JPWO2002087589A1 - 薬剤排出ポンプ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、微生物感染症の予防や治療に有用な医薬の発明に関する。
背景技術
微生物による感染症の予防や治療のためにこれまで数多くの抗菌剤が開発され、β−ラクタム(ペニシリン系、セフェム系、モノバクタム系、カルバペネム系、ペネム系)、アミノグリコシド系、キノロン系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リファマイシン系、クロラムフェニコールあるいはホスホマイシン等の薬剤が実用化されてきた。一方、抗菌剤の臨床における使用量の増加に伴い、これら抗菌剤に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における重要な問題となっている。
耐性菌による感染症の中で、特に難治性あるいは重症感染症例で問題となっている菌種として、緑膿菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)が挙げられる。これらの菌種に対し、治療上有効な抗菌剤は現在限られており、現行の薬剤で将来にわたり治療効果が期待できるか否かは定かではない。特に、薬剤耐性緑膿菌に対しては、特効的に効果が期待できる薬剤は存在しないのが現状である。高齢化あるいは臓器移植、抗癌治療等の高度医療の普及に伴い、特に免疫力の低下した患者において頻発する感染症、いわゆる日和見感染症が医療現場では極めて大きな問題となってきており、上記耐性菌への対策は急務を要する状況である。
一方、近年、耐性菌の耐性機構の解析研究によって、細菌の薬剤排出機構として薬剤排出ポンプの存在が認知されてきた。古くは1980年にLevyのグループによって(L.McMurry,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,77,3974,1980)テトラサイクリン系の抗菌剤を特異的に菌体外に排出するポンプが同定され、テトラサイクリン耐性の主たる要因として注目された。さらに最近の研究によって、大腸菌、緑膿菌、枯草菌、ブドウ球菌、肺炎球菌ならびに淋菌における多剤排出型の薬剤排出ポンプの存在が報告された。なかでも、相同性を有する緑膿菌の薬剤排出ポンプとして現在までに4種の多剤排出型ポンプが報告されており(K.Pooleら,J.Bacteriol.,175,7363,1993;K.Pooleら,M.Microbiol.,21,713,1996;T.Kohlerら,M.Microbiol.,23,345,1997;T.Kohlerら,M.Microbiol.,23,345,1997;T.Mineら,Antimicrob.Agents Chemother.,43,415,1999)、緑膿菌が本来的に示すところの薬剤低感受性の要因になっていると考えられてきている。
緑膿菌の薬剤排出ポンプは、β−ラクタム、テトラサイクリン、クロラムフェニコールあるいはキノロン系等をはじめとした多種の薬剤を排出し、緑膿菌の薬剤耐性に寄与している。
この問題を克復するためには、耐性化の要因である薬剤排出ポンプによる耐性化を回避可能な新規骨格を有する抗菌薬、あるいは薬剤排出ポンプの機能を阻害することによって既存の抗菌薬を有効にする併用薬を発明することが有効な手段と考えられる。後者の手段として、薬剤排出ポンプ阻害薬が知られている(WO 01/30757)。
このような状況下において、起炎菌が薬剤排出ポンプを発現しているか否か、あるいは該微生物が発現している薬剤排出ポンプの種類がどのようなものかについての情報を簡便に入手することができれば、より有効な化学療法が可能になると考えられる。例えば、薬剤排出ポンプの機能を阻害することによって既存の抗菌薬を有効にする薬剤排出ポンプ阻害薬を併用する場合には、上記の情報を入手することにより薬剤排出ポンプ阻害薬の適用の適否を判断できるとともに、特定の薬剤排出ポンプに対して有効な阻害薬と抗菌薬との併用療法を選択することも可能になるものと期待される。しかしながら、従来、上記の情報を簡便に入手できる方法は知られていなかった。特に、微生物において発現している薬剤排出ポンプの種類を簡便に同定する手段や、微生物において2種以上の薬剤排出ポンプが発現しているか否かを簡便に確認する手段は従来知られていなかった。
発明の開示
したがって本発明は、病原微生物の治療効果を改善させる新規な感染症治療薬、とりわけ、抗微生物剤に対して耐性を獲得した微生物に作用して薬剤排出ポンプを阻害することによりその微生物を脱耐性化させ、抗微生物剤の予防及び/又は治療効果を増強するための医薬を提供することを課題としている。
また、本発明の別の課題は、微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法を提供することにある。また、本発明の別な課題は、微生物が発現している薬剤排出ポンプの種類がどのようなものかについての情報を簡便に入手する方法を提供することにあり、より具体的には、微生物に発現する薬剤排出ポンプを簡便に同定する方法、及び微生物における2種以上の薬剤排出ポンプの発現を簡便に確認する方法を提供することにある。
本発明者らは上記の第一の課題を課題を解決すべく鋭意研究を行い、抗微生物薬に対して耐性を獲得した緑膿菌を脱耐性化させる化合物を探索したところ、下記の一般式(I)及び(II)で表わされる化合物が所望の作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I):
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素,ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−6(基OZ1−6は酸素原子を介して結合する炭素数が1から6個のアルキル基又は炭素数が1から6個のフルオロアルキル基を示す),基S(O)nZ1−4(Z1−4は炭素数が1から4個のアルキル基又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基を示すか、あるいはそれらのアルキレン基を示す)、基N(R12)(R13)(R12及びR13はそれぞれ独立に水素又は炭素数が1から4個のアルキル基又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基を示す)、置換基を有してもよい基Z1−8(Z1−8は炭素数が1から8個のアルキル基又は炭素数が1から8個のフルオロアルキル基を示す)、5から7員の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は4から7員の飽和若しくは部分飽和のヘテロ環基(該環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロ環基は以下の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基N(R12)(R13),基Z1−4,カルボキシル基,基CO2Z1−4,基CONH2,基CONH(Z1−4),及び基CON(Z1−4)(Z1−4)からなる群から選ばれる置換基を1から3個有していてもよい);
W1は−CH=CH−,−N(R12)CO−,−CON(R12)−,−CH2O−,及び−CH2CH2−からなる群から選ばれる基(上記の基の左側がチアゾール環に結合する)を示し;
R3は水素、ハロゲン原子、水酸基、又はアミノ基を示し;
R4は水素、基−OZ0−4R5(Z0−4は炭素数が1から4個のアルキレン基若しくは炭素数が1から4個のフッ素置換アルキレン基、又は単結合を示し、R5は5から7員の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は4から7員の飽和若しくは部分飽和のヘテロ環基(該環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は該ヘテロ環基は下記の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基N(R12)(R13),基Z1−4,カルボキシル基,基CO2Z1−4,基CONH2,基CONH(Z1−4),及び基CON(Z1−4)(Z1−4)からなる群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよい)、基−S(O)nZ0−4R5、基・N(R6)(R7){R6及びR7は、それぞれ独立に水素若しくはZ1−4であるか、又は両者が一緒になって飽和若しくは不飽和の5から7員環を形成し(該環は1又は2個のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)、R6及びR7は以下の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OCON(R15)(R16),基CON(R15)(R16),基N(R12)CON(R15)(R16),基Z1−4,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基CH2OH,基(CH2)mN(R12)(R13),基Z1−4CON(R15)(R16),基SO2N(R12)(R13),基OSO2N(R12)(R13),基OSO2R12,基NCOZ1−4R15(式中R15,R16はそれぞれ独立に、水素、基Z1−6R11,基Z1−4N(R12)(R13),基Z1−4OH,基Z1−4OZ1−4を示す),カルボキシル基,シアノ基,基COZ1−4R10,基CO−Z1−4(R10)−N(R12)(R13)(式中R10はアミノ酸炭素上の側鎖に対応する置換基又は基−Z1−4−R11(R11は四級塩を形成する置換基を示す))、及び基
置換基を有することもある5又は6員のアリール基、及び置換基を有することもある5又は6員の不飽和のヘテロ環基からなる群から選ばれる基を示し;
W2は単結合又は−C(R8)=C(R9)−(R8及びR9はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチ基、ビニル基、又は基N(R12)(R13)を示す)を示し、Qは酸性基を示すが、W2とQとは一緒になってE又はZ配置を有するビニリデンチアゾリジンジオン又はその等価体である複素環を形成してもよく;
m、nは各々独立に0から2の整数を示し、qは0から3の整数を示す。]で表される化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬を提供するものである。
別の観点からは、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させるための医業;及び上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、抗微生物薬の作用を増強するための医薬が提供される。これらの発明において、微生物が緑膿菌である医薬は本発明の好ましい態様である。また、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩と抗微生物薬とを含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬組成物が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、微生物感染症の予防及び/又は治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生物を脱耐性化させる方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を該微生物に接触させる工程を含む方法;抗微生物薬に対する微生物の耐性獲得を阻害する方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を該微生物に接触させる工程を含む方法;微生物の抗微生物薬に対する感受性を増大させる方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を該微生物に接触させる工程を含む方法;及び、抗微生物薬の作用を増強する方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩は、通常、1又は2種以上の抗微生物薬と同時に、別々に、又は経時的に投与される。また、上記医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用が提供される。
上記の発明に加えて、
一般式(II):
[式中R1,R2,R3,R4,W1,W2,及びQは上記と同義であり、R14は水素,Z1−4,Z1−4R5,又はZ1−4OR5を示し;X及びYはそれぞれ独立にC−H又は窒素を示す]
で表される化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬が提供される。
また、本発明者らは上記の第二の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、固体培地を用いてその表面上に形成された阻止円を判定する薬剤感受性試験方法において、薬剤排出ポンプ阻害薬と抗菌薬の組み合わせによる有効性を迅速かつ簡便に判定することができること、及び特定の抗菌薬と薬剤排出ポンプ阻害薬とを組み合わせることにより起炎菌に発現する薬剤排出ポンプの種類を同定でき、さらに微生物において発現されている2種以上の薬剤排出ポンプを簡便に確認できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法であって、下記の工程:
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程;及び
(A4)上記工程(A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(A3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に対して有効であると判定する工程
を含む方法を提供するものである。
上記方法の好ましい態様によれば、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;及び、該微生物が緑膿菌である上記方法が提供される。
また、別の好ましい態様では、(A5)上記工程(A1)において2種以上の抗菌薬を間隔をおいて点在させる工程;(A6)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記の2種以上の抗菌薬が共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程;(A7)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記の2種以上の抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程;及び(A8)上記工程(A6)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(A7)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に対して有効であると判定する工程を含む。
この態様における好ましい態様として、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;及び、該微生物が緑膿菌である上記方法を挙げることができる。
別の観点からは、本発明により、微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定する方法であって、下記の工程:
(B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選択的な阻害薬である);及び
(B4)上記工程(B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(B3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法を提供するものである。
この発明の好ましい態様によれば、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;及び、該微生物が緑膿菌である上記方法が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、微生物における2種以上の薬剤排出ポンプの発現を確認する方法であって、下記の工程:
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、2種以上の抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程(ただし、上記の2種以上の抗菌薬はそれぞれ上記の2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の2以上の抗菌薬のうちの1つ(以下、「抗菌薬(1)」と呼ぶ)は上記の2種以上の薬剤排出ポンプのうちの1つ(以下、「薬剤排出ポンプ(1)」と呼ぶ)によってのみ排出される性質を有し、他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の薬剤排出ポンプにより排出される性質を有する)
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ(1)に対する選択的阻害薬である);及び
(C4)抗菌薬(1)において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、該微生物が薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、2種以上の抗菌薬がβ−ラクタム薬とキノロン薬の組み合わせである上記方法;2種以上の薬剤排出ポンプのうちの1つがMexAB−OprM系ポンプである上記方法;及び上記微生物が緑膿菌である上記方法が提供される。また、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法;該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、「アルキル基」とは直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を意味する。アルキル部分を有する置換基(例えばフルオロアルキル基)のアルキル部分についても同様である。
一般式(I)においてR1はアルキル基であることが好ましく、アルキル基としては炭素数1から8の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、又はn−ペンチル基など)、あるいは炭素数3から8の環状アルキル基、好ましくは炭素数3から6の環状アルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基など)を挙げることができる。環状アルキル基の環上には、例えば他のアルキル基のほか、ハロゲン原子、水酸基などが置換していても良い。また、R1がアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロ環基である場合も好ましい。アリール基の場合には5員環又は6員環であることが好ましい。ヘテロ環基に関しては、環構成原子数が3から8個、好ましくは3から6個のヘテロ環基を用いることができ、飽和又は部分飽和のいずれでもよい。ヘテロ環基に結合する置換基としては、例えばアルキル基又はハロゲン原子等が好ましい。
R2は水素又はハロゲン原子であることが好ましい。
W1は2原子長の結合基であることが好ましく、−CH=CH−、N(R12)CO−、−CON(R12)−、−CH2O−、又は−CH2CH2−がより好ましい。
R3としては水素、ハロゲン原子、アミノ基、又は水酸基が好ましい。
R4は水素、−OZ0−4R5、又は・N(R6)(R7)であることが好ましい。
R5としては置換基を有することもある5若しくは6員のアリール基、5ないし7員の脂肪族環基、4から7員の飽和のヘテロ環基、又は5若しくは6員の不飽和のヘテロ環基が好ましく、4から7員の飽和のヘテロ環基、5若しくは6員の不飽和の複素環であることがさらに好ましい。
R6及びR7は水素、炭素数が1から4個のアルキル基、又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基を示すか、両者が一緒になって飽和又は不飽和の5から7員環を形成する。該環は1又は2個のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい。R6及びR7は以下に示す置換基を1ないし3個有することができる。置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OCON(R15)(R16),基CON(R15)(R16),基N(R12)CON(R15)(R16),基Z1−4,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基CH2OH,基(CH2)mN(R15)(R16),基Z1−4CON(R15)(R16),基SO2N(R12)(R13),基OSO2N(R12)(R13),基OSO2R12,基NCOZ1−4R15(式中R15,R16はそれぞれ独立に、水素、基Z1−6R11(式中R11は四級塩を形成する置換基を示す)),基Z1−4N(R12)(R13),基Z1−4OH,基Z1−4OZ1−4を示すカルボキシル基,シアノ基,基COZ1−4R10,
ここで、R10はアミノ酸のアルファ炭素上に置換している置換基であるか、炭素数が1から4個のアルキル基又はフルオロアルキル基を介し、その先に例えば
の定義中、R12及びR13は水素又は炭素数が1から4個のアルキル基又はフルオロアルキル基を示し、nは各々独立に0から2の整数を示し、qは0から3の整数を示
ることができる。R17はそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイル基、N,N−ジアルキルカルバモイル基、ジハロゲノメチル基、トリハロゲノメチル基を示す。
より好ましくは、R6とR7とがピペリジン環などを形成し、かつ環上にフッ素,水酸基,基OCON(R15)(R16),基CON(R15)(R16),基Z1−4CON(R15)(R16)のような置換基を有する場合を挙げることができる。R6とR7とが一緒になって形成する環としてはピペラジン環も好ましく、ピペラジン環の4位(ピリドピリミジン環に結合していない方の窒素原子)が炭素数が1から4個のアルキル基又はフルオロアルキル基で置
ることができる。
W2は単結合又は−C(R8)=C(R9)−で表される基であることが好ましい。ここでR8及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、ビニル基、基N(R12)(R13)を示し、水素、ハロゲン原子、低級アルキル基であることがより好ましい。
Qは酸性基、好ましくはカルボキシル基、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル基、又はその等価体である酸性基を示すが、酸性基の種類は特に限定されず、環状又は非環状の置換基、あるいはそれらの組み合わせのいずれでもよい。例えば、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、N−シアノカルボキサミド基、フッ素原子を1〜3個有するメタンスルホニルアミド基、−CONH−(5−テトラゾリル)基、置換基を有することもある5−テトラゾリル基、置換基を有することもある1,2,3−トリアゾリル基、置換基を有することもある2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデニル基、置換基を有することもある4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデニル基、置換基を有することもある5−オキソ−4−テトラゾリル基、置換基を有することもある3−(5−オキソ)−[1.2.4]オキサジアゾリジニル基、置換基を有することもある2−(3,5−ジオキソ)−[1.2.4]オキサジアゾリジニル基、置換基を有することもある5−(3−オキソ)−[1.2.4]オキサジアゾリジニル基、又は置換基を有することもある3−(5−オキソ)−[1.2.4]イソオキサゾリジル基などを挙げることができ、より好ましくは、カルボキシル基、置換基を有することもある5−テトラゾリル基、N−シアノカルボキサミド基、フッ素原子を1〜3個有するメタンスルホニルアミド基、−CONH−(5−テトラゾリル)基などを挙げることができる。
一般式(II)で表される化合物においてR1、R2、R3、R4、W1、W2、及びQは、それぞれ、上記の一般式(I)において説明したR1、R2、R3、R4、W1、W2、及びQを好適に用いることができる。
R14は、好ましくは炭素数が1から4個のアルキル基又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基であることが好ましい。
上記一般式(I)で表される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
スキーム1
スキーム1に示した様に、アミノピリジン誘導体1とマロン酸、又はマロン酸のエステルをトルエン、キシレン等の溶媒中、加熱することにより、化合物3を得ることができる。マロン酸のエステルとしてはハロゲン等の電子吸引基で置換されたフェノールのエステル2を用いることができる。また、アルキルエステルを用いることも可能である。化合物3をオキシ塩化リン若しくはオギザリルクロリドとジメチルホルムアミド(DMF)から調製されるVilsmeier試薬でホルミル化するとアルデヒド体4が得られる。化合物4に対し、Wittig反応、若しくはHorner−Emons反応を用いて、アクリル酸誘導体5を合成することができる。Wittig反応の場合、置換基を有することもあるアルキルオキシカルボメチレントリフェニルフォスフォランとアルデヒド体をテトラヒドロフラン、DMF、又は塩化メチレン等の不活性溶媒中で反応させることにより5を得ることができる。Horner−Emons反応の場合、2位に置換基を有することもあるジアルキルフォスフォノ酢酸エステルとを塩基の共存下、THF、DMF等の不活性溶媒中反応させることによって合成することができる。化合物5の2位水酸基をトシル、メシル、又はジフェニルリン酸エステル等に変換した後、アミンで置換することにより2位にアミノ基をリンカーとして有する化合物7を得ることができる。最後にアクリル酸部分のエステル基を加水分解し、化合物I−Aを得ることができる。エステル基としてはメチル、エチル基等の低級アルキルエステル、tert−ブチルエステル、ベンジルエステル、アリルエステル等を用いることができ、それぞれ、アルカリ性、酸性での加水分解、接触還元、パラジウム等の金属触媒を用いる方法により加水分解することができる。
また、I−Aはスキーム2に示す方法で合成することもできる。化合物3の2位水酸基をトシル、メシル、又はジフェニルリン酸エステル等に変換した後、アミンで置換することにより化合物9を得ることができる。これをオキシ塩化リン又はオギザリルクロリドとジメチルホルムアミドから調製されるVilsmeier試薬でホルミル化するとアルデヒド体10が得られる。化合物10に対し、Wittig反応又はHorner−Emons反応を用いて、アクリル酸誘導体7を合成することができる。Wittig反応の場合、置換基を有することもあるアルキルオキシカルボメチレントリフェニルフォスフォランとアルデヒド体をTHF、DMF、トルエン、又は塩化メチレン等の不活性溶媒中で反応させることにより7を得ることができる。Horner−Emons反応の場合、2位に置換基を有することもあるジアルキルフォスフォノ酢酸エステルとを塩基の共存下、THF又はDMF等の不活性溶媒中反応させることによって合成することができる。
本合成スキームに従い、液層でのマルチプルパラレル合成法により種々の一級若しくは二級アミンを化合物6に作用させ、多様な2位置換誘導体を合成することができる。
スキーム2
ピリドピリミジン環の2位に酸素をリンカーとして置換基を導入した化合物についてはスキーム3に示した方法で合成することができる。
化合物5とアルキル化剤を塩基の共存下反応させ、化合物11を合成することができる。得られた11を上記の窒素をリンカーとする化合物と同様にエステル部分を加水分解することにより、化合物I−Bを得ることができる。
スキーム3
また、スキーム4に示した方法、すなわち化合物3をアルキル化剤にてアルキル化した後、ホルミル化、オレフィン化、エステル部の脱保護を用いても化合物I−Bを合成することができる。
スキーム4
上記の合成に用いられる化合物1は以下の様に合成することができる。
例えばW部分がアミド結合である化合物1−Aは、公知であるか、又は公知の方法で合成できるアミノチアゾール誘導体とアミノ基が保護された2−アミノピリジン−4−カルボン酸誘導体とをペプチド結合形成反応に用いられる一般的な方法によって縮合し、アミノ基の保護基を脱保護し、合成することができる。
スキーム5
また、W部分が二重結合の化合物1−Bは、公知であるか、又は公知の方法で合成できる2−メチルチアゾール誘導体17とアミノ基が保護された2−アミノピリジン−4−カルボアルデヒド誘導体18とをKnoevenagel反応の条件下縮合し、アミノ基の保護基を除去することにより、合成することができる。Knoevenagel反応の条件としては無水酢酸中加熱、及びピペリジン、ピペラジン等の塩基の存在下、酢酸等の酸を共存させて反応させることもできる。
スキーム6
アミノ基が保護された2−アミノ−4−メチルピリジン誘導体20をn−BuLi等の強塩基で処理することにより得られるアニオンとアルデヒドとを反応させ、生じた水酸基をトシル化、メシル化等を行った後、又はクロル、ブロム等のハロゲン化体へと導いた後、DBU等の塩基を用いて脱離反応を行い、二重結合誘導体23へと導くことができる。アミノ基の保護基を除去することにより、化合物1−Cを合成することができる。
スキーム7
W部分がエーテル結合である化合物1−Dは公知か又は公知の方法で合成することができるチアゾールメチルハライド24と4−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸エステル25とを塩基の存在下縮合させ、得られる26のエステル部分を加水分解した後、生じたカルボン酸をCurtius転移等を用いて、アミン誘導体28に変換することにより合成することができる。また、一度カルボン酸をヒドラジンとの縮合体へと変換した後、亜硝酸塩若しくはその誘導体により、酸アジドとし、転移反応、必要な場合アミノ基保護基の脱保護を経てアミノ体1−Dへと変換することも可能である。
スキーム8
W部分がエチレンの場合、アミノ基が保護された2−アミノ−4−メチルピリジン誘導体20をn−BuLi等の強塩基で処理することにより得られるアニオンとチアゾールメチルハライド24とを反応させ縮合体を得た後、アミノ基の保護基を除去することにより、化合物1−Eを合成することができる。
スキーム9
また、スキーム10に示すように、アミノ基が保護された2−アミノ−4−メチルピリジン誘導体20をn−BuLi等の強塩基で処理することにより得られるアニオンとハロゲノ酢酸エステル誘導体30とを反応させ縮合体を得た後、エステル部分をアミド体に変換し、続いてローソン試薬、五硫化二リン等を用いてチオアミド体へと変換後、ハロケトン体と縮合し、化合物1−Eを合成することもできる。
スキーム10
W部分が三重結合の場合、WO9633181及びWO961024に示された合成法を用い、合成することができる。
一般式(II)で示される化合物は、スキーム11に示した方法で合成することができる。
スキーム11
PCT/JP00/07565に記載されているN−アルキル−キノロンカルボン酸誘導体34を混合酸無水物にした後、アンモニア、又はシアノエチルアミン、3−アミノプロパン酸エステル等の電子吸引基(EWG)を有するエチルアミンと作用させることにより、アミド誘導体35を得ることができる。アルキルアミド誘導体はアセトニトリル溶媒中、アジ化ナトリウム及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、テトラゾール環を形成させ化合物36とした後、DBUを塩化メチレン等の不活性溶媒中作用させるか、あるいはナトリウムメトキシドなどの塩基をアルコール中作用させることによってテトラゾール化合物II−Aに変換することができる。
またカルバモイル誘導体35から脱水反応を施し、シアノ誘導体37とし、ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウム及び塩化アルミニウムで処理することによって同様にテトラゾール化合物II−Aを得ることができる。同様にシンノリン−4−オン、ナフチリジン−4−オン骨格を持つカルボン酸34においても同様の処理をすることによってテトラゾール化合物II−Aを製造することができる。
スキーム12
スキーム12に示したように、シンノリン−4−オン骨格を有する誘導体の場合、公知であるか、又は公知化合物から容易に誘導できる化合物38のアミノ基を亜硝酸ナトリウムで処理してジアゾ化合物とし、これをマロン酸エステルと反応させることにより化合物39(R5=H)を得ることができる。得られた化合物39(R5=H)の窒素原子を水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いてDMF、THF等の溶媒中アルキルハライド等の求電子剤を作用させた後、Dowtherm A,PPA等の溶媒中で加熱し、これを通常の加水分解の条件で処理することにより、カルボン酸41を得ることができる。得られたカルボン酸41は上記(スキーム11)と同様の処理をすることによってテトラゾール化合物II−Bを製造することができる。
スキーム13
スキーム13に示したようにW部分が−CH2O−である場合は、化合物42をDMF又はTHF中で水素化ナトリウム等の強塩基で処理することによりアルコキシドとした後、公知であるか、又は公知の方法で合成することができる化合物43(特開昭57−144264若しくは特開昭60−197686)を作用し、化合物44を得ることができる。ついで加水分解してカルボン酸へと変換した後、上記(スキーム11)と同様の処理をすることによってテトラゾール化合物II−Cを製造することができる。
なお、上記シンノリン−4−オン誘導体製造において出発原料を3−クロロ−4−フルオロアニリンを用いた場合と3,4−ジフルオロアニリンを用いた場合とでは、公知化合物43の製造過程でのDowtherm A,PPA等の溶媒中で行なう熱による閉環反応及びスキーム13に示したアルコキシドの置換反応の選択性に関して3,4−ジフルオロアニリンの方が格段に良い収率でシンノリン−4−オン−3−カルボン酸を製造することができる。
スキーム14
スキーム14に示したようにWがオレフィンである化合物の場合、公知であるか、公知の方法で合成できる化合物45をエステル化し、二酸化セレン等の酸化剤を作用させ、得られたアルデヒド誘導体46を化合物47とウィッテッヒ反応に付し、さらにアンモニアを付加させることにより、カルバモイル化合物49を得ることができる。得られたカルバモイル誘導体49はスキーム11と同様の方法を用いてテトラゾール化合物II−Dへと変換できる。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、中和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの手段を用いて単離・精製することができる。また、製造中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。なお、一般式(I)又は(II)で表される化合物の塩を取得したい場合には、一般式(I)又は(II)で表される化合物が塩の形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加える方法により塩を形成させればよい。また、塩の形態で得られた一般式(I)又は(II)で表される化合物を遊離形態の化合物に変換した後、適宜の塩の形態に変換することも可能である。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、一般式(I)又は(II)で表される化合物は、微生物の薬剤排出ポンプを阻害する作用を有している。より具体的には、一般式(I)又は(II)で表される化合物は、抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生物に作用して薬剤排出ポンプを阻害し、該微生物を脱耐性化させることができる。また、一般式(I)又は(II)で表される化合物は、微生物に作用して薬剤排出ポンプを阻害することにより、該微生物の抗微生物薬に対する耐性化を阻害することができる。従って、一般式(I)又は(II)で表される化合物を有効成分として含む本発明の医薬は、通常は抗微生物薬と組み合わせて投与することにより、微生物感染症の予防及び/又は治療に有用である。本発明の医薬は、特に、1又は2種以上の抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生物による感染症の予防及び/又は治療のための医薬として極めて有用である。
本発明の医薬の使用方法は特に限定されないが、1又は2種以上の抗微生物薬を投与しつつ、その抗微生物薬の作用を増強するために本発明の医薬を同時に、別々に、又は経時的に投与する方法、あるいは1又は2種以上の抗微生物薬と本発明の医薬とを含む医薬組成物(いわゆる合剤)を製造して投与する方法などを例示することができる。
本発明の医薬の適用対象となる微生物感染症の種類は特に限定されないが、微生物としては細菌が好適な対象であり、本発明の医薬は、例えば、グラム陽性菌又はグラム陰性細菌、あるいは好気性又は嫌気性細菌などによる種々の微生物感染症に適用することができる。本発明の医薬は、抗微生物薬に対して耐性を獲得した緑膿菌、あるいは抗微生物薬に対して感受性の低い緑膿菌による感染症に対して特に好適に適用できる。本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物の微生物感染症に適用可能である。
抗微生物薬としては多様な構造の医薬が知られており、多数の医薬が臨床に供されている。本発明の医薬とともに投与可能な抗微生物薬の種類は特に限定されないが、例えば、ペニシリン(ペナム)系抗生物質、セファロスポリン(セフェム)系抗生物質、オキサセフェム系抗生物質、ペネム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質、クロラムフェニコール系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、ホスホマイシン系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、サルファ剤、パラアミノサリチル酸製剤、イソニコチン酸ヒドラジド製剤、キノロン系合成抗菌剤などを挙げることができる。もっとも、抗微生物薬はこれらに限定されることはない。1又は2種以上の抗微生物薬と本発明の医薬とを含む医薬組成物を製造する場合にも、上記に例示した抗微生物薬を用いることができる。
本発明の医薬の有効成分としては、化合物(I)又は(II)及び薬理学的に許容されるその塩、及びそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。これらの物質の2以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物には、他の医薬の有効成分、例えば、上記の抗微生物薬やβラクタマーゼ阻害薬などを適宜配合することが可能である。
生体内に適用するための医薬組成物は、有効成分である上記物質を製剤学的に許容される製剤用添加物の1種又は2種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、感染症の予防及び/又は治療に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、乳剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適する医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水;蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類;ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類;ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類;p−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤;ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤;澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤;ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤;脂肪酸エステル等の界面活性剤;グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、微生物感染症の種類や重篤度、基礎疾患の有無、患者の年齢、体重などの条件などに応じて、適宜の投与量を選択することが可能である。
別の観点から提供される本発明の第一の態様は、微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法であって、下記の工程:
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程;及び
(A4)上記工程(A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(A3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に対して有効であると判定する工程
を含むことを特徴としている。
本発明の方法に用いられる固体培地の種類は特に限定されず、通常の薬剤感受性試験等に汎用されている固体培地であればいかなるものを用いてもよい。固体培地としては、例えば、炭素源、窒素源の栄養分を含む寒天培地を挙げることができ、その具体例としてはミューラーヒントン寒天培地(Difco社)等を挙げることができる。
微生物の菌株としては、感染症の患者から採取した生体試料から通常の方法により分離培養された菌株のほか、標準菌株などを用いてもよい。微生物としては緑膿菌が好ましい。固形培地表面への菌株の塗布方法や塗布条件等は特に限定されず、薬剤感受性試験等で採用されているものをそのまま適用できる。例えば、日本化学療法学会標準法またはNCCLSで定められた寒天平板希釈法で指定されている方法を用い、好ましくはミューラーヒントン寒天培地などの表面に菌株を塗布することができる。
固体培地上に抗菌薬を点在させる手段は特に限定されないが、一般的には、薬剤感受性試験等で通常採用されているディスク(円形の濾紙に薬剤を含浸させたもの)を用いることができる。各種のβ−ラクタム薬やキノロン薬などの抗菌薬を含有するディスクが市販されているが、本発明の方法には市販品の薬剤含有ディスクをそのまま用いることができる。また、Etest(登録商標、AB BIODISK、Sweden)として市販されている抗菌薬含有スティックも好ましい。本明細書において「点在」という用語は固体培地の表面積に比べて十分に小さい面積を有するように抗菌薬を配置することを意味している。抗菌薬は固体培地上に1箇所点在させることが好ましいが、点在個所を2箇所以上にすることも可能である。また、2以上の抗菌薬を同一の固体培地上に点在させてもよい。薬剤含有ディスクが市販されていない場合には、適当な寸法及び形状の濾紙に所定濃度に調整した薬剤溶液を含浸させることにより簡便にディスクを作成することが可能である。
薬剤排出ポンプ阻害薬としては、国際公開WO 01/30757号に記載の化合物を用いることができる。国際公開WO 01/30757号の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。また、上記化合物のほか、本明細書の実施例に参考例として記載された化合物も好適に用いることができる。本明細書において「薬剤排出ポンプ阻害薬」とは、微生物の薬剤排出ポンプの機能を阻害する作用を有する薬剤を意味しており、この作用に基づいて抗菌薬の有効性を高める薬剤であればいかなるものも本発明の方法に利用できる。
測定対象として緑膿菌を用いる場合には、薬剤排出ポンプ阻害薬として、緑膿菌が構成的に発現しているMexAB−OprM系ポンプの阻害薬を選択することが望ましい。MexAB−OprM系ポンプに対して排出活性阻害を有する薬剤としては、阻害活性の強さ及び固定培地表面での拡散性から、下記の化合物(以下、本明細書において「化合物A」と呼ぶ。)又はその誘導体を用いることが好ましい。この化合物AはMexAB−OprM系ポンプに対する選択的な阻害薬として作用する。
本発明の方法では、ディスクなどから固体培地中に拡散した抗菌薬と固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域を形成する必要がある。この共存状態は、一般的には、▲1▼薬剤排出ポンプ阻害薬を固体培地表面にディスクなどの手段により点在させ、そこから薬剤排出ポンプ阻害薬を固体培地中に拡散させ、固体培地中に拡散した抗菌薬と共存する領域(拡散がオーバーラップする領域)を形成させるか、あるいは▲2▼あらかじめ薬剤排出ポンプ阻害薬を添加して固体培地を調製し、ディスクなどから抗菌薬を固体培地中に拡散させて両者が共存する領域を形成させることにより達成できる。後者の場合、ディスクの調製は上記の方法と同様に行うことができる。
上記の共存領域における微生物の生育の程度は、通常は固体培地の表面を肉眼で観察することにより判定することが可能であり、一般的には微生物が生育していない部分は白抜きの部分として観察される。この判定基準としては、日本化学療法学会標準法などの薬剤感受性試験等で採用されているものをそのまま適用できる。上記工程(A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(A3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、通常は工程(A3)において観測される阻止円の面積が工程(A2)における阻止円(阻止円が存在しない場合もある)の面積に比べて実質的に大きくなるので、当業者はこの状態を容易に確認して工程(A4)の判定を行うことが可能である。
上記の方法において用いられる抗菌薬の種類は特に限定されることはなく、任意の抗菌薬を用いることが可能である。例えば、β−ラクタム薬(ペニシリン系、セフェム系、モノバクタム系、カルバペネム系、ペネム系)、アミノグリコシド系抗生物質、キノロン薬、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、リファマイシン系抗生物質、クロラムフェニコール、又はホスホマイシン等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。上記の方法では、2種以上の抗菌薬を間隔をおいて点在させ、培養期間中に固体培地中に拡散した上記2種以上の抗菌薬が共存する領域における微生物の発育の程度を測定し、同様にして上記2種以上の抗菌薬と薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定して比較することにより、2種以上の抗菌薬及び薬剤排出ポンプ阻害薬を併用する場合の有効性を判定することができる。
本発明の第二の態様は、微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定する方法であって、下記の工程:
(B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選択的な阻害薬である);及び
(B4)上記工程(B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(B3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含むことを特徴としている。
上記の方法は、一般的には、微生物において1種類の薬剤排出ポンプが発現している場合に適用することができる。例えば、β−ラクタム薬であるアズトレオナムは緑膿菌において構成的に発現しているMexAB−OprM系ポンプにより排出されることが知られている。被検微生物がMexAB−OprM系ポンプを発現している場合には、上記の方法において抗菌薬としてアズトレオナムを用いると、工程(B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(B3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回るので、この微生物がMexAB−OprM系ポンプを発現していると判定できる。上記の方法における固体培地の調製方法、抗菌薬の点在方法、薬剤排出ポンプ阻害薬の共存方法などは上記に説明したものと同様である。
上記方法において、被検微生物としては緑膿菌が好ましい。抗菌薬としては、例えば、β−ラクタム薬などを用いることができる。β−ラクタム薬は治療薬として市販されているものから適宜選択することができ、例えば、ペニシリン薬、セフェム薬、モノバクタム薬、カルバペネム薬などのβ−ラクタム薬を用いることができる。より具体的には、ペニシリン薬、セフェム薬、モノバクタム薬、カルバペネム薬としては、例えば、ピペラシリン、ピペラシリン/タゾバクタム、カルベニシリン、セフタジジム、セフェピム、アズトレオナム、メロペネムなどを用いることができる。緑膿菌を被検微生物として用いる場合には、抗菌薬として他の薬剤排出ポンプに比べてMexAB−OprM系ポンプにより選択的に排出されるβ−ラクタム薬を用いることが好ましい。アズトレオナムは特に好ましい抗菌薬である。
本発明の第三の態様は、微生物における2種以上の薬剤排出ポンプの発現を確認する方法であって、下記の工程:
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、2種以上の抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程(ただし、上記の2種以上の抗菌薬はそれぞれ上記の2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の2以上の抗菌薬のうちの1つ(以下、「抗菌薬(1)」と呼ぶ)は上記の2種以上の薬剤排出ポンプのうちの1つ(以下、「薬剤排出ポンプ(1)」と呼ぶ)によってのみ排出される性質を有し、他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の薬剤排出ポンプにより排出される性質を有する)
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ(1)に対する選択的阻害薬である);及び
(C4)抗菌薬(1)において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、該微生物が薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含むことを特徴としている。
上記の方法において用いられる抗菌薬の組み合わせとしては、2種類の抗菌薬の組み合わせが好ましく、例えばβ−ラクタム薬とキノロン薬の組み合わせが好ましい。β−ラクタム薬としては上記に例示したものを用いることができるが、これらのうちアズトレオナムはMexAB−OprM系ポンプによってのみ選択的に排出される抗菌薬であり、上記の方法に特に好適に用いることができる。また、キノロン薬は治療薬として市販されているものから適宜選択することができ、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロキサシン、ノルフロキサシンなどを用いることができる。これらのキノロン薬はMexAB−OprM系ポンプのほか、他のMex系薬剤排出ポンプ(MexCD−OprJ、MexEF−OprN、MexXYなど)によっても同様に排出されることが知られており、上記の方法に特に好適に用いることができる。薬剤排出ポンプ阻害薬としては、MexAB−OprM系ポンプの選択的阻害薬である上記化合物Aを用いることが特に好ましい。上記の方法における固体培地の調製方法、抗菌薬の点在方法、薬剤排出ポンプ阻害薬の共存方法などは上記に説明したものと同様である。
上記方法の一態様として、測定対象である菌株が塗布された上記の固体培地の表面に薬剤排出ポンプ阻害薬、β−ラクタム薬、及びキノロン薬の3種類をディスクなどの点在手段を用いて配置する方法について具体的に説明するが、本発明の方法はこの特定の態様に限定されることはない。
β−ラクタム薬、キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬のそれぞれの点在量は特に限定されないが、各薬剤の固定培地表面での拡散性や培養時間(拡散時間)のほか、薬剤排出ポンプに対する阻害効果の強度などを考慮して適宜決定できる。例えば、β−ラクタム薬としてアズトレオナムを用いる場合には点在量を10〜30μgの範囲とすることが適当であり、またキノロン薬としてレボフロキサシンを用いる場合には1〜10μgの範囲とすることが適当である。また、薬剤排出ポンプ阻害薬として上記化合物Aを用いる場合には、50〜100μgとすることが適当である。もっとも、上記の点在量は測定対象である菌株の種類や、β−ラクタム薬及びキノロン薬の周囲に形成される阻止円の形状や大きさなどを考慮して適宜増減させることができる。
β−ラクタム薬及びキノロン薬の点在位置は特に限定されないが、β−ラクタム薬又はキノロン薬のそれぞれ培養期間中に固体培地中を拡散する範囲と薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地中を拡散する範囲とが重複する位置であり、かつβ−ラクタム薬が培養期間中に固体培地中を拡散する範囲とキノロン薬が培養期間中に固体培地中を拡散する範囲が重複しない位置であることが好ましい。一般的には、薬剤排出ポンプ阻害薬を間に挟んだ左右対称になるように配置にすることが好ましい。
β−ラクタム薬、キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬の拡散範囲は、一般的に各薬剤の種類、点在量、培地の種類、及び培養条件(主として培養時間)などの要因により変化するので、これらの要因を適宜調節することにより、拡散範囲を適宜調節することが可能である。例えば、β−ラクタム薬と薬剤排出ポンプ阻害薬との距離及びキノロン薬と薬剤排出ポンプ阻害薬との距離は、それぞれ1〜3cm程度であることが好ましい。対照としてβ−ラクタム薬及びキノロン薬のそれぞれについて薬剤単独の阻止円を形成させることもできるが、その場合には、独立にβ−ラクタム薬あるいはキノロン薬のディスクから拡散した薬剤同士が重ならない位置に点在させることができる。
β−ラクタム薬、キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬を表面に置いた固体培地を培養する条件は特に限定されず、微生物の種類や固体培地の種類、及び上記の各薬剤の拡散範囲などの条件に応じて適宜選択可能である。例えば、35〜37℃、12〜36時間の範囲で培養を行うことができる。上記培養により、固体培地表面に置かれたβ−ラクタム薬、キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬は、固体培地表面及び内部を拡散する。
本発明の方法の一例として、菌株としてMexAB−OprM系ポンプを構成的に発現している緑膿菌を測定対象とし、抗菌薬としてβ−ラクタム薬であるアズトレオナム(MexAB−OprM系ポンプによってのみ選択的に排出される)及びキノロン薬であるレボフロキサシン(MexAB−OprM系ポンプのほか、他のMex系薬剤排出ポンプによっても排出される)を用い、薬剤排出ポンプ阻害薬としてMexAB−OprM系ポンプに対する選択的阻害薬である化合物Aを用いて、各薬剤を含有するディスクを固体培地上に点在させる場合について、培養後に得られる情報から菌株の性質を判定する基準を説明するが、本発明の方法は上記の特定の態様に限定されることはない。
▲1▼菌株がMexAB−OprM系ポンプのみを発現する緑膿菌である場合
この菌株はMexAB−OprM系ポンプによる薬剤の排出により、β−ラクタム薬であるアズトレオナム及びキノロン薬であるレボフロキサシンの両者に対して耐性を示す。従って、アズトレオナム又はレボフロキサシンとMexAB−OprM系ポンプの選択的阻害薬である化合物Aとの拡散範囲が重複しない位置(この位置にはアズトレオナム又はレボフロキサシンのみが存在する)には阻止円は観察されないか、あるいはディスクに近接した同心円状の小さな阻止円が形成されるだけである。これはMexAB−OprM系ポンプによる抗菌薬の排出作用により、アズトレオナム又はレボフロキサシンのみでは菌の生育がほとんどまたは全く妨げられないためである。
一方、アズトレオナム又はレボフロキサシンと化合物Aとの拡散範囲がそれぞれ重複する位置にあるアズトレオナム又はレボフロキサシンの周囲には大きな阻止帯が観察される。これは、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬である化合物AによってMexAB−OprM系ポンプの薬剤排出活性が阻害され、その結果、アズトレオナム又はレボフロキサシンがそれぞれ菌体内に移行し、それぞれの抗菌活性により菌の生育を妨げることができるようになったためである。ここで観察される阻止帯の形状は、アズトレオナムやレボフロキサシンの拡散範囲と化合物Aの拡散範囲との重複の程度により変化する。また、阻止帯の大きさは、MexAB−OprM系ポンプの発現量によっても変化する。MexAB−OprM系ポンプの発現量が多い菌株の場合には、阻止帯の形成はより拡大される。もっとも、いずれの場合にも化合物Aと拡散範囲が重複しない位置にあるアズトレオナム又はレボフロキサシンの周囲に形成される阻止円(阻止円が形成されない場合もある)とは、阻止円の大きさの違いから明確に区別できる。
▲2▼菌株がMexAB−OprM系ポンプに加えて他の薬剤排出ポンプを発現する緑膿菌である場合
緑膿菌において構成的に発現しているMexAB−OprM系ポンプの他に、例えばMex系薬剤排出ポンプであるMexCD−OprJ系ポンプ、MexEF−OprN系ポンプ、またMexXY系ポンプなどが知られており、さらに、これらのMex系ポンプのうち2種類以上のポンプを発現する菌株も知られている。いずれの場合にも、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬を併用せずにβ−ラクタム薬やキノロン薬のみを使用した薬剤感受性試験では、MexAB−OprM系ポンプの発現量や、MexAB−OprM系ポンプ以外に発現しているMex系ポンプの存在を明確にすることはできない。それに対して本発明の方法では、この判別が可能となる。
対象とする緑膿菌がMexAB−OprM系ポンプに加えて他のMex系ポンプを発現している場合、この菌株は、MexAB−OprM系ポンプと他のMex系ポンプの協調排出作用により、アズトレオナム及びレボフロキサシンの両者に対して耐性を示す。従って、アズトレオナム又はレボフロキサシンと化合物Aとの拡散範囲が重複しない位置(この位置にはアズトレオナム又はレボフロキサシンのみが存在する)には阻止円は観察されないか、あるいはディスクに近接した同心円状の小さな阻止円が形成されるだけである。
そして、レボフロキサシンの拡散範囲と化合物Aの拡散範囲とが重複する位置では、レボフロキサシンの周囲には阻止帯の形成が観察されないか、あるいは小さな阻止帯のみが観察される。これは、レボフロキサシンがMexAB−OprM系ポンプ以外のMex系ポンプによる排出を受けるため、菌体内に充分移行できず、その結果、菌の生育を妨げることができなくなったためである。
一方、アズトレオナムの拡散範囲と化合物Aとの拡散範囲とが重複する位置では、β−ラクタム薬の周囲に大きな阻止帯が形成される。この理由は以下のように説明できる。MexAB−OprM系ポンプ阻害薬である化合物AはMexAB−OprM系ポンプのみを選択的に阻害するため、他のMex系ポンプが発現している場合には、このポンプを阻害することはできないが、MexAB−OprM系ポンプによってのみ排出されるβ−ラクタム薬であるアズトレオナムはMexAB−OprM系ポンプ以外のMex系ポンプにより排出されることはない。従って、化合物AによりMexAB−OprM系ポンプが阻害されている場合、アズトレオナムは菌体内に移行し、その抗菌活性により菌の生育を妨げることができるようになる。
以上、本発明の方法を一般的に説明したが、本明細書の実施例にはさらに具体的に本発明の方法が説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な説明及び実施例の具体的説明を基にして、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加え、本発明の方法を実施することが可能である。なお、このような修飾ないし改変がなされた方法といえども本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
実施例
以下、本発明を実施例よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例1:(E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)メチル 3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ピリジル}プロパノエイト
tert−ブチル N−(4−メチル−2−ピリジル)カルバメート5g(24.0mmol)をテトラヒドロフラン120mlに溶解し、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム40ml(60mmol)を滴下した。その後、昇温し反応液を室温にて攪拌した。1時間攪拌後、再び反応液を−78℃に冷却し、これにテトラヒドロフラン10mlに溶解したメチルブロモアセテート3.4mlを滴下した。30分攪拌後、飽和食塩水にて反応を終了し、酢酸エチルにより抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=3:1→5:1)にて精製し、黄白色の結晶である表題化合物を3.95g(59%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.67(2H,t,J=7.81Hz),2.95(2H,t,J=7.81Hz),3.68(3H,s),6.82(1H,dd,J=1.22,5.13Hz),7.84(1H,s),8.13(1H,d,J=5.13Hz).
(B)3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ピリジル}プロパノイック アシッド
メタノール200mlに溶解したメチル3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ピリジル}プロパノエイト30.65g(0.11mol)に1規定の水酸化ナトリウム水溶液164mlを加え、室温にて21時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄した後、得られた水層に濃塩酸を溶液のpHが1になるまで加えた。これを酢酸エチルにて洗浄し、得られた水層にさらに水酸化ナトリウムを加え中和した。これをクロロホルム:メタノール=10:1で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、精製することなく黄色の結晶である表題化合物を11.16g(38%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.54(9H,s),2.67(2H,t,J=7.59Hz),2.95(2H,t,J=7.59Hz),6.90(1H,d,J=5.14Hz),7.80(1H,s),8.08(1H,d,J=5.14Hz).
EI/MS;m/z:267(M++1).
(C)tert−ブチル N−[4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−2−ピリジル]カルバメート
テトラヒドロフラン200mlに溶解した3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ピリジル}プロパノイック アシッド11.16g(41.92mmol)にトリエチルアミン9ml(62.89mmol)を加え、氷冷した後にクロロぎ酸エチル6ml(62.89mmol)を滴下した。10分間攪拌後、テトラヒドロフラン50mlに溶解したアンモニア水50mlを0℃にて加えた。20分間氷冷下攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水で洗浄、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮を行い、精製することなく茶色の結晶である表題化合物を11.794g(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.53(9H,s),2.57(2H,t,J=8.05Hz),2.97(2H,t,J=8.05Hz),5.40(2H,br),6.84(1H,dd,J=1.46,5.13Hz),7.83(1H,s),8.13(1H,d,J=5.13Hz).
EI/MS;m/z:266(M++1).
(D)tert−ブチル N−[4−(3−アミノ−3−チオキソプロピル)−2−ピリジル]カルバメート
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン100mlに溶解したtert−ブチルN−[4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−2−ピリジル]カルバメート11.79g(44.44mmol)にローソン試薬9g(22.22mmol)を加え、70〜80℃で30分間攪拌した。反応液を室温に戻した後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、淡黄色の結晶である表題化合物を9.544g(76%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.53(9H,s),2.89(2H,t,J=8.30Hz),3.09(2H,t,J=8.30Hz),6.94(1H,d,J=5.13Hz),7.75(1H,s),8.08(1H,d,J=5.13Hz).
EI/MS;m/z:282(M++1).
(E)2−ブロモ−1−シクロブチル−1−エタノン
メタノール5mlに溶解した1−シクロブチル−1−エタノン500mg(5.1mmol)に臭素0.3ml(5.6mmol)を加え、1時間室温にて攪拌した。得られた黄土色の反応溶液に水3mlを氷冷下加え、続いて炭酸カリウム350mgを徐々に加えた。これをジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和重曹水にて中和し、飽和食塩水にて有機層を洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、精製することなく表題化合物を867mg(96%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(1H,m),2.00(1H,m),2.20〜2.37(4H,m),3.60(1H,qu,J=8.53Hz),3.88(2H,s).
(F)8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
エタノールに溶解したtert−ブチル N−[4−(3−アミノ−3−チオキソプロピル)−2−ピリジル]カルバメート1.38g(4.9mmol)に2−ブロモ−1−シクロブチル−1−エタノン867mg(4.9mmol)を加え、100℃にて一時間還流した。得られた反応溶液を室温にまで冷ました後に飽和重曹水にて中和しクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を行った。
得られた油状の化合物にジクロロメタン50mlを加え氷冷下、トリフルオロ酢酸50mlをゆっくり滴下した。滴下後、反応溶液を室温にまで昇温し、1時間攪拌した。得られた溶液を飽和重曹水にて中和、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。
茶色の油状の残渣1.37gにキシレン7ml、トリクロロフェニルマロネート2.7g(5.83mmol)を加え、140℃にて1時間加熱還流し、溶媒を減圧留去した。得られた油状の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=30:1→10:1→5:1)にて精製し、淡黄色の結晶である表題化合物を657mg(3行程41%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(1H,m),2.01(1H,qu,J=8.79Hz),2.22(2H,dqu,J=2.44,8.79Hz),2.34(2H,tq,J=2.44,8.79Hz),3.39(4H,dd,J=6.84,20.75Hz),3.63(1H,qu,J=8.79Hz),5.33(1H,s),6.76(1H,s),7.11(1H,dd,J=1.71,7.08Hz),7.40(1H,s),9.02(1H,d,J=7.08Hz).
(G)8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
テトラヒドロフラン4mlおよびジメチルホルムアミド1mlに溶解した8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン120mg(0.366mmol)に室温下、4−ジメチルアミノピリジシ60mg(0.475mmol)、パラトルエンスルホニルクロライド77mg(0.402mmol)を加え、30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水で洗浄、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。
得られた油状の化合物にジメチルホルムアミド3ml、3−ハイドロキシピペリジン45mg(0.44mmol)を加え、60℃にて40時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、油状の表題化合物を103mg(2行程68%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(1H,m),1.66(1H,m),1.62〜2.09(4H,m),2.23(2H,dqu,J=2.20,9.03Hz),2.35(2H,m),3.15(2H,t,J=7.32Hz),3.35(2H,t,J=7.32Hz),3.37(1H,m),3.48(1H,m),3.63(1H,qu,J=9.03Hz),3.68(1H,m),3.84(1H,m),3.99(1H,dd,J=2.93,13.18Hz),5.64(1H,s),6.71(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),6.76(1H,s),7.10(1H,s),8.76(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:411(M++1).
(H)2−(3−{[1−(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}ピペリジノ)−8−[2−(4−シクロブチル1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
ジクロロメタン3mlに溶解した8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン103mg(0.251mmol)にイミダゾール51mg(0.753mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド57mg(0.376mmol)を氷冷下加え、1時間攪拌した。その後反応が進行しないため室温に昇温し、反応が終了するまでイミダゾールおよび、tert−ブチルジメチルシリルクロライドを追加した。反応溶液をクロロホルムにて希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、橙色の油状の物質である表題化合物を128mg(97%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(9H,s),0.92(6H,s),1.53(2H,m),1.80〜2.09(4H,m),2.23(2H,m),2.34(2H,m),3.02(2H,m),3.14(2H,t,J=8.04Hz),3.35(2H,t,J=8.04Hz),3.64(2H,m),4.00(1H,brd),4.20(1H,brd),5.59(1H,s),6.69(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),6.75(1H,s),7.06(1H,s),8.76(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/z:525(M++1).
(I)1−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジルホルメート
氷冷下、ジメチルホルムアミド2mlにオキシ塩化リン34μl(0.366mmol)を加えた後、ジメチルホルムアミドに溶解した2−(3−{[1−(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}ピペリジノ)−8−[2−(4−シクロブチル1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン128mg(0.244mmol)を反応溶液に氷冷下滴下した。その後、室温まで昇温した。2時間後オキシ塩化リン34μlを室温下追加し、20分間室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え中和、酢酸エチル、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、黄色の油状物質である表題化合物を69mg(61%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25〜2.09(6H,m),2.22(2H,dqu,J=2.45,9.06Hz),2.34(2H,m),3.18(2H,t,J=7.83Hz),3.36(2H,t,J=7.83Hz),3.65(3H,m),3.82(1H,dd,J=6.37,13.47Hz),3.91(1H,dd,J=3.18,13.47Hz),5.07(1H,m),6.77(1H,dd,J=1.71,7.34Hz),6.77(1H,s),7.07(1H,s),7.98(1H,s),8.72(1H,d,J=7.34Hz),10.08(1H,s).
EI/MS;m/z:467(M++1).
(J)tert−ブチル (E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
テトラハイドロフラン3mlに溶解した1−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジルホルメート69mg(0.148mmol)に(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン84mg(0.222mmol)を加え、100℃にて還流した。7時間後、ホスホランを90mg追加し、更に11時間還流した。その後、90mgのホスホランを追加し、5時間後さらに89mgのホスホランを加えた。10時間還流した後、90mgのホスホランを加え、5時間還流した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)により精製し、黄色結晶である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物質として94mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.89−2.04(6H,m),2.22(2H,m),2.34(2H,m),3.19(2H,t,J=7.81Hz),3.36(2H,t,J=7.81Hz),3.53−3.68(4H,m),3.79(1H,dd,J=3.42,13.67Hz),5.13(1H,m),6.76(1H,s),6.84(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.06(1H,d,J=15.63Hz),7.20(1H,s),7.65(1H,d,J=15.63Hz),8.08(1H,s),8.85(1H,d,J=7.32Hz).
(K)tert−ブチル (E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
4mlのメタノールに溶解したtert−ブチル (E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート95mg(0.168mmol)にソジウムメトキサイド4mg(0.074mmol)を氷冷下加え、45分間氷冷下攪拌した。その後、4mgのソジウムメトキサイドを追加し、5分後さらに10mgのソジウムメトキサイドを追加した。15分攪拌した後に飽和食塩水にて反応を終了し、クロロホルムを加えて抽出、硫酸マグネシウムにより乾燥、減圧濃縮、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、黄色結晶である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物質として76mg(84%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.82−2.08(6H,m),2.17−2.25(2H,m),2.32−2.36(2H,m),3.19(2H,t,J=7.32Hz),3.36(2H,t,J=7.32Hz),3.53−3.65(4H,m),3.92(1H,d,J=13.92Hz),4.01(1H,s),6.77(1H,s),6.86(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.03(1H,d,J=15.63Hz),7.19(1H,s),7.62(1H,d,J=15.63Hz),8.85(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:537(M++1).
(L)(E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル(E)−3−[8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート76mg(0.142mmol)に、ぎ酸3mlを加え、室温にて2時間30分攪拌した。ぎ酸を減圧留去した後に残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)により精製し、黄色の結晶である表題化合物を39mg(3行程55%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(1H,m),1.52(1H,m),1.83−2.08(4H,m),2.21(2H,dqu,J=2.44,8.30Hz),2.36(2H,tq,J=2.93,8.30Hz),3.19(2H,t,J=7.32Hz),3.36(2H,t,J=7.32Hz),3.63(4H,m),3.88(1H,d,J=13.43Hz),4.02(1H,brd),6.76(1H,s),6.86(1H,dd,J=2.71,7.32Hz),7.06(1H,d,J=15.63Hz),7.19(1H,s),7.65(1H,d,J=15.63Hz),8.84(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:481(M++1).
実施例2:(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
テトラヒドロフラン14ml、ジメチルホルムアミド6mlに溶解した8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン302mg(0.925mmol)に、4−ジメチルアミノピリジン150mg(1.20mmol)、パラトルエンスルホニルクロライド194mg(1.02mmol)を加え、室温にて20分間攪拌した。
溶媒を減圧留去した後にクロロホルムにて希釈、水で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。
残渣をジメチルホルムアミド2mlに溶解し、モルホリン1ml(11.5mmol)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後に溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、淡黄色の結晶である表題化合物をジメチルホルムアミドを含んだ物質で351mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(1H,m),2.02(1H,m),2.23(2H,m),2.35(2H,m),3.16(2H,t,J=8.32Hz),3.35(2H,t,J=8.32Hz),3.66(4H,t,J=5.38Hz),3.70(1H,m),3.78(4H,t,J=5.38Hz),5.57(1H,s),6.74(1H,dd,J=2.94,7.09Hz),6.76(1H,s),7.13(1H,s),8.78(1H,d,J=7.09Hz).
EI/MS;m/z:397(M++1).
(B)8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン346mg(0.8726mmol)を用い実施例1:(I)同様に反応を行い、黄土色の固体である表題化合物を305mg(82%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92−2.96(6H,m),3.19(2H,t,J=7.34Hz),3.36(2H,t,J=7.34Hz),3.68(1H,m)3.73(4H,t,J=5.14Hz),3.82(4H,t,J=5.14Hz),6.77(1H,s),6.78(1H,dd,J=1.96,7.34Hz),7.08(1H,s),8.74(1H,d,J=7.34Hz),10.01(1H,s).
EI/MS;m/z:425(M++1).
(C)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド100mg(0.2356mmol)を用い、実施例1:(J)と同様にして反応を行い、黄色の油状物質である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドの混合物質として127mg(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.02(1H,m),2.20(1H,m),2.23(2H,m),2.34(2H,m),3.20(2H,t,J=7.08Hz),3.37(2H,t,J=7.08Hz),3.60(4H,t,J=4.39Hz),3.63(1H,m),3.83(4H,t,J=4.39Hz),6.76(1H,s),6.85(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.05(1H,d,J=15.63Hz),7.21(1H,s),7.64(1H,d,J=15.63Hz),8.86(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:523(M++1).
(D)(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート127mg(0.2430mmol)を用い、実施例1:(L)と同様の方法にて反応を行い、黄色の結晶である表題化合物を82.7mg(73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(1H,m),2.01(1H,m),2.22(2H,m),2.34(2H,m),3.19(2H,t,J=8.06Hz),3.37(2H,t,J=8.06Hz),3.61(4H,s),3.64(1H,m),3.81(4H,s),6.76(1H,s),6.86(1H,dd,J=1.47,7.32Hz),7.08(1H,d,J=15.63Hz),7.19(1H,s),7.64(1H,d,J=15.63Hz),8.87(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:467(M++1).
IR(cm−1):2962,2850,1680,1647,1516,1444.
実施例3:(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
(A)エチル(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート
トルエン2mlに溶解した8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド100mg(0.236mmol)に(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン102mg(0.283mmol)を加え、130℃にて加熱還流した。その後、反応が終了するまで試薬を加えていき、最終的に7当量の試薬を加えた。4日間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、黄色の結晶をトリフェニルホスフィンオキサイドを混合物質として443mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.08Hz),1.88(3H,s),1.90(1H,m),2.05(1H,m),2.23(2H,m),2.35(2H,m),3.20(2H,t,J=7.81Hz),3.37(2H,t,J=7.81Hz),3.57(4H,t,J=4.88Hz),3.64(1H,m),3.73(4H,t,J=4.88Hz),4.25(2H,q,J=7.08Hz),6.77(1H,s),6.82(1H,d,J=7.33Hz),7.21(1H,s),7.57(1H,s),8.84(1H,d,J=7.33Hz).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
メタノール5mlに溶解したエチル(E)−3−{8−[2−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート120mg(0.236mmol)に氷冷下、1規定の水酸化ナトリウム水溶液2mlを滴下した。10分攪拌後、反応が進行しないため、反応溶液を室温にまで昇温した。45分攪拌後、2mlの1規定水酸化ナトリウム水溶液を追加、1時間後にもさらに2ml追加した。溶媒を減圧留去し、得られた表題化合物のナトリウム塩を1,4−ジオキサンに溶解し、4規定塩酸6mlを加えて攪拌した。その後減圧濃縮、残渣を飽和重曹水にて中和し、クロロホルム、メタノールにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を75mg(66%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),1.91(1H,m),2.02(1H,hex,J=9.06Hz),2.22(2H,dqu,J=2.21,9.06Hz),2.34(2H,q,J=8.57Hz),3.16(2H,t,J=8.08Hz),3.36(2H,t,J=8.08Hz),3.56(4H,s),3.64(1H,qu,J=8.57Hz),3.70(4H,s),6.76(1H,s),6.80(1H,dd,J=1.22,7.10Hz),7.16(1H,s),7.57(1H,s),8.83(1H,d,J=7.10Hz).
EI/MS;m/z:481(M++1).
IR(cm−1):2958,2919,2850,1666,1641,1440,1251,1115.
実施例4:(E)−3−{8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)4−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジナミン
エタノール20mlに溶解したtert−ブチル N−[4−(3−アミノ−3−チオキソプロピル)−2−ピリジル]カルバメート590mg(2.10mmol)に1−ブロモ−2−ブタノン0.23ml(2.10mmol)を加え、100℃にて加熱還流した。1時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去、クロロホルムにて残渣を希釈した後に飽和重曹水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣にジクロロメタン20mlを加え、氷冷下、トリフルオロ酢酸20mlを滴下した。その後反応溶液を室温に昇温し、15時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、飽和重曹水にて中和、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく橙色の油状物質である表題化合物を477mg(98%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.59Hz),2.78(2H,dq,J=0.98,7.59Hz),2.98(2H,t,J=8.33Hz),3.25(2H,t,J=8.33Hz),6.37(1H,s),6.52(1H,dd,J=1.23,5.39Hz),6.72(1H,s),7.93(1H,d,J=5.39Hz)
(B)8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
キシレン10mlに溶解した4−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジナミン480mg(2.044mmol)にトリクロロフェニルマロネートを1g(2.160mmol)加え、140℃にて加熱還流した。3時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1→5:1)にて精製し、橙色の結晶135mg(22%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.57Hz),2.78(2H,q,J=7.57Hz),3.36(4H,dd,J=6.35,17.82Hz),5.33(1H,s),6.76(1H,s),7.09(1H,d,J=7.08Hz),7.39(1H,s),9.02(1H,d,J=7.08Hz)
EI/MS;m/z:302(M++1).
