CN113952353A - 调节载脂蛋白(a)表达 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调节载脂蛋白(a)表达。具体而言，本文提供靶向载脂蛋白(a)[apo(a)]的具有缀合基团的寡聚化合物。在某些实施方案中，所述靶向apo(a)的寡聚化合物缀合至N‑乙酰基半乳糖胺。本文还公开用于减少apo(a)以治疗、预防或改善与apo(a)和/或Lp(a)相关的疾病、病症或病状的靶向apo(a)的缀合寡聚化合物。与apo(a)和/或Lp(a)相关的某些疾病、病症或病状包括炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。本文公开的缀合寡聚化合物可用于治疗有需要的个体的此类疾病、病症或病状。

Description

调节载脂蛋白(a)表达
本申请为2016年11月7日提交的发明名称为“调节载脂蛋白(a)表达”的PCT申请PCT/US2016/060816的分案申请，该PCT申请进入中国国家阶段日期为2018年4月28日，申请号为201680063706.X。
序列表
本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2016年11月3日创建的名称为BIOL0283WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为4Kb。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
背景技术
反义技术背后的原理是反义化合物与靶核酸杂交并且调节靶核酸的量、活性和/或功能。例如在某些情况下，反义化合物导致靶标的转录或翻译改变。可通过例如靶mRNA降解或占位型(occupancy-based)抑制来实现表达的这种调节。通过降解实现的RNA靶功能的调节的实例为在与DNA样反义化合物杂交时靶RNA的基于RNA酶H的降解。通过靶标降解实现的基因表达的调节的另一个实例为RNA干扰(RNAi)。RNAi是指通过利用RNA诱导的沉默复合物(RISC)的机制实现的反义介导的基因沉默。RNA靶功能的调节的另一个实例为通过占位型机制，诸如微小RNA天然采用的机制。微小RNA为调节蛋白质编码RNA的表达的小型非编码RNA。反义化合物与微小RNA的结合防止微小RNA与其信使RNA靶标结合，因此干扰微小RNA的功能。微小RNA模拟物可增强天然微小RNA功能。某些反义化合物改变前体mRNA(pre-mRNA)的剪接。不管具体机制是什么，序列特异性均使反义化合物具有作为用于靶标验证和基因功能化的工具以及用以选择性调节涉及疾病发病机理的基因的表达的治疗剂的吸引力。
反义技术是用于调节一种或多种特定基因产物的表达的有效手段并且可因此证明在许多治疗、诊断和研究应用中是特别有用的。可将化学修饰的核苷掺入反义化合物中，以增强一种或多种性质，诸如核酸酶抗性、药代动力学或对靶核酸的亲合力。在1998年，反义化合物
Figure BDA0003310385800000021
(福米韦生(fomivirsen)；由Isis Pharmaceuticals Inc.,Carlsbad,CA开发)为第一种从美国食品药品监督管理局(FDA)获得销售许可的反义药物，并且目前为AIDS患者中巨细胞病毒(CMV)诱发的视网膜炎的治疗。
新的化学修饰改进了反义化合物的效力和功效，揭示了经口递送的可能性并且增强了皮下施用、减少了副作用的可能性并在患者方便性上产生改进。增加反义化合物的效力的化学修饰允许施用较低剂量，所述较低剂量减小了毒性的可能性并且降低治疗的总成本。增加降解抗性的修饰使从体内清除较慢，从而允许较不频繁的给药。不同类型的化学修饰可组合在一种化合物中以进一步优化化合物的功效。
脂蛋白为球状、胶束状颗粒，其由被蛋白质、磷脂和胆固醇的两亲性涂层所包围的酰基甘油和胆固醇酯的非极性核心组成。脂蛋白基于其功能和物理特性被分为五个大类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将膳食脂质从肠运输到组织。VLDL、IDL和LDL均是将三酰基甘油和胆固醇从肝脏运输到组织。HDL将内源性胆固醇从组织运输到肝脏
脂蛋白颗粒经历连续的代谢加工并且具有变化的特性和组成。脂蛋白密度增加而颗粒直径不增加，因为其外涂层的密度小于内涂层的密度。脂蛋白的蛋白组分被称为载脂蛋白。至少九种载脂蛋白以显著量分布于各种人类脂蛋白当中。
脂蛋白(a)[Lp(a)]颗粒在将近50年以前得到鉴别并且包含高独特性的LDL颗粒，其中一个载脂蛋白B(apoB)蛋白通过二硫键连接至单个载脂蛋白(a)[apo(a)]蛋白。apo(a)蛋白与纤维蛋白溶酶原具有高度的同源性，特别是在kringle IV 2型重复结构域内。循环Lp(a)水平与分子中存在的kringle IV 2型可变重复的数目成反比，并且因为两个等位基因在个体内共表达，可显示杂合的血浆同工型分布(Kraft等，Eur J Hum Genet,1996；4(2):74-87)。据认为apo(a)中的这种kringle重复结构域可负责其促血栓形成和抗蛋白纤维溶解特性，从而潜在地加快动脉粥样硬化进展。
Apo(a)由IL-6转录调控并且在用IL-6抑制剂(托珠单抗)治疗的类风湿性关节炎患者的研究中，治疗3个月后血浆水平降低30％(Schultz等，PLoS One 2010；5:e14328)。
Apo(a)已被证明优先结合氧化的磷脂，并且增强了血管炎症(Bergmark等,JLipid Res 2008；49:2230-2239；Tsimikas等,Circulation.2009；119(13):1711-1719)。
此外，研究表明Lp(a)颗粒也可刺激内皮通透性、诱导纤溶酶原激活物抑制剂1型表达并且激活巨噬细胞白细胞介素-8分泌(Koschinsky和Marcovina,Curr Opin Lipidol2004；15:167-174)。重要的是，新近的遗传关联研究表明Lp(a)是心肌梗塞、中风、外周血管疾病和腹主动脉瘤的独立风险因子(Rifai等，Clin Chem 2004；50:1364-71；Erqou等，JAMA2009；302:412-23；Kamstrup等，Circulation2008；117:176-84)。此外，在新近的早熟性冠状动脉疾病(PROCARDIS)研究中，Clarke等(Clarke等，NEJM(2009)361；2518-2528)描述了冠心病和血浆Lp(a)浓度之间的稳健且独立的关联。另外，Solfrizzi等提出，增加的血清Lp(a)可能与阿兹海默氏病(AD)的风险增加有关联(Solfrizzi等，J Neurol NeurosurgPsychiatry 2002,72:732-736。当前，在临床环境中，用于治疗心血管疾病的间接apo(a)抑制剂的实例包括阿司匹林、Niaspan、Mipomersen、Anacetrapib、Epirotirome和Lomitapide，它们分别将血浆Lp(a)水平降低18％、39％、32％、36％、43％和17％。另外，Lp(a)血浆分离置换法已经在临床上被使用来降低含有apo(a)的Lp(a)颗粒。
至今，通过直接靶向apo(a)水平治疗心血管疾病的治疗策略仍然有限。已经开发出核酶寡核苷酸(美国专利5,877,022)和反义寡核苷酸(WO 2005/000201；WO 2003/014397；WO2013/177468；US20040242516；美国专利号8,138,328、8,673,632和7,259,150；Merki等，J Am Coll Cardiol 2011；57:1611-1621；每个公开案整体以引用的方式并入)，但无一被批准用于商业用途。
WO 2014/179625公开了靶向apo(a)的反义化合物，包括ISIS681257。
Tsimikas等(Lancet.2015年10月10；386:1472-83)公开了使用靶向人apo(a)的反义化合物：ISIS 494372(也称为ISIS-APO(a)Rx)进行的随机化、双盲、安慰剂对照的1期研究的结果。
在体内用于改善RNA酶H独立性(间隔体(gapmer))反义化合物(包括Apo(a)靶向化合物)的活性的一种化学修饰为缀合至缀合基团，诸如GalNAc簇。与缀合基团进行的缀合已经表明在非人类受试者改善体内效力，例如包括使用缀合至GalNAc簇的RNA酶H独立性(间隔体)反义化合物，如WO 2014/179620中所公布。在本发明之前，已经在人类中测试了缀合至GalNAc簇的RNA酶H独立性(间隔体)反义化合物以实现靶标减少。
仍然对新颖药剂存在未满足的医学需求，所述药剂可强有力且选择性地降低人，包括由于长期升高的血浆Lp(a)水平而导致处于增高的心血管事件风险下的患者的apo(a)水平。
发明内容
本公开提供通过向人，特别是由于长期升高的血浆Lp(a)水平而导致处于增高的心血管事件风险下的人使用ISIS 681257来治疗人中的疾病或病状的方法。ISIS 681257具有以下结构，包括其盐：
Figure BDA0003310385800000051
以下绘示的是ISIS 681257盐的实例：
Figure BDA0003310385800000061
ISIS 681257包括具有核苷酸序列TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC(SEQ ID NO.:1)、5-10-5间隔体基序和GalNAc缀合物的修饰寡核苷酸。如本公开所示，ISIS 681257代表了治疗人的主要进展。当施用至人时，根据效力和作用持续时间，ISIS 681257在降低Apo(a)mRNA和血浆Lp(a)方面方面特别有效。如本文提供的数据所示，与具有相同核碱基序列和相同5-10-5间隔体基序但缺乏GalNAc缀合物的修饰寡核苷酸相比，ISIS 681257在人中具有≥30倍的增加。ISIS 681257提供了Apo(a)mRNA和血浆Lp(a)的优异降低，并且能够实现每周一次、每月一次、每两个月一次或者每三个月一次的有效给药。
本文呈现的ISIS 681257的临床结果是令人惊讶的，因为涉及未缀合化合物(也具有核碱基序列TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC(SEQ ID NO:1)和5-10-5间隔体基序的ISIS 494372)和GalNAc缀合化合物(ISIS 681257)的早期实验已经表明GalNAc缀合的化合物与本文中报道的对人的第一次给药后观察到的相比，在人体中具有显著更低的效力和/或更短的作用持续时间(例如参见WO 2014/179625的实施例89、100和108以及Tsimikas等,Lancet,2015年10月10；386:1472-83)。涉及ISIS 494372和ISIS 681257的早期实验已经表明，GalNAc缀合的化合物在小鼠中受益于较高的体内效力，但是这些较早的实验没有揭示或预测出在人体中出人意料的≥30倍的改善。在早期实验中，发现ISIS 681257相对于人转基因Apo(a)小鼠中的ISIS 494372具有约13倍的改善效力(根据基线血浆Lp(a)水平)(ISIS 681257ED50＝0.8mg/kg/周；ISIS 494372ED50＝11mg/kg/周)。在人1期临床试验中观察到的ISIS494372与ISIS 681257之间效力的倍数改善令人惊讶地比在小鼠中观察到的同一对化合物的倍数改善高超过2倍，这是出人意料的。鉴于这些令人惊讶的结果，在治疗人时，GalNAc缀合的化合物(ISIS 681257及其盐)可以比基于GalNAc缀合的化合物的早期体内测试预期的更低剂量和/或更少频率施用。参见，例如Viney等Lancet,2016,2016年9月；388:2239-53。这可以在治疗人方面提供一个或多个非常显著的改善，例如，降低治疗成本、改善患者依从性、降低施用医药产品的体积和/或通过较低剂量施用方案潜在降低潜在不良事件的风险。
本公开提供以下非限制性的实施方案：
实施方案1：一种寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是ISIS681257，其用于治疗或预防人的疾病或病症，其中所述治疗包括在给药期间向所述人施用不超过500mg的所述寡聚化合物。
实施方案2：根据实施方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过250mg的所述寡聚化合物。
实施方案3：根据实施方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物。
实施方案4：根据实施方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物。
实施方案5：根据实施方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过25mg的所述寡聚化合物。
实施方案6：根据实施方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过15mg的所述寡聚化合物。
实施方案7：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为三个月。
实施方案8：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为两个月。
实施方案9：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为一个月。
实施方案10：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为四周。
实施方案11：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为三周。
实施方案12：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为两周。
实施方案13：根据实施方案1-6中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为一周。
实施方案14：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过125mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案15：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过100mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案16：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过75mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案17：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过50mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案18：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过25mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案19：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过15mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案20：根据实施方案14-19中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于1mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
实施方案21：根据实施方案20所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于2.5mg的所述寡聚化合物的单位剂量
实施方案22：根据实施方案20所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于5mg的所述寡聚化合物的单位剂量
实施方案23：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用75mg至85mg的单位剂量，以及任选地80mg的单位剂量。
实施方案24：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用55mg至65mg的单位剂量，以及任选地60mg的单位剂量。
实施方案25：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用35mg至45mg的单位剂量，以及任选地40mg的单位剂量。
实施方案26：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用25mg至35mg的单位剂量，以及任选地30mg的单位剂量。
实施方案27：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用15mg至25mg的单位剂量，以及任选地20mg的单位剂量。
实施方案28：根据实施方案14-22中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用5mg至15mg的单位剂量，以及任选地10mg的单位剂量。
实施方案29：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过1个的单位剂量。
实施方案30：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过2个的单位剂量。
实施方案31：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过3个的单位剂量。
实施方案32：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过4个的单位剂量。
实施方案33：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过5个的单位剂量。
实施方案34：根据实施方案14-28中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过6个的单位剂量。
实施方案35：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为三个月。
实施方案36：根据实施方案35所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为三个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
实施方案37：根据实施方案35或实施方案36所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
实施方案38：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为两个月。
实施方案39：根据实施方案38所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为两个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
