KR100386392B1 - 아졸유도체및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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마사키 요코타
히로아키 아카네
야스히토 아라키다
야스오 이소무라
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 로이코트리엔 길항작용 및 트롬복산 A2길항작용을 가지고 알레르기성 질환, 허혈성 심장질환 또는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용한 화학식 I의 아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00201
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소원자, 사이클로알킬기 등이거나, R1과 R2는 환
Figure pct00202
과 함께 식
Figure pct00203
의 축합환을 형성할 수 있으며 이들 축합환은 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아미노기 등으로 치환될 수 있고,
R3, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며 수소원자, 아미노기 등이고,
R4는 시아노기, 테트라졸릴기, 식 -COOR9의 기 등이고,
R5는 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
D는 치환될 수 있는 저급 알킬렌기이고,
X 및 Z는 동일하거나 상이하며 산소원자(O) 또는 황원자(S)이고,
Y는 질소원자(-N=) 또는 메틴기(-CH=)이고,
A는 식 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B-의 기이고,
B는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이고,
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

아졸 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
종래부터 천식에 관해 다양한 증상이 열거되어 있으며, 소화불량성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 천식, 기관지 천식, 세균성 천식, 심장 천식 등이 있다. 특히, 상기한 증상 중에서도 기관지 천식에 많은 환자가 존재하므로, 예방과 치료를 위한 약제 또는 방법의 연구가 진행되고 있다. 항기관지 천식 약제의 작용 메카니즘은 기관지 확장 또는 항염증의 두 가지 면에서 고찰되고 있으며, 현재까지 다수의 치료제와 예방제가 개발되어 있다. 기관지 확장제로서, β2자극제, 메틸크산틴 및 항콜린제를 들 수 있으며, 또한 항염증 약제로서 스테로이드, 매개체 억제제를 들 수 있다. 그러나, 현재의 항천식 약제는 기관지 확장제의 부작용이 강하며, 항염증 약제의 치료 및 예방 효과의 유효성이 기타 약제와 비교하여 낮다는 결점이 있으므로, 양쪽의 결점을 보충하는 양호한 천식 예방 및 치료제의 개발이 요망되고있다.
최근에 항염증 약제 중에서, 매개체 억제제, 예를 들면, PAF 길항제, 트롬복산 A2(TXA2) 길항/합성 억제제 및 루코트리엔(LT) 길항제가 천식에 대해 적용되고 있으며, 이의 유효성이 확인되어 있다. 그러나, 이들 약제 단독으로는 천식의 치료효과(약제의 유효율이 중위 이상 개선)가 각각 약 50% 전후라고 보고되어 있으며[참조: Igakuno Ayumi168(4), 295(1994) 및 Igakuno Ayumi 164(4), 225(1993)], 천식 환자 각각에서 주요한 역할을 하고 있는 매개체가 상이하므로, 효능이 불충분하다는 것이 지적되고 있다.
최근에 복수의 매개체를 억제할 수 있는 화합물도 몇 가지 보고되어 있지만[예: 일본국 공개특허공보 제(평)4-154766호], 경구 흡수성의 측면에서 충분하다고 할 수 없으므로, 복수의 매개체를 균형을 잡아 억제하는 동시에 경구 흡수성이 우수한 임상적으로 유효한 약제의 제조가 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명은 둘 이상의 매개체를 균형을 잡아 억제할 수 있는 화합물(이하, 다양한 종류의 매개체 억제 약제라고 한다) 및 당해 화합물로 이루어진 의약의 제공을 목적으로 한다. 본 발명자들은 다양한 종류의 매개체 억제 약제가 천식 등의 알레르기 질환에 효과적인 약제로 될 수 있다고 생각하며, 특히 TXA2길항작용과 LT 길항작용을 둘 다 갖는 경우에 항천식 약제로서 양호한 효과를 기대할 수 있다고 예상하며, 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 종래의 화합물과 구조를 달리하는 하기 화학식 I의 단일환 또는 축합환계의 아졸환을 가짐을 특징으로 하는 유도체 또는 이의 염이 상기한 두 가지 작용을 균형을 잡아 아울러 가지며, 또한 경구 흡수성이 양호함을 밝혀내고, 다양한 종류의 매개체 억제 약제로서 광범위하게 효과적인 항천식 약제로 될 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 아졸 유도체, 이의 염 및 이들 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 바람직하게는 루코트리엔과 트롬복산 A2길항제에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 사이클로알킬기, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1과 R2는 환
Figure pct00002
과 함께 식
Figure pct00003
의 축합환을 형성할 수 있으며, 이들 축합환은 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수 있고,
R3, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기이고,
R4는 시아노기, 테트라졸릴기, 화학식 -COOR9의 기 또는 화학식 -E-NH-F-R10의 기(여기서, R9는 수소원자 또는 에스테르 잔기이며, E는 단일 결합 또는 카보닐 기이며, F는 단일 결합 또는 저급 알킬렌기이고, R10은 수소원자, 카바모일기, 모노 또는 디저급 알킬카바모일기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴카보닐기, 저급 알카노일기 또는 저급 알킬설포닐기이거나, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴설포닐기이다)이고,
R5는 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
D는 치환될 수 있는 저급 알킬렌기이고,
X 및 Z는 동일하거나 상이하며, 산소원자(O) 또는 황원자(S)이고,
Y는 질소원자(-N=) 또는 메틴기(-CH=)이고,
A는 식 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B-의 기이고,
B는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물중에서 바람직한 화합물은,
(a) R4가 (1)테트라졸릴기, (2) 화학식 -COOR9의 기(여기서, R9는 수소원자 또는 에스테르 잔기이다) 또는 (3)화학식 -E-NH-F-R10의 기(여기서, E는 단일 결합 또는 카보닐기이며, F는 단일 결합 또는 저급 알킬렌기이며, R10은 수소원자, 카바 모일기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 저급 알카노일기 또는 저급 알킬설포닐기 이거나, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴설포닐기이다)인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물,
(b) X가 황원자인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물,
(c) Y가 메틴기(-CH=)인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 또는
(d) R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 사이클로알킬기, 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이거나, R1과 R2가 환
Figure pct00004
과 함께 식
Figure pct00005
의 축합환을 형성할 수 있으며, 이들 축합환은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수 있고, D가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬렌기이며, A가 식 -B-O-, 식 -S-B-, 식 -B-S- 또는 식 -B-(여기서, B는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이다)인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 사이클로알킬기, 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이고, R3, R6및 R7이 각각 수소원자이고, R8이 할로겐 원자이고, R5가 수소원자이고, D가 메틸렌기이고, X가 황원자이고, Y가 메틴기(-CH=)이고, Z가 산소원자이고, A가 식 -CH2O-의 기이고, n이 2인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 것으로 이루어진 의약 조성물, 특히 루코트리엔 및 트롬복산 A2의 양쪽 길항제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I이 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 중간체로서 유용한 하기 화학식 IVc의 2-하이드록시아닐린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 화학식 IIIa의 벤조산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 IIIa]
Figure pct00006
[화학식 IVc]
Figure pct00007
상기식에서,
R1a및 R2a는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 사이클로알킬기, 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이거나, R1a와 R2a는 환
Figure pct00008
과 함께 식
Figure pct00009
의 축합환을 형성할 수 있으며, 이들 축합환은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환될 수 있고,
R3은 수소원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이고,
R6a및 R7a는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 할로겐 원자이고,
Ra는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
본 발명 화합물을 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
본 명세서의 화학식의 정의에서 특별히 단정하지 않는한, 「저급」이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, 본 명세서에서 「저급 알킬기」로서 구체적으로 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
본 명세서 내의 「치환될 수 있는 저급 알킬기」에서 치환기는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 일반적인 치환기이며, 구체적으로 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소원자, 브롬원자, 불소원자 등), 수산기, 저급 알콕시기(예: 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기 등), 아릴옥시기(예: 나프틸옥시기, 페녹시기 등), 아르알킬옥시기(예: 벤질옥시기, 펜에틸옥시기 등), 머캅토기, 저급 알킬티오기(예: 메틸티오기, 에틸티오기 등), 아릴티오기(예: 페닐티오기, 나프틸티오기 등), 아르알킬티오기(예: 벤질티오기, 펜에틸티오기 등), 아미노기, 저급 알킬기로 치환된 일치환 또는 이치환된 아미노기(예: 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등), 저급 알콕시카보닐기(예: 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 등), 저급 아실기(예: 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 벤조일기 등), 아실옥시기(예: 아세톡시기, 프로피오닐옥시기 등), 카복실기, 카바모일기 및 치환될 수 있는 아릴기 등을 들 수 있으며, 저급 알킬기의 수소원자 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개가 이들 기로 임의로 치환될 수 있다.
「사이클로알킬기」로서 탄소수 3 내지 8의 포화 탄화수소환기를 들 수 있으며, 구체적으로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기를 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기가 바람직하다.
「아릴기」는 탄화수소환 아릴기를 의미하고, 구체적으로 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
「치환될 수 있는 아릴기」 의 치환기로서, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기 등이 있다.
「할로겐 원자」로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다.
또한, 「저급 알콕시기」로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시(아밀옥시)기, 이소펜틸옥시기, 3급-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「에스테르 잔기」로서는, 저급 알킬기, 아르알킬기(벤질기, 펜에틸기, 1-나프틸메틸기 등) 등의 에스테르 잔기, 또는 생체 내에서 대사작용으로 가수분해되는 에스테르 잔기, 예를 들면, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기(아세틸옥시메틸기, 아세틸옥시에틸기, 3급-부타노일옥시메틸기 등), 저급 알케노일 저급 알킬기(비닐카보닐메틸기, 비닐카보닐에틸기 등), 사이클로알킬카보닐옥시 저급 알킬기(사이클로프로필카보닐옥시메틸기, 사이클로부틸카보닐옥시기, 사이클로펜틸카보닐옥시메틸기 등), 저급 알케노일옥시 저급 알킬기(비닐카보닐옥시메틸기, 비닐카보닐옥시에틸기 등), 저급 알콕시 저급 알킬기(메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기 등), 저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알킬기(메톡시메톡시메틸기 등), 저급 알콕시 카보닐옥시 저급 알킬기(메톡시카보닐옥시메틸기, 에톡시카보닐메틸기, 3급-부톡시 카보닐옥시메틸기 등), 벤조일옥시 저급 알킬기(벤조일옥시메틸기, 벤조일옥시에틸기 등), 2-옥소테트라하이드로푸란-5-일기, 2-옥소-5-저급 알킬-1,3-디옥소렌-4-일메틸기
Figure pct00010
(여기서, 「저급 알킬기」는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등이다), 테트라하이드로푸라닐카보닐옥시 메틸기, 프탈리딜기 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 저급 알킬기, 아르알킬기, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, 프탈리딜기, 2-옥소-5-저급 알킬-1,3-디옥소렌-4-일메틸기 및 저급 알콕시카보닐옥시 저급 알킬기이다. 이 중에서도 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등의 저급 알킬기가 특히 바람직하다.