(C)8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン135mg(0.4480mmol)を原料として実施例2:(A)と同様に反応を行い、淡黄色の結晶である表題化合物を120mg(72%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.57Hz),2.78(2H,dq,J=0.977,7.57Hz),3.16(2H,t,J=8.06Hz),3.34(2H,t,J=8.06Hz),3.64(4H,t,J=5.13Hz),3.77(4H,t,J=5.13Hz),5.57(1H,s),6.74(1H,d,J=0.977Hz),6.74(1H,dd,J=1.953,7.08Hz),7.12(1H,d,J=1.953Hz),8.79(1H,d,J=7.08Hz)
EI/MS;m/z:371(M++1).
(D)8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン120mg(0.324mmol)を実施例1:(I)と同様の方法で反応を行い、表題化合物を116mg(90%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.57Hz),2.78(2H,q,J=7.57Hz),3.19(2H,t,J=7.08Hz),3.35(2H,t,J=7.08Hz),3.73(4H,t,J=4.15Hz),3.82(4H,t,J=4.15Hz),6.76(1H,s),6.78(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.07(1H,d,J=1.71Hz),8.74(1H,d,J=7.32Hz),10.11(1H,s)
EI/MS;m/z:399(M++1).
(E)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド116mg(0.2911mmol)を実施例1:(J)と同様の方法にて反応を行い、黄色の結晶である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.57Hz),1.51(9H,s),2.78(2H,q,J=7.57Hz),3.20(2H,t,J=7.08Hz),3.36(2H,t,J=7.08Hz),3.60(4H,t,J=4.88Hz),3.83(4H,t,J=4.88Hz),6.74(1H,s),6.85(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.05(1H,d,J=15.87Hz),7.20(1H,s),7.68(1H,d,J=15.87Hz),8.87(1H,d,J=7.32Hz)
(F)(E)−3−{8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート144mg(0.290mmol)を実施例1:(L)と同様の方法にて反応を行い、黄色の結晶である表題化合物を93mg(73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.57Hz),2.79(2H,q,J=7.57Hz),3.21(2H,t,J=7.08Hz),3.38(2H,t,J=7.08Hz),3.63(4H,t,J=6.15Hz),3.83(4H,t,J=6.15Hz),6.75(1H,s),6.87(1H,dd,J=1.47,7.32Hz),7.09(1H,d,J=15.63Hz),7.21(1H,s),7.68(1H,d,J=15.63Hz),8.87(1H,d,J=7.32Hz)
EI/MS;m/z:441(M++1).
IR(cm−1):2964,2919,2850,1681,1517,1444.
実施例5:(E)−3−{2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)4−メトキシ−2−ピリジンカルボニトリル
ジクロロメタン4mlに溶解した4−メトキシピリジン−N−オキサイド ハイドレート1g(6.99mmol)にトリメチルシリルシアナイド1ml(7.69mmol)を加え、続いて氷冷下、N,N−ジメチルカルバモイルクロライド0.8ml(9.09mmol)を滴下した。反応溶液を室温にまで昇温し、1時間攪拌後、トリメチルシリルシアナイド0.2ml(1.40mmol)を追加した。19時間攪拌した後に反応溶液に10%炭酸カリウム2mlを加え、酢酸エチルにて希釈、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し桃色の結晶である表題化合物を精製することなく560mg(60%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.92(3H,s),7.02(1H,dd,J=2.44,5.86Hz),7.22(1H,d,J=2.44Hz),8.51(1H,dJ=5.86Hz).
(B)4−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボニトリル
4−メトキシ−2−ピリジンカルボニトリル544mg(4.055mmol)に47%臭化水素酸6mlを加え、130℃にて加熱還流した。22時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、トルエン、ジエチルエーテルを用いて共沸し、過剰の臭化水素酸を取り除いた。得られた白色結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、精製することなく表題化合物を臭化水素を含んだ状態で1.47g得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:7.48(1H,dd,J=2.44,6.83Hz),7.81(1H,d,J=2.44Hz),8.63(1H,d,J=6.83Hz).
(C)エチル 4−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシレート
エタノール400mlに溶解した4−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボニトリル25.48g(0.2121mol)に濃塩酸40mlを加え6日間110℃にて加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、減圧留去、クロロホルム:メタノール=20:1に不溶の結晶をろ過した後に得られたろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を22.4g(2行程63%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.32(3H,t,J=7.32Hz),4.52(2H,q,J=7.32Hz),7.18(1H,dd,J=2.69,6.84Hz),7.58(1H,d,J=2.69Hz),8.36(1H,d,J=6.84Hz).
EI/MS;m/z:168(M++1).
(D)2−(クロロメチル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール
ジクロロメタン60mlに溶解した(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール10g(63.6011mmol)にチオニルクロライド7ml(95.40mmol)を氷冷下加え、その後反応溶液を室温に戻し20分間攪拌した。減圧濃縮し、トルエンにて共沸した後に、ジエチルエーエルにて希釈、飽和重曹水にて中和を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣は精製することなく表題化合物を11g(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=7.08Hz),3.09(1H,qu,J=7.08Hz),4.83(2H,s),6.91(1H,s).
EI/MS;m/z:176(M++1).
(E)エチル 4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド200mlに溶解したエチル4−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシレート19.5g(0.057mol)に2−(クロロメチル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール(11g,0.063mol)のジメチルホルムアミド溶液150mlを加えた。これにヨウ化カリウム9.5g,炭酸カリウム12gを室温にて加え、その後、110℃に昇温し、1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去、クロロホルムで希釈後、水にて洗浄し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、表題化合物を8.049g(46%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=6.86Hz),1.44(3H,t,J=7.10Hz),3.12(1H,qu,J=6.86Hz),4.47(2H,q,J=7.10Hz),5.44(2H,s),6.94(1H,s),7.09(1H,dd,J=2.694,5.63Hz),7.80(1H,d,J=2.694Hz),8.58(1H,d,J=5.63Hz).
EI/MS;m/z:307(M++1).
(F)4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジンカルボキシリック アシッド
エタノール50mlに溶解したエチル 4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジンカルボキシレート7.44g(24.28mmol)に1規定の水酸化ナトリウム27ml(26.70mmol)を室温にて滴下し、1時間30分室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られたNa塩の結晶を酢酸エチルにて洗浄した。
結晶に4規定塩酸27ml、1、4−ジオキサン40mlを加え、攪拌し、減圧濃縮した。トルエン共沸し、溶媒を完全に留去、得られた結晶をクロロホルム:メタノール=10:1にてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた淡黄色の結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1→5:1)にて精製し、白色結晶の表題化合物を6.7g(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.37(6H,d,J=6.83Hz),3.22(1H,qu,J=6.83Hz),5.96(2H,s),7.54(1H,s),7.92(1H,dd,J=2.68,6.83Hz),8.22(1H,d,J=2.68Hz),8.80(1H,d,J=6.83Hz).
EI/MS;m/z:279(M++1).
(G)tert−ブチル N−{4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジル}カルバメート
4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジンカルボキシリック アシッド50mg(0.18mmol)にトルエン12ml、トリエチルアミン63μl(0.45mmol),ジフェニルりん酸アジド78μl(0.36mmol)を加え、140℃にて7時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、tert−ブタノールを12ml加え、再び140℃にて加熱還流した。18時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、表題化合物を33mg(53%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=6.86Hz),1.53(9H,s)、3.11(1H,qu,J=6.86Hz),5.40(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.45,5.88Hz),6.91(1H,s),7.73(1H,s),8.15(1H,dd,J=2.45,5.88Hz).
EI/MS;m/z:350(M++1).
(H)4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジナミン
ジクロロメタン20mlに溶解したtert−ブチルN−{4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジル}カルバメート706mg(2.202mmol)にトリフルオロ酢酸20mlを氷冷下加え、滴下後室温に昇温し、2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈後、飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて抽出、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=50:1→30:1→20:1)にて精製し表題化合物を331mg(66%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=6.83Hz),3.11(1H,qu,J=6.83Hz),5.31(2H,s),6.08(1H,d,J=1.95Hz),6.35(1H,dd,J=1.95,5.85Hz),6.91(1H,s),7.91(1H,d,J=5.85Hz).
(I)2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
15mlのキシレンに溶解した4−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−2−ピリジナミン378mg(1.52mmol)にトリクロロフェニルマロネート750mg(1.62mmol)を加え、140℃にて1時間30分加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1)にて精製し、表題化合物を307mg(64%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6.84Hz),3.15(1H,qu,J=6.84Hz),5.23(1H,s),5.60(2H,s),6.95(1H,dd,J=2.44,7.57Hz),7.01(1H,s),7.06(1H,d,J=2.44Hz),8.99(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:318(M++1).
(J)2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
3mlのジメチルホルムアミドに氷冷下、オキシ塩化リン130μl(1.42mmol)加え、さらにジメチルホルムアミド6mlに溶解した2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン300mg(0.945mmol)を氷冷下滴下した。その後室温に昇温し、1時間攪拌後、飽和重曹水にて反応を終了し、クロロホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=50:1→30:1→10:1)にて精製し、表題化合物を45mg(14%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=6.84Hz),3.13(1H,qu,J=6.84Hz),5.50(2H,s),6.94(1H,d,J=6.85Hz),6.99(2H,s),8.92(1H,d,J=6.85Hz),10.13(1H,s).
EI/MS;m/z:346(M++1).
(K)tert−ブチル (E)−3−{2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
テトラヒドロフラン2ml,ジメチルホルムアミド1mlに溶解した2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド45mg(0.13mmol)に(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン60mg(0.16mmol)を加え、100℃にて2時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物を36mg(62%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.86Hz),1.44(9H,s),3.08(1H,qu,J=6.86Hz),5.57(2H,s),6.82(1H,d,J=15.92Hz),6.90(1H,d,J=7.83Hz),6.96(1H,s),7.01(1H,s),7.69(1H,d,J=15.92Hz),8.95(1H,d,J=7.83Hz).
EI/MS;m/z:444(M++1).
(L)tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{2−ハイドロキシ−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート26mg(0.059mmol)を実施例1:(G)と同様の方法にて反応を行い、黄色の油状の化合物である表題化合物を24mg(78%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=7.08Hz),1.51(9H,s),1.60(2H,m),1.83(2H,m),3.14(1H,qu,J=7.08Hz),3.56(3H,m),3.92(1H,dd,J=3.91,13.67Hz),4.02(1H,m),5.44(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.68,7.32Hz),6.76(1H,s),6.97(1H,s),6.98(1H,d,J=15.62Hz),7.48(1H,d,J=15.62Hz),8.86(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:527(M++1).
(M)(E)−3−{2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート24mg(0.046mmol)に4規定塩酸−ジオキサン混合液1mlを加え、3時間室温にて攪拌した。反応溶液を減圧濃縮、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を24mg(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.33(6H,d,J=7.08Hz),1.57(1H,m),1.69(1H,m),1.89(1H,m),2.07(IH,m),3.14(1H,qu,J=7.08Hz),3.16(1H,m),3.17(1H,m),3.82(2H,m),4.04(1H,d,J=9.52Hz),5.54(2H,s),6.87(1H,d,J=7.81Hz),6.92(1H,d,J=15.38Hz),6.95(1H,s),7.18(1H,s),7.61(1H,d,J=15.38Hz),8.81(1H,d,J=7.81Hz).
EI/MS;m/z:471(M++1).
実施例6:(E)−3−{8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)4−エチル−2−チオフェンカルボアルデヒド
ジエチルエーエル18mlに溶解した3−エチルチオフェン2g(17.8mmol)に室温下、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M)14ml(21.4mmol)を加え、15分間60℃にて加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、ジエチルエーテルに溶解したジメチルホルムアミド2ml(23.2mmol)を滴下した。室温にて2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を終了し、クロロホルムにて抽出、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、表題化合物を2g(80%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.59Hz),2.68(2H,q,J=7.59Hz),7.39(1H,s),7.63(1H,s),9.87(1H,s).
(B)(4−エチル−2−チエニル)メタノール
メタノール7mlに溶解した4−エチル−2−チオフェンカルボアルデヒド1g(7.13mmol)に水素化ホウ素ナトリウム135mg(3.57mmol)を氷冷下加え、10分間攪拌した後に更に150mg(3,96mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを0℃にて追加した。30分間氷冷下攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を終了し、クロロホルム抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を経て、精製することなく表題化合物を1g(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.56Hz),2.59(2H,q,J=7.56Hz),4.75(2H,s),6.86(2H,s).
(C)tert−ブチル N−{4−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ピリジル}カルバメート
ジクロロメタン7mlに溶解した(4−エチル−2−チエニル)メタノール1g(7.03mmol)に氷冷下、臭化チオニル0.8ml(10.55mmol)を加え、その後室温に昇温した。20分間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて中和、ジエチルエーテルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣は精製することなく次の反応に用いる事とした。
テトラヒドロフラン15mlに溶解したtert−ブチル N−(4−メチル−2−ピリジル)カルバメート800mg(3.84mmol)を−78℃に冷やした後、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M)6.4ml(9.6mmol)を滴下した。1時間室温にて攪拌した後、再び−78℃に冷やし、先に得られた3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−エチルチオフェンのテトラヒドロフラン溶液(14ml)を滴下した。1時間−78℃にて攪拌、反応を飽和食塩水にて終了した後に、酢酸エチルにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、表題化合物を1.3g(85%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.57Hz),1.55(9H,s),2.52(2H,q,J=7.57Hz),2.92(2H,t,J=8.55Hz),3.04(2H,t,J=8.55Hz),6.50(1H,s),6.77(1H,d,J=5.13Hz),7.87(1H,s),8.18(1H,d,J=5.13Hz).
EI/MS;m/z:411(M+).
(D)4−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ピリジルアミン
ジクロロメタン40mlに溶解したtert−ブチル N−{4−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ピリジル}カルバメート1.34g(4.04mmol)にトリフルオロ酢酸40mlを0℃にて加え、3時間0℃にて攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水にて中和、クロロホルムにて抽出した後に有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=3:1→1:1→酢酸エチルのみ)にて精製し、表題化合物を524mg(56%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.12(3H,t,J=7.56Hz),2.48(2H,q,J=7.56Hz),2.79(2H,t,J=7.56Hz),3.01(2H,t,J=7.56Hz),6.40(1H,s),6.46(1H,d,J=5.36Hz),6.53(1H,s),7.76(1H,d,J=5.36Hz).
EI/MS;m/z:310(M+−1).
(E)8−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
4−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ピリジルアミンを原料として実施例4:(B)と同様の方法を用いて反応を行った。反応終了後、減圧濃縮して得られた混濁液の結晶をろ過し、ろ液を減圧濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=50:1→30:1→10:1)にて精製し、表題化合物を180mg(38%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.56Hz),2.49(2H,q,J=7.56Hz),3.15(4H,s),5.31(1H,s),6.53(1H,s),7.12(1H,d,J=7.07Hz),7.24(1H,s),8.98(1H,d,J=7.07Hz).
(F)8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
トルエン6mlに溶解した8−[2−(3−ブロモ−4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン96mg(0.25mmol)にトリブチルチンハイドライド75μ、l,2,2’−アゾビスイソブチロニトリル4mg(0.025mmol)を加え、140℃にて加熱還流した。その後、LC−MSにて反応の進行具合を確認しながら反応が終了するまで2、2’−アゾビスイソブチロニトリル、トリブチルチンハイドライドを追加した。最終的に2、2’−アゾビスイソブチロニトリル34mg(0.22mmol),トリブチルチンハイドライド350μl(1.30mmol)を用いた。反応溶液を室温に戻し、フッ化カリウム水溶液にて反応を終了し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、水層を酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物を不純物が混合している状態で119mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.32Hz),2.56(2H,q,J=7.32Hz),3.04(2H,t,J=8.06Hz),3.17(2H,t,J=8.06Hz),5.34(1H,s),5.63(1H,s),6.74(1H,d,J=4.88Hz),7.04(1H,d,J=7.08Hz),7.35(1H,s),9.02(1H,d,J=7.08Hz).
ES−MS:301(M++1).
(G)8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−ハイドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン122mg(0.406mmol)を原料として実施例2:(A)と同様の方法を用いて反応を行った。これにより黄色の油状の物質である表題化合物を不純物との混合物質として122mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.57Hz),2.56(2H,q,J=7.57Hz),3.01(2H,t,J=7.32Hz),3.16(2H,t,J=7.32Hz),3.66(4H,t,J=4.88Hz),3.78(4H,t,J=4.88Hz),5.62(1H,s),6.64(1H,s),6.73(2H,m),7.11(1H,s),8.79(1H,d,J=7.08Hz).
ES−MS;m/z:370(M++1).
(H)8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン122mg(0.33mmol)を原料として実施例1:(I)と同様の方法を用いて反応を行った。これにより橙色の表題化合物を52mg(3工程40%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.56Hz),2.56(2H,q,J=7.56Hz),3.02(2H,t,J=8.04Hz),3.17(2H,t,J=8.04Hz),3.73(4H,d,J=4.88Hz),3.82(4H,d,J=4.88Hz),6.64(1H,s),6.74(1H,s),6.76(1H,dd,J=1.95,7.07Hz),7.03(1H,s),8.74(1H,d,J=7.07Hz),10.11(1H,s).
EI/MS;m/z:398(M++1).
(I)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド52mg(0.13mmol)を原料として実施例1:(J)と同様の方法を用いて反応を行った。これにより橙色の油状物質である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物として65mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.59Hz),1.51(9H,s),2.56(2H,q,J=7.59Hz),3.04(2H,t,J=8.08Hz),3.17(2H,t,J=8.08Hz),3.60(4H,t,J=4.41Hz),3.83(4H,t,J=4.41Hz),6.63(1H,s),6.73(1H,s),6.82(1H,dd,J=1.96,7.35Hz),7.05(1H,d,J=15.68Hz),7.17(1H,s),7.69(1H,d,J=15.68Hz),8.87(1H,d,J=7.35Hz).
EI/MS;m/z:496(M++1).
(J)(E)−3−{8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−エチル−2−チエニル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート65mg(0.13mmol)を原料として実施例1:(L)と同様の方法を用いて反応を行った。これにより黄色の結晶を32mg(56%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.57Hz),2.56(2H,q,J=7.57Hz),3.05(2H,t,J=7.81Hz),3.18(2H,t,J=7.81Hz),3.63(4H,t,J=4.40Hz),3.84(4H,t,J=4.40Hz),6.63(1H,s),6.74(1H,s),6.84(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.11(1H,d,J=15.38Hz),7.18(1H,s),7.69(1H,d,J=15.38Hz),8.88(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:440(M++1).
実施例7:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)2−(アセチルアミノ)イソニコチニック アシッド
水250mlに混濁させたN1−(4−メチル−2−ピリジル)アセタミド25g(0.168mol)に100℃にて過マンガン酸カリウム76.1g(0.50mol)を1時間かけて加え、その後、40分間100℃にて攪拌した。反応溶液を室温に戻し、黒色の結晶をろ過、得られたろ液に12規定塩酸を溶液のpHが3〜4になるまで加えた。15分ほど攪拌した後、析出した白色の結晶をろ過、水にて洗浄した後に、終夜真空ポンプにて結晶を乾燥し、表題化合物を精製することなく7.65g(25%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:2.20(3H,s),7.59(1H,dd,J=1.47,5.13Hz),8.42(1H,dd,J=0.73,5.13Hz),8.63(1H,s).
EI/MS;m/z:179(M+).
(B)N4−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(アセチルアミノ)イソニコチンアミド
2−(アセチルアミノ)イソニコチニック アシッド500mg(2.8mmol)に塩化チオニル5ml(68.5mmol)を室温下滴下し、80℃に昇温、30分攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、トルエン共沸を行い、過剰の塩化チオニルを留去した。得られた黄色の結晶を氷冷下、ピリジン0.25ml,ジクロロメタン5ml,4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−アミン525mg(3.35mmol)の混合溶液に加え、0℃にて30分攪拌した後、室温に昇温、さらに2時間30分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1)にて精製し、表題化合物を545.8mg(61%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),2.26(3H,s),6.61(1H,s),7.63(1H,dd,J=0.49,5.14Hz),8.44(1H,d,J=5.14Hz),8.51(1H,brd),8.72(1H,s).
EI/MS;m/z:319(M++1).
(C)N4−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−アミノイソニコチンアミド
エタノール12mlに溶解したN4−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(アセチルアミノ)イソニコチンアミド546mgに室温下、濃塩酸1.2mlを滴下し、80〜90℃にて1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、1規定水酸化ナトリウムにて中和し、クロロホルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=60:1→20:1)にて精製し、白色結晶である表題化合物を247.2mg(52%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.33(9H,s),6.63(1H,d,J=0.73Hz),7.05(1H,t,J=0.73Hz),7.09(1H,ddd,J=0.73,1.46,5.36Hz),8.13(1H,dd,J=0.73,5.36Hz).
EI/MS;m/z:275(M+−1).
(D)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N4−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−アミノイソニコチンアミド200mg(0.724mmol)にキシレン20ml、トリクロロフェニルマロネート370mg(0.796mmol)を加え、130℃にて加熱還流した。1時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた橙色の結晶をろ過し、クロロホルムで洗浄、減圧下乾燥することで精製することなく橙色の結晶である表題化合物を209mg(84%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),3.45(2H,m),6.88(1H,s),7.77(1H,d,J=7.08Hz),8.02(1H,s),8.99(1H,d,J=7.08Hz).
EI/MS;m/z:345(M++1).
(E)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド209mg(0.607mmol)を実施例2:(A)と同様の方法を用いて反応を行った。得られた粗成生物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→30:1)にて精製し、表題化合物を副生成物との混合物として147mg得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),3.46(4H,t,J=4.64Hz),3.58(4H,t,J=4.64Hz),5.71(1H,s),6.64(1H,s),7.51(1H,d,J=7.57Hz),7.99(1H,s),8.89(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:414(M++1).
(F)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド1mlにオキシ塩化リン66μl(0.712mmol)を氷冷下滴下しその後室温に昇温、15分攪拌した。反応溶液を0℃に氷冷し、ジメチルホルムアミド4mlに溶解したN8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド147mg(0.356mmol)を氷冷下加え、さらに2時間30分0℃にて攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて中和し減圧濃縮、得られた残渣にクロロホルムを加え抽出、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し黄色の結晶である表題化合物をジメチルホルムアミドとの混合物として98.2mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),3.78(4H,d,J=4.88Hz),3.82(4H,d,J=4.88Hz),6.59(1H,s),7.44(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.86(1H,s),8.87(1H,d,J=7.32Hz),10.16(1H,s).
EI/MS;m/z:442(M++1).
(G)メチル (E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド98.2mg(0.223mmol)にテトラヒドロフラン6ml,リチウムクロライド30mg(0.669mmol),ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)−ホスホネート142μl(0.669mmol)を加え、その後室温下1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン92μl(0.669mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌後、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)−ホスホネート75μl,1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン45μlを追加した。さらに30分室温にて攪拌後反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール40:1)にて精製し、表題化合物を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンとの混合物質として145.8mg得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),3.70(4H,m),3.78(4H,m),3.86(3H,s),6.62(1H,s),7.12(1H,d,J=15.63Hz),7.41(1H,s),7.58(1H,d,J=7.57Hz),7.59(1H,d,J=15.63Hz),8.98(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:498(M++1).
(H)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
メチル (E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート145.8mg(0.293mmol)にメタノール2ml,テトラヒドロフラン5ml,水1mlを加え、その後1規定水酸化ナトリウムを室温下1ml滴下した。1時間室温にて攪拌後1規定水酸化ナトリウム2mlを追加し更に15時間室温にて攪拌した。反応溶液に1規定の塩酸をpHが4になるまで加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行い、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を15.4mg(4工程5%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(9H,s),3.70(4H,m),3.78(4H,m),6.54(1H,brd),6.93(1H,d,J=15.38Hz),7.48(1H,d,J=15.38Hz),7.78(1H,d,J=7.08Hz),8.05(1H,s),8.88(1H,d,J=7.08Hz).
ES−MS:484(M++1),482(M+−1).
実施例8:(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−アミン
チオ尿素2.3g(30.0mmol)をエタノール100mlに溶解し、実施例1:(E)と同様の方法で合成した2−ブロモ−1−シクロブチル−1−エタノンを加えた後100℃にて加熱した。1時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、飽和重曹水にて中和、クロロホルム抽出を行い、集めた有機層は飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく茶色の油状物質である表題化合物を5.4g(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(1H,m),1.98(1H,qu,J=9.31Hz),2.12−2.37(4H,m),3.38(1H,qu,J=8.08Hz),5.36(2H,brd),6.07(1H,s).
(B)N4−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(アセチルアミノ)イソニコチンアミド
2−(アセチルアミノ)イソニコチニック アシッド3.3g(18.42mmol)を原料とし,4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−アミン3g(18.42mmol)を用いて実施例7:(B)と同様の方法を用いて反応を行った。これにより、表題化合物を3.76g(65%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(1H,m),2.03(1H,qu,J=9.03Hz),2.15−2.42(4H,m),2.23(3H,s),3.55(1H,qu,J=8.55Hz),6.63(1H,s),7.56(1H,d,J=5.13Hz),8.37(1H,s),8.66(1H,s).
EI/MS;m/z:317(M++1).
(C)N4−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−アミノイソニコチンアミド
N4−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(アセチルアミノ)イソニコチンアミド3.76g(11.9mmol)を実施例7:(C)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を1.73g(53%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.94−2.37(6H,m),3.58(1H,qu,J=8.57Hz),6.67(1H,s),7.07(1H,s),7.09(1H,d,J=5.14Hz),8.10(1H,d,J=5.14Hz).
EI/MS;m/z:273(M+−1).
(D)N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N4−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−アミノイソニコチンアミド1.73g(6.3mmol)を実施例7:(D)と同様の方法を用いて反応を行い、茶色の固体である表題化合物を1.85g(86%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−1.98(2H,m),2.16−2.27(4H,m),3.47(2H,m),3.57(1H,m),6.91(1H,s),7.74(1H,d,J=7.35Hz),8.27(1H,s),8.97(1H,d,J=7.35Hz).
EI/MS;m/z:343(M++1).
(E)N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド100mg(0.29mmol)にアセトニトリル2ml,ジメチルホルムアミド1mlを加え、−10℃に氷冷した後、ジフェニルクロロホスフェート0.2ml(0.96mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン0.3ml(1.74mmol)を滴下した。30分間−10℃にて攪拌後、3−ヒドロキシピペリジン90mg(0.89mmol)を加え室温に昇温、続いて80℃まで昇温した。反応が終了しないため3−ヒドロキシピペリジン60mgを追加し、1時間攪拌後、さらに3−ヒドロキシピペリジン70mgを追加した。原料がないことを確認した後、飽和重曹水にて反応を終了し、クロロホルム抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥を行い、減圧濃縮した。得られた残渣は薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を85.2mg(69%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−2.06(6H,m),2.21−2.35(4H,m),3.57(4H,m),3.95(2H,m),5.75(1H,s),6.62(1H,s),7.28(1H,dd,J=1.71,7.56Hz),7.74(1H,s),8.87(1H,d,J=7.56Hz).
EI/MS;m/z:426(M++1).
(F)N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−ホルミル−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド85.2mg(0.20mmol)を実施例7:(F)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を27.5mg(30%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84−2.38(10H,m),3.43−3.63(4H,m),3.90(1H,m),4.08(1H,m),6.61(1H,s),7.39(1H,d,J=7.07Hz),7.82(1H,s),8.87(1H,d.J=7.07Hz),10.09(1H,s).
EI/MS;m/z:454(M++1).
(G)メチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−ホルミル−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド27.5mg(0.061mmol)を実施例7:(G)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を16.3mg(53%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(5H,m),2.06(1H,m),2.20(2H,m),2.38(2H,m),3.61(4H,m),3.68(3H,s),3.88(1H,m),4.04(1H,m),6.60(1H,s),7.14(1H,d,J=15.63Hz),7.47(1H.dd,J=1.95,7.57Hz),7.57(1H,d,J=15.63Hz),7.94(1H,s),8.99(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:510(M++1).
(H)(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
メチル(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート16.3mg(0.032mmol)を実施例7:(H)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を11mg(69%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.59−2.08(6H,m),2.27−2.37(4H,m),3.62(3H,s),3.87(2H,m),4.08(1H,d,J=12.21Hz),6.69(1H,s),7.09(1H,d,J=15.87Hz),7.48(1H,d,J=15.87Hz),7.60(1H.dd,J=1.95,7.32Hz),8.07(1H,s),8.94(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:496(M++1).
実施例9:(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド60mg(0.174mmol)、N−メチルピペラジン60μl(0.52mmol)を試薬として、実施例8:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を51.2mg(69%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.94(1H,m),2.04(1H,m),2.23(2H,m),2.34(2H,m),2.35(3H,s),2.50(4H,t,J=5.13Hz),3.57(1H,qu,J=8.30Hz),3.72(4H,brd),5.68(1H,s),6.63(1H,s),7.30(1H.dd,J=1.95,7.32Hz),7.80(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:425(M++1).
(B)メチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド51.2mg(0.1206mmol)を実施例7:(F)と同様の方法を用いて反応を行い、続いて精製することなく実施例7:(G)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を24.7mg(2工程40%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.94(1H,m),2.05(1H,m),2.23(2H,m),2.34(3H,s),2.35(2H,m),2.54(4H,m),3.58(1H,qu,J=8.54Hz),3.68(4H,m),3.81(3H,s),6.62(1H,s),7.16(1H,d,J=15.63Hz),7.43(1H.dd,J=1.95,7.57Hz),7.57(1H,d,J=15.63Hz),7.88(1H,s),8.99(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:509(M++1).
(C)(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
メチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート24.7mg(0.049mmol)を実施例7:(H)と同様の方法を用いて反応を行い、黄色の表題化合物を14.1mg(59%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.96−2.38(6H,m),2.37(3H,s),2.61(4H,m),3.59(1H,m),3.67(4H,m),6.66(1H,s),7.08(1H,d,J=15.63Hz),7.48(1H,d,J=15.63Hz),7.61(1H.dd,J=1.71,7.57Hz),8.09(1H,s),8.96(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:495(M++1).
実施例10:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)エチル 2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセテート
エチル 1H−テトラゾール−5−アセテート30g(0.192mol)をジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷、これに炭酸カリウム32g(0.231mol)加えた。これに4−メトキシベンズクロライド31ml(0.231mol)を滴下し、室温にて21時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエン共沸した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄、水層に溶解している化合物を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、無色透明の油状の表題化合物を24g(46%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.07Hz),3.79(3H,s)3.93(2H,s),4.18(2H,qu,J=7.07Hz),5.68(2H,s),6.88(2H,d,J=8.78Hz),7.31(2H,d,J=8.78Hz).
EI/MS;m/z:275(M+−1).
(B)エチル 3−(ジメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−2−プロペノエート
エチル 2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセテート24g(88.4mmol)にジメチルホルムアミド ジメチルアセタール13ml(97.3mmol)を溶解し、3時間100℃にて加熱、攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1→1:3)にて精製し、黄色の結晶を14g(48%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.07Hz),2.04(6H,s),3.79(3H,s),4.11(2H,qu,J=7.07Hz),5.70(2H,s),6.86(2H,d,J=9.02Hz),7.30(2H,d,J=9.02Hz),7.73(1H,s).
EI/MS;m/z:332(M++1).
(C)エチル 2−アミノイソニコチネート
実施例7:(A)の方法にて合成した2−(アセチルアミノ)イソニコチニックアシッド13g(73.60mmol)にエタノール50ml、トルエン150mlを加え、100〜110℃に加熱した。これに、濃硫酸7mlを滴下し、11時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に戻し、氷冷した飽和重曹水に注いだ。これをクロロホルムにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を行い、精製することなく淡黄色の結晶である表題化合物を7.6g(2工程23%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.07Hz),4.37(2H,qu,J=7.07Hz),4.63(2H,brd),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=0.98,5.12Hz),8.18(1H,d,J=5.12Hz).
EI/MS;m/z:165(M+−1).
(D)エチル 3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシレート
エチル2−アミノイソニコチネート6.5g(39.23mmol)に酢酸500ml、エチル3−(ジメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−2−プロペノエート13g(39.23mmol)を加え、130℃にて5時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、水に注ぎ、これをクロロホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮、トルエン共沸を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1→30:1)にて精製することで表題化合物を8.6g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.08Hz),3.79(3H,s),4.49(2H,q,J=7.08Hz),5.82(2H,s)6.89(2H,d,J=8.54Hz),7.30(2H,d,J=8.54Hz),7.74(1H,d,J=6.59Hz),8.39(1H,s),9.28(1H,s),9.29(1H,d,J=6.59Hz).
EI/MS;m/z:407(M++1).
(E)3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリック アシッド
エチル3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシレート8.6g(21.1mmol)をテトラヒドロフラン170mlに溶解し、これに室温下0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液65mlを滴下した。1時間30分攪拌後、反応溶液に1規定塩酸55ml、水250mlを氷冷下加え、室温に昇温攪拌した。析出した黄色の結晶をろ過、水にて洗浄し、エタノールして溶解した後に減圧濃縮を行い、得られた結晶を減圧下、乾燥することで表題化合物を精製することなく4g(2工程27%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),5.83(2H,s)、6.92(2H,d,J=8.55Hz),7.43(2H,d,J=8.55Hz),7.83(1H,dd,J=1.22、7.32Hz),8.40(1H,s),9.23(1H,s),9.31(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:379(M++1).
(F)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリック アシッド40mg(0.114mmol)にジメチルホルムアミド2ml、4−(tert−ブチル)1,3−チアゾール−2−アミン20mg(0.125mmol)、1−ハイドロキシベンゾトリアゾール20mg(0.136mmol)、4−ジメチルアミノピリジン21mg(0.170mmol)を室温にて加えた後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩35mg(0.170mmol)を室温下加え、室温にて24時間攪拌した。反応溶液に1規定塩酸3mlを室温下滴下し、析出した黄色の結晶をろ過、水にて洗浄した。結晶をクロロホルム、エタノールに溶解し、減圧濃縮、乾燥することで精製することなく黄色の結晶である表題化合物を得た。これをアニソール0.2ml,トリフルオロ酢酸5mlに溶解し、5時間室温にて攪拌後、水を加え、析出した黄色の結晶をろ過、水にて結晶を洗浄し、得られた結晶はクロロホルム、エタノールにて溶解、減圧濃縮した。この粗結晶にエタノールを加え、ろ過し、結晶をジエチルエーテルにて洗浄することで黄色の結晶である表題化合物を28mg(2工程67%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.38(9H,s),6.66(1H,s),8.10(1H,d,J=8.30Hz),8.57(1H,s),9.38(1H,d,J=8.30Hz),9.39(1H,s).
EI/MS;m/z:397(M++1).
実施例11:N8−[4−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)2−ブロモ−1−(4−ピリジル)−1−エタノン
4−アセチルピリジン3.62g(29.9mmol)に酢酸30ml、47%臭化水素酸5.3mlを室温にて加え、続いて臭素1.6mlを5分間隔にて4回に分けて滴下した。室温にて2時間30分攪拌した後、臭素1.6mlを追加し、さらに20時間室温にて攪拌した。反応溶液をろ過し、得られた結晶をジエチルエーテルにて洗浄、乾燥することで精製することなく橙色の結晶である表題化合物を臭化水素の塩として12.43g得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:3.73(2H,dd,J=1.21,28.76Hz),8.26(2H,d,J=6.83Hz),8.89(2H,d,J=6.83Hz).
EI/MS;m/z:279(M+−1).
(B)4−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−2−アミン
2−ブロモ−1−(4−ピリジル)−1−エタノン1g(3.56mmol)を実施例8:(A)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を410mg(65%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:7.26(1H,s),7.80(2H,d,J=6.35Hz),8.50(2H,d,J=6.35Hz).
EI/MS;m/z:176(M+−1).
(C)N8−[4−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリック アシッド120mg(0.32mmol)および、4−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−2−アミン62mg(0.35mmol)を用いて実施例10:(F)と同様の方法にて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を35.7mg(2工程27%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.03(3H,m),8.29(1H,s),8.66(1H,d,J=0.977Hz),8.73(2H,d,J=5.62Hz),9.29(1H,s),9.32(1H,d,J=6.54Hz).
ES−MS;m/z:418(M++1).
IR(cm−1):1668,1633,1567,1492,1288.
実施例12:N8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリック アシッド60mg(0.16mmol)および2−アミノベンゾチアゾール30mg(0.17mmol)を用いて実施例10:(F)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の化合物を2mg(2工程3%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.39(1H,t,J=7.57Hz),7.52(1H,t,J=7.57Hz),7.78(1H,d,J=7.57Hz),8.05(2H,d,J=7.57Hz),8.61(1H,s),9.28(1H,s),9.31(1H,d,J=7.57Hz).
ES−MS;m/z:391(M++1).
実施例13:N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(4−メチルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド40mg(0.12mmol)を用いて実施例9:(A)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた化合物に4規定塩酸−ジオキサン溶液2mlを加え攪拌し、表題化合物である塩酸塩を12mg(24%)得た。
フリー体のNMR、およびMass:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.94(1H,m),2.04(1H,m),2.23(2H,m),2.34(2H,m),2.35(3H,s),2.50(4H,t,J=5.13Hz),3.57(1H,qu,J=8.30Hz),3.72(4H,brd),5.68(1H,s),6.63(1H,s),7.30(1H.dd,J=1.95,7.32Hz),7.80(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/z:425(M++1).
実施例14:N8−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)N8−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリック アシッド250mg(0.66mmol)をジメチルホルムアミド6mlに溶解し、N,N’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(以下CDIと省略)160mg(0.991mmol)を加え90℃にて加熱攪拌した。1時間30分後CDI170mg追加し、更に1時間攪拌後170mgのCDIを追加した。更に2時間攪拌した後反応溶液を室温に戻し、4−イソプロピル−1、3−チアゾール−2−アミン臭素酸塩1.32mmolを加え、室温にて2時間30分攪拌した。反応溶液に2規定の塩酸を7ml加え、析出した結晶をろ過、水で洗浄した。得られた黄色の結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水にて洗浄、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を行うことで精製することなく黄色の結晶である表題化合物を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(6H,d,J=6.83Hz),3.00(1H,qu,J=6.83Hz),3.80(3H,s),5.85(2H,s),6.63(1H,s),6.92(2H,d,J=8.78Hz),7.44(2H,d,J=8.78Hz),8.04(1H,dd,J=1.46,7.56Hz),8.50(1H,s),9.20(1H,s),9.34(1H,d,J=7.56Hz).
EI/MS;m/z:503(M++1).
(B)N8−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド330mg(0.66mmol)にトリフルオロ酢酸10mlを室温下加え、3日間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ析出した黄色の結晶をろ過、水で洗浄したのちにクロロホルム、エタノールに溶解、減圧濃縮した。得られた黄色の結晶を少量のエタノールに混濁させ、結晶をろ過、ジエチルエーテルにて洗浄することで黄色の結晶である表題化合物を54mg(2工程21%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(6H,d,J=6.84Hz),2.93(1H,m),6.90(1H,s),8.02(1H,d,J=7.08Hz),8.55(1H,s),9.26(1H,s),9.29(1H,d,J=7.08Hz).
ES−MS;m/z:383(M++1).
実施例15:(E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(A)1−(8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルホルメート
N8−(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド85mg(0.20mmol)を実施例7:(F)と同様の方法にて反応を行い、表題化合物を21mg(22%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92−2.41(10H,m),3.58−3.68(3H,m),3.93(2H,m),5.10(1H,m),6.61(1H,s),7.39(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),7.79(1H,d,J=1.95Hz),8.01(1H,s),8.89(1H,d,J=7.31Hz),10.14(1H,s).
EI/MS;m/z:482(M++1).
(B)tert−ブチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
1−(8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルホルメート36mg(0.075mmol)を実施例1:(J)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた反応溶液を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、橙色の結晶である表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物質として35mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.94−2.00(6H,m),2.23−2.34(4H,m),3.57−3.83(5H,m),5.15(1H,m),6.62(1H,s),7.09(1H,d,J=15.63Hz),7.48(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.49(1H,d,J=15.63Hz),7.91(1H,s),8.09(1H,s),8.98(1H,d,J=7.32Hz).
(C)tert−ブチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート35mg(0.060mmol)を実施例1:(K)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗結晶を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を16mg(2工程40%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.72−2.07(6H,m),2.17−2.38(4H,m),3.60(4H,m),3.80(1H,m),4.02(1H,m),6.61(1H,s),7.10(1H,d,J=15.60Hz),7.48(1H,dd,J=1.71,7.31Hz),7.49(1H,d,J=15.60Hz),7.97(1H,s),9.00(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/z:552(M++1).
(D)tert−ブチル (E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート16mg(0.029mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、氷冷下、イソシアン酸トリクロロアセチル10μlを加え、1時間0℃にて攪拌した後、イソシアン酸トリクロロアセチル10μlを追加し、30分さらに攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール2ml、水0.2ml、ぎ酸ナトリウム12mgを室温下加え、7時間室温にて攪拌した。反応溶液を減圧濃縮、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物を20mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.90−2.36(10H,m),3.36−3.77(4H,m),4.04(1H,m),4.92(1H,m),6.62(1H,s),7.10(1H,d,J=15.38Hz),7.54(1H,d,J=7.57Hz),7.60(1H,d,J=15.38Hz),8.07(1H,s),9.00(1H,d,J=7.57Hz).
EI/MS;m/z:595(M++1).
(E)(E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート20mg(0.034mmol)に4規定塩酸−ジオキサン混合溶液1.5mlを室温にて加え、2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を9mg(2工程58%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.68(2H,m),1.94−2.10(4H,m),2.23(2H,m),2.38(2H,m),3.39−3.72(4H,m),3.98(1H,dd,J=5.86,11.70Hz),4.86(1H,m),6.64(1H,s),7.10(1H,d,J=15.63Hz),7.56(1H,d,J=7.32Hz),7.68(1H,d,J=15.63Hz),8.07(1H,s),8.96(1H,d,J=7.32Hz).
ES−MS;m/z:539(M++1).
実施例16:2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−1−シクロプロパンカルボキシリック アシッド
(A)3−[(E)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
テトラヒドロフラン8mlに溶解した(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド222.7mg(0.49mmol)にトリエチルアミン342μl、クロロぎ酸エチル141μlを−20℃にて加えたのち室温にて1時間攪拌、続いて水素化ホウ素ナトリウム水溶液(0.8M)4mlを室温にて加えた。反応が終了するまで水素化ホウ素ナトリウム水溶液を随時追加し、反応終了をTLCにて確認した後に水を加え、クロロホルム、クロロホルム:メタノール=10:1にて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→60:1→30:1)にて精製し、表題化合物を81mg(37%)、原料を82mgを回収した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.83Hz),3.07(1H,qu,J=6.83Hz),3.19(2H,t,J=7.80Hz),3.36(2H,t,J=7.80Hz),3.53(4H,t,J=4.88Hz),3.80(4H,t,J=4.88Hz),4.35(2H,d,J=5.85Hz),6.44(1H,d,J=15.60Hz),6.72(1H,s),6.83(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),7.00(1H,dt,J=5.85,15.60Hz)7.21(1H,s),8.87(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/s:441(M++1).
(B)3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
3−[(E)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン81mg(0.18mmol)にジクロロメタン3ml、ジエチル亜鉛ヘキサン溶液(1.02M)270μl(0.275mmol)を加え、続いてヨードメタン30μl(0.366mmol)を室温にて滴下した。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を終了し、クロロホルム抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、表題化合物を61mg(73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(1H,m),1.04(2H,m),1.29(6H,d,J=6.84Hz),1.52(1H,dt,J=5.62,7.57Hz),3.07(1H,qu,J=6.84Hz),3.17(2H,t,J=7.32Hz),3.35(2H,t,J=7.32Hz),3.56(2H,m),3.84(6H,m),4.12(1H,d,J=9.52Hz),4.68(1H,brd),6.73(1H,s),6.78(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.16(1H,s),8.80(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/s:455(M++1).
(C)2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−1−シクロプロパンカルボキシリック アシッド
アセトン10mlに溶解した3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン55mg(0.121mmol)に氷冷下、Jones試薬130μl(0.363mmol)を滴下し、2時間攪拌した。その後さらに165μlのJones試薬を追加、2時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウムにて反応を終了し、クロロホルム抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を2.2mg(4%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=7.07Hz),1.35(1H,dt,J=4.39,7.80Hz),1.63(1H,dt,J=4.39,8.53Hz),1.85(1H,dt,J=3.90,8.53Hz),2.34(1H,dt,J=3.90,7.80Hz),3.07(1H,qu,J=7.07Hz),3.18(2H,t,J=7.07Hz),3.35(2H,t,J=7.07Hz),3.58(2H,m),3.77(6H,m),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J=1.46,7.31Hz),7.17(1H,s),8.81(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/s:469(M++1).
実施例17:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド300mg(0.871mmol)および(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン530mg(5.226mmol)を用いて実施例8:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を241.8mg(65%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.57(1H,m),1.76(1H,m),1.96(2H,m),3.61(3H,m),3.90(2H,m),5.69(1H,s),6.60(1H,s),7.31(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.76(1H,s),8.86(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/s:428(M++1).
(B)(3R)−1−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニル ホルメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド295mg(0.690mmol)およびオキシ塩化リン130μl(1.38mmol)を用いて実施例7:(F)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を277mg(68%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.70(1H,m),1.87−2.03(3H,m),3.66(2H,m),3.91(2H,m),5.09(1H,brd),6.58(1H,s),7.52(1H,dd,J=1.71,7.32Hz),7.96(1H,s),8.01(1H,s),8.87(1H,d,J=7.32Hz),10.14(1H,s).
EI/MS;m/s:484(M++1).
(C)tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(3R)−1−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニルホルメート277mg(0.5723mmol)を実施例1:(J)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→70:1→50:1)にて精製し、茶色の油状物質である表題化合物を副成生物との混合物として559mg(100%以上)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,s),1.53(9H,s),1.71−1.97(4H,m),3.46−3.73(4H,m),5.09(1H,brd),6.56(1H,s),7.09(1H,d,J=15.60Hz),7.64(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),7.65(1H,d,J=15.60Hz),8.01(1H,s),8.05(1H,s),8.82(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/s:580(M+−1).
(D)tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート559mg(0.961mmol)を実施例1:(K)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の油状物質である表題化合物を368mg(69%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.52(9H,s),1.77−1.90(4H,m),3.54−3.73(4H,m),4.01(1H,brd),6.54(1H,s),7.04(1H,d,J=15.63Hz),7.64(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.65(1H,d,J=15.63Hz),8.00(1H,s),8.84(1H,d,J=7.32Hz).
(E)(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
トリフェニルホスフィンオキサイドを混合物として含んでいるtert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート140mg(0.253mmol)を実施例15:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を42mg(33%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.61(2H,m),1.92(1H,m),2.06(1H,m),3.21(1H,dd,J=8.55,12.94Hz),3.36(1H,m),3.86(2H,m),4.10(1H,d,J=12.94Hz),6.68(1H,s),7.05(1H,d,J=15.63Hz),7.60(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.61(1H,d,J=15.63Hz),8.05(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
ES−MS;m/s:498(M++1).
実施例18:(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート240mg(0.436mmol)を実施例15:(D)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の油状の化合物を254mg(98%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.49(9H,s),1.69−2.17(4H,m),3.34(1H,m),3.54(1H,m),3.65(1H,m),3.87(1H,m),4.93(1H,brd),6.60(1H,s),7.07(1H,d,J=15.63Hz),7.56(1H,dd,J=1.95,7.33Hz),7.68(1H,d,J=15.63Hz),8.06(1H,s),8.96(1H,d,J=7.33Hz).
(B)(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
副成生物を含んでいるtert−ブチル (E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート254mg(0.426mmol)を実施例15:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を51mg(22%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68(1H,m),1.94(3H,m),3.46(1H,m),3.66(3H,m),3.98(1H,dd,J=4.88,13.43Hz),4.87(1H,s),6.63(1H,s),7.10(1H,d,J=15.63Hz),7.56(1H,dd,J=1.95,7.33Hz),7.68(1H,d,J=15.63Hz),8.06(1H,s),8.96(1H,d,J=7.33Hz).
EI/MS;m/s:541(M++1).
実施例19:(E)−3−[2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド600mg(1.74mmol)および(S)−(−)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩360mg(2.61mmol)を用いて実施例8:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を463mg(62%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.59(1H,brd),1.73−1.99(3H,m),3.61(3H,m),3.93(2H,m),5.71(1H,s),6.61(1H,s),7.31(1H,d,J=7.32Hz),7.77(1H,s),8.89(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/s:428(M++1).
(B)(3S)−1−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニル ホルメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド463mg(1.08mmol)およびオキシ塩化リン0.3ml(3.25mmol)を用いて実施例7:(F)と同様の方法を用いて反応を行い、精製することなく表題化合物をジメチルホルムアミドを含んでいる物質として600mg(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.72(1H,m),1.89−2.04(3H,m),3.68(2H,m),3.92(2H,d,J=3.90Hz),5.09(1H,brd),6.59(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),7.89(1H,s),8.01(1H,s),8.88(1H,d,J=7.31Hz),10.14(1H,s).
(C)tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(3S)−1−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニルホルメート524mg(1.083mmol)を実施例1:(J)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→70:1→50:1)にて精製し、茶色の油状物質である表題化合物を副成生物との混合物として742mg(100%以上)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,s),1.53(9H,s),1.68−2.03(4H,m),3.48−3.71(4H,m),5.10(1H,m),6.57(1H,s),7.09(1H,d,J=15.63Hz),7.64(1H,dd,J=1.95,7.32Hz),7.65(1H,d,J=15.63Hz),7.99(1H,s),8.06(1H,s),8.85(1H,d,J=7.32Hz).
EI/MS;m/s:580(M+−1).
(D)tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート630mg(1.083mmol)を実施例1:(K)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の油状物質である表題化合物を439mg(73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.52(9H,s),1.78−1.90(4H,m),3.54(2H,brd),3.65−3.74(2H,m),4.02(1H,brd),6.53(1H,s),7.03(1H,d,J=15.60Hz),7.56(1H,d,J=7.31Hz),7.60(1H,d,J=15.60Hz),7.99(1H,s),8.84(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/s:554(M++1).
(E)tert−ブチル (E)−3−[2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート140mg(0.2529mmol)を実施例15:(D)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の油状の化合物を131mg(87%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.49(9H,s),1.70−2.00(4H,m),3.35(1H,m),3.54(1H,d,J=12.43Hz),3.67(1H,m),3.88(1H,m),4.92(1H,brd),6.60(1H,s),7.05(1H,d,J=15.60Hz),7.55(1H,dd,J=1.95,7.31Hz),7.68(1H,d,J=15.60Hz),8.05(1H,s),8.97(1H,d,J=7.31Hz).
EI/MS;m/s:597(M++1).
(F)(E)−3−[2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
副成生物を含んでいるtert−ブチル (E)−3−[2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート131mg(0.219mmol)を実施例15:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を40mg(34%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68(1H,m),1.93(3H,m),3.49(1H,m),3.69(2H,m),3.96(1H,dd,J=5.36,12.92Hz),4.86(1H,brd),6.62(1H,s),7.11(1H,d,J=15.60Hz),7.55(1H,dd,J=1.95,7.56Hz),7.68(1H,d,J=15.60Hz),8.06(1H,s),8.96(1H,d,J=7.56Hz).
EI/MS;m/s:541(M++1).
実施例20:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
トリフェニルホスフィンオキサイドを混合物として含んでいるtert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート50mg(0.090mmol)を実施例15:(E)と同様の方法を用いて反応を行い、橙色の結晶である表題化合物を17mg(38%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.39(9H,s),1.65(2H,m),1.92(1H,m),2.04(1H,m),3.82−4.03(5H,m),6.62(1H,s),7.07(1H,d,J=15.43Hz),7.56(1H,d,J=7.35Hz),7.60(1H,d,J=15.43Hz),8.03(1H,s),8.95(1H,d,J=7.35Hz).
ES−MS;m/s:498(M++1).
実施例21:(E)−3−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−1H−1−ピロリル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート(31.4mg、0.053mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(30.1mg、0.26mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、黄色油状物16.8mgを得た。
これに4規定塩酸ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、残渣をジオキサンより凍結乾燥して、黄色粉末として表題化合物(11.3mg、44.5%、2工程)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),1.68−1.80(1H,m),2.03−2.15(1H,m),2.19(6H,s),2.62−2.75(1H,m),2.92−3.01(1H,m),3.14(2H,t,J=7.7Hz),3.49−3.58(1H,m),3.62−3.78(3H,m),6.79(1H,d,J=15.1Hz),7.07(1H,s),7.08(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.22(1H,s),7.68(1H,d,J=15.1Hz)8.72(1H,d,J=7.3Hz).
ESI/MS;m/z:482(MH+).
EI/MS;m/z:481(M+).
FAB/MS;m/z:482(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H31N5O3S:482.2226.Found:482.2230.
同様にして、以下の2位置換基を変換した化合物を合成した。
実施例22:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−[3−(オキシメチル)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.15−1.32(2H,m),1.52−1.83(5H,m),2.85(1H,t,J=11.4Hz),2.90−3.10(2H,m),3.16(2H,t,J=7.3Hz),3.85(1H,brd,J=11.8Hz),4.01(1H,brd,J=12.0Hz),4.56(1H,brs),6.85(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,dd,J=7.3Hz),7.28(1H,s),7.42(1H,d,J=15.7Hz),8.75(1H,d,J=7.1Hz).
ESI/MS;m/z:483(MH+).
FAB/MS;m/z:483(MH+),505(M++Na).
Anal.Calcd for C25H30N4O4S・5/4H2O:C,50.45;H,6.49;N,11.09.Found:C,50.35;H,6.16;N,10.68.
実施例23:(E)−3−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=7.1Hz),2.91−3.02(2H,m),3.12−3.22(4H,m),3.42−3.67(2H,m),3.75−3.82(1H,m),3.87−3.97(2H,m),4.77−4.82(1H,m),6.87(1H,d,J=15.5Hz),7.07(1H,s),7.20(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.34(1H,s),7.46(1H,d,J=15.5Hz),8.79(1H,d,J=7.3Hz),11.88(1H,brs).
ESI/MS;m/z:485(MH+).
FAB/MS;m/z:485(MH+).
H−RFAB/MS:Calcd for C24H28N4O5S:485.1859.Found:485.1862.
実施例24:(E)−3−{2−(3−ヒドロキシテトラヒドロ−1H−1−ピロリル)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.78−2.00(2H,m),2.92−3.02(1H,m),3.10−3.18(3H,m),3.55−3.64(1H,m),3.78−2.92(2H,m),4.39−4.46(1H,m),5.00(1H,brd,J=3.4Hz),6.79(1H,d,J=15.2Hz),7.06(1H,d,J=1.7Hz),7.07(1H,dd,J=7.3,0.7Hz),7.18(1H,d,J=1.7Hz),7.68(1H,d,J=15.2Hz),8.70(1H,d,J=7.3Hz).
EI/MS;m/z:436(M+−H2O).
FAB/MS;m/z:455(MH+),477(M++Na).
H−R FAB/MS:Calcd for C23H26N4O4S:455.1753.Found:455.1753.
実施例25:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−[(3−ピリジルメチル)アミノ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(6H,d,J=6.8Hz),2.90−3.10(1H,m),3.13(2H,t,J=7.5Hz),4.69(2H,d,J=5.9Hz),7.06(1H,s),7.10(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.13(1H,d,J=14.9Hz),7.21(1H,s),7.32(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.74(1H,d,J=14.9Hz),7.75(1H,brs),8.32−8.39(1H,m),8.40−8.47(1H,m),8.58−8.62(1H,m),8.73(1H,d,J=7.3Hz),11.82(1H,brs).
EI/MS;m/z:431(M+−CO2).
FAB/MS;m/z:476(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H25N5O3S:476.1756.Found:476.1757.
実施例26:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(6H,d,J=6.8Hz),1.30−1.48(1H,m),1.48−1.62(1H,m),1.73−1.88(1H,m),1.88−1.98(1H,m),2.92−3.01(2H,m),3.10−3.21(3H,m),3.37(2H,t,J=7.6Hz),3.54−3.65(1H,m),3.65−3.75(1H,m),3.84−3.92(1H,m),3.85−3.63(1H,m),6.85(1H,d,J=15.5Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),7.28(1H,brs),7.42(1H,d,J=15.5Hz),8.75(1H,d,J=7.4Hz).
FAB/MS;m/z:469(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H28N4O4S:469.1910.Found:469.1927.
実施例27:(E)−3−{2−[(3R)−3−アミノテトラヒドロ−1H−1−ピロリル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),2.00−2.10(1H,m),2.17−2.27(1H,m),2.93−3.03(1H,m),3.16(2H,t,J=7.2Hz),3.65−3.75(2H,m),3.84−3.98(3H,m),6.86(1H,d,J=15.2Hz),7.09(1H,s),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.25(1H,s),7.70(1H,d,J=15.2Hz),8.13−7.28(2H,br),8.75(1H,d,J=7.3Hz).
LC/MS;m/z:454(MH+).
FAB/MS;m/z:454(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C23H27N5O3S:454.1913.Found:454.1920.
実施例28:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),2.92−3.02(1H,m),3.13−3.27(6H,m),3.21(2H,t,J=7.2Hz),6.92(1H,d,J=15.6Hz),7.10(1H,s),7.27(1H,d,J=7.1Hz),7.40(1H,s),7.43(1H,d,J=15.6Hz),8.85(1H,d,J=7.3Hz),9.17(1H,br).
LC/MS;m/z:454(MH+).
EI/MS;m/z:453(M+).
FAB/MS;m/z:454(MH+),476(M++Na).
H−R FAB/MS:Calcd for C23H27N5O3S:454.1913.Found:454.1912.
実施例29:(E)−3−{2−(3,5−cis−ジメチルピペラジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.26(3H,s),1.27(3H,s),2.92−3.02(1H,m),3.12−3.25(4H,m),3.90−3.98(2H,m),6.90(1H,d,J=15.7Hz),7.09(1H,s),7.26(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.42(1H,d,J=15.7Hz),7.41(1H,s),8.83(1H,d,J=7.3Hz),9.03(1H,d,J=9.6Hz),9.50(1H,br).
EI/MS;m/z:481(M+).
H−R EI/MS:Calcd for C25H31N5O3S:481.2148.Found:481.2150.
実施例30:(E)−3−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),1.64−1.78(2H,m),2.10−2.19(2H,m),2.73(3H,s),2.75(3H,s),2.93−3.02(1H,m),3.03−3.14(2H,m),3.19(2H,t,J=7.2Hz),3.38(2H,t,J=7.2Hz),4.02−4.11(1H,m),6.91(1H,d,J=15.5Hz),7.09(1H,s),7.22(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.34(1H,s),7.43(1H,d,J=15.5Hz),8.81(1H,d,J=7.3Hz),10.19−10.27(1H,m).
FAB/MS;m/z:496(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C26H33N5O3S:496.2382.Found:496.2386.
実施例31:(E)−3−{2−[2−(アミノメチル)モルホリノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.84−3.14(5H,m),3.20(2H,t,J=7.1Hz),3.63−3.85(3H,m),3.85−3.92(1H,m),3.97−4.03(1H,m),6.90(1H,d,J=15.5Hz),7.08(1H,s),7.25(1H,d,J=7.3Hz),7.33(1H,s),7.45(1H,d,J=15.5Hz),7.92(2H,br),8.82(1H,d,J=7.6Hz).
FAB/MS;m/z:484(MH+).
H−R EI/MS:Calcd for C24H29N5O4S:484.2019.Found:484.1999.
実施例32:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)テトラヒドロ−1H−1−ピロリル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),2.11−2.31(2H,m),2.58−2.64(3H,m),2.92−3.02(1H,m),3.13−3.21(2H,m),3.35−3.42(2H,m),3.44−3.52(1H,m),3.65−3.75(1H,m),3.80−4.05(3H,m),6.86(1H,d,J=15.2Hz),7.11(1H,s),7.14(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.26(1H,s),7.68(1H,d,J=15.2Hz),8.76(1H,d,J=7.3Hz),9.05−9.30(1H,br).
FAB/MS;m/z:468(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H29N5O3S:468.2069.Found:468.2085.
実施例33:((E)−3−{2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−1H−1−ピロリル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),1.68−1.80(1H,m),2.03−2.12(1H,m),2.18(6H,s),2.64−2.73(1H,m),2.92−3.03(1H,m),3.10−3.18(2H,m),2.49−2.58(1H,m),2.62−2.79(3H,m),6.78(1H,d,J=15.1Hz),7.05−7.08(2H,m),7.22(1H,s),7.68(1H,d,J=15.1Hz),8.71(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:482(MH+),504(M++Na).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H31N5O3S:482.2226.Found:482.2231.
実施例34:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−ヒリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プリペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),2.08−2.10(1H,m),2.12−2.37(1H,m),2.77(3H,s),2.92−3.03(1H,m),3.12−3.20(2H,m),3.50−3.72(5H,m),3.75−3.87(2H,m),4.08−4.17(1H,m),6.80(1H,d,J=15.4Hz),7.10(1H,s),7.16(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.28(1H,s),7.48(1H,d,J=15.4Hz),8.77(1H,d,J=7.3Hz),10.38(1H,br).
FAB/MS;m/z:482(MH+)、504(M++Na).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H31N5O3S:482.2226.Found:482.2234.
実施例35:(E)−3−{2−(4−アミノピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=7.1Hz),1.58−1.72(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.93−3.03(1H,m),3.06−3.17(2H,m),3.17−3.23(2H,m),3.23−3.55(3H,m),3.60−3.75(2H,m),6.91(1H,d,J=15.5Hz),7.15(1H,s),7.21(1H,d,J=7.1Hz),7.34(1H,s),7.42(1H,d,J=15.5Hz),8.19(2H,br),8.80(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:468(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H29N5O3S:468.2069.Found:468.2069.
実施例36:(E)−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.12−1.35(2H,m),1.68−1.82(3H,m),2.92−3.07(3H,m),3.12−3.21(2H,m),3.95−4.03(2H,m),4.52−4.57(1H,m),6.87(1H,d,J=15.5Hz),7.07(1H,s),7.16(1H,d,J=6.6Hz),7.28(1H,s),7.41(1H,d,J=15.5Hz),8.75(1H,d,J=7.1Hz).
FAB/MS;m/z:483(MH+)、505(M++Na).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H30N4O4S:483.2066.Found:483.2064.
実施例37:(E)−3−{2−(3−アミノピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),1.58−1.72(2H,m),1.77−1.88(1H,m),2.00−2.14(1H,m),2.92−3.05(1H,m),3.03−3.55(8H,m),6.91(1H,d,J=15.5Hz),7.13(1H,s),7.24(1H,d,J=6.8Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=15.5Hz),8.25(3H,br),8.82(1H,d,J=6.8Hz).
FAB/MS;m/z:468(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H29N5O3S:468.2069.Found:468.2073.
実施例38:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−[3−(メチルアミノ)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プリペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),1.55−1.78(2H,m),1.78−1.89(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.62(3H,s),2.92−3.03(1H,m),3.05−3.55(8H,m),3.98−4.07(1H,m),6.91(1H,d,J=15.5Hz),7.11(1H,s),7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.38(1H,s),7.44(1H,d,J=15.5Hz),8.82(1H,d,J=7.3Hz),8.90(1H,br),9.07(1H,br).
EI/MS;m/z:481(M+).
FAB/MS;m/z:482(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H31N5O3S:482.2226.Found:482.2244.
実施例39:(E)−3−{2−[3−(ジメチルアミノ)ピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.52−1.80(2H,m),1.82−1.93(1H,m),2.14−2.23(1H,m),2.49(6H,s),2.80−2.90(1H,m),2.90−3.01(2H,m),3.01−3.12(1H,m),3.17−3.24(2H,m),3.32−3.40(2H,m),4.02−4.12(1H,m),4.27−4.36(1H,m),6.74(1H,s),6.83(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.08(1H,d,J=15.6Hz),7.19(1H,s),7.56(1H,d,J=15.6Hz),8.85(1H,d,J=7.3Hz).