实施方案40：根据实施方案38或实施方案39所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
实施方案41：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一个月。
实施方案42：根据实施方案41所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
实施方案43：根据实施方案41或实施方案42所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
实施方案44：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过75mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一个月。
实施方案45：根据实施方案44所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过75mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
实施方案46：根据实施方案44或实施方案45所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用55mg至65mg，任选地60mg的所述寡聚化合物。
实施方案47：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一周。
实施方案48：根据实施方案47所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一周；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
实施方案49：根据实施方案47或实施方案48所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用35mg至45mg，任选地40mg的所述寡聚化合物。
实施方案50：根据实施方案47或实施方案48所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用25mg至35mg，任选地30mg的所述寡聚化合物。
实施方案51：根据实施方案47或实施方案48所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用15mg至25mg，任选地20mg的所述寡聚化合物。
实施方案52：根据实施方案47或实施方案48所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用5mg至15mg，任选地10mg的所述寡聚化合物。
实施方案53：根据实施方案1-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过250mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为四周。
实施方案54：根据实施方案53所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物六次。
实施方案55：根据实施方案53或实施方案54所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
实施方案56：根据实施方案53所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物六次。
实施方案57：根据实施方案53或实施方案56所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
实施方案58：根据实施方案53所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物六次。
实施方案59：根据实施方案53或实施方案58所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
实施方案60：根据实施方案1-59中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述人由于升高的血浆Lp(a)水平而导致处于增高的心血管事件风险下。
实施方案61：根据实施方案1-59中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述疾病或病状选自伴有Lp(a)升高的钙化性主动脉瓣狭窄、伴有Lp(a)升高的升高的心血管风险和伴有Lp(a)升高的复发性心血管事件。
实施方案62：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物通过注射施用至所述人。
实施方案63：根据实施方案62所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物通过皮下注射施用至所述人。
实施方案64：根据实施方案62或实施方案63所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物配制在无菌液体中，并且任选地其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过1mL的所述无菌液体。
实施方案65：根据实施方案64所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.8mL的所述无菌液体。
实施方案66：根据实施方案64所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.5mL的所述无菌液体。
实施方案67：根据实施方案64所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.4mL的所述无菌液体。
实施方案68：根据实施方案64所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.25mL的所述无菌液体。
实施方案69：根据实施方案64所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.2mL的所述无菌液体。
实施方案70：根据实施方案64至69中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是水。
实施方案71：根据实施方案64至69中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂的水。
实施方案72：根据实施方案64至69中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂和氯化钠的水。
实施方案73：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少50％。
实施方案74：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少75％
实施方案75：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少80％。
实施方案76：根据前述任一项实施方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少85％。
实施方案77：一种药物组合物，其包含寡聚化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述寡聚化合物是ISIS681257，并且其中所述药物组合物含有不超过125mg的所述寡聚化合物。
实施方案78：如实施方案：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过100mg的所述寡聚化合物。
实施方案79：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过75mg的所述寡聚化合物。
实施方案80：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过50mg的所述寡聚化合物。
实施方案81：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过25mg的所述寡聚化合物。
实施方案82：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过15mg的所述寡聚化合物。
实施方案83：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过10mg的所述寡聚化合物。
实施方案84：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于1mg的所述寡聚化合物。
实施方案85：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于2.5mg的所述寡聚化合物。
实施方案86：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于5mg的所述寡聚化合物。
实施方案87：如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于10mg的所述寡聚化合物。
实施方案88：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含75mg至85mg，并且任选地80mg的所述寡聚化合物。
实施方案89：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含55mg至65mg，并且任选地60mg的所述寡聚化合物。
实施方案90：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含35mg至45mg，并且任选地40mg的所述寡聚化合物。
实施方案91：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含25mg至35mg，并且任选地30mg的所述寡聚化合物。
实施方案92：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含15mg至25mg，并且任选地20mg的所述寡聚化合物。
实施方案93：根据实施方案77所述的药物组合物，其中所述组合物包含5mg至15mg，并且任选地10mg的所述寡聚化合物。
实施方案94：根据实施方案77-93中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过注射施用至人。
实施方案95：根据实施方案94所述的药物组合物，其中所述寡聚化合物配制在无菌液体中，并且任选地所述组合物是不超过1mL的所述无菌液体。
实施方案96：根据实施方案95所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.8mL的所述无菌液体。
实施方案97：根据实施方案95所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.5mL的所述无菌液体。
实施方案98：根据实施方案95所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.4mL的所述无菌液体。
实施方案99：根据实施方案95所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.25mL的所述无菌液体。
实施方案100：根据实施方案95所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.2mL的所述无菌液体。
实施方案101：根据实施方案95至100中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是水。
实施方案102：根据实施方案95至100中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂的水。
实施方案103：根据实施方案95至100中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂和氯化钠的水。
实施方案104：根据实施方案77-103中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少50％。
实施方案105：根据实施方案77-103中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少75％
实施方案106：根据实施方案77-103中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少80％。
实施方案107：根据实施方案77-103中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少85％。
实施方案108：一种用于产生根据实施方案77-107中任一项所述的药物组合物的方法，其中所述方法包括将不超过125mg的所述寡聚化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合。
实施方案109：一种包装的药学产品，其包括：(a)多个单位剂型，每个所述单位剂型包含根据实施方案77-107中任一项所述的药物组合物；和(b)描述所述单位剂型的施用以用于如实施方案1-76中任一项所述的治疗的印刷说明书。
实施方案110：一种含有根据实施方案77-107中任一项所述的药物组合物的无菌密封容器。
实施方案111：根据实施方案110所述的无菌容器，其中所述容器是小瓶。
实施方案112：根据实施方案110所述的无菌容器，其中所述容器是注射器。
实施方案113：一种包装的药学产品，其包括：(a)多个单位剂型，每个所述单位剂型包括根据实施方案110-112中任一项所述的无菌容器；和(b)描述所述单位剂型的施用以用于如实施方案1-76中任一项所述的治疗的印刷说明书。
实施方案114：一种治疗人的疾病或病症的方法，其包括在给药期间向所述人施用不超过500mg的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是ISIS 681257。
实施方案115：如实施方案114所述的方法，其中所述方法包括如实施方案1-76中任一项所述的治疗。
实施方案116：ISIS 681257在制造根据实施方案77-107中任一项所述的药物组合物、根据实施方案109或113所述的包装的药物组合物或根据实施方案110-112中任一项所述的无菌密封容器中的用途。
实施方案117：一种方法，其包括向有需要受试者施用单位剂量的ISIS 681257。
实施方案118：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为120mg。
实施方案119：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为100mg。
实施方案120：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为80mg。
实施方案121：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为60mg。
实施方案122：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为40mg。
实施方案123：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为30mg。
实施方案124：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为20mg。
实施方案125：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为15mg。
实施方案126：如实施方案117所述的方法，其中所述单位剂量为10mg。
实施方案127：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每周施用一次。
实施方案128：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每2周施用一次。
实施方案129：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每3周施用一次。
实施方案130：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每4周施用一次。
实施方案131：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每个月施用一次。
实施方案132：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每2个月施用一次。
实施方案133：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每3个月施用一次。
实施方案134：如实施方案117至126中任一项所述的方法，其中所述单位剂量在第1、3、5、8、15、22天施用并且此后每周施用一次。
实施方案135：如实施方案117至134中任一项所述的方法，其中所述受试者具有心血管疾病或病症的一个或多个症状。。
实施方案136：如实施方案135所述的方法，其中所述心血管疾病或病症的一种或多种症状被改善。
在某些实施方案中，本公开提供寡聚化合物，其中寡聚化合物是ISIS 681257，其用于治疗或预防与人的与Lp(a)升高相关的疾病或病症，其中所述治疗包括在(a)负荷或诱导阶段和(b)维持阶段向人施用一个或多个剂量的寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物的剂量在维持阶段期间向人每周施用一次、每两周施用一次、每月施用一次、每两个月施用一次或每季度一施用次，持续所需要、有效和/或耐受性的时长。
在一些实施方案中，治疗包括在给药期间向人施用不超过450mg、不超过400mg、不超过350mg、不超过300mg、不超过250mg、不超过200mg、不超过150mg、不超过100mg、不超过75mg、不超过50mg、不超过40mg、不超过30mg、不超过25mg、不超过20mg或不超过15mg的寡聚化合物。
本公开提供方法，其包括向有需要患者施用ISIS681257。在某些实施方案中，有需要受试者是具有升高的Apo(a)水平，例如具有≥30mg/dL、≥35mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL、≥100mg/dL、≥110mg/dL、≥120mg/dL、≥130mg/dL、≥140mg/dL、≥150mg/dL、≥160mg/dL、≥170mg/dL、≥175mg/dL、≥180mg/dL、≥190mg/dL、≥200mg/dL的apo(a)水平的人。Lp(a)也可以纳摩尔/升表示。例如，具有≥75纳摩尔/升(nmol/L)或≥30mg/dL的人类受试者将被认为处于患心血管疾病或病症的一种或多种症状的风险下。
