KR20200017476A - Rna 스플라이싱의 변경 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물 또는 그의 형태에 의해 인식될 수 있는 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 개시한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
W, X, A 및 B는 본 명세서에서 정의된 대로이다.
일 양태에서, 본 명세서는 유전자의 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 인트론성 REMS를 함유하는 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 변경된다. 다른 양태에서, 본 명세서는 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사물 또는 단백질 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 인트론성 REMS를 포함하도록 변경된다.
[화학식 I]
상기 식에서,
W, X, A 및 B는 본 명세서에서 정의된 대로이다.
일 양태에서, 본 명세서는 유전자의 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 인트론성 REMS를 함유하는 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 변경된다. 다른 양태에서, 본 명세서는 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사물 또는 단백질 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 인트론성 REMS를 포함하도록 변경된다.
Description
관련 출원에의 교차-참조
본 출원은 2017년 6월 14일에 출원된 미국 가출원 62/519,226호의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참고
본 출원은 2018년 6월 13일에 생성되고 크기가 1,200,491바이트이며 명칭이 "10589-277-228_Sequence_Listing.txt"인, ASCII 포맷의 텍스트 파일로서 본 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참고로 포함한다.
서론
일 양태에서, 본 명세서는 소분자 스플라이싱(splicing) 변경인자(modifier)의 존재하에서 프리(pre)-mRNA 스플라이싱 기구의 U1 snRNP 및/또는 다른 성분에 의해 5'스플라이스 부위로 인식될 수 있는, 인트론에 존재하는, 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(recognition element for splicing modifier)(REMS)(즉, "인트론성 REMS" 또는 "iREMS")를 개시하며, 여기서 유전자 발현은 전사된 RNA에서 인트론성 엑손(iExon)의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)을 유도함으로써 변경된다. 다른 양태에서, 본 명세서는 유전자 산물의 양을 조절하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS, 분기점(branch point) 및 3'스플라이스 부위를 함유하며, 상기 방법은 iExon의 선택적 스플라이싱을 유도하기 위하여 본 명세서에서 개시된 소분자 화합물을 이용한다. 보다 구체적으로, 본 명세서는 iEXON의 선택적 스플라이싱을 통해, 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사물 또는 단백질 산물의 양을 조절하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 iExon 선택적 스플라이싱을 유도하기 위하여 본 명세서에서 개시된 화합물을 이용한다. 다른 양태에서, 본 발명은 인트론성 REMS(내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS 포함)를 포함하는 인공 유전자 작제물, 및 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서 iExon 선택적 스플라이싱을 통해 단백질 생산을 조절하기 위한 이들 인공 유전자 작제물의 용도를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 비-내인성 인트론성 REMS를 포함하도록 유전자를 변화시키는 방법, 및 iExon의 선택적 스플라이싱을 유도하고, 후속하여 그러한 변화된 비-내인성 유전자 전사물로부터 생산된 단백질의 양을 조절하고 단백질 타입을 변경하기 위한 본 명세서에 개시된 소분자 화합물의 용도를 제공한다.
유전자 산물의 (정상적으로 요구되는 것보다 낮거나 높은) 비정상적인(aberrant) 양 또는 비정상 유전자 산물(예를 들어, 비정상 RNA 전사물 또는 단백질의 생산이 질병을 야기하는 경우)의 발현과 연관된 질병은 종종 비정상 단백질 발현에 영향을 주는 것에 초점을 맞추어 치료된다. 하지만, 소분자를 이용함으로써, 비정상 단백질 또는 비정상적인 양의 단백질이 발현되기 전에 비정상 RNA의 생산을 책임지는 스플라이싱 과정의 성분을 타겟팅하는 것은 질병 또는 질환의 근본 원인에 영향을 줄 수 있고, 따라서 비정상 유전자 산물 또는 유전자 산물의 비정상적인 양의 발현에 의해 야기된 질병 또는 질환을 더욱 효율적으로 예방하거나 완화시킬 수 있다. 따라서, 비정상 RNA 전사물 또는 연관된 단백질의 발현과 연관되거나 또는 RNA 전사물 또는 연관된 단백질의 비정상적인 양의 발현과 연관된 질병을 예방하거나 치료하기 위하여 소분자를 이용하여 일부 유전자에 의해 인코딩된 비정상 RNA 전사물의 발현을 조절하는 방법이 필요하다.
일 양태에서, 본 발명은 소분자 스플라이싱 변경인자의 존재하에서 U1 snRNP 및/또는 프리-mRNA 스플라이싱 기구의 다른 성분에 의해 인식될 수 있는, 인트론에 존재하는 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(다르게는 "REMS"로 불림)(즉, "인트론성 REMS" 또는 "iREMS")를 제공하며, 이에 의해 스플라이싱 반응의 요소들은 본 명세서에서 추가로 개시된 바처럼 영향을 받는다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 인트론성 서열에서 발견되는 뉴클레오티드 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 아데닌 또는 구아닌을 보유한 퓨린 뉴클레오티드) n은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 인트론성 서열에서 발견되는 뉴클레오티드 서열 GAguragu를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 인트론성 서열에서 발견되는 뉴클레오티드 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 아데닌 또는 구아닌을 보유한 퓨린 뉴클레오티드) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 인트론성 서열에서 발견되는 뉴클레오티드 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 그러한 구체적 양태 중 하나 이상에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다.
다른 양태에서, iREMS 서열에 더하여, RNA 전사물의 인트론은 분기점 및 기능성 3'스플라이스 부위를 포함한다. 본 명세서에서 개시된 일 양태는 iExon에 관한 것이며, 여기서 RNA 전사물은 2개의 엑손 및 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림(upstream)에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림(downstream)에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위(iExon 3'스플라이스 부위로도 불림), 인트론성 REMS 서열, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함한다(예를 들어, 도 1a 참고). 이 양태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물의 존재하에서, 인트론성 REMS 서열은 5'스플라이스 부위로 기능하며 제2 3'스플라이스 부위와의 스플라이싱을 겪어서, iREMS 서열의 NNGA 뉴클레오티드 및 제1 3'스플라이스 부위로부터 다운스트림의 인트론성 뉴클레오티드가 유지되고 인트론성 엑손으로서 스플라이싱되어 비-야생형 mRNA를 제공하도록 할 것이다. 본 명세서에서 개시된 다른 양태는 eExon(연장된 엑손)에 관한 것이며, 여기서 RNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS 서열, 분기점 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함한다(예를 들어, 도 1b 및 1c: 각각 엑손 1e 및 엑손 2e 참고). 이 양태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물의 존재하에서, iREMS 스플라이스 부위의 업스트림의 5' 스플라이스 부위는 다운스트림 3'스플라이스 부위와의 스플라이싱을 겪지 않는다. 대신에, 본 명세서에서 개시된 화합물의 존재하에서, iREMS 서열이, 다운스트림 분기점의 존재하에서, 다운스트림 3'스플라이스 부위와의 스플라이싱을 겪는다. 이 양태에서, 엑손은, 주석이 달린 5'스플라이스 부위의 다운스트림의 mRNA 전사물내로 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함시킴으로써, 5'스플라이스 부위로부터 iREMS 스플라이스 부위로 연장된다.
일부 양태에서, iExon을 형성하기 위해 필요한 하나 이상의 서열 요소는 내인성으로 또는 비-내인성으로 존재할 수 있으며, 여기서 서열 요소는 인트론성 REMS, 분기점 및 iExon 3'스플라이스 부위로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, iExon을 형성하기 위해 필요한 하나 이상의 서열 요소는 내인성으로 또는 비-내인성으로 존재할 수 있으며, 여기서 서열 요소는 5'스플라이스 부위, 제2 분기점 및 엑손을 위한 제2 3'스플라이스 부위로 이루어지는 군으로부터 선택된다. iExon을 위한 다른 양태에서, iExon을 형성하기 위해 필요한 서열 요소는 업스트림 iExon 3'스플라이스 부위 서열, 인트론성 REMS 서열, 다운스트림 분기점 서열 및 다운스트림 3'스플라이스 부위 서열을 포함한다. eExon(연장된 엑손)이 형성되는 다른 양태에서, eExon을 형성하기 위해 필요한 서열 요소는 인트론성 REMS 서열, 다운스트림 분기점 서열 및 다운스트림 기능성 3'스플라이스 부위 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 스플라이싱을 위해 필요한 하나 이상의 snRNP 및 트랜스 인자 요소가, 본 명세서에 개시된 다양한 스플라이스 유도 서열 조합 중 임의의 것에서 본 명세서에 개시된 화합물의 존재의 결과로서 내인성 수준을 넘게 존재할 수 있다. 어떤 이론이나 기전에도 구애됨 없이, iREMS 서열과 함께, 본 명세서에 개시된 소분자 화합물은 약하거나 불완전하게 한정된 엑손(즉, 초기(nascent) iExon) 주위에서 스플라이싱-능력이 있는(splicing-competent) 스플라이소좀(spliceosome)의 조립을 시작한다. 스플라이싱 변경인자 화합물은 기능적 U1 snRNP - REMS 상호작용을 가능하게 하며, 적어도, 하나 이상의 snRNP 및 U1, U2, U4, U5 및 U6을 비롯한 스플라이싱에 필요한 트랜스 인자 요소의 친화성을 증가시켜서, 이에 의해 U1 snRNP 및 프리-mRNA 스플라이싱 기구의 다른 성분과 REMS의 뉴클레오티드 NNGA(iExon 또는 eExon의 일부로서 유지될 것임) 사이의 상호작용이 향상되는 것으로 나타났다. 사실상, 본 발명자들은 U1 snRNP, iREMS 및 본 명세서에 개시된 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 상호작용이, iREMS 서열에 대한 프리-mRNA 스플라이싱 기구의 결합 친화성을 증가시키고, iREMS 서열과의 U1 결합을 안정화시키고, (iExon의 경우에) iREMS로부터 업스트림의 iExon 3'스플라이스 부위를 활성화시키고 U2 snRNP 및 다른 트랜스-작용 스플라이싱 인자, 예를 들어, U2AF(U2AF65 및 U2AF35) 및 SF3A(SF3A1, SF3A2 및 SF3A3)를 다운스트림 분기점 및 3' 스플라이스 부위로 모집함으로써, 초기 엑손을 한정하기 위해 작용함을 발견하였다. 분기점 및 3'스플라이스 부위는 화합물의 부재하에서는 트랜스 인자에 의해 반드시 부분적으로 또는 완전히 점령되지 않을 수 있으나, 화합물이 기능성 U1 snRNP - iREMS 복합체의 형성을 가능하게 한 후에는 더 점령되는 것으로 나타났다. 본 발명자들은 이들 핵심 스플라이싱 기구 요소들의 상호작용에 대해 더 연구하여, 본 명세서에 개시된 것과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 초기 iExon에서의 스플라이소좀 조립의 기전이 그러한 화합물과 iREMS 서열의 상호작용에 의해 매개되어, 인트론성 REMS 서열이 U1 snRNP 결합 부위로서 기능하도록 하여, 인트론성 뉴클레오티드가 비-야생형 인트론성 엑손으로서 성숙 RNA 전사물로 스플라이싱되도록 할 수 있음을 보여준다.
도 1a에서, 인트론성 REMS는 엑손 1 5' 스플라이스 부위(즉, 엑손 1의 3' 말단에서의 5'스플라이스 부위), 제1 분기점(BP) 서열 및 제1 iExon 3'스플라이스 부위 서열로부터 다운스트림 및 제2 분기점 서열 및 RNA 전사물(즉, 전구체 mRNA)내의 엑손 2의 제2 3'스플라이스 부위 서열로부터 업스트림의 인트론 1에 위치한다. 본 명세서에 개시된 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, iREMS 서열은 5'스플라이스 부위로서 작용하여, 이에 의해 엑손 1 5'스플라이스 부위와 제1 iExon 3'스플라이스 부위 사이의 뉴클레오티드가 엑손 1과 초기 인트론성 엑손 사이에서 제거되고 인트론성 REMS와 제2 3'스플라이스 부위 사이의 뉴클레오티드가 iExon 1a와 엑손 2 사이에서 제거되어, 엑손 2와 제1 3' 스플라이스 부위부터 인트론성 REMS의 NNGA까지의 뉴클레오티드를 포함하는 인트론의 부분이 연결되도록 하여, 인트론-유래 iExon 1a를 도입하여, 비-야생형 mRNA를 생성한다. 도 1a의 일부 양태에서, 스플라이싱을 유도하기 위하여 필요한 하나 이상의 요소가 내인성으로 존재하거나 도입될 수 있으며 스플라이싱 기구에 의해 "엑손"으로서 인식될 수 있는 임의의 구조일 수 있으며, 여기서 하나 이상의 요소는 인트론성 REMS, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 여기서는 인트론 1에 대해 예시된 한편, 본 예에서의 구조가 비-야생형 iExon을 야기하는 경우에, 이 개념은 일반적으로 RNA 전사물내의 임의의 다른 인트론에 적용가능하다.
도 1b에서, 인트론성 REMS는 엑손 1 5'스플라이스 부위(즉, 엑손 1의 3' 말단의 5스플라이스 부위)로부터 다운스트림 그리고 인트론 1 분기점 서열 및 엑손 2의 3' 스플라이스 부위 서열(즉, 엑손 2의 5' 말단의 3'스플라이스 부위)로부터 업스트림의 RNA 전사물의 인트론내에 위치한다. 본 명세서에 개시된 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 엑손 1 5'스플라이스 부위와 인트론성 REMS 사이의 뉴클레오티드는 유지되고 인트론성 REMS와 인트론 1 3'스플라이스 부위 서열(인트론성 REMS의 NNGA 뉴클레오티드는 제외) 사이의 뉴클레오티드는 제거되어, 엑손 1 및 엑손 1 5' 스플라이스 부위에 인접한 뉴클레오티드부터 인트론성 REMS의 NNGA까지(NNGA 포함)의 뉴클레오티드를 포함하는 인트론의 부분과 엑손 2 뉴클레오티드가 연결되도록 한다. 구체적 구조의 예로서 여기서 엑손 1에 대해 예시된 한편, 이 개념은 일반적으로 다른 다운스트림 엑손을 가진 임의의 다른 엑손에 적용가능하다. eExon의 스플라이싱을 유도하는데 필요한 요소는 스플라이싱 기구에 의해 "엑손"으로서 인식될 수 있는 임의의 구조로 존재할 수 있다. 따라서, 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 스플라이소좀(spliceosome)은 이들 경계 사이의 개재하는 인트론성 뉴클레오티드의 제거를 위한 엑손성 경계로서 요소들을 인식한다. 이 경우에 구조는 그의 3' 말단에서 업스트림 엑손의 연장을 가진 eExon을 야기한다.
도 1c에서, 인트론성 REMS는 RNA 전사물에서 엑손 2 5' 스플라이스 부위 (즉, 엑손 2의 3' 말단의 5'스플라이스 부위)로부터 다운스트림 그리고 인트론 2 분기점 서열 및 엑손 3의 3'스플라이스 부위 서열(즉, 엑손 3의 5' 말단의 3'스플라이스 부위)로부터 업스트림의 인트론 2에 위치한다. 본 명세서에 개시된 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 인트론성 REMS와 엑손 3 3'스플라이스 부위 서열 사이의 뉴클레오티드가 제거되어, 엑손 3 및 엑손 2 5' 스플라이스 부위에 인접한 뉴클레오티드부터 인트론성 REMS의 NNGA까지(NNGA 포함)의 뉴클레오티드를 포함하는 인트론의 부분이 연결되도록 한다. 본 예에서, 엑손 1과 엑손 2 사이의 내인성 스플라이싱 반응은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재에 의해 영향을 받지 않아서, 인트론 1이 완전히 제거된다. 여기서는 엑손 2에 대해 예시된 한편, 이 개념은 일반적으로 임의의 다른 초기 엑손, 즉, 동일한 프리-mRNA 전사물의 적어도 하나의 업스트림 엑손과 하나의 다운스트림 엑손 사이에 위치된 엑손에 적용가능하다.
본 명세서에서 사용될 때, "엑손 5'스플라이스 부위" 및 기타 같은 종류의 것은 iREMS 서열로부터 업스트림의 엑손의 3' 말단의 5'스플라이스 부위를 말하는 한편, "엑손 3'스플라이스 부위" 및 기타 같은 종류의 것은 iREMS 서열로부터 다운스트림의 엑손의 5' 말단의 3'스플라이스 부위를 말한다.
본 명세서에 개시된 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, iExon 또는 eExon의 형성에서 남아있는 iREMS 뉴클레오티드는 ANGA, CNGA, GNGA, UNGA, NAGA, NCGA, NGGA, NUGA, AAGA, ACGA, AGGA, AUGA, CAGA, CCGA, CGGA, CUGA, GAGA, GCGA, GGGA, GUGA, UAGA, UCGA, UGGA 및 UUGA로 이루어진 군으로부터 선택된다. iExon의 포함 또는 eExon의 형성은 개방 해독 틀(open reading frame)내에 틀(frame)-유지 서열, 프레임시프트(frameshift), 미성숙 중지 코돈 또는 (상호 배타적인 선택적 스플라이싱의 결과로서)내부 삽입 또는 결실의 포함으로 인해 변경되거나 절단된 개방 해독 틀을 가진 RNA 전사물을 야기할 수 있다. 비-상호 배타적 선택적 스플라이싱으로부터 야기되는 다른 양태에서, iExon의 포함 또는 eExon의 형성은 기능성 개방 해독 틀을 가진 성숙 mRNA를 야기하여, 기능성이거나 기능성이 아닐 수 있는 또는 불안정하고 신속하게 분해될 수 있는 새로운 단백질을 생성할 수 있다. 변경되거나 절단된 개방 해독 틀을 가진 RNA 전사물은 낮은 풍부성(abundance)으로 존재할 것으로 예상되며 넌센스-매개 퇴화(nonsense-mediated decay), 비중지-매개 퇴화(nonstop-mediated decay), 비-진행 퇴화(no-go decay), 번역-의존성 퇴화(translation-dependent decay), iExon-매개 디캡핑(decapping), 선택적 3' 말단 형성 및 폴리아데닐화를 위한 기질일 수 있으며 따라서 낮은 풍부성을 가진다. 임의의 인트론성 REMS-매개 선택적 스플라이싱 변경된 RNA 전사물은 또한 변경된 안정성, 변경된 세포내 수송, 변경된 3' 말단 형성 효율 및 변경된 번역 효율을 가질 수 있다. 본 명세서에 개시된 양태에서, 용어 "틀-유지 서열"은 성숙 mRNA에서 개방 해독 틀을 변화시키지만 개시 코돈과 중지 코돈 사이에 뉴클레오티드 삼량체를 유지하는 서열의 포함을 말한다. 본 명세서에 개시된 양태에서, 용어 "상호 배타적 선택적 스플라이싱"은 둘 중 어느 엑손 또는 엑손 그룹이 스플라이싱될 것인지의, 두 엑손 또는 엑손 그룹 사이에서의 선택을 말한다. 다시 말하면, 상호 배타적 스플라이싱 이벤트는 독립적이지 않아서, RNA내의 엑손 또는 엑손 그룹 중 하나만이 스플라이싱되도록 하며 둘 모두 되지는 않는다(즉, "상호 배타적"). 예를 들어, iExon의 포함 자체는 결실을 야기할 수 없다. 하지만, 상호 배타적 선택적 스플라이싱 이벤트에서, 그러한 포함은 또한 한 엑손 또는 다른 엑손이 스플라이싱 아웃될 때 iExon의 업스트림 또는 다운스트림의 엑손 스키핑(exon skipping) 및 결실을 야기할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 용어 "비-상호적 배타적 선택적 스플라이싱"은 RNA내의 하나 또는 다른 하나 또는 두 엑손, 또는 엑손 그룹이 스플라이싱될 수 있는 독립적 스플라이싱 이벤트를 말한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS를 함유하는 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 이것은 예를 들어, 유전자 치료법 또는 리포터 어세이(assay)의 맥락에서 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 내인성 유전자가 인트론성 REMS 또는 추가적인 인트론성 REMS를 함유하도록 내인성 유전자를 변경하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 유전자의 산물로서 발현된 하나 이상의 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물) 또는 그 단백질의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 하나 이상의 유전자에 의해 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다:
[화학식 I]
상기 식에서, W, X, A 및 B는 본 명세서에 정의된 대로이다.
일 양태에서, 본 발명은 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 함유한 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 전구체 RNA를 함유한 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 인트론성 REMS는 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 전구체 RNA는 본 명세서에 개시된 유전자이다. 다른 양태에서, 본 발명은 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)를 함유한 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전구체 RNA를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 인트론성 REMS는 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 전구체 RNA는 본 명세서에 개시된 유전자이다. 일부 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 서열 NNGAguragu(서열 번호 3)를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 인트론성 REMS는 ANGAgurngn(서열 번호 4), CNGAgurngn(서열 번호 5), GNGAgurngn(서열 번호 6), UNGAgurngn(서열 번호 7), NAGAgurngn(서열 번호 8), NCGAgurngn(서열 번호 9), NGGAgurngn(서열 번호 10), NUGAgurngn(서열 번호 11), AAGAgurngn(서열 번호 12), ACGAgurngn(서열 번호 13), AGGAgurngn(서열 번호 14), AUGAgurngn(서열 번호 15), CAGAgurngn(서열 번호 16), CCGAgurngn(서열 번호 17), CGGAgurngn(서열 번호 18), CUGAgurngn(서열 번호 19), GAGAgurngn(서열 번호 20), GCGAgurngn(서열 번호 21), GGGAgurngn(서열 번호 22), GUGAgurngn(서열 번호 23), UAGAgurngn(서열 번호 24), UCGAgurngn(서열 번호 25), UGGAgurngn(서열 번호 26) 및 UUGAgurngn(서열 번호 27)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
일부 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 ANGAguragu(서열 번호 28), CNGAguragu(서열 번호 29), GNGAguragu(서열 번호 30), UNGAguragu(서열 번호 31), NAGAguragu(서열 번호 32), NCGAguragu(서열 번호 33), NGGAguragu(서열 번호 34), NUGAguragu(서열 번호 35), AAGAguragu(서열 번호 36), ACGAguragu(서열 번호 37), AGGAguragu(서열 번호 38), AUGAguragu(서열 번호 39), CAGAguragu(서열 번호 40), CCGAguragu(서열 번호 41), CGGAguragu(서열 번호 42), CUGAguragu(서열 번호 43), GAGAguragu(서열 번호 44), GCGAguragu(서열 번호 45), GGGAguragu(서열 번호 46), GUGAguragu(서열 번호 47), UAGAguragu(서열 번호 48), UCGAguragu(서열 번호 49), UGGAguragu(서열 번호 50) 및 UUGAguragu(서열 번호 51)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 양태에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다.
구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법 또는 인공 유전자 작제물에서 언급되는 인트론성 REMS는 RNA 수준에서, 표 1에 제시된 서열을 포함한다(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다):
[표 1] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 1(계속)] 인트론성 REMS RNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그 보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 국제 특허 출원 PCT/US2014/071252호(국제 공개 WO 2015/105657호)에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 국제 특허 출원 PCT/US2016/034864호(국제 공개 WO 2016/196386호)에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다.다른 양태에서, 본 발명은 국제 특허 출원 PCT/US2017/063323호(국제 공개 WO/2018/098446호)에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그 보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 세포는 세포 배양물에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉된다. 다른 양태에서, 세포는 대상(예를 들어, 비-인간 동물 대상 또는 인간 대상)에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해서는 실시예 섹션을 참고한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 개시된 화합물로부터 선택되는 화합물이다.
본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 전사물의 양을 조절하는 전술한 방법 중 임의의 방법의 다른 양태에서, 최소로 요구되는 기능성 인트론성 REMS 요소는 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS 서열, 분기점 서열 및 3'스플라이스 부위 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, iREMS, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 RNA 전사물을 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에서 또는 본 명세서의 실시예에서) 개시된 유전자의 전사물이다. 구체적 양태에서, iREMS는 비-내인성이다.
다른 양태에서, 본 발명은 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위, 및 iREMS를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 RNA 전사물을 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에서 또는 본 명세서의 실시예에서) 개시된 유전자의 전사물이다. 구체적 양태에서, iREMS는 비-내인성이다.
다른 양태에서, 본 발명은 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함하며, 상기 방법은 RNA 전사물을 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에서 또는 본 명세서의 실시예에서) 개시된 유전자의 전사물이다. 구체적 양태에서, iREMS는 비-내인성이다.
다른 양태에서, 본 발명은 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함하며, 상기 방법은 RNA 전사물을 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에서 또는 본 명세서의 실시예에서) 개시된 유전자의 전사물이다. 구체적 양태에서, iREMS는 비-내인성이다.
다른 양태에서, 본 발명은 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 RNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함하며, 상기 방법은 RNA 전사물을 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에서 또는 본 명세서의 실시예에서) 개시된 유전자의 전사물이다. 구체적 양태에서, iREMS는 비-내인성이다.
구체적 양태에서, RNA 전사물은 본 명세서의 표에 개시된 유전자의 RNA 전사물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있으며 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있으며 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있으며 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
구체적 양태에서, 유전자는 본 명세서의 표에서 개시된 유전자이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, mRNA 전사물 또는 단백질)의 비정상 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해서는 실시예 섹션을 참고한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 개시된 화합물로부터 선택되는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형(isoform)의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제의 투여 후에 감소된다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해서는 실시예 섹션을 참고한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 개시된 화합물로부터 선택되는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제의 투여 후에 감소된다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해서는 실시예 섹션을 참고한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 개시된 화합물로부터 선택되는 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있으며 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있으며 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 또는 다른 소분자 스플라이싱 조절인자 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
구체적 양태에서, 유전자는 본 발명의 표에서 개시된 유전자이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인공 유전자 작제물(construct)을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 3'스플라이스 부위(들) 및 분기점(들) 및 인트론성 REMS를 포함하는 인트론을 인코딩하는 비-내인성 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위해 변경된 내인성 DNA를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 엑손과 1, 2개 또는 그보다 많은 인트론을 인코딩하는 DNA를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 분기점을 인코딩하는 내인성 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 내인성 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있을 수 있는, 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 5'스플라이스 부위로서 기능하는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 분기점 및 비-내인성 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 내인성 인트론성 REMS로부터 더 업스트림에 도입하도록 변경된다. 다른 양태에서, 본 발명은 엑손과 1, 2개 또는 그보다 많은 인트론을 인코딩하는 DNA를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 분기점을 인코딩하는 내인성 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 내인성 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있을 수 있는, 인트론성 REMS 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 분기점 및 비-내인성 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 내인성 인트론성 REMS로부터 더 다운스트림에 도입하도록 변경된다. 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 5'스플라이스 부위(들), 3'스플라이스 부위(들) 및 분기점(들)을 가진 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는, 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 개방 해독 틀내에서 프레임시프트 또는 미성숙 중지 코돈 또는 내부 삽입 또는 결실을 인코딩한다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 기능성 개방 해독 틀을 가진 성숙 mRNA를 인코딩하여, 기능성이거나 기능성이 아닐 수 있는 새로운 단백질을 생산한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩한다. 개방 해독 틀내에 틀-유지 서열, 프레임시프트, 미성숙 중지 코돈 또는 내부 삽입 또는 결실을 포함시킴으로 인해 변경되거나 절단된 개방 해독 틀을 가진 RNA 전사물은 넌센스-매개 퇴화를 위한 기질일 수 있으며 따라서 낮은 풍부성을 가질 수 있다. 임의의 인트론성 REMS-매개된 선택적으로 스플라이싱된 RNA 전사물은 또한 야생형 RNA 전사물에 비교할 때 조절된 안정성, 세포내 수송, 3' 말단 형성 효율 및/또는 번역 효율을 가질 수 있다.
구체적 양태에서, 인공 유전자 작제물의 뉴클레오티드 서열내로 도입된 인트론성 REMS의 뉴클레오티드 서열은 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtrngn(서열 번호 1809), CNGAgtrngn(서열 번호 1810), GNGAgtrngn(서열 번호 1811), TNGAgtrngn(서열 번호 1812), NAGAgtrngn(서열 번호 1813), NCGAgtrngn(서열 번호 1814), NGGAgtrngn(서열 번호 1815), NTGAgtrngn(서열 번호 1816), AAGAgtrngn(서열 번호 1817), ACGAgtrngn(서열 번호 1818), AGGAgtrngn(서열 번호 1819), ATGAgtrngn(서열 번호 1820), CAGAgtrngn(서열 번호 1821), CCGAgtrngn(서열 번호 1822), CGGAgtrngn(서열 번호 1823), CTGAgtrngn(서열 번호 1824), GAGAgtrngn(서열 번호 1825), GCGAgtrngn(서열 번호 1826), GGGAgtrngn(서열 번호 1827), GTGAgtrngn(서열 번호 1828), TAGAgtrngn(서열 번호 1829), TCGAgtrngn(서열 번호 1830), TGGAgtrngn(서열 번호 1831) 및 TTGAgtrngn(서열 번호 1832)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
추가의 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtragt(서열 번호 1833), CNGAgtragt(서열 번호 1834), GNGAgtragt(서열 번호 1835), TNGAgtragt(서열 번호 1836), NAGAgtragt(서열 번호 1837), NCGAgtragt(서열 번호 1838), NGGAgtragt(서열 번호 1839), NTGAgtragt(서열 번호 1840), AAGAgtragt(서열 번호 1841), ACGAgtragt(서열 번호 1842), AGGAgtragt(서열 번호 1843), ATGAgtragt(서열 번호 1844), CAGAgtragt(서열 번호 1845), CCGAgtragt(서열 번호 1846), CGGAgtragt(서열 번호 1847), CTGAgtragt(서열 번호 1848), GAGAgtragt(서열 번호 1849), GCGAgtragt(서열 번호 1850), GGGAgtragt(서열 번호 1851), GTGAgtragt(서열 번호 1852), TAGAgtragt(서열 번호 1853), TCGAgtragt(서열 번호 1854), TGGAgtragt(서열 번호 1855) 및 TTGAgtragt(서열 번호 1856)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 양태에서, N은 아데닌 또는 구아닌 A 또는 G이다. 다양한 구체적 양태에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이며, 즉, 전구체 RNA 전사물은 인공 작제물의 DNA 서열에서 자연적으로 발견되지 않는 비-내인성 인트론성 REMS를 포함한다.
구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법 또는 인공 유전자 작제물에서 언급된 인트론성 REMS는 DNA 수준에서, 표 2에 제시된 서열을 포함한다(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다).
[표 2]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
[표 2(계속)]인트론성 REMS DNA 서열(여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고, n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다)
일부 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물 또는 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 함유하는 세포에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하고 타입을 변경하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 함유하는 세포에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하고 타입을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 치료 단백질을 인코딩한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 비-기능성 단백질을 인코딩한다. 치료 단백질을 생산하는 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 또한 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩할 수 있다. 비-기능성 단백질을 생산하는 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 또한 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 대상은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물이 투여되거나 투여되었다. 일 양태에서, 본 발명은 대상에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 인공 유전자 작제물 또는 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 대상에게 투여하고; (b) 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 대상에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 유전자를 보유한 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 대상에 의해 생산된 단백질의 양을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물이 이전에 투여되었다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 치료 또는 비-기능성 단백질을 인코딩할 수 있다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩한다. 일부 양태에서, 대상은 비-인간이다. 구체적 양태에서, 대상은 인간이다.
일 양태에서, 본 발명은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌(각각 A 또는 G)이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 전구체 RNA를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체(clathrate), 이소토포로그(isotopologue), 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 전구체 RNA를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 전구체 RNA를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서 W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 전구체 RNA로부터 생산된 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 전구체 RNA를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자에 의해 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 구체적 양태에서, 유전자는, 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는, 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
으로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
으로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은 SMN2가 아닌 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택된 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택된 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은 SMN2인 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
본 명세서에 개시된 다른 구체적 양태에서, 유전자는 또는 RNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자로부터 전사된다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에서 개시된 인공 유전자 작제물을 함유한 세포에 의해 생산되는 단백질의 양을 조절하고 타입을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 개시된 인공 유전자 작제물을 함유한 세포에 의해 생산되는 단백질의 양을 조절하고 타입을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서, 화학식 I은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtrngn(서열 번호 1809), CNGAgtrngn(서열 번호 1810), GNGAgtrngn(서열 번호 1811), TNGAgtrngn(서열 번호 1812), NAGAgtrngn(서열 번호 1813), NCGAgtrngn(서열 번호 1814), NGGAgtrngn(서열 번호 1815), NTGAgtrngn(서열 번호 1816), AAGAgtrngn(서열 번호 1817), ACGAgtrngn(서열 번호 1818), AGGAgtrngn(서열 번호 1819), ATGAgtrngn(서열 번호 1820), CAGAgtrngn(서열 번호 1821), CCGAgtrngn(서열 번호 1822), CGGAgtrngn(서열 번호 1823), CTGAgtrngn(서열 번호 1824), GAGAgtrngn(서열 번호 1825), GCGAgtrngn(서열 번호 1826), GGGAgtrngn(서열 번호 1827), GTGAgtrngn(서열 번호 1828), TAGAgtrngn(서열 번호 1829), TCGAgtrngn(서열 번호 1830), TGGAgtrngn(서열 번호 1831) 및 TTGAgtrngn(서열 번호 1832)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 추가의 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtragt(서열 번호 1833), CNGAgtragt(서열 번호 1834), GNGAgtragt(서열 번호 1835), TNGAgtragt(서열 번호 1836), NAGAgtragt(서열 번호 1837), NCGAgtragt(서열 번호 1838), NGGAgtragt(서열 번호 1839), NTGAgtragt(서열 번호 1840), AAGAgtragt(서열 번호 1841), ACGAgtragt(서열 번호 1842), AGGAgtragt(서열 번호 1843), ATGAgtragt(서열 번호 1844), CAGAgtragt(서열 번호 1845), CCGAgtragt(서열 번호 1846), CGGAgtragt(서열 번호 1847), CTGAgtragt(서열 번호 1848), GAGAgtragt(서열 번호 1849), GCGAgtragt(서열 번호 1850), GGGAgtragt(서열 번호 1851), GTGAgtragt(서열 번호 1852), TAGAgtragt(서열 번호 1853), TCGAgtragt(서열 번호 1854), TGGAgtragt(서열 번호 1855) 및 TTGAgtragt(서열 번호 1856)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 양태에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다. 다양한 구체적 양태에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이며, 즉, 전구체 RNA 전사물은 인공 구조체의 DNA 서열에서 자연적으로 발견되지 않는 비-내인성 인트론성 REMS를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있으며 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있으며 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론은 iREMS의 업스트림에 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론은 5'에서 3'으로 제1 엑손, 제1 인트론, 제2 엑손, 제2 인트론 및 제3 엑손의 순서이며, 여기서 제1 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점 및 제1 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 제2 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, iREMS는 내인성 iREMS이다. 다른 양태에서, iREMS는 비-내인성 iREMS이다.