EI/MS;m/z:495(M+).
FAB/MS;m/z:496(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C26H33N5O3S:496.2382.Found:496.2383.
実施例40:(E)−3−{2−[3−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイッ アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.55−1.67(2H,m),1.67−1.84(1H,m),1.88−2.00(1H,m),2.40−2.50(1H,m),2.90−3.12(3H,m),3.12−3.22(2H,m),3.81−3.91(1H,m),4.00−4.12(1H,m),6.86(1H,d,J=15.5Hz),6.89(1H,s),7.07(1H,s),7.17(1H,d,J=7.1Hz),7.29(1H,br),7.34(1H,s),7.41(1H,d,J=15.5Hz),8.76(1H,d,J=7.1Hz),11.89(1H,br).
FAB/MS;m/z:496(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O4S:496.2019.Found:496.2018.
実施例41:(E)−3−{2−[4−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.60−1.76(2H,m),1.76−1.85(2H,m),2.35−2.46(1H,m),2.92−3.09(3H,m),3.12−3.20(2H,m),3.92−4.00(2H,m),6.82(1H,s),6.87(1H,d,J=15.5Hz),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.22−7.33(2H,m),7.42(1H,d,J=15.5Hz),8.77(1H,d,J=15.5Hz),11.88(1H,br).
FAB/MS;m/z:496(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O4S:496.2019.Found:496.2015.
実施例42:(E)−3−{2−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2,4]ヘプト−5−イル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.90(3H,m),1.00−1.09(1H,m),1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.91−3.02(1H,m),3.13−3.22(2H,m),3.22−3.28(1H,m),3.62−3.75(1H,m),3.77−3.85(1H,m),4.19−4.32(2H,m),6.87(1H,d,J=15.2Hz),7.08(1H,s),7.14(1H,d,J=6.9,2.2Hz),7.25(1H,s),7.68(1H,d,J=15.2Hz),8.16(2H,br),8.75(1H,d,J=6.9Hz).
FAB/MS;m/z:480(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O3S:480.2069.Found:480.2062.
実施例43:(E)−3−{2−[(3S,4S)−3−アミノ−4−(フルオロメチル)テトラヒドロ−1H−1−ピロリル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),2.83−3.07(2H,m),3.12−3.20(2H,m),3.34−3.42(2H,m),3.65−3.83(2H,m),3.87−4.10(3H,m),4.62−4.70(1H,m),4.72−4.81(1H,m),6.88(1H,d,J=15.3Hz),7.09(1H,s),7.14(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.27(1H,s),7.68(1H,d,J=15.3Hz),8.29(2H,br),8.75(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:486(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H28FN5O3S:486.1975.Found:486.1974.
実施例44:(E)−3−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.30−1.60(2H,m),1.73−1.83(1H,m),1.83−1.96(1H,m),2.90−3.00(2H,m),3.08−3.21(3H,m),3.52−3.61(1H,m),3.63−3.72(1H,m),3.82−3.91(1H,m),4.85−4.93(1H,m),6.84(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s),7.14(1H,d,J=6.9Hz),7.27(1H,s),7.41(1H,d,J=15.4Hz),8.74(1H,d,J=7.8Hz),11.85(1H,br).
FAB/MS;m/z:469(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H28N4O4S:469.1910.Found:469.1901.
実施例45:(E)−3−{2−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.61(2H,m),1.74−1.85(1H,m),1.85−1.98(1H,m),2.90−3.00(2H,m),3.08−3.21(3H,m),3.53−3.63(1H,m),3.63−3.75(1H,m),3.83−3.92(1H,m),4.86−4.95(1H,m),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,d,J=6.6Hz),7.28(1H,s),7.42(1H,d,J=15.7Hz),8.75(1H,d,J=7.3Hz),11.88(1H,br).
FAB/MS;m/z:469(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H28N4O4S:469.1910.Found:469.1921.
実施例46:(E)−3−{2−(3−アミノ−1−アゼタニル)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),2.93−3.03(1H,m),3.13−3.23(2H,m),3.43−3.53(2H,m),3.65−3.85(2H,m),4.25−4.35(2H,m),4.50−4.58(1H,m),6.92(1H,d,J=15.2Hz),7.10(1H,s),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,s),7.50(1H,d,J=15.2Hz),8.49(1H,br),8.77(1H,d,J=7.1Hz).
FAB/MS;m/z:440(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C22H25N5O3S:440.1756.Found:440.1768.
実施例47:(E)−3−{2−(4−フルオロピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),1.75−1.88(2H,m),1.93−2.10(2H,m),2.91−3.01(1H,m),3.14−3.21(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.40−3.52(2H,m),3.52−3.68(2H,m),4.83−4.92(0.5H,m),4.95−5.04(0.5H,m),6.88(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,s),7.19(1H,dd,J=7.1,1.5Hz),7.33(1H,s),7.44(1H,d,J=15.6Hz),8.79(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,br).
FAB/MS;m/z:470(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H27FN4O3S:470.1788.Found:470.1779.
実施例48:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−オキソピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プリペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.8Hz),2.91−3.01(1H,m),3.15−3.22(2H,m),3.30−3.41(6H,m),3.79−3.87(4H,m),6.91(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s),7.22(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),7.37(1H,s),7.52(1H,d,J=15.4Hz),8.81(1H,d,J=7.3Hz),11.94(1H,br).
FAB/MS;m/z:467(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H26N4O4S:467.1753.Found:467.1765.
実施例49:(E)−3−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−{4−[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−2−ピラニル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),3.12−3.23(2H,m),3.25−3.43(4H,m),3.53−3.90(18H,m),7.10(1H,d,J=15.7Hz),7.18(1H,s),7.35(1H,dd,J=7.1,2.4Hz),7.42(1H,s),7.57(1H,d,J=15.7Hz),8.94(1H,d,J=7.1Hz).
LC−MS;m/z:616(MH+).
実施例50:(E)−3−[8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−{[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−2−ピラニル]オキシ}ピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(6H,d,J=6.8Hz),1.70−1.92(2H,m),1.92−2.10(2H,m),2.98−3.10(1H,m),3.17−3.25(2H,m),3.36−3.58(7H,m),3.68−3.78(2H,m),3.82−3.98(3H,m),4.00−4.12(1H,m),4.39(1H,d,J=7.3Hz),6.95(1H,d,J=15.6Hz),6.96(1H,s),7.04(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.21(1H,s),7.60(1H,d,J=15.6Hz),8.79(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:631(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C30H38N4O9S:631.2438.Found:631.2485.
実施例51:(E)−3−{2−[cis−3,4−ジヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19(6H,d,J=7.1Hz),1.60−1.72(1H,m),1.77−1.88(1H,m),2.90−3.01(1H,m),3.12−3.20(2H,m),3.35−3.42(2H,m),3.45−3.66(3H,m),3.72−3.80(1H,m),4.57−4.60(1H,m),4.60−4.70(1H,m),6.83(1H,d,J=15.5Hz),7.06(1H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.26(1H,s),7.42(1H,d,J=15.5Hz),8.73(1H,d,J=7.1Hz).
FAB/MS;m/z:485(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H28N4O5S:485.1859.Found:485.1882.
実施例52:3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロパノイック アシッド
(A)tert−ブチル 3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロパノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロリル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート(29.8mg、0.058mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(6.0mg)を加え、水素気流下、室温で4時間半攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を溜去し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=30:1、v/v)にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物(8.0mg、26.7%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.43(9H,s),2.62−2.70(2H,m),2.87−2.93(2H,m),3.02−3.12(1H,m),3.16−3.23(2H,m),3.32−3.47(6H,m),3.80−3.86(4H,m),6.73(1H,s),6.82(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.22(1H,s),8.81(1H,d,J=7.3Hz).
(B)3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロパノイック アシッド
(A)で得られたtert−ブチル 3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロパノエート(8.0mg、0.016mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(1ml)を加え、室温で3時間攪拌し、4規定塩酸−ジオキサン(1ml)を追加し、続けて4時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、淡黄色粉末として表題化合物(4.3mg、60.4%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),2.76(2H,t,J=6.9Hz),2.92(2H,t,J=6.9Hz),3.02−3.12(1H,m),3.18−3.25(2H,m),3.34−3.56(6H,m),3.78−3.86(4H,m),6.73(1H,s),6.88(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.26(1H,s),8.82(1H,d,J=7.1Hz).
LC/MS;m/z:457(MH+),455(M+−1).
EI/MS;m/z:456(MH+).
H−R EI/MS:Calcd for C23H28N4O4S:456.1831.Found:456.1848.
実施例53:(E)−3−{2−(4,4−ジメチルヘキサヒドロピラジン−4−イウム−1−イル)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−メチル)ピペラジノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プリペノイック アシッド(19.9mg、0.043mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.1ml、1.61mmol)を滴下し、密栓して冷蔵庫内に14時間放置した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、ジオキサン−水より凍結乾燥して、黄色粉末として表題化合物(29.7mg、定量的)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),2.55(6H,s),2.91−3.02(1H,m),3.15−3.26(2H,m),3.45−3.55(4H,m),3.82−3.92(4H,m),6.93(1H,d,J=15.5Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J=7.1Hz),7.41(1H,s),7.45(1H,d,J=15.5Hz),8.14(1H,br),8.85(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:482(M+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H32N5O3S:482.2226.Found:482.2216.
実施例54:(E)−3−{2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート(111.4mg、0.19mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(130.4μl、0.93mmol)を滴下し、R−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(128.7mg、0.93mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=30:1、v/v)にて精製し、黄色油状物として表題化合物(91.4mg、93.2%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),1.72−1.95(4H,m),3.01−3.11(1H,m),3.16−3.23(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.49−3.68(3H,m),3.88−3.97(1H,m),3.97−4.07(1H,m),6.74(1H,s),6.86(1H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,d,J=15.6Hz),7.19(1H,s),7.49(1H,d,J=15.6Hz),8.85(1H,d,J=7.3Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−{2−(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート
(A)で得られたtert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート(38.9mg、0.074mmol)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、氷冷下トリクロロアセチルイソシアネート(9.7μl、0.082mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。トリクロロアセチルイソシアネート(9.7μl、0.082mmol)を追加し、更に同温で1時間攪拌後、クロロホルム−メタノール(10:1、v/v、6ml)を加えて溶媒を溜去した。残渣をメタノール(1.5ml)に溶解し、水(0.2ml)およびギ酸ナトリウム(9.6mg、0.14mmol)を加え、室温で2時間半攪拌後、ギ酸ナトリウム(9.6mg、0.14mmol)を追加し、室温で更に20時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=30:1、v/v)にて精製し、黄色固体として表題化合物(74.9mg、定量的)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.50(9H,s),1.80−2.10(4H,m),3.02−3.12(1H,m),3.15−3.23(2H,m),3.23−3.40(3H,m),3.45−3.63(1H,m),3.65−3.77(2H,m),4.75−4.85(1H,m),6.73(1H,s),6.85(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.08(1H,d,J=15.7Hz),7.22(1H,s),7.73(1H,d,J=15.7Hz),8.86(1H,d,J=7.1Hz).
(C)(E)−3−{2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペニイック アシッド
(B)で得られたtert−ブチル (E)−3−{2−(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペネート(74.9mg、0.074mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液に溶解し、室温で5時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、黄色粉末として表題化合物(17.6mg、67.5%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.55−1.70(2H,m),1.80−1.90(1H,m),1.90−2.02(1H,m),2.90−3.01(1H,m),3.13−3.20(2H,m),3.30−3.42(3H,m),3.45−3.60(2H,m),3.80−3.88(1H,m),4.54−4.62(1H,m),6.49(2H,br),6.87(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s,),7.17(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.32(1H,s),7.44(1H,d,J=15.4Hz),8.76(1H,d,J=7.3Hz),11.89(1H,br).
FAB/MS;m/z:512(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O5S:512.1968.Found:512.1970.
実施例55:(E)−3−{2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
実施例54と同様の方法にて合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.53−1.70(2H,m),1.80−1.90(1H,m),1.90−2.02(1H,m),2.91−3.01(1H,m),3.13−3.20(2H,m),3.30−3.42(3H,m),3.45−3.62(2H,m),3.80−3.88(1H,m),4.53−4.63(1H,m),6.49(2H,br),6.87(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s,),7.17(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.32(1H,s),7.44(1H,d,J=15.4Hz),8.76(1H,d,J=7.3Hz),11.89(1H,br).
FAB/MS;m/z:512(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O5S:512.1968.Found:512.1968.
実施例56:(E)−3−{2−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
実施例54と同様の方法にて合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.57−1.70(2H,m),1.91−2.01(2H,m),2.91−3.01(1H,m),3.13−3.20(2H,m),3.27−3.40(4H,m),3.72−3.82(2H,m),4.69−4.78(1H,m),6.50(2H,br),6.86(1H,d,J=15.4Hz),7.07(1H,s),7.18(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.32(1H,s),7.44(1H,d,J=15.4Hz),8.77(1H.d,J=7.3Hz),11.90(1H,br).
FAB/MS;m/z:512(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C25H29N5O5S:512.1968.Found:512.1964.
実施例57:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−3−[2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アセチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)エチル 2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセテート
エチル 2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アセテート(5.0g、32.0mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.75g、41.6mmol)を加え、氷冷下4−メトキシベンジルクロライド(5.21ml、38.4mmol)を滴下し、同温で1時間半攪拌後、室温で15時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をトルエンで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1、v/v)にて精製し、無色油状物として、表題化合物(3.78g、42.7%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.79(3H,s),3.94(2H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),5.68(2H,s),6.82−6.92(2H,m),7.28−7.38(2H,m).
(B)2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセティック アシッド
(A)で得られたエチル 2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセテート(2.15g、7.78mmol)をテトラヒドロフラン−メタノール(3:1、v/v、60ml)に溶解し、氷冷下水酸化リチウム(359.2mg、8.56mmol)の水(15ml)溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に1規定塩酸水溶液を加え、pH約1とし酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、表題化合物(1.91g、98.8%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),3.99(2H,s),5.68(2H,s),6.85−6.95(2H,m),7.29−7.39(2H,m).
(C)2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エタノイルクロライド
(B)で得られた2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセティック アシッド(262.0mg、1.05mmol)に氷冷下塩化チオニル(615.9μl、8.44mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。過剰の試薬を溜去して、淡黄色油状物として、表題化合物(0.27g、定量的)を得た。
(D)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−{2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセチル}−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(C)で得られた2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エタノイルクロライド(0.27g、1.05mmol)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、氷冷下ピリジン(170.2μl、2.10mmol)を滴下し、8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(80.9mg、0.21mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液を滴下した。室温で23時間攪拌後、氷冷下、2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エタノイルクロライド(0.27g、1.05mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液およびピリジン(170.2μl、2.10mmol)を追加した。更に24時間毎に2回、酸クロライドとピリジンを同量ずつ追加し、室温で攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、v/vおよびクロロホルム:メタノール=30:1、v/v)にて精製し、黄色油状物として、表題化合物(10.1mg、7.8%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),3.02−3.12(1H,m),3.12−3.20(2H,m),3.31−3.38(2H,m),3.60−3.75(8H,m),3.79(3H,s),4.68(2H,s),5.66(2H,s),6.72(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),6.73(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.03(1H,s),7.29(2H,d,J=8.6Hz),8.71(1H,d,J=7.3Hz).
(E)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルホリノ−3−[2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アセチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(D)で得られた8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−{2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]アセチル}−2−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(8.9mg、0.014mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に溶解し、室温で18時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、淡黄色粉末として、表題化合物(4.8mg、67.0%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),3.01−3.12(1H,m),3.17−3.23(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.55−3.63(4H,m),3.67−3.76(4H,m),4.75(2H,s),6.74(1H,s),6.80(1H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,s),8.73(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:495(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C23H26N8O3S:495.1927.Found:495.1955.
実施例58:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(301.9mg、0.88mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)−アセトニトリル(12ml)に懸濁し、アルゴン気流下、−10℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.83ml、10.5mmol)およびジフェニルクロロフォスフェート(545.1μl、2.63mmol)を滴下し、同温で5分間攪拌後、室温で15分間攪拌した。再び−10℃に冷却し、3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン トリフルオロ酢酸塩(1.18g、4.38mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌後、約80℃にて2時間攪拌した。約100℃に昇温して30分間加熱攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン(1.83ml、10.5mmol)を追加し、続けて100℃にて3時間半加熱攪拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=50:1→20:1,v/v)およびプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1、v/v)にて精製し、黄橙色油状物として、表題化合物(85.9mg、20.3%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.42−1.62(1H,m),1.70−2.08(3H,m),2.57−3.20(3H,m),2.99(3H,s),3.12(3H,s),4.03−4.90(2H,m),5.69(1H,s),6.60(1H,s),7.36−7.22(1H,m),7.89(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
LC−MS;m/z:483(MH+).
(B)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
氷冷下、ジメチルホルムアミド(2ml)にオキシ塩化リン(24.9μl、0.27mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。再び氷冷し、(A)で得られたN8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(85.9mg、0.18mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を滴下して同温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を溜去して、黄色油状物として表題化合物(84.2mg、定量的)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.57−2.10(4H,m),2.89(3H,s),2.97(3H,s),3.00−3.28(3H,m),4.10−4.45(2H,m),6.59(1H,s),7.35−7.45(1H,m),7.82(1H,s),8.95(1H,s),8.86(1H,d,J=7.3Hz),10.12(1H,s).
ESI/MS;m/z:511(MH+).
(C)メチル (E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
(B)で得られたN8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−3−ホルミル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(84.2mg、0.18mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、塩化リチウム(45.3mg、1.07mmol)を加え、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)フォスフォネート(112.9μl、0.53mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−エン(73.4μl、0.53mmol)を滴下した。室温で2時間攪拌後、溶媒を溜去し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1、v/v)にて精製し、橙色油状物と固体の混合物として、表題化合物(63.7mg、68.2%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.56−1.70(1H,m),1.70−2.00(3H,m),2.92−3.20(3H,m),2.99(3H,s),3.19(3H,s),3.78(3H,s),3.97−4.03(1H,m),4.22−4.30(1H,m),6.60(1H,s),7.10(1H,d,J=15.6Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.49(1H,d,J=15.6Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),8.96(1H,d,J=7.3Hz).
(D)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(C)で得られたメチル (E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート(63.7mg、0.11mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(562.0μl、0.56mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.62ml、5.62mmol)を追加し室温で2時間攪拌後、更に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.81ml、2.81mmol)を追加し室温で3時間攪拌した。1規定塩酸水溶液にてpH約2とし、クロロホルム−メタノール(10:1,v/v)にて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1、v/v)にて精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、黄橙色粉末として表題化合物(37.6mg、38.5%、3工程)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.60−1.80(3H,m),1.85−1.94(1H,m),2.84(3H,s),2.97−3.05(1H,m),3.12(3H,s),3.30−3.45(2H,m),3.95−4.03(1H,m),4.08−4.15(1H,m),6.82−6.95(1H,m),6.93(1H,d,J=15.6Hz),7.44(1H,d,J=15.6Hz),7.60−7.67(1H,m),8.12−8.18(1H,m),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:553(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C27H32N6O5S:553.2233.Found:553.2236.
実施例59:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−ピペリジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイック アシッド
実施例58と同様の方法にて合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.62−1.72(6H,m),3.53−3.62(4H,m),6.82−6.92(1H,m),6.93(1H,d,J=15.6Hz),7.45(1H,d,J=15.6Hz),7.57−7.62(1H,m),8.14−8.20(1H,m),8.89(1H,d,J=7.3Hz).
FAB/MS;m/z:482(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C24H27N5O4S:482.1862.Found:482.1844.
実施例60:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
実施例58と同様の方法にて合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.58−1.80(3H,m),1.89−1.97(1H,m),2.59(3H,d,J=4.4Hz),3.18−3.20(2H,m),3.30−3.42(2H,m),3.90−3.97(1H,m),4.11−4.18(1H,m),6.79−6.89(1H,m),6.93(1H,d,J=15.6Hz),7.43(1H,d,J=15.6Hz),7.60−7.66(1H,m),7.77−7.83(1H,m),8.19−8.26(1H,m),8.90(1H,d,J=7.6Hz).
FAB/MS;m/z:539(MH+).
H−R FAB/MS:Calcd for C26H30N6O5S:539.2077.Found:539.2112.
実施例61:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−アミノ4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジン(9.8g)とビス(2,4,6−トリクロロフェニル)マロネート(18g)をキシレン中30分間加熱還流し、放冷した。反応液にエーテルを加え、析出晶を濾取、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、表題化合物(10.3g)を得た。母液をあわせて溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに表題化合物(1.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.29(6H,d,J=6.8Hz),3.06(1H,m),3.34(2H,m),3.38(2H,m),5.34(1H,s),6.74(1H,s),7.10(1H,dd,J=7.1,1.7Hz),7.37(1H,s),9.02(1H,d,J=7.1Hz).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)で得た2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(500mg)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.26ml)、p−トルエンスルフォニルクロリド(360mg)を加え、窒素雰囲気下、24時間攪拌した。モルフォリン(0.83ml)を加え、12時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(273mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.30(s,3H),1.33(s,3H),3.07(m,1H),3.18(m,2H),3.48(m,2H),3.67(m,4H),3.79(m,4H),5.59(s,1H),6.77(s,1H),6.78(d,1H),7.11(s,1H),8.80(d,1H).
(C)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
ジメチルホルムアミド(10ml)に氷冷下、オキシ塩化リン(0.60ml)を加え、30分間攪拌後、(B)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.0g)を加え、1時間攪拌後、飽和重曹水を加え、pHを約8とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧し、表題化合物(1.07g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.31(s,3H),1.33(s,3H),3.10(m,1H),3.22(m,2H),3.42(m,2H),3.73(m,4H),3.81(m,4H),6.80(s,1H),6.82(d,1H),7.09(s,1H),8.75(d,1H),10.11(s,1H).
(D)tert−ブチル (E)−3−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
(C)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(110mg)、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(441mg)をテトラヒドロフラン(5ml)中、80℃で15時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(150mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),3.05(1H,m),3.20(2H,m),3.37(2H,m),3.60(4H,m),3.83(4H,m),6.73(1H,s),6.85(1H,d,J=6.8Hz),7.05(1H,d,J=15.4Hz),7.20(1H,s),7.50(1H,d,J=15.4Hz),8.87(1H,d,J=7.1Hz).
(E)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(D)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(39mg)を蟻酸(1ml)中、4.5時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、表題化合物(30mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD):1.26(6H,d,J=6.8Hz),3.03(1H,m),3.20(2H,m),3.31(2H,m),3.56(4H,m),3.79(4H,m),6.94(1H,d,J=15.6Hz),6.96(1H,s),7..05(1H,d,J=6.6Hz),7.21(1H,s),7.55(1H,d,J=15.6Hz),8.76(1H,d,J=7.1Hz).
以下、実施例62−77は実施例61と同様に合成した。
実施例62:(E)−3−(2−モルフォリノ−4−オキソ−8−{2−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル)−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:3.26(m,2H),3.50(m,2H),3.61(m,4H),3.81(m,4H),6.68(d,J=15.6Hz,1H),7.12(d,1H),7.32(s,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),8.03(s,1H),8.84(d,1H).
MS(ES+)m/z481(M++1).
実施例63:(E)−3−{8−[2−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(s,9H),3.19(t,2H),3.35(t,2H),3.59(m,4H),3.79(m,4H),6.72(s,1H),6.85(d,1H),7.07(d,J=16Hz,1H),7.18(s,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),8.84(d,1H).
MS(ES+)m/z469(M++1);MS(ES−)m/z467(M+−1).
実施例64:(E)−3−{8−(2−[4−(1−メチルシクロプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル)−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.70(m,2H),1.03(m,2H),1.41(s,3H),3.18(t,2H),3.37(t,2H),3.59(m,4H),3.80(m,4H),6.92(s,1H),6.98(d,J=16Hz,1H),7.08(s,1H),7.25(s,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),8.82(d,1H).
MS(ES+)m/z467(M++1);MS(ES−)m/z465(M+−1).
実施例65:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−カルボキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(d,6H),2.38(m,1H),2.55(m,1H),2.67(m,1H),2.82(m,1H),3.08(m,1H),3.12(m,2H),3.39(m,3H),3.56(m,2H),3.82(m,2H),3.92(m,1H),6.75(s,1H),6.84(d,1H),7.07(d,J=14Hz,1H),7.21(s,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),7.65(m,2H),8.82(d,1H).
MS(ES+)m/z497(M++1);MS(ES−)m/z495(M+−1).
実施例66:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−カルボキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(d,6H),2.00(m,2H),2.13(m,2H),2.62(m,1H),3.10(m,3H),3.20(m,2H),3.39(m,2H),4.08(m,2H),6.75(s,1H),6.83(d,1H),7.08(d,J=15.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.69(d,J=15.6Hz,1H),8.86(d,1H).
MS(ES+)m/z497(M++1);MS(ES−)m/z495(M+−1).
実施例67(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(d,6H),2.95(m,1H),3.12(m,2H),3.23(m,2H),3.56(t,2H),3.88(t,2H),4.81(s,2H),6.88(m,2H),7.11(d,J=15Hz,1H),7.19(m,6H),7.79(d,J=15Hz,1H),8.86(d,1H).
MS(ES+)m/z501(M++1).
実施例68:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.12(s,3H),1.23(d,6H),1.65(m,2H),1.97(m,1H),3.08(m,1H),3.2(m,3H),3.39(m,4H),3.68(m,2H),6.95(d,J=14Hz,1H),6.98(s,1H),7.02(d,1H),7.21(s,1H),7.62(d,J=14Hz,1H),8.78(d,1H).
MS(ES+)m/z483(M++1);MS(ES−)m/z481(M+−1).
実施例69:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−シアノピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H),1.65(m,1H),1.90(m,2H),2.00(m,1H),2.98(m,1H),3.08(m,1H),3.22(m,2H),3.40(m,2H),3.52(m,1H),3.65(m,1H),3.83(m,1H),4.18(m,1H),6.75(s,1H),6.92(d,1H),7.11(d,J=15.6Hz,1H),7.25(s,with CDCl3,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),8.88(d,1H).
MS(ES+)m/z478(M++1);MS(ES−)m/z476(M+−1).
実施例70:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−シアノピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(d,6H),2.04(m,4H),2.95(m,1H),3.21(m,3H),3.55(m,4H),3.79(m,2H),6.92(m,2H),7.08(d,J=15.6Hz,1H),7.26(1Hs,with CHCl3,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),8.89(d,1H).
MS(ES+)m/z478(M++1).
実施例71:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−シアノモルフォリノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(d,6H),3.05(m,1H),3.22(t,2H),3.40(t,2H),3.46(m,1H),3.7−4.0(m,4H),4.08(m,1H),4.72(m,1H),6.74(s,1H),6.97(d,1H),7.14(d,J=15.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),8.90(d,1H).
MS(ES+)m/z480(M++1);MS(ES−)m/z478(M+−1).
実施例72:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−アミノカルボニルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(d,6H),3.02(m,1H),3.2−3.4(m,with CHD2OD),4.24(m,1H),6.96(s,1H),7.04(d,J=16Hz,1H),7.14(m,1H),7.37(s,1H),7.58(d,J=16Hz,1H),8.84(d,1H).
MS(ES+)m/z497(M++1).
実施例73:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−カルボキシピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.23(d,6H),3.02(m,1H),3.15−3.42(m,with CHD2OD),3.62(m,1H),3.95(m,1H),4.75(m,1H),6.96(s,1H),7.05(m,2H),7.37(m,2H),8.82(d,1H).
MS(ES+)m/z520(M++Na);MS(ES−)m/z496(M+−1).
実施例74:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−シアノピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:1.23(d,6H),3.02(m,1H),3.15−3.42(m,with CHD2OD),3.71(m,1H),3.92(m,1H),4.12(m,1H),6.81(s,1H),7.00(m,2H),7.25(m,1H),7.52(d,J=16Hz,1H),8.82(d,1H).
実施例75:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−カルボキシモルフォリノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.22(d,6H),3.0(m,1H),3.14(t,2H),3.31(m,4H),3.73(m,2H),4.02(m,1H),4.12(m,2H),6.70(s,1H),6.88(d,1H),6.97(d,J=15.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.53(d,J=15.6Hz,1H),8.78(d,1H).
MS(ES+)m/z499(M++1).
実施例76:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−アミノカルボニルモルフォリノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H),3.0−3.2(m,5H),3.47(m,2H),3.81(m,2H),4.02(m,1H),4.21(m,1H),4.42(m,1H),6.82(s,1H),6.92(d,1H),7.08(d,J=15.6Hz,1H),7.26(s,with CHCl3,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),8.87(d,1H).
MS(ES+)m/z498(M++1);MS(ES−)m/z496(M+−1).
実施例77:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル−4−オキソ−2−([(2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロ−2H−2−ピラニル]メチルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル]−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.23(d,6H),3.02(m,1H),3.18(m,2H),3.4(m,3H),3.75(m,1H),3.98(m,1H),4.5 & 5.12(2 doublets,mixture of anomers,1H),6.98(s,1H),7.02(m,2H),7.18(s,1H),7.73(d,J=16Hz,1H),8.75(d,1H).
MS(ES+)m/z547(M++1);MS(ES−)m/z545(M+−1).
実施例78:(E)−3−{2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(10mg,0.0197mmol),N−アルファ,オメガ−1,オメガ−2−トリ−tert−ブトキシカルボニル−L−アルギニン(BOC−Arg(BOC)2OH)(14mg,0.0295mmol)に塩化メチレン(1ml)を加え、1−エチル3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド ハイドロクロライド(EDC HCl)(11mg,0.0591mmol)を加え室温にて終夜攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え暗所にて1時間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去後、中圧カラムクロマトグラフィー(Amberkron column,gradient 100% 0.1% TFA in H2O to 100% CH3CN over 80min,3ml/min)で精製し、表題化合物(7.0mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD):1.34(d,6H),1.70(m,2H),1.90(m,2H),3.10(m,1H),3.70(m,8H),3.92(m,1H),4.54(t,1H),7.08(d,1H),7.28(s,1H),7.52(d,1H),7.55(m,2H),7.66(d,1H),7.72(d,1H),8.93(d,1H).
MS(ES+):631(M+Na)
以下、実施例79−91は実施例78と同様に合成した。
実施例79:(E)−3−{2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.26(d,6H),1.70(m,2H),1.90(m,2H),3.03(m,1H),3.20−3.42(m,7H),3.50−3.80(m,8H),3.90(m,1H),4.53(t,1H),6.98(s,1H),7.05(d,1H),7.15(d,1H),7.30(s,1H),7.64(d,1H),8.87(d,1H).
MS(ES+):610
実施例80:(E)−3−{2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−[(E)−2−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.29(s,9H),1.69(m,2H),1.88(m,2H),3.10−3.50(m,5H),3.50−3.80(m,10H),3.90(m,2H),4.53(m,1H),6.96(s,1H),7.05(d,1H),7.16(d,1H),7.30(s,1H),7.65(d,1H),8.88(d,1H).
MS(ES+):624
実施例81:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.80(m,4H),2.05(m,1H),2.65(m,1H),2.94(s,6H),3.05(m,2H),3.15−3.25(m,4H),3.42(t,2H),3.58(t,2H),4.10(m,2H),6.98(d,J=15.6Hz,1H),7.03(s,1H),7.06(dd,1H),7.23(s,1H),7.58(d,J=15.6Hz,1H),8.80(d,1H).
MS(ES+)m/z567(M++1).
実施例82:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.88(m,4H),2.53(m,1H),2.94(s,6H),3.02(m,1H),3.0−3.25(m,6H),3.41(t,2H),3.55(t,2H),4.15(m,2H),6.97(m,2H),7.04(dd,1H),7.22(s,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H),8.80(d,1H).
MS(ES+)m/z567(M++1).
実施例83:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−ジメチルアミノアセチルピペラジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.23(d,6H),2.95(s,6H),3.02(m,1H),3.2−3.35(m,with CHD2OD),3.42(m,1H),3.58(m,1H),3.63(m,2H),3.80(m,1H),4.28(s,2H),6.96(s,1H),7.05(d,J=13Hz,1H),7.14(d,1H),7.29(s,1H),7.62(d,J=13Hz,1H),8.85(d,1H).
実施例84:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(アミノエチルチオエチルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),2.85(m,4H),3.02(m,1H),3.2(m,4H),3.40(t,2H),3.78(t,2H),6.99(m,2H),7.11(d,J=15.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.73(d,J=15.6Hz,1H),8.78(d,1H).
MS(ES+)m/z488(M++1).
実施例85:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−アミノプロピルアミノカルボニルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.84(m,3H),2.06(m,1H),2.68(m,1H),2.93(m,2H),3.02(m,2H),3.2−3.3(m,withCD3OD),3.42(m,3H),4.08(m,2H),6.9−7.02(m,2H),7.07(dd,1H),7.25(s,1H),7.58(d,J=15.6Hz,1H),8.81(d,1H).
MS(ES+)m/z553(M++1).
実施例86:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−アミノエチルアミノカルボニルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.79(m,3H),2.06(m,1H),2.68(m,1H),3.0−3.1(m,4H),3.15−3.28(m,3H),3.45(m,4H),4.1(m,2H),6.97(d,J=15.6Hz,1H),7.06(m,2H),7.25(s,1H),7.58(d,J=15.6Hz,1H),8.79(d,1H).
MS(ES+)m/z539(M++1).
実施例87:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−[(テトラヒドロ−1H−2−ピロリルメチル)アミノ]カルボニルピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.79(m,4H),2.04(m,4H),2.68(m,1H),2.9−3.1(m,2H),3.15−3.35(m,withCD3OD),3.35−3.55(m,4H),3.68(m,1H),4.1(m,2H),6.99(m,2H),7.08(d,1H),7.25(s,1H),7.59(d,J=15.6Hz,1H),8.81(d,1H).
MS(ES+)m/z579(M++1).
実施例88:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−アミノメチルカルボニルピペラジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),3.02(m,1H),3.23(t,2H),3.42(t,2H),3.62(m,6H),3.78(m,2H),3.99(s,2H),6.98(s,1H),7.02(d,J=15.6Hz,1H),7.13(d,1H),7.27(s,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),8.84(d,1H).
MS(ES+)m/z511(M++1).
実施例89:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−プロリルピペラジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.9−2.1(m,3H),2.52(m,1H),3.02(m,1H),3.25(t,2H),3.42(t,2H),3.5−3.9(m,10H),4.68(m,1H),6.97(s,1H),7.03(d,J=15.6Hz,1H),7.14(d,1H),7.28(s,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),8.83(d,1H,d).
MS(ES+)m/z551(M++1).
実施例90:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−リジルピペラジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.51(m,2H),1.72(m,2H),1.90(m,2H),2.95(m,2H),3.02(m,1H),3.25(t,2H),3.42(t,2H),3.5−3.8(m,7H),3.95(m,1H),4.50(m,1H),6.98(s,1H),7.04(d,J=15.6Hz,1H),7.14(d,1H),7.28(s,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),8.85(d,1H).
MS(ES+)m/z582(M++1).
実施例91:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−オルニチルピペラジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(d,J=7Hz,6H),1.80(m,2H),1.92(m,2H),2.99(m,3H),3.22(t,2H),3.42(t,2H),3.5−3.8(m,7H),3.94(m,1H),4.58(m,1H),6.99(s,1H),7.04(d,J=15.6Hz,1H),7.14(d,1H),7.28(s,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),8.85(d,1H).
MS(ES+)m/z568(M++1).
実施例92:(E)−3−{2−(4−[2−(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アセチル]ピペラジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[4−(2−クロロアセチル)ピペラジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(206mg,0.405mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、−78℃にてトリエチルアミン(170ml)、クロロアセチルクロライド(64ml)を加え、暗所、室温にて終夜攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水、5%クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(260mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.28(d,6H),1.51(s,9H),3.06(m,1H),3.21(m,2H),3.37(m,2H),3.62(brm,6H),3.78(brm,2H),4.10(s,2H),6.72(s,1H),6.89(d,1H),7.07(d,1H),7.24(d,1H),7.49(d,1H),8.88(d,1H).
(B)tert−ブチル (E)−3−{2−[4−(2−ヨードアセチル)ピペラジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[4−(2−クロロアセチル)ピペラジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(240mg,0.405mmol)とNaI(300mg,2.03mmol)をアセトン(8mL)中で暗所にて3時間加熱還流した。反応液を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(226mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3):1.28(d,6H),1.52(s,9H),3.10(m,1H),3.22(m,2H),3.38(m,2H),3.60(m,4H),3.79(s,2H),6.73(s,1H),6.90(d,1H),7.08(d,1H),7.50(d,1H),8.88(d,1H).
(C)(E)−3−{2−(4−[2−(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アセチル]ピペラジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)得たtert−ブチル (E)−3−{2−[4−(2−ヨードアセチル)ピペラジノ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(226mg,0.33mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(187mg,1.67mmol)をテトラヒドロフラン(9ml)中で窒素雰囲気下、終夜攪拌した後、溶媒を留去し残留物をトリフルオロ酢酸(TFA)(4ml)中で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を中圧の逆層クロマトグラフィー(Amberkron column,gradient 100% 0.1% TFA in H2O to 100% CH3CN over80min,3ml/min)で精製し、表題化合物(150mg,75%,2工程)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.27(d,6H),3.02(m,1H),3.26(t,2H),3.43(t,2H),3.62(m,5H),3.78(m,6H),4.43(s,2H),7.00(s,1H),7.02(d,J=15.6Hz,1H),7.13(d,J=7Hz,1H),7.29(s,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),8.85(d,J=7Hz,1H).
MS(ES+)m/z606(M++1).
以下、実施例93−97は実施例92と同様に合成した。
実施例93:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)アセチル]ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.23(d,J=7Hz,6H),3.02(m,1H),3.17(t,2H),3.34(t,2H),3.57(m,2H),3.6−3.8(m,6H),3.92(s,3H),5.40(s,2H),6.72(s,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),7.00(d,J=15.6Hz,1H),7.20(m,2H),7.37(s,1H),7.55(d,J=15.6Hz,1H),8.81(d,J=7.2Hz,1H),9.24(s,1H).
MS(ES+)m/z576(M++1).
実施例94:(E)−3−{2−4−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アセチル]ピペラジノ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.26(d,6H),2.05(brm,7H),2.19(m,1H),3.03(m,1H),3.22(m,2H),3.39(m,2H),3.61(brm,6H),3.67(m,8H),4.26(s,2H),6.97(s,1H),6.99(d,1H),7.12(d,1H),7.28(s,1H),7.62(d,1H),8.85(d,1H).
MS(ES+):605
実施例95:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−[2−(1−ピリジニウム)アセチル]ピペラジノ)−4H−ピリド1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.27(d,6H),3.02(m,1H),3.25(m,2H),3.40(m,2H),5.80(s,2H),6.98(s,1H),7.02(d,1H),7.17(d,1H),7.31(s,1H),7.65(d,1H),8.20(m,2H),8.65(m,1H),8.88(m,2H).
MS(ES+):573
実施例96:(E)−3−{2−(4−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブタノイル]ピペラジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.25(d,6H),2.07(m,1H),2.58(m,1H),3.02(m,1H),3.20−3.80(m,24H),6.99(s,1H),7.02(d,1H),7.12(d,1H),7.28(s,1H),7.64(d,1H),8.86(d,1H).
実施例97:(E)−3−{2−(4−[2−(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アセチル]ピペラジノ−8−(2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD):1.29(s,9H),3.20−3.41(m,5H),3.50−3.79(m,20H),4.39(s,2H),6.96(s,1H),7.02(d,1H),7.13(d,1H),7.29(s,1H),7.64(d,1H),8.86(d,1H).
MS(ES+):620
実施例98:N−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイル)メタンスルホンアミド
(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド(24mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、メタンスルホンアミド(15mg)、ジメチルアミノピリジン(20mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(31mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。酢酸エチル、ヘキサンを加え、0.2M塩酸で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(14mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H),3.02(m,1H),3.15(m,2H),3.19(s,3H),3.36(m,2H),3.53(m,4H),3.70(m,4H),6.78(s,1H),6.86(d,1H),6.92(d,J=16Hz,1H),7.17(s,1H),7.53(d,J=16Hz,1H),8.67(d,1H).
MS(ES+)m/z532(M++1).
実施例99:N−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイル)メタンスルホンアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,6H),3.04(m,1H),3.11(s,3H),3.37(m,4H),6.73(s,1H),7.19(d,J=7Hz,1H),7.32(d,J=14Hz,1H),7.59(s,1H),7.72(d,J=14Hz,1H),8.48(s,1H),9.08(d,J=7Hz,1H).
MS(ES+)m/z447(M++1);MS(ES−)m/z445(M+−1).
実施例100:N−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイル)−3−アミノ−1−プロパンスルホンアミド
(A)N−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパンスルホンアミド
(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド(53mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、3−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンスルホンアミド(55mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(67mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。酢酸エチル、ヘキサンを加え、0.2M塩酸で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(32mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(300MHz)δ:1.22(d,J=7.2Hz,6H),1.40(s,9H),1.90−2.05(m,2H),3.00−3.80(m,17H),6.70(s,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.35(d,J=15.4Hz,1H),7.65(d,J=15.4Hz,1H),9.00−9.10(m,2H).
(B)N−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイル}−3−アミノ−1−プロパンスルホンアミド
(A)で得たN−((E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパンスルホンアミド(32mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、40分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を逆層中圧カラムクトマトグファフィーで精製し、表題化合物(定量的)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(d,6H),2.18(m,2H),3.02(m,1H),3.1−3.45(m,with CHD2OD),3.60(m,4H),3.80(m,4H),6.98(s,1H),7.12(s,1H),7.16(d,J=16Hz,1H),7.26(s,1H),7.75(d,J=16Hz,1H),8.82(d,1H).
MS(ES+)m/z575(M++1);MS(ES−)m/z573(M+−1).
実施例101:(E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
4−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−ピリジナミン(100mg,0.408mmol)をキシレン(1.2ml)に溶解し、トリクロロフェニルマロネート(208mg,0.448mmol)を加え、1.3時間加熱還流した。反応液にn−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。ジメチルホルムアミド(110μl)に氷冷下でオキシ塩化リン(190μl,2.04mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。ここに氷冷下でジクロロメタン(3.0ml)に溶解した固体を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テトラヒドロフラン(4.0ml)に懸濁し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(460mg,1.22mmol)を加え、80℃にて5日間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:10、v/v)及び薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、10:1、v/v)で精製した。得られた化合物を無水テトラヒドロフラン(600μl)及びジメチルホルムアミド(600μl)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(10.2mg,0.0831mmol)及び塩化p−トルエンスルホン酸(13.4mg,0.0703mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、2:1、v/v)で精製し、表題化合物(9.0mg,3.7%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),2.48(3H,s),3.14−3.21(1H,m),7.03(1H,s),7.18(1H,d,J=15.9Hz),7.38−7.42(4H,m),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=16.1Hz),7.67(1H,d,J=15.9Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=7.6Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(9.0mg,0.0152mmol)をジメチルホルムアミド(0.75ml)に溶解し、モルホリン(13.2μl,0.152mmol)を加え、室温にて1晩攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、1:1、v/v)で精製し、表題化合物(6.7mg、87%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),3.12−3.19(1H,m),3.62−3.64(4H,m),3.73−3.75(4H,m),6.97(1H,s),7.08(1H,d,J=15.9Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,7.6Hz),7.34−7.38(2H,m),7.50(2H,d,J=15.9Hz),8.91(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(6.7mg,0.0132mmol)を1,4−ジオキサン(260μl)に溶解し、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(260μl)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、10:1、v/v)で精製し、表題化合物(4.8mg,81%)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),3.13−3.20(1H,m),3.67(4H,t,J=4.4Hz),3.86(4H,t,J=4.4Hz),7.04(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,s),7.33(1H,dd,J=1.6,7.5Hz),7.40(1H,d,J=16.2Hz),7.47(1H,d,J=6.6Hz),7.58(1H,d,J=16.2Hz),7.62(1H,d,J=15.6Hz),8.89(1H,d,J=7.5Hz).
FAB−MS;m/z:453(M++1)
FAB−HRMS;Calcd for C23H25O4N4S+H+:453.1597.Found:453.1602.
実施例102:(E)−3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド
(4−イソプロピル−1,3−チアゾール2−イル)メタノール(5.20g,33.0mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、ピリジニウムジクロメート(14.9g,39.7mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。不溶物を濾去した後、母液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物(3.32g,65%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,d,J=6.8Hz),3.18−3.25(1H,m),7.34(1H,s),9.98(1H,s).
(B)tert−ブチル N−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジルカーバメート
tert−ブチル N−(4−メチル−2−ピリジル)カーバメート(6.24g,30.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1.59M in n−hexane,47.1ml,74.9mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。再び−78℃に冷却後、(A)で得た4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド(4.65g,30.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(50.0ml)溶液を加え、3時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、3:1→1:1、v/v)で精製し、表題化合物(5.42g、50%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.53(9H,s),3.03−3.11(2H,m),3.28−3.32(2H,m),5.24(1H,dd,J=4.2,8.5Hz),6.82(1H,d,J=0.7Hz),6.85(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.90(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,d,J=5.2Hz).
ESI−MS;m/z:364(M++1)
(C)tert−ブチル N−4−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−ピリジルカーバメート
(B)で得たtert−ブチル N−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジルカーバメート(5.30g,14.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(5.08ml,36.5mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.35ml,17.5mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフランで洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン(100ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エン(10.9ml,72.9mmol)を加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮後、1規定塩酸を加え、クロロホルムにて抽出を行い、飽和炭酸水酸ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、5:1→3:1、v/v)で精製し、表題化合物(3.76g、75%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.8Hz),1.56(9H,s),3.07−3.18(1H,m),6.87(1H,s),7.07(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),7.31(1H,d,J=16.1Hz),7.50(1H,d,J=16.1Hz),8.12(1H,s),8.25(1H,s),8.26(1H,s).
(D)4−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−ピリジナミン
(C)で得たtert−ブチル N−4−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−ピリジルカーバメート(3.75g,10.9mmol)をジクロロメタン(50.0ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50.0ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(2.65g、100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.8Hz),3.09−3.16(1H,m),4.67(1H,br s),6.57(1H,s),6.80(1H,dd,J=1.3,5.5Hz),6.87(1H,s),7.18(1H,d,J=16.1Hz),7.37(1H,d,J=16.1Hz),8.04(1H,d,J=5.5Hz).
(E)2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(D)で得た4−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−ピリジナミン(2.65g,10.8mmol)をトルエン(100ml)に溶解し、トリクロロフェニルマロネート(5.50g,11.9mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾取し、n−ヘキサン及びエーテルで洗浄し、黄色固体として表題化合物(3.14g,93%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,d,J=6.8Hz),3.14−3.21(1H,m),5.41(1H,s),7.05(1H,s),7.40(1H,dd,J=1.5,7.4Hz),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.51(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,d,J=16.1Hz),9.09(1H,d,J=7.4Hz).
(F)2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(E)で得た2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.00g,3.19mmol)を無水テトラヒドロフラン(15.0ml)及び無水ジメチルホルムアミド(15.0ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(585mg,4.79mmol)及び塩化p−トルエンスルホニル(730mg,3.83mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。続いて3−ハイドロキシピペリジン(646mg,6.38mmol)を加え、室温で16時間攪拌後、3−ハイドロキシピペリジン(968mg,9.57mmol)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:1→100:2→100:5→100:10、v/v)で精製し、表題化合物(865mg、68%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=7.1Hz),1.54−1.72(1H,m),1.86−2.01(3H,m),3.11−3.21(1H,m),3.39−3.45(1H,m),3.55(1H,dd,J=7.1,13.2Hz),3.73−3.78(1H,m),3.85−3.89(1H,m),4.00(1H,dd,J=3.1,12.9Hz),5.65(1H,m),6.94(1H,m),7.03(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),7.32(1H,d,J=16.1Hz),7.45(1H,d,J=16.1Hz),8.82(1H,d,J=7.3Hz).
ESI−MS;m/z:397(M++1)
(G)tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
ジメチルホルムアミド(15.0ml)に氷冷下でオキシ塩化リン(608μl,6.52mmol)を加え、室温にて40分間攪拌した。これを氷冷下で(F)で得た2−(3−ハイドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(862mg,2.17mmol)のジメチルホルムアミド(15.0ml)溶液に加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テトラヒドロフラン(20ml)及びN,N−無水ジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(1.64g,4.35mmol)を加え、50℃にて16時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、10:1→5:1→3:1→2:1、v/v)で精製し、表題化合物(488mg、41%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.72−1.75(1H,m),1.81−1.85(1H,m),1.94−2.03(2H,m),3.12−3.18(1H,m),3.51−3.60(2H,m),3.71(1H,dd,J=6.3,13.4Hz),3.82(1H,dd、J=3.1、13.4Hz),5.13−5.16(1H,m),6.97(1H,s),7.07(1H,d,J=15.6Hz),7.15(1H,dd,J=1.7,7.6Hz),7.34−7.37(2H,m),7.49(1H,d,J=16.1Hz),7.51(1H,d,J=15.6Hz),8.10(1H,s),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS;m/z:551(M++1)
(H)tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(G)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(184mg,0.334mmol)をメタノール(3.0ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液に1規定塩酸(1.0ml)を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、2:1→2:1→1:2、v/v)で精製し、表題化合物(174mg、100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.68−1.89(4H,m),3.12−3.18(1H,m),3.55−3.66(3H,m),3.93−3.96(1H,m),4.03(1H,br s),6.97(1H,s),7.06(1H,d,J=15.6Hz),7.16(1H,dd,J=1.6,7.5Hz),7.34(1H,d,J=16.1Hz),7.34(1H,d,J=1.6Hz),7.49(1H,d,J=16.1Hz),7.50(1H,d,J=15.6Hz),8.89(1H,d,J=7.5Hz).
ESI−MS;m/z:523(M++1)
(I)(E)−3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(H)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(43.4mg,0.0830mmol)を1,4−ジオキサン(200μl)に溶解し、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−水、10:1:0→8:3:0.1→7:3:1、v/v)で精製し、表題化合物(18.9mg,49%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),1.42−1.47(1H,m),1.55−1.59(1H,m),1.81(1H,m),1.90−1.95(1H,m),2.97−3.74(4H,m),3.89−3.92(1H,m),4.95(1H,br s),6.89(1H,d,J=15.1Hz),7.42−7.46(2H,m),7.54−7.62(3H,m),7.87(1H,d,J=16.6Hz),8.76(1H,d,7.8Hz).
ESI−MS;m/z:467(M++1)
実施例103:(E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(138mg,0.264mmol)を酢酸エチル(2.6ml)に溶解し、氷冷下でイソシアン酸トリクロロアセチル(62.6μl,0.528mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール(5.0ml)及び水(0.5ml)に溶解し、蟻酸ナトリウム(71.8mg,1.06mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。更にクロロホルム(3.0ml)及び蟻酸ナトリウム(71.8mg,1.06mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:1→100:2、v/v)で精製し、表題化合物(150mg、100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.50(9H,s),1.70−2.04(4H,m),3.11−3.18(1H,m),3.27−3.33(1H,m),3.52−3.56(1H,m),3.68−3.74(2H,m),4.85(1H,br s),5.15(2H,br s),6.97(1H,s),7.11(1H,d,J=15.6Hz),7.15(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.34(1H,d,J=16.5Hz),7.37(1H,s),7.49(1H,d,J=16.5Hz),7.72(1H,d,J=15.6Hz),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS;m/z:566(M++1)
(B)(E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−(2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエートを1,4−ジオキサン(100μl)に溶解し、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(400μl)を加え、室温にて15時間攪拌した。更に4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(400μl)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トルエンにて共沸し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、リン酸緩衝溶液で中和し(pH7〜8)、クロロホルム−メタノール(10:1、v/v)混合溶液にて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、20:1、v/v)で精製し、表題化合物(8.1mg,36%)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.35(6H,d,J=7.1Hz),1.71(1H,m),1.90−1.96(3H,m),3.12−3.19(1H,m),3.38−3.40(1H,m),3.58−3.81(3H,m),4.87(1H,br s),6.99(1H,s),7.11(1H,d,J=15.6Hz),7.21(1H,d,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=16.1Hz),7.40(1H,s),7.52(1H,d,J=16.1Hz),7.76(1H,d,J=15.6Hz),8.88(1H,d,J=7.7Hz).
ESI−MS;m/z:510(M++1)
実施例104:2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3−アセチルオキシ)ピペリジノ]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{2−(3−ホルミルオキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(115mg,0.209mmol)をメタノール(2.0ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(627μl)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液に1規定塩酸(627μl)を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン(2.0ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(51.0mg,0.418mmol)及び無水酢酸(29.6μl)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、5:1→3:1→2:1、v/v)で精製し、表題化合物(121mg、quant.)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.70−1.78(2H,m),1.90−2.02(2H,m),2.06(3H,s),3.12−3.19(1H,m),3.47−3.52(1H,m),3.61(2H,dd,J=7.1,13.2Hz),3.88(1H,dd、J=3.3、13.2Hz),4.96−5.00(1H,m),6.96(1H,s),7.06(1H,d,J=15.6Hz),7.13(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),7.33−7.37(2H,m),7.48(1H,d,J=16.1Hz),7.50(1H,d,J=15.6Hz),7.50(1H,d,J=15.6Hz),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS;m/z:565(M++1)
(B)1−(3−{(E)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルアセテート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(3−アセチルオキシ)ピペリジノ]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(121mg,0.214mmol)を1,4−ジオキサン(1.0ml)に溶解し、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をジクロロメタン(2.0ml)に懸濁し、2−シアノエチルアミン(79μl,1.07mmol)、BOPCl(109mg,0.429mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(187μl,1.07mmol)を加え、1時間攪拌した。更に2−シアノエチルアミン(79μl,1.07mmol)、BOPCl(109mg,0.429mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(187μl,1.07mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール(10:1、v/v)混合溶液にて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:1→100:2、v/v)で精製し、表題化合物(53.3mg,48%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.70−1.79(2H,m),1.90−1.93(1H,m),2.01−2.04(1H,m),2.06(3H,s),2.71(2H,t,J=6.5Hz),3.11−3.18(1H,m),3.46−3.51(1H,m),3.56−3.68(4H,m),3.92(1H,dd,J=3.1,13.1Hz),4.95−5.00(1H,m),6.58−6.61(1H,m),6.96(1H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,d,J=15.1Hz),7.31−7.34(2H,m),7.47(1H,d,J=16.4Hz),7.47(1H,d,J=15.1Hz),7.52(1H,d,J=15.1Hz),8.83(1H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS;m/z:561(M++1)
(C)1−(3−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルアセテート
(B)で得た1−(3−{(E)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルアセテート(57.3mg,0.102mmol)をアセトニトリル(3.0ml)に懸濁し、氷冷下アジ化ナトリウム(13.3mg,0.204mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(25.8μl,0.153mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。更にアジ化ナトリウム(13.3mg,0.204mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(25.8μl,0.153mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:2→1:3→0:1、v/v)で精製し、表題化合物(26.8mg,45%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.9Hz),1.73−1.80(4H,m),2.04(3H,s),3.10(2H,t,J=7.0Hz),3.13−3.19(1H,m),3.57−3.73(3H,m),3.91(1H,dd,J=2.8,13.1Hz),4.69(2H,t,J=7.0Hz),4.95−4.98(1H,m),6.97(1H,s),7.17(1H,dd,J=1.5,7.5Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.36(1H,d,J=16.0Hz),7.50(1H,d,J=16.0Hz),7.75(1H,d,J=15.3Hz),7.83(1H,d,J=15.3Hz),8.86(1H,d,J=7.5Hz).
(D)2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(C)で得た1−(3−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−3−ピペリジルアセテート(25.9mg,0.0442mmol)をメタノール(0.5ml)及び無水テトラヒドロフラン(1.0ml)に懸濁し、氷冷下でナトリウムメトキシド(4.8mg,0.0884mmol)を加え、4時間攪拌した。更にナトリウムメトキシド(4.8mg,0.0884mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、10:1、v/v)で精製し、表題化合物(12.7mg,59%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.32(6H,d,J=7.1Hz),1.56−1.61(1H,m),1.67−1.71(1H,m),1.89−1.92(1H,m),2.03−2.07(1H,m),3.08−3.19(2H,m),3.45(1H,s),3.76−3.80(1H,m),3.84−3.88(1H,m),4.00(1H,dd,J=2.9,12.9Hz),7.19(1H,s),7.34−7.36(2H,m),7.39(1H,d,J=16.4Hz),7.51(1H,d,J=16.1Hz),7.57(1H,d,J=16.4Hz),7.74(1H,d,J=16.1Hz),8.76(1H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS;m/z:491(M++1)
実施例105:(E)−3−{2−[(3R)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(500mg,1.60mmol)を実施例102の(F)及び(G)と同様に処理し、表題化合物(488mg,56%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.73−1.75(1H,m),1.83−1.85(1H,m),1.95−2.03(2H,m),3.13−3.17(1H,m),3.54−3.60(2H,m),3.71(1H,dd,J=6.2,13.5Hz),3.82(1H,dd、J=3.2、13.5Hz),5.14−5.16(1H,m),6.97(1H,s),7.07(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.34−7.37(2H,m),7.49(1H,d,J=16.0Hz),7.51(1H,d,J=15.6Hz),8.10(1H,s),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(488mg,0.886mmol)を実施例102(H)と同様に処理し、表題化合物(373mg,81%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.82−1.88(4H,m),3.11−3.18(1H,m),3.54−3.67(3H,m),3.95−3.98(1H,m),4.03(1H,br s),6.97(1H,s),7.05(1H,d,J=15.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.34(1H,d,J=16.1Hz),7.34(1H,s),7.49(1H,d,J=16.1Hz),7.50(1H,d,J=15.7Hz),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(E)−3−{2−[(3R)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(105mg,0.201mmol)を実施例102(I)と同様に処理し、表題化合物(64.0mg,68%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),1.40−1.45(1H,m),1.54−1.57(1H,m),1.80−1.83(1H,m),1.89−1.93(1H,m),2.96−3.19(2H,m),3.60(1H,m),3.88−3.90(1H,m),4.92(1H,br s),6.87(1H,d,J=15.5Hz),7.40(1H,S),7.43(1H,d,J=15.5Hz),7.54(1H,d,J=16.1Hz),7.58−7.59(2H,m),7.85(1H,d,J=16.1Hz),8.74(1H,d,8.1Hz).
実施例106:(E)−3−{2−[(3S)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3S)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(500mg,1.60mmol)を実施例102(F)及び(G)と同様に処理し、表題化合物(164mg,19%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.9Hz),1.52(9H,s),1.73−1.75(1H,m),1.81−1.85(1H,m),1.96−2.05(2H,m),3.11−3.18(1H,m),3.54−3.57(2H,m),3.70(1H,dd,J=6.5,13.1Hz),3.82(1H,d、J=13.5Hz),5.15(1H,m),6.96(1H,s),7.06(1H,d,J=15.4Hz),7.14(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.32−7.36(2H,m),7.48(1H,d,J=15.9Hz),7.51(1H,d,J=15.4Hz),8.10(1H,s),8.87(1H,d,J=7.4Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−{2−[(3S)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(3S)−3−ホルミルオキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(164mg,0.298mmol)を実施例102(H)と同様に処理し、表題化合物(156mg,100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.52(9H,s),1.81−1.91(4H,m),3.11−3.18(1H,m),3.60−3.63(3H,m),3.86−3.89(1H,m),4.02(1H,brs),6.97(1H,s),7.04(1H,d,J=15.6Hz),7.13(1H,dd,J=1.7,7.6Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz),7.32(1H,d,J=16.0Hz),7.48(1H,d,J=16.0Hz),7.49(1H,d,J=15.6Hz),8.87(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(E)−3−{2−[(3S)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(3S)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(72.7mg,0.139mmol)を実施例102(I)と同様に処理し、表題化合物(35.5mg,55%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.42−1.45(1H,m),1.56−1.59(1H,m),1.81−1.85(1H,m),1.93−1.95(1H,m),2.97−3.20(3H,m),3.62(1H,m),3.69−3.74(1H,m),3.89−3.92(1H,m),4.90(1H,br s),6.89(1H,d,J=15.4Hz),7.42−7.46(1H,m),7.55(1H,d,J=16.2Hz),7.61−7.62(2H,m),7.87(1H,d,J=16.2Hz),8.76(1H,d,7.6Hz),11.84(1H,br s).
実施例107:(E)−3−(2−{(3R)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{2−[(3R)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(109mg,0.209mmol)を実施例103(A)及び(B)と同様に処理し、表題化合物(89.7mg,84%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.66(2H,m),1.88−1.98(2H,m),3.05−3.12(1H,m),3.36−3.54(3H,m),3.86(1H,d,J=10.0Hz),4.60(1H,m),6.47(2H,br s),6.90(1H,d,J=15.2Hz),7.42(1H,s),7.45(1H,d,J=15.2Hz),7.55(1H,d,J=16.2Hz),7.62−7.64(2H,m),7.88(1H,d,J=16.2Hz),8.77(1H,d,J=7.3Hz),11.90(1H,br s).
実施例108:(E)−3−(2−{(3S)−3−[(アミノカルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{2−[(3S)−3−ハイドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(83.6mg,0.160mmol)を実施例103(A)及び(B)と同様に処理し、表題化合物(59.4mg,73%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),1.66(2H,m),1.88(1H,m),1.98(1H,m),3.06−3.13(1H,m),3.43−3.51(3H,m),3.86(1H,d,J=11.7Hz),4.61(1H,m),6.47(2H,brs),6.90(1H,d,J=15.6Hz),7.42(1H,s),7.46(1H,d,J=15.6Hz),7.55(1H,d,J=16.1Hz),7.62−7.64(2H,m),7.88(1H,d,J=16.1Hz),8.77(1H,d,J=7.3Hz),11.90(1H,brs).
実施例109:(E)−3−(2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(A)N3,N3−ジメチル−1−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジンカルボキシアミド
実施例101(E)で得た2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(164mg,0.523mmol)を無水テトラヒドロフラン(2.5ml)及び無水ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(83.0mg,0.680mmol)及び塩化p−トルエンスルホニル(110mg,0.576mmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。続いてトリエチルアミン(729μl,5.23mmol)及びN3,N3−ジメチル−3−ピペリジンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩(707mg,2.62mmol)を加え、0℃で1時間,室温で30分間、60℃で19時間攪拌後、トリエチルアミン(40.0μl,0.287mmol)及びN3,N3−ジメチル−3−ピペリジンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩(400mg,1.48mmol)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:1→100:3、v/v)で精製し、表題化合物(168mg、71%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.4Hz),1.52−1.62(1H,m),1.73(1H,s),1.81−1.97(3H,m),2.70−2.76(1H,m),2.99(3H,s),3.14(3H,s),3.04−3.18(2H,m),4.35(1H,m),4.65(1H,m),5.63(1H,s),6.95(1H,s),7.03(1H,d,J=7.3Hz),7.23(1H,s),7.32(1H,d,J=16.1Hz),7.45(1H,d,J=16.1Hz),8.82(1H,d,J=7.3Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−(2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
ジメチルホルムアミド(3.0ml)に氷冷下でオキシ塩化リン(104μl,1.12mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。これを氷冷下でジメチルホルムアミド(4.0ml)に溶解した(A)で得たN3,N3−ジメチル−1−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジンカルボキシアミド(168mg,0.372mmol)に加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テトラヒドロフラン(3ml)及びN,N−無水ジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(280mg,0.744mmol)を加え、50℃にて37時間攪拌した。さらに(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(280mg,0.744mmol)を加え80℃にて5時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:1→100:2、v/v)で精製し、表題化合物(167mg、78%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),1.65−1.68(1H,m),1.81−1.84(1H,m),1.89−1.94(2H,m),2.98(3H,s),3.04−3.17(4H,m),3.22(3H,s),4.05(1H,m),4.24(1H,m),6.96(1H,s),7.06(1H,d,J=15.6Hz),7.25(1H,d,J=7.6),7.34(1H,d,J=16.1Hz),7.46(1H,s),7.47(1H,d,J=16.1Hz),7.52(1H,d,J=15.6),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(E)−3−(2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル(E)−3−(2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート(71.0mg,0.123mmol)にトリフルオロ酢酸(3.0ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸を減圧留去し、0.1規定水酸化ナトリウム、リン酸緩衝溶液で中和し(pH7〜8)、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノールー水、8:3:1、v/v下層)で精製し、表題化合物(39.0mg,61%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.64(1H,m),1.72(2H,m),1.87(1H,m),2.84(3H,s),3.04(2H,m),3.07−3.11(2H,m),3.15(3H,s),3.92(1H,m),4.08(1H,m),6.89(1H,d,J=15.4),7.42(1H,s),7.43(1H,d,J=15.4Hz),7.56(1H,d,J=16.1Hz),7.60(1H,s),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=16.1Hz),8.77(1H,d,J=7.8Hz).
