JP2020523365A - Ｒｎａスプライシングを改変する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載されるものは、本明細書において提供される式(I)の低分子スプライシングモディファイヤー化合物:【化１】(式中、W、X、A、及びBは、本明細書で定義される通りである)又はその形態によって認識されることができる、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)である。一態様において、遺伝子の産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、イントロン内REMSを含有する該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、スプライシングモディファイヤー式(I)の化合物を利用して改変される、前記方法が、本明細書に記載される。別の態様において、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、スプライシングモディファイヤー式(I)の化合物を利用して、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含むよう改変される、前記方法が、本明細書に記載される。【選択図】図１Ａ
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/519,226号の利益を主張し、その全体は引用により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/519,226号の利益を主張し、その全体は引用により本明細書に組み込まれる。
(電子的に提出された配列表の参照)
本出願は、2018年6月13日に作成された、1,200,491バイトのサイズを有する「10589-277-228__Sequence_Listing.txt」と題するASCIIフォーマットのテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を引用により組み込む。
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(序論)
一態様において、本明細書に記載されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって、5'スプライス部位と認識されることができるイントロン内に存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)(すなわち、「イントロン内REMS」又はiREMS)であり、ここで、遺伝子発現は、転写されたRNA中のイントロン内エキソン(iエキソン)の選択的スプライシングを誘導することにより改変される。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位を含有する、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される低分子化合物を利用して、iエキソンの選択的スプライシングを誘導する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量をiエキソンの選択的スプライシングによって調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用して、iエキソン選択的スプライシングを誘導する。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS(内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む)を含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下でiエキソン選択的スプライシングを介して調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、非内在性のイントロン内REMSを含むように遺伝子を改変する方法、並びにiエキソンの選択的スプライシングを誘導し、その後、そのような改変された非内在性の遺伝子転写物から産生されるタンパク質の量を調節しかつ種類を改変するための本明細書に記載される低分子化合物の使用である。
一態様において、本明細書に記載されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって、5'スプライス部位と認識されることができるイントロン内に存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)(すなわち、「イントロン内REMS」又はiREMS)であり、ここで、遺伝子発現は、転写されたRNA中のイントロン内エキソン(iエキソン)の選択的スプライシングを誘導することにより改変される。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位を含有する、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される低分子化合物を利用して、iエキソンの選択的スプライシングを誘導する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量をiエキソンの選択的スプライシングによって調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用して、iエキソン選択的スプライシングを誘導する。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS(内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む)を含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下でiエキソン選択的スプライシングを介して調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、非内在性のイントロン内REMSを含むように遺伝子を改変する方法、並びにiエキソンの選択的スプライシングを誘導し、その後、そのような改変された非内在性の遺伝子転写物から産生されるタンパク質の量を調節しかつ種類を改変するための本明細書に記載される低分子化合物の使用である。
(背景)
異常量(通常必要とされるものよりも低いか又は高い)の遺伝子産物の発現又は異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患(例えば、異常なRNA転写物又はタンパク質の産生が疾患を引き起こす場合)は、異常なタンパク質発現に影響を及ぼすことに重点を置いて治療されることが多い。しかしながら、異常なタンパク質又は異常量のタンパク質が発現される前に低分子を用いて異常なRNAの産生の原因であるスプライシングプロセスの構成要素を標的化することにより、疾患又は障害の根本原因に影響を及ぼし、それにより、より効率的に、異常な遺伝子産物又は異常量の遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善することができる。したがって、特定の遺伝子によってコードされる異常なRNA転写物の発現を低分子を用いて調節して、異常なRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連するか、又は異常量のRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連する疾患を予防又は治療する方法が必要とされている。
異常量(通常必要とされるものよりも低いか又は高い)の遺伝子産物の発現又は異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患(例えば、異常なRNA転写物又はタンパク質の産生が疾患を引き起こす場合)は、異常なタンパク質発現に影響を及ぼすことに重点を置いて治療されることが多い。しかしながら、異常なタンパク質又は異常量のタンパク質が発現される前に低分子を用いて異常なRNAの産生の原因であるスプライシングプロセスの構成要素を標的化することにより、疾患又は障害の根本原因に影響を及ぼし、それにより、より効率的に、異常な遺伝子産物又は異常量の遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善することができる。したがって、特定の遺伝子によってコードされる異常なRNA転写物の発現を低分子を用いて調節して、異常なRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連するか、又は異常量のRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連する疾患を予防又は治療する方法が必要とされている。
一態様において、本明細書において提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下でプレ-mRNAスプライシング装置のU1 snRNP及び/又は他の構成要素によって認識されることができ、それによって、プライシング反応のエレメントが、明細書にさらに記載されるように影響を受ける、イントロン内に存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「REMS」)(すなわち、「イントロン内REMS」又は「iREMS」)である。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列GAgurngnを含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、アデニン又はグアニンを保持するプリンヌクレオチド)であり、かつnは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列GAguraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列
を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、アデニン又はグアニンを保持するプリンヌクレオチド)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供されるそのような具体的な態様のうちの1つ以上において、Nは、アデニン又はグアニンである。
別の態様において、iREMS配列に加えて、RNA転写物のイントロンは、分岐点及び機能的3’スプライス部位を含む。本明細書に記載される一態様は、iエキソンに関し、ここで、RNA転写物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンは、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンは、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位(別名:iエキソンの3’スプライス部位)、イントロン内REMS配列、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む(例えば、図1Aを参照されたい)。この態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロン内REMS配列は、5’スプライス部位として機能し、第二の3’スプライス部位とのスプライシングを受けて、該iREMS配列のNNGAヌクレオチド及び該第一の3’スプライス部位から下流のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして保持及びスプライシングさせて、非野生型のmRNAを提供するであろう。本明細書に記載される別の態様は、eエキソン(延長されたエキソン)に関し、ここで、RNA転写物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンは、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンは、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンは、5’から3’の順に:イントロン内REMS配列、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含む(例えば、図1B及び1C:それぞれ、エキソン1e及びエキソン2eを参照されたい)。この態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMSスプライス部位の上流の5’スプライス部位は、下流の3’スプライス部位とのスプライシングを受けない。その代わりに、本明細書に記載される化合物の存在下で、該iREMS配列は、下流の分岐点の存在下で、下流の3’スプライス部位とのスプライシングを受ける。この態様において、エキソンは、5’スプライス部位から、1つ以上のヌクレオチドを注釈が付いた5’スプライス部位の下流のmRNA転写物内に含むことによって、iREMSスプライス部位まで延長されている。
ある態様において、iエキソンを形成するのに必要な1つ以上の配列エレメントは、内在的に又は非内在的に存在し得、ここで、該配列エレメントは、イントロン内REMS、分岐点、及びiエキソンの3’スプライス部位からなる群から選択される。別の態様において、iエキソンを形成するのに必要な1つ以上の追加の配列エレメントは、内在的に又は非内在的に存在し得、ここで、該配列エレメントは、5’スプライス部位、第二の分岐点、及びエキソンの第二の3’スプライス部位からなる群から選択される。iエキソンの別の態様において、iエキソンを形成するのに必要な配列エレメントは、上流のiエキソンの3’スプライス部位配列、イントロン内REMS配列、下流の分岐点配列及び下流の3’スプライス部位配列を含む。eエキソン(延長されたエキソン)が形成される別の態様において、該eエキソンを形成するのに必要な配列エレメントは、イントロン内REMS配列、下流の分岐点配列及び下流の機能的3’スプライス部位配列を含む。ある態様において、スプライシングに必要な1つ以上のsnRNPs及びトランス因子エレメントが、本明細書に記載されるさまざまなスプライス誘導性配列の組合せのうちのいずれかでの本明細書に記載される化合物の存在の結果として、内在性レベルを超えて存在し得る。いかなる理論や機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、iREMS配列とともに、弱く又は不完全に規定されたエキソン(すなわち、新生iエキソン)の周囲でのスプライシング適格性のスプライソソームの会合を開始させる。スプライシングモディファイヤー化合物は、機能的なU1 snRNP-REMS相互作用を可能にする可能性が最も高く、少なくとも、U1、U2、U4、U5、及びU6を含む、スプライシングに必要な1つ以上のsnRNP及びトランス因子エレメントの親和性を増大させることが示されており、それにより、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(これは、iエキソン又はeエキソンの一部として保持されるであろう)の間の相互作用が増強される。実際に、本発明者らは、U1 snRNPとiREMSと本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の間の相互作用が、プレ-mRNAスプライシング装置のiREMS配列への結合親和性を増大させ、iREMS配列とのU1結合を安定化し、iREMSから上流のiエキソンの3’スプライス部位を活性化し(iエキソンの場合)、U2 snRNP及び他のトランス作用型スプライシング因子、例えば、U2AF(U2AF65及びU2AF35)並びにSF3A(SF3A1、SF3A2、及びSF3A3)を、下流の分岐点及び3’スプライス部位に動員することにより、新生エキソンを規定する役割を果たすことを発見した。分岐点及び3’スプライス部位は、該化合物の非存在下では、トランス因子によって部分的に又は完全に占められていることも占められていないこともあるが、該化合物が、機能的U1 snRNP−iREMS複合体の形成を可能にした後は、より多く占められるようになることが示されている。本発明者らは、これらの重要なスプライシング装置エレメントの相互作用について詳述し、低分子スプライシングモディファイヤー化合物、例えば、もちろん限定されないが、本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物などの存在下で、イントロン内REMS配列がU1 snRNP結合部位として機能するように、新生iエキソン上でのスプライソソーム会合の機構をiREMS配列とそのような化合物との相互作用によって媒介し、成熟したRNA転写物中でスプライシングされたイントロンヌクレオチドを非野生型のイントロン内エキソンとして生じさせることができることを示している。
図1Aで、イントロン内REMSは、RNA転写物(すなわち、前駆体mRNA)において、イントロン1中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)、第一の分岐点(BP)配列、及び第一のiエキソン3'スプライス部位配列から下流、かつ第二の分岐点配列及びエキソン2の第二の3'スプライス部位配列から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、それにより、エキソン1の5'スプライス部位と第一のiエキソン3'スプライス部位の間のヌクレオチドが、エキソン1と新生イントロン内エキソンの間で除去され、イントロン内REMSと第二の3'スプライス部位の間のヌクレオチドが、iエキソン1aとエキソン2と間で除去されて、エキソン2と第一の3'スプライス部位からイントロン内REMSのNNGA(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分が接合されるのを可能にし、それにより、イントロン由来のiエキソン1aを導入し、非野生型mRNAを生成させる。図1Aのある態様において、スプライシングを誘導するのに必要な1つ以上のエレメントは、内在的に存在していても、導入されてもよく、かつスプライシング装置によって「エキソン」として認識されることができる任意の配置であってよく、ここで、該1つ以上のエレメントは、イントロン内REMS、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位からなる群から選択される。ここでは、本例の配置が非野生型のiエキソンをもたらすイントロン1について説明されているが、この概念は、RNA転写物内の任意の他のイントロンに一般にあてはまる。
図1Bにおいて、イントロン内REMSは、RNA転写物のイントロン内、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン1の分岐点配列及びエキソン2の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン2の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、エキソン1の5'スプライス部位とイントロン内REMSの間のヌクレオチドは保持され、イントロン内REMSとイントロン1の3'スプライス部位配列(イントロン内REMSのNNGAヌクレオチドを除く)の間のヌクレオチドは除去され、エキソン1とエキソン1の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA (同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とエキソン2ヌクレオチドとが接合されるのを可能にする。ここでは、特定の配置の例としてのエキソン1について説明したが、この概念は、もう1つの下流のエキソンを有する任意の他のエキソンに一般にあてはまる。eエキソンのスプライシングを誘導するのに必要なエレメントは、スプライシング装置によって「エキソン」として認識されることができる任意の配置で存在し得る。したがって、スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、スプライソソームは、該エレメントを、境界間の介在イントロンヌクレオチドの除去のためのエキソン境界として認識する。この場合の配置は、その3’末端で上流のエキソンの延長を有するeエキソンを生じさせる。
図1Cにおいて、イントロン内REMSは、RNA転写物において、イントロン2内、エキソン2の5'スプライス部位(すなわち、エキソン2の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン2の分岐点配列及びエキソン3の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン3の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSとエキソン3の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドは除去され、エキソン3とエキソン2の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とが接合されるのを可能にする。この例において、エキソン1とエキソン2の間の内在性スプライシング反応は、本明細書に記載される化合物の存在によって影響されず、イントロン1の完全な除去が起こる。ここでは、エキソン2について説明されているが、この概念は、任意の他の新生エキソン、すなわち、同一のプレ-mRNA転写物の少なくとも1つの上流のエキソンと1つの下流のエキソンの間に位置するエキソンに一般にあてはまる
本明細書で使用される場合、「エキソンの5’スプライス部位」などは、iREMS配列から上流のエキソンの3’末端の5’スプライス部位を指し、「エキソンの3’スプライス部位」などは、該iREMS配列から下流のエキソンの5’末端の3’スプライス部位を指す。
本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iエキソン又はeエキソンの形成で保持されるiREMS ヌクレオチドは、
からなる群から選択される。iエキソンの包含又はeエキソンの形成は、オープンリーディングフレーム内のフレーム維持配列(frame-maintaining sequence)、フレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部挿入もしくは欠失(相互に排他的な選択的スプライシングの結果として)の含有を原因とする改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物をもたらし得る。非相互排他的選択的スプライシングから生ずる別の態様において、iエキソンの包含又はeエキソンの形成は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをもたらして、機能的であるか機能性でない可能性があるか、又は不安定かつ急速に分解する可能性がある新規のタンパク質を産生し得る。改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、低い存在量で存在するものと期待され、ナンセンス媒介性分解(nonsense-mediated decay)、終止コドンがないための分解(nonstop-mediated decay)、ノーゴー分解(no-go decay)、翻訳依存性分解、iエキソン媒介性キャップ除去、選択的3’末端形成、及びポリアデニル化の基質となることができ、従って、低い存在量を有する。どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。本明細書に記載される態様において、「フレーム維持配列」という用語は、オープンリーディングフレームを改変するが、成熟mRNAにおいて開始コドンと終止コドンとの間のヌクレオチド三量体を維持する配列の含有を指す。本明細書に記載される態様において、「相互に排他的な選択的スプライシング」という用語は、2つのエキソン又はエキソン群のうちのどちらのエキソン又はエキソン群がスプライシングされるのかについての2つのエキソン又はエキソン群間での選択を指す。言い換えれば、相互に排他的なスプライシング事象は、独立したものではなく、RNA内の該エキソン又はエキソン群のうちの一方のみがスプライシングされ、双方ではない(すなわち、「相互に排他的」)。例えば、iエキソンの包含それ自体は、欠失をもたらすことはできない。しかしながら、相互に排他的な選択的スプライシング事象において、そのような含有は、一方のエキソン又は他方がスプライシングで除去される場合、該iエキソンの上流又は下流のエキソンスキッピング及び欠失ももたらし得る。本明細書に記載される別の態様において、「非相互排他的選択的スプライシング」という用語は、RNA内の一方もしくは他方、又は双方のエキソン又はエキソン群が、スプライシングされ得る独立したスプライシング事象を指す。
したがって、一態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、遺伝子療法又はレポーターアッセイとの関連において使用され得る内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS又はさらなるイントロン内REMSを含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の遺伝子の産物として発現される1つ以上のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)又はそのタンパク質の量を調節する方法であって、該1つ以上の遺伝子によって転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I):
(式中、W、X、A、及びBは、本明細書で定義される通りである)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを含有する細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが、配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが、本明細書に記載される遺伝子である、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが、配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが、本明細書に記載される遺伝子である、前記方法である。いくつかの態様において、イントロン内REMSは、配列
をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。ある態様において、イントロン内REMSは、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
いくつかの態様において、イントロン内REMSは、
からなる群から選択される配列をRNAレベルで含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
具体的な態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、RNAレベルで、以下の表1に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む:
表1.イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2014/071252号(国際公報第WO2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2016/034864号(国際公報第WO2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2017/063323号(国際公報第WO/2018/098446号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。ある態様において、前記細胞を、細胞培養物中で式(I)の化合物又はその形態と接触させる。別の態様において、前記細胞を、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)において式(I)の化合物又はその形態と接触させる。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、そのヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、そのヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。いくつかの態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する前述の方法のいずれかの別の態様において、最低限必要とされる機能的イントロン内REMSエレメントは、5’から3’の順に:イントロン内REMS配列、分岐点配列、及び3’スプライス部位配列を含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書の表又は本明細書の例に)記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びiREMSを含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書の表又は例に)記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