附图说明
图1A-C示出作为不同的每周给药方案的结果的预测Lp(a)水平。20mg(图1A)、30mg(图1B)或40mg(图1C)的剂量显示出≥80％的Lp(a)稳态降低量。
图2A-B示出作为不同的每月给药方案的结果的预测Lp(a)水平。60mg(图2A)和80mg(图2B)剂量的Lp(a)显示出约80％的Lp(a)稳态降低量。
图3示出作为2个月给药方案(例如，每两个月一个剂量)的预测Lp(a)水平。每2个月的80mg剂量显示出约80％的Lp(a)稳态降低量。
图4示出作为每季度给药方案的结果的预测Lp(a)水平。每季度的80mg剂量显示出约80％的Lp(a)稳态降低量和>90％的Lp(a)最大降低量。
图5A-D示出作为不同的每月给药方案的结果的预测Lp(a)水平。示出的图是通过每月以20mg(图5A)、40mg(图5B)、60mg(图5C)和80mg(图5D)的剂量施用ISIS 681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。黑色中线表示预测剂量，而最上面和最下面的线表示90％置信区间。
图6A-D示出作为不同的每周给药方案的结果的预测Lp(a)水平。图6A-D示出通过每周以5mg(图6A)、10mg(图6B)、20mg(图6C)和30mg(图6D)的剂量施用ISIS 681257对关于Lp(a)的影响进行的建模。黑色中线表示预测剂量，而最上面和最下面的线表示90％置信区间。
详述
应当理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的并且不限制本公开。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确陈述，否则如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含一个以上亚单元的要素和组分两者。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，均出于任何目的特此明确地以引用的方式整体并入本文。
A.定义
除非提供确切的定义，否则结合本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所使用的命名法和这些化学领域的工序和技术为本领域熟知和常用的那些。标准技术可用于化学合成和化学分析。某些此类技术和程序可见于“Carbohydrate Modifications inAntisense Research”，Sangvi和Cook编，美国化学学会，Washington D.C.,1994；“Remington's Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，第21版，2005；和“Antisense Drug Technology,Principles,Strategies,and Applications”，Stanley T.Crooke编，CRC Press,Boca Raton,Florida；和Sambrook等,“MolecularCloning,A laboratory Manual,”第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989，所述文献出于任何目的而以引用的方式并入本文。如果允许，本公开通篇提及的所有专利、申请、已公布的申请和其他出版物以及其他数据以引用的方式整体并入本文。
除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
如本文所用，“给药期”意指人类受试者接受第一剂量和受试者接受最终剂量之间的时间段。可以设想的是，在给药期结束之后患者的给药可以继续，使得第一给药期之后是一个或多个另外的给药期，在此期间使用相同或不同的给药方案。例如，人类受试者可以在第一次给药期内接受6个剂量，其中第一次剂量和最后一次剂量间隔4周。随后，人类受试者然后可以开始第二给药期，其中人类受试者以规律间隔(例如，每周一个单位剂量、每月一个单位剂量或每个季度一个单位剂量)接受剂量。
如本文所用，术语“单位剂量”是指在特定时间点施用至人的特定量的寡聚化合物(例如在单次皮下注射中施用至人的特定量的寡聚化合物)。如本文所述，每个单位剂量形成多剂量方案的一部分。
如本文所用，术语“单位剂型”表示每个单位剂量呈现用于施用的物理形式。
如在此所用，术语“无菌液体”意指适用于施用至人类受试者的液体。在某些实施方案中，无菌液体包含基本上不含活微生物或细菌的液体。在某些实施方案中，无菌液体包含USP级水或USP级盐水。
如本文所用，“核苷”意指包含核碱基部分和糖部分的化合物。核苷包括但不限于天然存在的核苷(如在DNA和RNA中发现的)和修饰核苷。核苷可连接至磷酸部分。
如本文所用，“化学修饰”意指当与天然存在的对应物相比时化合物的化学差异。寡核苷酸的化学修饰包括核苷修饰(包括糖部分修饰和核碱基修饰)和核苷间键合修饰。就寡核苷酸而言，化学修饰不包括仅在核碱基序列上的差异。
如本文所用，“呋喃糖基”意指包含5元环的结构，所述5元环包含四个碳原子和一个氧原子。
如本文所用，“天然存在的糖部分”意指如在天然存在的RNA中发现的呋喃核糖基或如在天然存在的DNA中发现的脱氧呋喃核糖基。
如本文所用，“糖部分”意指核苷的天然存在的糖部分或修饰的糖部分。
如本文所用，“修饰的糖部分”意指取代的糖部分或糖替代物。
如本文所用，“取代的糖部分”意指并非天然存在的糖部分的呋喃糖基。取代的糖部分包括但不限于在2’-位、3’-位、5’-位和/或4’-位上包含取代基的呋喃糖基。某些取代的糖部分为双环糖部分。
如本文所用，“2’-取代的糖部分”意指在2’-位上包含除H或OH之外的取代基的呋喃糖基。除非另外指出，否则2’-取代的糖部分不是双环糖部分(即，2’-取代的糖部分的2’-取代基与呋喃糖基环的另一个原子不形成桥联。
如本文所用，“MOE”意指-OCH2CH2OCH3。
如本文所用，“核酸”是指由单体核苷酸组成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸(ssDNA)、双链核酸(dsDNA)、小干扰核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。核酸还可包含单一分子中的这些要素的任何组合。
如本文所用，“核苷酸”意指还包含磷酸酯连接基团的核苷。如本文所用，“连接核苷”可或可不通过磷酸酯键合连接并且因此包括但不限于“连接核苷酸”。“连接核苷”为以连续顺序连接的核苷(即，在那些连接核苷之间不存在另外的核苷)。
如本文所用，“核碱基”意指可连接至糖部分以形成能够掺入到寡核苷酸中的核苷的原子基团，并且其中原子基团能够与另一个寡核苷酸或核酸的互补的天然存在的核碱基键合。核碱基可为天然存在的或可为修饰的。“核碱基序列”意指连续核碱基的次序，而与任何糖、键和/或核碱基修饰无关。
如本文所用，术语“未修饰的核碱基”或“天然存在的核碱基”意指RNA或DNA的天然存在的杂环核碱基：嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)；以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)(包括5-甲基C)和尿嘧啶(U)。
如本文所用，“修饰核碱基”意指并非天然存在的核碱基的任何核碱基。
如本文所用，“修饰核苷”意指与天然存在的RNA或DNA核苷相比包含至少一个化学修饰的核苷。修饰核苷包含修饰的糖部分和/或修饰的核碱基。
如本文所用，“2’-取代的核苷”意指在2’-位上包含除H或OH之外的取代基的核苷。除非另外指出，否则2’-取代的核苷不是双环核苷。
如本文所用，“脱氧核苷”意指包含如在天然存在的脱氧核糖核苷(DNA)中所发现的2’-H呋喃糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2’-脱氧核苷可包含修饰核碱基或可包含RNA核碱基(例如，尿嘧啶)。
如本文所用，“寡核苷酸”意指包含多个连接核苷的化合物。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个未修饰核糖核苷(RNA)和/或未修饰脱氧核糖核苷(DNA)和/或一个或多个修饰核苷。
如本文所用，“寡核苷”意指其中没有核苷间键合含有磷原子的寡核苷酸。如本文所用，寡核苷酸包含寡核苷。
如本文所用，“修饰寡核苷酸”意指包含至少一个修饰核苷和/或至少一个修饰核苷间键合的寡核苷酸。
如本文所用，“键合”或“连接基团”意指将两个或更多个其他原子基团连接在一起的原子基团。
如本文所用，“核苷间键合”意指寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键合。
如本文所用，“天然存在的核苷间键合”意指3'至5'磷酸二酯键合。
如本文所使用，“修饰核苷间键合”意指除了天然存在的核苷间键合之外的任何核苷间键合。
如本文所用，“末端核苷间键合”意指寡核苷酸或其限定区域的最后两个核苷之间的键合。
如本文所用，“磷连接基团”意指包含磷原子的连接基团。磷连接基团包括但不限于具有下式的基团：
Figure BDA0003310385800000281
其中:
Ra和Rd各自独立地为O、S、CH2、NH或NJ1，其中J1为C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
Rb为O或S；
Rc为OH、SH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基或取代的氨基；并且
J1为Rb为O或S。
磷连接基团包括但不限于磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、磷酸三酯、硫羰基烷基磷酸三酯以及硼烷磷酸酯。
如本文所用，“核苷间磷连接基团”意指直接连接两个核苷的磷连接基团。
如本文所用，“非核苷间磷连接基团”意指不直接连接两个核苷的磷连接基团。在某些实施方案中，非核苷间磷连接基团将核苷连接至除核苷之外的基团。在某些实施方案中，非核苷间磷连接基团连接两个基团，所述两个基团中没有一个为核苷。
如本文所用，“中性连接基团”意指不带电荷的连接基团。中性连接基团包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(CH2-N(CH3)-O-)、酰胺-3(-CH2-C(＝O)-N(H)-)、酰胺-4(-CH2-N(H)-C(＝O)-)、甲乙缩醛(formacetal)(O-CH2-O-)、甲氧基丙基和硫代甲乙缩醛(-S-CH2-O-)。另外的中性连接基团包括非离子键合，其包括硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺(参见例如：Carbohydrate Modifications in AntisenseResearch；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook编ACS Symposium Series 580；第3和4章,(第40-65页))。另外的中性核苷间键合包括含有混合N、O、S和CH2组成部分的非离子键合。
如本文所用，“核苷间中性连接基团”意指直接连接两个核苷的中性连接基团。
如本文所用，“寡聚化合物”意指包含两个或更多个子结构的聚合结构。在某些实施方案中，寡聚化合物包含寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个缀合基团和/或末端基团。在某些实施方案中，寡聚化合物由寡核苷酸组成。寡聚化合物还包括天然存在的核酸。在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个连接的单体亚基的骨架，其中每个连接的单体亚基直接或间接地连接至杂环碱基部分。在某些实施方案中，寡聚化合物还可包括没有连接至杂环碱基部分的单体亚基，从而提供无碱基位点。在某些实施方案中，连结单体亚基、糖部分或糖替代物以及杂环碱基部分的键合可独立地修饰。在某些实施方案中，可或可不包括杂环碱基的键合-糖单元可被模拟物诸如肽核酸中的单体取代。
如本文所用，“末端基团”意指连接至寡核苷酸的3’端或5’端中的任一者或两者的一个或多个原子。在某些实施方案中，末端基团为缀合基团。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个末端基团核苷。
如本文所用，“缀合物”或“缀合基团”意指结合至寡核苷酸或寡聚化合物的原子或原子团。通常，缀合基团改变它们所连接至的化合物的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和/或清除性质。
如本文所用，在缀合基团背景下的“缀合物接头”或“接头”意指包含任何原子或原子基团的缀合基团的一部分并且其(1)将寡核苷酸共价连接至缀合基团的另一个部分或(2)共价连接缀合基团的两个或更多个部分。
缀合基团在本文中示为基团，提供用于形成至寡聚化合物诸如反义寡核苷酸的共价连接的键。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点为寡聚化合物的3’末端核苷的3'-羟基的3'-氧原子。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点为寡聚化合物的5’末端核苷的5'-羟基的5'-氧原子。在某些实施方案中，用于形成至寡聚化合物的连接的键为可裂解键。在某些所述实施方案中，所述可裂解键构成可裂解部分的全部或部分。
在某些实施方案中，缀合基团包含可裂解部分(例如，可裂解键或可裂解核苷)和碳水化合物簇部分，诸如GalNAc簇部分。此类碳水化合物簇部分包括：靶向部分，以及任选地缀合物接头。在某些实施方案中，通过配体的数目和身份来鉴定碳水化合物簇部分。例如，在某些实施方案中，碳水化合物聚簇部分包含3个GalNAc基团并且命名为“GalNAc3”。本文描述了具体的碳水化合物簇部分(具有具体系链、支链基团和缀合物接头基团)并且由后面跟着下标“a”的罗马数字命名。因此“GalNac3-1a”是指具有3个GalNac基团和明确鉴定的系链、支链基团和连接基团的缀合物基团的具体碳水化合物聚簇部分。所述碳水化合物簇片段通过可裂解部分(诸如可裂解键或可裂解核苷)连接至寡聚化合物。
如本文所用，“可裂解部分”意指能够在生理条件下分裂的键或基团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞区室(诸如溶酶体)内部裂解。在某些实施方案中，可裂解部分通过内源性酶诸如核酸酶裂解。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一、二、三、四个或多于四个的可裂解键的原子团。
如本文所使用，“可裂解键”意指能够被分裂的任何化学键。在某些实施方案中，可裂解键选自以下：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯、二硫化物或肽。
如本文所用，“碳水化合物簇”意指具有连接至支架或接头基团的一个或多个碳水化合物残基的化合物。(参见针对碳水化合物簇的实例，例如Maier等,“Synthesis ofAntisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Clusterfor Cellular Targeting”，Bioconjugate Chemistry,2003,(14):18-29)，所述文献以引用的方式整体并入本文，或Rensen等“Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins tothe Hepatic Asiaglycoprotein Receptor”，J.Med.Chem.2004,(47):5798-5808)。
如本文所用，“单链的”意指不与其补体杂交并且缺乏足够自身互补性以形成稳定自身双链体的寡聚化合物。
如本文所用，“双链的”意指彼此杂交的寡聚化合物对或形成发夹结构的单个自身互补的寡聚化合物。在某些实施方案中，双链寡聚化合物包含第一寡聚化合物和第二寡聚化合物。
如本文所用，“反义化合物”意指包含寡核苷酸或由寡核苷酸组成的化合物，所述寡核苷酸的至少一部分与其能够杂交的靶核酸互补，从而导致至少一种反义活性。
如本文所使用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性包括靶核酸转录物(例如mRNA)的量或活性的调节。在某些实施方案中，反义活性包括前体mRNA的剪接的调节。
如本文所用，“基于RNA酶H的反义化合物”意指反义化合物，其中反义化合物的至少一些反义活性可归因于反义化合物与靶核酸的杂交和随后的RNA酶H对靶核酸的裂解。
如本文所用，“检测”或“测量”意指用于进行检测或测量的测试或测定。所述检测和/或测量可能得到零值。因此，如果用于检测或测量的测试得到没有活性(活性为零)的发现，尽管如此，也已经进行了检测或测量活性的步骤。
如本文所用，“可检测和/或可测量的活性”意指不为零的在统计学上显著的活性。
如本文所用，“基本上未变化”意指具体地相对于变化更多的另一个参数，具体参数几乎没有或没有变化。在某些实施方案中，当参数变化小于5％时，所述参数基本上未变化。在某些实施方案中，如果参数变化小于两倍而另一个参数变化至少十倍，则所述参数基本上未变化。例如，在某些实施方案中，反义活性为靶核酸的量的变化。在某些所述实施方案中，如果非靶核酸的量比靶核酸的量变化的小得多，那么所述非靶核酸的量基本上未变化，但变化不必需为零。
如本文所用，“表达”意指基因最终产生蛋白质的过程。表达包括但不限于转录、转录后修饰(例如，剪接、聚腺苷酸化、添加5’-帽)以及翻译。
如本文所用，“靶核酸”意指反义化合物意图与其杂交以产生希望的反义活性的核酸分子。反义寡核苷酸与其靶核酸具有足够的互补性以允许在生理条件下杂交。
如本文所用，在提到核碱基时的“核碱基互补性”或“互补性”意指能够与另一个核碱基碱基配对的核碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基意指能够与其靶核酸的核碱基碱基配对的反义化合物的核碱基。例如，如果反义化合物的某个位置上的核碱基能够与靶核酸的某个位置上的核碱基氢键合，那么寡核苷酸与靶核酸之间的氢键合的位置被认为在所述核碱基对上是互补的。包含某些修饰的核碱基可维持与对应核碱基配对的能力，并且因此仍能够具有核碱基互补性。
如本文所用，关于核碱基的“非互补性”意指彼此不形成氢键的核碱基对。
如本文所用，关于寡聚化合物(例如，连接核苷、寡核苷酸或核酸)的“互补性”意指所述寡聚化合物或其区域与另一个寡聚化合物或其区域通过核碱基互补性杂交的能力。互补的寡聚化合物不必需在每个核苷上均具有核碱基互补性。相反，容忍一些错配。在某些实施方案中，互补的寡聚化合物或区域在70％的核碱基上互补(70％互补)。在某些实施方案中，互补的寡聚化合物或区域80％互补。在某些实施方案中，互补的寡聚化合物或区域90％互补。在某些实施方案中，互补的寡聚化合物或区域95％互补。在某些实施方案中，互补的寡聚化合物或区域100％互补。
如本文所用，“错配”意指当第一和第二寡聚化合物对准时，不能够与第二寡聚化合物的对应位置上的核碱基配对的第一寡聚化合物的核碱基。第一寡聚化合物和第二寡聚化合物中的任一者或两者可为寡核苷酸。
如本文所用，“杂交”意指互补寡聚化合物(例如，反义化合物及其靶核酸)的配对。虽然不限于具体机制，但配对的最常见机制涉及氢键合，所述氢键合可为互补核碱基之间的Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键合。
