JP2021185149A - アポリポタンパク質（ａ）発現の調節 - Google Patents

アポリポタンパク質（ａ）発現の調節 Download PDF

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Yanfeng Wang
ユー，ツェンロン
Zheng Rong Yu
グナワン，ルディ
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Abstract

【課題】ヒト、特に、血漿リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクの高いヒトの疾患または病態を治療する方法を提供する。【解決手段】ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴマー化合物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記治療は、投薬期間中に、５００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、前記オリゴマー化合物を提供する。【選択図】図１Ａ

Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、２０１６年１１月３日に作
成された４ＫｂのサイズのファイルＢＩＯＬ０２８３ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔとし
て提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用
される。
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイ
ズし、標的核酸の量、活性及び／または機能を調節することである。例えば、ある場合に
は、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳に変化をもたらす。このような発現の
調節は、例えば、標的ｍＲＮＡの分解または占有に基づく（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ−ｂａｓ
ｅｄ）阻害によって達成することができる。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例は、
ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーションの際における標的ＲＮＡのＲＮ
ａｓｅ Ｈによる分解である。標的分解による遺伝子発現の調節の別の例は、ＲＮＡ干渉
（ＲＮＡｉ）である。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用
する機序を介した、アンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の
調節の更なる例は、占有に基づく機序によるものであり、ｍｉｃｒｏＲＮＡによって自然
に利用されている機序などである。ｍｉｃｒｏＲＮＡは、タンパク質をコードしているＲ
ＮＡの発現を調節する、小さな非コードＲＮＡである。アンチセンス化合物がｍｉｃｒｏ
ＲＮＡに結合すると、当該ｍｉｃｒｏＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合が
阻害され、それによりｍｉｃｒｏＲＮＡの機能が妨げられる。ｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣体は
、生来のｍｉｃｒｏＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は
、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングを変更する。特定の機序にかかわらず、アンチセン
ス化合物は、その配列特異性により、標的の検証及び遺伝子の機能化のためのツールとし
て、また、疾患の病因に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として、魅力あ
るものとなっている。
アンチセンス技術は、１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段
であり、そのため、治療、診断及び研究の多数の用途において比類なく有用なものとなり
得る。アンチセンス化合物には、ヌクレアーゼ耐性、薬物動態または標的核酸に対する親
和性などの１つ以上の特性を高めるために、化学修飾ヌクレオシドが導入され得る。アン
チセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン；Ｉｓｉｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により開発）は、１
９９８年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から販売認可を得た最初のアンチセンス薬物であ
り、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬
となっている。
新しい化学修飾により、アンチセンス化合物の効力及び有効性が改善されており、経口
送達の可能性が見出され、更に、皮下投与を向上させ、副作用の可能性を減少させ、患者
の利便性の改善につながっている。アンチセンス化合物の効力を増加させる化学修飾は、
低用量の投与を可能にするものであり、これにより、毒性の可能性が減少し、治療費全体
が削減される。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのクリアランスを遅延さ
せることにより、投与頻度を少なくする。１つの化合物で異なる種類の化学修飾を組み合
わせることで、化合物の有効性を更に最適化することができる。
リポタンパク質は、球状のミセル様粒子であり、タンパク質、リン脂質及びコレステロ
ールの両親媒性コーティングによって取り囲まれたアシルグリセロール及びコレステリル
エステルの非極性コアからなる。リポタンパク質は、その機能的及び物理的特性に基づい
て、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（
ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の５つ
の広範なカテゴリーに分類されている。カイロミクロンは、食物脂質を腸から組織に輸送
する。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬは全てトリアシルグリセロール及びコレステロールを
肝臓から組織に輸送する。ＨＤＬは、内因性コレステロールを組織から肝臓に輸送する。
リポタンパク質粒子は、連続的な代謝過程を経て、変動的な特性及び組成を有する。リ
ポタンパク質の密度は、その外側のコーティングの密度が内側のコアの密度よりも小さい
ことから、粒径の増大を伴うことなく増加する。リポタンパク質のタンパク質構成要素は
、アポリポタンパク質として知られている。種々のヒトリポタンパク質では、少なくとも
９つのアポリポタンパク質がかなりの量で分布している。
リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］粒子は、約５０年前に特定されており、１つのア
ポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）タンパク質がジスルフィド結合を介して単一のアポリポタ
ンパク質（ａ）［アポ（ａ）］タンパク質に結合されている、極めて独特なＬＤＬ粒子か
ら構成される。アポ（ａ）タンパク質は、プラスミノーゲン、特にクリングルＩＶ２型反
復ドメイン内と高度の相同性を有する。循環Ｌｐ（ａ）のレベルは、分子中に存在するク
リングルＩＶ２型可変反復の数に反比例し、両方のアレルが個体内で共発現される場合、
ヘテロ接合性血漿イソ型プロファイルを呈し得る（Ｋｒａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ
Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，１９９６；４（２）：７４−８７）。このアポ（ａ）中のクリ
ングル反復ドメインが、その血栓形成促進性及び抗線維素溶解性の要因であり得、アテロ
ーム性動脈硬化進行を高める可能性があると考えられる。
アポ（ａ）は、ＩＬ−６によって転写的に制御され、ＩＬ−６阻害剤（トシリズマブ）
で治療された関節リウマチ患者における研究では、血漿レベルが３ヶ月の治療後に３０％
低下した（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０；５：ｅ１４３
２８）。
アポ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、血管炎症を助長することが示されてい
る（Ｂｅｒｇｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２００８；４９：２２
３０−２２３９；Ｔｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００９
；１１９（１３）：１７１１−１７１９）。
更に、研究では、Ｌｐ（ａ）粒子が内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化抑制
因子１型の発現を誘導し、マクロファージインターロイキン８の分泌を活性化し得ること
も示唆されている（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｍａｒｃｏｖｉｎａ，Ｃｕｒｒ Ｏ
ｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２００４；１５：１６７−１７４）。重要なことに、最近の遺
伝子関連研究により、Ｌｐ（ａ）が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患及び腹部大動脈瘤の
独立した危険因子であることが明らかになった（Ｒｉｆａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ
Ｃｈｅｍ ２００４；５０：１３６４−７１；Ｅｒｑｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２
００９；３０２：４１２−２３；Ｋａｍｓｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ ２００８；１１７：１７６−８４）。更に、最近の早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡ
ＲＤＩＳ）研究では、Ｃｌａｒｋｅら（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ（２００
９）３６１；２５１８−２５２８）が、冠状動脈性心疾患と血漿Ｌｐ（ａ）濃度との間の
強く独立した関連性について記載した。加えて、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉらは、血清Ｌｐ（ａ
）の増加がアルツハイマー病（ＡＤ）のリスク増加に関係し得ることを示唆した（Ｓｏｌ
ｆｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ ２００２，７２：７３２−７３６。現在、臨床現場において、心臓血管疾患を治
療するための間接的なアポ（ａ）阻害剤の例には、アスピリン、ナイアスパン、ミポメル
セン、アナセトラピブ、エプロチローム（Ｅｐｉｒｏｔｉｒｏｍｅ）及びロミタピドが挙
げられ、これらは、血漿Ｌｐ（ａ）レベルをそれぞれ１８％、３９％、３２％、３６％、
４３％及び１７％低下させる。更に、クリニックでは、アポ（ａ）含有Ｌｐ（ａ）粒子を
減少させるためにＬｐ（ａ）アフェレーシスが使用されている。
これまで、アポ（ａ）レベルを直接標的にすることによって心臓血管疾患を治療する治
療戦略は、限られてきた。リボザイムオリゴヌクレオチド（米国特許第５，８７７，０２
２号）及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＷＯ２００５／０００２０１；ＷＯ２００
３／０１４３９７；ＷＯ２０１３／１７７４６８；ＵＳ２００４０２４２５１６；米国特
許第８，１３８，３２８号、同第８，６７３，６３２号及び同第７，２５９，１５０号；
Ｍｅｒｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１１；５７：１
６１１−１６２１；各公開はその全体が参照により援用される）が開発されてきたが、い
ずれも商業的使用が認められていない。
ＷＯ２０１４／１７９６２５は、ＩＳＩＳ６８１２５７を含む、アポ（ａ）を標的にす
るアンチセンス化合物を開示している。
Ｔｓｉｍｉｋａｓら（Ｌａｎｃｅｔ．２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２−８
３）は、ヒトアポ（ａ）を標的にするアンチセンス化合物：ＩＳＩＳ４９４３７２（ＩＳ
ＩＳ−ＡＰＯ（ａ）Ｒｘとしても知られる）を使用した第１相無作為化二重盲検プラセボ
対照試験の結果を開示している。
アポ（ａ）標的化化合物を含むＲＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化
合物の活性をｉｎ ｖｉｖｏで改善するために使用された１つの化学修飾は、ＧａｌＮＡ
ｃクラスターなどのコンジュゲート基への連結である。コンジュゲート基への連結は、非
ヒト対象におけるｉｎ ｖｉｖｏでの効力を改善することが示されており、例えば、ＷＯ
２０１４／１７９６２０に開示されているようなＧａｌＮＡｃクラスターにコンジュゲー
トされたＲＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物の使用を含む。本発
明以前では、標的の減少を達成する、ＧａｌＮＡｃクラスターにコンジュゲートされたＲ
ＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物は、ヒトで試験されていない。
血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクの高い患者を含む
ヒトにおいて、アポ（ａ）レベルを強力かつ選択的に低下させることが可能な新規薬剤に
対するアンメットメディカルニーズが依然として存在する。
本開示は、ヒト、特に、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象の
リスクの高いヒトに、ＩＳＩＳ６８１２５７を投与することによって、ヒトの疾患または
病態を治療する方法を提供する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、次の構造を有し、その塩を含
む。
Figure 2021185149
ＩＳＩＳ６８１２５７の塩の例を以下に示す。
Figure 2021185149
ＩＳＩＳ６８１２５７は、核酸塩基配列ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣ（
配列番号１）、５−１０−５ギャップマーモチーフ及びＧａｌＮＡｃコンジュゲートを有
する修飾オリゴヌクレオチドを含む。本開示で示されるように、ＩＳＩＳ６８１２５７は
、ヒトの治療に主な利益がある。ヒトに投与した場合、ＩＳＩＳ６８１２５７は、その効
力及びその作用持続時間の両方に関して、アポ（ａ）ｍＲＮＡ及び血漿Ｌｐ（ａ）を低下
させるのに特に有効である。本明細書で提供されるデータによって示されるように、ＩＳ
ＩＳ６８１２５７は、同じ核酸塩基配列及び同じ５−１０−５ギャップマーモチーフを有
するが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートを欠く修飾オリゴヌクレオチドと比較して、ヒトに
おいて３０倍以上の増加を有する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、アポ（ａ）ｍＲＮＡ及び血
漿Ｌｐ（ａ）の優れた減少をもたらし、週に１回、月に１回、２ヶ月に１回または３ヶ月
に１回の有効な投与を可能にする。
コンジュゲートされていない化合物（核酸塩基配列ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴ
ＧＴＴＣ（配列番号１）及び５−１０−５ギャップマーモチーフを同様に有するＩＳＩＳ
４９４３７２と、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）
の両方に関する先の実験では、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物は、本明細書
で報告されるヒトの初回投与後に観察されたものよりも、ヒトにおける効力が著しく低く
、かつ／または作用持続時間が著しく短いことが示唆されていたため、本明細書で示され
るＩＳＩＳ６８１２５７の臨床結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０１４／１
７９６２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｌａｎｃｅｔ，２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２−８３参照）。ＩＳＩＳ４９
４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７の両方に関する先の実験は、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲ
ートされた化合物のマウスにおける高いｉｎ ｖｉｖｏ効力から利益を生じることを示し
ていたが、これらの先の実験は、ヒトにおける予期しない３０倍以上の改善を明らかにし
ておらず、予想もしていなかった。先の実験において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒトト
ランスジェニックアポ（ａ）マウスにおいて、ＩＳＩＳ４９４３７２と比較して、約１３
倍の効力の改善（ベースライン血漿Ｌｐ（ａ）レベルで）を示した（ＩＳＩＳ６８１２５
７ ＥＤ５０＝０．８ｍｇ／ｋｇ／週；ＩＳＩＳ４９４３７２ ＥＤ５０＝１１ｍｇ／ｋ
ｇ／週）。ヒト第１相臨床試験で観察されたＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２５
７との間の効力の改善倍率は、驚くべきことに、マウスでの同じペアの化合物について観
察された改善倍率よりも２倍以上高く、これは、予想外であった。これらの驚くべき結果
に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７
及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物につ
いての先のｉｎ ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／または少ない頻度で投
与することができる。例えば、Ｖｉｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，Ｓｅ
ｐ ２０１６；３８８：２２３９−５３を参照されたい。これは、ヒトの治療において１
つ以上の非常に重要な改善、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬
品の投与量の減少及び／またはより低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリス
ク低減の可能性をもたらすことができるものである。
本開示は、次の非限定的な実施形態を提供する。
実施形態１：ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴ
マー化合物であって、当該オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、当該治療
は、投薬期間中に、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、オ
リゴマー化合物。
実施形態２：当該治療が、投薬期間中に、２５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに
投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３：当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに
投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４：当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投
与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５：当該治療が、投薬期間中に、２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投
与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６：当該治療が、投薬期間中に、１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投
与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７：当該投薬期間が３ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用の
ためのオリゴマー化合物。
実施形態８：当該投薬期間が２ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用の
ためのオリゴマー化合物。
実施形態９：当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用の
ためのオリゴマー化合物。
実施形態１０：当該投薬期間が４週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用
のためのオリゴマー化合物。
実施形態１１：当該投薬期間が３週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用
のためのオリゴマー化合物。
実施形態１２：当該投薬期間が２週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用
のためのオリゴマー化合物。