EI−MS;m/z:522(M++1)
実施例110:(E)−3−(8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(A)N3−メチル−1−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジンカルボキシアミド
2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(157mg,0.501mmol)を無水テトラヒドロフラン(2.5ml)及び無水ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(80.0mg,0.651mmol)及び塩化p−トルエンスルホニル(105mg,0.551mmol)を加え、0℃で1.5時間攪拌した。続いてトリエチルアミン(698μl,5.01mmol)及びN3−メチル−3−ピペリジンカルボキシアミド・塩酸塩(448mg,2.50mmol)を加え、60℃で5.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:2→100:3、v/v)で精製し、表題化合物(174mg、79%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.60(1H,m),1.73(1H,m),1.94(1H,m),2.02−2.05(1H,m),2.36−2.38(1H,m),2.83(3H,d,J=4.9),3.13−3.20(2H,m),3.59(1H,dd,J=8.8,13.7),4.00(1H,m),4.24(1H,m),5.62(1H,s),6.95(1H,s),7.05(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,s),7.33(1H,d,J=16.1Hz),7.46(1H,d,J=16.1Hz),8.83(1H,d,J=7.8Hz).
(B)tert−ブチル (E)−3−(8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
ジメチルホルムアミド(3.0ml)に氷冷下でオキシ塩化リン(111μl,1.19mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。これを氷冷下でジメチルホルムアミド(4.0ml)に溶解した(A)で得たN3−メチル−1−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジンカルボキシアミド(174mg,0.398mmol)に加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テトラヒドロフラン(3ml)及びジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(449mg,1.19mmol)を加え、75℃にて24時間攪拌した。、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:3、v/v)で精製し、表題化合物(192mg、86%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=7.1Hz),1.54(9H,m),1.65−1.68(1H,m),1.85−1.90(1H,m),1.95−2.00(2H,m),2.77(3H,d,J=4.6),2.82(1H,m),2.92(1H,m),3.11−3.17(2H,m),3.90−4.00(1H,m),4.45−4.50(1H,m),6.97(1H,s),7.09(1H,d,J=15.6Hz),7.12(1H,d,J=1.7),7.30(1H,d,J=1.7Hz),7.34(1H,d,J=16.1Hz),7.40−7.70(2H,m),8.86(1H,d,J=7.3Hz).
(C)(E)−3−(8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−(8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート(192mg,0.341mmol)にトリフルオロ酢酸(5.0ml)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応後トリフルオロ酢酸を減圧留去し、0.1規定水酸化ナトリウム、リン酸緩衝溶液で中和し(pH7〜8)、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノールー水、8:3:1、v/v下層)で精製し、表題化合物(49.0mg,28%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.62−1.71(2H,m),1.77(1H,m),1.90(1H,m),2.58(3H,d,J=4.6Hz),3.05−3.13(3H,m),3.27(1H,m),3.89(1H,m),4.08(1H,m),6.89(1H,d,J=15.6Hz),7.42(1H,s),7.42(1H,d,J=15.6Hz),7.54(1H,d,J=16.1Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,s),7.88(1H,d,J=16.1Hz),8.77(1H,d,J=7.6Hz).
EI−MS;m/z:508(M++1)
実施例111:8−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メタノール
エチルチオオキザメート(4.94g,37.1mmol)を無水エタノール(250ml)に溶解し、1−ブロモピナコロン(4.99ml,37.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水エタノール(200ml)に溶解し、ヒドロホウ素化ナトリウム(2.10g,55.6mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。さらに水素化ほう素ナトリウム(500mg,13.2mmol)を加え室温にて4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を−78℃にて冷却することで得られた白色固体を濾取し、表題化合物(2.77g、44%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),4.92(2H,s),6.86(1H,s).
(B)4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド
(A)で得た[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メタノール(2.77g,16.2mmol)を塩化メチレン(45ml)に溶解し、ピリジニウムジクロメート(12.2g,32.3mmol)を加え、室温にて13.5時間攪拌した。不溶物を濾去した後、母液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、表題化合物(2.71g,99%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),7.36(1H,s),9.98(1H,s).
(C)tert−ブチル N−(4−{2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ピリジル)カーバメート
tert−ブチル N−(4−メチル−2−ピリジル)カーバメート(3.11g,14.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1.59M in n−hexane,19.7ml,31.3mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。再び−78℃に冷却後、(B)で得た4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド(2.30g,13.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、30分間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、2:1→1:1、v/v)で精製し、表題化合物(2.29g、45%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.53(9H,s),3.08(1H,dd,J=8.4,13.8Hz),3.29(1H,dd,J=4.2,13.8),5.23(1H,dd,J=4.2,8.4Hz),6.83(1H,s),6.85(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),7.67(1H,s),7.87(1H,s),8.13(1H,d,J=5.1Hz).
(D)tert−ブチル N−(4−(E)−{2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル}−2−ピリジル)カーバメート
(C)で得たtert−ブチル N−(4−{2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ピリジル)カーバメート(1.80g,4.77mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.33ml,16.7mmol)及び塩化メタンスルホニル(738μl,9.54mmol)を加え、0℃にて3.5時間攪拌した。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフランで洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン(30ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エン(1.07ml,7.15mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、3:1→2:1、v/v)で精製し、表題化合物(1.23g、72%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.55(9H,s),6.89(1H,s),7.08(1H,dd,J=1.5,5.4Hz),7.29(1H,d,J=16.4Hz),7.51(1H,d,J=16.4Hz),8.12(1H,s),8.09(1H,s),8.21(1H,d,J=5.4Hz).
(E)4−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−2−ピリジナミン
(D)で得たtert−ブチル N−(4−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−2−ピリジル)カーバメート(585mg,1.63mmol)をトリフルオロ酢酸(15ml)に溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(422mg、100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),6.62(1H,s),6.84(1H,d,J=6.0Hz),6.93(1H,s),7.17(1H,d,J=16.2Hz),7.42(1H,d,J=16.2Hz),7.92(1H,d,J=6.0Hz).
(F)8−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
エチル 3−(ジメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−2−プロペノエート(150mg,0.453mmol)をプロピオン酸(2.0ml)に溶解し、(E)で得た4−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−2−ピリジナミン(98.0mg,0.378mmol)に加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物(175mg、93%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),3.79(3H,s),5.81(2H,s),6.89(2H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,s),7.41(1H,d,J=16.2Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,d,J=7.5Hz),7.60(1H,d,J=16.2Hz),7.74(1H,s),9.21(1H,d,J=7.5Hz),9.21(1H,s).
(G)8−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(F)で得た8−(E)−2−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−エテニル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(170mg,0.340mmol)にトリフルオロ酢酸(4.0ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応後トリフルオロ酢酸を減圧留去し、0.1規定水酸化ナトリウム、リン酸緩衝溶液で中和し(pH7〜8)、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物より析出した黄色固体を濾取し、表題化合物(20.0mg、15%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35(9H,s),7.47(1H,s),7.67(1H,d,J=16.1Hz),8.03(1H,d,J=16.1Hz),8.04(1H,d,J=1.9Hz),8.13(1H,d,J=1.9Hz),9.11(1H,d,J=7.3Hz),9.17(1H,s).
EI−MS;m/z:380(M++1)
実施例112:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−(2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート(17mg)にジメチルホルムアミド(3ml)、ジイソプロピルエチルアミン(500ml)、3−(ヨードメチル)テトラヒドロフラン(50ml)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、有機層をさらに飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=7.1Hz),1.52(9H,s),1.75(1H,m),2.16(1H,m),2.82(1H,m),3.07(1H,m),3.26(2H,m),3.39(2H,m),3.71(1H,m),3.80(1H,m),3.92(2H,m),4.42(2H,m),6.74(1H,s),7.02(1H,m),7.13(1H,d,J=15.8Hz),7.34(1H,s),7.91(1H,d,J=15.8Hz),8.99(1H,d,J=7.3Hz).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(10mg)を塩化メチレン(1ml)、蟻酸(1ml)に溶解し、5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),1.79(1H,m),2.16(1H,m),2.83(1H,m),3.07(1H,m),3.26(2H,m),3.39(2H,m),3.73(2H,m),3.81(1H,m),3.93(2H,m),4.42(2H,m),6.73(1H,s),7.02(1H,m),7.15(1H,d,J=15.8Hz),7.33(1H,s),8.05(1H,d,J=15.8Hz),8.99(1H,d,J=6.5Hz).
実施例113:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)(E)−2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−1−エテニルシアニド
(E)−2−{2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−1−エテニルシアニド(100mg)にジメチルホルムアミド(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(500ml)、3−(ヨードメチル)テトラヒドロフラン(200ml)を加え、80℃にて2時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルム、水に分配後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(51mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.78(1H,m),2.16(1H,m),2.79(1H,m),3.05(1H,m),3.29(2H,m),3.38(2H,m),3.71(1H,m),3.82(1H,m),3.93(2H,m),4.42(2H,m),6.74(1H,s),6.68(1H,d,J=16.3Hz),7.07(1H,d,J=7.3Hz),7.37(1H,s),7.64(1H,d,J=16.3Hz),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.80(1H,m),2.18(1H,m),2.86(1H,m),3.08(1H,m),3.27(2H,m),3.42(2H,m),3.80(2H,m),3.96(2H,m),4.47(2H,m),6.76(1H,s),7.04(1H,m),7.34(1H,s),7.90(1H,d,J=16.3Hz),8.04(1H,d,J=16.3Hz),8.99(1H,d,J=7.0Hz).
実施例114:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(2−ピリジルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.42(6H,d,J=6.8Hz),3.29(1H,m),3.40(2H,m),3.77(2H,m),5.96(2H,s),7.18(1H,d,J=15.9Hz),7.37(1H,m),7.44(1H,s),7.80(1H,s),8.02(1H,d,J=15.9Hz),8.07(1H,m),8.31(1H,m),8.68(1H,m),8.92(1H,m),9.04(1H,d,J=7.3Hz).
実施例115:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ピリジルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.42(6H,d,J=6.8Hz),3.29(1H,m),3.45(2H,m),3.83(2H,m),5.85(2H,s),7.07(1H,d,J=15.9Hz),7.39(1H,d,J=7.3Hz),7.46(1H,s),7.78(1H,s),7.93(1H,d,J=15.9Hz),8.18(1H,m),8.82(2H,m),9.01(1H,d,J=7.1Hz),9.24(1H,s).
実施例116:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−ピリジルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(6H,d,J=6.8Hz),3.29(1H,m),3.37(2H,m),3.70(2H,m),5.97(2H,s),7.16(1H,d,J=15.9Hz),7.38(1H,d,J=7.1Hz),7.52(2H,s),8.08(1H,d,J=15.9Hz),8.20(2H,m),8.88(2H,m),9.06(1H,d,J=7.0Hz).
実施例117:(E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−ハイドロキシ−8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(210mg,0.670mmol)をジメチルホルムアミド(6.0ml)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(600μl)及び3−(イオドメチル)テトラヒドロフラン(334μl)を加え、80℃にて一晩攪拌した。更にジイソプロピルエチルアミン(600μl)及び3−(イオドメチル)テトラヒドロフラン(334μl)を加え、80℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、100:0→100:1→100:2→100:5、v/v)で精製し、表題化合物(277mg、quant.)を得た。
(B)tert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
ジメチルホルムアミド(3.0ml)に氷冷下でオキシ塩化リン(187μl,2.02mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。これを氷冷下でジメチルホルムアミド(3.0ml)に溶解した8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(277mg、(A)で得)に加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テトラヒドロフラン(6.0ml)及びN,N−無水ジメチルホルムアミド(3.0ml)に懸濁し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(505mg,1.34mmol)を加え、50℃にて16時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、5:1→3:1→2:1→1:1、v/v)で精製し、表題化合物(215mg、61%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),1.53(9H,s),1.80(1H,dt,J=7.3,12.8Hz),2.12−2.21(1H,m),2.80−2.87(1H,m),3.12−3.19(1H,m),3.73(1H,dd,J=5.4,8.8Hz),3.81(1H,dd、J=7.7,15.2Hz),3.91−3.97(2H,m),4.44−4.47(2H,m),6.99(1H,s),7.16(1H,d,J=16.3Hz),7.31(1H,d,J=1.8,7.5Hz),7.39(1H,d,J=16.2Hz),7.48(1H,d,J=1.5Hz),7.54(1H,d,J=16.2Hz),7.92(1H,d,J=16.3Hz),9.04(1H,d,J=7.5Hz).
ESI−MS;m/z:524(M++1)
(C)(E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−2−(テトラヒドロ−3−フラニルメトキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(101mg,0.193mmol)を1,4−ジオキサン(1.6ml)に溶解し、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(3.2ml)を加え、室温にて16.25時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、リン酸緩衝溶液で中和し(pH7〜8)、クロロホルム−メタノール(10:1、v/v)混合溶液にて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール、20:1、v/v)で精製し、表題化合物(77.1mg,86%)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),1.17−1.85(1H,m),2.13−2.22(1H,m),2.82−2.89(1H,m),3.13−3.19(1H,m),3.74(1H,dd,J=5.4,8.8Hz),3.82(1H,dd、J=7.7,15.5Hz),3.93−3.98(2H,m),4.44−4.52(2H,m),7.01(1H,s),7.16(1H,d,J=15.9Hz),7.36−7.41(2H,m),7.50(1H,s),7.57(1H,d,J=16.1Hz),8.03(1H,d,J=15.9Hz),9.03(1H,d,J=7.3Hz).
ESI−MS;m/z:468(M++1)
実施例118:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシベンジル)テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−アミノピリジン(50mg)、ジエチル 2−[1−(4−メトキシベンジル)テトラゾール−5−イル)マロネート(141mg)をブロモベンゼン中で150℃にて4時間加熱攪拌する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(73mg)をクリーム色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=6.6Hz,6H),3.02(m,1H),3.20−3.40(m,4H),3.70(s,3H),5.80(s,2H),6.70(s,1H),6.80(bs,2H),7.00(s,1H),7.30−7.50(m,3H),9.00(bs,1H).
MS(−),m/z,502(M−H+).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−トシルオキシ−3−[(4−メトキシベンジル)テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)で得られた8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシベンジル)テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(73mg)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、0℃,にてジメチルアミノピリジン(5mg)、トリエチルアミン(40ml)、p−トルエンスルフォニルクロリド(83mg)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(61mg,64%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=6.6Hz,6H),2.42(s,3H),3.05(m,1H),3.25−3.32(m,4H),3.80(s,3H),5.75(s,2H),6.75(s,1H),6.85(d,J=7.2Hz,2H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,2H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.90(d,J=7.2Hz,2H),9.01(d,J=7.5Hz,1H).
(C)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−3−(1−p−メトキシベンジル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(B)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−トシルオキシ−3−[(4−メトキシベンジル)テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(61mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、モルフォリン(40ml)を室温にて加え、同温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(31mg,59%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,J=6.6Hz,6H),3.06(m,1H),3.30−3.70(m,12H),3.78(s,3H),5.76(s,2H),6.72(s,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),8.88(m,J=7.5Hz,1H).
(D)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(C)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−3−(1−p−メトキシベンジル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(10mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解し、アニソール(50ml)を加え室温にて4時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(d,6H),3.04(m,1H),3.22(t,2H),3.38(t,2H),3.66(m,4H),3.82(m,4H),6.73(s,1H),6.89(m,1H),7.22(m,1H),8.83(d,1H).MS(ES−)m/z451(M+−1).
以下実施例119−121は実施例118と同様に合成した。
実施例119:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ピリジルメトキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H),2.98(m,1H),3.25(t,2H),3.36(t,2H),5.73(s,2H),6.71(s,1H),7.16(d,1H),7.31(m,1H),7.42(s,1H),8.10(d,1H),8.41(d,1H),8.69(s,1H),8.99(d,1H).
MS(ES+)m/z475(M++1);MS(ES−)m/z473(M+−1).
実施例120:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ジメチルアミノ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H−NMR(CD3OD)δ:1.24(d,6H),2.95(s,6H),3.01(m,1H),3.21(t,2H),3.41(t,2H),6.95(s,1H),7.00(m,1H),7.23(s,1H),8.80(d,1H).
MS(ES+)m/z512(M++1);MS(ES−)m/z510(M+−1).
実施例121:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−シアノピペリジノ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(d,6H),2.02(m,2H),2.10(m,2H),2.95(m,1H),3.20(m,4H),3.45(m,2H),3.62(m,1H),3.79(m,2H),6.82(s,1H),6.90(d,1H),7.18(s,1H),8.85(d,1H).
MS(ES−)m/z476(M++1);474(M+−1).
実施例122:4−イソプロピル−2−(2−(3−[([(4−メチルフェニル)スルフォニル]アミノカルボニル)アミノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−イル)エチル)−1,3−チアゾール
(A)tert−ブチル N−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルカルバメート
4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−アミノピリジン(300mg)、メチル 2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ジメチルアミノプロペノエート(445mg)にキシレン(2ml)を加え140℃で6.5時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(200mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(d,J=6.9Hz,6H),3.01(m,1H),3.22(t,J=7.8Hz,2H),3.37(t,J=7.8Hz,2H),6.72(s,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.47(s,1H),8.83(d,J=7.5Hz,1H),9.14(s,1H).
MS(+),m/z,415(M+H+),829(2M+H+).
(B)3−アミノ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)で得られたtert−ブチル N−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルカルバメート(200mg)を2mlのトリフルオロ酢酸で室温にて1時間処理し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(定量的)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,J=6.9Hz,6H),3.06(m,1H),3.23(t,J=7.8Hz,2H),3.39(t,J=7.8Hz,2H),6.75(s,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.94(s,1H),8.80(d,J=7.5Hz,1H).
MS(+),m/z,315(M+H+).
(C)4−イソプロピル−2−(2−3−[([(4−メチルフェニル)スルフォニル]アミノカルボニル)アミノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−イルエチル)−1,3−チアゾール
(B)で得られた3−アミノ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(44mg)とp−トルエンスルフォニルイソシアネート(42mg)をトルエン(0.5ml)に溶解し、2.5時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(33mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(d,6H),2.41(s,3H),3.05(m,1H),3.25(t,2H),3.39(t,2H),6.73(s,1H),7.19(dd,1H),7.31(d,1H),7.56(s,1H),7.96(d,1H),8.71(s,1H),9.04(d,1H),9.39(s,1H).
MS(ES+)m/z411(M++1).
実施例123:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)エチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−アミノピリジン(200mg)、ジエチル 4−ジメチルアミノメチレングルタコネート(265mg)にブロモベンゼン(2ml)を加え120℃で1時間、160℃で4時間加熱攪拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(20mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.40(m,9H),3.05(m,1H),3.32(t,J=6.6Hz,2H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),6.73(s,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=15.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.66(d,J=15.9Hz,1H),8.45(s,1H),9.08(s,1H).
MS(+),m/z,398(M+H+),420(M+Na+).MS(−),m/z,396(M−H+).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)で得られたエチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(15mg)をテトラヒドロフラン(1ml)、メタノール(0.5ml)に溶解し、8mgの水酸化リチウムを0.5mlの水で溶解した溶液を加え、室温にて3.5時間攪拌し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をエーテルー水に分配し、水層を分取した後、塩酸でpH3とし、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H),2.41(s,3H),3.00(m,1H),3.25(t,2H),3.34(t,2H),6.67(s,1H),7.06−7.19(m,2H),7.48(s,1H),7.68(d,J=16Hz,1H),8.40(s,1H),9.03(d,J=7.5Hz,1H).
MS(ES+)m/z370(M++1);MS(ES−)m/z368(M+−1).
実施例124:2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルオキシ}アセティック アシッド
(A)エチル 2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルオキシ}アセテート
4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−アミノピリジン(100mg)とエチル 2−エトキシカルボニルメトキシ−3−メトキシ−3−ジメチルアミノプロペノエート(150mg)をキシレン(1ml)中、7時間140℃で加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(41mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.20−1.30(m,9H),3.04(m,1H),3.23(t,J=7.8Hz,2H),3.40(t,J=7.8Hz,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.86(s,2H),6.72(s,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.45(s,1H),8.29(s,1H),8.90(d,J=7.5Hz,1H).
MS(+),m/z,401(M+H+).
(B)2−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルオキシ)アセティック アシッド
(A)で得られたエチル 2−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イルオキシ}アセテート(41mg)をテトラヒドロフラン(1ml)、メタノール(300ml)溶解し、水酸化リチウム(5mg)を水(300ml)で溶解した溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。残留物をエーテルー水に分配し、水層を分取した後、塩酸でpH3とし、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(定量的)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23(d,6H),3.00(m,1H),3.21(t,2H),3.40(t,2H),4.54(s,2H),6.96(s,1H),7.18(d,1H),7.38(s,1H),8.12(s,1H),8.85(d,1H).
MS(ES−)m/z372(M+−1).
実施例125:5−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2,3−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン
メチル 8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(22mg)とヒドラジン(4ml)をメタノール(3ml)中で窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。ヒドラジン(10ml)を追加し、2日間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾取し、塩化メチレン(5ml)に懸濁した。ジホスゲン(7ml)を加え、30分間攪拌後、不溶物を濾去し、母液を濃縮し、表題化合物(11mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(s,3H),1.39(s,3H),3.22(m,1H),3.53(m,2H),3.77(m,2H);7.58(s,1H);7.75(d,1H),7.91(s,1H),8,84(s,1H),9.31(d,1H).
MS(ES+)m/z384(M++1);MS(ES−)m/z382(M+−1).
実施例126:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート
tert−ブチル 2−(ジエチルフォスフォノ)プロピオネート(70mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60% in oil,40mg)を加え、10分間攪拌した。8−(2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(56mg)を加え、10分間攪拌した。酢酸(0.2ml)を加えた後、酢酸エチルと飽和重曹水に分配し、有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(70mg)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(d,6H),1.51(s,9H),2.07(s,3H),3.05(m,1H),3.3−3.5(m,4H),6.72(s,1H),7.07(d,1H),7.52(s,1H),7.68(s,1H),8.41(s,1H),9.00(s,1H).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート(70mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解し、室温にて1時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(21mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.25(d,6H),2.10(s,3H),3.04(m,1H),3.28(t,2H),3.35−3.45(m,withCD3OD),6.74(s,1H),7.15(d,1H),7.59(s,1H),7.79(s,1H),8.45(s,1H),9.01(d,1H).
実施例127:(E)−2−(3−クロロプロピル)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,6H),2.10(m,2H),2.70(m,2H),3.05(m,1H),3.30(t,2H),3.40(t,2H),3.60(m,2H),6.75(s,1H),7.10(d,1H),7.54(s,1H),7.94(s,1H),8.51(s,1H),9.03(d,1H).
MS(ES+)m/z446(M++1);MS(ES−)m/z444(M+−1).
実施例128:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)2−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(400mg)とDMAP(310mg)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、−78℃にてトリフルオロメタンスルフォニックアンハイドライド(427mL)を加えた。徐々に反応温度を室温に戻しつつ、終夜攪拌した。0.2M塩酸(50mL)を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(499mg,88%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=7.5Hz,6H),3.10(m,1H),3.25−3.40(m,4H),6.10(s,1H),6.75(s,1H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.55(s,1H),8.95(d,J=7.5Hz,1H).
(B)2−フェニル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)で得られた2−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(82mg)、フェニルボロニック アシッド(45mg),テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(11mg),臭化カリウム(24mg),炭酸カリウム(38mg)をジオキサン(4mL)中、窒素気流下、85℃で終夜攪拌した。反応液を冷却後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(65mg,94%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=7.5Hz,6H),3.00−3.10(m,1H),3.30−3.50(m,4H),6.72(s,1H),6.85(s,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.46−7.56(m,5H),8.20−8.40(m,1H),8.96(d,J=7.5Hz,1H).
(C)tert−ブチル (E)−3−{2−フェニル−4−オキソ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノエート
ジメチルホルムアミド(1ml)とオキシ塩化リン(25ml)を氷冷下混合した後、室温にて30分間攪拌した。(B)で得られた2−フェニル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(65mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した溶液を加え、室温にて1時間、外浴95℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液を冷却後、酢酸エチル、ヘキサンを加えた後、飽和重曹水、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にテトラヒドロフラン(2.5ml)、ジメチルホルムアミド(0.5ml)を加え、(tert−ブトキシカルボニルメチリデン)トリフェニルフォスフォラン(240mg)を加え、80℃で10時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(18mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=7.5Hz,6H),3.00−310(m,1H),3.30−3.50(m,4H),6.82(s,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.40−7.66(m,7H),8.05−8.10(m,1H),8.95(d,J=7.5Hz,1H).
(D)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノイック アシッド
(C)で得られたtert−ブチル (E)−3−{2−フェニル−4−オキソ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3イル}−2−プロペノエート(18mg)にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(15mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(d,6H),3.05(m,1H),3.28(t,2H),3.39(t,2H),6.75(s,1H),7.12(d,1H),7.39(d,J=16Hz,1H),7.50(m,3H),7.58(m,3H),7.72(d,J=16Hz,1H),9.05(d,1H).
実施例129:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(499mg)、ピリジン−3−ボロニックアシッド1,3−プロパンジオールサイクリックエステル(364mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(65mg)、臭化カリウム(146mg)、炭酸カリウム(231mg)にジオキサン(8ml)を加え、窒素雰囲気下、85℃にて終夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、濾液を溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(400mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(d,J=7.2Hz,6H),2.98(m,1H),3.05−3.30(m,4H),6.66(s,1H),6.75(s,1H),7.02(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.38(dd,J=7.5,7.8Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),8.30(dt,J=7.5,1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.86(d,J=7.8Hz,1H),9.11(d,J=1.2Hz,1H).
(B)メチル (E)−3−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
オキシ塩化リン(367ml)を氷冷下、ジメチルホルムアミド(5ml)に加え、同温にて10分間攪拌した。(A)で得られた8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(336mg)を加え、95℃で1.5時間攪拌した。冷却後、炭酸ナトリウムをゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色粉末(58mg)を得た。これをテトラヒドロフラン(2.5ml)、ジメチルホルムアミド(0.5ml)の溶解し、メチル(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(240mg)を加え90℃で10時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(19mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,J=7.5Hz,6H),3.05(m,1H),3.30−3.50(m,4H),3.75(s,3H),6.88(s,1H),7.15(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.40−7.60(m,4H),7.93(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),8.75(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),9.08(d,J=7.5Hz,1H).
(C)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得られたメチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(3−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエートをテトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(0.5ml)に溶解し、水酸化リチウム(5.5mg)を含有する水溶液(0.5ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を水とジエチルエーテルに分配、水層を分取し、塩酸でpHを4−5とした後、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(6.9mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(d,6H),2.95(m,1H),3.21(t,2H),3.32(t,2H),6.67(s,1H),7.15(d,1H),7.23(d,J=13Hz,1H),7.41(d,J=13Hz,1H),7.48(s,1H),7.55(m,1H),8.01(m,1H),8.65(m,1H),8.76(s,1H),8.98(d,1H).
MS(ES+)m/z447(M++1);MS(ES−)m/z445(M+−1).
実施例130:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−2−(4−ピリジル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(d,6H),3.02(m,1H),3.2−3.5(m,withCHD2OD),6.87(s,1H),7.33(d,J=16Hz,1H),7.38(m,1H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.59(m,2H),7.72(s,1H),8.72(m,2H),9.13(d,1H).
MS(ES+)m/z447(M++1);MS(ES−)m/z445(M+−1).
実施例131:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
(A)エチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート
窒素雰囲気下、トリエチル2−フォスフォノプロピオネート(155mg,0.65mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、−78℃にてn−ブチルリチウム(1M,0.65ml)を加え、同温にて20分間攪拌した。8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(50mg)/テトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、冷却バスを除去し、反応溶液を室温まで昇温し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(14mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(m,9H),1.79(s,3H),2.95(m,1H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),3.29(t,J=7.5Hz,2H),3.48(t,J=4.8Hz,4H),3.66(t,J=4.8Hz,4H),4.05−4.15(m,2H),6.66(s,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.45(s,1H),8.75(d,J=7.5Hz,1H).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
(A)で得られたエチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノエート(14mg)をテトラヒドロフラン(4ml)、メタノール(1ml)に溶解し、水酸化リチウム(1.4mg)/水(1ml)溶液を加え、室温にて1.5時間攪拌した。水を加え、エーテルで洗浄後、水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(4.4mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(d,6H),1.86(s,3H),3.05(m,1H),3.19(t,2H),3.38(t,2H),3.58(m,4H),3.74(m,4H),6.74(s,1H),6.82(d,1H),7.20(s,1H),7.63(s,1H),8.83(d,1H).
MS(ES+)m/z469(M++1);MS(ES−)m/z467(M+−1).
実施例132:(E)−2−メチル−3−(8−{2−[4−(1−メチルシクロプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル}−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75(m,2H),1.14(m,2H),1.42(s,3H),1.88(s,3H),3.18(t,2H),3.34(t,2H),3.59(m,4H),3.76(m,4H),6.73(s,1H),6.81(d,1H),7.22(s,1H),7.63(s,1H),8.82(d,1H).
MS(ES+)m/z481.
実施例133:(E)−3−{8−[2−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(s,9H),1.85(s,3H),3.20(t,2H),3.36(t,2H),3.58(m,4H),3.75(m,4H),6.73(s,1H),6.81(d,1H),7.20(s,1H),7.61(s,1H),8.81(d,1H).
MS(ES+)m/z483(M++1);MS(ES−)m/z481(M+−1).
実施例134:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−アミノピロリジノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−メチル−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.20(d,6H),1.59(s,3H),1.95(m,1H),2.23(m,1H),2.98(m,1H),3.10(m,2H),3.35(m,2H),3.43(m,1H),3.62(m,2H),3.75(m,2H),6.88(m,2H),7.08(s,1H),7.36(s,1H),8.62(d,1H).
MS(ES+)m/z468(M++1).
実施例135:(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)エチル (Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
2−フルオロ−2−フォスフォノアセティックアシッドトリエチルエステル(384mg)をテトラヒドロフラン(3ml)、ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.6M,1ml)を加え、同温で20分間攪拌した。8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(108mg)/テトラヒドロフラン(2ml)溶液を加え、反応温度を徐々に上げ、室温まで昇温し、同温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(35mg)を(E),(Z)一体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(m,9H),3.05(m,1H),3.20−3.30(m,4H),4.05−4.15(m,2H),6.70−6.80(m,2H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),7.41(s,1H),9.00−9.05(m,1H).
MS(+),m/z,382(M+H+).MS(−),m/z,380(M−H+).
(B)エチル (Z)−2−フルオロ−3−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
(A)で得たエチル 2−フルオロ−3−(8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート(35mg)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(35ml)、トシルクロライド(46mg)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。モルフォリン(49ml)を加え、さらに4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色粉末(28mg)を得た。これを塩化メチレン(1ml)に溶解し、ヨウ素をごく微量加え、室温にて30分間攪拌後、溶媒留去し、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(m,9H),3.05(m,1H),3.20(t,J=7.8Hz,2H),3.36(t,J=7.8Hz,2H),3.55−3.80(m,8H),4.20−4.35(m,2H),6.70−6.82(m,2H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=36.9Hz,1H),8.75−8.85(m,1H).
(C)(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たエチル (Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(28mg)をテトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(0.5ml)に溶解し、水酸化リチウム(5mg)/水(0.5ml)溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。水を加え、エーテルで洗浄後、水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(26mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.24(d,6H),3.03(m,1H),3.18(t,2H),3.37(t,2H),3.62(m,4H),3.72(m,4H),6.88−7.0(m,3H),7.18(s,1H),8.72(d,1H).
MS(ES+)m/z473(M++1);MS(ES−)m/z471(M+−1).
実施例136:(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.2−1.4(m,7H),1.52(m,2H),1.80(m,1H),2.0(m,1H),3.0(m,2H),3.2(t,2H),3.38(t,2H),3.65(m,1H),3.9(m,1H),4.15(m,1H),6.97(m,2H),7.15(d,J=36Hz,1H),7.15(s,1H),8.66(d,1H).
実施例137:(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−アミノカルボニルモルフォリノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.24(d,6H),3.0(m,2H),3.2(m,3H),3.38(t,2H),3.68(m,1H),4.0(m,3H),4.46(d,1H),6.97(s,1H),7.03(d,1H),7.13(s,1H),7.19(d,J=36Hz,1H),7.25(s,1H),8.75(d,1H).
MS(ES−)m/z514(M+−1).
実施例138:(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(3−シアノモルフォリノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,6H),3.0(m,1H),3.15(m,2H),3.25(m,4H),3.70−4.0(m,4H),4.26(dd,1H),6.72(s,1H),6.81(d,1H),6.85(d,J=36Hz,1H),7.16(s,1H),8.72(d,1H).
MS(ES−)m/z496(M+−1).
実施例139:(Z)−2−フルオロ−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−(4−アミノメチルカルボニルピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.22(d,6H),3.02(m,1H),3.21(t,2H),3.39(t,2H),3.53(m,2H),3.65(m,6H),3.98(s,2H),6.98(s,1H),7.05(d,1H),7.22(s,1H),7.26(d,J=37Hz,1H),8.77(d,1H).
MS(ES+)m/z529(M++1);MS(ES−)m/z527(M+−1).
実施例140:(Z)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メトキシ−2−プロペノイック アシッド
(A)エチル (Z)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メトキシ−2−プロペノエート
2−メトキシ−2−フォスフォノアセティックアシッドトリエチルエステル(92mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.6M,0.23ml)を加え、同温で30分間攪拌した。8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(50mg)/テトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、反応温度を徐々に上げ、室温まで昇温し、同温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(m,9H),3.05(m,1H),3.15−3.35(m,4H),3.50(s,3H),3.55−3.70(m,8H),4.05−4.15(m,2H),6.70−6.80(m,2H),7.14(s,1H),7.21(s,1H)8.78(d,J=7.5Hz,1H).
(B)(Z)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メトキシ−2−プロペノイック アシッド
(A)で得たエチル (Z)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−メトキシ−2−プロペノエートをテトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(0.5ml)に溶解し、水酸化リチウム(5mg)/水(0.5ml)溶液を加え、室温にて2.5時間攪拌した。水を加え、エーテルで洗浄後、水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(6mg、二工程10%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.23(d,6H),3.02(m,1H),3.19(t,2H),3.38(t,2H),3.55(s,3H),3.62(m,4H),3.70(m,4H),6.95(s,1H),6.99(m,2H),7.18(s,1H),8.74(d,1H).
MS(ES+)m/z485(M++1);MS(ES−)m/z483(M+−1).
実施例141:5−(1−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(18mg)、2,4−チアゾリジンジオン(53mg)にベンゼン(10ml)を加え、ピペリジン(1滴)、酢酸(2滴)を加え、Dean−Starkトラップをつけ、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(17mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(d,6H),3.01(m,1H),3.22(t,2H),3.38(t,2H),3.63(m,4H),3.80(m,4H),6.73(s,1H),6,87(d,1H),7.23(s,1H),7.78(s,1H),8.80(d,1H).
MS(ES−)m/z510(M+−1).
実施例142:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1.2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(20mg)、トリエチルアミン(63ml)をジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて20分間攪拌した。ジメチルスルフェート(4.3ml)を加え、暗所にて2日間攪拌した。さらにジメチルスルフェート(4.3ml)を加え、同様に2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、1%塩化リチウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(6.7mg)を黄色粉末として得た。また、原料を7.6mg回収した。
1H−NMR(CDCl3):1.28(s,3H),1.29(s,3H),1.51(s,9H),3.07(m,1H),3.21(m,2H),3.42(m,2H),4.06(s,3H),6.74(s,1H),7.01(d,1H),7.11(d,1H),7.37(s,1H),7.94(d,1H),9.00(d,1H).
(B)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(6.7mg)を暗所にてトリフルオロ酢酸(0.5ml)で30分間処理後、溶媒を留去し、残留物にメタノール、塩化メチレンを加え、不溶物を濾取し、表題化合物(7.2mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.30(s,3H),1.32(s,3H),3.11(m,1H),3.31(m,2H),3.45(m,2H),4.07(s,3H),6.77(s,1H),7.05(d,1H),7.18(d,1H),7.39(s,1H),8.10(d,1H),9.02(d,1H).
MS(ES−):398.
実施例143:(Z)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド(1mg)をCDCl3(0.5ml)中に溶解し、蛍光燈の光を19時間照射した。溶媒留去後、表題化合物(1mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(s,3H),1.29(s,3H),3.12(m,1H),3.38(m,2H),3.61(m,2H),4.06(s,3H),6.19(d,1H),6.80(d,1H),6.90(s,1H),7.05(d,1H),7.40(d,1H),7.50(s,1H),9.04(d,1H).
MS(ES−):398.
実施例144:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(15mg)を暗所にて蟻酸(1ml)で1時間処理後、トルエンを加え溶媒を減圧留去し、表題化合物(22mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18(s,3H),1.21(s,3H),2.99(m,1H),3.23−3.40(m,4H),6.82(d,1H),7.10(s,1H),7.20(s,1H),7.42(d,1H),7.85(d,1H),8.91(d,1H).
MS(ES−):384
実施例145:(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)3−メトキシ−4−メチル−2−ニトロピリジン
3−ヒドロキシ−4−メチル−2−ニトロピリジン(5g)をジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、炭酸セシウム(11.6g)、ヨウ化メチル(13.7g)を加え、室温にて終夜攪拌した。酢酸エチル、ヘキサンを加えた後、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(定量的)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(s,3H),3.78(s,3H),7.27(d,J=4.8Hz,1H),7.98(d,J=4.8Hz,1H).
(B)2−アミノ−3−メトキシ−4−メチルピリジン
(A)で得た3−メトキシ−4−メチル−2−ニトロピリジン(1g)をメタノール(50ml)に溶解し、5%Pd/C(200mg)を加え、水素雰囲気下40psiの圧力にて2時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(850mg)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.20(s,3H),3.70(s,3H),4.6(s,2H),6.45(d,J=4.8Hz,1H),7.85(d,J=4.8Hz,1H).
(C)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−4−メチルピリジン
(B)で得た2−アミノ−3−メトキシ−4−メチルピリジン(850mg)にtert−ブタノール(10ml)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(2g)を加え、室温にて72時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(1.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(s,9H),2.27(s,3H),3.75(s,3H),4.6(s,1H),6.78(d,J=4.8Hz,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H).
(D)tert−ブチル N−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−メトキシ−2−ピリジルカルバメート
(C)で得た2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−4−メチルピリジン(2.84g)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.6M,19ml)を滴下した後、反応温度を室温まで昇温した。再び−78℃に冷却し、2−ブロモメチル−4−イソプロピルチアゾール(3.94g)/テトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。同温にて1時回攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(4.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(d,J=6.9Hz,6H),1.45(s,9H),2.95−3.20(m,5H),3.67(s,3H),6.60(s,1H),6.70(d,J=4.8Hz,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H).
(E)2−アミノ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−メトキシピリジン
(D)で得たtert−ブチルN−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−メトキシ−2−ピリジルカルバメート(4.1g)にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え室温にて終夜攪拌後、50mlの水、5mlの6M塩酸を加え、エーテルで洗浄した。水層に重曹を注意深く加え、水層のpHを弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(2.7g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(d,J=6.9Hz,6H),3.00−3.30(m,5H),3.70(s,3H),4.6(s,2H),6.50(s,1H),6.70(d,J=4.8Hz,1H),7.75(d,J=4.8Hz,1H).
(F)2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(E)で得た2−アミノ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−メトキシピリジン(2.35g)とビス−2,4,6−トリクロロフェニル マロネート(4.3g)をトルエン(25ml)中で1時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(2.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,J=6.9Hz,6H),2.95−3.05(m,1H),3.30−3.40(m,4H),3.95(s,3H),5.35(s,1H),6.70(s,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),8.82(d,J=7.2Hz,1H).
(G)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(F)で得た2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.77g)を塩化メチレン(40ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.5ml)、トシルクロリド(1.96g)を氷冷下加え、室温にて攪拌した。原料の消失を確認後、モルフォリン(2.2ml)を加え、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.99g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,J=6.9Hz,6H),3.00−3.10(m,1H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),3.30(t,J=7.2Hz,2H),3.65−3.80(m,8H),4.00(s,3H),5.60(s,1H),6.65−6.70(m,2H),8.80(d,J=7.2Hz,1H).
(H)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
ジメチルホルムアミド(2ml)にオキシ塩化リン(0.6ml)を氷冷下加え、室温にて20分間攪拌した。この混合物を再び氷冷し、(G)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.99g)/塩化メチレン(10ml)溶液を加えた。反応液を室温にて3時間攪拌し、水を加えた後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(1.54g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(d,J=6.9Hz,6H),3.00−3.10(m,1H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),3.30(t,J=7.2Hz,2H),3.70−3.85(m,8H),3.95(s,3H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),8.00(s,1H),8.55((d,J=7.5Hz),10.05(s,1H).
(I)tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(H)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(300mg)をテトラヒドロフラン(4ml)、ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(767mg)を加え80℃で15時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(209mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.5(s,9H),3.00−3.10(m,1H),3.20−3.35(m,4H),3.60−3.85(m,8H),4.00(s,3H),6.70(s,1H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=15.3Hz,1H),7.50(d,J=15.3Hz,1H);8.65(d,J=7.5Hz,1H).
(J)(E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(I)で得たtert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−9−メトキシ−2−モルフォリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(209mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(180mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(d,6H),3.00(m,1H),3.16(m,2H),3.25(t,2H),3.55(m,4H),3.78(m,4H),3.98(s,3H),6.68(s,1H),6.94(d,J=16Hz,1H),7.58(d,J=16Hz,1H),8.58(d,1H).
MS(ES+)m/z485(M++1),MS(ES−)m/z483(M+−1).
実施例146:5−((Z)−1−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
(A)メチル 8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−アミノピリジン(497mg)とジメチルメトキシメチレンマロネート(425mg)を塩化メチレンに溶解し、溶媒を留去しつつ、90℃で2時間攪拌した。プロピオン酸(0.5ml)を加え、160℃で10時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(416mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(s,3H),1.31(s,3H),3.06(m,1H),3.35(m,2H),3.40(m,2H),3.99(s,3H),6.75(s,1H),7.20(d,1H),7.60(s,1H),9.07(s,1H),9.19(d,1H).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
(A)で得たメチル 8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(660mg)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、−78℃にてジイソプロピルアルミニウムヒドリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.2ml)を滴下し、同温にて2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)を加えた後、12%塩酸水溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに溶解した。活性二酸化マンガン(1.2g)を加え、室温にて16時間攪拌した後、不溶物を濾去し、表題化合物(390mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(d,6H),3.05(m,1H),3.3−3.5(m,4H),6.74(s,1H),7.25(d,1H),7.63(s,1H),8.87(s,1H),9.16(d,1H),10.36(s,1H).
(C)5−((Z)−1−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
(B)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(70mg)、2,4−チアゾリジンジオン(360mg)にベンゼン(10ml)、ピペリジン(1滴)、酢酸(2滴)を加え、Dean−Stark装置をつけ、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(62mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.22(d,6H),3.00(m,1H),3.2−3.4(m,with CD3OD),6.72(s,1H),7.18(d,1H),7.51(s,1H),7.86(s,1H),8.42(s,1H),8.98(d,1H).
MS(ES+)m/z427(M++1),MS(ES−)m/z425(M+−1).
実施例147:3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
(A)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メチル 8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(400mg)、濃アンモニア水(6ml)、メタノール(9ml)の混合物を終夜攪拌した。不溶物を濾取し、表題化合物(117mg)を得た。母液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(69mg)をさらに得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.31(s,3H),3.09(m,1H),3.39(m,2H),3.48(m,2H),5.73(brs,1H),6.79(s,1H),7.29(d,1H),7.66(s,1H),8.71(brs,1H),9.14(d,1H),9.30(s,1H).
MS(ES+)m/z343(M++1),MS(ES−)m/z341(M+−1).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
(A)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(186mg)、p−トルエンスルフォニルクロライド(207mg)、ピリジン(0.18ml)の混合物を塩化メチレン中、終夜攪拌した。トリエチルアミン(0.2ml)を加え、さらに2日間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。これを飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(98mg)を得た。また、原料(73mg)を回収した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.31(s,3H),3.09(m,1H),3.37(m,2H),3.49(m,2H),6.79(s,1H),7.31(d,1H),7.65(s,1H),8.58(s,1H),9.09(d,1H).
MS(ES+)m/z325(M++1),MS(ES−)m/z323(M+−1).
(C)3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
(B)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(35mg)、ヒドロキシルアミン(9mg)、トリエチルアミン(28ml)をエタノール中で終夜加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、オキシム体(22mg)を得た。このうち11mgと1,1’−カルボジイミダゾール(5mg)、ピリジン(2ml)をテトラヒドロフラン(0.5ml)中、45分間加熱還流し、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(1.6mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.30(s,3H),3.08(m,1H),3.40(m,4H),6.75(s,1H),7.18(brm,1H),7.70(brs,1H),9.08(brm,1H).
MS(ES+)m/z384(M++1),MS(ES−)m/z382(M+−1).
実施例148:2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(30mg)にアニソール(0.15ml)、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて20時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール、トルエンを加え再度減圧留去した。残留物にメタノール、塩化メチレンを加え、析出晶を濾取し、表題化合物(15mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(s,3H),1.28(s,3H),3.04(m,1H),3.35(m,2H),3.46(m,2H),7.04(s,1H),7.31(s,1H),7.45(d,1H),9.11(d,1H).
MS(ES+)m/z384(M++1).
実施例149:8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(24mg)をジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.6ml)、ジメチルスルフェート(22ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。ジメチルスルフェート(5ml)を追加し、4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(5mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(s,3H),1.33(s,3H),3.09(m,1H),3.29(m,2H),3.44(m,2H),3.79(s,3H),4.03(s,3H),5.79(s,2H),6.79(s,1H),6.88(d,2H),7.02(d,1H),7.41(d,2H),9.02(d,1H).
MS(ES+)m/z518(M++1),MS(ES−)m/z516(M+−1).
(B)8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(A)で得た8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−メトキシ−3−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(5mg)にトリフルオロ酢酸(0.3ml)、アニソール(0.1ml)を加え、2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にヘキサン、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物(1.2mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(s,3H),1.32(s,3H),3.12(m,1H),3.37(m,2H),3.49(m,2H),4.29(s,3H),6.79,(s,1H),7.53(s,1H),9.10(d,1H).
MS(ES+)m/z398(M++1),MS(ES−)m/z396(M+−1).
実施例150:(E)−3−{2−カルボキシメチルチオ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−{2−[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル (E)−3−{8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(80mg)を塩化メチレン(40ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.13ml)、ジフェニルフォスフォリルクロライド(0.15ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、5%塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(104mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(d,6H),1.51(s,9H),3.05(m,1H),3.2−3.4(m,4H),6.73(s,1H),7.1−7.5(m,13H),7.75(d,J=15.8Hz,1H),8.96(d,1H).
(B)tert−ブチル (E)−3−{2−(tert−ブトキシカルボニルメチルチオ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(A)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(62mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、リチウムスルフィドのエタノール溶液(0.1g/ml)を原料が消失するまで滴下した。別にtert−ブチルブロモアセテート(0.04ml)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(69mg)を加え、室温にて40分間攪拌した。これら二つの溶液を混合し、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(d,6H),1.45(s,9H),1.53(s,9H),3.06(m,1H),3.2−3.4(m,4H),3.93(s,2H),6.73(s,1H),6.99(d,1H),7.24(d,J=15.6Hz,overlapped with CHCl3,1H),7.32(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),8.95(d,1H).
(C)(E)−3−{2−カルボキシメチルチオ−8−[2−(4−イソプリピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
(B)で得たtert−ブチル (E)−3−{2−(tert−ブトキシカルボニルメチルチオ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(19mg)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、トリエチルシラン(0.5ml)、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(4mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(d,6H),2.96(m,1H),3.15(m,2H),3.25(m,1H),3.91(d,2H),6.69(s,1H),6.99(d,1H),7.15(d,J=15Hz,1H),7.31(s,1H),7.77(d,J=15Hz,1H),8.83(d,J=7Hz,1H).
MS(ES+)m/z460(M++1),MS(ES−)m/z458(M+−1).
実施例151:(E)−3−{2−メチルチオ−8−[2−(4−イソプリピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H),2.56(s,3H),3.00(m,1H),3.19(m,2H),3.31(m,2H),6.69(s,1H),6.99(d,1H),7.19(d,J=15Hz,1H),7.36(s,1H),7.83(d,J=15Hz,1H),8.87(d,J=7Hz,1H).
実施例152:(E)−3−{2−アミノカルボニルメチルチオ−8−[2−(4−イソプリピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.23(d,6H),3.02(m,1H),3.1−3.5(m,with CD3OD),3.88(d,2H),6.74(s,1H),7.06(d,1H),7.15(d,J=16Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J=16Hz,1H),8.89(d,J=8Hz,1H).
MS(ES+)m/z458(M++1).
実施例153:(E)−3−{2−[2−(アミノエチルチオメチル)−3−ピリジルチオ]−8−[2−(4−イソプリピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイック アシッド
1H−NMR(CD3OD)δ:1.22(d,6H),3.02(m,1H),3.15−3.4(m,with CHD2OD),6.95(s,1H),7.02(s,1H),7.28(d,1H),7.32(d,J=16Hz,1H),7.52(dd,1H),8.02(d,J=16Hz,1H),8.10(d,1H),8.72(m,1H),8.98(d,1H).
実施例154:1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシリック アシッド
(A)エチル 1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシレート
[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](トリフェニル)フォスフォニウム ブロマイド(723mg)(Chem.Pharm.Bull.,1977,25,349−352)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し、−20℃にてn−ブチルリチウム(1.6M,1.2mmol)を窒素雰囲気下滴下し、同温にて20分間攪拌した。エチル 1−エチル−7−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシレート(316mg)をテトラヒドロフランに溶解した溶液を加え、2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(456mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.35(d,6H),1.41(t,3H),1.53(t,3H),3.15(m,1H),4.39(q,2H),4.52(q,2H),6.94(s,1H),7.44(d,J=15.8Hz,1H),7.47(d,1H),7.94(d,J=15.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.73(d,1H).
(B)1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシリック アシッド
(A)で得たエチル 1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシレート(120mg)と水酸化リチウム(26mg)にメタノール(10ml)、水(5ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。メタノールを留去後、5%塩酸を用いてpHを6とし、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物(80mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.39(d,6H),1.61(t,3H),3.25(m,1H),4.69(q,2H),7.05(s,1H),7.62(m,2H),8.13(d,J=16Hz,1H),8.80(d,J=8Hz,1H),8.94(s,1H).
MS(ES+)m/z370(M++1),MS(ES−)m/z368(M+−1).
実施例155:1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−4−オン
(A)1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキサミド
エチル 1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシレート(160mg)に25%アンモニア水(20ml)、イソプロパノール(3ml)を加え、Parr acid digestion bomb中100℃で16時間加熱した。冷却後、溶媒を留去し、表題化合物(148mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.36(d,6H),1.56(t,3H),3.18(m,1H),4.61(q,2H),5.75(brs,1H)6.97(s,1H),7.47(d,J=15.8Hz,1H),7.51(d,1H),7.98(d,J=15.8Hz,1H),8.75(d,1H),8.95(s,1H),9.56(brs,1H).
(B)1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボニトリル
(A)で得た1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボキサミド(32mg)を1,2−ジクロロエタンに溶解し、ベンゼンスルフォニルクロリド(0.12ml)、ピリジン(0.18ml)、ジメチルアミノピリジン(数かけら)を加え、40℃で24時間攪拌した。反応液を1,2−ジクロロエタンで希釈後、5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.36(d,6H),1.56(t,3H),3.18(m,1H),4.56(q,2H),6.99(s,1H),7.45(d,J=15.8Hz,1H),7.51(d,1H),7.98(d,J=15.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.69(d,1H).
(C)1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−4−オン
(B)で得た1−エチル−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボニトリル(32mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(100mg)、塩化アンモニウム(200mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。水を加え、飽和重曹水でpHを約8とし、テトラヒドロフランを留去した。25%アンモニア水5滴を加え、不溶物を濾去した。濾液を12%塩酸水溶液でpH7とし、HP−20逆層カラムにロードし、十分に水で洗浄後、水−アセトニトリル−アンモニア水(80:20:0.2,v/v)で溶出し、溶媒留去後、tert−ブチルメチルケトンを加え、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物(13mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ:1.24(d,6H),1.50(t,3H),3.02(m,1H),4.61(q,2H),6.92(s,1H),7.40(d,J=15.8Hz,1H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=15.8Hz,1H),8.66(d,J=8Hz,1H),9.04(s,1H).
MS(ES+)m/z394(M++1),MS(ES−)m/z392(M+−1).
実施例156:(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエノイック アシッド
(A)N1−(4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジル)アセタミド
4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジナミン(3.69g,2.41mmol)に無水酢酸(10ml)を加え、130℃にて1.5時間攪拌した。反応液を放冷し、0℃にて蒸留水(5.4ml)を加え、130℃に昇温して45分間攪拌した。反応液を放冷後、濃縮して析出した結晶を濾取、蒸留水で洗浄し、標題化合物(4.71g,定量的)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),2.70(3H,s),8.19(1H,br),8.23(1H,s),8.95(1H,s).
MS;m/z:MH−194
(B)N1−(5−アミノ−4−メチル−2−ピリジル)アセタミド
(A)で得たN1−(4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジル)アセタミド(4.70g,24.1mmol)をエタノール(150ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(0.95g)を加え、水素雰囲気下、1気圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:5)にて精製し、標記化合物(4.10g,定量的)を茶色固形物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ2.11(3H,s),2.18(3H,s),7.61(1H,s),7.70(1H,s):
(C)6−(アセチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジンジアゾニウム テトラフルオロボレート
(B)で得たN1−(5−アミノ−4−メチル−2−ピリジル)アセタミド(8.00g,48.4mmol)をテトラフルオロほう酸(160ml)に溶解し、窒素雰囲気下、−20℃にて亜硝酸ナトリウム(3.51g,50.8mmol)の水溶液(40ml)をゆっくりと滴下していった。さらに−10℃にて1時間攪拌した後、ジエチルエーテル(800ml)を加え、析出した白色固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄して標記化合物(14.7g,定量的)を得た。
(D)N1−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)アセタミド
トルエン(280ml)を100℃にて加熱攪拌下、(C)で得た6−(アセチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジンジアゾニウム テトラフルオロボレート(12.8g,48.4mmol)を加え、さらに1時間加熱還流した。反応液を放冷し、溶媒を留去した後、クロロホルムにて希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、標記化合物(3.48g,43%)を黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.19(3H,s),2.32(3H,s),7.93(1H,br),7.98(1H,s),8.08(1H,d,J=5.6Hz).
MS;m/z:(MH+)169
(E)5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジナミン
(D)で得たN1−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)アセタミド(4.25g,25.3mmol)をエタノール(3ml)に溶解し、6M塩酸水溶液(3ml)を加えて1時間半加熱還流した。反応液を放冷し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を蒸留水に溶解、1規定水酸化ナトリウム水溶液で系内を塩基性にし、クロロホルムにて2回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物(2.82g,88%)を固形物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:2.19(3H,s),6.45(1H,m),7.65(1H,m).
ES−MS;m/z:(MH+)127
(F)tert−ブチル N−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)カルバメート
(E)で得た5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジナミン(2.82g,22.4mmol)をtert−ブタノール(100ml)に溶解し、ジtert−ブチルジカーボネート(5.12g,23.5mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を1時間かけてゆっくりと滴下し、一晩室温で攪拌した。析出物を濾別し、母液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物(3.17g,66%)を白色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.30(3H,s),7.74(1H,br),7.83(1H,d,J=5.8Hz),7.99(1H,d,J=1.2Hz).
MS;m/z:(MH+)227
(G)tert−ブチル N−{5−フルオロ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジル}カルバメート
(F)で得たtert−ブチル N−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)カルバメート(75.6mg,0.334mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.5Mヘキサン溶液,0.468ml,0.702mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温して1時間攪拌し、再度−78℃に冷却して、2−(ブロモメチル)−4−イソプロピル−1,3−チアゾール(84.6mg,0.384mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を滴下した後、室温まで昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=100:1)にて精製し、標記化合物(40.0mg,33%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=7.1Hz),1.54(9H,s),3.09(1H,m),3.15(2H,m),3.32(2H,m),6.71(1H,s),7.90(1H,d,J=5.6Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz)8.23(1H,br).
MS;m/z:(MH+)366
(H)5−フルオロ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジナミン
(G)で得たtert−ブチル N−{5−フルオロ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジル}カルバメート(393mg,1.08mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解して、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:2)にて精製し、標記化合物(40.0mg,33%)を油状物として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),3.05(3H,m),3.27(2H,m),6.32(1H,m),6.72(1H,m),7.84(1H,m).
(I)7−フルオロ−2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(H)で得た5−フルオロ−4−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−2−ピリジナミン(310mg,1.15mmol)をキシレン(2.5ml)に溶解し、ジ(2,4,6−トリクロロフェニル)マロネート(568mg,1.23mmol)を加え、30分間加熱還流した。反応液を放冷した後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、標記化合物(325mg,84%)を黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),3.05(1H,m),3.40(4H,m),5.40(1H,s),6.75(1H,s),7.40(1H,d,J=5.9Hz),9.00(1H,d,J=4.6Hz).
MS;m/z:(MH+)334,(MH−)332
(J)7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(I)で得た7−フルオロ−2−ヒドロキシ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(150mg,0.450mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)とジメチルホルムアミド(1ml)の混合溶媒に溶解し、塩化p−トルエンスルホニル(129mg,0.675mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(60.5mg,0.494mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈して、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、3−ヒドロキシピペリジン(310mg,2.25mmol)とトリエチルアミン(0.3ml)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルムにて希釈して、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:3)にて精製し、標記化合物(147mg、79%)を黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.56(1H,m),1.64(1H,m),1.86(1H,m),1.99(1H,m),3.07(1H,m),3.21(2H,m),3.34(1H,m),3.36(2H,m),3.38(1H,m),3.82(1H,m),3.98(1H,m),5.66(1H,s),6.73(1H,s),7.11(1H,d,J=6.6Hz),8.70(1H,d,J=5.4Hz).
(K)1−{7−フルオロ−3−ホルミル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジルホルメート
ジメチルホルムアミド(3ml)にオキシ塩化リン(0.083ml,0.882mmol)を氷冷下加え、30分間攪拌した。そこに(J)で得た7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(147mg,0.353mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を加え、室温に昇温して1時間攪拌した。さらにオキシ塩化リン(0.083ml,0.882mmol)を加え、30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=400:1)にて精製し、さらにプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、標記化合物(145mg、87%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=6.8Hz),1.69(1H,m),1.85(1H,m),1.89(1H,m),2.02(1H,m),3.06(1H,m),3.25(2H,m),3.37(2H,m),3.63(2H,m),3.78(1H,dd,J=13.7 and 6.6Hz),3.88(1H,dd,J=13.7 and 3.2Hz),5.06(1H,m),6.74(1H,s),7.10(1H,d,J=6.6Hz),7.98(1H,s),8.69(1H,d,J=5.4Hz),10.1(1H,s).
(L)tert−ブチル(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(K)で得た1−{7−フルオロ−3−ホルミル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジルホルメート(145mg,0.307mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、tert−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(1.38g,3.68mmol)を加え、2日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:4)にて精製し、標記化合物(147mg、84%)を黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.51(9H,s),1.73(1H,m),1.85(1H,m),1.99(2H,m),3.06(1H,m),3.26(2H,m),3.38(2H,m),3.48(1H,m),3.52(1H,m),3.65(1H,m),3.74(1H,m),5.12(1H,m),6.73(1H,s),7.05(1H,d,J=15.5Hz),7.21(1H,d,J=6.9Hz),7.48(1H,d,J=15.5Hz),8.07(1H,s),8.80(1H,d,J=5.4Hz).
(M)tert−ブチル(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
(L)で得たtert−ブチル(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(147mg,0.258mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(33.6mg,0.618mmol)を加え、室温にて9時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した(2回)。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:5)にて精製し、標記化合物(91.6mg、65%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),1・51(9H,s),1.60(2H,m),1.83(2H,m),3.05(1H,m),3.26(2H,m),3.38(2H,m),3.53(1H,m),3.57(2H,m),3.73(1H,m),3.87(1H,m),4.01(1H,m),6.73(1H,s),7.03(1H,d,J=15.6Hz),7.21(1H,d,J=6.6Hz),7.48(1H,d,J=15.6Hz),8.81(1H,d,J=5.6Hz).
(N)(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエノイック アシッド
(M)で得たtert−ブチル(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(43.6mg,0.0803mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(3ml)に溶解し、2時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(35.6mg、91%)を凍結乾燥物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),1・54(1H,m),1.71(1H,m),1.87(2H,m),3.06(1H,m),3.23(2H,m),3.37(2H,m),3.45(1H,m),3.62(3H,m),3.99(1H,m),6.73(1H,s),7.00(1H,d,J=15.4Hz),7.18(1H,d,J=6.6Hz),7.56(1H,d,J=15.4Hz),8.73(1H,d,J=4.9Hz).
MS;m/z:(MH+)487,(MH−)485
実施例157:(E)−3−{2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−7−フルオロ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエイック アシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−{2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−7−フルオロ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
実施例156の(M)で得たtert−ブチル(E)−3−{7−フルオロ−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(48.0mg,0.0885mmol)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、イソシアン酸トリクロロアセチル(0.052ml,0.442mmol)を加え1時間室温にて攪拌した。反応液にメタノール−クロロホルム(1:10,10ml)を加え、濃縮して得られた残渣をメタノール(3ml),蒸留水(1ml)の混合溶媒に溶解し、ギ酸ナトリウム(12.0mg,0.177mmol)を加え、一晩室温にて攪拌した。さらにギ酸ナトリウム(12.0mg,0.177mmol)を加えて5時間攪拌した後、反応液を濃縮して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:5)にて精製し、標記化合物(71.3mg、定量的)を凍結乾燥物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),1・51(9H,s),1.78(1H,m),1.84−2.00(3H,m),3.06(1H,m),3.26(2H,m),3.27(1H,m),3.39(2H,m),3.52(1H,m),3.66(2H,m),4.81(1H,m),4.90(1H,br),6.70(1H,br),6.74(1H,s),7.08(1H,d,J=15.6Hz),7.26(1H,d,J=6.8Hz),7.68(1H,d,J=15.6Hz),8.81(1H,d,J=5.4Hz).
MS;m/z:(MH+)586,(MH−)584
(B)(E)−3−{2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−7−フルオロ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエイック アシッド
(A)で得たtert−ブチル(E)−3−{2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−7−フルオロ−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(51.8mg,0.0884mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(3ml)に溶解し、一晩室温にて攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(26.8mg、57%)を凍結乾燥物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),1・68(1H,m),1.82(1H,m),1.97(2H,m),3.02(1H,m),3.25(2H,m),3.41(2H,m),3.48(1H,m),3.57(1H,m),3.66(1H,m),3.77(1H,m),4.73(1H,m),6.94(1H,d,J=15.6Hz),6.97(1H,s),7.29(1H,d,J=6.8Hz),7.55(1H,d,J=15.6Hz),8.71(1H,d,J=5.6Hz).
