CN108359668A - 用于调节载脂蛋白(a)表达的方法和组合物 - Google Patents

用于调节载脂蛋白(a)表达的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本文公开用于减少apo(a)以治疗、预防或改善与apo(a)或Lp(a)相关的疾病、病症或病状的反义化合物和方法。与apo(a)或Lp(a)相关的某些疾病、病症或病状包括炎症性、心血管性和/或代谢性疾病、病症或病状。本文公开的反义化合物可用于治疗有需要的个体的此类疾病、病症或病状。

Description

用于调节载脂蛋白(a)表达的方法和组合物
本申请是申请号为201380025618.7、申请日为2013年5月23日、发明名称为“用于调节载脂蛋白(a)表达的方法和组合物”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2013/042532的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2012年5月24日，申请号为61/651,539的美国临时专利申请的优先权。
序列表
本申请连同序列表以电子格式一同提交。序列表以2013年5月22日建立的大小为约396Kb的题为BIOL0177WOSEQ.txt的文档来提供。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本文所描述的实施方案提供用于减少动物的载脂蛋白(a)mRNA和蛋白质的表达的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物以及组合物适用于治疗、预防或改善心血管和/或代谢疾病、病症或病状。
背景
脂蛋白是球状、胶束样颗粒，其由蛋白质、磷脂和胆固醇的两亲性涂层环绕的酰基甘油和胆固醇酯的非极性芯组成。脂蛋白已基于功能和物理性质而分类为五种类别：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将膳食脂肪从肠道运输至组织。VLDL、IDL和LDL都将三酰甘油和胆固醇从肝脏运输至组织。HDL将内源性胆固醇从组织运输至肝脏
脂蛋白颗粒经历连续代谢处理并且具有可变的性质和组成。脂蛋白密度不随着增加粒径而增加，因为它们的外涂层的密度小于内芯的密度。脂蛋白的蛋白组分被称为载脂蛋白。至少9种载脂蛋白以显著量分布于各种人脂蛋白中。
脂蛋白(a)[Lp(a)]颗粒在近50年前被识别，并且由非常独特的LDL颗粒组成，其中一种载脂蛋白B(apoB)蛋白质通过二硫键连接到单一载脂蛋白(a)[apo(a)]蛋白质。apo(a)蛋白与尤其在圈形区IV 2型重复结构域内的纤溶酶原具有高度同源性。循环Lp(a)的水平与分子中存在的圈形区IV 2型可变重复序列的数量成反比，因为两种等位基因共表达于个体中，可以显示杂合血浆同种型概况(Kraft等人,Eur J Hum Genet,1996；4(2):74-87)。据认为，apo(a)中的此圈形区重复结构域可以负责其促血栓形成和抗纤维蛋白溶解性质，从而可能增强动脉粥样硬化进展。
Apo(a)由IL-6来转录调节，并且在用IL-6抑制剂(托珠单抗)治疗的类风湿关节炎患者的研究中，血浆水平在3个月的治疗后降低了30％(Schultz等人,PLoS One 2010；5:e14328)。
Apo(a)已被证明优先结合氧化的磷脂，并且增强了血管炎症(Bergmark等人,JLipid Res 2008；49:2230–2239；Tsimikas等人,Circulation.2009；119(13):1711–1719)。
此外，研究表明，Lp(a)颗粒还可以刺激血管内皮通透性、诱导纤溶酶原激活物抑制剂1型的表达并且激活巨噬细胞白介素-8分泌(Koschinsky and Marcovina,Curr OpinLipidol 2004；15:167–174)。重要的是，最近的遗传关联研究发现，Lp(a)是心肌梗死、中风、周围血管疾病和腹主动脉瘤的独立危险因素(Rifai等人,Clin Chem 2004；50:1364–71；Erqou等人,JAMA 2009；302:412–23；Kamstrup等人,Circulation 2008；117:176–84)。另外，在最近的早发冠状动脉疾病(PROCARDIS)的研究中，Clarke等人(Clarke等人,NEJM(2009)361；2518-2528)描述冠状动脉心脏疾病与血浆Lp(a)浓度之间的强大和独立的关联。此外，Solfrizzi等人提出增加的血清Lp(a)可能与阿尔茨海默氏病(AD)的危险增加相关(Solfrizzi等人,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002,72:732-736。目前，在临床环境中，用于治疗心血管疾病的间接apo(a)抑制剂的实例包括阿司匹林、缓释烟酸(Niaspan)、米泊美生(Mipomersen)、安塞曲匹(Anacetrapib)、伊罗替罗(Epirotirome)和洛美他派(Lomitapide)，其分别降低血浆Lp(a)水平18％、39％、32％、36％、43％和17％。此外，Lp(a)单采已用于临床中，以减少含有apo(a)的Lp(a)颗粒。
迄今为止，通过直接靶向apo(a)水平来治疗心血管疾病的治疗策略还很有限。已经开发核酶核苷酸(美国专利5,877,022)和反义寡核苷酸(WO 2005/000201；WO 2003/014397；美国专利8,138,328；Merki等人,J Am Coll Cardiol 2011；57:1611–1621)，但是没有直接靶向apo(a)的化合物目前在临床中使用。
因此，仍然存在对于新药的明显的未满足的医疗需求，这些新药可以有效地并且选择性地降低由于血浆Lp(a)水平长期升高而使得心血管事件的危险增加的患者的apo(a)水平。
发明内容
本文提供用于调节apo(a)mRNA和蛋白质的表达的组合物和方法。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂降低了apo(a)mRNA和蛋白质的表达。
在某些实施方案中，所述组合物是apo(a)特异性抑制剂。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是核酸、蛋白质或小分子。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是靶向apo(a)的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是修饰的寡核苷酸，其由12至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3901至3920的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是修饰的寡核苷酸，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，所述核碱基序列包含SEQID NO:1-130、133、134的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是修饰的寡核苷酸，其由20个连接核苷组成并且具有核碱基序列，所述核碱基序列包含任何SEQ ID NO:58的至少8个连续核碱基，其中所述修饰的寡核苷酸包含：(a)间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；(b)5’翼段，其由5个连接的核苷组成；(c)3’翼段，其由5个连接的核苷组成；并且其中间隔段位于5'翼段与3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键且其中各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
某些实施方案提供了包含本文所述的化合物，或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
在某些实施方案中，apo(a)表达的调节在细胞或组织中发生。在某些实施方案中，调节在动物的细胞或组织中发生。在某些实施方案中，动物为人。在某些实施方案中，调节是apo(a)mRNA水平的降低。在某些实施方案中，调节是apo(a)蛋白质水平的降低。在某些实施方案中，apo(a)mRNA和蛋白质水平都降低。所述降低可以时间依赖性方式或以剂量依赖性方式发生。
某些实施方案提供用于治疗的组合物和方法。某些实施方案提供用于预防、治疗、延缓、减缓进展和/或改善与apo(a)相关疾病、病症和病状的组合物和方法。某些实施方案提供用于预防、治疗、延缓、减缓进展和/或改善与Lp(a)相关疾病、病症和病状的组合物和方法。在某些实施方案中，所述疾病、病症和病状是炎症、心血管和/或代谢性疾病、病症和病状。在某些实施方案中，用于治疗的组合物和方法包括向有需要的个体施用apo(a)特异性抑制剂。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是核酸。在某些实施方案中，所述核酸是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物为修饰的寡核苷酸。
详述
应理解，以上概述和以下详述都仅为示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。在本文中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。除非另外说明，否则本文所用的“或”的使用意谓“和/或”。除非另外说明，否则本文所用的“和”的使用意谓“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(includes)”及“包括(included)”的使用不具限制性。并且，除非另外特别说明，否则如“元件”或“组件”的术语涵盖包括一个单位的元件和组件以及包括超过一个亚单位的元件和组件。
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定义
除非提供具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学所用的命名及本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学的工序及技术为本领域中熟知且常用的。标准技术可用于化学合成和化学分析。
除非另外指示，否则以下术语具有以下含义：
“2'-O-甲氧基乙基”(又为2’-MOE、MOE、2’-O(CH2)2-OCH3和2’-O-(2-甲氧基乙基))是指呋喃糖环的2'位上的O-甲氧基-乙基修饰。2'-O-甲氧基乙基修饰的糖为修饰的糖。
“2'-脱氧核糖核苷”是指包含2'-H呋喃糖部分的核苷，如在天然存在的脱氧核糖核苷(DNA)中发现。
“2'-MOE核苷”(又为2'-O-甲氧基乙基核苷)意谓包含2'-MOE修饰的糖部分的核苷。“2'-O-甲氧基乙基核苷酸”意谓包含2'-O-甲氧基乙基修饰的糖部分的核苷酸。
“3'-氟-HNA”(也称为“F-HNA”或“3'-F-HNA”)意谓具有以下结构的核苷的糖部分：
其中Bx为核碱基。
“3'目标位点”是指目标核酸中与具体反义化合物的3'最末端核苷酸互补的核苷酸。
“5'目标位点”是指目标核酸中与具体反义化合物的5'最末端核苷酸互补的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”是指附接至5'位置的经甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶为修饰的核碱基。
“约”意谓在值±10％的范围内。例如，如果陈述“标记物可以增加约50％”，则意味着标记物可以增加45％-55％之间。
“活性药剂”意谓药物组合物中在向个体施用时提供治疗益处的物质。举例来说，在某些实施方案中，靶向apo(a)的反义寡核苷酸为活性药剂。
“活性目标区”或“目标区”意谓一种或多种活性反义化合物所靶向的目标区。“活性反义化合物”意谓降低目标核酸水平或蛋白质水平的反义化合物。
“同时施用”是指两种药剂以这两者的药理学作用在患者体内同时显现的任何方式共同施用。同时施用不需要这两种药剂于单一药物组合物中、以相同剂型或通过相同施用途径来施用。这两种药剂的作用本身无需同时显现。这些作用仅需重叠一段时间而无需共同延长。
“施用”意谓向个体提供药剂，且包括但不限于由医学专业人员施用及自行施用。药剂向个体施用可以是连续的、长期的、短暂的或间歇的。施用可以肠胃外或非肠胃外。
“药剂”意谓在向动物施用时可提供治疗益处的活性物质。“第一药剂”意谓本发明的治疗性化合物。举例来说，第一药剂可为靶向apo(a)的反义寡核苷酸。“第二药剂”意谓本发明的第二治疗性化合物(例如靶向apo(a)的第二反义寡核苷酸)和/或非apo(a)治疗性化合物。
“改善(amelioration)”或“改善(ameliorate)”或“改善(ameliorating)”是指相关疾病、病症或病状的至少一个指标、体征或症状的减轻。指标的严重性可通过本领域的技术人员已知的主观或客观度量来确定。
“动物”是指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、家兔、狗、猫、猪，及非人灵长类动物，包括但不限于猴及黑猩猩。
“抗体”是指特征在于与抗原以某种方式特异性反应的分子，其中抗体与抗原各自利用另一者来定义。抗体可指完全抗体分子或其任何片段或区域，如重链、轻链、Fab区及Fc区。
“反义活性”意谓可归于反义化合物与其目标核酸杂交的任何可检测或可测量活性。在某些实施方案中，反义活性为目标核酸或由所述目标核酸编码的蛋白质的量或表达的减少。
“反义化合物”意谓能够与目标核酸经由氢键键结进行杂交的寡聚化合物。反义化合物的实例包括单链和双链化合物，如反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、snoRNA、miRNA及卫星重复序列。本文所用的术语“反义化合物”包括本文所述的化合物的药学上可接受的衍生物。
“反义抑制”意谓在与目标核酸互补的反义化合物存在下目标核酸水平或目标蛋白质水平相较于在不存在反义化合物下的目标核酸水平或目标蛋白质水平有所减少。
“反义寡核苷酸”是指具有允许与目标核酸的相应区域或片段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。本文所用的术语“反义寡核苷酸”包括本文所述的化合物的药学上可接受的衍生物。
“Apo(a)”是指编码apo(a)的任何核酸或蛋白质序列。例如，在一些实施方案中，apo(a)包括编码apo(a)的DNA序列、从编码apo(a)的DNA转录的RNA序列(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)、编码apo(a)的mRNA序列或编码apo(a)的肽序列。
“Apo(a)核酸”是指编码apo(a)的任何核酸。例如，在某些实施方案中，apo(a)核酸包括编码apo(a)的DNA序列、从编码apo(a)的DNA转录的RNA序列(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)和编码apo(a)的mRNA序列。
“Apo(a)mRNA”是指编码apo(a)蛋白质的mRNA。
“Apo(a)蛋白质”是指编码Apo(a)的任何蛋白质序列。
“Apo(a)特异性抑制剂”是指能够特异性抑制apo(a)核酸和/或apo(a)蛋白质的表达的任何药剂。例如，apo(a)特异性抑制剂包括核酸(包括反义化合物)、肽、抗体、小分子和能够抑制apo(a)核酸和/或apo(a)蛋白质的表达的其它药剂。在某些实施方案中，通过特异性调节apo(a)核酸表达和/或apo(a)蛋白质表达，apo(a)特异性抑制剂可影响包括下游组分的脂质运输系统的其它组分。类似地，在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂可以影响动物体内的其它分子过程。
“动脉粥样硬化”是指影响大型和中型动脉的血管硬化，其特点是脂肪沉积物的存在。脂肪沉积物被称为“动脉粥样化”或“斑块”，它主要由胆固醇和其它脂肪、钙和疤痕组织组成，并且损坏动脉内壁。
“双环糖”意谓由两个原子桥连修饰的呋喃糖环。双环糖为修饰的糖。
“双环核苷”(也称为BNA)指具有如下核苷，所述核苷所具有的糖部分包含连接糖环的两个碳原子的桥，从而形成双环系统。在某些实施方案中，所述桥连接糖环的4’碳与2’碳。
“帽结构”或“末端帽部分”意谓已并入反义化合物任一末端处的化学修饰。
“心血管疾病”或“心血管病症”是指与心脏、血管或循环相关的一组病状。心血管疾病的实例包括但不限于动脉瘤、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管疾病(中风)、冠状心脏疾病、高血压、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。
“化学不同区”是指反义化合物中以某种方式在化学上不同于同一反义化合物的另一区的区域。举例来说，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸的区域在化学上与具有无2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域不同。
“嵌合反义化合物”是指具有至少两个化学不同区的反义化合物。
“胆固醇”是在所有动物组织的细胞膜中发现的固醇分子。胆固醇必须在动物的血浆中通过脂蛋白来运输，所述脂蛋白包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。“血浆胆固醇”是指存在于血浆或血清中的所有脂蛋白(VDL、IDL、LDL、HDL)酯化和/或非酯化胆固醇的总和。
“胆固醇吸收抑制剂”是指抑制从膳食中获得的外源性胆固醇的吸收的药剂。
“共同施用”意谓向个体施用两种或更多种药剂。两种或更多种药剂可在单个药物组合物中，或可在单独的药物组合物中。所述两种或更多种药剂可各自经由相同或不同的施用途径来施用。共同施用涵盖并行或依序施用。
“互补性”意谓第一核酸与第二核酸的核碱基之间配对的能力。在某些实施方案中，第一与第二核酸之间的互补性可以在两条DNA链之间、两条RNA链之间，或DNA与RNA链之间。在某些实施方案中，一条链上的一些核碱基与另一条链上的互补氢键键结碱基匹配。在某些实施方案中，一条链上的所有核碱基与另一条链上的互补氢键键结碱基匹配。在某些实施方案中，第一核酸为反义化合物且第二核酸为目标核酸。在某些这类实施方案中，反义化合物为第一核酸且目标核酸为第二核酸。
“限制性乙基”或“cEt”是指具有呋喃糖的双环核苷，其包括4'与2'碳原子之间的甲基(亚甲氧基)(4’-CH(CH3)-O-2’)桥。
“限制性乙基核苷”(又为cEt核苷)意谓包含含有4’-CH(CH3)-O-2’桥的双环糖部分的核苷。
“连续的核碱基”意谓彼此紧邻的核碱基。
“交叉反应性”是指靶向一种核酸序列的寡聚化合物可以与不同核酸序列杂交。例如，在某些情况下，靶向人apo(a)的反义寡核苷酸可与来自另一个物种的apo(a)交叉反应。是否寡聚化合物与除了其指定目标以外的其它核酸序列交叉反应取决于所述化合物所具有的与非目标核酸序列的互补性程度。寡聚化合物与非目标核酸之间的互补性越高，寡聚化合物越有可能与核酸发生交叉反应。
“治愈”意谓恢复健康的方法或针对疾病所开出的治疗。
“冠状动脉心脏疾病(CHD)”是指供应血液和氧气到心脏的小血管变窄，这往往是动脉粥样硬化所造成的。
“脱氧核糖核苷酸”意谓在核苷酸的糖部分的2'位上具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。
“糖尿病(Diabetes mellitus)”或“糖尿病(diabetes)”是一种综合征，其特征在于由胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低所导致的代谢紊乱和异常高血糖(高血糖症)。特征症状是由于高血糖水平所引起的尿量过多(多尿症)、试图弥补排尿增加的过度口渴和液体摄入量增加(多饮)、由于高血糖对于眼睛光学系统的影响所导致的视力模糊、原因不明的体重减轻和嗜睡。
“糖尿病血脂异常”或“具有血脂异常的2型糖尿病”是指以2型糖尿病、HDL-C减少、甘油三酯(TG)升高和小且密的LDL颗粒升高为特征的病状。
“稀释剂”意谓组合物中缺乏药理学活性，但为药学上必需或所需的成分。例如，注射组合物中的稀释剂可以是液体，例如生理盐水溶液。
“血脂异常”是指脂质和/或脂蛋白代谢的障碍，包括脂肪和/或脂蛋白过量或不足。血脂异常可通过脂质如乳糜微粒、胆固醇和甘油三酯以及诸如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的脂蛋白的升高来体现。
“剂量单位”是指提供药剂的形式，如丸剂、片剂或本领域中已知的其它剂量单位。在某些实施方案中，剂量单位是含有冻干的反义寡核苷酸的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位是含有复原的反义寡核苷酸的小瓶。
“剂量”意谓单次施用中或指定时段内提供的药剂的指定量。在某些实施方案中，可以一次、两次或更多次快速注射(bolus)、片剂或注射来施用剂量。例如，在需要皮下施用的某些实施方案中，所需剂量要求体积不容易由单次注射容纳，因此，可以使用两次或更多次注射来获得所需的剂量。在某些实施方案中，药剂通过经长时段或连续输注来施用。剂量可被规定为每小时、每天、每周或每个月的药剂的量。剂量也可以被表示为mg/kg或g/kg。
“有效量”或“治疗有效量”是指足以在有需要的个体中实现期望的生理结果的活性药剂的量。有效量可取决于将要治疗的个体的健康和身体状况、将要治疗的个体的分类群、组合物的制剂、个体的医疗状况的评估以及其它相关因素而异。
“完全互补”或“100％互补”意谓第一核酸的核碱基序列的各核碱基在第二核酸的第二核碱基序列中具有互补核碱基。在某些实施方案中，第一核酸为反义化合物且第二核酸为目标核酸。
“呋喃糖”是指包含5员环的结构，所述5员环包含四个碳原子和一个氧原子。
“间隔体(gapmer)”意谓具有多个支持核糖核酸酶H裂解的核苷的内部区域位于具有一个或多个核苷的外部区域之间的嵌合反义化合物，其中构成内部区域的核苷在化学上与构成外部区域的核苷不同。内部区域可称为“间隔区”且外部区域可称为“翼区”。
“间隔加宽”是指如下嵌合反义化合物，所述化合物具有位于具有一至六个核苷的5'和3'翼段之间并且与其紧邻的12个或更多个连续2'-脱氧核糖核苷的间隔段。
“葡萄糖”是由细胞用作能量来源和炎性中间体的单糖。“血浆葡萄糖”是指存在于血浆中的葡萄糖。
“高密度脂蛋白-C”或“HDL-C”是指与高密度脂蛋白颗粒相关的胆固醇。血清(或血浆)中的HDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L来量化。“血清HDL-C”和“血浆HDL-C”分别意谓血清和血浆中的HDL-C。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指通过抑制酶HMG-CoA还原酶来起作用的药剂，如阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。
“杂交”意谓互补核酸分子的粘接。在某些实施方案中，互补核酸分子包括反义化合物和目标核酸。
“高胆固醇血症”是指以胆固醇或循环(血浆)胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇升高为特征的病状，根据检测、评估治疗成人高胆固醇的国家胆固醇教育计划(NCEP)的专家小组报告指导(参见Arch.Int.Med.(1988)148,36-39)。
“高脂血症”或“高血脂”是以血脂或循环(血浆)脂质升高为特征的病状。这种病状表现异常高浓度的脂肪。循环血液中的脂质部分是胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、乳糜微粒和甘油三酯。高脂血症的弗德利克森(Fredrickson)分类是基于如通过电泳或超速离心法测量的TG和富含胆固醇的脂蛋白颗粒的图案，并且通常用来表征高脂血症如高甘油三酯血症的主要原因(Fredrickson和Lee,Circulation,1965,31:321-327；Fredrickson等人,New Eng J Med,1967,276(1):34–42)。
“高甘油三酯血症”是指以甘油三酯水平升高为特征的病状。其病因包括原发性(即遗传原因)和继发性(其它潜在原因，如糖尿病、代谢综合征/胰岛素抵抗、肥胖、身体不活动、吸烟、过度饮酒和碳水化合物非常高的饮食)因素或者通常这两者的组合(Yuan等人CMAJ,2007,176:1113-1120)。
“确定”或“选择患有代谢或心血管疾病的动物”是指确定或选择易患或已被诊断为患有代谢性疾病、心血管疾病或代谢综合征的受试者；或者，确定或选择具有代谢性疾病、心血管疾病或代谢综合征的任何症状的受试者，包括但不限于高胆固醇血症、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高血压增加胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低、高于正常体重和/或高于正常人体脂肪含量或它们的任意组合。这种确定可以通过任何方法实现，包括但不限于标准的临床测试或评估，如测量血清或循环(血浆)胆固醇、测量血清或循环(血浆)血液葡萄糖、测量血清或循环(血浆)甘油三酯、测量血压、测量人体脂肪含量、测定体重等等。
“改善心血管结果”是指心血管不良事件的发生或者它们的危险减少。心血管不良事件的实例包括但不限于死亡、再梗死、中风、心源性休克、肺水肿、心脏骤停和心房节律紊乱。
“紧邻”是指在直接相邻的元件例如区域、片段、核苷酸和/或核苷之间没有中间元件。
“增加HDL”或“提高HDL”是指与不施用任何化合物的动物的HDL水平相比，在施用本发明的至少一种化合物之后，动物的HDL水平增加。
“个体”或“受试者”或“动物”意谓选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“有需要的个体”是指选择用于治疗或疗法的需要这种治疗或疗法的人或非人动物。
“诱导”、“抑制”、“增强”、“升高”、“增加”、“减少”、“降低”或其类似术语表示两种状态之间的定量差异。例如，“有效抑制apo(a)的活性或表达的量”是指经处理的样品中的apo(a)的活性或表达水平不同于未经处理的样品中的apo(a)活性或表达水平。所述术语适用于例如表达水平及活性水平。
“炎性病状”是指导致炎症的疾病、疾病状态、症状或其它病状。例如，类风湿关节炎和肝纤维化是炎性病状。炎性病状的其它实例包括败血症、心肌缺血/再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合症、肾炎、移植排斥、炎性肠病、多发性硬化症、动脉硬化、动脉粥样硬化和血管炎。
“抑制表达或活性”是指降低或阻断RNA或蛋白质的表达或活性且不一定指示完全消除表达或活性。
“胰岛素抵抗”定义为正常量的胰岛素不足以产生来自脂肪、肌肉和肝细胞的正常胰岛素反应的情况。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致所储存的甘油三酯的水解，从而提高血浆中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抵抗减少葡萄糖吸收，而肝脏中的胰岛素抵抗减少葡萄糖贮存，这两种效果都足以使血糖升高。由于胰岛素抵抗所造成的胰岛素和葡萄糖的高血浆水平往往导致代谢综合征和2型糖尿病。
“胰岛素敏感性”是个体处理葡萄糖的有效程度的度量。具有高胰岛素敏感性的个体有效处理葡萄糖，而具有低胰岛素敏感性的个体不能有效地处理葡萄糖。
“核苷间键”是指核苷之间的化学键。
“静脉内施用”意谓施用至静脉内。
“连接核苷”是指键合在一起的相邻核苷。
“脂质降低”是指受试者的一种或多种脂质(例如，LDL、VLDL)的减少。“脂质升高”是指受试者的脂质(例如，HDL)增加。脂质降低或脂质升高可随着时间的推移在一个或多个剂量下出现。
“脂质降低治疗”或“脂质降低剂”是指提供给受试者以减少受试者的一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供脂质降低治疗以减少受试者的apo(a)、CETP、apoB、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酯、小且密的LDL颗粒和Lp(a)中的一个或多个。脂质降低治疗的实例包括但不限于apoB抑制剂、他汀类、贝特类和MTP抑制剂。
“脂蛋白”，如VLDL、LDL和HDL，是指在血清、血浆和淋巴中发现的一组蛋白质并且对于脂质转运是重要的。各脂蛋白的化学组合物的不同之处在于例如HDL具有蛋白质相比于脂质的较高比例，而VLDL具有蛋白质相比于脂质的较低比例。
“Lp(a)”包括apo(a)及含有apoB的LDL样颗粒。apo(a)通过二硫键连接到apoB。
“低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)”是指低密度脂蛋白颗粒中携带的胆固醇。血清(或血浆)中的LDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L来量化。“血清LDL-C”和“血浆LDL-C”分别意谓血清和血浆中的LDL-C。
“主要危险因素”是指造成特定疾病或病状的较高危险的因素。在某些实施方案中，冠状动脉心脏疾病的主要危险因素包括但不限于吸烟、高血压、高LDL、低HDL-C、冠状动脉心脏疾病的家族史、年龄和在本文中公开的其它因素。
“代谢失调”或“代谢性疾病”是指以代谢功能的改变或干扰为特征的病状。“代谢性”和“代谢”是本领域熟知的术语，一般包括在活体中发生的生化过程的整个范围。代谢失调包括(但不限于)高血糖、糖尿病前期、糖尿病(1型和2型)、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和由2型糖尿病引起的血脂异常。
“代谢综合征”是指以源自代谢过程的脂质和非脂质危险因素的群集为特征的病状。在某些实施方案中，代谢综合征通过是否存在以下任何3种因素来确定：男性腰围大于102cm或女性腰围大于88cm；血清甘油三酯为至少150mg/dL；男性HDL-C少于40mg/dL或女性HDL-C少于50mg/dL；血压为至少130/85mmHg；以及禁食血糖为至少110mg/dL。这些决定因素可以在临床实践中很容易地测量(JAMA,2001,285:2486-2497)。
“错配”或“非互补核碱基”是指第一核酸的核碱基不能与第二或目标核酸的相应核碱基配对的状况。
“混合性血脂异常”是指以胆固醇升高和甘油三酯升高为特征的病状。
“修饰的核苷间键”是指与天然存在的核苷间键(即磷酸二酯核苷间键)相比存在取代或任何变化。举例来说，硫代磷酸酯键为修饰的核苷间键。
“修饰的核碱基”意谓任何除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的核碱基。举例来说，5-甲基胞嘧啶为修饰的核碱基。“未修饰的核碱基”意谓嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