「저급 알킬렌기」로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기가 있으며, 구체적으로 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기
Figure pct00011
, 트리에틸렌기, 프로필렌기
Figure pct00012
, 디메틸메틸렌기,
Figure pct00013
, 테트라메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 3-메틸트리메틸렌기, 1-에틸에틸렌기
Figure pct00014
, 2-에틸에틸렌기
Figure pct00015
, 2,2-디메틸에틸렌기
Figure pct00016
, 1,1-디메틸에틸렌기
Figure pct00017
, 에틸메틸메틸렌기
Figure pct00018
, 펜타메틸렌기, 1-메틸테트라메틸렌기, 2-메틸테트라메틸렌기, 3-메틸테트라메틸렌기, 4-메틸테트라메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기, 3,3-디메틸트리메틸렌기, 1,3-디메틸트리메틸렌기, 2,3-디메틸트리메틸렌기, 1,2-디메틸트리메틸렌기, 1,1,2-트리메틸에틸렌기, 디에틸메틸렌기, 헥사메틸렌기, 1-메틸펜타메틸렌기, 1,1-디메틸테트라메틸렌기, 2,2-디메틸테트라메틸렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기인 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 메틸메틸렌기 및 디메틸메틸렌기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌기이다.
R10의 「모노- 또는 디-저급 알킬카바모일기」는 카바모일기 내의 수소원자1 내지 2개가 저급 알킬기로 치환된 기를 의미하고, 바람직하게는 메틸카바모일기, 에틸카바모일기, 프로필카바모일기, 이소프로필카바모일기, 디메틸카바모일기 및 디에틸카바모일기와 같은 모노 또는 디-C1-4알킬카바모일기이다.
「저급 알콕시카보닐기」는 카보닐기에 저급 알콕시가 결합된 기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, 부톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 2급-부톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 펜틸옥시카보닐기, 이소펜틸옥시카보닐기, 네오펜틸옥시카보닐기, 3급-펜틸옥시카보닐기 및 헥실옥시카보닐기를 들 수 있다.
「저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴카보닐기」의 아릴카보닐기는 탄화수소 환 아릴카보닐기를 의미하고, 구체적으로 벤조일기 및 나프틸기를 들 수 있다.
이들 아릴카보닐기는 저급 알킬기로 치환될 수 있으며, 이러한 경우 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환되는 것이 바람직하며, 2-메틸벤조일기, 3-메틸벤조일기, 4-메틸벤조일기, 2-에틸벤조일기, 3-에틸벤조일기, 4-에틸벤조일기, 1-나프토일기, 2-나프토일기 등을 들 수 있다.
「저급 알카노일기」는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등이다. 바람직하게는, 포르밀기, 아세틸기 및 프로피오닐기이다.
「저급 알킬설포닐기」는 저급 알킬기에 설포닐기가 결합된 기를 의미하고, 구체적으로 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, 부틸설포닐기, 펜틸설포닐기, 헥실설포닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐기이다.
「저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴설포닐기」내의 아릴설포닐기는 탄화수소환 아릴설포닐기를 의미하고, 구체적으로 페닐설포닐기 및 나프틸설포닐기이다. 이들 아릴설포닐기는 저급 알킬기로 치환될 수 있다. 이러한 경우, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환되는 것이 바람직하며, 예를 들면, 2-메틸페닐설포닐기, 3-메틸페닐설포닐기, 4-메틸페닐설포닐기, 2-에틸페닐설포닐기, 3-에틸페닐설포닐기, 4-에틸페닐설포닐기, 2-프로필페닐설포닐기, 3-프로필페닐설포닐기 및 4-프로필페닐설포닐기를 들 수 있다.
D에서의 「치환될 수 있는 저급 알킬렌기」의 저급 알킬렌기는 상기와 같으며, 이의 치환기로서 할로겐 원자, 수산기 또는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
B에서의「저급 알킬렌기」는 상기와 같으며, 「저급 알케닐렌기」로서 비닐렌기, 프로페닐렌기 (-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-) , 부테닐렌기 (-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물의 염은 본 발명에 포함되며, 이러한 염으로서 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산이나 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산 등의 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등이거나 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산 등의 유기 염기성 염 또는 암모늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 치환기의 종류에 따라 부제 탄소, 이중 결합 등을 갖는 경우도 있으므로, 이들 존재에 기초하여 광학 이성체나 기하 이성체 등의 입체 이성체가 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명에는 이들 입체 이성체의 단리된 것 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 수화물, 각종 용매화물이나 결정 다형도 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기의 방법으로 합성될 수 있다.
제1 제조방법
Figure pct00019
상기식에서,
P1은 할로겐 원자 또는 유기 설폰산 잔기이고,
P2는 수산기, 할로겐 원자 또는 유기 설폰산 잔기이고,
R3a는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 시아노기, 니트로기, 보호된 수산기 또는 보호된 아미노기이고,
R9a는 에스테르 잔기이다.
제1 제조방법의 제1 공정은 화학식 III의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 화학식 IV의 아민 또는 이의 염을 통상적인 방법에 의해 아미드화하여, 화학식 V의 화합물을 수득하는 공정이다.
여기서, R3a는 아미노기의 보호기로서, 예를 들면, p-니트로벤질기, 벤질기, 벤즈하이드릴기 또는 p-니트로벤질옥시카보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 수산기의 보호기로서, 예를 들면, 벤질옥시기 등의 아릴메톡시기, 벤조일옥시기 또는 저급 알카노일옥시기 등의 아실옥시기 및 트리알킬실릴기 등을 들 수 있다.
화합물(III)의 반응성 유도체로서, 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 산 할라이드; 산 아지드; 1-하이드록시벤조트리아졸이나 N-하이드록시석신이미드 등과의 활성 에스테르; 대칭형 산 무수물; 알킬탄산, p-톨루엔설폰산 등과의 혼합 무수물 등을 들 수 있다.
화합물(III)을 유리 카복실산으로서 반응시킬 때, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸 등의 축합제의 존재하에 반응시키는 것이 유리하다.
반응 화합물(III) 또는 이의 반응성 유도체와 화합물(IV)을 거의 동몰 또는 한쪽을 과잉량으로 사용하여, 반응에 불활성인 유기 용매, 예를 들면, 피리딘, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등의 용매 속에서 사용하여 반응을 실시한다.
반응성 유도체의 종류에 따라서는 반응시킬 때, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 염기를 첨가하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 관점에서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수 있다.
또한, 용매의 종류에 따라, 예를 들면, DMF 등의 극성이 높은 용매를 사용하는 경우에 미리 반응액 속에 동량 이상의 N-하이드록시석신이미드나 N-하이드록시 벤조트리아졸 등을 가함으로써 반응을 원활하게 진행시킬 수 있다.
반응 온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 상이하며, 적절하게 결정된다.
제2 공정은 제1 공정에서 수득된 아미드 화합물(V)을 화학식 VI의 할로겐화 알킬 화합물 등으로 통상적인 방법에 의해 에테르화하여, 본 발명 화합물(Ia)을 수득하는 공정이다.
에테르화는 화합물(V)과 할로겐화물(또는 설포네이트)(VI)을 염기의 존재하에 치환반응시킴으로써 실시된다.
여기서, P1또는 P2의 할로겐 원자로서 요오드 원자, 브롬 원자, 염소원자,불소원자 등을 들 수 있으며, 유기 설포네이트 잔기로서 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기 등의 알킬설포닐옥시기나 벤젠설포닐옥시기, 톨루엔(특히, p-톨루엔) 설포닐옥시기 등의 아릴설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
화합물(VI)로서 할라이드를 사용하는 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 반응에 불활성인 유기 용매나 물 또는 이들의 혼합 용매 속에서 화합물(V)과 화합물(VI)을 거의 동몰이나 한쪽을 과잉몰로 사용하여, 실온 내지 가열하 또는 가열 환류 온도 하에 실시하는 것이 유리하다.
반응시킬 때에 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아민 등의 2급 또는 3급 염기나 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, n-부틸 리튬, 칼륨-t-부톡사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 첨가하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 관점에서 유리한 경우가 있다.
화합물(VI)로서 설포네이트를 사용하는 반응은 상기된 반응에 불활성인 용매 속에 상기와 동일한 사용량으로 냉각하 또는 실온하에 실시하는 것이 적절하다.
제3 공정은 제2 공정에서 수득된 본 발명 화합물(Ia)의 에스테르 잔기를 가수분해함으로써 본 발명 화합물(Ib)을 수득하는 공정이다.
당해 반응에서 탄산나트륨, 수산화나트륨 등의 염기 또는 트리플루오로아세트산, 염산 등의 산의 존재하에 가수분해하는 통상적인 방법을 적용할 수 있으며,실온 내지 100℃의 온도 조건에서 실시하는 것이 적절하다.
제4 공정은 카복실산인 본 발명 화합물(Ib)을 에스테르화함으로써, 본 발명 화합물(Ia)을 제조하는 공정이다. 당해 공정은 알콜 또는 이의 할라이드, 설페이트, 디아조 화합물 등의 에스테르화제를 사용하는 통상적인 에스테르화 반응에 따라 수행되며, 보호, 탈보호, 가수분해 또는 환원 등의 필요성을 포함하여, 당업자가 용이하게 이해할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 내의 설피닐 또는 설포닐 화합물은 상응하는 설파이드 또는 설피닐 화합물을 통상적인 방법으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
제2 제조방법
Figure pct00020
상기식에서,
R은 저급 알킬기 또는 아릴기이다(이후, 동일하게 적용됨).
제2 제조방법은 (i) 화학식 V의 화합물에 화학식 VIII의 시아노 화합물을 반응시킨 다음, (ii) 화학식 IX의 트리알킬 주석 아지드, 트리아릴 주석 아지드 또는 나트륨 아지드를 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ic)을 수득하는 제조방법이다.
(i)의 시아노 화합물을 사용할 때, 용매로서 제1 제조방법의 제1 공정에 기재된 반응 불활성의 용매를 들 수 있으며, 반응 조건도 동일하다.
(ii)의 반응에 대해, 트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴 주석 아지드의 존재하에 벤젠 또는 톨루엔 등의 불활성 용매 속에서 실온 내지 환류 조건하에 수일 내지 수시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또한, 디메틸포름아미드 속에서 나트륨 아지드 및 염화암모늄의 존재하에 실온 내지 환류 조건하에 수시간 내지 수일 동안 교반함으로써 합성할 수 있다.
제3 제조방법
Figure pct00021
제3 제조방법은 본 발명 화합물(Id)을 암모니아(X)와 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ie)을 수득하는 제조방법이다.
본 발명 화합물(Ie)은 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 2-프로판올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 피리딘 등과 같은 반응에 불활성인 유기 용매나 물 또는 이들의 혼합 용매 속에서 화합물(Id)과 화합물(X)을 동몰 또는 한쪽을 과잉몰로 사용하여 빙냉하 또는 실온하로부터 빙냉 또는 가열 환류하에 반응시킴으로써 제조된다.
별도의 방법으로서, 본 발명 화합물(Ie)은 화합물(Ib)을 사용하여 제1 제조 방법의 제1 공정과 동일한 일반적 아미드화 반응으로 합성할 수 있거나 화합물(V)과 화학식 P1-D-CONH2의 화합물[여기서, P1은 할로겐 원자(염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자) 또는 유기 설폰산 잔기이다]로부터 제1 제조방법의 제2 공정과 동일하게 하여 합성할 수 있다.
제4 제조방법
Figure pct00022
상기식에서,
R12는 아미노기로부터 유도할 수 있는 기이다(이후, 동일하게 적용됨).