具体的な態様において、RNA転写物は、本開示の表に記載されている遺伝子のRNA転写物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド(nucletodie)配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、人工遺伝子構築物である。一態様において、本明細書において提供されるのは、3’スプライス部位(複数可)及び分岐点(複数可)並びにイントロン内REMSを含むイントロンをコードする非内在性ヌクレオチド配列を導入するよう改変された内在性DNAを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の上流にあり得る、本明細書に記載される化合物の存在下で5’スプライス部位として機能する、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を、該内在性のイントロン内REMSからさらに上流に導入するよう改変されている、前記人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の下流にあり得る、イントロン内REMSの5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を、該内在性のイントロン内REMSからさらに下流に導入するよう改変されている、前記人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、1つ以上の5’スプライス部位、3’スプライス部位、及び分岐点を有するイントロン内REMSをコードするヌクレオチドを含む、イントロン内REMSをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物である。ある態様において、人工遺伝子構築物は、オープンリーディングフレーム内にフレームシフト又は未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失をコードする。別の態様において、人工遺伝子構築物は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをコードし、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。オープンリーディングフレーム内のフレーム維持配列、フレームシフト、未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失の含有のために改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質となることができ、従って、低い存在量を有する。どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシングRNA転写物も、野生型RNA転写物と比較して、調節された安定性、調節された細胞内輸送、調節された3'末端形成効率、及び調節された翻訳効率を有し得る。
具体的な態様において、人工遺伝子構築物のヌクレオチド配列に導入されるイントロン内REMSのヌクレオチド配列は、配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
(ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。
さらなる具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンA又はGである。さまざまな具体的な態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
具体的な態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、DNAレベルで、表2に提示されている配列(ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドである)を含む:
表2. イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
ある態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターである。いくつかの態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつその種類を改変する方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつその種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、非機能的タンパク質をコードする。治療的タンパク質を産生するいくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。非機能的タンパク質を産生するいくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が投与される又は投与された、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって:(a)本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は該人工遺伝子構築物を含むベクターを該対象に投与すること;及び(b)式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物又はその形態を、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する遺伝子を保有する対象に投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が以前に投与された、前記方法である。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的又は非機能的タンパク質をコードすることができる。いくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。ある態様において、該対象は、ヒトではない。具体的な態様において、該対象は、ヒトである。
一態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニン(それぞれ、A又はG)であり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするDNAヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
本明細書に記載される具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子、又は前記RNA転写物は、SMN2ではない遺伝子から転写される。
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択されるものではない遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択されるものではない遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択されるものではない遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択されるものではない遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、SMN2である遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、SMN2である遺伝子から転写される。
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
一態様において、本明細書で提供されるのは、上述のような人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつ該タンパク質の種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上述のような人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつ該タンパク質の種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。さらに具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。さまざまな具体的な態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
いくつかの態様において、前記iREMSは、内在性のiREMSである。別の態様において、前記iREMSは、非内在性のiREMSである。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、 本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
具体的な態様において、前記プレ-mRNA転写物は、細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ前記方法は、前記化合物を、該細胞又は細胞可溶化物と接触させることを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生されかつ前記細胞又は該細胞の溶解物中に産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。
具体的な態様において、前記方法は、前記化合物を対象に投与することを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生され、かつ前記対象において産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。一態様において、前記対象は、非ヒト対象である。別の態様において、前記対象は、ヒト対象である。
具体的な態様において、前記成熟mRNA転写物は、検出可能なレポーターをコードする。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物のRNAスプライシングを改変することの結果として産生され、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、3つのエキソン及び2つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
いくつかの態様において、前記iREMSは、内在性のiREMSである。別の態様において、前記iREMSは、非内在性のiREMSである。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが、分岐点及び3’スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、かつここで、該iREMSが、配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列GAguraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。
別の具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該RNA配列
は、
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該RNA配列
は、
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。
ある態様において、nは、アデニン又はグアニンである。
一態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
いくつかの態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、内在性のiREMSをコードするヌクレオチド配列である。別の態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のiREMSをコードするヌクレオチド配列である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
具体的な態様において、前記プレ-mRNA転写物は、細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ前記方法は、前記化合物を、該細胞又は細胞可溶化物と接触させることを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生されかつ前記細胞又は該細胞の溶解物中に産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。
具体的な態様において、前記方法は、前記化合物を対象に投与することを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生され、かつ前記対象において産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。一態様において、前記対象は、非ヒト対象である。別の態様において、前記対象は、ヒト対象である。
具体的な態様において、前記成熟mRNA転写物は、検出可能なレポーターをコードする。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードするヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
いくつかの態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、該iREMSをコードする内在性ヌクレオチド配列である。別の態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、該iREMSをコードする非内在性ヌクレオチド配列である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、かつここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列GAgtraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。
別の具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、前記DNA配列
は、
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該DNA配列
は、
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。
ある態様において、nは、アデニン又はグアニンである。
具体的な態様において、本明細書に記載されるプレ-mRNA転写物は、以下のものから選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である:
(図面の簡単な説明)
図1A〜図1C。イントロン内REMSによって媒介されるイントロン内エキソンスプライシングの代表的模式図。ここで、5'ssは5'スプライス部位を表し;3'ssは3'スプライス部位を表し;BPはスプライシング分岐点を表し;エキソン1e及びエキソン2eは、eエキソンを表し;かつiエキソン1aは、イントロン内エキソンを表す。本明細書に記載される化合物の非存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は、エキソンを結ぶ実線で示され、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は、エキソン及びeエキソン又はiエキソンを結ぶ破線で示される。
(イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS))
一態様において、本明細書において提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーによって認識されることができるエレメントを有するイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「iREMS」)であって、この低分子スプライシングモディファイヤーによって、会合したiREMS複合体のエレメントは、該低分子スプライシングモディファイヤーとの組み合わせで、本明細書にさらに記載されるスプライソソームとの相互作用に影響を及ぼす。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでヌクレオチド配列GAgurngnを有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、nは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAguraguを有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。本明細書において提供されるそのような具体的な態様のうちの1つ以上において、nは、アデニン又はグアニンである。より具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列
を有しここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別のより具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列
を有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供されるそのようなより具体的な態様のうちの1つ以上において、Nは、アデニン又はグアニンである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的イントロン内3’スプライス部位の下流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドであり、これによって、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5’スプライス部位として機能し、該REMSのNNGAヌクレオチド及びイントロン内3’スプライス部位から該NNGAヌクレオチドまで(同NNGAヌクレオチドを含む)の間のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。別の具体的な態様において、前記イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的イントロン内3’スプライス部位の上流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドであり、これによって、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5’スプライス部位として機能して、該REMSのNNGAヌクレオチド及びイントロン内3’スプライス部位から該NNGAヌクレオチドまで(同NNGAヌクレオチドを含む)の間のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。好適な態様において、該REMSは、RNAレベルで、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)でありかつ、Nは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
一態様において、本明細書において提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーによって認識されることができるエレメントを有するイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「iREMS」)であって、この低分子スプライシングモディファイヤーによって、会合したiREMS複合体のエレメントは、該低分子スプライシングモディファイヤーとの組み合わせで、本明細書にさらに記載されるスプライソソームとの相互作用に影響を及ぼす。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでヌクレオチド配列GAgurngnを有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、nは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAguraguを有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。本明細書において提供されるそのような具体的な態様のうちの1つ以上において、nは、アデニン又はグアニンである。より具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列
DNAとの関連において、具体的な態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列Gagtrngnを有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列Gagtragtを有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列
を有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列
を有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。好適な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
イントロン内REMSは、内在性RNAの一部であることができるか、又は該イントロン内REMS配列を天然には含有しないRNA配列に導入されることができる(この場合、導入されたイントロン内REMSは、非内在性のイントロン内REMS、すなわち、対応するRNA中に天然には存在しないイントロン内REMSである。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、内在性DNA配列の一部であることもでき、又はイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を天然には含有しないDNA配列に導入されることができる。
具体的な態様において、REMSは、イントロン内に位置し、かつ、分岐点、及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、該REMSが5’スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3’スプライス部位の上流にある。いかなる理論や機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGAとの間の相互作用の親和性を増大させ、これにより、該化合物の存在下で、該イントロン内REMSは、U1 snRNP結合部位として機能し、イントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとしてスプライシングさせることが示されている。
(化合物の使用)
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(I)の化合物又はその形態であって:
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(I)の化合物又はその形態であって:
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記の化合物又はその形態である。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記の化合物又はその形態である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、O、NH、N(CH3)、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、
からなる群から選択され、
Bは、
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2a、R2b、及びR2cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;かつ
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、及びR4gは、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択される;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
Xは、O、NH、N(CH3)、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、
ここで、ヘテロアリールは、
ここで、ヘテロシクリルは、
Bは、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2a、R2b、及びR2cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;かつ
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、及びR4gは、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択される;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(I)の化合物であって、該式(I)の化合物が、式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)、又は式(Ib1):
(式中、(存在する場合には)、
Xは、O、NR5、又は結合から選択され;
Aは、フェニル、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェノキシから選択され、
ここで、フェニル及びフェノキシは、R1aからそれぞれが選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
ここで、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは、R1aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
Bは、R4aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換された1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル、又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され;
R1aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有し、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された飽和の単環式又は二環式環系であり;
R3aは、ニトロ又はC1-4アルキルから選択され;かつ
R4aは、C1-4アルキルであり;
R5aは、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であって、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物である。
本明細書の別の態様は、式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)、又は式(Ib1):
(式中、(存在する場合には)、
R1aは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ、又は1H-ピラゾリルもしくは1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
ここで、1H-ピラゾリルは、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3aは、ニトロ又はメチル又はアミノから選択され;かつ,
R4aは、メチル又はエチルであり;
R5aは、水素又はメチルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態に関する。
Xは、O、NR5、又は結合から選択され;
Aは、フェニル、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェノキシから選択され、
ここで、フェニル及びフェノキシは、R1aからそれぞれが選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
ここで、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは、R1aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
Bは、R4aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換された1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル、又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され;
R1aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有し、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された飽和の単環式又は二環式環系であり;
R3aは、ニトロ又はC1-4アルキルから選択され;かつ
R4aは、C1-4アルキルであり;