“修饰的核苷”意谓具有至少一个修饰的糖部分和/或修饰的核碱基的核苷。
“修饰的核苷酸”意谓具有至少一个修饰的糖部分、修饰的核苷间键或修饰的核碱基的核苷酸。
“修饰的寡核苷酸”意谓包含至少一个修饰的核苷酸的寡核苷酸。
“修饰糖”是指不同于天然糖的替换和/或变化。举例来说，2'-O-甲氧基乙基修饰的糖为修饰的糖。
“MOE核苷”是指包含2'-取代的糖部分的核苷，所述糖部分在2'-位置包含MOE。
“基元”是指反义化合物中的化学上不同区域的图案。
“天然存在的核苷间键”意谓3'至5'磷酸二酯键。
“天然糖部分”是指在DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中存在的一种糖。
“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸(ssDNA)、双链核酸(dsDNA)、小干扰核糖核酸(siRNA)及微RNA(miRNA)。核酸也可以包括在单个分子中的这些元素的任意组合。
“核碱基”意谓能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。
“核碱基互补性”是指能够与另一核碱基进行碱基配对的核碱基。举例来说，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。举例来说，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指反义化合物中能够与其目标核酸的核碱基进行碱基配对的核碱基。举例来说，如果反义化合物的某一位置上的核碱基能够与目标核酸的某一位置上的核碱基进行氢键键结，那么在所述核碱基对处寡核苷酸与目标核酸被视作具互补性。
“核碱基序列”意谓连续核碱基的次序，而与任何糖、键和/或核碱基修饰无关。
“核苷”意谓连接至糖的核碱基。
“核苷模拟物”包括用于在寡聚化合物的一个或多个位置处置换糖或糖及碱基且不一定替换键的那些结构，如具有吗啉基、环己烯基、环己基、四氢吡喃基、双环或三环糖模拟物(例如非呋喃糖糖单位)的核苷模拟物。
“核苷酸”意谓具有共价连接至核苷的糖部分的磷酸酯基的核苷。
“核苷酸模拟物”包括用于在寡聚化合物的一个或多个位置处置换核苷及键的那些结构，如肽核酸或吗啉基(由-N(H)-C(＝O)-O-或其它非磷酸二酯键连接的吗啉基)。
“寡聚化合物”或“寡聚物”意谓具有连接的单体亚单位且能够与核酸分子的区域杂交的聚合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是嵌合的寡核苷酸。
“寡核苷酸”意谓具有各自可彼此独立地修饰或未修饰的连接的核苷的聚合物。
“肠胃外施用”是指通过注射或输液的施用。以肠胃外方式施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。施用可以是连续的、长期的、短暂的或间歇的。
“肽”意谓至少两个氨基酸由酰胺键连接而形成的分子。肽是指多肽和蛋白质。
“药剂”意谓在向个体施用时提供治疗益处的物质。举例来说，在某些实施方案中，靶向apo(a)的反义寡核苷酸为药剂。
“药物组合物”或“组合物”意谓适于向个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种活性剂和一种药物载体，例如，无菌水溶液。
“药学上可接受的载体”意谓不干扰化合物结构的介质或稀释剂。某些所述载体使得药物组合物能够配制成例如由受试者经口摄取的片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬液及锭剂。某些所述载体使得药物组合物能够配制成用于注射、输注或局部施用。例如，药学上可接受的载体可以是无菌水溶液。
“药学上可接受的衍生物”包括本文所述的化合物的衍生物，例如溶剂化物、水合物、酯、前药、多晶型物、异构体、同位素标记的变体、其药学上可接受的盐以及本领域中已知的其它衍生物。
“药学上可接受的盐”是指反义化合物的生理上和药学上可接受的盐，即保留了母体化合物的所需生物活性并且不赋予其不希望的毒理学效应的盐。术语“药学上可接受的盐”或“盐”包括由药学上可接受的无毒酸或碱，包括无机或有机酸和碱制备的盐。本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”可通过在本领域中熟知的方法来制备。对于药学上可接受的盐的综述，参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。反义寡核苷酸的钠盐是有用的并且被广泛接受用于治疗施用至人。因此，在一个实施方案中，本文描述的化合物以钠盐的形式。
“硫代磷酸酯键”意谓核苷之间的键，其中磷酸二酯键通过用硫原子置换一个非桥连氧原子而被修饰。硫代磷酸酯键(P＝S)为修饰的核苷间键。
“部分”意谓核酸中确定数目的连续(即连接的)核碱基。在某些实施方案中，部分为目标核酸中确定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分为反义化合物中确定数目的连续核碱基。
“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指延迟或防止疾病、病症或病状的发作或发展从几分钟到无限的一段时间。预防也意谓降低患上疾病、病症或病状的危险。
“前药”意谓以非活性形式制备且在身体或其细胞内通过内源酶或其它化学物质和/或条件的作用转化成活性形式(即药物)的治疗剂。
“提高”是指量的增加。例如，提高血浆HDL水平意谓增加血浆中HDL的量。
“减少”是指将大小、数量或数目降低到较小的程度。例如，减少血浆甘油三酯水平意谓降低血浆中的甘油三酯的量。
“区”或“目标区”被定义为目标核酸中具有至少一个可鉴别的结构、功能或特征的部分。举例来说，目标区可涵盖3'UTR、5'UTR、外显子、内含子、外显子/内含子接合点、编码区、转译起始区、转译终止区或其它明确的核酸区。apo(a)的结构明确的区可由来自序列数据库(如NCBI)的登录号获得，且所述信息以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，目标区可涵盖从所述目标区内的一个目标段的5'目标位点至同一目标区内的另一目标段的3'目标位点的序列。
“核糖核苷酸”意谓在核苷酸的糖部分的2'位上具有羟基的核苷酸。核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。
“第二药剂”或“第二治疗剂”是指可结合“第一药剂”使用的药剂。第二治疗剂可包括但不限于靶向apo(a)或apoB的反义寡核苷酸。第二药剂还可以包括抗apo(a)抗体、apo(a)肽抑制剂、胆固醇降低剂、脂质降低剂、降血糖剂和抗炎剂。
“段”被定义为核酸内的区的较小子部分。例如，“目标段”是指一个或多个反义化合物靶向的目标核酸的核苷酸序列。“5'目标位点”是指目标段的5'最末端核苷酸。“3'目标位点”是指目标段的3'最末端核苷酸。另外，“起始位点”可以指目标段的5'最末端核苷酸并且“终止位点”是指目标段的3'最末端核苷酸。目标段还可在一个序列的“起始位点”开始并且在另一个序列的“终止位点”结束。
本文所教导的反义寡核苷酸或目标核酸的“缩短”或“截短”型式有一个、两个或更多个核苷缺失。
“副作用”意谓除所需作用以外的可归因于治疗的生理反应。在某些实施方案中，副作用包括注射部位反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝中毒、肾中毒、中枢神经系统异常、肌病及不适。举例来说，血清中的转氨酶水平升高可指示肝中毒或肝功能异常。举例来说，胆红素增加可指示肝中毒或肝功能异常。
“单链寡核苷酸”是指未与互补链杂交的寡核苷酸。
“可特异性杂交”是指反义化合物与目标核酸之间具有足够的互补度以在需要特异性结合的条件下，即在体内测定及治疗性治疗的状况下于生理条件下诱导所需作用，而对非目标核酸展现极小的影响或无影响。
“他汀类”意谓抑制HMG-CoA还原酶的活性的药剂。
“皮下施用”意谓紧邻皮肤下施用。
“受试者”意谓选用于治疗或疗法的人或非人动物。
“糖部分”是指核苷的天然存在的糖部分或修饰的糖部分。
“心血管疾病或病症的症状”是指产生于和伴随心血管疾病或病症，并且作为它的一个指示的现象。例如，心绞痛、胸痛、气短、心悸、无力、头晕、恶心、出汗、心动过速、心动过缓、心律失常、房颤、下肢肿胀、紫绀、疲劳、昏厥、面部麻木、四肢麻木、跛行或肌肉痉挛、腹部胀气或发烧是心血管疾病或病症的症状。
“靶向”(targeting,targeted)意谓设计及选择将与目标核酸特异性杂交并诱导所需效应的反义化合物的过程。
“目标核酸”、“目标RNA”和“目标RNA转录物”均指能够被反义化合物靶向的核酸。
“治疗有效量”意谓向个体提供治疗益处的药剂的量。
“治疗性生活方式改变”是指旨在降低脂肪/脂肪组织质量和/或胆固醇的膳食和生活方式的改变。这种改变可以减少患上心脏疾病的危险，并且可以包括每日总热量、总脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪、单不饱和脂肪、碳水化合物、蛋白质、胆固醇、不溶性纤维的膳食摄入的建议，以及身体活动的建议。
“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指施用本文所述的化合物以实现疾病、病症或病状的改变或改善。
“甘油三酯”或“TG”是指由甘油以及三个脂肪酸分子组成的脂质或中性脂肪。
“2型糖尿病(type 2diabetes)”(也称为“2型糖尿病(type 2diabetesmellitus)”、“糖尿病，2型”、“非胰岛素依赖型糖尿病”、“NIDDM”、“肥胖相关的糖尿病”或“成人发病型糖尿病“)是主要以胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏和高血糖症为特征的代谢疾病。
“未修饰的核苷酸”意谓由天然存在的核碱基、糖部分及核苷间键构成的核苷酸。在某些实施方案中，未修饰的核苷酸为RNA核苷酸(即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即β-D-脱氧核糖核苷)。
“翼段”意谓被修饰来赋予寡核苷酸以如抑制活性增强、对目标核酸的结合亲和力增强或对由体内核酸酶引起的降解具抗性的性质的一个或多个核苷。
某些实施方案
某些实施方案提供了用于减少apo(a)mRNA和蛋白质表达的化合物和方法。在某些实施方案中，所述化合物是用于治疗、预防或改善apo(a)有关的疾病的apo(a)特异性抑制剂。在某些实施方案中，所述化合物是靶向apo(a)的反义寡核苷酸。
某些实施方案提供了降低Lp(a)水平的化合物和方法。在某些实施方案中，所述化合物是用于治疗、预防或改善apo(a)有关的疾病的Lp(a)特异性抑制剂。在某些实施方案中，所述化合物是靶向apo(a)的反义寡核苷酸。
某些实施方案提供包含由12至30个连接核苷组成的靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸由15至30个、18至24个、19至22个、13至25个、14至25个、15至25个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸包含至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25个、至少26个、至少27个、至少28个、至少29个或30个连接核苷。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
某些实施方案提供包括靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，所述寡核苷酸包含与SEQ ID NO:1-4中的任何一个的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。某些实施方案提供包括靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，所述寡核苷酸包含与表3-13和28-30中的任何目标段的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。在表中，“起始位点”是指目标段的5'最末端核苷酸并且“终止位点”是指目标段的3'最末端核苷酸。目标段的范围可以从表中列出的每个序列的起始位点至终止位点。或者，目标段的范围可从一个序列的起始位点并且在另一个序列的终止位点结束。例如，如表5所示，目标段的范围可以从SEQ ID NO:58的3901-3920，即从起始位点到终止位点。在另一个实例中，如表5所示，目标段的范围可以从3900-3923，即从SEQ ID NO:57的起始位点到SEQ ID NO:61的终止位点。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1-4中的任何一个至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与表3-13和28-30所示的任何目标段至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3901至3920的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3900至3923的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25个、至少26个、至少27个、至少28个、至少29个或30个连续核碱基，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ IDNO:12-130、133、134的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸具有的核碱基序列包含SEQ ID NO:12-130、133、134的任何一个核碱基序列的至少8个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:12-20、22-33、35-44、47-50、51、53、57-62、65-66、68、70-79、81、85-86、89-90、92-94、97、105-110、103-104、133-134的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:12-19、26-30、32、35、38-44、46-47、50、57-58、61、64-66、68、72-74、76-77、92-94、103-110的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:111、114-121、123-129的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:14、17、18、26-28、39、71、106-107的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:14、26-29、39-40、82的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:14、16-18的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:26-27、107的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:28-29、39-40、47的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:28、93、104、134的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，其包含SEQ ID NO:58的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸具有的核碱基序列包含SEQ ID NO:58的核碱基序列的至少8个连续核碱基。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸是单链的。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中至少一个核苷间键是修饰核苷间键。在某些实施方案中，各核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中至少一个核苷包含修饰核碱基。在某些实施方案中，修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的糖。在某些实施方案中，修饰的糖为双环糖。在某些实施方案中，修饰糖包含2’-O-甲氧基乙基、限制性乙基、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中修饰的寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括：(a)间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；(b)5’翼段，其由连接的核苷组成；(c)3’翼段，其由连接的核苷组成；并且其中间隔段位于5'翼段与3'翼段之间，各翼段的各核苷包含修饰糖。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成，并且包括：(a)间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；(b)5’翼段，其由5个连接的核苷组成；(c)3’翼段，其由5个连接的核苷组成；并且其中间隔段位于5'翼段与3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键且各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:12-130、133、134中的任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列，其中修饰的寡核苷酸包括：(a)间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；(b)5’翼段，其由5个连接的核苷组成；(c)3’翼段，其由5个连接的核苷组成；并且其中间隔段位于5'翼段与3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键且其中各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
某些实施方案提供包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸的化合物，其中修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:58的至少8个连续核碱基的核碱基序列，其中修饰的寡核苷酸包括：(a)间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；(b)5’翼段，其由5个连接的核苷组成；(c)3’翼段，其由5个连接的核苷组成；并且其中间隔段位于5'翼段与3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键且其中各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
某些实施方案提供靶向载脂蛋白的修饰的寡核苷酸(a)中，其中所述修饰的寡核苷酸由具有SEQ ID NO:58的核碱基序列的20个连接核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸包括：(a)由10个连接的脱氧核苷组成的间隔段；(b)由5个连接的核苷组成的5'翼段；(c)由5个连接的核苷组成的3'翼段；并且其中间隔段位于5'翼段和3'翼段之间，其中每个翼段的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中每个核苷间键是硫代磷酸酯键，并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，所述化合物是盐形式。在其它实施方案中，化合物进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施方案中，所述化合物包含靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸，或它们的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
某些实施方案提供包含如本文所述的化合物的组合物，其中所述化合物的粘度等级小于40厘泊(cP)。在某些实施方案中，在由实施例13中所描述的参数测量时，如本文描述的反义化合物由于具有小于40cP、小于35cP、小于30cP、小于25cP、小于20cP或低于15cP的粘度而为有效的。
某些实施方案提供的组合物和方法在治疗中用于治疗与apo(a)相关的疾病、病症或病状。某些实施方案提供的组合物和方法在治疗中用于治疗与Lp(a)相关的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，所述组合物是含有apo(a)特异性抑制剂的化合物。在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂是核酸。在某些实施方案中，所述核酸是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物是靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向apo(a)的修饰的寡核苷酸用于治疗、预防、减缓进展、缓解心血管和/或代谢性疾病、疾病或病状。在某些实施方案中，用于治疗的组合物和方法包括向有需要的个体施用apo(a)特异性抑制剂。
某些实施方案提供的组合物和方法用于降低apo(a)水平。某些实施方案提供了降低Lp(a)水平的组合物和方法。在某些实施方案中，降低组织、器官或受试者的apo(a)水平改进LDL与HDL的比率或TG与HDL的比率。
某些实施方案提供用于预防、治疗、延缓、减缓进展和/或改善有需要的受试者的与apo(a)相关疾病、病症和病状的组合物和方法。某些实施方案提供用于预防、治疗、延缓、减缓进展和/或改善有需要的受试者的与Lp(a)相关疾病、病症和病状的组合物和方法。在某些实施方案中，所述疾病、病症和病状包括心血管和/或代谢性疾病、病症和病状。某些这类心血管疾病、病症或病状包括但不限于动脉瘤(例如，腹主动脉瘤)、心绞痛、心律不齐、动脉粥样硬化、脑血管疾病、冠状动脉疾病、冠状动脉心脏疾病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、高甘油三酯血症、心肌梗塞、周围血管疾病(例如，周围动脉疾病、周围动脉闭塞性疾病)、视网膜血管闭塞或中风。某些这类代谢性疾病、病症或病状包括但不限于高血糖、糖尿病前期、糖尿病(I型和II型)、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病性血脂异常。某些这类炎性疾病、病症或病状包括但不限于冠状动脉疾病(CAD)、阿尔茨海默氏病和血栓栓塞性疾病、病症或病状。某些血栓栓塞性疾病、病症或病状包括但不限于中风、血栓形成(例如，静脉血栓栓塞症)、心肌梗塞和周围血管病。
某些实施方案提供了降低心血管疾病、病症或病状的至少一种症状的方法。在某些实施方案中，所述症状包括但不限于心绞痛、胸痛、气短、心悸、无力、头晕、恶心、出汗、心动过速、心动过缓、心律失常、房颤、下肢肿胀、紫绀、疲劳、昏厥、面部麻木、四肢麻木、跛行或肌肉痉挛、腹部胀气或发烧。
在一些实施方案中，apo(a)或Lp(a)表达的调节在细胞、组织或器官中发生。在某些实施方案中，调节在动物的细胞、组织或器官中发生。在某些实施方案中，调节是apo(a)mRNA水平的降低。在某些实施方案中，调节是apo(a)蛋白质水平的降低。在某些实施方案中，apo(a)mRNA和蛋白质水平都降低。在某些实施方案中，调节是Lp(a)水平的降低。所述降低可以时间依赖性方式或以剂量依赖性方式发生。
在某些实施方案中，所述受试者或动物是人。
在某些实施方案中，化合物被肠胃外施用。在其它实施方案中，肠胃外施用是皮下。
在某些实施方案中，所述化合物与第二药剂或疗法共同施用。在某些实施方案中，第二药剂是降血糖剂。在某些实施方案中，所述第二药剂是LDL、TG或胆固醇降低剂。在某些实施方案中，第二药剂是抗炎剂。在某些实施方案中，第二药剂是阿尔茨海默病药物。在某些实施方案中，所述第二药剂可以是但不限于非甾体抗炎药(NSAID，例如阿司匹林)，烟酸(例如，缓释烟酸)、烟碱酸、apoB抑制剂(例如，米泊美生)、CETP抑制剂(例如，安塞曲匹)、apo(a)抑制剂、甲状腺激素类似物(例如，伊罗替罗)、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物)、贝特类(如吉非罗齐)和微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(如洛美他派)。疗法可以是但不限于Lp(a)单采。药剂或疗法可以共同施用或者同时施用。药剂或疗法可以顺序或相继施用。
某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于减少动物apo(a)水平的用途。某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于减少动物Lp(a)水平的用途。某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于治疗、预防或改善与apo(a)相关疾病、疾病或病状的用途。某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于治疗、预防或改善与Lp(a)相关疾病、疾病或病状的用途。
某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于制备供减少动物apo(a)水平的药物的用途。某些实施方案提供靶向apo(a)的化合物用于制备供减少动物Lp(a)水平的药物的用途。某些实施方案提供了化合物用于制备供治疗、预防或改善与apo(a)相关的疾病、病症或病状的药物的用途。某些实施方案提供了化合物用于制备供治疗、预防或改善与Lp(a)相关的疾病、病症或病状的药物的用途。
某些实施方案提供了用于治疗、预防或改善如本文所述的疾病、病症或病状的试剂盒，其中所述试剂盒包括：(i)如本文所描述的apo(a)特异性抑制剂；和任选地(ii)如本文所述的第二药剂或疗法。
本发明的试剂盒还可以包括使用试剂盒通过如本文所描述的组合治疗来治疗、预防或改善本文所描述的疾病、病症或病状的说明书。
反义化合物
寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物、反义化合物、反义寡核苷酸、核酶微RNA及siRNA。寡聚化合物可为目标核酸的“反义序列”，意味着其能够与目标核酸经由氢键键结进行杂交。
在某些实施方案中，反义化合物具有在按5'至3'方向书写时包含其所靶向的目标核酸的目标段的反向互补序列的核碱基序列。在某些这类实施方案中，反义寡核苷酸具有在按5'至3'方向书写时包含其所靶向的目标核酸的目标段的反向互补序列的核碱基序列。
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物的长度为12至30个亚单位。换句话说，这样的反义化合物是12至30个连接的亚单位。在其它实施方案中，反义化合物是8至80个、10至80个、12至50个、15至30个、18至24个、19至22个、13至25个、14至25个或15至25个连接的亚单位。在某些这类实施方案中，反义化合物的长度为8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个或80个连接的亚单位，或处于由上述任何两个值所界定的范围内。在某些这类实施方案中，反义化合物的长度是8个连接的亚单位。在一些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。在一些实施方案中，连接的亚单位是核苷。
在某些实施方案中，反义化合物包括缩短或截短的修饰的寡核苷酸。缩短或截短的修饰的寡核苷酸可在5'端缺失一个或多个核苷(5'截短)、在3'端缺失一个或多个核苷(3'截短)或在中心部分缺失一个或多个核苷。或者，缺失的核苷可散布于整个反义化合物中，例如在5'端有一个核苷缺失和3'端有一个核苷缺失的反义化合物中。
当单一额外核苷存在于延长的寡核苷酸中时，额外核苷可以位于寡核苷酸的中心部分、5'或3'端。当存在两个或更多个额外亚单位时，所添加的亚单位可彼此邻近，例如在寡核苷酸的中心部分、5'端(5'添加)或3'端(3'添加)上添加有两个核苷的寡核苷酸中。或者，所添加的核苷可散布于整个反义化合物中，例如在5'端上添加有一个核苷并且3'端上添加有一个亚单位的寡核苷酸中。
有可能增加或减少反义化合物(如反义寡核苷酸)的长度和/或引入错配碱基而不消除活性。举例来说，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)中，测试长度为13-25个核碱基的一系列反义寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导目标RNA裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近反义寡核苷酸的末端处具有8或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够导引目标mRNA进行特异性裂解，但程度低于不含错配的反义寡核苷酸。同样，目标特异性裂解可使用具有13个核碱基的反义寡核苷酸(包括具有1或3个错配者)达成。
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,2001年3月)表明与bcl-2mRNA具有100％互补性且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外及体内减少bcl-2及bcl-xL两者的表达的能力。此外，这个寡核苷酸展现有效的体内抗肿瘤活性。
Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)分别测试一系列具有14个核碱基的串联反义寡核苷酸以及包含所述串联反义寡核苷酸中的两个或三个的序列的具有28个及42个核碱基的反义寡核苷酸在家兔网状红血球测定中阻止人DHFR转译的能力。3个具有14个核碱基的反义寡核苷酸各自能够单独抑制转译，但程度相较于具有28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中。
反义化合物基元
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物具有排列成一定型态或基元的化学上修饰的亚单位，以赋予反义化合物以如抑制活性增强、对目标核酸的结合亲和力增强或对由体内核酸酶引起的降解具抗性的性质。