MS;m/z:(MH+)530,(MH−)528
実施例158:3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}プロパノイック アシッド
(A)メチル(E)−3−{2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
1−{3−ホルミル−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジルホルメート(94.0mg,0.207mmol)とビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホノエート(0.131ml,0.620mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、DBU(0.085ml,0.620mmol)及び塩化リチウム(26.3mg,0.620mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。
反応液を濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=100:2)にて精製し、標題化合物(80.9mg,76%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=6.8Hz),1.74−2.00(4H,m),3.07(1H,m),3.20(2H,t,J=7.8Hz),3.36(2H,t,J=7.8Hz),3.54(2H,m),3.67(1H,m),3.76(1H,m),3.77(3H,s),5.14(1H,m),6.73(1H,s),6.84(1H,dd,J=7.3 and 1.7Hz),7.10(1H,d,J=15.6Hz),7.20(1H,s),7.62(1H,d,J=15.6Hz),8.09(1H,s),8.85(1H,d,J=7.3Hz).
(B)メチル 3−{2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}プロパノエート
(A)で得たメチル(E)−3−{2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(80.9mg,0.158mmol)をエタノール(3ml)に溶解し、5%パラジウム−カーボン(30mg)を加え、水素雰囲気下、1atmで二日攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=100:2)にて精製し、標題化合物(23.1mg,28%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.8Hz),1.74−2.03(4H,m),3.07(1H,m),3.20(2H,t,J=7.8Hz),2.73(2H,m),2.93(2H,m),3.15(1H,m),3.20(2H,m),3.30(2H,m),3.35(2H,m),3.37(2H,m),3.68(3H,s),5.12(1H,m),6.72(1H,s),6.81(1H,d,J=7.3Hz),7.20(1H,s),7.26(1H,s),8.07(1H,s),8.79(1H,d,J=7.3Hz).
MS;m/z:513(MH+),511(MH−)
(C)3−{2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}プロパノイック アシッド
(B)で得たメチル 3−{2−(3−ホルミルピペリジノ)−8−[2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}プロパノエート(23.1mg、0.0451mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン−水(1:1:1)の混合溶液(3ml)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(3.8mg、0.0901mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸(0.091ml)を加え、系内を中性とした後、溶媒を留去。得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=10:1)にて精製し、標題化合物(15.0mg,71%)を凍結乾燥物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26(6H,d,J=6.8Hz),1.51(1H,m),1.67(1H,m),1.84(1H,m),1.99(1H,m),2.64(2H,m),2.90(2H,m),2.95−3.08(3H,m),3.20(2H,t,J=7.3Hz),3.40(2H,t,J=7.3Hz),3.57(1H,m),3.78(2H,m),6.96(1H,s),7.03(1H,dd,J=7.3 and 2.0Hz),7.21(1H,s),8.74(1H,d,J=7.3Hz).
MS;m/z:471(MH+),469(MH−)
実施例159:1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−4−キノリノン
(A)エチル 1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
エチル 7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(368mg、1.00mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.223ml、3.00mmol)を加え、65℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、標記化合物(254mg、61%)を無色透明油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=7.1Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.13(1H,m),4.36(2H,q),4.54(2H,ddd,J=24.9,4.6 and 4.4Hz),4.85(2H,ddd,J=46.6,4.6 and 4.4Hz),6.86(1H,s),7.40(2H,s),7.43(1H,s),7.57(1H,dd,J=8.5 and 1.2Hz),8.43(1H,s),8.47(1H,dd,J=8.5 and 2.0Hz).
MS;m/z:(MH+)415
(B)1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシリック アシッド
(A)で得たエチル 1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(254mg、0.613mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン−水(1:1:1)の混合溶液に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.23ml、1.23mmol)を加え、室温して8時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(1.23ml、1.23mmol)を加え、系内を中性とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物(174mg、73%)を黄色固形物として得た。
(C)1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド
(B)で得た1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシリック アシッド(174mg、0.450mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.126ml、0.900mmol)、クロロギ酸エチル(0.086ml、0.900mmol)を加え1時間攪拌した。室温に昇温し30分攪拌後、更に0℃にて1時間攪拌した。反応液に濃アンモニア水(0.15ml)を加え室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物(164mg、94%)を淡黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),3.17(1H,m),4.59(2H,ddd,J=23.9,4.9 and 4.6Hz),4.87(2H,ddd,J=46.4,4.9 and 4.6Hz),5.75(1H,br),6.92(1H,s),7.28(1H,m),7.47(2H,s),7.69(1H,d,J=8.6Hz),8.54(1H,d,J=8.6Hz),8.79(1H,s),9.66(1H,br).
MS;m/z:(MH+)386
(D)1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボニトリル
ジメチルホルムアミド(0.109ml、1.40mmol)のアセトニトリル溶液(2ml)に、氷冷下オキザリルクロリド(0.111ml、1.28mmol)を加え、同温にて15分間攪拌した後、(C)で得た1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド(164mg、0.425mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)を加え、同温にて10分間攪拌した。これにピリジン(0.206ml、2.55mmol)を加え、同温にて10分間攪拌した後、室温にて2時間攪拌した。0℃にてあらかじめ調整したジメチルホルムアミド(0.109ml、1.40mmol)およびオキザリルクロリド(0.111ml、1.28mmol)のアセトニトリル溶液(1ml)を加えた後、ピリジン(0.206ml、2.55mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:7)にて精製し、標記化合物(179mg、定量的)を淡黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=7.1Hz),3.15(1H,m),4.52(2H,ddd,J=24.6,4.6 and 4.4Hz),4.85(2H,ddd,J=46.6,4.6 and 4.4Hz),6.93(1H,s),7.43(1H,s),7.46(2H,s),7.69(1H,dd,J=8.5 and 1.2Hz),8.03(1H,s),8.49(1H,d,J=8.6Hz).
(E)1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−4−キノリノン
塩化アルミニウム(55.7mg、0.418mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1ml)に、氷冷下アジ化ナトリウム(81.5mg、1.25mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。次いで、(D)で得た1−(2−フルオロエチル)−7−[(E)−2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボニトリル(51.2mg、0.139mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1ml)を加え、85−90℃にて一晩攪拌した。氷水−1規定塩酸(1ml)に反応液を注ぎ、室温にて1.5時間攪拌した。析出物を濾取し、クロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して、標記化合物(15.1mg、26%)を無色固形物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=7.1Hz),3.08(1H,m),4.82(1H,m),4.94(2H,m),4.95(1H,m),7.34(1H,s),7.64(1H,d,J=16.2Hz),7.84(1H,d,J=16.2Hz),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.23(1H,s),8.37(1H,d,J=8.6Hz),9.05(1H,s).
LCMS;m/z:411(MH+)
実施例160:1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシリック アシッド
(A)エチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
公知[J.Heterocyclic Chem.,27,839(1990)]のエチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−(メチルスルファニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(300mg,0.976mmol)を塩化メチレン(6ml)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(755mg,2.93mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて展開し、標記化合物(140mg、39%)を白色固形物として得た。
さらに(クロロホルム:メタノール=100:1)にて展開し、エチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−(メチルスルフィニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(101mg,29%)を無色透明油状物として得た。
スルホン体(標記化合物)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(2H,m),1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.44(2H,m),3.56(3H,s),3.92(1H,m),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.63(1H,dd,J=11.5 and 6.4Hz),8.01(1H,dd,J=9.8 and 8.6Hz).
ES−MS;m/z:372(MH+)
スルホキシド体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(2H,m),1.39(3H,t,J=6.9Hz),1.46(2H,m),3.16(3H,s),4.42(3H,m),7.66(1H,dd,J=11.3 and 6.4Hz),8.13(1H,t,J=9.3Hz).
ES−MS;m/z:356(MH+)
(B)エチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
(A)で得たエチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(140mg,0.377mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、モルホリン(0.0395ml,0.452mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.131ml,0.754mmol)及びマグネシウムブロミド ジエチルエーテレート(389mg,1.51mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=100:5)にて精製し、標題化合物(89.2mg,62%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80(2H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.41(2H,m),3.14(1H,m),3.36(4H,t,J=4.4Hz),3.84(4H,t,J=4.4Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.47(1H,dd,J=11.7 and 6.4Hz),8.01(1H,dd,J=10.0 and 9.0Hz).
(C)エチル 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール(37.0mg、0.235mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、18−クラウン−6(68.4mg,0.259mmol)、水素化ナトリウム(95%,6.5mg,0.259mmol)を加え、アルゴン雰囲気下10分間攪拌した。(B)で得たエチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(89.0mg,0.235mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、室温で1時間攪拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール、100:5、v/v)にて精製し、標題化合物(102mg,84%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.68(2H,m),1.29(2H,m),1.32(6H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.05(1H,m),3.11(1H,m),3.32(4H,t,J=4.4Hz),3.82(4H,t,J=4.4Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),5.52(2H,s),6.97(1H,s),7.27(1H,d,J=7.3Hz),7.93(1H,d,J=11.2Hz).
ES−MS;m/z:516(MH+)
(D)1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシリック アシッド
塩化アルミニウム(266mg、2.00mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(4ml)に、ジメチルスルフィド(0.293ml、4.00mmol)を加え、0℃にて30分間攪拌した。次いで、エチル 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−2−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(51.5mg、0.0999mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応液を放冷後、クロロホルムにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(1.3mg,3%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.58(2H,m),1.17(2H,m),1.33(6H,d,J=6.8Hz),3.11(1H,m),3.29(1H,m),3.52(4H,m),4.00(4H,m),5.55(2H,s),6.97(1H,s),7.28(1H,d,J=6.8Hz),7.90(1H,d,J=10.7Hz).
LCMS;m/z:487(M)
実施例161:(Z)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペオニック アシッド
(A)1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシリック アシッド(1.00g、3.77mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.788ml、5.66mmol)、クロロギ酸エチル(0.538ml、5.66mmol)を加え1時間攪拌した。室温に昇温し30分攪拌後、更に0℃にて1時間攪拌した。反応液に濃アンモニア水(0.75ml)を加え室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物(1.23g、定量的)を白色固形物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.21(2H,m),1.42(2H,m),3.56(1H,m),7.88(1H,dd,J=11.2 and 6.4Hz),8.25(1H,dd,J=10.5 and 8.5Hz),8.88(1H,s).
(B)1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボニトリル
ジメチルホルムアミド(0.712ml、9.19mmol)のアセトニトリル溶液(10ml)に、氷冷下オキザリルクロリド(0.729ml、8.36mmol)を加え、同温にて15分間攪拌した後、(A)で得た1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド(1.23g、4.18mmol)のアセトニトリル溶液(10ml)を加え、同温にて10分間攪拌した。これにピリジン(1,35ml、16.7mmol)を加え、同温にて10分間攪拌した後、室温にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、標記化合物(714mg、77%)を淡黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,m),1.42(2H,m),3.47(1H,m),7.78(1H,dd,J=11.0 and 6.4Hz),8.16(1H,s),8.21(1H,dd,J=10.0 and 8.6Hz).
MS;m/z:247(MH+)
(C)1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルバルデヒド
(B)で得た1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボニトリル(150mg,0.609mmol)を酢酸−水−ピリジン(1:1:2)の混合溶液(4ml)に溶解し、ラネーニッケル(触媒量)とホスフィン酸ナトリウム1水和物(258mg,2.44mmol)を加え、60℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、触媒をセライト濾過で除去し、熱エタノールで洗浄した。母液を濃縮した後、クロロホルムで希釈し、硫酸銅水溶液で洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、標記化合物(97.0mg、64%)を淡黄色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(2H,m),1.39(2H,m),3.47(1H,m),7.78(1H,dd,J=11.2 and 6.3Hz),8.27(1H,dd,J=10.2 and 8.8Hz),8.42(1H,s),10.37(1H,s).
LCMS;m/z:250(MH+)
(D)tert−ブチル (E)−及び(Z)−3−(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート
(C)で得た1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルバルデヒド(97.0mg,0.389mmol)をジメチルホルムアミドテトラヒドロフラン(2:1)の混合溶媒(3ml)に溶解し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(176mg,0.467mmol)を加え、70℃にて11時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=100:5)にて分離精製し、標記化合物(Z異性体)(68.7mg,51%)さらに標記化合物(E異性体)(32.9mg,29%)をそれぞれ淡黄色固形物として得た。
(Z異性体)Rf=Higher
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(2H,m),1.32(2H,m),1.50(9H,s),3.43(1H,m),5.86(1H,d,J=13.2Hz),7.27(1H,d,J=13.2Hz),7.71(1H,dd,J=11.5 and 6.4Hz),8.22(1H,dd,J=10.0 and 9.1Hz),9.36(1H,s).
MS;m/z:348(MH+)
(E異性体)Rf=Lower
1H−NMR(CDCl3)δ:1.11(2H,m),1.33(2H,m),1.52(9H,s),3.43(1H,m),7.14(1H,d,J=15.8Hz),7.39(1H,d,J=15.8Hz),7.70(1H,dd,J=11.5 and 6.3Hz),7.88(1H,s),8.24(1H,dd,J=10.5 and 8.5Hz).
MS;m/z:348(MH+)
(E)tert−ブチル (Z)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート
(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール(31.1mg、0.198mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、18−クラウン−6(57.5mg,0.218mmol)、水素化ナトリウム(95%,5.5mg,0.218mmol)を加え、アルゴン雰囲気下15分間攪拌した。(D)で得たtert−ブチル (Z)−3−(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート(68.7mg,0.198mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、室温で2時間攪拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=100:1)にて精製し、標題化合物(52.4mg,55%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(2H,m),1.29(2H,m),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.50(9H,s),3.11(1H,m),3.36(1H,m),5.58(2H,s),5.82(1H,d,J=12.9Hz),6.97(1H,s),7.27(1H,d,J=12.9Hz),7.55(1H,d,J=6.8Hz),8.11(1H,d,J=11.5Hz),9.32(1H,s).
(F)(Z)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペオニック アシッド
(E)で得た(Z)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート(52.4mg,0.108mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(2ml)に溶解し、一晩攪拌した。反応液を濃縮し、析出した固体をエーテルで濾取して、標記化合物(54.3mg,定量的)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(3H,d,J=7.10Hz),1.53(2H,m),1.73(2H,m),3.18(1H,m),4.38(1H,m),5.90(2H,s),6.77(1H,d,J=9.6Hz),7.26(1H,s),8.25(1H,d,J=9.6Hz),8.41(2H,m),9.79(1H,s).
ES−MS;m/z:427(MH−)
実施例162:(E)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペオニック アシッド
(A)tert−ブチル (E)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート
(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール(19.5mg、0.124mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、18−クラウン−6(35.8mg,0.135mmol)、水素化ナトリウム(95%,3.4mg,0.135mmol)を加え、アルゴン雰囲気下15分間攪拌した。tert−ブチル (E)−3−(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート(39.2mg,0.124mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、室温で3時間攪拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム−メタノール=100:1)にて精製し、標題化合物(44.7mg,82%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m),1.30(2H,m),1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),3.11(1H,m),3.36(1H,m),5.57(2H,s),6.96(1H,s),7.12(1H,d,J=15.8Hz),7.37(1H,d,J=15.8Hz),7.53(1H,d,J=6.8Hz),7.79(1H,s),8.10(1H,d,J=11.2Hz).
(B)(E)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペオニック アシッド
(A)で得た(E)−3−(1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリル)−2−プロペノエート(44.7mg,0.0992mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(2ml)に溶解し、一晩攪拌した。反応液を濃縮し、析出した固体をエーテルで濾取して、標記化合物(32.9mg,83%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.14(2H,m),1.33(3H,d,J=5.6Hz),1.38(2H,m),3.15(1H,m),3.56(1H,m),5.66(2H,s),7.13(1H,d,J=15.6Hz),7.17(1H,s),7.60(1H,d,J=15.6Hz),7.75(1H,d,6.9Hz),8.04(1H,d,J=11.2Hz),8.25(1H,s).
ES−MS;m/z:429(MH+).
実施例163:(E)−3−[2−[3−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−[8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
DMF(28.1μl、0.36mmol)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、氷冷下オキザリルクロライド(31.7μl、0.36mmol)を滴下し同温で15分間攪拌した。ここにN8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(50.0mg、0.15mmol)を加え、室温で1時間半攪拌した。氷冷下、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH約7でクロロホルム抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をTHF(10ml)に溶解し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルフォスフォラン(82.0mg、0.22mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム:メタノール(20:1、v/v))にて精製し、表題化合物(34.3mg、50.2%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.45(9H,s),6.87(1H,d,J=15.7Hz),6.82−6.91(1H,m),7.82(1H,d,J=15.7Hz),7.87−7.95(2H,m),9.07(1H,d,J=7.6Hz).
MS;m/z:471(MH+).
(B)tert−ブチル(E)−3−[2−[3−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−[8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート(67.3mg、0.14mmol)をDMF(20ml)に溶解し、トシルクロライド(40.9mg、0.21mmol)およびジメチルアミノピリジン(26.2mg、0.21mmol)を加え、室温で3時間攪拌後、ニペコタミド(91.7mg、0.72mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブPLC(クロロホルム:メタノール=30:1、v/v)にて精製し、単橙色油状物とアモルファスの混合物として表題化合物(53.9mg、64.9%(2工程))を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.51(9H,s),1.50−1.85(3H,m),1.96−2.03(1H,m),2.74−2.95(2H,m),3.19−3.28(1H,m),4.04(1H,brd,J=12.7Hz),4.41(1H,brd,J=12.7Hz),6.61(1H,s),6.76(1H,brs),6.96(1H,brs),7.07(1H,d,J=15.4Hz),7.44(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.51(1H,d,J=15.4Hz),7.97(1H,brs),8.97(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(E)−3−[2−[3−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド(D11−2168)
tert−ブチル(E)−3−[2−[3−(アミノカルボニル)ピペリジノ]−8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート(60.6mg、0.10mmol)を4規定塩酸−ジオキサン(6ml)に溶解し、室温で3時間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、エーテルより共沸した。残渣をプレパラティブPLC(クロロホルム:メタノール=10:1、v/v)にて精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、橙色粉末として表題化合物(35.8mg、65.4%)を得た。
融点:206−223℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24(9H,s),1.60−1.70(2H,m),1.72−1.81(1H,m),1.94−2.01(1H,m),3.07−3.20(2H,m),3.40−3.50(1H,m),3.93(1H,brd,J=12.8Hz),4.14(1H,brd,J=12.8Hz),6.80−6.98(2H,m),6.93(1H,d,J=15.5Hz),7.31(1H,brs),7.44(1H,d,J=15.5Hz),7.62(1H,d,J=6.6Hz),8.22(1H,brs),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR):3320,3191,2960,2861,1666,1592,1519,1442cm−1.
FAB/MS;m/z:525(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC25H28N6O5S:525.1920.Found:525.1880.
同様にして以下の化合物を合成した。
実施例164:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
融点:175−187℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.31(9H,s),1.60−1.79(3H,m),1.82−1.89(1H,m),2.88−2.97(1H,m),3.09−3.21(2H,m),3.38−3.55(4H,m),3.94(1H,brd,J=12.9Hz),4.10(1H,brd,J=13.2Hz),6.86(1H,brs),6.94(1H,d,J=15.4Hz),7.43(1H,d,J=15.5Hz),7.65(1H,d,J=6.1Hz),8.12(1H,brs),8.91(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR):2962,2933,2869,1677,1633,1598,1546,1519,1442cm−1.
FAB/MS;m/z:581(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC29H36N6O5S:581.2546.Found:581.2526.
実施例165:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
融点:220−225℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.40−1.52(1H,m),1.60−1.73(1H,m),1.73−1.86(1H,m),1.86−1.96(1H,m),2.52(3H,d,J=4.4Hz),3.05−3.17(1H,m),3.18−3.30(1H,m),3.53−3.46(1H,m),3.69−3.78(1H,m),3.95−4.04(1H,m),3.66−3.72(1H,m),5.90−5.98(1H,m),6.80−6.95(1H,m),6.92(1H,d,J=15.5Hz),7.44(1H,d,J=15.5Hz),7.60(1H,d,J=5.9Hz),8.19(1H,brs),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR):3345,2927,2854,1673,1635,1592,1558,1515,1436cm−1.
FAB/MS;m/z:554(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC26H31N7O5S:554.2186.Found:554.2151.
実施例166:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
融点:194−200℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.53−1.72(2H,m),1.76−1.85(1H,m),1.85−1.94(1H,m),2.77(6H,s),3.00−3.24(2H,m),3.57−3.69(1H,m),3.81−3.90(1H,m),4.04−4.12(1H,m),6.09(1H,d,J=7.1Hz),6.80−6.98(1H,m),6.92(1H,d,J=15.7Hz),7.43(1H,d,J=15.7Hz),7.60(1H,d,J=7.3Hz),8.22(1H,brs),8.89(1H,d,J=7.4Hz).
IR(顕微ATR):2927,2861,1673,1633,1596,1513,1440cm−1.
FAB/MS;m/z:568(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC27H33N7O5S:568.2342.Found:568.2339.
実施例167:(E)−3−[2−{3−[(アミノカルボニル)アミノ]ピペリジノ}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.39−1.52(1H,m),1.60−1.96(3H,m),3.08−3.18(1H,m),3.40−3.65(2H,m),3.70−3.78(1H,m),3.97−4.03(1H,m),5.43(2H,brs),6.03(1H,d,J=8.3Hz),6.86(1H,brs),6.92(1H,d,J=15.5Hz),7.44(1H,d,J=15.5Hz),7.60(1H,d,J=7.3Hz),8.19(1H,brs),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR):2958,2925,2856,1668,1594,1540,1519,1436cm−1.
FAB/MS;m/z:540(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC25H29N7O5S:540.2029.Found:540.2033.
実施例168:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
融点:183−190℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.58−1.82(3H,m),1.88−1.97(1H,m),3.05−3.36(7H,m),3.23(3H,s),3.90−3.99(1H,m),4.08−4.15(1H,m),6.87(1H,brs),6.93(1H,d,J=15.4Hz),7.42(1H,d,J=15.4Hz),7.60(1H,d,J=7.1Hz),7.87−7.94(1H,m),8.22(1H,brs),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR):3320,2935,2865,1668,1592,1519,1442cm−1.
FAB/MS;m/z:583(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC28H34N6O6S:583.2339.Found:583.2358.
実施例169:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
融点:177−187℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.57−1.79(1H,m),1.79−1.83(3H,m),2.88−2.98(1H,m),3.06−3.17(1H,m),3.30−3.43(3H,m),3.90−3.98(1H,m),4.10−4.19(1H,m),4.55(1H,t,J=4.9Hz),6.87(1H,brs),6.92(1H,d,J=15.4Hz),7.43(1H,d,J=15.4Hz),7.58(1H,d,J=6.9Hz),8.18(1H,brs),8.88(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR):2925,2856,1673,1590,1521,1440cm−1.
FAB/MS;m/z:512(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC25H29N5O5S:512.1968.Found:512.1969.
実施例170:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
融点:173−190℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.59−1.84(3H,m),1.88−2.00(1H,m),3.05−3.25(3H,m),3.88−3.98(1H,m),4.10−4.19(1H,m),4.60−4.72(1H,m),6.86(1H,brs),6.94(1H,d,J=15.6Hz),7.43(1H,d,J=15.6Hz),7.62(1H,d,J=7.1Hz),7.86(1H,t,J=4.9Hz),8.23(1H,brs),8.91(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR):3318,2935,2863,1668,1641,1592,1519,1442cm−1.
FAB/MS;m/z:569(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC27H32N6O6S:569.2182.Found:569.2160.
実施例171:(E)−3−[2−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}ピペリジノ)−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
融点:167−178℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.58−1.72(1H,m),1.72−1.90(2H,m),1.91−2.03(1H,m),2.92−3.01(1H,m),3.07−3.16(1H,m),3.30−3.42(1H,m),3.80−3.93(3H,m),4.08−4.14(1H,m),6.48(2H,brs),6.87(1H,brs),6.94(1H,d,J=15.5Hz),7.44(1H,d,J=15.5Hz),7.61(1H,d,J=6.6Hz),8.19(1H,brs),8.91(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR):3673,3345,3181,2967,2900,2865,1673,1592,1519,1442,1409cm−1.
FAB/MS;m/z:555(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC26H30N6O6S:555.2026.Found:555.2026.
実施例172:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(アミノカルボニル)アミノ]ピペリジノ}−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ッピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド融点:260−310℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.40−1.52(1H,m),1.68−1.88(2H,m),1.89−1.99(1H,m),2.93−3.30(2H,m),3.61−3.73(1H,m),3.84−3.93(1H,m),3.99−4.07(1H,m),5.51(2H,brs),6.11(1H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,brs),7.44(1H,d,J=15.9Hz),7.63(1H,d,J=6.9Hz),7.83(1H,d,J=15.9Hz),8.22(1H,brs),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR):3318,3095,2925,2854,1670,1614,1519,1440cm−1.
FAB/MS;m/z:564(MH+).
H−RFAB/MS:CalcdforC25H29N11O3S:564.2254.Found:564.2285.
実施例173:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[3−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.59−1.72(2H,m),1.72−1.86(1H,m),1.86−1.98(1H,m),2.22(6H,s),2.32−2.45(2H,m),3.05−3.35(5H,m),4.01(1H,brd,J=12.4Hz),4.09(1H,brd,J=12.4Hz),6.85(1H,s),6.92(1H,d,J=15.4Hz),7.42(1H,d,J=15.4Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.80−7.90(1H,m),8.19(1H,s),8.89(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR)cm−1:2958,2937,2861,1660,1519,1440.
融点:177−187℃(分解)
FAB/MSm/z:596(MH+).
HR−FAB/MS:596.2646(CalcdforC29H37N7O5S:596.2655).
実施例174:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[3−(ジメチルアミノ)プロパノイル]アミノ}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.43−1.60(1H,m),1.60−1.76(1H,m),1.78−1.96(2H,m),2.27(6H,s),2.25−2.38(1H,m),2.59−2.71(1H,m),3.05−3.25(3H,m),3.63−3.75(2H,m),3.75−3.87(1H,m),3.87−3.98(1H,m),6.85(1H,s),6.92(1H,d,J=15.4Hz),7.44(1H,d,J=15.4Hz),7.61(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),8.13(1H,brd,J=7.1Hz),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR)cm−1:2956,2360,1660,1515,1440.
融点:177−197℃(分解)
FAB/MSm/z:596(MH+).
HR−FAB/MS:596.2646(CalcdforC29H37N7O5S:596.2655).
実施例175:(2−{[(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジル)カルボニル]アミノ}エチル)(トリメチル)アンモニウムアイオダイド
(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[3−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド(D11−4378)15.4mg(0.026mmol)をDMF(1ml)に溶解し、ヨウ化メチル(100μl)を滴下し、冷蔵庫内で24時間放置した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルにて共沸し、残渣をジオキサン−水より凍結乾燥して、標記化合物20.6mg(定量的)を黄橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.60−1.75(2H,m),1.75−1.83(1H,m),1.92−2.02(1H,m),3.09(9H,s),3.05−3.55(7H,m),3.90−3.98(1H,m),4.07−4.14(1H,m),6.88(1H,brs),6.94(1H,d,J=15.4Hz),7.43(1H,d,J=15.4Hz),7.64(1H,d,J=7.1Hz),8.18(1H,s),8.21(1H,brt,J=5.4Hz),8.92(1H,d,J=7.3Hz).
IR(顕微ATR)cm−1:3409,2956,2763,2362,1664,1590,1517,1444.
融点:132−142℃(分解)
FAB/MSm/z:610(M+).
HR−FAB/MS:610.2803(CalcdforC30H40N7O5S:610.2812).
同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例176:{3−[(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−ピペリジル)アミノ]−3−オキソプロピル}(トリメチル)アンモニウムアイオダイド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.47−1.60(1H,m),1.60−1.77(1H,m),1.80−2.00(2H,m),2.60−2.78(2H,m),3.04(9H,s),3.12−3.60(4H,m),3.70−3.90(2H,m),3.92−4.02(1H,m),6.88(1H,brs),6.94(1H,d,J=15.6Hz),7.45(1H,d,J=15.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),8.00−8.30(2H,m),8.22(1H,d,J=6.9Hz),8.92(1H,d,J=7.6Hz).
IR(顕微ATR)cm−1:3019,2981,2807,2773,1670,1521,1457,1403.
融点:117−124℃(分解)
FAB/MSm/z:610(M+).
HR−FAB/MS:610.2830(CalcdforC30H40N7O5S:610.2812).
実施例177:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.72−2.17(4H,m),2.08(6H,s),2.84(1H,ABq,J=15.9Hz),2.91(1H,ABq,J=15.9Hz),3.53−3.66(1H,m),3.69−4.00(3H,m),4.12−4.22(1H,m),6.66(1H,s),7.32(1H,d,J=15.6Hz),7.74(1H,d,J=15.6Hz),7.78(1H,d,J=6.4Hz),7.83(1H,d,J=7.1Hz),8.32(1H,s),9.09(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3050,2946,2830,2778,1668,1594,1511,1438.
融点:193−203℃(分解)
FAB/MSm/z:582(MH+).
HR−FAB/MS:582.2492(CalcdforC28H35N7O5S:582.2499).
実施例178:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−(3−{[2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}ピペリジノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.33(9H,s),1.64−1.90(2H,m),1.90−2.08(2H,m),3.32(9H,s),3.37−3.53(2H,m),3.60−3.76(1H,m),3.80−3.96(1H,m),4.02−4.24(3H,m),6.75(1H,s),7.07(1H,d,J=15.4Hz),7.58(1H,d,J=15.4Hz),7.63(1H,d,J=7.6Hz),8.02(1H,s),8.98(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3193,2958,2854,1662,1554,1515,1440.
融点:213−225℃(分解)
FAB/MSm/z:596(MH+).
Anal.CalcdforC29H37N7O5S.7H2O:C,48.25;H,7.12;N,13.58.Found:C,47.85;H,6.97;N,13.36.
実施例179:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド106.3mg(0.19mmol)をアセトニトリル(3ml)およびDMF(3ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、−10℃にて、ジフェニルクロロフォスフェート79.0μl(0.38mmol)およびジイソプロピルエチルアミン132.6μl(0.76mmol)を滴下し、同温で15分間攪拌後、N1−[(3S)−ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)アセタミド70.5mg(0.38mmol)のDMF(1ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン66.3μl(0.38mmol)を滴下し、80℃にて1時間加熱攪拌した。N1−[(3S)−ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)アセタミド70.5mg(0.38mmol)のDMF(1ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン66.3μl(0.38mmol)を追加し、更に80℃にて1時間加熱攪拌後、冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物111.5mg(80.7%)を黄橙色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.45−1.94(4H,m),2.20(6H,s),2.85−3.10(1H,m),3.12−3.24(1H,m),3.28−3.40(1H,m),3.42−3.68(2H,m),3.78(3H,s),3.80−4.01(1H,m),4.07−4.20(1H,m),5.52(2H,s),6.56(2H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,d,J=7.1Hz),7.72(1H,d,J=15.5Hz),7.90(1H,d,J=15.5Hz),8.01(1H,s),8.88(1H,d,J=7.3Hz).
(B)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド92.9mg(0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、室温で62時間攪拌後、過剰の試薬を溜去しトルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製し、溶媒を溜去後、エーテルより粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物28.9mg(30.1%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.72−1.85(2H,m),1.90−2.02(2H,m),2.65(6H,s),3.46−3.75(3H,m),3.64(2H,s),3.75−3.82(1H,m),4.09−4.18(1H,m),6.74(1H,s),7.46(1H,d,J=16.2Hz),7.62(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),7.95(1H,d,J=16.2Hz),8.04(1H,s),9.00(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3052,2954,2859,1658,1509,1425.
融点:201−207℃(分解)
FAB/MSm/z:606(MH+).
HR−FAB/MS:606.2714(CalcdforC28H35N11O3S:606.2723).
実施例180:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−((3S)−3−{[2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド蟻酸塩
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(D11−5061)26.2mg(0.043mmol)をDMF(3ml)に溶解し、ヨウ化メチル(300μl)を滴下し、冷蔵庫内で62時間放置した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、乾燥した。得られた粉末をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)(2度展開)およびHPLCにて精製し、ジオキサンおよび水より凍結乾燥して、標記化合物23.9mg(30.1%)を橙色粉末として得た。
HPLC条件
カラム:CAPCELLPAKC18SG120Å,5μm,30mmφx250mm(SHISEIDO)
移動相:H2O:CH3CN=70:30(0.1%HCO2H)
検出:UV254nm
流速:8ml/min
保持時間:12.0min
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70−1.87(2H,m),1.92−2.10(2H,m),3.25(9H,s),3.46−3.58(2H,m),3.60−3.77(2H,m),4.08−4.23(3H,m),6.75(1H,s),7.49(1H,d,J=15.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.96(1H,d,J=15.6Hz),8.06(1H,s),9.03(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2954,2923,2854,1733,1670,1548,1519,1444.
融点:211−215℃(分解)
FAB/MSm/z:620(MH+).
HR−FAB/MS:620.2824(CalcdforC29H37N11O3S:620.2880).
実施例181:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−[(3R)−3−({[(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−[(3R)−3−({[(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート(純度約58%)0.51gをDMF(5ml)に溶解し、ピロリジン375μl(4.49mmol)を滴下した。アルゴン気流下、約80℃にて4時間攪拌後、ピロリジン375μl(4.49mmol)を追加し約80℃にて3時間攪拌した。更にピロリジン375μl(4.49mmol)を追加し約80℃にて8時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物235.8mg(75.7%)を橙色油状物と固体の混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),1.58−1.75(5H,m),1.80−2.00(3H,m),2.25−2.78(6H,m),3.25−3.82(6H,m),4.80−4.95(1H,m),5.75−5.86(1H,m),6.58(1H,s),7.07(1H,d,J=15.4Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=15.4Hz),7.87(1H,s),8.96(1H,d,J=7.3Hz).
(B)(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−[(3R)−3−({[(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−[(3R)−3−({[(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート235.8mg(0.34mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物197.3mg(91.0%)を黄橙色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69−1.87(2H,m),1.90−2.18(6H,m),3.05−3.45(9H,m),3.52−3.63(1H,m),3.90−4.00(1H,m),4.08−4.19(1H,m),4.92−5.01(1H,m),6.74(1H,s),7.15(1H,d,J=15.5Hz),7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.76(1H,d,J=15.5Hz),8.03(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2956,2859,1706,1666,1594,1513,1438.
融点:162−182℃(分解)
FAB/MSm/z:638(MH+).
HR−FAB/MS:638.2772(CalcdforC31H39N7O6S:638.2761).
実施例182:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[2−(1−メチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリゥミル)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドアイオダイド
(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−[(3R)−3−({[(2−テトラヒドロ−1H−1−ピロリルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド(D11−5127)99.2mg(0.16mmol)をDMF(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル(1ml)を滴下し、冷蔵庫内で12時間放置した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、乾燥して、淡橙色粉末124.9mgを得た。
うち、70mgに4規定塩酸−ジオキサン溶液(4ml)を加えて攪拌後、過剰の試薬を溜去した。この操作を更に2回繰り返した後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製した。残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、乾燥して、標記化合物52.3mg(76.9%)を黄橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.60−1.73(1H,m),1.85−2.08(3H,m),2.10−2.28(4H,m),3.13(3H,s),3.30−3.68(11H,m),3.83−4.07(2H,m),6.73(1H,s),7.03(1H,d,J=15.6Hz),7.55(1H,d,J=15.6Hz),7.57(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.96(1H,s),8.92(1H,d,J=7.3Hz).IR(ATR)cm−1:3384,2958,2861,1700,1662,1596,1508,1438.
融点:182−202℃(分解)
FAB/MSm/z:652(MH+).
HR−FAB/MS:652.2962(CalcdforC32H41N7O6S:652.2917).
Anal.CalcdforC32H41N7O6S.HI.4.8H2O:C,44.37;H,6.00;N,11.32.Found:C,43.95;H,5.51;N,11.07.
実施例183:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミドアイオダイド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−((3S)−3−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド468.3mg(0.65mmol)をDMF(30ml)に溶解し、ヨードアセタミド155.1mg(0.84mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.1)にて精製し、標記化合物406.0mg(69.1%)を橙色油状物とアワ状物質の混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.65−1.80(2H,m),1.84−2.04(2H,m),3.42(3H,s),3.44(3H,s),3.40−3.58(3H,m),3.77(3H,s),3.68−3.88(3H,m),4.03−4.12(1H,m),3.35−3.48(3H,m),4.50−4.62(1H,m),5.61(1H,ABq,J=15.4Hz),5.66(1H,ABq,J=15.4Hz),6.76(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.62−7.70(1H,m),7.69(1H,d,J=15.6Hz),7.88(1H,d,J=15.6Hz),7.90(1H,s),8.06(1H,s),9.01(1H,d,J=7.3Hz).
(B)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミドアイオダイド401.3mg(4.41mmol)をTFA(80ml)に溶解し、室温で89時間攪拌した。溶媒を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸して、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製し、溶媒を溜去後、エーテルより粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物172.6mg(50.4%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.65−1.84(2H,m),1.88−2.04(2H,m),3.35(3H,s),3.39(3H,s),3.30−3.53(2H,m),3.68−3.85(2H,m),4.05−4.16(1H,m),4.30(1H,ABq,J=15.4Hz),4.37(1H,ABq,J=15.4Hz),4.43(2H,s),6.75(1H,s),7.44(1H,d,J=16.1Hz),7.61(1H,dd,J=7.5,1.7Hz),7.91(1H,d,J=16.1Hz),8.03(1H,d,J=1.7Hz),8.99(1H,d,J=7.8Hz).
IR(ATR)cm−1:3181,3050,2960,2865,1664,1544,1513,1423.
融点:180−203℃(分解)
FAB/MSm/z:663(MH+).
HR−FAB/MS:663.2910(CalcdforC30H39N12O4S:663.2938).
Anal.CalcdforC30H39N12O4S.C2F3O2.2.6H2O:C,46.66;H,5.41;N,20.41.Found:C,47.23;H,5.44;N,19.77.
実施例184:(E)−3−[2−((3R)−3−{[({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)テトラヒドロ−1H−1−ピロリゥミル]エチル}アミノ)カルボニル]オキシ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.63−1.76(1H,m),1.83−1.96(1H,m),1.96−2.27(6H,m),3.20−3.40(2H,m),3.44−3.99(10H,m),4.18−4.27(2H,m),4.53−4.61(1H,m),6.75(1H,s),7.12(1H,d,J=15.6Hz),7.55−7.62(1H,m),7.59(1H,d,J=15.6Hz),8.02(1H,s),8.97(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:2954,2859,1660,1637,1598,1511,1432.
融点:188−199℃(分解)
FAB/MSm/z:695(MH+).
HR−FAB/MS:695.2957(CalcdforC33H42N8O7S:695.2975).
実施例185:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−((3S)−3−{[2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.67−1.85(2H,m),1.85−2.05(2H,m),3.33(9H,s),3.40−3.52(2H,m),3.52−3.68(1H,m),3.75−3.86(1H,m),4.05−4.15(1H,m),4.14(1H,ABq,J=15.1Hz),4.23(1H,d,J=15.1Hz),6.72(1H,s),7.04(1H,d,J=15.6Hz),7.45(1H,d,J=15.6Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,s),8.90(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3345,3189,3046,2956,2861,1664,1596,1540,1513,1438.
融点:207−217℃(分解)
FAB/MSm/z:596(MH+).
HR−FAB/MS:596.2672(CalcdforC29H37N7O5S:596.2655).
Anal.CalcdforC29H37N7O5S.HCl.3.9H2O:C,49.59;H,6.57;N,13.96.Found:C,49.56;H,6.05;N,13.45.
実施例186:(E)−3−[2−[(3S)−3−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68−1.83(2H,m),1.88−2.01(2H,m),3.43(3H,s),3.46(3H,s),3.40−3.80(4H,m),4.05−4.14(1H,m),4.36−4.52(4H,m),6.76(1H,s),7.08(1H,d,J=15.6Hz),7.44(1Hd,J=15.6Hz),7.61(1H,dd,J=7.4,1.5Hz),8.03(1H,d,J=1.5Hz),8.97(1H,d,J=7.4Hz).
IR(ATR)cm−1:3189,2958,2859,1660,1542,1515,1438.
融点:185−197℃(分解)
FAB/MSm/z:639(MH+).
HR−FAB/MS:639.2697(CalcdforC30H38N8O6S:639.2713).
Anal.CalcdforC30H38N8O6S.2HCl.5.4H2O:C,44.54;H,6.33;N,13.85;S,3.96.Found:C,45.09;H,6.00;N,13.00;S,3.90.
実施例187:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−((3R)−3−{[2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68−1.85(2H,m),1.90−2.02(2H,m),3.32(9H,s),3.45−3.57(2H,m),3.57−3.68(1H,m),3.72−3.80(1H,m),4.08−4.17(1H,m),4.11(1H,ABq,J=15.1Hz),4.23(1H,ABq,J=15.1Hz),6.75(1H,s),7.10(1H,d,J=15.7Hz),7.49(1Hd,J=15.7Hz),7.62(1H,d,J=7.3Hz),8.02(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3199,3050,2954,2929,2857,1664,1596,1540,1513,1438.
融点:210−220℃(分解)
FAB/MSm/z:596(MH+).
HR−FAB/MS:596.2660(CalcdforC29H37N7O5S:596.2655).
実施例188:2−(1−{2−[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,1−ジメチルアンモニオ)アセテートトリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68−1.82(2H,m),1.90−2.03(2H,m),3.36(6H,s),3.25−2.50(2H,m),3.70−3.80(1H,m),3.83−3.92(1H,m),3.97−4.09(2H,m),4.09−4.18(1H,m),4.39(1H,ABq,J=14.6Hz),4.54(1H,ABq,J=14.6Hz),6.74(1H,s),7.53(1H,d,J=16.1Hz),7.63(1H,d,J=7.3Hz),7.92(1H,d,J=16.1Hz),8.10(1H,s),9.01(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3226,3062,2967,2869,1668,1635,1544,1509,1438,1403.
融点:184−238℃(分解)
FAB/MSm/z:664(MH+).
HR−FAB/MS:664.2796(CalcdforC30H37N11O5S:664.2778).
Anal.CalcdforC30H37N11O5S.3.6C2HF3O2.5.8H2O:C,37.91;H,4.46;N,13.07;F,17.41.Found:C,37.46;H,3.63;N,12.39;F,16.93.
実施例189:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート204.7mg(0.37mmol)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール240.0mg(1.48mmol)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、組成生物443.3mgを得た。
これをTHF(15ml)に溶解し、系内をアルゴンで置換し、トリエチルアミン154.7μl(1.11mmol)および2−アミノエタノール44.6μl(0.74mmol)を滴下し、室温で14時間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、エーテルより共沸し、残渣にクロロホルムを加え、1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、標記化合物182.4mg(77.0%)を橙黄色油状物とアワ状物質の混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.51(9H,s),1.60−1.68(1H,m),1.78−2.07(4H,m),3.20−3.61(5H,m),3.61−3.95(3H,m),4.03−4.17(1H,m),4.90−4.99(1H,m),5.67−5.77(1H,m),6.59(1H,s),7.08(1H,d,J=15.6Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),7.54(1H,d,J=15.6Hz),7.91(1H,s),8.96(1H,d,J=7.3Hz).
(B)(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート182.4mg(0.28mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温で3時間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を減圧溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、114.2mgを得た。このうち、112.0mgをエーテルより粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物97.2mg(58.4%)を黄橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.63−1.76(1H,m),1.80−1.92(1H,m),1.92−2.10(2H,m),3.15−3.24(2H,m),3.30−3.38(1H,m),3.46−3.60(3H,m),3.72−3.90(3H,m),6.74(1H,s),7.02(1H,d,J=15.6Hz),7.57(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.63(1H,d,J=15.6Hz),8.01(1H,d,J=1.7Hz),8.93(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3444,3369,2954,2871,1710,1675,1585,1515,1432.
融点:210−220℃(分解)
FAB/MSm/z:585(MH+).
HR−FAB/MS:585.2118(CalcdforC27H32N6O7S:585.2131).
Anal.CalcdforC27H32N6O7S.H2O:C,53.81;H,5.69;N,13.94.Found:C,54.13;H,5.57;N,13.84.
実施例190:(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−(グリコーロイルアミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−[2−((3S)−3−{[2−(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート305.6mg(0.65mmol)をDMF(50ml)にほぼ溶解し、トシルクロライド185.7mg(0.97mmol)およびジメチルアミノピリジン158.7mg(1.29mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。ここにトリエチルアミン271.8μl(1.95mmol)および2−[(3S)−ヘキサヒドロ−3−ピリジニルアミノ]−2−オキソエチルアセテート390mg(1.95mmol)のDMF(1ml)溶液を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を溜去後、トルエンより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=30:1)(2回展開)およびプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、標記化合物62.7mg(14.8%)を黄橙色油状物とアワ状物質の混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.52(9H,s),1.60−2.00(4H,m),2.16(3H,s),3.50−3.73(3H,m),3.85−3.97(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.51(1H,ABq,J=14.5Hz),4.72(1H,ABq,J=14.5Hz),6.56(1H,s),7.10(1H,d,J=15.6Hz),7.44(1H,d,J=15.6Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.07(1H,s),9.01(1H,d,J=7.3Hz).
(B)tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−(グリコーロイルアミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−[2−((3S)−3−{[2−(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}ヘキサヒドロ−1−ピリジニル)−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート62.7mg(0.096mmol)をTHF(6ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液192μl(0.19mmol)を滴下し17時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物49.7mg(84.7%)を橙黄色油状物とアモルファスの混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.51(9H,s),1.55−1.82(5H,m),1.97−2.07(1H,m),3.25−3.40(2H,m),3.77−3.95(2H,m),4.15(1H,ABq,J=16.1Hz),4.28(1H,ABq,J=16.1Hz),4.28−4.38(1H,m),6.60(1H,s),7.14(1H,d,J=15.6Hz),7.48(1H,d,J=15.6Hz),7.60(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),8.07(1H,d,J=7.6Hz),8.13(1H,d,J=1.7Hz),9.02(1H,d,J=7.3Hz).
(C)(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−(グリコーロイルアミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3S)−3−(グリコーロイルアミノ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート49.7mg(0.081mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(5ml)に溶解し、室温で19時間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製した。溶媒を溜去後、エーテルより粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物45.0mg(99.7%)を黄橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.65−2.02(4H,m),3.45−3.56(1H,m),3.61−3.82(3H,m),3.90−3.97(1H,m),3.97(2H,d,J=3.2Hz),4.02−4.10(1H,m),6.75(1H,s),7.03(1H,d,J=15.6Hz),7.58(1H,d,J=15.6Hz),7.59(1H,dd,J=7.3,1.4Hz),8.06(1H,d,J=1.4Hz),8.96(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2952,2859,1664,1511,1438.
融点:187−195℃(分解)
FAB/MSm/z:555(MH+).
HR−FAB/MS:555.2032(CalcdforC26H30N6O6S:555.2026).
Anal.CalcdforC26H30N6O6S.3.5H2O:C,50.56;H,6.04;N,13.61.Found:C,50.66;H,5.22;N,12.78.
実施例191:2−{1−[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジノ)−2−オキソエチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
(A)[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]{2−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペラジノ]−2−オキソエチル}ジメチルアンモニウムブロマイド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{4−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジノ}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド192.7mg(0.27mmol)をDMF(10ml)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート80.0μl(0.54mmol)を滴下し、室温で63時間攪拌した。溶媒を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製し、標記化合物213.2mg(86.8%)を黄橙色油状物とアモルファスの混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),3.50(6H,s),3.50−3.78(10H,m),3.74(3H,s),4.65(2H,s),5.57(2H,s),6.66(1H,s),6.89(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.56(1H,d,J=15.5Hz),7.75(1H,d,J=15.5Hz),7.89(1H,s),8.86(1H,d,J=7.3Hz).
(B)2−{1−[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジノ)−2−オキソエチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]{2−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペラジノ]−2−オキソエチル}ジメチルアンモニウムブロマイド213.2mg(0.24mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(21ml)に溶解し、室温で17時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を溜去し、トルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製し、カルボン酸体170.4mgを黄橙色油状物とアモルファスの混合物として得た。
これをTFA(50ml)に溶解し、60℃にて3時間加熱攪拌した。冷却後、TFAを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製した。これをメタノールおよび水に懸濁し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、HP−20に付し(水洗後、メタノール:水=7:3で溶出し)脱塩した。更に、HPLCおよびプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製し、エーテルより粉末状とし遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物47.1mg(30.8%,2steps)を橙色粉末として得た。
HPLC条件
カラム:CAPCELLPAKC18SG120Å,5μm,30mmφx250mm(SHISEIDO)
移動相:MeOH:H2O=50:50
検出:UV254nm
流速:12ml/min
保持時間:14.0min
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),3.44(6H,s),3.38−3.47(2H,m),3.57−3.70(4H,m),3.65(2H,s),3.72−3.80(2H,m),4.20(2H,s),6.70(1H,s),7.44(1H,d,J=16.1Hz),7.59(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),7.91(1H,d,J=16.1Hz),7.95(1H,s),8.93(1H,d,J=7.4Hz).
IR(ATR)cm−1:2964,2867,1916,1652,1621,1548,1509,1465,1448,1434.
融点:230−245℃(分解)
FAB/MSm/z:650(MH+).
HR−FAB/MS:650.2629(CalcdforC29H35N11O5S:650.2622).
Anal.CalcdforC29H35N11O5S.3.6H2O:C,48.74;H,5.95;N,21.56.Found:C,49.31;H,5.49;N,21.01.
実施例192:2−{1−[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]{2−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−オキソエチル}ジメチルアンモニウムブロマイド528.9mg(0.57mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(53ml)に溶解し、室温で33時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を溜去し、トルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.1)にて精製し、カルボン酸体481.6mgを橙色油状物とアワ状物質の混合物として得た。
これをTFA(100ml)に溶解し、60℃にて2時間加熱攪拌した。冷却後、TFAを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製した。これを水にほぼ溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、HP−20に付し(水洗後、メタノール:水=7:3で溶出し)脱塩した。更に、HPLCにて精製し、エーテルより粉末状とし遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物96.0mg(30.8%,2steps)を橙色粉末として得た。
HPLC条件
カラム:DevelosilCombi−PR−5,5μm,20x100mm(NOMURACHEMICALCO.,LTD)
移動相:H2O(0.1%HCO2H):CH3CN(0.1%HCO2H)=69:31→40:60(4min)
検出:UV254nm
流速:25ml/min
保持時間:3.3min
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35,1.35(total9H,s),1.92−2.02(0.8H,m),2.12−2.22(1.2H,m),3.82,3.84(total6H,s),3.60−3.72(2H,m),3.75−3.89(4H,m),3.97−4.10(2H,m),4.15,4.22(total2H,s),4.90,4.93(total2H,s),6.73,6.74(total1H,s),7.49(1H,d,J=16.1Hz),7.55,7.59(total1H,dd,J=7.5,1.7Hz),7.81,7.83(total1H,d,J=16.1Hz),8.01,8.07(total1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,s),8.95,8.97(total1H,d,J=7.5Hz).
IR(ATR)cm−1:2958,2867,1652,1515,1425.
融点:219−225℃(分解)
FAB/MSm/z:664(MH+).
HR−FAB/MS:664.2764(CalcdforC30H37N11O5S:664.2778).
Anal.CalcdforC30H37N11O5S.HCO2H.0.3H2O:C,52.06;H,5.58;N,21.54.Found:C,52.46;H,5.93;N,21.18.
実施例193:2−{1−[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−cis−2,6−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル)−2−オキソエチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{4−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−cis−3,5−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド1.00g(1.79mmol)をアセトニトリル(20ml)およびDMF(20ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、−10℃にてジイソプロピルエチルアミン1.25ml(7.16mmol)およびジフェニルクロロフォスフェート742.0μl(3.58mmol)を滴下し、同温で15分間攪拌後、cis−2,6−ジメチルピペラジン409.0mg(3.58mmol)とジイソプロピルエチルアミン624.0μl(3.58mmol)を滴下し、80℃にて1時間半加熱攪拌した。冷却後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=30:1→10:1)にて精製し、不純物を含む2位置換体1.27gを橙色油状物と固体の混合物として得た。
このうち、1.18gをTHF(100ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルグリシン0.93g(9.01mmol)、ジ−2−ピリジルカルボネート2.73g(12.6mmol)およびジメチルアミノピリジン1.10g(9.01mmol)を加え、60℃にて7時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびクロロホルム−メタノール(10:1)にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=30:1→20:1)、プレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)(2回展開)および(クロロホルム:酢酸エチル=2:1)(7回展開)にて精製し、標記化合物76.7mg(6.2%,3steps)を黄橙色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15−1.45(6H,m),1.37(9H,s),2.28(6H,s),2.90−3.40(6H,m),3.50−3.63(2H,m),3.79(3H,s),5.54(2H,s),6.58(1H,s),6.91(2H,d,J=8.5Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.86(1H,d,J=15.4Hz),7.97(1H,d,J=15.4Hz),8.03(1H,s),8.94(1H,d,J=7.5Hz).
(B)[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]{2−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)]−cis−2,6−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル}−2−オキソエチル}ジメチルアンモニウムブロマイド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{4−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−cis−3,5−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド76.7mg(0.10mmol)をDMF(5ml)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート30.6μl(0.21mmol)を滴下し、室温で20時間攪拌した。溶媒を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.1)にて精製し、標記化合物51.9mg(53.5%)を橙黄色油状物とアモルファスの混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.37−1.45(3H,m),1.50−1.58(3H,m),1.51(9H,s),3.43(2H,s),3.47(6H,s),3.76(3H,s),3.96−4.15(3H,m),4.50−4.60(1H,m),4.60−5.00(4H,m),5.62(2H,s),6.72(1H,s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=7.4Hz),7.77(1H,d,J=15.4Hz),7.89(1H,d,J=15.4Hz),8.03(1H,s),8.99(1H,d,J=7.6Hz).
(C)2−{1−[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}cis−2,6−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル)−2−オキソエチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]{2−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)]−cis−2,6−ジメチルヘキサヒドロ−1−ピラジニル}−2−オキソエチル}ジメチルアンモニウムブロマイド51.9mg(0.056mmol)を4規定塩酸−ジオキサン溶液(5ml)に溶解し、室温で18時間攪拌後、4規定塩酸−ジオキサン溶液(5ml)を追加し、室温で24時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を溜去し、トルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.1)にて精製し、カルボン酸体29.4mgを黄橙色固体として得、原料6.1mgを回収した。回収した原料は上記と同様に処理し、カルボン酸体4.7mgを黄橙色固体として得た。
カルボン酸体34.1mgをTFA(10ml)に溶解し、60℃にて2時間加熱攪拌した。冷却後、TFAを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)およびHPLCにて精製した。エーテルより粉末状とし遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物9.7mg(25.8%,2steps)を橙色粉末として得た。
HPLC条件
カラム:DevelosilCombi−PR−5,5μm,20x100mm(NOMURACHEMICALCO.,LTD)
移動相:H2O(0.1%HCO2H):CH3CN(0.1%HCO2H)=67:33→37:63(4min)
検出:UV254nm
流速:25ml/min
保持時間:3.35min
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.35−1.62(6H,m),3.43(6H,s),3.35−3.52(4H,m),4.04−4.18(3H,m),4.24−4.39(1H,m),4.85−4.95(2H,m),6.73(1H,s),7.64(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.68(1H,d,J=16.0Hz),7.89(1H,d,J=16.0Hz),8.07(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,s),9.00(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3666,2964,2863,2387,2325,2167,2098,1930,1635,1546,1511,1502,1432.
融点:239−253℃(分解)
FAB/MSm/z:678(MH+).
Anal.CalcdforC31H39N11O5S.HCO2H.2H2O:C,50.58;H,5.97;N,20.28.Found:C,50.36;H,5.96;N,19.96.
実施例194:(E)−3−[2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(561μl,7.25mmol)の塩化メチレン(60.0ml)溶液に氷冷下,オキザリルクロライド(632μl,7.25mmol)を加え,室温で15分間撹拌した。この懸濁液に,N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジハイドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシアミド(1.00g,2.90mmol)を加え,室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し,1N塩酸で溶液をpH5に調整した。この溶液をクロロホルムで抽出し(5回),合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラハイドロフラン(500ml)/N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合溶媒に溶解し,(t−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.64g,4.34mmol)を加え,一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)で精製後,得られたオレンジ色固体をメタノールで洗浄し,標題化合物(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(742mg,54%)を淡黄色固体として得た。
融点:254−257℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(9H,s),1.46(9H,s),6.85(1H,s),(6.87(1H,d,J=15.7Hz),7.82(1H,d,J=15.9Hz),7.90−7.93(2H,m),9.09(1H,d,J=7.10Hz)
LRMS−FAB;m/z:471(MH+)
IR(cm−1):1678,1603,1513,1308,1349,1250,1146,727,440
(B)(E)−3−{2−[4−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]{[(t−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(117mg,0.957mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にトシルクロライド(182mg,0.957mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液を加え,室温で3時間撹拌した。この反応液にピペラジン(275mg,3.19mmol)を加え,さらに室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,オレンジ色の残渣を得た。
この残渣とBoc−Arg(Boc)2OH(908mg,1.91mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)/塩化メチレン(25ml)の混合溶媒に溶解し,氷冷下,EDC・HCl(489mg,2.55mmol)を加え,室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール=30/1)で精製し,得られた粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し,標題化合物(E)−3−{2−[4−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]{[(t−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(294mg,46%)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26−1.71(49H,m),3.50−3.94(10H,m),4.63(1H,brs),5.59(1H,d,J=8.33Hz),6.61(1H,s),7.11(1H,d,J=15.4Hz),7.44−7.51(2H,m),7.97(1H,s),9.03(1H,d,J=7.35Hz)
(C)(E)−3−[2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−{2−[4−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]{[(t−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(294mg,0.296mmol)のトリフルオロ酢酸(30ml)溶液を室温で2時間撹拌し,反応液を減圧下濃縮した。トルエン共沸を3回行い,得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。さらに蟻酸を加えて減圧下濃縮する操作を3回行い,ジエチルエーテルで残渣を洗浄し,標題化合物(E)−3−[2−[4−((2S)−2−アミノ−5−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド(191mg,86%)をオレンジ色粉末として得た。
融点:240℃(分解)
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.61−1.86(4H,m),3.25−3.88(10H,m),4.34(1H,brs),6.70(1H,s),7.08(1H,d,J=16.1Hz),7.45(1H,d,J=15.6Hz),7.59−7.67(1H,m),7.91(1H,s),8.48(2H,s),8.91(1H,d,J=7.32Hz)LRMS−FAB;m/z:639(MH+)
IR(cm−1):1631,1514,1435,1365,1225,702,646
元素分析(C29H38N10O5S・2.0蟻酸・1.0H2Oとして):
計算値:C,49.72;H,5.92;N,18.71.
実測値:C,50.19;H,6.35;N,18.24.
実施例195:(E)−3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[2−(4−5−「(t−ブトキシカルボニル)アミノ」ペンタノイルピペラジノ)−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(50.0mg,0.106mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(19.4mg,0.159mmol)を加え,トシルクロライド(30.3mg,0.159mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液を室温でゆっくりと滴下した。反応液を室温で4時間半撹拌した後,ピペラジン(45.7mg,0.530mmol)を加え,さらに室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後,得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)と塩化メチレン(10ml)の混合溶液に溶解し,5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)吉草酸(46.1mg,0.212mmol)を加えた.混合物に氷冷下,EDC・HCl(61.0mg,0.318mmol)を加え,反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール=30/1,2度上げ)で精製し標題化合物(E)−3−[2−(4−5−「(t−ブトキシカルボニル)アミノ」ペンタノイルピペラジノ)−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(31.3mg,41%)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.26−1.71(31H,m),2.48(2H,t,J=7.47Hz),3.05−3.08(2H,m),3.64−3.76(8H,m),6.73(1H,s),7.00(1H,dd,J=4.65,15.7Hz),7.51(1H,dd,J=4.41,15.7Hz),7.61−7.66(1H,m),8.02(1H,s),8.96(1H,t,J=6.86Hz)
(B)(E)−3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
((E)−3−[2−(4−5−「(t−ブトキシカルボニル)アミノ」ペンタノイルピペラジノ)−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(31.3mg,0.0432mmol)をトリフルオロ酢酸(5.0ml)に溶解し,室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後,得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(MeCN/H2O系,0.1%蟻酸含有)で精製し,得られた非晶性固体をメタノール,ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(E)−3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)ピペラジノ]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド(14mg,48%)を黄色粉末として得た。
融点:194−198℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.72(4H,brs),2.53(2H,brs),2.96(2H,brs),3.64−3.76(8H,m),6.73(1H,s),7.06(1H,d,J=15.4Hz),7.56(1H,d,J=15.6Hz),7.61(1H,d,J=7.57Hz),7.99(1H,s),8.43(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z:582(MH+)
IR(cm−1):2964,1666,1633,1599,1514,1435,1365,1319,1201,1132,1014,985,741,702
元素分析(C28H35N7O5S・2.0蟻酸・1.75H2Oとして):
計算値:C,51.09;H,6.07;N,13.90.
実測値:C,50.75;H,5.70;N,13.86.
実施例196:(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)2−(5−ハイドロキシペンチル)−1,3−イソインドリンジオン
3−アミノ−1−ペンタノール(25.0g,242mmol)と1,3−ジヒドロ−1,3−イソベンゾフランジオン(35.9g,242mmol)のトルエン(300ml)溶液を一晩,加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後,残渣を塩化メチレンに溶解し,1N塩酸,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,標題化合物2−(5−ハイドロキシペンチル)−1,3−イソインドリンジオン(55.5g,98%)を淡黄色シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38−1.46(2H,m),1.59−1.76(4H,m),3.64−3.72(4H,m),7.69−7.72(2H,m),7.82−7.85(2H,m)
(B)5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッド
2−(5−ハイドロキシペンチル)−1,3−イソインドリンジオン(10.0g,42.9mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(36.7g,171.6mmol)の四塩化炭素(140ml)−アセトニトリル(140ml)−水(220ml)混合溶液に氷冷下,塩化ルテニウム・n水和物(178mg,0.858mmol)を加え,反応液を5℃から18℃に保ちながら3時間撹拌した。有機層を分液し,水層を塩化メチレンで2回抽出し,有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去し,標題化合物5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッド(10.7g,100%)を灰色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.79(4H,m),2.41(2H,t,J=7.20Hz)3.72(2H,t,6.71Hz),7.70−7.72(2H,m),7.83−7.85(2H,m)
(C)5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル
5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッド(10.7g,43.3mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(529mg,4.33mmol)のt−ブチルアルコール(100ml)溶液にジ−t−ブチルジカーボネート(14.2g,65.0mmol)のt−ブチルアルコール(20ml)溶液を加え,60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後,残渣を塩化メチレンに溶解し1N塩酸,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後,減圧下溶媒を留去し,標題化合物5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(6.48g,49%)を無色シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.59−1.76(4H,m),2.26(2H,t,J=7.23Hz),3.70(2H,t,J=6.89Hz),7.68−7.73(2H,m),7.81−7.86(2H,m)
(D)5−アミノペンタノイックアシッドt−ブチルエステル
5−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−イソインドリル)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(6.48g,21.4mmol)のエタノール(500ml)溶液にヒドラジン1水和物を加え,室温で18時間撹拌した。生成した白色沈殿を除去し,標題化合物5−アミノペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(3.30g,82%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.50(11H,m),1.58−1.66(2H,m),2.23(2H,t,7.46Hz),2.70(2H,t,J=6.97Hz)
(E)5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル
5−アミノペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(100mg,0.577mmol)とエチルジイソプロピルアミン(224mg,1.73mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に,2−ブロモピリミジン(91.7mg,0.577mmol)を加え,120℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え,塩化メチレンで抽出(3回)後,有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し,粗生成物を薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製し,標題化合物5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(92.9mg,64%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.59−1.73(4H,m),2.27(2H,t,J=7.09Hz),3.38−3.44(2H,m),5.22(1H,brs),6.50(1H,t,J=4.77Hz),8.26(2H,d,J=4.65Hz)
(F)5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッド・TFA塩
5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(92.9mg,0.370mmol)の塩化メチレン(5.0ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5.0ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,標題化合物5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッド・TFA塩(122mg,>100%)を茶色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.68(4H,brs),2.33−2.36(2H,m),3.46−3.49(2H,m),6.86(1H,t,J=5.27Hz),8.47(2H,brs)
(G)(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノール]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(100mg,0.213mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(39.1mg,0.320mmol),p−トルエンスルホニルクロライド(61.0mg,0.320mmol)を順次加え,室温で4時間撹拌した。さらに反応液にピペラジン(92.2mg,1.07mmol)を加え,一晩撹拌後,減圧下溶媒を留去し,オレンジ色の残渣を得た。
残渣をジメチルホルムアミド(10ml)/塩化メチレン(30ml)に溶解し,5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッド・TFA塩(123mg,0.398mmol),トリエチルアミン(59.1μl,0.426mmol),さらにEDC・HCl(123mg,0.639mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後,残渣を薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製し,目的画分を塩化メチレン−メタノール(9/1)で抽出,さらに得られた粗生成物を再び薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し,標題化合物(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノール]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(46.3mg,30%)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.53(9H,s),1.56−1.81(4H,m),2.41−2.45(2H,m),3.42−3.76(10H,m),5.30(1H,s),6.51(1H,t,J=4.77Hz),6.60(1H,s),7.11(1H,d,J=15.7Hz),7.44−7.50(2H,m),7.93(1H,d,J=1.22Hz),8.26(2H,d,J=4.65Hz),9.00(1H,d,J=7.58Hz)
ESI−MS;m/z:717(MH+)
(H)(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド・1.0TFA塩
(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノール]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(46.3mg,0.0647mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え,室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し,得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド・1.0TFA塩(32.5mg,65%)を得た。
融点234−238℃
元素分析(C33H37N9O5S・1.0TFAとして):
計算値:C,52.78;H,4.95;N,16.29.