実施形態１３：当該投薬期間が１週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用
のためのオリゴマー化合物。
実施形態１４：当該治療が、オリゴマー化合物を１２５ｍｇ以下含む単位用量を投与す
ることを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態１５：当該治療が、オリゴマー化合物を１００ｍｇ以下含む単位用量を投与す
ることを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態１６：当該治療が、オリゴマー化合物を７５ｍｇ以下含む単位用量を投与する
ことを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態１７：当該治療が、オリゴマー化合物を５０ｍｇ以下含む単位用量を投与する
ことを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態１８：当該治療が、オリゴマー化合物を２５ｍｇ以下含む単位用量を投与する
ことを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態１９：当該治療が、オリゴマー化合物を１５ｍｇ以下含む単位用量を投与する
ことを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態２０：当該治療が、オリゴマー化合物を１ｍｇ以上含む単位用量を投与するこ
とを含む、実施形態１４〜１９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態２１：当該治療が、オリゴマー化合物を２．５ｍｇ以上含む単位用量を投与す
ることを含む、実施形態２０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態２２：当該治療が、オリゴマー化合物を５ｍｇ以上含む単位用量を投与するこ
とを含む、実施形態２０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態２３：当該治療が、７５ｍｇ〜８５ｍｇの単位用量、任意に８０ｍｇの単位用
量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマ
ー化合物。
実施形態２４：当該治療が、５５ｍｇ〜６５ｍｇの単位用量、任意に６０ｍｇの単位用
量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマ
ー化合物。
実施形態２５：当該治療が、３５ｍｇ〜４５ｍｇの単位用量、任意に４０ｍｇの単位用
量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマ
ー化合物。
実施形態２６：当該治療が、２５ｍｇ〜３５ｍｇの単位用量、任意に３０ｍｇの単位用
量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマ
ー化合物。
実施形態２７：当該治療が、１５ｍｇ〜２５ｍｇの単位用量、任意に２０ｍｇの単位用
量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマ
ー化合物。
実施形態２８：当該治療が、５ｍｇ〜１５ｍｇの単位用量、任意に１０ｍｇの単位用量
を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー
化合物。
実施形態２９：当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３０：当該治療が、投薬期間中に、２を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３１：当該治療が、投薬期間中に、３を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３２：当該治療が、投薬期間中に、４を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３３：当該治療が、投薬期間中に、５を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３４：当該治療が、投薬期間中に、６を越えない単位用量をヒトに投与するこ
とを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が３ヶ月である、実施形態１〜
３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３６：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が３ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当
該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態
３５に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３７：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態３５または実施形態３６に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態３８：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が２ヶ月である、実施形態１〜
３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態３９：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が２ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当
該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態
３８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４０：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態３８または実施形態３９に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態４１：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜
３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４２：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当
該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態
４１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４３：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４１または実施形態４２に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態４４：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を
ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜３
４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を
ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当該
治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態４
４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４６：当該治療が、投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４４または実施形態４５に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態４７：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を
ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１週間である、実施形態１〜３
４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４８：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を
ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１週間であり、かつ（ｉｉｉ）当該
治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態４
７に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態４９：当該治療が、投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態５０：当該治療が、投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態５１：当該治療が、投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇのオ
リゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載の
オリゴマー化合物。
実施形態５２：当該治療が、投薬期間中に、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇのオリ
ゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載のオ
リゴマー化合物。
実施形態５３：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、２５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物
をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が４週間である、実施形態１〜
３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５４：当該治療が、投薬期間中に、４０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与す
ることを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、４０ｍｇのオリゴマー化合物を６回
投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形
態５４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５６：当該治療が、投薬期間中に、３０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与す