R5aは、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であって、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物である。
本明細書の別の態様は、式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)、又は式(Ib1):
(式中、(存在する場合には)、
R1aは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ、又は1H-ピラゾリルもしくは1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
ここで、1H-ピラゾリルは、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3aは、ニトロ又はメチル又はアミノから選択され;かつ,
R4aは、メチル又はエチルであり;
R5aは、水素又はメチルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態に関する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia1)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、及びXは、存在する場合には、複数の置換基がコンマで分離されている以下の表に示されており;かつ「-」は、1つ以上のR1a、R1b、及びX置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia2)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、及びR4aは、存在する場合には、複数の置換基がコンマで分離されている以下の表に示されており;かつ「-」は、1つ以上のR1a、R1b、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia3)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、及びXは、存在する場合には、複数の置換基がコンマで分離されている以下の表に示されており;かつ「--」は、1つ以上のR1a、R1b、及びX置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia4)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、R1b、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、R1b、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia5)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、及びR1bは、存在する場合には、複数の置換基がコンマで分離されている以下の表に示されており;かつ、「--」は、1つ以上のR1a、及びR1b置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia6)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia7)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia8)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia9)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia10)の化合物から選択される又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia11)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基A、X、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のA、X、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia11)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基A、X、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のA、X、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia11)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基A、X、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のA、X、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia12)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia13)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia14)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia15)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia15)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia16)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia17)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia18)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia18)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基X、R1a、及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のX、R1a、及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib1)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基Aは、以下の表に示される):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib1)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基Aは、以下の表に示される):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib1)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基Aは、以下の表に示される):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib2)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基Aは、以下の表に示される):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib3)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、及びBは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a、R1b、及びB置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib4)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、R1c、R1d(それぞれ、R1の範囲を代表する)、及びXは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a、R1b、R1c、R1d、及びX置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib5)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、R1c、R1d(それぞれ、R1の範囲を代表する)、及びR4aは、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a、R1b、R1c、R1d、及びR4a置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib6)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、R1c、及びR1d(それぞれ、R1の範囲を代表する)は、存在する場合には、以下の表に示され;かつ、「--」は、1つ以上のR1a、R1b、R1c、及びR1d置換基が、存在しないことを示す):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib7)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1bは、存在する場合には、以下の表に示される):
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(Ib)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ib8)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1bは、存在する場合には、以下の表に示される):
(化合物の調製)
本明細書において提供される化合物は、当業者によって、例えば、それぞれが、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体として引用により本明細書に組み込まれる、2013年8月13日に出願され、2014年2月20日に国際公開公報第WO2014/028459号として公表されている国際出願第PCT/US2013/054687号;2014年1月23日に出願され、2014年7月31日に国際公開公報第WO2014/116845 A1号として公表されている国際出願第PCT/US2014/012774号;2014年7月30日に出願され、2015年2月5日に国際公開公報第WO2015/017589号として公表されている国際出願第PCT/US2014/048984号;及び2016年12月11日に出願され、2017年6月15日に国際公開公報第WO2017/100726号として公表されている国際出願第PCT/US2016/066042号に記載される合成方法によって調製することができる。
本明細書において提供される化合物は、当業者によって、例えば、それぞれが、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体として引用により本明細書に組み込まれる、2013年8月13日に出願され、2014年2月20日に国際公開公報第WO2014/028459号として公表されている国際出願第PCT/US2013/054687号;2014年1月23日に出願され、2014年7月31日に国際公開公報第WO2014/116845 A1号として公表されている国際出願第PCT/US2014/012774号;2014年7月30日に出願され、2015年2月5日に国際公開公報第WO2015/017589号として公表されている国際出願第PCT/US2014/048984号;及び2016年12月11日に出願され、2017年6月15日に国際公開公報第WO2017/100726号として公表されている国際出願第PCT/US2016/066042号に記載される合成方法によって調製することができる。
一態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
ここで、前記化合物の形態は、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
ここで、該化合物の形態は、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物又はその形態は、以下からなる群から選択される式(I)の化合物又はその形態(ここで、化合物番号(＃1)は、塩形態が単離されたことを示す)である:
ここで、該化合物の形態は、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物又はその形態は、以下からなる群から選択される化合物である:
ここで、該化合物の形態は、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物又はその形態は、以下からなる群から選択される化合物塩である:
ここで、該化合物塩の形態は、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書において開示される方法において用いられる式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される化合物塩である:
ここで、該化合物塩の形態は、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
(専門用語)
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、これには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C1-4アルキルは、C1-3アルキル、C1-2アルキルなどを含む。C1-4アルキルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、これには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C1-4アルキルは、C1-3アルキル、C1-2アルキルなどを含む。C1-4アルキルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C2-6アルケニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に2〜5個の炭素原子を有し、かつその中に1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素ラジカルを指し、これには、エテニル、アリル、プロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C2-6アルケニルは、C2-4アルケニル、C2-3アルケニルなどを含む。C2-6アルケニルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルコキシ」という用語は、一般に、式:-O-C1-4アルキルの直鎖又は分岐鎖配置中に1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、これには、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C1-4アルコキシは、C1-3アルコキシ、C1-2アルコキシなどを含む。C1-4アルコキシラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和の単環式、二環式、又は多環式炭化水素ラジカルを指し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H-インダニル、インデニル、テトラヒドロ-ナフタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C3-14シクロアルキルは、C3-10シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C9-10シクロアルキルなどを含む。C3-14シクロアルキルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルケニル」という用語は、一般に、1つ以上の化学的に安定な炭素-炭素二重結合をその中に有する部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式炭化水素ラジカルを指し、これには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、C3-14シクロアルケニルは、C3-7シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルケニルなどを含む。C3-14シクロアルケニルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式、又は多環式の芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリールラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、1つ以上の炭素原子環員が、構造的な安定性によって許容される場合に、1つ以上のO、S、又はN原子などのヘテロ原子で置き換えられている、単環式、二環式、又は多環式の芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、フラニル、チエニル(別名:チオフェニル)、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[5,1-a]イソキノリニル、1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]-1H-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロイミダゾ[5,1-a]イソキノリニル、8H-インデノ[1,2-d]チアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、キノリン-2(1H)-オン、キナゾリン-4(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、ベンゾ-[d]オキサゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、炭素又は窒素原子環員上で、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、1つ以上の炭素原子環員が、構造的な安定性によって許容される場合に、O、S、又はN原子などのヘテロ原子で置き換えられている飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式の炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロ-ピリジニル、テトラヒドロ-ピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロ-ピリジニル、ジヒドロ-ピリミジニル、テトラヒドロ-ピリミジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ-ピラジニル、テトラヒドロ-ピラジニル、ジヒドロ-ピリダジニル、テトラヒドロ-ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ-トリアジニル、テトラヒドロ-トリアジニル、ヘキサヒドロ-トリアジニル、1,4-ジアゼパニル、ジヒドロ-インドリル、インドリニル、テトラヒドロ-インドリル、ジヒドロ-インダゾリル、テトラヒドロ-インダゾリル、ジヒドロ-イソインドリル、ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロ-ベンゾフラニル、ジヒドロ-ベンゾチエニル、テトラヒドロ-ベンゾチエニル、ジヒドロ-ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ-ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ-ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、テトラヒドロ-ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ-ベンゾオキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、テトラヒドロ-ベンゾオキサジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、ジヒドロ-プリニル、テトラヒドロ-プリニル、ジヒドロ-キノリニル、テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ-イソキノリニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-(1H)-イル、テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロ-キナゾリニル、テトラヒドロ-キナゾリニル、ジヒドロ-キノキサリニル、テトラヒドロ-キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、1,3-ジオキソラニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-(2H)-イル、(4aR,7aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-(4aH)-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、(cis)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-(7H)-イル、5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-(2H,7H,7aH)-イル、ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-(2H)-イル、(4aR,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-(2H)-イル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドリル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,4R,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,4S,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,5r,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-(1H)-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、オクタヒドロ-2H-イソインドリル、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-2H-イソインドリル、(3aR,4R,7aS)-1H-イソインドール-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル、(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドリル、(3aR,4R,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドリル、(3aR,4S,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドリル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、5-アザスピロ[2.4]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロキノリニル、8H-インデノ[1,2-d]チアゾリル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オン、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、炭素又は窒素原子環員上で、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-NH-C2-4アルケニルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルコキシ-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-O-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ」という用語は、式:-NH-C(=O)-O-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-NH-C(=O)-O-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-アミノ」という用語は、式:-NH-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-4アルキル)2-アミノ」という用語は、式:-N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-NH-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-NH-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-アミノ-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-NH-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル」という用語は、式：-C(=O)-N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-C(=O)-NH-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-C(=O)-N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ」という用語は、式:-NH-C(=O)-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式:-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、式:-CNのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-C3-7シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-ハロのラジカルを指し、ここで、C1-4アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1個以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されていてもよい。いくつかの態様において、ハロ-C1-4アルコキシは、ハロ-C1-6アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシなどを含む。