제4 제조방법은 화학식 IVa의 페놀 유도체를 에테르화한 다음, 환원시켜 수득된 아민 또는 이의 염(IVb)을 화합물(III)로 아미드화하고, 아미노기로 변환, N-알킬화, N-아실화 및 N-알킬설포닐화를 실시함으로써, 본 발명 화합물(If) 및 화합물(Ig)을 수득하는 제조방법이다.
제1 공정은 화학식 IVa의 페놀 유도체를 (i) 화합물(XI)을 사용하여 에테르화하고, (ii) 니트로기를 환원시켜 화학식 IVb의 아민 유도체를 수득하는 공정이다.
여기서, 아미노기로 유도할 수 있는 R12의 기로서 프탈이미드기 등을 들 수 있다.
(i)의 에테르화는 P2가 할로겐 원자 또는 유기 설포네이트 잔기인 경우, 제1 제조방법의 제2 공정과 동일하게 실시될 수 있다.
P2가 수산기인 경우, 화학식 R3P의 인 화합물 및 화학식 R13OCO-N=N-COOR13(여기서, R은 저급 알킬기 또는 아릴기이고, R13은 저급 알킬기이다)의 화합물의 존재 하에 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등의 용매 속에서 빙냉하 내지 가열 환류 온도하에 반응을 실시할 수 있다.
(ii)의 니트로기의 환원은 통상적인 방법에 따라 실시될 수 있다.
제2 공정은 아민 화합물(IVb)을 화합물(III)로 아미드화함으로써 화합물(XII)을 수득하는 공정이며, 제1 제조방법의 제1 공정과 동일하게 실시할 수 있다.
제3 공정은 화합물(XII)을 하이드라진, 페닐하이드라진, 저급 알킬아민 화합물 등과 반응시켜 아미노기 유도성 기로부터 아미노기를 유도함으로써 본 발명 화합물(If)을 수득하는 공정이다. 당해 반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 에테르, N,N-디에틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 반응에 불활성인 유기 용매 속에서 화합물(XII)과 하이드라진, 페닐하이드라진, 저급 알킬아민 등을 동몰 또는 한쪽을 약간 과잉 몰로 사용하여 빙냉하 내지 환류 온도하에 실시할 수 있다.
제4 공정은 화합물(If)을 통상적인 방법의 N-알킬화, 아실화 또는 설포닐화시켜, 본 발명 화합물(Ig)을 제조하는 공정이다. 당해 공정은 상기한 화합물(Ie)에 적용될 수 있다.
제5 제조방법
Figure pct00023
제5 제조방법은 화합물(V)을 화합물(XIII)과 반응시켜 본 발명 화합물(Ih)을 수득하는 제조방법이다.
당해 제조방법의 반응은 제1 제조방법의 제2 공정과 동일하게 실시될 수 있다.
별도의 방법으로서, 본 발명 화합물(Ih)은 본 발명 화합물(Ib)을 사용하여 제1 제조방법의 제1 공정의 일반적인 아미드화 반응으로도 합성할 수 있다.
제6 제조방법
Figure pct00024
상기식에서,
R10a는 R10에서 수소원자 이외의 기이다.
제6 제조방법은 본 발명 화합물(Ib) 또는 이의 반응성 유도체를 아민 화합물(XIV)과 반응시켜 본 발명 화합물(Ii)을 수득하는 제조방법이다.
반응은 제1 제조방법의 제1 공정과 동일하게 실시될 수 있다.
제7 제조방법
Figure pct00025
제7 제조방법은 본 발명 화합물(Ib) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물(XV)의 설폰아미드 유도체 등과 반응시켜, 본 발명 화합물(Ij)을 수득하는 제조방법이다.
당해 반응은 화합물(Ib) 또는 이의 반응성 유도체와 화합물(XV)을 빙냉하 또는 실온하 내지 가열 환류 온도에서 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기나 수산화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에, 경우에 따라 적당한 탈수제[예: 디사이클로카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 이의 염화수소염이나 브롬화수소염]를 가함으로써, 동몰로 사용하거나 한쪽을 약간 과잉몰로 사용하여 실시된다.
용매로서, 피리딘, THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, DMF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등과 같이 반응에 불활성인 유기 용매를 사용할 수 있다.
제8 제조방법
Figure pct00026
제8 제조방법은 카보닐기를 갖는 화합물(Il)로부터 티오카보닐기를 갖는 화합물(Im)을 수득하는 제조방법이다. 당해 반응은 화합물(Il)을 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 불활성 용매 속에서 실온 내지 가열 환류 온도하에 반응에 상응하는 양의 오황화이인 또는 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 등의 인 화합물과 반응시킴으로써 실시된다. 반응시킬 때, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 첨가하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 관점에서 유리한 경우가 있다.
제9 제조방법
Figure pct00027
상기식에서,
R5a는 저급 알킬기이다.
제9 제조방법은 화합물(In)을 N-알킬화 반응에 적용시켜, 화합물(Io)을 수득하는 제조방법이다.
당해 반응은 아미드 화합물(In)과 반응에 상응하는 양의 알킬화제(예: 할로게노알칸)를 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 DMF, 디메틸 설폭사이드, 벤젠 등과 같은 반응에 불활성인 용매 속에서 실온 내지 가온하에 교반하면서 실시된다.
제10 제조방법
또한, 본 발명 화합물을 제조하는 경우, 상기한 각 제조법에 기재된 방법 이외에 당업자에게 공지된 변형된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 제1 제조방법에서 원료 화합물(IV)과 화학식 D-R4의 기가 유도될 수 있는 화합물을 제1 제조방법의 제2 공정과 같이 반응시켜 화합물(IV)의 유도체를 수득한 다음, 화합물(III)의 유도체와 아미드화 반응을 실시하고, 필요에 따라 상기와 같이 가수분해 및 환원 등으로 보호기를 제거하는 변형된 방법으로 본 발명 화합물의 다른 목적 화합물을 유도할 수 있다.
보호기의 제거
상기한 각 제조방법에서 수득한 본 발명 화합물(Ia), 화합물(Ib), 화합물(Ic), 화합물(Id), 화합물(Ie), 화합물(If), 화합물(Ig), 화합물(Ih), 화합물(Ii), 화합물(Ij)에서 R3a가 보호된 수산기 또는 보호된 아미노기인 경우, 필요에 따라 보호기를 제거한다.
수산기 보호기의 제거는 (1) 산 또는 염기의 존재하에 가수분해, (2) 액체 암모니아 환원, (3) 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소를 사용하는 촉매성 환원 또는 (4) 테트라노르말부틸암모늄 플루오라이드 등의 유기 불소 화합물 또는 플루오로화나트륨, 플루오로화칼륨, 플루오로화수소산 등의 무기 불소 화합물을 사용하는 탈실릴화 반응에 따라 실시할 수 있다.
(1)의 가수분해는 탄산나트륨, 수산화나트륨 등의 염기 또는 트리플루오로아세트산, 염산 등의 산의 존재하에 가수분해하는 통상적인 방법에 적용될 수 있으며, 빙냉 내지 100℃의 온도 조건에서 실시하는 것이 적절하다.
(2)의 환원법은 수산기 보호기를 갖는 화합물을 액체 암모니아 속에 가한 다음, 금속성 나트륨을 첨가하여 교반함으로써 실시할 수 있다.
(3)의 환원법은 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소 등의 촉매 존재하에 빙냉하 내지 가온하에 실시할 수 있다.
(4)의 탈실릴화법은 수산기 보호기를 갖는 화합물을 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, DMF, 벤젠 등과 같은 반응에 불활성인 용매 속에서 테트라노르말부틸 암모늄 플루오라이드 등의 유기 불소 화합물 또는 플루오로화나트륨, 플루오로화칼륨, 플루오로화수소산 등의 무기 불소 화합물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
아미노기 보호기의 제거는 (1) 아연 또는 철을 사용하는 환원, (2) 액체 암모니아 환원 또는 (3) 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소를 사용하는 촉매성 환원에 의해 실시될 수 있다.
(1)의 환원법은 아미노기 보호기를 갖는 화합물을 완충액(필요에 따라, 불활성 용매를 첨가한다) 속에 가한 다음, 반응 상응량 또는 과잉량의 아연을 첨가하여 냉각하 내지 가온하에 교반함으로써 실시할 수 있다.
(2)의 환원법은 아미노기 보호기를 갖는 화합물을 액체 암모니아 속에 가한 다음, 금속성 나트륨을 첨가하여 교반함으로써 실시할 수 있다.
(3)의 환원법은 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소와 같은 촉매 존재하에서 빙냉하 내지 가온하에 실시할 수 있다.
상기한 반응의 반응 시간은 원료나 반응 시약 등의 반응 조건에 따라 적절하게 변동되나, 일반적으로 수십분 내지 수십 시간 동안이며, 바람직하게는 수십분 내지 수시간 동안이다.
본 발명 화합물의 제조 원료는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 대표적인 제조방법을 하기에 기재한다.
화합물(IV)의 제조방법
Figure pct00028
상기식에서,
기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(a)을 통상적인 방법에 따라 에스테르화하고, 페놀성 수산기를 메톡시 메틸기로 보호한 다음, 에스테르를 환원시킴으로써 알콜 화합물(d)을 수득한다. 이것을 통상적인 방법을 사용하여 메탄설폰산 에스테르로 전환한 다음, 벤젠티올과 반응시켜 화합물(f)을 수득한다. 필요에 따라, 설파이드 잔기를 산화시킨 다음, 통상적인 방법에 따라 메톡시메틸기를 제거하여 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 화합물(IV)(단, R5는 H이다)을 수득한다.
화합물(III)의 제조방법
(A가 식 -B-O-일 때)
Figure pct00029
상기식에서,
B, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
Rb는 저급 알킬기이다.
화합물(j)을 화합물(i)과 반응시킨 다음, 디티오인산=O,O-디에틸(m)과 반응시켜 화합물(n)을 수득하고, 여기에 브로모케톤(p)을 반응시켜 화합물(IIIb)을 수득한다. 이것을 통상적인 방법으로 가수분해하여 화합물(IIIc)을 수득한다.
기타 화합물(III)은 통상적인 방법의 에테르화 또는 티오에테르화 반응을 이용하여 제조할 수 있다. A가 화학식 -CH=CH-인 화합물은 일본국 공개특허공보 제(소)63-258854호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 이것을 환원시켜 A가 에틸렌 기인 화합물을 수득할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명 화합물은 유리 화합물, 이의 염, 이의 수화물, 에탄올화물 등의 각종 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법의 조염반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
단리 및 정제는 추출, 분별 결정화 및 각종 분획 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시한다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다.
또한, 광학이성체는 적당한 원료 화합물을 선택하거나 라세미 화합물의 라세미 분할법(예: 일반적인 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염으로 유도하고, 광학 분획하는 방법 등)을 이용하여 입체화학적으로 순수한 형태의 이성체로 유도할 수 있다.
하기에 예시되는 화합물은 상기한 제조법, 하기의 실시예 중에 기재된 제조법 및 통상적인 당업자에게 공지된 이들의 변형된 방법을 이용하여 합성될 수 있으며, 특별한 실험을 필요로 하지 않는다.