実測値:C,52.65;H,5.19;N,16.10.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.56(4H,brs),2.39(2H,brs),3.28−3.62(10H,m),6.57(1H,t,J=4.88Hz),6.86(1H,s),6.96(1H,d,J=15.6Hz),7.38(1H,brs),7.47(1H,d,J=15.6Hz),7.66(1H,d,J=7.32Hz)8.22(1H,s),8.29(2H,d,J=7.32Hz)
FAB−MS;m/z:660(MH+)
IR(cm−1):1672,1518,1442,1286,1200,1140,984,721
実施例197:(E)−3−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)2−(メチルスルファニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素塩
3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジンチオール(5.0g、43.0mmol)をアセトン(60ml)に溶解し、ヨウ化メチル(2.68ml、43.0mmol)を加え、10分間加熱還流した。この反応溶液にエタノール、n−ヘキサンを加えた後、氷冷し、得られた結晶を濾取して標題化合物(10.8g)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:2.02−2.08(2H,m),2.63(3H,d,J=3.42Hz),3.48−3.52(4H,m)
(B)5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッドベンジルエステル
2−(メチルスルファニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素塩(745mg、2.89mmol)と5−アミノペンタノイックアシッドt−ブチルエステル(500mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(400μl)をジメチルホルムアミド(5.0ml)に溶解し、100℃で26時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム、クロロホルム/アセトン=9/1、クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、標題化合物(410mg)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.65−1.68(4H,m),1.96−2.02(2H,m),2.30(2H,t,J=6.59Hz),3.17−3.22(2H,m),3.40−3.43(4H,m),7.13(1H,brs),7.63(1H,brs)
(C)5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッド
5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイックアシッドベンジルエステル(109mg、0.426mmol)を塩化メチレン(5.0ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0ml)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(85mg)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.56−1.69(4H,m),1.82−1.97(2H,m),2.34(2H,t,J=6.97Hz),3.12(2H,t,J=6.72Hz),3.30−3.36(6H,m)
(D)(E)−3−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(100mg、0.213mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(39.1mg、0.320mmol)、トシルクロライド(61.0mg、0.320mmol)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。この溶液にピペラジン(92.2mg、1.07mmol)を加え、室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣と5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)吉草酸(85mg、0.426mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)−塩化メチレン(30ml)混合溶液に溶解し、トリエチルアミン(59.1μl、0.426mmol)、EDC・HCl(123mg、0.639mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=9/1、2度上げ)にて精製し、標題化合物(32.1mg)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23−1.90(24H,m),2.47−2.48(2H,m),3.17−3.18(2H,m),3.34(4H,brs),3.56−3.73(8H,m),6.57(1H,s),7.08−7.13(2H,m),7.45(1H,d,J=15.7Hz),7.56(1H,d,J=7.59Hz),7.74(1H,d,J=8.08Hz),7.96(1H,brs),8.02(1H,s),9.00(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−ESI;m/z:721(MH+)
(E)(E)−3−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{4−[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(32.1mg、0.0446mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)を加えて室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物(26.2mg)を橙色非晶性固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.51(4H,m),1.81(2H,t,J=5.13Hz),2.39(2H,t,J=6.74Hz),3.06−3.07(2H,m),3.24−3.62(12H,m),6.86(1H,s),6.96(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,brs),7.45−7.49(2H,m),7.64−7.68(2H,m),8.19(1H,s),8.94(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−FAB;m/z:664(MH+)
IR(cm−1):2968,1641,1520,1439,1367,1284,1173,1122,1034,1011,683,567
HRMS−FAB(C32H42O5N9S);m/z:
計算値(m/z):664.3030
実測値(m/z):664.3019
実施例198:(E)−3−({[4−t−ブチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル)−2−{4−[5−(ジメチルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)5−ハイドロキシペンタノイックアシッドベンジルエステル
δ−バレロラクトン(16.0g,160mmol)のエタノール(160ml)溶液に氷冷下,水酸化ナトリウム(6.72g,168mmol)の水(42ml)溶液をゆっくりと加え,室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,トルエン共沸(2回)により水分を除去した後,得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)に溶解した。この溶液に臭化ベンジル(19.0ml,160ml)を加え,室温で一昼夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後,残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出し,合わせた有機層を水,飽和食塩水で洗浄,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後,濾液を減圧下濃縮し,得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し,標題化合物5−ハイドロキシペンタノイックアシッドベンジルエステル(18.8g,56%)を無色シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56−1.78(4H,m),2.41(2H,t,J=7.35Hz),3.63(2H,t,J=6.25Hz),5.12(2H,s),7.29−7.38(5H,m)
LRMS−FAB;m/z:209(MH+)
IR(ATR)cm−1:3444,2939,1730,1456,1151,1057,980,737,696,579,496
(B)5−ブロモペンタノイックアシッドベンジルエステル
5−ハイドロキシペンタノイックアシッドベンジルエステル(3.0g,14.4mmol)とトリフェニルホスフィン(4.53g,17.3mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に四臭化炭素(7.16g,21.6mmol)を加え,室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し,得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し,標題化合物5−ブロモペンタノイックアシッドベンジルエステル(2.80g,72%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77−1.94(4H,m),2.40(2H,t,J=7.20Hz),3.40(2H,t,J=6.47Hz),5.12(2H,s),7.30−7.40(5H,m)
LRMS−FAB;m/z:271(MH+)
IR(ATR)cm−1:2958,1732,1454,1255,1163,737,696,561
HRMS−FAB(C12H16O2Br);m/z:
計算値(m/z):271.0334
実測値(m/z):271.0325
(C)5−(トリメチルアミノ)ペンタノイックアシッドベンジルエステル
5−ブロモペンタノイックアシッドベンジルエステル(1.00g,3.69mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M)(3.69ml)を加え,室温で4日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後,得られた残渣を塩化メチレンに溶解し,飽和食塩水で洗浄,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後,濾液を減圧下濃縮し,得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール=5/1)で精製し標題化合物5−(トリメチルアミノ)ペンタノイックアシッドベンジルエステル(672mg,77%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.56(2H,m),1.64−1.71(2H,m),2.23(6H,s),2.30(2H,t,J=7.45Hz),2.39(2H,t,J=7.32Hz),5.12(2H,s),7.30−7.39(5H,m)
(D)5−(ジメチルアミノ)ペンタノイックアシッド
5−(トリメチルアミノ)ペンタノイックアシッドベンジルエステル(672mg,2.86mmol)のメタノール(30ml)に10%パラジウム炭素触媒(M)(含水)(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去後、濾液を減圧下濃縮して標題化合物5−(ジメチルアミノ)ペンタノイックアシッド(432mg,100%)を無色シロップとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46−1.51(4H,m),2.15−2.21(2H,m),2.32(6H,s),2.47−2.52(2H,m)
(E)(E)−3−({[4−t−ブチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル)−2−{4−[5−(ジメチルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−(4−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(90.6mg,0.193mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(35.4mg,0.290mmol)、トシルクロライド(55.3mg,0.290mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣と5−(ジメチルアミノ)ペンタノイックアシッド(70.1mg,0.483mmol)を塩化メチレン(30ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。この混合物にEDC・HCl(111mg,0.579mmol)を加え、室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=9/1、2度上げ)にて精製し、目的画分を塩化メチレン−メタノール(9/1)で抽出して標題化合物(E)−3−{8−(4−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−[4−(5−ジメチルアミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(70.8mg,55%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.53(9H,s),1.72−1.74(4H,m),2.44(2H,t,J=6.59Hz),2.64(6H,s),2.79−2.82(2H,m),3.51−3.73(8H,m),6.59(1H,s),7.10(1H,d,J=15.9Hz),7.46(1H,d,J=15.6Hz),7.52(1H,d,J=7.32Hz),7.75(1H,d,J=8.06Hz),7.96(1H,s),8.99(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−ESI;m/z:666(MH+)
(F)(E)−3−({[4−t−ブチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル)−2−{4−[5−(ジメチルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−({[4−t−ブチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル)−2−{4−[5−(ジメチルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(70.8mg、0.106mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(MeCN/H2O系,0.1%蟻酸含有)で精製し、得られた残渣を凍結乾燥して標題化合物(33.3mg)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69−1.78(4H,m),2.54(2H,t,J=6.59Hz),2.87(6H,s),3.11−3.15(2H,m),3.63−3.78(8H,m),6.74(1H,s),7.08(1H,d,J=15.4Hz),7.57(1H,d,J=15.6Hz),7.63(1H,d,J=7.57Hz),8.01(1H,s),8.97(1H,d,J=7.33Hz)
LRMS−FAB;m/z:610(MH+)
IR(ATR)cm−1:1637,1516,1435,1365,1290,1225,1011,874,683,567
HRMS−FAB(C30H40O5N7S);m/z:
計算値(m/z):610.2812
実測値(m/z):610.2789
実施例199:[5−(4−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジノ)−5−オキソペンチル](トリメチル)アンモニウムアイオダイド
(E)−3−({[4−t−ブチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル)−2−{4−[5−(ジメチルアミノ)ペンタノイル]ピペラジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド(15mg、0.0246mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル(15μl、0.246mmol)を加え、冷蔵庫(3℃)に一晩放置した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物(15.5mg)を橙色粉末として得た。
融点:176−182℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69(2H,brs),1.86(2H,brs),2.57(2H,t,J=6.96Hz),2.88−2.90(2H,m),3.14(9H,s),3.49−3.77(8H,m),6.76(1H,s),7.09(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,d,J=7.57Hz),7.62−7.71(2H,m),8.05(1H,s),9.01(1H,d,J=7.32Hz)
HRMS−FAB(C31H42O5N7S);m/z:
計算値(m/z):624.2968
実測値(m/z):624.2982
IR(ATR)cm−1:2956,1670,1637,1597,1519,1439,1225,1011,744,683,631
実施例200:(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(166mg、0.299mmol)とジシクロヘキシルカルボジイミド(309mg、1.50mmol)をジメチルホルムアミド(11ml)に溶解し、氷冷下、濃硫酸(44.0mg、0.449mmol)のジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を加えた。反応溶液を20分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.0ml)を加え、生成した沈殿を除去し、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=10/1)で生成した後、再び薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=9/1、2度上げ)にて精製し、標題化合物(72.5mg)を橙色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.53(9H,s),1.69−1.75(1H,m),1.84−1.89(1H,m),1.98(1H,brs),2.15(1H,brs),3.46−3.66(3H,m),4.27(1H,dd,J=3.29,13.0Hz),4.51−4.55(1H,m),6.73(1H,s),6.95(1H,d,J=15.6Hz),7.49(1H,d,J=15.6Hz),7.54(1H,d,J=7.31Hz),8.05(1H,s),8.92(1H,d,J=7.43Hz)
LRMS−ESI;m/z:634(MH+)
(B)(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(72.5mg、0.114mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテル、メタノールで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物(60mg)を橙色粉末として得た。
融点:196℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.65(2H,m),1.87(1H,brs),2.01(1H,brs),3.17−3.48(3H,m),4.09−4.17(2H,m),6.84(1H,s),6.92(1H,d,J=15.4Hz),7.42(1H,d,J=15.4Hz),7.58(1H,dd,J=1.71,7.39Hz),8.20(1H,s),8.89(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−FAB;m/z:578(MH+)
IR(ATR)cm−1:1684,1591,1522,1437,1236,1184,1005,960,862,798,746,582
元素分析(C24H27N5O8S2・0.25TFA・1.75H2Oとして)
計算値:C,46.15;H,4.86;N,10.98
実測値:C,46.45;H,4.96;N,10.74
実施例201:(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)5−[1−(t−ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシペンタノイックアシッドベンジルエステル
5−ヒドロキシペンタノイックアシッドベンジルエステル(2.0g、9.60mmol)、イミダゾール(1.96g、28.8mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にt−ブチルジフェニルシリルクロライド(3.17g、11.5mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル、水を加え、分液し、有機層を水(3回)、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=15/1)で精製し、標題化合物(3.25g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(s,9H),1.56−1.62(m,2H),1.71−1.79(m,2H),2.36(t,J=7.47Hz,2H),3.65(t,J=6.25Hz,2H),5.10(s,2H),7.34−7.43(m,6H),7.63−7.66(m,4H)
(B)5−[1−t−ブチル]−1,1−ジフェニルシリル]オキシペンタノイックアシッド
5−[1−(t−ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシペンタノイックアシッドベンジルエステル(3.25g、7.28mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に水酸化リチウム・1.0水和物(914mg、21.8mmol)の水(100ml)溶液を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加え、液性を酸性とし、塩化メチレンで3回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.50g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.57−1.76(4H,m),2.36(2H,t,J=7.35Hz),3.66−3.68(2H,m),7.35−7.42(6H,m),7.64−7.67(4H,m)
IR(ATR)cm−1:2931,2858,1707,1427,1105,822,739,698,613,503
LRMS−FAB;m/z:357(MH+)
HRMS−FAB(C21H29O3Si);m/z:
計算値(m/z):357.1886
実測値(m/z):357.1928
(C)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド(1.12ml)と塩化メチレン(120ml)の混合溶液に氷冷下、オキザリルクロライド(1.26ml、14.5mmol)を加え、15分間撹拌した。この溶液にN8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(2.00g、5.81mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この溶液を減圧下濃縮した後、この残渣に1N塩酸水溶液を加えpHを4.5程度に調整し、クロロホルムで5回抽出して、有機層を減圧下濃縮した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン(1000ml)−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合溶液に溶解し、(t−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(3.28g、8.72mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノールで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物(1.31g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(9H,s),1.47(9H,s),6.85−6.90(2H,m),7.82−7.92(3H,m),9.07(1H,d,J=7.08Hz)
LRMS−FAB;m/z:470(MH+)
IR(ATR)cm−1:3435,2972,1678,1585,1514,1308,1250,1146,987,854,727,538,438
元素分析(C23H26N4O5S・1.75H2Oとして)
計算値:C,55.02;H,5.92;N,11.16
実測値:C,55.51;H,5.91;N,10.74
(D)(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(5−ヒドロキシペンタノイル)ピペラジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(200mg、0.425mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(78mg、0.638mmol)、トシルクロライド(122mg、0.638mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。この反応溶液にピペラジン(183mg、2.13mmol)を加え、さらに室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣を塩化メチレン(30ml)−ジメチルホルムアミド(10ml)混合溶液に溶解し、5−{[1−(t−ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシ}吉草酸(455mg、1.28mmol)、EDC・HCl(326mg、1.70mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製した後、再び薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、黄色非晶性固体を得た。
得られた個体をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、テトラn−ブチルアンモニウムフルオライドTHF溶液(1.0M溶液)(474μl、0.474mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=20/1)で精製し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し標題化合物(116mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25−1.70(22H,m),2.44−2.51(2H,m),3.57−3.76(10H,m),6.74(1H,s),7.01(1H,d,J=15.6Hz),7.52(1H,d,J=15.6Hz),7.64(1H,m),8.03(1H,s),8.97(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z:639(MH+)
HRMS−FAB(C32H43O6N6S);m/z:
計算値(m/z):639.2965
実測値(m/z):639.2975
(E)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−(5−ヒドロキシペンタノイル)ピペラジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(101mg、0.159mmol)のジメチルホルムアミド(9ml)溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(164mg、0.795mmol)を加え、氷冷下、濃硫酸(12.7μl、0.239mmol)のジメチルホルムアミド(1.0ml)溶液を加えた。反応溶液を40分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.0ml)を加え、減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製した。得られた固体を再び薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9/1で分離後、さらに5/1で分離)にて精製した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物(60.8mg)を橙色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.53(9H,s),1.75−1.77(4H,m),2.53(2H,t,J=7.32Hz),3.59−3.76(8H,m),4.04(2H,t,J=5.98Hz),6.74(1H,s),7.00(1H,d,J=15.6Hz),7.53(1H,d,J=15.6Hz),7.62(1H,d,J=6.10Hz),8.06(1H,s),8.97(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z;719(MH+)
HRMS−FAB(C32H43O9N6S2);m/z:
計算値:719.2533
実測値:719.2578
(F)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(ヒドロキシスルホニル)オキシ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(60mg、0.0835mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物(54.6mg)を橙色粉末として得た。
融点:230℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(9H,s),1.55(4H,brs),2.33−2.38(2H,m),3.58−3.72(10H,m),6.85(1H,s),6.95(1H,d,J=15.4Hz),7.48(1H,d,J=15.4Hz),7.63(1H,d,J=7.34Hz),8.25(1H,s),8.93(1H,d,J=7.58Hz)
IR(ATR)cm−1:2962,1676,1593,1518,1433,1200,984,742,582
LRMS−FAB;m/z:663(MH+)
HRMS−FAB(C28H35O9N6S2);m/z:
計算値:663.1907
実測値:663.1907
元素分析(C28H34N6O9S2・1.0TFA・2.0H2Oとして)
計算値:C,44.33;H,4.84;N,10.34
実測値:C,44.18;H,5.01;N,10.36
実施例202:(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)5−[[2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]ペンタノイックアシッドベンジルエステル
5−ブロモペンタノイックアシッドベンジルエステル(4.05g、14.9mmol)、ザルコシンt−ブチルエステル塩酸塩(5.41g、29.8mmol)、トリエチルアミン(4.53g、44.7mmol)の塩化メチレン(160ml)溶液を一晩加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、標題化合物(3.48g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46−1.54(11H,m)、1.61−1.70(2H,m)、2.33(3H,s)、2.37−2.40(2H,m)、2.45−2.49(2H,m)、3.12(2H,s)、5.11(2H,s)、7.29−7.38(5H,m)
LRMS−ESI;m/z:336(MH+)
(B)5−[[2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]ペンタノイックアシッド
5−[[2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]ペンタノイックアシッドベンジルエステル(500mg、1.49mmol)と10%パラジウム炭素触媒のメタノール(20ml)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(353mg)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46−1.59(13H,m)、2.28−2.31(2H,m)、2.46(3H,s)、2.63−2.67(2H,m)、3.29(2H,s)
LRMS−FAB;m/z:246(MH+)
HRMS−FAB(C12H24O4N);m/z:
計算値:246.1705
実測値:246.1697
IR(ATR)cm−1:1728、1367、1221、1151、1059、839、735
(C)(E)−3−[2−(4−{5−[[2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]ペンタノイル}ピペラジノ)−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(150mg、0.319mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(58.5mg、0.479mmol)、トシルクロライド(91.3mg、0.479mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。この溶液にピペラジン(137mg、1.60mmol)を加え、さらに室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、得られた橙色固体をジメチルホルムアミド(10ml)−塩化メチレン(30ml)混合溶液に溶解した。この溶液に5−[[2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]ペンタノイックアシッド(196mg、0.798mmol)、EDC・HCl(183mg、0.957mmol)を加え、室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、粗生成物を得た。これを薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)にて再び精製し、標題化合物(107mg)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.28−1.69(31H,m),2.34(3H,s),2.48−2.54(4H,m),3.18(2H,s),3.63−3.76(8H,m),6.73(1H,s),6.98(1H,d,J=15.9Hz),7.49(1H,d,J=15.9Hz),7.60(1H,d,J=7.08Hz),7.99(1H,s),8.93(1H,d,J=7.08Hz)
LRMS−FAB;m/z:766(MH+)
HRMS−FAB(C39H56O7N7S);m/z:
計算値:766.3962
実測値:766.3965
IR(ATR)cm−1:2968,1671,1549,1516,1433,1365,1292,1223,1149,1061,1016,984,854,733,702
(D)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(57.1mg、0.0745mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、トルエン共沸を行い、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物(49.6mg)を橙色粉末として得た。
融点:169−172℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69−1.84(4H,m),2.56(2H,t,J=7.08Hz),2.96(3H,s),3.24(2H,brs),3.67−3.79(8H,m),4.08(2H,brs),6.75(1H,s),7.08(1H,d,J=15.6Hz),7.61−7.66(2H,m),8.04(1H,d,J=1.22Hz),9.00(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z:654(MH+)
HRMS−FAB(C31H40O7N7S);m/z;
計算値:654.2710
実測値:654.2708
IR(ATR)cm−1:1672,1520,1437,1284,1180,1132,984,742,719
元素分析(C31H39N7O7S・1.5TFA・1.25H2Oとして)
計算値:C,48.20;H,5.12;N,11.57
実測値:C,48.38;H,4.95;N,11.20
実施例203:[5−(4−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジノ)−5−オキソペンチル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{5−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ペンタノイル}ピペラジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(50.0mg、0.0653mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にヨウ化メチル(162μl、2.61mmol)を加え、−5℃で3日間放置した。反応溶液を減圧下濃縮した後、塩化メチレン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、高速液体クロマトグラフィー(0.1%蟻酸含有、アセトニトリル/水=3/7)にて精製し、凍結乾燥させて標題化合物(33.8mg)を橙色固体として得た。
融点:220−228℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.65−1.72(2h,m),1.81−1.89(2H,m),2.57(2H,t,J=7.09Hz),3.29(6H,s),3.58−3.78(10H,m),4.26(2H,s),6.75(1H,s),7.07(1H,d,J=15.7Hz),7.61−7.66(2H,m),8.04(1H,d,J=1.22Hz),8.98(1H,d,J=7.34Hz)
LRMS−FAB;m/z:668(MH+)
HRMS−FAB(C32H42O7N7S);m/z:
計算値:668.2866
実測値:668.2866
IR(ATR)cm−1:1631,1516,1435,1379,1308,1225,1103,1012,984,872,735,702
元素分析(C32H41N7O7S・1.5蟻酸・4.25H2Oとして)
計算値:C,49.41;H,6.62;N,12.04
実測値:C,49.48;H,6.36;N,11.70
実施例204:(2−アミノ−2−オキソエチル)(2−{[({(3R)−1−(t−ブトキシ)−3−オキソ−1−プロペニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]オキシ}カルボニル)アミノ}エチル)ジメチルアンモニウム
(A)N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
アルゴンガス雰囲気下、N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジハイドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシアミド(5.0g、14.5mmol)のジメチルホルムアミド(120ml)/アセトニトリル(60ml)混合溶媒に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(6.10ml、29.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)を加え、40分間撹拌した。この溶液に(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(3.0g、21.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml)を加え、90−100℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水(3回)、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレンを加え一晩室温で放置したところ固体が析出し、これをメタノールで洗浄しながら濾過して標題化合物(3.75g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.60−1.76(2H,m),1.97−1.98(2H,m),3.61(3H,brs),3.96(2H,brs),5.72(1H,s),6.62(1H,s),7.31(1H,d,J=1.71Hz),7.79(1H,d,J=1.47Hz),8.91(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB:m/z:428(MH+)
HRMS−FAB(C21H26O3N5S);m/z:
計算値:428.1756
実測値:428.1724
IR(ATR)cm−1:2962,1660,1637,1531,1496,1410,1331,1223,1063,856,758,490
(B)(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ホルミロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
アルゴンガス雰囲気下、ジメチルホルムアミド(16ml)を氷冷し、オキシ塩化リン(1.58ml、17.0mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に氷冷下、N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(3.64g、8.51mmol)のジメチルホルムアミド(16ml)溶液を加え2時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、クロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、(t−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(9.64g、25.6mmol)を加え、11時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−2/1)で精製し、標題化合物(2.30g)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.52(9H,s),1.68−2.02(4H,m),3.56−3.88(4H,m),5.16(1H,brs),6.62(1H,s),7.09(1H,d,J=15.6Hz),7.45−7.49(2H,m),7.90(1H,d,J=1.22Hz),8.10(1H,s),8.98−9.00(1H,m)
LRMS−FAB;m/z:582(MH+)
(C)(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ホルミロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(2.30g、3.95mmol)のメタノール(40ml)溶液に氷冷下、ナトリウムメトキサイド(962mg、17.8mmol)を加え10分間撹拌した。この溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、さらに水層をクロロホルム/メタノール(9/1)混合溶液で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製し、標題化合物(1.91g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.40−1.91(13H,m),3.58−3.68(3H,m),3.86(1H,brs),4.06(1H,brs),6.56(1H,s),7.06(1H,d,J=15.7Hz),7.44−7.48(2H,m),7.98(1H,brs),8.95(1H,d,J=7.34Hz)
LRMS−FAB;m/z:554(MH+)
HRMS−FAB(C28H36O5N5S);m/z:
計算値:554.2437
実測値:554.2464
(D)(E)−3−{8−(4−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−[(3R)−3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
アルゴンガス雰囲気下、(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(1.00g、1.81mmol)とピリジン(227μl、2.82mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に2−クロロエチルイソシアネート(311μl、3.62mmol)を加え80℃で7時間撹拌した。再び2−クロロエチルイソシアネート(933μl、10.9mmol)を加えて14時間撹拌した後、さらに622μlの2−クロロエチルイソシアネートを加えて3時間撹拌し、反応液を室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=40/1)で精製し、標題化合物(2.06g)を黄色非晶性固体の粗生成物として得た。
この固体(300mg)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(2.0M)(23ml)、ヨウ化ナトリウム(4.0mg)を加え、60℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)で精製し、標題化合物(159mg)を黄色非晶性固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),165−2.13(4H,m),2.24(6H,s),2.47(2H,brs),3.31(2H,brs),3.49−3.83(4H,m),4.89(1H,brs),5.54(1H,brs),6.60(1H,s),7.10(1H,d,J=15.7Hz),7.46(1H,dd,J=1.84,7.47Hz),7.54(1H,d,J=15.4Hz),7.93(1H,d,J=1.23Hz),8.98(1H,d,J=7.35Hz)
(E)(E)−3−{8−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル}−2−[(3R)−3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−{8−(4−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−[(3R)−3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(159mg、0.239mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1、その後5/1)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(118mg)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.34(9H,s),1.65−1.72(2H,m),1.94−1.97(1H,m),2.13−2.17(1H,m),2.56(6H,s),2.64−2.68(1H,m),2.85−2.90(1H,m),2.94−3.00(1H,m),3.03−3.12(1H,m),3.18−3.21(1H,m),3.70−3.73(1H,m),3.86(1H,d,J=13.5Hz),4.14(1H,d,J=12.7Hz),4.98(1H,brs),6.17(1H,d,J=6.37Hz),6.61(1H,s),6.97(1H,d,J=15.4Hz),7.47(1H,dd,J=7.84,7.47Hz),7.81(1H,d,J=15.7Hz),7.87(1H,s),9.03(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−FAB;m/z:612(MH+)
HRMS−FAB(C29H38O6N7S);m/z:
計算値:612.2604
実測値:612.2103
(F)(2−アミノ−2−オキソエチル)(2−{[({(3R)−1−(t−ブトキシ)−3−オキソ−1−プロペニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]オキシ}カルボニル)アミノ}エチル)ジメチルアンモニウム
(E)−3−{8−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル}−2−[(3R)−3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド(116mg、0.189mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液にヨードアセタミド(52.5mg、0.284mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層、2度上げ)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(107mg)を橙色粉末として得た。
融点:191−194℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.70(1H,brs),1.88−1.91(1H,m),1.91−2.01(2H,m),3.30−3.34(10H,m),3.46−3.74(3H,m),3.91−3.94(2H,m),4.21(2H,s),6.74(1H,s),7.10(1H,d,J=15.7Hz),7.52−7.59(2H,m),8.00(1H,d,J=1.23Hz),8.95(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−FAB;m/z:669(MH+)
HRMS−FAB(C31H41O7N8S);m/z:
計算値:669.2819
実測値:669.2801
IR(ATR)cm−1:1658,1512,1431,1362,1227,1101,862,737,700
元素分析(C31H40N8O7S・0.25TFA・3.0H2Oとして)
計算値:C,50.36;H,6.20;N,14.91
実測値:C,50.68;H,6.36;N,14.77
実施例205:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](ジメチル)[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アンモニウム
(E)−3−{8−t−ブチルチアゾール−2−イルカルバモイル}−2−[(3R)−3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド(56.9mg、0.0930mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にN1−メチル−2−ヨードアセタミド(27.9mg、0.140mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=8/3/0.5、2度上げ)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(46mg)を橙色粉末として得た。
融点:185−190℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,brs),1.88−1.99(3H,m),2.78(3H,s),3.30−3.69(12H,m),3.90−3.93(2H,m),4.16(2H,s),6.74(1H,s),7.12(1H,d,15.7Hz),7.50−7.60(2H,m),8.00(1H,d,J=1.96Hz),8.95(1H,d,J=7.35Hz)
LRMS−FAB;m/z:683(MH+)
IR(ATR)cm−1:1662,1510,1433,1360,1227,735,700
元素分析(C32H42N8O7S・0.25TFA・2.0H2Oとして)
計算値:C,52.23;H,6.24;N,14.99;S,4.29
実測値:C,52.26;H,6.06;N,15.17;S,4.37
実施例206:1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジルカルバメート
(A)N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリドピリミジン−8−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(1.67ml、21.8mmol)−塩化メチレン(50ml)混合溶液に氷冷下、アキザリルクロライド(1.86ml、21.8mmol)を加え、25分間撹拌した。この溶液にN8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(3.00g、8.71mmol)、塩化メチレン(20ml)を加え、室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、1N塩酸水溶液でpH3程度に液性を調整した。この溶液にクロロホルムで抽出し(10回)、合わせた有機層を減圧下濃縮した。
得られた残渣、2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]酢酸(3.25g、13.1mmol)をピペリジン(30ml)−ピリジン(200ml)混合溶液に溶解し、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取るし、酢酸エチルで洗浄した。残留するピペリジンを除去する目的で、この固体を1N塩酸水溶液に懸濁させ、撹拌した後、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.00g、41%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),3.71(3H,s),5.57(2H,s),6.86(1H,d,J=12.0Hz),6.92(1H,d,J=8.56Hz),7.22(1H,d,J=8.56Hz),7.70(1H,d,J=15.9Hz),7.93(1H,d,J=7.34Hz),7.95(1H,s),8.05(1H,d,J=15.7Hz),9.14(1H,d,J=7.09Hz)
(B)1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジルカルバメート
N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ハイドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(200mg、0.358mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)−アセトニトリル(10ml)混合溶媒に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(148μl、0.756mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(245μl、1.43mmol)を加え、20分間撹拌した。この溶液に4−ヒドロキシピペリジン(543mg、0.537mmol)を加え、80−90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、水で3回、飽和食塩水で1回、順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、さらに薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)にて精製して、粗生成物を橙色固体として得た。この固体を酢酸エチル(5.0ml)に溶解し、トリクロロエチルイソシアネート(130μl、1.10mmol)を加え、室温で85分間撹拌した。この溶液に10mlのクロロホルム/メタノール(10/1)混合溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(40ml)、水(20ml)、蟻酸ナトリウム(74.8mg、1.10mmol)を加え、室温で3時間半撹拌し、反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、さらに減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、標題化合物(157mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.81−2.04(4H,m),3.08−3.16(1H,m),3.44−3.59(3H,m),3.78−3.82(1H,m),4.63−4.77(1H,m),4.97−4.99(1H,m),5.51(2H,s),6.64(1H,s),6.87(1H,d,J=8.82Hz),7.15−7.18(1H,m),7.25−7.36(3H,m),7.55(1H,dd,J=1.84,7.47Hz),7.71(1H,d,J=15.4Hz),7.88(1H,d,J=15.7Hz),8.14(1H,s),9.01(1H,d,J=7.58Hz)
LRMS−ESI;m/z:685(MH+)
(C)1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジルカルバメート
1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジルカルバメート(157mg、0.229mmol)をトリフルオロ酢酸(30ml)に溶解し、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)にて精製し、標題化合物(21.6mg)を橙色固体として得た。
融点:270−273℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.70−1.72(2H,m),1.99(2H,brs),3.32−3.40(2H,m),3.86−3.89(2H,m),4.77(1H,brs),6.51(2H,brs),6.86(1H,s),7.47(1H,d,J=16.1Hz),7.63(1H,d,J=8.54Hz),7.82(1H,d,J=15.8Hz),8.23(1H,s),8.94(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z:565(MH+)
IR(ATR)cm−1:1716,1637,1601,1502,1442,1406,1333,1227,1065,754
元素分析(C25H28N10O4S・0.50TFAとして)
計算値:C,50.24;H,4.62;N,22.53;S,5.16
実測値:C,50.21;H,4.77;N,22.45;S,5.22
実施例207:(3R)−1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニルスルファメート
(A)スルファモイルクロライド
アルゴン雰囲気下、クロロスルフォニルイソシアネート(3.08ml、35.3mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に、1.5時間かけて、蟻酸(1.38ml、36.4mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液を少量ずつ加えた。反応液を一晩撹拌した後、1時間加熱還流し、さらに室温で24時間撹拌した。この反応溶液を1.18M塩化メチレン溶液として次の工程で使用した。
参考文献)TetrahedronVol.50,No.23,pp.6825−6838,1994
(B)N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ハイドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(1.00g、1.79mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(962mg、3.58mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.22ml、7.16mmol)を加え、40分間撹拌した。この溶液に(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(739mg、5.37mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.84ml、10.7mmol)を加え、80−90℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=1/1、クロロホルム/メタノール=100/1)にて精製し、標題化合物(793mg)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s)1.54−1.90(4H,m),3.53(1H,brs),3.64−3.67(2H,m),3.78−3.86(4H,m),4.08(1H,brs),5.52(2H,s),6.52(1H,s),6.87−6.92(2H,m),7.14−7.36(4H,m),7.46(1H,d,J=7.32Hz),7.81(1H,s),8.00(1H,brs),8.88(1H,d,J=7.57Hz)
(C)(3R)−1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルスルファメート
N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(793mg、1.24mmol)、トリエチルアミン(2.06ml、14.9mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下、スルファモイルクロライド(1.18mmol/ml塩化メチレン溶液)(6.30ml、5.33mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(75.7mg、0.620mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合溶液を加えたところ固体が析出し、これを濾取して標題化合物(404mg)を黄色粉末として得た。
融点:196−201℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),2.05(4H,brs),3.50−3.79(7H,m),4.85(1H,brs),5.53(2H,s),6.59(1H,s),6.91(2H,d,J=8.79Hz),7.37(2H,d,J=8.55Hz),7.45(1H,brs),7.73(1H,d,J=18.6Hz),7.91(1H,s),8.03(1H,d,J=14.9Hz),8.96(1H,s)
LRMS−ESI;m/z:721(MH+)
(D)(3R)−1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニルスルファメート
(3R)−1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルスルファメート(840mg、1.17mmol)をトリフルオロ酢酸(50ml)、アニソール(5.0ml)に溶解し、室温で一晩撹拌後、50℃で7時間半撹拌した。溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=20/1−9/1)にて精製、得られた固体をクロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層に溶解後、綿栓濾過し、標題化合物(454mg)を淡黄色粉末として得た。
融点:238℃(分解)
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.77(1H,brs),1.94−2.03(2H,m),2.14−2.15(1H,m),3.63−3.68(3H,m),4.11(1H,d,J=13.0Hz),4.73−4.77(1H,m),6.73(1H,s),7.56−7.62(2H,m),7.89(1H,d,J=16.1Hz),8.04(1H,s),8.97−8.99(1H,m)
LRMS−FAB;m/z:601(MH+)
IR(ATR)cm−1:2962,1606,1496,1442,1385,1333,1240,1176,1099,962,862,804,762,735,704,542
元素分析(C24H28N11O5S2・1.0H2Oとして)
計算値:C,46.59;H,4.89;N,22.64
実測値:C,46.70;H,5.11;N,22.24
実施例208:[2−({[(1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(A)1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート
N8−[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ハイドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(400mg、0.716mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)−アセトニトリル(25ml)混合溶液に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(384mg、1.43mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(489μl、2.86mmol)を加え、40分間撹拌した。この溶液に4−ヒドロキシピペリジン(108mg、1.07mmol)を加え、80−90℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、黄色固体を得た。
この固体をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、ピリジン(39.7μl、0.493mmol)を加え、80℃で撹拌しながら、2−クロロエチルイソシアネート(510μl、5.94mmol)を7回に分けて加えた。5日間撹拌後、溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、黄色固体を得た。
この固体をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(30mg)、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M)(20ml)を加え、60℃で3時間撹拌した。この溶液にさらにヨウ化ナトリウム(30mg)、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M)(20ml)を加え、5時間撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、標題化合物(184.2mg)を黄色固体として得た。
LRMS−ESI;m/z:756(MH+)
(B){2−[({[1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}(トリメチル)アンモニウム
1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(86.2mg、0.114mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル(328μl、5.28mmol)を加え、−5℃で一晩放置した。さらにヨウ化メチル(656μl、10.6mmol)を加え、−5℃で一晩放置した後、溶液を減圧下濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)にて精製し、標題化合物(69.3mg、79%)を橙色固体として得た。
LRMS−ESI;m/z:771(MH+)
(C)[2−({[(1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
{2−[({[1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}(トリメチル)アンモニウムをトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し60℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=8/3/0.5)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(44.8mg、78%)を橙色粉末として得た。
融点:210−215℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.86(2H,brs),2.06(2H,brs),3.19(9H,s),3.46−3.63(6H,m),3.88(2H,brs),4.90(1H,brs),6.74(1H,s),7.39(1H,d,J=15.6Hz),7.58(1H,d,J=7.08Hz),7.89−8.01(2H,m),8.98(1H,d,J=7.33Hz)
LRMS−ESI;m/z:650(MH+)
IR(ATR)cm−1:1676,1512,1425,1203,1176,1124,841,800,723,619,517
元素分析(C30H40N10O4S・0.50Et2O・3.25H2Oとして)
計算値:C,51.56;H,6.83;N,20.67
実測値:C,51.89;H,6.48;N,20.33
実施例209:(2−アミノ−2−オキソエチル)[{[(1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ]エチル]ジメチルアンモニウム
(A)(2−アミノ−2−オキソエチル)(2−{[({1−[3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−4−ピペリジル}オキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ジメチルアンモニウム
1−(8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(97.0mg、0.128mmol)、ヨードアセタミド(35.5mg、0.192mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=8/3/0.5)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(78.1mg、75%)を黄色固体として得た。
LRMS−ESI;m/z:813(MH+)
(B)(2−アミノ−2−オキソエチル)[{[(1−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ]エチル]ジメチルアンモニウム
(2−アミノ−2−オキソエチル)(2−{[({1−[3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−4−ピペリジル}オキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ジメチルアンモニウム(78.1mg、0.0960mmol)をトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、アニソール(5.0ml)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=8/3/0.5)にて精製し、標題化合物(78.1mg)を橙色固体として得た。
融点:213−217℃
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.88(2H,brs),2.08(2H,brs),3.30−3.34(8H,m),3.51(2H,brs),3.60(2H,brs),3.74(2H,brs),3.86(2H,brs),4.87(1H,brs),6.56(1H,s),7.43(1H,d,J=16.4Hz),7.87−7.94(2H,m),8.10(1H,s),8.92(1H,d,J=7.10Hz)
LRMS−FAB;m/z:693(MH+)
HRMS−FAB(C31H41O5N12S);m/z:
計算値:693.3044
実測値:693.3020
IR(ATR)cm−1:1693,1655,1633,1510,1425,1377,1236,1101,1026
実施例210:(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(500mg、1.06mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)−アセトニトリル(20ml)混合溶液に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(570mg、2.12mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(725μl、4.24mmol)を加え、50分間撹拌した。この溶液に4−ヒドロキシピペリジン(322mg、3.18mmol)を加え、80−90℃で90分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(725μl、4.24mmol)を加えて、さらに2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=3/1−1/1)にて精製し、標題化合物を黄色粉末として得た。
LRMS−ESI:554(MH+)
(B)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(80.0mg、0.144mmol)を塩酸/ジオキサン溶液(4N)(30ml)に溶解し、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/水=7/3/1の下層)にて精製し、標題化合物(26.3mg)を黄色粉末として得た。
融点:215−218℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.45−1.55(2H,m),1.86−1.89(2H,m),3.32−3.50(2H,m),3.76−3.77(1H,m),3.84−3.68(2H,m),4.80(1H,d,J=3.91Hz),6.84(1H,s),6.91(1H,d,J=15.4Hz),7.43(1H,d,J=15.6Hz),7.57−7.60(1H,m),8.16(1H,d,J=1.22Hz),8.88(1H,d,J=7.32Hz)
LRMS−FAB;m/z:498(MH+)
HRMS−FAB(C24H28O5S);m/z:
計算値:498.1811
実測値:498.1835
IR(ATR)cm−1:1666,1520,1441,1365,1292,1217,1196,1103,1068,739,688,476
元素分析(C24H27N5O5S・0.75H2Oとして)
計算値:C,56.40;H,5.62;N,13.70
実測値:C,56.86;H,5.48;N,13.23
実施例211:(E)−3−[2−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[2−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(150mg、0.271mmol)を酢酸エチルに懸濁させ、トリクロロアセチルイソシアネート(161μl、1.36mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応液にクロロホルム/メタノール(10/1)混合溶液(11ml)を加えて反応を停止した後、減圧下濃縮し、橙色非晶性固体を得た。この固体をテトラヒドロフラン(40ml)−水(20ml)混合溶媒に溶解し、蟻酸ナトリウム(92.5mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、標題化合物(145mg、90%)を黄色非晶性固体として得た。
LRMS−ESI;m/z:597(MH+)
(B)(E)−3−[2−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[2−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)カルボニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(145mg、0.243mmol)を塩酸/ジオキサン溶液(4N)(50ml)に溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/水=7/3/1の下層)にて精製し、標題化合物(60.6mg)を黄色粉末として得た。
融点:227−230℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.65−1.67(2H,m),1.98(2H,brs),3.34−3.43(2H,m),3.83−3.86(2H,m),4.77(1H,m),6.50(2H,brs),6.85(1H,s),6.92(1H,d,J=15.4Hz),7.44(1H,d,J=15.6Hz),7.61(1H,d,J=7.08Hz),8.19(1H,s),8.90(1H,d,J=7.81Hz)
LRMS−FAB;m/z:541(MH+)
IR(ATR)cm−1:1741,1664,1601,1562,1522,1442,1308,1221,1036,858,742,681,633元素分析(C25H28N6S・0.5H2Oとして)
計算値:C,54.63;H,5.32;N,15.29,S,5.83
実測値:C,54.71;H,5.26;N,15.14,S,5.88
実施例212:(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(500mg、1.06mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)−アセトニトリル(20ml)混合溶液に氷冷下、ジフェニルクロロホスフェイト(570mg、2.12mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(548mg、4.24mmol)を加え、50分間撹拌した。この溶液に4−ヒドロキシピペリジン(322mg、3.18mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(548mg、4.24mmol)を加え、80〜90℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、標題化合物(380mg)を黄色粉末を得た。
LRMS−ESI;m/z:554
(B)(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(148mg、0.267mmolの塩化メチレン(30ml)−テトラヒドロフラン(10ml)混合溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(261mg、1.60mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた黄色非晶性固体をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(81.1mg、0.801mmol)、2−アミノエタノール(32.6mg、0.534mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し標題化合物(130mg)を黄色非晶性固体として得た。
LRMS−ESI;m/z:641
(C)(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[4−({[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル)オキシ)ピペリジノ]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(130mg、0.203mmol)を塩酸−ジオキサン溶液(4N)(30ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)にて精製、得られた固体をメタノールで洗浄して標題化合物(48.6mg、41%)を黄色粉末として得た。
融点:231−234℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.65−1.67(2H,m),1.97(2H,brs),3.04(2H,dd,J=6.10,12.2Hz),3.32−3.44(6H,m),3.81(2H,brs),4.61(1H,t,J=5.49Hz),4.81(1H,brs),6.86(1H,s),6.92(1H,d,J=15.6Hz),7.06(1H,t,J=5.86Hz),7.44(1H,d,J=15.6Hz),7.61(1H,dd,J=1.83,7.45Hz),8.19(1H,s),8.90(1H,d,J=7.33Hz)
LRMS−ESI;m/z:585(MH+)
IR(ATR)cm−1:2962,1662,1520,1427,1311,1221,1138,1066,1014,860,733,471
元素分析(C27H32N6O7S・0.75H2Oとして)
計算値:C,54.22;H,5.64;N,14.05;S,5.36
実測値:C,54.35;H,5.42;N,13.99;S,5.34
実施例213:(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル
(E)−3−{8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(178mg、0.321mmol)、トリエチルアミン(260mg、2.57mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(19.7mg、0.161mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液に氷冷下、スルファモイルクロライドの塩化メチレン溶液(1.18mmol/ml)(1.08ml)を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液を水で洗浄後、水層をクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)にて精製し、標題化合物(161mg、79%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.45(9H,s),1.63(2H,brs),2.00(2H,brs),3.49(2H,brs),2.72−3.75(2H,m),4.81(1H,brs),6.54(1H,s),7.00−7.04(1H,m),7.36(1H,brs),7.54(1H,d,J=7.57Hz),7.90(1H,d,J=1.22Hz),9.02(1H,d,J=7.33Hz)
LRMS−ESI;m/z:633(MH+)
(B)(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[2−{(3R)−3−[(アミノスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−8−({[4−(t−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドt−ブチルエステル(733mg、1.16mmol)を塩酸−ジオキサン溶液(4N)(100ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9/1、クロロホルム/メタノール/水=8/3/0.5)にて精製した。得られた黄色固体をジエチルエーテル、n−ヘキサン、メタノールの混合溶媒で洗浄し、標題化合物(369mg、55%)を黄色粉末として得た。
融点:222℃(分解)
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.76−1.77(1H,m),1.95−2.03(2H,m),2.13−2.17(1H,m),3.61(2H,t,J=5.27Hz)3.65−3.70(1H,m),4.04−4.08(1H,m),4.71−4.79(1H,m),6.74(1H,s),7.07(1H,d,J=15.7Hz),7.59−7.63(2H,m),8.02−8.08(1H,m),8.95−8.97(1H,m)
IR(ATR)cm−1:3332,3103,2960,1668,1512,1441,1365,1271,1173,1099,930,901,864,829,741,687,552
LRMS−FAB;m/z:577(MH+)
元素分析(C24H28N6O7S2・1.75H2Oとして)
計算値:C,47.40;H,5.22;N,13.82
実測値:C,47.21;H,5.04;N,13.47
実施例231:(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド5mlにオキシ塩化リン54μl(0.58mmol,2eq)にて氷冷下を滴下した後室温にて20分間攪拌した。これにN8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド100mg(0.29mmol)を0℃にて加え、室温にて30分間攪拌した。その後80℃にて20分間攪拌し、反応終了後、室温に戻した反応溶液に水、および飽和重曹水を加え(pH5−6)、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の表題化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.31(9H,s),6.63(1H,s),8.03(2H,m),9.16(1H,brd),10.16(1H,brd).
EI−MS;m/s:373(M++1).
(B)tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド108mg(0.29mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン165mg(0.44mmol)を室温にて加え、2時間同温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた油状の物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:6:1の下層)にて精製し、黄色物質である表題化合物を63mg(2工程46%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.53(9H,s),6.63(1H,s),7.05(1H,d,J=15.87Hz),8.00(1H,d,J=15.87Hz),8.01(1H,d,J=7.08Hz),8.06(1H,s),9.18(1H,d,J=7.08Hz).
EI−MS;m/s:471(M++1).
(C)tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート63mg(0.13mmol)にジメチルホルムアミド、アセトニトリル各1ml加え、−10℃に氷冷した後にジフェニルホスホン酸クロライド56μl(0.26mmol,2eq),ジイソプロピルエチルアミン93μl(0.52mmol,4eq)を滴下した。同温にて10分間攪拌した後に3,4−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩31mg(0.20mmol,1.5eq),ジイソプロピルエチルアミン50μl(0.26mmol2eq)を加え、15分間攪拌した後に室温にし、さらに20分間攪拌した。その後90℃に昇温し、1.5時間攪拌後、3,4−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩20mg,ジイソプロピルエチルアミン25μlを追加し、さらに40分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の物質は薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、黄色の表題化合物を35mg(45%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.52(9H,s),1.69(1H,m),1.88(1H,m),3.22(1H,m),3.45(3H,m),3.82(1H,m),3.90(1H,m),6.58(1H,s),7.06(1H,d,J=15.87Hz),7.43(1H,d,J=15.87Hz),7.53(1H,dd,J=7.32,1.47Hz),8.03(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:570(M++1).
(D)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート35mg(0.06mmol)に4N塩酸−ジオキサン溶液3mlを室温にて加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮、得られた油状の物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、4回展開)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を18mg(2工程26%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.87(1H,m),1.99(1H,m),3.60(1H,m),3.77(3H,m),3.88(1H,m),3.96(1H,m),6.64(1H,s),7.05(1H,d,J=15.68Hz),7.56(1H,d,J=7.35Hz),7.62(1H,d,J=15.68Hz),8.06(1H,s),8.95(1H,d,J=7.35Hz).
融点:182−189℃
ES−MS;m/s:514(M++1).
実施例232:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
ジメチルアミド15mlにオキシ塩化リン97μl(1.04mmol,1.2eq)を氷冷下滴下し、室温にて30分間攪拌した。再び反応溶液を氷冷した後N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド300mg(0.87mmol)を加え、80〜90℃にて45分間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、さらに溶媒を減圧濃縮することで、黄色の油状物質である粗生成物を360mg得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.31(9H,s),6.63(1H,s),8.03(2H,m),9.16(1H,brd),10.16(1H,brd).
EI−MS;m/s:373(M++1).
(B)tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−ホルミル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド324mg(0.87mmol)を、テトラヒドロフラン20ml、ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、これに(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを490mg(1.31mmol,1.5eq)加え室温にて3時間攪拌した。その後、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランをさらに250mg加え、1時間後さらに300mgの(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを追加した。10時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→20:1)にて精製することで表題化合物をトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物として368mg得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.53(9H,s),6.63(1H,s),7.05(1H,d,J=15.87Hz),8.00(1H,d,J=15.87Hz),8.01(1H,d,J=7.08Hz),8.06(1H,s),9.18(1H,d,J=7.08Hz).
EI−MS;m/s:471(M++1).
(C)tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート367mg(0.78mmol)をジメチルホルムアミド、アセトニトリル(各8ml)に溶解し、−10℃に氷冷した後にホスホン酸クロライド0.3ml(1.56mmol,2eq)、ジイソプロピルアミン0.5ml(3.12mmol,4eq)を滴下した。同温度にて10分間攪拌後、3,4−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩180mg、ジイソプロピルアミン0.25mlを加え、室温にて5分攪拌、続いて90℃にて1時間攪拌した。その後再び3,4−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩80mg、ジイソプロピルアミン0.25mlを追加し、さらに1時間90℃にて攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加えクロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥した後溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→20:1)にて精製し、表題化合物を、不純物を含んだ状態で190mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.52(9H,s),1.69(1H,m),1.88(1H,m),3.45(2H,m),3.82(1H,m),3.90(1H,m),4.11(1H,s),4.18(1H,d,J=13.92Hz),6.58(1H,s),7.06(1H,d,J=15.87Hz),7.43(1H,d,J=15.87Hz),7.53(1H,dd,J=7.32,1.47Hz),8.03(1H,s),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:570(M++1).
(D)tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
酢酸エチル5mlに溶解したtert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3,4−ジヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート213mg(0.37mmol)に氷冷下トリクロロアセチルイソシアネート230μl(1.85mmol,5eq)を加え、同温にて30分間攪拌した。その後さらにイソシアネートを0.5ml追加し、30分後さらに0.5ml追加した。30分間攪拌後溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質に、メタノール5ml、水1ml、ギ酸ナトリウム330mgを加え、室温にて攪拌した。40分後ギ酸ナトリウムを500mg追加し、20分後500mgのギ酸ナトリウムをさらに追加した。30分後ギ酸ナトリウム500mg、水1ml、メタノール0.5ml追加し、30分間攪拌後反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を77mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.48(9H,s),1.94(1H,m),2.16(1H,m),3.40(1H,m),3.61(1H,m),3.83(1H,m),4.01(1H,m),5.09(2H,s),6.62(1H,s),7.11(1H,d,J=15.87Hz),7.57(1H,m),7.58(1H,d,J=15.87Hz),8.21(1H,s),9.00(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:656(M++1).
(E)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート76.9mg(0.1173mmol)に4N塩酸−ジオキサン溶液6mlを室温にて加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮、得られた油状物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、黄色結晶である表題化合物を30mg(6工程6%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.97(1H,m),2.12(1H,m),3.55(1H,m),3.71(1H,d,J=13.92Hz),3.89(1H,m),4.21(1H,m),5.05(2H,s),6.65(1H,s),7.06(1H,d,J=15.63Hz),7.61(1H,m),7.62(1H,d,J=15.63Hz),8.10(1H,s),8.96(1H,d,J=7.32Hz).
融点:193−199℃(分解)
FAB−MS;m/s:600(M++1).
実施例233:(3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニルカルバメート
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド100mg(0.18mmol)をジメチルホルムアミド2ml,アセトニトリル2mlに溶解し、−10℃に氷冷した。これに、ジフェニルホスホン酸クロライド74μl(0.36mmol,2eq),ジイソプロピルアミン125μl(0.72mmol,4eq),を滴下し、同温にて20分間攪拌した。その後、(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩40mg(0.2685mmol,1.5eq),ジイソプロピルアミン63μl(0.36mmol,2eq),を同温で加え、室温、さらに80℃に昇温し、1時間後、ピペリジン45mg,ジイソプロピルアミン70μl追加した。さらに1時間攪拌後反応溶液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1)にて精製し、黄色の油状物質である表題化合物をジメチルホルムアミドが含まれた状態で143mg(〜quant.)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.48(2H,m),1.84(2H,m),3.32(1H,m),3.54(2H,m),3.64(1H,m),3.78(3H,s),4.07(1H,s),5.51(2H,s),6.54(1H,s),6.88(2H,d,J=8.82Hz),7.34(2H,d,J=8.82Hz),7.47(1H,dd,J=7.59,1.71Hz),8.00(1H,s),8.03(2H,s),8.91(1H,d,J=7.59Hz).
ES−MS;m/s:642(M++1)
(B)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルカルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド143mg(0.22mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、0℃に氷冷した後、トリクロロイソシアネート45μl(0.36mmol,1.6eq)を加え、同音にて20分間攪拌、その後さらにトリクロロイソシアネート45μlを追加し、さらに15分間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質にメタノール4ml,水0.6ml,ギ酸ナトリウム145mgを室温にて加え、同音で30分間攪拌した。その後、ギ酸ナトリウム170mgを追加し、さらに30分後ギ酸ナトリウム170mg,水0.5ml,メタノール1mlを追加し10時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行った後に溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、不純物を含む黄色の表題化合物を144mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.49(1H,m),1.84(3H,m),3.42(2H,m),3.78(3H,s),3.86(1H,d,J=14.40Hz),3.96(1H,d,J=10.99Hz),4.90(1H,s),5.53(2H,s),6.62(1H,s),6.89(2H,d、J=8.79Hz),7.34(2H,d,J=8.79Hz),7.59(1H,d,J=7.32Hz),7.98(2H,s),8.12(1H,s),8.99(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:685(M++1)
(C)(3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニルカルバメート
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルカルバメート144mg(0.21mmol)にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた油状の物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、黄色結晶である表題化合物を39mg(3工程39%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.71(1H,m),1.97(3H,m),3.60(1H,m),3.76(2H,m),3.89(1H,m),4.87(1H,s),6.64(1H,s),7.62(1H,d,J=7.31Hz),7.68(1H,d,J=15.60Hz),7.86(1H,d,J=15.60Hz),8.12(1H,s),8.98(1H,d,J=7.31Hz).
ES−MS;m/s:565(M++1)
融点:206−217.8℃
FAB−MS;m/s:565(MH+)
実施例234:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)tert−ブチル3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート
tert−ブチル3,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート200mg(0.92mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、0℃に氷冷した。これにトリクロロイソシアネート0.2ml(1.94mmol,2eq)を滴下し、同温にて30分間攪拌した。その後、トリクロロイソシアネート0.2mlを追加し、40分後さらに0.25mlのトリクロロイソシアネートを追加した。30分間攪拌後反応溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質にメタノール9ml,水1.8ml,ギ酸ナトリウム750mgを室温にて加え、同温にて1時間攪拌した。その後、ギ酸ナトリウムを750mg追加し、さらに1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行い、溶媒を減濃縮した。得られた油状の物質シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1→20:1)にて精製し、表題化合物を277.7mg(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.46(9H,s),1.78(1H,m),1.93(1H,m),3.09(1H,m),3.28(1H,m),3.89(1H,m),4.07(1H,m),4.85(2H,m).
EI−MS;m/s:304(M++1)
(B)3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン
tert−ブチル3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート278mg(0.92mmol)に4N塩酸−ジオキサン溶液25mlを室温にて加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮することで白色結晶である表題化合物を248mg(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:2.07(1H,m),2.21(1H,m),3.17(1H,m),3.36(3H,m),4.98(1H,m),5.18(1H,m)、
EI−MS;m/s:204(M++1)
(C)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−3−(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド150mg(0.27mmol)をアセトニトリル3ml,ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、−10℃に氷冷した。これにジフェニルホスホン酸クロライド111μl(0.54mmol,2eq)を加え、続いてジイソプロピルアミン185μl(1.08mmol,4eq)を加えた。同温にて10分間攪拌後ジフェニルホスホン酸クロライド60μl、ジイソプロピルアミン90μlを追加し、さらに10分間攪拌した。その後、3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン塩酸塩95mg(0.41mmol,1.5eq)、ジイソプロピルアミン95μl(0.54mmol,2eq)を加え、80℃に昇温し、40分間攪拌した。これに、3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン塩酸塩60mg、ジイソプロピルアミン40μlを追加し、30分後さらに3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン塩酸塩70mg、ジイソプロピルアミン80μlを追加した。1時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行い、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の化合物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を67mg(34%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.93(1H,m),2.10(1H,m),3.52(1H,m),3,65(1H,m),3.80(3H,s),3.97(1H,m),4.19(1H,m),5.05(2H,m),5.56(2H,s),6.62(1H,s),6.91(2H,d,J=8.78Hz),7.36(2H,d,J=8.78Hz),7.62(1H,d,J=7.56Hz),7.73(1H,d,J=15.36Hz),7.90(1H,d,J=15.36Hz),8.11(1H,s),9.01(1H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:744(M++1)
(D)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−3−(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド67mg(0.09mmol)にトリフルオロ酢酸10mlを室温にて加え、同温にて15時間攪拌した。その後、反応溶液の溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、橙色の結晶である表題化合物を30mg(53%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.95(1H,m),2.15(1H,m),3.57(1H,m),3.72(1H,m),4.02(1H,m),4.25(1H,m),5.02(2H,m),6.75(1H,s),7.52(2H,d,J=16.36Hz),7.59(1H,d,J=7.32Hz),7.89(1H,d,J=16.36Hz),7.08(1H,s),8.98(1H,d,J=7.32Hz).
融点:184−214℃(分解)
EI−MS;m/s:624(M++1)
FAB−MS;m/s:624(MH+)
実施例235:(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−{8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−(8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート50mg(0.11mmol)をアセトニトリル1ml,ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、−10℃に氷冷した後にジフェニルホスホン酸クロライド46μl(0.22mmol,2eq),ジイソプロピルアミン80μl(0.44mmol,4eq)加え、同温にて10分間攪拌した。その後、ジフェニルホスホン酸クロライド40μl,ジイソプロピルアミン60μlを追加し、さらに10分間攪拌した。これに3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン塩酸塩40mg(0.17mmol,1.5eq),ジイソプロピルアミン40μlを加え、90℃に昇温した。30分間攪拌後3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジン塩酸塩100mg,ジイソプロピルアミン100μlを追加し、さらに30分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加え、クロロホルム抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行い、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の化合物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、黄色の表題化合物を23mg(32%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.95−2.39(8H,m),3.45−3.70(4H,m),3.86(1H,m),5.03(1H,m),5.09(1H,m),6.63(1H,s),7.08(1H,d,J=15.63Hz),7.51(1H,d,J=15.63Hz),7.56(1H,d,J=7.56Hz),8.08(1H,s),8.98(1H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:654(M++1)
(B)(E)−3−[8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−{8−{[(4−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}−2−{3,4−ジ[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート23mg(0.04mmol)に4N塩酸−ジオキサン溶液3mlを加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮、得られた油状の化合物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を11mg(52%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.94−2.37(8H,m),3.40−3.60(4H,m),3.86(1H,m),5.08(2H,m),6.63(1H,s),7.10(1H,m),7.63(2H,m),8.12(1H,s),8.98(1H,m).
融点:202−210(分解)
EI−MS;m/s:598(M++1)
FAB−MS;m/s:598(MH+)
実施例236:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(A)tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート237mg(0.43mmol)にジクロロメタン4ml、ピリジン50μl加えた後、2−クロロエチルイソシアネート73μl(0.86mmol)加え40分間室温にて攪拌、その後60℃にて1時間加熱還流した。2−クロロエチルイソシアネート73μl(0.86mmol)を追加し、さらに24時間加熱還流した後、反応液を室温に戻し、水を加え反応を終了した。クロロホルムにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=3:1)にて精製、目的化合物を287mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.52(9H,s),1.74−1.92(6H,m),3.20−3.69(6H,m),4.87(1H,s),6.61(1H,s),7.15(1H,d,J=14.67Hz),7.48(1H,d,J=7.34Hz),7.55(1H,d,J=14.67Hz),7.95(1H,s),8.99(1H,d,J=7.34Hz).
EI−MS;m/s:660(M++1)
(B)tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート196mg(0.30mmol)にジメチルホルムアミド2mlを加え、続いてジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.0M)0.75ml(1.50mmol,5eq.)を加え、80℃にて加熱した。その後反応が終了するまで随時ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、合計9.25ml用い、30時間反応した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、本題化合物を55mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.52(9H,s),1.65(1H,m),1.94(3H,m),2.22(6H,s),2.34(1H,m),2.47(1H,m),3.20(1H,m),3.31(1H,m),3.49(1H,m),3.70(2H,m),3.85(1H,d,J=12.72Hz),4.96(1H,s),6.61(1H,s),7.10(1H,d,J=15.41Hz),7.45(1H,d,J=7.34Hz),7.55(1H,d,J=15.41Hz),7.94(1H,s),8.98(1H,d,J=7.34Hz).