本明細書で使用される場合、「ハロ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-ハロのラジカルを指し、ここで、C1-4アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1個以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されていてもよい。いくつかの態様において、ハロ-C1-4アルキルは、ハロ-C1-6アルキル、ハロ-C1-4アルキルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ」という用語は、式:-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル」という用語は、式:-C(=O)-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-C(=O)-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ」という用語は、式:-NH-C(=O)-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-C1-4アルコキシ-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、式:-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-4アルキル-OHのラジカルを指し、ここで、C1-4アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1個以上のヒドロキシラジカルで部分的に又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル-C1-4アルキル」という用語は、式:-C1-4アルキル-OHのラジカルを指し、ここで、C1-4アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1個以上のヒドロキシラジカルで部分的に又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノ」という用語は、式:-NH-C1-4アルキル-OHのラジカルを指し、ここで、C1-4アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1個以上のヒドロキシルラジカルで部分的に又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル-イミノ」という用語は、式:C(=NOH)の=NOHラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、式:C=Oのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「フェニル-C1-4アルコキシ」という用語は、式:-C1-4アルコキシ-フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「置換基」という用語は、指定された原子位置で置換される、該指定された原子上の1個以上の水素を置き換える、コア分子の原子上の位置変数を意味し、ただし、該指定された原子の正常原子価を超えることはなく、かつ該置換は、安定な化合物をもたらす。置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが、安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されているか又は示される満たされていないように見える原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子が、該記載されているか又は示された原子価を満たす十分な数の水素原子を有していると仮定されることに留意すべきである。ある例において、付着点としての二重結合を有する1個以上の置換基(例えば、「オキソ」又は「=O」)が、本明細書において、置換基群の範囲内に記載されるか、示されるか、又は列挙されることもあり、ここで、該構造は、式(I)のコア構造への付着点としての単結合を示すのみであることもある。当業者は、単結合のみが示されていても、これらの置換基には二重結合が意図されることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、本明細書で提供される化学用語の定義に関連する「など」という用語は、当業者によって予期されることができるであろう化学構造のバリエーションが、これらに限定されないが、利用可能な原子価によって許容される、安定な化合物をもたらす、異性体(鎖、分岐、又は位置的な構造異性体を含む)、環系の水和(単環式、二環式、又は多環式環構造の飽和又は部分不飽和を含む)、及び全ての他のバリエーションを含むことを意味する。
本説明の目的のために、式(I)の化合物又はその形態の1個以上の置換基変数が、式(I)の化合物に組み込まれた官能基を包含する場合、開示される化合物中の任意の位置に出現する各官能基は、独立に選択されてもよく、適宜、独立にかつ/又は任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「独立に選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、式(I)の構造上に複数回出現することがある置換基リスト中の官能基の変数を指し、各出現における置換のパターンは、任意の他の出現におけるパターンから独立している。さらに、本明細書に記載される化合物の任意の式又は構造上での包括的な置換基変数の使用は、特定の属の範囲に含まれる種置換基での該包括的な置換基の置き換えを含むものと理解され、例えば、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどと置き換えられてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとする。
本明細書で使用される場合、「の各場合」又は「存在する場合には、各場合において」という用語は、「…C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-4アルキル、」などの句の前に用いられる場合、それぞれが、単独で又は置換基としてのいずれかで存在する場合の、該C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル環系を指すことが意図される。
本明細書で使用される場合、「任意に置換され」という用語は、記載された置換基変数、基、ラジカル、又は部位での任意選択の置換を意味する。
(化合物形態)
本明細書で使用される場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、又は塩である。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物の形態は、医薬として許容し得る形態である。
本明細書に記載されるある態様において、式(I)の化合物又はその形態であるは、使用のために単離される。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、合成プロセスから(例えば、反応混合物から)もしくは天然源から又はその組合せから、本明細書に記載されているか又は当業者に周知である1つ又は複数の単離又は精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など)に従って、本明細書に記載されているか又は当業者に周知の標準的な分析的手法によって特徴解析される十分な純度で単離及び/又は精製された後の式(I)の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用される場合、「保護された」という用語は、式(I)の化合物又はその形態内の官能基が、該化合物が反応に供されたときに保護された部位で望ましくない副反応を起こさないように修飾された形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者によって及び例えば、T. W. Greeneらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991), Wiley, New Yorkなどの標準的な教科書を参照することにより認識されるであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、及びグアニジノに好適な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリール、又はアリールアルキルエステルが挙げられる。ある例において、保護基は、Wang樹脂又は2-クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。保護基は、当業者に周知でありかつ本明細書に記載されるような標準的な技術に従って付加又は除去され得る。本明細書に記載される化合物のそのような保護された誘導体が、それ自体では薬理活性を保持しないことがあるが、それらが、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本明細書に記載される化合物を生じさせ得ることも当業者によって認識されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載されることがある。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは全て、本明細書に記載される使用の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式(I)の活性化合物又はその形態を生じるこの化合物(例えば、薬物前駆体)の形態を意味する。この変換は、例えば、血液、肝臓、並びに/又は他の器官及び組織における加水分解及び/又は代謝によってなどの、さまざまな機構によって(例えば、代謝的及び/又は非代謝的な化学的プロセスによって)生じ得る。プロドラッグの使用についての解説は、T. Higuchi及びW. Stellaの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesによって、及び「薬物設計における生物可逆的キャリア(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、Edward B. Roche編. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供される。
1つの例において、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子と官能基、例えば、アルキルなどとの置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。別の例において、式(I)の化合物又はその形態がヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、該ヒドロキシルの水素原子を別の官能基、例えば、アルキル、アルキルカルボニル、又はホスホン酸エステルなどで置き換えることによって調製することができる。別の例において、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、1個以上のアミン水素原子を、官能基、例えば、アルキル又は置換カルボニルで置き換えることによって調製することができる。式(I)の化合物又はその形態の医薬として許容し得るプロドラッグには、必要に応じて、以下の基:カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル、及び一リン酸、二リン酸、もしくは三リン酸エステル、又はアルキル置換基のうちの1つ以上で置換された化合物が含まれる。本明細書に記載されているように、そのような置換基のうちの1つ以上を用いて、プロドラッグとしての式(I)の化合物又はその形態を提供し得ることが当業者によって理解される。
本明細書に記載される1つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態、及び医薬として許容し得る溶媒、例えば、水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在し得、本明細書における説明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載される化合物の1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式(I)の化合物は、塩を形成することができ、それは、本明細書の範囲内に含まれることが意図される。本明細書における式(I)の化合物又はその形態への言及は、別途示されない限り、その塩形態への言及を含むものとして理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いられる場合、無機酸及び/又は有機酸と形成される酸性の塩、並びに無機塩基及び/又は有機塩基と形成される塩基性の塩を意味する。加えて、式(I)の化合物又はその形態が、塩基性の部位、例えば、限定されないが、アミン部位、及び酸性の部位、例えば、これらに限定されないが、カルボン酸の双方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)が形成されることがあり、これも、本明細書で使用される「塩」とう用語の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される「医薬として許容し得る塩」という用語は、哺乳動物における使用のために安全かつ効果的であり(すなわち、無毒で生理的に許容し得る)、かつ生体活性を保有する本明細書に記載される化合物の塩を意味するが、他の塩もまた、有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物又はその形態を、ある量、例えば、等量の酸又は塩基と、該塩が沈殿する媒体などの媒体中又は水性媒体中で反応させ、それに続き、凍結乾燥することにより形成され得る。
医薬として許容し得る塩としては、本明細書に記載される化合物中に存在する酸性又は塩基性の基の1種以上の塩が挙げられる。ある態様において、酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、グルタミン酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(別名、トシル酸塩)、トリフルオロ酢酸塩などを含み得るが、これらに限定されない。酸付加塩のある態様は、塩化物、二塩化物、三塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩をさらに含み得る。
さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸は、例えば、P. Stahlらの文献、Camille G.(編)、医薬塩のハンドブック。特性、選択、及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use) (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Bergeらの文献、Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gouldの文献、International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Andersonらの文献、医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry) (1996), Academic Press, New Yorkによって;及びオレンジブック(The Orange Book)(米国食品医薬品局、Washington, D.C.のウェブサイトを参照)において解説されている。これらの開示は、それに対する引用により本明細書中に組み込まれる。
好適な塩基性の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
全てのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書に記載される医薬として許容し得る塩の範囲内に含まれることが意図される。加えて、全てのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
式(I)の化合物及びその形態はさらに、互変異性形態で存在し得る。全てのそのような互変異性形態が想定され、本明細書に記載される式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれることが意図される。
式(I)の化合物又はその形態は、不斉中心又はキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。本明細書は、式(I)の化合物の全ての立体異性形態、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物を含むことが意図される。
本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことがあり、従って、ラセミ混合物(R/S)として、又は実質的に純粋エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在し得る。該化合物は、実質的に純粋な(R)又は(S)エナンチオマーとしても存在し得る(1つのキラル中心が存在する場合)。一態様において、本明細書に記載される化合物は、(S)異性体であり、実質的に該(S)異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の態様において、本明細書に記載される化合物は、(R)異性体であり、実質的に該(R)異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するであろうように、2つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載される化合物は、IUPAC命名法勧告によって定義される(R,R)、(R,S)、(S,R)、又は(S,S)異性体として存在し得る。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、単一の異性体の90％以上の量で、92％以上の量で、95％以上の量で、98％以上の量で、99％以上の量で、又は100％と等しい量で、実質的に該単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90％以上の量で、92％以上の量で、95％以上の量で、98％以上の量で、99％以上の量で、又は100％と等しい量で存在する実質的に純粋な(S)エナンチオマー形態である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
本明細書の一態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90％以上の量で、92％以上の量で、95％以上の量で、98％以上の量で、99％以上の量で、又は100％と等しい量で存在する実質的に純粋な(R)エナンチオマー形態である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
本明細書で使用される「ラセミ体」は、限定するものではないが、約50/50、約60/40、約70/30、又は約80/20の比のものなどの混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」ではない異性体形態の任意の混合物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
加えて、本明細書は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス形態とトランス形態の両方、及び混合物が本明細の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化などによって、その物理化学的な差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば、加水分解する)ことにより分離することもできる。また、式(I)の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、これは、本明細書の一部と考えられる。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
エナンチオマー形態(不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含む、例えば、さまざまな置換基上の不斉炭素のために存在し得るものなどの、本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(該化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグのもの、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む)が、本明細書の範囲内に想定され、位置異性体(例えば、4-ピリジル及び3-ピリジル)も同様である。本明細書に記載される化合物の個々の立体異性体は、上述のように、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってもよく、又はラセミ混合物中に存在してもよい。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」という用語などの使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、又は同位体置換体の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。
「同位体置換体」という用語は、1つ以上の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に記載されるものと同一である同位体濃縮された本明細書に記載される化合物を指す。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、35Cl、及び36Clなどが挙げられ、これらのそれぞれも本明細書の範囲内である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である。:
本明細書に記載される特定の同位体濃縮された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された(すなわち、3H)同位体及び炭素-14(すなわち、14C)同位体は、その調製の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわち、2H)での置換は、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の低下)から得られる特定の治療的利益を提供することができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましい場合がある。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib)の化合物から選択される式(I)の化合物である:式(I)の化合物、並びに該式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル、及びプロドラッグの多形結晶性形態及びアモルファス形態がさらに、本明細書に含まれることが意図される。
本明細書に提供される化合物名は、ACD Labsによって提供されるACD Labs Index Nameソフトウェア及び/又はCambridgeSoft(登録商標)によって提供されるChemDraw Ultraソフトウェアを用いて得られた。本明細書に開示される化合物名が描かれた構造と矛盾する場合、示された構造が、意図された化合物を定義するための名前の使用に優先することになる。本明細書で定義される置換基ラジカルの用語体系は、それが由来する化学名と若干異なることがあり;当業者は、置換基ラジカルの定義が化学名に見られるようなラジカルを含むことが意図されることを認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「異常な」という用語は、例えば、平均的な健康対象又は健康対象由来の細胞もしくは組織試料の標準的な状況からの逸脱を指す。本明細書で使用される「異常発現」という用語は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象による遺伝子産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の異常発現(上方調節又は下方調節されて、その量の過剰又は欠損をもたらすこと)を指す。具体的な態様において、「異常発現」は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の変化したレベルを指す。本明細書で使用される「異常量」という用語は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチド)の変化したレベルを指す。具体的な態様において、健康対象由来の対応する細胞もしくは組織試料又は健康対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチド)の量は、健康対象由来の対応する細胞もしくは組織試料又は健康対象における遺伝子産物の量を1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6倍、又はそれを超えて上回るか又は下回る場合、異常とみなされる
「イントロン内REMS」という用語は、本明細書に記載される化合物の存在下で5'スプライス部位として機能するイントロン内に存在するREMS配列を指す。該イントロン内REMSは、第一の分岐点(BP)配列及び第一の3’スプライス部位(3’ss)配列の下流かつ第二の分岐点(BP)配列及び第二の3’スプライス部位(3’ss)配列の上流にあり)(図1Aに示されるように)、かつ本明細書に記載される化合物の存在下である場合に、5’スプライス部位として機能する。イントロン内REMSはまた、分岐点及び3’スプライス部位の上流にあり、本明細書に記載される化合物の存在下であり、(図1B又は図1Cを参照されたい)、かつ最低限必要とされるエレメントが存在する場合に、5’スプライス部位として機能することもある。以下のもの:イントロン内REMS、第一のBP、第二のBP、第一の3’ss、及び第二の3’ssのうちのいずれか1つ、2つ、3つの、もしくはそれより多く、又は全てが、影響を受けるイントロン内に内在的に又は非内在的に存在し得る。イントロン内REMSが5’スプライス部位として機能するのに必要な前記最低限必要とされる追加のエレメントには、下流の分岐点(BP)配列及び下流の3’スプライス部位(3’ss)配列が含まれる。該BP及び3’ssのいずれか又は双方は、影響を受けるイントロン内に、内在的に又は非内在的に存在し得る。
本明細書で使用される場合、「非内在性」ヌクレオチド配列(例えば、非内在性5'スプライス部位、非内在性分岐点、又は非内在性3'スプライス部位)は、プレ-RNAの部分又はプレ-RNA配列をコードするDNA配列であると天然に認められないヌクレオチド配列である。言い換えると、RNA又はDNA配列を合成又は操作して、該ヌクレオチド配列を導入するためには、人の手が必要である。
本明細書で使用される場合、「非内在性のイントロン内REMS」という用語は、RNA配列の一部であると天然に認められることもなく、DNA配列によって天然にコードされてもいない、REMS配列を指す。言い換えると、RNA又はDNA配列を合成又は操作して、イントロン内REMS又はイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するためには、人の手が必要である。
本明細書で使用される場合、「イントロン由来エキソン」、「イントロン内エキソン」、「iエキソン」、及び「イントロン内エキソン」(まとめて、iエキソン)という用語は、イントロン内REMS配列、分岐点、3’スプライス部位、及びスプライシングモディファイヤー化合物が存在する場合に、イントロンのRNA配列から産生されるエキソンを指す。特に、第一のエキソンが、イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、かつ該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA転写物のRNAスプライシングが、本明細書に記載される化合物の存在下で起こる場合、結果として得られるiエキソンは、以下のRNA配列:第一の3’スプライス部位とiREMSとの間のRNA配列(図1Aに示されるiエキソン1aに対応する)を含む。イントロン内REMS配列、分岐点、及び3’スプライス部位のうちの1つ以上は、イントロンのRNA配列内に天然に存在していてもよく、又はイントロンのRNA配列内に導入されてもよい。全てのそのようなエレメントが存在するか又は導入されている場合、本明細書に記載される化合物の存在下で、該エレメントは、スプライシング装置がRNA中のiエキソンを生じさせることを可能にするエキソン境界を規定し、これは、スプライシングモディファイヤー化合物の添加なしでは天然には起こらないであろう結果である。
本明細書で使用される場合、「シュードエキソン」という用語は、分岐点、3’スプライス部位、及び5’スプライス部位のものに匹敵し得るが、スプライシングプロセスにおいて活性でもなく、スプライシングされず、成熟mRNA内に存在もしない、DNAをコードするイントロン内に天然に存在する公知の内在性イントロン配列を指す。いくつかのシュードエキソンは、イントロン内REMSをその5’スプライス部位に含有する。イントロン内REMS含有シュードエキソンが、iエキソンを産生するためのスプライシング装置によって内在的に認識されることは知られていないが、本明細書に記載されるスプライシングモディファイヤー化合物の存在下、該スプライシング装置は、iエキソンを産生する。したがって、シュードエキソンからのiエキソンの産生は、「iエキソン」という総称的用語のさまざまな態様の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「注釈が付けられていないエキソン」という用語は、実験的証拠によって成熟mRNA産物中にエキソンとして天然に存在するが、NCBIのRefSeqデータベース(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/)で注釈が付けられていない内在性配列を指す。一部の注釈が付けられていないエキソンは、イントロン内REMSを5'スプライス部位で含有する。REMSを含有する注釈が付けられていないエキソンは、iエキソンを産生するためのスプライシング装置によって内在的に認識されることが知られていないが、本明細書に記載されるスプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、該スプライシング装置は、iエキソンを産生する。したがって、注釈が付けられていないエキソンからのiエキソンの産生は、「iエキソン」という総称的用語のさまざまな態様の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「延長されたエキソン」(すなわち、eエキソン)という用語は、イントロン内REMS配列、分岐点、3’スプライス部位、及びスプライシングモディファイヤー化合物が、例えば、図1Bに示される順序で存在する場合の、エキソン及び隣接するイントロン配列の一部を含むエキソンを指す。特に、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、かつ、該イントロンが、5’から3’の順に:5’スプライス部位、iREMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含み、かつ該iREMS配列と該5’スプライス部位との間に介在分岐点も介在3’スプライス部位も存在しない、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA転写物のRNAスプライシングが、本明細書に記載される化合物の存在下で起こる場合、結果として得られるeエキソンは、該第一のエキソン及び該5’スプライス部位と該イントロン内REMSとの間のRNA配列を含む(図1Bに示されるエキソン1e、及び図1Cに示されるエキソン2eに対応する)。