如本文所用，“特异性杂交”意指寡聚化合物与一个核酸位点杂交比它与另一个核酸位点杂交具有更大亲和力的能力。
如本文所用，关于寡核苷酸或其部分的“完全互补”意指寡核苷酸或其部分的每个核碱基均能够与互补核酸或其邻接部分的核碱基配对。因此，完全互补区在任一链中均不包含错配或未杂交的核碱基。
如本文所用，“互补百分比”意指与靶核酸的等长部分互补的寡聚化合物的核碱基的百分数。通过将与靶核酸中的对应位置上的核碱基互补的寡聚化合物的核碱基数除以寡聚化合物的总长度来计算互补百分比。
如本文所用，“同一性百分比”意指与第二核酸中的对应位置上的核碱基相同类型(不依赖于化学修饰)的第一核酸中的核碱基数除以第一核酸中的核碱基总数。
如本文所用，“调节”意指当与调节前的分子、功能或活性的量或质量相比时分子、功能或活性的量或质量的变化。例如，调节包括基因表达的变化，增加(刺激或诱导)或减少(抑制或降低)。作为另一个实例，表达的调节可包括前体mRNA加工的剪接位点选择的变化，从而导致与不存在调节情况下的量相比的具体剪接变体的绝对或相对量的变化。
如本文所用，“化学基序”意指寡核苷酸或其区域中的化学修饰的模式(pattern)。可通过寡核苷酸的某些核苷和/或某些连接基团上的修饰来定义基序。
如本文所用，“核苷基序”意指寡核苷酸或其区域中的核苷修饰的模式。这样的寡核苷酸的键合可为修饰或未修饰的。除非另外指出，否则本文中仅描述核苷的基序意图为核苷基序。因此，在所述情况下，键合不受限制。
如本文所用，“糖基序”意指寡核苷酸或其区域中的糖修饰的模式。
如本文所用，“键合基序”意指寡核苷酸或其区域中的键合修饰的模式。这样的寡核苷酸的核苷可为修饰或未修饰的。除非另外指出，否则本文中仅描述键合的基序意图为键合基序。因此，在所述情况下，核苷不受限制。
如本文所用，“核碱基修饰基序”意指沿着寡核苷酸的核碱基的修饰的模式。除非另外指出，否则核碱基修饰基序不依赖于核碱基序列。
如本文所用，“序列基序”意指沿着寡核苷酸或其部分布置的核碱基的模式。除非另外指出，否则序列基序不依赖于化学修饰并且因此可具有化学修饰的任何组合，包括没有化学修饰。
如本文所用，关于核苷或一种“类型”的核苷的“修饰类型”意指核苷的化学修饰并且包括修饰和未修饰的核苷。因此，除非另外指出，否则“具有第一类型的修饰核苷”可为未修饰核苷。
如本文所用，“不同修饰的”意指彼此不同的化学修饰或化学取代基，包括不存在修饰。因此，例如，MOE核苷和未修饰的DNA核苷为“不同修饰的”，即使DNA核苷为未修饰的。同样，DNA和RNA为“不同修饰的”，即使这两者均为天然存在的未修饰核苷。相同但包含不同核碱基的核苷不为不同修饰的。例如，包含2’-OMe修饰的糖和未修饰的腺嘌呤核碱基的核苷和包含2’-OMe修饰的糖和未修饰的胸腺嘧啶核碱基的核苷不为不同修饰的。
如本文所用，“相同类型的修饰”是指彼此相同的修饰，包括不存在修饰。因此，例如，两个未修饰的DNA核苷具有“相同类型的修饰”，即使DNA核苷为未修饰的。具有相同类型修饰的所述核苷可包含不同的核碱基。
如本文所用，“单独区域”意指寡核苷酸的部分，其中任何相邻部分的化学修饰或化学修饰的基序包括至少一个差异以允许单独的区域彼此区分。
如本文所使用，“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适合用于向动物施用的任何物质。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂为无菌盐水。在某些实施方案中，所述无菌盐水为药用级盐水。
如本文所用，术语“代谢病症”意指主要特征在于代谢失调-与食物分解产生能量相关的一系列复杂化学反应的疾病或病状。
如本文所用，术语“心血管病症”意指主要特征在于心脏或血管功能受损的疾病或病状。
如本文所用，“前药”意指化合物的无活性或具有较小活性的形式，当向受试者施用时，所述前药被代谢形成活性或更具活性的化合物(例如，药物)。
如本文所用，除非另外指出或修改，术语“双链的”是指彼此杂交的两个单独的寡聚化合物。所述双链化合物可在一个或两个链的一个或两个末端上具有一个或多个或非杂交的核苷(突出端)和/或一个或多个内部非杂交核苷(错配)，前提是存在足够互补性，以维持在生理学相关条件下的杂交。
如本文所使用，“5’靶位点”是指与特定反义化合物的最5’核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。
如本文所用，“约”意指在值的±10％以内。例如，如果陈述标志物可增加约“50％”，则意味着标志物可增加45％-55％。
如本文所用，“伴随施用”是指在相同时间以任何方式对两种药剂同时施用，其中两种药剂的药理作用均在患者中显现。伴随施用不需要在单一药物组合物中、以相同剂型或通过相同施用途经对两种药剂进行施用。两种药剂的作用不需要同时显现。所述作用仅需要重叠一段时间但不需要同延。
如本文所用，“施用(administering)”或“施用(administration)”意指将药剂提供给个体，并且包括但不限于通过医学专业人员施用或自我施用。药剂向个体的施用可以是连续的、长期的、短期的或间歇的。施用可以是肠胃外的或非肠胃外的。
如本文所施用，“药剂”意指在施用给动物时可提供治疗益处的活性物质。“第一药剂”意指本文提供的治疗化合物。例如，第一药剂可以是靶向apo(a)的反义寡核苷酸。“第二药剂”意指本发明的第二治疗化合物(例如，靶向apo(a)的第二反义寡核苷酸)和/或非apo(a)治疗化合物。
如本文所使用，“改善(amelioration)”或“改善(ameliorate)”或“改善(ameliorating)”是指相关疾病、病症或病状的至少一种指标、体征或症状的减轻。指标的严重性可通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。
如本文所用，“apo(a)”意指编码apo(a)的任何核酸或蛋白质序列。例如，在某些实施方案中，apo(a)包括编码apo(a)的DNA序列、从编码apo(a)的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列、编码apo(a)的mRNA序列或编码apo(a)的肽序列。
如本文所用，“apo(a)核酸”意指编码apo(a)的任何核酸。例如，在某些实施方案中，apo(a)核酸包括编码apo(a)的DNA序列、从编码apo(a)的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，和编码apo(a)的mRNA序列。
如本文所用，“apo(a)mRNA”意指编码apo(a)蛋白的mRNA。
如本文所用，“apo(a)蛋白”意指编码Apo(a)的任何蛋白序列。
如本文所用，“apo(a)特异性抑制剂”是指能够特异性地抑制apo(a)核酸和/或apo(a)蛋白的表达的任何药剂。例如，apo(a)特异性抑制剂包括核酸(包括反义化合物)、肽、抗体、小分子和其他能够抑制apo(a)核酸和/或apo(a)蛋白的表达的试剂。在某些实施方案中，通过特异性地调节apo(a)核酸表达和/或apo(a)蛋白表达，apo(a)特异性抑制剂可影响脂质运输系统的其他组分，包括下游组分。类似地，在某些实施方案中，apo(a)特异性抑制剂可影响动物中的其他分子过程。
如本文所使的那样，“动脉粥样硬化”意指影响大动脉和中等动脉的动脉的硬化并且以存在脂肪沉积物为特征。脂肪沉积物被称为“动脉粥样化”或“斑”，其主要由胆固醇和其他脂肪、钙和疤痕组织组成，并且损伤动脉的内衬。
如本文所用，“冠心病(CHD)”意指向心脏供应血液和氧气的小血管的变窄，这通常是动脉粥样硬化的结果。
如本文所使用，“糖尿病(diabetes mellitus)”或“糖尿病(diabetes)”是以由胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低所致的代谢障碍或异常高血糖(高血糖症)为特征的综合征。特征症状为由高血糖水平引起的过量尿产生(多尿)、试图补偿增加排尿的过度口渴和增加的液体摄取(烦渴)、由对眼睛光学系统的高血糖作用引起的视力模糊、原因不明的体重减轻、和嗜眠。
如本文所用，“糖尿病性血脂异常”或“伴血脂异常的2型糖尿病”意指以2型糖尿病、HDL-C降低、甘油三酯升高(TG)以及小而密LDL颗粒的升高为特征的病状。
如本文所用，“稀释剂”是指组合物中缺乏药理活性但在药学上是必需的或期望的成分。例如，注射组合物中的稀释剂可以是液体，例如盐水溶液。
如本文所用，“血脂异常”是指脂质和/或脂蛋白代谢的障碍，包括脂质和/或脂蛋白过度产生或缺乏。血脂异常可表现为诸如乳糜微粒、胆固醇和甘油三酯的脂质以及诸如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的脂蛋白的升高。
如本文所使用，“剂量”意指在单个施用中或在指定时间内提供的指定量的药剂。在某些实施方案中，剂量可在一个、两个或更多个大丸剂、片剂或注射剂中施用。例如，在某些实施方案中，当期望皮下施用时，所需剂量需要不易由单次注射调节的体积，因此，两个或更多个注射可用于实现所需剂量。在某些实施方案中，药剂通过在延长的时段内或连续地输注来施用。剂量可被陈述为每小时、每天、每周或每月药剂的量。剂量可表示为mg/kg或g/kg。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”意指足以在需要活性药剂的个体中实现所需生理学结果的药剂的量。有效量可在个体间变化，取决于待治疗个体的健康和身体条件、待治疗个体的分类群、组合物的制剂、个体的医疗条件的评价以及其他相关因素。
如本文所用，“完全互补”或“100％互补”意指第一核酸的核碱基序列的每个核碱基在第二核酸的第二核碱基序列中具有互补核碱基。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且第二核酸是靶核酸。
如本文所使用，“葡萄糖”是指被细胞用作能量源和炎性介体的单糖。“血浆葡萄糖”是指血浆中存在的葡萄糖。
如本文所用，“高密度脂蛋白-C”或“HDL-C”意指与高密度脂蛋白颗粒结合的胆固醇。血清(或血浆)中HDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L计量。“血清HDL-C”和“血浆HDL-C”分别意指血清和血浆中的HDL-C。
如本文所用，“HMG-CoA还原酶抑制剂”意指通过抑制酶HMG-CoA还原酶起作用的药剂，诸如阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
如本文所使用，“高胆固醇血症”意指按照National Cholesterol EducationalProgram(NCEP)对于检测、评价或治疗成人高胆固醇的专家小组报告的指南(参见Arch.Int.Med.(1988)148,36-39)，以升高的胆固醇或循环(血浆)胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇为特征的病状。
如本文所用，“高脂血症(hyperlipidemia)”或“高脂血症(hyperlipemia)”是以血清脂质或循环(血浆)脂质升高为特征的病状。此病状表现为异常高浓度的脂肪。循环血液中的脂质级分为胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、乳糜微粒和甘油三酯。高脂血症的Fredrickson分类是基于如电泳或超速离心测量的TG和富含胆固醇的脂蛋白颗粒的图案，并且通常用来表征高脂血症如高甘油三酯血症的主要原因(Fredrickson和Lee,Circulation,1965,31:321-327；Fredrickson等，New Eng J Med,1967,276(1):34–42)。
如本文所用，“高甘油三酯血症”意指以甘油三酯水平升高为特征的病状。其病因包括原发性(即遗传原因)和继发性(其他潜在原因诸如糖尿病、代谢综合征/胰岛素抵抗、肥胖症、身体不活动、吸烟、过量的酒精和非常高含量的碳水化合物的饮食)因素或最通常的是两者的组合(Yuan等CMAJ,2007,176:1113-1120)。
如本文所用，“鉴定”或“选择具有代谢或心血管疾病的动物”意指鉴定或选择易于患有或已诊断出代谢疾病、心血管疾病或代谢综合征的受试者；或，鉴定或选择具有代谢疾病、心血管疾病或代谢综合征的任何症状的受试者，所述症状包括但不限于高胆固醇血症、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、高血压、增加的胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低、超过正常体重，和/或超过正常体脂肪含量或它们的任何组合。所述鉴定可通过任何方法来实现，所述方法包括但不限于标准临床试验或评价，诸如测量血清或循环(血浆)胆固醇、测量血清或循环(血浆)血液葡萄糖、测量血清或循环(血浆)甘油三酯、测量血压、测量体脂肪含量、测量体重等。
如本文所用，“改进的心血管转归”意指不利的心血管事件的发生率或其风险降低。不利心血管事件的实例包括但不限于死亡、再梗死、中风、心源性休克、肺水肿、心脏停搏和心房性心律失常。
如本文所用，“增加HDL”或“提升HDL”意指与未施用任何化合物的HDL水平相比，在施用至少一种本发明的化合物之后增加动物中HDL的水平。
如本文所用，“个体”或“受试者”意指对于治疗或疗法所选择的人。
如本文所用，“有此需要的个体”是指针对治疗或疗法所选择的需要这种治疗或疗法的人或非人动物。
如本文所用，“诱导”、“抑制”、“加强”、“升高”、“增加”、“减少”、“降低”等表示两个状态之间的定量差异。例如，“有效抑制apo(a)的活性或表达的量”意指处理样品中apo(a)的活性或表达的水平将不同于未处理样品中apo(a)活性或表达的水平。所述术语例如适用于表达水平和活性水平。
如本文所用，“炎性病状”是指疾病、疾病状态、综合征或其他导致炎症的病状。例如，类风湿性关节炎和肝纤维化是炎性病状。炎性病状的其他实例包括败血症、心肌缺血/再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、肾炎、移植排斥、炎性肠病、多发性硬化、动脉硬化、动脉粥样硬化和血管炎。
如本文所用，“抑制表达或活性”是指RNA或蛋白质的表达或活性的降低或阻断并且不一定表示表达或活性的完全消除。
如本文所用，“胰岛素抵抗”被定义为其中正常胰岛素量不足以产生来自脂肪、肌肉和肝组织的正常胰岛素应答的病状。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致储存的甘油三酯水解，这升高血浆中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抵抗降低葡萄糖摄取，而肝脏中的胰岛素抵抗减少葡萄糖储存，两种作用都会升高血液葡萄糖。由胰岛素抵抗引起的胰岛素和葡萄糖的高血浆水平往往导致代谢综合征和2型糖尿病。
如本文所用，“胰岛素敏感性”是个体对葡萄糖加工的有效程度的量度。具有高胰岛素敏感性的个体有效地加工葡萄糖，而具有低胰岛素敏感性的个体不会有效地加工葡萄糖。
如本文所用，“降低脂质”意指受试者中一种或多种脂质(例如LDL、VLDL)的减少。“提高脂质”意指受试者中脂质(例如HDL)的增加。降低脂质或提高脂质可随时间在一个或多个剂量下发生。
如本文所用，“降脂质疗法”或“降脂质剂”意指提供给受试者以降低受试者中的一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供降脂质疗法以降低受试者中的apo(a)、CETP、apoB、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非-HDL-C、甘油三酯、小而密LDL颗粒和Lp(a)中的一种或多种。降脂质疗法的实例包括但不限于apoB抑制剂、他汀类、贝特类和MTP抑制剂。
如本文所用，“脂蛋白”诸如VLDL、LDL和HDL是指血清、血浆和淋巴中发现的一组蛋白质并且对于脂质运输是重要的。每种脂蛋白的化学组成有所不同，例如其中HDL具有更高的蛋白质对脂质比例，而VLDL具有更低的蛋白质对脂质比例。
如本文所用，“Lp(a)”包含apo(a)和含有apoB的LDL样颗粒。apo(a)通过二硫键连接至apoB。
如本文所用，“低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)”意指在低密度脂蛋白颗粒中携带的胆固醇。血清(或血浆)中LDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L计量。“血清LDL-C”和“血浆LDL-C”分别意指血清和血浆中的LDL-C。
如本文所用，“主要风险因素”是指促成特定疾病或病状的高风险的因素。在某些实施方案中，冠心病的主要风险因素包括但不限于吸烟、高血压、高LDL、低HDL-C、冠心病家族史、年龄和本文公开的其他因素。
如本文所用，“代谢病症”或“代谢疾病”是指以代谢功能的改变或紊乱为特征的病状。“代谢的”和“代谢”是本领域中熟知的术语并且通常包括发生在活有机体内的整个范围的生物化学过程。代谢病症包括但不限于高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病(1型和2型)、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病引起的血脂异常。
如本文所用，“代谢综合征”意指以代谢来源的脂质和非脂质心血管风险因素的聚类为特征的病状。在某些实施方案中，通过以下因素中任何3个的存在来鉴定代谢综合征：男性中腰围大于102cm或女性中腰围大于88cm；至少150mg/dL的血清甘油三酯；男性中HDL-C小于40mg/dL或女性中小于50mg/dL；至少130/85mmHg的血压；以及至少110mg/dL的空腹葡萄糖。这些决定因素可在临床实践中容易地测量(JAMA,2001,285:2486-2497)。
“肠胃外施用”意指通过注射或输注来施用。肠胃外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。施用可以是连续的、长期的、短期的或间歇的。
如本文所用，“药剂”意指当施用给个体时提供治疗益处的物质。例如，在某些实施方案中，靶向apo(a)的反义寡核苷酸为药剂。
如本文所用，“药物组合物”或“组合物”意指适用于对个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种活性剂和药物载体，例如无菌水溶液。
如本文所用，“药物学上可接受的衍生物”包括本文所述化合物的衍生物，诸如溶剂化物、水合物、酯、前药、多晶型物、异构体、同位素标记变体、药学上可接受的盐和本领域中已知的其他衍生物。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”意指反义化合物的生理上和药学上可接受的盐，即，保留母体化合物的所需生物活性且不会赋予不希望的毒理学效应的盐。术语“药学上可接受的盐”或“盐”包括由药学上可接受的无毒性酸或碱(包括无机或有机酸和碱)制备的盐。本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”可通过本领域中已知的方法制备。关于药学上可接受的盐的综述，参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。反义寡核苷酸的钠盐是有用的并且对于人类的治疗性施用是广泛接受的。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物是呈钠盐的形式。
如本文所述，“部分”意指核酸的限定数目的连续(即连接的)核碱基。在某些实施方案中，部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分是反义化合物的限定数目的连续核碱基。