A1) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[2-(4-메틸-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A2) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[2-(5-에틸-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A3) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(5-페닐-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
A4) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(4-페닐-2-티아졸릴)티오메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A5) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(5-페닐-2-티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]페녹시아세트산
A6) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(5-메틸-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A7) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-프로필-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A8) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(5-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A9) 2-[3-[2-(5-t-부틸-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A10) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(5-사이클로헥실-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A11) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)옥시메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A12) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(5-메틸-2-티아졸릴)옥시메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
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A37) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
A38) 3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메틸티오]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필)-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A39) 2-[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
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A41) 2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트아미드
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A81) 2-[4-[2-(2-벤족사졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A82) 2-[4-[(5-클로로-2-벤족사졸릴)옥시메틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A83) 2-[4-[2-(5-브로모-2-벤족사졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A84) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[2-(4-플루오로-2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A85) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(5-메톡시-2-벤족사졸릴)옥시메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A86) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(6-니트로-2-벤조티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]페녹시아세트산
A87) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[2-[(7-메틸-2-벤족사졸릴)티오메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A88) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-에틸-2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
A89) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(5-시아노-2-벤족사졸릴)옥시메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A90) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(6-하이드록시-2-벤조티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]페녹시아세트산
A91) 2-[3-(7-클로로-2-벤족사졸릴)티오메틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A92) 2-[3-(5-브로모-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
A93) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[4-[(6-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]페녹시아세트산
A94) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[4-[(7-하이드록시-2-벤족사졸릴)티오메틸]벤조일아미노]페녹시아세트산
A95) 5'-[3-(4-브로모페닐설포닐)프로필]-3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A96) 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-플루오로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A97) 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-요오도페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A98) 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-메틸페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A99) 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-5'-[3-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)프로필]벤즈아닐라이드
A100) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴메톡시]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A101) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴메톡시]-2'-(1H-테트리졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A102) 3-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A103) 3-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A104) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴메틸티오]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A105) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴메틸티오]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A106) 3-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴메틸티오]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A107) 3-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴메틸티오]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A108) 3-[4-사이클로부틸-2-티아졸릴메틸티오]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A109) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[2-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴]에틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A110) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[2-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴]에틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A111) 3-[2-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴]에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A112) 3-[2-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴]에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A113) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[2-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴]비닐-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A114) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[2-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴]비닐]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A115) 3-[2-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴]비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A116) 3-[2-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴]비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A117) 3-[2-[4-사이클로부틸-2-티아졸릴]비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A118) 3-[2-[4-3급-부틸-2-티아졸릴]비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A119) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴옥시메틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A120) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴옥시메틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A121) 3-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴옥시메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A122) 3-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴옥시메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A123) 3-[4-사이클로부틸-2-티아졸릴옥시메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A124) 3-[4-3급-부틸-2-티아졸릴옥시메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A125) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-프로필)-2-티아졸릴티오메틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A126) 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[4-(2-메틸프로필)-2-티아졸릴티오메틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A127) 3-[4-사이클로프로필-2-티아졸릴티오메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A128) 3-[4-사이클로펜틸-2-티아졸릴티오메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A129) 3-[4-사이클로부틸-2-티아졸릴티오메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
A130) 3-[4-3급-부틸-2-티아졸릴티오메틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
본 발명은 의약, 특히 루코트리엔(LT) 길항작용과 트롬복산(TX) A2길항작용을 둘 다 가지며, 이들 매개체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 아졸 유도체 또는 이의 염, 당해 유도체로 이루어진 의약 조성물 및 당해 유도체를 제조하는 데 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 TXA2길항작용과 LT 길항작용을 둘 다 가지면서 경구 흡수성이 양호한 약제이다. 따라서, 본 발명 화합물은 TXA2가 관여하는 질환 및 LT가 관여하는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하며, 예를 들면, 알레르기성 질환(예: 기관지 천식, 알레르기성 비염, 두드러기 등), 허혈성 심장과 뇌질환, 혈전증, 협심증, 염증 소화성 궤양 및 간질환의 예방 및 치료제로서 유용하다. 특히, 양쪽 매개체가 관여하는 알레르기성 질환(예: 기관지 천식, 알레르기성 비염, 두드러기 등), 허혈성 심장과 뇌질환 및 혈전증의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명 화합물의 유용성은 하기의 TXA2길항작용과 LT 길항작용 및 경구 투여시의 효과를 제시하는 실험예에 의해 확인되었다.
실험예
(1) U-46619에 기인하는 혈소판 응집에 대한 억제 시험 방법:
체중이 약 800g인 수컷 하틀레이계 기니아 피그의 복부 대정맥에서 3.8% 시트르산나트륨 수용액을 1용적 투입한 플라스틱 주사기에 혈액 9용적을 채취한다.혈액을 270 x g로 10분 동안 원심분리함으로써 혈소판 풍부 혈장(PRP: platelet rich plasma)을 수득하고, 잔류 혈액을 1100 x g로 10분 동안 다시 원심분리하여 혈소판 결핍 혈장(PPP: platelet poor plasma)을 수득한다. PRP를 PPP로 희석하여 혈소판의 수를 50만개/μl로 조절한 다음, TXA2의 안정한 유사체, U-46619(화학명: 9,11-디데옥시-9α,11α-메타노에폭시-프로스타글란딘 F2α)에 의한 혈소판 응집을 본(Bone)과 크로스(Cross)[참조: Journal of Physiology, vol. 168, pp. 178-195, 1963]의 방법에 따라 측정한다.
즉, NBS 헤마트레이서를 사용하여 U-46619(10-6)로 PRP의 광투과도의 변화를 측정한다. 또한, 화합물은 U-46619를 첨가하기 2분 전에 가하고, 대조군에서 U-46619에 의해 최대 광투과도에 대한 억제율로부터 IC50값(50% 억제 농도)을 구한다. 결과를 표 1에 제시한다.
(2) LTD4에 의한 기니아 피그 회장의 수축 억제 시험 방법:
체중이 500 내지 700g인 수컷 하틀레이계 기니아 피그를 두부 타박으로 희생시킨다. 회장을 37℃에서 95% O2+ 5% CO2혼합 가스를 통기시킨 10ml의 타이로드 액을 함유하는 마그누스조(Magnus vessel)내에 1.0g의 장력으로 매단다. 조직에 의해 발생되는 장력은 스레톤 게이지 트랜스듀서(threton gage transducer)를 사용하여 등용적으로 측정한다. LTD4(10-9M)에 대한 회장의 수축 반응을 약물의 비존재 하에 측정한 다음, 각종 농도의 시험 화합물 존재하에 측정한다. 약물의 인큐베이션 시간은 20분으로 한다. 결과를 표 1에 제시한다.
(3) 경구 투여에 의한 U-46619 유발 기니아 피그 기도 저항 상승의 억제 시험 방법:
하틀레이계 수컷 기니아 피그(500 내지 800g)를 우레탄(1.2g/kg, 복막내)으로 마취시킨 다음, 등을 고정하고 기관 캐뉼라를 삽입한다. 갈라민(1mg/kg, 정맥내)으로 자발 호흡을 정지시키고, 60스트로크/min, 용적 1ml/100g 체중/사이클의 비율로 인공 호흡을 실시한다. U-46619(3μg/kg)를 총 경정맥 내에 투여하고 상승하는 기도 저항을 호흡 기능 측정 장치[모델 6, 제조원: 벅스코 일렉트로닉스 인코포레이티드(Buxco Electronics Inc.)]로 측정한다. 또한, 약물은 U-46619 투여 1시간 전에 디메틸 설폭사이드 용액으로 하거나 메틸 셀룰로즈 현탁액으로 하여 경구 투여한다.
결과는 약물 10mg/kg 투여시의 기도 저항의 억제율로 하여 구한다. 대표적인 화합물의 결과를 표 2에 제시한다.
(4) 경구 투여에 의한 LTD4유발 혈관 투과성 항진의 억제 시험
실험 전날에 등 부분의 털을 깎은 하틀레이계 수컷 기니아 피그에 1% 에반스블루 수용액(1ml/동물)을 정맥내 투여한다. 2분 후에 기니아 피그의 등부분 가죽 속에 LTD4(5ng/부위)를 투여하고, 30분 후에 단두 치사시킨다. LTD4가죽 속 투여 부위의 피부를 회수하고, 가죽 속으로 누출시킨 색소를 추출한다. 620nm 흡광도 측정으로 누출 색소량을 산출하여 혈관 투과성의 지표로 한다. 피시험 약제를 LTD4가죽 속 투여 1시간 전에 디메틸 설폭사이드 용액으로서 경구 투여한다. 결과는 약물 10mg/kg 투여시의 억제율로서 구한다. 대표적인 화합물의 결과를 표 2에 제시한다.
(5) 능동 감작 기니아 피그 항원 유발 기도 저항 상승에 대한 억제 시험
하틀레이계 수컷 기니아 피그에 항원으로서 난백 알부민(OA)과 Al(OH)3을 2주 간격으로 3회 복강내 투여하여 능동 감작시킨다. 우레탄 마취 및 인공 호흡하에, 최종 감작의 1 내지 2주 후에 감작된 기니아 피그에 항원(OA)을 정맥내 투여하여 기도 저항을 경시적으로 측정한다. 또한, 항원 투여 10분 전에 갈라민(1mg/kg), 3분 전에 인도메타신(2mg/kg), 2분 전에 메피라민(2mg/kg)과 프로프라놀롤(0.3mg/kg)을 정맥내 투여한다. 피시험 약제를 항원 투여의 1시간 전에 경구 투여한다. 항원 투여 후의 기도 저항의 변화율을 산출하고, 기도 저항 상승에 대한 억제 작용을 지표로 하여 피시험 약제의 효과를 검토한다. 본 시험에서 본 발명 화합물은 기도 저항 상승의 억제 작용이 양호하다.
[표 1]
Figure pct00030
[표 2]
Figure pct00031
비교 화합물: 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤조일아미노]페녹시아세트산(일본국 공개특허공보 제(평)4-154766호 중의 실시예 2의 화합물)
DMSO : 디메틸 설폭사이드 용액으로서 투여
MC : 메틸 셀룰로즈 현탁액으로서 투여
유효 성분으로서 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 함유하는 의약 조성물은 통상적으로 사용되는 제제용의 담체나 부형제, 및 기타 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첩부제 등으로 조제되어 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명 화합물의 사람에 대한 임상 투여량은 환자의 증상, 체중, 나이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되나, 통상적으로 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg이고, 비경구로 0.01 내지 100mg이며, 이것을 1일 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 각종 조건에서 변동되므로, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우가 있다.
본 발명에 따르는 경구 투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산, 알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 셀룰로스 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화 또는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 등의 유용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복시킬 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수, 에틸 알콜을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화 또는 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 및 유탁제가 있다. 수성의 용액제 및 현탁제의 희석제로서, 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제 및 현탁제의 희석제로서, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성유, 에틸 알콜과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예: 락토스), 가용화 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물로 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 용해성이 낮은 경우에는, 가용화 처리를 실시할 수 있다. 가용화 처리로서 의약 제제에 적용될 수 있는 공지된 방법, 예를 들면, 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜류, 자당 지방산 에스테르류 등)를 첨가하는 방법, 약제와 가용화제, 예를 들면, 고분자(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등의 수용성 고분자 또는 카복시메틸에틸셀룰로스(CMEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체[Eudragit L, S, 상품명; 제조원: 롬 앤드 하스 코포레이션(Rohm & Haas Co.)] 등의 장용성 고분자)와의 고체 분산체를 형성하는 방법이 열거된다. 또한, 필요에 따라, 가용성 염으로 하는 방법 및 사이클로덱스트린 등을 사용하여 포접 화합물을 형성하는 방법 등도 채용할 수 있다. 가용화 수단은 목적하는 약물에 따라 적절하게 변경될 수 있다[참조: "Saikin no seizaigijyutu to sonooyo I", I. Utsumi et al., Iyaku Journal, 157-159(1983) and "Iyaku Monograph No. 1, Seibutugakuteki riyono", K. Nagai et al., Soft Science, 78-82(1988)].
