BR122023026882A2 - Uso de um composto oligomérico - Google Patents

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BR122023026882-2A
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Nicholas J. Viney
Richard S. Geary
Yanfeng Wang
Zhengrong Yu
Rudy Gunawan
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Ionis Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

uso de um composto oligomérico. são fornecidos neste documento compostos oligoméricos com grupos de conjugado que se direcionam à apolipoproteína (a) [apo(a)]. em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos que são direcionados a apo(a) estão conjugados a n-acetilgalactosa¬mina. também são divulgados neste documento compostos conjugados oligoméricos que se direcionam à apo(a) para uso na diminuição da apo(a) para tratar, prevenir ou melhorar doenças, distúrbios ou condições relacionadas à apo(a) e/ou lp(a). certas doenças, distúrbios ou condições relacionadas à apo(a) e/ou lp(a) incluem doenças, distúrbios ou condições inflamatórias, cardiovasculares e/ou metabólicas. os compostos oligoméricos conjugados divulgados neste documento podem ser usados para tratar tais doenças, distúrbios ou condições em um indivíduo em tal necessidade.

Description

LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
[0001] O presente pedido está sendo depositado juntamente com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de Sequência é fornecida como um arquivo BIOL0283WOSEQ_ST25.txt, criado em 3 de novembro de 2016, com 4 Kb de tamanho. As informações no formato eletrônico da listagem de sequência são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] O princípio por trás da tecnologia antisense é que um composto antisense que se hibridiza em um ácido nucleico alvo e modula a quantidade, atividade e/ou a função do ácido nucleico alvo. Por exemplo, em certos casos, compostos antisense resultam na transcrição alterada ou tradução de um alvo. Tal modulação da expressão pode ser conseguida, por exemplo, a degradação do mRNA alvo ou inibição baseada na ocupação. Um exemplo de modulação da função alvo de RNA pela degradação é a degradação à base de RNase H do RNA alvo mediante hibridação com um composto antisense semelhante ao DNA. Outro exemplo de modulação da expressão gênica pela degradação do alvo é o RNA de interferência (RNAi). RNAi refere-se ao silenciamento de genes mediado por antisense através de um mecanismo que utiliza o complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC). Um exemplo adicional de modulação da função alvo do RNA é através de um mecanismo baseado em ocupação, tal como empregado naturalmente pelo microRNA. MicroRNAs são pequenos RNAs não codificantes que regulam a expressão de RNAs codificantes de proteínas. A ligação de um composto antisense para um microRNA impede que o microRNA se ligue a seus alvos de RNA mensageiro e, portanto, interfere com a função do microRNA. Mímicos de MicroRNA podem melhorar a função nativa do microRNA. Certos compostos antisense alteram o splicing do pré-mRNA. Independentemente do mecanismo específico, a especificidade da sequência torna compostos antisense atraentes como ferramentas para validação de alvo e funcionalização do gene, bem como terapêutica para modular seletivamente a expressão dos genes envolvidos na patogênese das doenças.
[0003] A tecnologia antisense é um meio eficaz para modular a expressão de um ou mais produtos de genes específicos e, portanto, pode revelar-se excepcionalmente útil em um número de diagnósticos, terapêuticos e aplicações de pesquisa. Nucleosídeos modificados quimicamente podem ser incorporados em compostos antisense para melhorar uma ou mais propriedades, como resistência à nuclease, farmacocinética ou afinidade por um alvo do ácido nucleico. Em 1998, o composto antisense, Vitravene® (fomivirsen; desenvolvido pela Isis Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA) foi a primeira droga antisense de conseguir liberação de comercialização dos U.S. Food and Drug Administration (FDA), e atualmente é um tratamento da retinite induzida por citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS.
[0004] Novas modificações químicas melhoraram a potência e eficácia de compostos antisense, descobrindo o potencial para a distribuição oral, bem como potencializando a administração subcutânea, diminuindo o potencial de efeitos colaterais, e levando a melhorias do conforto do paciente. Modificações químicas, aumentando a potência de compostos antisense permitem a administração de doses mais baixas, o que reduz o potencial de toxicidade, bem como diminuindo o custo total da terapia. Modificações aumentando a resistência à degradação resultam em depuração mais lenta do corpo, permitindo uma dosagem menos frequente. Diferentes tipos de modificações químicas podem ser combinados em um composto para otimizar ainda mais a eficácia do composto.
[0005] As lipoproteínas são partículas semelhantes à micela, globulares que consistem em um núcleo não polar de acilgliceróis e ésteres de colesteril cercados por um revestimento anfifílico de proteína, fosfolipídio e colesterol. As lipoproteínas foram classificadas em cinco categorias amplas com base nas suas propriedades físicas e funcionais: quilomícrons, lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL). Quilomícrons transportam lipídios dietéticos do intestino para os tecidos. VLDLs, IDLs e LDLs todos transportam triacilglicerois e colesterol do fígado para os tecidos. HDLs transportam colesterol endógeno dos tecidos para o fígado
[0006] As partículas de lipoproteína são submetidas ao processamento metabólico contínuo e têm composições e propriedades variáveis. As densidades da lipoproteína aumentam sem aumentar o diâmetro da partícula, pois a densidade de seus revestimentos externos é menor do que a do núcleo interno. Os componentes da proteína de lipoproteínas são conhecidos como apolipoproteínas. Pelo menos nove apolipoproteínas são distribuídas em quantidades significativas entre as várias lipoproteínas humanas.
[0007] A partícula de lipoproteína (a) [LP (a)] foi identificada há quase 50 anos e é composta por uma partícula de LDL altamente exclusiva, na qual uma proteína apolipoproteína B (apoB) é ligada através de uma ligação de dissulfeto de uma única proteína de apolipoproteína (a) [apo(a)]. A proteína apo(a) compartilha um alto grau de homologia com o plasminogênio, particularmente dentro do domínio repetitivo tipo 2 de kringle IV. Os níveis de Lp(a) circulante são inversamente proporcionais ao número de repetições variáveis tipo 2 de kringle IV presentes na molécula e, como ambos os alelos são coexpressos dentro dos indivíduos, podem exibir perfis de isoforma de plasma heterozigotos (Kraft et al., Eur J Hum Genet, 1996; 4(2): 74-87). Acredita-se que este domínio de repetição de kringle em apo(a) possa ser responsável por estas propriedades pró-trombóticas e antifibrinolíticas, aumentando potencialmente a progressão aterosclerótica.
[0008] A Apo(a) é regulada transcricionalmente por IL-6 e nos estudos nos pacientes com artrite reumatoide tratados com um inibidor IL-6 (tocilizumab), os níveis do plasma foram reduzidos por 30% após um tratamento de 3 meses (Schultz et al., PLoS One 2010; 5:e14328).
[0009] A Apo(a) mostrou ligar preferencialmente fosfolipídios oxidados e potencializar a inflamação vascular (Bergmark et al., J Lipid Res 2008; 49:2230-2239; Tsimikas et al., Circulation. 2009; 119(13): 1711-1719).
[00010] Além disso, os estudos sugerem que a partícula de Lp(a) pode também estimular a permeabilidade endotelial, induzir a expressão do inibidor ativador de plasminogênio tipo 1 e ativar a secreção de interleucina- 8 de macrófago (Koschinsky e Marcovina, Curr Opin Lipidol 2004; 15:167 174). De forma importante, os estudos associados à genética recentes revelaram que a Lp(a) foi um fator de risco independente para o infarto do miocárdio, derrame, doença vascular periférica e aneurisma aórtico abdominal (Rifai et al., Clin Chem 2004; 50:1364-71; Erqou et al., JAMA 2009;302:412-23; Kamstrup et al., Circulation 2008;117:176-84). Além disso, no estudo recente Precocious Coronary Artery Disease (PROCARDIS), Clarke et al. (Clarke et al., NEJM (2009)361; 2518-2528) descreveu associações robustas e independentes entre doença cardíaca coronária e as concentrações de Lp(a) no plasma. Além disso, Solfrizzi et al., sugeriu que um aumento da Lp(a) no soro pode estar associado ao aumento no risco para Doença de Alzheimer (AD) (Solfrizzi et al., J NeurolNeurosurg Psychiatry 2002, 72:732-736. Atualmente, na prática clínica, os exemplos dos inibidores de apo(a) indiretos para tratar a doença cardiovascular incluem a aspirina, Niaspan, Mipomersen, Anacetrapib, Epirotirome e Lomitapide que reduzem níveis de Lp(a) do plasma por 18%, 39%, 32%, 36%, 43% e 17%, respectivamente. Além disso, a aférese da Lp(a) foi usada na clínica para reduzir partículas de Lp(a) contendo apo(a).
[00011] Até a data, as estratégias terapêuticas para tratar a doença cardiovascular direcionando diretamente níveis de apo(a) foram limitadas. Oligonucleotídeos de ribozima (Patente U.S. 5.877.022) e oligonucleotídeos antisense (WO 2005/000201; WO 2003/014397; WO2013/177468; US20040242516; Patentes U.S. Nos. 8.138.328, 8.673.632 e 7.259.150; Merki et al., J Am Coll Cardiol 2011; 57:1611-1621; cada publicação é incorporada por referência em sua totalidade) foram desenvolvidos, mas nenhum foi aprovado para uso comercial.
[00012] WO 2014/179625 divulga compostos antisense que visam apo (a), incluindo ISIS 681257.
[00013] Tsimikas et al. (Lancet. 2015 10 de outubro; 386: 1472-83) divulga os resultados de um estudo de Fase 1 controlado por placebo, aleatorizado, duplo-cego, usando um composto antisense dirigido para humanos apo (a): ISIS 494372 (também conhecido como ISIS-APO (a) Rx).
[00014] Uma modificação química usada para melhorar a atividade de compostos antisense dependentes de RNAse H (gapmer), incluindo Apo (a) compostos de segmentação, na Vivoé a conjugação com um grupo conjugado, como um cluster GalNAc. A conjugação a um grupo conjugado mostrou-se que melhora a potência in vivo em indivíduos não humanos, por exemplo, incluindo a utilização de compostos antisense dependentes de RNAse H (gapmer) conjugados com clusters de GalNAc como divulgado em WO 2014/179620. Antes da presente invenção, nenhum composto antisense dependente de RNAse H (gapmer) conjugado com clusters de GalNAc tinha sido testado em seres humanos para atingir a redução de alvo.
[00015] Assim, ainda há uma necessidade médica significativa por novos agentes que possam reduzir potencialmente e seletivamente níveis de apo(a) em humanos, incluindo em pacientes com risco intensificado de eventos cardiovasculares devido aos níveis de Lp(a) do plasma cronicamente elevados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00016] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de uma doença ou condição em um ser humano através da administração de ISIS 681257 a um humano, especialmente um humano com maior risco de eventos cardiovasculares devido a níveis de Lp (a) elevados no plasma cronicamente elevados. ISIS 681257 possui a seguinte estrutura, que inclui os sais dos mesmos:
[00017] Ilustrado abaixo está um exemplo de um sal de ISIS 681257:
[00018] O ISIS 681257 compreende um oligonucleotídeo modificado com a sequência de nucleobases TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC (SEQ ID NO: 1), um motivo gapmer 5 10-5 e um conjugado de GalNAc. Conforme ilustrado na presente divulgação, ISIS 681257 representa um grande avanço no tratamento de seres humanos. Quando administrado a seres humanos, ISIS 681257 é particularmente eficaz na redução de Apo (a) mRNA e plasma Lp (a), em termos de sua potência e sua duração de ação. Conforme ilustrado pelos dados fornecidos neste documento, o ISIS 681257 tem > aumento de 30 vezes em seres humanos em comparação com um oligonucleotídeo modificado com a mesma sequência de nucleobase e o mesmo motivo gapmer 5-10-5, mas sem um conjugado de GalNAc. O ISIS 681257 fornece uma excelente redução de Apo(a) mRNA e plasma Lp (a) e permite uma dosagem eficaz de uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, ou uma vez a cada três meses.
[00019] Os resultados clínicos apresentados neste documento para ISIS 681257 são surpreendentes, porque experiências anteriores envolvendo o composto não conjugado (ISIS 494372 também tendo a sequência nucleobase TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC (SEQ ID NO: 1) e um motivo gapmer 5-10-5, e o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257) sugeriram que o composto conjugado com GalNAc teria uma potência significativamente menor e/ou uma duração de ação mais curta em seres humanos do que o observado após a primeira dosagem de seres humanos relatados neste documento (por exemplo ver exemplos 89, 100 e 108 de WO 2014/179625 e Tsimikas et al Lancet, 2015 10 de outubro; 386: 1472-83). Experimentos anteriores envolvendo ISIS 494372 e ISIS 681257 haviam indicado que o composto conjugado de GalNAc se beneficia de maior potência in vivo em camundongos, mas esses experimentos anteriores não revelaram ou previam a melhoria inesperada >30 vezes em seres humanos. Em experimentos anteriores ISIS 681257 foi encontrado com cerca de 13 vezes a potência melhorada (nos níveis basais de Lp (a)) em relação ao ISIS 494372 em camundongos Apo (a) transgênicos humanos (ISIS 681257 ED50 = 0,8 mg/kg/semana ISIS 494372 ED50 = 11 mg/kg/semana). A melhoria da dobra em potência entre ISIS 494372 e ISIS 681257 observado nos ensaios clínicos da Fase 1 humana foi surpreendentemente superior a 2 vezes maior do que a melhoria da dobra observada para o mesmo par de compostos em camundongos, e isso foi inesperado. À luz desses resultados surpreendentes, ao tratar seres humanos, o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257 e seus sais) pode ser administrado em doses mais baixas e/ou menos frequentemente do que o esperado com base na testagem anterior in vivo do composto conjugado GalNAc. Ver, por exemplo, Viney, et al. Lancet, 2016, setembro de 2016; 388: 2239-53. Isso pode fornecer uma ou mais melhorias muito significativas no tratamento de seres humanos, por exemploredução do custo do tratamento, melhoria da conformidade do paciente, redução do volume de medicamento administrado e/ou risco potencialmente reduzido de eventos adversos potenciais através de menores regimes de administração de doses.
[00020] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades não limitantes:
[00021] Modalidade 1: Um composto oligomérico, em que o composto oligomérico é ISIS 681257, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um ser humano, em que o tratamento compreende a administração não superior a 500 mg do composto oligomérico para o ser humano durante um período de dosagem.
[00022] Modalidade 2: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 1, em que o tratamento compreende a administração não superior a 250 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00023] Modalidade 3: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 1, em que o tratamento compreende a administração não superior a 100mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00024] Modalidade 4: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 1, em que o tratamento compreende a administração não superior a 50 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00025] Modalidade 5: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 1, em que o tratamento compreende a administração não superior a 25 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00026] Modalidade 6: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 1, em que o tratamento compreende a administração não superior a 15 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00027] Modalidade 7: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de três meses.
[00028] Modalidade 8: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de dois meses.
[00029] Modalidade 9: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de um mês.
[00030] Modalidade 10: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de quatro semanas.
[00031] Modalidade 11: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de três semanas.
[00032] Modalidade 12: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de duas semanas.
[00033] Modalidade 13: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6, em que o período de dosagem é de um semana.
[00034] Modalidade 14: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais do que 125 mg do composto oligomérico.
[00035] Modalidade 15: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais do que 100 mg do composto oligomérico.
[00036] Modalidade 16: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais de 75 mg do composto oligomérico.
[00037] Modalidade 17: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais do que 50 mg do composto oligomérico.
[00038] Modalidade 18: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais do que 25 mg do composto oligomérico.
[00039] Modalidade 19: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais de 15 mg do composto oligomérico.
[00040] Modalidade 20: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-19, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não menos de 1 mg do composto oligomérico.
[00041] Modalidade 21: O composto oligomérico para uso de acordo com a modalidade 20, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não menos do que 2,5 mg do composto oligomérico
[00042] Modalidade 22: O composto oligomérico para uso de acordo com a modalidade 20, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não menos de 5 mg do composto oligomérico
[00043] Modalidade 23: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 75 mg a 85 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 80 mg.
[00044] Modalidade 24: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 55 mg a 65 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 60 mg.
[00045] Modalidade 25: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 35 mg a 45 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 40 mg.
[00046] Modalidade 26: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 25 mg a 35 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 30 mg.
[00047] Modalidade 27: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 15 mg a 25 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 20 mg.
[00048] Modalidade 28: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-22, em que o tratamento compreende a administração de uma dose unitária de 5 mg a 15 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 10 mg.
[00049] Modalidade 29: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende administrar não mais do que 1 dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00050] Modalidade 30: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende a administração não superior a 2 doses unitárias ao humano durante o período de dosagem.
[00051] Modalidade 31: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende administrar não mais do que 3 doses unitárias ao ser humano durante o período de dosagem.
[00052] Modalidade 32: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende a administração não superior a 4 doses unitárias ao humano durante o período de dosagem.
[00053] Modalidade 33: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende administrar não mais do que 5 doses unitárias ao ser humano durante o período de dosagem.
[00054] Modalidade 34: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 14-28, em que o tratamento compreende administrar não mais do que 6 doses unitárias ao ser humano durante o período de dosagem.
[00055] Modalidade 35: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de três meses.
[00056] Modalidade 36: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 35, em que (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de três meses; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00057] Modalidade 37: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 35 ou a modalidade 36, em que o tratamento compreende a administração de 75 mg a 85 mg, opcionalmente 80 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00058] Modalidade 38: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de dois meses.
[00059] Modalidade 39: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 38, em que (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de dois meses; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00060] Modalidade 40: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 38 ou a modalidade 39, em que o tratamento compreende a administração de 75 mg a 85 mg, opcionalmente 80 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00061] Modalidade 41: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de um mês.
[00062] Modalidade 42: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 41, em que (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de um mês; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00063] Modalidade 43: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 41 ou a modalidade 42, em que o tratamento compreende a administração de 75 mg a 85 mg, opcionalmente 80 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00064] Modalidade 44: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 75 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de um mês.
[00065] Modalidade 45: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 44, em que (i) o tratamento compreende a administração não superior a 75 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de um mês; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00066] Modalidade 46: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 44 ou a modalidade 45, em que o tratamento compreende a administração de 55 mg a 65 mg, opcionalmente 60 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00067] Modalidade 47: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 50 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de uma semana.