如本文所使用，“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指延迟或阻止疾病、病症或病状的发作或发展达数分钟到无限期的时间段。预防还意指降低发展疾病、疾病或病状的风险。
如本文所用，“提高”意指量的增加。例如，提高血浆HDL水平意指增加血浆中HDL的量。
如本文所用，“降低”意指下降至更小的程度、尺寸、量或数目。例如，降低血浆甘油三酯水平意指减少血浆中甘油三酯的量。
如本文所用，“区域”或“靶区域”被定义为具有至少一个可鉴定的结构、功能或特征的靶核酸的部分。例如，靶区域可包含3’UTR、5’UTR、外显子、内含子、外显子/内含子接合部、编码区、翻译起始区、翻译终止区，或其他所定义的核酸区域。关于apo(a)的结构上定义的区域可通过登录号从序列数据库诸如NCBI获得并且所述信息以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，靶区域可涵盖从靶区域内一个靶区段的5’靶位点到所述靶区域内另一靶区段的3’靶位点的序列。
如本文所用，“第二药剂”或“第二治疗剂”意指能与“第一药剂”结合使用的药剂。第二治疗剂可包括但不限于靶向apo(a)或apoB的反义寡核苷酸。第二药剂还可包括抗apo(a)抗体、apo(a)肽抑制剂、降胆固醇剂、降脂质剂、降血糖剂和抗炎剂。
如本文所使用，“区段”被定义为核酸内的区域的更小的子部分。例如，“靶区段”意指一种或多种反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。“5’靶位点”是指靶区段的最5’核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的最3’核苷酸。可替代地，“起始位点”可指靶区段的最5’核苷酸并且“终止位点”是指靶区段的最3’核苷酸。靶区段也可开始于一个序列的“起始位点”并结束于另一序列的“终止位点”。
如本文所用，“抑制素”意指意指HMG-CoA还原酶的活性的药剂。
如本文所用，“皮下施用”意指刚好在皮肤下方的施用。
如本文所用，“受试者”意指对于治疗或疗法所选择的人。
如本文所用，“心血管疾病或病症的症状”意指由心血管疾病或病症引起并伴随心血管疾病或病症的现象，并且充当心血管疾病或病症的指示。例如，心绞痛；胸痛；呼吸短促；心悸；虚弱；头晕；恶心；出汗；心动过速；心动过缓；心律失常；心房纤维性颤动；下肢肿胀；发绀；疲劳；昏晕；面部发麻；四肢发麻；跛行或肌肉抽筋；腹部鼓胀；或发热是心血管疾病或病症的症状。
如本文所使用，“靶向”或“靶向的”意指将与靶核酸特异性杂交并诱导所需效应的反义化合物的设计和选择的过程。
如本文所用，“治疗有效量”意指对个体提供治疗益处的药剂的量。
如本文所使用，“治疗生活方式变化”意指旨在降低脂肪/脂肪组织质量和/或胆固醇的饮食和生活方式变化。此类变化会降低发展心脏病的风险，并且可包括每日总卡路里、总脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪、单不饱和脂肪、碳水化合物、蛋白质、胆固醇、不溶纤维的饮食摄取的推荐，以及身体活动的推荐。
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指施用本文所述的化合物以达到疾病、病症或病状的改变或改善。
如本文所用，“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指抑制或延迟本文所述的疾病、病症或病状的一种或多种症状。例如，在某些实施方案中，向受试者施用ISIS681257将预防心血管病症的一种或多种症状，例如，将ISIS 681257施用至受试者将抑制或延缓与心血管病症相关的一种或多种症状。
如本文所用，“甘油三酯”或“TG”意指由与三个脂肪酸分子结合的甘油组成的脂质或中性脂肪。
如本文所用，“2型糖尿病(type 2 diabetes)”(也称为“2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)”、“糖尿病2型(diabetes mellitus,type 2)”、“非胰岛素依赖型糖尿病”、“NIDDM”、“肥胖相关糖尿病”或“成人发作糖尿病”是代谢病症，其主要以胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏和高血糖为特征。
某些实施方案
本公开提供ISIS 681257在制造用于治疗、改善、延迟或预防与apo(a)和/或Lp(a)相关的疾病中的一种或多种的药物中的用途。ISIS 681257具有以下结构，包括其盐：
Figure BDA0003310385800000471
本公开提供用于治疗、预防或改善如本文所述的疾病、病症或病状的试剂盒，其中试剂盒包括：(i)ISIS 681257；以及任选地(ii)如本文所述的第二药剂或疗法。
本发明的试剂盒还可包括用于通过如本文所述的组合疗法来使用试剂盒治疗、预防或改善如本文所述的疾病、病症或病状的说明书。
B.载脂蛋白(a)(apo(a))
一个apo(a)蛋白通过二硫键连接至单个载脂蛋白B(apoB)蛋白以形成脂蛋白(a)(Lp(a))颗粒。apo(a)蛋白与纤维蛋白溶酶原具有高度的同源性，特别是在kringle IV 2型重复结构域内。据认为apo(a)中的这种kringle重复结构域可负责其促血栓形成和抗蛋白纤维溶解特性，从而潜在地加快动脉粥样硬化进展。Apo(a)由IL-6转录调控并且在用IL-6抑制剂(托珠单抗)治疗的类风湿性关节炎患者的研究中，治疗3个月后血浆水平降低30％。已显示Apo(a)优先结合氧化的磷脂并且促成血管炎症。此外，研究表明Lp(a)颗粒也可刺激内皮通透性、诱导纤溶酶原激活物抑制剂1型表达并且激活巨噬细胞白细胞介素-8分泌。重要的是，新近的遗传关联研究表明Lp(a)是心肌梗塞、中风、外周血管疾病和腹主动脉瘤的独立风险因子。此外，在新近的早熟性冠状动脉疾病(PROCARDIS)研究中，Clarke等描述了冠心病与血浆Lp(a)浓度之间的稳健且独立的关联性。另外，Solfrizzi等提出，增加的血清Lp(a)可能与阿兹海默氏病(AD)的风险增加有关联。靶向apo(a)的反义化合物先前已公开于WO2005/000201和US2010-0331390中，所述参考案整体以引用的方式并入本文。靶向Apo(a)的反义寡核苷酸ISIS-APOARx在I期临床试验中被评估以研究其安全特性。
Apo(a)治疗适应症
本公开提供用于使用ISIS 681257的方法，所述ISIS 681257靶向apo(a)核酸的缀合反义化合物来调节受试者中apo(a)的表达。当施用至人时，ISIS 681257降低apo(a)的表达。
在某些实施方案中，本发明提供用于使用药物组合物中的ISIS 681257来治疗受试者的方法。在某些实施方案中，个体具有apo(a)相关疾病。在某些实施方案中，个体具有Lp(a)相关疾病。在某些实施方案中，个体具有炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。在某些实施方案中，受试者具有炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。
在某些实施方案中，心血管疾病、病症或病状(CVD)包括但不限于Lp(a)升高相关的CVD风险、伴有Lp(a)升高的复发性心血管事件、主动脉狭窄(例如，与高Lp(a)相关的钙化性主动脉瓣狭窄)、动脉瘤(例如腹主动脉瘤)、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管疾病、冠状动脉疾病、冠心病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、高甘油三脂血症、心肌梗塞、外周血管疾病(例如外周动脉疾病)、中风等。
在某些实施方案中，ISIS 681257调节心血管疾病、病症或病状的生理标志物或表型。例如，与未治疗受试者相比，向人施用ISIS 681257可以降低Lp(a)、LDL和胆固醇水平。在某些实施方案中，生理标志物或表型的调节可与ISIS 681257对apo(a)的抑制相关。
在某些实施方案中，心血管疾病、病症或病状的生理标志物可以是能够量化的。例如，可例如通过标准脂质测试来测量和量化Lp(a)、LDL或胆固醇水平。对于所述标志物，在某些实施方案中，标志物可被降低约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％或这些值中的任意两个所限定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善有此需要的受试者中与心血管疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与心血管疾病、病症或病状相关的症状的发作率的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与心血管疾病、病症或病状相关的症状的严重性的方法。在此类实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的ISIS 681257。
心血管疾病、病症或病状可由许多身体症状表征。本领域的技术人员所知的与心血管疾病、病症或病状相关的任何症状都可以利用本文所述的化合物和方法得到预防、治疗、改善或以其他方式调节。在某些实施方案中，症状可为以下中的任一个，但不限于心绞痛、胸痛、呼吸短促、心悸、虚弱、头晕、恶心、出汗、心动过速、心动过缓、心律失常、心房纤维性颤动、下肢肿胀、发绀、疲劳、昏晕、面部发麻、四肢发麻、跛行或肌肉抽筋、腹部鼓胀或发热。
在某些实施方案中，所述代谢疾病、病症或病状包括但不限于高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病(I型和II型)、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征和糖尿病性血脂异常。
在某些实施方案中，ISIS 681257调节代谢疾病、病症或病状的生理标志物或表型。例如，与未治疗受试者相比，向人施用ISIS 681257可降低那些受试者中的葡萄糖和胰岛素抵抗水平。在某些实施方案中，生理标志物或表型的调节可与ISIS 681257对apo(a)的抑制相关。
在某些实施方案中，代谢疾病、病症或病状的生理标志物可以是能够量化的。例如，可通过本领域中已知的标准测试来测量和量化葡萄糖水平或胰岛素抵抗。对于所述标志物，在某些实施方案中，标志物可被降低约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％或这些值中的任意两个所限定的范围。在另一实例中，可通过本领域中已知的标准测试来测量和量化胰岛素敏感性。对于所述标志物，在某些实施方案中，标志物可被增加约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％或这些值中的任意两个所限定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善有此需要的受试者中与代谢疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与代谢疾病、病症或病状相关的症状的发作率的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与代谢疾病、病症或病状相关的症状的严重性的方法。在此类实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的ISIS 681257。
代谢疾病、病症或病状可由许多身体症状表征。本领域的技术人员所知的与代谢疾病、病症或病状相关的任何症状都可以利用本文所述的化合物和方法得到预防、治疗、改善或以其他方式调节。在某些实施方案中，症状可以为以下中的任一个，但不限于过量尿产生(多尿)、过度口渴和增加的液体摄取(烦渴)、视力模糊、原因不明的体重减轻、和嗜眠。
在某些实施方案中，炎性疾病、病症或病状包括但不限于Lp(a)升高相关的CVD风险、伴有Lp(a)升高的复发性心血管事件、主动脉狭窄(例如，与高Lp(a)相关的钙化性主动脉瓣狭窄)、冠状动脉疾病(CAD)、阿兹海默氏病和血栓栓塞疾病、病症或病状。某些血栓栓塞疾病、病症或病状包括但不限于中风、血栓形成、心肌梗塞和外周血管疾病。
在某些实施方案中，ISIS 681257调节炎性疾病、病症或病状的生理标志物或表型。例如，与未治疗受试者相比，向人施用ISIS 681257可以降低炎性细胞因子或其他炎性标志物水平。在某些实施方案中，生理标志物或表型的调节可与ISIS 681257对apo(a)的抑制相关。
在某些实施方案中，炎性疾病、病症或病状的生理标志物可以是能够量化的。例如，可通过本领域中已知的标准测试来测量和量化细胞因子水平。对于所述标志物，在某些实施方案中，标志物可被降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％或这些值中的任意两个所限定的范围。
另外，本文提供用于预防、治疗或改善有此需要的受试者中与炎性疾病、病症或病状相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与炎性疾病、病症或病状相关的症状的发作率的方法。在某些实施方案中，提供用于降低与炎性疾病、病症或病状相关的症状的严重性的方法。在此类实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的ISIS 681257。
在某些实施方案中，提供治疗具有apo(a)相关疾病、病症或病状的个体的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方案中，个体具有升高的apo(a)水平。在某些实施方案中，提供治疗具有Lp(a)相关疾病、病症或病状的个体的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方案中，个体具有升高的Lp(a)水平。在某些实施方案中，个体具有炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。在某些实施方案中，治疗有效量的ISIS 681257的施用伴随有apo(a)或Lp(a)水平的监测。在某些实施方案中，治疗有效量的ISIS 681257的施用伴随有炎性、心血管和/或代谢疾病或其他与apo(a)表达相关的疾病过程的标志物的监测，以确定个体对ISIS681257的应答。个体对ISIS 681257施用的应答可被医师用来确定利用ISIS 681257进行治疗干预的量和持续时间。
在某些实施方案中，ISIS 681257的施用导致apo(a)表达降低至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％或由这些值中的任意两个所限定的范围。在某些实施方案中，apo(a)表达降低到至少≤100mg/dL、≤90mg/dL、≤80mg/dL、≤70mg/dL、≤60mg/dL、≤50mg/dL、≤40mg/dL、≤30mg/dL、≤20mg/dL或≤10mg/dL。
在某些实施方案中，ISIS 681257的施用导致Lp(a)表达降低至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％或由这些值中的任意两个所限定的范围。在某些实施方案中，Lp(a)表达被降低到至少≤200mg/dL、≤190mg/dL、≤180mg/dL、≤175mg/dL、≤170mg/dL、≤160mg/dL、≤150mg/dL、≤140mg/dL、≤130mg/dL、≤120mg/dL、≤110mg/dL、≤100mg/dL、≤90mg/dL、≤80mg/dL、≤70mg/dL、≤60mg/dL、≤55mg/dL、≤50mg/dL、≤45mg/dL、≤40mg/dL、≤35mg/dL、≤30mg/dL、≤25mg/dL、≤20mg/dL、≤15mg/dL或≤10mg/dL。
在某些实施方案中，本发明提供用于使用ISIS 681257制备药物的方法。在某些实施方案中，包含ISIS 681257的药物组合物用于制备药物以治疗患有或易患炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状的患者。
Apo(a)治疗人群
某些具有高Lp(a)水平的受试者处于各种疾病的显著风险之下(Lippi等，ClinicaChimica Acta,2011,412:797-801；Solfrizz等)。例如，Lp(a)大于≥75纳摩尔/升(nmol/L)或≥30mg/dL的受试者被认为具有各种疾病的增加风险。在许多具有高Lp(a)水平的受试者中，当前治疗不能将其Lp(a)水平降低到安全水平。Apo(a)在Lp(a)的形成中起到重要作用，因此降低apo(a)能够降低Lp(a)并且预防、治疗或改善与Lp(a)相关的疾病。
在某些实施方案中，采用本文公开的化合物和方法的治疗被指示用于具有升高的apo(a)水平和/或Lp(a)水平的人。在某些实施方案中，人类具有≥10mg/dL、≥20mg/dL、≥30mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL或≥100mg/dL的apo(a)水平。在某些实施方案中，人类具有≥10mg/dL、≥15mg/dL、≥20mg/dL、≥25mg/dL、≥30mg/dL、≥35mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL、≥100mg/dL、≥110mg/dL、≥120mg/dL、≥130mg/dL、≥140mg/dL、≥150mg/dL、≥160mg/dL、≥170mg/dL、≥175mg/dL、≥180mg/dL、≥190mg/dL、≥200mg/dL的Lp(a)水平。
在某些实施方案中，人具有大于正常上限的apo(a)水平，例如其中人具有≥30mg/dL、≥35mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL、≥100mg/dL、≥110mg/dL、≥120mg/dL、≥130mg/dL、≥140mg/dL、≥150mg/dL、≥160mg/dL、≥170mg/dL、≥175mg/dL、≥180mg/dL、≥190mg/dL、≥200mg/dL的apo(a)水平。
某些Apo(a)给药方案
在某些实施方案中，将ISIS 681257施用至有需要的受试者。在某些实施方案中，向人类受试者施用5mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用10mg ISIS681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用15mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用25mg ISIS681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用30mg ISIS 681257。
在某些实施方案中，将ISIS 681257施用至有需要的受试者。在某些实施方案中，向人类受试者施用40mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用50mg ISIS681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用60mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用70mg ISIS 681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用80mg ISIS681257。在某些实施方案中，向人类受试者施用90mg ISIS 681257。