이 중에서 바람직하게는 약제와 가용화제의 고체 분산체를 형성시켜 용해성을 개선하는 방법을 채용하고 있다[참조: 일본국 공개특허공보 제(소)56-49314호, FR 제2460667호].
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 실시예에 따라 본 발명의 목적 화합물 및 제조방법을 다시 설명하나, 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
참고 실시예 1
(1) 3-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산[참조: J. Heterocycl Chem., 9 (3), 681, (1972)]의 페놀성 수산기를 메톡시메틸기로 보호하고, 카복실산을 적당한 알콜로 에스테르화한 다음, 에스테르를 알콜로 환원시키고, 수산기를 메탄설포닐화하여 3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=메틸설포네이트를 합성한다.
(2) 60% 수소화나트륨(4.47g, 0.11mol)을 테트라하이드로푸란(200ml)에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 4-클로로티오페놀(15.85g, 0.11mol)을 적가한다.
반응액을 빙냉하에 다시 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시킨 3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=메틸설포네이트(35.00g, 0.11mol)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 다음에, 반응액을 빙냉시켜 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 물을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름: 헥산=1:4 내지 7:3)로 정제하고, 4-클로로페닐=3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=설파이드(40.30g, 100%)를 유상 물질로서 수득한다.
질량분석치(m/z) : 367 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00032
(3) 4-클로로페닐=3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=설파이드(40.00g, 108.87mmol)를 디클로로메탄(800ml)에 용해시킨다. 당해 용액을 0℃ 이하로 유지하면서, 80% 3-클로로퍼벤조산(49.32g, 228.63mmol)을 분할 첨가한다. 반응액을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응액에 물과 5% 탄산칼슘 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 당해 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-헥산로부터 결정화시켜, 4-클로로페닐=3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=설폰(42.60g, 98%)을 수득한다.
질량분석치(m/z) : 399 (M-)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00033
(4) 4-클로로페닐=3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=설폰(42.50g, 106.29mmol)을 테트라하이드로푸란(200ml)에 현탁시키고, 6N 염산 수용액(200ml)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 생성물을 클로로포름으로 2회 추출한다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-에테르로부터 결정화시켜, 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-니트로페닐(35.90g, 95%)을 수득한다.
질량분석치(m/z) : 356 (M+1)+
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00034
(5) 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-니트로페놀(10.00g, 28.11mmol)을 1,4-디옥산(100ml)에 용해시키고, 당해 용액에 1,4-디옥산 용액(8.43ml, 33.73mmol) 중의 4N 염산, 10% 팔라듐-탄소(1.0g)를 가하고, 수소 가스 대기하에 1 기압에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 메탄올을 가하여 석출시킨 결정을 용해시킨 다음, 당해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세토니트릴-에테르로부터 결정화시켜, 2-아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페놀 염산염(9.71g, 95%)을 수득한다.
질량분석치(m/z) : 326 (M-HCl+1)+
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00035
참고 실시예 2
3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤조산(0.45g, 1.46mmol)에 염화티오닐(2ml)을 가하여 30분 동안 가열 환류 교반한 다음, 반응액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 톨루엔을 가하고 감압 농축시키는 조작을 2회 실시한 다음, 진공 건조시킨다. 수득된 잔사를 빙냉 교반하에 2-아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페놀 염산염(0.50g, 1.38mmol), 피리딘(3ml) 및 디클로로메탄(2ml)의 혼합물에 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 얼음 및 1N 염산에 주입하고, 석출된 고체를 여과한다. 수득된 고체를 에탄올로 세정하여, 5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤즈아닐라이드(0.79g, 1.28mmol, 93%)를 고체로서 수득한다.
상기 참고 실시예 2와 동일하게 참고 실시예 3 내지 참고 실시예 17의 화합물을 합성한다. 하기의 표 3 내지 표 6에 화합물의 명칭 및 물성치를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00036
[표 4]
Figure pct00037
[표 5]
Figure pct00038
[표 6]
Figure pct00039
참고 실시예 18
3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드(0.60g, 1.0mmol)를 DMF(6.0ml)에 용해시키고, 빙냉하에 탄산칼륨(0.21g, 1.5mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 브로모아세토니트릴(0.080ml, 1.2mmol)을 순차적으로 가하고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 빙수를 가하고 생성물을 벤젠-에틸 아세테이트(1:1) 혼합액으로 추출한다. 수득된 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=클로로포름)로 정제하고, 아세트니트릴로부터결정화시켜, 3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-시아노메톡시벤즈아닐라이드(0.60g, 0.94mmol, 94%)를 무색 결정으로서 수득한다.
참고 실시예 18과 동일하게 참고 실시예 19 내지 참고 실시예 21의 화합물을 합성한다. 하기의 표 7 및 표 8에 화합물의 명칭 및 물성치를 제시한다.
[표 7]
Figure pct00040
[표 8]
Figure pct00041
참고 실시예 22
N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드(970mg, 5.1mmol)와 트리페닐포스핀(1.3g, 5.1mmol)을 빙욕 속에서 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-니트로페놀(1.5g, 4.2mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(30ml) 용액에 순차적으로 가하고, 여기에 디에틸 아조디카복실레이트(800μl, 5.1mmol)를 적가한다. 반응액을 빙욕 속에서 밤새도록 교반한 다음, 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=클로로포름:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하고, 클로로포름-에테르를 사용하여 결정화시켜 N-[2-[4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-니트로페녹시]에틸]프탈이미드(2.1g, 4.1mmol, 96%)를 백색 결정으로서 수득한다.
질량분석치(m/z) : 529 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00042
참고 실시예 23
2-[4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-니트로페녹시]에틸프탈이미드(2.1g, 3.9mmol), 에탄올(20ml) 및 디옥산(20ml)의 혼합물에 4N 염산/디옥산(1.2ml)과 10% Pd-C를 순차적으로 가하고, 수소 대기하에 실온에서 교반한다. 4시간 동안 교반한 다음, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 농축시키고, 수득된 잔사를 클로로포름-에테르에서 결정화시켜, N-[2-[2-아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]에틸]프탈이미드 염산염(1.4g, 2.6mmol, 66%)을 백색 결정으로서 수득한다.
질량분석치(m/z) : 499 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00043
참고 실시예 2와 동일하게 하기의 화합물을 합성한다.
참고 실시예 24
N-[2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]에틸]프탈이미드
질량분석치(m/z) : 772 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00044
참고 실시예 25
(1) 메탄올(150ml)에 염화티오닐(75ml)을 -30℃ 이하에서 냉각시키면서 적가한다. 당해 용액에 -30℃에서 3-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산(26.20g, 0.12mol)을 가한다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40 내지 50℃에서3시간 동안 다시 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사에 톨루엔 (100ml)을 가하여 감압하에 농축시키는 조작을 2회 실시한다. 잔사를 에테르-헥산에서 결정화시켜, 메틸 3-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로피오네이트(26.20g, 94%)를 수득한다.
(2) 메틸 3-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로피오네이트(26.10g, 0.12mol)를 디클로로메탄(260ml)에 용해시키고, 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(24.23ml, 0.14mol)을 가한다. 이어서, 반응액에 상기 온도에서 클로로메틸 메틸 에테르(9.68ml, 0.13mol)를 적가한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 반응액에 물(200ml)을 가하고 격렬하게 교반한다. 유기층을 분리시키고, 당해 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 유상 물질(31.20g)을 수득한다. 당해 화합물을 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
50 내지 60℃로 유지하면서, 이미 수득된 유상 물질(30.00g, 0.11mol), 수소화붕소나트륨(8.43g, 0.22mol) 및 테트라하이드로푸란(446ml)의 혼합액에 메탄올(89.14ml)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응액을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사에 빙수를 가하고, 생성물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로판올(26.00g, 97%)을 유상 물질로서 수득한다.
(3) 3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로판올(26.8g, 0.11mol)을 디클로로메탄(270ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 트리에틸아민(18.58ml, 0.13mol)을 가한다. 당해 용액에 디클로로메탄(27ml)에 용해시킨 염화메탄설포닐(9.03ml, 0.12mol)을 빙냉하에 2시간에 걸쳐 적가한다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응액에 물 및 10% 시트르산 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 당해 유기층을 포화 탄화수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 3-(4-메톡시메톡시-3-니트로페닐)프로필=메틸설포네이트(35.10g, 99%)를 수득한다.
참고 실시예 26
4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조산(247mg, 0.88mmol), 디메틸포름아미드(1방울) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드(135mg, 1.06mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 화합물을 빙냉하에 2-아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페놀 염산염(320mg, 0.88mmol), 피리딘(3ml) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물에 서서히 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사에 물을 가하고, 환류될 때까지 가열한 다음, 냉각시켜, 생성된 고체를 여과하고, 감압하에 건조시킨다. 수득된 고체에 에탄올(10ml)을 가하고 환류될 때까지 가열한 다음, 냉각시키고 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켜, 4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드(335mg, 0.57mmol, 65%)를 무색 결정으로서 수득한다.
참고 실시예 26과 동일하게 참고 실시예 27 내지 참고 실시예 36의 화합물을합성한다. 하기의 표 9 내지 표 11에 화합물의 명칭 및 물성치를 제시한다.
