070259856A1 (en) 2004-09-07 2007-11-08 Sanjay Kumar Method for Activating Trpv4 Channel Receptors by Agonists
US20060073173A1 (en) 2004-10-04 2006-04-06 Maria Banach Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US8627821B2 (en) 2005-01-10 2014-01-14 Pulmatrix, Inc. Method and device for decreasing contamination
WO2006084131A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Furin inhibitors and alpha-defensins for the treatment or prevention of papillomavirus infection
KR20070104657A (ko) 2005-02-10 2007-10-26 보르그워너 인코퍼레이티드 듀얼 클러치 트랜스미션 메카니즘을 위한 동력 전달 구성
WO2006102438A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Ihc Intellectual Asset Management, Llc Methods and compositions for irrigation of mucosal tissues
US20060229366A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
EP1888257A1 (en) 2005-05-05 2008-02-20 Pulmatrix, Inc. Ultrasonic aerosol generator
PT1901749T (pt) 2005-05-18 2016-11-04 Raptor Pharmaceuticals Inc Fluoroquinolonas aerossolizadas e suas utilizações
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EA016072B1 (ru) * 2005-05-18 2012-01-30 Палметрикс Инк. Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
AU2006308914A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions and methods for identifying modulators of TRPV2
GB0523576D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
US20070202051A1 (en) 2006-02-10 2007-08-30 Pari Gmbh Aerosols for sinunasal drug delivery
WO2007126871A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2008025560A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
US20080063722A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
WO2008065666A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Uses of incensole, incensole acetate and derivatives thereof
US8501255B2 (en) 2006-12-14 2013-08-06 Purac Biochem B.V. Particulate composition comprising calcium lactate and calcium citrate microparticles
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
EP2011495A1 (en) 2007-07-03 2009-01-07 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of piperine and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
WO2009037503A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases
GB0719518D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Therapeutics Ltd E Therapy
EP2050437A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.
KR101598558B1 (ko) 2007-12-05 2016-02-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DK2252275T3 (en) 2008-02-13 2018-03-05 Univ Texas CREATED NON-OPEN FLOCKS OF ANISOTROPIC PARTICLES FOR IMPROVED TRANSPORT INTO THE Lungs
EP2098219A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 PARI Pharma GmbH Macrolide compositions having improved taste and stability
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
MX2010012452A (es) 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
EP2323640A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Methods and compositions for treating neuronal damage and modulating transient receptor potential channels
GB0818476D0 (en) 2008-10-09 2008-11-12 Vectura Delivery Device Ltd Inhaler
AU2010229730A1 (en) 2009-03-26 2011-10-06 Pulmatrix, Inc. Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
EP3184099A1 (en) * 2009-03-26 2017-06-28 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
CA2754677A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
AU2010229724B2 (en) 2009-03-26 2014-07-17 Pulmatrix, Inc. Pharmaceutical formulations and methods for treating respiratory tract infections
US20120070417A1 (en) 2009-03-26 2012-03-22 Pulmatrix, Inc. Anti-influenza formulations and methods
EP3485881B1 (en) 2009-07-10 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US9061352B2 (en) * 2010-08-30 2015-06-23 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
WO2012044736A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
PT106094A (pt) 2012-01-13 2013-07-15 Hovione Farmaciencia S A Administração por inalação de formulações com dose elevada
US9216527B2 (en) 2012-02-09 2015-12-22 G & W Electric Company Solid-dielectric switch including a molded viewing window
NZ629722A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Pulmatrix Operating Co Inc Inhalable dry powders
BR112019007459A2 (pt) * 2016-10-14 2019-07-16 Pulmatrix Operating Company, Inc pós secos antifúngicos

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