在某些实施方案中，将ISIS 681257施用至有需要的受试者。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用5mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用10mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用15mg ISIS681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用25mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用30mg ISIS 681257。在某些实施方案中，给药期为一周。在某些实施方案中，在给药期间仅给予一个剂量。
在某些实施方案中，每周向人类受试者施用5mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用10mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用15mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用25mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用30mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用40mg ISIS681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用50mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用60mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用70mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每周向人类受试者施用80mg ISIS 681257。
在某些实施方案中，将ISIS 681257施用至有需要的受试者。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用30mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用40mgISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用50mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用60mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用70mg ISIS 681257。在某些实施方案中，在给药期间向人类受试者施用80mg ISIS 681257。在某些实施方案中，给药期为一个月。在某些实施方案中，给药期为四周。在某些实施方案中，在给药期间仅给予一个剂量。
在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用30mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用40mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用50mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用60mgISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用70mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每四周一次地向人类受试者施用80mg ISIS 681257。
在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用20mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用30mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用40mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用50mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用60mg ISIS681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用70mg ISIS 681257。在某些实施方案中，每月一次地向人类受试者施用80mg ISIS 681257。
C.某些药物组合物
在某些实施方案中，本公开提供包含一种或多种反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，这种药物组合物包含合适的药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种反义化合物。在某些实施方案中，这种药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种反义化合物组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药用级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种反义化合物和无菌水。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种反义化合物和无菌水组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药用级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种反义化合物和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种反义化合物和无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药用级PBS。
在某些实施方案中，反义化合物可与药学上可接受的活性物质和/或惰性物质混合用于制备药物组合物或制剂。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病的程度或待施用的剂量。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种修饰寡核苷酸和一种或多种赋形剂。在某些此类实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统有用于制备某些药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂诸如二甲亚砜。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载体并且配制在水性溶液中，诸如水或生理上相容的缓冲液诸如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，此类悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加药剂溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
在某些实施方案中，本公开提供了向受试者施用包含本公开的寡核苷酸的药物组合物的方法。适合的施用途径包括肠胃外的(例如，静脉内、肌肉内、髓内和皮下)。
非限制性公开并且以引用的方式并入
虽然已根据某些实施方案具体描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物并且不意图限制所述化合物。本申请中引用的每个参考文献、GenBank登录号和类似物均以引用的方式整体并入本文。
虽然在要求时随附本文件的序列表将每个序列鉴定为“RNA”或“DNA”，但实际上，那些序列可用任何化学修饰组合来修饰。本领域技术人员将容易了解，在某些情况下，这种命名为“RNA”或“DNA”来描述修饰寡核苷酸是任意的。例如，包含含有2’-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可被描述为具有修饰的糖(对于DNA的天然2’-H为2’-OH)的DNA或具有修饰碱基(对于RNA的天然尿嘧啶为胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶))的RNA。
因此，本文提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的那些)意图涵盖含有任何组合的天然或修饰RNA和/或DNA的核酸，包括但不限于具有修饰核碱基的所述核酸。通过进一步举例而非限制的方式，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡核苷酸涵盖具有所述核碱基序列(无论修饰的或未修饰的)的任何寡核苷酸，包括但不限于包含RNA碱基的所述化合物，诸如具有序列“AUCGAUCG”的那些和具有一些DNA碱基和一些RNA碱基如“AUCGATCG”的那些以及具有其他修饰碱基诸如“ATmeCGAUCG”的寡核苷酸，其中meC指示在5-位上包含甲基的胞嘧啶碱基。
具体实施方式
以下实施例说明了本公开的某些实施方案并且不是限制性的。此外，在提供具体实施方案时，发明人已预期了那些具体实施方案的一般应用。例如，具有具体基序的寡核苷酸的公开为具有相同或类似基序的另外的寡核苷酸提供了合理支持。而且，例如，在特别高亲合力的修饰出现在具体位置上时，相同位置上的其他高亲合力修饰也认为是合适的，除非另外指出。
实施例1：ISIS 681257临床试验
如本文所述，对具有升高的Lp(a)的健康志愿者进行双盲、安慰剂对照、剂量递增的1期研究，以评估在施用单剂量和多剂量ISIS 681257之后的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效动力学。先前在WO 2014/179625中公开了ISIS 681257，并且也在上文中对其进行了描述。已显示ISIS 681257在施用至非人类受试者时在抑制Lp(a)方面是强有力的且可耐受。这个随后的研究揭示了在施用至人类受试者时ISIS 681257的出人意料的改善特性。
筛选
在治疗前28天，针对参与研究的合格性筛选受试者。研究的准入标准包括以下：
1.在知情同意时年龄为18-65岁(包括端值)且体重≥50kg的健康男性或女性
2.BMI<35.0kg/m2
3.受试者在筛选时必需具有Lp(a)≥75纳摩尔/升(nmol/L)(≥30mg/dL)。通过Lp(a)预筛选方案获得的Lp(a)值也可以用于满足这个标准，只要在给药的6个月内进行测量。
研究药物
使用包含在带塞的玻璃小瓶中的研究药物ISIS 681257的溶液(100mg/mL，0.8mL)。小瓶仅供一次性使用。ISIS 681257溶液和安慰剂(0.9％无菌盐水)的剂量由非盲选药剂师(或合格的代表)制备。受过培训的专业人员在每个给药日盲目地将ISIS 681257或安慰剂作为皮下(sc)注射液施用于腹部、大腿或上臂的外部区域。
治疗和后处理评价
将招募在研究中的受试者分成2个治疗组：单次递增剂量(SAD)或多次递增剂量(MAD)。
实施例1A：单次递增剂量(SAD)
将大约28名受试者招募在本研究的SAD组中，将其分为具有4名或8名受试者的群组，这些受试者按ISIS 681257与安慰剂的3:1随机化。以表1中列出的剂量向受试者施用安慰剂或ISIS 681257。
表1：单次递增剂量
群组(n) 剂量
A(4) 10mg
B(4) 20mg
C(4) 40mg
D(8) 80mg
E(8) 120mg
在用单剂量的ISIS 681257或安慰剂治疗之后，随访受试者长达90天以监测药物的安全性、耐受性、PK和PD。在随访期间，在治疗后研究的第2、3、8、15和30天(以及对于群组C、D和E治疗后第50、70和90天)受试者返回研究中心就诊以进行安全性和实验室评价(抽血)、监测、伴随药物使用记录和不良事件(AE)收集。在某几天也收集尿液和粪便。对于治疗后评估的受试者的所有就诊具有最长至±1天的就诊窗口。
血清样品的分析显示，单次剂量的ISIS 681257之后Lp(a)水平的剂量依赖性降低，如在治疗后第2天、4天、8天、15天和30天测量的(群组C、D和E也在治疗后第约50天、70天和90天进行了评估)。以Lp(a)相对于基线的平均百分比变化表示的结果示出在表2中。
表2：在单次剂量的ISIS 681257之后Lp(a)的剂量依赖性变化
Figure BDA0003310385800000601
Figure BDA0003310385800000611
此外，apo(a)同种型、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、分泌性磷脂酶A2(sPLA2)、与载脂蛋白B相关的氧化磷脂(OxPL-apoB)和与载脂蛋白(a)相关的氧化磷脂(OxPL-apo(a))。
在按计划就诊于研究中心期间，在受试者中对ISIS 681257的安全性和耐受性进行临床评估。临床人员通过收集和/或测量以下中的一项或多项来评估安全性和耐受性：不良事件(AE)、生活质量评估、伴随药物/程序信息、生命体征、体检结果(例如注射位点反应(ISR)或流感样症状(FLS))、腰围、皮褶厚度测量、DEXA扫描、心电图(ECG)、肝脏MRI和超声心动图。
对受试者样品进行实验室测量诸如血清化学(例如ALT、AST、胆红素、肌酸酐、BUN)、尿分析、凝血(例如aPTT(秒)、PT(秒)、INR、纤溶酶原)、补体(例如C5a、Bb)、血液学(例如，血细胞比容、白细胞、血小板)、免疫功能、甲状腺功能、炎症(hsCRP)、脂质组(例如总胆固醇、HDL、LDL、TG、apoB、VLDL)、ISIS 681257血浆谷浓度和/或免疫原性测试以评估每个受试者的健康和安全性以及药物的PD。
受试者样品的实验室测量结果也用于药物的PK性能分析。例如，样品用于测量ISIS 681257和/或其代谢物的量和稳定性、评估药物结合蛋白，和/或评估ISIS 681257与血浆成分的其他作用。
使用ISIS 681257的单剂量治疗和多剂量治疗在任何测试的临床相关剂量下均未导致任何安全性或耐受性问题。在任何实验室测试中没有观察到ISR并且没有注意到副作用，并且肝酶ALT和AST没有升高。
上述结果是令人惊讶的，因为涉及未缀合化合物(ISIS 494372)和GalNAc缀合化合物(ISIS 681257)的早期实验已经表明GalNAc缀合的化合物与本文中报道的对人的第一次给药后观察到的相比，在人体中具有显著更低的效力和/或更短的作用持续时间(例如参见WO 2014/179625的实施例89、100和108以及Tsimikas等,Lancet,2015年10月10；386:1472-83)。鉴于这些令人惊讶的结果，在治疗人时，GalNAc缀合的化合物(ISIS 681257或其盐)可以比基于GalNAc缀合的化合物的早期体内测试预期的更低剂量和/或更少频率施用。这可以在治疗人方面提供一个或多个非常显著的改善，例如，降低治疗成本、改善患者依从性、降低施用医药产品的体积和/或通过较低剂量施用方案潜在降低潜在不良事件的风险。
实施例1B：多次递增剂量(SAD)
将三十名受试者招募在本研究的MAD组中，将其分为具有10名受试者的群组，这些受试者按ISIS 681257与安慰剂的4:1随机化。以表3中列出的剂量向受试者施用安慰剂或ISIS 681257。向每名受试者施用总共6个剂量的药物或安慰剂：在第一周中在研究的第1(第一剂量)、3、5和8天的第一周施用负荷剂量；然后在研究的第15和22天每周施用维持剂量。
表3：多次递增剂量
群组(n) ISIS 681257剂量 剂量# 总药物剂量
AA(10) 10mg 6 60mg
BB(10) 20mg 6 120mg
CC(10) 40mg 6 240mg
在用ISIS 681257或安慰剂治疗期间和在治疗后长达13周内，监测受试者的药物的安全性、耐受性、PK和PD。在治疗期和随访期间，在研究的第5、8、15、22、29、36、50、64、85和113天(受试者返回研究中心就诊以进行安全性和临床实验室评价(抽血)、监测、伴随药物使用记录和不良事件(AE)收集。在某几天也收集尿液和粪便。对于治疗后评估的受试者的所有就诊具有最长至±1天的就诊窗口。
血清样品的分析显示，在多剂量的ISIS 681257之后Lp(a)水平降低，如在开始治疗5天、8天、15天、22天、29天和36天后测量的。以Lp(a)相对于基线的平均百分比变化表示的结果示出在表4中。令人惊讶的是，在单剂量的ISIS 681257之后，Lp(a)的水平继续下降，在AA群组在大约第50天达到最低点。这证实ISIS 681257的有效半衰期似乎比预期的长得多。另外，在施用ISIS 681257后经过36天，群组BB和CC表现出Lp(a)的继续降低。
表4：在多次剂量的ISIS-681257之后Lp(a)的剂量依赖性降低
Figure BDA0003310385800000631
表5：人中的ED50值
方案 ISIS 494372 ISIS 681257
周剂量ED50 145mg(1.5ml) 4.5mg(0.05ml)
在人类受试者中，ISIS 681257显示出Lp(a)的剂量依赖性、持久性、统计学上显著的降低和4.5mg的ED50。出人意料地发现ISIS 681257的效力比ISIS 494372(具有相同核碱基序列和长度的未缀合反义化合物；先前在WO 2013/177468中所述)大30倍。涉及ISIS494372和ISIS 681257(报道在WO 2014/179625中)的早期实验已经表明，GalNAc缀合的化合物在小鼠中受益于较高的体内效力，但是这些较早的实验没有揭示或预测出在人体中出人意料的≥30倍的改善。另外，对于10mg多剂量群组，过了第36天的数据点表明，8名患者中有6名Lp(a)水平的最低点直到约第50天才达到，这表明与ISIS 494372(Tsimikas等,Lancet,2015年10月10；386:1472-83)相比，在人中ISIS 681257显示出人意料的长半衰期(T1/2)，并且这同样不是由涉及ISIS 494372和ISIS 681257的早期小鼠实验所揭示或预测的。
此外，apo(a)同种型、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、分泌性磷脂酶A2(sPLA2)、与载脂蛋白B相关的氧化磷脂(OxPL-apoB)和与载脂蛋白(a)相关的氧化磷脂(OxPL-apo(a))。所述结果显示出与apoB和apo(a)相关的LDL胆固醇、载脂蛋白B(apoB)和氧化的磷脂(OxPL)的减少。因此，Lp(a)的减少与促炎性OxPL的减少以及LDL-C和apoB-100的减少一起发生，这与对介导型疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的若干个因果性通路的有益影响一致。参见，Viney等Lancet,2016,2016年9月；388:2239-53。