嵌合反义化合物通常含有至少一个修饰的以赋予增强的核酸酶降解抗性、增加的细胞吸收、增强的对目标核酸的结合亲和力和/或增强的抑制活性的区。嵌合反义化合物的第二区可任选用作细胞核酸内切酶核糖核酸酶H的底物，所述酶裂解RNA:DNA双螺旋体的RNA链。
具有间隔体基元的反义化合物被认为是嵌合反义化合物。在间隔体中，具有多个支持核糖核酸酶H裂解的核苷酸的内部区位于具有多个在化学上与内部区的核苷不同的核苷酸的外部区之间。在具有间隔体基元的反义寡核苷酸的状况下，间隔段一般用作核酸内切酶裂解的底物，而翼段包含修饰的核苷。在某些实施方案中，间隔体的各区由构成各相异区的糖部分的类型来区分。用于区分间隔体的各区的糖部分的类型在一些实施方案中可包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2'-修饰的核苷(所述2'-修饰的核苷可尤其包括2'-MOE及2'-O-CH3)，以及双环糖修饰的核苷(所述双环糖修饰的核苷可包括具有4’-(CH2)n-O-2’桥的那些核苷，其中n＝1或n＝2)。优选地，每一个不同的区域包括均一的糖部分。翼-间隔-翼基元常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”表示5'翼区的长度，“Y”表示间隔区的长度，且“Z”表示3'翼区的长度。本文所用的描述为“X-Y-Z”的间隔体具有一定构型以使间隔段紧邻5'翼段及3'翼段中的每一个而定位。因此，在5'翼段与间隔段之间，或间隔段与3'翼段之间不存在介入的核苷酸。本文所述的任何反义化合物均可具有间隔体基元。在某些实施方案中，X与Z相同；在其它实施方案中，它们不同。在某些实施方案中，Y为8至15个核苷。X、Y或Z可为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、30个或更多核苷中的任一个。因此，间隔体包括但不限于例如5-10-5、4-8-4、4-12-3、4-12-4、3-14-3、2-13-5、2-12-2、2-16-2、1-18-1、3-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、6-8-6、5-8-5、1-8-1、2-6-2、2-13-2、1-8-2、2-8-3、3-10-2、1-18-2或2-18-2。
在某些实施方案中，反义化合物具有“翼体(wingmer)”基元，其具有翼-间隔或间隔-翼构型，即如上文对于间隔体构型所述的X-Y或Y-Z构型。因此，翼体构型包括但不限于例如5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、2-13或5-13。
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物拥有5-10-5间隔体基元。
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物具有间隔加宽的基元。
目标核酸、目标区及核苷酸序列
编码apo(a)目标序列的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK登录号NM_005577.2，本文作为SEQ ID NO:1并入；从核苷酸3230000至3380000截短的GENBANK登录号NT_007422.12，本文作为SEQ ID NO:2并入；从核苷酸65120000至65258000截短的GENBANK登录号NT_025741.15，本文中指定为SEQ ID NO:3；以及GENBANK登录号NM_005577.1，本文作为SEQ ID NO:4并入。
应了解，本文中所含的实例中的各SEQ ID NO中所列的序列与糖部分、核苷间键或核碱基的任何修饰无关。因而，由SEQ ID NO定义的反义化合物可独立地包含糖部分、核苷间键或核碱基的一个或多个修饰。由Isis编号(Isis No.)所述的反义化合物指示核碱基序列与基元的组合。
在某些实施方案中，“目标区”为目标核酸的结构明确的区。举例来说，目标区可涵盖3'UTR、5'UTR、外显子、内含子、外显子/内含子接合点、编码区、转译起始区、转译终止区或其它明确的核酸区。apo(a)的结构明确的区可由来自序列数据库(如NCBI)的登录号获得，且所述信息以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，目标区可涵盖从所述目标区内的一个目标段的5'目标位点至同一目标区内的另一目标段的3'目标位点的序列。
在一些实施方案中，“目标段”是核酸内的目标区域的较小分部分。例如，目标段可为一个或多个反义化合物靶向的目标核酸的核苷酸序列。“5'目标位点”是指目标段的5'最末端核苷酸。“3'目标位点”是指目标段的3'最末端核苷酸。
目标区可含有一个或多个目标段。目标区内的多个目标段可重叠。或者，它们可不相重叠。在某些实施方案中，目标区内的目标段相隔至多约300个核苷酸。在某些实施方案中，目标区内的目标段相隔目标核酸上一定数目的核苷酸，所述数目为、为约、为至多、为至多约250个、200个、150个、100个、90个、80个、70个、60个、50个、40个、30个、20个或10个核苷酸，或为由前述任何两个值所界定的范围。在某些实施方案中，目标区内的目标段相隔目标核酸上的至多或至多约5个核苷酸。在某些实施方案中，目标段为连续的。涵盖由具有为本文所列的5'目标位点或3'目标位点中的任一个的起始核酸的范围所界定的目标区。
靶向包括确定至少一个与反义化合物杂交，从而出现所需作用的目标段。在某些实施方案中，所需作用为mRNA目标核酸水平降低。在某些实施方案中，所需作用为由目标核酸编码的蛋白质水平的降低或与目标核酸有关的表型改变。
适合的目标段可见于5'UTR、编码区、3'UTR、内含子、外显子或外显子/内含子接合点内。含有起始密码子或终止密码子的目标段也为适合的目标段。适合的目标段可尤其排除某一结构明确的区，如起始密码子或终止密码子。
确定适合的目标段可包括将目标核酸的序列与整个基因组中的其它序列相比较。举例来说，可使用BLAST算法来鉴别不同核酸当中具相似性的区域。这个比较可防止选择可能以非特异性方式与除所选目标核酸以外的序列(即非靶或脱靶序列)杂交的反义化合物序列。
反义化合物在活性目标区内的活性(例如如由目标核酸水平的降低百分比所定义)可能不同。在某些实施方案中，apo(a)mRNA水平的降低可以指示apo(a)表达的抑制。在apo(a)蛋白质水平的降低可以指示目标mRNA表达的抑制。此外，表型的改变可以指示apo(a)表达的抑制。例如，HDL水平的增加、LDL水平的降低、胆固醇水平的降低或甘油三酯水平的降低是可以针对apo(a)表达的抑制来进行评估的表型变化。还可以评估其它表型指标，例如，与心血管疾病相关的症状，例如，心绞痛、胸痛、气短、心悸、无力、头晕、恶心、出汗、心动过速、心动过缓、心律失常、房颤、下肢肿胀、紫绀、疲劳、昏厥、面部麻木、四肢麻木、跛行或肌肉痉挛、腹部胀气或发烧。
杂交
在一些实施方案中，在本文公开的反义化合物与apo(a)核酸之间进行杂交。杂交的最常见机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键键结(例如沃森-克里克、霍氏或反霍氏氢键键结)。
杂交可在不同条件下进行。严格条件具序列依赖性且由待杂交的核酸分子的性质和组成决定。
确定序列是否特异性杂交至目标核酸的方法是本领域中熟知的(Sambrooke和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,2001)。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物可与apo(a)核酸特异性杂交。
互补性
当反义化合物中足够数目的核碱基可与目标核酸中的相应核碱基进行氢键键结，从而出现所需作用(例如对目标核酸(如apo(a)核酸)的反义抑制)时，反义化合物与目标核酸彼此互补。
可容忍反义化合物与apo(a)核酸之间的非互补性核碱基，前提是所述反义化合物仍能够与目标核酸特异性杂交。此外，反义化合物可在apo(a)核酸的一个或多个段上杂交，以使得介入或相邻段不参与杂交事件(例如环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物或其指定部分与apo(a)核酸、目标区、目标段或其指定部分具有或具有至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％互补性。反义化合物与目标核酸的互补性百分比可使用常规方法测定。
举例来说，反义化合物中反义化合物的20个核碱基中有18个核碱基与目标区互补且因此特异性杂交将表示90％互补性。在这个实施例中，其余非互补核碱基可与互补核碱基丛集或交替并且不需要彼此相邻或与互补核碱基相邻。因此，长18个核苷酸且具有4(四)个非互补核苷酸侧接两个与目标核酸完全互补的区的反义化合物将与目标核酸具有77.8％总体互补性且因此将处于本发明的范围内。反义化合物与目标核酸的区的互补性百分比可常规地使用本领域中已知的BLAST程序(基本局部比对搜寻工具(basic localalignment search tool))及PowerBLAST程序来测定(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403 410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649 656)。同源性、序列一致性或互补性的百分比可通过例如使用Smith和Waterman(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)的算法的Gap程序(Wisconsin Sequence Analysis Package,Version 8for Unix,GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用默认设置来测定。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物或其指定部分与目标核酸或其指定部分完全互补(即100％互补)。举例来说，反义化合物可与apo(a)核酸或其目标区或目标段或目标序列完全互补。本文所用的“完全互补”意指反义化合物的各核碱基皆能够与目标核酸的相应核碱基进行准确碱基配对。举例来说，具有20个核碱基的反义化合物与长度为400个核碱基的目标序列完全互补，只要目标核酸中有具有20个核碱基的相应部分与反义化合物完全互补即可。完全互补还可对于第一和/或第二核酸的指定部分来使用。举例来说，具有30个核碱基的反义化合物中的20个核碱基的部分可与长度为400个核碱基的目标序列“完全互补”。具有30个核碱基的寡核苷酸中的20个核碱基的部分在目标序列具有含20个核碱基且各核碱基与反义化合物中的所述20个核碱基的部分互补的相应部分的情况下与目标序列完全互补。同时，整个具有30个核碱基的反义化合物与目标序列可能完全互补或可能不是完全互补，这取决于反义化合物的其余10个核碱基是否也与目标序列互补。
非互补核碱基的位置可处于反义化合物的5'端或3'端处。或者，一个或多个非互补核碱基可处于反义化合物的内部位置处。当存在两个或更多个非互补核碱基时，它们可为连续(即连接的)或不连续的。在一个实施方案中，非互补核碱基位于间隔体反义寡核苷酸的翼段中。
在某些实施方案中，长度为或为多达12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个核碱基的反义化合物相对于目标核酸(如apo(a)核酸)或其指定部分包含至多4个、至多3个、至多2个或至多1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，长度为或为多达12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个核碱基的反义化合物相对于目标核酸(如apo(a)核酸)或其指定部分包含至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个非互补核碱基。
本文提供的反义化合物还包括与目标核酸的一部分互补的反义化合物。本文所用的“部分”是指目标核酸的区或段内确定数目的连续(即连接的)核碱基。“部分”还可指反义化合物中确定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，反义化合物与目标段中具有至少8个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与目标段中具有至少12个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与目标段中具有至少15个核碱基的部分互补。还涵盖与目标段中具有至少9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或更多个(或由这些值中的任何两个所界定的范围)核碱基的部分互补的反义化合物。
一致性
本文提供的反义化合物还可与特定核苷酸序列SEQ ID NO或由特定Isis编号表示的化合物或其部分具有确定的一致性百分比。如本文所用，如果反义化合物具有相同的核碱基配对能力，那么其与本文公开的序列一致。举例来说，在所公开的DNA序列中含有尿嘧啶代替胸苷的RNA将被视作与DNA序列一致，因为尿嘧啶和胸苷皆与腺嘌呤配对。还涵盖本文所述的反义化合物的缩短及延长型式以及相对于本文提供的反义化合物具有不一致碱基的化合物。不一致碱基可彼此相邻或散布于整个反义化合物中。反义化合物的一致性百分比是根据相对于与其比较的序列具有一致碱基配对的碱基的数目来计算的。
在某些实施方案中，反义化合物或其部分与本文公开的一种或多种反义化合物或SEQ ID NO或其部分具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性。
在某些实施方案中，将反义化合物的一部分与目标核酸的等长部分相比较。在某些实施方案中，将具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个核碱基的部分与目标核酸的等长部分相比较。
在某些实施方案中，将反义寡核苷酸的一部分与目标核酸的等长部分相比较。在某些实施方案中，将具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个核碱基的部分与目标核酸的等长部分相比较。
修饰
核苷为碱基-糖组合。核苷的核碱基(又称为碱基)部分通常为杂环碱基部分。核苷酸为进一步包括共价连接至核苷的糖部分的磷酸酯基的核苷。对于包括戊呋喃糖基糖的那些核苷，磷酸酯基可连接至糖的2'、3'或5'羟基部分。寡核苷酸是经由相邻核苷彼此共价键联形成线性聚合寡核苷酸而形成的。在寡核苷酸结构内，磷酸酯基通常被视作形成寡核苷酸的核苷间键。
反义化合物的修饰涵盖核苷间键、糖部分或核碱基的取代或改变。修饰的反义化合物常因具有如以下的所需性质而优于原生形式：细胞吸收增强、对核酸目标的亲和力增强、在核酸酶存在下的稳定性增强或抑制活性增强。
化学上修饰的核苷还可用于增强缩短或截短型反义寡核苷酸对其目标核酸的结合亲和力。因此，常可以具有所述化学上修饰的核苷的较短反义化合物获得类似结果。
修饰的核苷间键
RNA和DNA的天然存在的核苷间键为3'至5'磷酸二酯键。相较于具有天然存在的核苷间键的反义化合物，具有一个或多个修饰的(即非天然存在)的核苷间键的反义化合物常会因具有所需性质(如细胞吸收增强、对目标核酸的亲和力增强及在核酸酶存在下的稳定性增强)而被优先选择。
具有修饰的核苷间键的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键以及不具磷原子的核苷间键。代表性含磷的核苷间键包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯及硫代磷酸酯。制备含磷键及不含磷键的方法为熟知的。
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物包含一个或多个修饰的核苷间键。在某些实施方案中，修饰的核苷间键为硫代磷酸酯键。在某些实施方案中，反义化合物的各核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。
修饰的糖部分
反义化合物可任选含有其中糖基已被修饰的一个或多个核苷。所述糖修饰的核苷可赋予反义化合物以增强的核酸酶稳定性、增强的结合亲和力或某种其它有利生物性质。在某些实施方案中，核苷包含化学上修饰的呋喃核糖环部分。化学上修饰的呋喃核糖环的实例包括不限于添加取代基(包括5'及2'取代基)；非偕位环原子桥连形成双环核酸(BNA)；核糖基环氧原子用S、N(R)或C(R1)(R)2(R、R1和R2各自独立地为H、C1-C12烷基或保护基团)置换；及其组合。化学上修饰的糖的实例包括2'-F-5'-甲基取代的核苷(关于其它所公开的5',2'-双取代的核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO 2008/101157)或核糖基环氧原子被S置换且2'位上被进一步取代(参见2005年6月16日公开的公开美国专利申请US2005-0130923)；或者BNA的5'-取代(参见07年11月22日公开的PCT国际申请WO 2007/134181，其中LNA被例如5'-甲基或5'-乙烯基取代)。
具有修饰的糖部分的核苷的实例包括不限于包含5'-乙烯基、5'-甲基(R或S)、4'-S、2'-F、2'-OCH3、2’-OCH2CH3、2’-OCH2CH2F和2'-O(CH2)2OCH3取代基的核苷。2'位上的取代基还可选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(R1)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)，其中各Rl、Rm和Rn独立地为H或取代或未取代的C1-C10烷基。
本文所用的“双环核苷”是指包含双环糖部分的修饰的核苷。双环核苷的实例包括不限于在4'与2'核糖基环原子之间包含桥基的核苷。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物包括一个或多个双环核苷，其中包含4'至2'桥基。所述4'至2'桥连双环核苷的实例包括但不限于下式中的一个：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3)-O-2'和4'-CH(CH2OCH3)-O-2'及其类似物(参见2008年7月15日颁布的美国专利7,399,845)；4'-C(CH3)(CH3)-O-2'及其类似物(参见2009年1月8日公开的公开国际申请WO2009/006478)；4'-CH2-N(OCH3)-2'及其类似物(参见2008年12月11日公开的公开国际申请WO2008/150729)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见2004年9月2日公开的公开美国专利申请US2004-0171570)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中R为H、C1-C12烷基或保护基(参见2008年9月23日颁布的美国专利7,427,672)；4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(参见Chattopadhyaya等人,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；以及4'-CH2-C(＝CH2)-2'及其类似物(参见2008年12月8日公开的公开国际申请WO 2008/154401)。
有关双环核苷的进一步报告也可以在已公开的文献中找到(参见，例如：Singh等人,Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Wahlestedt等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633-5638；Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26)8362-8379；Elayadi等人,Curr.Opinion Invest.Drugs,2001,2,558-561；Braasch等人,Chem.Biol.,2001,8,1-7；和Orum等人,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239-243；美国专利号6,268,490；6,525,191；6,670,461；6,770,748；6,794,499；7,034,133；7,053,207；7,399,845；7,547,684；和7,696,345；美国专利号US2008-0039618；US2009-0012281；美国专利号60/989,574；61/026,995；61/026,998；61/056,564；61/086,231；61/097,787；和61/099,844；公开PCT国际申请WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO 2008/150729；WO2008/154401；和WO 2009/006478。上述各双环核苷可被制备而具有一种或多种立体化学糖构型，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(参见1999年3月25日公开为WO 99/14226的PCT国际申请PCT/DK98/00393)。
在某些实施方案中，BNA核苷的双环糖部分包括但不限于在戊呋喃糖基糖部分的4'位与2'位之间具有至少一个桥基的化合物，其中所述桥基独立地包含1个或2至4个独立地选自以下的连接基团：-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和-N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
各Ra及Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基、取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；并且
各J1及J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在某些实施方案中，双环糖部分的桥基为-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或–C(RaRb)-O-N(R)-。在某些实施方案中，桥基为4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'和4'-CH2-N(R)-O-2'-，其中各R独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷进一步由异构构型定义。举例来说，包含4'-2'-亚甲基-氧基桥基的核苷可呈α-L构型或β-D构型。α-L-亚甲氧基(4'-CH2-O-2')BNA先前已并入展示反义活性的反义寡核苷酸中(Frieden等人,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。
在某些实施方案中，双环核苷包括但不限于(A)α-L-亚甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA；(B)β-D-亚甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA；(C)亚乙氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA；(D)氨氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA；(E)氧氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA；和(F)甲基(亚甲氧基)(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA；(G)亚甲基-硫基(4’-CH2-S-2’)BNA；(H)亚甲基-氨基(4’-CH2-N(R)-2’)BNA；(I)甲基碳环(4’-CH2-CH(CH3)-2’)BNA；及(J)亚丙基碳环(4’-(CH2)3-2’)BNA，如下文所描绘。
其中Bx为碱基部分且R独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷具有式I：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
-Qa-Qb-Qc-为-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(＝O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；
Rc为C1-C12烷基或氨基保护基；且
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
在某些实施方案中，双环核苷具有式II：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Za为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、酰基、取代的酰基、取代的酰胺、硫醇或取代的硫基。
在一个实施方案中，各取代的基团独立地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氧基、羟基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(＝X)Jc及NJeC(＝X)NJcJd，其中各Jc、Jd及Je独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基且X为O或NJc。
在某些实施方案中，双环核苷具有式III：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Zb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基或取代的酰基(C(＝O)-)。
在某些实施方案中，双环核苷具有式IV：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Rd为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
各qa、qb、qc及qd独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、酰基、取代的酰基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
在某些实施方案中，双环核苷具有式V：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
qa、qb、qe和qf各自独立地为氢、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；
或qe连同qf一起为＝C(qg)(qh)；
qg及qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
亚甲氧基(4'-CH2-O-2')BNA单体腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶的合成及制备以及它们的寡聚及核酸识别性质已有所描述(Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630)。BNA及其制备还描述于WO 98/39352及WO 99/14226中。
亚甲氧基(4'-CH2-O-2')BNA及2'-硫基-BNA的类似物也已被制备(Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222)。构成作为核酸聚合酶的底物的寡脱氧核糖核苷酸双螺旋体的锁核苷类似物的制备也已有所描述(Wengel等人,WO 99/14226)。此外，2'-氨基-BNA(一种新颖的构形受限的高亲和力寡核苷酸类似物)的合成在本领域中已有所描述(Singh等人,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039)。另外，2'-氨基-BNA及2'-甲基氨基-BNA已制备且它们与互补的RNA及DNA链的双螺旋体的热稳定性先前已有所报导。
在某些实施方案中，双环核苷具有式VI：
其中：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
每个qi、qj、qk和ql独立地为H、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；和
qi和qj或ql和qk一起为＝C(qg)(qh)，其中qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
一种具有4'-(CH2)3-2'桥及烯基类似物桥4'-CH＝CH-CH2-2')的碳环双环核苷已有所描述(Freier等人,Nucleic Acids Research,1997,25(22),4429-4443和Albaek等人,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740)。碳环双环核苷的合成和制备以及它们的寡聚及生物化学研究也已有所描述(Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26),8362-8379)。
本文所用的“4'-2'双环核苷”或“4'至2'双环核苷”是指包含含连接2'碳原子与4'碳原子的桥基的呋喃糖环的双环核苷。
本文所用的“单环核苷”是指包含不为双环糖部分的修饰的糖部分的核苷。在某些实施方案中，核苷的糖部分或糖部分类似物可在任何位置上被修饰或取代。