本明細書で使用される場合、遺伝子のうちの1つ以上の産物としてそれぞれが発現される、1つ以上のRNA転写物(例えば、rRNA、tRNA、miRNA、siRNA、piRNA、lncRNA、プレ-mRNA、もしくはmRNA転写物)、その選択的スプライシングバリアント、もしくはそのアイソフォーム、又はその1つ以上のタンパク質の量との関連における「実質的な変化」という用語は、そのような産物の量が、統計的に有意な量、例えば、非限定的な例において、0.1、0.01、0.001、又は0.0001から選択される値未満のP値だけ変化することを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、感覚及び随意運動力を有し、かつその存在のために酸素及び有機食物を必要とする、動物又は任意の生物を指すために互換的に使用される。非限定的な例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌ、及びネコ種のメンバーが挙げられる。いくつかの態様において、対象は、哺乳動物又は温血液脊椎動物である。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。具体的な態様において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「機能的タンパク質」という用語は、特定の生物学的機能、又は遺伝子によってコードされる完全長タンパク質もしくはタンパク質アイソフォームの機能を保持するタンパク質の形態を指す。
本明細書で使用される場合、「非機能的タンパク質」という用語は、本明細書に記載されるスプライシングモディファイヤー化合物の非存在下では、遺伝子によってコードされる完全長タンパク質もしくはタンパク質アイソフォームと比較して、いかなる生物学的機能も保持しないタンパク質の形態を指す。
本明細書で使用される場合、人工構築物から産生される機能的タンパク質との関連において、「実質的により少なく産生する」という用語は、本明細書に記載される化合物の存在下で産生される機能的タンパク質の量が、該化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも少なくとも実質的に20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、又は100％少ないことを意味する。
(遺伝子の発現が化合物によって調節又は改変され得るかどうかを決定する方法)
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが、式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、遺伝子イントロン配列中のイントロン内REMS(すなわち、化合物の存在に応答して5’スプライス部位として機能する配列)の存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中の該イントロン内REMS、3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点の存在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が高いことが示され、かつ該遺伝子配列中の該イントロン内REMS、並びにイントロン内3'スプライス部位及びイントロン内分岐点の非存在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が低いことが示される、前記方法である。具体的な態様において、該方法は、遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの存在を探索することをさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが、式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、遺伝子イントロン配列中のイントロン内REMS(すなわち、化合物の存在に応答して5’スプライス部位として機能する配列)の存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中の該イントロン内REMS、3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点の存在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が高いことが示され、かつ該遺伝子配列中の該イントロン内REMS、並びにイントロン内3'スプライス部位及びイントロン内分岐点の非存在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって改変される可能性が低いことが示される、前記方法である。具体的な態様において、該方法は、遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの存在を探索することをさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、該遺伝子配列中のイントロン内REMSの存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの存在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いことが示され、かつ該遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの非存在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が低いことが示される、前記方法である。具体的な態様において、該方法は、前記遺伝子配列中のイントロン内REMS、イントロン内3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点のいずれかの存在を探索することをさらに含む。具体的な態様において、該方法は、前記遺伝子配列中のイントロン内REMS、下流の分岐点、及び下流の3’スプライス部位の組合せの存在を探索することをさらに含む。
本明細書に記載される遺伝子配列中のイントロン内REMSと、下流の3’スプライス部位と、下流の分岐点との最低限必要とされる組合せの存在を探索することは、遺伝子配列中の該組合せの存在を探索するための命令を記憶するメモリを備えるコンピューターシステムによって実施することができるか、又はそのような探索は、手作業で実施することができる。
ある態様において、イントロン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングは、本明細書に記載される化合物を細胞培養物中の前駆体RNAと接触させることにより評価される。いくつかの態様において、イントロン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングは、本明細書に記載される化合物を無細胞抽出物中の前駆体RNAと接触させることにより評価される。具体的な態様において、該化合物は、イントロン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングを調節することが知られている化合物である。例えば、化合物が特定の遺伝子の発現を調節するかどうかを決定する方法に関する下記の節、及びこれらの評価において使用することができる技法に関する下記の実施例を参照されたい。
(どの化合物が、特定の遺伝子の発現を調節又は改変するかを決定する方法)
本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態が、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物(例えば、プレ-mRNAもしくはmRNA転写物又はこれらのアイソフォーム)の量を調節するかどうかを決定する方法である。いくつかの態様において、該遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。
本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態が、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物(例えば、プレ-mRNAもしくはmRNA転写物又はこれらのアイソフォーム)の量を調節するかどうかを決定する方法である。いくつかの態様において、該遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。
一態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、及び(b)細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;並びにc)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量を該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。ある態様において、該細胞と該化合物との接触は、細胞培養物中で行われる。別の態様において、該細胞と該化合物との接触は、非ヒト動物対象などの対象で行われる。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態が、RNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;及び(b)該細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での該2以上のRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が、該RNA転写物のスプライシングを改変することが示される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;(b)一定期間の後、2以上のRNA転写物スプライスバリアントを該細胞から単離すること;及び(c)該細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での該2以上のRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物のスプライシングを改変することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって、(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)の存在下で培養すること;(c)該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントを単離し、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントを単離すること;(d)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(e)該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物のアプライシング(aplicing)を調節することが示される、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、及び(b)該無細胞系によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該RNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下での該RNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の無細胞系を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の無細胞系及び該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量を該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。ある態様において、該無細胞系は、完全合成RNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。他の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。別の態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び核抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び核抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び全細胞抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び全細胞抽出物を含む。ある態様において、該無細胞系は、調節性RNA(例えば、マイクロRNA)をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;及び(b)該無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを改変することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)第二の無細胞系を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の無細胞系及び該第二の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(d)該第一の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を該第二の無細胞系によって発現されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを改変することが示される、前記方法である。ある態様において、該無細胞系は、完全合成RNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。別の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。別の態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び核抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び核抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び全細胞抽出物を含む。別の態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び全細胞抽出物を含む。ある態様において、該無細胞系は、調節性RNA(例えば、マイクロRNA)をさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)一定期間の後、RNA転写物を該細胞から単離すること;及び(c)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって、(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)の存在下で培養すること;(c)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物を単離し、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物を単離すること;(d)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(e)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量を該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である
ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、対象由来の初代細胞である。いくつかの態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、疾患を有する対象由来の初代細胞である。具体的な態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のRNA転写物の異常量と関連する疾患を有する対象由来の初代細胞である。いくつかの具体的な態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のアイソフォームの異常量と関連する疾患を有する対象由来の初代細胞である。いくつかの態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、線維芽細胞(例えば、GM03813もしくはPNN 1-46線維芽細胞)、免疫細胞(例えば、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ)、又は筋肉細胞である。ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、がん細胞である。
ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、細胞株由来のものである。いくつかの態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、疾患を有する対象に由来する細胞株である。ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子の異常なRNA転写物レベルを有することが知られている細胞株由来のものである。具体的な態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子の異常なRNA転写物レベルを有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来のものである。ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、がん細胞株である。
いくつかの具体的な態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの異常量を有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来のものである。細胞株の非限定的な例としては、3T3、4T1、721、9L、A2780、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1、BEAS-2B、bEnd.3、BHK、BR 293、BT2O、BT483、BxPC3、C2C12、C3H-10T1/2、C6/36、C6、Cal-27、CHO、COR-L23、COS、COV-434、CML T1、CMT、CRL7O3O、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HD-1994、HDF(ヒト皮膚線維芽細胞)、HEK-293、HeLa、Hepa1c1c7、HL-60、HMEC、Hs578T、HsS78Bst、HT-29、HTB2、HUVEC、Jurkat、J558L、JY、K562、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma Mel、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCK、MG63、MOR/0.2R、MONO-MAC 6、MRC5、MTD-1A、NCI-H69、NIH-3T3、NALM-1、NS0、NW-145、OPCN、OPCT、PNT-1A、PNT-2、Raji、RBL、RenCa、RIN-5F、RMA、Saos-2、Sf21、Sf9、SH SY5Y、SiHa、SKBR3、SKOV-3、T2、T-47D、T84、THP1、U373、U87、U937、VCaP、Vero、VERY、W138、WM39、WT-49、X63、YAC-1、及びYAR細胞が挙げられる。一態様において、該細胞は患者由来のものである。別の態様において、該患者細胞はGM03813細胞である。別の態様において、該患者細胞は、GM04856、GM04857、GM09197、GM04281、GM04022、GM07492細胞である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)組織試料を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;及び(b)該組織試料によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の組織試料を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の組織試料を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の組織試料及び該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料によって産生されるRNA転写物の量を該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の組織試料によって産生されるRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。細胞を含有する任意の組織試料を、これらの方法に従って使用することができる。ある態様において、該組織試料は、血液試料、皮膚試料、筋肉試料、又は腫瘍試料である。当業者に公知の技法を用いて、対象から組織試料を得ることができる。
いくつかの態様において、用量応答アッセイが実施される。一態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること(ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される);(c)工程(a)及び(b)を反復すること(ここで、変化する唯一の実験的変数は、該化合物又はその形態の濃度である);並びに(d)様々な濃度の該化合物又はその形態で産生されるRNA転写物の量を比較することを含む。別の態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)一定期間の後、RNA転写物を該細胞から単離すること;(c)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること(ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される);(d)工程(a)、(b)、及び(c)を反復すること(ここで、変化する唯一の実験的変数は、該化合物又はその形態の濃度である);並びに(e)様々な濃度の該化合物又はその形態で産生されるRNA転写物の量を比較することを含む。別の態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を含有するマイクロタイタープレートの各々のウェルを様々な濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)各々のウェル中に細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;及び(c)様々な濃度の該化合物又はその形態でRNA転写物の量の変化を評価することを含む。
一態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること(ここで、該細胞は、各々のウェル中にほぼ同じ密度で、細胞容器(例えば、96ウェルプレート)のウェル中に存在し、かつここで、該細胞は、異なるウェル中の異なる濃度の化合物と接触させられる);(b)RNAを各々のウェル中の該細胞から単離すること;(c)各々のウェル中の該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;及び(d)異なる濃度の該化合物の存在下又は該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、1以上の濃度の化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化を評価することを含む。
ある態様において、該細胞と該化合物との接触は、細胞培養物中で行われる。別の態様において、該細胞と該化合物との接触は、非ヒト動物対象などの対象で行われる。
本明細書に記載されるある態様において、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、又はそれより長い間、細胞を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態、又は陰性対照と接触させる。本明細書に記載される別の態様において、15分〜1時間、1〜2時間、2〜4時間、6〜12時間、12〜18時間、12〜24時間、28〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、細胞を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態、又は陰性対照と接触させる。
本明細書に記載されるある態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM、0.0003μM、0.001μM、0.003μM、0.01μM、0.05μM、1μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、50μM、75μM、100μM、又は150μMである。本明細書に記載される別の態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM、0.0003μM、0.0005μM、0.001μM、0.003μM、0.005μM、0.01μM、0.03μM、0.05μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、又は1μMである。本明細書に記載される別の態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、175μM、200μM、250μM、275μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μM、550μM、600μM、650μM、700μM、750μM、800μM、850μM、900μM、950μM、又は1mMである。本明細書に記載されるいくつかの態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、5nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、400nM、450nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、又は950nMである。本明細書に記載されるある態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM〜0.001μM、0.0001μM〜0.01μM、0.0003μM〜0.001μM、0.0003μM〜0.01μM、0.001μM〜0.01μM、0.003μM〜0.01μM、0.01μM〜0.1μM、0.1μM〜1μM、1μM〜50μM、50μM〜100μM、100μM〜500μM、500μM〜1nM、1nM〜10nM、10nM〜50nM、50nM〜100nM、100nM〜500nM、500nM〜1000nMである。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(b)該対象から得られる試料中のRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物もしくはその形態の投与前の該対象由来の試料又は該化合物もしくはその形態が投与されていない同じ種由来の異なる対象由来の試料中のRNA転写物の量と比べた、該化合物もしくはその形態が投与された該対象由来の試料中で測定されたRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を第一の対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;(b)不活性対照(例えば、医薬担体)を該第一の対象と同じ種の第二の対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(c)該第一の対象由来の第一の組織試料中のRNA転写物の量及び該第二の対象由来の第二の組織試料中のRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料中のRNA転写物の量を該第二の組織試料中のRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料中のRNA転写物の量と比べた、該第一の組織試料中のRNA転写物の量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、前記方法である。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態は、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の用量で対象に投与される。いくつかの態様において、単一用量の式(I)の化合物又はその形態が、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。別の態様において、2、3、4、5、又はそれより多くの用量の式(I)の化合物が、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。具体的な態様において、式(I)の化合物又はその形態は、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤中で、対象に投与される。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(b)該対象から得られる試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物もしくはその形態の投与前の該対象由来の試料又は該化合物もしくはその形態が投与されていない同じ種由来の異なる対象由来の試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物又はその形態が投与された対象由来の試料中で測定された2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを調節することが示される、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを改変するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を第一の対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;(b)陰性対照(例えば、医薬担体)を該第一の対象と同じ種の第二の対象(ある態様において、非ヒト動物)に投与すること;並びに(c)該第一の対象由来の第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量及び該第二の対象由来の第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を該第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の調節によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを改変することが示される、前記方法である。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態は、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の用量で対象に投与される。いくつかの態様において、単一用量の式(I)の化合物又はその形態が、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。別の態様において、2、3、4、5、又はそれより多くの用量の式(I)の化合物が、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。具体的な態様において、式(I)の化合物又はその形態は、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤中で、対象に投与される。