在按计划就诊于研究中心期间，在受试者中对ISIS 681257的安全性和耐受性进行临床评估。临床人员通过收集和/或测量以下中的一项或多项来评估安全性和耐受性：不良事件(AE)、生活质量评估、伴随药物/程序信息、生命体征、体检结果(例如注射位点反应(ISR)或流感样症状(FLS))、腰围、皮褶厚度测量、DEXA扫描、心电图(ECG)、肝脏MRI和超声心动图。
对受试者样品进行实验室测量诸如血清化学(例如ALT、AST、胆红素、肌酸酐、BUN)、尿分析、凝血(例如aPTT(秒)、PT(秒)、INR、纤溶酶原)、补体(例如C5a、Bb)、血液学(例如，血细胞比容、白细胞、血小板)、免疫功能、甲状腺功能、炎症(hsCRP)、脂质组(例如总胆固醇、HDL、LDL、TG、apoB、VLDL)、ISIS 681257血浆谷浓度和/或免疫原性测试以评估每个受试者的健康和安全性以及药物的PD。
受试者样品的实验室测量结果也用于药物的PK性能分析。例如，样品用于测量ISIS 681257和/或其代谢物的量和稳定性、评估药物结合蛋白，和/或评估ISIS 681257与血浆成分的其他作用。
使用ISIS 681257的多剂量治疗未导致任何安全性或耐受性问题。未观察到ISR或FLS。肝脏酶ALT和AST未升高。
在人中≥30倍的效力改善显著大于所预期的。上述结果是令人惊讶的，因为涉及未缀合化合物(ISIS 494372)和GalNAc缀合化合物(ISIS 681257)的早期实验已经表明GalNAc缀合的化合物与本文中报道的对人的第一次给药后观察到的相比，在人体中具有显著更低的效力和/或更短的作用持续时间(例如参见WO 2014/179625的实施例89、100和108以及Tsimikas等,Lancet,2015年10月10；386:1472-83)。鉴于这些令人惊讶的结果，在治疗人时，GalNAc缀合的化合物(ISIS 681257或其盐)可以比基于GalNAc缀合的化合物的早期体内测试预期的更低剂量和/或更少频率施用。这可以在治疗人方面提供一个或多个非常显著的改善，例如，降低治疗成本、改善患者依从性、降低施用医药产品的体积和/或通过较低剂量施用方案潜在降低潜在不良事件的风险。
实施例2：剂量方案
基于正在进行的1期临床试验结果建模来评估ISIS 681257的最佳临床剂量方案。
每周给药
图1A-C.预测的每周给药方案。示出的图表是通过每周以20mg(图1A)、30mg(图1B)或40mg(图1C)的剂量施用ISIS 681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。Lp(a)显示出≥80％的稳态降低量。
每月给药
图2A-B.预测的每月给药方案。示出的图表是通过每月以60mg(图2A)和80mg(图2B)的剂量施用ISIS 681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。Lp(a)显示出约80％的稳态降低量。
两个月给药
图3.预测的2个月的给药方案。示出的图表是通过每2个月以80mg剂量施用ISIS681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。Lp(a)显示出约80％的稳态降低量。
每季度给药
图4.预测的每季度给药方案。示出的图表是通过每季度以80mg剂量施用ISIS681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。Lp(a)显示出80％的稳态降低量和>90％的最大降低量。
实施例3：剂量方案
在完成上文所述的1期研究之后，进一步进行建模以评估ISIS 681257的最佳临床剂量方案。
每周给药
图6A-D.预测的每周给药方案。示出的图表是通过每周以5mg(图6A)、10mg(图6B)、20mg(图6C)和30mg(图6D)的剂量施用ISIS 681257对关于Lp(a)的影响进行的建模。黑色中线表示预测剂量，而最上面和最下面的线表示90％置信区间。
每月给药
图5A-D.预测的每月给药方案。示出的图表是通过每月以20mg(图5A)、40mg(图5B)、60mg(图5C)和80mg(图5D)的剂量施用ISIS 681257关于对Lp(a)的影响进行的建模。黑色中线表示预测剂量，而最上面和最下面的线表示90％置信区间。
实施例4：对皮下施用至患有高脂蛋白血症(a)和建立的心血管疾病(CVD)的患者 的ISIS681257的随机化、双盲、安慰剂对照、剂量范围寻找(Dose-Ranging)2期研究
本文所述的研究是评价ISIS 681257的安全性，包括耐受性，并且评估ISIS681257的不同剂量和给药方案对降低患有高脂蛋白血症(a)和建立的心血管疾病(CVD)的患者的血浆Lp(a)水平的功效。CVD被定义为记载的冠状动脉疾病、中风或外周动脉疾病。患者还必须具有≥60mg/dL的Lp(a)血浆水平。ISIS 681257可以为患有高脂蛋白血症(a)和建立的CVD的患者提供治疗益处。
患者剂量可以是10mg或20mg的ISIS 681257，其通过皮下注射每周施用一次，长达52周。额外的患者剂量可以是20mg、40mg或60mg，每4周通过皮下注射施用一次，多至13次施用。主要终点是相比于安慰剂，ISIS 681257治疗组在主要分析时间点处相对于基线的血浆Lp(a)百分比变化。主要分析时间点对于每4周给药的患者是在第25周并且对于每周给药的患者在第27周。次要终点可以包括在主要分析时间点处相比于安慰剂ISIS 681257对以下各项中的任一项的影响：
·LDL-C的相对于基线的百分比变化；
·实现Lp(a)≤50mg/dL的患者比例；
·实现Lp(a)≤30mg/dL的患者比例；
·apoB的相对于基线的百分比变化；
·OxPL-apo(a)的相对于基线的百分比变化；和/或
·OxPL-apoB的相对于基线的百分比变化。
这个研究可以揭示出在施用至患有高脂蛋白血症(a)和建立的心血管疾病(CVD)的人类受试者时ISIS 681257的出人意料的改善特性。用ISIS 681257治疗可以在患有高脂蛋白血症(a)和建立的心血管疾病(CVD)的患者中产生Lp(a)的降低。用ISIS 681257治疗可以产生基线LDL-C、基线apoB、基线OxPL-apo(a)和/或基线OxPL-apoB的降低。
方案：
1.一种寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是ISIS 681257，其用于治疗或预防人的疾病或病症，其中所述治疗包括在给药期间向所述人施用不超过500mg的所述寡聚化合物。
2.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过250mg的所述寡聚化合物。
3.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物。
4.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物。
5.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过25mg的所述寡聚化合物。
6.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过15mg的所述寡聚化合物。
7.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过60mg的所述寡聚化合物。
8.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过40mg的所述寡聚化合物。
9.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过30mg的所述寡聚化合物。
10.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过20mg的所述寡聚化合物。
11.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过10mg的所述寡聚化合物。
12.根据方案1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过5mg的所述寡聚化合物。
13.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为三个月。
14.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为两个月。
15.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为一个月。
16.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为四周。
17.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为三周。
18.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为两周。
19.根据方案1-12中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述给药期为一周。
20.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过125mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
21.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过100mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
22.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过75mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
23.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过50mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
24.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过25mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
25.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过15mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
26.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过60mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
27.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过40mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
28.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过30mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
29.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过20mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
30.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过10mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
31.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不超过5mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
32.根据方案14-19中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于1mg的所述寡聚化合物的单位剂量。
33.根据方案32所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于2.5mg的所述寡聚化合物的单位剂量
34.根据方案32所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用包含不小于5mg的所述寡聚化合物的单位剂量
35.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用75mg至85mg的单位剂量，以及任选地80mg的单位剂量。
36.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用55mg至65mg的单位剂量，以及任选地60mg的单位剂量。
37.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用35mg至45mg的单位剂量，以及任选地40mg的单位剂量。
38.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用25mg至35mg的单位剂量，以及任选地30mg的单位剂量。
39.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用15mg至25mg的单位剂量，以及任选地20mg的单位剂量。
40.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用5mg至15mg的单位剂量，以及任选地10mg的单位剂量。
41.根据方案20-34中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括施用1mg至10mg的单位剂量，以及任选地5mg的单位剂量。
42.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过1个的单位剂量。
43.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过2个的单位剂量。
44.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过3个的单位剂量。
45.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过4个的单位剂量。
46.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过5个的单位剂量。
47.根据方案20-41中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过6个的单位剂量。
48.根据实方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为三个月。
49.根据方案48所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为三个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
50.根据方案48或方案49所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
51.根据实方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为两个月。
52.根据方案51所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为两个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
53.根据方案51或方案52所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
54.根据实方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一个月。
55.根据方案54所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
56.根据方案54或方案55所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用75mg至85mg，任选地80mg的所述寡聚化合物。
57.根据实方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过75mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一个月。
58.根据方案57所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过75mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
59.根据方案57或方案58所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用55mg至65mg，任选地60mg的所述寡聚化合物。
60.根据实方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过60mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一个月。
61.根据方案60所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过60mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一个月；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
62.根据方案60或方案61所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用55mg至65mg，任选地60mg的所述寡聚化合物。
63.根据方案61或方案62所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用60mg的所述寡聚化合物。
64.根据方案61或方案62所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用40mg的所述寡聚化合物。
65.根据方案61或方案62所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用20mg的所述寡聚化合物。
66.根据方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为一周。