[표 9]
Figure pct00045
[표 10]
Figure pct00046
[표 11]
Figure pct00047
참고 실시예 37
4-3급-부틸-2-(하이드록시메틸)티아졸(441mg, 2.57mmol), 칼륨-3급-부톡사이드(580mg, 5.17mmol), 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(100mg) 및 메틸 6-클로로피리딘-2-카복실레이트(660mg, 3.85mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물과 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)로 정제하여, 메틸 6-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)피리딘-2-카복실레이트(198mg, 0.65mmol, 25%)를 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00048
참고 실시예 38
4-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2-아미노페놀 염산염(2.0g, 5.52mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 피리딘(1.79ml, 22.08mmol)과 무수 아세트산(1.00ml, 13.80mmol)을 순차적으로 가한다. 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 당해 용액에 얼음과 5% 황산수소나트륨 수용액을 가한다. 유기 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 추출한다. 유기층을 합하여, 당해 용액을 5% 황산수소나트륨 수용액, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된잔사를 테트라하이드로푸란(20ml) 및 메탄올(20ml)에 용해시키고, 당해 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(6.62ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 얼음과 5% 황산수소나트륨 수용액을 가하고, 액성을 산성으로 기울게 한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-디에틸 에테르에서 결정화시켜, 5-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2-하이드록시-아세트아닐라이드(1.69g, 83%)를 무색 결정으로서 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00049
참고 실시예 39
5-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2-하이드록시-아세트아닐라이드(1.00g, 2.72mmol)와 N-클로로석신이미드(0.44g, 3.26mmol)와의 혼합물에 디메틸포름아미드(10ml)를 가하고, 당해 용액을 50℃에서 1시간 동안 80℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 얼음 및 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 2-프로판올(10ml)과 3N 염산(10ml)을 가하고, 당해 액을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세토니트릴로 결정화시켜, 6-클로로-4-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2-아미노페놀 염산염(0.47g, 44%)을 백색 고체로서 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00050
참고 실시예 40
5-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2-하이드록시-아세트아닐라이드(1.65g, 4.49mmol)와 N-클로로석신이미드(1.32g, 9.88mmol)와의 혼합물에 디메틸포름아미드(25ml)을 가하고, 당해 용액을 50℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 얼음 및 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름에서 결정화시켜, 백색 고체(0.95g)을 수득한다. 이어서, 당해 백색 고체(0.90g)에 2-프로판올(30ml) 및 3N 염산(30ml)을 가하고, 수득된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세토니트릴로 결정화시켜, 4-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-5,6-디클로로-2-아미노페놀 염산염(0.75g, 38%)을 백색 고체로서 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00051
참고 실시예 41
2-브로모사이클로헥사논(865mg, 4.9mmol), 메틸 3-(티오카바모일메톡시)벤조에이트(1.00g, 4.4mmol) 및 1,4-디옥산(10ml)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 및 80℃에서 12시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여, 메틸 3-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일메톡시)벤조에이트(369mg, 1.2mmol, 27%)를 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00052
참고 실시예 42
메틸 3-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴-2-일메톡시)벤조에이트(361mg, 1.2mmol), 테트라하이드로푸란(2ml), 메탄올(2ml) 및 1N 수산화나트륨(2ml)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 물을 가하여 용해시킨 다음, 10% 시트르산 수용액을 가하여 pH를 3으로 조정한다. 생성된 고체를 여과하고 취하여, 물로 세정한 다음, 감압 건조시켜 3-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일메톡시)벤조산(257mg, 0.89mmol, 75%)을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00053
참고 실시예 42와 동일하게 하여 하기의 참고 실시예 43 내지 참고 실시예 50의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 43
6-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)피리딘-2-카복실산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl6, TMS 내부 표준)
Figure pct00054
참고 실시예 44
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-클로로벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00055
참고 실시예 45
5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2-클로로벤조산
질량분석치 (m/z) : 326 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00056
참고 실시예 46
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메톡시벤조산
질량분석치 (m/z) : 322 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00057
참고 실시예 47
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-클로로벤조산
질량분석치 (m/z) : 326 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00058
참고 실시예 48
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메틸벤조산
질량분석치 (m/z) : 306 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00059
참고 실시예 49
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-니트로벤조산
질량분석치 (m/z) : 337 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00060
참고 실시예 50
3-[(4-3급-부틸-5-메틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조산
질량분석치 (m/z) : 306 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00061
참고 실시예 41과 동일하게 하여 하기의 참고 실시예 51 내지 참고 실시예 58의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 51
메틸 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-클로로벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00062
참고 실시예 52
메틸 5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2-클로로벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00063
참고 실시예 53
메틸 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메톡시벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00064
참고 실시예 54
메틸 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-클로로벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00065
참고 실시예 55
메틸 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메틸벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00066
참고 실시예 56
메틸 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-니트로벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00067
참고 실시예 57
메틸 3-[(4-3급-부틸-5-메틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00068
참고 실시예 58
메틸 3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조에이트 하이드로브로마이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00069
참고 실시예 59
메틸 3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조에이트 하이드로브로마이드(102mg, 0.25mmol), 메탄올(1ml) 및 6N 염산(0.5ml)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 6N 염산(1ml)을 가하여 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 여과하고, 아세트니트릴과 디에틸 에테르로 순차적으로 세정하여 3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조산 염산염(69mg, 0.20mmol, 80%)을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00070
참고 실시예 2와 동일하게 하여 하기의 참고 실시예 60 내지 참고 실시예 73의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 60
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴메톡시)벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00071
참고 실시예 61
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00072
Figure pct00073
참고 실시예 62
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-클로로-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00074
참고 실시예 63
5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2-클로로-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 633 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00075
참고 실시예 64
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-4-메톡시벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 629 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00076
참고 실시예 65
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-클로로-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 633 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00077
참고 실시예 66
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-4-메틸벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 613 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00078
Figure pct00079
참고 실시예 67
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-4-니트로벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 644 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00080
참고 실시예 68
3-[(4-3급-부틸-5-메틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 613 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00081
참고 실시예 69
6-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)-N-[5-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-하이드록시페닐]피리딘-2-카복시아미드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00082
참고 실시예 70
3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00083
참고 실시예 71
3-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)-2'-하이드록시-5'-(3-페닐설포닐프로필)벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00084
참고 실시예 72
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3',4'-디클로로-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00085
참고 실시예 73
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-3'-클로로-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00086
참고 실시예 74
5'-[3-(4-클로로벤젠설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤즈아닐라이드(1.60g, 2.67mmol)를 디메틸포름아미드(16ml)에 용해시키고, 빙냉하에 탄산칼륨(0.55g, 4.00mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 브로모아세토니트릴(0.22ml, 3.20mmol)을 순차적으로 가하고 실온에서 하룻밤교반한다. 반응액에 빙수를 가해 벤젠-에틸 아세테이트(1:1)로 2회 추출한다. 수득된 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세트니트릴에 의해 결정화시켜, 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-시아노메톡시벤즈아닐라이드(1.34g, 79%)를 무색 결정으로 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00087
참고 실시예 74와 같은 방법으로 하기 참고 실시예 75과 참고 실시예 76의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 75
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2'-(시아노메톡시)-5'-[3-(페닐설포닐)프로필]벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 604 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00088
참고 실시예 76
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(시아노메톡시)-3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤즈아닐라이드
질량분석치 (m/z) : 636 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00089
Figure pct00090
참고 실시예 77
메틸 3-하이드록시벤조에이트(10.00g, 65.72mmol)를 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시킨다. 빙냉 교반하에 당해 용액에 탄산칼륨(13.63g, 98.58mmol)과 클로로아세토니트릴(4.99ml, 78.86mmol)을 순차적으로 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 빙수에 주입하고, 석출된 결정을 여과하여 취한다. 수득된 결정을 클로로포름에 용해시키고, 당해 용액을 5% 탄산칼륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시키고, 메틸 3-시아노메톡시벤조에이트(11.80g, 94%)를 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00091
참고 실시예 78
4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액(50ml)과 디티오포스페이트=O,O-디에틸(4.47ml, 26.67mmol)을 메틸 3-시아노메톡시벤조에이트(5.00g, 26.15mmol)에 순차적으로 가하고, 당해 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액 속에 침전된 결정을 여과하여 취하고, 수득된 결정을 디에틸 에테르로 세정하여, 메틸 3-티오카바모일메톡시벤조에이트(4.60g, 78%)를 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00092
참고 실시예 78과 동일하게 하여 하기 참고 실시예 79의 화합물을 합성한다.
참고 실시예 79
메틸 3-(2-티오카바모일에톡시)벤조에이트
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00093
참고 실시예 80
사이클로펜틸=메틸 케톤(0.20g, 1.78mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시킨다. 당해 용액에 빙냉 교반하에 촉매량의 33% 브롬화수소-아세트산을 가한 다음, 브롬(0.34g, 2.14mmol)을 적가한다. 반응액에 탄산칼륨(0.15g, 1.07mmol)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 반응액에 메틸 3-티오카바모일메톡시벤조에이트(0.40g, 1.78mmol)를 가하고, 1시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 잔사에 빙수와 5% 탄산칼륨 수용액을 가하여, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 테트라하이드로푸란(5ml), 메탄올(5ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2ml)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사에 10% 시트르산 수용액을 가하고 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시켜, 3-(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)메톡시벤조산(0.15g, 28%)을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00094
Figure pct00095
참고 실시예 80과 동일하게 하여 하기의 참고 실시예 81 내지 참고 실시예 85의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 81
3-(4-사이클로헥실-2-티아졸릴)메톡시벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00096
참고 실시예 82
3-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00097
참고 실시예 83
3-(4-페닐-2-티아졸릴)메톡시벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00098
참고 실시예 84
3-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)메톡시벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00099
참고 실시예 85
3-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00100
참고 실시예 86
3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)비닐]벤조산(1.20g, 4.18mmol)을 테트라하이드로푸란(24ml)에 용해시킨 다음, 당해 용액에 10% 팔라듐-탄소 분말(0.2g)을 가하고, 수소 대기하에서 실온으로 3시간 동안 교반한다. 반응액을 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시키고, 3-[2-(4-3급-부틸-티아졸릴)에틸]벤조산(1.12g, 93%)을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00101
참고 실시예 86과 동일하게 하여 하기의 참고 실시예 87의 화합물을 수득한다.
참고 실시예 87
3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조산
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00102
Figure pct00103
참고 실시예 88
메틸 3-머캅토벤조에이트(0.50g, 2.97mmol)와 2-브로모메틸-4-3급-부틸티아졸(0.50g, 3.27mmol)을 2-부탄온(10ml)에 용해시킨다. 빙냉 교반하에 당해 용액에 탄산칼륨(0.41g, 4.46mmol)을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 얼음과 5% 탄산칼륨 수용액을 가한 다음, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 테트라하이드로푸란(10ml), 메탄올(5ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(4.46ml)을 가하여, 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메틸티오벤조산(0.81g, 83%)을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 1
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤즈아닐라이드(0.60g, 0.98mmol)를 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시키고, 빙냉하에 탄산칼륨(0.20g, 1.45mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 에틸 브로모아세테이트(0.13ml, 1.17mmol)를 순차적으로 가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 빙수를 가하고, 생성물을 벤젠-에틸 아세테이트 혼합액(1:1)으로 2회 추출한다. 수득된 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액과 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=아세톤:클로로포름=1:100)로 정제하고, 아세트니트릴로부터 결정화시켜, 에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세테이트(0.36g, 0.51mmol, 53%)를 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 1과 동일하게 실시예 2 내지 실시예 7의 화합물을 합성한다. 하기의표 12와 표 13에 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
또한, 표에서의 결합 위치는 화학식 I 중의
Figure pct00106
가
Figure pct00107
에 결합하는 위치를 나타내고, 또한 「티아졸환과의 결합 위치」는 R1이 티아졸환에 결합되는 위치를 각각 나타낸다. 이하, 동일하게 적용된다.
실시예 2
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-[4-(4-메틸페닐)-2-티아졸릴]비닐]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 3
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-[4-이소프로필-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 4
에틸 2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴]비닐]벤조일아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 5
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-페닐-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 6
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 7
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 8
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세테이트(0.30g, 0.43mmol)를 테트라하이드로푸란(10ml)과 메탄올(5ml)과의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.0ml)을 가하여, 12시간 동안 반응시킨다. 반응액에 얼음과 10% 시트르산 수용액을 가하여, 액성을 산성으로 한 다음, 생성물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-아세토니트릴에서 결정화시켜, 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-페닐-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산(0.24g, 0.36mmol, 83%)을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 8의 방법에 준해 실시예 9 내지 실시예 14의 화합물을 합성한다. 또한, 표 14에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 9
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-[4-(4-메틸페닐)-2-티아졸릴]비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 10
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-이소프로필-2-티아졸릴]비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 11
2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 12
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-페닐-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 13
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 14
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)비닐]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 1의 방법에 따라 실시예 15 내지 실시예 21의 화합물을 합성한다. 또한, 표 15와 표 16에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 15
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 16
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 17
에틸 2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 18
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로헥실-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 19
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 20
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세테이트
실시예 21
에틸 2-[3-[1-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 22
1) 실시예 1의 방법에 따라 하기의 화합물을 합성한다.