다른 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있으며 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 본 명세서의 표에서 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 본 명세서의 표에서 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론은 iREMS의 업스트림에 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론은 5'에서 3'으로 제1 엑손, 제1 인트론, 제2 엑손, 제2 인트론 및 제3 엑손의 순서이며, 여기서 제1 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점 및 제1 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 제2 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 본 명세서의 표에서 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론은 iREMS의 업스트림에 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론은 5'에서 3'으로 제1 엑손, 제1 인트론, 제2 엑손, 제2 인트론 및 제3 엑손의 순서이며, 여기서 제1 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점 및 제1 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 제2 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 양태에서, 프리-mRNA 전사물은 세포 또는 세포의 용해물 내에 있으며 상기 방법은 화합물을 세포 또는 세포 용해물과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 성숙 mRNA 전사물로부터 생산되며 세포 또는 세포의 용해물에서 생산되는 단백질의 양을 조절하고/하거나 타입을 변경한다.
구체적 양태에서, 상기 방법은 대상에게 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 성숙 mRNA 전사물로부터 생산되며 대상에서 생산되는 단백질의 양을 조절하고/하거나 타입을 변경한다. 일 양태에서, 대상은 비-인간 대상이다. 다른 양태에서, 대상은 인간 대상이다.
구체적 양태에서, 성숙 mRNA 전사물은 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 프리-mRNA 전사물의 RNA 스플라이싱을 변경하는 것으로부터 생산되며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 프리-mRNA 전사물로부터 생산되며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 iREMS의 업스트림에 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하는 프리-mRNA 전사물로부터 생산되며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론은 5'에서 3'으로 제1 엑손, 제1 인트론, 제2 엑손, 제2 인트론 및 제3 엑손의 순서이며, 여기서 제1 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점 및 제1 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 제2 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, iREMS는 내인성 iREMS이다. 다른 양태에서, iREMS는 비-내인성 iREMS이다.
다른 양태에서, 본 발명은 엑손 및 하나 이상의 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 인트론은 분기점 및 3'스플라이스 부위의 다운스트림에 있는 iREMS를 포함하며, iREMS는 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, iREMS, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 포함하는 세포를 제공한다.
구체적 양태에서, iREMS는 RNA 서열 GAguragu를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이다.
다른 구체적 양태에서, iREMS는 RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)은 ANGAgurngn(서열 번호 4), CNGAgurngn(서열 번호 5), GNGAgurngn(서열 번호 6), UNGAgurngn(서열 번호 7), NAGAgurngn(서열 번호 8), NCGAgurngn(서열 번호 9), NGGAgurngn(서열 번호 10), NUGAgurngn(서열 번호 11), AAGAgurngn(서열 번호 12), ACGAgurngn(서열 번호 13), AGGAgurngn(서열 번호 14), AUGAgurngn(서열 번호 15), CAGAgurngn(서열 번호 16), CCGAgurngn(서열 번호 17), CGGAgurngn(서열 번호 18), CUGAgurngn(서열 번호 19), GAGAgurngn(서열 번호 20), GCGAgurngn(서열 번호 21), GGGAgurngn(서열 번호 22), GUGAgurngn(서열 번호 23), UAGAgurngn(서열 번호 24), UCGAgurngn(서열 번호 25), UGGAgurngn(서열 번호 52) 및 UUGAgurngn(서열 번호 53)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, iREMS는 RNA 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, RNA 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)는 ANGAguragu(서열 번호 28), CNGAguragu(서열 번호 29), GNGAguragu(서열 번호 30), UNGAguragu(서열 번호 31), NAGAguragu(서열 번호 32), NCGAguragu(서열 번호 33), NGGAguragu(서열 번호 34), NUGAguragu(서열 번호 35), AAGAguragu(서열 번호 36), ACGAguragu(서열 번호 37), AGGAguragu(서열 번호 38), AUGAguragu(서열 번호 39), CAGAguragu(서열 번호 40), CCGAguragu(서열 번호 41), CGGAguragu(서열 번호 42), CUGAguragu(서열 번호 43), GAGAguragu(서열 번호 44), GCGAguragu(서열 번호 45), GGGAguragu(서열 번호 46), GUGAguragu(서열 번호 47), UAGAguragu(서열 번호 48), UCGAguragu(서열 번호 49), UGGAguragu(서열 번호 489) 및 UUGAguragu(서열 번호 508)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
일부 양태에서, n은 아데닌 또는 구아닌이다.
일 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론을 각각 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제3 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 순서이며, 여기서 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 내인성 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이다. 다른 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
다른 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하며, 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 인트론성 내인성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 DNA 서열은 본 명세서의 표에 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 DNA 서열이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산되는 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 DNA 서열은 본 명세서의 표에 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 DNA 서열이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산되는 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 인코딩하며, 3개의 엑손과 2개의 인트론을 각각 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제3 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 순서이며, 여기서 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 내인성 또는 비-내인성 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 DNA 서열은 본 명세서의 표에 열거된 유전자로부터 선택되는 유전자의 DNA 서열이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 비-내인성 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 iREMS의 업스트림에 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 DNA 서열에 의해 생산되는 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 DNA 서열로부터 생산된 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 포함하며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론을 각각 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제3 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 순서이며, 여기서 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 내인성 또는 비-내인성 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 양태에서, 프리-mRNA 전사물은 세포 또는 세포의 용해물 내에 있으며 상기 방법은 화합물을 세포 또는 세포 용해물과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 성숙 mRNA 전사물로부터 생산되며 세포 또는 세포의 용해물에서 생산되는 단백질의 양을 조절하고/하거나 타입을 변경한다.
구체적 양태에서, 상기 방법은 대상에게 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 성숙 mRNA 전사물로부터 생산되며 대상에서 생산되는 단백질의 양을 조절하고/하거나 타입을 변경한다. 일 양태에서, 대상은 비-인간 대상이다. 다른 양태에서, 대상은 인간 대상이다.
구체적 양태에서, 성숙 mRNA 전사물은 검출가능한 리포터 단백질을 인코딩한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열로부터 생산되는 프리-mRNA 전사물로부터 생산되며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열로부터 생산되는 프리-mRNA 전사물로부터 생산되며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 양태의 구체적 양태에서, 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩된 1, 2, 3가지 또는 그보다 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 또는 치료에 유익한 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 3개의 엑손과 2개의 인트론을 인코딩하는 DNA 서열로부터 생산되는 프리-mRNA 전사물로부터 생산되며, 여기서 3개의 엑손과 2개의 인트론을 각각 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제3 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 순서이며, 여기서 제1 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제2 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 그리고 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태이며,
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 iREMS를 인코딩하는 내인성 뉴클레오티드 서열이다. 다른 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 iREMS를 인코딩하는 비-내인성 뉴클레오티드 서열이다.
다른 양태에서, 본 발명은 엑손 및 하나 이상의 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있는, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물을 포함하는 세포를 제공한다.
구체적 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtragu를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이다.
다른 구체적 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, DNA 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)은 ANGAgtrngn(서열 번호 1809), CNGAgtrngn(서열 번호 1810), GNGAgtrngn(서열 번호 1811), TNGAgtrngn(서열 번호 1812), NAGAgtrngn(서열 번호 1813), NCGAgtrngn(서열 번호 1814), NGGAgtrngn(서열 번호 1815), NTGAgtrngn(서열 번호 1816), AAGAgtrngn(서열 번호 1817), ACGAgtrngn(서열 번호 1818), AGGAgtrngn(서열 번호 1819), ATGAgtrngn(서열 번호 1820), CAGAgtrngn(서열 번호 1821), CCGAgtrngn(서열 번호 1822), CGGAgtrngn(서열 번호 1823), CTGAgtrngn(서열 번호 1824), GAGAgtrngn(서열 번호 1825), GCGAgtrngn(서열 번호 1826), GGGAgtrngn(서열 번호 1827), GTGAgtrngn(서열 번호 1828), TAGAgtrngn(서열 번호 1829), TCGAgtrngn(서열 번호 1830), TGGAgtrngn(서열 번호 1831) 및 TTGAgtrngn(서열 번호 1832)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 NNGAgtragu(서열 번호 3609)를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, DNA 서열 NNGAgtragu(서열 번호 3609)는 ANGAgtragu(서열 번호 3610), CNGAgtragu(서열 번호 3611), GNGAgtragu(서열 번호 3612), TNGAgtragu(서열 번호 3613), NAGAgtragu(서열 번호 3614), NCGAgtragu(서열 번호 3615), NGGAgtragu(서열 번호 3616), NTGAgtragu(서열 번호 3617), AAGAgtragu(서열 번호 3618), ACGAgtragu(서열 번호 3619), AGGAgtragu(서열 번호 3620), ATGAgtragu(서열 번호 3621), CAGAgtragu(서열 번호 3622), CCGAgtragu(서열 번호 3623), CGGAgtragu(서열 번호 3624), CTGAgtragu(서열 번호 3625), GAGAgtragu(서열 번호 3626), GCGAgtragu(서열 번호 3627), GGGAgtragu(서열 번호 3628), GTGAgtragu(서열 번호 3629), TAGAgtragu(서열 번호 3630), TCGAgtragu(서열 번호 3631), TGGAgtragu(서열 번호 3632) 및 TTGAgtragu(서열 번호 3633)로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다.
일부 양태에서, n은 아데닌 또는 구아닌이다.
구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 프리-mRNA 전사물은 ABHD10, ADAM12, AKT1, ANXA11, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXIN1, BAIAP2, CCNB1IP1, CCT7, CEP57, CSF1, DLGAP4, EPN1, ERGIC3, FOXM1, GGCT, GRAMD3, HSD17B4, LARP7, LRRC42, MADD, MAN1B1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAP1A, RCC1, SMN2, SREK1, STRN3 및 TNRC6A로부터 선택되지 않는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
도 1a-1c. 인트론성 REMS에 의해 매개된 인트론성 엑손 스플라이싱의 대표적인 도식으로서, 여기서 5'ss는 5'스플라이스 부위를 나타내고; 3'ss는 3'스플라이스 부위를 나타내며; BP는 스플라이싱 분기점을 나타내고; 엑손 1e 및 엑손 2e는 eExon을 나타내며; iExon 1a는 인트론성 엑손을 나타낸다. 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 인트론성 REMS에 의해 매개된 스플라이싱 이벤트는 엑손을 연결하는 실선에 의해 표시되며, 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS에 의해 매개된 스플라이싱 이벤트는 엑손 및 eExon 또는 iExon을 연결하는 점선에 의해 표시된다.
도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b 및 6a. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 SH-SY5Y 세포에서 일부 유전자를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b에 나타난다. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 GM04856 세포에서 일부 유전자를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 5a 및 5b에 나타난다. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 SH-SY5Y 세포에서 유전자 ELMO2를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 6a에 나타난다. 각 도면을 위하여, 총 RNA로부터의 종점 RT-PCR은 백색 및 흑색 화살촉에 의해 나타난 대로, 각 유전자를 위한 생성 관심 밴드를 보여주었으며, 백색 화살촉은 내인성 야생형 스플라이싱이 발생한 엑손 동형을 나타내며; 흑색 화살촉은 mRNA에 포함된 iExon을 가진 엑손 동형을 나타낸다. 모든 경우에, 화합물 농도의 증가는 인트론성-유래된 엑손을 함유한, 더 느리게 이동하는 PCR 산물의 출현을 야기하였으며, 여기서 보이는 추가의 밴드는 중간 스플라이싱된 산물이다. 일부 도면에서 별표(*)는 타겟팅된 엑손이 스키핑된 이벤트를 나타낸다. 따라서, 각 유전자를 위한 결과는 본 명세서에 개시된 스플라이싱 변경인자 화합물과 조합된 인트론성 REMS의 작용의 다양한 양태를 나타내는 통계적으로 유의한 스플라이싱 이벤트를 입증한다.
도 6b 및 6c. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 존재하에서 ELMO2를 위한 일부 인트론성 엑손 동형의 생산이 이들 도식에서 나타나며, 여기서 각 동형의 존재는 인트론성 REMS 서열의 상호작용의 다양한 양태를 나타내는 통계적으로 유의한 스플라이싱 이벤트를 입증하며, 여기서 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 하나 이상의 분기점 및 하나 이상의 3'스플라이스 부위가 나타난다.
도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b 및 6a. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 SH-SY5Y 세포에서 일부 유전자를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b에 나타난다. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 GM04856 세포에서 일부 유전자를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 5a 및 5b에 나타난다. 본 명세서에 개시된 화합물로 20시간동안 처리된 SH-SY5Y 세포에서 유전자 ELMO2를 위한 iExon의 용량 의존적 생산이 도 6a에 나타난다. 각 도면을 위하여, 총 RNA로부터의 종점 RT-PCR은 백색 및 흑색 화살촉에 의해 나타난 대로, 각 유전자를 위한 생성 관심 밴드를 보여주었으며, 백색 화살촉은 내인성 야생형 스플라이싱이 발생한 엑손 동형을 나타내며; 흑색 화살촉은 mRNA에 포함된 iExon을 가진 엑손 동형을 나타낸다. 모든 경우에, 화합물 농도의 증가는 인트론성-유래된 엑손을 함유한, 더 느리게 이동하는 PCR 산물의 출현을 야기하였으며, 여기서 보이는 추가의 밴드는 중간 스플라이싱된 산물이다. 일부 도면에서 별표(*)는 타겟팅된 엑손이 스키핑된 이벤트를 나타낸다. 따라서, 각 유전자를 위한 결과는 본 명세서에 개시된 스플라이싱 변경인자 화합물과 조합된 인트론성 REMS의 작용의 다양한 양태를 나타내는 통계적으로 유의한 스플라이싱 이벤트를 입증한다.
도 6b 및 6c. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 존재하에서 ELMO2를 위한 일부 인트론성 엑손 동형의 생산이 이들 도식에서 나타나며, 여기서 각 동형의 존재는 인트론성 REMS 서열의 상호작용의 다양한 양태를 나타내는 통계적으로 유의한 스플라이싱 이벤트를 입증하며, 여기서 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 하나 이상의 분기점 및 하나 이상의 3'스플라이스 부위가 나타난다.
인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)
일 양태에서, 본 발명은 소분자 스플라이싱 변경인자에 의해 인식될 수 있는 요소를 가진, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(다르게는 "iREMS"로 불림)를 제공하며, 이에 의해, 연합된 iREMS 복합체의 요소들은 소분자 스플라이싱 변경인자와 조합되어 본 명세서에서 추가로 개시되는 바대로 스플라이소좀과의 상호작용에 영향을 준다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 뉴클레오티드 서열 GAgurngn을 가지며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 뉴클레오티드 서열 GAguragu를 가지며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이다. 본 발명에서 제공되는 그러한 구체적 양태 중 하나 이상에서, n은 아데닌 또는 구아닌이다. 더욱 구체적인 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 뉴클레오티드 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 가지며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 더욱 구체적인 양태에서, 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 뉴클레오티드 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)를 가지며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 그러한 더욱 구체적인 양태 중 하나 이상에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다. 다른 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 인트론성 분기점 및 기능성 인트론성 3'스플라이스 부위의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 ANGAgurngn(서열 번호 4), CNGAgurngn(서열 번호 5), GNGAgurngn(서열 번호 6), UNGAgurngn(서열 번호 7), NAGAgurngn(서열 번호 8), NCGAgurngn(서열 번호 9), NGGAgurngn(서열 번호 10), NUGAgurngn(서열 번호 11), AAGAgurngn(서열 번호 12), ACGAgurngn(서열 번호 13), AGGAgurngn(서열 번호 14), AUGAgurngn(서열 번호 15), CAGAgurngn(서열 번호 16), CCGAgurngn(서열 번호 17), CGGAgurngn(서열 번호 18), CUGAgurngn(서열 번호 19), GAGAgurngn(서열 번호 20), GCGAgurngn(서열 번호 21), GGGAgurngn(서열 번호 22), GUGAgurngn(서열 번호 23), UAGAgurngn(서열 번호 24), UCGAgurngn(서열 번호 25), UGGAgurngn(서열 번호 52) 및 UUGAgurngn(서열 번호 53)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 이에 의해 인트론성 REMS는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 인트론성 5'스플라이스 부위로서 기능하여, REMS의 NNGA 뉴클레오티드 및 인트론성 3'스플라이스 부위부터 NNGA 뉴클레오티드까지(NNGA 뉴클레오티드 포함)의 사이에 있는 인트론성 뉴클레오티드가 성숙 RNA내로 인트론성 엑손으로서 스플라이싱되도록 하여 비-야생형의 비기능성 mRNA를 제공한다. 다른 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 인트론성 분기점 및 기능성 인트론성 3'스플라이스 부위의 업스트림에 있으며, 여기서 인트론성 REMS는 RNA 수준에서 ANGAgurngn(서열 번호 4), CNGAgurngn(서열 번호 5), GNGAgurngn(서열 번호 6), UNGAgurngn(서열 번호 7), NAGAgurngn(서열 번호 8), NCGAgurngn(서열 번호 9), NGGAgurngn(서열 번호 10), NUGAgurngn(서열 번호 11), AAGAgurngn(서열 번호 12), ACGAgurngn(서열 번호 13), AGGAgurngn(서열 번호 14), AUGAgurngn(서열 번호 15), CAGAgurngn(서열 번호 16), CCGAgurngn(서열 번호 17), CGGAgurngn(서열 번호 18), CUGAgurngn(서열 번호 19), GAGAgurngn(서열 번호 20), GCGAgurngn(서열 번호 21), GGGAgurngn(서열 번호 22), GUGAgurngn(서열 번호 23), UAGAgurngn(서열 번호 24), UCGAgurngn(서열 번호 25), UGGAgurngn(서열 번호 52) 및 UUGAgurngn(서열 번호 53)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 이에 의해 인트론성 REMS는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 인트론성 5'스플라이스 부위로서 기능하여, REMS의 NNGA 뉴클레오티드 및 인트론성 3'스플라이스 부위부터 NNGA 뉴클레오티드까지(NNGA 뉴클레오티드 포함)의 사이에 있는 인트론성 뉴클레오티드가 성숙 RNA내로 인트론성 엑손으로서 스플라이싱되도록 하여 비-야생형의 비기능성 mRNA를 제공한다. 바람직한 양태에서, REMS는 RNA 수준에서 ANGAguragu(서열 번호 28), CNGAguragu(서열 번호 29), GNGAguragu(서열 번호 30), UNGAguragu(서열 번호 31), NAGAguragu(서열 번호 32), NCGAguragu(서열 번호 33), NGGAguragu(서열 번호 34), NUGAguragu(서열 번호 35), AAGAguragu(서열 번호 36), ACGAguragu(서열 번호 37), AGGAguragu(서열 번호 38), AUGAguragu(서열 번호 39), CAGAguragu(서열 번호 40), CCGAguragu(서열 번호 41), CGGAguragu(서열 번호 42), CUGAguragu(서열 번호 43), GAGAguragu(서열 번호 44), GCGAguragu(서열 번호 45), GGGAguragu(서열 번호 46), GUGAguragu(서열 번호 47), UAGAguragu(서열 번호 48), UCGAguragu(서열 번호 49), UGGAguragu(서열 번호 489) 및 UUGAguragu(서열 번호 508)로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 가지며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 양태에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다.
DNA의 문맥에서, 구체적 양태에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 Gagtrngn을 가지며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 Gagtragt를 가지며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이다. 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 NNGAgtrngn(서열 번호 1808)을 가지며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 다른 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 NNGAgtragt(서열 번호 3634)를 가지며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 구체적 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtrngn(서열 번호 1809), CNGAgtrngn(서열 번호 1810), GNGAgtrngn(서열 번호 1811), TNGAgtrngn(서열 번호 1812), NAGAgtrngn(서열 번호 1813), NCGAgtrngn(서열 번호 1814), NGGAgtrngn(서열 번호 1815), NTGAgtrngn(서열 번호 1816), AAGAgtrngn(서열 번호 1817), ACGAgtrngn(서열 번호 1818), AGGAgtrngn(서열 번호 1819), ATGAgtrngn(서열 번호 1820), CAGAgtrngn(서열 번호 1821), CCGAgtrngn(서열 번호 1822), CGGAgtrngn(서열 번호 1823), CTGAgtrngn(서열 번호 1824), GAGAgtrngn(서열 번호 1825), GCGAgtrngn(서열 번호 1826), GGGAgtrngn(서열 번호 1827), GTGAgtrngn(서열 번호 1828), TAGAgtrngn(서열 번호 1829), TCGAgtrngn(서열 번호 1830), TGGAgtrngn(서열 번호 1831) 및 TTGAgtrngn(서열 번호 1832)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 여기서 r은 A 또는 G이고(즉, 퓨린 뉴클레오티드 아데닌 또는 구아닌) n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 바람직한 양태에서, DNA의 문맥에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ANGAgtragt(서열 번호 1833), CNGAgtragt(서열 번호 1834), GNGAgtragt(서열 번호 1835), TNGAgtragt(서열 번호 1836), NAGAgtragt(서열 번호 1837), NCGAgtragt(서열 번호 1838), NGGAgtragt(서열 번호 1839), NTGAgtragt(서열 번호 1840), AAGAgtragt(서열 번호 1841), ACGAgtragt(서열 번호 1842), AGGAgtragt(서열 번호 1843), ATGAgtragt(서열 번호 1844), CAGAgtragt(서열 번호 1845), CCGAgtragt(서열 번호 1846), CGGAgtragt(서열 번호 1847), CTGAgtragt(서열 번호 1848), GAGAgtragt(서열 번호 1849), GCGAgtragt(서열 번호 1850), GGGAgtragt(서열 번호 1851), GTGAgtragt(서열 번호 1852), TAGAgtragt(서열 번호 1853), TCGAgtragt(서열 번호 1854), TGGAgtragt(서열 번호 1855) 및 TTGAgtragt(서열 번호 1856)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이다. 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 양태에서, N은 아데닌 또는 구아닌이다.
인트론성 REMS는 내인성 RNA의 일부일 수 있거나 또는 인트론성 REMS 서열을 자연적으로는 함유하지 않는 RNA 서열내로 도입될 수 있다(이 경우에는, 도입된 인트론성 REMS는 비-내인성 인트론성 REMS이며, 즉, 인트론성 REMS는 상응하는 RNA에 자연적으로는 존재하지 않는다). 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 또한 내인성 DNA 서열의 일부일 수 있거나, 또는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 자연적으로 함유하지 않는 DNA 서열내로 도입될 수 있다.
구체적 양태에서, REMS는 인트론내에 위치되며, 소분자 스플라이싱 변경인자의 존재하에서 REMS가 5'스플라이스 부위로서 기능하도록 하는 분기점과 기능성 3'스플라이스 부위의 업스트림에 있다. 어떤 이론이나 기전에도 구애됨 없이, 본 명세서에 개시된 소분자 화합물은 프리-mRNA 스플라이싱 기구의 다른 성분뿐만 아니라 U1 snRNP와 REMS의 뉴클레오티드 NNGA 사이의 상호작용의 친화성을 증가시켜 이에 의해 상기 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS는 U1 snRNP 결합 부위로서 기능하여, 인트론성 뉴클레오티드가 인트론성 엑손으로서 스플라이싱되도록 하는 것으로 나타났다.
화합물 용도
일 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며:
[화학식 I]
상기 식에서,
W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이며,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 선택적으로 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
상기 식에서, X는 O, NH, N(CH3) 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며,
여기서 아릴은
헤테로아릴은
헤테로시클릴은
B는
R1a, R1b 및 R1c는 각각, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우, 각각이 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2a, R2b 및 R2c는 각각, 이용가능한 원자가에 의해 허용될 경우, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며; 그리고
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia11, 화학식 Ia15, 화학식 Ia18 또는 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며:
상기 식에서, (존재할 경우)
X는 O, NR5, 또는 결합으로부터 선택되며;
A는 페닐, 티오페닐, 인다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페녹시로부터 선택되며,
여기서 페닐 및 페녹시는 각각 선택적으로 R1a로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며,
티오페닐, 인다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐은 각각 선택적으로 R1a로부터 각각 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 치환되며,
B는 1H-피라졸릴, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥틸 또는 2,7-다이아자스피로[3.5]노닐로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 R4a로부터 각각 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1a은 할로겐, 하이드록실, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알콕시, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 헤테로아릴은 R3a로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며;
R3a은 니트로 또는 C1-4알킬로부터 선택되며; 그리고,
R4a는 C1-4알킬이며;
R5a는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ia11, 화학식 Ia15, 화학식 Ia18 또는 화학식 Ib1의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 관련되며:
여기서, (존재할 경우)
R1a는 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 다이플루오로메틸, 아미노, 메톡시 또는 1H-피라졸릴 또는 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되며,
여기서 1H-피라졸릴은 선택적으로 R3a로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R3a는 니트로 또는 메틸 또는 아미노로부터 선택되며; 그리고
R4a는 메틸 또는 에틸이며;
R5a는 수소 또는 메틸이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia1의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, 및 X는 존재할 경우, 콤마에 의해 분리된 다수의 치환기로 하기 표에서 나타나며; "-"는 하나 이상의 R1a, R1b, 및 X 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia1]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia2의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, 및 R4a는 존재할 경우, 콤마에 의해 분리된 다수의 치환기로 하기 표에서 나타나며; "-"는 하나 이상의 R1a, R1b, 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia2]
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia3의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, 및 X는 존재할 경우, 콤마에 의해 분리된 다수의 치환기로 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a, R1b, 및 X 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia3]
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia4의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a, R1b 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a, R1b 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia4]
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia5의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a 및 R1b는 존재할 경우, 콤마에 의해 분리된 다수의 치환기로 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 및 R1b 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia5]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia6의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia6]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia7의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia7]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia8의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia8]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia9의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia9]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia10의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia10]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia11의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A, X 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 A, X 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia11]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia11의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A, X 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 A, X 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia11]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia11의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A, X 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 A, X 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia11]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia12의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia12]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia13의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia13]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia14의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia14]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia15의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia15]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia15의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia15]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia16의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia16]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia17의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia17]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia18의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia18]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ia18의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 X, R1a 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 X, R1a 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ia18]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A는 하기 표에 나타난다:
[화학식 Ib1]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A는 하기 표에 나타난다:
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A는 하기 표에 나타난다:
[화학식 Ib1]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib2의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 A는 하기 표에 나타난다:
[화학식 Ib2]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib3의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b 및 B는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a, R1b 및 B 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ib3]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib4의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, R1c, R1d(각각은 R1의 범위를 대표함) 및 X는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a, R1b, R1c, R1d 및 X 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ib4]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib5의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, R1c, R1d(각각은 R1의 범위를 대표함) 및 R4a는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a, R1b, R1c, R1d 및 R4a 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ib5]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib6의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1a, R1b, R1c, 및 R1d(각각은 R1의 범위를 대표함)는 존재할 경우, 하기 표에서 나타나며; "--"는 하나 이상의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다:
[화학식 Ib6]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib7의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1b는 존재할 경우, 하기 표에서 나타난다:
[화학식 Ib7]
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 형태를 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 Ib8의 화합물 또는 그의 형태로부터 선택되며, 여기서 치환기 R1b는 존재할 경우, 하기 표에서 나타난다:
[화학식 Ib8]
화합물의 제조
본 발명에서 제공되는 화합물은 2013년 8월 13일에 출원되고 2014년 2월 20일에 국제 공개 WO2014/028459호로 공개된 국제 출원 PCT/US2013/054687호; 2014년 1월 23일에 출원되고 2014년 7월 31일에 국제 공개 WO2014/116845 A1호로 공개된 국제 출원 PCT/US2014/012774호; 2014년 7월 30일에 출원되고 2015년 2월 5일에 국제 공개 WO2015/017589호로 공개된 국제 출원 PCT/US2014/048984호; 및 2016년 12월 11일에 출원되고 2017년 6월 15일에 국제 공개 WO2017/100726호로 공개된 국제 출원 PCT/US2016/066042호에 개시된 합성 방법에 의해서와 같이, 당업자에 의해 제조될 수 있으며, 이들 각각은 전체가 본원에 개시된 것처럼 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태(여기서 화합물 번호(# 1 )는 염 형태가 분리되었음을 나타냄)이다:
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 염이다:
여기서 화합물 염의 형태는 그의 전구약물, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 염이다:
여기서 화합물 염의 형태는 그의 전구약물, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬"은 일반적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 형태의, 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C1-4알킬은 C1-3알킬, C1-2알킬, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. C1-4알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C2-6알케닐"은 일반적으로 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 형태의 2 내지 5개 탄소 원자 및 그안의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 부분적 불포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C2-6알케닐은 C2-4알케닐, C2-3알케닐, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. C2-6알케닐 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알콕시"는 일반적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 식 -O-C1-4알킬의 직쇄 또는 분지쇄 형태의 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C1-4알콕시는 C1-3알콕시, C1-2알콕시 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. C1-4알콕시 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C3-14시클로알킬"은 일반적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1H-인다닐, 인데닐, 테트라하이드로-나프탈레닐 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C3-14시클로알킬은 C3-10시클로알킬, C3-8시클로알킬, C3-7시클로알킬, C5-8시클로알킬, C9-10시클로알킬 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. C3-14시클로알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C3-14시클로알케닐"은 일반적으로 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 하나 이상의 화학적으로 안정한 탄소-탄소 이중 결합을 그안에 가진 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C3-14시클로알케닐은 C3-7시클로알케닐, C3-8시클로알케닐, C5-8시클로알케닐, C3-10시클로알케닐 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. C3-14시클로알케닐 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아릴"은 일반적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말한다. 아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 푸라닐, 티에닐(티오페닐로도 불림), 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 9H-푸라닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 아크리디닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[5,1-a]이소퀴놀리닐, 1,4-다이하이드로인데노[1,2-c]-1H-피라졸릴, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 5,6-다이하이드로이미다조[5,1-a]이소퀴놀리닐, 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-4(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온, 벤조-[d]옥사졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이, 구조적 안정성에 의해 허용될 경우 O, S 또는 N 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말한다. 헤테로아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로시클릴"은 일반적으로 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 다이하이드로이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 트라이아졸리닐, 트라이아졸리디닐, 옥사다이아졸리닐, 옥사다이아졸리디닐, 티아다이아졸리닐, 티아다이아졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 다이하이드로-2H-피라닐, 다이하이드로-피리디닐, 테트라하이드로-피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 헥사하이드로-피리디닐, 다이하이드로-피리미디닐, 테트라하이드로-피리미디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 다이하이드로-피라지닐, 테트라하이드로-피라지닐, 다이하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 다이하이드로-트라이아지닐, 테트라하이드로-트라이아지닐, 헥사하이드로-트라이아지닐, 1,4-다이아제파닐, 다이하이드로-인돌릴, 인돌리닐, 테트라하이드로-인돌릴, 다이하이드로-인다졸릴, 테트라하이드로-인다졸릴, 다이하이드로-이소인돌릴, 다이하이드로-벤조푸라닐, 테트라하이드로-벤조푸라닐, 다이하이드로-벤조티에닐, 테트라하이드로-벤조티에닐, 다이하이드로-벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로-벤즈이미다졸릴, 다이하이드로-벤조옥사졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸릴, 테트라하이드로-벤조옥사졸릴, 다이하이드로-벤조옥사지닐, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 테트라하이드로-벤조옥사지닐, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥사닐, 다이하이드로-푸리닐, 테트라하이드로-푸리닐, 다이하이드로-퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로-이소퀴놀리닐, 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-(1H)-일, 테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 다이하이드로-퀴나졸리닐, 테트라하이드로-퀴나졸리닐, 다이하이드로-퀴녹살리닐, 테트라하이드로-퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴, 테트라하이드로-2H-피라닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-(2H)-일, (4aR,7aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-(4aH)-일, 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, (cis)-옥타하이드로시클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-(7H)-일, 5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-(2H,7H,7aH)-일, 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-(2H)-일, (4aR,7aR)-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-(2H)-일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌릴, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌릴, (3aR,6aR)-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-(1H)-일, (3aR,4R,6aS)-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-(1H)-일, (3aR,4S,6aS)-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-(1H)-일, (3aR,5r,6aS)-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-(1H)-일, 1,3-다이하이드로-2H-이소인돌릴, 옥타하이드로-2H-이소인돌릴, (3aS)-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-2H-이소인돌릴, (3aR,4R,7aS)-1H-이소인돌-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일, (3aR,7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌릴, (3aR,4R,7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌릴, (3aR,4S,7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌릴, 2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵테닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-다이아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, (1R,5S)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, (1S,5R)-3-아자바이시클로[3.2.0]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵타닐, 2,5-다이아자스피로[3.4]옥타닐, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥타닐, 2,7-다이아자스피로[3.5]노나닐, 2,7-다이아자스피로[4.4]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2,8-다이아자스피로[4.5]데카닐, 3,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이하이드로인데노[1,2-c]피라졸릴, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리디닐, 다이하이드로퀴놀리닐, 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리디닐, 피리딘-2(1H)-온, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-2-에닐 및 기타 같은 종류의 것을 제한없이 포함하는, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 O, S 또는 N 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말한다. 헤테로시클릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C2-4알케닐-아미노-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-NH-C2-4알케닐의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알콕시-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-O-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알콕시-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-O-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알콕시-카르보닐-아미노"는 화학식: -NH-C(=O)-O-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-NH-C(=O)-O-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-아미노"는 화학식: -NH-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "(C1-4알킬)2-아미노"는 화학식: -N(C1-4알킬)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-NH-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "(C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-N(C1-4알킬)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-아미노-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-NH-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "(C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-N(C1-4알킬)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-아미노-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-NH-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "(C1-4알킬)2-아미노-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-N(C1-4알킬)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-C(=O)-NH-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "(C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-C(=O)-N(C1-4알킬)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-카르보닐-아미노"는 화학식: -NH-C(=O)-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-NH-C(=O)-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-NH-C(=O)-C1-4알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노"는 화학식: -NH2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-NH2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-NH2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-NH2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "시아노"는 화학식: -CN의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "C3-7시클로알킬-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-C3-7시클로알킬의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "할로-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-할로의 라디칼을 말하며, 여기서 C1-4알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 할로-C1-4알콕시는 할로-C1-6알콕시, 할로-C1-4알콕시 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "할로-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-할로의 라디칼을 말하며, 여기서 C1-4알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 할로-C1-4알킬은 할로-C1-6알킬, 할로-C1-4알킬 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬-아미노"는 화학식: -NH-C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐"은 화학식: -C(=O)-NH-C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-C(=O)-NH-C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노"는 화학식: -NH-C(=O)-C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-NH-C(=O)-C1-4알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로시클릴-C1-4알콕시"는 화학식: -C1-4알콕시-헤테로시클릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로시클릴-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-헤테로시클릴의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "하이드록실"은 화학식: -OH의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "하이드록실-C1-4알콕시"는 화학식: -O-C1-4알킬-OH의 라디칼을 말하며, 여기서 C1-4알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용될 경우 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "하이드록실-C1-4알킬"은 화학식: -C1-4알킬-OH의 라디칼을 말하며, 여기서 C1-4알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용될 경우 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "하이드록실-C1-4알킬-아미노"는 화학식: -NH-C1-4알킬-OH의 라디칼을 말하며, 여기서 C1-4알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용될 경우 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "하이드록실-이미노"는 화학식: C(=NOH)의 =NOH 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "옥소"는 화학식: C=O의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "페닐-C1-4알콕시"는 화학식: -C1-4알콕시-페닐의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치환기"는 지정된 원자 위치에서 치환되어 지정된 원자상의 하나 이상의 수소를 대체하는, 핵심 분자의 원자상의 위치 변이를 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 치환기 및/또는 변이의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 야기할때만 허용가능하다. 당업자는 본 명세서에 개시되거나 나타난 대로 충족되지 않을 것으로 보이는 원자가를 가진 헤테로원자뿐만 아니라 임의의 탄소가 개시되거나 나타난 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 가질 것으로 가정됨을 주목해야 한다. 일부 경우에 부착점으로서 이중결합을 가진 하나 이상의 치환기(예를 들어, "옥소" 또는 "=O")가 치환기 그룹내에서 본 명세서에서 개시되거나 나타나거나 열거될 수 있으며, 여기서 구조는 화학식 I의 핵심 구조에의 부착점으로서 단일 결합만을 보여줄 수도 있다. 당업자는 단일 결합만이 나타난 반면 이중 결합이 이들 치환기를 위해 의도됨을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 본 명세서에서 제공되는 화학 용어의 정의와 관련하여 용어 "기타 같은 종류의 것"은 당업자에 의해 예상될 수 있는 화학 구조내의 변이가 제한없이 이성질체(쇄, 분지형 또는 위치 구조적 이성질체 포함), 고리 시스템의 수화(모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 구조의 포화 또는 부분적 불포화 포함) 및 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에 안정한 화합물을 야기하는 모든 다른 변이를 포함함을 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 위한 하나 이상의 치환기 변이가 화학식 I의 화합물내로 포함된 작용기를 포함하는 경우, 개시된 화합물내의 임의의 위치에서 나타나는 각각의 작용기는 독립적으로 선택될 수 있으며, 적절하면, 독립적으로 및/또는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "독립적으로 선택되는" 또는 "각각 선택되는"은 화학식 I의 구조상에서 한번보다 많이 발생할 수 있는 치환기 목록내의 기능적 변이를 말하며, 각 발생에서의 치환의 패턴은 임의의 다른 발생에서의 패턴과 독립적이다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물을 위한 임의의 화학식 또는 구조상의 포괄적 치환기 변이의 사용은 구체적 속내에 포함되는 종 치환기로 포괄적 치환기가 대체되는 것을 포함하는 것으로 이해되며, 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닌 및 기타 같은 종류의 것으로 치환될 수 있으며, 생성되는 화합물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, "... C3-14시클로알킬, C3-14시클로알킬-C1-4알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-4알킬"과 같은 어구에 선행하여 사용될 때 용어 "의 각각의 경우" 또는 "각각의 경우에, 존재할 경우,"는 각각이 단독으로 또는 치환기로서 존재할 때 C3-14시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리 시스템을 말하는 것을 의도한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 치환기 변이, 기, 라디칼 또는 모이어티를 이용한 선택적 치환을 의미한다.