本文所用的“2'-修饰的糖”意谓在2'位上修饰的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，所述修饰包括选自以下的取代基：包括但不限于卤基、取代及未取代的烷氧基、取代及未取代的硫烷基、取代及未取代的氨基烷基、取代及未取代的烷基、取代及未取代的烯丙基以及取代及未取代的炔基。在某些实施方案中，2'修饰选自包括但不限于以下的取代基：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nF、O(CH2)nONH2、OCH2C(＝O)N(H)CH3及O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n及m为1至约10。其它2'-取代基还可选自：C1-C12烷基；取代的烷基；烯基；炔基；烷芳基；芳烷基；O-烷芳基或O-芳烷基；SH；SCH3；OCN；Cl；Br；CN；F；CF3；OCF3；SOCH3；SO2CH3；ONO2；NO2；N3；NH2；杂环烷基；杂环烷芳基；氨基烷氨基；聚烷氨基；取代的硅烷基；RNA裂解基团；报告基团；嵌入剂；改进药物动力学性质的基团；及改进反义化合物的药效学性质的基团，以及其它具有类似性质的取代基。在某些实施方案中，修饰的核苷包含2'-MOE侧链(Baker等人,J.Biol.Chem.,1997,272,11944-12000)。所述2'-MOE取代已被描述为相较于未修饰的核苷及其它修饰的核苷(如2'-O-甲基、O-丙基及O-氨基丙基)具有改善的结合亲和力。具有2'-MOE取代基的寡核苷酸还已展示为基因表达的反义抑制剂且具有有希望用于体内使用的特征(Martin,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504；Altmann等人,Chimia,1996,50,168-176；Altmann等人,Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630-637；和Altmann等人,Nucleosides Nucleotides,1997,16,917-926)。
本文所用的“修饰的四氢吡喃核苷”或“修饰的THP核苷”意谓具有取代普通核苷中的戊呋喃糖基残基的6员四氢吡喃“糖”(糖替代物)的核苷。修饰的THP核苷包括但不限于在本领域中称为己糖醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇核酸(MNA)(参见Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854)、氟HNA(F-HNA)的核苷或那些具有式VII的化合物：
其中独立地对于所述至少一种式VII的四氢吡喃核苷类似物中的每一个：
Bx为杂环碱基部分；
Ta及Tb各自独立地为将四氢吡喃核苷类似物连接至反义化合物的核苷间连接基团，或Ta及Tb中的一个为将四氢吡喃核苷类似物连接至反义化合物的核苷间连接基团且Ta及Tb中的另一个为H、羟基保护基、连接的缀合基团或5'或3'-端基；
q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；并且R1和R2各自选自氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中X为O、S或NJ1并且J1、J2和J3各自独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供式VII的修饰THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个不为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个为甲基。在某些实施方案中，提供了式VII的THP核苷其中R1和R2中的一个是氟。在某些实施方案中，R1是氟基并且R2是H；R1是甲氧基并且R2是H，并且R1是甲氧基乙氧基并且R2是H。在某些实施方案中，R1是H并且R2是氟基；R1是H并且R2是甲氧基，并且R1是H并且R2是甲氧基乙氧基。
本文所用的“2'-修饰的核苷”或“2'-取代的核苷”是指包含在2'位上包含除H或OH以外的取代基的糖的核苷。2'-修饰的核苷包括但不限于其中连接糖环的两个碳原子的桥基连接糖环的2'碳与另一个碳的双环核苷以及具有如以下的非桥连2'取代基的核苷：烯丙基、氨基、叠氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中各Rm及Rn独立地为H或取代或未取代的C1-C10烷基。2'-修饰的核苷可进一步例如在糖的其它位置上和/或在核碱基上包含其它修饰。
本文所用的“2'-F”是指包括在2'位上包含氟基的糖的核苷。
本文所用的“2'-OMe”或“2'-OCH3”或“2'-O-甲基”各自是指包含在糖环的2'位上包含-OCH3基团的糖的核苷。
本文所用的“MOE”或“2’-MOE”或“2’-OCH2CH2OCH3”或“2'-O-甲氧基乙基”各自是指包含在糖环的2'位上包含-OCH2CH2OCH3基团的糖的核苷。
本文所用的“寡核苷酸”是指包含多个连接的核苷的化合物。在某些实施方案中，多个核苷中的一或多个是修饰的。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个核糖核苷(RNA)和/或脱氧核糖核苷(DNA)。
许多其它双环及三环糖替代物环系统在本领域中也是已知的，其可用于修饰用于并入反义化合物中的核苷(参见例如综述文章：Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854)。可对所述环系统进行各种其它取代以增强活性。
用于制备修饰的糖的方法为本领域技术人员所熟知。
在具有修饰的糖部分的核苷酸中，核碱基部分(天然、修饰的或其组合)被维持以便与适当核酸目标杂交。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个具有修饰的糖部分的核苷酸。在某些实施方案中，修饰的糖部分为2'-MOE。在某些实施方案中，2'-MOE修饰的核苷酸排列于间隔体基元中。在某些实施方案中，修饰的糖部分是具有(4'-CH(CH3)-O-2')桥接基团的双环核苷。在某些实施方案中，(4'-CH(CH3)-O-2')修饰的核苷排列于整个间隔体基元的翼中。在某些实施方案中，修饰的糖部分为cEt。在某些实施方案中，cEt修饰的核苷酸排列于整个间隔体基元的翼中。
修饰的核碱基
核碱基(或碱基)修饰或取代与天然存在的或合成的未修饰核碱基在结构上不同，但在功能上是可以互换的。天然和修饰的核碱基能够参与氢键键结。这样的核碱基修饰可赋予反义化合物以核酸酶稳定性、结合亲和力或某种其它有益的生物学特性。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，诸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，对于增加反义化合物的目标核酸结合亲和力是特别有用的。例如，5-甲基胞嘧啶取代已显示出增加核酸双链体稳定性0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.和Lebleu,B.编,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,第276-278页)。
额外修饰核碱基包括但不限于5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤基、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其它8-位取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤基尤其是5-溴基、5-三氟甲基和其它5-位取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、8-氮鸟嘌呤和8-氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
经修饰的碱基部分可包括嘌呤或嘧啶碱基被其它杂环类取代的碱基部分，例如7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。尤其可用于提高反义化合物的结合亲和性的核碱基包括5-位上被取代的嘧啶、6-氮嘧啶和N-2、N-6和O-6位上被取代的嘌呤，包括2-氨丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的反义化合物包含一个或多个修饰核碱基。在某些实施方案中，靶向apo(a)核酸的间隔加宽的反义寡核苷酸包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施方案中，修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，各胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
用于配制药物组合物的组合物及方法
反义寡核苷酸可与药学上可接受的活性或惰性物质混合以制备药物组合物或配制品。组合物及用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或所施用的剂量。
靶向apo(a)核酸的反义化合物可通过将反义化合物与适合的药学上可接受的稀释剂或载体组合而用于药物组合物中。
在某些实施方案中，“药用载体”或“赋形剂”是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或用于将一种或多种核酸递送至动物的任何其它药理学上的惰性载体。赋形剂可以是液体或固体，并且可以基于预先设计的施用方式来选择以便在与核酸和给定药物组合物的其它组分组合时提供所希望的体积、稠度等。典型的药物载体包括但不限于结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等)；填充剂(例如乳糖和其它糖类、微晶纤维素、果胶、明胶、硫酸钙、乙基纤维素、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、玉米淀粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠等)；崩解剂(例如淀粉、淀粉羟乙酸钠等)；和润湿剂(如月桂基硫酸钠等)。
不有害地与核酸反应的适合于肠胃外或非肠胃外施用的药学上可接受的有机或无机赋形剂也可用于配制本发明的组合物。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
药学上可接受的稀释剂包括磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)。PBS是适用于以肠胃外方式递送的组合物中的稀释剂。因此，在一个实施方案中，在本文所述的方法中使用包含靶向apo(a)核酸的反义化合物及药学上可接受的稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，药学上可接受的稀释剂为PBS。在某些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。
包含反义化合物的药物组合物涵盖在动物(包括人)施用时能够提供(直接或间接)其生物活性代谢物或残余物的任何药学上可接受的盐、酯或所述酯的盐，或寡核苷酸。因此，例如，还公开反义化合物的药学上可接受的盐、前药、所述前药的药学上可接受的盐，及其它生物等效物。适合的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐及钾盐。
前药可包括在反义化合物的一端或两端上并入可由体内内源性核酸酶裂解而形成活性反义化合物的额外核苷。
缀合的反义化合物
反义化合物可共价连接至一个或多个增强所得反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞吸收的部分或缀合物。典型缀合基团包括胆固醇部分及脂质部分。额外的缀合基团包括碳水化合物、磷脂、生物素、啡嗪、叶酸盐、啡啶、蒽醌、吖啶、荧光素、若丹明(rhodamine)、香豆素及染料。
反义化合物还可被修饰以具有一个或多个稳定化基团，所述一个或多个稳定化基团一般连接至反义化合物的一端或两端以增强如核酸酶稳定性的性质。在稳定化基团中包括帽结构。这些末端修饰保护具有末端核酸的反义化合物免遭核酸外切酶降解，且可有助于递送和/或定位于细胞内。帽可存在于5'端(5'帽)或3'端(3'帽)上，或可存在于这两端上。帽结构在本领域中为熟知的且包括例如反向脱氧无碱基帽。其它可用于对反义化合物的一端或两端进行封端以赋予核酸酶稳定性的3'及5'-稳定化基团包括2003年1月16日公开的WO 03/004602中所公开的那些基团。
细胞培养及反义化合物处理
可在多种细胞类型中体外测试反义化合物对apo(a)核酸的水平、活性或表达的作用。用于所述分析的细胞类型可获自商业供货商(例如American Type CultureCollection,Manassus,VA；Zen-Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC；CloneticsCorporation,Walkersville,MD)且根据供货商的说明书使用商购的试剂(例如InvitrogenLife Technologies,Carlsbad,CA)进行培养。例示性细胞类型包括但不限于HepG2细胞、Hep3B细胞、Huh7(肝细胞癌)细胞、原代肝细胞、A549细胞、GM04281成纤维细胞和LLC-MK2细胞。
体外测试反义寡核苷酸
本文描述用反义寡核苷酸处理细胞的方法，所述方法可被适当修改以用于用其它反义化合物进行的处理。
通常，可当细胞在培养中达到约60-80％汇合度时，用反义寡核苷酸处理细胞。
一种常用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括阳离子型脂质转染试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可将反义寡核苷酸与在1(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需最终浓度及可在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括LIPOFECTAMINE(Invitrogen,Carlsbad,CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTAMINE在1血清减少型培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需浓度及可在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括(Invitrogen,Carlsbad,CA)。将反义寡核苷酸与在1血清减少型培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需浓度及可在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括OligofectamineTM(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)。反义寡核苷酸与OligofectamineTM在Opti-MEMTM-1血清减少型培养基(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)中混合以达成寡核苷酸的所需浓度，其中OligofectamineTM与寡核苷酸的比率为每100nM约0.2至0.8μL。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括FuGENE 6(RocheDiagnostics Corp.,Indianapolis,IN)。反义寡聚化合物与FuGENE 6在1mL无血清的RPMI中混合以达成寡核苷酸的所需浓度，其中FuGENE 6与寡聚化合物的比率是每100nM为1至4μL的FuGENE 6。
用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的另一种技术包括电穿孔(Sambrooke和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。
通过常规方法用反义寡核苷酸处理细胞。可在反义寡核苷酸处理后16-24小时收获细胞，此时通过本领域中已知及本文所述的方法测量目标核酸的RNA或蛋白质水平(Sambrooke和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。一般来说，当在多次重复实验中进行处理时，数据呈现为重复处理的平均值。
所用的反义寡核苷酸浓度在细胞系之间有所不同。确定用于特定细胞系的最佳反义寡核苷酸浓度的方法在本领域中为熟知的(Sambrooke和Russell，Molecular Cloning.ALaboratory Manual.第3版.Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,New York.2001)。在用(Invitrogen,Carlsbad,CA)、(Invitrogen,Carlsbad,CA)或CytofectinTM(Genlantis,San Diego,CA)转染时，反义寡核苷酸通常以1nM至300nM范围内的浓度使用。当使用电穿孔进行转染时，使用625nM至20,000nM范围内的较高浓度的反义寡核苷酸。
RNA分离
可对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离的方法在本领域中是众所周知的(Sambrooke和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版.ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。例如，RNA可根据制造商建议的协议使用(Invitrogen,Carlsbad,CA)来制备。
分析对目标水平或表达的抑制
apo(a)核酸水平或表达的的抑制可以本领域已知的多种方法来测定(Sambrooke和Russell Molecular，Cloning.A Laboratory Manual.第3版.Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)。举例来说，目标核酸水平可通过例如RNA印迹分析、竞争性聚合酶链反应(PCR)或定量实时PCR来定量。可对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离方法在本领域中是熟知的。RNA印迹分析在本领域中也是常规的。定量实时PCR可以使用可从PE-Applied Biosystems(Foster City,CA)商购，并根据制造商说明书来使用的市售ABI PRISM 7600、7700或7900序列检测系统来方便地完成。
对目标RNA水平的定量实时PCR分析
可通过定量实时PCR，使用ABI7600、7700或7900序列检测系统(PE-Applied Biosystems,Foster City,CA)根据制造商说明书来对目标RNA水平进行定量。定量实时PCR的方法在本领域中为熟知的。
在实时PCR之前，使分离的RNA经历逆转录酶(RT)反应，产生互补的DNA(cDNA)，其接着用作实时PCR扩增的底物。在同一样品孔中依序进行RT及实时PCR反应。RT及实时PCR试剂可获自Invitrogen(Carlsbad,CA)。RT实时PCR反应通过本领域技术人员熟知的方法进行。
通过实时PCR获得的基因(或RNA)目标量是使用表达恒定的基因(如亲环素A(cyclophilin A)或GAPDH)的表达水平或通过使用(Invitrogen,Inc.Carlsbad,CA)定量总RNA来标准化。亲环素A或GAPDH表达可通过实时PCR，通过与目标同时操作、复合操作或分开操作来定量。总RNA是使用RNA定量试剂(Invitrogen,Inc.Carlsbad,CA)来定量。通过定量RNA的方法是教导于Jones,L.J.等人,(Analytical Biochemistry,1998,265,368-374)中。使用4000仪器(PE Applied Biosystems,Foster City,CA)来测量荧光。
探针和引物可被设计为与apo(a)核酸杂交。用于设计实时PCR探针及引物的方法在本领域中为熟知的，且可包括使用软件，如PRIMER软件(AppliedBiosystems,Foster City,CA)。
分析蛋白质水平
对apo(a)核酸的反义抑制可通过测量apo(a)蛋白质水平来评估。apo(a)的蛋白质水平可以本领域中熟知的多种方式来评价或定量，如免疫沉淀法、蛋白质印迹分析(免疫印迹法)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、定量蛋白质测定、蛋白质活性测定(例如卡斯蛋白酶活性测定)、免疫组织化学、免疫细胞化学或荧光活化细胞分选法(FACS)(Sambrooke和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版.Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。针对目标的抗体可被识别且获自多种来源，如MSRS抗体目录(Aerie Corporation,Birmingham,MI)，或可经由本领域中熟知的常规单克隆或多克隆抗体生成方法来制备。适用于检测apo(a)的抗体是市售的。
体内测试反义化合物
在动物体内测试反义化合物(例如反义寡核苷酸)以评估它们抑制apo(a)表达及引起表型改变的能力。可在正常动物或实验疾病模型中进行测试。为了向动物施用，在药学上可接受的稀释剂(如生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水)中配制反义寡核苷酸。施用包括肠胃外施用途径。反义寡核苷酸剂量和施用频率的计算取决于许多因素，如施用途径和动物体重。在用反义寡核苷酸处理一段时间后，自肝脏组织分离RNA且测量apo(a)核酸表达的改变。还测量apo(a)蛋白质水平的改变。
某些适应症
在某些实施方案中，本发明提供治疗个体的方法，其包括施用本文描述的一种或多种药物组合物。在某些实施方案中，个体患有与apo(a)相关的疾病。在某些实施方案中，个体患有与Lp(a)相关的疾病。在某些实施方案中，个体患有炎症、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。
在某些实施方案中，心血管疾病、病症或病状包括但不限于动脉瘤(例如，腹主动脉瘤)、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管疾病、冠状动脉疾病、冠状动脉心脏疾病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血、高血压、高甘油三酯血症、心肌梗塞、周围血管疾病(如周围动脉疾病)、中风等。
在某些实施方案中，本文所述的靶向apo(a)的化合物调节心血管疾病、病症或病状的生理标记物或表型。例如，与未处理的动物相比，化合物对动物的施用可以减少那些动物的LDL和胆固醇水平。在某些实施方案中，生理标记物或表型的调节可以与通过化合物来抑制apo(a)相关。
在某些实施方案中，心血管疾病、病症或病状的生理标记物可以是可量化的。例如，LDL或胆固醇水平可以通过例如标准脂质测试来测量并且定量。对于这样的标记物，在某些实施方案中，标记物可降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善与有需要的受试者的心血管疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与心血管疾病、病症或病状相关的症状的发病率的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与心血管疾病、病症或病状相关的症状的严重程度的方法。在这类实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的靶向apo(a)核酸的化合物施用至有需要的个体。
心血管疾病、病症或病状的特征在于许多生理症状。本领域技术人员已知的与心血管疾病、病症或病状相关联的任何症状可以本文所述的化合物和方法来预防、治疗、改善或以其它方式调节。在某些实施方案中，症状可以是任何但不限于以下症状：心绞痛、胸痛、气短、心悸、无力、头晕、恶心、出汗、心动过速、心动过缓、心律失常、房颤、下肢肿胀、紫绀、疲劳、昏厥、面部麻木、四肢麻木、跛行或肌肉痉挛、腹部胀气或发烧。
在某些实施方案中，代谢性疾病、病症或病状包括但不限于高血糖、糖尿病前期、糖尿病(I型和II型)、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病性血脂异常。
在某些实施方案中，本文所述的靶向apo(a)的化合物调节代谢疾病、病症或病状的生理标记物或表型。例如，与未处理的动物相比，化合物对动物的施用可以减少那些动物的葡萄糖和胰岛素抵抗水平。在某些实施方案中，生理标记物或表型的调节可以与通过化合物来抑制apo(a)相关。
在某些实施方案中，代谢疾病、病症或病状的生理标记物可以是可量化的。例如，血糖水平或胰岛素抵抗可以通过本领域中已知的标准测试来测量和定量。对于这样的标记，在某些实施方案中，标记物可降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。在另一实例中，胰岛素敏感性可以通过本领域中已知的标准测试来测量和定量。对于这样的标记，在某些实施方案中，标记物可以提高约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善与有需要的受试者的代谢疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与代谢疾病、病症或病状相关的症状的发病率的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与代谢疾病、病症或病状相关的症状的严重程度的方法。在这类实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的靶向apo(a)核酸的化合物施用至有需要的个体。
代谢疾病、病症或病状的特征在于许多生理症状。本领域技术人员已知的与代谢疾病、病症或病状相关联的任何症状可以本文所述的化合物和方法来预防、治疗、改善或以其它方式调节。在某些实施方案中，症状可以是任何但不限于以下症状：尿量过多(多尿症)、过度口渴和液体摄入量增加(多饮)、视力模糊、原因不明的体重减轻和嗜睡。
在某些实施方案中，所述炎性疾病、病症或病状包括但不限于冠状动脉疾病(CAD)、阿尔茨海默氏病和血栓栓塞性疾病、病症或病状。某些血栓栓塞性疾病、病症或病状包括但不限于中风、血栓形成、心肌梗塞和周围血管疾病。
在某些实施方案中，本文所述的靶向apo(a)的化合物调节炎症性疾病、病症或病状的生理标记物或表型。例如，与未处理的动物相比，化合物对动物的施用可以减少那些动物的炎症细胞因子或其它炎症标记物水平。在某些实施方案中，生理标记物或表型的调节可以与通过化合物来抑制apo(a)相关。
在某些实施方案中，炎症性疾病、病症或病状的生理标记物可以是可量化的。例如，细胞因子水平可以通过本领域中已知的标准测试来测量和定量。对于这样的标记，在某些实施方案中，标记物可降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善与有需要的受试者的炎症性疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与炎症性疾病、病症或病状相关的症状的发病率的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于减少与炎症性疾病、病症或病状相关的症状的严重程度的方法。在这类实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的靶向apo(a)核酸的化合物施用至有需要的个体。
在某些实施方案中，提供了治疗患有apo(a)相关疾病、病症或病状的个体的方法，包括施用治疗有效量的本文描述的一种或多种药物组合物。在某些实施方案中，个体患有升高的apo(a)水平。在某些实施方案中，提供了治疗患有Lp(a)相关疾病、病症或病状的个体的方法，包括施用治疗有效量的本文描述的一种或多种药物组合物。在某些实施方案中，个体患有升高的Lp(a)水平。在某些实施方案中，个体患有炎症、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。在某些实施方案中，施用治疗有效量的靶向apo(a)核酸的反义化合物伴随有监测apo(a)或Lp(a)水平。在某些实施方案中，施用治疗有效量的靶向apo(a)核酸的反义化合物伴随有监测炎症、心血管疾病和/或代谢性疾病或与apo(a)表达相关的其它疾病过程的标记物，以确定个体对于反义化合物的反应。个体对施用靶向apo(a)的反义化合物的反应可由医师用于确定化合物的治疗性干预的量及持续时间。
在某些实施方案中，施用靶向apo(a)核酸的反义化合物会使得apo(a)表达减少至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。在某些实施方案中，apo(a)表达减少到≤100mg/dL、≤90mg/dL、≤80mg/dL、≤70mg/dL、≤60mg/dL、≤50mg/dL、≤40mg/dL、≤30mg/dL、≤20mg/dL或≤10mg/dL。
在某些实施方案中，施用靶向apo(a)核酸的反义化合物会使得Lp(a)表达减少至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。
在某些实施方案中，包含靶向apo(a)的反义化合物的药物组合物用于制备药物以治疗患有或易患炎症、心血管和/或代谢疾病、病症或病状的患者。
剂量
在某些实施方案中，药物组合物根据施用方案(例如，剂量、施用频率和持续时间)来施用，其中所述施用方案可经选择以实现期望的效果。期望的效果可以是例如降低apo(a)或预防、减少、改善与apo(a)相关的疾病或病状或减缓其进展。
在某些实施方案中，将施用方案的变量调整以产生受试者中的药物组合物的所需浓度。关于剂量方案所用的“药物组合物的浓度”可以涉及药物组合物的化合物、寡核苷酸或活性成分。例如，在某些实施方案中，剂量和剂量频率被调整以提供足以达到所期望效果的量的药物组合物的组织浓度或血浆浓度。
剂量取决于所欲治疗的疾病病况的严重性和反应性，其中治疗过程持续若干天至若干个月，或者直至实现治愈或达成疾病病况的减少。剂量也依赖于药物效力和代谢。在某些实施方案中，剂量为每kg体重0.01μg至100mg，或在0.001mg-1000mg的剂量范围内，并且可以每日、每周、每月或每年给予一次或多次，甚至每2到20年给予一次。成功治疗后，可能需要对患者进行维持疗法以防止疾病病况复发，其中寡核苷酸以维持剂量施用，所述维持剂量在每kg体重0.01μg至100mg范围内，或在0.001mg至1000mg的剂量范围内，每日、每周、每月或每年给予一次或多次，甚至每2到20年给予一次。
某些组合疗法
在某些实施方案中，包含本文所述化合物的第一药剂与一种或多种辅助药剂或疗法共同施用。在某些实施方案中，这样的第二药剂可用于治疗与本文描述第一药剂相同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，这样的第二药剂可用于治疗与本文描述第一药剂不同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，第一药剂可用于治疗第二药剂的不期望的副作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以治疗第一药剂的不期望的作用。在某些实施方案中，第二药剂可用于治疗本文所述的一种或多种药物组合物的不期望的副作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生组合效果。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生协同效果。在某些实施方案中，与在药剂作为独立疗法施用时达到治疗或预防效果所需要的剂量相比，第一药剂和第二药剂的共同施用允许使用较低剂量。