ることを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５７：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、３０ｍｇのオリゴマー化合物を６回
投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形
態５６に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５８：当該治療が、投薬期間中に、２０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与す
ることを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態５９：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、２０ｍｇのオリゴマー化合物を６回
投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形
態５８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６０：当該ヒトが、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの上昇に起因する心臓血管事象のリ
スクが高い、実施形態１〜５９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６１：当該疾患または病態が、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う石灰化大動脈弁狭窄症、
Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管リスクの上昇、及びＬｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の
再発から選択される、実施形態１〜５９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合
物。
実施形態６２：当該オリゴマー化合物が注射によってヒトに投与される、先行実施形態
のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６３：当該オリゴマー化合物が皮下注射によってヒトに投与される、実施形態
６２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６４：当該オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に、当該オリ
ゴマー化合物の各単位用量が１ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６２または実施形態６
３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６５：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．８ｍＬの無菌液を越えない、
実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６６：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．５ｍＬの無菌液を越えない、
実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６７：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．４ｍＬの無菌液を越えない、
実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６８：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．２５ｍＬの無菌液を越えない
、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態６９：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．２ｍＬの無菌液を越えない、
実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７０：当該無菌液が水である、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の使用の
ためのオリゴマー化合物。
実施形態７１：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、実施形態６４
〜６９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７２：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水で
ある、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７３：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ
）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少さ
せる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７４：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ
）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少さ
せる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７５：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ
）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少さ
せる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７６：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ
）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少さ
せる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
実施形態７７：オリゴマー化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤
とを含む医薬組成物であって、当該オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、
当該医薬組成物は、１２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、医薬組成物。
実施形態７８：当該医薬組成物が１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施
形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態７９：当該医薬組成物が７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８０：当該医薬組成物が５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８１：当該医薬組成物が２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８２：当該医薬組成物が１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８３：当該医薬組成物が１０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８４：当該医薬組成物が１ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態
７７に記載の医薬組成物。
実施形態８５：当該医薬組成物が２．５ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施
形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８６：当該医薬組成物が５ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態
７７に記載の医薬組成物。
実施形態８７：当該医薬組成物が１０ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形
態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８８：当該組成物が、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオリゴマー化合
物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態８９：当該組成物が、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇのオリゴマー化合
物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態９０：当該組成物が、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇのオリゴマー化合
物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態９１：当該組成物が、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇのオリゴマー化合
物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態９２：当該組成物が、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇのオリゴマー化合
物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態９３：当該組成物が、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇのオリゴマー化合物
を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
実施形態９４：当該組成物が、注射によるヒトへの投与用に製剤化される、実施形態７
７〜９３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態９５：当該オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に当該組成物
が１ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９４に記載の医薬組成物。