화합물 형태
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "형태"는 그의 유리산, 유리 염기, 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 가진 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 그의 유리산, 유리 염기 또는 염이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 그의 염이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 그의 이소토포로그이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 그의 입체이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 그의 호변이성질체이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 약학적 허용 형태이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 사용을 위해 분리된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "분리된"은 본 명세서에 개시되거나 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특성규명하기에 충분한 순도로, 본 명세서에 개시되거나 당업자에게 잘 알려진 분리 또는 정제 과정 또는 과정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 같은 종류의 것)에 따라 합성 과정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 자연 공급원 또는 그의 조합으로부터 분리 및/또는 정제된 후 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 물리적 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "보호된"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태내의 작용기가, 화합물이 반응을 거칠 때 보호된 부위에서 원치않는 부 반응을 배제하기 위하여 변경된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해서뿐만 아니라 예를 들어, T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York과 같은 표준 교과서를 참고함으로써 알게 될 것이다. 그러한 작용기는 하이드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시 또는 페놀을 위한 적합한 보호기는 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸, 메톡시메탄올 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 카르복실산을 위한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 일부 경우에, 보호기는 또한 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트라이틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려지고 본 명세서에 개시된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 그러한 보호된 유도체가 보통 말하는 그런 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있음에도 불구하고, 그들이 대상에게 투여되고 그 후 신체에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 명세서에 개시된 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 그러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 개시될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 전구약물은 본 명세서에 개시된 용도의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "전구약물"은 생체내에서 화학식 I의 활성 화합물 또는 그의 형태를 생성하기 위하여 변환되는 인스탄트 화합물(instant compound)(예를 들어, 약물 전구체)의 형태를 의미한다. 변환은 예를 들어, 혈액, 간 및/또는 다른 장기 또는 조직에서의 가수분해 및/또는 대사에 의해서와 같이, 다양한 기전에 의해(예를 들어, 대사적 및/또는 비-대사적 화학 과정에 의해) 발생할 수 있다. 전구약물의 사용의 토의는 T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series에 의해 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공된다.
일 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 카르복실산 작용기를 함유할 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자가 알킬 및 기타 같은 종류의 것과 같은 작용기로 치환되어 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 하이드록실 작용기를 함유할 경우, 전구약물 형태는 하이드록실의 수소 원자를 알킬, 알킬카르보닐 또는 포스포네이트 에스테르 및 기타 같은 종류의 것과 같은 다른 작용기로 치환함으로써 제조될 수 있다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 아민 작용기를 함유할 경우, 전구약물은 하나 이상의 아민 수소 원자를 알킬 또는 치환된 카르보닐과 같은 작용기로 치환함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 약학적 허용 전구약물은 하기 기 중 하나 이상으로 치환된 화합물을 포함한다: 카르복실산 에스테르, 설포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 모노-, 다이- 또는 트라이포스페이트 에스테르 또는 적절한 경우 알킬 치환기. 본 명세서에 개시된 대로, 당업자는 그러한 치환기 중 하나 이상이 전구약물로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제공하기 위해 이용될 수 있음을 이해한다.
본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 및 기타 같은 종류의 것과 같은 약학적 허용 용매를 가진 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 명세서는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하고자 한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 명세서에 개시된 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 비롯한, 다양한 정도의 이온성 및 공유 결합에 관련된다. 일부 경우에 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자내에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에타놀레이트, 메타놀레이트 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 대한 언급은 달리 나타내지 않으면, 그의 염 형태에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 제한없이 아민 모이어티와 같은 염기성 모이어티, 및 예를 들어 그러나 이에 제한되지 않는 카르복실산과 같은 산성 모이어티 둘 모두를 함유할 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본 명세서에서 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다.
용어 "약학적 허용 염(들)"은, 본 명세서에서 사용될 때, 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이며(즉, 비독성이고 생리학적으로 허용가능함) 생물학적 활성을 보유하는, 본 명세서에서 개시된 화합물의 염을 의미하며, 다른 염 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 염이 침전하는 것과 같은 매질에서 또는 수성 매질에서 등가량과 같은 소정량의 산 또는 염기와 반응시키고 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
약학적 허용 염은 본 명세서에 개시된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 하나 이상의 염을 포함한다. 일부 양태에서, 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 클로라이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 이오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 알려짐), 트라이플루오로아세테이트 염 및 기타 같은 종류의 것을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 산 부가염의 일부 양태는 클로라이드, 다이클로라이드, 트라이클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트 또는 트라이플루오로아세테이트 염을 추가로 포함할 수 있다.
부가적으로, 염기성 약학 화합물로부터 약학적으로 유용한 염의 형성을 위해 일반적으로 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들어, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York에 의해; 그리고 The Orange Book(식품의약국(Food & Drug Administration), 워싱턴, 디.씨. 그들의 웹사이트)에서 토의된다. 이들 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
적합한 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 그러한 산 염 및 염기 염은 본 명세서에 개시된 약학적 허용 염의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 모든 그러한 산 및 염기 염은 본 명세서의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태와 등가인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 형태는 추가로 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 그러한 호변이성질체 형태가 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 범위내에 포함되는 것으로 간주되고 의도된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물을 포함하는 것을 의도한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 라세미 혼합물(R/S)로서 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 (하나의 키랄 중심이 존재할 때)실질적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 일 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 (S) 이성질체이며 (S) 이성질체만을 실질적으로 포함하는 거울상이성질체적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 (R) 이성질체이며 (R) 이성질체만을 실질적으로 포함하는 거울상이성질체적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 당업자가 인식할 것처럼, 하나보다 많은 키랄 중심이 존재할 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 IUPAC 명명법(Nomenclature Recommendations)에 의해 정의된 대로, (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "실질적으로 순수한"은 90% 이상의 양의, 92% 이상의 양의, 95% 이상의 양의, 98% 이상의 양의, 99% 이상의 양의 단일 이성질체, 또는 100%의 양의 단일 이성질체로 실질적으로 이루어지는 화합물을 말한다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 90% 이상의 양으로, 92% 이상의 양으로, 95% 이상의 양으로, 98% 이상의 양으로, 99% 이상의 양으로, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (S) 거울상이상질체 형태이다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 90% 이상의 양으로, 92% 이상의 양으로, 95% 이상의 양으로, 98% 이상의 양으로, 99% 이상의 양으로, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (R) 거울상이상질체 형태이다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
본 명세서에서 사용될 때, "라세미체"는 제한없이, 약 50/50, 약 60/40, 약 70/30, 또는 약 80/20의 비와 같은, 혼합물을 비롯한, "거울상이성질체적으로 순수"하지 않은 이성질체 형태의 임의의 혼합물이다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 만일화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하면, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 모두 및 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해서와 같은, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 그들의 물리적 화학적 차이를 기초로 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 당업자에게 알려진 키랄 HPLC 컬럼 또는 다른 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예를 들어, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher's) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 일부는 아트롭이성질체(atropisomer)(예를 들어, 치환된 바이아릴)이며 본 발명의 일부로 간주된다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
본 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기타 같은 종류의 것)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함), 예를 들어, 거울상이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 아트롭이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 다양한 치환기상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은, 위치 이성질체(예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜과 같은)가 그런것처럼, 본 발명의 범위내로 간주된다. 본 명세서에 개시된 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체가 실질적으로 없거나, 또는 상기한 대로 라세미 혼합물로 존재할 수 있다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 및 기타 같은 종류의 것의 사용은 본 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 이소토포로그의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것을 의도한다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
용어 "이소토포로그"는 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 치환된 사실을 제외하고는, 본 명세서에서 언급된 것과 동일한, 본 명세서에 개시된 동위원소적으로-농축된 화합물을 말한다. 본 명세서에 개시된 화합물내로 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl 및 36Cl을 포함하며, 그 각각은 또한 본 발명의 범위이내이다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
본 명세서에 개시된 일부 동위원소적으로-농축된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 라벨링된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 삼중수소화된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 그들의 제조 및 검출가능성의 용이함으로 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환되는 것은 더 큰 대사적 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)으로부터 야기되는 일부 치료적 이점을 가질 수 있으며 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다: 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형 결정 형태 및 무정형 형태가 추가로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에서 제공되는 화합물 명칭은 ACD 랩스(Labs)에 의해 제공된 ACD 랩스 인덱스 네임(Index Name) 소프트웨어 및/또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft)®에 의해 제공된 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 소프트웨어를 이용하여 수득하였다. 본 명세서에 개시된 화합물 명칭이 도시된 구조와 상충될 경우, 나타난 구조는 의도된 화합물을 정의하기 위한 명칭의 사용을 대신할 것이다. 본 명세서에 정의된 치환기 라디칼을 위한 명명법은 그들이 유래된 화학명과 약간 상이할 수 있으며: 당업자는 치환기 라디칼의 정의가 화학명에서 발견되는 라디칼을 포함하도록 의도됨을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "비정상적인"은 예를 들어, 평균의 건강한 대상 또는 건강한 대상로부터의 세포(들) 또는 조직 샘플의 표준으로부터 벗어남을 말한다. 용어 "비정상적인 발현"은 본 명세서에서 사용될 때, 상응하는 정상의 건강한 세포, 조직 샘플 또는 대상에 비하여, 세포, 조직 샘플 또는 대상에 의한 유전자 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 이상 발현(상향-조절되거나 하향-조절되어 과다하거나 모자란 그의 양을 야기함)을 말한다. 구체적 양태에서, "비정상적인 발현"은 상응하는 정상의 건강한 세포, 조직 샘플 또는 대상에 비하여, 세포, 조직 샘플 또는 대상에서의 유전자 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 변화된 수준을 말한다. 용어 "비정상적인 양"은 본 명세서에서 사용될 때 상응하는 정상의 건강한 세포, 조직 샘플 또는 대상에 비하여 세포, 조직 샘플 또는 대상에서의 유전자 산물(예를 들어, RNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드)의 변화된 수준을 말한다. 구체적 양태에서, 건강한 대상로부터의 상응하는 세포 또는 조직 샘플 또는 건강한 대상에 비하여, 세포, 조직 샘플 또는 대상에서의 유전자 산물(예를 들어, RNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드)의 양이, 만일 건강한 대상로부터의 상응하는 세포 또는 조직 샘플 또는 건강한 대상에서의 유전자 산물의 양보다 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6-배 또는 그보다 많이 높거나 낮으면 그 양은 비정상적인 것으로 간주된다.
용어 "인트론성 REMS"는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 5'스플라이스 부위로서 기능하는, 인트론에 존재하는 REMS 서열을 말한다. 인트론성 REMS는, 제1 분기점(BP) 서열 및 제1 3'스플라이스 부위(3' ss) 서열의 다운스트림 및 제2 분기점(BP) 서열 및 제2 3'스플라이스 부위(3' ss) 서열의 업스트림에 있을 때(도 1a에 나타난 대로) 그리고 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 5'스플라이스 부위로서 기능한다. 인트론성 REMS는 또한 본 명세서에서 개시된 화합물의 존재하에서 분기점 및 3'스플라이스 부위의 업스트림에 있고(도 1b 또는 1c 참고) 최소로 요구되는 요소가 존재할 때 5'스플라이스 부위로서 기능할 수 있다. 하기 중 임의의 1, 2, 3가지 또는 더 많이 또는 전부가 영향을 받은 인트론에 내인성으로 또는 비-내인성으로 존재할 수 있다: 인트론성 REMS, 제1 BP, 제2 BP, 제1 3' ss, 및 제2 3'ss. 인트론성 REMS가 5'스플라이스 부위로서 기능하기 위해 필요한 최소로 요구되는 추가적인 요소는 다운스트림 분기점(BP) 서열 및 다운스트림 3'스플라이스 부위(3' ss) 서열을 포함한다. BP와 3'ss 중 어느 하나 또는 둘 모두가 영향을 받은 인트론에 내인성으로 또는 비-내인성으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "비-내인성" 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 비-내인성 5'스플라이스 부위, 비-내인성 분기점 또는 비-내인성 3'스플라이스 부위)은 자연적으로는 프리-RNA 또는 프리-RNA 서열을 인코딩하는 DNA 서열의 일부로 발견되지 않는 뉴클레오티드 서열이다. 다시 말하면, 그 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위하여 RNA 또는 DNA 서열을 합성하거나 조작하기 위하여 사람의 손이 필요하다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "비-내인성 인트론성 REMS"는 RNA 서열의 일부인 것으로 자연적으로 발견되지 않거나 또는 DNA 서열에 의해 자연적으로 인코딩되지 않는 REMS 서열을 말한다. 다시 말하면, 인트론성 REMS 또는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위하여 RNA 또는 DNA 서열을 합성하거나 조작하기 위하여 사람의 손이 필요하다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "인트론-유래된 엑손" "인트론성 엑손", "iExon" 및 "인트론성 엑손"(전체적으로 iExon)은 인트론성 REMS 서열, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 스플라이싱 변경인자 화합물이 존재할 때 인트론성 RNA 서열로부터 생산되는 엑손을 말한다. 구체적으로, 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 전사물의 RNA 스플라이싱이 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 발생하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, iREMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함할 경우, 생성되는 iExon은 하기의 RNA 서열을 포함한다: 제1 3'스플라이스 부위와 iREMS 사이의 RNA 서열(도 1a에 나타난 iExon 1a에 해당됨). 인트론성 REMS 서열, 분기점 및 3'스플라이스 부위 중 하나 이상은 인트론성 RNA 서열에 자연적으로 존재할 수 있거나 또는 인트론성 RNA 서열내로 도입될 수 있다. 모든 그러한 요소가, 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 존재하거나 도입될 경우, 요소들은 스플라이싱 기구가 RNA에서 iExon을 생성하도록 하는 엑손 경계를 정의하며, 이 결과는 스플라이싱 변경인자 화합물의 첨가없이 자연적으로는 발생하지 않는 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "슈도엑손(pseudoexon)"은 분기점, 3'스플라이스 부위 및 5'스플라이스 부위의 것들에 매치될 수 있으나, 스플라이싱 과정에서 활성도 아니고, 성숙 mRNA에서 존재하지도 않는, 인트론 코딩 DNA에 자연적으로 존재하는 공지의 내인성 인트론성 서열을 말한다. 일부 슈도엑손은 그들의 5'스플라이스 부위에서 인트론성 REMS를 함유한다. 인트론성 REMS-함유 슈도엑손은 iExon을 생산하기 위하여 스플라이싱 기구에 의해 내인성으로 인식되는 것으로 알려져 있지 않지만, 본 명세서에 개시된 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 스플라이싱 기구는 iExon을 생산한다. 따라서, 슈도엑손으로부터 iExon의 생산은 집합적 용어 "iExon"의 다양한 양태의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "주석이달리지 않은(unannotated) 엑손"은 실험 증거에 따르면 성숙 mRNA 산물에서 엑손으로서 자연적으로 존재하지만 NCBI의 RefSeq 데이터베이스(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/)에서는 주석이 달리지 않은 내인성 서열을 말한다. 일부 주석이 달리지 않은 엑손은 5'스플라이스 부위에서 인트론성 REMS를 함유한다. REMS-함유 주석이 달리지 않은 엑손은 iExon을 생산하기 위하여 스플라이싱 기구에 의해 내인성으로 인식되는 것으로 알려져 있지 않지만, 본 명세서에 개시된 스플라이싱 변경인자 화합물의 존재하에서, 스플라이싱 기구는 iExon을 생산한다. 따라서, 주석이 달리지 않은 엑손으로부터 iExon의 생산은 집합적 용어 "iExon"의 다양한 양태의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "연장된 엑손"(즉, eExon)은 인트론성 REMS 서열, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 스플라이싱 변경인자 화합물이 예를 들어, 도 1b에 나타난 순서로, 존재할 때, 인접한 인트론성 서열의 일부와 엑손을 포함하는 엑손을 말한다. 구체적으로, 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 전사물의 RNA 스플라이싱이 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 발생하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 5'스플라이스 부위, iREMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하며, iREMS 서열과 5'스플라이스 부위 사이에는 개재하는 분기점과 개재하는 3'스플라이스 부위가 없는 경우, 생성되는 eExon은 제1 엑손 및 5'스플라이스 부위와 인트론성 REMS 사이의 RNA 서열(도 1b에 나타난 Exon 1e 및 도 1c에 나타난 Exon 2e에 해당됨)을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 하나 이상의 RNA 전사물(예를 들어, rRNA, tRNA, miRNA, siRNA, piRNA, lncRNA, 프리-mRNA 또는 mRNA 전사물), 그의 선택적 스플라이스 변이체 또는 그의 동형, 또는 유전자 중 하나 이상의 산물로서 각각 발현되는 그의 하나 이상의 단백질의 양의 문맥에서 용어 "상당한 변화"는 그러한 산물의 양이, 비제한적인 예로, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 0.0001로부터 선택된 값보다 적은 p 값과 같은, 통계학적으로 유의한 양만큼 변함을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "대상" 및 "환자"는 감각과 수의운동 힘을 가지며 그의 존재를 위해 산소와 자연 식품을 요구하는 동물 또는 임의의 살아있는 유기체를 지칭하기 위하여 상호교환가능하게 이용된다. 비제한적인 예는 인간, 말, 돼지, 소, 집쥐, 쥐과, 개, 및 고양이 종의 구성원을 포함한다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물 또는 온혈 척추동물이다. 일부 양태에서, 대상은 비-인간 동물이다. 구체적 양태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "기능성 단백질"은 유전자에 의해 인코딩된 전장 단백질 또는 단백질 동형의 일부 생물학적 기능 또는 기능들을 보유하는 단백질의 형태를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "비-기능성 단백질"은 본 명세서에 개시된 스플라이싱 변경인자 화합물의 부재하에서 유전자에 의해 인코딩된 전장 단백질 또는 단백질 동형에 비교할 때 어떤 생물학적 기능도 보유하지 않는 단백질 형태를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 인공 작제물로부터 생산된 기능성 단백질의 문맥에서, 용어 "실질적으로 적게 생산하다"는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 생산된 기능성 단백질의 양이 화합물의 부재하에서 생산된 기능성 단백질의 양보다 적어도 실질적으로 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 100% 적음을 의미한다.
유전자의 발현이 화합물에 의해 조절되거나 변경될 수 있는지 여부를 결정하는 방법
다른 양태에서, 본 발명은 유전자 인트론성 서열내에 인트론성 REMS(즉, 화합물의 존재에 반응성인 5'스플라이스 부위로서 기능하는 서열)의 존재를 조사하는 것을 포함하는, 유전자의 전구체 RNA의 스플라이싱이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 변경될 것 같은지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점의 존재는 유전자의 전구체 RNA의 스플라이싱이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 변경될 것 같음을 나타내며, 유전자 서열내에 인트론성 REMS 및 인트론성 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점의 부재는 유전자의 전구체 RNA의 스플라이싱이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 변경될 것 같지 않음을 나타낸다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 인트론성 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점의 조합의 존재를 조사하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자 서열내에 인트론성 REMS의 존재를 조사하는 것을 포함하는, 유전자의 산물(예를 들어, mRNA 전사물 또는 단백질)의 양이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 조절될 것 같은지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 인트론성 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점의 조합의 존재는 유전자의 산물(예를 들어, mRNA 전사물 또는 단백질)의 양이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 조절될 것 같음을 나타내며, 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 인트론성 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점의 조합의 부재는 유전자의 산물(예를 들어, mRNA 전사물 또는 단백질)의 양이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 의해 조절될 것 같지 않음을 나타낸다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 인트론성 3'스플라이스 부위 및 인트론성 분기점 중 어느 것의 존재에 대해 조사하는 것을 추가로 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 다운스트림 분기점 및 다운스트림 3'스플라이스 부위의 조합의 존재를 조사하는 것을 추가로 포함한다.
본 명세서에 개시된 유전자 서열내에 인트론성 REMS, 다운스트림 3'스플라이스 부위, 및 다운스트림 분기점의 최소로 요구되는 조합의 존재에 대한 조사 단계는 유전자 서열내에 그 조합의 존재를 조사하기 위한 기억 저장 명령을 포함하는 컴퓨터 시스템에 의해 수행될 수 있거나, 또는 그러한 조사는 수동으로 수행될 수 있다.
일부 양태에서, 인트론성 REMS를 함유하는 전구체 RNA의 스플라이싱은 본 명세서에 개시된 화합물을 세포 배양물내의 전구체 RNA와 접촉시킴으로써 평가된다. 일부 양태에서, 인트론성 REMS를 함유하는 전구체 RNA의 스플라이싱은 본 명세서에 개시된 화합물을 무세포 추출물내의 전구체 RNA와 접촉시킴으로써 평가된다. 구체적 양태에서, 화합물은 인트론성 REMS를 함유한 전구체 RNA의 스플라이싱을 조절하는 것으로 알려진 화합물이다. 예를 들어, 화합물이 일부 유전자의 발현을 조절하는지 여부를 결정하는 방법에 관련된 하기의 섹션 및 이들 평가에 이용될 수 있는 기술을 위한 하기의 실시예를 참고한다.
어느 화합물이 일부 유전자의 발현을 조절하거나 변경하는지를 결정하는 방법
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 1, 2, 3가지 또는 더 많은 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물(예를 들어, 프리-mRNA 또는 mRNA 전사물 또는 그의 동형)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유전자는 본 명세서에 개시된 유전자 중 어느 하나이다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) 세포(들)를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, 그리고 (b) 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 제1 세포(들)를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, (b) 제2 세포(들)를 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)과 접촉시키고; 그리고 (c) 제1 세포(들)와 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고; 그리고 (d) 제1 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 제2 세포(들)에 의해 발현된 RNA 전사물의 양과 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 비하여 제1 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 일부 양태에서, 화합물과 세포(들)의 접촉은 세포 배양물에서 발생한다. 다른 양태에서, 화합물과 세포(들)의 접촉은 비-인간 동물 대상과 같은 대상에서 발생한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 세포(들)를 배양하고; 그리고 (b) 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 변경함을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 세포(들)를 배양하고; (b) 일부 기간 후에 세포(들)로부터 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체를 분리하고; 그리고 (c) 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 변경함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 제1 세포(들)를 배양하고; (b) 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 제2 세포(들)를 배양하고; (c) 제1 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체를 분리하고 제2 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체를 분리하고; (d) 제1 세포(들) 및 제2 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하고; 그리고 (e)제2 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 제1 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 제1 세포(들)에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 조절함을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 무세포 시스템을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, 그리고 (b) 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 제1 무세포 시스템을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, (b) 제2 무세포 시스템을 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)과 접촉시키고; 그리고 (c) 제1 무세포 시스템 및 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고; 그리고 (d) 제2 무세포 시스템에 의해 발현된 RNA 전사물의 양에 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 비하여 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA 및 전세포 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 전세포 추출물을 포함한다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 부가적으로 조절 RNA(예를 들어, microRNA)를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 무세포 시스템을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, 그리고 (b) 무세포 시스템에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 제1 무세포 시스템을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, (b) 제2 무세포 시스템을 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)과 접촉시키고, 그리고 (c) 제1 무세포 시스템 및 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하고, 그리고 (d) 제2 무세포 시스템에 의해 발현된 RNA 전사물의 양에 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 변경함을 나타낸다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 순수하게 합성 RNA 및 전세포 추출물을 포함한다. 다른 양태에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 전세포 추출물을 포함한다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 부가적으로 조절 RNA(예를 들어, microRNA)를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 세포(들)를 배양하고, (b) 일부 기간 후에 세포(들)로부터 RNA 전사물을 분리하고, 그리고 (c) 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 제1 세포(들)를 배양하고, (b) 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 제2 세포(들)를 배양하고, (c) 제1 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물을 분리하고 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물을 분리하고, (d) 제1 세포(들) 및 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고, 그리고 (e) 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 제1 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 비하여 제1 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 대상으로부터의 일차 세포(들)이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 질병을 가진 대상으로부터의 일차 세포(들)이다. 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 특정 유전자(들)를 위한 RNA 전사물(들)의 비정상적인 양과 연관된 질병을 가진 대상으로부터의 일차 세포(들)이다. 일부 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 특정 유전자(들)의 동형(들)의 비정상적인 양과 연관된 질병을 가진 대상으로부터의 일차 세포(들)이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 섬유아세포(예를 들어, GM03813 또는 PNN 1-46 섬유아세포), 면역 세포(예를 들어, T 세포, B 세포, 자연 킬러 세포, 대식세포) 또는 근육 세포이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 암 세포이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 세포주로부터 온다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 질병을 가진 대상으로부터 유래된 세포주이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 특정 유전자(들)에 대해 비정상적인 RNA 전사물 수준을 가진 것으로 알려진 세포주로부터 온다. 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 특정 유전자(들)에 대해 비정상적인 RNA 전사물 수준을 가진 것으로 알려진 질병을 가진 대상으로부터 유래된 세포주로부터 온다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 암 세포주이다.
일부 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 특정 유전자(들)의 RNA 동형(들) 및/또는 단백질 동형(들)의 비정상적인 양을 가진 것으로 알려진 질병을 가진 대상으로부터 유래된 세포주로부터 온다. 세포주의 비제한적인 예는
를 포함한다. 일 양태에서, 세포는 환자로부터 온다. 다른 양태에서, 환자 세포는 GM03813 세포이다. 다른 양태에서, 환자 세포는 GM04856, GM04857, GM09197, GM04281, GM04022, GM07492 세포이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 조직 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, 그리고 (b) 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 제1 조직 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고, (b) 제2 조직 샘플을 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)과 접촉시키고, 그리고 (c) 제1 조직 샘플 및 제2 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고, 그리고 (d) 제2 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 제1 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양에 비하여 제1 조직 샘플에 의해 생산된 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 세포를 함유한 임의의 조직 샘플이 이들 방법에 따라 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 조직 샘플은 혈액 샘플, 피부 샘플, 근육 샘플 또는 종양 샘플이다. 당업자에게 알려진 기술이 대상으로부터의 조직 샘플을 수득하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 용량-반응 어세이가 수행된다. 일 양태에서, 용량 반응 어세이는 (a) 세포(들)를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 농도와 접촉시키고, (b) 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타내며, (c) (a) 및 (b) 단계를 반복하며, 여기서 변화되는 유일한 실험 변수는 화합물 또는 그의 형태의 농도이며, 그리고 (d) 화합물 또는 그의 형태의 상이한 농도에서 생산된 RNA 전사물의 양을 비교하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 용량 반응 어세이는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 세포(들)를 배양하고, (b) 일부 기간 후에 세포(들)로부터 RNA 전사물을 분리하고, (c) 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하며, 여기서 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타내며, (d) (a), (b), 및 (c) 단계를 반복하며, 여기서 변화되는 유일한 실험 변수는 화합물 또는 그의 형태의 농도이며, 그리고 (e) 화합물 또는 그의 형태의 상이한 농도에서 생산된 RNA 전사물의 양을 비교하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 용량-반응 어세이는 (a) 세포를 함유하는 미세적정 플레이트의 각 웰을 상이한 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키고; (b) 각 웰에서 세포에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고; 그리고 (c) 화합물 또는 그의 형태의 상이한 농도에서 RNA 전사물의 양의 변화를 평가하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 용량 반응 어세이는 (a) 세포(들)를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 농도와 접촉시키며, 여기서 세포는 세포 배양 용기(예를 들어, 96-웰 플레이트)내에 각 웰내에서 대략 동일한 밀도로 있으며, 세포는 상이한 웰에서 상이한 농도의 화합물과 접촉되며, (b) 각 웰에서 상기 세포로부터 RNA를 분리하고, (c) 각 웰에서 세포(들)에 의해 생산된 RNA 전사물의 양을 결정하고, 그리고 (d) 상이한 농도의 화합물의 존재하에서 또는 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군(예를 들어, PBS 또는 DMSO와 같은 비히클 대조군)의 존재하에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물의 하나 이상의 농도의 존재하에서 RNA 전사물의 양의 변화를 평가하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 화합물과 세포(들)의 접촉은 세포 배양물에서 발생한다. 다른 양태에서, 화합물과 세포(들)의 접촉은 비-인간 동물 대상과 같은 대상에서 발생한다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간 또는 더 긴 시간의 기간 동안 세포(들)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 음성 대조군과 접촉된다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 15 분 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 6 내지 12 시간, 12 내지 18 시간, 12 내지 24 시간, 28 내지 24 시간, 24 내지 48 시간, 48 내지 72 시간의 기간 동안 세포(들)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 조직 샘플이 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 음성 대조군과 접촉된다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되며, 여기서 일부 농도는 0.0001 μM, 0.0003 μM, 0.001 μM, 0.003 μM, 0.01 μM, 0.05 μM, 1 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM, 또는 150 μM이다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되며, 여기서 일부 농도는 0.0001 μM, 0.0003 μM, 0.0005 μM, 0.001 μM, 0.003 μM, 0.005 μM, 0.01 μM, 0.03 μM, 0.05 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM 또는 1 μM이다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되며, 여기서 일부 농도는 175 μM, 200 μM, 250 μM, 275 μM, 300 μM, 350 μM, 400 μM, 450 μM, 500 μM, 550 μM 600 μM, 650 μM, 700 μM, 750 μM, 800 μM, 850 μM, 900 μM, 950 μM 또는 1 mM이다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되며, 여기서 일부 농도는 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 또는 950 nM이다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되거나, 또는 조직 샘플이 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되며, 여기서 일부 농도는 0.0001 μM 내지 0.001 μM, 0.0001 μM 내지 0.01 μM, 0.0003 μM 내지 0.001 μM, 0.0003 μM 내지 0.01 μM, 0.001 μM 내지 0.01 μM, 0.003 μM 내지 0.01 μM, 0.01 μM 내지 0.1 μM, 0.1 μM 내지 1 μM, 1 μM 내지 50 μM, 50 μM 내지 100 μM, 100 μM 내지 500 μM, 500 μM 내지 1 nM, 1 nM 내지 10 nM, 10 nM 내지 50 nM, 50 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 500 nM, 500 nM 내지 1000 nM이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, 그리고 (b) 대상으로부터 수득한 샘플에서 RNA 전사물의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 형태의 투여 전의 대상으로부터의 샘플 또는 화합물 또는 그의 형태가 투여되지 않은 동일한 종으로부터의 상이한 대상으로부터의 샘플에서 RNA 전사물의 양에 비하여 화합물 또는 그의 형태가 투여된 대상으로부터의 샘플에서 측정된 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제1 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, (b) 비활성 대조군(예를 들어, 약학적 담체)을 제1 대상과 동일한 종의 제2 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, 그리고 (c) 제1 대상으로부터의 제1 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양과 제2 대상으로부터의 제2 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양을 결정하고, 그리고 (d) 제1 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양을 제2 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양에 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 조절하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양에 비하여 제1 조직 샘플내의 RNA 전사물의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 양을 조절함을 나타낸다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 단일 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 본 명세서에 개시된 방법에 따라 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 2, 3, 4, 5회 또는 더 많은 용량의 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 개시된 방법에 따라 대상에게 투여된다. 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제내에서 대상에 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, 그리고 (b) 대상으로부터 수득한 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 형태의 투여 전의 대상으로부터의 샘플 또는 화합물 또는 그의 형태가 투여되지 않은 동일한 종으로부터의 상이한 대상으로부터의 샘플에서 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 화합물 또는 그의 형태가 투여된 대상으로부터의 샘플에서 측정된 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 조절함을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 제1 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, (b) 음성 대조군(예를 들어, 약학적 담체)을 제1 대상과 동일한 종의 제2 대상(일부 양태에서, 비-인간 동물)에게 투여하고, (c) 제1 대상으로부터의 제1 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양과 제2 대상으로부터의 제2 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 결정하고, 그리고 (d) 제1 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양을 제2 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비교하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 스플라이싱을 변경하는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양에 비하여 제1 조직 샘플내의 2가지 이상의 RNA 전사물 스플라이스 변이체의 양의 조절은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물의 스플라이싱을 변경함을 나타낸다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 단일 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 본 명세서에 개시된 방법에 따라 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 2, 3, 4, 5회 또는 더 많은 용량의 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 개시된 방법에 따라 대상에게 투여된다. 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제내에서 대상에 투여된다.
일부 양태에서, 세포(들) 또는 조직 샘플과 접촉되거나 배양되거나, 또는 대상에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 본 명세서에 개시된 화합물이다.
RNA 전사물(들)의 양을 결정하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있다. 일부 양태에서, 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양이 일루미나(ILLUMINA)® RNASeq, 일루미나® 차세대 시퀀싱(NGS), 이온 토렌트(ION TORRENT)TM RNA 차세대 시퀀싱, 454TM 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 또는 올리고 결찰 검출에 의한 시퀀싱(Sequencing by Oligo Ligation Detection)(SOLIDTM), 단일 분자, 실시간(Single Molecule, Real-Time)(SMRT) 시퀀싱, 나노포어(Nanopore) 시퀀싱과 같은 딥 시퀀싱(deep sequencing)을 이용하여 측정된다. 다른 양태에서, 다수의 RNA 전사물의 양은 진칩(GENECHIP)® 인간 엑손 어레이(array)와 같은 엑손 어레이를 이용하여 측정된다. 일부 양태에서, 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양은 RT-PCR에 의해 결정된다. 다른 양태에서, 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양은 RT-qPCR 또는 디지털 색상-코딩된(color-coded) 바코드 기술에 의해 측정된다. 이들 어세이를 실시하기 위한 기술은 당업자에게 알려져 있다.