在某些实施方案中，本文描述的一种或多种组合物与一种或多种其它药剂同时施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种组合物与一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，本文描述的一种或多种组合物与一种或多种其它药剂一起制备成单个配制品。在某些实施方案中，本文描述的一种或多种组合物与一种或多种其它药剂是单独制备的。
在某些实施方案中，第二药剂包括但不限于apo(a)降低剂、Lp(a)降低剂、用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂、用于减少血栓形成的药剂、胆固醇降低剂、非HDL脂质降低(例如，LDL)剂、HDL升高剂、鱼油、烟酸、烟碱酸、贝特类、他汀类药物、DCCR(二氮嗪的盐)、降血糖剂、抗炎剂和/或抗糖尿病剂。在某些实施方案中，第一药剂与最大耐受剂量的第二药剂组合施用。在某些实施方案中，第一药剂施用于未对最大耐受剂量的第二药剂作出响应的受试者。
apo(a)降低剂的实例包括不同于第一药剂、烟酸、烟碱酸或apoB反义寡核苷酸(即米泊美生)的apo(a)反义寡核苷酸。apo(a)降低疗法的实例是Lp(a)单采。
降血糖和/或抗糖尿病剂的实例包括但不限于治疗性生活方式改变、PPAR激动剂、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂、SGLT2抑制剂、人胰淀素类似物、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺酰脲类、罗格列酮、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。磺酰脲可为醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)或格列齐特(gliclazide)。氯茴苯酸可为那格列奈(nateglinide)和瑞格列奈(repaglinide)。噻唑烷二酮可以为吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮。α葡萄糖苷酶可以是阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol)。
胆固醇或脂质降低疗法的实例包括但不限于治疗性生活方式改变、他汀类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸、烟碱酸、CETP抑制剂和过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，如贝特类。他汀类药物可以是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀等。胆汁酸螯合剂可以是考来维仑(colesevelam)、考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和类似物。贝特类药物可以是吉非贝齐、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)等。CETP抑制剂可以是CETP反义寡核苷酸或托塞匹布(Torcetrapib)。
某些治疗人群
具有高Lp(a)水平的某些受试者处于各种疾病的显著危险中(Lippi等人,ClinicaChimica Acta,2011,412:797-801；Solfrizz等人)。在高Lp(a)水平的许多受试者中，目前的治疗不能将其Lp(a)水平减少至安全水平。apo(a)在Lp(a)的形成中起重要作用，从而减少apo(a)可减少Lp(a)并且预防、治疗或改善与Lp(a)相关的疾病。
在某些实施方案中，具有高apo(a)水平和/或Lp(a)水平的人类动物需要用本文公开的化合物和方法来治疗。在某些实施方案中，人具有的较高apo(a)水平≥30mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL或≥100mg/dL。
某些化合物
对于来自PCT专利申请WO2005/000201(其全部以引用方式并入)的选定间隔体反义寡核苷酸进行了评估(实施例1)，并且最有效的化合物ISIS 144367被用作本文描述的新设计的反义寡核苷酸的基准比较。
发现约90个新设计的反义寡核苷酸比基准ISIS 144367更有效，如单剂量体外研究所评估(实施例2-3、5)。在约90个反义寡核苷酸中，有大约83个被选择用于体外多剂量响应研究，并且发现64个反义寡核苷酸比基准更有效(实施例4、6)。
约32个反义寡核苷酸进一步被选择用于人apo(a)转基因小鼠中的体内研究(实施例7)。确定了在体内比基准更有效的多个反义寡核苷酸。
约24个反义寡核苷酸进一步被选择用于体外粘度测试(实施例13)。粘性的反义寡核苷酸不转至进一步研究中。
约14个反义寡核苷酸进一步被选择用于啮齿类动物耐受性和药代动力学体内研究中(实施例8-10)。研究表明，ISIS 494372是最好耐受的反义寡核苷酸。
ISIS 494283、494284、494286、494301、494302和494372在食蟹猴中进行测试(实施例11-12)。研究表明，ISIS 494372在猴子中是良好耐受并且有效的。
本文还包括以下实施方式：
实施方式1.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3901至3920的等长部分互补的至少8个连续核碱基的部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
实施方式2.如实施方式1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由15至30个、18至24个、19至22个、13至25个、14至25个、15至25个、16或20个连接核苷组成。
实施方式3.如实施方式1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的等长部分互补的至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的部分。
实施方式4.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3900至3923的等长部分互补的至少8个、至少10个、至少12个、至少14个、至少15个或至少16个连续核碱基的部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
实施方式5.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
实施方式6.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:58的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
实施方式7.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有核碱基序列，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:12-130、133、134的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基。
实施方式8.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸是单链的。
实施方式9.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键是修饰的核苷间键。
实施方式10.如实施方式9所述的化合物，其中每个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。
实施方式11.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的糖。
实施方式12.如实施方式11所述的化合物，其中至少一个修饰的糖是双环糖。
实施方式13.如实施方式11所述的化合物，其中至少一个修饰的糖包含2'-O-甲氧基乙基、限制性乙基、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2。
实施方式14.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
实施方式15.如实施方式14所述的化合物，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
实施方式16.如前述实施方式中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由12-30个连接核苷组成，并且包括：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5’翼段，其由连接的核苷组成；
3’翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5’翼段与所述3’翼段之间并且其中每个翼段的每个核苷都包含修饰的糖。
实施方式17.如实施方式16所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成并且包括：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5’翼段，其由5个连接的核苷组成；
3’翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'翼段与所述3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键并且其中各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
实施方式18.如实施方式16所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
实施方式19.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成并且具有核碱基序列，所述核碱基序列包含与任何SEQ ID NO:58的等长部分互补的至少8个连续核碱基，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5’翼段，其由5个连接的核苷组成；
3’翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'翼段与所述3'翼段之间，其中各翼段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各核苷间键为硫代磷酸酯键并且其中各胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
实施方式20.一种组合物，其包含根据前述实施方式中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方式21.一种包含根据前述实施方式中任一项所述的化合物的组合物，其用于治疗。
实施方式22.如实施方式21所述的化合物，其用于治疗、预防与apo(a)升高和/或Lp(a)升高相关的疾病或延缓其进展。
实施方式23.如实施方式21所述的化合物，其中所述疾病是炎症性、心血管或代谢性疾病、病症或病状。
实施例
非限制性公开且以引用方式并入
虽然已根据某些实施方案具体描述本文所述的某些化合物、组合物及方法，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物而不旨在限制其。本申请中所述的各参考文献以引用的方式整体并入本文。
实施例1：人载脂蛋白(a)(apo(a))在人原代肝细胞中的剂量依赖性反义抑制
来自以前的公布(WO2005/000201，其内容全部以引用方式并入)的所选间隔体反义寡核苷酸中在人原代肝细胞中在单剂量测定中进行测试。细胞从TissueTransformation Technologies(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)获得并且用150nM反义寡核苷酸处理。在约16小时的处理期后，从细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。使用人apo(a)引物探针组hAPO(a)3’(正向序列：ACAGCAATCAAACGAAGACACTG，本文指定为SEQ ID NO:5；反向序列：AGCTTATACACAAAAATACCAAAAATGC，本文指定为SEQ IDNO:6；探针序列：TCCCAGCTACCAGCTATGCCAAACCTT，本文指定为SEQ ID NO:7)测量mRNA水平。另外，还使用人apo(a)引物探针组hAPO(a)12kB(正向序列：CCACAGTGGCCCCGGT，本文指定为SEQ ID NO:8；反向序列：ACAGGGCTTTTCTCAGGTGGT，本文指定为SEQ ID NO:9；探针序列：CCAAGCACAGAGGCTCCTTCTGAACAAG，本文指定为SEQ ID NO:10)测量mRNA水平。Apo(a)mRNA水平相对于GAPDH mRNA表达来标准化。结果在表1中呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。
表1
人apo(a)在人原代肝细胞中的反义抑制
几种反义寡核苷酸被选择用于在剂量响应测定中进一步测试。
所选择的反义寡核苷酸在人原代肝细胞中以25nM、50nM、150nM或300nM浓度的反义寡核苷酸进行测试，如在下面表2中所说明。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。人apo(a)引物探针组hAPO(a)3′用于测量mRNA水平。apo(a)mRNA水平相对于GAPDH mRNA表达来标准化。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。
表2
人apo(a)在人原代肝细胞中的剂量依赖性反义抑制，如用hAPO(a)3’测量
ISIS No 25nM 50nM 150nM 300nM
144367 52 78 76 74
144370 64 74 68 66
144385 0 15 43 5
144393 0 9 39 25
144395 17 9 8 32
ISIS 144367证明比其它反义寡核苷酸更好的疗效和剂量依赖性。因此，ISIS144367被认为是比较本文公开的新设计的反义寡核苷酸的效力的基准反义寡核苷酸。
实施例2：人apo(a)在转基因小鼠原代肝细胞中的反义抑制
设计靶向apo(a)核酸的反义寡核苷酸且测试其在体外对apo(a)mRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸的效力。来自人apo(a)转基因小鼠的原代肝细胞(Frazer，K.A.等人，Nat.Genet.1995.9：424-431)用于此研究中。使用电穿孔以1,000nM反义寡核苷酸转染密度为每孔35,000个细胞的肝细胞。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。人引物探针组hAPO(a)12kB用于测量mRNA水平。根据如由所测量的总RNA含量调整apo(a)mRNA水平。各实验的结果呈现于下文所示的各别表中。ISIS 144367用作新的反义寡核苷酸的基准，并且也包括在研究中。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。总共有1，511个间隔体在这些培养条件下进行测试。只有被选择用于进一步研究的那些反义寡核苷酸示于下表中，其中每个表表示一个单独的实验。
新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。所述间隔体的长度为20个核苷，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷且在两侧上(在5'方向及3'方向上)由各自包含5个核苷的翼段侧接。5'翼段中的各核苷及3'翼段中的各核苷具有2’-MOE修饰。整个各间隔体当中的核苷间键为硫代磷酸酯(P＝S)键。整个各间隔体当中的所有胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
apo(a)目标序列包含多个圈形区重复序列，因此，取决于是否寡核苷酸靶向圈形区序列，反义寡核苷酸可靶向apo(a)的一个或多个区域。“起始位点”指示人序列中由间隔体靶向的5'-最末端核苷酸。“终止位点”指示人序列中由间隔体靶向的3'-最末端核苷酸。apo(a)反义寡核苷酸可具有一个以上“起始位点”或“终止位点”，这取决于它是否靶向圈形区重复序列。
在表中所列出的大多数间隔体以100％互补性靶向在本文中指定为SEQ ID NO:1的人apo(a)mRNA(GENBANK登录号NM_005577.2)或在本文中指定为SEQ ID NO:2的人apo(a)基因组序列(由核苷酸3230000至3380000截短的GENBANK登录号NT_007422.12)或这两个序列的一个或多个区域。“n/a”表示反义寡核苷酸不以100％互补靶向所述特定序列。
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
实施例3：apo(a)在转基因小鼠原代肝细胞中的剂量依赖性反义抑制
来自上述研究的表现出apo(a)mRNA的显著体外抑制的间隔体经过选择并且在转基因小鼠原代肝细胞中、在具有相似培养条件的一系列并行研究中进行测试。细胞以每孔35,000的密度涂覆，并使用电穿孔以0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.500μM或1.000μM浓度的反义寡核苷酸转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。apo(a)引物探针组hAPO(a)12kB用于测量mRNA水平。根据如由所测量的总RNA含量调整apo(a)mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。
每项研究的结果示于下表中，其中每个表表示一个单独的实验。各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)也呈现于表中。apo(a)mRNA水平在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖的方式显著减少。新设计的寡核苷酸的效力与基准寡核苷酸ISIS 144367进行了比较。
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
如上表中呈现，ISIS 494157(SEQ ID NO:12)、ISIS 494158(SEQ ID NO:13)、ISIS494159(SEQ ID NO:14)、ISIS 494160(SEQ ID NO:15)、ISIS 494161(SEQ ID NO:16)、ISIS494162(SEQ ID NO:17)、ISIS 494163(SEQ ID NO:18)、ISIS 494164(SEQ ID NO:19)、ISIS494165(SEQ ID NO:20)、ISIS 494167(SEQ ID NO:22)、ISIS 494168(SEQ ID NO:23)、ISIS494169(SEQ ID NO:24)、ISIS 494170(SEQ ID NO:25)、ISIS 494230(SEQ ID NO:105)、ISIS 494243(SEQ ID NO:106)、ISIS 494244(SEQ ID NO:107)、ISIS 494283(SEQ ID NO:26)、ISIS 494284(SEQ ID NO:27)、ISIS 494285(SEQ ID NO:28)、ISIS 494286(SEQ IDNO:29)、ISIS 494287(SEQ ID NO:30)、ISIS 494288(SEQ ID NO:31)、ISIS 494290(SEQ IDNO:32)、ISIS 494291(SEQ ID NO:33)、ISIS 494292(SEQ ID NO:35)、ISIS 494294(SEQ IDNO:36)、ISIS 494299(SEQ ID NO:37)、ISIS 494300(SEQ ID NO:38)、ISIS 494301(SEQ IDNO:39)、ISIS 494302(SEQ ID NO:40)、ISIS 494303(SEQ ID NO:41)、ISIS 494304(SEQ IDNO:42)、ISIS 494305(SEQ ID NO:43)、ISIS 494306(SEQ ID NO:44)、ISIS 494311(SEQ IDNO:47)、ISIS 494334(SEQ ID NO:48)、ISIS 494336(SEQ ID NO:49)、ISIS 494337(SEQ IDNO:50)、ISIS 494338(SEQ ID NO:133)、ISIS 494371(SEQ ID NO:57)、ISIS 494372(SEQID NO:58)、ISIS 494373(SEQ ID NO:59)、ISIS 494374(SEQ ID NO:60)、ISIS 494375(SEQID NO:61)、ISIS 494386(SEQ ID NO:62)、ISIS 494389(SEQ ID NO:65)、ISIS 494390(SEQID NO:66)、ISIS 494392(SEQ ID NO:68)、ISIS 494466(SEQ ID NO:108)、ISIS 494470(SEQ ID NO:109)、ISIS 494472(SEQ ID NO:110)、ISIS 494521(SEQ ID NO:51)、ISIS494530(SEQ ID NO:53)、ISIS 498229(SEQ ID NO:75)、ISIS 498238(SEQ ID NO:76)、ISIS498239(SEQ ID NO:77)、ISIS 498240(SEQ ID NO:78)、ISIS 498241(SEQ ID NO:79)、ISIS498243(SEQ ID NO:81)、ISIS 498379(SEQ ID NO:70)、ISIS 498408(SEQ ID NO:71)、ISIS498433(SEQ ID NO:72)、ISIS 498434(SEQ ID NO:73)、ISIS 498435(SEQ ID NO:74)、ISIS498517(SEQ ID NO:85)、ISIS 498523(SEQ ID NO:92)、ISIS 498524(SEQ ID NO:93)、ISIS498525(SEQ ID NO:94)、ISIS 498550(SEQ ID NO:97)、ISIS 498580(SEQ ID NO:103)、ISIS 498581(SEQ ID NO:104)、ISIS 498721(ATGCCTCGATAACTCCGTCC；SEQ ID NO:134)、ISIS 498833(SEQ ID NO:86)、ISIS 498875(SEQ ID NO:89)和ISIS 499020(SEQ ID NO:90)比ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。
实施例4：apo(a)在转基因小鼠原代肝细胞中的剂量依赖性反义抑制
来自上述研究的间隔体经过进一步选择并且在转基因小鼠原代肝细胞中、在具有相似培养条件的一系列研究中进行测试。细胞以每孔35,000的密度涂覆，并使用电穿孔以0.049μM、0.148μM、0.444μM、1.333μM或4.000μM浓度的反义寡核苷酸转染，如下表中所说明。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。apo(a)引物探针组hAPO(a)12kB用于测量mRNA水平。根据如由所测量的总RNA含量调整apo(a)mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。
每项研究的结果示于下表中，其中每个表表示一个单独的实验。各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)也呈现于表中。apo(a)mRNA水平在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖的方式显著减少。新设计的寡核苷酸的效力与基准寡核苷酸ISIS 144367进行了比较。如在下表中呈现，ISIS 494157(SEQ ID NO:12)、ISIS 494158(SEQ ID NO:13)、ISIS494159(SEQ ID NO:14)、ISIS 494160(SEQ ID NO:15)、ISIS 494161(SEQ ID NO:16)、ISIS494162(SEQ ID NO:17)、ISIS 494163(SEQ ID NO:18)、ISIS 494164(SEQ ID NO:19)、ISIS494230(SEQ ID NO:105)、ISIS 494243(SEQ ID NO:106)、ISIS 494244(SEQ ID NO:107)、ISIS 494283(SEQ ID NO:26)、ISIS 494284(SEQ ID NO:27)、ISIS 494285(SEQ ID NO:28)、ISIS 494286(SEQ ID NO:29)、ISIS 494287(SEQ ID NO:30)、ISIS 494290(SEQ IDNO:32)、ISIS 494292(SEQ ID NO:35)、ISIS 494300(SEQ ID NO:38)、ISIS 494301(SEQ IDNO:39)、ISIS 494302(SEQ ID NO:40)、ISIS 494303(SEQ ID NO:41)、ISIS 494304(SEQ IDNO:42)、ISIS 494305(SEQ ID NO:43)、ISIS 494306(SEQ ID NO:44)、ISIS 494310(SEQ IDNO:46)、ISIS 494311(SEQ ID NO:47)、ISIS 494337(SEQ ID NO:50)、ISIS 494371(SEQ IDNO:57)、ISIS 494372(SEQ ID NO:58)、ISIS 494375(SEQ ID NO:61)、ISIS 494388(SEQ IDNO:64)、ISIS 494389(SEQ ID NO:65)、ISIS 494390(SEQ ID NO:66)、ISIS 494392(SEQ IDNO:68)、ISIS 494466(SEQ ID NO:108)、ISIS 494470(SEQ ID NO:109)、ISIS 494472(SEQID NO:110)、ISIS 498238(SEQ ID NO:76)、ISIS 498239(SEQ ID NO:77)、ISIS 498433(SEQ ID NO:72)、ISIS 498434(SEQ ID NO:73)、ISIS 498435(SEQ ID NO:74)、ISIS498523(SEQ ID NO:92)、ISIS 498524(SEQ ID NO:93)、ISIS 498525(SEQ ID NO:94)、ISIS498580(SEQ ID NO:103)和ISIS 498581(SEQ ID NO:104)比ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。
表23
表24
表25
表26
表27
实施例5：人apo(a)在转基因小鼠原代肝细胞中的反义抑制
新设计靶向apo(a)核酸的其它反义寡核苷酸且测试其在体外对apo(a)mRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。在本研究中使用来自人apo(a)转基因小鼠的原代肝细胞。使用电穿孔以1,000nM反义寡核苷酸转染密度为每孔35,000个细胞的肝细胞。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。人引物探针组hAPO(a)12kB用于测量mRNA水平。根据如由所测量的总RNA含量调整apo(a)mRNA水平。各实验的结果呈现于下文所示的各别表中。ISIS144367也包括在研究中用于比较。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。共有231个反义寡核苷酸在这些培养条件下进行测试。只有被选作进一步研究的那些反义寡核苷酸在以下呈现。
新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为3-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为17个核苷，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷，并且在5'方向和3'方向上由分别包括三个核苷和四个核苷的翼段侧接。5'翼段中的各核苷及3'翼段中的各核苷具有2’-MOE修饰。整个各间隔体当中的核苷间键为硫代磷酸酯(P＝S)键。整个各间隔体当中的所有胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
apo(a)目标序列包含多个圈形区重复序列，因此，取决于是否寡核苷酸靶向圈形区序列，反义寡核苷酸可靶向apo(a)的一个或多个区域。“起始位点”指示人序列中由间隔体靶向的5'-最末端核苷酸。“终止位点”指示人序列中由间隔体靶向的3'-最末端核苷酸。apo(a)反义寡核苷酸可具有一个以上“起始位点”或“终止位点”，这取决于它是否靶向圈形区重复序列。
在表中所列出的大多数间隔体以100％互补性靶向在本文中指定为SEQ ID NO:1的人apo(a)mRNA(GENBANK登录号NM_005577.2)或在本文中指定为SEQ ID NO:2的人apo(a)基因组序列(由核苷酸3230000至3380000截短的GENBANK登录号NT_007422.12)或这两个序列的多个区域。“n/a”表示反义寡核苷酸不以100％互补靶向所述特定序列。
表28
表29
表30
实施例6：apo(a)在转基因小鼠原代肝细胞中的剂量依赖性反义抑制