いくつかの態様において、細胞もしくは組織試料と接触させられるか又は細胞もしくは組織試料とともに培養されるか、或いは対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
当業者に公知の技法を用いて、RNA転写物の量を決定することができる。いくつかの態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、ILLUMINA(登録商標)RNASeq、ILLUMINA(登録商標)次世代シークエンシング(NGS)、ION TORRENT(商標) RNA次世代シークエンシング、454(商標)パイロシークエンシング、又はオリゴライゲーション検出によるシークエンシング(SOLID(商標))、一分子リアルタイム(SMRT)シークエンシング、ナノ細孔シークエンシングなどのディープシークエンシングを用いて測定される。別の態様において、複数のRNA転写物の量は、GENECHIP(登録商標)ヒトエキソンアレイなどのエキソンアレイを用いて測定される。ある態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-PCRによって決定される。別の態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-qPCR又はデジタルカラーコード化バーコード技術によって測定される。これらのアッセイを実施するための技法は、当業者に公知である。
いくつかの態様において、解析は、スプライシングの程度を測定して、該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での量と比べた、該化合物の存在下で産生されるmRNA転写物へとスプライシングされるエキソンの量を決定するアッセイから得られたデータに対して実施される。好適な態様において、利用される方法は、スプライスイン率の変化(ΔPSI)の計算である。該方法は、RNAseq(又はmRNAスプライスアイソフォームを区別することができる任意の他の方法)からのリードデータを利用して、包含(上流のエキソンと対象となるエキソンの間の接合部)又は排除(対象となるエキソンを除く、上流のエキソンと下流のエキソンの間の接合部)のいずれかを示すリード間の比率(パーセンテージ)を計算し、該化合物の存在によって、該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での包含の量と比べたエキソン包含の量が影響を受けるかどうかを示す。
ΔPSI値は、次式から導き出される:
ΔPSI(％)=C-U×100
式中、「U」は、化合物の非存在下でのiエキソン包含の確率の値(a+b)/2/[(a+b)/2+c]を表し;「C」は、化合物の存在下でのiエキソン包含の確率の値(a+b)/2/[(a+b)/2+c]を表す。「a」及び「b」の値は、RNA転写物中のiエキソンの包含を裏付けるリード数を表す。言い換えると、「a」値は、5'から3'の順に:(新生iエキソンの上流の)第一のイントロン内3’スプライス部位にさらに作動可能に連結され、かつそこから上流の第一の分岐点を含む第一のイントロンヌクレオチド配列に作動可能に連結されかつそれから上流の第一のエキソンの5’スプライス部位を含む第一のイントロンヌクレオチド配列のリードの量から導き出される。「b」値は、5'から3'の順に:第二のエキソンの第二のイントロン内3’スプライス部位にさらに作動可能に連結され、かつそれから上流の第二の分岐点を含む第二のイントロンヌクレオチド配列に作動可能に接合され、かつそれから上流のREMS配列を含む第二のイントロンヌクレオチド配列のリードの量から導き出される。「c」の値は、iエキソンの除外を裏付けるリード数を表す。したがって、化合物によって、スプライシング装置が新生iエキソンを認識することが可能になる場合、スプライシング調節化合物の存在下での「C」の値は、該化合物の非存在下での「U」の値と異なることになる。iエキソン包含の可能性の統計的に有意な値は、統計解析法又は当業者に公知の他の確率解析法に従って得ることができる。
いくつかの態様において、統計解析又は他の確率解析は、RNA転写物を測定するために使用されるアッセイからのデータに対して実施される。ある態様において、例えば、フィッシャーの正確確率検定統計解析は、RNA転写物の量が該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での量と比べて該化合物の存在下で調節されるかどうかを測定するために使用される1以上のアッセイからのデータに基づくiエキソン(又は領域)の包含のリードの総数とiエキソン(又は領域)の除外のリードの総数を比較することにより実施される。具体的な態様において、統計解析は、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％のこれらの調節されたRNA転写物の信頼値を生じる。いくつかの具体的な態様において、該信頼値は、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％のこれらの調節されたRNA転写物のp値である。ある具体的な態様において、これらの調節されたRNA転写物の正確確率検定、スチューデントのt-検定、又はp値は、それぞれ、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、もしくは0.1％、及び10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％である。
ある態様において、さらなる解析を実施して、式(I)の化合物又はその形態がいかにしてRNA転写物の量を変化させているかということを決定する。具体的な態様において、さらなる解析を実施して、化合物もしくはその形態の非存在下又は陰性対照の存在下でのRNA転写物の量と比べた、式(I)の化合物又はその形態の存在下でのRNA転写物の量の調節が、RNA転写物の転写、スプライシング、及び/又は安定性の変化によるものであるかどうかを決定する。当業者に公知の技法を用いて、式(I)の化合物又はその形態が、例えば、RNA転写物の転写、スプライシング、及び/又は安定性を変化させるかどうかを決定することができる。
ある態様において、1以上のRNA転写物の安定性は、遺伝子発現の連続解析(SAGE)、ディファレンシャルディスプレイ解析(DD)、RNA任意プライマー(RAP)-PCR、示差発現配列の制限エンドヌクレアーゼ溶解解析(READS)、増幅制限断片長多型(ALFP)、全遺伝子発現解析(TOGA)、RT-PCR、RT-RPA(リコンビナーゼポリメラーゼ増幅)、RT-qPCR、RNA-Seq、デジタルカラーコード化バーコード技術、高密度cDNAフィルターハイブリダイゼーション解析(HDFCA)、サプレッションサブトラクティブハイブリダイゼーション(SSH)、ディファレンシャルスクリーニング(DS)、cDNAアレイ、オリゴヌクレオチドチップ、又は組織マイクロアレイによって決定される。別の態様において、1以上のRNA転写物の安定性は、ノーザンブロット、RNアーゼ保護、又はスロットブロットによって決定される。
いくつかの態様において、細胞又は組織試料における転写は、該細胞又は該組織試料を、α-アマニチン、DRB、フラボピリドール、トリプトライド、もしくはアクチノマイシン-Dなどの転写の阻害剤と接触させるか又は該転写の阻害剤とともに培養する前に(例えば、5分、10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、もしくは72時間前に)、又はその後に(例えば、5分、10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、もしくは72時間後に)阻害される。別の態様において、細胞又は組織試料における転写は、該細胞又は組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させているか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養している間に、α-アマニチン、DRB、フラボピリドール、トリプトライド、もしくはアクチノマイシン-Dなどの転写の阻害剤で阻害される。
ある態様において、1以上のRNA転写物の転写のレベルは、核ランオンアッセイ又はインビトロ転写開始伸長アッセイによって決定される。いくつかの態様において、転写の検出は、放射能又は蛍光の測定に基づく。いくつかの態様において、PCRベースの増幅工程が使用される。
具体的な態様において、特定の遺伝子のRNA転写物の選択的スプライシング形態の量を測定して、該遺伝子のRNA転写物の1つ、2つ、又はそれより多くの選択的スプライシング形態の量の調節があるかどうかを確かめる。いくつかの態様において、特定の遺伝子によってコードされるアイソフォームの量を測定して、該アイソフォームの量の調節があるかどうかを確かめる。ある態様において、RNAのスプライシング形態のレベルは、RT-PCR、RT-qPCR、RNA-Seq、デジタルカラーコード化バーコード技術、又はノーザンブロットによって定量される。別の態様において、配列特異的技法を用いて、個々のスプライソ形態(spliceoform)のレベルを検出することができる。ある態様において、スプライシングは、核抽出物を用いてインビトロで測定される。いくつかの態様において、検出は、放射能又は蛍光の測定に基づく。当業者に公知の技法を用いて、遺伝子のRNA転写物の選択的スプライシング形態の量の調節及び遺伝子によってコードされるアイソフォームの量の調節を測定することができる。
(医薬組成物及び投与様式)
患者に投与される場合、式(I)の化合物又はその形態は、好ましくは、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を任意に含む組成物の成分として投与される。該組成物は、経口的に、又は任意の他の好都合な経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮内層もしくは皮膚粘膜内層(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜)からの吸収によって投与することができ、かつ別の生体活性剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的又は局所的であることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入が知られており、これらを用いて、該化合物を投与することができる。
患者に投与される場合、式(I)の化合物又はその形態は、好ましくは、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を任意に含む組成物の成分として投与される。該組成物は、経口的に、又は任意の他の好都合な経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮内層もしくは皮膚粘膜内層(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜)からの吸収によって投与することができ、かつ別の生体活性剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的又は局所的であることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入が知られており、これらを用いて、該化合物を投与することができる。
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、眼球内、腫瘍内、大脳内、膣内、経皮、眼内、経直腸、吸入によるもの、又は局所、特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚へのものが挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は、施術者の判断に任される。ほとんどの場合、投与は、血流、組織、又は細胞への化合物の放出をもたらす。具体的な態様において、化合物は、経口投与される。
異常な量のmRNA転写物に起因する疾患の治療において有効である式(I)の化合物又はその形態の量は、例えば、投与の経路、治療されている疾患、対象の全般的な健康、対象の民族性、年齢、体重、及び性別、食生活、時間、及び疾患進行の重症度によって決まり、これは、施術者の判断及び各々の患者又は各々の対象の状況によって決定されるべきである。
具体的な態様において、式(I)の化合物もしくはその形態又はこれらの組成物もしくは医薬の投与との関連における「有効量」は、治療的な効果及び/又は有益な効果を有する患者に対する式(I)の化合物又はその形態の量を指す。ある具体的な態様において、ある具体的な態様において、患者に対する式(I)の化合物もしくはその形態又はこれらの組成物もしくは医薬の投与との関連における「有効量」は、以下の効果:(i)疾患の重症度の低下もしくは改善;(ii)疾患の開始の遅延;(iii)疾患の進行の阻害;(iv)対象の入院の減少;(v)対象の入院期間の短縮;(vi)対象の生存の増加;(vii)対象の生活の質の改善;(viii)疾患と関連する症状の数の低下;(ix)疾患と関連する症状の重症度の低下もしくは改善;(x)関連疾患と関連する症状の持続期間の低下;(xi)疾患と関連する症状の再発の予防;(xii)疾患の症状の発症もしくは開始の阻害;及び/又は(xiii)疾患と関連する症状の進行の阻害のうちの1つ、2つ、又はそれより多くをもたらす。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のRNA転写物の量を健康な患者又は健康な患者由来の細胞で検出可能なRNA転写物の量にまで回復させるのに有効な量である。別の態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの量を健康な患者又は健康な患者由来の細胞で検出可能なRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの量にまで回復させるのに有効な量である。
ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患と関連する遺伝子のRNA転写物の異常な量を減少させるのに有効な量である。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のアイソフォームの異常な発現の量を減少させるのに有効な量である。いくつかの態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、RNA転写物(例えば、mRNA転写物)、選択的スプライスバリアント、又はアイソフォームの量の実質的な変化をもたらすのに有効な量である。
ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を増加又は減少させるのに有効な量である。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のRNA転写物の選択的スプライスバリアントの量を増加又は減少させるのに有効な量である。ある態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のアイソフォームの量を増加又は減少させるのに有効な量である。式(I)の化合物又はその形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
例えば、有効量は、ヒト対象における遺伝子のmRNA転写物の異常な量と関連する疾患を予防及び/又は治療するのに必要とされる量であり得る。
一般に、有効量は、約1kg〜約200kgの範囲の体重を有する患者に対して、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である。典型的な成人対象は、約70〜約100kgの範囲の中央値体重を有すると考えられる。
本明細書の範囲内において、医薬の製造、医薬キットの調製において、又はそれを必要としているヒト対象の疾患を予防及び/もしくは治療する方法において使用するための式(I)の化合物又はその形態の「有効量」は、約0.001mg〜約35,000mgの範囲の量を含むことが意図される。
本明細書に記載される組成物は、当技術分野で公知の任意の薬物送達経路による対象への投与のために製剤化される。非限定的な例としては、口腔、眼内、直腸、頬側、局所、鼻腔内、眼球、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、大脳内、経皮、及び肺への投与経路が挙げられる。
本明細書に記載される態様は、医薬組成物中での式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。具体的な態様において、明細書に記載されるものは、それを必要としているヒト対象の疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物中での式(I)の化合物又はその形態の使用であって、式(I)の化合物又はその形態の有効量を医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して投与することを含む、前記使用である。具体的な態様において、ヒト対象は、mRNA転写物の異常な量と関連する疾患を有する患者である。
式(I)の化合物又はその形態は、任意に、前記化合物又はその形態及び任意の担体、賦形剤、又は希釈剤を含む組成物の形態のものであってもよい。本明細書に提供される他の態様には、有効量の式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が含まれる。具体的な態様において、該医薬組成物は、動物及び/又はヒトへの投与に好適である。本明細書に提供される医薬組成物は、該組成物が対象に投与されるのを可能にする任意の形態のものであることができる。
具体的な態様において、及びこれとの関連において、「医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤」という用語は、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局に承認されているか、又は米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されている担体、賦形剤、又は希釈剤を意味する。「担体」という用語は、それとともに治療剤が投与される希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントのアジュバント(完全もしくは不完全))、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌液、例えば、水及び油であることができ、油には、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。水は、静脈内投与される医薬組成物のための具体的な担体である。食塩水溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液を、特に、注射用溶液のための液体担体として利用することもできる。
典型的な組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は調剤学の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに好適であるかどうかは、限定されないが、剤形が患者に投与される方法及び剤形中の特定の活性成分を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。さらに本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される1以上の式(I)の化合物又はその形態を含む無水医薬組成物及び剤形である。該組成物及び1回単位剤形は、液剤もしくはシロップ剤(任意に、香味剤を含む)、懸濁剤(任意に、香味剤を含む)、エマルジョン、錠剤(例えば、チュアブル錠)、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤(任意に、再構成用)、味がマスキングされた製剤又は持続放出製剤などの形態を取ることができる。
経口投与に好適である本明細書に提供される医薬組成物は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、及び液剤などの、個別の剤形として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製することができる。
本明細書に提供される経口剤形において使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。
(特定の遺伝子によってコードされるRNA転写物の量を調節する方法)
一態様において、本明細書に記載されるものは、遺伝子の産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含有し、かつ本明細書に記載される化合物を利用する、前記方法である。ある態様において、前記遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。ある態様において、前記遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
一態様において、本明細書に記載されるものは、遺伝子の産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含有し、かつ本明細書に記載される化合物を利用する、前記方法である。ある態様において、前記遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。ある態様において、前記遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、細胞を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、細胞を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、前記方法である。
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、前記細胞は、細胞培養物中ので式(I)の化合物又はその形態と接触させられる。別の態様において、前記細胞は、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)において式(I)の化合物又はその形態と接触させられる。
一態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物からiエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。いくつかの態様において、前記プレ-mRNA転写物は、本明細書において(例えば、本明細書の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、SMN2ではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記方法である。いくつかの態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。いくつかの態様において、前記プレ-mRNA転写物は、本明細書において(例えば、本明細書の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。いくつかの態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、第一の5’スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位をさらに含む。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、SMN2ではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞可溶化物を、式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
から選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である、前記方法である。
ある態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態と培養される細胞は、初代細胞又は細胞株由来の細胞である。いくつかの態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態と培養される細胞は、線維芽細胞、免疫細胞、又は筋肉細胞である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられるか又は式(I)の化合物もしくはその形態と培養される細胞は、がん細胞である。細胞株の非限定的な例としては、3T3、4T1、721、9L、A2780、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1、BEAS-2B、bEnd.3、BHK、BR 293、BT2O、BT483、BxPC3、C2C12、C3H-10T1/2、C6/36、C6、Cal-27、CHO、COR-L23、COS、COV-434、CML T1、CMT、CRL7O3O、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HD-1994、HDF、HEK-293、HeLa、Hepa1c1c7、HL-60、HMEC、Hs578T、HsS78Bst、HT-29、HTB2、HUVEC、Jurkat、J558L、JY、K562、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma-Mel、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCK、MG63、MOR/0.2R、MONO-MAC 6、MRC5、MTD-1A、NCI-H69、NIH-3T3、NALM-1、NS0、NW-145、OPCN、OPCT、PNT-1A、PNT-2、Raji、RBL、RenCa、RIN-5F、RMA、Saos-2、Sf21、Sf9、SH-SY5Y、SiHa、SKBR3、SKOV-3、T2、T-47D、T84、THP1、U373、U87、U937、VCaP、Vero、VERY、W138、WM39、WT-49、X63、YAC-1、及びYAR細胞が挙げられる。一態様において、該細胞は、患者由来のものである。別の態様において、該患者細胞は、GM03813細胞である。別の態様において、該患者細胞は、GM04856、GM04857、GM09197、GM04281、GM04022、GM07492細胞である。