일부 양태에서, 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군의 존재하에서의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 생산되는 mRNA 전사물로 스플라이싱되는 엑손의 양을 결정하기 위하여 스플라이싱의 규모를 측정하기 위한 어세이로부터 유래된 데이터에서 분석이 수행된다. 바람직한 양태에서, 이용되는 방법은 퍼센트 스플라이스드 인(Percent Spliced In)의 변화(ΔPSI)의 계산이다. 이 방법은 화합물의 존재가 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군의 존재하에서의 포함의 양에 비하여 엑손의 양에 영향을 주는지 여부를 입증하기 위하여, 포함(inclusion)(업스트림 엑손과 관심 엑손 사이의 접합(junction)) 또는 배제(exclusion)(관심 엑손을 제외한, 업스트림과 다운스트림 엑손 사이의 접합)를 입증하는 리드(read) 사이의 비(백분율)를 계산하기 위하여 RNAseq(또는 mRNA 스플라이스 동형을 구별할 수 있는 임의의 다른 방법)로부터의 리드 데이터를 이용한다.
ΔPSI 값은 하기 식으로부터 유도된다:
ΔPSI(%) = C - U x100
여기서 "U"는 화합물의 부재하에서 iExon 포함의 확률을 위한 값 (a+b)/2/[(a+b)/2+c]을 나타내며; "C"는 화합물의 존재하에서 iExon 포함의 확률을 위한 값 (a+b)/2/[(a+b)/2 + c]을 나타낸다. "a" 및 "b"를 위한 값은 RNA 전사물내의 iExon의 포함을 지지하는 리드의 수를 나타낸다. 다시 말하면, "a" 값은 5'에서 3'으로의 순서로 : (초기 iExon의 업스트림의) 제1 인트론성 3'스플라이스 부위로부터 업스트림에 있고 추가로 작동가능하게 연결된 제1 분기점을 포함하는 제1 인트론성 뉴클레오티드 서열로부터 업스트림에 있고 작동가능하게 연결된 제1 엑손 5'스플라이스 부위를 포함하는 제1 인트론성 뉴클레오티드 서열을 위한 리드의 양으로부터 유도된다. "b" 값은 5'에서 3'으로의 순서로 제2 엑손의 제2 인트론성 3'스플라이스 부위로부터 업스트림에 있고 추가로 작동가능하게 연결된 제2 분기점을 포함하는 제2 인트론성 뉴클레오티드 서열로부터 업스트림에 있고 작동가능하게 연결된 REMS 서열을 포함하는 제2 인트론성 뉴클레오티드 서열을 위한 리드의 양으로부터 유도된다. "c"를 위한 값은 iExon의 배제를 지지하는 리드의 수를 나타낸다. 따라서, 화합물이 스플라이싱 기구가 초기 iExon을 인식하도록 할 경우, 스플라이싱 조절 화합물의 존재하에서 "C"를 위한 값은 화합물의 부재하에서 "U"를 위한 값과 상이할 것이다. iExon 포함의 가능성을 위한 통계적으로 유의한 값은 통계 분석 방법 또는 당업자에게 알려진 다른 확률 분석 방법에 따라 수득할 수 있다.
일부 양태에서, 통계 분석 또는 다른 확률 분석은 RNA 전사물을 측정하기 위해 이용되는 어세이로부터의 데이터에서 수행된다. 일부 양태에서, 예를 들어, 피셔 정확 검정(Fisher's Exact Test) 통계 분석은 화합물의 부재하에서 또는 음성 대조군의 존재하에서의 양에 비하여 화합물의 존재하에서 RNA 전사물의 양이 조절되는지 여부를 측정하기 위하여 이용되는 하나 이상의 어세이로부터의 데이터에 기초하여 iExon(또는 영역)의 포함 및 배제를 위한 리드의 총 수를 비교함으로써 수행된다. 구체적 양태에서, 통계 분석은 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 또는 0.0001%의, 이들 조절된 RNA 전사물을 위한 신뢰 값을 야기한다. 일부 구체적 양태에서, 신뢰 값은 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 또는 0.0001%의, 이들 조절된 RNA 전사물을 위한 p 값이다. 일부 구체적 양태에서, 이들 조절된 RNA 전사물을 위한 정확 검정, 스튜던트 t-검정(student t-test) 또는 p 값은 각각 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 및 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 또는 0.0001%이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(들)의 양을 어떻게 변화시키고 있는지 결정하기 위하여 추가 분석이 수행된다. 구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 부재 또는 음성 대조군의 존재하에서 RNA 전사물(들)의 양에 비하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 존재하에서 RNA 전사물(들)의 양의 조절이 RNA 전사물(들)의 전사, 스플라이싱 및/또는 안정성의 변화로 인한 것인지를 결정하기 위하여 추가 분석이 수행된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태가 RNA 전사물(들)의 전사, 스플라이싱 및/또는 안정성을 변화시키는지 여부를 결정하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 RNA 전사물의 안정성은 유전자 발현의 연속 분석(serial analysis of gene expression)(SAGE), 차등 디스플레이 분석(differential display analysis)(DD), RNA 임의 프라이머(arbitrary primer)(RAP)-PCR, 차등 발현된 서열의 제한 엔도뉴클레아제-용해성 분석(restriction endonuclease-lytic analysis of differentially expressed sequences)(READS), 증폭된 제한 단편-길이 다형성(amplified restriction fragment-length polymorphism)(ALFP), 총 유전자 발현 분석(total gene expression analysis)(TOGA), RT-PCR, RT-RPA(리컴비나제 폴리머라제 증폭(recombinase polymerase amplification)), RT-qPCR, RNA-Seq, 디지털 색상-코딩된 바코드 기술, 고밀도 cDNA 필터 하이브리드화 분석(HDFCA), 억제 감쇄 하이브리드화(suppression subtractive hybridization)(SSH), 차등 스크리닝(differential screening)(DS), cDNA 어레이, 올리고뉴클레오티드 칩 또는 조직 마이크로어레이에 의해 결정된다. 다른 양태에서, 한 가지 이상의 RNA 전사물의 안정성은 노던 블롯(Northern blot), RNase 보호 또는 슬롯 블롯(slot blot)에 의해 결정된다.
일부 양태에서, 세포(들) 또는 조직 샘플에서의 전사는 세포 또는 조직 샘플이 접촉되거나 배양되기 전에(예를 들어, 5 분, 10 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 또는 72 시간 전) 또는 후에(예를 들어, 5 분, 10 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 또는 72 시간 후) α-아마니틴, DRB, 플라보피리돌(flavopiridol), 트립토리드(triptolide), 또는 액티노마이신-D와 같은 전사 억제제로 억제된다. 다른 양태에서, 세포(들) 또는 조직 샘플에서의 전사는 α-아마니틴, DRB, 플라보피리돌, 트립토리드, 또는 액티노마이신-D와 같은 전사 억제제로 억제되는 한편, 세포(들) 또는 조직 샘플은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양된다.
일부 양태에서, 한 가지 이상의 RNA 전사물의 전사 수준은 핵 런-온(run-on) 어세이 또는 시험관내 전사 개시 및 신장 어세이에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 전사의 검출은 방사능 또는 형광의 측정에 기초한다. 일부 양태에서, PCR-기반 증폭 단계가 사용된다.
구체적 양태에서, 특정 유전자의 RNA 전사물의 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양은 그 유전자의 RNA 전사물의 1, 2가지, 또는 더 많은 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양의 조절이 있는지 여부를 보기 위하여 측정된다. 일부 양태에서, 특정 유전자에 의해 인코딩된 동형(들)의 양은 동형(들)의 양의 조절이 있는지 여부를 보기 위하여 측정된다. 일부 양태에서, RNA의 스플라이싱된 형태의 수준은 RT-PCR, RT-qPCR, RNA-Seq, 디지털 색상-코딩된 바코드 기술, 또는 노던 블롯에 의해 정량된다. 다른 양태에서, 개별 스플라이소폼(spliceoform)의 수준을 검출하기 위하여 서열-특이적 기술이 이용될 수 있다. 일부 양태에서, 스플라이싱은 핵 추출물을 이용하여 시험관내에서 측정된다. 일부 양태에서, 검출은 방사능 또는 형광 측정에 기초한다. 유전자의 RNA 전사물의 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양의 조절 및 유전자에 의해 인코딩된 동형의 양의 조절을 측정하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 방식
환자에게 투여될 때, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 바람직하게는 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 선택적으로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 조성물은 경구로, 또는 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며 다른 생물학적 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 예를 들어, 리포좀내에 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 캡슐과 같은 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며, 화합물을 투여하기 위하여 이용될 수 있다.
투여 방법은 비경구, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 경구, 설하, 비내, 안구내, 종양내, 대뇌내, 질내, 경피, 눈의, 직장으로, 흡입에 의해, 또는 국소로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 투여 방식은 실무자의 판단에 맡긴다. 대부분의 경우에, 투여는 혈류, 조직 또는 세포(들)내로의 화합물의 방출을 야기할 것이다. 구체적 양태에서, 화합물은 경구로 투여된다.
mRNA 전사물의 비정상적인 양으로부터 야기되는 질병의 치료에서 효과적일 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 양은 예를 들어, 투여 경로, 치료되는 질병, 대상의 일반적인 건강, 대상의 민족성, 연령, 체중 및 성별, 식이, 시간, 및 질병 진행의 심각성에 의존하며, 실무자의 판단 및 각 환자의 또는 대상의 환경에 따라 결정되어야 한다.
구체적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 그의 조성물 또는 의약의 투여의 문맥에서 "유효량"은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는, 환자에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 양을 말한다. 일부 구체적 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 그의 조성물 또는 의약의 투여 문맥에서 "유효량"은 하기 효과중 1, 2가지 또는 그 이상을 야기한다: (i) 질병의 심각성을 감소시키거나 완화시킴; (ii) 질병의 개시를 지연시킴; (iii) 질병의 진행을 억제함; (iv) 대상의 입원을 감소시킴; (v) 대상을 위한 입원 기간을 감소시킴; (vi) 대상의 생존을 증가시킴; (vii) 대상의 삶의 질을 개선함; (viii) 질병과 연합된 증상의 수를 감소시킴; (ix) 질병과 연합된 증상(들)의 심각성을 감소시키거나 완화시킴; (x) 질병과 연합된 증상의 지속을 감소시킴; (xi) 질병과 연합된 증상의 재발을 방지함; (xii) 질병의 증상의 발생 또는 개시를 억제함; 및/또는 (xiii) 질병과 연합된 증상의 진행을 억제함. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 유전자의 RNA 전사물의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터의 세포에서 검출가능한 RNA 전사물의 양으로 회복하는데 효과적인 양이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 유전자의 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터의 세포에서 검출가능한 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양으로 회복하는데 효과적인 양이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 질병과 연관된 유전자의 RNA 전사물의 비정상적인 양을 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 유전자의 동형의 비정상적인 발현의 양을 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 RNA 전사물 (예를 들어, mRNA 전사물), 선택적 스플라이스 변이체 또는 동형의 양의 상당한 변화를 야기하는데 효과적인 양이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 유익한 유전자의 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물)의 양을 증가 또는 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 유익한 유전자의 RNA 전사물의 선택적 스플라이스 변이체의 양을 증가 또는 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량은 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 유익한 유전자의 동형의 양을 증가 또는 감소시키는데 효과적인 양이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량의 비제한적인 예가 본 명세서에 개시된다.
예를 들어, 유효량은 인간 대상에서 유전자의 mRNA 전사물의 비정상적인 양과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는데 요구되는 양일 수 있다.
일반적으로, 유효량은 약 1 kg 내지 약 200 kg 범위의 체중을 가진 환자를 위해 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위일 것이다. 전형적인 성인 대상은 약 70 내지 약 100 kg의 범위내의 중간값 체중을 갖는 것으로 예상된다.
본 명세서의 범위내에서, 의약의 제조에서, 약학적 키트의 제조에서 또는 이를 필요로 하는 인간 대상에서 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 "유효량"은 약 0.001 mg 내지 약 35,000 mg 범위내의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 당업계에 알려진 임의의 약물 전달 경로를 통해 대상에게 투여하기 위해 제형화된다. 비제한적인 예는 투여의 경구, 안구, 직장, 볼, 국소, 코, 눈, 피하, 근육내, 정맥내(볼루스 및 주입), 대뇌내, 경피, 및 폐 경로를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 약학 조성물에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 용도를 포함한다. 구체적 양태에서, 본 명세서는 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 인간 대상에서 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 용도를 개시한다. 구체적 양태에서, 인간 대상은 mRNA 전사물(들)의 비정상적인 양과 연관된 질병을 가진 환자이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 선택적으로 화합물 또는 그의 형태 및 선택적인 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 본 발명에서 제공되는 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 구체적 양태에서, 약학 조성물은 수의과 및/또는 인간 투여를 위해 적합하다. 본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 조성물이 대상에게 투여되도록 하는 임의의 형태일 수 있다.
구체적 양태에서 그리고 본 문맥에서, 용어 "약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제"는 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 동물에서 그리고 보다 구체적으로는 인간에서의 사용을 위한 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 담체, 부형제 또는 희석제를 의미한다. 용어 "담체"는 치료 제제가 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인트 아쥬반트(완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 말한다. 그러한 약학적 담체는 물, 및 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 및 기타 같은 종류의 것을 비롯한 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물은 정맥내로 투여되는 약학 조성물을 위한 특이적 담체이다. 생리식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 특히 주사용 용액을 위해, 액체 담체로서 이용될 수 있다.
전형적인 조성물 및 투약 형태는 한 가지 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 잘-알려져 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투약 형태내로 포함시키기에 적합한지 여부는 투약 형태가 환자에게 투여될 방식 및 투약 형태내의 구체적인 활성 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 의존한다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 한 가지 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함하는 무수 약학 조성물 및 투약 형태를 추가로 제공한다. 조성물 및 단일 유닛 투약 형태는 용액 또는 시럽(선택적으로 착향료를 가짐), 현탁액(선택적으로 착향료를 가짐), 에멀젼, 정제(예를 들어, 씹어먹는 정제), 알약, 캡슐, 과립, 분말(선택적으로 재구성을 위함), 맛-차단 또는 서방성 제형 및 기타 같은 종류의 것의 형태를 가질 수 있다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 분말 및 액체와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 별개의 투약 형태로서 제시될 수 있다. 그러한 투약 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 약학 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 경구 투약 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 활택제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사물의 양을 조절하는 방법
일 양태에서, 본 명세서는 유전자의 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 함유하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 이용한다. 일부 양태에서, 유전자는 본 명세서에 개시된 유전자 중 어느 하나이다. 일부 양태에서, 유전자는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
구체적 양태에서, 유전자는 본 명세서의 표에 개시된 유전자이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위하여 실시예 섹션을 참고한다. 일부 양태에서, 세포는 세포 배양물에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉된다. 다른 양태에서, 세포는 대상(예를 들어, 비-인간 동물 대상 또는 인간 대상)에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉된다.
일 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물로부터 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
일 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 프리-mRNA 전사물은 본 명세서에 개시된(예를 들어, 본 명세서의 표에서) 유전자에 의해 인코딩된다.
구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 SMN2가 아닌 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되지 않은 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되지 않은 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
일 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다. 일부 양태에서, 인트론은 iREMS의 업스트림에 5'에서 3'의 순서로 5'스플라이스 부위, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 프리-mRNA 전사물은 본 명세서에(예를 들어, 본 명세서의 표에) 개시된 유전자에 의해 인코딩된다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다. 일부 양태에서, 인트론은 iREMS의 업스트림에 제1 5'스플라이스 부위, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 추가로 포함한다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되는 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 SMN2가 아닌 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되지 않은 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
구체적 양태에서, 본 발명은 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 프리-mRNA 전사물을 함유하는 세포 또는 세포 용해물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 내인성 또는 비-내인성의 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하는 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 프리-mRNA 전사물은
로부터 선택되지 않은 유전자의 프리-mRNA 전사물이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 일차 세포(들) 또는 세포주로부터의 세포(들)이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 섬유아세포(들), 면역세포(들) 또는 근육 세포(들)이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되는 세포(들)는 암 세포이다. 세포주의 비제한적인 예는
를 포함한다. 일 양태에서, 세포는 환자로부터 온다. 다른 양태에서, 환자 세포는 GM03813 세포이다. 다른 양태에서, 환자 세포는 GM04856, GM04857, GM09197, GM04281, GM04022, GM07492 세포이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간 또는 더 긴 기간 동안 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양된다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 세포(들)는 15 분 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 6 내지 12 시간, 12 내지 18 시간, 12 내지 24 시간, 28 내지 24 시간, 24 내지 48 시간, 48 내지 72 시간의 기간 동안 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양된다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 일부 농도와 접촉되거나 배양되며, 여기서 일부 농도는 0.01 μM, 0.05 μM, 1 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM, 또는 150 μM이다. 본 명세서에 개시된 다른 양태에서, 세포(들)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 일부 농도와 접촉되거나 배양되며, 여기서 일부 농도는 175 μM, 200 μM, 250 μM, 275 μM, 300 μM, 350 μM, 400 μM, 450 μM, 500 μM, 550 μM 600 μM, 650 μM, 700 μM, 750 μM, 800 μM, 850 μM, 900 μM, 950 μM 또는 1 mM이다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 일부 농도와 접촉되거나 배양되며, 여기서 일부 농도는 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 또는 950 nM이다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태의 일부 농도와 접촉되거나 배양되며, 여기서 일부 농도는 0.01 μM 내지 0.1 μM, 0.1 μM 내지 1 μM, 1 μM 내지 50 μM, 50 μM 내지 100 μM, 100 μM 내지 500 μM, 500 μM 내지 1 nM, 1 nM 내지 10 nM, 10 nM 내지 50 nM, 50 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 500 nM, 500 nM 내지 1000 nM이다. 본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 세포(들)는 일부 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉되거나 배양되어 유전자(본 명세서에 개시된 유전자, 하기)의 RNA 전사물(예를 들어, mRNA 전사물), 선택적으로 스플라이싱된 변이체, 또는 동형의 양의 상당한 변화를 야기한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
구체적 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS(예를 들어, 내인성 인트론성 REMS 또는 비-내인성 인트론성 REMS)를 포함하며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
으로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
으로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
전술한 것의 다른 구체적 양태에서, 유전자는
로부터 선택된다.
다른 양태에서, 유전자는 SMN2가 아니다.
다른 양태에서, 유전자는
로부터 선택되지 않는다.
다른 양태에서, 유전자는
로부터 선택되지 않는다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS(예를 들어, 내인성 인트론성 REMS 또는 비-내인성 인트론성 REMS)를 포함하며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 다른 구체적 양태에서,전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 비-내인성 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 함유한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해 실시예 섹션을 참고한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유전자의 산물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
구체적 양태에서, 유전자는 본 명세서의 표에서 개시된 유전자이다.
일부 양태에서, 세포(들)와 접촉되거나 배양되거나, 또는 대상에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 본 명세서에 개시된 화합물이다.
표 3은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 3]
표 4는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 4]
표 5는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 5]
표 6은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 6]
표 7은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 7]
표 8은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 8]
표 9는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 9]
표 10은 통계적으로 유의한 조정된 피셔 정확 검정 p 값을 야기하는 화합물 64(24 nm 및 100 nm)로 처리된 세포에서 인트론성 REMS 서열을 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증하는 유전자를 보여준다.
[표 10]
표 11은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 11]
표 12는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 REMS 요소를 가진 RNA에서 iExon 또는 eExon 생성의 결과로서 동형 풍부성의 상응하는 변화를 가지고 iExon의 포함 또는 eExon의 형성에 대한 효과를 입증할 것으로 예상되는 일부 유전자를 보여준다. 풍부성의 변화는 통계적으로 유의한 p 값을 가질 것으로 예상된다.
[표 12]
질병을 예방 및/또는 치료하는 방법
다른 양태에서, 본 발명은 유전자의 산물(예를 들어, mRNA 전사물 또는 단백질)의 비정상적인 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
일부 양태에서, 유전자는 본 명세서에 개시된 유전자 중 어느 하나이다. 일부 양태에서, 유전자는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상적인 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상적인 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상적인 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 개시된 유전자의 산물(예를 들어, mRNA, RNA 전사물 또는 단백질)의 비정상적인 발현과 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해 실시예 섹션을 참고한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
일부 양태에서, 유전자는 본 명세서에 개시된 유전자 중 어느 하나이다. 일부 양태에서, 유전자는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 RNA 동형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제의 투여 후 감소된다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해 실시예 섹션을 참고한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현 수준의 변화가 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 함유한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 함유한다.
일부 양태에서, 유전자는 본 명세서에 개시된 유전자 중 어느 하나이다. 일부 양태에서, 유전자는 비-내인성 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 포함하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 5' 스플라이스 부위, 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함한다. 다른 구체적 양태에서, 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 REMS, 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함한다. 다른 구체적 양태에서 전구체 RNA 전사물은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 REMS, 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 또는 비-인간 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태 및 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제의 투여 후 감소된다. 본 명세서에 개시된 유전자에 관한 추가 정보를 위해 실시예 섹션을 참고한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 DNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유전자에 의해 인코딩되는 1, 2, 3가지 또는 더 많은 단백질 동형의 발현의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)이 질병의 예방 및/또는 치료에 유익한 질병을 대상에서 예방, 치료 또는 예방 및 치료하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 제공하며, 여기서 유전자는 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 DNA 뉴클레오티드 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태)을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
구체적 양태에서, 유전자는 본 명세서의 표에 개시된 유전자이다.
일부 양태에서, 대상에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태는 본 명세서에 개시된 화합물이다.
구체적 양태에서, 본 명세서에 개시된 질병을 예방하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법은 질병의 하나 이상의 증상의 개시 또는 발생을 예방한다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 질병을 예방하는 방법은 질병의 재발을 예방하거나 질병의 재발을 지연시킨다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 질병을 치료하는 방법은 하기 효과 중 1, 2가지 또는 더 많이 가진다: (i) 질병의 심각성을 감소시키거나 완화시킴; (ii) 질병의 진행을 억제함; (iii) 대상의 입원을 감소시킴; (iv) 대상을 위한 입원 기간을 감소시킴; (v) 대상의 생존을 증가시킴; (vi) 대상의 삶의 질을 개선함; (vii) 질병과 연합된 증상의 수를 감소시킴; (viii) 질병과 연합된 증상(들)의 심각성을 감소시키거나 완화시킴; (ix) 질병과 연합된 증상(들)의 지속을 감소시킴; (x) 질병과 연합된 증상의 재발을 예방함; (xi) 질병의 증상의 발생 또는 개시를 억제함; 및/또는 (xii) 질병과 연합된 증상의 진행을 억제함.
인공 유전자 작제물
본 발명은 또한 적어도 하나의 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 5'에서 3'으로의 순서로 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 엑손 및 하나 이상의 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물, 및 적어도 하나의 인트론이 5'에서 3'으로의 순서로 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS를 포함하는, 엑손과 하나 이상의 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 DNA 서열은 예를 들어, 게놈 DNA 서열 또는 그의 DNA 유사체이거나 그로부터 유래될 수 있다. 본 명세서에 개시된 RNA 서열은 예를 들어, 전구체 RNA 전사물 또는 그의 RNA 유사체이거나 그로부터 유래될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "인공 유전자 작제물"은 자연에서 발견되지 않는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 또는 RNA 유전자 작제물을 말한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, iREMS, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS, 분기점 및 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 RNA 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 RNA 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 RNA 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 DNA 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 DNA 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 엑손과 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공하며, 여기서 DNA 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
일 양태에서, 본 발명은 인트론성 REMS를 포함하는 인공 유전자 작제물을 제공한다. 일 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 인코딩하는 게놈 DNA 또는 DNA를 포함하며, 여기서 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림 또는 다운스트림에 있을 수 있는, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 유전공학에 의해 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열내로 도입된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 인코딩하는 DNA를 포함하며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 3'스플라이스 부위(들)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 분기점(들) 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 분기점을 인코딩하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열과 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열의 업스트림 또는 다운스트림에 있을 수 있는, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 유전공학에 의해 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열내로 도입된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 인코딩하는 DNA를 포함하며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 3'스플라이스 부위(들)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 분기점(들)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위하여 변경된다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위하여 변경되는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 인트론성 REMS의 위치는 도 1a-1c 중 어느 하나에 도시된다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물의 생산에 사용하기 위해 선택된 DNA 서열은 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유할 수 있으며 인트론성 REMS 또는 분기점 또는 3'스플라이스 부위 서열을 인코딩하는 추가의 뉴클레오티드 서열이 도입된다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS 또는 분기점 또는 3'스플라이스 부위 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 비-내인성 인트론성 REMS 또는 분기점 또는 3'스플라이스 부위 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 즉, 인공 유전자 작제물의 DNA 서열에서 자연적으로 발견되지 않는 서열이다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 프로모터(예를 들어, 구성적, 유도성 또는 조직 특이적 프로모터), Poly(A) 부위, 전사 종결 부위 및 전사 결합 부위(들)와 같은 다른 요소를 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 치료 단백질을 인코딩하기 위한 서열을 적어도 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 본 명세서에 개시된 유전자를 위한 인트론성 REMS를 적어도 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 적색 형광 단백질, 베타 갈락토시다제, 레닐라(renilla) 루시퍼라제, 반딧불이 루시퍼라제 등과 같은 검출가능한 리포터 유전자의 엑손을 적어도 포함한다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 게놈 DNA 또는 DNA의 기존의 인트론성 분기점 및 인트론성 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열내로 도입되며, 여기서 DNA는 둘 이상의 엑손과 하나 이상의 인트론을 인코딩하며, 여기서 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 분기점 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 게놈 DNA 또는 DNA의 분기점 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 도입되며, 여기서 DNA는 둘 이상의 엑손과 인트론(들)을 인코딩한다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열내에 내부적으로 도입된다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 cDNA내로 도입되며, 여기서 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 각각 분기점 및 3'스플라이스 부위의 업스트림에 있을 수 있거나; 또는 각각 3'스플라이스 부위와 분기점의 다운스트림에 있을 수 있다. 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'스플라이스 부위로서 기능한다. 일부 양태에서, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론내에 내부적으로 있다. 구체적 양태에서, 인공 유전자 작제물의 생산에서 사용하기 위해 선택된 게놈 DNA 또는 DNA는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 함유하지 않는다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물의 생산에서 사용하기 위해 선택된 게놈 DNA 또는 DNA는 인트론성 REMS를 함유하며 추가의 인트론성 REMS가 도입된다. 일부 양태에서, 개방 해독 틀을 파괴하거나 중지 코돈을 도입하지 않도록 주의하여 DNA 서열내로 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입해야 한다. DNA 서열내로 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하거나 야기하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, DNA 서열내로 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기한다. 일부 양태에서, 이러한 아미노산 변화는 보존적 아미노산 치환이다. 다른 양태에서, DNA 서열내로 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하지 않는다. DNA 서열내로 인트론성 REMS 및 분기점 서열 또는 3'스플라이스 부위 서열과 같은 다른 요소를 도입하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있으며, 예를 들어, CRISPR-Cas 방법, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 또는 징크 핑거(Zinc finger) 뉴클레아제(ZFN)와 같은 유전자 편집 기술이 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 3'스플라이스 부위의 다운스트림에 있는 인트론성 REMS 5'스플라이스 부위가 유전공학에 의해 인트론내로 도입된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 인트론은 5'스플라이스 부위(들), 3'스플라이스 부위(들) 및 분기점(들)을 포함하며, 여기서 3'스플라이스 부위의 업스트림에 있는 인트론성 REMS는 유전공학에 의해 인트론내로 도입된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 엑손 및 1, 2가지 또는 더 많은 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 인트론은 3'스플라이스 부위(들) 및 분기점(들)을 포함하며, 여기서 인트론은 인트론성 REMS를 도입하기 위하여 변경된다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 비-내인성이며, 즉, 인공 유전자 작제물의 RNA 서열에서 자연적으로 발견되지 않는다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 프로모터(예를 들어, 조직-특이적 프로모터 또는 구성적으로 발현되는 프로모터), 5' 비번역 영역, 3' 비번역 영역, 스플라이스 부위(5' 및 3') 인식 및 촉매를 조절하는 RNA 결합 단백질(들)을 위한 결합 부위(들), 소분자 RNA 센서(들), 예를 들어, 리보스위치(riboswitch), 스템-루프(stem-loop) 구조, 및/또는 내부 리보좀 진입 부위(IRES) 및 기타 같은 종류의 것과 같은 다른 요소를 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 치료 단백질을 인코딩하는 유전자의 인트론을 적어도 포함한다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 본 명세서에 개시된 유전자의 인트론을 적어도 포함한다. 구체적 양태에서, 인공 유전자 작제물의 생산에서 사용되도록 선택된 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 함유하지 않는다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물의 생산에서 사용되도록 선택된 RNA 전사물은 인트론성 REMS를 함유하며 추가의 엑손성 또는 인트론성 REMS가 도입된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 적어도 하나의 인트론과 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 적색 형광 단백질, 베타 갈락토시다제, 레닐라 루시퍼라제, 반딧불이 루시퍼라제 등과 같은 검출가능한 리포터 유전자의 2개의 엑손을 포함한다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 인트론성 REMS가 전구체 RNA의 기존의 5'스플라이스 부위내로 도입되며, 여기서 RNA는 둘 이상의 엑손과 하나 이상의 인트론을 포함하며, 그리고 여기서 인트론성 REMS는 분기점 서열 및 3'스플라이스 부위 서열의 업스트림에 있다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 인트론성 REMS가 전구체 RNA의 3'스플라이스 부위의 업스트림에 도입되며, 여기서 RNA는 둘 이상의 엑손과 인트론(들)을 포함한다. 구체적 양태에서, 인트론성 REMS는 인트론내에 내부적으로 도입된다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 다음과 같이 생산된다: 분기점, 3'스플라이스 부위 및 인트론성 REMS가 mRNA내로 도입되며, 여기서 REMS는 분기점 및 3'스플라이스 부위의 다운스트림 또는 업스트림에 있을 수 있다. 인트론성 REMS는 5'스플라이스 부위로서 기능한다. 일부 양태에서, 인트론성 REMS는 인트론내에 위치된다. 일부 양태에서, 개방 해독 틀을 파괴하거나 중지 코돈을 도입하지 않도록 주의하여 RNA 서열내로 인트론성 REMS를 도입해야 한다. RNA 전사물내로 인트론성 REMS의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하거나 야기하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, RNA 전사물내로 인트론성 REMS의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기한다. 일부 양태에서, 이러한 아미노산 변화는 보존적 아미노산 치환이다. 다른 양태에서, RNA 전사물내로 인트론성 REMS의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하지 않는다. RNA 전사물내로 인트론성 REMS 및 분기점 또는 3'스플라이스 부위와 같은 다른 요소를 도입하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노-연합 바이러스(AAV), 자가-우대(self-complimentary) 아데노-연합 바이러스(scAAV), 아데노바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스(예를 들어, 원숭이 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 또는 변형 인간 면역결핍 바이러스), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus)(NDV), 헤르페스 바이러스(예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스(herpes simplex virus), 알파바이러스, 백시니아 바이러스 등), 플라스미드, 또는 다른 벡터(예를 들어, 비-바이러스 벡터, 예를 들어, 리포플렉스(lipoplex), 리포좀, 폴리머로좀(polymerosome), 또는 나노입자)에 존재한다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 세포의 흡수를 가능하게 하기 위하여 변경된 RNA 분자이다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 슈도우리딘(pseudouridine) 또는 향상된 세포의 흡수 및 유전자 발현을 위한 다른 변경된/인공 뉴클레오티드를 함유하는 RNA 분자이다.
유전자 치료법에서 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물의 사용은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재에 따라 작제물로부터 생산된 단백질의 양과 타입을 조절할 수 있도록 한다. 화합물은 본질적으로, 화합물의 양 및 용량의 지속에 따라 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하는 조정가능한 스위치이다.
일부 양태에서, DNA인 인공 유전자 작제물로부터 전사된 RNA 전사물은, 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 기능성 단백질을 생산하지 않거나 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 생산된 기능성 단백질의 양보다 실질적으로 적게 생산할 것이다. 예를 들어, 만일 인공 유전자 작제물이 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 인트론성 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하면, 인트론성 엑손의 생성은 결국에는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 더 적은 양의 원래 단백질(즉, RNA 스플라이싱이 변경되지 않을 때 생산되는 단백질)이 생산되도록 할 것이다. 선택적으로, 일부 양태에서, DNA인 인공 유전자 작제물로부터 전사된 RNA 전사물은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서, 기능성 단백질을 생산하거나 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 생산된 기능성 단백질의 양보다 실질적으로 적게 생산할 것이다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터가 세포 배양에서 사용된다. 예를 들어, 인공 유전자 작제물로 형질감염되거나 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터로 형질도입된 세포(들)에서, 인공 유전자 작제물로부터 생산된 단백질의 양과 타입은 본 명세서에 개시된 화합물이 형질감염된 세포(들)와 접촉되는지 여부에 따라 조절되거나 변경될 수 있다. 예를 들어, 만일인공 유전자 작제물이 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있는 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하면, 인트론성 엑손을 생산할 가능성은 화합물의 존재하에서에 비하여 화합물의 부재하에서 더 적을 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물의 사용은 본 명세서에 개시된 화합물이 존재하는지 여부에 따라 작제물로부터 생산되는 단백질의 양과 타입을 조절할 수 있도록 한다. 다시 말하면, 본 명세서에 개시된 화합물은 본질적으로 생산된 단백질의 양과 타입을 조절하는 스위치이다. 단백질 생산의 이러한 조절은 예를 들어, 경로상의 일부 유전자의 역할 또는 일부 제제의 효과를 평가하고자 할 때 유용할 수 있다. 생산되는 단백질의 양은, 형질감염된 세포와 접촉되는 본 명세서에 개시된 화합물의 양 및/또는 화합물이 형질감염된 세포와 얼마나 오래 접촉되는지에 기초하여 변경될 수 있다.
일부 양태에서, 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 파리 등과 같은 비-인간 동물)은 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 함유하도록 조작된다. 그러한 동물을 조작하기 위하여 당업자에게 알려진 기술이 이용될 수 있다. 이러한 조작된 동물에 의해 생산되는 단백질의 양은 본 명세서에 개시된 화합물이 동물에게 투여되는지 여부에 의해 조절될 수 있다. 생산되는 단백질의 양은 조작된 동물에게의 본 명세서에 개시된 화합물의 투여의 용량 및/또는 지속에 기초하여 적정될 수 있다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물은 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 적색 형광 단백질, 베타 갈락토시다제, 레닐라 루시퍼라제, 반딧불이 루시퍼라제 등과 같은 검출가능한 리포터 유전자를 인코딩한다. 본 양태에 따라, 조작된 동물은 상이한 단계에서 발달을 모니터하거나, 조직 기능을 시각화하는 등을 위해 이용될 수 있다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물은 본 명세서에 개시된 것과 같은 치료 유전자 산물을 인코딩한다. 이 양태에 따라, 조작된 동물은 상이한 단계에서의 발달을 모니터하기 위해 또는 일부 단백질 또는 단백질 동형이 어느 기간동안만 발현되고 구성적으로 발현되지 않는 것이 필요한 기능성 생물학적 연구에서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 유전자 치료법에서 사용된다. 벡터의 비제한적인 예는 플라스미드 및 바이러스 벡터, 예를 들어, 복제 결함성 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연합 바이러스 및 바큘로바이러스로부터 유도된 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 벡터는 RNA 벡터 또는 바람직하게는 DNA 벡터일 수 있다.