来自上述研究的间隔体经过进一步选择并且在转基因小鼠原代肝细胞中、在具有相似培养条件的一系列研究中进行测试。细胞以每孔35,000的密度涂覆，并使用电穿孔以0.156μM、0.313μM、0.625μM、1.250μM、2.500μM或5.000μM浓度的反义寡核苷酸转染，如下表中所说明。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量apo(a)mRNA水平。apo(a)引物探针组hAPO(a)12kB用于测量mRNA水平。根据如由所测量的总RNA含量调整apo(a)mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的apo(a)的抑制百分比。
每项研究的结果示于下表中，其中每个表表示一个单独的实验。各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)也呈现于表中。
表31
表32
表33
表34
Apo(a)mRNA水平在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖的方式显著减少。新设计的寡核苷酸的效力与基准寡核苷酸ISIS 144367进行了比较。如上表中呈现，ISIS510542(SEQ ID NO:111)、ISIS 510545(SEQ ID NO:114)、ISIS 510546(SEQ ID NO:115)、ISIS 510547(SEQ ID NO:116)、ISIS 510548(SEQ ID NO:117)、ISIS 510549(SEQ ID NO:118)、ISIS 510595(SEQ ID NO:119)、ISIS 510597(SEQ ID NO:120)、ISIS 510598(SEQ IDNO:121)、ISIS 510701(SEQ ID NO:127)、ISIS 510702(SEQ ID NO:128)、ISIS 510704(SEQID NO:129)、ISIS 512944(SEQ ID NO:123)、ISIS 512947(SEQ ID NO:124)、ISIS 512958(SEQ ID NO:125)和ISIS 512959(SEQ ID NO:126)比ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。
实施例7：人apo(a)在人apo(a)转基因小鼠中的体内反义抑制的效果
具有人apo(a)基因的转基因小鼠(Frazer,K.A.等人Nat.Genet.1995.9:424-431)用于以下所述的研究中。如上所述在体外显示出apo(a)mRNA统计学显著抑制的ISIS反义寡核苷酸在这个模型中进一步进行了评估。
研究1
女性人apo(a)转基因小鼠维持于12小时的光/暗周期下，并自由采食正常的实验室食物。将小鼠分为各包括4只小鼠的多个治疗组。这些组每周两次以25mg/kg的剂量接受腹膜内注射的ISIS 494159、ISIS 494160、ISIS 494161、ISIS 494162、ISIS 494163、ISIS494230、ISIS 494243、ISIS 494244、ISIS 494283、ISIS 494284、ISIS 494285、ISIS494286、ISIS 494301、ISIS 494302、ISIS 494304、ISIS 494466、ISIS 494470、ISIS494472、ISIS 498239、ISIS 498408、ISIS 498517、ISIS 494158、ISIS 494311、ISIS494337、ISIS 494372、ISIS 498238、ISIS 498523、ISIS 498525、ISIS 510548、ISIS512944、ISIS 512947或ISIS 512958共2周。一组小鼠每周两次接受PBS的腹膜内注射，持续2周。PBS组作为对照组。最终剂量后两天，对小鼠施以安乐死、收获器官并且进行分析。
人apo(a)mRNA的抑制
总RNA从一些处理组的肝脏中提取，并且人apo(a)mRNA通过RT-PCR来定量。结果呈现于表35中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。
表35
转基因小鼠的人apo(a)mRNA的抑制百分比
ISIS No 抑制％
144367 98
494159 100
494160 95
494161 98
494162 100
494163 100
494230 96
494243 99
494244 99
494283 100
494284 100
494285 100
494286 98
494301 99
494302 96
494304 94
494466 97
494470 93
494472 98
498239 72
498408 100
498517 98
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著抑制apo(a)mRNA。ISIS 494159(SEQ ID NO：14)、ISIS 494162(SEQ ID NO：17)、ISIS 494163(SEQ ID NO：18)、ISIS 494243(SEQ ID NO：106)、ISIS 494244(SEQ ID NO：107)、ISIS 494283(SEQ ID NO：26)、ISIS 494284(SEQ IDNO：27)、ISIS 494285(SEQ ID NO：28)、ISIS 494301(SEQ ID NO：39)和ISIS 498408(SEQID NO：71)比基准ISIS 144367(SEQ ID NO：11)更有效。
人apo(a)蛋白质的抑制
使用Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia 10-1106-01，Uppsala，Sweden)测量来自所有治疗组的人血浆apo(a)蛋白质。结果呈现于表36中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。
表36
转基因小鼠中的人apo(a)蛋白质抑制百分比
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著抑制apo(a)mRNA。ISIS 494159(SEQ ID NO:14)、ISIS 494244(SEQ ID NO:82)、ISIS 494283(SEQ ID NO:26)、ISIS 494284(SEQ ID NO:27)、ISIS 494285(SEQ ID NO:28)、ISIS 494286(SEQ ID NO:29)、ISIS 494301(SEQ IDNO:39)和ISIS 494302(SEQ ID NO:40)与基准ISIS 144367(SEQ ID NO:11)一样有效或更有效。。
研究2
ISIS 494159、ISIS 494161、ISIS 494162、ISIS 494163和ISIS 494243在此转基因模型中进一步评估。ISIS 144367包括在内用于比较。
治疗
女性人apo(a)转基因小鼠分为各包括4只小鼠的多个治疗组。这些组每周两次以1.5mg/kg、5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg的剂量接受腹膜内注射的ISIS 144367、ISIS494159、ISIS 494161、ISIS 494162、ISIS 494163或ISIS 494243持续2周。一组小鼠每周两次接受PBS的腹膜内注射，持续2周。PBS组作为对照组。最终剂量后两天，对小鼠施以安乐死、收获器官并且进行分析。
人apo(a)mRNA的抑制
总RNA从处理组的肝脏中提取，并且人apo(a)mRNA通过RT-PCR来定量。结果呈现于表37中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。
表37
转基因小鼠中的人apo(a)mRNA的剂量依赖性抑制
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著抑制apo(a)mRNA。ISIS 494159(SEQ ID NO:14)、ISIS 494161(SEQ ID NO:16)、494162(SEQ ID NO:17)和ISIS 94163(SEQ ID NO:18)比基准ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。减少人apo(a)蛋白质水平
血液从治疗组收集，并且人apo(a)蛋白水平通过Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia10-1106-01,Uppsala,Sweden)来定量。结果呈现于表38中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)蛋白质水平的减少百分比。
表38
转基因小鼠中的人apo(a)蛋白质的剂量依赖性抑制
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著减少apo(a)血浆蛋白质水平。ISIS 494159(SEQID NO:14)、ISIS 494161(SEQ ID NO:16)、ISIS 494162(SEQ ID NO:17)和ISIS 494163(SEQ ID NO:18)比基准ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。
研究3
ISIS 494244、ISIS 494283和ISIS 494284在这个模型中进一步评估。ISIS144367包括在内用于比较。
治疗
女性人apo(a)转基因小鼠分为各包括4只小鼠的多个治疗组。这些组每周两次以0.75mg/kg、2.5mg/kg、7.5mg/kg或25mg/kg的剂量接受腹膜内注射的ISIS 144367、ISIS494244、ISIS 494283或ISIS 494284持续2周。一组小鼠每周两次接受PBS的腹膜内注射，持续2周。PBS组作为对照组。最终剂量后两天，对小鼠施以安乐死、收获器官并且进行分析。
人apo(a)mRNA的抑制
总RNA从处理组的肝脏中提取，并且人apo(a)mRNA通过RT-PCR来定量。结果呈现于表39中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。
表39
转基因小鼠中的人apo(a)mRNA的剂量依赖性抑制
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著抑制apo(a)mRNA。ISIS 494244(SEQ ID NO:107)、ISIS 494283(SEQ ID NO:26)和ISIS 494284(SEQ ID NO:27)比基准ISIS 144367(SEQ ID NO:11)更有效。
减少人apo(a)蛋白质水平
血液从治疗组收集，并且人apo(a)蛋白水平通过Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia10-1106-01,Uppsala,Sweden)来定量。结果呈现于表40中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)蛋白水平的减少百分比。
表40
转基因小鼠中的人apo(a)血浆蛋白的剂量依赖性抑制
数据表明若干ISIS寡核苷酸显著减少apo(a)血浆蛋白质水平。ISIS 494244(SEQID NO:107)、ISIS 494283(SEQ ID NO:26)和ISIS 494284(SEQ ID NO:27)比基准ISIS144367(SEQ ID NO:11)更有效。
研究4
ISIS 494285、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS 494302和ISIS 494311在这个模型中进一步评估。
治疗
男性人apo(a)转基因小鼠分为各包括4只小鼠的多个治疗组。每个这样的组每周一次以5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg的剂量接受腹膜内注射的ISIS 494285、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS 494302或ISIS 494311持续2周。有3只小鼠的一个组每周一次接受腹膜内注射的PBS共2周。PBS组作为对照组。最终剂量后两天，对小鼠施以安乐死、收获器官并且进行分析。
人apo(a)mRNA的抑制
总RNA从处理组的肝脏中提取，并且人apo(a)mRNA通过RT-PCR来定量。结果呈现于表41中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。数据表明了ISIS 494285(SEQ ID NO:28)、ISIS 494286(SEQ ID NO:29)、ISIS 494301(SEQ ID NO:39)、ISIS494302(SEQ ID NO:40)和ISIS 494311(SEQ ID NO:47)显著抑制apo(a)mRNA。
表41
转基因小鼠中的人Apo(a)mRNA的剂量依赖性抑制
减少人apo(a)蛋白质水平
血液从治疗组收集，并且人apo(a)蛋白水平通过Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia10-1106-01,Uppsala,Sweden)来定量。结果呈现于表42中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)蛋白水平的减少百分比。数据表明ISIS 494285、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS494302和ISIS 494311显著减少apo(a)血浆蛋白质水平。
表42
转基因小鼠中的人apo(a)蛋白质的剂量依赖性抑制
研究5
ISIS 494372、ISIS 498524、ISIS 498581、ISIS 498721和ISIS 498833在这个模型中进一步评估。
治疗
女性人apo(a)转基因小鼠分为各包括4只小鼠的多个治疗组。这些组每周一次以5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg的剂量接受腹膜内注射的ISIS 494372、ISIS 498524、ISIS498581、ISIS 498721或ISIS 498833持续2周。有3只小鼠的一个组每周一次接受腹膜内注射的PBS共2周。PBS组作为对照组。最终剂量后两天，对小鼠施以安乐死、收获器官并且进行分析。
人apo(a)mRNA的抑制
总RNA从处理组的肝脏中提取，并且人apo(a)mRNA通过RT-PCR来定量。结果呈现于表43中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。数据表明ISIS 494372(SEQ ID NO:28)、ISIS 498524(SEQ ID NO:93)、ISIS 498581(SEQ ID NO:104)和ISIS498721(ATGCCTCGATAACTCCGTCC；SEQ ID NO:134)显著抑制apo(a)mRNA。
表43
转基因小鼠中的人Apo(a)mRNA的剂量依赖性抑制
减少人apo(a)蛋白质水平
血液从治疗组收集，并且人apo(a)蛋白水平通过Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia10-1106-01,Uppsala,Sweden)来定量。结果呈现于表44中，其表示为相比于PBS对照组的apo(a)蛋白水平的减少百分比。数据表明了ISIS 494372(SEQ ID NO:28)、ISIS 498581(SEQ ID NO:104)和ISIS 498721(ATGCCTCGATAACTCCGTCC；SEQ ID NO:134)显著减少apo(a)血浆蛋白水平。
表44
转基因小鼠中的人apo(a)蛋白质的剂量依赖性抑制
实施例8：啮齿类动物模型中的靶向人apo(a)的反义寡核苷酸的耐受性
从上述研究中选择靶向人apo(a)的间隔体反义寡核苷酸以在CD1小鼠和SpragueDawley大鼠中进行耐受性研究。啮齿动物不表达内源性apo(a)，因此，这些研究测试每个人反义寡核苷酸在动物中的耐受性，而不是可通过在动物中抑制apo(a)引起的任何表型变化。
CD1小鼠中的耐受性：研究1
小鼠(Charles River,MA)为多用途小鼠模型，常用于安全性及疗效测试。用选自上述研究的ISIS反义寡核苷酸处理小鼠且评价各种血浆代谢标记物的水平的变化。
治疗
雄性CD1小鼠的多个组每周两次皮下注射50mg/kg的ISIS 494159、ISIS 494161、ISIS 494162、ISIS 494244、ISIS 494283、ISIS 494284、ISIS 494285、ISIS 494286、ISIS494301、ISIS 494302、ISIS 494311、ISIS 494337、ISIS 494372和ISIS 510548历时6周。一组6周龄的雄性CD1小鼠每周两次皮下注射PBS历时6周。在最后一次剂量后48小时使小鼠安乐死，且收获器官及血浆以进行进一步分析。
血浆化学标记物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的效果，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、胆红素、白蛋白、肌酐和BUN的血浆水平。结果呈现于表45中。引起任何肝或肾功能标记物的水平变化超过反义寡核苷酸的预期范围的ISIS寡核苷酸在进一步研究中被排除。
表45
CD1小鼠的血浆化学标记物
器官重量
肝脏、脾脏和肾脏重量在研究结束时测量，并且在表46中呈现。引起器官重量变化超过反义寡核苷酸的预期范围的ISIS寡核苷酸在进一步研究中被排除。
表46
CD1小鼠的器官重量(g)
肾脏 肝脏 脾
PBS 0.68 2.0 0.13
ISIS 494159 0.68 3.0 0.21
ISIS 494161 0.62 3.5 0.20
ISIS 494162 0.60 3.3 0.20
ISIS 494283 0.65 2.8 0.24
ISIS 494284 0.69 2.7 0.29
ISIS 494285 0.59 3.2 0.21
ISIS 494286 0.64 2.8 0.25
ISIS 494301 0.72 3.0 0.43
ISIS 494302 0.63 2.3 0.23
ISIS 494311 0.61 3.2 0.19
ISIS 494337 0.56 2.3 0.17
ISIS 494372 0.60 2.5 0.27
ISIS 510548 0.55 3.7 0.20
Sprague Dawley大鼠中的耐受性
Sprague-Dawley大鼠是用于安全性和疗效评价的多用途模型。用选自上述研究的ISIS反义寡核苷酸处理大鼠且评价各种血浆代谢标记物的水平的变化。
治疗
雄性Sprague Dawley大鼠的多个组每周两次皮下注射30 mg/kg的ISIS 494159、ISIS 494161、ISIS 494162、ISIS 494244、ISIS 494283、ISIS 494284、ISIS 494285、ISIS494286、ISIS 494301、ISIS 494302、ISIS 494311、ISIS 494337、ISIS 494372和ISIS510548历时8周。一组六只雄性Sprague Dawley大鼠每周两次皮下注射PBS历时8周。在最后一次剂量后48小时使小鼠安乐死，且收集器官及血浆以进行进一步分析。
血浆化学标记物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的效果，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、胆红素、白蛋白、肌酐和BUN的血浆水平。结果呈现于表47中。引起任何肝或肾功能标记物的水平变化超过反义寡核苷酸的预期范围的ISIS寡核苷酸在进一步研究中被排除。
表47
Sprague Dawley大鼠的血浆化学标记物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的效果，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量总蛋白质和肌酐的尿液水平。结果呈现于表48中，以mg/dL表示。
表48
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标记物(mg/dL)
肌酐 总蛋白质
PBS 103 118
ISIS 494159 70 279
ISIS 494161 105 315
ISIS 494162 58 925
ISIS 494283 114 1091
ISIS 494284 97 2519
ISIS 494285 38 2170
ISIS 494286 51 625
ISIS 494301 62 280
ISIS 494302 101 428
ISIS 494311 48 1160
ISIS 494372 46 154
ISIS 510548 55 2119
器官重量
肝脏、脾脏和肾脏重量在研究结束时测量，并且在表49中呈现。引起器官重量变化超过反义寡核苷酸的预期范围的ISIS寡核苷酸在进一步研究中被排除。
表49
Sprague Dawley大鼠的器官重量(g)
肾脏 肝脏 脾
PBS 3.5 13.1 0.9
ISIS 494159 3.1 11.7 1.6
ISIS 494161 2.8 12.5 2
ISIS 494162 3.1 14.2 1.6
ISIS 494283 3.3 12.9 2.3
ISIS 494284 4.1 15.8 2.7
ISIS 494285 3.8 13.4 0.8
ISIS 494286 4.2 16.7 2.5
ISIS 494301 3.2 12.1 2.3
ISIS 494302 3.4 13.3 2.4
ISIS 494311 3.5 17.4 3.2
ISIS 494372 3.6 12.9 3.2
ISIS 510548 6.4 21.2 1.5
来自啮齿动物耐受性研究的发现表明，在一般情况下，考虑到所有筛选的耐受性标记物，ISIS 494372是在CD1小鼠模型和Sprague Dawley大鼠模型两者中的最佳耐受的反义化合物。
实施例9：CD1小鼠中的反义寡核苷酸的药代动力学
CD1小鼠用ISIS寡核苷酸处理，并且对肝脏和肾脏中的寡核苷酸浓度进行了评价。
治疗
向分别有4只CD1小鼠的多个组每周两次皮下注射50mg/kg的ISIS 494283、ISIS494284、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS 494302或ISIS 494372历时6周。在最终剂量后2天，处死小鼠。收获肝脏用于分析。
寡核苷酸浓度的测定
测量总寡核苷酸的浓度。所使用的方法是以前公开方法(Leeds等人，1996；Geary等人，1999)的修改，其包括苯酚-氯仿(液-液)萃取，随后进行固相萃取。在萃取之前加入内部标准(ISIS 355868，27聚体2′-O-甲氧乙基修饰的硫代磷酸酯寡核苷酸，GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT，本文中被指定为SEQ ID NO：131)。利用校准曲线，计算出组织样品的浓度，定量的下限(LLOQ)大约为1.14μg/g。然后使用WinNonlin软件(PHARSIGHT)计算半衰期。
结果呈现于表50中，其表示为μg/g肝脏或肾脏组织。数据表明，ISIS 494372在肝脏和肾脏中处于可接受的浓度下。
表50
CD1小鼠中的ISIS寡核苷酸的寡核苷酸浓度(μg/g组织)
ISIS No 肝脏 肾脏
494283 581 549
494284 511 678
494286 368 445
494301 812 347
494302 617 263
494372 875 516
实施例10：Sprague Dawley大鼠中的反义寡核苷酸的药代动力学
雄性Sprague Dawley大鼠用ISIS寡核苷酸处理并且评价肝脏和肾脏中的寡核苷酸浓度。
治疗
各有四只大鼠的多个组每周两次皮下注射10mg/kg的ISIS 494283、ISIS 494284、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS 494302或ISIS 494372历时3周。在最终剂量后2天，处死大鼠。收获肝脏用于分析。
寡核苷酸浓度的测量
测量总寡核苷酸的浓度。所使用的方法是以前公开方法(Leeds等人，1996；Geary等人，1999)的修改，其包括苯酚-氯仿(液-液)萃取，随后进行固相萃取。在萃取之前加入内部标准(ISIS 355868，27聚体2′-O-甲氧基乙基修饰的硫代磷酸酯寡核苷酸，GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT，本文中被指定为SEQ ID NO：131)。利用校准曲线，计算出组织样品的浓度，定量的下限(LLOQ)大约为1.14μg/g。然后使用WinNonlin软件(PHARSIGHT)计算半衰期。
结果呈现于表51中，其表示为μg/g肝脏或肾脏组织。数据表明，ISIS 494372在肝脏和肾脏中处于可接受的浓度下。
表51
Sprague Dawley大鼠中的ISIS寡核苷酸的寡核苷酸浓度(μg/g组织)
ISIS No 肝脏 肾脏
494283 220 434
494284 178 573
494286 234 448
494301 279 540
494302 205 387
494372 288 663
实施例11：靶向人apo(a)的ISIS反义寡核苷酸在食蟹猴的作用
食蟹猴用从上述研究中选择的ISIS反义寡核苷酸处理。在进行这项研究时，食蟹猴基因组序列不能从国家生物技术信息中心(NCBI)数据库中获得；因此，与食蟹猴基因序列的交叉反应性无法确认。相反，将在食蟹猴中使用的ISIS反义寡核苷酸的序列与恒河猴序列针对同源性进行比较。预计，与恒河猴序列具有同源性的ISIS寡核苷酸也具有与食蟹猴序列的完全交叉反应性。
所测试的人反义寡核苷酸也与恒河猴mRNA序列(XM_001098061.1；本文中被指定为SEQ ID NO:132)交叉反应。人寡核苷酸与恒河猴序列之间的互补性越大，越有可能人寡核苷酸可以与恒河猴序列交叉反应。相对于SEQ ID NO:132的每一寡核苷酸的起始和终止位点在表52中呈现。每个反义寡核苷酸靶向SEQ ID NO:132的一个以上区域并且具有多个起始位点。“起始位点”指示恒河猴序列中由间隔体靶向的5'-最末端核苷酸。“不匹配”表示人寡核苷酸序列与恒河猴序列之间不匹配的核苷酸的数目。
评价反义寡核苷酸的耐受性，以及其在肝脏和肾脏中的药代动力学曲线。
表52
与SEQ ID NO:132互补的反义寡核苷酸
治疗
在研究之前，将猴子保持在隔离区至少30天时间，在此期间，每日观察动物的一般健康状况。猴子是2-4岁龄，体重在2与4kg之间。使用适当尺寸的不锈钢给药针头和注射器向具有四个随机分配雄性食蟹猴的七个组分别皮下注射ISIS寡核苷酸或PBS至猴子背部的四个位点之一。注射在顺时针旋转方向下给予；每次给药至一个位点。猴子在第一周每周四次(第1、3、5和7天)给予负荷剂量，随后一周一次给予40mg/kg的ISIS 494283、ISIS494284、ISIS 494286、ISIS 494301、ISIS 494302或ISIS 494372历时2-12周。8只食蟹猴的对照组在第一周每周三次4次(第1、3、5和7天)皮下注射PBS，随后一周一次注射历时第2-12周。
在研究期间，每天至少一次观察猴子疾病或病痛的体征。因治疗、受伤或生病而经历超过瞬时或轻微疼痛或病痛的任何动物由兽医人员在与研究主任协商后用批准的止痛药或药物治疗以减轻疼痛。识别健康状况不佳或可能处于垂死状态的任何动物以进一步监测，并且可能施以安乐死。例如，第56天发现ISIS 494302治疗组中的1只动物垂死，并且被施以安乐死。动物的预定安乐死在第86和87天在深度麻醉下通过放血来进行。在实施例中描述的协议由机构动物照顾及使用委员会(IACUC)批准。
目标降低
RNA分析
第86天，从肝组织中提取RNA以使用人引物探针组ABI Hs00916691_m1(AppliedBiosystems,Carlsbad CA)进行apo(a)的实时PCR分析。结果呈现为相对于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。如在表53中示出，用ISIS反义寡核苷酸治疗导致相比于PBS对照的apo(a)mRNA显著减少。
还测量另一种含圈形区蛋白质纤溶酶原的mRNA水平。用ISIS 494372治疗并没有改变纤溶酶原的mRNA水平。
表53
相对于PBS对照的食蟹猴肝中的apo(a)mRNA的抑制百分比
ISIS No 抑制％
494283 91
494284 99
494286 96
494301 88
494302 89
494372 93
蛋白质分析
在不同日，从所有研究猴子的头静脉、隐静脉或股静脉采集1mL的血液。将血液样品放入含有K2-EDTA的试管中以分离血浆。在室温下将试管以3,000rpm离心10分钟以得到血浆。apo(a)蛋白水平由Apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia 10-1106-01，Uppsala，Sweden)分析。结果表示为从基线水平的变化百分比。如在表54示出，用几个ISIS反义寡核苷酸治疗导致相比于PBS对照的apo(a)蛋白水平的显著降低。具体来说，用ISIS 494372治疗降低apo(a)的食蟹猴血浆蛋白水平。
也测量研究组中的apoB的蛋白水平。apo(a)的反义抑制对apoB水平没有影响。
表54
食蟹猴中的apo(a)血浆蛋白水平(超过基线值的抑制％)
第16天 第30天 第44天 第56天 第72天 第86天
PBS 0 0 10 0 0 0
ISIS 494283 78 79 81 66 66 70
ISIS 494284 92 95 95 93 93 94
ISIS 494286 92 95 96 94 94 94
ISIS 494301 41 45 52 20 17 29
ISIS 494302 17 0 2 0 0 20
ISIS 494372 67 80 83 79 78 81
耐受性研究
体重及器官重量测量
为了评估ISIS寡核苷酸对动物的总体健康状况的效果，在第86天测量身体和器官重量。测量体重，并在表55中给出。测量器官重量，并且数据在表56中给出。结果表明，用ISIS 494372治疗在猴子的身体和器官重量方面是良好耐受的。
表55
食蟹猴中的体重(g)
第14天 第35天 第49天 第56天 第70天 第84天
PBS 2637 2691 2748 2733 2739 2779
ISIS 494283 2591 2670 2698 2656 2704 2701
ISIS 494284 2559 2661 2676 2675 2662 2646
ISIS 494286 2693 2770 2838 2800 2796 2816
ISIS 494301 2587 2604 2627 2591 2596 2604
ISIS 494302 2759 2760 2839 2825 3113 3122