[00068] Modalidade 48: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 47, em que (i) o tratamento compreende a administração não superior a 50 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de uma semana; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem.
[00069] Modalidade 49: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 47 ou a modalidade 48, em que o tratamento compreende a administração de 35 mg a 45 mg, opcionalmente 40 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00070] Modalidade 50: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 47 ou a modalidade 48, em que o tratamento compreende a administração de 25 mg a 35 mg, opcionalmente 30 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00071] Modalidade 51: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 47 ou a modalidade 48, em que o tratamento compreende a administração de 15 mg a 25 mg, opcionalmente 20 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00072] Modalidade 52: O composto oligomérico de acordo com a modalidade 47 ou a modalidade 48, em que o tratamento compreende a administração de 5 mg a 15 mg, opcionalmente 10 mg, do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
[00073] Modalidade 53: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 250 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de quatro semanas.
[00074] Modalidade 54: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53, em que o tratamento compreende a administração de 40 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem.
[00075] Modalidade 55: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53 ou a modalidade 54, em que (i) o tratamento compreende a administração de 40 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem, e (ii) uma vez por semana depois disso.
[00076] Modalidade 56: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53, em que o tratamento compreende a administração de 30 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem.
[00077] Modalidade 57: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53 ou a modalidade 56, em que (i) o tratamento compreende a administração de 30 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem, e (ii) uma vez por semana depois disso.
[00078] Modalidade 58: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53, em que o tratamento compreende a administração de 20 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem.
[00079] Modalidade 59: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 53 ou a modalidade 58, em que (i) o tratamento compreende a administração de 20 mg do composto oligomérico seis vezes durante o período de dosagem, e (ii) uma vez por semana depois disso.
[00080] Modalidade 60: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-59, em que o humano está em maior risco de eventos cardiovasculares devido a níveis elevados de Lp(a) no plasma.
[00081] Modalidade 61: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1-59, em que a doença ou condição é selecionada a partir de estenose valvular aórtica calcifica com Lp elevado (a), risco cardiovascular elevado com eventos cardiovasculares elevados Lp (a) e recorrentes com Lp elevado (a).
[00082] Modalidade 62: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o composto oligomérico é administrado ao humano por injeção.
[00083] Modalidade 63: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 62, em que o composto oligomérico é administrado ao humano por injeção subcutânea.
[00084] Modalidade 64: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 62 ou a modalidade 63, em que o composto oligomérico é formulado num líquido estéril e, opcionalmente, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 1 mL do líquido estéril.
[00085] Modalidade 65: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 64, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 0,8 mL do líquido estéril.
[00086] Modalidade 66: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 64, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 0,5 mL do líquido estéril.
[00087] Modalidade 67: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 64, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 0,4 mL do líquido estéril.
[00088] Modalidade 68: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 64, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 0,25 mL do líquido estéril.
[00089] Modalidade 69: O composto oligomérico para utilização de acordo com a modalidade 64, em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 0,2 mL do líquido estéril.
[00090] Modalidade 70: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 69, em que o líquido estéril é água.
[00091] Modalidade 71: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 69, em que o líquido estéril é água com um tampão de fosfato de sódio.
[00092] Modalidade 72: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 69, em que o líquido estéril é água com um tampão de fosfato de sódio e cloreto de sódio.
[00093] Modalidade 73: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano em pelo menos 50%, quando a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano é medida no início e final do período de dosagem.
[00094] Modalidade 74: O composto oligomérico para utilização de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano em pelo menos 75%, quando a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano é medida no início e fim do período de dosagem
[00095] Modalidade 75: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano em pelo menos 80%, quando a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano é medida no início e final do período de dosagem.
[00096] Modalidade 76: O composto oligomérico para uso de acordo com qualquer modalidade anterior, em que o tratamento reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano em pelo menos 85%, quando a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano é medida no início e final do período de dosagem.
[00097] Modalidade 77: Uma composição farmacêutica compreendendo um composto oligomérico e um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto oligomérico é ISIS 681257, e em que a composição farmacêutica não contém mais do que 125 mg do composto oligomérico.
[00098] Modalidade 78: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 100 mg do composto oligomérico.
[00099] Modalidade 79: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 75 mg do composto oligomérico.
[000100] Modalidade 80: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 50 mg do composto oligomérico.
[000101] Modalidade 81: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 25 mg do composto oligomérico.
[000102] Modalidade 82: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 15 mg do composto oligomérico.
[000103] Modalidade 83: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 10 mg do composto oligomérico.
[000104] Modalidade 84: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica contém não menos do que 1 mg do composto oligomérico.
[000105] Modalidade 85: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica não contém mais do que 2,5 mg do composto oligomérico.
[000106] Modalidade 86: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica contém não menos do que 5 mg do composto oligomérico.
[000107] Modalidade 87: A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a composição farmacêutica contém não menos do que 10 mg do composto oligomérico.
[000108] Modalidade 88: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 75 mg a 85 mg, e opcionalmente 80 mg, do composto oligomérico.
[000109] Modalidade 89: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 55 mg a 65 mg, e opcionalmente 60 mg, do composto oligomérico.
[000110] Modalidade 90: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 35 mg a 45 mg, e opcionalmente 40 mg, do composto oligomérico.
[000111] Modalidade 91: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 25 mg a 35 mg, e opcionalmente 30 mg, do composto oligomérico.
[000112] Modalidade 92: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 15 mg a 25 mg, e opcionalmente 20 mg, do composto oligomérico.
[000113] Modalidade 93: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 77, em que a composição compreende de 5 mg a 15 mg, e opcionalmente 10 mg, do composto oligomérico.
[000114] Modalidade 94: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-93, em que a composição é formulada para administração a um humano por injeção.
[000115] Modalidade 95: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 94, em que o composto oligomérico é formulado num líquido estéril e, opcionalmente, a composição não é superior a 1 mL do líquido estéril.
[000116] Modalidade 96: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 95, em que a composição farmacêutica não é mais de 0,8 mL do líquido estéril.
[000117] Modalidade 97: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 95, em que a composição farmacêutica não é superior a 0,5 mL do líquido estéril.
[000118] Modalidade 98: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 95, em que a composição farmacêutica não é superior a 0,4 mL do líquido estéril.
[000119] Modalidade 99: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 95, em que a composição farmacêutica não é mais de 0,25 mL do líquido estéril.
[000120] Modalidade 100: A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 95, em que a composição farmacêutica não é superior a 0,2 mL do líquido estéril.
[000121] Modalidade 101: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 95 a 100, em que o líquido estéril é água.
[000122] Modalidade 102: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 95 a 100, em que o líquido estéril é água com um tampão fosfato de sódio.
[000123] Modalidade 103: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 95 a 100, em que o líquido estéril é água com um tampão de fosfato de sódio e cloreto de sódio.
[000124] Modalidade 104: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-103, em que a administração da composição a um humano reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano por pelo menos 50%, quando a concentração de Lp (a) em jejum no humano é medido no início e no final do período de dosagem.
[000125] Modalidade 105: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-103, em que a administração da composição a um humano reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano em pelo menos 75%, quando a concentração de Lp (a) no plasma de jejum no ser humano é medido no início e no final do período de dosagem
[000126] Modalidade 106: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-103, em que a administração da composição a um humano reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no ser humano em pelo menos 80%, quando a concentração de Lp (a) no plasma de jejum no ser humano é medido no início e no final do período de dosagem.
[000127] Modalidade 107: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-103, em que a administração da composição a um humano reduz a concentração de Lp (a) em plasma de jejum no humano por pelo menos 85%, quando a concentração de Lp (a) em jejum no humano é medido no início e no final do período de dosagem.
[000128] Modalidade 108: Um método para produzir a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-107, em que o método compreende a combinação não superior a 125 mg do composto oligomérico com um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[000129] Modalidade 109: Um produto farmacêutico embalado compreendendo: (a) formas de dosagem unitária múltiplas compreendendo cada composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-107; e (b) instruções impressas descrevendo a administração das formas de dosagem unitária para um tratamento conforme estabelecido em qualquer das modalidades 1-76.
[000130] Modalidade 110: Um recipiente selado estéril que contém uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-107.
[000131] Modalidade 111: O recipiente estéril de acordo com a modalidade 110, em que o recipiente é um frasco para injetáveis.
[000132] Modalidade 112: O recipiente estéril de acordo com a modalidade 110, em que o recipiente é uma seringa.
[000133] Modalidade 113: Um produto farmacêutico embalado compreendendo: (a) formas de dosagem unitária múltiplas compreendendo cada um recipiente estéril selado de acordo com qualquer uma das modalidades 110-112; e (b) instruções impressas descrevendo a administração das formas de dosagem unitária para um tratamento conforme estabelecido em qualquer das modalidades 1-76.
[000134] Modalidade 114: Um método para tratar uma doença ou condição em um ser humano, compreendendo a administração não superior a 500 mg de um composto oligomérico ao humano durante um período de dosagem, em que o composto oligomérico é ISIS 681257.
[000135] Modalidade 115: O método de acordo com a modalidade 114, em que o método compreende um tratamento conforme estabelecido em qualquer das modalidades 1-76.
[000136] Modalidade 116: Utilização de ISIS 681257 na fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 77-107, uma composição farmacêutica embalada de acordo com a modalidade 109 ou 113, ou um recipiente selado estéril de acordo com qualquer uma das modalidades 110-112.
[000137] Modalidade 117: Um método que compreende a administração de uma dose unitária de ISIS 681257 a um indivíduo que necessite do mesmo.
[000138] Modalidade 118: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 120 mg.
[000139] Modalidade 119: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 100 mg.
[000140] Modalidade 120: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 80 mg.
[000141] Modalidade 121: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 60 mg.
[000142] Modalidade 122: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 40 mg.
[000143] Modalidade 123: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 30 mg.
[000144] Modalidade 124: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 20 mg.
[000145] Modalidade 125: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 15 mg.
[000146] Modalidade 126: O método de acordo com a modalidade 117, em que a dose unitária é de 10 mg.
[000147] Modalidade 127: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez por semana.
[000148] Modalidade 128: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez a cada 2 semanas.
[000149] Modalidade 129: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez a cada 3 semanas.
[000150] Modalidade 130: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez a cada 4 semanas.
[000151] Modalidade 131: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez por mês.
[000152] Modalidade 132: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez a cada 2 mês.
[000153] Modalidade 133: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada uma vez a cada 3 mês.
[000154] Modalidade 134: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 126, em que a dose unitária é administrada no dia 1, 3, 5, 8, 15, 22 e uma vez por semana depois disso.
[000155] Modalidade 135: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 117 a 134, em que o sujeito tem um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio cardiovascular.
[000156] Modalidade 136: O método de acordo com a modalidade 135, em que um ou mais sintomas da doença ou distúrbio cardiovascular são melhorados.
[000157] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto oligomérico, em que o composto oligomérico é ISIS 681257, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada a Lp (a) elevada num humano, em que o tratamento compreende a administração de uma ou mais doses do composto oligomérico ao humano em (a) uma fase de carga ou indução, e (b) uma fase de manutenção. Em certas modalidades, uma dose do composto oligomérico é administrada ao humano durante a fase de manutenção uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses ou uma vez por trimestre, durante o tempo necessário, efetivo e/ou tolerado.
[000158] Em algumas modalidades, o tratamento compreende administrar não mais de 450mg, não mais de 400mg, não mais de 350mg, não mais de 300mg, não mais de 250mg, não mais do que 200mg, não mais de 150mg, não mais de 100mg, não mais de 75 mg, não mais do que 50 mg, não mais do que 40 mg, não mais de 30 mg, não superior a 25 mg, não superior a 20 mg ou não superior a 15 mg, do composto oligomérico ao ser humano durante o período de dosagem.
[000159] A presente divulgação fornece métodos compreendendo a administração de ISIS 681257 a um doente que necessite do mesmo. Em certas modalidades, um paciente que necessite do mesmo é um humano com níveis elevados de Apo (a), por exemplo, um humano com níveis de apo (a) > 30 mg/dL, > 35 mg/dL, > 40 mg/dL, > 50 mg/dL, > 60 mg/dL, > 70 mg/dL, > 80 mg/dL, > 90 mg/dL, > 100 mg/dL, > 110 mg/dL, > 120 mg/dL, > 130 mg/dL, > 140 mg/dL, > 150 mg/dL, > 160 mg/dL, > 170 mg/dL, > 175 mg/dL, > 180 mg/dL, > 190 mg/dL, > 200 mg/dL. Lp (a) também pode ser expresso em nanomoles por litro. Por exemplo, um sujeito humano que tem > 75 nanomoles/litro (nmol/L) ou > 30 mg/dL, seriam considerados em risco de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio cardiovascular.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[000160] As Figuras 1A-C ilustram os níveis previstos de Lp (a) como resultado de diferentes regimes de dosagem semanais. As doses de 20 mg (Fig. 1A), 30 mg (Fig. 1B) ou 40 mg (Fig. 1C) mostram uma redução no estado estacionário de Lp (a) de > 80%.
[000161] As Figuras 2A-B ilustram os níveis previstos de Lp (a) como resultado de diferentes regimes de dosagem mensais. Doses de 60 mg (Fig. 2A) e 80 mg (Fig. 2B) Lp (a) mostram uma redução no estado estacionário de Lp (a) de cerca de 80%.
[000162] A Figura 3 ilustra os níveis de Lp (a) previstos como resultado de um regime de dosagem de 2 meses (por exemplo, uma dose a cada dois meses). Uma dose de 80 mg a cada 2 meses mostra uma redução no estado estacionário de Lp (a) de cerca de 80%.
[000163] A Figura 4 ilustra os níveis de Lp (a) previstos como resultado de um regime de dosagem trimestral. Uma dose de 80 mg a cada trimestre mostra uma redução no estado estacionário de Lp (a) de 80% e redução máxima de Lp (a) de> 90%.
[000164] As Figuras 5A-D ilustram os níveis previstos de Lp (a) como resultado de diferentes regimes de dosagem mensais. As figuras são mostradas modelando o efeito sobre Lp (a) por administração mensal de ISIS 681257 em doses de 20 mg (Fig. 5A), 40 mg (Fig. 5B), 60 mg (Fig. 5C) e 80 mg (Fig. 5D). A linha média escura representa a dose prevista, enquanto as linhas superior e inferior representam o intervalo de confiança de 90%.
[000165] As Figuras 6A-D ilustram os níveis previstos de Lp (a) como resultado de diferentes regimes de dosagem semanais. As Figuras 6A- D mostram a modelagem do efeito sobre Lp (a) por administração semanal de ISIS 681257 em doses de 5 mg (Fig. 6A), 10 mg (Fig. 6B), 20 mg (Fig. 6C) e 30 mg (Fig. 6D). A linha média escura representa a dose prevista, enquanto as linhas superior e inferior representam o intervalo de confiança de 90%. DESCRIÇÃO DETALHADA
[000166] Deve ser compreendido que tanto a descrição geral acima quanto a seguinte descrição detalhada são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da divulgação. Neste documento, o uso do singular inclui o plural, salvo quando houver outra especificação. Conforme usado neste documento, o uso de "ou" denota "e/ou", salvo quando houver outra especificação. Ademais, o uso do termo "incluindo", bem como outras formas, como "que inclui" ou "incluído", não é limitativo. Além disso, termos como "elemento" ou "componente" abrangem elementos e componentes que compreendem uma unidade e elementos e componentes que compreendem mais de uma subunidade, salvo quando se estabelecer de outra forma.
[000167] Os títulos das seções usados neste documento são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do objeto descrito. Todos os documentos, ou partes de documentos, citados neste pedido, incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, e tratados, são expressamente incorporados por meio deste em sua totalidade por referência para qualquer finalidade. A. Definições
[000168] A menos que definições específicas sejam apresentadas, a nomenclatura utilizada associada e os procedimentos e técnicas de química analítica, química orgânica sintética e química farmacêutica e medicinal descrita neste documento é aquela bem conhecida e comumente usada na técnica. Técnicas padrão podem ser usadas para a síntese química e análise química. Determinadas técnicas e procedimentos podem ser encontrados, por exemplo, em "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", editado por Sangvi e Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21a edição, 2005; e "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications", editado por Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Flórida; e Sambrook et al.,"Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2a Edição, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, que são incorporados por referência por meio deste documento para qualquer finalidade. Quando permitido, todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações e outros dados mencionados toda a divulgação são incorporados por referência neste documento na sua totalidade.
[000169] Salvo indicado de outra forma, os termos a seguir têm os seguintes significados:
[000170] Tal como utilizado neste documento, "período de dosagem" significa o período de tempo entre quando um sujeito humano recebe a primeira dose e quando o sujeito humano recebe uma dose final. Está previsto que a dosagem do paciente possa continuar após o final do período de dosagem, de modo que um primeiro período de dosagem seja seguido por um ou mais períodos de dosagem adicionais durante os quais é utilizado o mesmo de um regime de dosagem diferente. Por exemplo, um sujeito humano pode receber 6 doses em um primeiro período de dosagem, onde a primeira e a última dose são separadas por 4 semanas. Posteriormente, o sujeito humano pode então iniciar um segundo período de dosagem onde o sujeito humano recebe doses em intervalos regulares (por exemplo, uma dose unitária por semana, uma dose unitária por mês ou uma dose unitária por trimestre).
[000171] Tal como aqui utilizado, o termo "dose unitária"refere-se à quantidade específica do composto oligomérico administrado ao humano num ponto de tempo específico (por exemplo a quantidade específica do composto oligomérico administrado ao humano numa única injeção subcutânea). Cada dose unitária faz parte de um regime de doses múltiplas, como descrito neste documento.
[000172] Tal como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem unitária"denota a forma física na qual cada dose unitária é apresentada para administração.
[000173] Tal como aqui utilizado, o termo "líquido estéril"significa um líquido adequado para administração a um sujeito humano. Em certas modalidades, os líquidos estéreis compreendem líquidos que são substancialmente isentos de microrganismos viáveis ou bactérias. Em certas modalidades, os líquidos estéreis compreendem água de grau USP ou solução salina de grau USP.