67.根据方案66所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为一周；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
68.根据方案66或方案67所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用35mg至45mg，任选地40mg的所述寡聚化合物。
69.根据方案66或方案67所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用25mg至35mg，任选地30mg的所述寡聚化合物。
70.根据方案66或方案67所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用15mg至25mg，任选地20mg的所述寡聚化合物。
71.根据方案66或方案67所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用5mg至15mg，任选地10mg的所述寡聚化合物。
72.根据方案66或方案67所述的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用1mg至10mg，任选地5mg的所述寡聚化合物。
73.根据方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过80mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为四周。
74.根据方案73所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过80mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为四周；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
75.根据方案73所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过60mg的所述寡聚化合物；(ii)所述给药期为四周；并且(iii)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过一个的单位剂量。
76.根据方案73至方案75所述的化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用35mg至45mg，任选地40mg的所述寡聚化合物。
77.根据方案73至方案75所述的化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用25mg至35mg，任选地30mg的所述寡聚化合物。
78.根据方案73至方案75所述的化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用15mg至25mg，任选地20mg的所述寡聚化合物。
79.根据方案1-47中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中：(i)所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过250mg的所述寡聚化合物；并且(ii)所述给药期为四周。
80.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物六次。
81.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物四次。
82.根据方案79或方案80所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
83.根据方案79或方案80所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用40mg所述寡聚化合物四次，并且(ii)此后每周一次。
84.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物六次。
85.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物四次。
86.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
87.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用30mg所述寡聚化合物四次，并且(ii)此后每周一次。
88.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物六次。
89.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物四次。
90.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物六次，并且(ii)此后每周一次。
91.根据方案79或方案89所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用20mg所述寡聚化合物四次，并且(ii)此后每周一次。
92.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用10mg所述寡聚化合物四次。
93.根据方案79或方案92所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用10mg所述寡聚化合物四次，并且(ii)此后每周一次。
94.根据方案79所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间施用5mg所述寡聚化合物四次。
95.根据方案79或方案94所述的使用的寡聚化合物，其中(i)所述治疗包括在所述给药期间施用5mg所述寡聚化合物四次，并且(ii)此后每周一次。
96.根据方案1-95中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述人由于长期升高的血浆Lp(a)水平而导致处于增高的心血管事件风险下。
97.根据方案1-95中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述疾病或病状选自伴有Lp(a)升高的钙化性主动脉瓣狭窄、伴有Lp(a)升高的升高的心血管风险、伴有Lp(a)升高的复发性心血管事件或与Lp(a)升高相关的心血管疾病或病症的一种或多种症状。
98.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物通过注射施用至所述人。
99.根据方案98所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物通过皮下注射施用至所述人。
100.根据方案98或方案99所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物配制在无菌液体中，并且任选地其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过1mL的所述无菌液体。
101.根据方案100所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.8mL的所述无菌液体。
102.根据方案100所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.5mL的所述无菌液体。
103.根据方案100所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.4mL的所述无菌液体。
104.根据方案100所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.25mL的所述无菌液体。
105.根据方案100所述的使用的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物的每个单位剂量是不超过0.2mL的所述无菌液体。
106.根据方案100至105中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是水。
107.根据方案100至105中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂的水。
108.根据方案100至105中任一项所述的使用的寡聚化合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂和氯化钠的水。
109.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少50％。
110.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少75％
111.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少80％。
112.根据前述任一项方案所述的使用的寡聚化合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，所述治疗将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少85％。
113.一种药物组合物，其包含寡聚化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述寡聚化合物是ISIS 681257，并且其中所述药物组合物含有不超过125mg的所述寡聚化合物。
114.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过100mg的所述寡聚化合物。
115.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过75mg的所述寡聚化合物。
116.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过60mg的所述寡聚化合物。
117.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过50mg的所述寡聚化合物。
118.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过40mg的所述寡聚化合物。
119.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过30mg的所述寡聚化合物。
120.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过25mg的所述寡聚化合物。
121.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过20mg的所述寡聚化合物。
122.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过15mg的所述寡聚化合物。
123.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过10mg的所述寡聚化合物。
124.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不超过5mg的所述寡聚化合物。
125.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于1mg的所述寡聚化合物。
126.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于2.5mg的所述寡聚化合物。
127.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于5mg的所述寡聚化合物。
128.如方案113所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有不小于10mg的所述寡聚化合物。
129.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含75mg至85mg，并且任选地80mg的所述寡聚化合物。
130.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含55mg至65mg，并且任选地60mg的所述寡聚化合物。
131.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含35mg至45mg，并且任选地40mg的所述寡聚化合物。
132.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含25mg至35mg，并且任选地30mg的所述寡聚化合物。
133.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含15mg至25mg，并且任选地20mg的所述寡聚化合物。
134.根据方案113所述的药物组合物，其中所述组合物包含5mg至15mg，并且任选地10mg的所述寡聚化合物。
135.根据方案113-134中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过注射施用至人。
136.根据方案135所述的药物组合物，其中所述寡聚化合物配制在无菌液体中，并且任选地所述组合物是不超过1mL的所述无菌液体。
137.根据方案135所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.8mL的所述无菌液体。
138.根据方案135所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.5mL的所述无菌液体。
139.根据方案135所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.4mL的所述无菌液体。
140.根据方案135所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.25mL的所述无菌液体。
141.根据方案135所述的药物组合物，其中所述药物组合物是不超过0.2mL的所述无菌液体。
142.根据方案135至141中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是水。
143.根据方案135至141中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂的水。
144.根据方案135至141中任一项所述的药物组合物，其中所述无菌液体是具有磷酸钠缓冲剂和氯化钠的水。
145.根据方案113-144中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少50％。
146.根据方案113-144中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少75％
147.根据方案113-144中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少80％。
148.根据方案113-144中任一项所述的药物组合物，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述人的空腹血浆Lp(a)浓度时，向人施用所述药物组合物将所述人的空腹血浆Lp(a)浓度降低至少85％。
149.一种用于产生根据方案113-148中任一项所述的药物组合物的方法，其中所述方法包括将不超过125mg的所述寡聚化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合。
150.一种包装的药学产品，其包括：(a)多个单位剂型，每个所述单位剂型包含根据方案113-148中任一项所述的药物组合物；和(b)描述所述单位剂型的施用以用于如方案1-112中任一项所述的治疗的印刷说明书。
151.一种含有根据方案113-148中任一项所述的药物组合物的无菌密封容器。
152.根据方案151所述的无菌容器，其中所述容器是小瓶。
153.根据方案151所述的无菌容器，其中所述容器是注射器。
154.一种包装的药学产品，其包括：(a)多个单位剂型，每个所述单位剂型包括根据方案151-153中任一项所述的无菌容器；和(b)描述所述单位剂型的施用以用于如方案1-112中任一项所述的治疗的印刷说明书。
155.一种治疗人的疾病或病症的方法，其包括在给药期间向所述人施用不超过500mg的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是ISIS 681257。
156.如方案114所述的方法，其中所述方法包括如方案1-112中任一项所述的治疗。
157.ISIS 681257在制造根据方案113-148中任一项所述的药物组合物、根据方案150或154所述的包装的药物组合物或根据方案151-153中任一项所述的无菌密封容器中的用途。
序列表
<110> IONIS制药公司
<120> 调节载脂蛋白(a)表达
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1
tgctccgttg gtgcttgttc 20

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1.一种寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是ISIS 681257，其用于治疗或预防人的疾病或病症，其中所述治疗包括在给药期间向所述人施用不超过500mg的所述寡聚化合物。
2.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过250mg的所述寡聚化合物。
3.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过100mg的所述寡聚化合物。
4.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过50mg的所述寡聚化合物。
5.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过25mg的所述寡聚化合物。
6.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过15mg的所述寡聚化合物。
7.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过60mg的所述寡聚化合物。
8.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过40mg的所述寡聚化合物。
9.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过30mg的所述寡聚化合物。
10.根据权利要求1所述的使用的寡聚化合物，其中所述治疗包括在所述给药期间向所述人施用不超过20mg的所述寡聚化合物。
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