EI−MS;m/s:668(M++1).
(C)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート55mg(0.08mmol)4規定塩酸−ジオキサン3mlを室温にて加え、1.5時間同温にて攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた油状の粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1の下層)により精製し表題化合物を21mg(3工程8%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.71(2H,m),1.95(1H,d,J=12.74Hz),2.11(1H,d、J=12.74Hz),2.57(6H,s),2.66(1H,m),2.88(1H,m),2.98(1H,t,J=11.27Hz),3.10(1H,d,J=13.72Hz),3.21(1H,m),3.70(1H,m),3.84(1H,d,J=13.72Hz),4.13(1H,d,J=11.27Hz),4.98(1H,s),6.19(1H,d,J=6.12Hz),6.62(1H,s),6.95(1H,d,J=15.43Hz),7.46(1H,dd,J=7.35,1.96Hz),7.80(1H,d,J=15.43Hz),7.87(1H,s),9.03(1H,d,J=7.35Hz).
EI−MS;m/s:612(M++1).
(D)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド21mg(0.03mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド4ml、よう化メチル43μl(0.68mmol,20eq)加え、冷蔵庫にて20時間放置した。その後、さらによう化メチルを50μl(0.79mmol,23eq)加え、24時間冷蔵庫に放置した。反応が終了した事を確認した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=30:700.1%ギ酸溶液、流速10cc/min)にて精製し、表題化合物を17mg(79%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.67(1H,brd),2.01(3H,brd),3.19(9H,s),3.41−3.71(6H,m),3.92(1H,m),4.04(1H,m),4.85(1H,brd),6.75(1H,s),7.08(1H,brd),7.62(2H,m),8.00(1H,s),8.95(1H,d,J=7.34Hz).ES−MS;m/s:626(M+).
実施例237:[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム
(A)tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート682mg(1.23mmol)にテトラヒドロフラン20ml、ピリジン155μl加えた後、3−クロロプロピルイソシアネート265μl(2.46mmol)加え80℃にて3時間加熱還流した。その後、反応が終了するまで3−クロロプロピルイソシアネートを追加し、合計2.1ml(17.2mmol,14eq)用いて3日間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え反応を終了した。クロロホルムにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製、目的化合物を522.5mg(63%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),1.69−2.04(6H,m),3.19−3.94(8H,m),4.86(1H,s),5.80(1H,brd),6.59(1H,s),7.11(1H,d,J=15.36Hz),7.50(1H,d,J=7.31Hz),7.68(1H,d,J=15.36Hz),7.97(1H,s),8.98(1H,d,J=7.31Hz).
ES−MS;m/s:675(M++1).
(B)tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート258mg(0.4mmol)にジメチルホルムアミド4mlを加え、続いてジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.0M)0.75ml(1.50mmol,5eq.)を加え、80℃にて加熱した。その後反応が終了するまで随時ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、合計17ml(34mmol,85eq)用い、48時間反応した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、本題化合物を46mg(18%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),1.72(3H,brd),1.92(3H,brd),2.26(6H,s),2.41(2H,m),3.26(2H,m),3.49(1H,m),3.73(2H,m),3.85(1H,m),4.90(1H,s),5.84(1H,brd),6.60(1H,s),7.11(1H,d,J=15.36Hz),7.47(1H,d,J=7.56Hz),7.57(1H,d,J=15.36Hz),7.96(1H,s),8.98(1H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:682(M++1).
(C)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート46mg(0.07mmol)4規定塩酸−ジオキサン5mlを室温にて加え、1.5時間同温にて攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた油状の粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1の下層→クロロホルム:メタノール=10:1,4回展開)により精製し本題化合物を20mg(49%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.73(2H,brd),1.90(3H,m),2.15(1H,m),2.70(6H,s),3.31−3.44(6H,m),3.81(1H,d,J=14.65Hz),3.99(1H,m),4.89(1H,s),6.62(1H,s),7.23(1H,d,J=15.38Hz),7.56(1H,d,J=6.84Hz),7.82(1H,d,J=15.38Hz),8.06(1H,s),9.03(1H,d,J=6.84Hz).
EI−MS;m/s:626(M++1).
(D)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム
(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド20mg(0.03mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド2.5ml、よう化メチル100μl(1.2mmol,40eq)加え、冷蔵庫にて64時間放置した。反応が終了した事を確認した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=30:70,0.1%ギ酸溶液、流速9cc/min)にて精製し、本題化合物を17mg(83%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69(1H,brd),1.93(5H,m),3.15(9H,s),3.16(2H,m),3.31(1H,brd),3.44(1H,brd),3.71(2H,m),3.93(2H,m),4.86(1H,brd),6.75(1H,s),7.03(1H,brd),7.59(2H,brd),7.99(1H,brd),8.94(1H,s).
ES−MS;m/s:640(M+).
実施例238:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{(3R)−3−[({[2−(1−ピリジニウミル)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッドtert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエートの粗化合物620mg(0.94mmol)に4規定塩酸−ジオキサン30mlを室温にて加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→70:1→50:1→20:1)、さらにHPLC精製する事で表題化合物を57mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.80−2.04(4H,m),3.43(2H,m),3.51(2H,m),3.70(3H,m),4.03(1H,brd),4.90(1H,brd),5.29(1H,brd),6.65(1H,s),7.28(1H,d,J=17.31Hz),7.76(2H,m),8.25(1H,s),d),9.07(1H,d,J=7.31Hz).
EI−MS;m/s:603(M+).
(B)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−2−{(3R)−3−[({[2−(1−ピリジニウミル)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノイックアシッド57mg(0.10mmol)にピリジン3mlを加え、100℃にて17時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をHPLC精製することで表題化合物を25mg(41%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69(1H,m),1.80(1H,m),1.90(2H,m),3.46(1H,m),3.65(5H,m),4.66(3H,m),6.75(1H,s),7.03(1H,d,J=15.38Hz),7.61(2H,m),7.96(1H,s),8.11(2H,m),8.37(1H,brd),8.61(1H,t,J=7.81Hz),8.95(3H,m).
ES−MS;m/s:646(M+).
実施例239:1−[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド400mg(0.72mmol)を実施例3−(A)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を500mg(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.66(2H,m),1.93(2H,m),3.49(1H,m),3.64(1H,m),3.79(3H,m),3.90(1H,m),4.03(1H,m),4.59(1H,brd),5.59(2H,s),6.64(1H,s),6.93(2H,d,J=8.53Hz),7.37(2H,d,J=8.53Hz),7.62(1H,brd),7.70(1H,d,J=15.60Hz),7.87(1H,d,J=15.60Hz),8.08(1H,brd),9.02(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:642(M++1).
(B)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド500mg(0.8mmol)をテトラヒドロフラン8ml、ピリジン100μl(1.3mmol,1.6eq)加えた後、2−クロロエチルイソシアネート150μl(1.6mmol,2eq)加え2時間80℃にて攪拌、その後、2−クロロエチルイソシアネート550μl(5.9mmol,7.3eq)を追加し、さらに4時間80℃にて攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え反応を終了し、クロロホルムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1)にて精製、目的化合物を、不純物を含め570mg得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.73(1H,m),1.93(3H,m),3.35(3H,m),3.50(2H,m),3.62(3H,m),3.80(3H,s),4.85(1H,brd),5.59(2H,s),6.63(1H,s),6.93(2H,d,J=8.78Hz),7.37(2H,d,J=8.78Hz),7.63(1H,m),7.91(2H,q,J=15.38Hz),8.12(1H,brd),9.02(2H,d,J=7.57Hz).
EI−MS;m/s:747(M+).
(C)1−{2−[({[(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}ピリジニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート137mg(0.18mmol)にピリジン8mlを加え、100℃にて16.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、表題化合物を122mg(84%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.67(1H,m),1.84(3H,m),3.37−3.80(6H,m),3.75(3H,s),4.64(1H,brd),4.73(2H,m),5.57(2H,d,J=6.12Hz),6.70(1H,s),6.91(2H,d,J=8.82Hz),7.32(2H,d,J=8.82Hz),7.59(1H,m),7.78(2H,m),7.93(1H,brd),8.07(2H,t,J=7.10Hz),8.53(1H,t,J=7.10Hz),8.94(3H,m).
EI−MS;m/s:790(M+).
(D)1−[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム
1−{2−[({[(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}ピリジニウム122mg(0.15mmol)にトリフルオロ酢酸8mlを室温にて加え、同温で3.5時間攪拌した。反応が進行しないため60℃に昇温し、さらに2.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を74mg(72%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,m),1.83(2H,m),1.97(1H,m),3.37−3.50(2H,m),3.71(4H,m),4.69(3H,m),6.75(1H,s),7.56(1H,d,J=15.41Hz),7.61(1H,d,J=7.35Hz),8.00(4H,m),8.48(1H,t,J=7.84Hz),8.83(2H,d,J=5.63Hz),9.01(1H,d,J=7.35Hz).
ES−MS;m/s:670(M+).
実施例240:(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム
(A)tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−[(3R)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート198mg(0.29mmol)にジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.0M)5ml(10mmol,34eq.)を加え、65℃にて加熱した。その後反応が終了するまで随時ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、合計15ml(30mmol,103eq)用い、30時間反応した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮、得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)により精製し、表題化合物を32mg(16%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.52(9H,s),1.72(3H,brd),1.92(3H,m),2.25(6H,s),2.41(2H,m),3.26(2H,m),3.49(1H,m),3.67(2H,m),3.83(1H,m),4.90(1H,s),5.84(1H,brd),6.60(1H,s),7.10(1H,d,J=15.36Hz),7.47(1H,d,J=7.56Hz),7.57(1H,d,J=15.36Hz),7.96(1H,s),8.98(1H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:682(M++1).
(B)(2−アミノ−2−オキソエチル)(3−{[({(3R)−1−[3−[(E)−3−(tert−ブトキシ)−3−オキソ−1−プロペニル]−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)ジメチルアンモニウム
tert−ブチル(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノエート32mg(0.05mmol)にヨードアセトアミド15mg(0.09mmol,1.8eq)、N,N−ジメチルホルムアミド4mlを加え、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=6:4:1)にて精製し、本題化合物を48mg(〜quant)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.54(9H,s),1.73(1H,brd),2.01(5H,m),3.19(2H,m),3.62(2H,m),3.69(6H,s),3.82(2H,m),4.14(2H,m),4.60(2H,m),4.83(1H,s),6.66(1H,d,J=14.67Hz),6.97(1H,d,J=15.16Hz),7.53(1H,d,J=15.16Hz),7.62(1H,s),8.06(1H,s),8.94(1H,s).
EI−MS;m/s:739(M+).
(C)(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−カルボキシ−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム
(2−アミノ−2−オキソエチル)(3−{[({(3R)−1−[3−[(E)−3−(tert−ブトキシ)−3−オキソ−1−プロペニル]−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)ジメチルアンモニウム48mg(0.06mmol)を及び4N塩酸−ジオキサン6mlを用いて実施例238(A)と同様の方法にて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を18.5mg(49%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.78(2H,m),2.03(4H,m),3.15(1H,m),3.25(1H,m),3.35(6H,s),3.39(2H,m),3.68(2H,m),3.86(1H,m),3.95(1H,m),4.32(2H,m),4.85(1H,s),6.64(1H,s),7.18(1H,d,J=15.11Hz),7.61(1H,d,J=7.56Hz),7.69(1H,d,J=15.11Hz),8.08(1H,s),8.98(1H,d,J=7.56Hz).
ES−MS;m/s:683(M+).
実施例241:(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド7.1g(12.7mmol)をジメチルホルムアミド50ml,アセトニトリル200mlに解し、0℃に氷冷した。これに、ジフェニルホスホン酸クロライド5.3ml(25.4mmol,2eq),ジイソプロピルアミン8.8ml(50.8mmol,4eq),を滴下し、同温にて15分間攪拌した。その後、ジフェニルホスホン酸クロライド1.3ml(6.4mmol,0.5eq),ジイソプロピルアミン2.5ml(12.7mmol,1eq),を追加し、さらに10分間0℃にて攪拌した。反応溶液を80℃に昇温、(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩2.6g(19mmol,1.5eq),ジイソプロピルアミン4.4ml(25.4mmol,2eq),を加え、30分後、(R)−(+)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩3.3g(25.4mmol,2eq),ジイソプロピルアミン9ml(50.8mmol,4eq)追加した。さらに40分間攪拌後反応溶液を室温に戻し、1N塩酸を加え、クロロホルムにて抽出、有機層を飽和重曹水にて中和し、集めた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=3:1→1:1→クロロホルム:メタノール=50:1→30:1→10:1)にて精製し、黄色の油状物質である表題化合物をジメチルホルムアミドが含まれた状態で5.92g(73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.52(1H,m),1.87(3H,m),3.50−3.83(4H,m),3.77(3H,s),4.07(1H,s),5.50(2H,s),6.49(1H,s),6.89(2H,d,J=8.53Hz),7.30(2H,d,J=8.53Hz),7.44(1H,d,J=5.83Hz),7.78(2H,s),8.05(1H,s),8.83(1H,s).
EI−MS;m/s:642(M++1)
(B)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド6g(9.4mmol),テトラヒドロフラン70ml、ピリジン0.75ml(9.4mmol,1eq),2−クロロエチルイソシアネート19ml(179mmol,19eq)を用いて実施例239(B)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製、表題化合物を不純物を含め7.97g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.73(1H,brd),1.93(3H,m),3.35(2H,m),3.50(2H,m),3.62(2H,m),3.80(3H,s),3.81(2H,m),4.85(1H,s),5.59(2H,s),6.63(1H,brd),6.92(2H,d,J=8.55Hz),7.37(2H,d,J=8.55Hz),7.63(1H,brd),7.91(2H,dd,J=17.59、15.38Hz),8.12(1H,brd),9.02(1H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:748(M++1).
(C)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル1)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート7.97g(10.7mmol)にN,N−ジメチルアミン50%水溶液30ml(0.53mol,50eq),エタノール20mlを加え80℃にて5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→70:1→50:1→30:1→10:1)により精製し、表題化合物を3.6g(4工程37%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.68(1H,brd),1.96(3H,m),2.20(6H,s),2.50(2H,s),3.33(3H,m),3.62(1H,m),3.72(2H,s),3.77(3H,s),4.85(1H,s),5.49(2H,s),6.11(1H,brd),6.55(1H,s),6.88(2H,d,J=8.55Hz),7.35(2H,d,J=8.55Hz),7.46(1H,d,J=7.32Hz),7.84(3H,m),8.90(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:756(M++1).
(D)(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート3.6g(4.8mmol)にヨードアセトアミド1g(5.3mmol,1.1eq),ジメチルホルムアミド30mlを加え、室温にて17.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.74−2.17(4H,m),3.20(1H,m),3.35(1H,m),3.42(3H,s),3.46(3H,s),3.67(3H,s),3.69−4.04(6H,m),4.61(2H,s),4.82(1H,s),5.54(2H,s),6.62(1H,s),6.91(2H,d,J=8.82Hz),7.36(2H,d,J=8.82Hz),7.55(1H,d,J=7.35Hz),7.97(3H,m),9.00(1H,d,J=7.35Hz).
EI−MS;m/s:813(M+).
(E)(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム4.48g(4.8mmol)にアニソール5ml、トリフルオロ酢酸160mlを加え、60℃にて3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮した後、粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することでアニソールを大部分取り除いた。得られた固体は液体クロマトグラフィー(メタノール:0.1%酢酸水溶液=60:40、流速;25cc/min)にて精製し、表題化合物を825mg(25%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.71(1H,m),1.98(3H,m),3.32(6H,s),3.63(6H,m),3.89(2H,m),4.17(2H,m),4.80(1H,m),6.73(1H,s),7.52(1H,d,J=16.14Hz),7.57(1H,d,J=7.34Hz),7.94(1H,d,J=16.14Hz),8.00(1H,s),8.96(1H,d,J=7.34Hz).
FAB−MS;m/s:693(M+).
実施例242:(E)−3−[2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}−2−プロペノエート695mg(1.5mmol)を実施例231(C)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→60:1)にて精製し、表題化合物を、不純物を含んだ状態で709mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.38(9H,s),1.72(2H,m),1.82(2H,m),2.91(2H,m),3.53(2H,m),3.60(1H,m),6.57(1H,s),7.94(1H,s),8.90(1H,m).
EI−MS;m/s:554(M++1).
(B)tert−ブチル(E)−3−[2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート
tert−ブチル(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−ヒドロキシピペリジノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート709mg(1.28mmol)を実施例232(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、表題化合物を、不純物を含んだ状態で670mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.51(9H,s),1.48(1H,m),1.75(3H,m),3.24(3H,m),3.42(1H,m),4.51(1H,brd),6.60(1H,s),7.11(1H,d,J=13.16Hz),7.45(1H,dd,J=7.56,4.84Hz),7.53(1H,d,J=13.16Hz),8.07(1H,s),8.95(1H,d,J=7.56Hz).
(C)(E)−3−[2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
tert−ブチル(E)−3−[2−{3−[(アミノカルボニル)オキシ]ピペリジノ}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート670mg(1.12mmol)を実施例232(E)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1→10:1→クロロホルム:メタノール:水=6:4:1)にて精製し、表題化合物を40mg(3工程5%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,m),1.85(1H,m)、2.00(2H,m),3.56(1H,m),3.71(1H,m),3.84(2H,m),4.86(1H,m),6.74(1H,s),7.00(1H,d,J=15.63Hz),7.56(1H,dd,J=7.32,1.71Hz),7.61(1H,d,J=15.63Hz),8.01(1H,s),8.92(1H,d,J=7.32Hz).
ES−MS;m/s:541(M++1).
実施例243:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[4−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ピペリジノ]−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセタミド
1−ベンジル−4−ピペリジナミン3g(16mmol)にジクロロメタン30ml、ジメチルアミノアセチックアシッド1.95g(19mmol),1−ハイドロキシベンゾトリアゾール2.6g(19.2mmol、1.2eq)、トリエチルアミン3.3ml(24mmol、1.5eq)を室温に加えた後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩4.5g(24mmol,1.5eq)を室温にて加え、16.5時間同温にて攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1→30:1→10:1)にて精製し表題化合物を4.6g(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(2H,dq,J=11.23,3.91Hz),1.89(2H,dd,J=12.45,3.91Hz),2.13(2H,d,J=11.23Hz),2.27(6H,s),2.80(2H,d,J=12.45Hz),2.91(2H,s),3.49(2H,s),3.82(1H,m),7.04(1H,d,J=7.81Hz),7.27(5H,m).
EI/MS;m/z:276(M++1).
(B)N1−(4−ピペリジル)−2−(ジメチルアミノ)アセタミド
N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセタミド4.6g(17mmol)にメタノール16ml、20%水酸化パラジウム炭素500mgを加え、水素を入れた風船を取り付け、16時間室温にて攪拌した。反応終了後、パラジウムをセライト濾過し、溶媒を減圧濃縮することで表題化合物を精製することなく3.4g(100%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.77(2H,q,J=11.94Hz),2.06(2H,d,J=11.94Hz),2.34(6H,s),3.07(4H,m),3.34(2H,m),3.97(1H,m).
EI/MS;m/z:186(M++1).
(C)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ピペリジノ)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド310mg(0.6mmol)をジメチルホルムアミド6.5ml,アセトニトリル11mlに溶解し、−10℃に氷冷した。これに、ジフェニルホスホン酸クロライド0.23ml(1.2mmol,2eq),ジイソプロピルアミン0.38ml(2.4mmol,4eq),を滴下し、同温にて5分間攪拌した。その後、ジフェニルホスホン酸クロライド0.23ml(1.2mmol,2eq),ジイソプロピルアミン0.38ml(2.4mmol,4eq),を追加し、さらに15分間−10℃にて攪拌した。これに2−ジメチルアミノ−N−ピペリジン−4−イル−アセトアミド155mg(0.9mmol,1.5eq)を加え、80℃に昇温、1時間攪拌した。その後、2−ジメチルアミノ−N−ピペリジン−4−イル−アセトアミド200mg(1.2mmol,2eq)、ジイソプロピルアミン0.3ml(1.8mmol,3eq)追加した。さらに40分間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→70:1→40:1→10:1)にて精製し、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製、表題化合物を182mg(45%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.59(1H,m),1.86(2H,d,J=13.23Hz)、2.00(1H,m),2.26(6H,s),2.92(2H,s),3.08(1H,m),3.11(1H,t,J=12.23Hz),3.73(2H,m),3.78(3H,s),3.89(1H,m),4.04(1H,m),5.53(2H,s),6.57(1H,s),6.90(2H,d,J=7.56Hz),7.16(2H,d,J=7.56Hz),7.45(1H,d,J=7.09Hz),7.75(1H,d,J=15.41Hz),7.92(1H,d,J=15.41Hz),7.96(1H,s),8.88(1H,d,J=7.09Hz).
EI−MS;m/s:726(M++1).
(D)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[4−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ピペリジノ]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ピペリジノ)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド182mg(0.25mmol)を実施例11−Dと同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し表題化合物を129mg(66%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.82(1H,m),2.06(3H,m)、2.90(2H,m),3.28(2H,m),3.67(3H,s),3.73(6H,s),4.70(5H,m),5.48(2H,s),6.56(1H,s),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.18(2H,d,J=8.79Hz),7.47(1H,s),7.54(1H,d,J=15.87Hz),7.78(1H,d,J=15.87Hz),7.87(1H,s),8.85(1H,s).
EI−MS;m/s:783(M+).
(E)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[4−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ピペリジノ]−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[4−({2−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]アセチル}アミノ)ピペリジノ]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド129mg(0.16mmol)を実施例9−Dと同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を28mg(26%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.70(2H,m),1.97(2H,m),3.09(2H,t,J=12.21Hz),3.41(2H,m),3.50(6H,s),4.40(5H,m),6.60(1H,s),7.36(1H,d,J=16.11Hz),7.53(1H,d,J=7.57Hz),7.89(1H,d,J=16.11Hz),7.99(1H,s),8.94(1H,d,J=7.57Hz).
FAB−MS;m/s:663(M+).
実施例244:[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム
(A)tert−ブチル(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート
(3R)−(+)−ヒドロキシピペリジン塩酸塩1g(7.3mmol)にジクロロメタン15ml、メタノール10mlを加え、0℃に氷冷した。これにトリエチルアミン2.5ml(18.3mmol,2.5eq)、ジ−tert−ブチルジカルボネート2.4g(11mmol,1.5eq)を加え、1時間同温にて攪拌した。水を加えて反応を終了し、クロロホルム抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を1.3g(89%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.46(2H,m),1.75(1H,m),1.89(1H,brd),3.02(2H,m),3.57(1H,brd),3.71(1H,brd),3.78(1H,dd,J=12.70,3.91Hz).
(B)tert−ブチル(3R)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート730mg(3.6mmol)を実施例7−(A)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1)にて精製し、表題化合物を1.14g(98%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.69−1.99(6H,m),3.34−3.67(8H,m),4.67(1H,brd).
(C)tert−ブチル(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート100mg(0.3mmol)にジメチルアミン50%水溶液2ml及びエタノール1mlを加え、封管中130℃にて4時間攪拌した。反応終了後クロロホルムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧濃縮する事で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.73(2H,brd),1.85(3H,brd),2.08(1H,brd),2.65(4H,brd),3.29(6H,s),3.48(4H,brd),4.66(1H,brd).
EI−MS;m/s:330(M++1).
(D)(3R)−ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート
tert−ブチル(3R)−3−[({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサヒドロ−1−ピリジンカルボキシレート885mg(2.69mmol)に4規定塩酸−ジオキサン30mlを室温にて加え、2時間同温にて攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた生成物を精製することなく表題化合物を730mg得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.97(6H,brd),2.90(3H,s),2.91(3H,s),2.97(1H,m),3.07(1H,m),3.30(4H,m),3.66(2H,m),5.01(1H,brd).
EI−MS;m/s:230(M++1).
(E)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド250mg(0.45mmol)及び、(3R)−ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート540mg(1.83mmol,4eq)を用いて実施例3−(A)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物を、不純物を含んだ状態で357mg(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.65(1H,brd),1.75(1H,brd),1.97(3H,brd),2.11(1H,brd),2.58(6H,s),2.90(2H,m),3.28(2H,m),3.72(4H,m),3.77(3H,m),4.80(1H,brd),5.50(2H,s),6.58(1H,s),6.88(2H,d,J=8.53Hz),7.34(2H,d,J=8.53Hz),7.49(1H,d,J=7.56Hz),7.96(3H,d,J=11.94Hz),8.96(2H,d,J=7.56Hz).
EI−MS;m/s:770(M++1).
(F)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート253mg(0.33mmol)を用いて実施例6−(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)により精製し、表題化合物を71mg得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.71(1H,brd),1.99(5H,brd),3.13(9H,s),3.19−3.38(6H,m),3.70(2H,m),3.78(3H,s),4.91(1H,brd),5.61(2H,s),6.72(1H,s),6.92(2H,m),7.34(2H,m),7.87(3H,m),8.06(1H,s),9.01(1H,s).
EI−MS;m/s:784(M+).
(G)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム
[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](トリメチル)アンモニウム71mg(0.09mmol)を用いて実施例239(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=6:4:1)にて精製し、表題化合物を19mg(32%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69(1H,brd),1.92(4H,brd),2.05(1H,brd),3.11(9H,s),3.12−3.34(5H,m),3.53(1H,d,J=13.92Hz),3.94(2H,m),4.86(1H,brd),6.75(1H,s),7.93(2H,m),7.95(1H,d,J=15.38Hz),8.04(1H,s),8.98(1H,d,J=7.08Hz).
FAB−MS;m/s:664(M+).
実施例245:(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム
(A)(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート166mg(0.22mmol)を用いて、実施例240(B)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を、不純物を含んだ状態で137mg得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.75(2H,brd),2.10(4H,brd),3.14(4H,m),3.30(3H,s),3.32(3H,s),3.45−3.90(4H,m),3.77(3H,s),4.26(2H,s),4.83(1H,s),5.56(2H,s),6.63(1H,s),6.92(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.64(1H,d,J=7.32Hz),7.99(2H,s),8.11(1H,s),9.04(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:827(M+).
(B)(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム
(2−アミノ−2−オキソエチル)[3−([((3R)−1−8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2イルヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニルアミノ)プロピル]ジメチルアンモニウム137mg(0.17mmol)を用いて実施例239(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を12mg(10%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.74(2H,brd),1.99(3H,brd),2.17(1H,brd),3.14(3H,d,J=12.70Hz),3.22(3H,s),3.32(3H,s),3.37(1H,m),3.50(2H,dd,J=5.75,6.84Hz),3.95(2H,m),4.15(2H,dd,J=43.46,15.63Hz),4.82(1H,s),6.63(1H,s),7.59(1H,d,J=7.81Hz),7.75(1H,d,J=16.11Hz),8.08(1H,d,J=16.11Hz),8.09(1H,s),9.05(1H,d,J=7.81Hz).
FAB−MS;m/s:707(M+).
実施例246:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(A)(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート400mg(0.54mmol)にN,N−ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.0M)60mlを加え、封管中、100℃にて12時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧濃縮、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物を190mg(47%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.65(1H,brd),1.92(3H,brd),2.25(6H,s),2.52(2H,t,J=6.59Hz),3.33(2H,brd),3.73(4H,q,J=7.08Hz),3.78(3H,s),4.86(1H,s),5.51(2H,s),6.04(1H,brd),6.59(1H,s),6.89(2H,d,J=8.79Hz),7.35(2H,d,J=8.79Hz),7.49(1H,d,J=7.32Hz),7.88(2H,q,J=11.74Hz),7.92(1H,s),8.96(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:756(M++1).
(B)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート90mg(0.12mmol)を用いて実施例237(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を87mg(95%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.67(1H,brd),1.81(2H,brd),2.14(1H,brd),3.15(1H,brd),3.33(1H,d,J=12.94Hz),3.50(9H,s),3.73(4H,q,J=7.08Hz),3.78(3H,s),3.89(2H,brd),4.78(1H,s),5.51(2H,s),6.60(1H,s),6.91(2H,d,J=8.55Hz),7.36(2H,d,J=8.55Hz),7.47(1H,brd),7.89(1H,s),7.99(2H,s),8.95(1H,brd).
EI−MS;m/s:770(M+).
(C)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム87mg(0.11mmol)を用いて実施例239(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗精製物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を52mg(71%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,brd),1.97(3H,brd),3.16(9H,s),3.42(3H,m),3.55(3H,m),3.93(2H,m),4.89(1H,s),6.75(1H,s),7.56(1H,d,J=16.14Hz),7.60(1H,dd,J=7.34,1.22Hz),7.96(1H,d,J=16.14Hz),8.03(1H,s),8.99(1H,d,J=7.34Hz).
EI−MS;m/s:650(M+).
実施例247:[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル1)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド1g(1.8mmol)、(S)−(−)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩1.1g(8.1mmol,4.5eq)を用いて実施例243(C)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→80:1→50:1)にて精製し、表題化合物をジメチルホルムアミドが含まれた状態で1.3g(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.48(2H,m),1.84(2H,m),3.32(1H,m),3.54(2H,m)、3.64(1H,m),3.78(3H,s),4.07(1H,s),5.51(2H,s),6.59(1H,s),6.88(2H,d,J=8.80Hz),7.33(2H,d,J=8.80Hz),7.47(1H,d,J=7.20Hz),7.78(2H,s),8.00(1H,brd),8.86(1H,d,J=7.20Hz).
EI−MS;m/s:642(M++1)
(B)(3S)−1−(8−({[4−(tert−ブチル1)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド1.3g(2.0mmol)を用いて実施例9−(B)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製、表題化合物を1.03g(68%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.73(1H,brd),1.93(3H,m),3.35(2H,m),3.50(2H,m),3.60(2H,m),3.62(2H,m),3.78(3H,s),4.83(1H,s),5.51(2H,s),6.60(1H,s),6.88(2H,d,J=8.57Hz),7.34(2H,d,J=8.57Hz),7.52(1H,d,J=7.35Hz),7.96(1H,s),7.99(2H,d,J=7.10Hz),9.00(1H,d,J=7.35Hz).
EI−MS;m/s:747(M+).
(C)(3S)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート
(3S)−1−(8−({[4−(tert−ブチル1)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−クロロエチル)カルバメート1.03g(1.4mmol)を実施例246(A)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を580mg(3工程43%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.65(1H,m),1.89(3H,m),2.21(6H,s),2.50(2H,m),3.32(2H,m),3.66(4H,m),3.77(3H,s),4.85(1H,brd),5.50(2H,s),6.10(1H,brd),6.88(1H,s),7.28(2H,d,J=8.79Hz),7.34(2H,d,J=8.79Hz),7.47(1H,d,J=7.32Hz),7.85(3H,m),8.92(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:756(M++1).
(D)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
(3S)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート261mg(0.35mmol)を実施例237(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を236mg(89%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.74−2.18(4H,m),3.23−3.47(2H,brd),3.47(9H,s),3.68−3.92(6H,m),3.43(3H,s),4.81(1H,brd),5.54(2H,s),6.61(1H,s),6.91(2H,d,J=8.82Hz),7.36(2H,d,J=8.82Hz),7.56(1H,dd,J=7.35,1.96Hz),8.00(3H,brd),9.02(1H,d,J=7.35Hz).
EI−MS;m/s:770(M+).
(E)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム
[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](トリメチル)アンモニウム236mg(0.31mmol)を実施例239(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)にて精製し、表題化合物を196mg(98%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.69(1H,brd),1.92(3H,brd),3.18(9H,s),3.31(2H,brd),3.43(2H,brd),3.56(2H,brd),3.85(2H,brd),4.80(1H,brd),6.71(1H,s),7.49(1H,d,J=16.36Hz),7.55(1H,brd),7.90(1H,d,J=16.36Hz),7.95(1H,brd),8.92(1H,brd).
ES−MS;m/s:649(M+).
実施例248:(2−アミノ−2−オキソエチル1)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(A)(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(3S)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート320mg(0.42mmol)を実施例241(D)と同様の方法にて反応を行い、精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.76(1H,brd),2.09(3H,brd),3.20−3.35(2H,m),3.41(3H,s),3.46(3H,s),3.69−3.93(6H,m),3.79(3H,s),4.61(2H,s),4.84(1H,brd),5.54(2H,s),6.62(1H,s),6.90(1H,d,J=8.57Hz),7.36(1H,d,J=8.57Hz),7.56(1H,dd,J=7.35,1.72Hz),8.01(3H,m),9.02(1H,d,J=7.35Hz).
EI−MS;m/s:813(M+).
(B)(2−アミノ−2−オキソエチル1)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム
(2−アミノ−2−オキソエチル)[2−({[((3S)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]ジメチルアンモニウム316mg(0.4mmol)を実施例239(D)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1下層)により精製し、表題化合物を195mg(2工程66%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.68(1H,brd),1.92(3H,brd),3.34(6H,s),3.41(1H,m),3.55(3H,m),3.66(2H,m),3.86(2H,m),4.16(2H,s),4.86(1H,brd),6.72(1H,s),7.51(1H,d,J=16.16Hz),7.56(1H,d,J=7.35Hz),7.92(1H,d,J=16.16Hz),8.99(1H,s),8.95(1H,d,J=7.35Hz).
ES−MS;m/s:693(M+)
実施例249:2−{1−[2−({[(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド500mg(0.9mmol),4−ヒドロキシピペリジン(5mmol,5.5eq)を実施例241(A)と同様の方法を用いて反応を行い、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=3:1→1:1→クロロホルム:メタノール=80:1→50:1→30:1→10:1)にて精製し、黄色の油状物質である表題化合物をジメチルホルムアミドが含まれた状態で578mg(100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.41(2H,brd),1.81(2H,brd),3.00(1H,brd),3.49(1H,m),3.63(1H,m),3.78(3H,s),4.00(1H,brd),4.16(1H,brd),5.53(2H,s),6.59(1H,s),6.89(2H,d,J=8.55Hz),7.37(2H,d,J=8.55Hz),7.50(1H,d,J=7.32Hz),7.74(1H,d,J=15.38Hz),7.89(1H,s),7.91(1H,d,J=15.38Hz),8.95(1H,d,J=7.32Hz).
EI−MS;m/s:642(M++1).
(B)1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド578mg(0.9mmol)にジクロロメタン9ml、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.4ml(3.6mmol,4eq)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール220mg(1.4mmol,1.5eq)を室温にて加え、1時間同温にて攪拌した。1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール100mg(0.7mmol,0.75eq)を追加、さらに30分後N,N−ジメチルエチレンジアミン0.4ml(3.6mmol,4eq)追加し、15時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加え、クロロホルム:メタノール=10:1にて抽出、有機層を飽和重曹水にて中和し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=60:1→30:1→10:1)にて精製、表題化合物を354mg(2工程52%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.53(1H,brd),1.69(1H,brd),1.78(1H,brd),1.91(1H,brd),2.22(6H,s),2.42(2H,m),3.14(1H,brd),3.26(2H,m),3.39(1H,brd),3.51(1H,brd),3.74(1H,m),3.79(3H,s),4.85(1H,brd),5.35(1H,brd),5.53(2H,s),6.57(1H,s),6.92(2H,d,J=8.56Hz),7.23(2H,d,J=8.56Hz),7.38(1H,d,J=8.56Hz),7.76(1H,d,J=15.41Hz),7.82(1H,s),7.91(1H,d,J=15.41Hz),8.82(1H,brd).
EI−MS;m/s:756(M++1).
(C)2−(1−{2−[({[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}−1,1−ジメチルアンモニオ)アセテート
1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート495mg(0.7mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド10ml、ブロモアセチックアシッドtert−ブチルエステル106μl(0.8mmol、1.1eq)を加え、室温にて2時間攪拌した後、ブロモアセチックアシッドtert−ブチルエステル50μl(0.4mmol,0.5eq)追加し、さらに1時間同温で攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、残渣に4規定塩酸−ジオキサン10mlを加え、14.5時間室温にて攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、精製することなく次の反応に用いた。
ES−MS;m/s:814(M+).
(D)2−{1−[2−({[(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4−ピペリジル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]−1,1−ジメチルアンモニオ}アセテート
2−(1−{2−[({[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}−1,1−ジメチルアンモニオ)アセテート557mg(0.7mmol)にトリフルオロ酢酸25ml、アニソール50μl加え60℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィー(メタノール:水=60:40、流速10cc/min)にて精製し、表題化合物を122mg(3工程27%)得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.87(2H,brd),2.07(2H,brd),3.29(6H,s),3.57(4H,m),3.73(2H,m),3.87(4H,m),4.91(1H,brd),6.70(1H,s),7.40(1H,d,J=16.11Hz),7.64(1H,dd,J=7.32,1.71Hz),7.93(1H,d,J=16.11Hz),8.04(1H,s),8.96(1H,d,J=7.32Hz).
ES−MS;m/s:694(M++1).
実施例250:(E)−3−[2−{4−[2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−アクリロイル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−2−プロペノイックアシッドエチルエステル1.13g(3.02mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)−メタノール(2mL)−水(2mL)溶液に氷冷下、水酸化リチウム一水和物190mg(4.53mmol)を加え、室温にて21時間、50℃にて8時間、80℃にて16時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を10%クエン酸水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出、有機相を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、未精製の表題化合物330mgを黄色油状物として得た。なお精製は行わず次の反応に用いた。
(B)(E)−3−[2−{4−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−アクリロイル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドtert−ブチルエステル
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド297mgおよび(E)−2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−2−プロペノイックアシッド180mgのN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)−塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下WSCI・HCl150mg(0.780mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液を加えた。室温にて20時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(4枚、ジクロロメタン/メタノール=9:1)、プレパラティブTLC(3枚、酢酸エチル)およびプレパラティブTLC(1枚、ジクロロメタン/メタノール=9:1)にて精製し表題化合物27.1mgを橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.49(9H,s),1.56(9H,s),2.96−3.10(1H,m),3.24−4.01(7H,m),6.58(1H,s),6.94(1H,s),7.08(1H,d,J=15.7Hz),7.22−7.40(5H,m),7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.85(1H,s),8.60−8.82(3H,m),8.94(1H,d,J=6.8Hz).
(C)(E)−3−[2−{4−[2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−アクリロイル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[2−{4−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−5−イル)−3−ピリジン−4−イル−アクリロイル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドtert−ブチルエステル27.1mg(31.2μmol)を4N塩酸−ジオキサン溶液(1ml)に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液をトルエン共沸により濃縮後、再び残渣を塩化メチレン(2ml)に溶解しトリフルオロ酢酸(2ml)を加え室温にて8時間攪拌した。反応液をトルエン共沸した後、減圧乾燥し残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、40℃にて減圧乾燥し表題化合物23.4mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),3.27−4.00(8H,m),6.88(1H,s),6.95(1H,d,J=15.7Hz),7.01(1H,s),7.34(1H,s),7.42(1H,d,J=15.7Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.87(2H,d,J=6.4Hz),8.17(1H,s),8.78(2H,d,J=6.4Hz),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2968,1678,1633,1593,1520,1439,1365,1284,1232,1201,1141,1099,1065,1003.
ES−MS:m/z:712(MH+).
Anal.Calcd for C34H33N9O5S2・4HCl・2H2O:C,45.44,;H,4.77,;N,14.10.Found:C,46.11,;H,4.85,;N,12.46.
実施例251:(E)−3−[2−{4−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−オキソ−アセチル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{2−[1−メチル−2−(トリチルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−オキソ−アセチル}ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド456mgおよび[1−メチル−2−(トリチルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル]−オキソ−アセティック アシッド329mg(0.798mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)−塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下WSCI・HCl230mg(1.20mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液を加えた。室温にて20時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g、クロロホルム/メタノール=99:1→98:2)にて精製し表題化合物96.5mgを橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.51(9H,s),3.15(5H,s),3.27(2H,s),3.52(2H,s),3.65(2H,s),4.97(1H,br),6.60(1H,s),7.09−7.44(19Hm),7.91(1H,s),8.91−8.95(1H,m).
(B)(E)−3−[2−{4−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−オキソ−アセチル]ピペラジン−1−イル}−8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−{2−[1−メチル−2−(トリチルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−オキソ−アセチル}ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル96.5mgのジクロロメタン溶液(2ml)に氷冷下トリフルオロ酢酸(2ml)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N塩酸−ジオキサン溶液、トルエンにて共沸した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取し40℃にて減圧乾燥し表題化合物70.4mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),3.15−3.80(11H,m),6.87(1H,br),6.96(1H,d,J=15.6Hz),7.46(1H,d,J=15.4Hz),7.67(1H,d,J=7.3Hz),8.10−8.28(4H,m),8.95(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2966,1678,1639,1593,1516,1440,1363,1282,1234,1173,1099,1065,1007.
ES−MSm/z:634(MH+).
mp:210−216℃.
Anal.Calcd for C29H31N9O6S・2HCl・1.5H2O:C,47.48,;H,4.95;N,17.18.Found:C,47.66;H,5.15;N,16.35.
実施例252:カルバミックアシッド 1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−(R)−ピペリジン−3−イルエステル
(A)(R)−N−tert−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシピペリジン
(R)−3−ヒドロキシピペリジン5.00gの1.4−ジオキサン(100ml)−飽和重曹水(100ml)溶液に、氷冷下(Boc)2O7.93gを加え、室温にて15時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を10%クエン酸水溶液にて希釈し、塩化メチレンにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮して未精製の表題化合物7.58gを得た。これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.49−1.93(5H,m),3.04−3.17(2H,m),3.51(1H,br),3.68−3.76(2H,m).
(B)(R)−N−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノカルボニルオキシペリジン
(R)−N−tert−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシピペリジン(2.00g)の酢酸エチル(40ml)溶液に氷冷下、トリクロロアセチルイソシアネート(1.18ml)を加え氷冷下30分間攪拌した。さらに氷冷下、トリクロロアセチルイソシアネート(0.592ml)を加え氷冷下30分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣のメタノール(40ml)−水(8ml)懸濁液にギ酸ナトリウム(2.03g)を加え、室温にて15時間攪拌した。さらにギ酸ナトリウム(2.03g)を加え、室温にて4時間攪拌、ギ酸ナトリウム(2.03g)を加え、室温にて2時間攪拌、ギ酸ナトリウム(2.03g)を加え、室温にて18時間攪拌し、溶媒を減圧濃縮、残渣を酢酸エチルにて希釈し有機相を1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g、ヘキサン/酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、表題化合物2.34gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.47−1.92(4H,m),3.25−3.60(4H,m),4.53−4.71(3H,m).
(C)(R)−3−アミノカルボニルオキシペリジン塩酸塩
(R)−N−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノカルボニルオキシペリジン2.34gを氷冷下4N塩酸−ジオキサン溶液(10ml)に溶解し室温にて2時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸により除去し、減圧乾燥し未精製の表題化合物2.27gを得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.51−1.94(4H,m),2.81−3.27(4H,m),4.69−4.78(1H,m),6.59(2H,s),9.11−9.58(2H,m).
(D)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−((R)−3−アミノカルボニルオキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル
tert−ブチル (E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノエート1.50gのN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にジメチルアミノピリジン(585mg)およびp−トルエンスルホニルクロリド(913mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。さらにトリエチルアミン(2.22ml)および(R)−3−アミノカルボニルオキシペリジン塩酸塩(2.27g)を加え室温にて22時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(250g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=99:1→98:2→97:3→96:4)および(250g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=99:1→95:5)にて精製し、表題化合物を1.69gを橙色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(9H,d,J=3.9Hz),1.46(9H,d,J=3.7Hz),1.66(2H,m),1.83−2.05(2H,m),3.41−3.62(2H,m),3.84−3.95(1H,m),4.49−4.66(2H,m),6.47(2H,br),6.83−6.95(1H,m),7.33−7.47(1H,m),7.54−7.63(1H,m),7.94(1H,s),8.19(1H,s),8.82−8.91(1H,m),13.03(1H,br).
(E)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−((R)−3−アミノカルボニルオキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド塩酸塩
(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−((R)−3−アミノカルボニルオキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル(1.69g)の塩化メチレン(10ml)溶液に氷冷下TFA(10ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、4N塩酸−ジオキサン溶液にて共沸した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、エーテルにて洗浄、40℃にて減圧乾燥し、表題化合物1.26gを橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.58−2.05(4H,m),2.72−2.93(1H,m),3.49−3.96(3H,m),4.52−4.68(1H,m),6.44(2H,br),6.87(1H,s),6.93(1H,d,J=15.4Hz),7.44(1H,s),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.59−7.63(2H,m),8.19(1H,s),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
(F)カルバミックアシッド 1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−[(E)−2−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−(R)−ピペリジン−3−イルエステル
(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−((R)−3−アミノカルボニルオキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド塩酸塩(100mg)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(20.9μl)の塩化メチレン(2ml)−DMF(1ml)溶液に氷冷下、ジイソプピルエチルアミン(75.5μl)、HOBt(25.8mg)およびWSCD・HCl(36.5mg)を加え室温にて26時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:1の下層)およびプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:1の下層)にて精製し、表題化合物75.3mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.61−1.76(2H,m),1.83−2.03(2H,m),2.24(6H,s),2.39−2.48(2H,m),3.15−3.58(6H,m),3.83−3.91(1H,m),4.57−4.67(1H,m),6.48(1H,br),6.85(1H,s),7.17(1H,d,J=15.4Hz),7.22−7.30(1H,m),7.34(1H,d,J=15.2Hz),7.54(0.5H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.79(0.5H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,t,J=5.6Hz),8.20(1H,s),8.89(1H,d,J=7.3Hz).
ES−MS:m/z:612(MH+).
Anal.Calcd for C29H38N8O5S・1.7H2O:C,54.31;H,6.51;N,17.47.Found:C,54.12;H,6.34;N,17.86.
実施例253:2−[4−(3−アミノプロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
(A)3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
tert−ブチル 4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−1−ピペラジンカルボキシレート(100mg)をギ酸(2ml)に溶解し、室温にて1.5時間攪拌した。溶媒をクロロホルム共沸にて減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。未精製の表題化合物76.6mgを得た。この化合物はこれ以上精製を行わず、次の反応に用いた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(9H,s),2.91(4H,m),3.54(4H,br),5.63(2H,s),6.77(1H,s),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=15.6Hz),7.66−7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=16.6Hz),8.16(1H,m),8.93(1H,d,J=7.3Hz).
(B){3−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}カルバミックアシッド tert−ブチルエステル
3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(76.6mg)、Boc−β−アラニン(25.4mg)の塩化メチレン(2ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下WSCD・HCl(25.8mg)を加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて希釈、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=40:1、二重展開)にて精製し、表題化合物を64.7mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.44(9H,s),2.47−2.59(2H,m),3.36−3.69(10H,m),3.80(3H,s),5.28(1H,br),5.57(2H,s),6.56(1H,s),6.94(2H,d,J=7.3Hz),7.40(3H,d,J=7.1Hz),7.78(1H,d,J=15.4Hz),7.89(1H,s),7.95(1H,d,J=15.4Hz),8.86(1H,br).
(C)2−[4−(3−アミノプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
{3−[4−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}カルバミックアシッド tert−ブチルエステル(64.7mg)を4N塩酸−ジオキサン溶液(5ml)に溶解し、室温にて30分間攪拌した。溶媒をクロロホルム共沸にて減圧濃縮し、未精製の表題化合物69.6mgを得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
(D)2−[4−(3−アミノプロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
2−[4−(3−アミノプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(69.6mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、60℃にて4時間攪拌した。溶媒をクロロホルム共沸により減圧濃縮し残渣にメタノールを加え不溶物を濾別した後、HPLCにて精製し、表題化合物19.2mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),2.72(2H,t,J=5.9Hz),3.04(2H,t,J=5.9Hz),3.50−3.77(8H,m),6.79(1H,s),7.28(1H,d,J=15.9Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,d,J=15.9Hz),8.18(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2964,2866,1657,1626,1514,1431,1371,1313,1227,1144,1103,1068,1018.
ES−MS:m/z:578(MH+).
Anal.Calcd for C26H31N11O3S・3HCOOH・4H2O:C,44.21;H,5.76;N,19.56.Found:C,43.87;H,5.18;N,20.01.
以下同様にして合成をおこなった。
実施例254:2−[4−(4−アミノブチリル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.73−1.87(2H,m),2.45−2.58(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.49−3.75(8H,m),6.81(1H,s),7.28(1H,d,J=15.9Hz),7.67(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,d,J=15.9Hz),8.19(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2962,1658,1620,1516,1431,1365,1311,1225,1132,1103,1066,1016.ES−MS:m/z:592(MH+).
Anal.Calcd for C27H33N11O3S・3HCOOH・2.5H2O:C,46.50;H,5.72;N,19.89.Found:C,46.41;H,5.69;N,19.46.
実施例255:2−[4−(5−アミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.59(4H,br),2.41(2H,br),2.81(2H,br),3.54(4H,br),3.67(4H,br),6.78(1H,s),7.27(1H,d,J=16.3Hz),7.68(1H,d,J=7.6Hz),7.86(1H,d,J=16.3Hz),8.18(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2964,1658,1618,1516,1429,1365,1311,1254,1225,1206,1132,1103,1066,1016.
ES−MS:m/z:606(MH+).
Anal.Calcd for C28H35N11O3S・3HCOOH・4H2O:C,45.63;H,6.05;N,18.89.Found:C,45.86;H,5.95;N,18.32.
実施例256:2−[4−(6−アミノヘキサノイル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド (4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.25−1.40(m,2H),1.31(9H,s),1.50−1.61(4H,m),2.31−2.42(2H,m),2.76−2.85(2H,m),3.54(4H,br),3.66(4H,br),6.79(1H,s),7.27(1H,d,J=16.2Hz),7.67(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.85(1H,d,J=16.2Hz),8.19(1H,s),8.97(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2958,2864,1658,1618,1516,1427,1365,1311,1250,1225,1134,1103,1068,1018.
ES−MS:m/z:620(MH+).
Anal.Calcd for C29H37N11O3S・3HCOOH・2.5H2O:C,47.86;H,6.03;N,19.19.Found:C,47.76;H,6.05;N,19.12.
実施例257:2−[4−(2−アミノアセチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),3.16−3.77(8H,m),3.93(2H,s),6.85(1H,s),7.32(1H,d,J=16.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.89(1H,d,J=16.0Hz),8.20(1H,s),8.98(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2960,2359,1658,1514,1431,1371,1309,1244,1203,1134,1103,1065,1013.
ES−MS:m/z:564(MH+).
Anal.CalcdforC25H29N11O3S・3HCOOH・3H2O:C44.50,H5.47,N20.39.Found:C44.99,H5.47,N20.75.
実施例258:2−{4−[2−(2−アミノアセチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),3.07−3.72(10H,m),4.12(2H,s),6.86(1H,s),7.34(1H,d,J=16.0Hz),7.67(1H,d,J=6.9Hz),7.87(1H,d,J=16.0Hz),8.22(1H,s),8.50(1H,br),8.99(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:2962,2866,1657,1637,1516,1431,1365,1227,1205,1103,1066,1016.
ES−MS:m/z:621(MH+).
Anal.CalcdforC27H32N12O4S・3HCOOH・2H2O:C45.34,H5.33,N21.15.Found:C45.49,H5.51,N21.32.
実施例259:{[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノカルボニル]メチル}トリメチルアンモニウム
(A)(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセティックアシッドtert−ブチルエステル
グリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(1.63g)、ザルコシン(1.00g)の塩化メチレン(20ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(2.03ml)、HOBt(1.44g)およびWSCD・HCl(2.04g)を加え、室温にて14時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム/メタノール=95:5)にて精製し、表題化合物を2.08g淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.33(6H,s),2.99(2H,s),3.97(2H,d,J=5.6Hz),7.57(1H,br).
(B)(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセティックアシッド
(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセティックアシッドtert−ブチルエステル(2.08g)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、室温にて4時間攪拌した。溶媒をクロロホルムおよびエタノール共沸により減圧濃縮し、未精製の表題化合物2.93gを得た。なおこの化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.94(6H,d,J=2.2Hz),4.00(4H,d,J=2.0Hz).
(C)2−{4−[2−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−ピペラジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(92.9mg)、(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセティックアシッド(41.5mg)の塩化メチレン(4mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(48.0μL)、HOBt(20.5mg)およびWSCD・HCl(29.0mg)を加え、室温にて19時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=99:1→98:2→95:5→90:10)およびプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物を76.7mgを橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),2.30(6H,s),3.00(2H,s),3.50−3.81(8H,m),3.80(3H,d,J=0.5Hz),4.16(2H,d,J=4.6Hz),5.56(2H,s),6.58(1H,s),6.92(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.77(1H,d,J=15.5Hz),7.96(1H,d,J=15.5Hz),7.95−8.03(2H,m),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
(D)2−{4−[2−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−アミド
2−{4−[2−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(76.7mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、室温にて4時間攪拌した。エタノールおよびギ酸共沸にて溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え不溶物を濾別し、未精製の化合物80.9mgを得た。このうち70.9mgをHPLCにより精製し、表題化合物22.8mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),2.77(6H,s),3.56−3.81(10H,m),4.20(2H,s),6.72(1H,s),7.47(1H,d,J=16.4Hz),7.61(1H,d,J=7.1Hz),7.95(1H,d,J=16.4Hz),7.97−8.04(2H,m),8.97(1H,d,J=7.6Hz).
(E){[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノカルボニル]メチル}トリメチルアンモニウム
2−{4−[2−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−アミド
(22.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液にヨウ化メチル(100μl)を加え、5℃にて21時間放置した。さらにヨウ化メチル(100μl)を加え、5℃にて16時間放置した後、エタノール共沸により溶媒を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、エーテルにて洗浄し40℃にて減圧乾燥し、表題化合物19.9mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6−CD3OD)δ:1.33(9H,s),2.56(9H,s),3.60−3.76(8H,m),4.15(4H,s),6.86(1H,br),7.56(1H,d,J=16.0Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,d,J=16.0Hz),8.25(1H,br),8.74(1H,br),9.00(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2962,2866,2754,1655,1637,1541,1512,1437,1363,1333,1281,1227,1165,1101,1051,1016.
ES−MS:m/z:663(MH+).
同様にして以下の化合物の合成を行った。
実施例260:[2−(4−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]トリメチル−アンモニウム
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),3.38(9H,s),3.54(6H,br),3.69(2H,br),4.50(2H,s),6.66(1H,s),7.36(1H,d,J=15.9Hz),7.54(1H,br),7.80−7.94(2H,m),8.85(1H,br).
Anal.CalcdforC28H36N11O3SI・4.5TFA・1.5H2O:C,34.86;H,3.44;N,12.09;S,2.52;F,20.12.Found:C.35.25;H,3.11;N,12.04;S,2.34;F,19.76.
IR(ATR)cm−1:3415,2972,1672,1541,1512,1439,1367,1254,1203,1176,1124.
ES−MS:m/z:606(M+).
実施例261:2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}トリメチルアンモニウム
(A)[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセティックアシッド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセティックアシッドエチルエステル(164mg)のTHF(3ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(346μl)を加え、室温にて1時間、50℃にて1時間攪拌した。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液(346μl)を加え、50℃にて16時間攪拌、1N水酸化ナトリウム水溶液(115μl)を加え、50℃にて1時間攪拌した。1N塩酸を加え中和した後、飽和食塩水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、表題化合物130mg(82%)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.30−1.41(1H,m),1.63−1.81(2H,m),1.93−2.03(1H,m),2.15−2.33(3H,m),2.96−3.06(1H,m),3.16−3.27(1H,m),3.78(3H,m),4.00(1H,d,J=11.7Hz),4.23(1H,d,J=12.7Hz),5.60(2H,s),6.67(1H,s),6.92(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),7.65(1H,d,J=15.6Hz),7.80(1H,d,J=15.6Hz),8.03(1H,d,J=1.2Hz),8.93(1H,d,J=7.3Hz).
(B)2−{3−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセティックアシッド(130mg)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(20.8μg)の塩化メチレン(2ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(39.7μl)、HOBt(28.2mg)およびWSCD・HCl(40.0mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=98:2→96:4→94:6→98:2→90:10)およびプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール=10:1、二重展開)にて精製し、表題化合物を129mg(90%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27−1.41(1H,m),1.35(9H,s),1.49−1.77(2H,m),1.88−1.99(1H,m),2.12−2.32(3H,m),2.26(6H,s),2.50−2.61(2H,m),2.86−2.99(1H,m),3.11−3.23(1H,m),3.39−3.44(2H,m),3.77(3H,s),3.90−4.11(1H,m),4.09−4.20(1H,m),5.51(2H,s),6.56(1H,s),6.88(2H,d,J=8.7Hz),6.93(1H,br),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.66(1H,d,J=15.4Hz),7.83(1H,d,J=15.4Hz),7.90(1H,s),8.90(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウム
2−{3−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(129mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液にヨウ化メチル(1ml)を加え、5℃にて16時間放置した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5、二重展開)にて精製し、表題化合物132mg(86%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.23−1.41(1H,m),1.34(9H,s),1.60−1.84(2H,m),1.89−2.00(1H,m),2.10−2.28(3H,m),2.85−2.99(1H,m),3.20(9H,s),3.25−3.33(1H,m),3.40−3.52(2H,m),3.55−3.67(2H,m),3.75(3H,s),3.95−4.10(2H,m),5.58(2H,s),6.71(1H,s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.59(1H,d,J=15.6Hz),7.72(1H,d,J=15.6Hz),7.83−7.92(1H,m),8.88(1H,d,J=7.3Hz).
(D)2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}トリメチルアンモニウム
(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウム(132mg)のトリフルオロ酢酸(3ml)溶液を室温にて1時間、80℃にて5時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し表題化合物を73.7mg赤色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6−CD3OD)δ:1.25−1.40(1H,m),1.35(9H,s),1.70−1.98(3H,m),2.03−2.28(3H,m),2.90−2.99(1H,m),3.12(9H,s),3.08−3.57(5H,m),3.92−4.01(1H,m),4.15−4.24(1H,m),6.73(1H,s),7.36(1H,d,J=16.1Hz),7.55(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),7.93(1H,d,J=16.1Hz),7.96−7.99(1H,m),8.94(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3037,2956,2929,2858,1655,1514,1421,1375,1309,1254,1201,1173,1124,1103.
ES−MS:m/z:648(M+).
Anal.CalcdforC31H42N11O3S・0.5I・0.5TFA・0.75H2O:C,49.07;H,5.66;N,16.97;S,4.09;F,3.64.Found:C,49.44;H,5.99;N,19.25;S,4.18;F,3.21.
mp:201−205℃.
実施例262:{2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(A)(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
2−{3−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(123mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にヨードアセトアミド(33.3mg)を加え、5℃にて16時間放置した。さらにヨードアセトアミド(27.2mg)を加え室温にて24時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物158mg(定量的)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.27−1.40(1H,m),1.34(9H,s),1.56−1.83(2H,m),1.90−1.99(1H,m),2.12−2.27(3H,m),2.87−2.99(1H,m),3.08−3.19(1H,m),3.36(6H,s),3.57−3.80(4H,m),3.76(3H,s),3.88−4.08(2H,m),4.21(2H,s),5.59(2H,s),6.71(1H,s),6.92(2H,d,J=8.9Hz),7.33(2H,d,J=8.9Hz),7.54(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.58(1H,d,J=15.5Hz),7.73(1H,d,J=15.5Hz),7.85−7.95(1H,m),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
(B){2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム(158mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、80℃にて5時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し表題化合物を116mg赤色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−CDCl3)δ:1.28−1.41(1H,m),1.35(9H,s),1.70−1.99(3H,m),2.01−2.29(3H,m),2.86−2.97(1H,m),3.09−3.17(1H,m),3.20−3.78(4H,m),3.97−4.06(1H,m),4.11(2H,s),4.14−4.23(1H,m),6.73(1H,s),7.36(1H,d,J=16.4Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.91(1H,d,J=16.4Hz),7.99(1H,s),8.95(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3319,3195,2964,1671,1518,1425,1363,1311,1257,1201,1176,1126.ES−MS:m/z:691(M+).
Anal.CalcdforC32H43N12O4S・0.5I・2TFA・2.5H2O:C,42.03;H,4.90;N,16.34;S,3.12;F,11.10.Found:C,41.96;H,4.51;N,15.76;S,3.04;F,11.90.
mp:175−185℃.
実施例263:(2−{[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチル]メチルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウム
(A)2−(3−{[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノカルボニル]メチル}ピペリジン−1−イル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセティックアシッド(140mg)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(26.7μg)の塩化メチレン(2ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(42.9μl)、HOBt(30.5mg)およびWSCD・HCl(43.2mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物を145mg(92%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28−1.42(1H,m),1.34(9H,s),1.57−1.79(2H,m),1.90−2.00(1H,m),2.20−2.60(4H,m),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.92(1H,s),2.95−3.10(1H,m),3.06(3H,s),3.18−3.31(1H,m),3.40−3.63(2H,m),3.77(3H,s),3.90−4.00(1H,m),4.09−4.26(1H,m),5.51(2H,s),6.53−6.60(1H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.45−7.54(1H,m),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.90−7.96(1H,m),8.88−8.98(1H,m).
(B)[2−({2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチル}メチルアミノ)エチル]トリメチルアンモニウム
2−(3−{[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノカルボニル]メチル}ピペリジン−1−イル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(145mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にヨウ化メチル(1ml)を加え、5℃にて12時間放置した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物159mg(92%)を赤色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25−1.41(1H,m),1.35(9H,s),1.61−1.84(2H,m),1.90−2.00(1H,m),2.18−2.46(3H,m),2.98−3.03(1H,m),3.09(3H,s),3.11−3.22(1H,m),3.19(9H,s),3.45−3.55(2H,m),3.70−3.80(2H,m),3.76(3H,s),3.96−4.08(2H,m),5.60(2H,s),6.72(1H,s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.62(1H,d,J=15.6Hz),7.75(1H,d,J=15.6Hz),7.84−7.93(1H,m),8.90(1H,d,J=7.6Hz).
(C)(2−{[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチル]メチルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウム
[2−({2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチル}メチルアミノ)エチル]トリメチルアンモニウム(159mg)のトリフルオロ酢酸(2ml)溶液を室温にて1時間、80℃にて4時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し表題化合物を139mg赤色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.27−1.38(1H,m),1.34(9H,s),1.69−1.86(2H,m),1.90−1.99(1H,m),2.13−2.25(2H,m),2.33−2.42(1H,m),2.79−2.89(1H,m),2.99(3H,s),3.00−3.38(5H,m),3.11(9H,s),3.94−4.03(1H,m),4.12−4.21(1H,m),6.72(1H,s),7.35(1H,d,J=16.4Hz),7.54(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.88−7.97(1H,m),7.92(1H,d,J=16.4Hz),8.92(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:2962,2937,2864,1676,1635,1514,1423,1379,1309,1255,1203,1174,1124.
ES−MS:m/z:662(M+).
Anal.CalcdforC32H44N11O3S・0.5I・2.5TFA・1.5H2O:C,42.78;H,4.80;N,14.83;S,3.09;F,13.72.Found:C,42.80;H,4.56;N,14.57;S,3.11;F,13.01.
mp:163−168℃.