[000174] Como usado neste documento, "nucleosídeo"se refere a um composto que compreende uma fração de nucleobase e uma fração de açúcar. Os nucleosídeos incluem, mas não estão limitados a, nucleosídeos de ocorrência natural (como encontrado no DNA e RNA) e nucleosídeos modificados. Os nucleosídeos podem estar ligados a uma fração de fosfato.
[000175] Como usado neste documento, o termo "modificação química"significa uma diferença química em um composto quando comparado a uma contraparte de ocorrência natural. As modificações químicas dos oligonucleotídeos incluem modificações de nucleosídeos (incluindo modificações da fração de açúcar e modificações da nucleobase) e modificações da ligação internucleosídica. Em referência a um oligonucleotídeo, a modificação química não inclui diferenças apenas na sequência de nucleobase.
[000176] Como usado neste documento, o termo "furanosil" refere-se a uma estrutura que compreende um anel de 5 membros compreendendo quatro átomos de carbono e um átomo de oxigênio.
[000177] Como usado neste documento, "fração de açúcar de ocorrência natural" se refere a um ribofuranosil como é encontrado no RNA de ocorrência natural ou a um desoxirribofuranosil como é encontrado no DNA de ocorrência natural.
[000178] Como usado neste documento, "fração de açúcar"significa uma fração de açúcar de ocorrência natural ou a uma fração de açúcar modificada de um nucleosídeo.
[000179] Como usado neste documento, a expressão "fração de açúcar modificado" se refere a uma fração de açúcar substituída ou a um substituto do açúcar.
[000180] Como usado neste documento, "fração de açúcar substituída"significa um furanosil que não é uma fração de açúcar de ocorrência natural. As frações de açúcar substituídas incluem, mas não estão limitadas a furanosis que compreendem substituintes na posição 2', posição 3', posição 5' e/ou posição 4'. Determinadas frações de açúcar substituídas são frações de açúcar bicíclico.
[000181] Como usado neste documento, a expressão "fração de açúcar substituída em 2'" se refere a um furanosil que compreende um substituinte na posição 2' diferente de H ou OH. Salvo indicação em contrário, uma fração de açúcar substituída em 2'não é uma fração de açúcar bicíclica (isto é, substituinte em 2' de uma fração de açúcar substituída em 2'não forma uma ponte para outro átomo do anel de furanosil).
[000182] Como usado neste documento, "MOE" se refere a - OCH2CH2OCH3.
[000183] Como usado neste documento, o termo "ácido nucleico" refere-se a moléculas compostas por nucleotídeos monoméricos. Um ácido nucleico inclui ácidos ribonucleicos (RNA), ácidos desoxirribonucleicos (DNA), ácidos nucleicos de fita única (ssDNA), ácidos nucleicos de fita dupla (dsDNA), pequenos ácidos ribonucleicos de interferência (siRNA), e microRNAs (miRNA). Um ácido nucleico também pode compreender qualquer combinação destes elementos em uma única molécula.
[000184] Como usado neste documento, "nucleotídeo"significa um nucleosídeo que compreende ainda um grupo de ligação fosfato. Como usado neste documento, "nucleosídeos ligados" podem ou não estar ligados por ligações fosfato e, assim, incluem, mas não estão limitados a, "nucleotídeos ligados". Como usado neste documento, "nucleosídeos ligados"são nucleosídeos que estão conectados a uma sequência contínua (isto é, nenhum nucleosídeo adicional está presente entre aqueles que estão ligados).
[000185] Como usado neste documento, o termo "nucleobase" se refere a um grupo de átomos que pode estar ligado a uma fração de açúcar para criar um nucleosídeo que seja capaz de se incorporar em um oligonucleotídeo, e em que o grupo de átomos seja capaz de se ligar a uma nucleobase de ocorrência natural complementar de outro oligonucleotídeo ou ácido nucleico. As nucleobases podem ocorrer naturalmente ou podem ser modificadas. Conforme usado neste documento, o termo "sequência de nucleobases" diz respeito à ordem de nucleobases contíguas independentemente de qualquer açúcar, ligação ou modificação de nucleobase.
[000186] Como usados neste documento, "nucleobase não modificada" ou "nucleobase de ocorrência natural" significam nucleobases heterocíclicas de ocorrência natural do RNA ou DNA: as bases purínicas adenina (A) e guanina (G) e as bases pirimidínicas timina (T), citosina (C) (incluindo 5-metil C) e uracila (U).
[000187] Como usado neste documento, o termo "nucleobase modificada" se refere a qualquer nucleobase que não tenha ocorrência natural.
[000188] Como usado neste documento, o termo "nucleosídeo modificado" se refere a um nucleosídeo que consiste em pelo menos uma modificação química em comparação com os nucleosídeos do RNA ou DNA de ocorrência natural. Os nucleosídeos modificados compõem uma fração de açúcar modificada e/ou uma nucleobase modificada.
[000189] Como usado neste documento, "nucleosídeo substituído em 2'" significa a um nucleosídeo que compreende um substituinte na posição 2' diferente de H ou OH. Salvo indicação em contrário, um nucleosídeo substituído em 2'não é um nucleosídeo bicíclico.
[000190] Como usado neste documento, "desoxirribonucleosídeo"significa um nucleosídeo que compreende uma fração de açúcar de furanosil 2'-H, como encontrado nos desoxirribonucleosídeos de ocorrência natural (DNA). Em determinadas modalidades, um 2- desoxinucleosídeo pode compreender uma nucleobase modificada ou pode compreender uma nucleobase de RNA (por exemplo, uracila).
[000191] Conforme usado neste documento, "oligonucleotídeo"significa um composto compreendendo uma pluralidade de nucleosídeos ligados. Em certas modalidades, um oligonucleotídeo compreende um ou mais ribonucleosídeos (RNA) não modificados e/ou desoxirribonucleosídeos (DNA) não modificados e/ou um ou mais nucleosídeos modificados.
[000192] Como usado neste documento, "oligonucleosídeo"se refere a um oligonucleotídeo em que nenhuma das ligações de internucleosídeo contém um átomo de fósforo. Como usado neste documento, oligonucleotídeos incluem oligonucleosídeos.
[000193] Como usado neste documento, "oligonucleotídeo modificado" significa um oligonucleotídeo que compreende pelo menos um nucleosídeo modificado e/ou pelo menos uma ligação internucleosídica modificada.
[000194] Como usado neste documento, "ligação"ou "grupo de ligação"significa um grupo de átomos que se ligam a dois ou mais grupos de átomos.
[000195] Como usado neste documento, "ligação internucleosídica"significa uma ligação covalente entre nucleosídeos adjacentes em um oligonucleotídeo.
[000196] Como usado neste documento, "ligação internucleosídica de ocorrência natural" significa uma ligação de fosfodiéster 3' a 5'.
[000197] Como usado neste documento, "ligação internucleosídica modificada" significa qualquer ligação internucleosídica diferente da ligação internucleosídica de ocorrência natural.
[000198] Como usado neste documento, "ligação internucleosídica terminal" significa a ligação entre os últimos dois nucleosídeos de um oligonucleotídeo ou da região definida da mesma.
[000199] Como usado neste documento, o "grupo de ligação de fósforo"significa um grupo de ligação que consiste em um átomo de fósforo. Grupos de ligação de fósforo incluem, sem limitação, grupos que têm a fórmula: em que: Ra e Rd são cada um, independentemente, O, S, CH2, NH, ou NJ1 em que J1 é alquil substituído C1-C6 ou alquil C1-C6; Rb é O ou S; Rc é OH, SH, alquil C1-C6, alquil substituído C 1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi substituído, amino ou amino substituído C 1-C6; e J1 é Rb é O ou S.
[000200] Grupos de ligação de fósforo incluem, sem limitação, fosfodiéster, fosforotioato, fosforoditioato, fosfonato, fosforamidato, fosforotioamidato, tionoalquilfosfonato, fosfotriésteres, tionoalquilfosfotriéster e boranofosfato.
[000201] Como usado neste documento, "grupo de ligação de fósforo"diz respeito a um grupo de ligação de fósforo que liga diretamente dois nucleosídeos.
[000202] Como usado neste instrumento, "grupo de ligação de fósforo não-internucleosídeo"se refere a um grupo de ligação de fósforo que não se liga diretamente a dois nucleosídeos. Em determinadas modalidades, um grupo de ligação de fósforo não- internucleosídeo liga um nucleosídeo a um grupo diferente de um nucleosídeo. Em determinadas modalidades, um grupo de ligação de fósforo não-internucleosídeo liga dois grupos, sendo que nenhum deles é um nucleosídeo.
[000203] Como usado neste documento, "grupo de ligação neutro" se refere a um grupo de ligação não é carregado. Os grupos de ligação neutros incluem, sem limitação, fosfotriésteres, metilfosfonatos, MMI (CH2-N(CH3)-O-), Amida-3 (-CH2-C(=O)-N(H)-), amida-4 (-CH2- N(H)-C(=O)-), formacetal (-O-CH2-O-) e tioformacetal (-S-CH2-O-). Além disso, os grupos de ligação neutros incluem ligações não iônicas que compreendem siloxano (dialquilsiloxano), éster carboxilato, carboxamida, sulfeto, éster sulfonato e amidas (ver, por exemplo: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi e P.D. Cook Eds. ACS Symposium Series 580; Capítulos 3 e 4, (pp. 40 65)). Outros grupos de ligação neutros adicionais incluem ligações não iônicas, que compreendem partes do componente misturadas N, O, S e CH2.
[000204] Como usado neste documento, "grupo de ligação neutro de internucleosídeo"se refere a um grupo de ligação neutro que liga diretamente dois nucleosídeos.
[000205] Como usado neste documento, "composto oligomérico"se refere a uma estrutura polimérica que compreende duas ou mais subestruturas. Em determinadas modalidades, um composto oligomérico compreende um oligonucleotídeo. Em determinadas modalidades, um composto oligomérico compreende um ou mais grupos conjugados e/ou grupos terminais. Em determinadas modalidades, um composto oligomérico consiste em um oligonucleotídeo. Os compostos oligoméricos incluem também ácidos nucleicos de ocorrência natural. Em determinadas modalidades, um composto oligomérico compreende uma estrutura principal de uma ou mais subunidades monoméricas ligadas onde cada subunidade monomérica está direta ou indiretamente afixada a uma fração de base heterocíclica. Em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos também podem incluir subunidades monoméricas que não estão ligadas a uma fração de base heterocíclica fornecendo, assim, sítios abásicos. Em determinadas modalidades, as ligações juntam subunidades monoméricas, frações ou substitutos de açúcar e as frações de base heterocíclica podem ser independentemente modificadas. Em determinadas modalidades, a unidade de açúcar de ligação, que pode ou não incluir uma base heterocíclica, pode ser substituída por um mimético como monômeros em ácidos nucleicos de peptídeo.
[000206] Como usado neste documento, "grupo terminal" se refere a um ou mais átomos incorporados à extremidade 3' ou à extremidade 5' ou a ambas as extremidades de um oligonucleotídeo. Em determinadas modalidades, um grupo terminal é um grupo conjugado. Em determinadas modalidades, um grupo terminal compreende um ou mais nucleosídeos do grupo terminal.
[000207] Como usado neste documento, "conjugado" ou "grupo conjugado" se refere a um átomo ou grupo de átomos ligados a um oligonucleotídeo ou composto oligomérico. Em geral, grupos conjugados modificam uma ou mais propriedades do composto ao qual estão afixados, incluindo, entre outros, propriedades de farmacodinâmica, farmacocinética, absorção, distribuição celular, absorção celular, carga e/ou depuração.
[000208] Como usado neste instrumento, "ligante conjugado" ou "ligante" no contexto de um grupo conjugado representa uma porção de um grupo conjugado que consiste em qualquer átomo ou grupo de átomos e que liga covalentemente (1) um oligonucleotídeo à outra porção do grupo conjugado ou (2) duas ou mais porções do grupo conjugado.
[000209] Os grupos conjugados são mostrados neste documento como radicais, fornecendo uma ligação para a formação de ligação covalente com um composto oligomérico como um oligonucleotídeo antisense. Em determinadas modalidades, o ponto de ligação em um composto oligomérico é o átomo de oxigênio 3' do grupo 3'-hidroxil do nucleosídeo terminal 3' do composto oligomérico. Em determinadas modalidades, o ponto de ligação ao composto oligomérico é o átomo de oxigênio 5' do grupo 5'-hidroxil do nucleosídeo terminal 5' do composto oligomérico. Em determinadas modalidades, a ligação para a formação da ligação com um composto oligomérico é uma ligação clivável. Em determinadas modalidades, tal ligação clivável constitui a totalidade ou parte de uma porção clivável.
[000210] Em determinadas modalidades, os grupos conjugados compreendem uma fração clivável (por exemplo, uma ligação clivável ou um nucleosídeo clivável) e uma porção do agrupamento de carboidrato, como uma porção do agrupamento GalNAc. Essa porção do agrupamento de carboidrato compreende: uma fração de direcionamento e, opcionalmente, um ligante conjugado. Em determinadas modalidades, a porção do agrupamento de carboidrato é identificada pelo número e identidade do ligando. Por exemplo, em determinadas modalidades, a porção do agrupamento de carboidrato compreende 3 grupos GalNAc e é designada "GalNAc3". As porções do agrupamento de carboidrato específicas (tendo grupos específicos de tirante, de ramificação e conjugados) são descritas neste documento e designadas pelo numeral romano seguido por subscrito "a". Portanto, "GalNac3-1a" se refere a uma porção do agrupamento de carboidrato específico de um grupo conjugado tendo 3 grupos GalNac e tirante identificado especificamente grupos de ramificação e grupos de ligação. Esse fragmento de agrupamento do carboidrato está afixado a um composto oligomérico via fração clivável, como uma ligação clivável ou nucleosídeo clivável.
[000211] Como usado neste documento, "fração clivável"se refere a uma ligação ou grupo que é capaz de ser dividido em condições fisiológicas. Em determinadas modalidades, uma fração clivável está no interior de compartimentos celulares ou subcelulares, como um lisossomo. Em determinadas modalidades, uma fração clivável é clivada por enzimas endógenas, como as nucleases. Em determinadas modalidades, uma fração clivável compreende um grupo de átomos com uma, duas, três, quatro ou mais de quatro ligações cliváveis.
[000212] Como usado neste documento, "ligação clivável"se refere a qualquer ligação química capaz de ser dividida. Em determinadas modalidades, a ligação clivável é selecionada dentre: uma amida, uma poliamida, um éster, um éter, um ou ambos os ésteres de fosfodiéster, um éster de fosfato, um carbamato, um dissulfeto ou um peptídeo.
[000213] Tal como usado neste documento, "agrupamento de carboidratos" denota um composto com um ou mais resíduos de carboidratos unidos a um grupo ligante ou de suporte (ver, por exemplo, Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,"Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade, ou Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine- Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,"J. Med. Chem. 2004, (47): 5798-5808, para exemplos de agrupamentos de conjugados de carboidratos).
[000214] Como usado neste documento, "de fita única"se refere a um composto oligomérico que não é hibridizado ao seu complemento e que não possui autocomplementaridade suficiente para formar um duplex autoestável.
[000215] Como usado neste documento, "de fita dupla" se refere a um par de compostos oligoméricos que são hibridizados a um outro ou um composto oligomérico autocomplementar único que forma uma estrutura hairpin. Em determinadas modalidades, um composto oligomérico de fita dupla compreende um primeiro e um segundo composto oligomérico.
[000216] Como usado neste documento, "composto antisense" se refere a um composto que compreende ou que consiste em um oligonucleotídeo, sendo que, pelo menos uma porção dele é complementar ao ácido nucleico alvo que é capaz de hibridizar, resultando em pelo menos uma atividade antisense.
[000217] Como usado neste documento, "atividade antisense" se refere a qualquer atividade detectável e/ou mudança mensurável atribuível à hibridização de um composto antisense para seu ácido nucleico alvo. Em determinadas modalidades, a atividade antisense inclui modulação da quantidade ou atividade de uma transcrição do ácido nucleico alvo (por exemplo, mRNA). Em determinadas modalidades, a atividade antisense inclui modulação do splicing do pré-mRNA.
[000218] Como usado neste documento, "composto antisense à base de RNase H" se refere a um composto antisense em que pelo menos alguma atividade antisense do composto antisense é atribuível à hibridação do composto antisense para um ácido nucleico alvo e clivagem subsequente do ácido nucleico alvo pela RNase H.
[000219] Como usado neste documento, "detectar" ou "medir" significa que um teste ou ensaio para detecção ou medição é realizado. Essa detecção e/ou medição pode resulta em um valor zero. Assim, se um teste para detecção ou medição resultar na constatação de nenhuma atividade (atividade zero), a etapa de detecção ou medição da atividade, no entanto, foi realizada.
[000220] Como usado neste documento, "atividade detectável e/ou mensurável"se refere a uma atividade estatisticamente significativa que não seja equivalente a zero.
[000221] Como usado neste documento, "essencialmente inalterado" se refere a pouca ou nenhuma alteração em um determinado parâmetro, especificamente em relação a outro parâmetro que muda muito mais. Em determinadas modalidades, um parâmetro é essencialmente inalterado quando muda em menos de 5%. Em determinadas modalidades, um parâmetro é essencialmente inalterado se ele muda menos de duas vezes enquanto outro parâmetro muda pelo menos dez vezes. Por exemplo, em determinadas modalidades, uma atividade antisense é uma mudança na quantidade de um ácido nucleico alvo. Em determinadas modalidades, a quantidade de ácido nucleico não alvo é essencialmente inalterada se ela muda muito menos do que o ácido nucleico alvo, mas a mudança não precisa ser zero.
[000222] Como usado neste documento, "expressão"se refere ao processo pelo qual um gene resulta, em última análise, em uma proteína. Expressão inclui, entre outros, transcrição, modificação pós- transcricional (por exemplo, splicing, poliadenilação, adição de 5'-cap) e tradução.
[000223] Como usado neste documento, "ácido nucleico alvo" se refere a uma molécula de ácido nucleico à qual um composto antisense e destina-se a hibridizar para resultar em uma atividade antisense desejada. Os oligonucleotídeos antisense têm complementaridade suficiente para seus ácidos nucleicos alvo para permitir a hibridação em condições fisiológicas.