ISIS 494372 2719 2877 2985 2997 3037 3036
表56
食蟹猴中的器官重量(体重％)
脾 肾脏 肝脏 心脏 肺
PBS 0.14 0.38 2.2 0.33 0.51
ISIS 494283 0.24 0.95 2.8 0.33 0.49
ISIS 494284 0.19 0.60 2.6 0.36 0.55
ISIS 494286 0.22 0.63 2.7 0.38 0.55
ISIS 494301 0.38 0.81 3.0 0.36 0.61
ISIS 494302 0.17 0.95 2.5 0.39 0.57
ISIS 494372 0.18 1.16 2.6 0.36 0.56
肝功能
为了评估ISIS寡核苷酸对肝功能的的效果，猴子在采血之前禁食过夜。从每只动物收集约1.5mL的血液并放入不加抗凝剂的试管中以分离血清。将试管在室温下保持最少90分钟，然后在室温下以3，000rpm离心10分钟以得到血清。各种肝功能标记物的水平使用Toshiba 200FRNEO化学分析器(Toshiba Co.，Japan)来测量。测量ALT和AST的血浆水平并且结果呈现于表57中，以IU/L表示。胆红素，一种肝功能标记物，类似地加以测量并且结果呈现于表57中，以mg/dL表示。结果表明，用ISIS 494372治疗在猴子肝功能方面是良好耐受的。
表57
食蟹猴血浆中的肝功能标记物
C-反应蛋白水平分析
为了评价ISIS寡核苷酸在食蟹猴中的任何消炎作用，取血样以供分析。在采血之前，猴子禁食过夜。从每只动物收集约1.5mL的血液并放入不加抗凝剂的试管中以分离血清。将试管在室温下保持最少90分钟，然后在室温下以3,000rpm离心10分钟以得到血清。在肝脏中合成，并用作炎症标记物的C-反应蛋白(CRP)使用Toshiba 200FR NEO化学分析器(Toshiba Co.，Japan)来测量。结果表明，用ISIS 494372治疗并未导致猕猴任何炎症。
表58
食蟹猴血浆中的C-反应蛋白水平(mg/L)
CRP
PBS 1.4
ISIS 494283 14.7
ISIS 494284 7.7
ISIS 494286 4.4
ISIS 494301 3.5
ISIS 494302 2.4
ISIS 494372 10.2
补体C3分析
为了评估ISIS寡核苷酸对于食蟹猴中的补体途径的任何效果，在第84天(给药前)和第85天(给药后24小时)取血样用于分析。从每只动物收集约0.5mL的血液并放入不加抗凝剂的试管中以分离血清。将试管在室温下保持最少90分钟，然后在室温下以3,000rpm离心10分钟以得到血清。使用Toshiba 200FRNEO化学分析器(Toshiba Co.，Japan)来测量C3。结果表明，用ISIS 494372治疗对猴子的补体途径没有引起任何效果。
表59
食蟹猴血浆中的补体C3水平(mg/dL)
给药前 给药后
PBS 140 139
ISIS 494283 127 101
ISIS 494284 105 75
ISIS 494286 84 38
ISIS 494301 118 76
ISIS 494302 98 58
ISIS 494372 123 109
血液学
为了评价食蟹猴中的ISIS寡核苷酸对血液学参数的任何效果，在第87天从每个可用的研究动物收集大约0.5mL的血液的血液样品置于含有K2-EDTA的试管中。使用ADVIA120血细胞分析器(Bayer，USA)分析样品的红细胞(RBC)计数、白细胞(WBC)计数以及对血小板计数。数据列于表60中。
数据表明，用ISIS 494372治疗在猴子的血液学参数方面是良好耐受的。
表60
食蟹猴的血球计数
实施例12：食蟹猴中的ISIS 494372的药理学活性的表征
ISIS 494372的药理学活性通过测量猴子的肝脏apo(a)mRNA和血浆apo(a)水平来表征，向所述猴子施用化合物历时13周，再允许其恢复13周。
治疗
使用适当尺寸的不锈钢给药针头和注射器向具有14个随机分配雄性和雌性食蟹猴的5个组分别皮下注射ISIS寡核苷酸或PBS至猴子背部(肩胛区)的四个位点之一。猴子在第一周每周四次(第1、3、5和7天)给予负荷剂量，随后一周一次给予维持剂量历时2-13周，如下表中所示。在第一周期间的负荷剂量表示为mg/kg/剂，而第2-13周的维持剂量表示为mg/kg/周。
表61
食蟹猴中的给药组
在研究的中期、末期和恢复期获得动物肝脏样品以分析apo(a)mRNA。此外，在不同日收集血浆样品来测量apo(a)蛋白质水平。此非临床研究根据美国食品和药物管理局(FDA)良好实验室规范(GLP)规例21CFR第58部分来进行。
RNA分析
在第30、93和182天从猴子收集肝脏样品，并且冷冻。简言之，将一片(0.2g)冷冻肝在2mL的RLT溶液(Qiagen)中匀化。所得到的溶胞产物施加到Qiagen RNeasy微型柱。纯化和定量后，将组织进行RT-PCR分析。采用实时荧光RT-PCR检测的Perkin-Elmer ABI Prism7700序列检测系统用于定量apo(a)mRNA。测定是基于在相对端用荧光报告和猝灭染料标记的目标特异性探针。探针通过Taq DNA聚合酶的5'外切酶活性来水解，从而使在反应过程中可被检测到的报告染料的荧光发射增加。靶向恒河猴apo(a)mRNA转录物GENBANK登录号XM_001098061.2(SEQ ID NO:XXX)序列的位置1512的探针组(ABI恒河猴LPA探针组IDRh02789275_m1，Applied Biosystems,Carlsbad CA)用于测量食蟹猴肝脏apo(a)mRNA表达水平。使用使apo(a)表达标准化。结果呈现为相对于PBS对照组的apo(a)mRNA的抑制百分比。
如表62所示，用ISIS 494372治疗导致相比于PBS对照组的apo(a)mRNA的剂量依赖性降低。在第30天，在12mg/kg/周和40mg/kg/周给药组群中，肝apo(a)mRNA表达分别以剂量依赖方式降低74％和99％。通过单向ANOVA(Dunnett多重比较检验，P<0.05)，这些减少是统计学显著的。
apo(a)mRNA水平在恢复阶段也进行了测量。在12mg/kg/周和40mg/kg/周给药组群中，在最后一次剂量后88天的肝脏表达水平仍然分别减少49％和69％。
表62
用ISIS 494372处理的食蟹猴的给药阶段的肝脏apo(a)mRNA抑制水平百分比
蛋白质分析
大约20μl血浆使用市售的apo(a)ELISA试剂盒(Mercodia 10-1106-01,Uppsala,Sweden)进行分析。如制造商所述执行测定方案。结果以给药前1天apo(a)血浆蛋白浓度的变化百分比呈现于表63和64中。使用Dunnett的多重比较测试的与第1天基线血浆apo(a)的统计学显著差异用星号标记。
到第93天观察到所有给药组群中血浆apo(a)蛋白质的最大降低。在恢复阶段，在恢复4周和13周后(第121及182天)，在40mg/kg/周给药群组中的apo(a)血浆蛋白水平分别是基线的22％和93％。12mg/kg/周群组中的恢复速率与在40mg/kg/周群组中观察到的恢复速率相似。
表63
用ISIS 494372处理的食蟹猴的给药阶段的第1天水平百分比的apo(a)血浆蛋白水平
表64
用ISIS 494372处理的食蟹猴的恢复阶段的第1天水平百分比的apo(a)
血浆蛋白水平
实施例13：靶向人Apo(a)的ISIS反义寡核苷酸的粘度测量
测量来自上述研究的选定反义寡核苷酸的粘度，目的是筛选出具有大于40cP的粘度的反义寡核苷酸。具有大于40cP的粘度的寡核苷酸小于最佳的粘度。
将ISIS寡核苷酸(32-35mg)称量到玻璃小瓶中，添加120μL的水，并通过在50℃下加热小瓶将反义寡核苷酸溶解于溶液中。将预加热的样品的一部分(75μL)移液至微量粘度计(Cambridge)。微量粘度计的温度设定为25℃并且测量样品的粘度。预加热的样品的另一部分(20μL)移液到10mL的水中，以在85℃下在260nM下UV读取(Cary UV instrument)。结果呈现于表65中，并且表明大部分的反义寡核苷酸溶液在上述标准下其粘度是最佳的。不是最佳的那些被标记为“粘性”。具体来说，ISIS 494372在上述标准下其粘度是最佳的。
表65
靶向人Apo(a)的ISIS反义寡核苷酸的粘度和浓度
序列表
<110> IONIS制药公司
<120> 用于调节载脂蛋白(a)表达的方法和组合物
<130> BIOL0177WO
<150> 61/651,539
<151> 2012-05-24
<160> 132
<170> FastSEQ 4.0 版（Windows系统）
<210> 1
<211> 6489
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
aggtaccttt ggggctggct ttctcaagga agcccagctc cctgtgattg agaatgaagt 60
gtgcaatcgc tatgactggg attgggacac actttctggg cactgctggc cagtcccaaa 120
atggaacata aggaagtggt tcttctactt cttttatttc tgaaatcagc agcacctgag 180
caaagccatg tggtccagga ttgctaccat ggtgatggac agagttatcg aggcacgtac 240
tccaccactg tcacaggaag gacctgccaa gcttggtcat ctatgacacc acatcaacat 300
aataggacca cagaaaacta cccaaatgct ggcttgatca tgaactactg caggaatcca 360
gatgctgtgg cagctcctta ttgttatacg agggatcccg gtgtcaggtg ggagtactgc 420
aacctgacgc aatgctcaga cgcagaaggg actgccgtcg cgcctccgac tgttaccccg 480
gttccaagcc tagaggctcc ttccgaacaa gcaccgactg agcaaaggcc tggggtgcag 540
gagtgctacc atggtaatgg acagagttat cgaggcacat actccaccac tgtcacagga 600
agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca ccacactcgc atagtcggac cccagaatac 660
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<212> DNA
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agaaagtggc acttttaaaa ggcaacagag gaggcgagca aggattcagg ggtccatgct 8580
agcttgggca ccttatccac caggtagttg agcagttgcc tgctggtgcc tttgtgagca 8640
gggtgttgtc ccttgaggca aatctctgga gggtgagagt tttgtagtgg gcatgctttg 8700
gtttataaat cacctgtgaa ctcaggagtt ccatcttgaa gcacatacat agttagatga 8760
acttgccctg cagggagagt ctgatgaaag ggaggtagat gcttgcaatt taatctataa 8820
attaccagat aaaattttac aagttgactt taaagtcaaa cacatttgaa tttagtggaa 8880
gccattcaag aaaatatcaa agaaaataca gagcaggaga agattaagca aagagttttt 8940
tggggaaatt ggtgtctatg tctgtgtgtg tagggagtgc aggggatatg aatattctat 9000
ttcagcccat ggaaactagg atgtagatca ctgtgaactt attcagcagg ctacacccaa 9060
aggctagaac aaacttctct gccacaggat taacatatgt tttaatcgac ctggggggca 9120
cattctctga taagctcttt tggaaagcca ggctttctgt ggacgtgtta tctttccaat 9180
gtgtgctgga atgcccgggg agaggaaaaa gtttctttta cagccatgct cagtgagaag 9240
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cattcacaca ccacagtgag gaagaaattc tcacaccatt aataaaatac atttacttca 9360
gtagcaatat acatctacat tttgcctata atataaaagt atttttccta ttaaaagatt 9420
tgtttaatgt ttcttcacca acaaataaac cctattaaat ccccattgcc atatgagccc 9480
tggaggtgaa tcagagaaac aaaaggattg tggaaaaatc atcaggttaa aaaaagaaaa 9540
attgattctg ttttgggata tttcctagca acatgagctg gggaggggat ctcagcagtg 9600
atgctctatg aagcataata aaatgacaca gttacaggta acttagttaa agggggaaat 9660
aaatggaagt ttcctctttt tgaatatcaa ttgtagcctg ctctgctaca tttcaaaaac 9720
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tagtcactct ttaacccact ccatctgcat gtggccccca ccacacccct caaagtggtc 10380
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aggcttggaa gagggctgct gaagctcagc caggtgtcct aaggagcctc aggacagggg 10560
atgctcagta gccttgcaat gggaacacag ctgagcccca cttggccacc ctttgccaca 10620
accaggcaga aagcagcttt tgaacagatt tgttgcctca gatttgatct caaagaaaaa 10680
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agcctagtac aaaaatggcc ttctttgtgg aggagcttca tatcctccat tttttttttg 10860
cttaattttt gcccaagatg agaacataat ttagttcact ttttatttat tcccaacatc 10920
atccatgcac caacattttt gtaactaaag gagggaccat tcagaagatg cttatcaact 10980
gtcaaagtga cagtgttaca accaatgcac atattgtaag aaatcaaaca atggcctcca 11040
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tatttaagat tttatggtta gactaggcag atagctagat atgagcagga ggtggaagcc 11220
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tagccgtacc cgttgtactt tcttccttac cactgtttat ctcaaactct tgagattaaa 11760
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aggaaaaaag atcctgagtg ctttactcac accccagtgt gccccagcca ccctatggaa 12360
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ttcttcagct gtgggacttg gactgtcttc cttgctcctc agattgcagg tggcctatta 12600
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ccaggtgttt actgttaaag tgagggcatt gactggaaaa aaatgggacc ctggaacttg 13380
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ccaagtgttg gcactgaacc atcaaaggca aggtgggcat aactaccata atagacagca 14640
gaggcaaagc agccatcaga atagtctgac tcatgtagag ctctggcatt ggctaattaa 14700
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gtccctggac ttatcctctg gtcattttcc cagtgccaaa atgcataatt tgtatagaca 15240
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tggtgggaaa ggccaaacag aagccattag agctgtctct acctagaaaa ataaaaaaat 15360
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cctggtgcct ggtatgcagc cattggcttg gcaagtggct ttttctccat tcctgtccat 15660
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agtgggctgg gaaggcagac ccacccttaa tctgggtaca caccatctaa tcaagttcca 17280
gtgtggccag attgtaaagc agggagaaaa atgtgaaaag actagactga attagcttcc 17340
cagcctacat ctttctcctg tgccaaatgc ttcctgctct tgaacatcgg actccaagtt 17400
cttcagcgtt gggagttgga ctggctttct tgctcctcag cttgcagagg gcctgttgtg 17460
gaaccttgtg atccgctgag ttaatactac ttaataagat cccctttata tacatataat 17520
atattatatt atatataata tatataatat atattatata taatatatat aatatattat 17580
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atatattata tattatatat aatatatatt atatataata tatataaaat atatatatat 17700
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ttattaactt tttgtattta ttctgcttga ggtttcctga gctccttgga tttgcagatt 19440
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tacagaaaag aaaataatga attctaggga gaaatataaa aggatactac aggcctcagt 147780
tacataaaca ctgaatattt acttaaccaa aattacaata taattacata attattttag 147840
gtacatatgg caaaaggatg tgtgggtgta tgtagtatgt acggtgtgtg aagtgtatgt 147900
gtgtggtatg tggacggtat gtgtatgctg tgtatgccaa taaaatcaca atgaaataag 147960
acttcatatc cattaaaatg tctataattt aaatgtctat aattttaaaa atggaaaaca 148020
cttctcatat ggcaggagca ggagcaaggg tgggggaggt accacacaca cttaaacaac 148080
cagatctcct gagaactcac tatcaggaga acagcacctg gagaaggtgc taaaccattc 148140
atgagttact gccctatgag ccaatcacct cccatcagac cccgcctcca cactaaggat 148200
tacaatttga cttgaaattt gggcatgaac acagatcgaa accatatcaa taggtaatga 148260
ctaaaactga aaaaagaagt accacagtca gaaagttatt tagagagctg aaggtaaatg 148320
ccaataggat cagttgaaag aattggaggt ggccgggtgc ggtggctcag gcctgtaatc 148380
ccagcacttt gggaggcgga ggtgggtgga tcgccctgag gtcaggagtt tgagaccagc 148440
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aaactccatc tcaaaaataa atgaaataaa gaattggaag tgtttgcctc tggagagaag 148680
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tccaaattgc tatgattaca ggtgtgagcc accatgcctg gacagaactt tttgactctt 149040
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ttccaaaaca gattggatgg gtacacactt catcatgagt ggttgaggga gactgggtta 149160
gagatgagga aattccaggg actggggaaa agttaaaatg acaaactgtt cacaattgtt 149220
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catatattta acatttctta aattagcata ataatgaact gtgtaatcag ctgtagagtt 149340
gagggtgtgg agctggcaca ggacagctga gctactggtt taaaataaat gacatttaaa 149400
aaaatggcta tttgtagaat taacagatat aagacaccct gatcaaggga tgataagaaa 149460
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ggtctcatac tttcaggagg tgttgatgaa ggatatggac agatctgaag ctctgggcac 149580
tgcatggtct gagaagagaa gctccggaaa cgcgggagct gagtgcagat gcagaagggc 149640
tgtcatccag cagaggggta ggtgacaact ggcctagcga gtgaccctta tcatggctac 149700
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cctcaaacca gtaatctagt caaaaaagca attcccaagg catgacattc agattcatca 149880
gcactcacag agactacagt gattgctgat aacgccaact taatacctgg ccaacagcat 149940
ggatcctgac ctccactttt cttgtgtgtt tacagaacca caaaaaggtg cagtgttttc 150000
a 150001<210> 3
<211> 138001
<212> DNA
<213> 智人
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ctctcccaaa ttgtcaaaga agtataaatt agaaaatgaa tcaggacaat ttcaacctgt 60
tagattagct aatatttaaa aattgaacac tcatacaagt gtggtgaagt gattgttttc 120
tagtgacatt ttacactgtc ataaccttct agaaaataaa ttggcagtgt tattgggaga 180
cagaaatatg tctatataat ttatgggaac ttaggctcag aaaatattaa ggaataagaa 240
tgaactttat gaacaaagat gtggagggtt ggaagcaaga ggggggccaa cgcgcacggg 300
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attttaacca tttttgcagg gtaccaccaa gtggcattta gtacattcac agtggtgtgc 600
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catttaaaca ttattcttta tggttttaaa agcaaagaaa aaggtaaaga aacaacaacc 900
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gctcttcgct tggttctcag tttcattaat ttatatcatc tctgttcagg tgccatgctc 3720
ccctcactag caagttgaaa caatgaaata actctttgaa tatgtttggt tccttgacct 3780
gttcatggag tgggactcag catttctctc tttgttatgg cctgagtaag gctttccatc 3840
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tttatacata catacacaca tacacaccgt gtgtgattgt gaatgtaagt gtgtgtcctt 4020
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aattgagaga ggggcaatga tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt cttcctggat 40080
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cctctgagct aaaggagcat gttctaacac aatgcaagga agctaagaac cttgaaaaag 96240
gtcagaggaa ttgctaacta cagtaagcag tttagagaag aacataaatg accttaggga 96300
gctgaaaaac acagcacgag aacttcatga cacatacaca agtatcaata gcaaaatcga 96360
tcaagtggaa gaaaggatat cagagattga aaatcaactt aatgaagtaa agcgtgaaaa 96420
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tagtaggagt agggtataat ttctgtagtt actcttttag tacaatgatg catgtttact 123840
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catttggcca gaggcactga cagttgccag ggtgacagtg gagggcctct ggtttgcttc 13560
gagaaggaca aatacatttt acaaggagtc acttcttggg gtcttggctg tgcacgcccc 13620
aataagcctg gtgtctatgc tcgtgtttca aggtttgtta cttggattga gggaatgatg 13680
agaaataatt aattggacgg gagacagagt gaagcatcaa cctacttaga agctgaaacg 13740
tgggtaagga tttagcatgc tggaaataat agacagcaat caaacgaaga cactgttccc 13800
agctaccagc tatgccaaac cttggcattt ttggtatttt tgtgtataag cttttaaggt 13860
ctgactgaca aattctgtat taaggtgtca tagctatgac atttgttaaa aataaactct 13920
gcacttattt tgatttga 13938<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 5
acagcaatca aacgaagaca ctg 23
<210> 6
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 6
agcttataca caaaaatacc aaaaatgc 28
<210> 7
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 7
tcccagctac cagctatgcc aaacctt 27
<210> 8
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
ccacagtggc cccggt 16
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 9
acagggcttt tctcaggtgg t 21