本明細書に記載されるある態様において、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、又はそれより長い間、前記細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養する。本明細書に記載される別の態様において、15分〜1時間、1〜2時間、2〜4時間、6〜12時間、12〜18時間、12〜24時間、28〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、前記細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養する。
本明細書に記載されるある態様において、前記細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、0.01μM、0.05μM、1μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、50μM、75μM、100μM、又は150μMである。本明細書に記載される別の態様において、前記細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、175μM、200μM、250μM、275μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μM、550μM、600μM、650μM、700μM、750μM、800μM、850μM、900μM、950μM、又は1mMである。本明細書に記載されるいくつかの態様において、前記細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、5nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、400nM、450nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、又は950nMである。本明細書に記載されるある態様において、前記細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、0.01μM〜0.1μM、0.1μM〜1μM、1μM〜50μM、50μM〜100μM、100μM〜500μM、500μM〜1nM、1nM〜10nM、10nM〜50nM、50nM〜100nM、100nM〜500nM、500nM〜1000nMである。本明細書に記載されるある態様において、前記細胞を、遺伝子(例えば、本明細書で後に記載される遺伝子)のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)、選択的スプライシングバリアント、又はアイソフォームの量の実質的変化をもたらす一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は該一定濃度の式(I)化合物もしくはその形態とともに培養する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMS(例えば、内在性のイントロン内REMS又は非内在性のイントロン内REMS)を含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含み、かつここで、該遺伝子が、
から選択される、前記方法である。
前述のものの具体的な態様において、前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。前述のものの別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。前述のものの別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
前述のものの別の具体的な態様において、前記遺伝子は、
から選択される。
別の態様において、前記遺伝子は、SMN2ではない。
別の態様において、遺伝子は、
から選択されるものではない。
別の態様において、前記遺伝子は、
から選択されるものではない。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMS(例えば、内在性のイントロン内REMS又は非内在性のイントロン内REMS)を含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、非内在性のイントロン内REMSを含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクルデオチド(nucldeotide)配列を含み、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
ある態様において、細胞と接触させられるか又は細胞とともに培養されるか、或いは対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
表3は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表3
表4は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表4
表5は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表5
表6は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表6
表7は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表7
表8は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表8
表9は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表9
表10は、統計的に有意な調整済みのフィッシャーの正確確率検定P値をもたらす化合物64(24nm及び100nm)で処理した細胞におけるイントロン内REMS配列を有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示す遺伝子を示している。
表10
表11は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表11
表12は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン又はeエキソンの生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含又はeエキソンの形成に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なP値を有すると考えられる。
表12
(疾患を予防及び/又は治療する方法)
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
ある態様において、前記遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。ある態様において、前記遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
ある態様において、前記遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。ある態様において、前記遺伝子は、前記非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含有する。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含有する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現レベルの変化が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含む。
ある態様において、前記遺伝子は、本明細書に記載される遺伝子のいずれか1つである。ある態様において、前記遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む。別の具体的な態様において、前記前駆体RNA転写物は、5’から3’の順に:イントロン内REMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防及び/又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防、治療、又は予防かつ治療するために、RNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防、治療、又は予防かつ治療するために、RNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防、治療、又は予防かつ治療するために、RNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防、治療、又は予防かつ治療するために、RNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療に有益である該疾患を予防、治療、又は予防かつ治療するために、RNAスプライシングを改変する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
いくつかの態様において、対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
具体的な態様において、本明細書に記載される疾患を予防するためにRNAスプライシングを改変する方法は、該疾患の1つ又は症状の開始又は発症を予防する。別の態様において、本明細書に記載される疾患を予防する方法は、該疾患の再発を予防するか又は該疾患の再発を遅延させる。別の態様において、本明細書に記載される疾患を治療する方法は、以下の効果:(i)疾患の重症度の低下もしくは改善;(ii)疾患の進行の阻害;(iii)対象の入院の減少;(iv)対象の入院期間の短縮;(v)対象の生存の増加;(vi)対象の生活の質の改善;(vii)疾患と関連する症状の数の低下;(viii)疾患と関連する症状の重症度の低下もしくは改善;(ix)疾患と関連する症状の持続期間の低下;(x)疾患と関連する症状の再発の予防;(xi)疾患の症状の発症もしくは開始の阻害;及び/又は(xii)疾患と関連する症状の進行の阻害のうちの1つ、2つ、又はそれより多くを有する。
(人工遺伝子構築物)
また、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む、前記人工遺伝子構築物、並びにエキソン(複数)及び1つ以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、前記人工遺伝子構築物である。本明細書に記載されるDNA配列は、例えば、ゲノムDNA配列もしくはそのDNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書に記載されるRNA配列は、例えば、前駆体RNA転写物もしくはそのRNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書で使用される場合、「人工遺伝子構築物」という用語は、天然には見られないヌクレオチド配列を含むDNA又はRNA遺伝子構築物を指す。
また、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む、前記人工遺伝子構築物、並びにエキソン(複数)及び1つ以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、前記人工遺伝子構築物である。本明細書に記載されるDNA配列は、例えば、ゲノムDNA配列もしくはそのDNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書に記載されるRNA配列は、例えば、前駆体RNA転写物もしくはそのRNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書で使用される場合、「人工遺伝子構築物」という用語は、天然には見られないヌクレオチド配列を含むDNA又はRNA遺伝子構築物を指す。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該RNA配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該RNA配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該RNA配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該DNA配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該DNA配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする、前記人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、該DNA配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする、前記人工遺伝子構築物である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、イントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。一態様において、人工遺伝子構築物は、ゲノムDNA、又は複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得る、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、遺伝子工学によってイントロンをコードするヌクレオチド配列に導入されている。別の態様において、人工遺伝子構築物は、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、イントロンをコードするヌクレオチド配列が、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列(複数可)、及び分岐点をコードするヌクレオチド配列(複数可)配列を含み、ここで、分岐点をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得るイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が、遺伝子工学によって該イントロンをコードするヌクレオチド配列に導入されている。別の態様において、人工遺伝子構築物は、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、イントロンをコードするヌクレオチド配列が、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列(複数可)及び分岐点をコードするヌクレオチド配列(複数可)を含み、ここで、イントロンをコードするヌクレオチド配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するよう改変されている。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するよう改変されたDNA配列を含み、ここで、該イントロン内REMSの位置は、図1A〜図1Cのいずれかに例示される通りである。ある態様において、人工遺伝子構築物の製造において用いられるよう選択されたDNA配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有していてもよく、かつイントロン内REMS又は分岐点又は3’スプライス部位配列をコードする追加のヌクレオチド配列が導入される。具体的な態様において、イントロン内REMS又は分岐点又は3’スプライス部位配列をコードするヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMS又は分岐点又は3’スプライス部位配列をコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工遺伝子構築物内のDNA配列内の天然には見られない配列である。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、プロモーター(例えば、構成的、誘導性、又は組織特異的プロモーター)、ポリ(A)部位、転写終結部位、及び転写結合部位などの他のエレメントを含む。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする配列を少なくとも含む。いくつかの態様において、前記人工遺伝子構築物は、本明細書に記載される遺伝子のイントロン内REMSを少なくとも含む。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどのエキソンを少なくとも含む。
ある態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を、ゲノムDNA又はDNAの既存のイントロン内分岐点及びイントロン内3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列に導入する、ここで、該DNAは、2つ以上のエキソン及び1つ以上のイントロンをコードし、かつここで、該イントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列は、分岐点及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流にある。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を、ゲノムDNA又はDNAの分岐点及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流に導入する、ここで、該DNAは、2つ以上のエキソン及びイントロン(複数可)をコードする。具体的な態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、イントロンをコードするヌクレオチド配列内に内部的に導入される。ある態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列が、cDNAに導入される、ここで、該イントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列は、それぞれ、該分岐点及び3’スプライス部位の上流にあってもよく;又はそれぞれ、該3’スプライス部位及び分岐点の下流にあってもよい。該イントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列は、5’スプライス部位として機能する。ある態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、イントロン内に内部的に存在する。具体的な態様において、ゲノムDNA又は人工遺伝子構築物の産生における使用のために選択されるDNAは、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列又は分岐点をコードするヌクレオチド配列又は3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列のうちの1つ以上を含有しない。ある態様において、ゲノムDNA又は人工遺伝子構築物の産生における使用のために選択されるDNAは、イントロン内REMSを含有し、かつ追加のイントロン内REMSが導入される。いくつかの態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列をDNA配列中に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊したり、終止コドンを導入したりしないように注意を払うべきである。このDNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある態様において、DNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。くつかの態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。別の態様において、DNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。当業者に公知の技法を用いて、イントロン内REMS及び他のエレメント、例えば、分岐点配列又は3'スプライス部位配列をDNA配列中に導入することができ、例えば、CRISPR-Casアプローチ、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、又はジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)などの、遺伝子編集技法を使用することができる。
ある態様において、人工遺伝子構築物は、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、3’スプライス部位の下流にあるイントロン内REMSの5’スプライス部位は、遺伝子工学によってイントロンに導入されている。別の態様において、人工遺伝子構築物は、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、イントロンは、5’スプライス部位(複数可)、3’スプライス部位(複数可)、及び分岐点(複数可)を含み、ここで、3’スプライス部位の上流にあるイントロン内REMSは、遺伝子工学によってイントロンに導入されている。別の態様において、人工遺伝子構築物は、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、イントロンは、3’スプライス部位(複数可)及び分岐点(複数可)を含み、ここで、イントロンは、イントロン内REMSを導入するよう改変されている。具体的な態様において、前記イントロン内REMSは、非内在性であり、すなわち、人工遺伝子構築物のRNA配列中に天然には見られない。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、例えば、プロモーター(例えば、組織特異的プロモーター又は構成的に発現されるプロモーター)、5’非翻訳領域、3’非翻訳領域、スプライス部位(5’及び3’)認識及び触媒作用を調節するRNA結合タンパク質の結合部位、低分子RNAセンサー、例えば、リボスイッチ、ステムループ構造、及び/又は配列内リボソーム進入部位(IRES)などの他のエレメントを含む。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする遺伝子のイントロンを少なくとも含む。いくつかの態様において、前記人工遺伝子構築物は、本明細書に記載される遺伝子のイントロンを少なくとも含む。具体的な態様において、人工遺伝子構築物の製造において用いられるよう選択されるRNA転写物は、イントロン内REMSを含有しない。ある態様において、人工遺伝子構築物の製造において用いられるよう選択されるRNA転写物は、イントロン内REMSを含有し、かつ追加のエキソン内又はイントロン内REMSが導入される。別の態様において、前記人工遺伝子構築物は、少なくとも1つのイントロン及び緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどの検出可能なレポーター遺伝子の2つのエキソンを含む
ある態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:イントロン内REMSを、前駆体RNAの既存の5’スプライス部位に導入する、ここで、該RNAは、2つ以上のエキソン及び1つ以上のイントロンを含み、かつここで、イントロン内REMSは、分岐点配列及び3’スプライス部位配列の上流にある。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:イントロン内REMSが前駆体RNAの3’スプライス部位の上流に導入される、ここで、該RNAは、2つ以上のエキソン及びイントロン(複数可)を含む。具体的な態様において、前記イントロン内REMSは、イントロン内に内部的に導入される。ある態様において、人工遺伝子構築物が次のように産生される:分岐点、3’スプライス部位、及びイントロン内REMSが、mRNA中に導入される、ここで、該REMSは、該分岐点及び3’スプライス部位の下流又は上流のいずれであってもよい。前記イントロン内REMSは、5’スプライス部位として機能する。ある態様において、前記イントロン内REMSは、イントロン内に位置する。いくつかの態様において、イントロン内REMSをRNA配列中に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊したり、終止コドンを導入したりしないように注意を払うべきである。このイントロン内REMSのRNA転写物中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある態様において、このイントロン内REMSのRNA転写物中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。いくつかの態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。別の態様において、このイントロン内REMSのRNA転写物中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。当業者に公知の技法を用いて、イントロン内REMS及び他のエレメント、例えば、分岐点又は3'スプライス部位配列をRNA転写物中に導入することができる。
いくつかの態様において、人工遺伝子構築物は、ウイルスベクター(例えば、アデノ随伴ウイルス(AAV)、自己相補的アデノ随伴ウイルス(scAAV)、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス(例えば、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、もしくは改変型ヒト免疫不全ウイルス)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、アルファウイルス、ワクシニアウイルスなど)、プラスミド、又は他のベクター(例えば、非ウイルスベクター、例えば、リポプレックス、リポソーム、ポリメロソーム、もしくはナノ粒子)中に存在する。
いくつかの態様において、前記人工遺伝子構築物は、細胞取込みを可能にするように改変されたRNA分子である。ある態様において、前記人工遺伝子構築物は、細胞取込み及び遺伝子発現の増強ためのシュードウリジン又は他の改変/人工ヌクレオチドを含有するRNA分子である。
遺伝子療法における本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物の存在に応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。該化合物は、本質的に、該化合物の量及び投与の期間に応じて、産生されるタンパク質の量及び種類を調節する調節可能なスイッチである。
ある態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、機能的タンパク質を産生しないか、又は本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。例えば、人工遺伝子構築物が、イントロン内3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、イントロン内エキソンの生成は、最終的に、本明細書に記載される化合物の存在下で産生されるもとのタンパク質(すなわち、RNAスプライシングが改変されていない場合に産生されるタンパク質)の量の減少をもたらすであろう。あるいは、ある態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、機能的タンパク質を産生するか、又は本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。
ある態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、細胞培養物中で使用される。例えば、人工遺伝子構築物がトランスフェクトされた又は人工遺伝子構築物を含むベクターが形質導入された細胞において、該人工遺伝子構築物から産生されるタンパク質の量及び種類は、本明細書に記載される化合物が該トランスフェクトされた細胞と接触しているか否かに応じて調節又は改変することができる。例えば、人工遺伝子構築物が、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、イントロン内エキソンを産生する可能性は、該化合物の存在下でと比較して該化合物の非存在下でより小さいであろう。したがって、本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。言い換えれば、本明細書に記載される化合物は、本質的に、産生されるタンパク質の量及び種類を調節するスイッチである。このタンパク質産生の調節は、例えば、特定の遺伝子の役割又は経路に対する特定の薬剤の効果を評価しようとする場合に有用であり得る。産生されるタンパク質の量は、トランスフェクトされた細胞と接触させられる本明細書に記載される化合物の量及び/又は該化合物がトランスフェクトされた細胞と接触させられる期間に基づいて改変することができる。