[000224] Como usado neste documento, "complementaridade da nucleobase" ou "complementaridade" quando em referência às nucleobases se refere a uma nucleobase capaz de se emparelhar com outra nucleobase. Por exemplo, no DNA, a adenina (A) é complementar à timina (T). Por exemplo, no RNA, a adenina (A) é complementar à uracila (U). Em determinadas modalidades, nucleobase complementar se refere a uma nucleobase de um composto antisense que é capaz de se emparelhar com uma nucleobase do seu ácido nucleico alvo. Por exemplo, se uma nucleobase em uma determinada posição de um composto antisense for capaz de fazer ligação de hidrogênio com uma nucleobase em uma determinada posição de um ácido nucleico alvo, então a posição da ligação de hidrogênio entre o oligonucleotídeo e o ácido nucleico alvo é considerada complementar nesse par de nucleobase. As nucleobases que compreendem determinadas modificações podem manter a capacidade de se emparelhar com uma nucleobase equivalente e, assim, são ainda aptos à complementaridade de base.
[000225] Como usado neste documento, "não complementar", em relação às nucleobases, se refere a um par de nucleobases que não forma ligações de hidrogênio com outro.
[000226] Como usado neste documento, "complementar", em relação aos compostos oligoméricos (por exemplo, nucleosídeos ligados, oligonucleotídeos ou ácidos nucleicos) se refere à capacidade desses compostos oligoméricos ou suas regiões para hibridização para um outro composto oligomérico ou sua região através da complementaridade da nucleobase. Os compostos oligoméricos complementares não precisam apresentar complementaridade de nucleobase em cada nucleosídeo. Pelo contrário, algumas incompatibilidades são toleradas. Em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos complementares ou regiões são complementares em 70% das nucleobases (70% complementares). Em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos 80% complementares. Em compostos oligoméricos 90% complementares. Em compostos oligoméricos 95% complementares. Em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos complementares ou regiões são 100% complementares.
[000227] Como usado neste documento, "incompatibilidade" se refere a uma nucleobase de um primeiro composto oligoméricos que não é capaz de se emparelhar com uma nucleobase em uma posição Em compostos oligoméricos correspondente de um segundo composto oligomérico, quando o primeiro e o segundo compostos oligoméricos estão alinhados. Um ou ambos os primeiro e segundo compostos oligoméricos podem ser oligonucleotídeos.
[000228] Como usado neste documento, "hibridização"se refere ao emparelhamento de compostos oligoméricos complementares (por exemplo, um composto antisense e seu ácido nucleico alvo). Enquanto não houver limitação a um mecanismo específico, o mecanismo mais comum de emparelhamento envolve a ligação de hidrogênio, que pode ser ligação de hidrogênio Watson-Crick, Hoogsteen ou Hoogsteen reversa entre nucleobases complementares.
[000229] Como usado neste documento, "hibridiza especificamente" se refere à capacidade de um composto oligomérico de hibridizar em um sítio de ácido nucleico com maior afinidade do que hibridizar em outro sítio de ácido nucleico.
[000230] Como usado neste documento, "totalmente complementar", em relação a um oligonucleotídeo ou à porção do mesmo, significa que cada base do oligonucleotídeo ou da porção do mesmo é capaz de se emparelhar com uma nucleobase de um ácido nucleico complementar ou porção contígua do mesmo. Assim, uma região totalmente complementar não compreende incompatibilidades nem nucleobases não hibridizadas em qualquer fita.
[000231] Como usado neste documento, "complementaridade percentual" se refere à porcentagem de nucleobases de um composto oligomérico que seja complementar a uma porção de comprimento equivalente de ácido nucleico alvo. A complementaridade percentual é calculada pela divisão do número de nucleobases do composto oligomérico que seja complementar às nucleobases nas posições correspondentes no ácido nucleico alvo pelo comprimento total do composto oligomérico.
[000232] Como usado neste documento, "identidade percentual" se refere ao número de nucleobases em um primeiro ácido nucleico que é do mesmo tipo (independente de modificação química) que as nucleobases nas posições correspondentes em um segundo ácido nucleico, dividido pelo número total de nucleobases no primeiro ácido nucleico.
[000233] Como usado neste documento, "modulação"se refere a uma mudança da quantidade ou qualidade de uma molécula, função ou atividade, em comparação com a quantidade ou qualidade de uma molécula, função ou atividade antes da modulação. Por exemplo, a modulação inclui a mudança, ou o aumento (estímulo ou indução) ou a diminuição (inibição ou redução) da expressão gênica. Como outro exemplo, a modulação da expressão pode incluir uma alteração na seleção do sítio de splice do processamento de pré-mRNA, resultando em uma alteração na quantidade absoluta ou relativa de um determinado variante de splice em comparação com a quantidade na ausência de modulação.
[000234] Como usado neste documento, "motivo químico"se refere a um padrão de modificações químicas em um oligonucleotídeo ou em uma região do mesmo. Os motivos podem ser definidos pelas modificações em determinados nucleosídeos e/ou certos grupos de ligação de um oligonucleotídeo.
[000235] Como usado neste documento, "motivo do nucleosídeo"se refere a um padrão de modificações do nucleosídeo em um oligonucleotídeo ou em uma região do mesmo. As ligações desse oligonucleotídeo podem ser modificadas ou não modificadas. Salvo indicação em contrário, os motivos descritos neste documento apenas nucleosídeos destinados a serem motivos de nucleosídeos. Assim, nesses casos, as ligações não são limitadas.
[000236] Como usado neste documento, "motivo do açúcar"se refere a um padrão de modificações do açúcar em um oligonucleotídeo ou em uma região do mesmo.
[000237] Como usado neste documento, "motivo da ligação"se refere a um padrão de modificações da ligação em um oligonucleotídeo ou em uma região do mesmo. Os nucleosídeos desse oligonucleotídeo podem ser modificados ou não modificados. Salvo indicação em contrário, os motivos descritos neste documento são apenas ligações destinadas a serem motivos de ligação. Assim, nesses casos, os nucleosídeos não são limitados.
[000238] Como usado neste documento, "motivo de modificação da nucleobase" se refere a um padrão de modificações de nucleobases ao longo de um oligonucleotídeo. A não ser que indicado o contrário, um motivo de modificação da nucleobase é independente da sequência de nucleobase.
[000239] Como usado neste documento, "motivo de sequência"se refere a um padrão de nucleobases dispostos ao longo de um oligonucleotídeo ou porção do mesmo. A não ser que indicado o contrário, um motivo de sequência é independente de modificações químicas e, portanto, pode ter qualquer combinação de modificações químicas, inclusive não ter modificações químicas.
[000240] Como usado neste documento, "tipo de modificação", em relação a um nucleosídeo ou um nucleosídeo de um "tipo" se refere à modificação química de um nucleosídeo e inclui nucleosídeos modificados e não modificados. Portanto, a não ser que indicado o contrário, um "nucleosídeo com uma modificação do primeiro tipo" pode ser um nucleosídeo não modificado.
[000241] Como usado neste documento, "diferentemente modificado" se refere às modificações químicas ou substituintes químicos que são diferentes uns dos outros, incluindo ausência de modificações. Assim, por exemplo, um nucleosídeo MOE e um nucleosídeo de DNA não modificado são "diferentemente modificados", embora o nucleosídeo do DNA não seja modificado. Da mesma forma, DNA e RNA são "diferentemente modificados", embora ambos sejam nucleosídeos não modificados de ocorrência natural. Os nucleosídeos que são idênticos, mas por compreenderem nucleobases diferentes, não são diferentemente modificados. Por exemplo, um nucleosídeo que compreende um açúcar modificado 2'-OMe e uma nucleobase adenina não modificada e um nucleosídeo compreendendo um açúcar modificado 2'-OMe e uma nucleobase timina não modificada não são diferentemente modificados.
[000242] Como usado neste documento, "o mesmo tipo de modificações"se refere às modificações que são iguais entre si, incluindo a ausência de modificações. Assim, por exemplo, dois nucleosídeos de DNA não modificados têm "o mesmo tipo de modificação", embora o nucleosídeo de DNA não seja modificado. Esses nucleosídeos que têm o mesmo tipo de modificação podem incluir nucleobases diferentes.
[000243] Como usado neste documento, "regiões separadas" se refere às porções de um oligonucleotídeo em que as modificações químicas ou o motivo das modificações químicas de quaisquer porções vizinhas incluem pelo menos uma diferença para permitir que regiões separadas se distinguam uma da outra.
[000244] Como usado neste documento, "transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável"se refere a qualquer substância apropriada para uso na administração de um animal. Em determinadas modalidades, um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é uma solução salina estéril. Em determinadas modalidades, essa solução salina é uma solução salina de qualidade farmacêutica.
[000245] Como usado neste documento, o termo "distúrbio metabólico"se refere a uma doença ou condição caracterizada principalmente pela desregulação do metabolismo - o conjunto complexo de reações químicas associadas à quebra de alimentos para produzir energia.
[000246] Como usado neste documento, o termo "distúrbio cardiovascular" se refere a uma doença ou condição caracterizada principalmente pela função prejudicada do coração ou dos vasos sanguíneos.
[000247] Como usado neste documento, "pró-droga"se refere a uma forma menos ativa ou inativa de um composto que, quando administrado a um sujeito, é metabolizada para formar o composto ativo ou mais ativo (por exemplo, fármaco).
[000248] Como usado neste documento, a menos que indicado ou modificado ao contrário, o termo "de fita dupla" se refere a dois compostos oligoméricos separados que são hibridizados a outro. Esses compostos de fita dupla podem ter um ou mais nucleosídeos não hibridizantes em uma ou ambas as extremidades de uma ou ambas as fitas (protuberâncias) e/ou um ou mais nucleosídeos não- hibridizantes internos (incompatibilidades) desde que exista complementaridade suficiente para manter a hibridização em condições fisiologicamente relevantes.
[000249] Como usado neste documento, o termo "sítio alvo 5'" refere-se ao nucleotídeo de um ácido nucleico alvo que é complementar ao nucleotídeo mais extremo em 5' de um composto antisense específico.
[000250] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a ± 10% de um valor. Por exemplo, se é afirmado, "um marcador pode ser aumentado em cerca de 50%", está implícito que o marcador pode ser aumentado entre 45% e 55%.
[000251] Como usado neste documento, "administrado concomitantemente" refere-se à coadministração de dois agentes de qualquer forma na qual os efeitos farmacológicos de ambos são manifestados no paciente ao mesmo tempo. A administração concomitante não exige que ambos os agentes sejam administrados em uma única composição farmacêutica, na mesma forma de dosagem ou pela mesma via de administração. Os efeitos de ambos os agentes não precisam se manifestar ao mesmo tempo. Os efeitos precisam apenas ser sobrepostos por um período de tempo e não precisam ser co-extensivos.
[000252] Como usado neste documento, "administrar" ou "administração"significa fornecer um agente farmacêutico a um indivíduo, e inclui, mas não está limitado a, administração por um médico e autoadministração. A administração de um agente farmacêutico a um indivíduo pode ser contínua, crônica, curta ou intermitente. A administração pode ser parenteral ou não-parenteral.
[000253] Como usado neste documento, "agente" significa uma substância ativa que pode fornecer um benefício terapêutico quando administrado a um animal. "Primeiro agente" significa um composto terapêutico da invenção. Por exemplo, um primeiro agente pode ser um oligonucleotídeo antisense que direciona apo(a). "Segundo agente" significa um segundo composto terapêutico da invenção (por exemplo, um segundo oligonucleotídeo antisense que direciona apo(a)) e/ou um composto terapêutico de não-apo(a).
[000254] Como usado neste documento, "melhora" ou "melhorar" ou "melhorando" se refere a uma diminuição de pelo menos um indicador, sinal, ou sintoma de uma doença, distúrbio, ou condição associada. A gravidade dos indicadores pode ser determinada por medidas subjetivas ou objetivas, que são conhecidas pelos versados na técnica.
[000255] Conforme usado neste documento, "apo(a)" diz respeito a qualquer sequência de ácido nucleico ou proteína que codifique apo(a). Por exemplo, em determinadas modalidades, a apo(a) inclui uma sequência de DNA que codifica apo(a), uma sequência de RNA transcrita a partir do DNA que codifica apo(a) (incluindo o DNA genômico, compreendendo os íntrons e éxons), e uma sequência de mRNA que codifica apo(a), ou uma sequência de peptídeo que codifica apo(a).
[000256] Como usado neste documento, "ácido nucleico de apo(a)" diz respeito a qualquer ácido nucleico que codifique apo(a). Por exemplo, em determinadas modalidades, um ácido nucleico de apo(a) inclui uma sequência de DNA que codifica apo(a), uma sequência de RNA transcrita a partir do DNA que codifica apo(a) (incluindo o DNA genômico, compreendendo os íntrons e éxons), e uma sequência de mRNA que codifica apo(a).
[000257] Conforme usado neste documento, "mRNA de apo(a)" diz respeito a um mRNA que codifica uma proteína de apo(a).
[000258] Conforme usado neste documento, "proteína de apo(a)" diz respeito a qualquer sequência de proteína que codifique apo(a).
[000259] Conforme usado neste documento, "inibidor específico de apo(a)" se refere a qualquer agente capaz de inibir especificamente a expressão de um ácido nucleico de apo(a) e/ou proteína de apo(a). Por exemplo, os inibidores específicos de apo(a) incluem ácidos nucleicos (incluindo compostos antisense), peptídeos, anticorpos, moléculas pequenas, e outros agentes capazes de inibir a expressão do ácido nucleico de apo(a) e/ou da proteína de apo(a). Em determinadas modalidades, modular especificamente a expressão de ácido nucleico de apo(a) e/ou a expressão da proteína de apo(a), os inibidores específicos de apo(a) pode afetar outros componentes do sistema do transporte de lipídio incluindo componentes a jusante. De forma similar, em determinadas modalidades, os inibidores específicos de apo(a) podem afetar outros processos moleculares em um animal.
[000260] Como usado neste documento, "aterosclerose" significa um endurecimento das artérias que afeta artérias de tamanho médio e grande e é caracterizado pela presença de depósitos graxos. Os depósitos graxos são denominados "ateromas" ou "placas", que consistem principalmente em colesterol e outras gorduras, cálcio e tecido da cicatriz, e danificam o forro das artérias.
[000261] Como usado neste documento, "doença cardíaca coronariana (CHD)" significa estreitar os vasos sanguíneos pequenos que fornecem sangue e oxigênio ao coração, que é frequentemente um resultado da aterosclerose.
[000262] Como usado neste documento, "diabetes mellitus" ou "diabetes"é uma síndrome caracterizada por metabolismo desordenado e teor de açúcar no sangue altamente elevado (hiperglicemia) resultantes de níveis insuficientes de insulina ou sensibilidade à insulina reduzida. Os sintomas característicos são a produção de urina excessiva (poliúria) devido aos altos níveis de glicose no sangue, sede excessiva e ingestão de líquidos aumentada (polidipsia) tentativa de compensar o aumento da frequência urinária, visão turva devido a efeitos do alto nível de glicose no sangue elevada na óptica do olho, perda de peso inexplicada e letargia.
[000263] Como usado neste documento, "dislipidemia diabética"ou "diabetes tipo 2 com dislipidemia" significa uma condição caracterizada pelo diabetes tipo 2, HDL-C reduzido, triglicerídeos elevados, e pequenas partículas de LDL densas elevadas.
[000264] Como usado neste documento, "diluente" significa um ingrediente em uma composição que não tem atividade farmacológica, mas é farmaceuticamente necessário ou desejável. Por exemplo, o diluente em uma composição injetada pode ser um líquido, por exemplo, solução salina.
[000265] Como usado neste documento, "dislipidemia" refere-se a um distúrbio do metabolismo lipídico e/ou de lipoproteína, incluindo a superprodução ou deficiência de lipídios e/ou de lipoproteína. As dislipidemias podem se manifestar pela elevação de lipídios tais como quilomícron, colesterol e triglicerídeos, bem como lipoproteínas, tal como colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL).
[000266] Como usado neste documento, "dose" significa uma quantidade especificada de um agente farmacêutico fornecido numa administração única, ou em um período de empo especificado. Em determinadas modalidades, uma dose pode ser administrada em um, dois, ou mais bolos, comprimidos ou injeções. Por exemplo, em determinadas modalidades onde a administração subcutânea é desejada, a dose desejada requer um volume não facilmente acomodado por uma única injeção, portanto, duas ou mais injeções podem ser usadas para atingir a dose desejada. Em determinadas modalidades, o agente farmacêutico é administrado por infusão durante um período de tempo estendido ou continuamente. As doses podem ser indicadas como a quantidade de agente farmacêutico por hora, dia, semana ou mês. As doses podem também ser indicadas como mg/kg ou g/kg.
[000267] Como usado neste documento, "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de agente farmacêutico ativo suficiente para efetuar um resultado fisiológico desejado em um indivíduo em necessidade do agente. A quantidade eficaz pode variar entre os indivíduos dependendo da saúde e condição física do indivíduo a ser tratado, o grupo taxonômico dos indivíduos a serem tratados, a formulação da composição, a avaliação da condição médica do indivíduo, e outros fatores relevantes.
[000268] Como usado neste documento, "totalmente complementar" ou "100% complementar" significa que cada nucleobase de uma sequência de nucleobase de um primeiro ácido nucleico tem uma nucleobase complementar numa segunda sequência de nucleobase de um segundo ácido nucleico. Em determinadas modalidades, um primeiro ácido nucleico é um composto antisense e um segundo ácido nucleico é um ácido nucleico alvo.
[000269] Como usado neste documento, "glicose"é um monossacarídeo usado pelas células como uma fonte de energia e intermediário inflamatório. "Glicose do plasma" se refere à glicose presente no plasma.
[000270] Como usado neste documento, "lipoproteína-C de alta densidade" ou "HDL-C" significa colesterol associado a partículas de lipoproteína de alta densidade. A concentração de HDL-C no soro (ou plasma) é normalmente quantificada em mg/dL ou nmol/L. "HDL-C do soro" e "HDL-C do plasma" significam HDL-C no soro e no plasma, respectivamente.