유전자 치료법
다른 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 유전자 치료법에서 사용하기 위해 제공될 수 있다. 유전자 치료법에서 본 명세서에 개시된 인공 유전자 작제물의 사용은 본 명세서에 개시된 화합물이 존재하는지 여부에 따라 작제물로부터 생산되는 단백질의 양과 타입을 조절할 수 있도록 한다. 화합물은 본질적으로 생산되는 단백질의 양과 타입을 조절하는 스위치이다.
본 발명에서 제공되는 일부 양태에서, DNA인 인공 유전자 작제물로부터 전사된 RNA 전사물은 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 기능성 단백질을, 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 생산된 기능성 단백질의 양보다 실질적으로 더 많이 생산할 것이다. 예를 들어, 분기점 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있는, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물 또는 벡터는, 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 인트론성 엑손을 생산할 가능성이 더 낮다. 만일 iExon 포함의 결과로서 생산된 단백질이 기능성 단백질이라면, 화합물 투여의 결과는 궁극적으로 인공 유전자 작제물로부터 더 많은 기능성 단백질이 생산되도록 할 것이다. 따라서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는, 작제물 또는 벡터가 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 엑손을 생산할 가능성을 증가시킬 때 유전자와 연관된 일부 병태 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 유용할 수 있다. 병태 또는 질병은 본 명세서에 개시된 것을 포함할 수 있다.
선택적으로, 일부 양태에서, DNA인 인공 유전자 작제물로부터 전사된 RNA 전사물은 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서 생산되는 기능성 단백질의 양보다 실질적으로 더 적은 기능성 단백질을 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 생산할 것이다. 예를 들어, 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인공 유전자 작제물 또는 벡터는 본 명세서에 개시된 화합물의 존재하에서 인트론성 엑손을 생산할 가능성이 더 높다. 만일 iExon 포함의 결과로서 생산된 단백질은 기능성 단백질이 아니지만, iExon 포함없이 생산된 단백질이 기능성 단백질이라면, 화합물 투여의 결과는 기능성 단백질 생산의 감소를 야기할 것이다. 하지만, 본 명세서에 개시된 화합물의 부재하에서는, 정상 스플라이싱이 일어날 것이며, 기능성 단백질의 생산은 감소되지 않을 것이다. 생산되는 단백질의 양과 타입은 화합물의 용량 및 투약의 지속에 기초하여 적정될 수 있다. 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, iREMS, 제2 분기점 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론의 RNA 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS, 분기점 및 3'스플라이스 부위를 포함하며, iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 RNA 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 RNA 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 포함하는 RNA 서열을 포함하며, 여기서 RNA 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 포함한다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제1 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 제2 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제2 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 제1 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 있고 제2 엑손을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3'으로의 순서로 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 iREMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 DNA 서열 GAgtrngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 도 1a에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 도 1b에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
다른 구체적 양태에서, 유전자 치료법에서 사용되는 인공 유전자 작제물은 2개의 엑손 및 인트론을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하며, 여기서 DNA 서열은 도 1c에 도시된 엑손성 및 인트론성 요소를 인코딩한다.
인공 유전자 작제물, 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터, 또는 세포의 흡수를 가능하게 하기 위하여 변경된 인공 유전자 작제물을 포함하는 RNA 분자가 세포내로 도입되거나 환자에게 직접 투여될 수 있다. 일 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 생체외에서 또는 생체내에서 세포내로 도입된다. 구체적 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 벡터는 생체외에서 세포(들)내로 도입되며 세포(들)는 대상에게 투여될 수 있다. 세포(들)내로 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 도입하기 위하여, 전기천공, 형질감염, 형질전환 등과 같은 당업자에게 알려진 다양한 기술이 이용될 수 있다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 대상에게 투여된다. 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 당업자에게 알려진 임의의 기술에 의해, 예를 들어, 근육내로, 정맥내로, 피하로, 피부내로, 국소로, 척추강내로, 복강내로, 종양내로 등에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 전신적으로 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 인공 유전자 작제물 또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터는 국소적으로 대상에게 투여된다.
내인성 유전자의 변경
다른 양태에서, 본 발명은 생성되는 유전자가 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하거나, 또는 인트론성 REMS(다시 말하면, 내인성 유전자에서 자연적으로 발견되지 않는 인트론성 REMS, 즉, 비-내인성 인트론성 REMS)를 인코딩하는 추가의 뉴클레오티드 서열을 함유하도록 내인성 유전자를 변경하는 방법을 제공한다. 구체적 양태에서, 본 발명은 생성되는 유전자가 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하고 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 업스트림에 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하도록 내인성 유전자를 변경하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "내인성 유전자"는 세포 또는 살아있는 대상에서 자연적으로 발견되는 유전자를 말한다. 분기점, 3'스플라이스 부위, 및 인트론성 REMS 중 어느 하나, 두 가지 또는 모두를 내인성 유전자내로 도입하기 위하여 당업자에게 알려진 기술, 예를 들어, CRISPR-Cas 방법, TALEN, 또는 ZFN이 이용될 수 있다. 일부 양태에서, 기존의 5'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론성 REMS로 대체될 수 있거나 또는 인트론성 REMS는 인트론내에 내부적으로 삽입될 수 있다. 일부 양태에서, 개방 해독 틀을 파괴하거나 중지 코돈을 도입하지 않도록 주의하여 내인성 유전자내로 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입해야 한다. 내인성 유전자내로의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하거나 야기하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 내인성 유전자내로의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기한다. 일부 양태에서, 이러한 아미노산 변화는 보존적 아미노산 치환이다. 다른 양태에서, 내인성 유전자내로의 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 도입은 단백질 수준에서 아미노산 변화를 야기하지 않는다.
키트
일 양태에서, 본 발명은 인공 유전자 작제물 또는 인공 작제물을 포함하는 벡터를 용기내에 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 키트는 별도의 용기내에 본 명세서에 개시된 화합물을, 및/또는 별도의 용기내에 음성 대조군, 예를 들어, 포스페이트 완충된 염수 또는 인트론성 REMS를 인식하지 않는 화합물을 추가로 포함한다. 구체적 양태에서, 키트는 양성 대조군으로서 본 명세서에 개시된 화합물과 같은 양성 대조군을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 인공 유전자 작제물로부터 mRNA 전사물의 생산 및/또는 그로부터 단백질 생산을 평가하기 위하여, 하나 이상의 별도의 용기내에 프라이머 및/또는 항체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인공 유전자 작제물 및/또는 인공 유전자 작제물을 포함하는 벡터를 생산하기 위해 필요한 성분 및/또는 시약을 하나 이상의 용기내에 포함하는 키트를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 내인성 유전자가 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 인트론성 REMS (다시 말하면, 내인성 유전자에서 자연적으로 발견되지 않는 REMS, 즉, 비-내인성 REMS)를 인코딩하는 추가의 뉴클레오티드 서열을 함유하도록 내인성 유전자를 변경하기 위해 필요한 성분 및/또는 시약을 하나 이상의 용기내에 포함하는 키트를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 생성되는 유전자가 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하고 인트론성 REMS를 인코딩하는 뉴클레오티드의 업스트림에 분기점을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 3'스플라이스 부위를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하도록 내인성 유전자를 변경하기 위해 필요한 성분 및/또는 시약을 하나 이상의 용기내에 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 키트는 변경된 내인성 유전자로부터 mRNA 전사물의 생산 및/또는 그로부터 단백질 생산을 평가하기 위하여, 하나 이상의 별도의 용기내에 프라이머 및/또는 항체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 용기내에 본 명세서에 개시된 화합물, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 키트는 별도의 용기내에 음성 대조군, 예를 들어, 포스페이트 완충된 염수 또는 인트론성 REMS를 인식하지 않는 화합물을 추가로 포함한다.
실시예
보다 상세히 설명하고 본 발명의 이해를 돕기 위하여, 하기의 비제한적인 생물학적 예가 본 발명의 범위를 보다 완전히 설명하기 위하여 제공되며 그 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 당업자의 범위내에서 확인될 수 있는, 지금 알려지거나 나중에 개발될 수 있는 본 발명의 그러한 변형은 본 발명의 범위내에 있고 이후에 청구되는 것으로 간주된다. 하기의 실시예는 본 명세서에 개시된 화합물의 인식을 위해 중요한 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(REMS)의 존재를 예시하며, 전구체 RNA 상의 인트론성 REMS에의 그러한 화합물의 결합은 전구체 RNA의 스플라이싱을 허용하거나 향상시키며, RNA 스플라이싱의 변경을 위해 그리고 유전자 산물의 양의 조절을 위해 본 명세서에 개시된 화합물과 조합된 인트론성 REMS의 유용성을 제안한다.
재료 및 방법
세포 처리: GM04856 림프구 세포를 DMEM, 10% FBS 및 1x Pen/Strep으로 구성된 배지에서 2.5e5 세포/mL의 농도로 희석시켰다. 2 mL(500K 세포)을 6-웰 플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2에서 4h동안 회복시켰다. 화합물 희석물을 배지내의 2x 화합물 스톡(stock)으로서(예를 들어, 최종 100 nM을 위해, 200 nM 스톡을 만듬) 제조하였다. 4h 회복 후, 2 mL의 2x 화합물 스톡을 각 웰에 첨가하여, 1x 최종 화합물 농도를 가진 4 mL/웰을 생성하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 ~20h동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 1000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시켰다. 상등액을 진공-제거하고 세포를 350 μL의 RLT 버퍼(w/10 μL/mL 베타-머캡토-에탄올, RNeasy 키트)에서 재현탁시켰다. 제조사의 설명서에 따라 퀴아젠(Qiagen)으로부터의 RNeasy 미니 키트를 이용하여 총 RNA를 분리하였다. 생성되는 총 RNA의 농도는 나노드롭(Nanodrop)을 이용하여 결정하고 25 ng/μL의 최종 농도로 물로 희석하였다.
종점 RT-PCR 및 RNAseq: 배양된 세포에서 선택적으로 스플라이싱된 mRNA의 분석
신경모세포종을 가진 여성 환자의 골수 생검으로부터 유래된 SH-SY5Y 세포를 6-웰 플레이트에서 10% FBS를 가진 DMEM 2 mL에서 600,000 세포/웰로 도말하고, 세포 배양 인큐베이터(37℃, 5% CO2, 100% 상대습도)에서 4 시간동안 항온처리하였다. 그 후 세포를 24 시간 동안 (0.1% DMSO내의)상이한 농도의 화합물 64로 처리하였다. 상등액의 제거 후, 세포를 β-머캡토에탄올을 가진 RLT 버퍼에서 용해시키고 총 RNA를 제조사의 프로토콜(RNeasy 미니 키트, 퀴아젠, 인크.)에 따라 추출하였다.
투입물로서 50 ng 총 RNA를 이용하여 에이지패스(AgPath)-IDTM 원-스텝(One-단계) RT-PCR 시약(라이프 테크놀로지스, 인크.(Life Technologies, Inc.))을 이용하여 원-스텝 RT-PCR을 수행하였다. 다음의 PCR 조건을 이용하였다: 단계 1: 48℃ (15 분), 단계 2: 95℃(10 분), 단계 3: 95℃(30 초), 단계 4: 55℃(30 초), 단계 5: 68℃(1 분), 단계 3 내지 5를 34 사이클동안 반복한 후, 4℃에서 유지함. 선택적으로 스플라이싱된 mRNA내에 iExon의 존재는 표 13 내지 19에 열거된 프라이머를 이용하여 확인하였으며, 이것은 도 2, 3, 4 및 5에 상응한다. PCR 산물을 2% 아가로즈 E-젤(라이프 테크놀로지스, 인크)에서 분리하고, 에티듐 브로마이드로 염색하고 젤 영상화기(UVP)를 이용하여 가시화하였다. 화합물 64로 처리하여 생성된 인트론성 엑손에 의해 영향을 받은 유전자의 결과가 각각 24 nm 및 100 nm의 화합물 64로 처리된 SH-SY5Y 세포를 위해 표 21과 표 22에 나타나며, 100 nm의 화합물 64로 처리된 HD-1994 세포를 위해 표 23에 나타난다.
RNAseq를 위하여, SH-SY5Y 세포를 상기에 개시한 대로 처리하였다. 스트랜드화된(stranded) RNA 라이브러리 제조 및 시퀀싱을 위해 총 RNA(3 ㎍)를 이용하였다. 올리고(dT) 비드를 이용하여 mRNA를 농축한 후 단편화 버퍼를 첨가하여 무작위로 단편화시키고, 이어서 mRNA 주형 및 무작위 6량체 프라이머를 이용하여 cDNA를 합성한 후, 맞춤 제2-쇄 합성 버퍼(일루미나(Illumina)), dNTP, RNase H 및 DNA 폴리머라제 I을 첨가하여 제2-쇄 합성을 시작하였다. 말단 회복, 결찰 및 시퀀싱 어댑터 결찰 시리즈 후, 크기 선택 및 PCR 농축을 통해 이중-쇄 cDNA 라이브러리를 완성하였다. RNA 라이브러리를 >30M/샘플로 HiSeq 시퀀서(Sequencer)에서 서열결정한 후, 150 nt 쌍 말단 리드를 생성하였다. 어댑터-서열 함유 리드를 제거하고 나머지 리드를 스타(STAR)(버젼 2.5.1)를 이용하여 인간 게놈(hg19)에 맵핑하였다. <5nt/100nt 미스매치를 가진 유일하게 맵핑된 리드(MAPQ>10을 가짐) 및 적절하게 쌍을 이룬 리드를 이용하였다. 단백질-코딩 유전자의 코딩 서열(CDS) 영역 및 비-코딩 유전자의 엑손성 영역에서의 리드의 수를 계수하고 DESeq2(Love et al., 2014)를 이용하여 분석하였다. 스플라이싱 분석을 위하여, 주석이 달리거나 주석이 달리지 않았으나 각 엑손에 대한 RNA-seq로부터 확인된 상이한 엑손들에 대해 리드를 계수하고, 엑손의 포함 또는 배제를 지지하는 모든 리드중에서 엑손의 포함을 지지하는 평균 리드 수의 퍼센트를 이용하여 퍼센트-스플라이스드-인(Percent-Spliced-In)(PSI) 값을 계산하였다. 두 샘플 사이의 PSI 차이를 비교하고 피셔 정확 검정을 이용하여 통계적 유의성을 결정하였다. >5%의 PSI 증가 및 P-값<0.01을 이용하여 화합물에 의해 포함되는 통계적으로 유의한 인트론성 엑손을 선택하였다.
결과: iExon이 위치한 인트론에 양측면에서 접하는 엑손에 상응하는 올리고뉴클레오티드를 이용하여, 미처리(DMSO) 또는 화합물 64(10 nM, 1 μM 또는 10 μM의 용량 수준)로 처리된 세포로부터 정제된 총 RNA를 증폭시켰다.
생성되는 산물을 아가로즈 젤에서 러닝시키며 젤에서 각 유전자를 위한 생성되는 관심 밴드가 백색 및 흑색 화살촉에 의해 나타나며, 여기서 도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b 및 6a에서 나타난 대로 백색 화살촉은 내인성 야생형 스플라이싱이 발생한 엑손 동형을 나타내며; 흑색 화살촉은 iExon이 mRNA에 포함되는 엑손 동형을 나타낸다. 모든 경우에, 화합물 농도의 증가는 인트론성-유래된 엑손을 함유한 더 느리게 이동하는 PCR 산물의 출현을 야기하였으며, 여기서 나타나는 추가의 밴드는 중간 스플라이싱된 산물이다. 각 도면에서 별표(*)는 타겟팅된 엑손이 스키핑된 이벤트를 나타낸다.
[표 13] 도 2를 위한 전방 프라이머
[표 14] 도 2를 위한 역방 프라이머
[표 15] 도 3을 위한 전방 프라이머
[표 16] 도 3을 위한 역방 프라이머
[표 17] 도 4를 위한 전방 프라이머
[표 18] 도 4를 위한 역방 프라이머
[표 19] 도 5를 위한 전방 프라이머
[표 20] 도 5를 위한 프라이머
결과: 각각에 대해 유전자 발현의 Log2 기반 배수 변화(Log2FC)를 제공하는, 24 nM(표 21) 및 100 nM(표 22)의 화합물 64로 처리된 SH-SY5Y 세포에서 그리고 100 nM(표 23)의 화합물 64로 처리된 HD-1994 인간 정상 섬유아세포주 세포에서 피셔 정확 검정(FET)에 따른 RNA-seq 데이터 iExon 생산(△PSI). 여기서 NA는 "적용가능하지 않음"을 나타냄. Palacino, et al., (Nat. Chem. Bio., 2015, (11) 511-517; NCBI-SRA Accession Number SRP055454)로부터 수득한 HD1994 세포에서 RNA-seq 데이터의 분석.
확인된 RNA 전사물의 조절된 발현을 위한 △PSI는 표 21, 표 22 및 표 23에서 별표에 의해 표시되며, 여기서 별표 하나(*)는 ≤25% 발현 변화를 나타내며, 별표 2개(**)는 ＞25% 내지 ≤50% 변화 범위의 발현 변화를 나타내며, 별표 3개(***)는 ＞50% 내지 ≤75% 변화 범위의 발현 변화를 나타내며, 별표 4개(****)는 ＞75% 내지 ≤100% 변화 범위의 발현 변화를 나타낸다.
[표 21] 24 nm에서 SHSY5Y 세포에서 화합물 효과
[표 22] 100 nm에서 SHSY5Y 세포에서 화합물 효과
[표 23] 100 nm에서 HD-1994 세포에서 화합물 효과
표 21, 표 22 및 표 23으로부터의 영향받은 유전자에서 생산된 iExon의 위치에 대한 상세사항이 표 24에 나타난다.
[표 24] 유전자 좌표
표 24로부터의 표시된 좌표에서 일부 영향받은 유전자에서 생산된 iExon을 위한 서열이 표 25에 나타난다. 일부 경우에, iExon 서열의 양과 타입의 검출 및 분석은 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉하거나 본 명세서에 개시된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여한 결과로서 생산되는 유용한 바이오마커이다.
[표 25] 유전자 서열
결과: 일부 유전자에 대해, 스플라이싱 변경을 위한 값이 통계적으로 무의미한 것으로 간주되었을 수 있는 경우에, 이들 경우에서의 값은 iExon 생산 포함의 가능성에 대해 RNAseq 데이터의 수동 검사를 유도하였다. iExon 포함을 지지하는 정성적 리드를 입증한 그들 이벤트는 이어서 종점 PCR에 의해 검증되었다. 본 명세서에서 입증된 바처럼, iExon의 존재는 많은 타겟에 대해 입증되고 검증되었다.
본 발명의 구체적 양태가 예시를 목적으로 본 명세서에서 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 발명은 본 명세서에 개시된 구체적 양태에 의해 그 범위가 제한되어서는 안됨이 이해될 것이다. 이들 양태는 본 발명의 여러 양태의 예시로 의도된다. 임의의 등가의 양태는 본 발명의 범위내인 것으로 의도된다. 사실상, 본 명세서에서 나타나고 개시된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것이며, 이러한 변형은 또한 본 발명의 범위내인 것으로 의도된다.
본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 각 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함되는 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
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<212> RNA
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nagagurugn 10
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<400> 71
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 73
gagagurugn 10
<210> 74
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 76
uagagurggn 10
<210> 77
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 77
uagagurugn 10
<210> 78
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 78
cngaguragn 10
<210> 79
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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cngagurcgn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 80
cngagurggn 10
<210> 81
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 81
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<210> 82
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 82
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<210> 83
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 94
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<400> 100
ucgagurggn 10
<210> 101
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 102
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<210> 103
<211> 10
<212> RNA
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 103
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<210> 104
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<222> (10)..(10)
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<400> 104
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<210> 105
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 105
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<210> 106
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 106
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 107
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 108
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 109
nggagurugn 10
<210> 110
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 110
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<210> 111
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 111
aggagurcgn 10
<210> 112
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 112
aggagurggn 10
<210> 113
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 113
aggagurugn 10
<210> 114
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 114
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<210> 115
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 115
cggagurcgn 10
<210> 116
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 116
cggagurggn 10
<210> 117
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 117
cggagurugn 10
<210> 118
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 118
gggaguragn 10
<210> 119
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 119
gggagurcgn 10
<210> 120
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 120
gggagurggn 10
<210> 121
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 121
gggagurugn 10
<210> 122
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 122
uggaguragn 10
<210> 123
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 123
uggagurcgn 10
<210> 124
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 124
uggagurggn 10
<210> 125
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 125
uggagurugn 10
<210> 126
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 126
ungaguragn 10
<210> 127
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 127
ungagurcgn 10
<210> 128
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 128
ungagurggn 10
<210> 129
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 129
ungagurugn 10
<210> 130
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 130
nugaguragn 10
<210> 131
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 131
nugagurcgn 10
<210> 132
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 132
nugagurggn 10
<210> 133
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 133
nugagurugn 10
<210> 134
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 134
augaguragn 10
<210> 135
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 135
augagurcgn 10
<210> 136
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 136
augagurggn 10
<210> 137
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 137
augagurugn 10
<210> 138
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 138
cugaguragn 10
<210> 139
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 139
cugagurcgn 10
<210> 140
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 140
cugagurggn 10
<210> 141
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 141
cugagurugn 10
<210> 142
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 142
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<210> 143
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 143
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<210> 144
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 144
gugagurggn 10
<210> 145
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 145
gugagurugn 10
<210> 146
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 146
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<210> 147
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 147
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<210> 148
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 148
uugagurggn 10
<210> 149
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 149
uugagurugn 10
<210> 150
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 150
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<210> 151
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 151
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<210> 152
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 152
angagurgga 10
<210> 153
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 153
angaguruga 10
<210> 154
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 154
nagaguraga 10
<210> 155
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 155
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<210> 156
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
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<400> 156
nagagurgga 10
<210> 157
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
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<400> 157
nagaguruga 10
<210> 158
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 158
aagaguraga 10
<210> 159
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 159
aagagurcga 10
<210> 160
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 160
aagagurgga 10
<210> 161
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 161
aagaguruga 10
<210> 162
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 162
cagaguraga 10
<210> 163
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 163
cagagurcga 10
<210> 164
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 164
cagagurgga 10
<210> 165
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 165
cagaguruga 10
<210> 166
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 166
gagaguraga 10
<210> 167
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 167
gagagurcga 10
<210> 168
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 168
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<210> 169
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 169
gagaguruga 10
<210> 170
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 170
uagaguraga 10
<210> 171
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 171
uagagurcga 10
<210> 172
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 172
uagagurgga 10
<210> 173
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 173
uagaguruga 10
<210> 174
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 174
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<210> 175
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 175
cngagurcga 10
<210> 176
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 176
cngagurgga 10
<210> 177
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 177
cngaguruga 10
<210> 178
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 178
ncgaguraga 10
<210> 179
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 179
ncgagurcga 10
<210> 180
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 180
ncgagurgga 10
<210> 181
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 181
ncgaguruga 10
<210> 182
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 182
acgaguraga 10
<210> 183
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 183
acgagurcga 10
<210> 184
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 184
acgagurgga 10
<210> 185
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 185
acgaguruga 10
<210> 186
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 186
ccgaguraga 10
<210> 187
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 187
ccgagurcga 10
<210> 188
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 188
ccgagurgga 10
<210> 189
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 189
ccgaguruga 10
<210> 190
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 190
gcgaguraga 10
<210> 191
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 191
gcgagurcga 10
<210> 192
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 192
gcgagurgga 10
<210> 193
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 193
gcgaguruga 10
<210> 194
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 194
ucgaguraga 10
<210> 195
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 195
ucgagurcga 10
<210> 196
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 196
ucgagurgga 10
<210> 197
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 197
ucgaguruga 10
<210> 198
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 198
gngaguraga 10
<210> 199
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 199
gngagurcga 10
<210> 200
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 200
gngagurgga 10
<210> 201
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 201
gngaguruga 10
<210> 202
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 202
nggaguraga 10
<210> 203
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 203
nggagurcga 10
<210> 204
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 204
nggagurgga 10
<210> 205
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 205
nggaguruga 10
<210> 206
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 206
aggaguraga 10
<210> 207
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 207
aggagurcga 10
<210> 208
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 208
aggagurgga 10
<210> 209
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 209
aggaguruga 10
<210> 210
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 210
cggaguraga 10
<210> 211
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 211
cggagurcga 10
<210> 212
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 212
cggagurgga 10
<210> 213
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 213
cggaguruga 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 214
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<210> 215
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 215
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 217
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<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 218
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<400> 219
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 278
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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gcgagurcgc 10
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ucgagurggc 10
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ucgagurugc 10
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 294
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<210> 295
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 295
gngagurcgc 10
<210> 296
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (2)..(2)
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<400> 296
gngagurggc 10
<210> 297
<211> 10
<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 297
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<210> 298
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 298
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<210> 299
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 299
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<210> 300
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 300
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 301
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<210> 302
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 302
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 303
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 304
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 305
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 306
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 307
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 308
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 309
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<400> 310
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<400> 311
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<400> 313
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 314
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 315
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 316
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<213> Artificial Sequence
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<400> 317
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<400> 320
ungagurggc 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 329
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 332
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 336
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 337
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 338
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 341
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<400> 345
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 347
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<210> 348
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 348
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
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<400> 349
nagagurugg 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 350
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 351
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 352
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 353
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<210> 354
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 354
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<210> 355
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 355
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<210> 356
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 356
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<210> 357
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 357
cagagurugg 10
<210> 358
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 358
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<210> 359
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 359
gagagurcgg 10
<210> 360
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 360
gagagurggg 10
<210> 361
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 361
gagagurugg 10
<210> 362
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 362
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<210> 363
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 363
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<210> 364
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 364
uagagurggg 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 365
uagagurugg 10
<210> 366
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
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<400> 366
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<210> 367
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 367
cngagurcgg 10
<210> 368
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 368
cngagurggg 10
<210> 369
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 369
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<210> 370
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
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<400> 370
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<210> 371
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 371
ncgagurcgg 10
<210> 372
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 372
ncgagurggg 10
<210> 373
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 373
ncgagurugg 10
<210> 374
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 374
acgaguragg 10
<210> 375
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 375
acgagurcgg 10
<210> 376
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 376
acgagurggg 10
<210> 377
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 377
acgagurugg 10
<210> 378
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 378
ccgaguragg 10
<210> 379
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 379
ccgagurcgg 10
<210> 380
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 381
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 382
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 383
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 384
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 385
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 386
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 387
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 388
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 389
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 425
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 426
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 429
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 437
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 444
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 445
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 446
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 447
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<210> 448
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 448
cagagurggu 10
<210> 449
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 449
cagagurugu 10
<210> 450
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 450
gagagurcgu 10
<210> 451
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 451
gagagurggu 10
<210> 452
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 452
gagagurugu 10
<210> 453
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 453
uagagurcgu 10
<210> 454
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 454
uagagurggu 10
<210> 455
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 455
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<210> 456
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 457
cngagurggu 10
<210> 458
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 458
cngagurugu 10
<210> 459
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 459
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<210> 460
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 460
ncgagurggu 10
<210> 461
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 461
ncgagurugu 10
<210> 462
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 462
acgagurcgu 10
<210> 463
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 463
acgagurggu 10
<210> 464
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 464
acgagurugu 10
<210> 465
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 465
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 466
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 467
ccgagurugu 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 468
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 469
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 470
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 471
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 472
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 473
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<400> 476
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 481
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 482
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 488
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 499
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<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 501
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 504
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 505
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 506
gugagurggu 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 507
gugagurugu 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 508
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 509
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 510
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 511
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 512
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> modified_base
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<400> 514
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<210> 515
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<221> modified_base
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<400> 515
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<210> 516
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 516
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<210> 517
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<400> 517
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<210> 518
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 518
nagagurngg 10
<210> 519
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<221> modified_base
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<400> 519
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<210> 520
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 520
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<210> 521
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 521
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<210> 522
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 522
aagagurngg 10
<210> 523
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 523
aagagurngu 10
<210> 524
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<400> 524
cagagurnga 10
<210> 525
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 525
cagagurngc 10
<210> 526
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 526
cagagurngg 10
<210> 527
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 527
cagagurngu 10
<210> 528
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 528
gagagurnga 10
<210> 529
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 529
gagagurngc 10
<210> 530
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 530
gagagurngg 10
<210> 531
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 531
gagagurngu 10
<210> 532
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 532
uagagurnga 10
<210> 533
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 533
uagagurngc 10
<210> 534
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 534
uagagurngg 10
<210> 535
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 535
uagagurngu 10
<210> 536
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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gggagurngg 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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gggagurngu 10
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<211> 10
<212> RNA
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uggagurngc 10
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<212> RNA
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<400> 582
uggagurngg 10
<210> 583
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 583
uggagurngu 10
<210> 584
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 584
ungagurnga 10
<210> 585
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 585
ungagurngc 10
<210> 586
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 586
ungagurngg 10
<210> 587
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 587
ungagurngu 10
<210> 588
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 588
nugagurnga 10
<210> 589
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 589
nugagurngc 10
<210> 590
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 590
nugagurngg 10
<210> 591
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 591
nugagurngu 10
<210> 592
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 592
augagurnga 10
<210> 593
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 593
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<210> 594
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 594
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<210> 595
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 595
augagurngu 10
<210> 596
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 596
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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gugagurngg 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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uugagurngu 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 608
angaguangn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 609
angaguaagn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 611
angaguaggn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 612
nagaguangn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (10)..(10)
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<400> 613
nagaguaagn 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 614
nagaguacgn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 615
nagaguaggn 10
<210> 616
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (10)..(10)
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<400> 617
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<210> 618
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 618
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 619
aagaguaggn 10
<210> 620
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 620
cagaguangn 10
<210> 621
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 621
cagaguaagn 10
<210> 622
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<400> 622
cagaguacgn 10
<210> 623
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 623
cagaguaggn 10
<210> 624
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 624
gagaguangn 10
<210> 625
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 625
gagaguaagn 10
<210> 626
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 626
gagaguacgn 10
<210> 627
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 627
gagaguaggn 10
<210> 628
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 628
uagaguangn 10
<210> 629
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 629
uagaguaagn 10
<210> 630
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 630
uagaguacgn 10
<210> 631
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 631
uagaguaggn 10
<210> 632
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 632
cngaguangn 10
<210> 633
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 633
cngaguaagn 10
<210> 634
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 634
cngaguacgn 10
<210> 635
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 635
cngaguaggn 10
<210> 636
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 636
ncgaguangn 10
<210> 637
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 637
ncgaguaagn 10
<210> 638
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 638
ncgaguacgn 10
<210> 639
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 639
ncgaguaggn 10
<210> 640
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 640
acgaguangn 10
<210> 641
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 641
acgaguaagn 10
<210> 642
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 642
acgaguacgn 10
<210> 643
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 643
acgaguaggn 10
<210> 644
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
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<221> modified_base
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 645
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 684
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 685
nugaguaagn 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
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<400> 686
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 687
nugaguaggn 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<400> 688
augaguangn 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 689
augaguaagn 10
<210> 690
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 690
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<210> 691
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 691
augaguaggn 10
<210> 692
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 692
cugaguangn 10
<210> 693
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 693
cugaguaagn 10
<210> 694
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 694
cugaguacgn 10
<210> 695
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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cugaguaggn 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 697
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<400> 721
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
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<400> 734
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 737
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 741
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 742
ccgaguacga 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<400> 743
ccgaguagga 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 745
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 746
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 747
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 749
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 750
ucgaguacga 10
<210> 751
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 751
ucgaguagga 10
<210> 752
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<220>
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<400> 752
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 753
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<210> 754
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 754
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<210> 755
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 755
gngaguagga 10
<210> 756
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<400> 756
nggaguaugn 10
<210> 757
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 757
nggaguaaga 10
<210> 758
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 758
nggaguacga 10
<210> 759
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 759
nggaguagga 10
<210> 760
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 760
aggaguaugn 10
<210> 761
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 761
aggaguaaga 10
<210> 762
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 762
aggaguacga 10
<210> 763
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 763
aggaguagga 10
<210> 764
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 764
cggaguaugn 10
<210> 765
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 765
cggaguaaga 10
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<211> 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 816
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 829
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 830
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 831
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 832
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<210> 833
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 833
acgaguaagc 10
<210> 834
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 834
acgaguacgc 10
<210> 835
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 835
acgaguaggc 10
<210> 836
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 836
ccgaguauga 10
<210> 837
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 837
ccgaguaagc 10
<210> 838
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 838
ccgaguacgc 10
<210> 839
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 839
ccgaguaggc 10
<210> 840
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 840
gcgaguauga 10
<210> 841
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 841
gcgaguaagc 10
<210> 842
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 842
gcgaguacgc 10
<210> 843
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 843
gcgaguaggc 10
<210> 844
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 844
ucgaguauga 10
<210> 845
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 845
ucgaguaagc 10
<210> 846
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 846
ucgaguacgc 10
<210> 847
<211> 10
<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
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oligonucleotide
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 911
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 913
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 914
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 915
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 916
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 917
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 918
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 919
uagaguaggg 10
<210> 920
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 920
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 921
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 922
cngaguacgg 10
<210> 923
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 923
cngaguaggg 10
<210> 924
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 924
ncgaguaugc 10
<210> 925
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 925
ncgaguaagg 10
<210> 926
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 926
ncgaguacgg 10
<210> 927
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 927
ncgaguaggg 10
<210> 928
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 929
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 930
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 989
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 998
nagaguacgu 10
<210> 999
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
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<400> 999
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<210> 1000
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1000
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1001