実施例264:{3−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]プロピル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(A)2−{3−[(3−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセティックアシッド(250mg)、N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(46.0μl)の塩化メチレン(2ml−N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(76.5μl)、HOBt(54.3mg)およびWSCD・HCl(77.1mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=15:1→10:1→4:1)およびプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール=4:1)にて精製し、表題化合物を283mg(90%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.28−1.41(1H,m),1.35(9H,s),1.65−2.00(5H,m),2.14−2.22(3H,m),2.68(6H,s),2.83−2.89(2H,m),2.92−2.99(1H,m),3.12−3.20(3H,m),3.76(3H,s),4.01−4.10(2H,m),5.61(s,2H),6.73(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,dd,J=1.2,7.3Hz),7.64(1H,d,J=15.6Hz),7.79(1H,d,J=15.6Hz),7.87−7.90(1H,m),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
(B)(3−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}プロピル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
2−{3−[(3−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(142mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液にヨードアセトアミド(37.2mg)を加え、室温にて12時間攪拌した。ヨードアセトアミド(30.4mg)を加え、室温にて12.5時間攪拌した。さらにヨードアセトアミド(34.1mg)を加え、室温にて13時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣を飽和重曹水にて希釈しクロロホルム−メタノールにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、ヨードアセトアミド(34.1mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物113mg(64%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.26−1.41(1H,m),1.34(9H,s),1.65−1.84(2H,m),1.91−2.04(3H,m),2.12−2.28(3H,m),2.88−2.97(1H,m),3.09−3.24(3H,m),3.29(6H,s),3.59−3.67(2H,m),3.76(3H,s),3.99−4.09(2H,m),4.12(2H,s),5.59(2H,s),6.71(1H,s),6.92(2H,d,J=8.6Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.52−7.57(1H,m),7.61(1H,d,J=15.4Hz),7.73(1H,d,J=15.4Hz),7.91−7.94(1H,m),8.89(1H,d,J=7.3Hz).
(C){3−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]プロピル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(3−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}プロピル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム(113mg)のトリフルオロ酢酸(2ml)溶液を80℃にて4.5時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製した。得られた画分をギ酸にて共沸し残渣を、HPLCにて精製し、表題化合物を33.2mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−CDCl3)δ:1.27−1.41(1H,m),1.35(9H,s),1.67−1.99(5H,m),2.05−2.25(3H,m),2.90−3.21(4H,m),3.28(6H,s),3.47−3.56(2H,m),3.92−4.02(1H,m),4.03−4.18(1H,m),4.09(2H,s),6.72(1H,s),7.39(1H,d,J=15.8Hz),7.51−7.58(1H,m),7.84−7.95(1H,m),7.95(1H,d,J=15.8Hz),8.90(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3049,2960,2929,2854,1653,1514,1421,1375,1308,1252,1227,1203,1155,1101,1066.
ES−MS:m/z:705(M+)
Anal.CalcdforC33H44N12O4S・HCOOH・1.5H2O:C,52.50;H,6.35;N,21.61.Found:C,52.38;H,6.50;N,21.51.
mp:186−193℃.
実施例265:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル
3−カルボキシメチルピペリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル(583mg)およびエタノールアミン(159μl)のジクロロメタン(5ml)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(502μl)、HOBt(389mg)およびWSCD・HCl(552mg)を加えた。不溶物が析出したため、さらにN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液をトルエン共沸にて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、クロロホルム/酢酸エチル=1:1→クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物643mg(94%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.05−1.48(1H,m),1.44(9H,s),1.53−2.18(6H,m),2.43−2.93(2H,m),3.13−3.35(2H,m),3.43−3.62(2H,m),3.68−3.94(2H,m).
(B)N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピペリジン−3−イル−アセトアミド塩酸塩
3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル(643mg)を4N塩酸−ジオキサン(5ml)に溶解し、室温にて1.5時間攪拌した。反応液をトルエン共沸により減圧濃縮し表題化合物471mg(94%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22−1.38(1H,m),1.66−1.81(1H,m),1.84−1.99(2H,m),2.12−2.27(3H,m),2.67−2.78(1H,m),2.85−2.97(1H,m),3.26−3.40(4H,m),3.59(2H,t,J=5.7Hz).
(C)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドtert−ブチルエステル
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッドtert−ブチルエステル(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、0℃にてジフェニルリン酸クロリド(220μl)およびジイソプロピルエチルアミン(370μl)を加え、0℃にて30分間攪拌した。N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピペリジン−3−イル−アセトアミド塩酸塩(237mg)およびジイソプロピルエチルアミン(370μl)を同温度にて加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒をトルエン共沸により減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、酢酸エチル)およびプレパラティブTLC(3枚、酢酸エチル/メタノール=99:1、二重展開)にて精製し、表題化合物106mg(31%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26−1.57(1H,m),1.35(9H,s),1.53(9H,s),1.67−1.86(2H,m),1.91−2.02(1H,m),2.13−2.27(3H,m),2.93−3.04(1H,m),3.17−3.37(3H,m),3.62(2H,t,J=5.9Hz),3.93−4.02(1H,m),4.12−4.20(1H,m),6.74(1H,s),6.94(1H,d,J=15.6Hz),7.47(1H,d,J=15.6Hz),7.55(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.95−8.00(1H,m),8.91(1H,d,J=7.3Hz).
(D)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッドtert−ブチルエステル(106mg)を4N塩酸−ジオキサン(2ml)に溶解し室温にて4.5時間攪拌した。固体が析出したためメタノールを加えた。溶媒を減圧濃縮し残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製した。一部がメチルエステルとなったため、この画分をテトラヒドロフラン(3ml)−メタノール(1ml)−水(1ml)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(10mg)を加え室温にて1時間、50℃にて1.5時間攪拌した。さらに水酸化リチウム1水和物(総量20mg)を加えながら、50℃にて4.5時間、80℃にて30分間攪拌した。1N塩酸を加えpHを3とした後、溶媒を減圧濃縮した。残渣と先の画分をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール=4:1)にて精製し、表題化合物39.7mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.26−1.44(1H,m),1.35(9H,s),1.66−1.85(2H,m),1.91−1.99(1H,m),2.11−2.29(3H,m),2.95−3.04(1H,m),3.21−3.38(3H,m),3.62(2H,d,J=5.8Hz),3.98−4.07(1H,m),4.13−4.20(1H,m),6.74(1H,s),7.01(1H,d,J=15.4Hz),7.56(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.58(1H,d,J=15.4Hz),7.99−8.02(1H,m),8.93(1H,dd,J=0.7,7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3321,2929,2854,1664,1639,1516,1439,1365,1311,1282,1234,1101,1061,1003.
mp:167−175℃
ES−MS:m/z:583(MH+).
実施例266:{2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}−(2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
(A)(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)−(2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
2−{3−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(113mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にヨードエタノール(12.9μl)を加え、室温にて19時間攪拌した。ヨードエタノール(12.9μl)を加え、室温にて10.5時間攪拌した。ヨードエタノール(58.5μl)を加え、室温にて20時間攪拌した。ヨードエタノール(58.5μl)を加え、室温にて25時間攪拌した。飽和重曹水(1ml)を加え室温にて30分間攪拌した後、ヨードエタノール(1ml)を加え、室温にて20時間攪拌した。22.5時間攪拌した。反応液をN,N−ジメチルホルムアミドおよびトルエン共沸にて減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(4枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物141mg(定量的)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δ:1.31−1.37(1H,m),1.35(9H,s),1.63−1.85(2H,m),1.91−1.99(1H,m),2.13−2.26(3H,m),2.91−3.01(1H,m),3.11−3.17(1H,m),3.23(6H,s),3.51−3.57(4H,m),3.59−3.65(2H,m),3.76(3H,s),3.98−4.09(4H,m),5.60(2H,s),6.73(1H,m),6.78(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.55−7.59(1H,m),7.63(1H,d,J=15.6Hz),7.76(1H,d,J=15.6Hz),7.94(1H,d,J=1.5Hz),8.93(1H,d,J=7.8Hz).
(B){2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−3−イル)アセチルアミノ]エチル}−(2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]アセチルアミノ}エチル)−(2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム(141mg)をアニソール(1ml)−トリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、80℃にて4時間攪拌した。反応液をトルエン共沸により減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製した。さらにHPLCにより精製を行い、表題化合物21.9mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.22−1.39(1H,m),1,34(9H,s),1.64−1.95(3H,m),2.02−2.24(3H,m),2.81−2.93(1H,m),3.01−3.15(1H,m),3.17(6H,s),3.32−3.51(6H,m),3.88−4.03(3H,m),4.07−4.19(1H,m),6.70(1H,s),7.33(1H,d,J=16.4Hz),7.45−7.56(1H,m),7.83−7.94(2H,m),8.88(1H,d,J=7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3219,2958,2927,2852,1655,1512,1421,1373,1308,1252,1227,1101,1066.
ESI−MSm/z:678(M+).
mp:207−217℃.
実施例267:{2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]エチル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(A)4−エトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−1−tert−ブチルエステル
ジエチルホスホノ酢酸エチル(11.1ml)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に0℃にて水素化ナトリウム(95%,1.32g)を加え、室温にて15分間攪拌した。4−オキソ−ピペリジン−1−tert−ブチルエステル(10.0g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を0℃にて加え、室温にて14時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出し有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(500g、ヘキサン/酢酸エチル=7:1)にて精製し、表題化合物12.2g(90%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),2.28(2H,t,J=5.7Hz),2.93(2H,t,J=5.7Hz),4.15(2H,t,J=5.7Hz),4.16(2H,t,J=5.7Hz),5.71(1H,s).
(B)4−エトキシカルボニルメチルピペリジン−1−tert−ブチルエステル
4−エトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−1−tert−ブチルエステル(7.17g)のエタノール(100ml)溶液に、5%Pd−C(wet、1.5g)を加え、水素雰囲気下室温にて17時間攪拌した。触媒をセライトにより濾去し、エタノールにて洗浄、濾液と洗液とを合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルパッドにより濾過、酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧濃縮し表題化合物7.31g(定量的)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,dq,J=3.7,12.5Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.69(2H,br.d,J=11.0Hz),1.87−1.99(1H,m),2.23(2H,d,J=7.1Hz),2.72(2H,br.t,J=12.5Hz),4.00−4.17(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz).
(C)ピペリジン−4−イル−アセティックアシッドエチルエステル塩酸塩
4−エトキシカルボニルメチルピペリジン−1−tert−ブチルエステル(7.31g)を4N塩酸−ジオキサン溶液(70ml)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸にて留去し、表題化合物6.16g(定量的)を無色固体と油状物の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.64−1.80(2H,m),1.85−2.11(3H,m),2.31(2H,d,J=7.1Hz),2.81−2.97(2H,m),3.72(2H,d,J=7.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz).
(D)[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセティックアシッドエチルエステル
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(624μl)およびジフェニルリン酸クロリド(371μl)を加え、0℃にて30分間攪拌した。ピペリジン−4−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩(372mg)およびジイソプロピルエチルアミン(312μl)を同温度にて加え、80℃にて1時間攪拌した。さらにピペリジン−4−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩(372mg)およびジイソプロピルエチルアミン(312μl)を同温度にて加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水にて希釈、酢酸エチルにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g、クロロホルム/酢酸エチル=4:1)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g、ヘキサン/酢酸エチル=2:1→3:2→1:1)にて精製し、表題化合物233mgを分離困難な混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.37(9H,s),1.39−1.50(2H,m),1.83(2H,br.d,J=12.5Hz),2.03−2.16(1H,m),2.31(2H,d,J=7.1Hz),3.07−3.19(2H,m),3.80(3H,s),4.08−4.13(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),5.59(3H,s),6.65(1H,s),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),7.66(1H,d,J=15.6Hz),7.85(1H,d,J=15.6Hz),8.00−8.04(1H,m),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
(E)[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセティックアシッド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセティックアシッドエチルエステル(233mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(655μl)を加え、50℃にて1時間攪拌した。以後1N水酸化ナトリウム水溶液(327μl)を4回加えながら、50℃にて6.5時間攪拌した。反応液を室温とした後、1N塩酸を加えpHを4程度に調整した。混合物を飽和食塩水にて希釈し、クロロホルムにて抽出、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し表題化合物223mg(2工程36%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.55−1.70(2H,m),1.91−2.01(2H,m),2.21−2.35(1H,m),2.51−2.60(2H,m),3.00−3.13(2H,m),3.76(3H,s),3.95−4.04(2H,m),5.49(2H,s),6.64(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.70(1H,d,J=15.5Hz),7.89(1H,d,J=15.5Hz),8.28(1H,d,J1.5Hz),8.98(1H,d,J=7.3Hz).
(F)2−{4−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド
[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセティックアシッド(223mg)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(35.8μl)の塩化メチレン(3ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(114μl)、HOBt(48.5mg)およびWSCD・HCl(68.8mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸し、残渣を飽和重曹水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物185mg(75%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.34−1.48(2H,m),1.70−1.80(2H,m),1.97−2.09(1H,m),2.15−2.21(2H,m),2.30(6H,s),2.44−2.53(2H,m),2.99(2H,s),2.95−3.08(2H,m),3.28−3.38(2H,m),3.72(3H,s),4.00−4.11(2H,m),5.53(2H,s),6.64(1H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),7.52(1H,d,J=15.6Hz),7.71(1H,d,J=15.6Hz),7.80−7.84(1H,m),8.78(1H,d,J=7.3Hz).
(G)(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセチルアミノ}エチル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
2−{4−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(83.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にヨードアセトアミド(22.5mg)を加え、遮光下16時間攪拌した。さらにヨードアセトアミド(11.0mg)を加え、遮光下24時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物102mg(98%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.40−1.54(2H,m),1.75−1.86(2H,m),2.00−2.29(3H,m),3.02−3.15(2H,m),3.37(6H,s),3.67−3.82(4H,m),3.76(3H,s),4.09−4.23(4H,m),5.59(2H,s),6.72(1H,s),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.51−7.58(1H,m),7.61(1H,d,J=15.6Hz),7.80(1H,d,J=15.6Hz),7.91−7.96(1H,m),8.88−8.95(1H,m).
(H){2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]エチル}アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム
(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセチルアミノ}エチル)アミノカルボニルメチルジメチルアンモニウム(102mg)のトリフルオロ酢酸(2ml)溶液を50℃にて4時間、80℃にて4時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5、二重展開)にて精製し表題化合物62.7mgを赤色固体として得た。
Anal.CalcdforC32H42N12O4S・3H2O・3.5TFA:C,40.95;H,4.54;N,14.69;S,2.80.found:C,40.83;H,4.35;N,14.91;S,2.91.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.25(9H,s),1.35−1.49(2H,m),1.64−1.75(2H,m),1.90−2.02(1H,m),2.10−2.18(2H,m),2.90−3.01(2H,m),3.23(6H,s),3.53−3.68(4H,m),4.05(2H,s),4.04−4.16(2H,m),6.65(1H,s),7.31(1H,d,J=16.4Hz),7.49(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),7.83(1H,d,J=16.4Hz),7.89−7.91(1H,m),8.89(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3317,2964,2862,1670,1518,1425,1373,1311,1203,1176,1126,1072,1030.
ES−MS:m/z:691(M+).
Anal.CalcdforC32H42N12O4S・3H2O・3.5TFA:C,40.95;H,4.54;N,14.69;S,2.80.found:C,40.83;H,4.35;N,14.91;S,2.91.
mp:151−158℃.
実施例268:{2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]エチル}カルボキシメチルジメチルアンモニウム
(A)tert−ブトキシカルボニルメチル−(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセチルアミノ}エチル)ジメチルアンモニウム
2−{3−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキシリックアシッド(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)アミド(87.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にブロモ酢酸tert−ブチルエステル(18.9μl)を加え、遮光下16時間攪拌した。ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(18.9μl)を加え、遮光下31時間攪拌した。さらにブロモ酢酸tert−ブチルエステル(18.9μl)を加え、遮光下3.5日間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブTLC(2枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物121mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.55(2H,m),1.37(9H,s),1.47(9H,s),1.70−1.83(2H,m),2.06−2.20(1H,m),2.25−2.40(2H,m),2.87−3.04(2H,m),3.66(6H,s),3.72−3.87(2H,s),3.77(3H,s),4.00−4.15(4H,m),4.67(2H,s),5.53(2H,s),6.66(1H,s),6.90(2H,d,J=8.4Hz),7.25−7.41(1H,m),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,d,J=15.4Hz),7.79(1H,br),7.90(1H,d,J=15.4Hz),8.72−8.86(2H,m).
(B){2−[2−(1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]エチル}カルボキシメチルジメチルアンモニウム
tert−ブトキシカルボニルメチル−(2−{2−[1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセチルアミノ}エチル)ジメチルアンモニウム(121mg)を4N塩酸−ジオキサン(2ml)に溶解、室温にて13.5時間攪拌した。クロロホルム共沸により溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し80℃にて3時間攪拌した。トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し表題化合物121mgを赤色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25(9H,s),1.32−1.45(2H,m),1.65−1.75(2H,m),1.91−2.04(1H,m),2.08−2.16(2H,m),2.97−3.07(2H,m),3.19(6H,s),3.50−3.57(2H,m),3.60−3.68(2H,m),3.76(2H,s),4.08−4.17(2H,m),6.64(1H,s),7.38(1H,d,J=16.1Hz),7.48(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.81(1H,dd,J=16.1Hz),7.89−7.92(1H,m),8.88(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:3332,2964,2866,1657,1635,1516,1439,1404,1373,1348,1203,1178,1128,1070.
ES−MSm/z:692(MH)+.
Anal.Calcd for C32H14N11O5S・3.5TFA・5H2O:C,39.66;H,4.65;N,13.05;S,2.72.Found:C,39.27;H,4.24;N,13.33;S,2.72.
mp:148−158℃.
実施例269:(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(A)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−エトキシカルボニルメチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(740μl)およびジフェニルリン酸クロリド(441μl)を加え、0℃にて30分間攪拌した。ピペリジン−4−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩(441mg)およびジイソプロピルエチルアミン(740μl)を同温度にて加え、80℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35g、クロロホルム→クロロホルム/酢酸エチル=7:1)および(25g、ヘキサン/酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物494mgを分離困難な混合物として得た。
(B)(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−カルボキシメチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−エトキシカルボニルメチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル(494mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.38ml)を加え、50℃にて1時間攪拌した。以後1N水酸化ナトリウム水溶液(2.38ml)を4回加えながら、50℃にて5時間攪拌した。反応液を室温とした後、1N塩酸を加えpHを4程度に調整した。混合物を飽和食塩水にて希釈し、クロロホルムにて抽出、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g、ヘキサン/酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)にて精製し表題化合物241mg(2工程38%)を橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.48(9H,s),1.49−1.63(2H,m),1.94−2.02(2H,m),2.23−2.35(1H,m),2.51−2.58(2H,m),3.01−3.11(2H,m),3.95−4.04(2H,m),6.65(1H,s),7.13(1H,d,J=15.7Hz),7.44(1H,d,J=15.7Hz),7.54(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.25(1H,d,J=1.7Hz),9.01(1H,d,J=7.3Hz).
(C)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル
(E)−3−[8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−(4−カルボキシメチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル(120mg)、エタノールアミン(12.2μl)の塩化メチレン(2ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(70.2μl)、HOBt(29.9mg)およびWSCD・HCl(42.5mg)を加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸し、残渣をクロロホルムにて希釈、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物98.3mg(76%)を橙色泡状シロップとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28−1.44(2H,m),1.34(9H,s),1.51(9H,s),1.76−2.00(3H,m),2.07−2.24(3H,m),2.93−3.04(2H,m),3.44−3.54(2H,m),3.79(2H,t,J=4.9Hz),4.04−4.12(2H,m),6.52−6.60(1H,m),6.58(1H,s),7.01(1H,d,J=15.6Hz),7.35(1H,d,J=15.6Hz),7.43(1H,dd,J=1.7,7.4Hz),7.86−7.91(1H,m),8.92(1H,d,J=7.4Hz).
(D)(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド
(E)−3−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−2−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−プロペノイックアシッド tert−ブチルエステル(98.3mg)を4N塩酸−ジオキサン(2ml)に溶解し、室温にて12.5時間攪拌した。反応が完結していないため、溶媒をトルエン共沸により濃縮した。残渣を4N塩酸−ジオキサン(4ml)に溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応が進行しないため、溶媒をトルエン共沸により濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し室温にて1.5時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸により濃縮、残渣をプレパラティブTLC(3枚、クロロホルム/メタノール/水=8:3:0.5)にて精製し、表題化合物67.5mgを橙色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.38−1.52(2H,m),1.78−1.89(2H,m),2.03−2.25(3H,m),3.08−3.20(2H,m),3.28−3.33(2H,m),3.60(2H,t,J=5.9Hz),4.16−4.24(2H,m),6.74(1H,s),7.03(1H,d,J=15.5Hz),7.56(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),7.58(1H,d,J=15.5Hz),7.99−8.00(1H,m),8.94(1H,dd,J=0.7,7.3Hz).
IR(ATR)cm−1:3323,2929,2868,2848,1658,1514,1442,1427,1365,1313,1282,1225,1190,1101,1063,1005.
ES−MS:m/z:583(MH+).
Anal.Calcd for C28H34N6O6S・1.75H2O:C,54.75;H,6.15;N,13.68;S,5.22.Found:C,54.54;H,5.66;N,13.43;S,5.16.
mp:173−183℃.
実施例270:[2−([((3R)−1−{8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルバモイル]アミノ)エチル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
(A)[2−([((3R)−1−{8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルバモイル]アミノ)エチル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(405mg,0.536mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(0.396ml,2.67mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、反応の終了を確認した後、得られた残渣を4N−塩酸−ジオキサン(10ml)に溶解して9時間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(329mg,72%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.32(9H,s),1.60(1H,m),1.88(3H,m),2.03(1H,m),3.23−3.26(8H,m),3.52−3.60(4H,m),3.67−3.74(6H,m),3.82−3.85(2H,m),5.52(2H,m),6.64(1H,m),6.86(2H,m),7.27(2H,m),7.47(1H,m),7.65(2H,m),7.82(1H,m),8.78(1H,m).
ES−MS:m/z:815(M+)
(B)[2−([((3R)−1−{8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルバモイル]アミノ)エチル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
[2−([((3R)−1−{8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニル}オキシ)カルバモイル]アミノ)エチル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム(329mg,0.387mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、アニソール(3滴)を加えて60℃にて2時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(328mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(103mg,38%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDO CAPCELL PAK C18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=60:40
FR:8ml/min
Retention time:23min.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),1.69(1H,m),1.85(2H,m),2.00(1H,m),3.20(6H,s),3.45(2H,m),3.61−3.69(8H,m),4.69(1H,br),6.71(1H,brs),7.55(1H,d,J=15.9Hz),7.70(1H,d,J=7.1Hz),7.99(1H,d,J=15.9Hz),8.17(1H,m),8.78(1H,br),8.96(1H,d,J=7.6Hz).
1H−NMR((CD3OD)δ:1.29(9H,s),1.69(1H,m),1.94(2H,m),2.03(1H,m),3.26(6H,s),3.44−3.71(6H,m),3.84(2H,s),3.92(1H,m),4.06(1H,m),6.71(1H,s),7.45(1H,d,J=15.9Hz),7.64(1H,dd,J=1.7and7.6Hz),7.94(1H,d,J=15.9Hz),8.04(1H,d,J=1.7Hz),8.96(1H,d,J=7.6Hz)
IR(ATR)cm−1:2958,1700,1650,1625,1511,1423,1247,1103.
融点:220−233℃(分解)
ES−MS:m/z:694(M+)
Anal.Calcd for C31H39N11O6S 6H2O:C,46.43;H,6.41;N,19.21.Found:C,46.48;H,5.86;N,18.66.
実施例271:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−フルオロエチル)ジメチルアンモニウム
(A)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−フルオロエチル)ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニル N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(323mg,0.427mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、1−Bromo−2−fluoroethane(0.159ml,2.14mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。さらに1−Bromo−2−fluoroethane(0.159ml,2.14mmol)を加えて80℃にて二日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(322mg,85%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.22(9H,s),1.53(1H,m),1.79(3H,m),3.16(6H,s),3.11−3.24(4H,m),3.42−3.66(2H,m),3.62(3H,s),3.78(2H,m),4.87(2H,d,J=49.3Hz),5.41(2H,s),6.54(1H,s),6.77(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,m),7.55(2H,m),7.69(1H,m),8.55(1H,m).
ES−MS:m/z:802(M+)
(B)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−フルオロエチル)ジメチルアンモニウム
[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−フルオロエチル)ジメチルアンモニウム(322mg,0.365mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、アニソール(5滴)を加えて60℃にて5時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(145mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(98.0mg,39%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDO CAPCELL PAK C18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=70:30
FR:12ml/min
Retentiontime:32min.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.71(1H,m),1.92−2.01(3H,m),3.22(6H,s),3.40(1H,m),3.51−3.60(5H,m),3.79(1H,m),3.88−3.95(3H,m),4.95(2H,d,J=47.0Hz),6.74(1H,s),7.56(1H,d,J=16.1Hz),7.60(1H,dd,J=1.7and7.6Hz),7.96(1H,d,J=16.1Hz),8.01(1H,d,J=1.7Hz),8.98(1H,d,J=7.6Hz)IR(ATR)cm−1:2958,1658,1513,1425,1249,1103.
ES−MS:m/z:682(MH+),680(MH−)
Anal.CalcdforC31H40N11O4FS3H2O:C,50.60;H,6.30;N,20.94;F,2.58.Found:C,51.13;H,6.24;N,20.21;F,2.62.
実施例272:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
(A)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(331mg,0.438mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、2−Iodoethanol(0.171ml,2.19mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。さらに2−Iodoethanol(0.171ml,2.19mmol)を加えて80℃にて二日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(465mg,quant.)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,m),1.95(3H,m),3.23(6H,s),3.54−3.71(10H,m),3.62(3H,s),5.41(2H,s),6.72(1H,s),6.92(2H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,m),7.80(2H,m),7.97(1H,m),8.95(1H,m).
ES−MS:m/z:800(M+)
(B)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム
[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウム(465mg,0.501mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、アニソール(3滴)を加えて60℃にて5時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(190mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(107mg,31%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDOCAPCELLPAKC18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=70:30
FR:12ml/min
Retentiontime:28min.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.70(1H,m),1.90−2.01(3H,m),3.20(6H,s),3.41−3.63(8H,m),3.90(2H,m),4.00(2H,m),6.73(1H,s),7.55(1H,d,J=16.1Hz),7.59(1H,dd,J=1.5and7.6Hz),7.93(1H,d,J=16.1Hz),8.00(1H,d,J=1.5Hz),8.97(1H,d,J=7.6Hz)IR(ATR)cm−1:3218,2958,1704,1658,1540,1513,1425,1247,1226
ES−MS:m/z:680(M+),679(MH−)
Anal.CalcdforC31H41N11O5S3.25H2O:C,50.43;H,6.48;N,20.87.Found:C,51.18;H,6.28;N,19.96.
実施例273:[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2,2−ジフルオロエチル)ジメチルアンモニウム
(A)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2,2−ジフルオロエチル)ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(343mg,0.454mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、2−Bromo−1,1−difluoroethane(0.180ml,2.27mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。さらに2−Bromo−1,1−difluoroethane(0.180ml,2.27mmol)を加えて80℃にて9日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(210mg,51%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.57(1H,m),1.82(3H,m),3.18(2H,m),3.48(3H,s),3.72(2H,m),3.83(2H,m),4.04(1H,m),4.47(1H,m),4.73(1H,m),5.49(2H,s),6.56(1H,s),6.74(1H,m),6.90(2H,d,J=8.3Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,m),7.88(3H,m),8.84(1H,m).
ES−MS:m/z:820(M+)
(B)[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2,2−ジフルオロエチル)ジメチルアンモニウム
[2−({[((3R)−1−{8−({[4−(−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシカルボニル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル](2,2−ジフルオロエチル)ジメチルアンモニウム(210mg,0.501mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に溶解し、アニソール(5滴)を加えて60℃にて5時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(134mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(48.3mg,30%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDOCAPCELLPAKC18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=70:30
FR:12ml/min
Retentiontime:35min.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.71(1H,m),1.86(1H,m),2.02(1H,m),3.30(6H,s),3.45(1H,m),3.60(5H,m),3.95−4.15(4H,m),6.60(1H,t,J=49.5Hz),6.74(1H,s),7.56(1H,d,J=16.1Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=16.1Hz),8.03(1H,s),8.99(1H,d,J=7.8Hz)
IR(ATR)cm−1:2960,1700,1654,1517,1425,1249
ES−MS:m/z:700(M+)
Anal.CalcdforC31H39F2N11O4S1C2H5OH2.75H2O:C,49.83;H,6.40;N,19.37;F,4.78.Found:C,50.17;H,5.98;N,18.93;F,4.74.
実施例274:2−{2−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピリジニウムイル}アセテート
(A)(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−ピリジルメチル)カルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(808mg,1.26mmol)を塩化メチレン(16ml)に溶解し、1,1’−Carbonyldiimidazole(306mg,1.89mmol)を加えて、室温にて1時間撹拌した。反応液に2−(Aminomethyl)pyridine(0.260ml,2.52mmol)を加え、さらに一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して1N−塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、標記化合物(813mg,83%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.97(3H,m),3.79(3H,s),4.42(1H,m),4.58(2H,m),4.92(1H,m),5.40(1H,m),5.53(2H,m),6.60(1H,m),6.89(2H,m),7.45(1H,m),7.52(1H,m),7.90(3H,m),8.50(2H,m),8.97(1H,m).
ES−MS:m/z:776(MH+)
(B)2−{2−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピリジニウムイル}アセテート
(3R)−1−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−(2−ピリジルメチル)カルバメート(813mg,1.05mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(2.32ml,15.7mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を4N−塩酸−ジオキサン(15ml)に溶解して一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(515mg,59%)を得た。
ES−MS:m/z:834(M+)
(C):2−{2−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピリジニウムイル}アセテート
2−{2−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピリジニウムイル}アセテート(515mg,0.618mmol)をトリフルオロ酢酸(13ml)に溶解し、アニソール(0.2ml)を加えて60℃にて4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(413mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(10.2mg,2%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDOCAPCELLPAKC18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=60:40
FR:12ml/min
Retentiontime:17min.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.94(2H,m),2.03(2H,m),3.45(1H,m),3.72(1H,m),3.92(2H,m),4.55(1H,d,J=17.1Hz),4.67(1H,d,J=17.1Hz),5.18(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.73(1H,s),7.43(1H,d,J=16.1Hz),7.56(1H,d,J=5.6Hz),7.86−7.91(3H,m),7.99(1H,s),8.46(1H,m),8.78(1H,d,J=6.1Hz),8.95(1H,d,J=7.6Hz)
IR(ATR)cm−1:2925,1708,1654,1511,1427,1365,1249,1222
ES−MS:m/z:714(M+)
Anal.CalcdforC33H35N11O6S2C2H5OH4H2O:C,50.61;H,6.31;N,17.55.Found:C,50.68;H,5.76;N,17.19.
実施例275:2−{2−(2S)−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−エチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリウムイル}アセテート
(A)(3R)−1−8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[(2S)−1−エチルテトラヒドロ−1H−2−ピロールイル]メチルカルバメート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−1−ピリジニル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(524mg,0.817mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、1,1’−Carbonyldiimidazole(199mg,1.22mmol)を加えて、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に(S)−(−)−2−Aminomethyl−1−ethylpyrrolidine(209mg,1.63mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液を加え、さらに一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して1N−塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:3→100:5→10:1)にて精製し、標記化合物(353mg,54%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,m),1.37(9H,s),1.64(4H,m),1.90((4H,m),2.65(1H,m),2.84(1H,m),3.15(3H,m),3.31(2H,m),3.62(2H,m),3.77(3H,s),4.81(1H,m),5.48(2H,s),5.84(1H,m),6.56(1H,s),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,m),7.76−7.90(3H,m),8.88(1H,d,J=7.1Hz)
ES−MS:m/z:796(MH+)
(B)2−{2−(2S)−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルバモイル}アミノ)メチル]−1−エチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリウムイル}アセテート
(3R)−1−8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[(2S)−1−エチルテトラヒドロ−1H−2−ピロールイル]メチルカルバメート(353mg,0.443mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(0.327ml,2.22mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。さらにブロモ酢酸t−ブチル(0.981ml)を加えて2日間撹拌した。さらにブロモ酢酸t−ブチル(0.981ml)を加えて80℃にて8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を4N−塩酸−ジオキサン(10ml)に溶解して一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(109mg,29%)と出発物質(180mg)を得た。
ES−MS:m/z:854(M+)
(C)2−{2−(2S)−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−エチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリウミル}アセテート
2−{2−(2S)−[({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルバモイル}アミノ)メチル]−1−エチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリウムイル}アセテート(54.2mg,0.0635mmol)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、アニソール(1滴)を加えて60℃にて4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(21.1mg,43%)を凍結乾燥品として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(3H,m),1.35(9H,s),1.65(1H,m),1.92−1.99(6H,m),2.24(1H,m),3.49−4.06(13H,m),4.30(1H,m),6.73(1H,s),7.45(1H,m),7.56(1H,m),7.89−7.99(2H,m),8.95(1H,m).
IR(ATR)cm−1:2962,1668,1633,1513,1432,1249,1203.
ES−MS:m/z:734(M+)
Anal.CalcdforC34H43N11O6S1C2H5OH4.5H2O1CF3COOH:C,46.81;H,6.10;N,15.80.Found:C,47.33;H,5.56;N,15.30.
実施例276:2−[1,1−ジメチル−1−(2−{[(5−{4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−8−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アンモニオ]アセテート
(A)メチル4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシレート
5−(tert−ブチル[4,3−d][1,3]オキサゾール−2,5−ジカルボキシレレート(622mg,2.20mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えて3.5時間室温にて撹拌した。溶媒を濃縮し、クロロホルムにて何度か共沸した後、クロロホルムに希釈して飽和重曹水で洗浄した。クロロホルムで再抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物(312mg,78%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.69(2H,m),3.15(2H,m),3.98(2H,m),4.00(3H,s).
MS:m/z:183(MH+)
(B)メチル5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシレート
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(153mg,0.274mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に懸濁させ−10℃にてジフェニルリン酸クロライド(0.114ml,0.548mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.191ml,1.09mmol)を加え、その後15分間攪拌した。原料の消失をtlcで確認した後、メチル4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシレート(100mg,0.549mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0956ml,0.549mmol)を加え、80℃に昇温して1時間加熱撹拌した。その後、さらにメチル4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシレート(100mg,0.549mmol)を加え、1時間加熱撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムに希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記化合物を(132mg,67%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.72(2H,m),3.58(2H,m),3.83(3H,s),4.03(3H,s),4.51(2H,m),5.64(2H,s),6.27(1H,m),6.98(2H,m),7.25(1H,m),7.47(2H,m),7.84(1H,m),7.90(1H,m),8.03(1H,m),8.61(1H,m).
ES−MS:m/z:723(MH+),721(MH−)
(C)5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシリックアシッドリチウム塩
メチル5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシレート(282mg,0.390mmol)をテトラヒドロフラン(8ml)と水(2ml)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(29.5mg,0.702mmol)を加えて20分間撹拌した。反応液を濃縮して粗標記化合物(318mg,quant.)をリチウム塩として得た。
本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
(D)N2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキサミド
5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキシリックアシッドリチウム塩)(279mg,0.390mmol)とN,N−Dimethylethylenediamine(0.0643ml,0.586mmol)を塩化メチレン(4ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.8mg,0.117mmol)と1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(112mg,0.586mmol)を加えて、室温にて一晩撹拌した。さらにアミン(0.129ml)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(31.6mg)および塩酸1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(224mg)を加えて、50℃にて13時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(119mg,39%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.30(6H,s),2.56(2H,m),2.73(2H,m),3.57(2H,m),3.62(2H,m),3.82(3H,s),4.50(2H,m),5.63(2H,s),6.36(1H,s),6.97(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=15.4Hz),7.89(1H,s),8.01(1H,d,J=15.4Hz),8.64(1H,m).
MS:m/z:779(MH+)
(E)2−[1,1−ジメチル−1−(2−{[(5−{4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−8−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アンモニオ]アセテート
N2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(8−([4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノカルボニル)−3−(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−カルボキサミド(119mg,0.153mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(0.113ml,0.764mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を4N−塩酸−ジオキサン(10ml)に溶解して4時間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(106mg,83%)を得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.38(9H,s),2.98(2H,m),3.34(6H,s),3.79(3H,s),3.87(8H,m),4.77(2H,m),5.62(2H,s),6.63(1H,s),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.74(1H,d,J=15.6Hz),7.93(1H,d,J=15.6Hz),8.12(1H,s),9.00(1H,d,J=7.3Hz).
ES−MS:m/z:837(MH+)
(F)2−[1,1−ジメチル−1−(2−{[(5−{4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−8−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アンモニオ]アセテート
2−[1,1−ジメチル−1−(2−{[(5−{4−オキソ−3−[(E)−2−{1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}−1−エテニル]−8−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d][1,3]オキサゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アンモニオ]アセテート(106mg,0.127mmol)をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、アニソール(3滴)を加えて60℃にて6時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、四重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(197mg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した溶液をHPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物(25.7mg,28%)を得た。
HPLC
Column:SHISEIDOCAPCELLPAKC18,SG−120A,30×250mm
Elute:methanol:water=70:30
FR:8ml/min
Retentiontime:12min.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),3.31(6H,s),3.82(4H,m),3.89(2H,s),3.95(2H,m),6.73(1H,s),7.45(1H,d,J=16.3Hz),7.62(1H,dd,J=1.7and7.6Hz),8.02(1H,d,J=16.3Hz),8.09(1H,d,J=1.7Hz),9.03(1H,d,J=7.6Hz).
IR(ATR)cm−1:2960,1658,1631,1508,1423,1371,1338,1207
ES−MS:m/z:717(MH+),715(MH−)
Anal.CalcdforC32H36N12O6S6.5H2O:C,46.09;H,5.92;N,20.15;S,3.85.Found:C,46.27;H,5.30;N,19.62;S,3.81.
実施例277:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−3−[(1,1,1−トリメチルアンモニオ)メチル]ピペリジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジノ}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(281mg,0.503mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)とアセトニトリル(5ml)に懸濁させ−10℃にてジフェニルリン酸クロライド(0.209ml,1.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.350ml,2.01mmol)を加え、その後15分間攪拌した。原料の消失をtlcで確認した後、N,N−dimethyl−N−(3−piperidylmethyl)amine(216mg,1.01mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.700ml,0.549mmol)を加え、80℃に昇温して1時間加熱撹拌した。その後、さらにN,N−dimethyl−N−(3−piperidylmethyl)amine(108mg,0.505mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.350ml,2.01mmol)を加え、1時間加熱撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムに希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→100:2)にて精製し、標記化合物を(319mg,92%)得た。
1H−NMR(CD3OD/CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.15(1H,m),2.20(6H,s),2.32(1H,m),2.82(1H,m),2.85(2H,m),3.19(1H,m),3.66(2H,m),3.79(3H,s),3.98(1H,m),4.24(1H,m),5.54(1H,s),6.62(1H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,d,J=15.6Hz),7.83(1H,d,J=15.6Hz),8.00(1H,s),8.95(1H,d,J=7.3Hz).
ES−MS:m/z:683(MH+),682(MH−)
(B)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−{3−[(1,1,1−トリメチルアンモニオ)メチル]ピペリジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジノ}−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(155mg,0.227mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.0707ml,1.13mmol)を加えて3日間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて2回精製し、標記化合物(103mg,55%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.56(1H,m),1.79(2H,m),2.05(1H,m),2.49(1H,m),3.05(1H,m),3.24(9H,s),3.36(3H,m),3.77(3H,s),3.91(1H,m),4.21(1H,m),5.63(2H,s),6.76(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,m),7.92(1H,d,J=15.6Hz),7.98(1H,s),9.05(1H,d,J=7.6Hz)
ES−MS:m/z:697(MH+)
(C)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]メチルピペリジノ)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−{3−[(1,1,1−トリメチルアンモニオ)メチル]ピペリジノ}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(155mg,0.227mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、Iodoacetamide(207mg,1.12mmol)を加えて3日間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて2回精製し、標記化合物(252mg,quant.)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.36(9H,s),1.54(1H,m),1.79(2H,m),2.06(1H,m),2.50(1H,m),3.10(1H,m),3.29(6H,s),3.49(1H,m),3.63(3H,m),3.77(3H,s),3.90(1H,m),4.21(1H,m),5.63(2H,s),6.77(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,m),7.90(1H,m),8.01(1H,m),9.04(1H,m).
(D)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−3−[(1,1,1−トリメチルアンモニオ)メチル]ピペリジノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]メチルピペリジノ)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(103mg,0.125mmol)をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、アニソール(1滴)を加えて60℃にて3時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して、凍結乾燥して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(68.8mg,80%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.40(1H,m),1.76(2H,m),1.97(1H,m),2.43(1H,m,),2.83(1H,m),3.13(9H,s),3.24(4H,m),3.91(1H,m),4.01(1H,m),6.71(1H,s),7.32(1H,d,J=15.8Hz),7.52(1H,m),7.88(2H,m),8.85(1H,m)
ES−MS:m/z:577(MH+),575(MH−)
m.p.:188−197℃
実施例278:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,1−ジメチルアンモニオ]メチルピペリジノ)−4−オキソ−3−[(E)−2−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
上記と同様の方法で合成した。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.33(9H,s),1.36(1H,m),1.58(1H,m),1.71(1H,m),1.94(1H,m),2.38(1H,m),2.78(1H,m),2.98(1H,m),3.29(6H,s),3.51(2H,m),3.81(1H,m),3.98(1H,m),4.22(2H,m),6.65(1H,s),7.24(1H,d,J=16.1Hz),7.44(1H,dd,J=1.7and7.6Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),7.80(1H,d,J=16.1Hz),8.73(1H,d,J=7.6Hz)
ES−MS:m/z:620(M+)
m.p.:164−175℃
実施例279:N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−[3−([2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
(A)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[3−([2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(250mg,0.448mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)とアセトニトリル(5ml)に懸濁させ−10℃にてジフェニルリン酸クロライド(0.186ml,0.895mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.311ml,1.79mmol)を加え、その後15分間攪拌した。原料の消失をtlcで確認した後、N1−(3−piperidylmethyl)−2−(dimethylamino)acetamide(244mg,0.895mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.624ml,3.58mmol)を加え、80℃に昇温して1時間加熱撹拌した。その後、さらにN1−(3−piperidylmethyl)−2−(dimethylamino)acetamide(122mg,0.448mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.624ml,3.58mmol)を加え、1時間加熱撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムに希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→100:2)にて精製し、標記化合物を(153mg,46%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.62(1H,m),1.75(1H,m),2.18(6H,s),2.63(1H,m),2.85(1H,m),3.08−3.17(3H,m),3.32(1H,m),3.61(1H,m),3.78(3H,s),4.02(1H,m),5.52(2H,s),6.59(1H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,m),7.45(1H,m),7.72(1H,d,J=15.4Hz),7.90(2H,m),8.94(1H,d,J=7.3Hz).
ES−MS:m/z:740(MH+)
(B)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−[3−([2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−[3−([2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(77.0mg,0.227mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.032ml,0.520mmol)を加えて1日間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(51.2mg,56%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.35(9H,s),1.68(2H,m),1.81(1H,m),1.96(2H,m),3.22(2H,m),3.30(9H,s),3.63(2H,m),3.76(3H,s),4.00(2H,m),4.11(2H,s),5.61(2H,s),6.73(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,m),7.78(1H,d,J=15.6Hz),7.93(1H,s),8.92(1H,d,J=7.6Hz).
ES−MS:m/z:754(M+)
(C)N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−2−[3−([2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
N8−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−2−[3−([2−(1,1,1−トリメチルアンモニオ)アセチル]アミノメチル)ピペリジノ]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(51.2mg,0.0581mmol)をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、アニソール(1滴)を加えて60℃にて3時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて2回精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して、凍結乾燥して標記化合物を(23.1mg,53%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(9H,s),1.35(1H,m),1.75(1H,m),1.85(2H,m),2.08(1H,m),2.85(1H,m),3.03(1H,m),3.18(9H,s),3.20(1H,m),3.31(2H,m),3.43(2H,m),4.02(1H,m),4.18(1H,m),6.69(1H,s),7.28(2H,d,J=16.1Hz),7.46(1H,m),7.88(2H,m),8.80(1H,d,J=7.6Hz).
ES−MS:m/z:634(M+)
m.p.:191−195℃
Anal.CalcdforC30H40N11O3S1CF3COOH6.5H2O:C,44.44;H,6.18;N,17.81.Found:C,45.30;H,5.70;N,16.93.
実施例280:[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
(A)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
(3R)−1−(8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニルN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート(277mg,0.360mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(0.266ml,1.80mmol)を加えて一晩室温にて撹拌した。さらにブロモ酢酸t−ブチル(0.266ml,1.80mmol)を加えて6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を4N−塩酸−ジオキサン(10ml)に溶解して一晩室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1)にて精製し、標記化合物(274mg,88%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.33(9H,s),1.65(1H,m),1.89(5H,m),3.15(2H,m),3.21(6H,s),3.30(2H,m),3.56(3H,m),3.70(1H,m),3.72(3H,s),3.80(2H,s),4.73(1H,m),5.53(2H,s),6.65(1H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=1.7and7.3Hz),7.65(1H,d,J=15.4Hz),7.68(1H,d,J=15.4Hz),7.84(1H,d,J=1.7Hz),8.79(1H,d,J=7.3Hz).
ES−MS:m/z:828(M+)
(B)[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−[(E)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1−エテニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム
[3−({[((3R)−1−{8−({[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−4−オキソ−3−{(E)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−1−エテニル}−4H−−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル}ヘキサヒドロ−3−ピリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル](カルボキシメチル)ジメチルアンモニウム(274mg,0.317mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、アニソール(3滴)を加えて60℃にて2.5時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:水=8:3:1、三重展開)にて精製し、クロロホルム:メタノール:水=6:4:1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルオロ酢酸塩(232mg,quant.)を凍結乾燥品として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(9H,s),1.66−1.93(6H,m),2.94−3.74(16H,m),4.65(1H,m),6.85(1H,s),7.47(1H,d,J=16.3Hz),7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.76(1H,br),7.87(1H,d,J=16.3Hz),8.24(1H,s),8.96(1H,d,J=7.3Hz).
m.p.:157−163℃(dec.)
ES−MS:m/z:707(M+)
Anal.CalcdforC32H41N11O6S6H2O3CF3COOH:C,39.41;H,4.87;N,13.31.Found:C,39.12;H,4.43;N,13.51.
試験例1:多剤耐性緑膿菌に対する抗微生物剤との併用効果
多剤耐性緑膿菌として、薬剤排出ポンプ高発現株である緑膿菌PAM1723株を使用した。併用抗菌薬としてキノロン系抗菌薬であるレボフロキサシン(LVFX)あるいはモノバクタム系抗生物質であるアズトレオナム(AZT)を供試した。本発明化合物のうち、表1に示す実施例番号に記載した化合物につき、レボフロキサシンについてはPAM1723株に対する最小発育阻止濃度の1/4及び1/8以下の濃度と併用した際に、抗菌活性を増強するのに必要な最低濃度(μg/ml)を測定した。また、アズスレオナムについては1/8以下の濃度と併用した際に、抗菌活性を増強するのに必要な最低濃度(μg/ml)を測定した。各薬剤とも18時間併用時の効果を示した。肉眼にて培地の濁りを確認することによりその効果を判定した。培地はミューラーヒントンブロス(MHB,Difco)を用い、接種菌量は1×106CFU/mlとした。表1より明らかなように、本発明化合物は、薬剤耐性緑膿菌に対して、主に薬剤排出ポンプによる菌の耐性化を阻止することにより併用効果を発現することより、臨床上での有用性を期待し得る化合物群であると結論された。
試験例2:薬剤排出ポンプ阻害薬と複数抗菌薬の併用による相乗効果
薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりうる2剤以上の抗菌薬と併用することにより、強い相乗効果が得られ緑膿菌感染症治療において有効な治療法を提供することができる。組合せ抗菌薬としては、キノロン系、β−ラクタム系、テトラサイクリン系、マクロライド系、クロラムフェニコール、スルフォンアミド、トリメトプリム、β−ラクタメース阻害薬、などの緑膿菌Mex系薬剤排出ポンプにより排出される抗菌薬が含まれる。
(1)3次元チェッカーボード法によるポンプ阻害薬とレボフロキサシン(LVFX),メロペネム(MEPM)の併用効果
緑膿菌野生株PAM1020を用い、チェッカーボード法により測定した。すなわち、LVFX(0.25〜0.004の2倍段階希釈および0μg/ml)、MEPM(0.5〜0.008の2倍段階希釈および0μg/ml)および実施例26の化合物(40〜0.625の2倍段階希釈および0μg/ml)を含むミューラーヒントンブロスに被験菌株を106CFU/ml接種し、37℃、18時間培養後、単独時および併用時のMICを測定した。
それぞれの組合わせにおけるLVFXあるいはMEPMのMIC値を測定し、チェッカーボード法に従い次式よりFIC indexを計算した。
FIC index = a/a0 + b/b0
a0:A剤(LVFX)単独のMIC、a:A剤、B剤(MEPM)併用時のA剤のMIC
b0:B剤(MEPM)単独のMIC、a:A剤、B剤併用時のB剤のMIC
FIC index≦0.5を相乗作用、>0.5〜≦0.75を相加または弱い相乗作用、>0.75〜≦2.0を併用効果なし、>2.0を拮抗として判定した。
結果を下記の表に示す。表にはminimum FIC indexを示す。LVFXとMEPMの2剤併用に対する実施例26の化合物の影響については、実施例26の化合物のいずれの作用濃度(0.625〜40μg/ml)においても明確な化合物添加効果が認められた。さらに、実施例26の化合物は0.625〜20μg/mlにおいて濃度依存的にLVFXとMEPMの2剤併用効果を増強しており、3剤による併用効果が認められることが明らかとなった。なお、供試薬剤のPAM1020株に対するMICは、LVFX:0.25μg/ml、MEPM:0.5μg/mlおよび実施例26の化合物:>128μg/mlであった。
試験例3:薬剤排出ポンプ阻害薬と消毒薬の併用効果
薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりうる消毒薬と併用することにより、併用効果が得られ有効な消毒法を提供することが可能となる。
緑膿菌PAM1723(MexAB−OprM薬剤排出ポンプ高発現株)に対し、薬剤排出ポンプ阻害薬と塩酸アルキルジアミノエチルグリシン(AEG)(商品名:テゴー51)あるいはグルコン酸クロルヘキシジン(CHG)(商品名:ヒビテン)との併用効果を液体培地希釈法により測定した。すなわち、2培段階希釈濃度の消毒剤を含有するミューラーヒントン液体培地(MHB)に終濃度が10μg/mlになるように実施例26の化合物を添加した。供試菌の接種菌量は106CFU/mlとし、37℃、18時間静置培養後目視判定し、コントロールのMHBと同様に濁度が認められなかった最小濃度をMICとした。
結果を下記の表に示す。消毒剤と実施例26の化合物の併用効果について検討した結果、実施例26の化合物を10μg/ml併用することによりAEGおよびCHGのPAM1723に対する活性は、それぞれ2および4倍に増強された。
実施例281
測定対象となる菌株として1998年度に採取された次の臨床分離緑膿菌3株:(1)DNS 5494株(MexAB−OprM系ポンプ高発現株)、(2)DNS 5626株(MexAB−OprM系ポンプ高発現、及びMexXY系ポンプ高発現株)、(3)DNS 5512株(MexAB−OprM系ポンプ低発現、及びMexXY系ポンプ高発現株)を用いて、以下の試験を行なった。33mMリン酸バッファー(pH7.0)で約107CFU/mL相当に調整した被験菌の菌液を感受性試験用の綿棒で拭い取り、試験間の管壁に押し当て過剰な菌液を除いた後、薬剤感受性寒天培地(ミューラーヒントン寒天培地)に均一に塗布した。β−ラクタム薬としてアズトレオナム、キノロン薬としてレボフロキサシンを用い、点在量がアズトレオナム30μg、及びレボフロキサシン5μgになるように薬剤感受性ディスクにそれぞれ25μL浸み込ませた。また、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬として終濃度が5%(v/v)DMSO溶液になるように化合物Aを溶解し、厚手ディスクに64μL(50μg)を浸み込ませた。さらに、陰性対照として化合物A溶液の代わりに5%(v/v)DMSO溶液を64μL浸み込ませたディスクを調製した。
寒天培地上に、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬含有ディスクを中央にし、アズトレオナムディスクとMexAB−OprM系ポンプ阻害薬含有ディスクを2.0cm間隔をあけて配置した。MexAB−OprM系ポンプ阻害薬含有ディスクを中心として180°反対側に2.0cm間隔をあけてレボフロキサシン含有ディスクを配置した。この寒天培地を37℃で18時間培養し、抗菌薬含有ディスクの周囲に形成された生育阻止帯の形状及び大きさを観察し、陰性対照のものと比較した。結果を図1に示す(図中、「ABS併用」は薬剤排出ポンプ阻害薬である化合物Aを併用した場合を示す)。
検査対象株がMexAB−OprM系ポンプのみを発現する場合(DNS 5494株、MexAB−OprM系ポンプ高発現株)、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲内と重複する位置に置かれたβ−ラクタム薬含有ディスク及びキノロン薬含有ディスクの周囲にはそれぞれ阻止帯が観察された(DNS 5494株、右図)。また、MexAB−OprM系ポンプの発現量が過剰な場合、この阻止帯がさらに拡大されていることが観察された。一方、β−ラクタム薬及び及びキノロン薬の拡散範囲とMexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲とが重複しない位置に置かれたβ−ラクタム薬含有ディスク及びキノロン薬含有ディスクの周囲に形成された阻止円は、同心円状の小さなものであった(DNS 5494株、左図)。この阻止円の大きさ及び形状の比較により、検査対象株がMexAB−OprM系ポンプを発現していると判別でき、同時に相対的な発現量も明確にできた。
一方、MexAB−OprM系ポンプは発現しているが、他の薬剤排出ポンプも同時に発現している菌株(DNS 5626株、MexAB−OprM系ポンプ高発現及びMexXY系ポンプ高発現株)の場合には、β−ラクタム薬含有ディスクの周囲にはMexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲と重複する領域で阻止帯が観察されたが(DNS 5626、右図)、キノロン薬とMexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲と重複する領域では、阻止帯が観察されないか、あるいは小さな阻止帯のみが観察された(DNS 5626、右図)。また、β−ラクタム及びキノロン薬の拡散範囲とMexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲とが重複しない位置に置かれたβ−ラクタム薬含有ディスク及びキノロン薬含有ディスクの周囲に形成された阻止円は、同心円状の小さなものであった(DNS5626株、左図)。このように、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散によりβ−ラクタム薬含有ディスクの阻止帯の拡大が観察され(MexAB−OprM系ポンプの存在が確認された場合)、かつキノロン薬の阻止帯の拡大が認められないことから、検査対象菌はMexAB−OprM系ポンプ以外の薬剤排出ポンプが発現していると判別できた。
また、MexAB−OprM系ポンプの発現レベルが低く、相対的に他のMex系ポンプの発現によるキノロン薬耐性の寄与が大きい菌株(DNS 5512株、MexAB−OprM系ポンプ低発現、及びMexXY系ポンプ高発現株)の場合には、MexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲内と重複する位置に置かれたβ−ラクタム薬含有ディスクの周囲には阻止帯が形成される。一方、キノロン薬含有ディスクの周囲にはMexAB−OprM系ポンプ阻害薬の拡散による阻止円の拡大はほとんど認められない。薬剤感受性パターンも勘案し、MexAB−OprM系ポンプの発現レベルが低いことが予想された場合、この検査対象菌株では、MexAB−OprM系ポンプよりも他のMex系ポンプが相対的に多く発現していると結論できた。
実施例282
検査対象となる菌株及び被験菌の寒天培地上への塗布方法として実施例1と同一の菌株及び方法を採用した。200μg/mLの化合物A(5%(v/v)DMSO溶液)を調製し、その溶液400μLを薬剤感受性寒天培地(20mL)が硬化する前に加え、よく混和させてMexAB−OprM系ポンプ阻害薬含有寒天培地(化合物Aの終濃度4μg/mL)を作製し、被検菌を塗布した。陰性対照として化合物Aを含有しない寒天培地を作製し、被検菌液を塗布した。ついで、化合物A含有寒天培地の中央にEtestアズトレオナムAT(登録商標、AB BIODISK、Sweden)を一枚配置した。さらに3.0cmの間隔をあけてEtestレボフロキサシンLE(登録商標、AB BIODISK、Sweden)をEtestアズトレオナムATと平行に一枚配置した。同様に化合物Aを含有しない寒天培地に上記の2種類のEtestを配置して陰性対照とした。37℃で18時間培養後、化合物A含有寒天培地上におけるEtestアズトレオナムAT及びEtestレボフロキサシンLEの周囲に形成された阻止帯から最小発育阻止濃度(MIC)を測定し、陰性対照のMICと比較した。結果を図2に示す。このように、Etestを適用することにより、ディスクに比べより厳密な併用活性測定及びポンプ発現量の推定を行うことができた。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は、微生物の薬剤排出ポンプを阻害する作用を有しており、微生物が抗微生物薬に対して耐性化するのを防止するとともに、すでに耐性化した微生物に対して脱耐性化する作用を有している。従って、本発明の医薬は、例えば抗微生物薬の投与と組み合わせて用いることにより、微生物感染症の予防及び/又は治療に優れた効果を発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
第1図は、ディスクを用いて本発明の方法により測定を行った場合の結果を示した図である。図中、左側のディスクはアズトレオナム(AZT:30μg)、中央のディスクは化合物A(50μg)、右側のディスクはレボフロキサシン(LVFX:5μg)であり、抗菌薬単独の場合の中央のディスクは5%DMSO溶液のみの結果を示す(陰性コントロール)。ABS併用は化合物A(薬剤排出ポンプ阻害薬)を併用した場合の結果を示し、MICは最小発育阻止濃度を示し、WBはウェスタン・ブロッティング法による蛋白質解析の結果を示す。
第2図は、ディスクに替えてEtestを用いて測定を行った結果を示した図である。図中、左側のEtestはアズトレオナム(AZT:256〜0.016μg/mL)、右側のEtestはレボフロキサシン(LVFX:32〜0.002μg/mL)を示す。ABS併用は化合物A(薬剤排出ポンプ阻害薬)を併用した場合の結果を示し、MICは最小発育阻止濃度を示し、WBはウェスタン・ブロッティング法による蛋白質解析の結果を示す。
Claims (28)
- 下記の一般式(I):
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素,ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−6(基OZ1−6は酸素原子を介して結合する炭素数が1から6個のアルキル基又は炭素数が1から6個のフルオロアルキル基を示す),基S(O)nZ1−4(Z1−4は炭素数が1から4個のアルキル基又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基を示すか、あるいはそれらのアルキレン基を示す)、基N(R12)(R13)(R12及びR13はそれぞれ独立に水素又は炭素数が1から4個のアルキル基又は炭素数が1から4個のフルオロアルキル基を示す)、置換基を有してもよい基Z1−8(Z1−8は炭素数が1から8個のアルキル基又は炭素数が1から8個のフルオロアルキル基を示す)、5から7員の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は4から7員の飽和若しくは部分飽和のヘテロ環基(該環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロ環基は以下の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基N(R12)(R13),基Z1−4,カルボキシル基,基CO2Z1−4,基CONH2,基CONH(Z1−4),及び基CON(Z1−4)(Z1−4)からなる群から選ばれる置換基を1から3個有していてもよい);
W1は−CH=CH−,−N(R12)CO−,−CON(R12)−,−CH2O−,及び−CH2CH2−からなる群から選ばれる基(上記の基の左側がチアゾール環に結合する)を示し;
R3は水素、ハロゲン原子、水酸基、又はアミノ基を示し;
R4は水素、基−OZ0−4R5(Z0−4は炭素数が1から4個のアルキレン基若しくは炭素数が1から4個のフッ素置換アルキレン基、又は単結合を示し、R5は5から7員の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は4から7員の飽和若しくは部分飽和のヘテロ環基(該環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は該ヘテロ環基は下記の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基N(R12)(R13),基Z1−4,カルボキシル基,基CO2Z1−4,基CONH2,基CONH(Z1−4),及び基CON(Z1−4)(Z1−4)からなる群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよい)、基−S(O)nZ0−4R5、基−N(R6)(R7){R6及びR7は、それぞれ独立に水素若しくはZ1−4であるか、又は両者が一緒になって飽和若しくは不飽和の5から7員環を形成し(該環は1又は2個のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)、R6及びR7は以下の置換基:ハロゲン原子,水酸基,基OCON(R15)(R16),基CON(R15)(R16),基N(R12)CON(R15)(R16),基Z1−4,基OZ1−4,基S(O)nZ1−4,基CH2OH,基(CH2)mN(R12)(R13),基Z1−4CON(R15)(R16),基SO2N(R12)(R13),基OSO2N(R12)(R13),基OSO2R12,基NCOZ1−4R15(式中R15,R16はそれぞれ独立に、水素、基Z1−6R11,基Z1−4N(R12)(R13),基Z1−4OH,基Z1−4OZ1−4を示す),カルボキシル基,シアノ基,基COZ1−4R10,基CO−Z1−4(R10)−N(R12)(R13)(式中R10はアミノ酸炭素上の側鎖に対応する置換基又は基−Z1−4−R11(R11は四級塩を形成する置換基を示す))、及び基
置換基を有することもある5又は6員のアリール基、及び置換基を有することもある5又は6員の不飽和のヘテロ環基からなる群から選ばれる基を示し;
W2は単結合又は−C(R8)=C(R9)−(R8及びR9はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチ基、ビニル基、又は基N(R12)(R1 3)を示す)を示し、Qは酸性基を示すが、W2とQとは一緒になってE又はZ配置を有するビニリデンチアゾリジンジオン又はその等価体である複素環を形成してもよく;
m、nは各々独立に0から2の整数を示し、qは0から3の整数を示す。]で表される化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬。 - 請求の範囲第1項に記載の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させるための医薬。
- 請求の範囲第1項に記載の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、抗微生物薬の作用を増強するための医薬。
- 請求の範囲第1項に記載の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩と抗微生物薬とを含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬組成物。
- 微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法であって、下記の工程:
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程;及び
(A4)上記工程(A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(A3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に対して有効であると判定する工程
を含む方法。 - 該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第6項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第6項又は第7項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第6項又は第7項に記載の方法。
- 該微生物が緑膿菌である請求の範囲第6項ないし第9項のいずれか1項に記載の方法。
- 微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定する方法であって、下記の工程:
(B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程;
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選択的な阻害薬である);及び
(B4)上記工程(B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(B3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法。 - 該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第11項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第11項又第12項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第11項又は第12項に記載の方法。
- 該微生物が緑膿菌である請求の範囲第11項ないし第14項のいずれか1項に記載の方法。
- 特定の薬剤排出ポンプがMexAB−OprM系ポンプである請求の範囲第11項ないし第15項のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗菌薬がβ−ラクタム薬である請求の範囲第11項ないし第16項のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗菌薬がアズトレオナムである請求の範囲第17項に記載の方法。
- 微生物における2種以上の薬剤排出ポンプの発現を確認する方法であって、下記の工程:
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、2種以上の抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程(ただし、上記の2種以上の抗菌薬はそれぞれ上記の2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の2以上の抗菌薬のうちの1つ(以下、「抗菌薬(1)」と呼ぶ)は上記の2種以上の薬剤排出ポンプのうちの1つ(以下、「薬剤排出ポンプ(1)」と呼ぶ)によってのみ排出される性質を有し、他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の薬剤排出ポンプにより排出される性質を有する)
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域における微生物の発育の程度を測定する工程;
(C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程(ただし、上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ(1)に対する選択的阻害薬である);及び
(C4)抗菌薬(1)において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において上記工程(C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程(C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、該微生物が薬剤排出ポンプ(1)及びそれ以外の1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法。 - 該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第19項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第19項又は第20項に記載の方法。
- 該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第19項又は第20項に記載の方法。
- 該微生物が緑膿菌である請求の範囲第19項ないし第22項のいずれか1項に記載の方法。
- 上記の1つの薬剤排出ポンプがMexAB−OprM系ポンプである請求の範囲第19項ないし第23項のいずれか1項に記載の方法。
- 2種以上の抗菌薬がβ−ラクタム薬及びキノロン薬の組み合わせを含む請求の範囲第19項ないし第24項のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗菌薬がアズトレオナム及びレボフロキサシンである請求の範囲第25項に記載の方法。
- 該薬剤排出ポンプ阻害薬がMexAB−OprM系ポンプの選択的阻害薬である請求の範囲第19項ないし第26項のいずれか1項に記載の方法。
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