[000271] Como usado neste documento, "inibidor da HMG-CoA redutase" significa um agente que age através da inibição da enzima HMG-CoA redutase, tal como atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina.
[000272] Como usado neste documento, "hipercolesterolemia" significa uma condição caracterizada pelo colesterol elevado ou colesterol circulante (do plasma), LDL-colesterol e VLDL-colesterol, como por diretrizes do Relatório de Painel Perito do Programa Educacional de Colesterol Nacional (NCEP) de Detecção, Avaliação do Tratamento de colesterol alto em adultos (vide, Arch. Int. Med. (1988) 148, 36-39).
[000273] Como usado neste documento, "hiperlipidemia" ou "hiperlipidemia"é uma condição caracterizada por lipídios séricos elevados ou lipídios circulantes (plasma). Esta condição manifesta uma concentração anormalmente alta de gorduras. As frações de lipídio no sangue circulante são colesterol, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de densidade muito baixa, quilomícrons e triglicerídeos. A classificação de Fredrickson de hiperlipidemias é baseada no padrão de TG e partículas de lipoproteína rica em colesterol, conforme medido por eletroforese ou ultracentrifugação e é comumente usada para caracterizar causas primárias de hiperlipidemias tal como hipertrigliceridemia (Fredrickson e Lee, Circulation, 1965, 31:321-327; Fredrickson et al., New Eng J Med, 1967, 276 (1): 34-42).
[000274] Como usado neste documento, "hipertrigliceridemia" significa uma condição caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos. Sua etiologia inclui fatores primários (ou seja, causas genéticas) e secundários (outras causas subjacentes tais como diabetes, síndrome metabólica/resistência à insulina, obesidade, inatividade física, fumar cigarro, álcool adicional e uma dieta muito alta em carboidratos) ou, o mais frequentemente, uma combinação de ambos (Yuan et al. CMAJ, 2007, 176:1113-1120).
[000275] Como usado neste documento, "identificar" ou "selecionar um animal com doença metabólica ou cardiovascular", significa identificar ou selecionar um sujeito propenso a ou que foi diagnosticado com uma doença metabólica, uma doença cardiovascular, ou uma síndrome metabólica; ou identificar ou selecionar um sujeito que tem qualquer sintoma de uma doença metabólica, doença cardiovascular, ou síndrome metabólica incluindo, mas não limitado a, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina aumentada pela hipertensão, sensibilidade à insulina reduzida, peso corporal acima do normal, e/ou teor de gordura corporal acima do normal ou qualquer combinação dos mesmos. Essa identificação pode ser realizada por qualquer método, incluindo mas não limitado a, testes ou avaliações clínicas padrão, tais como medição do soro ou colesterol circulante (plasma), medição do soro ou glicose no sangue circulante (plasma), medição do soro ou triglicerídeos circulantes (plasma), medição da pressão arterial, medição do teor de gordura corporal, medição do peso corporal, e similares.
[000276] Como usado neste documento, "resultado cardiovascular melhorado" significa uma redução na ocorrência de eventos cardiovasculares adversos, ou o risco da mesma. Exemplos de eventos cardiovasculares adversos incluem, sem limitação, morte, novo infarto, derrame, choque cardiogênico, edema pulmonar, parada cardíaca e disritmia atrial.
[000277] Como usado neste documento, "aumento de HDL" ou "elevação de HDL" significa o aumento do nível de HDL em um animal após a administração pelo menos um composto da invenção, em comparação com o nível de HDL em um animal não administrado com nenhum composto.
[000278] Como usado neste documento "indivíduo"ou "sujeito" significa um ser humano selecionado para tratamento ou terapia.
[000279] Como usado neste documento, "indivíduo em necessidade do mesmo" se refere a um animal humano ou um animal não-humano selecionado para tratamento ou terapia que esteja em necessidade de tal tratamento ou terapia.
[000280] Como usado neste documento, "induzir", "inibir", "potencializar", "elevar", "aumentar", "diminuir", "reduzir" ou similares denotam diferenças quantitativas entre dois estados. Por exemplo, "uma quantidade eficaz para inibir a atividade ou a expressão de apo(a)" significa que o nível de atividade ou expressão de apo(a) em uma amostra tratada diferirá a partir do nível de atividade ou expressão de apo(a) em uma amostra não-tratada. Tais termos são aplicados a, por exemplo, níveis de expressão, e níveis de atividade.
[000281] Como usado neste documento, "condição inflamatória"se refere a uma doença, estado de doença, síndrome, ou outra condição resultando na inflamação. Por exemplo, a artrite reumatoide e a fibrose hepática são condições inflamatórias. Outros exemplos de condições inflamatórias incluem sepse, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, síndrome de desconforto respiratório do adulto, nefrite, rejeição ao enxerto, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, arteriosclerose, aterosclerose e vasculite.
[000282] Como usado neste documento, "inibição da expressão ou atividade" refere-se a uma redução ou bloqueio da expressão ou atividade de um RNA ou proteína e não necessariamente indica uma eliminação total da expressão ou atividade.
[000283] Como usado neste documento, "resistência à insulina"é definida como a condição na qual quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta normal à insulina a partir das células de gordura, do músculo e do fígado. Resistência à insulina nas células de gordura resulta na hidrólise de triglicerídeos armazenados, que eleva os ácidos graxos livres no plasma sanguíneo. Resistência à insulina no músculo reduz a absorção de glicose, considerando que a resistência à insulina no fígado reduz o armazenamento de glicose, com ambos os efeitos, servindo para elevar a glicose no sangue. Altos níveis plasmáticos de insulina e glicose devido à resistência à insulina, muitas vezes, leva à síndrome metabólica e diabetes tipo 2.
[000284] Como usado neste documento, "sensibilidade à insulina"é uma medida do quão eficazmente um indivíduo processa a glicose. Um indivíduo que tem sensibilidade à insulina alta efetivamente processa a glicose, considerando que um indivíduo com sensibilidade à insulina baixa não processa efetivamente a glicose.
[000285] Como usado neste documento, "redução de lipídios"significa uma redução em um ou mais lipídios (por exemplo, LDL, VLDL) em um sujeito. "Elevação de lipídios"significa um aumento em um lipídio (por exemplo, HDL) em um sujeito. A redução de lipídios ou a elevação de lipídios pode ocorrer com uma ou mais doses ao longo do tempo.
[000286] Como usado neste documento, "terapia de redução lipídica"ou "agente redutor de lipídios"significa um regime terapêutico fornecido a um sujeito para reduzir um ou mais lipídios em um sujeito. Em determinadas modalidades, uma terapia de redução de lipídios é fornecida para reduzir uma ou mais de apo(a), CETP, apoB, colesterol total, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, não-HDL-C, triglicerídeos, pequenas partículas densas de LDL, e LP(a) em um sujeito. Exemplos de terapia de redução de lipídios incluem, mas não estão limitados a, inibidores de apoB, estatinas, fibratos e inibidores de MTP.
[000287] Como usado neste documento, "lipoproteína", tais como VLDL, LDL e HDL, se refere a um grupo de proteínas encontradas no soro, no plasma e no linfonodo e é importante para o transporte de lipídios. A composição química de cada lipoproteína difere, por exemplo, em que a HDL tem uma proporção mais alta de proteína versus lipídio, considerando que a VLDL tem uma proporção mais baixa de proteína versus lipídio.
[000288] Conforme usado neste documento, "Lp(a)" compreende apo(a) e uma LDL como a partícula contendo apoB. A apo(a) é ligada à apoB por uma ligação de dissulfeto.
[000289] Como usado neste documento, "lipoproteína-colesterol de baixa densidade (LDL-C)" significa colesterol transportado em partículas de lipoproteína de baixa densidade. A concentração de LDL C no soro (ou plasma) é normalmente quantificada em mg/dL ou nmol/L. "LDL-C do soro" e "LDL-C do plasma" significam LDL-C no soro e no plasma, respectivamente.
[000290] Como usado neste documento, "principais fatores de risco" referem-se aos fatores que contribuem para um alto risco de uma doença ou condição específica. Em determinadas modalidades, os principais fatores de risco para doença cardíaca coronariana incluem, sem limitação, tabagismo, hipertensão, LDL alta, HDL-C baixa, histórico familiar de doença cardíaca coronariana, idade, e outros fatores divulgados neste documento.
[000291] Como usado neste documento, "distúrbio metabólico"ou "doença metabólica"se refere a uma condição caracterizada por uma alteração ou distúrbio na função metabólica. "Doença metabólica"e "metabolismo"são termos conhecidos na técnica e geralmente incluem toda a gama de processos bioquímicos que ocorrem dentro de um organismo vivo. Distúrbios metabólicos incluem, mas não estão limitados a, hiperglicemia, pré-diabetes, diabetes (tipo 1 e tipo 2), obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica e dislipidemia devido ao diabetes tipo 2.
[000292] Como usado neste documento, "síndrome metabólica"significa uma condição caracterizada por um agrupamento de lipídios e fatores de risco cardiovasculares não-lipídicos de origem metabólica. Em determinadas modalidades, a síndrome metabólica é identificada pela presença de 3 dos seguintes fatores: circunferência da cintura maior do que 102 cm em homens ou maior do que 88 cm em mulheres; triglicerídeo do soro de pelo menos 150 mg/dL; HDL-C inferior a 40 mg/dL em homens ou inferior a 50 mg/dL em mulheres; pressão arterial de pelo menos 130/85 mmHg; e glicemia de jejum de pelo menos 110 mg/dL. Estes determinantes podem ser facilmente medidos na prática clínica (JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
[000293] "Administração parentérica"denota administração através de injeção ou infusão. A administração parentérica inclui administração subcutânea, administração intravenosa, administração intramuscular, administração intra-arterial, administração intraperitoneal, ou administração intracraniana, por exemplo, administração intratecal ou intracerebroventricular. A administração pode ser contínua, crônica, curta ou intermitente.
[000294] Como usado neste documento, "agente farmacêutico"significa uma substância que proporciona um benefício terapêutico quando administrada a um indivíduo. Por exemplo, em determinadas modalidades, um oligonucleotídeo antisense direcionado à apo(a) é um agente farmacêutico.
[000295] Como usado neste documento, "composição farmacêutica"ou "composição"significa uma mistura de substâncias adequadas para a administração a um indivíduo. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender um ou mais agentes ativos e um veículo farmacêutico, por exemplo, uma solução aquosa estéril.
[000296] Como usado neste documento, "derivado farmaceuticamente aceitável"engloba derivados dos compostos descritos neste documento tais como solvatos, hidratos, ésteres, pró- drogas, polimorfos, isômeros, variantes isotipicamente marcadas, sais farmaceuticamente aceitáveis e outros derivados conhecidos na técnica.
[000297] Como usado neste documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis"significa sais fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis de compostos antisense, ou seja, sais que mantêm a atividade biológica desejada do composto pai e não transmitem efeitos toxicológicos indesejáveis aos mesmos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável"ou "sal" inclui um sal preparado a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. "Sais farmaceuticamente aceitáveis"dos compostos descritos neste documento podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Para uma análise de sais farmaceuticamente aceitáveis, Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Os sais de sódio dos oligonucleotídeos antisense são úteis e são bem aceitos para a administração terapêutica em seres humanos. Nesse sentido, em uma modalidade, os compostos descritos neste documento estão sob a forma de um sal de sódio.
[000298] Como usado neste documento, "porção"significa um número definido de nucleobases contíguas (isto é, ligadas) de um ácido nucleico. Em determinadas modalidades, uma porção é um número definido de nucleobases contíguas de um ácido nucleico alvo. Em determinadas modalidades, uma fração é um número definido de nucleobases contíguas de um composto antisense.
[000299] Como usado neste documento, "prevenir" ou "prevenção"se refere ao retardamento ou prevenção do aparecimento ou do desenvolvimento de uma doença, distúrbio, ou condição por um período de tempo de minutos a indefinidamente. Prevenir também significa reduzir o risco de desenvolvimento de uma doença, distúrbio, ou condição.
[000300] Como usado neste documento, "elevar" significa aumentar em quantidade. Por exemplo, elevar níveis de HDL do plasma significa aumentar a quantidade de HDL no plasma.
[000301] Como usado neste documento, "reduzir" significa reduzir a uma extensão, tamanho, quantidade, ou número menor. Por exemplo, reduzir os níveis de triglicerídeos do plasma significa reduzir a quantidade de triglicerídeos no plasma.
[000302] Como usado neste documento, "região"ou "região alvo"é definida como uma porção do ácido nucleico alvo que tem pelo menos uma estrutura, função, ou característica identificável. Por exemplo, uma região alvo pode abranger uma 3' UTR, uma 5' UTR, um éxon, um íntron, uma junção éxon/íntron, uma região de codificação, uma região de iniciação da tradução, região de terminação da tradução, ou outra região de ácido nucleico definida. As regiões estruturalmente definidas para apo(a) podem ser obtidas pelo número de acesso de bancos de dados de sequência tal como NCBI e tais informações são incorporadas neste documento por referência. Em determinadas modalidades, uma região alvo pode abranger a sequência de um sítio alvo 5' de um segmento alvo dentro da região alvo para um sítio alvo 3' de outro segmento alvo dentro da região alvo.
[000303] Como usado neste documento, "segundo agente" ou "segundo agente terapêutico"significa um agente que pode ser usado em combinação com um "primeiro agente". Um segundo agente terapêutico pode incluir, mas não está limitado a, oligonucleotídeos antisense que direcionam apo(a) ou apoB. Um segundo agente pode também incluir anticorpos anti-apo(a), inibidores de peptídeo, agentes redutores de colesterol, agentes redutores de lipídio, agentes redutores de glicose e agentes anti-inflamatórios.
[000304] Como usado neste documento, "segmentos"são definidos como subporções menores de regiões dentro de um ácido nucleico. Por exemplo, um "segmento alvo" pode ser a sequência de nucleotídeos de um ácido nucleico alvo à qual um ou mais compostos antisense são direcionados. "Sítio alvo 5'" refere-se ao nucleotídeo mais a 5' de um segmento alvo. "Sítio alvo 3'" refere-se ao nucleotídeo mais a 3' de um segmento alvo. Alternativamente, um "sítio de iniciação" pode se referir ao nucleotídeo 5'-terminal de um segmento alvo e um "sítio de parada" se refere ao nucleotídeo 3'-terminal de um segmento alvo. Um segmento alvo pode também começar no "sítio de iniciação" de uma sequência e extremidade no "sítio de parada" de outra sequência.
[000305] Como usado neste documento, "estatina" significa um agente que inibe a atividade da redutase HMG-CoA.
[000306] Como usado neste documento, "administração subcutânea" significa a administração logo abaixo da pele.
[000307] Como usado neste documento, "sujeito" significa um ser humano selecionado para tratamento ou terapia.
[000308] Como usado neste documento, "sintoma de doença ou distúrbio cardiovascular" significa um fenômeno que se eleva a partir de e acompanha a doença ou distúrbio cardiovascular e serve como uma indicação deste. Por exemplo, angina; dor no peito; falta de fôlego; palpitações; fraqueza; tonturas; náuseas; sudorese; taquicardia; bradicardia; arritmia; fibrilação atrial; inchaço nas extremidades inferiores; cianose; cansaço; desmaio; dormência da face; dormência dos membros; claudicação ou cólicas dos músculos; inchaço do abdômen; ou febre são sintomas de doença ou distúrbio cardiovascular.
[000309] Como usado neste documento, "direcionamento" ou "direcionado" significa o processo de projeto e seleção de um composto antisense que se hibridizará em um ácido nucleico alvo e induzir um efeito desejado.
[000310] Como usado neste documento, "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um agente farmacêutico que fornece um benefício terapêutico a um indivíduo.
[000311] Como usado neste documento, "mudança terapêutica do estilo de vida" significa mudanças na dieta e no estilo de vida pretendidas para diminuir a massa de gordura/tecido adiposo e/ou colesterol. Essa mudança pode reduzir o risco de desenvolver doença cardíaca e pode incluir recomendações para a ingestão na dieta de calorias diárias totais, gordura total, gordura saturada, gordura poli- insaturada, gordura monoinsaturada, carboidrato, proteína, colesterol, fibra insolúvel, bem como recomendações de atividade física.
[000312] Como usado neste documento, "tratar" ou "tratamento" se refere à administração de um composto descrito neste documento para efetuar uma alteração ou melhora de uma doença, distúrbio, ou condição.
[000313] Tal como usado neste documento, "prevenir" ou "prevenir" refere-se a inibir ou atrasar um ou mais sintomas de uma doença, desordem ou condição descrita neste documento. Por exemplo, em determinadas modalidades, a administração de ISIS 681257 a um sujeito irá prevenir um ou mais sintomas de uma doença cardiovascular, por exemplo, a administração de ISIS 681257 a um sujeito irá inibir ou atrasar um ou mais sintomas associados a uma doença cardiovascular.
[000314] Como usado neste documento, "triglicéride"ou "TG" significa um lipídio ou gordura neutra consistindo em glicerol combinado com três moléculas de ácido graxo.
[000315] Como usado neste documento, "diabetes tipo 2,"(também conhecido como "diabetes mellitus tipo 2", "diabetes mellitus, tipo 2", "diabetes não dependente de insulina, NIDDM", "diabetes relacionado à obesidade", ou "diabetes do adulto") é um distúrbio metabólico que é principalmente caracterizado por resistência à insulina, deficiência de insulina relativa, e hiperglicemia.
Determinadas Modalidades
[000316] A presente divulgação fornece o uso de um ISIS 681257 no fabrico de um medicamento para tratar, melhorar, retardar ou prevenir uma ou mais de uma doença relacionada com apo (a) e/ou Lp (a). ISIS 681257 possui a seguinte estrutura, que inclui os sais dos mesmos:
[000317] A presente divulgação fornece um kit para tratar, prevenir ou melhorar uma doença, desordem ou condição como aqui descrito, em que o kit compreende: (i) ISIS 681257; e opcionalmente (ii) um segundo agente ou terapia como descrito neste documento.