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치 (m/z) : 879 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00108
2) 에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(0.50g, 0.57mmol)를 에탄올(10ml)과 테트라하이드로푸란(10ml)과의 혼합액에 용해시키고, 당해 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.10g)를 가하고, 수소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 당해 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=아세톤:클로로포름=3:100)로 정제하고, 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 에틸 2-[3-아미노-5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(0.17g,0.24mmol, 43%)를 담황색 결정으로서 수득한다. 구조를 표 3에 제시한다.
질량분석치 (m/z) : 700 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00109
실시예 1의 방법에 따라 실시예 23 내지 실시예 25의 혼합물을 합성한다. 또한, 표 17에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 23
에틸 4-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]부티레이트
실시예 24
에틸 2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-2-메틸프로피오네이트
실시예 25
에틸 2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]프로피오네이트
실시예 8의 방법에 따라 실시예 26 내지 실시예 32의 혼합물을 합성한다. 또한, 표 18에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 26
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 27
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메틸티오]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 28
2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 29
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로헥실-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 30
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 31
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산
실시예 32
2-[3-[1-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 33
실시예 8의 방법에 따라 하기의 화합물을 합성한다. 구조를 표 30에 제시한다.
2-[3-아미노-5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
융점 : 133-135℃
질량분석치 (m/z) : 672 (M+)
C32H34N3O7S2Cl에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 55.68; H, 5.26; N, 6.09; S, 9.29; Cl, 5.14
실측치: C, 55.47; H, 5.02; N, 6.06; S, 9.10; Cl, 4.92
실시예 8의 방법에 따라 실시예 34 내지 실시예 36의 화합물을 합성한다. 또한, 표 19에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 34
4-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]부티르산
실시예 35
2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-2-메틸프로피온산 0.5수화물
실시예 36
2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]프로피온산 0.5수화물
실시예 37
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(0.30g, 0.44mmol)를 암모니아 포화 메탄올 (10ml)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트아미드(0.22g, 0.34mmol, 77%)를 무색 결정으로서 수득한다. 구조를 표 30에 제시한다.
융점 : 147-148℃
질량분석치 (m/z) : 656 (M+)
C32H34N3O6S2Cl에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 58.57; H, 5.22; N, 6.40; S, 9.77; Cl, 5.40
실측치: C, 58.39; H, 5.13; N, 6.38; S, 9.65; Cl, 5.30
실시예 38
3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-시아노메톡시벤즈아닐라이드(0.57g, 0.90mmol), 염화암모늄(96mg, 1.8mmol) 및 나트륨 아지드(0.12g, 1.9mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(5.0ml)를 가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 얼음 및 10% 시트르산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=메탄올:클로로포름=3:100)로 정제하고, 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에틸]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드(0.34g, 0.50mmol, 56%)를 무색 결정으로서 수득한다. 구조를 표 30에 제시한다.
융점 : 152-153℃
질량분석치 (m/z) : 679 (M+)
실시예 38의 방법에 따라 실시예 39 내지 실시예 41의 화합물을 합성한다. 또한, 표 20에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 39
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
실시예 40
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메틸티오]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드 0.7수화물
실시예 41
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에틸]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
실시예 42
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(0.30g, 0.46mmol)에 에탄올(5.0ml)을 가하여, 실온에서 교반한다. 당해 현탁액에 0.1N 수산화칼륨-에탄올 용액(4.6ml)을 가하여, 균일한 용액으로 한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 진공 건조시킨 다음, 아세톤(10ml)에 용해시킨다. 당해 용액에 빙냉하에 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.10g, 0.67mmol) 및 요오드화나트륨(0.21g, 1.4mmol)을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 얼음 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=아세톤:클로로포름=3:100)로 정제하고 클로로포름-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸=2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(0.15g, 0.19mmol, 43%)을 무색 결정으로서 수득한다. 구조를 표 30에 제시한다.
융점 : 114∼116℃
질량분석치 (m/z) : 769 (M+)
C37H37N2O10S2Cl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 57.77; H, 4.85, N, 3.64; S, 8.34; Cl, 4.61
실측치 : C, 57.74; H, 4.78; N, 3.67; S, 8.41; Cl, 4.67
상기 실시예 42와 동일하게 하기 화합물을 합성한다.
실시예 43
피발로일옥시메틸=2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
융점 : 98∼100℃
질량분석치 (m/z) : 771 (M+)
C38H43N2O9S2Cl에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 59.17; H, 5.62; N, 3.63; S, 8.34; Cl, 4.60
실측치: C, 59.42; H, 5.62; N, 3.56; S, 8.41; Cl, 4.64
실시예 44
N-[2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]에틸]프탈이미드(1.5g, 1.9mmol), 에탄올(5ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)의 혼합물에 빙욕하에 하이드라진 1수화물(190μl, 3.8mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반한 다음, 가열 환류하에 3시간 동안 교반한다. 반응 액에 빙수를 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하여, 수득된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 증류수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=클로로포름:아세톤=2:1)로 정제하여, 4N 염산/에틸 아세테이트를 가하여 염산염으로 하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(2-아미노에톡시)벤즈아닐라이드 1.4염산염· 0.7수화물(160mg, 0.23mmol, 12%)을 백색 결정으로서 수득한다.
융점 : 93∼96℃
질량분석치 (m/z) : 642 (M+)
C32H36N3O5S2Cl· 1.4HCl· 0.7H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 54.45; H, 5.54; N, 5.95; S, 9.09; Cl, 12.05
실측치: C, 54.23; H, 5.42, N, 5.87; S, 8.95; Cl, 11.90
실시예 45
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(2-아미노에톡시)벤즈아닐라이드 1.4염산염·0.7수화물(170mg, 0.24mmol), 디클로로메탄(2ml) 및 피리딘(32μl, 0.4mmol)의 혼합물에 빙욕하에 무수 아세트산(30μl, 0.3mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 빙수를 가하여 1시간 동안 교반한 다음, 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 수득된유기층을 20% 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 증류수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름-에테르로부터 결정화시켜, 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(2-아세틸아미노에톡시)벤즈아닐라이드 0.5수화물(97mg, 0.14mmol, 58%)을 백색 결정으로서 수득한다.
융점 : 110.5∼111.5℃
질량분석치 (m/z) : 684 (M+)
C34H38N3O6S2Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 58.90; H, 5.67; N, 6.06; S, 9.25; Cl, 5.11
실측치: C, 58.94; H, 5.45; N, 6.02; S, 9.31, Cl, 5.12
실시예 45의 방법에 따라 하기의 화합물을 합성한다.
실시예 46
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(2-메틸설포닐아미노에톡시)벤즈아닐라이드
융점 : 125.5∼126℃
질량분석치 (m/z) : 720 (M+)
C33H38N3O7S3Cl에 대한 원소분석(%) :
계산치: C, 55.03; H, 5.32; N, 5.83; S, 13.35; Cl, 4.92
실측치: C, 54.97; H, 5.32; N, 5.77; S, 13.54; Cl, 4.84
실시예 1과 동일하게 하여 하기 실시예 47 내지 실시예 59의 화합물을 수득한다.
실시예 47
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-5-클로로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 718 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 48
에틸 2-[5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-2-클로로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 719 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00112
실시예 49
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-4-메톡시벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 715 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00113
실시예 50
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-4-클로로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 719 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00114
실시예 51
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-4-메틸벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 699 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00115
실시예 52
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-4-니트로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 730 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 53
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-5-메틸-2-티아졸릴]메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 699 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00118
실시예 54
에틸 2-[6-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]-2-피리딜카보닐아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 686 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00119
실시예 55
에틸 6-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2,3-디클로로페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 755 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 56
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]벤조일아미노]-6-클로로-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 719 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00122
실시예 57
에틸 2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-2-플루오로아세테이트
질량분석치(m/z) : 703 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00123
실시예 58
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]페녹시아세테이트
질량분석치(m/z) : 683 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00124
실시예 59
3급-부틸 2-[3-[2-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴]메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00125
실시예 8과 동일하게 하여 하기의 실시예 60 내지 실시예 72의 화합물을 수득한다.
실시예 60
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]페녹시아세트산
융점 : 213℃
C32H31N2S2O7Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 61
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5-클로로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
융점 : 143-145℃
C32H32N2O7S2Cl2에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00128
실시예 62
2-[5-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2-클로로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.85수화물
C32H32N2S2O7Cl2·0.85H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00129
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00130
실시예 63
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메톡시벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
C33H35N2S2O8Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00131
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 64
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메톡시벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
융점 : 179.5∼181.5℃
C32H32N2S2O7Cl2에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00134
실시예 65
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-메틸벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 수화물
C33H35N2S2O7Cl·H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00135
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00136
실시예 66
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-4-니트로벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
융점 : 85.5∼87.5℃
C32H32N3S2O9Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00137
실시예 67
2-[6-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)-2-피리딜카보닐아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
융점 : 169∼171℃
C31H32N3S2O7Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00138
실시예 68
6-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2,3-디클로로페녹시아세트산
융점 : 191∼193℃
C32H31N2O7S2Cl3에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00139
실시예 69
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-6-클로로-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
융점 : 201∼203℃
C32H32N2O7S2Cl2에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00140
실시예 70
2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]티오벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
C32H33N2S3O6Cl2·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00141
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00142
실시예 71
2-[N-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일]-N-메틸아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
C33H35N2S2O7Cl·H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00143
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00144
실시예 72
2-[3-[(4-3급-부틸-5-메틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00145
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00146
실시예 38과 동일하게 하여 하기의 실시예 73 및 74의 화합물을 수득한다.
실시예 73
3-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)-5'-[3-(페닐설포닐)프로필)-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
C32H34N6S2O5에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00147
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 74
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드
융점 : 178.5∼180.0℃
C32H31N6S2O5Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00150
실시예 75
에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(176mg, 0.26mmol), 오황화이인(69mg, 0.31mmol), 탄산수소나트륨(28mg, 0.33mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(5ml)의 혼합물을 가열 환류하에 5시간 동안 교반한 후에 불용물을 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1)로 정제하여, 에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]티오벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필)페녹시아세테이트(143mg, 0.20mmol, 78%)를 수득한다.
질량분석치(m/z) : 701 (M+)
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00151
실시예 76
3급-부틸 2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(185mg, 0.25mmol) 및 디클로로메탄(2ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1.2ml)을 가하고, 수득된 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 물에 용해시키고, 수득된 용액에 10% 시트르산 수용액을 가하여, pH를 2로 조정한다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 2-[3-[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)에톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물(58mg,0.086mmol, 34%)을 수득한다.
C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00152
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부 표준)
Figure pct00153
실시예 77
60% 수소화나트륨(19mg, 0.48mmol) 및 디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물에 빙냉하에 에틸 2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(266mg, 0.39mmol)를 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 다시 빙냉시키고, 요오드화메틸(29μl, 0.47mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 생성물을 톨루엔으로 추출하여, 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고,무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액=클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 에틸 2-[N-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일]-N-메틸아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(213mg, 0.31mmol, 78%)를 수득한다.