<210> 10
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 10
ccaagcacag aggctccttc tgaacaag 28
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 11
ggcaggtcct tcctgtgaca 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 12
cctgtgacag tggtggagta 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 13
tcctgtgaca gtggtggagt 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 14
cttcctgtga cagtggtgga 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 15
ccttcctgtg acagtggtgg 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 16
tccttcctgt gacagtggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 17
gtccttcctg tgacagtggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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ggtccttcct gtgacagtgg 20
<210> 19
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<400> 22
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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cttggcaggt ccttcctgtg 20
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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tcttcctgtg acagtggtgg 20
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<212> DNA
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ttcttcctgt gacagtggtg 20
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<212> DNA
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<220>
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gttcttcctg tgacagtggt 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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ggttcttcct gtgacagtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
aggttcttcc tgtgacagtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
caggttcttc ctgtgacagt 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
tggcaggttc ttcctgtgac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
ttggcaggtt cttcctgtga 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cttggcaggt tcttcctgtg 20
<210> 35
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
tccgactatg cgagtgtggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 41
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<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
ctgctcagtc ggtgcttgtt 20
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<212> DNA
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<220>
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cctctgctca gtcggtgctt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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gcctctgctc agtcggtgct 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
cttccagtga cagtggtgga 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
ttcttccagt gacagtggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
gttcttccag tgacagtggt 20
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
ggttcttcca gtgacagtgg 20
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 52
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<400> 59
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ggtgcttgtt cagaaggagc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
tggtgcttgt tcagaaggag 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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tgctcagttg gtgcttgttc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
gcttggatct gggaccaccg 20
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<212> DNA
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gcctccatgc ttggaactgg 20
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
gctcagttgg tgctgcttca 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
cctcgataac tctggccatt 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
tcctgtgaca gtggtggaga 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cgtttgattg ctgtctatta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ctctgtgctt ggatctggga 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cctctgtgct tggatctggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
gcctctgtgc ttggatctgg 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
agaagcctct gtgcttggat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 96
ttcagaagaa gcctctgtgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 97
gctccgttgg tgcttcttca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
tttgctccgt tggtgcttct 20
<210> 99
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
gctttgctcc gttggtgctt 20
<210> 100
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
ggctttgctc cgttggtgct 20
<210> 101
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 101
gggctttgct ccgttggtgc 20
<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
ccttcctgtg acagtggtag 20
<210> 103
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
tccttcctgt gacagtggta 20
<210> 104
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
tgtccttcct gtgacagtgg 20
<210> 105
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
cctctaggct tggaaccggg 20
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
tgcttgttcg gaaggagcct 20
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
gtgcttgttc ggaaggagcc 20
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
gcttggaact gggaccaccg 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
ctgtgcttgg aactgggacc 20
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
ctctgtgctt ggaactggga 20
<210> 111
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
cctgtgacag tggtgga 17
<210> 112
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 112
tcctgtgaca gtggtgg 17
<210> 113
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 113
ttcctgtgac agtggtg 17
<210> 114
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 114
cttcctgtga cagtggt 17
<210> 115
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
ccttcctgtg acagtgg 17
<210> 116
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 116
tccttcctgt gacagtg 17
<210> 117
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 117
gtccttcctg tgacagt 17
<210> 118
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 118
ggtccttcct gtgacag 17
<210> 119
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
ccgactatgc gagtgtg 17
<210> 120
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
gtccgactat gcgagtg 17
<210> 121
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
ggtccgacta tgcgagt 17
<210> 122
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
gtcagacctt aaaagct 17
<210> 123
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
aagcctctgt gcttgga 17
<210> 124
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
agcctctgtg cttggat 17
<210> 125
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
gcctctgtgc ttggatc 17
<210> 126
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
gctccgttgg tgcttct 17
<210> 127
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
ctctgtgctt ggaactg 17
<210> 128
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 128
tgcctcgata actctgt 17
<210> 129
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 129
tgtgcctcga taactct 17
<210> 130
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
gctcagttgg tgctgct 17
<210> 131
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 131
gcgtttgctc ttcttcttgc gtttttt 27
<210> 132
<211> 3987
<212> DNA
<213> 猕猴
<400> 132
atgtatcgtt ttggaatttc cagtggcttg atcaggaact actgcaggaa tccagatcct 60
gtggcagccc cttattgtta tacgatggat cccaatgtca ggtgggagta ctgcaacctg 120
acacaatgct cagatgcaga agggactgcc gtcgcacctc cgaatgtcac cctggttcca 180
agcctagagg ctccttccga acaatcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 240
taccacggta atggacagag ttatcgaggc acatacttca ccactgtgac aggaagaacc 300
tgccaagctt ggtcatctat gacaccgcac tctcatagtc ggaccccgga aaactaccca 360
aatggtggct tgatcaggaa ctactgcagg aatccagatc ctgtggcagc cccttattgt 420
tataccatgg atcccaatgt caggtgggag tactgcaacc taacacaatg ctcagacgca 480
gaagggattg ccgtcacacc tctgactgtt accccggttc caagcctaga ggctccttcc 540
aagcaagcac caactgagca aaggcctggt gtccaggagt gctaccatgg taatggacag 600
agttatcgag gcacatactt caccactgtg acaggaagaa cctgccaagc ttggtcatct 660
atgacaccac attctcatag tcgtacccca gaaaactacc caaatggcag tccgacctct 720
tcagatctct tagtctaccc tgccgtcttc cttgatgcca tgggtcccac tgttctttca 780
actcatccgc tttccctcag tcccggagtg gctgcgacca gcagaggata tattgagagc 840
aagagagaag caccgactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga 900
cagagttatc gaggcacata cttcaccact gtgacaggaa gaacctgcca agcttggtca 960
tctatgacac cgcactctca tagtcggacc ccggaaaact acccaaatgg tggcttgatc 1020
aggaactact gcaggaatcc agatcctgtg gcagcccctt attgttatac catggatccc 1080
agtgtcaggt gggagtactg caacctgaca caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 1140
gcacctccga atgtcacccc ggttccaagc ctagaggctc cttctgagca agcaccaact 1200
gagcaaaggc ttggggtgca ggagtgctac cacagtaatg gacagagtta tcgaggcaca 1260
tacttcacca ctgtgacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactct 1320
catagtcgga ccccagaaaa ctacccaaat gctggcttgg tcaagaacta ctgccgaaat 1380
ccagatcctg tggcagcccc ttggtgttat acaacggatc ccagtgtcag gtgggagtac 1440
tgcaacctga cacgatgctc agatgcagaa gggactgctg tcgtgcctcc aaatattatt 1500
ccggttccaa gcctagaggc ttttcttgaa caagaaccga ctgaggaaac ccccggggta 1560
caggagtgct actaccatta tggacagagt tatagaggca catactccac cactgttaca 1620
ggaagaactt gccaagcttg gtcatctatg acaccacacc agcatagtcg gaccccaaaa 1680
aactatccaa atgctggcct gaccaggaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 1740
ccttggtgtt ataccatgga tcccagtgtc aggtgggagt actgcaacct gacacaatgt 1800
ctggtgacag aatcaagtgt ccttgaaact ctcacagtgg tcccagatcc aagcacacag 1860
gcttcttctg aagaagcacc aacggagcaa agtcccgagg tccaggactg ctaccatggt 1920
gatggacaga gttatcgagg ctcattctcc accactgtca caggaaggac atgtcagtct 1980
tggtcctcta tgacaccaca ctggcatcag aggacaacag aatattatcc agatggtggc 2040
ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttataccatg 2100
gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2160
gtcctcgcaa cgtccatggc tgtttctgaa caagcaccaa tggagcaaag ccccggggtc 2220
caggactgct accatggtga tggacagagt tatcgaggtt cattctccac cactgtcaca 2280
ggaaggacat gtcagtcttg gtcctctatg acaccacact ggcatcagag gaccatagaa 2340
tactacccaa atggtggcct gaccaagaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 2400
ccttggtgtt ataccatgga tcccagagtc agatgggagt actgcaacct gacacaatgt 2460
gtggtgatgg aatcaagtgt ccttgcaact cccatggtgg tcccagttcc aagcagagag 2520
gttccttctg aagaagcacc aactgaaaac agccctgggg tccaggactg ctaccaaggt 2580
gatggacaga gttatcgagg cacattctcc accactatca caggaagaac atgtcagtct 2640
tggttgtcta tgacaccaca tcggcatcgg aggatcccat tacgctatcc aaatgctggc 2700
ctgaccagga actattgcag aaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg 2760
gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2820
gtcctcacaa ctcccacggt ggtcccggtt ccaagcacag aggctccttc tgaacaagca 2880
ccacctgaga aaagccctgt ggtccaggat tgctaccatg gtgatggaca gagttatcga 2940
ggcacatcct ccaccactgt cacaggaagg aactgtcagt cttggtcatc tatgatacca 3000
cactggcatc agaggacccc agaaaactac ccaaatgctg gcctgaccag gaactactgc 3060
aggaatccag attctgggaa acaaccctgg tgttacacga ctgatccatg tgtgaggtgg 3120
gagtactgca acctgacaca atgctcagaa acagaatcag gtgtcctaga gactcccact 3180
gttgttccgg ttccaagcat ggaagctcat tctgaagcag caccaactga gcaaacccct 3240
gtggtccagc agtgctacca tggtaatgga cagagttatc gaggcacatt ctccaccact 3300
gtcacaggaa ggacatgtca atcttggtca tccatgacac cacaccagca taagaggacc 3360
ccggaaaacc acccaaatga tggcttgaca atgaactact gcaggaatcc agatgctgac 3420
acaggccctt ggtgttttac catggacccc agcgtcaggc gggagtactg caacctgacg 3480
cgatgctcag acacagaagg gactgtggtc acacctccga ctgttatccc ggttccaagc 3540
ctagaggctc cttctgaaca agtgcttgga attcatcctg aattaaacga cacaattgct 3600
aacttggact caaaggtgaa ttctttccca ccttgtgcca cagcatcctc ttcatttgat 3660
tgtgggaagc ctcaagtgga gccaaagaaa tgtcctggaa gcattgtagg tgggtgtgtg 3720
gcccacccac attcctggcc ctggcaagtc agtcttagaa caaggtttgg aaagcacttc 3780
tgtggaggca ccttaatatc cccagagtgg gtgctgactg ctgcttgctg cttggagacg 3840
ttctcaaggc cttccttcta caaggtcatc ctgggtgcac accaagaagt gaatctcgaa 3900
tctcatgttc aagaaataga agtgtctagg ttgttcttgg agcccatagg agcagatatt 3960
gccttgctaa agctaagcag gtactaa 3987

Claims (13)

1.一种化合物，其包含修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸由15至30个连接核苷组成并且包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3900至3923的等长部分互补的至少15个连续核碱基的部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO:1至少95％互补。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含与SEQ ID NO:1的核碱基3900至3920的等长部分互补的至少15个连续核碱基的部分。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含与SEQ ID NO:1的核碱基3901至3920的等长部分互补的至少15个连续核碱基的部分。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由18至24、19至22、15至25、16至20个连接的核苷组成。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包括核碱基序列，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的等长部分互补的至少16个、至少18个、至少19个、至少20个连续核碱基的部分。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1100％互补。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
(i)所述修饰的寡核苷酸是单链的，和/或
(ii)至少一个核苷间键是修饰的核苷间键，和/或
(iii)所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的糖，和/或
(iv)至少一个核苷包含修饰的核碱基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中：
(i)至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键，和/或
(ii)(a)至少一个修饰的糖是双环糖，或(b)至少一个修饰的糖包含2'-O-甲氧基乙基、限制性乙基、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2，和/或
(iii)所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包括：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5’翼段，其由连接的核苷组成；
3’翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5’翼段与所述3’翼段之间并且其中每个翼段的每个核苷都包含修饰的糖。
10.一种组合物，其包含根据前述权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
11.权利要求1-10中所述的化合物在制备用于对动物施用的药物中的用途，所述药物用于治疗、预防与apo(a)升高和/或Lp(a)升高相关的疾病或延缓其进展。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病是炎症性、心血管或代谢性疾病、病症或病状。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病是心绞痛。
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