[000318] Um kit da presente invenção pode adicionalmente incluir instruções para usar o kit para tratar, prevenir, ou melhorar uma doença, distúrbio ou condição conforme descrito neste documento pela terapia de combinação conforme descrito neste documento. B. Apolipoproteína (a) (apo(a))
[000319] Uma proteína apo(a) é ligada por uma ligação dissulfeto a uma apolipoproteína (apoB) única para formar uma partícula de lipoproteína(a) (Lp(a)). A proteína apo(a) compartilha um alto grau de homologia com o plasminogênio, particularmente dentro do domínio repetitivo tipo 2 de kringle IV. Acredita-se que o domínio repetitivo kringle em apo(a) pode ser responsável por suas propriedades pró- trombóticas e anti-fibrinolítica aumentando, potencialmente, a progressão de aterosclerose. Apo(a) é regulada, de maneira transcricional, por IL-6 e em estudos em pacientes com artrite reumatoide tratados com um inibidor IL-6 (tocilizumab), os níveis de plasma foram reduzidos em 30% após o tratamento de 3 meses. Apo(a) foi mostrada para ligar, preferencialmente, fosfolipídios oxidados e potencializar inflamação vascular. Além disso, estudos sugerem que a partícula de Lp(a) pode estimular também a permeabilidade endotelial, induzir a expressão de tipo 1 do inibidor ativador de plasminogênio e ativar a secreção de interleucina-8 do macrófago. De modo relevante, os estudos recentes de associação genética revelaram que Lp(a) era um fator de risco independente para infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica e aneurisma da aorta abdominal. Além disso, no estudo de Doença de Artéria Coronária Precoce (PROCARDIS), Clarke et al. descreveu associações fortes e independentes entre doença coronariana e concentrações de plasma LP (a). Além disso, Solfrizzi et al., sugeriu que um aumento da Lp(a) no soro pode estar associado ao aumento no risco para Doença de Alzheimer (AD). Compostos antisense que direcionam a apo(a) foram previamente divulgados em WO2005/000201 e US2010-0331390, incorporados a este documento por referência na sua totalidade. Uma oligonucleobase antisense que direciona a Apo(a), ISIS-APOARx, está atualmente em um ensaio clínico de Fase I para estudar seu perfil de segurança. Indicações terapêuticas de Apo(a)
[000320] A presente divulgação fornece métodos para usar ISIS 681257, que é um composto antisense conjugado direcionado para um ácido nucleico apo (a) para modular a expressão de apo (a) em um sujeito. Quando administrado a um humano, ISIS 681257 reduz a expressão de apo (a).
[000321] Em determinadas modalidades, a invenção fornece métodos para utilizar ISIS 681257 em uma composição farmacêutica para tratar um sujeito. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem uma doença relacionada à apo(a). Em determinadas modalidades, o indivíduo tem uma doença relacionada à Lp(a). Em determinadas modalidades, o indivíduo tem uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, cardiovascular e/ou metabólica. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, cardiovascular e/ou metabólica.
[000322] Em determinadas modalidades, as doenças, distúrbios ou condições cardiovasculares (CVD) incluem, mas não estão limitados a, risco elevado de DCV associado a Lp (a), eventos cardiovasculares recorrentes com Lp (a) elevado, estenose aórtica (por exemplo, estenose valvar aórtica calcifica associado a Lp alto (a)), aneurisma (por exemplo, aneurisma da aorta abdominal), angina, arritmia, aterosclerose, doença cerebrovascular, doença arterial coronariana, doença cardíaca coronária, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertensão, hipertrigliceridemia, infarto do miocárdio, vascular periférica doença (por exemplo, doença da artéria periférica), acidente vascular cerebral e semelhantes.
[000323] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 modula marcadores fisiológicos ou fenótipos da doença, distúrbio ou condição cardiovascular. Por exemplo, a administração de ISIS 681257 a um humano pode diminuir níveis de Lp (a), LDL e colesterol em comparação com sujeitos não tratados. Em determinadas modalidades, a modulação dos marcadores ou fenótipos fisiológicos pode ser associada à inibição de apo (a) pelo ISIS 681257.
[000324] Em determinadas modalidades, os marcadores fisiológicos da doença, distúrbio ou condição cardiovascular podem ser quantificáveis. Por exemplo, os níveis de Lp(a), LDL ou colesterol podem ser medidos e quantificados por, por exemplo, testes lipídicos padrão. Para tais marcadores, em determinadas modalidades, o marcador pode ser diminuído por cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99%, ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores.
[000325] Além disso, são fornecidos neste documento métodos para prevenir, tratar ou melhorar um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição cardiovascular em um sujeito em necessidade dos mesmos. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a taxa de aparecimento de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição cardiovascular. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a gravidade de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição cardiovascular. Em tais modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ISIS 681257 a um indivíduo que dele necessite.
[000326] A doença, distúrbio ou condição cardiovascular pode ser caracterizada por inúmeros sintomas físicos. Qualquer sintoma conhecido por uma pessoa versada na técnica que esteja associado à doença, distúrbio ou condição cardiovascular pode ser impedido, tratado, amenizado ou de outra forma modulado com os compostos e métodos descritos neste documento. Em determinadas modalidades, o sintoma pode ser qualquer um de, mas não limitado a angina, dor no peito, falta de fôlego, palpitações, fraqueza, tonturas, náuseas, sudorese, taquicardia, bradicardia, arritmia, fibrilação atrial, inchaço nas extremidades inferiores, cianose, cansaço, desmaio, dormência da face, dormência dos membros, claudicação ou cólicas dos músculos, inchaço do abdômen ou febre.
[000327] Em determinadas modalidades, as doenças, distúrbios ou condições metabólicas incluem, mas não estão limitados a, hiperglicemia, pré-diabetes, diabetes (tipo I e tipo II), obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica e dislipidemia diabética.
[000328] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 modula marcadores fisiológicos ou fenótipos da doença, distúrbio ou condição metabólica. Por exemplo, a administração de ISIS 681257 a seres humanos pode diminuir níveis de resistência à glicose e insulina nesses sujeitos em comparação com sujeitos não tratados. Em determinadas modalidades, a modulação dos marcadores ou fenótipos fisiológicos pode ser associada à inibição de apo (a) pelo ISIS 681257.
[000329] Em determinadas modalidades, os marcadores fisiológicos da doença, distúrbio ou condição metabólica podem ser quantificáveis. Por exemplo, os níveis de glicose ou resistência à insulina podem ser medidos e quantificados por testes padrão conhecidos na técnica. Para tais marcadores, em determinadas modalidades, o marcador pode ser diminuído por cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99%, ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores. Em outro exemplo, a sensibilidade à insulina pode ser medida e quantificada por testes padrão conhecidos na técnica. Para tais marcadores, em determinadas modalidades, o marcador pode ser aumentado por cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99%, ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores.
[000330] Além disso, são fornecidos neste documento métodos para prevenir, tratar ou melhorar um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição metabólica em um sujeito em necessidade dos mesmos. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a taxa de aparecimento de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição metabólica. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a gravidade de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição metabólica. Em tais modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ISIS 681257 a um indivíduo que dele necessite.
[000331] A doença, distúrbio ou condição metabólica pode ser caracterizada por inúmeros sintomas físicos. Qualquer sintoma conhecido por uma pessoa versada na técnica que esteja associado à doença, distúrbio ou condição metabólica pode ser impedido, tratado, amenizado ou de outra forma modulado com os compostos e métodos descritos neste documento. Em determinadas modalidades, o sintoma pode ser qualquer um de, mas não limitado a produção de urina em excesso (poliúria), sede excessiva e ingestão de líquidos aumentada (polidipsia), visão turva, perda de peso inexplicada e letargia.
[000332] Em determinadas modalidades, as doenças, distúrbios ou condições inflamatórias incluem, mas não estão limitados a, risco de DCV elevado (a) associado, eventos cardiovasculares recorrentes com Lp (a) elevado, estenose aórtica (por exemplo, estenose da válvula aórtica calcifica associada com alta Lp (a)), doença coronária (DAC), Doença de Alzheimer e doenças, distúrbios ou condições tromboembólicas. Determinadas doenças, distúrbios ou condições tromboembólicas incluem, mas não estão limitadas a, derrame, trombose, infarto do miocárdio e doença vascular periférica.
[000333] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 modula marcadores fisiológicos ou fenótipos da doença, distúrbio ou condição inflamatória. Por exemplo, a administração de ISIS 681257 a um humano pode diminuir a citocina inflamatória ou outros níveis de marcadores inflamatórios em comparação com sujeitos não tratados. Em determinadas modalidades, a modulação dos marcadores ou fenótipos fisiológicos pode ser associada à inibição de apo (a) pelo ISIS 681257.
[000334] Em determinadas modalidades, os marcadores fisiológicos da doença, distúrbio ou condição inflamatória podem ser quantificáveis. Por exemplo, os níveis de citocina podem ser medidos e quantificados por testes padrão conhecidos na técnica. Para tais marcadores, em certas modalidades, o marcador pode ser diminuído por pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99%, ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores.
[000335] Além disso, são fornecidos neste documento métodos para prevenir, tratar ou melhorar um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição inflamatória em um sujeito em necessidade dos mesmos. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a taxa de aparecimento de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição inflamatória. Em determinadas modalidades, é fornecido um método para reduzir a gravidade de um sintoma associado à doença, distúrbio ou condição inflamatória. Em tais modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ISIS 681257 a um indivíduo que dele necessite.
[000336] Em determinadas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo com uma doença, distúrbio ou condição relacionada à apo(a) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas, conforme descrito neste documento. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem níveis de apo(a) elevados. Em determinadas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo com uma doença, distúrbio ou condição relacionada à Lp(a) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas, conforme descrito neste documento. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem níveis de Lp(a) elevados. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, cardiovascular e/ou metabólica. Em determinadas, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ISIS 681257 é acompanhada por monitorização dos níveis de apo (a) ou Lp (a) . Em determinadas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ISIS 681257 é acompanhada por monitorização de marcadores de doença inflamatória, cardiovascular e/ou metabólica ou outro processo de doença associado à expressão de apo (a), para determinar a resposta de um indivíduo ao ISIS 681257. A resposta de um indivíduo à administração de ISIS 681257 pode ser usada por um médico para determinar a quantidade e a duração da intervenção terapêutica com o ISIS 681257.
[000337] Em determinadas modalidades, a administração do ISIS 681257 resulta na redução da expressão de apo(a) em pelo menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%,90%, 95% ou 99% ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores. Em determinadas modalidades, a expressão de apo(a) é reduzida a pelo menos < 100 mg/dL, < 90 mg/dL, < 80 mg/dL, < 70 mg/dL, < 60 mg/dL, < 50 mg/dL, < 40 mg/dL, < 30 mg/dL, <20 mg/dL ou < 10 mg/dL.
[000338] Em determinadas modalidades, a administração de ISIS 681257 resulta na redução da expressão de Lp(a) em pelo menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%,90%, 95% ou 99% ou uma faixa definida por quaisquer dois desses valores. Em determinadas modalidades, expressão de Lp(a) é reduzida a pelo menos < 200 mg/dL, < 190 mg/dL, < 180 mg/dL, < 175 mg/dL, < 170 mg/dL, < 160 mg/dL, < 150 mg/dL, < 140 mg/dL, < 130 mg/dL, < 120 mg/dL, < 110 mg/dL, < 100 mg/dL, < 90 mg/dL, < 80 mg/dL, < 70 mg/dL, < 60 mg/dL, < 55 mg/dL, < 50 mg/dL, < 45 mg/dL, < 40 mg/dL, < 35 mg/dL, < 30 mg/dL, < 25 mg/dL, < 20 mg/dL, < 15 mg/dL, ou < 10 mg/dL.
[000339] Em determinadas modalidades, a invenção fornece métodos para usar ISIS 681257 na preparação de um medicamento. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo ISIS 681257 são usadas para a preparação de um medicamento para tratar um paciente que sofre ou é susceptível a uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, cardiovascular e/ou metabólica.
Populações de Tratamento Apo(a)
[000340] Determinados sujeitos com altos níveis de Lp(a) correm um risco significativo de várias doenças (Lippi et al, Clinica Chimica Acta, 2011, 412:797-801; Solfrizz et al.). Por exemplo, os sujeitos com níveis de Lp (a) maiores do que > 75 nanomoles/litro (nmol/L) ou > 30 mg/dL são considerados como tendo maior risco para várias doenças. Em muitos sujeitos com altos níveis de Lp(a), os tratamentos atuais podem não reduzir os níveis de Lp(a) a níveis seguros. Apo(a) desempenha um papel importante na formação de Lp(a), portanto, reduzindo apo(a) pode reduzir Lp(a) e prevenir, tratar ou amenizar uma doença associada à Lp(a).
[000341] Em determinadas modalidades, o tratamento com os compostos e métodos divulgados neste documento é indicado para um humano com níveis de apo(a) e/ou níveis de Lp(a) elevados. Em determinadas modalidades, o sujeito tem níveis de apo(a) > 10 mg/dL, > 20 mg/dL, > 30 mg/dL, > 40 mg/dL, > 50 mg/dL, > 60 mg/dL, > 70 mg/dL, > 80 mg/dL, >90 mg/dL ou > 100 mg/dL. Em determinadas, o humano tem níveis de Lp (a) > 10 mg/dL, > 15 mg/dL, > 20 mg/dL, > 25 mg/dL, > 30 mg/dL, > 35 mg/dL, > 40 mg/dL, > 50 mg/dL, > 60 mg/dL, > 70 mg/dL, > 80 mg/dL, > 90 mg/dL, > 100 mg/dL, > 110 mg/dL, > 120 mg/dL, > 130 mg/dL, > 140 mg/dL, > 150 mg/dL, > 160 mg/dL, > 170 mg/dL, > 175 mg/dL, > 180 mg/dL, > 190 mg/dL, > 200 mg/dL.
[000342] Em determinadas modalidades, o humano tem níveis de apo (a) superiores ao limite superior do normal, por exemplo, em que o humano tem níveis de apo (a) > 30 mg/dL, > 35 mg/dL, > 40 mg/dL, > 50 mg/dL > 60 mg/dL > 70 mg/dL > 80 mg/dL > 90 mg/dL > 100 mg/dL > 110 mg/dL > 120 mg/dL > 130 mg/dL, DL, > 140 mg/dL, > 150 mg/dL, > 160 mg/dL, > 170 mg/dL, > 175 mg/dL, > 180 mg/dL, > 190 mg/dL, > 200 mg/dL.
Determinados Regimes de Dosagem de Apo(a)
[000343] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 é administrado a um sujeito que dele necessite. Em determinadas modalidades, 5 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 10 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 15 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 25 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano.
[000344] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 é administrado a um sujeito que dele necessite. Em determinadas modalidades, 40 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 50 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 60 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 70 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 80 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano. Em determinadas modalidades, 90 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano.
[000345] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 é administrado a um sujeito que dele necessite. Em determinadas modalidades, 5 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 10 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 15 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 25 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em certas determinadas modalidades, o período de dosagem é de uma semana. Em determinadas modalidades, apenas uma dose é administrada durante o período de dosagem.
[000346] Em determinadas modalidades, 5 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 10 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 15 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 25 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 40 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 50 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 60 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 70 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana. Em determinadas modalidades, 80 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano a cada semana.
[000347] Em determinadas modalidades, ISIS 681257 é administrado a um sujeito que dele necessite. Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 40 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 50 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 60 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 70 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, 80 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano durante um período de dosagem. Em determinadas modalidades, o período de dosagem é de um mês. Em determinadas modalidades, o período de dosagem é de quatro semanas. Em determinadas modalidades, apenas uma dose é administrada durante o período de dosagem.
[000348] Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 40 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 50 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 60 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 70 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, 80 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada quatro semanas.
[000349] Em determinadas modalidades, 20 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 30 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 40 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 50 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 60 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 70 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. Em determinadas modalidades, 80 mg de ISIS 681257 são administrados a um sujeito humano uma vez a cada mês. C. DETERMINADAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[000350] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos antisense. Em determinadas modalidades, essa composição farmacêutica compreende um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável adequado. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução salina estéril e um ou mais compostos antisense. Em certas modalidades, essa composição farmacêutica compreende uma solução salina estéril e um ou mais compostos antisense. Em determinadas modalidades, a solução salina é uma solução salina de qualidade farmacêutica. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos antisense e água estéril. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica consiste em um ou mais compostos antisense e em água estéril. Em determinadas modalidades, a solução salina estéril é uma solução salina de qualidade farmacêutica. Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos antisense e solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica consiste em um ou mais compostos antisense e solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em determinadas modalidades, a solução salina estéril é uma PBS de qualidade farmacêutica.
[000351] Em determinadas modalidades, os compostos antisense podem ser misturados com substâncias ativas e/ou inertes farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de composições e formulações farmacêuticas. As composições e métodos para a formulação de composições farmacêuticas irão depender de vários critérios, incluindo, entre outros, via de administração, extensão da doença, ou dose a ser administrada.
[000352] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas aqui previstas compreendem um ou mais oligonucleotídeos modificados e um ou mais excipientes. Em determinadas modalidades, os excipientes são selecionados a partir da água, soluções salinas, álcool, polietilenoglicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[000353] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica fornecida neste documento compreende um sistema de distribuição. Exemplos de sistemas de entrega incluem, entre outros, lipossomas e emulsões. Certos sistemas de administração são úteis para preparar certas composições farmacêuticas, incluindo aquelas que compreendem compostos hidrofóbicos. Em determinadas modalidades, determinados solventes orgânicos, como dimetilsulfóxido são usados.
[000354] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, etc.). Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um veículo e é formulada em solução aquosa, tal como água ou tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Em certas modalidades, outros ingredientes estão incluídos (por exemplo, ingredientes que ajudam na solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades, as suspensões injetáveis são preparadas utilizando veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multidosagem. Determinadas composições farmacêuticas para injeção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou agentes dispersantes. Determinados solventes adequados para utilização em composições farmacêuticas para injeção incluem, mas não estão limitados a, solventes lipofílicos e óleos gordurosos, tais como óleo de sésamo, ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos e lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, essas suspensões também podem conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos agentes farmacêuticos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[000355] Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de administração de uma composição farmacêutica compreendendo um oligonucleotídeo da presente divulgação a um sujeito. Vias de administração adequadas incluem administração parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular e subcutânea).