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1002
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<210> 1003
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1003
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<210> 1004
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1004
cagaguaugg 10
<210> 1005
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1005
cagaguaagu 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1006
cagaguacgu 10
<210> 1007
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1007
cagaguaggu 10
<210> 1008
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1008
gagaguaugg 10
<210> 1009
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1009
gagaguaagu 10
<210> 1010
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1010
gagaguacgu 10
<210> 1011
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1011
gagaguaggu 10
<210> 1012
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1012
uagaguaugg 10
<210> 1013
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1013
uagaguaagu 10
<210> 1014
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1014
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<210> 1015
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1015
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<210> 1016
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1016
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1017
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (2)..(2)
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<400> 1018
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1019
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1024
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1025
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<213> Artificial Sequence
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<400> 1026
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1027
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1054
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1058
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1059
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1060
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1061
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1062
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1063
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1070
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1072
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1073
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1074
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1075
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1076
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1077
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1078
cugaguacgu 10
<210> 1079
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1079
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<210> 1080
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1080
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<210> 1081
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1081
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1082
gugaguacgu 10
<210> 1083
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1083
gugaguaggu 10
<210> 1084
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1084
uugaguaugg 10
<210> 1085
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1085
uugaguaagu 10
<210> 1086
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1086
uugaguacgu 10
<210> 1087
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1087
uugaguaggu 10
<210> 1088
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1088
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<210> 1089
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1089
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<210> 1090
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<400> 1090
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<210> 1091
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1091
angaguangg 10
<210> 1092
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1092
nagaguaugu 10
<210> 1093
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1093
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1096
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1108
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1120
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1128
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<210> 1129
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<210> 1130
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<400> 1130
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<210> 1131
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<400> 1131
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<210> 1132
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1132
ucgaguaugu 10
<210> 1133
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<210> 1134
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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ucgaguangg 10
<210> 1136
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
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<400> 1136
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1139
gngaguangg 10
<210> 1140
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1140
nggaguaugu 10
<210> 1141
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1141
nggaguanga 10
<210> 1142
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1142
nggaguangc 10
<210> 1143
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1143
nggaguangg 10
<210> 1144
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1144
aggaguaugu 10
<210> 1145
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1145
aggaguanga 10
<210> 1146
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1146
aggaguangc 10
<210> 1147
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1147
aggaguangg 10
<210> 1148
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1148
cggaguaugu 10
<210> 1149
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1149
cggaguanga 10
<210> 1150
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1150
cggaguangc 10
<210> 1151
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1151
cggaguangg 10
<210> 1152
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1152
gggaguaugu 10
<210> 1153
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1153
gggaguanga 10
<210> 1154
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1154
gggaguangc 10
<210> 1155
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1155
gggaguangg 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1156
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
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<400> 1157
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 1158
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1159
uggaguangg 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1170
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1174
cugaguangc 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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cugaguangg 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1176
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1177
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1178
gugaguangc 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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gugaguangg 10
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1180
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<210> 1182
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1182
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<400> 1185
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1186
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<400> 1187
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1188
nagaguangu 10
<210> 1189
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> modified_base
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<400> 1189
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<210> 1190
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 1190
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 1191
nagagugcgn 10
<210> 1192
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1192
aagaguangu 10
<210> 1193
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<400> 1193
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<210> 1194
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1194
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<210> 1195
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1195
aagagugcgn 10
<210> 1196
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1196
cagaguangu 10
<210> 1197
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1197
cagagugngn 10
<210> 1198
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1198
cagagugagn 10
<210> 1199
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1199
cagagugcgn 10
<210> 1200
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1200
gagaguangu 10
<210> 1201
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1201
gagagugngn 10
<210> 1202
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1202
gagagugagn 10
<210> 1203
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1203
gagagugcgn 10
<210> 1204
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1204
uagaguangu 10
<210> 1205
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1205
uagagugngn 10
<210> 1206
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1206
uagagugagn 10
<210> 1207
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1207
uagagugcgn 10
<210> 1208
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1208
cngaguangu 10
<210> 1209
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1209
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<210> 1210
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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oligonucleotide
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1242
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (10)..(10)
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<400> 1243
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<210> 1244
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1244
cggaguangu 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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cggagugngn 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1246
cggagugagn 10
<210> 1247
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1247
cggagugcgn 10
<210> 1248
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 1248
gggaguangu 10
<210> 1249
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 1249
gggagugngn 10
<210> 1250
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1250
gggagugagn 10
<210> 1251
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1251
gggagugcgn 10
<210> 1252
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1252
uggaguangu 10
<210> 1253
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1253
uggagugngn 10
<210> 1254
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1254
uggagugagn 10
<210> 1255
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1255
uggagugcgn 10
<210> 1256
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1256
ungaguangu 10
<210> 1257
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1257
ungagugngn 10
<210> 1258
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1258
ungagugagn 10
<210> 1259
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1259
ungagugcgn 10
<210> 1260
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1260
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<210> 1261
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<400> 1261
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<210> 1262
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (1)..(1)
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<220>
<221> modified_base
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<400> 1262
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<210> 1263
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1290
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1291
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1294
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<210> 1295
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1295
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<210> 1296
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 1296
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
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<210> 1298
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1298
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<210> 1299
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1299
gagagugcga 10
<210> 1300
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 1301
uagagugugn 10
<210> 1302
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1302
uagagugaga 10
<210> 1303
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1303
uagagugcga 10
<210> 1304
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
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<220>
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<400> 1304
cngagugggn 10
<210> 1305
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 1305
cngagugugn 10
<210> 1306
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1306
cngagugaga 10
<210> 1307
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
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<400> 1307
cngagugcga 10
<210> 1308
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<400> 1308
ncgagugggn 10
<210> 1309
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1309
ncgagugugn 10
<210> 1310
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1310
ncgagugaga 10
<210> 1311
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1311
ncgagugcga 10
<210> 1312
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1312
acgagugggn 10
<210> 1313
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1313
acgagugugn 10
<210> 1314
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1314
acgagugaga 10
<210> 1315
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1315
acgagugcga 10
<210> 1316
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1316
ccgagugggn 10
<210> 1317
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1317
ccgagugugn 10
<210> 1318
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1318
ccgagugaga 10
<210> 1319
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1319
ccgagugcga 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1320
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1324
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1362
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<212> RNA
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<400> 1363
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<212> RNA
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<400> 1369
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<210> 1370
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1370
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<210> 1371
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1371
gugagugcga 10
<210> 1372
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1372
uugagugggn 10
<210> 1373
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 1373
uugagugugn 10
<210> 1374
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1374
uugagugaga 10
<210> 1375
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1375
uugagugcga 10
<210> 1376
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1376
angaguggga 10
<210> 1377
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1377
angaguguga 10
<210> 1378
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1378
angagugagc 10
<210> 1379
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1379
angagugcgc 10
<210> 1380
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1380
nagaguggga 10
<210> 1381
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1381
nagaguguga 10
<210> 1382
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1382
nagagugagc 10
<210> 1383
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1383
nagagugcgc 10
<210> 1384
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1384
aagaguggga 10
<210> 1385
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1385
aagaguguga 10
<210> 1386
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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aagagugagc 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1470
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1471
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1472
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1528
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<212> RNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1529
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1530
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1531
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<212> RNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1532
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1534
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1535
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1536
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1537
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1538
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<210> 1539
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1539
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<210> 1540
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1540
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<210> 1541
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1541
uggagugugc 10
<210> 1542
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1542
uggagugagg 10
<210> 1543
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1543
uggagugcgg 10
<210> 1544
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1544
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<210> 1545
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1545
ungagugugc 10
<210> 1546
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1546
ungagugagg 10
<210> 1547
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1547
ungagugcgg 10
<210> 1548
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1548
nugagugggc 10
<210> 1549
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1549
nugagugugc 10
<210> 1550
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
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<222> (1)..(1)
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1620
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<222> (1)..(1)
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<222> (1)..(1)
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<400> 1622
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<210> 1623
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 1623
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<210> 1624
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1624
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1625
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1626
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1627
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1628
cggagugggg 10
<210> 1629
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1629
cggagugugg 10
<210> 1630
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1630
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<210> 1631
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1631
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<210> 1632
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1632
gggagugggg 10
<210> 1633
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1633
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1634
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1635
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1636
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1637
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1672
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1676
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1680
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1684
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1685
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1693
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<400> 1694
ncgagugnga 10
<210> 1695
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<400> 1695
ncgagugngc 10
<210> 1696
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1696
acgagugggu 10
<210> 1697
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1697
acgagugugu 10
<210> 1698
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<400> 1698
acgagugnga 10
<210> 1699
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1699
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<210> 1700
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1700
ccgagugggu 10
<210> 1701
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1701
ccgagugugu 10
<210> 1702
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1702
ccgagugnga 10
<210> 1703
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1703
ccgagugngc 10
<210> 1704
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1704
gcgagugggu 10
<210> 1705
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1705
gcgagugugu 10
<210> 1706
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1706
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<210> 1707
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 1707
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1708
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1709
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 1710
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1720
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1724
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oligonucleotide
<400> 1729
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1732
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1733
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1742
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
<221> modified_base
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<400> 1743
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<210> 1744
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1744
augagugggu 10
<210> 1745
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1745
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<210> 1746
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1746
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1747
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<210> 1748
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1748
cugagugggu 10
<210> 1749
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1749
cugagugugu 10
<210> 1750
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<400> 1750
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<210> 1751
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1751
cugagugngc 10
<210> 1752
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1752
gugagugggu 10
<210> 1753
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1753
gugagugugu 10
<210> 1754
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1754
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<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1755
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<210> 1756
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1756
uugagugggu 10
<210> 1757
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1757
uugagugugu 10
<210> 1758
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 1758
uugagugnga 10
<210> 1759
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1759
uugagugngc 10
<210> 1760
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<400> 1760
angagugngg 10
<210> 1761
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1761
gngagugngg 10
<210> 1762
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
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<400> 1762
angagugngu 10
<210> 1763
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1763
gngagugngu 10
<210> 1764
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
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<400> 1764
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<210> 1765
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> a, c, u, g, unknown or other
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<221> modified_base
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<400> 1765
nggagugngg 10
<210> 1766
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1766
nagagugngu 10
<210> 1767
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1767
nggagugngu 10
<210> 1768
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1768
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<210> 1769
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 1769
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<210> 1770
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
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<400> 1770
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<210> 1771
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
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<400> 1771
aggagugngu 10
<210> 1772
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1772
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 1773
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 1774
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1778
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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uggagugngu 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<400> 1796
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<400> 1798
ccgagugngu 10
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 1799
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<210> 1800
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<210> 1804
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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uugagugngg 10
<210> 1806
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1806
ucgagugngu 10
<210> 1807
<211> 10
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1807
uugagugngu 10
<210> 1808
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<220>
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<400> 1808
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 1809
angagtrngn 10
<210> 1810
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<400> 1810
cngagtrngn 10
<210> 1811
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<400> 1811
gngagtrngn 10
<210> 1812
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1812
tngagtrngn 10
<210> 1813
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1813
nagagtrngn 10
<210> 1814
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1814
ncgagtrngn 10
<210> 1815
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1815
nggagtrngn 10
<210> 1816
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> modified_base
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<400> 1816
ntgagtrngn 10
<210> 1817
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 1817
aagagtrngn 10
<210> 1818
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<400> 1818
acgagtrngn 10
<210> 1819
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<400> 1819
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<400> 1872
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tagagtrcgn 10
<210> 1879
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1922
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<210> 1923
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (10)..(10)
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<400> 1923
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<210> 1924
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1924
gggagtrtgn 10
<210> 1925
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1925
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<210> 1926
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1926
tggagtrcgn 10
<210> 1927
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1927
tggagtrggn 10
<210> 1928
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1928
tggagtrtgn 10
<210> 1929
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1929
tngagtragn 10
<210> 1930
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<400> 1930
tngagtrcgn 10
<210> 1931
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> a, c, t, g, unknown or other
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1931
tngagtrggn 10
<210> 1932
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1932
tngagtrtgn 10
<210> 1933
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
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<400> 1975
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<400> 1991
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<210> 1995
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1997
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<210> 1998
<211> 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1998
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1999
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<210> 2000
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2000
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<210> 2003
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<210> 2005
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2084
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2086
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2153
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2154
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2155
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<210> 2156
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2156
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2157
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<210> 2158
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2158
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<210> 2159
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2159
cagagtrggg 10
<210> 2160
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2160
cagagtrtgg 10
<210> 2161
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2161
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2162
gagagtrcgg 10
<210> 2163
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2163
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2164
gagagtrtgg 10
<210> 2165
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2165
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2166
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2167
tagagtrggg 10
<210> 2168
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2168
tagagtrtgg 10
<210> 2169
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2169
cngagtragg 10
<210> 2170
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2170
cngagtrcgg 10
<210> 2171
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2171
cngagtrggg 10
<210> 2172
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2172
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<210> 2173
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2173
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<210> 2174
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2174
ncgagtrcgg 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2175
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 2176
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2177
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2178
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2179
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2180
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2181
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2182
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2183
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2184
ccgagtrtgg 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2185
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2186
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2187
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2188
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2189
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2190
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2191
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2192
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2201
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2202
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2203
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2204
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2205
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2206
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2207
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2208
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2209
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2212
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2213
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2214
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2215
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2216
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2217
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<210> 2218
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2218
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<210> 2219
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2219
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<210> 2220
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2220
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<210> 2221
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2222
ntgagtrcgg 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2223
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<210> 2224
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2224
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2225
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<210> 2226
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2226
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2227
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2228
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2229
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<210> 2230
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2230
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2231
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2232
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2233
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<210> 2234
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2234
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<210> 2235
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2235
gtgagtrggg 10
<210> 2236
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2236
gtgagtrtgg 10
<210> 2237
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2237
ttgagtragg 10
<210> 2238
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2238
ttgagtrcgg 10
<210> 2239
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2239
ttgagtrggg 10
<210> 2240
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2240
ttgagtrtgg 10
<210> 2241
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2241
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<210> 2242
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2242
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<210> 2243
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2243
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<210> 2244
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2244
nagagtrcgt 10
<210> 2245
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2245
nagagtrggt 10
<210> 2246
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2246
nagagtrtgt 10
<210> 2247
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2247
aagagtrcgt 10
<210> 2248
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2248
aagagtrggt 10
<210> 2249
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2249
aagagtrtgt 10
<210> 2250
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2250
cagagtrcgt 10
<210> 2251
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2251
cagagtrggt 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2252
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2254
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2255
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2257
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2258
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<400> 2285
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2302
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2303
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2304
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2305
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2306
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2307
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 2308
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2309
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 2310
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<211> 10
<212> DNA
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<400> 2311
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<212> DNA
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<220>
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<400> 2313
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<210> 2314
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<400> 2314
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<210> 2315
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2315
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<210> 2316
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2316
angagtrngt 10
<210> 2317
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2317
nagagtrnga 10
<210> 2318
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2318
nagagtrngc 10
<210> 2319
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2319
nagagtrngg 10
<210> 2320
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2320
nagagtrngt 10
<210> 2321
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2321
aagagtrnga 10
<210> 2322
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2322
aagagtrngc 10
<210> 2323
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2323
aagagtrngg 10
<210> 2324
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2324
aagagtrngt 10
<210> 2325
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2325
cagagtrnga 10
<210> 2326
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<400> 2326
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<210> 2327
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2327
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 2328
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<212> DNA
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oligonucleotide
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<400> 2329
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 2330
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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acgagtrngg 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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ccgagtrngt 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 2359
tcgagtrngg 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2363
gngagtrngg 10
<210> 2364
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<220>
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<400> 2364
gngagtrngt 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2365
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<210> 2366
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> a, c, t, g, unknown or other
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<400> 2366
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<210> 2367
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2368
nggagtrngt 10
<210> 2369
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2369
aggagtrnga 10
<210> 2370
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2370
aggagtrngc 10
<210> 2371
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2371
aggagtrngg 10
<210> 2372
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2372
aggagtrngt 10
<210> 2373
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2373
cggagtrnga 10
<210> 2374
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2374
cggagtrngc 10
<210> 2375
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2375
cggagtrngg 10
<210> 2376
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2376
cggagtrngt 10
<210> 2377
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2377
gggagtrnga 10
<210> 2378
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2378
gggagtrngc 10
<210> 2379
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2379
gggagtrngg 10
<210> 2380
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2380
gggagtrngt 10
<210> 2381
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2381
tggagtrnga 10
<210> 2382
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2382
tggagtrngc 10
<210> 2383
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2383
tggagtrngg 10
<210> 2384
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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<400> 2384
tggagtrngt 10
<210> 2385
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
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<400> 2385
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<210> 2386
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<210> 2387
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<210> 2389
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
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<400> 2391
ntgagtrngg 10
<210> 2392
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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ntgagtrngt 10
<210> 2393
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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atgagtrngc 10
<210> 2395
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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atgagtrngg 10
<210> 2396
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 2396
atgagtrngt 10
<210> 2397
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 2397
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 2398
ctgagtrngc 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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ctgagtrngg 10
<210> 2400
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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ctgagtrngt 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 2401
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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<400> 2402
gtgagtrngc 10
<210> 2403
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2403
gtgagtrngg 10
<210> 2404
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2404
gtgagtrngt 10
<210> 2405
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2405
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<210> 2406
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
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<400> 2406
ttgagtrngc 10
<210> 2407
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2407
ttgagtrngg 10
<210> 2408
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2408
ttgagtrngt 10
<210> 2409
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2409
angagtangn 10
<210> 2410
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2410
angagtaagn 10
<210> 2411
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2411
angagtacgn 10
<210> 2412
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2412
angagtaggn 10
<210> 2413
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2413
nagagtangn 10
<210> 2414
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2414
nagagtaagn 10
<210> 2415
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2415
nagagtacgn 10
<210> 2416
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2416
nagagtaggn 10
<210> 2417
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2417
aagagtangn 10
<210> 2418
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2418
aagagtaagn 10
<210> 2419
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2419
aagagtacgn 10
<210> 2420
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2420
aagagtaggn 10
<210> 2421
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2421
cagagtangn 10
<210> 2422
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2422
cagagtaagn 10
<210> 2423
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2423
cagagtacgn 10
<210> 2424
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2424
cagagtaggn 10
<210> 2425
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2425
gagagtangn 10
<210> 2426
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2426
gagagtaagn 10
<210> 2427
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2427
gagagtacgn 10
<210> 2428
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2428
gagagtaggn 10
<210> 2429
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2429
tagagtangn 10
<210> 2430
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2430
tagagtaagn 10
<210> 2431
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2431
tagagtacgn 10
<210> 2432
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2432
tagagtaggn 10
<210> 2433
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2433
cngagtangn 10
<210> 2434
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2434
cngagtaagn 10
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<211> 10
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 2483
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<213> Artificial Sequence
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<210> 2484
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2485
ntgagtangn 10
<210> 2486
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2486
ntgagtaagn 10
<210> 2487
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2487
ntgagtacgn 10
<210> 2488
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2488
ntgagtaggn 10
<210> 2489
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2489
atgagtangn 10
<210> 2490
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2490
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<210> 2491
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2491
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<210> 2492