ある態様において、動物(例えば、非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、ハエなど)は、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターを含有するように改変される。当業者に公知の技法を用いて、そのような動物を改変することができる。この改変動物によって産生されるタンパク質の量は、本明細書に記載される化合物が該動物に投与されるか否かによって調節することができる。産生されるタンパク質の量は、改変動物に対する本明細書に記載される化合物の投与の用量及び/又は期間に基づいて増減させることができる。ある態様において、人工遺伝子構築物は、検出可能なレポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどをコードする。この態様に従って、改変動物を用いて、様々な段階における発生をモニタリングすること、組織機能を可視化すること、などができる。別の態様において、前記人工遺伝子構築物は、本明細書に記載されるものなどの治療的遺伝子産物をコードする。この態様に従って、改変動物を用いて、様々な段階における又は特定のタンパク質もしくはタンパク質アイソフォームが構成的ではなく、一定期間だけ発現される必要がある機能的生物学的研究における発生をモニタリングすること、などができる。
ある態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、遺伝子療法で使用される。ベクターの非限定的な例としては、プラスミド並びにウイルスベクター、例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及びバキュロウイルスに由来するベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、RNAベクター、又は好ましくは、DNAベクターであることができる。
(遺伝子療法)
別の態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターが、遺伝子療法において使用するために提供され得る。遺伝子療法における本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。該化合物は、本質的に、産生されるタンパク質の量及び種類を調節するスイッチである。
別の態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターが、遺伝子療法において使用するために提供され得る。遺伝子療法における本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。該化合物は、本質的に、産生されるタンパク質の量及び種類を調節するスイッチである。
本明細書において提供されるある態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも、実質的に多くの機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。例えば、分岐点及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む人工遺伝子構築物又はベクターは、本明細書に記載される化合物の非存在下でイントロン内エキソンを産生する可能性がより低い。iエキソン包含の結果として産生されるタンパク質が、機能的タンパク質である場合、化合物投与の結果は、最終的には、人工遺伝子構築物から産生されるより多くの機能的タンパク質をもたらすであろう。従って、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、該構築物又はベクターが、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内エキソンを産生する可能性を増加させる場合に、遺伝子と関連する特定の状態又は疾患を治療及び/又は予防するのに有用であり得る。該状態又は疾患は、本明細書に記載されるものを含み得る。
あるいは、ある態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。例えば、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む人工遺伝子構築物又はベクターは、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内エキソンを産生する可能性がより高い。iエキソン包含の結果として産生されるタンパク質が、機能的タンパク質ではなく、iエキソン包含なしで産生されるタンパク質が、機能的タンパク質である場合、化合物投与の結果は、機能的タンパク質の産生の減少をもたらすであろう。しかしながら、本明細書に記載される化合物の非存在下では、通常のスプライシングが起こるであろうし、機能的タンパク質の産生は、減少しないであろう。産生されるタンパク質の量及び種類は、該化合物の用量及び投与期間に基づいて増減させることができる。具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSは、RNA配列GAgurngnを含み、かつrは、アデニン又はグアニンであり、かつnは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSは、RNA配列GAgurngnを含み、かつrは、アデニン又はグアニンであり、かつnは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつnは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつnは、任意のヌクレオチドである。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする。
別の具体的な態様において、遺伝子療法に用いられる人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードする。
人工遺伝子構築物、人工遺伝子構築物を含むベクター、又は細胞取込みを可能にするように改変された人工遺伝子構築物を含むRNA分子は、細胞内に導入されるか又は患者に直接投与されることができる。一態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、エクスビボ又はインビボで細胞内に導入される。具体的な態様において、人工遺伝子構築物又はベクターは、エクスビボで細胞内に導入され、該細胞が対象に投与され得る。例えば、エレクトロポレーション、トランスフェクション、形質転換などの、当業者に公知の様々な技法を用いて、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターを、細胞内に導入することができる。別の態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に投与される。人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、当業者に公知の任意の技法によって、対象に、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、局所、髄腔内、腹腔内、腫瘍内などへ投与することができる。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に全身投与される。別の態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に局所投与される。
(内在性遺伝子の改変)
別の態様において、本明細書において提供されるのは、得られる遺伝子が、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有するか、イントロン内REMSをコードする追加のヌクレオチド配列(言い換えれば、該内在性遺伝子に天然には見られないイントロン内REMS、すなわち、非内在性のイントロン内REMS)を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、得られた遺伝子が、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有し、かつ該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の上流に分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、得られる遺伝子が、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有するか、イントロン内REMSをコードする追加のヌクレオチド配列(言い換えれば、該内在性遺伝子に天然には見られないイントロン内REMS、すなわち、非内在性のイントロン内REMS)を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。具体的な態様において、本明細書において提供されるのは、得られた遺伝子が、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有し、かつ該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の上流に分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
本明細書で使用される場合、内在性遺伝子」という用語は、細胞又は生きている対象に天然に見られる遺伝子を指す。当業者に公知の技法を用いて、以下のもの:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSのうちのいずれか1つ、2つ、又は全てを内在性遺伝子に導入することができ、例えば、CRISPR-Casアプローチ、TALEN、又はZFNを使用することができる。ある態様において、既存の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をイントロン内REMSと置き換えることができ、又はイントロン内REMSをイントロン内に内部的に挿入することができる。いくつかの態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を内在性遺伝子中に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊したり、終止コドンを導入したりしないように注意を払うべきである。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の内在性遺伝子中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の内在性遺伝子中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。いくつかの態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。別の態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の内在性遺伝子中への導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。
(キット)
一態様において、本明細書に提供されるのは、容器中に、人工遺伝子構築物又は人工構築物を含むベクターを含むキットである。ある態様において、該キットは、別の容器中の本明細書に記載される化合物、及び/又は別の容器中の陰性対照、例えば、リン酸緩衝生理食塩水もしくはイントロン内REMSを認識しない化合物をさらに含む。具体的な態様において、該キットは、陽性対照、例えば、陽性対照としての本明細書に記載される化合物をさらに含む。いくつかの態様において、該キットは、人工遺伝子構築物からのmRNA転写物の産生及び/又はそれからのタンパク質の産生を評価するためのプライマー及び/又は抗体を1つ以上の別の容器中にさらに含む。
一態様において、本明細書に提供されるのは、容器中に、人工遺伝子構築物又は人工構築物を含むベクターを含むキットである。ある態様において、該キットは、別の容器中の本明細書に記載される化合物、及び/又は別の容器中の陰性対照、例えば、リン酸緩衝生理食塩水もしくはイントロン内REMSを認識しない化合物をさらに含む。具体的な態様において、該キットは、陽性対照、例えば、陽性対照としての本明細書に記載される化合物をさらに含む。いくつかの態様において、該キットは、人工遺伝子構築物からのmRNA転写物の産生及び/又はそれからのタンパク質の産生を評価するためのプライマー及び/又は抗体を1つ以上の別の容器中にさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、1以上の容器中に、人工遺伝子構築物及び/又は人工遺伝子構築物を含むベクターを産生するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。別の態様において、本明細書において提供されるのは、1以上の容器中に、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列又はイントロン内REMSをコードする追加のヌクレオチド配列(言い換えると、該内在性遺伝子に天然には見られないREMS、すなわち、非内在性REMS)を含有するように内在性遺伝子を改変するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。別の態様において、本明細書において提供されるのは、1以上の容器中に、得られる遺伝子がイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有し、かつ該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の上流に分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含有するように内在性遺伝子を改変するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。いくつかの態様において、該キットは、改変された内在性遺伝子からのmRNA転写物の産生及び/又はそれからのタンパク質の産生を評価するためのプライマー及び/又は抗体を1以上の別の容器中にさらに含む。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、容器中に、本明細書に記載される化合物及び使用説明書を含むキットである。いくつかの態様において、該キットは、陰性対照、例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はイントロン内REMSを認識しない化合物を別の容器中にさらに含む。
(実施例)
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例は、本説明の範囲をより完全に示すために提供されており、これは、その範囲を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。現在公知であっても後に開発されてもよい本説明のそのようなバリエーションは、確かめる当業者の技能の範囲内であるが、これは、本説明の範囲内にかつ本明細書で後に特許請求される通りに含まれると考えられる。下の実施例は、本明細書に記載される化合物の認識に重要であるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)の存在を示しており、前駆体RNA上の該イントロン内REMSに対するそのような化合物の結合は、該前駆体RNAのスプライシングを可能にするか又は増強し、RNAスプライシングの改変に対する及び遺伝子産物の量の調節に対する本明細書に記載される化合物と組み合わせたイントロン内REMSの有用性を示唆している。
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例は、本説明の範囲をより完全に示すために提供されており、これは、その範囲を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。現在公知であっても後に開発されてもよい本説明のそのようなバリエーションは、確かめる当業者の技能の範囲内であるが、これは、本説明の範囲内にかつ本明細書で後に特許請求される通りに含まれると考えられる。下の実施例は、本明細書に記載される化合物の認識に重要であるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)の存在を示しており、前駆体RNA上の該イントロン内REMSに対するそのような化合物の結合は、該前駆体RNAのスプライシングを可能にするか又は増強し、RNAスプライシングの改変に対する及び遺伝子産物の量の調節に対する本明細書に記載される化合物と組み合わせたイントロン内REMSの有用性を示唆している。
材料及び方法
(細胞処理:)
GM04856リンパ球細胞をDMEM、10％FBS、及び1×Pen/Strepから構成される培地中で2.5e5細胞/mLの濃度に希釈した。2mL(500K細胞)を6ウェルプレートに播種し、37℃、5％CO2で4時間回復させた。化合物希釈液を培地中の2×化合物ストックとして調製した(例えば、最終100nMの場合、200nMストックを作製した)。4時間の回復の後、2mLの2×化合物ストックを各々のウェルに添加すると、1×最終化合物濃度の4mL/ウェルが得られた。細胞を37℃、5％CO2で〜20時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を1000rpmで5分間ペレット化した。上清を真空除去し、細胞を350μlのRLTバッファー(10μl/mLのβ-メルカプト-エタノールを含む、RNeasyキット)に再懸濁した。製造元の指示に従ってQiagen製のRNeasy Mini Kitを用いて、全RNAを単離した。Nanodropを用いて、得られた全RNAの濃度を決定し、25ng/μLの最終濃度まで水で希釈した。
GM04856リンパ球細胞をDMEM、10％FBS、及び1×Pen/Strepから構成される培地中で2.5e5細胞/mLの濃度に希釈した。2mL(500K細胞)を6ウェルプレートに播種し、37℃、5％CO2で4時間回復させた。化合物希釈液を培地中の2×化合物ストックとして調製した(例えば、最終100nMの場合、200nMストックを作製した)。4時間の回復の後、2mLの2×化合物ストックを各々のウェルに添加すると、1×最終化合物濃度の4mL/ウェルが得られた。細胞を37℃、5％CO2で〜20時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を1000rpmで5分間ペレット化した。上清を真空除去し、細胞を350μlのRLTバッファー(10μl/mLのβ-メルカプト-エタノールを含む、RNeasyキット)に再懸濁した。製造元の指示に従ってQiagen製のRNeasy Mini Kitを用いて、全RNAを単離した。Nanodropを用いて、得られた全RNAの濃度を決定し、25ng/μLの最終濃度まで水で希釈した。
(エンドポイントRT-PCR及びRNAseq)
培養細胞における選択的スプライシングされたmRNAの分析
培養細胞における選択的スプライシングされたmRNAの分析
神経芽腫の女性患者の骨髄生検に由来するSH-SY5Y細胞を、6-ウェルプレート内の10％FBSを含む2mLのDMEM中に600,000細胞/ウェルでプレーティングし、細胞培養インキュベーター内で4時間インキュベートした(37℃、5％ CO2、100％相対湿度)。その後、細胞を、種々の濃度の化合物64(0.1％ DMSO中)で24時間処理した。上清の除去後、細胞を、β-メルカプトエタノールを含むRLTバッファーに溶解させ、全RNAを、製造業者のプロトコールに従い抽出した((RNeasy Mini Kit, Qiagen社)。
ワンステップRT-PCRを、AgPath-ID (商標)ワンステップRT-PCR試薬(Life Technologies社)を用い、インプットとして50ngの全RNAを用いて行った。以下のPCR条件を用いた:ステップ1:48℃(15分)、ステップ2:95℃(10分)、ステップ3:95℃(30秒)、ステップ4:55℃(30秒) 、ステップ5:68℃(1分)、ステップ3〜5を34サイクル繰り返し、その後4℃で保持。選択的スプライシングされたmRNA内のiエキソンの存在を、図2、図3、図4、及び図5に対応する表13〜表19に列記したプライマーを用いて確認した。PCR産物を、2％アガロースE-ゲル(Life Technologies社)上に分離し、臭化エチジウムで染色し、ゲルイメージャー(UVP)を用いて可視化させた。化合物64での処理によって生じたイントロン内エキソンによって影響を受ける遺伝子についての結果を、24nm及び100nmの化合物64で処理されたSH-SY5Y細胞については、それぞれ、表21及び表22に示し、100nmの化合物64で処理されたHD-1994細胞については表23に示す。
RNAseqのために、SH-SY5Y細胞を、上述の通り処理した。全RNA(3μg)を、ストランデッドRNAライブラリーの調製及びシークエンシングのために使用した。該mRNAを、オリゴ(dT)ビーズを用いて濃縮し、その後、断片化バッファーを加えることによってランダムに断片化させ、その後、cDNAを、mRNAテンプレート及びランダムヘキサマープライマーを用いて合成し、その後、オーダーメードの第二ストランド合成バッファー(Illumina)、dNTP、RNase H、及びDNAポリメラーゼIを添加して、第二ストランド合成を開始させた。一連の末端修復、ライゲーション、及びシークエンシングアダプターライゲーションの後に、二重鎖cDNAライブラリーを、サイズ選択及びPCR濃縮によって完成させた。RNAライブラリーを、HiSeqシークエンサーにおいて試料1つあたり＞30Mで配列決定し、その後、150ntペアのエンドリード(end read)を生成させた。アダプター配列を含有するリードを除去し、残りのリードをSTAR(バージョン2.5.1)を用いてヒトゲノム(hg19)にマッピングした。＜5nt/100ntのミスマッチを有するユニークにマッピングされたリード(MAPQが＞10)及び適切に対をなすリードのみが用いられた。タンパク質をコードする遺伝子のコード配列(CDS)領域及びノンコーディング遺伝子のエキソン領域におけるリードの数を、DESeq2(Loveらの文献、2014)を用いて数えて解析した。スプライシング分析のために、RNA配列由来の注釈が付いているか又は注釈が付いていないが同定された種々のエキソンについてリードを数えて、各エキソンについて、エキソンの包含又は排除のいずれかを裏付ける全てのリードのうちの該エキソンの包含を裏付ける平均リード数のパーセントを用いて、スプライスイン率(PSI)の値を計算した。2つの試料の間のPSI差を比較し、フィッシャーの正確確率検定を用いて統計学的な有意性を決定した。＞5％のPSI増加及びP値＜0.01を用いて、化合物によって含まれることとなった統計的に有意なイントロン内エキソンを選択した。
(結果:)
iエキソンが位置するイントロンに隣接するエキソンに対応するオリゴヌクレオチドを用いて、未処理(DMSO)細胞又は化合物64(10nM、1μM、又は10μMの用量レベル)で処理した細胞から精製した全RNAを増幅させた。
iエキソンが位置するイントロンに隣接するエキソンに対応するオリゴヌクレオチドを用いて、未処理(DMSO)細胞又は化合物64(10nM、1μM、又は10μMの用量レベル)で処理した細胞から精製した全RNAを増幅させた。
得られた産物を、アガロースゲル上で泳動させた。ここで、図2A、図2B、図3A、図3B、図4A、図4B、図5A、図5B、及び図6Aに示されるように、それぞれの遺伝子についての得られた関心のあるバンドは、白色及び黒色の矢印によって示され、白色の矢印は、内在性の野生型のスプライシングが起こったエキソンアイソフォームを表し;黒色の矢印は、iエキソンがmRNA中に含まれているエキソンアイソフォームを表す。全ての場合において、化合物濃度の増加は、イントロン由来のエキソンを含有する、より遅く移動するPCR産物の出現をもたらし、ここで、観察された追加のバンドは、中間体スプライシング産物である。各図のアステリスク(*)は、標的エキソンがスキップされた事象を表す。
表13 図2の順方向プライマー
表14 図2の逆方向プライマー
表15 図3の順方向プライマー
表16 図3の逆方向プライマー
表17 図4の順方向プライマー
表18 図4の逆方向プライマー
表19 図5の順方向プライマー
表20 図5のプライマー
(結果:)
24nM(表21)及び100nM(表22)の化合物64で処理されたSH-SY5Y細胞及び100nM(表23)の化合物64で処理されたHD-1994ヒト正常線維芽細胞株細胞におけるフィッシャーの正確確率検定(FET)によるRNA-seqデータiエキソン産生(ΔPSI)。これは、それぞれについての遺伝子発現のLog2ベースの倍数変化(Log2FC)を提供し、ここで、NAは、「入手不可能」を表す。Palacinoら(Nat. Chem. Bio., 2015, (11) 511-517; NCBI-SRAアクセッション番号 SRP055454)から入手したHD1994細胞におけるRNA-seqデータの解析。
24nM(表21)及び100nM(表22)の化合物64で処理されたSH-SY5Y細胞及び100nM(表23)の化合物64で処理されたHD-1994ヒト正常線維芽細胞株細胞におけるフィッシャーの正確確率検定(FET)によるRNA-seqデータiエキソン産生(ΔPSI)。これは、それぞれについての遺伝子発現のLog2ベースの倍数変化(Log2FC)を提供し、ここで、NAは、「入手不可能」を表す。Palacinoら(Nat. Chem. Bio., 2015, (11) 511-517; NCBI-SRAアクセッション番号 SRP055454)から入手したHD1994細胞におけるRNA-seqデータの解析。
同定されたRNA転写物の調節された発現のΔPSIは、表21、表22、及び表23において星印によって表され、ここで星印1つ(*)は、≦25％の発現の変化を表し、星印2つ(**)は、＞25％〜≦50％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印3つ(***)は、＞50％〜≦75％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印4つ(****)は、＞75％〜≦100％の変化の範囲の発現の変化を表す。
表21 SHSY5Y細胞における24nmでの化合物の効果
表22 SHSY5Y細胞における100nmでの化合物の効果
表23 HD-1994細胞における100nmでの化合物の効果
表21、表22、及び表23のうちの影響を受けた遺伝子において生じたiエキソンの位置についての詳細を、表24に示す。
表24 遺伝子座標
表24のうちの示された座標で影響を受けた特定の遺伝子に生じたiエキソンの配列を、表25に示す。場合によっては、iエキソン配列の量及び種類の検出及び解析は、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させること又はそれを必要としている対象に本明細書に記載される化合物を投与することの結果としてもたらされる有用なバイオマーカーである。
表25 遺伝子配列
(結果:)
スプライシング改変の値が統計学的に有意ではないと考えられていたかもしれない特定の遺伝子について、これらの値は、iエキソン産生の包含の可能性についてのRNAseqデータの人力での調査を促した。iエキソン包含を裏付ける定性的なリードを示したこれらの事象は、その後、エンドポイントPCRによって検証された。本明細書において実証されたように、iエキソンの存在が実証され、多数の標的について検証された。
スプライシング改変の値が統計学的に有意ではないと考えられていたかもしれない特定の遺伝子について、これらの値は、iエキソン産生の包含の可能性についてのRNAseqデータの人力での調査を促した。iエキソン包含を裏付ける定性的なリードを示したこれらの事象は、その後、エンドポイントPCRによって検証された。本明細書において実証されたように、iエキソンの存在が実証され、多数の標的について検証された。
本発明の具体的な態様が例示目的で本明細書に記載されているが、本明細書に記載される発明は、本明細書に開示される具体的な態様によって範囲が限定されるものではないことが理解されるであろう。これらの態様は、本発明のいくつかの態様の例示として意図される。いかなる等価な態様も本発明の範囲内であることが意図される。実際に、本明細書に示され、かつ記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が前述の説明から当業者に明らかになるであろうし、この修正もまた、本発明の範囲内であることが意図される。
本明細書に引用される参考文献は全て、各々の個々の刊行物又は特許又は特許出願があらゆる目的のために引用により完全に組み込まれることが具体的かつ個別的に示される場合と同じ程度に完全にかつあらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。
Claims (5)
- iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法。 - プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法。 - 前記iREMSが、RNA配列GAguraguを含み、かつrが、アデニン又はグアニンである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記iREMSが、RNA配列
- 前記iREMSが、RNA配列
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