Divulgação não limitante e incorporação por referência
[000356] Embora determinados compostos, composições e métodos descritos neste documento tenham sido descritos com especificidade em conformidade com certas modalidades, os seguintes exemplos servem apenas para ilustrar os compostos descritos neste documento e não se destinam a limitar o mesmo. Cada referência, número de acesso GenBank, e similares, citados no presente pedido de patente, são incorporados neste documento por referência na sua totalidade.
[000357] Embora a listagem de sequências que acompanha este depósito identifique cada sequência como "RNA" ou "DNA" conforme necessário, na realidade, essas sequências podem ser modificadas com qualquer combinação de modificações químicas. Os versados na técnica apreciarão de imediato que essa designação como "RNA" ou "DNA" para descrever oligonucleotídeos modificados é, em certos casos, arbitrária. Por exemplo, um oligonucleotídeo que compreende um nucleosídeo compreendendo uma fração de açúcar 2'-OH e uma base timina poderia ser descrito como um DNA que possui um açúcar modificado (2'-OH para 2'-H natural do DNA) ou como um RNA que possui uma base modificada (timina (uracila metilada) para uracila natural do RNA).
[000358] Por conseguinte, as sequências de ácido nucleico fornecidas neste documento, incluindo, entre outras, aquelas na listagem de sequência, se destinam a englobar ácidos nucleicos com qualquer combinação de RNA e/ou DNA natural ou modificado, incluindo, mas não limitados a, esses ácidos nucleicos modificados com nucleobases modificadas. A título de exemplo e sem limitação, um oligonucleotídeo com uma sequência de nucleobases "ATCGATCG" engloba quaisquer oligonucleotídeos com essa sequência de nucleobases, modificada ou não modificada, incluindo, entre outros, esses compostos que compreendem bases do RNA, como aquelas com uma sequência "AUCGAUCG "e aquelas que possuem algumas bases de DNA e algumas bases de RNA, como "AUCGATCG " e oligonucleotídeos com outras bases modificadas, como "ATmeCGAUCG", em que meC indica uma base de citosina que compreende um grupo metil na posição-5. EXEMPLOS
[000359] Os exemplos a seguir ilustram determinadas modalidades da presente divulgação e não são limitantes. Além disso, onde modalidades específicas são fornecidas, os inventores contemplaram uma aplicação genérica dessas modalidades específicas. Por exemplo, a divulgação de um oligonucleotídeo que tem um motivo específico fornece suporte razoável para oligonucleotídeos adicionais que têm o mesmo motivo ou motivo semelhante. E, por exemplo, se uma modificação específica de alta afinidade surgir em uma posição específica, outras modificações de alta afinidade na mesma posição são consideradas adequadas, a não ser que indicado o contrário.
EXEMPLO 1: ENSAIO CLÍNICO DE ISIS 681257
[000360] Conforme descrito neste documento, um estudo de Fase 1 duplamente cego, controlado por placebo e de escalação de dose foi realizado em voluntários saudáveis com Lp(a) elevado para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) após administração de doses únicas e múltiplas de ISIS 681257. ISIS 681257 foi anteriormente divulgado em WO 2014/179625 e também é descrito acima. ISIS 681257 demonstrou ser potente na inibição de Lp (a) e tolerável quando administrado a sujeitos não humanos. Este estudo posterior revelou propriedades inesperadamente melhoradas de ISIS 681257 quando administradas a sujeitos humanos.
Triagem
[000361] Até 28 dias antes do tratamento, os sujeitos foram examinados quanto à elegibilidade para participar do estudo. Os critérios de admissão para o estudo incluem o seguinte: 1.Machos saudáveis ou fêmeas com idade entre 18-65 inclusive e pesando > 50 kg no momento do consentimento informado 2.IMC <35,0 kg/m2 3.Os indivíduos devem ter Lp (a) > 75 nanomoles/litro (nmol/L) (> 30 mg/dL) na Triagem. O valor de Lp (a) obtido através do protocolo de pré-triagem Lp (a) também pode ser usado para atender a este critério se medido dentro de 6 meses após a administração da dose.
Estudo de Fármacos
[000362] Foram usadas soluções do medicamento de estudo ISIS 681257 (100 mg/mL, 0,8 mL) contidas em frascos de vidro tapados. Os frascos eram para uso único. As doses de solução de ISIS 681257 e placebo (solução salina estéril a 0,9%) foram preparadas por um farmacêutico sem mascaramento (ou delegado qualificado). Um profissional treinado administrou o ISIS 681257 ou placebo cegamente como uma injeção (s) subcutânea (sc) no abdômen, coxa ou área externa da parte superior do braço em cada dia de dosagem.
Avaliação de Tratamento e Pós-Tratamento
[000363] Os sujeitos matriculados no estudo foram divididos em 2 linhas de tratamento: Dose Ascendente Única (SAD) ou Dose Ascendente Múltipla (MAD).
Exemplo 1A: Dose Ascendente Única (SAD)
[000364] Aproximadamente 28 indivíduos foram matriculados na linha SAD deste estudo, agrupados em coortes de 4 ou 8 indivíduos randomizados 3: 1, ISIS 681257 para placebo. Os indivíduos receberam placebo ou ISIS 681257 nas doses indicadas na Tabela 1. Tabela 1: Doses Ascendentes Únicas
[000365] Após o tratamento com uma única dose de ISIS 681257 ou placebo, os sujeitos foram acompanhados por até 90 dias para monitorar a segurança, tolerabilidade, PK e PD do medicamento. Durante o período de acompanhamento, os sujeitos retornam ao Centro de Estudo para visitas nos Dias de Estudo 2, 3, 8, 15 e 30 pós- tratamento (e Dias 50, 70 e 90 pós-tratamento para Coortes C, D e E) para avaliações de segurança e laboratório (desenho de sangue), monitoramento, registro de uso de medicação concomitante e coleção de eventos adversos (AE). A coleta de urina e fezes também foi realizada em determinados dias. Todas as visitas do sujeito para avaliação pós-tratamento tiveram uma janela de visita de até ± 1 dia.
[000366] A análise das amostras de soro mostrou redução dependente da dose em níveis de Lp (a) após uma dose única de ISIS 681257, medida 2 dias, 4 dias, 8 dias, 15 dias e 30 dias após o tratamento (as Coortes C, D e E também foram avaliadas cerca de 50 dias, 70 dias e 90 dias após o tratamento). Os resultados, apresentados como uma alteração percentual média em Lp (a) da linha de base, são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Mudança Dependente de Dose em Lp (a) Após Uma Única Dose de ISIS 681257
[000367] Além disso, a análise das isoformas de apo(a), fosfolipase A2 associada a lipoproteínas (Lp-PLA2), fosfolipase A2 secretória (sPLA2), fosfolipídio oxidado associado à apolipoproteína B (OxPL- apoB) e fosfolipídio oxidado associado à apolipoproteína (a) ( OxPL- apo (a)) foi realizada.
[000368] Durante as visitas programadas ao Centro de Estudos, a segurança e tolerabilidade do ISIS 681257 foram clinicamente avaliadas nos sujeitos. A equipe clínica avaliou segurança e tolerabilidade coletando e/ou medindo um ou mais dos seguintes itens: eventos adversos (AEs) avaliações de qualidade de vida, informações de medicamentos/procedimentos concomitantes, sinais vitais, resultados de exames físicos (por exemplo, reações no local de injeção (ISRs) ou sintomas gripais (FLSs)), circunferência da cintura, medidas de dobras cutâneas, exames DEXA, eletrocardiogramas (ECGs) ressonância magnética do fígado e ecocardiogramas.
[000369] Medições de laboratório, como a química do soro (por exemplo, ALT, AST, bilirrubina, creatinina, BUN), análise de urina, coagulação (por exemplo, aPTT (seg), PT (seg), INR, plasminogênio), complemento (por exemplo, C5a, Bb) hematologia (por exemplo, hematócrito, glóbulos brancos, plaquetas), função imune, função da tireoide, inflamação (hsCRP), painel lipídico (por exemplo, colesterol total, HDL, LDL, TG, apoB, VLDL), Concentrações mínimas plasmáticas ISIS 681257 e/ou testes de imunogenicidade foram realizadas em amostras sujeitas para avaliar a saúde e segurança de cada assunto e a PD do fármaco.
[000370] As medidas laboratoriais das amostras dos sujeitos também foram usadas para o perfil PK do fármaco. Por exemplo, foram usadas amostras para medir a quantidade e estabilidade de ISIS 681257 e/ou seus metabólitos, avaliar proteínas de ligação a droga e/ou avaliar outras ações de ISIS 681257 com constituintes plasmáticos.
[000371] Tanto o tratamento de dose única como o tratamento com doses múltiplas com ISIS 681257 não resultaram em problemas de segurança ou tolerabilidade em nenhuma das doses clinicamente reveladas testadas. Não foram observados ISRs e não foram observados efeitos colaterais em nenhum teste de laboratório e as enzimas hepáticas ALT e AST não foram elevadas.
[000372] Os resultados acima foram surpreendentes, porque os experimentos anteriores envolvendo tanto o composto não conjugado (ISIS 494372) como o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257) sugeriram que o composto conjugado de GalNAc teria potência significativamente menor e/ou menor duração de ação em seres humanos do que foi observado após a primeira dosagem de humanos aqui relatada (por exemplo ver exemplos 89, 100 e 108 de WO 2014/179625 e Tsimikas et al. Lancet, 2015 10 de outubro; 386: 1472 83). À luz desses resultados surpreendentes, ao tratar humanos, o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257, ou um seu sal) pode ser administrado em doses mais baixas e/ou menos frequentemente do que o esperado com base em testes in vivo anteriores do composto conjugado de GalNAc. Isso pode fornecer uma ou mais melhorias muito significativas no tratamento de seres humanos, por exemplo redução do custo do tratamento, melhoria da conformidade do paciente, redução do volume de medicamento administrado e/ou risco potencialmente reduzido de eventos adversos potenciais através de menores regimes de administração de doses.
Exemplo 1B: Dose Ascendente Múltipla (MAD)
[000373] Trinta sujeitos foram matriculados na linha MAD deste estudo, agrupados em coortes de 10 randomizados 4: 1, ISIS 681257 para placebo. Os indivíduos receberam placebo ou ISIS 681257 nas doses indicadas na Tabela 3. Um total de 6 doses de fármaco ou placebo foram administradas a cada sujeito: as doses de carga foram administradas na primeira semana nos Dias de Estudo 1 (primeira dose), 3, 5 e 8; As doses de manutenção foram então administradas semanalmente nos Dias de Estudo 15 e 22. Tabela 3: Doses Ascendentes Múltiplas
[000374] Durante o tratamento com ISIS 681257 ou placebo e por até 13 semanas após o tratamento, os sujeitos foram monitorados quanto à segurança, tolerabilidade, PK e PD do fármaco. Durante o período de tratamento e o período de seguimento, os sujeitos retornam ao Centro de Estudo para visitas nas Dias de Estudo 5, 8, 15, 22, 29, 36, 50, 64, 85 e 113 para avaliações de segurança e laboratoriais clínicas (tiragem de sangue), monitoramento, registro concomitante de uso de medicação e coleta de eventos AE. A coleta de urina e fezes também foi realizada em determinados dias. Todas as visitas do sujeito para avaliação pós-tratamento tiveram uma janela de visita de até ± 1 dia.
[000375] A análise das amostras de soro mostrou redução nos níveis de Lp (a) após doses múltiplas de ISIS 681257, medida 5 dias, 8 dias, 15 dias, 22 dias, 29 dias e 36 dias após o início do tratamento. Os resultados, apresentados como uma alteração percentual média em Lp (a) da linha de base, são mostrados na Tabela 4. Surpreendentemente, após uma única dose de ISIS 681257, os níveis de Lp (a) continuam a cair, atingindo um nadir de cerca de 50 dias para a coorte de AA. Isso demonstra que a meia-vida eficaz de ISIS 681257 parece ser muito maior do que o previsto. Além disso, as coortes BB e CC demonstram redução contínua no Lp(a) através de 36 dias após a administração do ISIS 681257. Tabela 4: Reduções Dependentes de Dose em Lp (a) Após Doses Múltiplas de ISIS-681257 Tabela 5: Valores de ED50 em Humanos
[000376] Em sujeitos humanos, o ISIS 681257 apresentou reduções duráveis, estatisticamente significativas e dependentes da dose em Lp(a) e um ED50 de 4,5 mg. O ISIS 681257 revelou-se inesperadamente > 30 vezes mais potente do que o ISIS 494372 (um composto anti-sense não conjugado de mesma sequência e comprimento de nucleobase, anteriormente descrito em WO 2013/177468). Experimentos anteriores envolvendo ISIS 494372 e ISIS 681257 (relatados em WO 2014/179625) haviam indicado que o composto conjugado de GalNAc se beneficia de maior potência in vivo em camundongos, mas esses experimentos anteriores não revelavam ou previam a inesperada melhoria de >30 vezes em seres humanos. Além disso, para a coorte de dose múltipla de 10 mg, os pontos de dados após o Dia 36 indicam que o nadir dos níveis de Lp(a) para 6 dos 8 pacientes não foi alcançado até aproximadamente o Dia 50, indicando que, em seres humanos, o ISIS 681257 mostrou uma semivida inesperadamente longa (T1/2) em comparação com ISIS 494372 (Tsimikas et al., Lancet, 10 de outubro de 2015; 386:1472-83) e isso também não foi revelado ou previsto por experimentos anteriores em camundongos envolvendo ISIS 494372 e ISIS 681257.
[000377] Além disso, a análise das isoformas de apo(a), fosfolipase A2 associada a lipoproteínas (Lp-PLA2), fosfolipase A2 secretória (sPLA2), fosfolipídio oxidado associado à apolipoproteína B (OxPL- apoB) e fosfolipídio oxidado associado à apolipoproteína(a) (OxPL- apo(a)) foi realizada. Os resultados mostraram uma redução significativa no colesterol LDL, apolipoproteína B (apoB) e fosfolipídios oxidados (OxPL) associados com apoB e apo(a). Portanto, as reduções de Lp(a) ocorreram ao lado de reduções significativas na OxPL proinflamatória, bem como reduções em LDL-C e apoB-100, o que é consistente com um efeito salutar em várias vias causais que mediam doenças cardiovasculares e estenose valvar aórtica calcificada. Vide Viney, et al. Lancet, 2016, setembro de 2016; 388: 2239-53.
[000378] Durante as visitas programadas ao Centro de Estudos, a segurança e tolerabilidade do ISIS 681257 foram clinicamente avaliadas nos sujeitos. A equipe clínica avaliou segurança e tolerabilidade coletando e/ou medindo um ou mais dentre os seguintes itens: eventos adversos (AEs), avaliações de qualidade de vida, informações de medicamentos/procedimentos concomitantes, sinais vitais, resultados de exames físicos (por exemplo, reações no local de injeção (ISRs) ou sintomas gripais (FLSs)), circunferência da cintura, medidas de dobras cutâneas, exames DEXA, eletrocardiogramas (ECGs), ressonância magnética do fígado e ecocardiogramas.
[000379] Medições de laboratório, tais como química do soro (por exemplo, ALT, AST, bilirrubina, creatinina, BUN), análise de urina, coagulação (por exemplo, aPTT (seg), PT (seg), INR, plasminogênio), complemento (por exemplo, C5a, Bb), hematologia (por exemplo, hematócritos, glóbulos brancos, plaquetas), função imune, função da tireoide, inflamação (hsCRP), painel lipídico (por exemplo, colesterol total, HDL, LDL, TG, apoB, VLDL), concentrações plasmáticas de ISIS 681257 e/ou testes de imunogenicidade foram realizadas em amostras de sujeitos para avaliar a saúde e segurança de cada sujeito e a PD do fármaco.
[000380] As medidas laboratoriais das amostras dos sujeitos também foram utilizadas para o perfil PK da droga. Por exemplo, foram utilizadas amostras para medir a quantidade e estabilidade de ISIS 681257 e/ou seus metabólitos, avaliar proteínas de ligação a droga e/ou avaliar outras ações de ISIS 681257 com constituintes plasmáticos.
[000381] Os tratamentos de dose múltipla com ISIS 681257 não resultaram em problemas de segurança ou tolerabilidade. Não foram observados ISR ou FLS. As enzimas hepáticas ALT e AST não foram elevadas.
[000382] O aumento de > 30 vezes na potência em humanos foi significativamente maior do que o esperado. Os resultados acima foram surpreendentes, porque experimentos anteriores envolvendo tanto o composto não conjugado (ISIS 494372) como o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257) sugeriram que o composto conjugado de GalNAc teria potência significativamente menor e/ou menor duração de ação em seres humanos do que foi observado após a primeira dosagem em humanos relatada neste documento (ver, por exemplo, exemplos 89, 100 e 108 de WO 2014/179625 e Tsimikas et al., Lancet, 10 de outubro de 2015; 386:1472-83). À luz desses resultados surpreendentes, ao tratar humanos, o composto conjugado de GalNAc (ISIS 681257, ou um sal do mesmo) pode ser administrado em doses mais baixas e/ou menos frequentemente do que o esperado com base em testes in vivo anteriores do composto conjugado de GalNAc. Isso pode proporcionar uma ou mais melhorias muito significativas no tratamento de seres humanos como, por exemplo, redução do custo do tratamento, melhoria da conformidade do paciente, redução do volume de medicamento administrado e/ou risco potencialmente reduzido de eventos adversos potenciais por meio de regimes de administração de doses mais baixas.
Exemplo 2: Regimes de dosagem
[000383] A modelagem baseada nos resultados clínicos da Fase 1 foi realizada para avaliar os regimes de dose clínica ideal para ISIS 681257.
Dosagem semanal
[000384] Figuras 1A-C. Regimes de dosagem semanal previstos. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração semanal de ISIS 681257 em doses de 20 mg (Fig. 1A), 30 mg (Fig. 1B) ou 40 mg (Fig. 1C). Lp(a) mostra uma redução de estado estacionário de > 80%.