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2492
atgagtaggn 10
<210> 2493
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2493
ctgagtangn 10
<210> 2494
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2494
ctgagtaagn 10
<210> 2495
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2495
ctgagtacgn 10
<210> 2496
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2496
ctgagtaggn 10
<210> 2497
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2497
gtgagtangn 10
<210> 2498
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2498
gtgagtaagn 10
<210> 2499
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2499
gtgagtacgn 10
<210> 2500
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2500
gtgagtaggn 10
<210> 2501
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2501
ttgagtangn 10
<210> 2502
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2502
ttgagtaagn 10
<210> 2503
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2503
ttgagtacgn 10
<210> 2504
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2504
ttgagtaggn 10
<210> 2505
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2505
angagtatgn 10
<210> 2506
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2506
angagtaaga 10
<210> 2507
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2507
angagtacga 10
<210> 2508
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2508
angagtagga 10
<210> 2509
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2509
nagagtatgn 10
<210> 2510
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2510
nagagtaaga 10
<210> 2511
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2511
nagagtacga 10
<210> 2512
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2512
nagagtagga 10
<210> 2513
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2513
aagagtatgn 10
<210> 2514
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2514
aagagtaaga 10
<210> 2515
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2515
aagagtacga 10
<210> 2516
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2516
aagagtagga 10
<210> 2517
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2517
cagagtatgn 10
<210> 2518
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2518
cagagtaaga 10
<210> 2519
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2519
cagagtacga 10
<210> 2520
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2520
cagagtagga 10
<210> 2521
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2521
gagagtatgn 10
<210> 2522
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2522
gagagtaaga 10
<210> 2523
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2523
gagagtacga 10
<210> 2524
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2524
gagagtagga 10
<210> 2525
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2525
tagagtatgn 10
<210> 2526
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2526
tagagtaaga 10
<210> 2527
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2527
tagagtacga 10
<210> 2528
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2528
tagagtagga 10
<210> 2529
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2529
cngagtatgn 10
<210> 2530
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2530
cngagtaaga 10
<210> 2531
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2531
cngagtacga 10
<210> 2532
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2532
cngagtagga 10
<210> 2533
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2533
ncgagtatgn 10
<210> 2534
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2534
ncgagtaaga 10
<210> 2535
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2535
ncgagtacga 10
<210> 2536
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2536
ncgagtagga 10
<210> 2537
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2537
acgagtatgn 10
<210> 2538
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2538
acgagtaaga 10
<210> 2539
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2539
acgagtacga 10
<210> 2540
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2540
acgagtagga 10
<210> 2541
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2541
ccgagtatgn 10
<210> 2542
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2542
ccgagtaaga 10
<210> 2543
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2543
ccgagtacga 10
<210> 2544
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2544
ccgagtagga 10
<210> 2545
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2545
gcgagtatgn 10
<210> 2546
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2546
gcgagtaaga 10
<210> 2547
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2547
gcgagtacga 10
<210> 2548
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2548
gcgagtagga 10
<210> 2549
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2549
tcgagtatgn 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2609
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2610
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<213> Artificial Sequence
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<400> 2611
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2612
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<213> Artificial Sequence
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<400> 2613
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2614
cagagtaagc 10
<210> 2615
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2615
cagagtacgc 10
<210> 2616
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2616
cagagtaggc 10
<210> 2617
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2617
gagagtatga 10
<210> 2618
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2618
gagagtaagc 10
<210> 2619
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2619
gagagtacgc 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2620
gagagtaggc 10
<210> 2621
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2621
tagagtatga 10
<210> 2622
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2622
tagagtaagc 10
<210> 2623
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2623
tagagtacgc 10
<210> 2624
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2624
tagagtaggc 10
<210> 2625
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
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<400> 2695
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<211> 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2702
nagagtaagg 10
<210> 2703
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> a, c, t, g, unknown or other
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (1)..(1)
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2776
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<210> 2777
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2777
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<210> 2778
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2778
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<210> 2779
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2779
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2780
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<210> 2781
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2781
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2782
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<210> 2783
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2783
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2784
ctgagtaggg 10
<210> 2785
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2785
gtgagtatgc 10
<210> 2786
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2786
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<210> 2787
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2787
gtgagtacgg 10
<210> 2788
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2788
gtgagtaggg 10
<210> 2789
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2852
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2855
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2856
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2858
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2859
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2862
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<400> 2863
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2864
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2870
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2871
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2872
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2873
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2874
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2876
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2885
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<221> modified_base
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2905
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2909
tagagtatgt 10
<210> 2910
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2910
tagagtanga 10
<210> 2911
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2911
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2912
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<400> 2913
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2916
cngagtangg 10
<210> 2917
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2917
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<400> 2918
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 2919
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<400> 2920
ncgagtangg 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2921
acgagtatgt 10
<210> 2922
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2922
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<210> 2923
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2923
acgagtangc 10
<210> 2924
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2924
acgagtangg 10
<210> 2925
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2925
ccgagtatgt 10
<210> 2926
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2926
ccgagtanga 10
<210> 2927
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2927
ccgagtangc 10
<210> 2928
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2928
ccgagtangg 10
<210> 2929
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2929
gcgagtatgt 10
<210> 2930
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2930
gcgagtanga 10
<210> 2931
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2931
gcgagtangc 10
<210> 2932
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2932
gcgagtangg 10
<210> 2933
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2933
tcgagtatgt 10
<210> 2934
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2934
tcgagtanga 10
<210> 2935
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2935
tcgagtangc 10
<210> 2936
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
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tcgagtangg 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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tggagtangg 10
<210> 2961
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2981
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2983
ttgagtangc 10
<210> 2984
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2984
ttgagtangg 10
<210> 2985
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
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<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2985
angagtangt 10
<210> 2986
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2986
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<210> 2987
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2987
angagtgagn 10
<210> 2988
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2988
angagtgcgn 10
<210> 2989
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2989
nagagtangt 10
<210> 2990
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<400> 2990
nagagtgngn 10
<210> 2991
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2991
nagagtgagn 10
<210> 2992
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2992
nagagtgcgn 10
<210> 2993
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 2993
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<400> 3027
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3029
tcgagtangt 10
<210> 3030
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (8)..(8)
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<222> (10)..(10)
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<400> 3030
tcgagtgngn 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3032
tcgagtgcgn 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3033
gngagtangt 10
<210> 3034
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3034
gngagtgngn 10
<210> 3035
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3035
gngagtgagn 10
<210> 3036
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3036
gngagtgcgn 10
<210> 3037
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3037
nggagtangt 10
<210> 3038
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3038
nggagtgngn 10
<210> 3039
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3039
nggagtgagn 10
<210> 3040
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3040
nggagtgcgn 10
<210> 3041
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3041
aggagtangt 10
<210> 3042
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3042
aggagtgngn 10
<210> 3043
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3043
aggagtgagn 10
<210> 3044
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<222> (2)..(2)
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3086
nagagtgtgn 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3087
nagagtgaga 10
<210> 3088
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3088
nagagtgcga 10
<210> 3089
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3089
aagagtgggn 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3090
aagagtgtgn 10
<210> 3091
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3091
aagagtgaga 10
<210> 3092
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3092
aagagtgcga 10
<210> 3093
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3093
cagagtgggn 10
<210> 3094
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3094
cagagtgtgn 10
<210> 3095
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3095
cagagtgaga 10
<210> 3096
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3096
cagagtgcga 10
<210> 3097
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
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<400> 3097
gagagtgggn 10
<210> 3098
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3098
gagagtgtgn 10
<210> 3099
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3099
gagagtgaga 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3165
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3166
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<400> 3169
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oligonucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<210> 3231
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3232
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3233
aggagtggga 10
<210> 3234
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3234
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<210> 3235
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3235
aggagtgagc 10
<210> 3236
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3236
aggagtgcgc 10
<210> 3237
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3237
cggagtggga 10
<210> 3238
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3238
cggagtgtga 10
<210> 3239
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3239
cggagtgagc 10
<210> 3240
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3240
cggagtgcgc 10
<210> 3241
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3241
gggagtggga 10
<210> 3242
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3242
gggagtgtga 10
<210> 3243
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3243
gggagtgagc 10
<210> 3244
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3244
gggagtgcgc 10
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<222> (1)..(1)
<223> a, c, t, g, unknown or other
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3403
acgagtgagt 10
<210> 3404
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 3404
acgagtgcgt 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3405
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3406
ccgagtgtgg 10
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3482
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3546
atgagtgtgt 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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atgagtgngc 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 3549
ctgagtgggt 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 3598
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 3599
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 3600
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<400> 3601
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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ttgagtgngg 10
<210> 3607
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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tcgagtgngt 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<222> (8)..(8)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3608
ttgagtgngt 10
<210> 3609
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3609
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<210> 3610
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide
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<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 3610
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<210> 3611
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide
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<222> (2)..(2)
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<400> 3611
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 3626
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<212> DNA
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oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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oligonucleotide
<220>
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<400> 3632
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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<222> (1)..(2)
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<212> DNA
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primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3636
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3637
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3639
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<210> 3640
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3640
gcccaggact tcggaacta 19
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3642
cggcagagtc tcagtccaat 20
<210> 3643
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3643
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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gtcggcggag tagcaagtg 19
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3645
tgcccagtca tttgcacctt 20
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<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3646
tggtgtctaa gaatgaggaa atggta 26
<210> 3647
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3647
tttggggagt ggataatcag ca 22
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3648
cccggagcag tgatggtgat 20
<210> 3649
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3649
tgtgccgtgt accctgtaac 20
<210> 3650
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3650
cgacatccac acctaatgtc cac 23
<210> 3651
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3651
tcagagtcta agagagatgg aggtt 25
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3652
ctggttgatg agttggacag cc 22
<210> 3653
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3653
acttaacctt gcagagagcc ac 22
<210> 3654
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3654
gcctaaatag ccgcagcct 19
<210> 3655
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3655
gccagcagga ggctgatga 19
<210> 3656
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3656
ttcacatctg atggctcccc 20
<210> 3657
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3657
ccatttgtgt gtgatgattg ttca 24
<210> 3658
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3658
aggagctgcg gtagccatca 20
<210> 3659
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3659
gagccaccag tcactgttca 20
<210> 3660
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3660
tgaggcctat gcaaaccagg 20
<210> 3661
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3661
caaggaagag ctgaacttga tgc 23
<210> 3662
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3662
actgcctcct gtgtcttcaa t 21
<210> 3663
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3663
tgactggcat tctcttgaac a 21
<210> 3664
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3664
ccatactttt caacagttcc tggt 24
<210> 3665
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3665
gcgactggag tccttgttga 20
<210> 3666
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3666
aggaagaagg tcaaggaggc ac 22
<210> 3667
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3667
cagagcttct ggtaagcctt aga 23
<210> 3668
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3668
gggtatttgt ccttctttct 20
<210> 3669
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3669
cgcaagttgt gagaaaggca cta 23
<210> 3670
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3670
gatggtgttc tggataaaaa gcct 24
<210> 3671
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3671
aaggtgagta tatgccgtgc ttc 23
<210> 3672
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3672
caagcaacag gggcagtctt c 21
<210> 3673
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3673
ggctactgga cagggctgaa g 21
<210> 3674
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3674
tgatgaacgg agctgttgcc 20
<210> 3675
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3675
cccctaccac aggccacata c 21
<210> 3676
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3676
atgtactttg ccagtgttgg gg 22
<210> 3677
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3677
gtcataattt tcaccgtctt cagc 24
<210> 3678
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3678
agcccttgcc aagtcaataa 20
<210> 3679
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3679
ttgtagtacc gctgcttcca g 21
<210> 3680
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3680
aagttctctc tcagcacagt ct 22
<210> 3681
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3681
taccagacgg tcatgctgcg 20
<210> 3682
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3682
aaaagagagc cagccgagca 20
<210> 3683
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3683
tcatccttct ttcttgagtt acgct 25
<210> 3684
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3684
ttatcggcgc tgtgtcagca 20
<210> 3685
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3685
ggatgatgag gatgatgaca acacg 25
<210> 3686
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3686
tgctcgacac ccacacaaat 20
<210> 3687
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3687
acctgaaaac attggaccac aca 23
<210> 3688
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3688
ggaagcaatt gccaagaagc a 21
<210> 3689
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3689
ctcccagcat cccatacgct 20
<210> 3690
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3690
ctggggatga ggggctctaa c 21
<210> 3691
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3691
tggcacgaaa tatcaaggtc tca 23
<210> 3692
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3692
tgccacagga aagggtccta 20
<210> 3693
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3693
aggacttccc tgaaaaagct aagg 24
<210> 3694
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3694
agggggacac ctatgaccg 19
<210> 3695
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3695
gtccacaggg ttctccttcg 20
<210> 3696
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3696
tcagttgacc tatctccctc atgg 24
<210> 3697
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3697
aacctcgaaa ctgcaaacag cc 22
<210> 3698
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3698
ttcctgctgc ggttcagtga g 21
<210> 3699
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3699
gtgaaggagc tggagaagca c 21
<210> 3700
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3700
ccaggtgata aacttgtgat cgtg 24
<210> 3701
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3701
gctggtgttt ttaagatggg acg 23
<210> 3702
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3702
tcaaacaggg acccgtgctc 20
<210> 3703
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3703
ccgcagaagt agtacgccac 20
<210> 3704
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3704
catttactgt cctttcttct gggct 25
<210> 3705
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3705
gggcattccc ataataaagc atcc 24
<210> 3706
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3706
gttctttcat caaaaggcac attct 25
<210> 3707
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3707
cctccattac gcaggaaggt 20
<210> 3708
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3708
ggtgcttgct gttttgctgg 20
<210> 3709
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3709
aggaacggat gttgtcatct tca 23
<210> 3710
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3710
ttacagaaca cctggtaggc cg 22
<210> 3711
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3711
aggtccagcc cactcatcag ca 22
<210> 3712
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3712
tgtctgacat tgcttcagag ttc 23
<210> 3713
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3713
tctcctctgt ctcaccaagg tc 22
<210> 3714
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3714
ggaaaacagt gttcagttac caagg 25
<210> 3715
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3715
ctgtcgctcc ttcttccttg ac 22
<210> 3716
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3716
aattgagccc cacagaaggg 20
<210> 3717
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3717
ttcacctccc cattttagaa ccaa 24
<210> 3718
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3718
aatggtgttg ggtgacctcg t 21
<210> 3719
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3719
tgcgaatgat gtcagggaaa gt 22
<210> 3720
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3720
gaagggatgt ggggcagctc 20
<210> 3721
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3721
cggctccttg tccttcaaca t 21
<210> 3722
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3722
ctgaggactc tgaggtgctg g 21
<210> 3723
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3723
tgctgtacct tgcagtgttc c 21
<210> 3724
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3724
ccatgaatca cccaggccat 20
<210> 3725
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3725
gattcaccac cccaccctga t 21
<210> 3726
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3726
atcaggtgta gttctgctga atcct 25
<210> 3727
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3727
ccaaatggtt ctgtgcctcc ta 22
<210> 3728
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3728
agcgttacca tgatttggac attga 25
<210> 3729
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3729
agaagtgcta gaagccagtg c 21
<210> 3730
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3730
ttttggatgt tcctgacttg gaca 24
<210> 3731
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3731
gaaaacattc ctgctctgaa agctc 25
<210> 3732
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3732
aggatccgga gacggaaatg t 21
<210> 3733
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3733
ggcctgacag tggatgacgt a 21
<210> 3734
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3734
gcgagtacga gaagctcagt ca 22
<210> 3735
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3735
aaaagaaaat agaagccatg tttcg 25
<210> 3736
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3736
tgttccacca acgtttctca ctgttccacc aacgtttctc ac 42
<210> 3737
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3737
ccatgagaca aggtagcatc tgt 23
<210> 3738
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3738
tgcctttctc ctcctggaca 20
<210> 3739
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3739
atgactacca caaaggcact gataa 25
<210> 3740
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3740
ttgcccagta attctcccaa tatga 25
<210> 3741
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3741
actgtgtgac taccagggtg a 21
<210> 3742
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3742
tttcactcgc tggagacctt g 21
<210> 3743
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3743
cattgggcct gtcatgtgga t 21
<210> 3744
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3744
tggatctttc caccatgcca g 21
<210> 3745
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3745
attgccttgt tcggcagcta 20
<210> 3746
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3746
ctgcaagcac ctgtttaact cg 22
<210> 3747
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3747
aatgaaaaac acgcagcctg g 21
<210> 3748
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3748
gtatgggaac gagatcgacc g 21
<210> 3749
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3749
tctttcaaga accaaactgg tagt 24
<210> 3750
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3750
gttaccagtg ttcctgtggg 20
<210> 3751
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3751
tcaccaaaac ccaccccttc 20
<210> 3752
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3752
gaagccatcc gcagaagggg a 21
<210> 3753
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3753
catgtcagaa gggttgggca t 21
<210> 3754
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3754
cctcactgtt cctcctgtcg 20
<210> 3755
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3755
cggacaccta ctctccgtac at 22
<210> 3756
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3756
ccatgtggaa agaaaccccg a 21
<210> 3757
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3757
aagtgaacaa gggacgctga c 21
<210> 3758
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3758
tgccaccacc gtcagacatt 20
<210> 3759
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3759
ttgcttgctg tggggttgac 20
<210> 3760
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3760
gaaggctgcc aggtgtatgg 20
<210> 3761
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3761
catggacaca ctcaagatcc ca 22
<210> 3762
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3762
gggatttgga acaaaggttg cag 23
<210> 3763
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3763
tgaagcattg gatgatttaa aatcc 25
<210> 3764
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3764
ttacaaggct gctcccgtca g 21
<210> 3765
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3765
ccagtgaata ctagagggat cg 22
<210> 3766
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3766
attggctgag aaactccttc ctg 23
<210> 3767
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3767
cagtgttaca agttgtggaa gccc 24
<210> 3768
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3768
tctcctcatg agctttggta tcct 24
<210> 3769
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3769
acccttcctt cccagtggag 20
<210> 3770
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3770
gccaaccgta tgagcttcgg 20
<210> 3771
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3771
tcttccttcg ctaacgcctc 20
<210> 3772
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3772
gagagaaagg ggaaaaaggg gg 22
<210> 3773
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3773
gagaacagcc cgttggtgtg 20
<210> 3774
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3774
agcaaggttc aaccagtcaa gaa 23
<210> 3775
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3775
cccacttctg gactttgcct a 21
<210> 3776
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3776
ccctttccaa cagccgagtg 20
<210> 3777
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3777
attggagtag gctatactca gact 24
<210> 3778
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3778
cgacggtggt ggtgactgag 20
<210> 3779
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3779
tgatgaagtt gaacaggtct tcctt 25
<210> 3780
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3780
ttggtcttgt ggtcttgtta tgggt 25
<210> 3781
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3781
cttcgctgta tctgtcgcag t 21
<210> 3782
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3782
tcggggagct caaggatagt a 21
<210> 3783
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3783
tcaatttttg ccagacgcag c 21
<210> 3784
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3784
atgggcatca aatccaaggc tg 22
<210> 3785
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3785
cgggactggg ctcctctttt 20
<210> 3786
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3786
taatggatgc caggggccgt 20
<210> 3787
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3787
aacttgtgtg agaagaaccc gc 22
<210> 3788
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3788
cagggggttc acaatgcctg 20
<210> 3789
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3789
ttctcaaaag cagacacctt ctcc 24
<210> 3790
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3790
gcttacttcc ataccaggaa cca 23
<210> 3791
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3791
tgagtccgga tcaaaccttt c 21
<210> 3792
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3792
tgagcacctc caccttcatc c 21
<210> 3793
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3793
gtaagacatt gccttggttg c 21
<210> 3794
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3794
agccccagtt tcgccctact 20
<210> 3795
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3795
ttctccagga gcaaggtgtg a 21
<210> 3796
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3796
acatgagagc catcttgtga tctg 24
<210> 3797
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3797
ctgatagtgc ttccgggtca 20
<210> 3798
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3798
tcgtttacct gtgtctgccg 20
<210> 3799
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3799
tgtgaagatg agttcagatc caaag 25
<210> 3800
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3800
gggtctggaa ggtgaaccca 20
<210> 3801
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3801
ttggaccgca tgtcgaggat 20
<210> 3802
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3802
tgttctcggc agagccaagc 20
<210> 3803
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3803
aaatgccagc actttcagtc g 21
<210> 3804
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3804
ctcagccgtc cagaaatgct 20
<210> 3805
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3805
agcccaacct tgtggcctcc ag 22
<210> 3806
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3806
ccggtgtggg atgtgcag 18
<210> 3807
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3807
Asp Glu Ala Asp
1
<210> 3808
<211> 52
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3808
gactctggaa ggaaaaacta tatttcttta cattcagcct aaaattgcat ga 52
<210> 3809
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3809
gagacttact gtatgggtgg acattataga gaaggaagaa gttcaagaag agcttagaga 60
<210> 3810
<211> 65
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3810
cctctggtaa ccaccattct gctgtctacc tccacgagat ccactttttt agcttccaca 60
catga 65
<210> 3811
<211> 91
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3811
tgaatatggc cacaagcagg ctaatagggg ccgtggccgg caccattctg gccctggggg 60
tgatttttgg aggcacaggg tggggaatag a 91
<210> 3812
<211> 47
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3812
cctgttttct gaagcggacg aagtgcaaat catatccaaa gcataga 47
<210> 3813
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3813
ttcataaata aagtggatgg acagaatttc aaggatcgca tcatttctga cttcatatca 60
tcgattttat agccagaaag agctttctaa tctttcagca tattcatgaa ttaaatgaga 120
<210> 3814
<211> 75
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3814
tttcacccac cagtatgtaa gctgcatgag ggcagagtga gtttctccag catctagcct 60
agggactggc acaga 75
<210> 3815
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3815
gatactgcag ccatcagcag acaatcaatg caatcatctc agactgtgtc ctgcgtccca 60
gga 63
<210> 3816
<211> 139
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3816
ggcattaatc tattcataaa gatatacgtc catgacccaa ccacctccca ctaggggatc 60
aaatttcaac atgaggtctg gagggtttgg tgtccaaact acaggactcc tttaagagag 120
tgaaaggata aatcacaga 139
<210> 3817
<211> 88
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3817
gtgaaaacag ctccagcgtg agttttggca ccacactggt agaaaacact tggtgttcag 60
acccttttgg acctggggga attgcaga 88
<210> 3818
<211> 152
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3818
gtggccactt cttgactgct ttgagtccct catccgagcg aagggcggac ggagtccgtt 60
ggtgggggtc cggttgcctc tcccgggagc tgtgtagact tctcatacac cagggttctg 120
gaggcagatg gaggagccct ttcgaaaaca ga 152
<210> 3819
<211> 61
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3819
ggaaaccaag aataccaact cactttgcct tgtctgtgat gagaactgaa aaacctacag 60
a 61
<210> 3820
<211> 121
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3820
agtatctcct gcatgccagc aagctatgga catctggaag aagccacatg ccttgccctc 60
aagttgctta gggtggaagg aaatgattag aaatgagcca agccgagcct gcactcttag 120
a 121
<210> 3821
<211> 102
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3821
caagctatgg acatctggaa gaagccacat gccttgccct caagttgctt agggtggaag 60
gaaatgatta gaaatgagcc aagccgagcc tgcactctta ga 102
<210> 3822
<211> 141
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3822
ctctgaaatt aaatccctac tgactggccc ttgaactgat tttttctaac atcagcaaaa 60
gtcaaggagt gtttccctaa aaaagaaagc atttactcag aaaccgtata ttgaagtcca 120
ggctgaaaaa tgcaaacatg a 141
<210> 3823
<211> 113
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3823
taaaatgaag ttaatggaac catggaatct accttggaga gttgctagaa gaattaaatg 60
aagtcacata tgtttagtgc ccagcacagc gtccagcaca taggtggtac aga 113
<210> 3824
<211> 49
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3824
ggccgtcaac ctttccacct tgaaactggt gtcaggagca ccctgcaga 49
<210> 3825
<211> 108
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3825
ttctagaggc tggtaagttc agggtcaagg aggcctcatc aggtgagggc ctttttgcaa 60
agtcattcca tgaccgaagg tggaagggca agagagcaca ctcagaga 108
<210> 3826
<211> 59
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3826
ggaaaaaaaa tgctcctttc attccaagtt tgactccaga ttttgctgaa tggattaga 59
<210> 3827
<211> 126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3827
gggccttcca gagaacaaat ggctggtcct tttccaaggg gacagatttt cctacctgat 60
gcttttgttc tccagcaaga aaagaaaatg aaaactgttg tcttccccta gaatattgag 120
tccaga 126
<210> 3828
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3828
gaagcttgaa agaaatttca cattttctgc aaggacttaa acctgagctc tcagctttct 60
gcaaga 66
<210> 3829
<211> 72
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3829
gtaattagct gagaaggaag atctgaaggt ttaacgagag agggcgagag atacaaaata 60
tctgctagga ga 72
<210> 3830
<211> 9
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3830
tctaggaga 9
<210> 3831
<211> 179
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3831
agcaaacccc attgtcaggg gaaagcagaa caaagaaaag tatttagaaa tgtatttccg 60
ggatgcacag attcttttca ccctcacctt cccctaggtt gttgcagctg cgcacctgct 120
ctgtgaagca cagattgtca tgggggcagt tctctcaaaa acatggcata ttgtgatga 179
<210> 3832
<211> 90
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3832
gttgtatgct ttctctgtgc agggataaag tctattcatt ctgttttgtc ttttacaaga 60
tctattgcaa tgcattgcag gctcggcaga 90
<210> 3833
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3833
gatcccattg atggatggaa actctagttt ttacttaga 39
<210> 3834
<211> 88
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3834
gatgttttca tctggcccaa gaagaacttg ttcttaatgt taaaagacct ttttgctaaa 60
ctgggaagaa agtgctggaa taacaaga 88
<210> 3835
<211> 91
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3835
agctctcaaa agtacaggaa agagattgct tcagtgtggt gagaagtttg gcacacatct 60
gaccaatggc tccatctcta gcaaatccag a 91
<210> 3836
<211> 73
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3836
gagtgcccca gatctccctg tttcacctgt gattatctgt gatgccatag caacacccct 60
tgctgttagc aga 73
<210> 3837
<211> 67
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3837
atgaaagaac tgagctttgg aggctaaatt acttgtccca agttaataca gcttagaaag 60
tgataga 67
<210> 3838
<211> 75
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3838
gcaatctaca cagctatttc ctgtggggaa atctccttga agagtctgcc agattcctct 60
tggaaccctc tcaga 75
<210> 3839
<211> 90
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3839
gccttgttca aagctctggg catctagcaa tgagtaagat agtcaagatc tgtgctctgt 60
ccacgttctc ttggagctta cattttaaga 90
<210> 3840
<211> 164
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3840
gtaattattg aacatctact tgctgcctac tttcaacatc tgcatgtgtg tgtgaatatt 60
aaatatcaca ccaagacatt gttcagagga gacagaatag tgagctgaga taaatgagaa 120
tctctctatg gaagattaga ctggagcatg aacttgaaat atga 164
<210> 3841
<211> 135
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3841
tgagcaccat aaaataaaaa cgccatacaa tccaacaatt atttattagt tcttgccatt 60
cgcaacatcc tgcctaatac atggaataca agacagtatt ccttccactt caagaagact 120
gttttctagc caaga 135
<210> 3842
<211> 85
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3842
ctatagaaat gcaaatcaaa ggagcataag ccaatagagg gaatgaatat actgacttcc 60
atccacagac cagagggaaa acaga 85
<210> 3843
<211> 404
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3843
gtccaagcgg ctgccctggg gcttgacatt gaaggcggcg cccacgggag accagctggt 60
gctgaccctt cgggcccgga tcccggcttc gaggcttccc cggcccgccc ggcggggcgg 120
cagagctgct gctctggctc ccaagccgcc cagccttccg acgcacagca ttctagcacc 180
agagcagtcc cttcctccaa cgcagatccc tgccctgctg ctttcgctgg gagcgcgcgc 240
tccgcgtttc caaggcagca gcccacgccg ccccacgtga cggccccgct tccgggtctg 300
ggcgcggcct caggacgtgg gcacgttgtc gtccagagag caagagcgtc gctccccctc 360
gccttctcgg ccgccctccc ggtttaccgc cccctgtgtc caga 404
<210> 3844
<211> 102
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3844
tgccaacatc cccagtgaaa ctttaagagg agccagtgta ttccaggtta agttggggaa 60
tcagaatgtg gaaactaaac aacttcttag tgcaagctat ga 102
<210> 3845
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3845
taggaaacac cccaatcctg agtcccccaa gcacatgcag tggttccccc tccatgaaga 60
<210> 3846
<211> 143
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3846
gaacggacag agtttaagat ggtgaaggcc aataaaaaaa ggaaaaaaat gatgcagact 60
ctcaagaaaa tgctgttttc agtctccatg tggaatttca ggatgtatta gtacagcccg 120
agctggaagg gttgaagcag aga 143
<210> 3847
<211> 143
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3847
attaaaaaaa tcagccgatg tggtggtgca tgcctgtagt cccaggtaat tgggaggctg 60
aggcaggagg attgtttgag cccaggagtt caagtctgca gtgagctatg atcatgccac 120
agtactccag tctgcgtgac aga 143
<210> 3848
<211> 1507
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3848
ggtagcctct gagggtaagt gactaagact tctcctctgc tgtccaagcg ctttggtgca 60
gggacagcgg catcttcagc caatccagtg caggctctcc accgaaggct ggctctagac 120
tggtggtacg cacatagcat agccatggcc gactcctgct gtggttctct gacgattgtg 180
cttcttgtta atcctctgtc gtgctttggt aatcgtattg attagagttg gtaactgtct 240
tgacttgaat tttgtccctt taaaactgct gtacctgtat gataaagatg cagtaccttt 300
ctcttaaaaa aaaatgctat ggaaagctgt gagaattgaa gagacaaatt ggctgtgtca 360
gtgtggggtt atgtcatgat ttctagaagc cctgaagttg ctcttttgag cagctttgca 420
tgacacgctc tggtaaaagg tgtgcatctt taaattattt catggatact ttgaaaaata 480
ttgtatcact tcaaatacag caataagttt atatgttctc aagatttcat ttgtttttaa 540
gaattttaag ttcgtggatt aatatcacta cttgaatact gacagttgtt gattagacac 600
cgaaaggtta ctgattgttg aatgtatctg tgttagagct gtgcactggc acgcttgcat 660
caggggctgg ggccacacgg ccgccacaca gattcccccg tgatgcctgg agctgcttcc 720
agagccgggt gtctccaaga ggcacctgta ggacttccca tttagaaatc tcttgagtgg 780
gtttgtatgt taccttctcc aaggtttatt taggacagag atattgctgg aaggtcatgg 840
gtcagattcc ctcacaaccc acctcgtctg cgggtgcagc cccactccaa ggctccccgt 900
tattggggta tgtgaggagc agtaaatata aaaccagttc aactgtcctc atggaatcac 960
cctttctgtt tttgcagtat tcataaagct agtgtaaggt ctggttttag tctattaaat 1020
cttagagatc taaaggaaat gctcaaaatg tagccaggtt ttaaatgctt taacttttaa 1080
aaaatgtaaa tttttgtatg tttatagctt ctaaatatga aagttaaaga atgtactgtg 1140
atgaaatgtt cagtattatg ttgcttctca gtatcatgtt gcttctcagt attgtgttgc 1200
ttctgattct atgaatgttc attttaagac cccttgttga aatgggacag ttggcagcgg 1260
ctctgatgag cccgagaaga ggcctgccct tgggtgcgga gtctccctcc gcacgatgct 1320
cccacgcgtc caacttgcac ccaaggggct tttccctctt ccaagtggac tccttcaagg 1380
aagctgcagc tcggtcagca gagaaggggc ctgccgccag cgccctggag gaagaggaag 1440
aggaacccaa gaggatggct tgtctcccag cagccacacc ggctttgtgc tcagccagtt 1500
catttga 1507
<210> 3849
<211> 53
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3849
tcaggaagtc tgaagtctaa aggatatgag cagaagttaa ccatgacaat aga 53
<210> 3850
<211> 34
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3850
gtttttgggg aacaggtgct atttggttac atga 34
<210> 3851
<211> 64
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3851
ataaattgaa aaaatgggag gaaagagaaa tggaacacct caaggtgata ctgaagttta 60
gaga 64
<210> 3852
<211> 115
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3852
gtgacagcct cttcttttta taagctcctt tatcagacgt aacctcctca aaagcaaaga 60
ctgtcataca gattttgtaa tcccctgcag tggctagcca agtagcctgt ggaga 115
<210> 3853
<211> 65
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3853
gagagttctt tgctcaaaga tctgaagctc ttggttgcct tggtggtggt aacaatgtga 60
aaaga 65
<210> 3854
<211> 139
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3854
accagaggct gggctctgga ttacagctca gtagtgggtc atggaatatg tactgtgact 60
caacccgtat cattttcaag aaagaagaga gagaaaatcg ttcagcaaat ataactgaat 120
gaattatctg gttcacaga 139
<210> 3855
<211> 130
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3855
gttgaggcct tggctcctgc ctgtagtccc agctacttag gaggctgaga gaggaggatc 60
gcgtgaacct ggaagtttga ggctgtagtg agctatgatt gcaccagtgc actccagctt 120
ggatgacaga 130
<210> 3856
<211> 195
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3856
ccagtctcag cagaagagta acatgacatg agagattggg aaactgtcct tctgtggggt 60
tcttcagaca acctaagcca tctcctacat cctacactcg ctgaacatag aatggttgaa 120
ggaaagaatg aatacatatg tagaagagaa gaatcttgct aaaaggaatg aagttgtcaa 180
gataaataat taaga 195
<210> 3857
<211> 83
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3857
aatgaacact ccatgagagc agggacctgc tttgccttgt tcaccacttt attcccagtg 60
gctagaacca cgtctgacac aga 83
<210> 3858
<211> 72
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3858
gtttttaaaa ctcatttgga cacccacctc aatatatgct gtgcaattag aataatccag 60
aagactgaaa ga 72
<210> 3859
<211> 104
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3859
ttcttcaaga aacttggttt tagcattgga atactgtgag catcatttca tgtatccttt 60
gggagacagg aatttatgat tttcccccct ttcttggtta taga 104
<210> 3860
<211> 136
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3860
ttaaccgggt gtggtgatac cacacctgta gtgccagcaa cttgggaggc tgaggcagga 60
ggatcacttg gatccaggag gttgaggctg cagtgagcta tgatcacacc actgcactcc 120
agcctcggtg acaaga 136
<210> 3861
<211> 99
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3861