질량분석치(m/z) : 699 [(M+H)+]
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부 표준)
Figure pct00154
실시예 78
3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-시아노메톡시벤즈아닐라이드(1.30g, 2.04mmol), 염화암모늄(0.20g, 4.08mmol) 및 아지드화나트륨(0.25g, 4.08mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(13ml)를 가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 얼음 및 5% 황산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출액=메탄올:클로로포름=5:100)로 정제하고, 아세트니트릴로부터 결정화시켜, 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드(1.02g, 74%)를 무색 결정으로서 수득한다.
융점 : 161-163℃
C32H33N6O5S2Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00155
실시예 8과 동일하게 하여 실시예 79의 화합물을 수득한다.
실시예 79
2-[2-[3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-2-플루오로아세트산 수화물
융점 : 88∼90℃
C32H32N2FS2O7Cl·H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00156
실시예 80
5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시-3-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴메톡시)벤즈아닐라이드(301mg, 0.48mmol), 탄산칼륨(135mg, 0.98mmol), 에틸브로모아세테이트(81mg, 0.49mmol) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사에 테트라하이드로푸란(2ml), 메탄올(1ml) 및 1N 수산화나트륨(1ml)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사에 물을 가하고, 10% 시트르산 수용액으로 pH를 3으로 조정한다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 아세트니트릴로 세정하여 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산(145mg, 0.21mmol, 44%)을 수득한다.
융점 : 187-189℃
C33H29N2S2O8Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00157
실시예 43 내지 실시예 80의 구조를 표 31 내지 표 38에 제시한다.
실시예 81
4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-하이드록시벤즈아닐라이드(307mg, 0.52mmol), 탄산칼륨(145mg, 1.05mmol) 및 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합물에 빙냉하에 브로모에틸 아세테이트(87mg, 0.52mmol)를 적가하고, 수득된 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여, 에틸 2-[4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(219mg, 0.32mmol, 62%)를 무색 고체로서 수득한다.
상기한 실시예 81과 동일하게 실시예 82 내지 실시예 89의 화합물을 합성한다. 표 21 내지 표 24에 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
또한, 표에서의 결합위치는 화학식 I에 있어서,
Figure pct00158
가
Figure pct00159
에 결합되는 위치를 나타내는 것이다. 이하 동일하게 적용된다.
실시예 82
에틸 2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 83
에틸 2-[3-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일]아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 84
에틸 2-[3-[(2-벤조티아졸릴)티오메틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 85
에틸 2-[3-[2-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 86
에틸 2-[3-(2-벤족사졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 87
에틸 2-[3-(5-클로로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 88
에틸 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]페녹시아세테이트 0.5수화물
실시예 89
1,1-디메틸에틸 2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 90
에틸 2-[4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트(196mg, 0.29mmol)와 테트라하이드로푸란(10ml)과의 혼합물에 실온에서 10% 수산화나트륨 수용액(6ml)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시켜 수득된 잔사에 물을 가한 다음, 진한 염산을 가하고 액의 pH를 1로 조제한다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 에테르로 순차적으로 세정하고, 감압하에 건조시킨 다음, 에탄올(50ml)에서 재결정화시켜, 2-[4-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(156mg, 0.24mmol, 83%)을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 90과 동일한 방법으로 실시예 91 내지 실시예 97의 화학식 I의 화합물을 합성한다. 또한, 표 25와 표 26에 이들의 화합물 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 91
2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.3수화물
실시예 92
2-[3-[2-(2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일]아미노-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
실시예 93
2-[3-[(2-벤조티아졸릴)티오메틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 94
2-[3-[2-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)비닐]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
실시예 95
2-[3-(2-벤족사졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 96
2-[3-(5-클로로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 97
4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]페녹시아세트산·수화물
실시예 81과 동일한 방법으로 실시예 98 내지 실시예 102의 화합물을 합성한다. 또한, 표 27과 표 28에 이들 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 98
에틸 2-[3-(6-클로로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 99
에틸 2-[3-[2-(2-벤조티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 100
2-[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산아미드
실시예 101
3-[2-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-시아노메톡시)벤즈아닐라이드
실시예 102
에틸 2-[3-(2-벤즈티아졸릴메틸티오)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세테이트
실시예 90과 동일한 방법으로 실시예 103 내지 실시예 106의 화합물을 합성한다. 또한, 표 29에 이들의 화합물 구조 및 물리화학적 성질을 제시한다.
실시예 103
2-[3-[2-(6-클로로-2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.5수화물
실시예 104
2-[3-[2-(2-벤조티아졸릴)에틸]벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산 0.3수화물
실시예 105
2-[3-[2-벤조티아졸릴메틸티오)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산
실시예 106
N-[[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]아세틸]글리신
실시예 107
2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(200mg, 0.31mmol), 메탄설폰아미드(31mg), 4-디메틸아미노피리딘(45mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(125mg) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응액을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 수득된 고체를 아세트니트릴(2ml)에서 재결정화시켜, 2-[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-N-(메탄설포닐)아세트아미드 0.5수화물(70mg, 0.096mmol, 31%)을 무색 결정으로서 수득한다.
융점 : 153℃
C33H30N3O8S3Cl·0.5H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 107과 동일하게 하여 하기의 화합물을 합성한다.
실시예 108
2-[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]-N-(2-메틸페닐설포닐)아세트아미드
융점 : 157℃
C39H34N3O8S3Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00162
실시예 109
2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산(400mg, 0.62mmol), 글리신 아미드 염산염(86mg), 1-하이드록시 벤조트리아졸(125mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염 (130mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(220μl)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 불용의 고체를 여과하여 취하고, 에틸 아세테이트, 물, 1N 염산, 물, 에테르, 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 에테르로 순차적으로 세정하여 감압하에 건조시킨다. 수득된 고체에 아세트니트릴(13ml)을 가하여, 가열 환류하에 5분 동안 교반한 후에 냉각시키고, 결정을 여과하고 취하여, Nα-[[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]아세틸]글리신 아미드(170mg, 0.24mmol, 39%)를 무색 결정으로서 수득한다.
융점 : 186∼188℃
C34H31N4O7S2Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00163
실시예 109와 동일하게 하여 하기의 화합물을 합성한다.
실시예 110
에틸 N-[[2-[3-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시]아세틸]글리신·수화물
융점 : 132∼133℃
C36H34N3O8S2Cl·H2O에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00164
실시예 111
3-[2-(2-벤조티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(시아노메톡시)벤즈아닐라이드(390mg, 0.62mmol), 트리부틸 주석 아지드(4.2g) 및 톨루엔(6ml)의 혼합물을 가열 환류하에 2시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사에 메탄올(15ml), 1N 염산(15ml)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고,수득된 잔사에 물 및 헥산을 가하고, 불용의 고체를 여과하여 취하고, 1N 염산 및 헥산으로 순차적으로 세정한다. 수득된 고체에 헥산(70ml)을 가하고, 가열 환류하에 5분 동안 교반한 다음, 냉각시키고 고체를 여과하여 취한다. 수득된 고체에 에탄올(60ml)을 가하고, 가열 환류하에 5분 동안 교반한 다음, 냉각시켜 고체를 여과하고 취하여, 3-(2-벤조티아졸릴메톡시)-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드(270mg, 0.39mmol, 63%)를 무색 결정으로서 수득한다.
융점 : 189∼191℃
C32H27N6O5S2Cl에 대한 원소분석(%) :
Figure pct00165
실시예 107 내지 실시예 111의 구조를 표 38와 표 39에 제시한다.
[표 12]
Figure pct00166
[표 13]
Figure pct00167
[표 14]
Figure pct00168
[표 15]
Figure pct00169
[표 16]
Figure pct00170
[표 17]
Figure pct00171
[표 18]
Figure pct00172
[표 19]
Figure pct00173
[표 20]
Figure pct00174
[표 21]
Figure pct00175
[표 22]
Figure pct00176
[표 23]
Figure pct00177
[표 24]
Figure pct00178
[표 25]
Figure pct00179
[표 26]
Figure pct00180
[표 27]
Figure pct00181
[표 28]
Figure pct00182
[표 29]
Figure pct00183
[표 30]
Figure pct00184
[표 31]
Figure pct00185
[표 32]
Figure pct00186
[표 33]
Figure pct00187
[표 34]
Figure pct00188
[표 35]
Figure pct00189
[표 36]
Figure pct00190
[표 37]
Figure pct00191
[표 38]
Figure pct00192
[표 39]
Figure pct00193

Claims (7)

  1. 화학식 I의 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 I
    Figure pct00194
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, C3-8사이클로알킬기, C1-6알킬기 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이거나, R1과 R2는 환
    Figure pct00195
    과, 함께 식
    Figure pct00196
    의 축합환을 형성할 수 있으며, 이들 축합환은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기로 치환될 수 있고,
    R3은 수소원자, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 C1-6알킬기이고,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 할로겐 원자이고,
    R8은 할로겐 원자이고,
    R4는 시아노기, 테트라졸릴기, 식 -COOR9(여기서, R9는 수소원자 또는 C1-6알킬기이다)의 기 또는 식 -CONH2, -NH2, -NHCO(C1-6알킬), -NHSO2(C1-6알킬), -CONHSO2(C1-6알킬), -CONHSO2(C1-6알킬로 치환된 페닐), -CONHCH2COOH, -CONHCH2CONH2또는 -CONHCH2COO(C1-6알킬)의 기이고,
    R5는 수소원자 또는 C1-6알킬기이고,
    D는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6알킬렌기이고,
    X는 산소원자(O) 또는 황원자(S)이고,
    Z는 산소원자(O) 또는 황원자(S)이고,
    Y는 질소원자(-N=) 또는 메틴기(-CH=)이고,
    A는 식 -CH2O-, -(CH2)2O-, -CHMe-O-, -SCH2-, -CH2S-, -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이고,
    n은 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소원자, C3-8사이클로알킬기, C1-6알킬기, 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이고, R3, R6및 R7이 각각 수소원자이고, R8이 할로겐 원자이고, R5가 수소원자이고, D가 메틸렌기이고, X가 황원자이고, Y가 메틴기(-CH=)이고, Z가 산소원자이고, A가 식 -CH2O-의 기이고, n이 2인 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  3. 2-[3-(4-3급-부틸-2-티아졸릴메톡시)벤조일아미노]-4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]페녹시아세트산, 4-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2-[3-[(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤조일아미노]페녹시아세트산, 3-[(4-3급-부틸-2-티아졸릴)메톡시]-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드, 3-(2-벤조티아졸릴메톡시)-5'-[3-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-2'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)벤즈아닐라이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물.
  4. 화학식 IVc의 2-하이드록시아닐린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IVc
    Figure pct00197
    상기식에서,
    R6a및 R7a는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 할로겐 원자이다.
  5. 화학식 IIIa의 카복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    Figure pct00198
    상기식에서,
    R1a및 R2a는 동일하거나 상이하며, 수소원자, C3-8사이클로알킬기, C1-6알킬기, 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 페닐기이거나, R1a과 R2b는 환
    Figure pct00199
    과 함께 식
    Figure pct00200
    의 축합환을 형성할 수 있으며, 이들 축합환은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기로 치환될 수 있고,
    R3은 수소원자, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 C1-6알킬기이고,
    Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기이다.
  6. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 기관지 천식, 알레르기성 비염 또는 두드러기의 예방 및 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  7. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 아졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 허혈성 심장질환 또는 허혈성 뇌질환의 예방 및 치료에 유용한 약제학적 조성물.
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