実施形態９６：当該医薬組成物が０．８ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載
の医薬組成物。
実施形態９７：当該医薬組成物が０．５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載
の医薬組成物。
実施形態９８：当該医薬組成物が０．４ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載
の医薬組成物。
実施形態９９：当該医薬組成物が０．２５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記
載の医薬組成物。
実施形態１００：当該医薬組成物が０．２ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記
載の医薬組成物。
実施形態１０１：当該無菌液が水である、実施形態９５〜１００のいずれかに記載の医
薬組成物。
実施形態１０２：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、実施形態９
５〜１００のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０３：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水
である、実施形態９５〜１００のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０４：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの
空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少な
くとも５０％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０５：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの
空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少な
くとも７５％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０６：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの
空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少な
くとも８０％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０７：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの
空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少な
くとも８５％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１０８：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物を製造するため
の方法であって、１２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を、１つ以上の薬学的に許容される
希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせることを含む、方法。
実施形態１０９：（ａ）実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物をそれぞ
れ含む複数の単位剤形と、（ｂ）実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療のための単位
剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品
。
実施形態１１０：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、無
菌密封容器。
実施形態１１１：当該容器がバイアルである、実施形態１１０に記載の無菌容器。
実施形態１１２：当該容器がシリンジである、実施形態１１０に記載の無菌容器。
実施形態１１３：（ａ）実施形態１１０〜１１２のいずれかに記載の密封無菌容器にそ
れぞれ含まれる複数の単位剤形と、（ｂ）実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療のた
めの単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された
医薬製品。
実施形態１１４：ヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、投薬期間中に
、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、当該オリゴマー化合
物はＩＳＩＳ６８１２５７である、方法。
実施形態１１５：当該方法が、実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療を含む、実施
形態１１４に記載の方法。
実施形態１１６：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物、実施形態１０
９もしくは１１３に記載のパッケージ化された医薬組成物、または実施形態１１０〜１１
２のいずれかに記載の無菌密封容器の製造における、ＩＳＩＳ６８１２５７の使用。
実施形態１１７：ＩＳＩＳ６８１２５７の単位用量を、それを必要とする対象に投与す
ることを含む、方法。
実施形態１１８：当該単位用量が１２０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１１９：当該単位用量が１００ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２０：当該単位用量が８０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２１：当該単位用量が６０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２２：当該単位用量が４０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２３：当該単位用量が３０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２４：当該単位用量が２０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２５：当該単位用量が１５ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２６：当該単位用量が１０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２７：当該単位用量が週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいず
れかに記載の方法。
実施形態１２８：当該単位用量が２週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のい
ずれかに記載の方法。
実施形態１２９：当該単位用量が３週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のい
ずれかに記載の方法。
実施形態１３０：当該単位用量が４週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のい
ずれかに記載の方法。
実施形態１３１：当該単位用量が月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいず
れかに記載の方法。
実施形態１３２：当該単位用量が２ヶ月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６の
いずれかに記載の方法。
実施形態１３３：当該単位用量が３ヶ月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６の
いずれかに記載の方法。
実施形態１３４：当該単位用量が１、３、５、８、１５、２２日目に投与され、その後
は週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５：当該対象が、心臓血管の疾患または障害の症状を１つ以上有する、実
施形態１１７〜１３４のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６：当該心臓血管の疾患または障害の１つ以上の症状が改善される、実施
形態１３５に記載の方法。
特定の実施形態において、本開示は、オリゴマー化合物を提供し、当該オリゴマー化合
物は、ヒトにおけるＬｐ（ａ）の上昇に関連した疾患または病態の治療または予防にて使
用するためのＩＳＩＳ６８１２５７であり、当該治療は、（ａ）負荷期または導入期及び
（ｂ）維持期に１以上の用量のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む。特定の実
施形態において、ある用量のオリゴマー化合物が、維持期間中、週１回、２週に１回、月
１回、２ヶ月に１回または３ヶ月に１回、必要性、有効性及び／または忍容性がある限り
、ヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、治療は、投薬期間中に、４５０ｍｇ以下、４００ｍｇ以
下、３５０ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２５０ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、１５０ｍｇ以
下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５
ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、または１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与すること
を含む。
本開示は、ＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする患者に投与することを含む、方
法を提供する。特定の実施形態において、それを必要とする患者は、アポ（ａ）レベルが
上昇したヒト、例えば、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５
０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／
ｄＬ、≧１００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／
ｄＬ、≧１４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／
ｄＬ、≧１７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／
ｄＬのアポ（ａ）レベルを有するヒトである。Ｌｐ（ａ）はまた、ナノモル／リットルの