ggtctttgtc acccaggctg gagtgcagtg gagctatcac agcccactac agccttgccc 60
tccctgggat caagtgatcc tcccaactca gtcgccaga 99
<210> 3862
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3862
tagagacggg gtttcacctt gttagccagg atggtctcga tctcctgacc tcatgatcca 60
cccgcctcgg cctcccaaag tgctgggatt acaggcgtga gccaccgcgc ccggcccacg 120
tttgtgattt aaacaacaac aacaacaaca acaaccagtt aacgtaattg acagcagaga 180
agttccaggc agaacagtgg ctctttcgtt tttcttctac acatggcttt ttgccatcag 240
catcagtgaa ga 252
<210> 3863
<211> 259
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3863
attgggtctt atccccaaga tatctcatta tgtacatgca aatcagcgga gcatcgtcat 60
gacaccagga ggacaccccg tgacgccgat taccgcactc tcaacctcaa cccagcgtca 120
gagttttctg gcatctcttc tttgagcctg gccgcctgca gctggaaatg ctcatatatg 180
gtggtgtgac taacctgaga gagagagatc agggatcctg agaagttctg cattcttggt 240
ctgcttccca gtgggacga 259
<210> 3864
<211> 61
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3864
ggcctttctg tctggtgtgt gcagaatgat ctgggtcacc tctgaggccc atatttatag 60
a 61
<210> 3865
<211> 116
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3865
cagagaaatc tcaggaggca ccatgccagg ccactgtgcc cctgcaagtg tgtctgagta 60
tggcccagga ccctgcccat cactggtctg caacaagata agcacagaag ttcaga 116
<210> 3866
<211> 141
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3866
agtcatgaca ccctgttcaa actctctgga cttcagccag ttgtttggct agatacaatt 60
ctcagagagg caaaggaaca ttacaaaggt aatggcatga ataccattac ctgtatgcat 120
gcaacaggaa ccctgcacag a 141
<210> 3867
<211> 178
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3867
ttttgccaag gagtttgtcc acagagctct tcatgccctc atgctggaag tggaaatctg 60
gacatgttat cttatcatgt cattatcaca cctaggaaaa tgagcaacaa ttcttcagga 120
tcatttaatg tcaagtttat aacttcctgc tttaacttaa aaaaaaaatt aaattaga 178
<210> 3868
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3868
gtggatcata ttggatacct gtggtcatta acaaactact atgttatgaa attacaaaat 60
ga 62
<210> 3869
<211> 56
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3869
gccgaagatg gtgttagtga ttgcgagctg ctggctggca cccttgcaga gcagga 56
<210> 3870
<211> 158
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3870
gtgcagtttg aacagggctt gacagtggct ggaccatcac taagtgagac tttaattcat 60
caagcataac tgaaaatgga ggcagtagat tatatcttgg tagccagcat gtgtagactt 120
gtcttatttg gagcccactt ggaattttca tttcaaga 158
<210> 3871
<211> 59
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3871
ctgtggcata agaatgaaaa gaaaagaaac aaaagcagat ggcagagaaa acgaaagga 59
<210> 3872
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3872
gtcaaagtcg tactcttttg tttgaga 27
<210> 3873
<211> 131
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3873
gccaaaatca tattatatga tcaacctcaa gtgcatggga agctgtgaaa gtgaacattg 60
aactgggtat aatgttaccc tgaacagtat gaaggtctat gagcaagaaa gaaggggtga 120
atgaattatg a 131
<210> 3874
<211> 46
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3874
ataggacagc atttaaaaat ctcatgtgga agaatatacc actaga 46
<210> 3875
<211> 84
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3875
gagtgatgaa tctaagcagg aatgccatcc accttcagag ccattggcgt gaggatgacg 60
gtgtgaagtc ttttcaaagc agga 84
<210> 3876
<211> 59
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3876
tacataattt aggatgagaa gcacgagtta ccgaatgaag atctggttga tcccccaga 59
<210> 3877
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3877
ataaaattct ggaacagaca attatgtcct tacaaacaac aacatttgag a 51
<210> 3878
<211> 112
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3878
ccatgaatca cccaggccat cttaaactat ttgtgacaag gatcatgcaa gactttgaaa 60
gtgacacgtt ttttccagaa attgatttgg agaaatataa acttctgcca ga 112
<210> 3879
<211> 71
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3879
gcatgtacta acataacatc ataacagcct ctttaatgga atggagggaa ttctctaacg 60
ggagacctag a 71
<210> 3880
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3880
ggttttgttc ctaatgtcac atgtttccta agtaattcag cataaaga 48
<210> 3881
<211> 122
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3881
gtaaattaga cccaaaataa ctcccaggga gcaatacaca gcctggaaaa catgaaacaa 60
ggagcggctg tttggtgtaa taaaggagga gcaccaggct gaattttcag aggcctaata 120
ga 122
<210> 3882
<211> 61
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3882
gatggaatgt catcccagga gccatctctt ttcctcggag ggcatctcaa gaccccccag 60
a 61
<210> 3883
<211> 105
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3883
gataggcagt actttgtgaa ccagctacaa cagaatcagc tgcagtgctt gttaaaagtc 60
tggattctca agttcactcc aaacttattc aatcagtttg tgaga 105
<210> 3884
<211> 813
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3884
ggacacggac atctgcaacc tgacatcagc ttgtactcat attctgggtt ttcggtgaca 60
agtgacacac agttgatcat aagtaccaat catagactga aaatgctctg cattttagag 120
acagaagtta aaagcttttc catcctgttt acagaaagtt tgctttttat ctctaaagag 180
gctcatgacc cacctgaata ggtgaattga aggatgaggc attgcaagga aaggctgcta 240
accctcccgt tcctcctttc acttcttgcc attttcttac aaaactttgg ttgttccgca 300
tgggtcttga gaggtggggc cgttatagta gctgatagca gtgtcacttg ggccacgttt 360
gaaaccacac caatcaccca tgtagcattt aagacctgtg gaaacgacgc tggaatcaaa 420
atacctgtct gtgttagttg ttccaagctg gagaaagcta cttcaggacg gttggctgaa 480
tggcaacagt gatggaatat ttatatttag ccacatgtgc tgaatgtggc tgtcacaagt 540
ttaaaatgct ttcctgtaag accatttgtc tgttactcac ttgcgttctt tctcatctat 600
atttagatgg cttactgtag cttttaaagg cactggcgtt ttacatggtg ctggtgattc 660
atccacctgc tccctacatt cattgtggtc cgcttctgac agtctccttt aaggagagct 720
tgtaggcttc taatttcaca tttcagcaag ctggctaaag acatgtggga aagcctgacc 780
ctggattcag gtcaaatctc agcactcaca aga 813
<210> 3885
<211> 82
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3885
cattggccag gactactaga actgtgtcaa aacagctgct acactaacgg gcatctttgt 60
cttgttctca gtcttaaaaa ga 82
<210> 3886
<211> 71
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3886
gttcagggat gctggaaagg acactgaagt aggccttggc tgatgggcct ttcagaagtg 60
aacacttaag a 71
<210> 3887
<211> 140
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3887
cagctgctct tccagcccgg tctcatccca cagtgggctc ctccccagtc cctcactctg 60
ccatggaccc taacacaata tgtgtgtgga gcggactccc ccaagggtgg tactggagtg 120
gcctcgcata gcacatcaga 140
<210> 3888
<211> 97
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3888
gtatgctcct gaagtgagaa gcagtggttc aaggaaaggc acctggggag tgcatggcag 60
aggacatctt gagggatggg gaccaccggc atcaaga 97
<210> 3889
<211> 151
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3889
agtctgactg ttgcccaggc tggagtgcaa tggcaccaac atggctcact gcaaccttga 60
cctcctgggc tcaagtgatc ctcccggcct ccgtctcccg aatagcggtc ttactcattt 120
tctacgtgtg tgttgagtgc accatttgag a 151
<210> 3890
<211> 155
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3890
acagagtctg actgttgccc aggctggagt gcaatggcac caacatggct cactgcaacc 60
ttgacctcct gggctcaagt gatcctcccg gcctccgtct cccgaatagc ggtcttactc 120
attttctacg tgtgtgttga gtgcaccatt tgaga 155
<210> 3891
<211> 88
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3891
ctgcctaatt gaaatattca gagagcagaa gttacttact ctcgtctcac ctcctacttc 60
tctcagaaaa tgtagtacga cttctaga 88
<210> 3892
<211> 106
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3892
gtgtttgaaa tggcagaaaa tgaaacgggg taaggatgaa ctcctgtata gatagactgg 60
ataaagagaa agccaagtgc atgatgttca tagaggagtc ttaaga 106
<210> 3893
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3893
acagaccctt ccagaaccag atgaccatca agacaaaagc atactcaagc agacaagaaa 60
gga 63
<210> 3894
<211> 144
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3894
gctgaagcag attcaatatg gacttgttaa aacgtatgtt ttgtaaattg agtttatcta 60
aatcccagtc tagaagaagg aagctcattt tctctagaaa gtgaatttca aagtaaaacc 120
acatgttgga tgaaatacaa taga 144
<210> 3895
<211> 108
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3895
ttccatacaa ctatcccgct gattctttct tcaaagaagc aaaccctcct ttgcttttta 60
tattttcttc acacatggaa atgggggatg tggagggcct tgcacaga 108
<210> 3896
<211> 172
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3896
gggccacctc catggctgca gccgcgtcac ctccgtccca tcatctcgct ggttaaacgt 60
ggaaaaacgg ggtcttgagc tctccacggt ctcccctctg gttgggccgg aacaaagatt 120
tataaaagca gtgttgaaaa atctttctgc aattggattg agaaaagaca ga 172
<210> 3897
<211> 12
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3897
gatatctaga ga 12
<210> 3898
<211> 160
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3898
gttggttcat gtgatcctgg ttaatggaac ataagtgaga ttttatgggt gacagggaga 60
gagatcaggc ttgacttgag agcacgtggg aaaagaaggg ggctatctct tcgcaaagat 120
ttaagtatct tataagaact gtttgccagt gcaattatga 160
<210> 3899
<211> 58
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3899
actgctgtgg aattcctgag aaagagcaac tgagggatag caacatggat ttcactga 58
<210> 3900
<211> 94
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3900
ggtgtggagc gagacctgcg aggccaggtg ccgggtggcg agcggggcct ggtggaggag 60
tatgtggaga aggtccctaa ccccagcctg aaga 94
<210> 3901
<211> 134
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3901
catttatgac attaacagag aacaggacta tgtcaagaat tctgagggta tacttggtga 60
aaatgaatta agaccaccct cccagctaca ttctctctta gagaagatcg agacagggtc 120
cctatcagaa aaga 134
<210> 3902
<211> 55
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3902
atcacatgag ggccacctga gagaagtgag accacatgag ggaaaaccca aaaga 55
<210> 3903
<211> 261
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3903
gcacagtggc tcacacctgt aatcccagca ctttgggagg ccaaggcagg tagatcacct 60
gaggtccgga gttcaagacc agcctagtca acatggtgaa accccgtctc tactaaaaat 120
acaaaaatta gctggtcgtg gtggtgcatg cctgtagtcc cagttactcg ggaggctgac 180
gcaggagaat cacttgaacc cgggaggcag aggttgcagt gagccgagat cgcgccactg 240
cactccagcc tgggctacag a 261
<210> 3904
<211> 81
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3904
gattaattac cgttaatgtc ttggagacta taacgtacac tgcacgttgt aataacacaa 60
aaggacaagc aagatgtaag a 81
<210> 3905
<211> 147
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3905
aaattagcca ggcctggtgg tgggcacctg tagtcccagc tacttgggag gacactgagg 60
caggagaatc gcttgaaccc gggaggcggg gggtacagtg agctgagatc atgccactgc 120
actccagcct gggacctggg caacaga 147
<210> 3906
<211> 80
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3906
aaaaagacag tctacagcca taccacccgg aatgtgctca atctcatcta atctcagaaa 60
aagacaaatt tccacgaaga 80
<210> 3907
<211> 92
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3907
gacaaaaagc aaagaagaag actgtggtct agaagccgaa ggaagatgag aaggaagagt 60
gtccgaggag tcagccacag ccagaaagga ga 92
<210> 3908
<211> 34
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3908
gtttttggag aataggtggt atttggttac atga 34
<210> 3909
<211> 121
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3909
ggatatgatt acatttccat cgtcagtgat ggactgaatc ctgcttctat gcagctaaga 60
aatggaagag ttacaaacgg gttcttttca tggaaggaaa gaacagcaaa tgagaagcag 120
a 121
<210> 3910
<211> 58
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3910
ggcagaggtg gagaggggtt agattatttc atctgcccta cagttggcat aataaaga 58
<210> 3911
<211> 56
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3911
aagaggcaga taaagagcta gagaaagaca ttgaaagttg aaggcaagac cagaga 56
<210> 3912
<211> 47
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3912
aggtgcctga tgctgttaat tcctgagcct tttgaagatt ctgcaga 47
<210> 3913
<211> 129
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3913
ccacattttt tttttcttaa atatcacctg ggagtgtgtt ggaaatggac aatctcagcg 60
ctcatcccag acctactgaa tcagaatcag cactttaaca cagtccctaa gtgatgtaac 120
acctggaga 129
<210> 3914
<211> 64
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3914
ggattgtttg tattcctgcc aatgatttgt gagacagtct gttccccaca tcctcgtcaa 60
caga 64
<210> 3915
<211> 103
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3915
gtctgggatg agaccagagt cctcttccct atgaagctgc cacaggctgg gctctggggg 60
gacacagacg tgcctgaggg tggccctgta tcacccgtgg aga 103
<210> 3916
<211> 83
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3916
gagctctgat ttgaggtgac aatgattttg aaccttaaat tctttggaaa gactcagaat 60
gaagtccatt gtggaggctc aga 83
<210> 3917
<211> 147
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3917
aatttccagt ctagtgacgt gataatgcca tggactaatc atccagtgct gaatgtcgga 60
gcacagggtc agggaaagct tgaagaagga gaaggtttca gtggaagtgg acgcatggag 120
gcagagagat gttcaggaag cagcaga 147
<210> 3918
<211> 70
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3918
caagaaagtg ctcggctcgc gatcaggcgc ttgtttattt gaacgtggac attcccagga 60
tccgaaaaga 70
<210> 3919
<211> 78
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3919
ctttctgaca tcttaacgag gcaatacaga gagacgaatt ttcatcagtt tgttcaggga 60
gacacatata acaaaaga 78
<210> 3920
<211> 115
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3920
aggcaagccc tggtgctgtg ggagccccaa ggaagagcct ctggcctggt ggccacgtag 60
cccaggagag atttctacag gagcccacag cgctgaagga gagagaggca gcaga 115
<210> 3921
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3921
atccatacat acttaatgct gaaatgtgaa gggctgagaa aaaagaaaag a 51
<210> 3922
<211> 137
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3922
tggctgagta atcttcagat cccagtactt agcaagtgct cagtcggtgt tggatgtagg 60
ccacaaaccg gatcgtaaag aattcaactg tatattgaca gccacggaac taatcaatga 120
atagatccgt atgaaga 137
<210> 3923
<211> 65
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3923
gattttcctt tttctcttga aatcgtatac cctcttcaaa gagagaaaga aatgcttcca 60
ataga 65
<210> 3924
<211> 102
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3924
gttgaggctg cacctgggaa aaaacacaaa ttagaggagc atctgtgacc cctgcctttt 60
ccaaagaggg ttttgaggac tccgatatgt aaaagagaaa ga 102
<210> 3925
<211> 98
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3925
aaatcccatc catagtgtgg aactgaagta gagaaggcaa aagatggatt caatcagttg 60
tttgaaacag gtcccccaaa ggcacacatc ttcgcaga 98
<210> 3926
<211> 178
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3926
ggtcttcctc tgttgcccag gctggagtac agtggtgtga tcatagctca ctgcagactt 60
gacctcctgg ttggggagtg gtggtgtgca ccagtggtcc cagctactca ggaggctgaa 120
gcagaaggac ccccccagcc cgggaggcgc tccagaacac cccagcttgg gtgacaga 178
<210> 3927
<211> 153
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3927
gccatccagt ctcctggctt tactgggtgg agaggtgctc agcagcttct gtcactagct 60
ctgaatggcc tgtctcctgg acaaagaagc tttcacggac tactctgcag ggaggtgaca 120
ttggaccaga gctgactcca cctgggggaa aga 153
<210> 3928
<211> 108
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3928
gatattttca ttgtctccga attttagagc tgaaaagtgc cttagagatc atctagttca 60
acctctccgt tcaaatggag aacctgagcc actaagattc acaggaga 108
<210> 3929
<211> 177
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3929
gaatgagtaa ataggttaaa gatataactt caggaattta gaatggcaag aagtcttcag 60
tgccgggcct tgcagataga gaaataaaac accgtatctg ctgttgaggt gttaacctgg 120
attttcacct aagaaccact gctccaatgt gttttgaaaa tggaatactc ctctaga 177
<210> 3930
<211> 181
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3930
gtcaggaatt atggttaaag gtggattttc actgatggta ataagatatt actttatacc 60
ccttccctcc tcatgaatta agtccatcta atctttactg aggacctgct gagtggtaga 120
cactatgatt tgtttctgtt tccacagatg tcacaattgt cagtaattgt ggacctttag 180
a 181
<210> 3931
<211> 219
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3931
ttctcaggtt ttcttgacac caagaaagag agggaatcaa gaagatcggt tgtaagagag 60
caattcaaca tgaaaatact gaagaagaga tgggagagag agagagataa ttgttttctt 120
cagagttttc cactttctat cagtaactct gatcacatgg atatctattg tggggctagt 180
tgatgcatcc cttcagatgt gttggaaaga ggaccaaga 219
<210> 3932
<211> 136
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3932
aaacacttac ctatgtgaac atctgaaatg taactgtgac ccagagcgta aacagaaaac 60
ttccctgagt ctttggaatt ataattttga aaactgtgat gtaaaattga tgtattctca 120
ggactgtgga tttaga 136
<210> 3933
<211> 126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3933
gcacgagtat tcgatgtaat ttcggctgtt ttgatactta tcaagaagga aagctctgat 60
agttgctcat ggaaaattgc aacatcatca cactgtgtga aaaattaatg aagcattcat 120
cctaga 126
<210> 3934
<211> 329
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3934
cattttccca tggaaagcag ggtgcttctg tagctggcct gggccccgtg ggccccgaga 60
ggcagatgtg gatgctcctg gagccacttc tgtaaaaggc tcctcgatgc ggatcatgta 120
aaagccagaa cgaagggcaa ggcccttagg ggcggggctt gagcgcaaga accgaatatc 180
cagcagctgt gacgtgtgga gcctgcaggc cgggagagca gagcccacaa cagcactctt 240
gttttgtctt cacaccacgt ccctaagctc cgggaaatcc aggaggaggc ctctttagtc 300
ttgaggaagt agggagtctt ttacccaga 329
<210> 3935
<211> 193
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3935
gagcggggcg gcgggcagcg atctgggccc ggggcagtcg cctttgatta tcgagggcgc 60
tggcgttcgg ggaaggttgg cagcacctta cgagacccac acacgtcccc ggggcggcac 120
gggccacctt ctgcggagcc tcgtgggctt cgccgccgtc gcacctccgc cgcctgcgct 180
ctgcggcccc aga 193
<210> 3936
<211> 138
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3936
aagtgggaac agaggcctat ggtagtagtt tacttgtcca aagactcaga gctagtgact 60
gatgaagttg ggactcaaat cctacattct acctcttaaa ccaggaaact tccctctaca 120
ccccactgct tctgaaga 138
<210> 3937
<211> 155
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3937
gctaccttct cctgccacag atactctatc ccatttgctg tcatccaacg actaacaccg 60
ttttcacttc agaacgtcaa gccttttctg ttctcttcat ggcctcctcc cattaaagct 120
gaaagtatct gctatcagtc atttgtccta actga 155
<210> 3938
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3938
aatgttagaa cgactttcca agtttgaagt tggagatgct gaaaatgttg cttcatatga 60
<210> 3939
<211> 104
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3939
gcacagctag atgcggtggc tcatgcctgt aatcccagca cttcgggaag tcgagactac 60
aatgagccat gatcacaccg ctgctctccg tcctgggcaa taga 104
<210> 3940
<211> 69
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3940
gttctaatgg gagaagtgag agcagaaaag ggaagcacag gaacctactg aggaatccac 60
ttgcaaaga 69
<210> 3941
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3941
gttgatgtca tatttttagt cttgagaaac agcatcatgc caaggaaaga gcttgagctt 60
tggagtaatg cggccctgag attgaattct ggctctgcca cttattagct ctgttctaga 120
<210> 3942
<211> 82
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3942
gtgaagtagt atttgaagct tttcatcagt tggctcattc tttactcaag aataaacctc 60
aagaaacgtc atcagggtca ga 82
<210> 3943
<211> 175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3943
gtttccttcc ttcgctgccg cagcgtgact tttgaaacct ggaactctag gggagcccta 60
aaacgagcgt gttgtccgtg aggataagtg ccttcagaga agtctgaatg ggctgttctc 120
ccaacagtgt gtttctctgt attccatccc cattcatggg ctgaagttgc tcaga 175
<210> 3944
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3944
aatacctatc caaatgtttt ccttctgaag tattatgttc tacttttaga aaacaga 57
<210> 3945
<211> 75
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3945
accttaattc tatgagagta ggggctgtga ctcatttatc tgactaaatc atggcctaac 60
gatgcctcag acaga 75
<210> 3946
<211> 97
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3946
aattggaaac atcgagggaa aatgggcttt ttattattaa aacaaaacct cagtattatc 60
acttagaaac ctgaaattga actccaaaag ccaaaga 97
<210> 3947
<211> 138
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3947
taaatgaaaa agaaagtctg gctatttgga gtaaattaat gagctcctag aggagatggg 60
actagcagag tctgcttgta ccaggaactc ttagcgtcga tttcgagctg ttgctgccaa 120
agtagcaagg accaaaga 138
<210> 3948
<211> 199
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3948
atatgatagc agccttggtg agcagaccac gaccatgggg tttacccagt gggatcccgt 60
cacggcttct tccctgcctg tgtctctccc cgacccctga ttccggccat gaagtcttaa 120
gagccaagtg ctgtgtgcgg ctgcccagca caaaccgtct cactcttttc attgtccata 180
ggcttttgct tttttaaga 199
<210> 3949
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3949
ggtcaaacaa ctgttctgcc gaga 24
<210> 3950
<211> 53
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3950
aaagcgtgct ctggaatgga ttcacaaatg agctaccctc cttccctcaa aga 53
<210> 3951
<211> 44
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3951
ggcacttcct cacatgccag cgcaactccc caatacctca atga 44
<210> 3952
<211> 44
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3952
gaaccctccc tcaagcatgg tgttagactg ggtgacaatg gaga 44
<210> 3953
<211> 135
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3953
cattaattta cagaaataca cgtattctcc ttgttttggt ggaagctgca gctgccaatc 60
atctctcaaa ccctgtgggt agctgctaag ctgtatttca gaggaatgtc acaatcatac 120
cactggggag aaaga 135
<210> 3954
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3954
aggctgaaca ctttagaact actaccagaa aga 33
<210> 3955
<211> 53
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3955
tcattcttca ctacctcgcc tgagtcgtac ctcctccatg gaacagtctc aga 53
<210> 3956
<211> 75
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3956
gtctgggtgg tggctcatac ccgtaatcca gcacttttgg aggccgaagt gggaggattg 60
tttctgggca gcaga 75
<210> 3957
<211> 122
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3957
atgggacctg caaaggataa actggtcatt ggacggatct ttcatattgt ggagaatgat 60
ctgtacatag attttggtgg aaagtttcat tgtgtatgta gaagaccaga agtggatgga 120
ga 122
<210> 3958
<211> 49
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3958
aggcgtgtgt gtatgtgtgt gtgtgtttct tttcctgaac agattgaga 49
<210> 3959
<211> 56
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3959
ataggacctc ttctgacatc cccaggaata ttatatgatt agaagccaag ggatga 56
<210> 3960
<211> 156
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3960
gtgaccaact gagtgccata ttgaattcca ttcagtcacg acccaatctc ccagctcctt 60
ccatctttga tcaagctgca aaacctccct cttccctagt acacagccca tttgtgttcg 120
gacagcccct ttccttccag cagcctcagc ttcaga 156
<210> 3961
<211> 89
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3961
gcatctagca tagaactccc tattctgcat tatgactact ggaccactta tctctctgcc 60
ctacttgata agttccatga ggacaaaga 89
<210> 3962
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3962
cttgctgcta cttgccaggc cttaagtgga agaatggagt gttgattgtg tcagtcaaga 60
<210> 3963
<211> 137
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3963
gatcccattt gaacagaaaa ctcacatttt ctctggtgga atcactgatg tacaattgag 60
aactgatggt ttgtgttggc tgcatcatca agatctcttc tgagaaaact tggtgtgaaa 120
tgaagattat aaagaga 137
<210> 3964
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3964
atttacttta tcacatacct atctgtctat ccatcagtct gtcttagttt cttcatgcat 60
ttcaga 66
<210> 3965
<211> 119
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3965
gtggaagtgg aatactggaa gaacccagca gatcaactct gagctgccct ttgccctttc 60
agaaagtatc tcattccaaa cagttcttcg aaactaacct cttgccctcc agctacaga 119
<210> 3966
<211> 87
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3966
gttggtagag gtgcagcaat ttttgcagtg aaactgaagt ccagctgctc aaacagaaat 60
ggcctcatct aatggacact ttaatga 87
<210> 3967
<211> 92
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3967
gtattaaagg aagtaatccg gtccatacct gagcctggta tgccctcctc ccggacgttc 60
ctgttttctg atcgtcttca gcacagacat ga 92
<210> 3968
<211> 55
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3968
tgactgctca tgaaagaaat taaaatgata catcatcagt ggatcttcct gtaga 55
<210> 3969
<211> 143
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3969
ctcactgctt agaatctaag gagacaagac cataataaag gacagtgtag aagacctgaa 60
gttttaagct ccaaatctct tagctaccaa aataaataaa tactacagag ctgtttgtga 120
gcaagagaaa acatctagac aga 143
<210> 3970
<211> 74
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3970
tgttccaggg cgccattaac gattggagtt ggcacaaaat ttgaaactag aagtggacta 60
tttgctcctt gaga 74
<210> 3971
<211> 84
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3971
gggctcagga gtccagcggt cctaagtata ccttgcagcc atcttcctaa aagttctgac 60
catgactgag gacactgaga agga 84
<210> 3972
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3972
atgaaaacta ctccaatcaa cttcttcaat ctgttctgcc acattttagc caga 54
<210> 3973
<211> 209
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3973
tgatgacaaa taaatggttc cagcctaaac tgacagccag ataccattgt ccagcttttt 60
gtctcatgga agccgcacgc ttcaaatatg caccaggtgc atttctgttg ctggattggg 120
ctctgagcaa tctgatgtcc cctgaagaag tggattgtga aggccatgga tggagcaggg 180
aatagaaatg gatactctat tgtgccaga 209
<210> 3974
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3974
agctctacct ctgttttgaa atgtcattag tttggatatg ttaccaggat gcagcaaaga 60
aga 63
<210> 3975
<211> 161
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3975
tgttttgaaa tgcttcagag aatgtgcgat atccttatca acatgataaa atatgaaact 60
gtgattgcct gcagcatttt acagacatga attccatctt cactgatgag gcttgataag 120
gcgctgttgt ataatacagt gcataatctc aaaccaccag a 161
<210> 3976
<211> 152
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3976
tgaacaagtt accagatcct tctcctctga actcgggttg caaaaaaagc cttcagttcg 60
gctctggaca gcatttacag acgctcttga agccgagcgc ccacacagtg tgaatttgaa 120
tgaagctgcg ttggcacaaa cccctgttaa ga 152
<210> 3977
<211> 97
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3977
ctacatcatc ttttctaatt aagagaaaga gagaaaacca gcgtgcaact taaagacagc 60
taaggttatc ttctgaaaga tgcgggttct tactaga 97
<210> 3978
<211> 104
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3978
catgaaggaa tggccacagg acaggtgact agtcattgtg ggatggaatt atagtcgatg 60
aagtgagcct tggaggaagt catggtccta ctcagagaaa caga 104
<210> 3979
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3979
tcttcaagga aaactatttg attttcacat ctatgatgag agaaaacaga aaaattgtca 60
aga 63
<210> 3980
<211> 110
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3980
attatcaaat acagaagtag aagccaagat tgaatgtgtt cctgtgattg aaactttgat 60
gtcactgata aaatatcccc agataaggcc ttctaagaga tctaagcaga 110
<210> 3981
<211> 84
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3981
gggcatactg caactgtcag tgcatacttt acggtgggaa aacttggaga aggaatgggt 60
taggaaaaaa tcagtttctg agga 84
<210> 3982
<211> 47
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3982
tgagcttgga gtgaagtcta gtacgtctgt gcagcaaaga gaccaga 47
<210> 3983
<211> 202
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3983
gcgaaaatgg gcagtgttta caggcatgaa tgctggtgga aagagcagag taagggcaga 60
ttgcacaaga accgtggagg ccctggttcc catcacctcc acctcagcac agacttcaga 120
gaggagagga ggcactggat gcatgacagc agcacttgag ataggtgctc caggtggaag 180
gcactgcaca tgcaaaggct ga 202
<210> 3984
<211> 92
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3984
ggattccccc agcagacgtt tttcatctaa gaaatggctt gagtgcttcc ttttatcggg 60
tgctgtgata gattctcaaa atatgaaaat ga 92
<210> 3985
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3985
attttgcatt tgttggattt gttagtagtg aagatactat ggtgaagatg aaggaagaaa 60
ga 62
<210> 3986
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3986
atgtccactt aaaaaaatct ggcgatggga gcagaaaga 39
<210> 3987
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3987
atggtgactg atgcatctct aacacaccac atcacagact tcctgatcat cagaaga 57
<210> 3988
<211> 130
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3988
ccctgtaatc tcttcaagag atgatgatct ttgatggcat tttgggggtg atgttcaggt 60
ggcagccaga ttggagggga ccgtggagca gactgtgtga ctactcattc caagggcatc 120
attgtggaga 130
<210> 3989
<211> 69
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3989
gaccgaactc agaggccacc tcatcctatt aaacctgttc tggttcctga catcccccga 60
cccacacga 69
<210> 3990
<211> 70
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3990
cagagagacg caacatccac aagcttcttg atgaagtctt tttttctgaa aaaatttata 60
aactcaatga 70
<210> 3991
<211> 96
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3991
ctgtaaagtt tgactgagaa atgttgcatc agccctgaag tttattgaga aaatcttacg 60
ctgatgcaaa ctttttggac tgttagtgtc ttatga 96
<210> 3992
<211> 128
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3992
agtgctggaa tatgaatgag ccaaattgtg ctgttccatt gacactggtt gctacagaat 60
taactttact cggagatccg aggagccatc ggcagttccc aggagtaaga acctgagagc 120
gtgtgaga 128
<210> 3993
<211> 104
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3993
agtgctggaa tatgaatgag ccaaattgtg ctgttccatt gacactggtt gctacagaat 60
taactttact cggagatccg aggagccatc ggcagttccc agga 104
<210> 3994
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3994
aataacaacc tgagtgcttc tcccagggcg tggtccagac gattttgttt gaggggaaga 60
<210> 3995
<211> 93
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3995
agtgaaaacg ccagtgagga agctggtgag ggtgaatatg tcaatctgta ttcctctggc 60
cagagcagcg aggagctggc tccctctcga gga 93
<210> 3996
<211> 224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3996
ccgagcgtgg tgacgcatgc ctgtaatccc agctactcgg gaggccgaga catgagaata 60
atttgaaccc aggaggcaga ggctgcagtg agccaagatc gcgccactga actccagcct 120
gggggacaga gcgagacttc gtctcgaaaa aacaaacaaa caaacaaaca aaaaactgtc 180
ctccagaaaa agaaaaagga attggagacc taggagccgg aaga 224
<210> 3997
<211> 98
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3997
gaccatctta agcaagtctc ttctcctgtg ctacttgacg actcttttga tacatgaaga 60
cagctatcat ggccctcctg agtcttgttt tctctaga 98
<210> 3998
<211> 162
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3998
gttaactact gtgagatagt ggggccccaa tgaaacatat aagcatacct tttaaaatgt 60
tgccaaatag tcttcagaga acatacttaa tacaaaaatg ctgtgcagac atcattccga 120
ttgatcgact gatggatgac tccgcagttt ggattagaga ga 162
<210> 3999
<211> 88
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3999
ctgaaaagga gatgaagatc ctgcttgtag ctgagcagtc tttagaagtc tgctgcattc 60
ttcccaaatt ccatcactct agtcaaga 88
<210> 4000
<211> 119
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4000
ggtgaggagc aatctgtggg aagtcagtgc acagtagagt tcagtcttcc aacgctgaaa 60
atttgccaac tttcacccac actgtggaga tgagaaagca gctgtgggca gacagtaga 119
<210> 4001
<211> 91
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4001
aatggtttat tattgccagt tttggcctcc tcagtgccct cacactctgc tacatgatca 60
tcagagccac agctagcttg aatgctaatg a 91
<210> 4002
<211> 89
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4002
gaagactttg ccagtctctg gtccacactg ttactggact tcaggatagc acattgttca 60
ccacagaagg aaagatgtgg aaattaaga 89
<210> 4003
<211> 80
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4003
aacgtgtccc tagtgctaag tggcgcggga ctctgctttg cctgctgtcc tgcggaggca 60
ggaggtgacc aggagagtga 80
<210> 4004
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4004
ggtacaggat acagtttgac tacttaaagt ttgaagaaaa aagaagagta agaaaga 57
<210> 4005
<211> 100
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4005
gtcctcatag cacacgattg ctctcagata atgtcatttg taaaaaggaa gcatgtacag 60
tagaaacggt ccaatcctgg tgctggatgc tttcatagga 100
<210> 4006
<211> 81
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4006
aactccaggt tgaccatggc agaaagggct cagattcccc ttccagtgct tcttgccaaa 60
atctgggaaa taggaaccag a 81
<210> 4007
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4007
agaaaggatt tgaacttggc cttcatgtat caactaagtt aatcgagcct tgaattgaga 60
<210> 4008
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4008
gcattctgtt caggcagcaa tttggaaatc caccatttat catga 45
<210> 4009
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4009
atttaacatt tttgagtcaa tccaagtaat gcaggaggtt catgattgtg taga 54
<210> 4010
<211> 177
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4010
tagaaacagg gtttcgtcgt gttggcgagg ctggtcttga gctcctgacc tcaggtgatc 60
cacccacctt ggcctcccaa agtgctgaga ttacaagcat gagacactgt gccaggccaa 120
gagctttgga gttttctaag gaatccagtg aataccaagt tccatgctta tgaaaga 177
<210> 4011
<211> 108
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4011
gctcttctgg aaccctggac tcaagtgatc ctcctgcctc agcctcctga gtagctggaa 60
ctataggcac aagccacagc accgccttca gtctttgctt tgagtaga 108
<210> 4012
<211> 163
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4012
gcctttgagc cctacttaga gattttggaa gtatactcca caaaagccaa gaattatgta 60
aatggacatt gcaccaagta tgagccctgg cagctaattg catggagtgt cgtgtggacc 120
ctgctgatag tctggggata tgagtttgtc ttccagccag aga 163
<210> 4013
<211> 35
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4013
gtggattcct agaagtggca ttgctcagtc ataga 35
<210> 4014
<211> 102
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4014
ggacaactgc attattggca agcgctaagc aacatggaga agcagacatg tttgtgaatc 60
gcaaagtgaa atctgattct ctccaactat ggatgagtga ga 102
<210> 4015
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4015
tcagcatttt gtagttttca gcatatacgt cctgtatgta ttttgttaga tttacga 57
<210> 4016
<211> 117
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4016
ccaggcttgg tggtcccagc tacttgagaa gctgagttaa gaggattgcc tgagcctagg 60
aggttgaggc ttcagcgagc tgtgatcatg ccactctact ccagcctgaa tgacaga 117
<210> 4017
<211> 53
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4017
atttgttcaa gttgaaattg taaacctatg ccagaacttg catgaagaga tga 53
<210> 4018
<211> 114
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4018
ctgggaagac tgaggcacag tcatacagct aaatagtgac agaatgagga ttgaatccaa 60
acattttaca gacgggagga ctgagtcata gtcatacaac taaataataa caga 114
<210> 4019
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4019
tattggaata tgacagggaa gatgaattca ctatga 36
<210> 4020
<211> 95
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4020
aagaatgttc cttttgtgaa gaatgactta aggaagattc atgatgactg agtgtgcccg 60
tgtggaactt taggacatag atgcactcct acaga 95
<210> 4021
<211> 144
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4021
agtttgcaaa ggaaggaaag gagcagagac ttgaatgagc agaaaatcat ttcagggcct 60
gttctctatg tccttgctat ccctgtcttc tgtagctatt ctgaaaccat caacaaagga 120
gcacaccatt ccatcagcaa aaga 144
<210> 4022
<211> 146
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4022
aatccacaaa aattagccgg gtgtggtggc acacacctgt aatgccagct actcgggagg 60
ctgaggcagg agaatcgctt gaacccggga gtcagaggtt gcagtgagct gagatggcac 120
caccacactc cagcctgggc gacaga 146
<210> 4023
<211> 113
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4023
ttcagcagtg cagagagaag ccgtgaggag ttccggtgtg aagagaaaga atctgaaaat 60
ggaatgctct tcctccctcc cctaagtgga aaatgtgagg ggaacttttt aga 113
<210> 4024
<211> 58
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4024
atatcgcagc acattgcaaa gtctctgaca cctttccctt tccagtgtca ttaaatga 58
<210> 4025
<211> 114
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4025
gtattcagta gaagcagatg aacagccaga tgaagagatg gatagagcaa gacatggaca 60
ttataaagga attcaataga agcacatgaa cggccagatg aagagatgga taga 114
<210> 4026
<211> 129
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4026
gtgtggttgt acgtgcctgt agtcccagct acttgagagg ctgagctgag aggatctctt 60
gagccgggga ggtcaagtct cctgtgagca gtgatcatcg tgccgctgca ctccagcctt 120
ggcaccaga 129
<210> 4027
<211> 70
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4027
ggtggctgca ctcaacgagt ttatgcaatg actttcttgg atgtttctga aggaggagga 60
tgtacagaga 70
<210> 4028
<211> 150
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4028
gaggcggatc ttggtcagta atgcttgctc gctgcttgct gctcacctcc tgctgtgcag 60
ccaggttcct aacaggccac agaactctac tagtcctcag ccctggaggt tggggactct 120
cctctaactg gctgttcgtt atgcctgaga 150
<210> 4029
<211> 203
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4029
aactaggctt ggaagaagcc aagagaagct gcatgacaag gaccaggact gtggaatagg 60
agcagcctag tgaatgtact gcccgccacc agacgctggc cccctgctga tagctctgac 120
gactgctgct gctttgtcct tcactccgta ctccagttgg ccaagcatag gtcgcatgcc 180
agggtcaagg agactaaggg aga 203
<210> 4030
<211> 26
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4030
gtttaaccat ggttggaaat gacaga 26
<210> 4031
<211> 87
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4031
aatgtaagct ccatgaggga aagtactttg ttgctcttct tctcctcagt atcctcagcg 60
ttaggacaat gcagtgatat tgaatga 87
<210> 4032
<211> 99
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4032
gtggtccctg agttaagaac atgcaatggc actctctcaa ggagaggaag gagccaaaga 60
agaaagaggt ccaaagcaga aaagagcaga cagctaaga 99
<210> 4033
<211> 99
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4033
ttgaagacga taattctaac ttcctgtcag ttgaagacga taattctaac ttcctgtcag 60
ttgaagacga taattctaac ttcacactta attaaaaga 99
<210> 4034
<211> 156
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4034
gaagatgatc accttgccaa ggaagcatca tgtaatatat cagctcatca gcagggagtg 60
aagaggaagt ctgatacacc actggggtcc ccactagaac ctggtcaaat actggagaag 120
aatgaggata gcagtaaagt caaactcaaa atcaga 156
<210> 4035
<211> 83
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4035
ttttgagatc caccaaatat gtcattgttg ccagtcttct ttcccaagat gtatggatag 60
tttttaatgt ctcataaata tga 83
<210> 4036
<211> 232
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4036
ccgatttcag cctaccaatg tgaggccact gagttggaaa gagatatgat cttcggtctt 60
tgcgatgctg gctgggtctg ctgctacgcc gctgcctgtc ttagttcaca gaggaaatag 120
tggctgtcag gctggaatgc tctcaatttc cagttgccag atgtatggac ttacgctata 180
tgctcaacca cacctgaatt catcctccct gtcttccctt tgttacaaga ga 232
<210> 4037
<211> 140
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4037
ctttggacct tcctctccct ctggtttcct gacttctata aaagaatagt tgaactaact 60
agtggcatac ctgttcagca tcatgactgg tttccgaaac atgttcctcc ataatgttga 120
gagccgtggt agcgaaatga 140
<210> 4038
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4038
atcccgctat ctgtcctgtg atgccatact aga 33
<210> 4039
<211> 98
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4039
attccagaat gaagaagatg cctgtagcca acctgtagct gacaacaaaa atgagaaata 60
cattttgcgc tgtctgttga acccaagacc ctttcaga 98
<210> 4040
<211> 79
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4040
gatttgcctc caagaaaaaa tatattttat tgccacattt tctcaattga tccagtagag 60
ttcacagaca atgaaaaga 79
<210> 4041
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4041
ttgaagagat accatttgac attttagaga tggctgcatg caaactctta aaacatttga 60
<210> 4042
<211> 96
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4042
agatcatgcg taatattcct gtttcatggg ccataaggac atgtgtttaa ttcataagga 60
catatggatt ccatttgaaa caggatctca cacaga 96
<210> 4043
<211> 285
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4043
ataccagaga agcgtgaaca tattgctttg aaatctactt gctcctagta aaaaagagat 60
tgtctttatt ggaaaattcc ctctgagatt cctgtgatgt gtgacctggt ggggaatatt 120
ccagcctggg aacagcttaa catctggtgt ctgtatgagt tacccctgaa ctcactggaa 180
cattcaatgg agggtttccc tttgtgttgc cacaaatttt atttcagtga agatgtgctg 240
gtgagagttt cagcaacgtt ttagcctgaa cagtggaatt ataga 285
<210> 4044
<211> 76
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4044
gagtaagatc ttctgtctct gaagcttctt aggggcaagc ttttttactg aaggccaagc 60
atttaggcac tataga 76
<210> 4045
<211> 87
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4045
ggattggtgt ctctatcatc cagctggcca ttaaacaacc aaagcttcat catcctagat 60
aacctgtgag ctctcagagg agacaga 87
<210> 4046
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4046
ccatcctaga tctgagattt gcaacctgga agttcaaga 39
<210> 4047
<211> 105
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4047
ggaaggtaat gagaattata gtactttaat tttccaagct cttgaccatg aatgtgtaga 60
ttatttttca gaaggcgtag atacaatgca gttatcaaat gcaga 105
<210> 4048
<211> 161
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4048
gatgggagag agaagagcat gaaagaagcg gttgggatta gccttcttca gtaacatacc 60
ctggggtcgt cctttggaat ttcatggtta ttgtggtgta tgtgaccaca tttagagtgc 120
actgcctcag acctgcctta aagctgtgtc ataggataag a 161
<210> 4049
<211> 76
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4049
caccaataca ttattatgaa gtcagtacag agagattggc atcttagtat tttctgagga 60
agagaacagc caaaga 76
<210> 4050
<211> 64
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4050
gccccaggtc ccctggcacc ggtcccaagc acagtttgtc cactgaggag gaaactctgg 60
caga 64
<210> 4051
<211> 34
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4051
gtctatagaa gaggagggaa aaacacacct agga 34
<210> 4052
<211> 154
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4052
ttgtggcgcg cgcctgaggt tccagctact cgggaggctg aggcgggagg attgcttgag 60
cctggggagt tgagaccagc ctgggcaaca tagcgaaacc ccgcctcaga aaaagagagg 120
gagagaggaa agcagtggag ttattggtca aaga 154
<210> 4053
<211> 46
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4053
gtgctgtata aacagatgag agtgccccca cagcattgtt attaga 46
<210> 4054
<211> 58
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4054
aatgaccacc tgagaaggag tgtgctgtaa cctctgagaa gcactgtgct gtgataga 58
<210> 4055
<211> 280
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4055
gatcacaact tttacagatt tttaaaatat tggccgggcg cagtggccca cacctgtaat 60
cccagcactt tgggaggctg aggcaggaga tcaagaccat cctggctaac acgatgaaat 120
cccgtctcta ctgaaaatac acaaaattag ccaggcgtgg tgacacacac ctgtagtccc 180
agctacttgg gaggctgagg caggaggatc acctaaaccc gggaggtgga gattgcagta 240
agccgagatc gcgccactgc actccagcct gggcgacaga 280
<210> 4056
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4056
gtcactggac ctatttgggc tggggagaac aacaga 36
<210> 4057
<211> 80
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4057
gctttggggc agtggtcatt tccgggacca ggccttttca ttgccagctg actacccagc 60
actttgagct catgaataga 80
<210> 4058
<211> 265
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4058
gaacaaagcc tgagcctcca agccagaagc aaagtttgta tgcgtggtta gacaggttgt 60
ttctgattgg agagaacctg gaaagaatta agccagtcac acacaggtcc atctctgaag 120
cccagccatc agatcagtca tctgctggtc ctggagagga gtgagtggag gacacagaga 180
aactgcagat gctcctttca tgaccttttc tcctgagaaa tggagtgggg catttgtctc 240
ctgtgtggga acatgggaat gcaga 265
<210> 4059
<211> 32
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4059
acatggcagc ccctagcatg tgtatcctaa ga 32
<210> 4060
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4060
agctgcccct ggagcagaat attccctgct tggtccaaac cacagaga 48
<210> 4061
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4061
cctcctggca aggagcagag ctggcgggag gcggctttgg ggaagaatct ctgtccacaa 60
aga 63
<210> 4062
<211> 74
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4062
gctttctgcg ggagcagtgg tggccccggc ttctcaccct tcaggttttc ttgcatctgc 60
gcaccggtgg aaga 74
<210> 4063
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4063
gttgtccaac atgtgagcat tttctggctg gggaga 36
<210> 4064
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4064
ccatcaacaa ctcttagctg aaagagggat aaggcccaag caaggataga gaga 54
<210> 4065
<211> 119
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4065
atctttgtac attatccctg tgttgaaatg caaataggac ttccctggaa ccaaatcttc 60
tatatcccag aacttcttgt atcaacaaag taagatggtt gatacagtgc ccaaataga 119
<210> 4066
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4066
gggcacaggg tcaaggatac cagacctgga gactggaagt cttttcagag agactgtcct 60
cagagaggag accagaggca tgagttcggg tcggcaggaa atccccctgt gcagtgaaga 120
<210> 4067
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4067
gcctctggaa gagcaggacc tctcccagac tgtgattggg aggagtttgg gatggttaca 60
ga 62
<210> 4068
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4068
gcttctggaa gacaaagacc tctcacagac tgtggctggg aggagtttgg gatggttaca 60
ga 62
<210> 4069
<211> 64
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4069
gaggatgtat ttaagctttt gtctcatgtg ttccatgatg aattaactga cttgagtaac 60
taga 64
<210> 4070
<211> 100
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4070
aaatcaagaa gttttaatat ttgagcagtg cttatggagg ttttaaagag aatatattcc 60
tcaaaattct aattacttct gtgattttac tgcctccaga 100
<210> 4071
<211> 139
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4071
agtcttgctc tgtgcccagg ctggagcgca atggtgtgaa cttggctcac cgcaacctcc 60
acctcctgga ttcaagcgat tcttgtgcct atccccaaca ccagcaccat acctggcaca 120
cggtgatcat tcagtaaga 139
<210> 4072
<211> 63
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4072
agtcaagaac agacactgag tcgcttgagg actcaggcag gtgtttgctg cattgacaac 60
aga 63
<210> 4073
<211> 98
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4073
ctactcagga ggctgaagca ggagagttgc ttgaacctgg gaggtggagg ttgcagtgag 60
ccaagattgc accagtgcac tccagcctgg gcaacaga 98
<210> 4074
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4074
aaactgcaag tcccctgatt tccaaccctt tccctctcct acaga 45
<210> 4075
<211> 188
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4075
gcagaactgg ccgtgaactg tggctcaggg agctggaact gagtcatcga actgcttcag 60
aaaccacagt aaaggacaag gtctgcaggc ctgcctgcgt ggctataaat ggctgtcttc 120
ctccaggcct ctggaagggc acggtctctc ccagactgtg gctgggagga gtttgggatg 180
attagaga 188
<210> 4076
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4076
gcctctgaaa aggcaggacc tcttccagac tttggctggg aagagttttg gatggtttca 60
ga 62
<210> 4077
<211> 289
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4077
gcctcactac ttcctcattc cccatgtcgg aaaccccagg gtggaaccca gaccacctga 60
gcacacctgc tgcaatggac tgctgcccac tcctaggagt ggttgaattg cctgccttca 120
cctgcctcga tgtctcgctc tgcttatagc agaagccagg ccagaatacc cagaagcccg 180
ttcagcctct acagcagggg ccgggcacat agaagatgtt tccaagtcaa acatacatat 240
accatactga ctcattgata tgagtctgca atgcaactgt tatcaaaga 289
<210> 4078
<211> 52
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4078
ctctctgtgt cagatttgac cttggaagat cacagaggaa aagcgagaag ga 52
<210> 4079
<211> 130
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4079
tgcctaaatg aagacgtatg ggtcttttac tgttttttgc tgttacaaag aatgtcaccg 60
tggctgcctg tatgcatgct atctttacca cagatgtctg aagtttcctc caggttgggc 120
agtttaaaga 130
<210> 4080
<211> 107
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4080
gctctgggtg atctggtttc tgtctgcctc tgccacctct tctggtgcag ctctgctcgt 60
cactgctgaa gccacactgg gatatggctt gttcttggac acccaga 107
Claims (5)
- 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태인, iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법:
상기 식에서 W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 분기점, 및 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은
[화학식 I]
또는 그의 형태인, 프리-mRNA 전사물에 의해 생산된 성숙 mRNA 전사물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법:
상기 식에서 W는 CH=CH 또는 S이고;
X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,
여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,
헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,
헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고
C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며;
B는 헤테로시클릴이고,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며;
R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,
헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,
여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고
헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;
여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제1항 또는 제2항에 있어서, iREMS는 RNA 서열 GAguragu를 포함하고, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, iREMS는 RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 RNA 서열 NNGAgurngn(서열 번호 1)은 ANGAgurngn(서열 번호 4), CNGAgurngn(서열 번호 5), GNGAgurngn(서열 번호 6), UNGAgurngn(서열 번호 7), NAGAgurngn(서열 번호 8), NCGAgurngn(서열 번호 9), NGGAgurngn(서열 번호 10), NUGAgurngn(서열 번호 11), AAGAgurngn(서열 번호 12), ACGAgurngn(서열 번호 13), AGGAgurngn(서열 번호 14), AUGAgurngn(서열 번호 15), CAGAgurngn(서열 번호 16), CCGAgurngn(서열 번호 17), CGGAgurngn(서열 번호 18), CUGAgurngn(서열 번호 19), GAGAgurngn(서열 번호 20), GCGAgurngn(서열 번호 21), GGGAgurngn(서열 번호 22), GUGAgurngn(서열 번호 23), UAGAgurngn(서열 번호 24), UCGAgurngn(서열 번호 25), UGGAgurngn(서열 번호 52) 및 UUGAgurngn(서열 번호 53)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n 또는 N은 임의의 뉴클레오티드인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, iREMS는 RNA 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)를 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 RNA 서열 NNGAguragu(서열 번호 2)는 ANGAguragu(서열 번호 28), CNGAguragu(서열 번호 29), GNGAguragu(서열 번호 30), UNGAguragu(서열 번호 31), NAGAguragu(서열 번호 32), NCGAguragu(서열 번호 33), NGGAguragu(서열 번호 34), NUGAguragu(서열 번호 35), AAGAguragu(서열 번호 36), ACGAguragu(서열 번호 37), AGGAguragu(서열 번호 38), AUGAguragu(서열 번호 39), CAGAguragu(서열 번호 40), CCGAguragu(서열 번호 41), CGGAguragu(서열 번호 42), CUGAguragu(서열 번호 43), GAGAguragu(서열 번호 44), GCGAguragu(서열 번호 45), GGGAguragu(서열 번호 46), GUGAguragu(서열 번호 47), UAGAguragu(서열 번호 48), UCGAguragu(서열 번호 49), UGGAguragu(서열 번호 489) 및 UUGAguragu(서열 번호 508)로 이루어진 군으로부터 선택되며, r은 아데닌 또는 구아닌이고 N은 임의의 뉴클레오티드인 방법.
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