Dosagem mensal
[000385] Figuras 2A-B. Regimes de dosagem mensal previstos. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração mensal de ISIS 681257 em doses de 60 mg (Fig. 2A) e 80 mg (Fig. 2B). Lp(a) mostra uma redução de estado estacionário de cerca de 80%.
Dosagem bimestral
[000386] Figura 3. Regime de dosagem bimestral previsto. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração de ISIS 681257 em uma dose de 80 mg a cada 2 meses. Lp(a) mostra uma redução de estado estacionário de cerca de 80%.
Dosagem trimestral
[000387] Figura 4. Regime de dosagem trimestral previsto. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração trimestral de ISIS 681257 em uma dose de 80 mg. Lp(a) mostra uma redução de estado estacionário de 80% e redução máxima de > 90%.
Exemplo 3: Regimes de dosagem
[000388] Após a conclusão do estudo de fase 1 descrito acima, foi realizada uma modelagem adicional para avaliar regimes de dosagem clínica ideal para ISIS 681257.
Dosagem semanal
[000389] Figuras 6A-D. Regimes de dosagem semanal previstos. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração semanal de ISIS 681257 em doses de 5 mg (Fig. 6A), 10 mg (Fig. 6B), 20 mg (Fig. 6C) e 30 mg (Fig. 6D). A linha média escura representa a dose prevista, enquanto as linhas superior e inferior representam o intervalo de confiança de 90%.
Dosagem mensal
[000390] Figuras 5A-D. Regimes de dosagem mensal previstos. Os gráficos mostram a modelagem do efeito sobre Lp(a) por administração mensal de ISIS 681257 em doses de 20 mg (Fig. 5A), 40 mg (Fig. 5B), 60 mg (Fig. 5C) e 80 mg (Fig. 5D). A linha média escura representa a dose prevista, enquanto as linhas superior e inferior representam o intervalo de confiança de 90%.
Exemplo 4: Um estudo randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, de intervalo de dose, de Fase 2 de ISIS 681257 administrado subcutaneamente a pacientes com hiperlipoproteinemia(a) e doenças cardiovasculares estabelecidas (CVD)
[000391] O estudo descrito neste documento é para avaliar a segurança, incluindo a tolerabilidade, do ISIS 681257, e avaliar a eficácia de diferentes doses e regimes de administração de ISIS 681257 para redução dos níveis plasmáticos de Lp(a) em pacientes com hiperlipoproteinemia(a) e doença cardiovascular estabelecida (CVD). A CVD é definida como doença coronária documentada, derrame ou doença arterial periférica. Os pacientes também devem possuir nível plasmático de Lp(a) de > 60 mg/dL. O ISIS 681257 pode fornecer benefícios terapêuticos para pacientes que tenham hiperlipoproteinemia(a) e CVD estabelecida.
[000392] As doses ao paciente podem ser 10 mg ou 20 mg de ISIS 681257 administrados uma vez por semana por meio de injeção subcutânea, por até 52 semanas. Doses adicionais ao paciente podem ser de 20 mg, 40 mg ou 60 mg administradas uma vez a cada 4 semanas por meio de injeção subcutânea, por até 13 administrações. O objetivo primário é a alteração percentual na Lp(a) plasmática da linha de base no momento da análise primária para grupos de tratamento ISIS 681257 em comparação com o placebo. O momento da análise primária é na Semana 25 para pacientes que receberam doses a cada 4 semanas e na Semana 27 para pacientes que receberam doses semanais. Objetivos secundários podem compreender o efeito do ISIS 681257 em comparação com o placebo no momento análise primária em qualquer um dos seguintes: • Variação percentual da linha de base no LDL-C; • Proporção de pacientes que atingem Lp(a) plasmático < 50 mg/dL; • Proporção de pacientes que atingem Lp(a) plasmático < 30 mg/dL; • Variação percentual da linha de base em apoB; • Variação percentual da linha de base em OxPL-apo(a); e/ou • Variação percentual da linha de base em OxPL-apoB.
[000393] Este estudo pode revelar propriedades inesperadamente melhoradas do ISIS 681257 quando administrado a sujeitos humanos com hiperlipoproteinemia(a) e doença cardiovascular estabelecida (CVD). O tratamento com ISIS 681257 pode produzir redução de Lp(a) em pacientes com hiperlipoproteinemia(a) e doença cardiovascular estabelecida (CVD). O tratamento com ISIS 681257 pode produzir redução em LDL-C basal, apoB basal, OxPL-apo(a) basal, e/ou OxPL- apoB basal.

Claims (11)

1. Uso de um composto oligomérico, em que o composto oligomérico é ISIS 681257, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um ser humano, sendo que o tratamento compreende a administração não superior a 500 mg do composto oligomérico para o ser humano durante um período de dosagem, sendo que o composto oligomérico ISIS 681257 apresenta a seguinte estrutura:
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração não superior a 250 mg, ou não superior a 100 mg, ou não superior a 50 mg, ou não superior a 25 mg, ou não superior a 15 mg, ou não superior a 60 mg, ou não superior a 40 mg, ou não superior a 30 mg, ou não superior a 20 mg, ou não superior a 10 mg, ou não superior a 5 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: (a) o período de dosagem é de três meses, ou dois meses, ou um mês, ou quatro semanas, ou três semanas, ou duas semanas, ou uma semana, e/ou (b) (i) o tratamento compreende a administração de uma dose unitária compreendendo não mais do que 125 mg, ou não mais do que 100 mg, ou não mais do que 75 mg, ou não mais do que 50 mg, ou não mais do que 25 mg, ou não mais do que 15 mg, ou não mais do que 60 mg, ou não mais do que 40 mg, ou não mais do que 30 mg, ou não mais do que 20 mg, ou não mais do que 10 mg, ou não mais do que 5 mg do composto oligomérico, ou (11) o tratamento compreende a administração de uma dose unitária que compreende não menos de 1 mg, ou não menos do que 2,5 mg, ou não menos de 5 mg do composto oligomérico.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração: (a) de uma dose unitária de 75 mg a 85 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 80 mg, (b) de uma dose unitária de 55 mg a 65 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 60 mg, (c) de uma dose unitária de 35 mg a 45 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 40 mg, (d) de uma dose unitária de 25 mg a 35 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 30 mg, (e) de uma dose unitária de 15 mg a 25 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 20 mg, (f) de uma dose unitária de 5 mg a 15 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 10 mg, (g) de uma dose unitária de 1 mg a 10 mg e, opcionalmente, uma dose unitária de 5 mg,
5. Uso, de acordo com a reinvindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende administrar não mais do que 1 dose unitária, ou não mais do que 2 doses unitárias, ou não mais do que 3 doses unitárias, ou não mais do que 4 doses unitárias, ou não mais do que 5 doses unitárias, ou não mais do que 6 doses unitárias ao humano durante o período de dosagem.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de dois ou três meses, opcionalmente em que, (a) (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico para o humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de dois ou três meses; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao humano durante o período de dosagem, e/ou (b) o tratamento compreende a administração de 75 mg a 85 mg, opcionalmente 80 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
7. Uso de um composto oligomérico, em que o composto oligomérico é ISIS 681257, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um ser humano em que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem; e (ii) o período de dosagem é de um mês, e sendo que o composto oligomérico ISIS 681257 apresenta a seguinte estrutura:
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: (i) o tratamento compreende a administração não superior a 100 mg do composto oligomérico para o ser humano durante o período de dosagem; (ii) o período de dosagem é de um mês; e (iii) o tratamento compreende administrar não mais do que uma dose unitária ao ser humano durante o período de dosagem.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração de 75 mg a 85 mg, opcionalmente 80 mg do composto oligomérico ao humano durante o período de dosagem.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: (a) o ser humano está em maior risco de eventos cardiovasculares devido a níveis elevados de Lp(a) no plasma, ou (b) a doença ou condição é selecionada dentre estenose valvar aórtica calcificada com Lp(a) elevado, risco cardiovascular elevado com Lp(a) elevado, eventos cardiovasculares recorrentes com Lp(a) elevado, ou um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio cardiovascular associados a Lp(a) elevado.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto oligomérico é administrado ao ser humano por injeção, opcionalmente por injeção subcutânea, opcionalmente sendo que o composto oligomérico é formulado em um líquido estéril e, opcionalmente em que cada dose unitária do composto oligomérico não é superior a 1 mL, ou não é superior a 0,8 mL, ou não é superior a 0,5 mL, ou não é superior a 0,4 mL, ou não é superior a 0,25 mL, ou não é superior a 0,2 mL do líquido estéril.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
RU2686080C2 (ru) * 2013-05-01 2019-04-24 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы
EP3371201A4 (en) * 2015-11-06 2019-09-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
AU2019377275A1 (en) 2018-11-09 2021-03-25 Novartis Ag Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a)
WO2023180904A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating lipoprotein-related diseases

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
JP2828642B2 (ja) 1987-06-24 1998-11-25 ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン ヌクレオシド誘導体
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
ATE190981T1 (de) 1989-10-24 2000-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte nukleotide
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
DE69126530T2 (de) 1990-07-27 1998-02-05 Isis Pharmaceutical, Inc., Carlsbad, Calif. Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
DE59208572D1 (de) 1991-10-17 1997-07-10 Ciba Geigy Ag Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
JP3739785B2 (ja) 1991-11-26 2006-01-25 アイシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 修飾されたピリミジンを含有するオリゴマーを使用する増強された三重らせんおよび二重らせんの成形
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
ATE162198T1 (de) 1992-07-27 1998-01-15 Hybridon Inc Oligonukleotid alkylphosphonothiate
EP0677056B1 (en) 1993-01-25 1996-05-22 HYBRIDON, Inc. Oligonucleotide alkylphosphonates and alkylphosphonothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
JP2000501414A (ja) 1995-11-22 2000-02-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US5998203A (en) 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
US6620916B1 (en) 1996-09-26 2003-09-16 Ajinomoto Co., Inc. Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
ES2242291T5 (es) 1997-09-12 2016-03-11 Exiqon A/S Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6166239A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide protecting groups
US20030170249A1 (en) 1999-02-19 2003-09-11 Hakomori Sen-Itiroh Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens
AU781598B2 (en) 1999-04-21 2005-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
AU6605900A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Hyseq, Inc. Novel angiopoietin materials and methods
KR20020062652A (ko) 1999-12-09 2002-07-26 상꾜 가부시키가이샤 고지혈증의 치료 또는 예방제의 시험방법
EP1244667B1 (en) 1999-12-30 2006-04-05 K.U. Leuven Research & Development Cyclohexene nucleic acids
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
CN100406065C (zh) 2000-12-01 2008-07-30 细胞工厂治疗公司 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法
WO2002087541A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid-based formulations for gene transfer
IL159153A0 (en) 2001-06-08 2004-06-01 Sankyo Co Methods for testing drugs for treating or preventing diseases such as hyperlipidemia
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
US7439043B2 (en) 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
MXPA04004609A (es) 2001-11-16 2004-08-12 Genentech Inc Composicion que comprende y metodo para utilizar angptl3 de proteina 3 como angiopoyetina.
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP1543019A2 (en) 2002-09-11 2005-06-22 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
US20060035344A1 (en) 2002-10-18 2006-02-16 Pachuk Catherine J Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
WO2004044132A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
AU2003294281B2 (en) 2002-11-13 2010-05-20 Kastle Therapeutics, Llc Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
JP4152955B2 (ja) 2003-01-09 2008-09-17 ポステック・ファウンデーション 新規フォスフォアミダイト化合物
EP3450559A1 (en) 2003-03-07 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
ES2702942T3 (es) 2003-04-17 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ARNi modificados
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
WO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Shionogi Co., Ltd. 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
JPWO2005097155A1 (ja) 2004-04-08 2008-02-28 タカラバイオ株式会社 神経突起伸長誘導剤
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
JP2008501693A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 アイシス ファーマシューティカルズ、インク． 遺伝子調節で使用するための個別に調節された鎖を有する二本鎖組成物
CN101080419B (zh) 2004-07-20 2014-07-02 健泰科生物技术公司 利用血管生成素样4蛋白的组合物和方法
JP5192234B2 (ja) 2004-08-10 2013-05-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学修飾オリゴヌクレオチド
EP1786472B1 (en) 2004-08-10 2013-01-16 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US20090203132A1 (en) 2004-09-09 2009-08-13 Swayze Eric E Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
WO2006047842A2 (en) 2004-11-08 2006-05-11 K.U. Leuven Research And Development Modified nucleosides for rna interference
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
EP1841867A1 (en) 2005-01-24 2007-10-10 Avaris AB COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
EP2368988A1 (en) 2005-09-19 2011-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of Glucocorticoid Receptor Expression
PL2314594T3 (pl) 2006-01-27 2014-12-31 Isis Pharmaceuticals Inc Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
JP2009536222A (ja) 2006-05-05 2009-10-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｃｓｋ９の発現を調節するための化合物および方法
CA2651453C (en) 2006-05-11 2014-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2660052A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of jnk proteins
JP5274461B2 (ja) 2006-08-18 2013-08-28 アローヘッド リサーチ コーポレイション ポリヌクレオチドのインビボ送達のためのポリ結合体
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
PL2121751T3 (pl) 2006-12-08 2017-07-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Przeciwciała monoklonalne przeciwko ANGPTL3
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
EP2604284A1 (en) 2007-02-16 2013-06-19 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
US8877917B2 (en) 2007-04-23 2014-11-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of RNA interference agents
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA3043911A1 (en) 2007-12-04 2009-07-02 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
EP2245039A4 (en) 2008-01-31 2012-06-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc OPTIMIZED METHODS FOR EXPORING DSRNA TO TARGET THE PCSK9 GEN
WO2009100320A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
WO2009120878A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
AU2009234266B2 (en) 2008-04-11 2015-08-06 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009143369A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
WO2010048549A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
NO2355851T3 (pt) 2008-11-10 2018-09-01
EP2405921A4 (en) 2009-01-26 2013-05-22 Protiva Biotherapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INACTIVATION OF APOLIPOPROTEIN C-III EXPRESSION
EP3243504A1 (en) 2009-01-29 2017-11-15 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
FR2943060B1 (fr) 2009-03-13 2013-01-04 Commissariat Energie Atomique Agents chelatants d'ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
WO2010129709A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid compositions
CA2764158A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CA2764832A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
TWI458493B (zh) 2009-09-25 2014-11-01 Iner Aec Executive Yuan 新穎肝標靶藥劑與合成方法
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
ES2677969T3 (es) 2010-01-08 2018-08-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulación de la expresión tipo angiopoyetina 3
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
PT2539451E (pt) 2010-02-24 2016-03-28 Arrowhead Res Corp Composições para entrega de arnsi dirigida ao alvo
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2553019A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
US9290760B2 (en) 2010-09-15 2016-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US8603994B2 (en) 2010-11-11 2013-12-10 Valted, Llc Transcriptional repression leading to Parkinson's disease
WO2012068187A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
EP3192800A1 (en) 2010-12-17 2017-07-19 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Galactose cluster-pharmacokinetic modulator targeting moiety for sirna
MX342609B (es) 2010-12-29 2016-10-06 Hoffmann La Roche Conjugados de molecula pequeña para suministro intracelular de acidos nucleicos.
PL2697243T3 (pl) 2011-04-01 2019-05-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulacja ekspresji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (stat3)
RS61447B1 (sr) 2011-04-21 2021-03-31 Glaxo Group Ltd Modulacija ekspresije virusa hepatitisa b (hbv)
US20120295961A1 (en) 2011-04-21 2012-11-22 Swayze Eric E Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CN107854478A (zh) 2011-04-27 2018-03-30 Ionis制药公司 载脂蛋白ciii（apociii）表达的调节
KR20230084331A (ko) 2011-06-21 2023-06-12 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법
KR102395085B1 (ko) 2011-06-21 2022-05-09 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3) iRNA 조성물 및 그 사용 방법
US20130017250A1 (en) 2011-07-15 2013-01-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation
MX2014001971A (es) 2011-08-26 2014-03-31 Arrowhead Res Corp Polimeros de poli(vinilester) para suministro de acido nucleico in vivo.
US10023861B2 (en) 2011-08-29 2018-07-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
PE20142362A1 (es) 2011-11-18 2015-01-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de iarn, composiciones y metodos de uso de los mismos para tratar enfermedades asociadas con transtiretina (ttr)
CA2863958A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating factor vii expression
WO2013142571A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Cornell University Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
AR090906A1 (es) 2012-05-02 2014-12-17 Merck Sharp & Dohme Conjugados que contienen tetragalnac y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
WO2013177468A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
US9574193B2 (en) * 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
KR20150083920A (ko) 2012-11-15 2015-07-20 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 항 apob 안티센스 접합체 화합물
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
KR20150110562A (ko) 2013-01-30 2015-10-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｌｎａ 올리고뉴클레오타이드 탄수화물 컨쥬게이트
RU2686080C2 (ru) * 2013-05-01 2019-04-24 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы
WO2014184973A1 (ja) 2013-05-16 2014-11-20 大日本住友製薬株式会社 神経前駆細胞を用いた細胞治療における移植補助剤
EP3011028B1 (en) 2013-06-21 2019-06-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
DK3013959T3 (da) 2013-06-27 2020-02-17 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense-oligomerer og konjugater målrettet pcsk9
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP3862362A3 (en) * 2014-05-01 2021-10-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of modified antisense oligonucleotides and their use for modulating pkk expression
KR102356388B1 (ko) * 2014-05-01 2022-01-26 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 안지오포이에틴-유사 3 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법
RS59182B1 (sr) * 2014-05-01 2019-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa
EP3371201A4 (en) 2015-11-06 2019-09-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US11319536B2 (en) 2022-05-03
US20190136233A1 (en) 2019-05-09
WO2017079739A1 (en) 2017-05-11
US20240218361A1 (en) 2024-07-04
PE20181180A1 (es) 2018-07-20
ZA201801208B (en) 2020-06-24
JP2021185149A (ja) 2021-12-09
JP7486920B2 (ja) 2024-05-20
US20200362340A1 (en) 2020-11-19
PE20241347A1 (es) 2024-07-03
EP3370708A4 (en) 2019-06-26
CL2018001221A1 (es) 2018-12-28
AU2016349625A1 (en) 2018-03-15
EP3370708A1 (en) 2018-09-12
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