単位で表すことができる。例えば、≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）または≧
３０ｍｇ／ｄＬであるヒト対象は、心臓血管の疾患または障害の１つ以上の症状に対する
リスクがあると考えられる。
図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 図２Ａ〜Ｂは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。６０ｍｇ（図２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）Ｌｐ（ａ）の用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 図２Ａ〜Ｂは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。６０ｍｇ（図２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）Ｌｐ（ａ）の用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 ２ヶ月の投薬レジメン（例えば、２ヶ月ごとに１回投与）の結果として予想されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２ヶ月ごとの８０ｍｇ用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。 ３ヶ月の投薬レジメンの結果として予想されるＬｐ（ａ）レベルを示す。３ヶ月ごとの８０ｍｇ用量は、８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少及び９０％を超えるＬｐ（ａ）の最大減少を示す。 図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。 図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものにすぎ
ず、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書中、単数形の使用は、
特に明記しない限り、複数を含む。本明細書で使用されるとき、「ｏｒ（または）」の使
用は、別の記載がない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」を意味する。更に、「ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「ｉ
ｎｃｌｕｄｅｄ（含む）」などの他の形の使用は、限定的ではない。また、「要素」また
は「成分」などの用語は、特に明記しない限り、１単位を含む要素及び成分と、１つを超
える下位単位を含む要素及び成分との両方を包含する。
本明細書で使用される段落見出しは、単に構成上の目的であり、記載される主題の限定
を意図するものではない。限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍及び論
文を含む、本出願に引用する全ての文献または文献の一部は、あらゆる目的のために、そ
の全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
Ａ．定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学及び医
薬製薬化学に関して使用される用語ならびにこれらの手順及び技術は、当該技術分野にお
いてよく知られており、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標
準的技術を使用することができる。このような特定の技術及び手順は、例えば、“Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ” Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４；
“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，２００５；及び“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉ
ｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｅｄｉ
ｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒ
ａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ；及びＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，” ２ｎｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，
１９８９に見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に
援用される。許容される場合、本開示を通して参照される全ての特許、出願、公開出願な
らびに他の公開物及び他のデータは、その全体が参照により本明細書に援用される。
特に指示がない限り、次の用語は、次の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「投薬期間」とは、ヒト対象が最初の投与を受けてからヒ
ト対象が最後の投与を受けるまでの期間を意味する。患者の投薬は、最初の投薬期間に続
いて、同一または異なる投薬レジメンが使用される１つ以上の更なる投薬期間が続くよう
に、投薬期間の終了後に継続してもよいことが想定される。例えば、ヒト対象は、最初の
投薬期間中に６回の投与を受けることができ、この場合、最初の投与と最後の投与は４週
間離れている。その後に、ヒト対象は、次いで第２の投薬期間を開始し、ヒト対象は、一
定間隔での投与を受ける（例えば、１週間につき１単位用量、１ヶ月につき１単位用量ま
たは３ヶ月につき１単位用量）。
本明細書で使用されるとき、「単位用量」という用語は、特定の時点でヒトに投与され
るオリゴマー化合物の特定量（例えば、単回皮下注射でヒトに投与されるオリゴマー化合
物の特定量）を指す。各単位用量は、本明細書に記載されるように、反復投与レジメンの
一部を形成する。
本明細書で使用されるとき、「単位剤形」という用語は、各単位用量を投与用にした物
理的形態を指す。
本明細書で使用される場合、「無菌液」という用語は、ヒト対象への投与に適した液体
を意味する。特定の実施形態において、無菌液は、生育可能な微生物または細菌を実質的
に含まない液体を含む。特定の実施形態において、無菌液は、ＵＳＰ等級の水またはＵＳ
Ｐ等級の生理食塩水を含む。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分及び糖部分を含む化
合物を意味する。ヌクレオシドには、限定するものではないが、天然に生じるヌクレオシ
ド（ＤＮＡ及びＲＮＡに認められるもの）及び修飾ヌクレオシドが含まれる。ヌクレオシ
ドは、リン酸部分に結合され得る。
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に生じる同等物と比較したときの
化合物における化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチドの化学修飾には、ヌクレオシ
ド修飾（糖部分の修飾及び核酸塩基の修飾を含む）及びヌクレオシド間結合修飾が含まれ
る。オリゴヌクレオチドに関して、核酸塩基配列のみの相違は化学修飾に含まれない。
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４つの炭素原子と１つの酸素原子と
を含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に生じる糖部分」とは、天然に生じるＲＮＡに認め
られるリボフラノシルまたは天然に生じるＤＮＡみられるデオキシリボフラノシルを意味
する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、天然に生じる糖部分またはヌクレオシド
の修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分（修飾された糖部分）」とは、置換糖部分ま
たは糖代替物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分（置換された糖部分）」とは、天然に生じる
糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分には、限定するものではないが、２’
位、３’位、５’位及び／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれる。特定の置
換糖部分は、二環式糖部分である。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換糖部分」とは、２’位にＨまたはＯＨ以外の
置換基を含むフラノシルを意味する。特に指定のない限り、２’−置換糖部分は、二環式
糖部分ではない（すなわち、２’−置換糖部分の２’−置換基は、フラノシル環の別の原
子への架橋を形成していない。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「核酸」は、ヌクレオチドモノマーからなる分子を指す。
核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸（ｓｓＤＮＡ
）、二本鎖核酸（ｄｓＤＮＡ）、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）及びｍｉｃｒｏＲＮ
Ａ（ｍｉＲＮＡ）が含まれる。核酸はまた、単一分子中に、これらの要素の任意の組み合
わせを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、リン酸結合基を更に含むヌクレオ
シドを意味する。本明細書で使用されるとき、「結合されたヌクレオシド」は、リン酸結
合によって結合されていても結合されていなくてもよく、したがって、「結合されたヌク
レオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「結合されたヌ
クレオシド」は、連続した配列で接続されたヌクレオシドである（すなわち、結合された
ヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に結合して、オリゴヌクレオチ
ドへの組み込みが可能なヌクレオシドを形成し得る原子団であって、別のオリゴヌクレオ
チドまたは核酸の相補的な天然核酸塩基と結合することが可能な原子団を意味する。核酸
塩基は、天然に生じるものであっても、修飾されているものでもよい。本明細書で使用さ
れるとき、「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合または核酸塩基の修飾に関係なく、連
続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に生じる核酸塩基」とい
う用語は、天然に生じるＲＮＡまたはＤＮＡの複素環式核酸塩基、すなわち、プリン塩基
のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）と、ピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ
）（５−メチルＣを含む）及びウラシル（Ｕ）とを意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に生じる核酸塩基ではない任
意の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に生じるＲＮＡまたはＤ
ＮＡヌクレオシドと比較して少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換ヌクレオシド」とは、２’位にＨまたはＯＨ
以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。特に指定のない限り、２’−置換ヌクレオ
シドは、二環式ヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に生じるデオキシリ
ボヌクレオシド（ＤＮＡ）に認められる、２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシド
を意味する。特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を
含み得、あるいはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数の結合されたヌクレオ
シドを含む化合物を意味する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以
上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）及び／もしくは非修飾デオキシリボヌクレオシド
（ＤＮＡ）ならびに／または１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合がいず
れもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、
オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾
ヌクレオシド及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレ
オチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２つ以上の他の原子団を
結合させる原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドにおけ
る、隣接するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に生じるヌクレオシド間結合」とは、３’−５’ホ
スホジエステル結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合（修飾されたヌクレオシド間結
合）」とは、天然に生じるヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味す
る。
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドま
たはその定義領域の最後の２つのヌクレオシド間の結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。
リン結合基には、限定するものではないが、次式を有する基が含まれる。
Figure 2021185149
 式中：
Ｒａ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＪ１（式中、Ｊ１は
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）であり、
Ｒｂは、ＯまたはＳであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり、
Ｊ１は、Ｒｂは、ＯまたはＳである。
リン結合基には、限定するものではないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、
ホスホロジチオエート、ホスホネ−ト、ホスホロアミデート、ホスホロチオアミデート、
チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル
及びボラノホスフェートが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２つのヌクレオシド
を直接的に結合するリン結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２つのヌクレオシ
ドを直接的に結合しないリン結合基を意味する。特定の実施形態において、非ヌクレオシ
ド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合する。特定の実施形態に
おいて、非ヌクレオシド間リン結合基は、どちらもヌクレオシドではない２つの基を結合
する。
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電のない結合基を意味する。中性
結合基には、限定するものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭ
Ｉ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−）、アミド−３（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−
）、アミド−４（−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−）、ホルムアセタール（−Ｏ−ＣＨ
２−Ｏ−）及びチオホルムアセタール（−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−）が含まれる。更なる中性結
合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド
、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば
、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ Ｅｄｓ．Ａ
ＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４
（ｐｐ．４０−６５）参照）。更なる中性結合基には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の混合構成
部分を含む非イオン性結合が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２つのヌクレオシド
を直接的に結合する中性結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下位構造を含む高
分子構造を意味する。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチ
ドを含む。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１つ以上のコンジュゲート基
及び／または末端基を含む。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌク
レオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に生じる核酸を含む。特定の実施形態
において、オリゴマー化合物は、１つ以上の結合されたモノマーサブユニットの主鎖を含
み、結合されたモノマーサブユニットのそれぞれは、複素環式塩基部分に直接的または間
接的に結合している。特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基
部分に結合していないモノマーサブユニットを含み得、これにより、脱塩基部位を提供す
る。特定の実施形態において、モノマーサブユニット、糖部分または糖代替物及び複素環
式塩基部分を連結する結合は、独立して修飾され得る。特定の実施形態において、結合−
糖単位は、複素環式塩基を含んでも含まなくてもよく、ペプチド核酸のモノマーなどの模
倣物で置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは
５’末端のいずれか、またはその両方に結合した１つ以上の原子を意味する。特定の実施
形態において、末端基は、コンジュゲート基である。特定の実施形態において、末端基は
、１つ以上の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート」または「コンジュゲート基」とは、オ
リゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合した原子または原子団を意味する。一般
に、コンジュゲート基は、結合される化合物の１つ以上の特性、限定するものではないが
、薬力学、薬物動態、結合、吸収、細胞分布、細胞取込み、電荷及び／またはクリアラン
スなどの特性を変更する。
本明細書で使用されるとき、コンジュゲート基との関係における「コンジュゲートリン
カー」または「リンカー」とは、任意の原子または原子団を含み、かつ（１）オリゴヌク
レオチドをコンジュゲート基の別の部分に共有結合させるか、（２）コンジュゲート基の
２つ以上の部分に共有結合させる、コンジュゲート基の一部を意味する。
コンジュゲート基は、本明細書において、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリ
ゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する基として示される。特定の実
施形態において、オリゴマー化合物の結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシ
ドの３’−ヒドロキシル基の３’−酸素原子である。特定の実施形態において、オリゴマ
ー化合物の結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基
の５’−酸素原子である。特定の実施形態において、オリゴマー化合物への結合を形成す
るための結合は、切断可能な結合である。このような特定の実施形態において、かかる切
断可能な結合は、切断可能部分の全てまたは一部を構成する。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、切断可能部分（例えば、切断可能な結
合または切断可能なヌクレオシド）と、ＧａｌＮＡｃクラスター部分などの炭水化物クラ
スター部分とを含む。かかる炭水化物クラスター部分は、標的化部分と、任意にコンジュ
ゲートリンカーとを含む。特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガン
ドの数及び性質によって特定される。例えば、特定の実施形態において、炭水化物クラス
ター部分は、３つのＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。特定の炭
水化物クラスター部分（特定のテザー、分岐基及びコンジュゲートリンカー基を有するも
の）が本明細書に記載され、ローマ数字に続いて下付き文字「ａ」で表記される。したが
って、「ＧａｌＮａｃ３−１ａ」は、３つのＧａｌＮａｃ基と、具体的に特定されたテザ
ー、分岐基及び結合基とを有するコンジュゲート基の特定の炭水化物クラスター部分を指
す。このような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシ
ドなどの切断可能部分を介して、オリゴマー化合物に結合される。
本明細書で使用されるとき、「切断可能部分」とは、生理学的条件下で分裂することが
可能な結合または基を意味する。特定の実施形態において、切断可能部分は、細胞内部ま
たはリソソームなどの細胞内区画内部で切断される。特定の実施形態において、切断可能
部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって分解される。特定の実施形態において、
切断可能部分は、１、２、３、４または４つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む
。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、開裂が可能な任意の化学結合を
意味する。特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル
、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバ
メート、ジスルフィドまたはペプチドのうちから選択される。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、スカフォールド基または結
合基に結合した１つ以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する。（例えば、炭水化物
コンジュゲートクラスターの例については、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔ
ｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，” Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８−２９（その全体を参照により本明細
書に援用する）またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒ
ｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐ
ｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８−５
８０８を参照されたい）。
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズせず、かつ
安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性に欠くオリゴマー化合物を意味する
。
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズした一対のオリゴ
マー化合物またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補性オリゴマー化合物を意味する
。特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１及び第２のオリゴマー化合
物を含む。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含む
化合物またはオリゴヌクレオチドからなる化合物を意味し、少なくともその一部は、標的
核酸に対して相補的であり、その標的核酸にハイブリダイズすることができ、その結果、
少なくとも１つのアンチセンス活性が生じるものである。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標
的核酸へのハイブリダイゼーションに帰する何らかの検出可能及び／または測定可能な変
化を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば
、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。特定の実施形態において、アンチセンス活性
は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ Ｈに基づくアンチセンス化合物」とは、ア
ンチセンス化合物のアンチセンス活性のうちの少なくとも一部が、アンチセンス化合物の
標的核酸へのハイブリダイゼーションと、それに続くＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の切
断に起因する、アンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「検出すること」または「測定すること」とは、検出また
は測定のための試験またはアッセイが実施されることを意味する。このような検出及び／
または測定は、値がゼロになることもある。したがって、検出または測定のための試験が
活性なし（活性ゼロ）という結果になる場合であっても、その活性を検出または測定する
ためのステップは実施されている。
本明細書で使用されるとき、「検出可能及び／または測定可能な活性」とは、ゼロでは
ない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、特定のパラメーターの変化が、特
に、変化のより大きい別のパラメーターと比較して、ほとんどないか、全くないことを意
味する。特定の実施形態において、あるパラメーターの変化が５％未満である場合、その
パラメーターは、本質的に不変である。特定の実施形態において、あるパラメーターの変
化が２倍未満であり、かつ別のパラメーターの変化が少なくとも１０倍である場合、その
パラメーターは、本質的に不変である。例えば、特定の実施形態において、アンチセンス
活性は、標的核酸の量の変化である。このような特定の実施形態において、非標的核酸の
量は、その変化が標的核酸の変化よりもはるかに小さい場合、本質的に不変であるが、そ
の変化はゼロである必要はない。
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらすプ
ロセスを意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニ
ル化、５’−キャップ付加）及び翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズ
して所望のアンチセンス活性をもたらすように意図された核酸分子を意味する。アンチセ
ンスオリゴヌクレオチドは、その標的核酸に対して、生理学的条件下でのハイブリダイゼ
ーションを可能にする十分な相補性を有する。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基相補性」または「相補性」は、核酸塩基に関す
る場合、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡ
において、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、
アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。特定の実施形態において、相補的な
核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができる、アンチセンス化合
物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、
標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合できる場合、そのオリゴヌクレオチドと
標的核酸との間の水素結合の位置は、当該核酸塩基対において相補的であるとみなされる
。特定の修飾を含む核酸塩基は、相対する核酸塩基と対合する能力を維持することができ
るため、依然として、核酸塩基相補性を有することができる。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関する「非相補的」とは、互いに水素結合を形
成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、結合されたヌクレオシド、オ
リゴヌクレオチドまたは核酸）に関する「相補的」とは、かかるオリゴマー化合物または
その領域が核酸塩基相補性により別のオリゴマー化合物またはその領域にハイブリダイズ
する能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を
有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。特定の実施形態におい
て、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基のうちの７０％が相補的である（
７０％相補的）。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８
０％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、
９０％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は
、９５％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域
は、１００％相補的である。
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１のオリゴマー化合物と第２のオ
リゴマー化合物を整列させたとき、第１のオリゴマー化合物の核酸塩基が第２のオリゴマ
ー化合物の対応する位置の核酸塩基と対合できないことを意味する。第１及び第２のオリ
ゴマー化合物のいずれかまたは両方がオリゴヌクレオチドであってよい。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化
合物（例えば、アンチセンス化合物とその標的核酸）の対合を意味する。特定の機序に限
定されるものではないが、最も一般的な対合の機序には、ワトソン・クリック型、フーグ
スティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る、相補的な核酸塩基間で
の水素結合が関与する。
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズ」とは、オリゴマー化合物が、
ある核酸部位に対して、別の核酸部位へのハイブリダイズよりも大きい親和性をもってハ
イブリダイズする能力を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関する「完全に相補
的」とは、当該オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸または
その連続した部分の核酸塩基と対合できることを意味する。したがって、完全に相補的な
領域は、いずれの鎖においても、ミスマッチまたはハイブリダイズしない核酸塩基を含ま
ない。
本明細書で使用されるとき、「相補性パーセント」とは、オリゴマー化合物の核酸塩基
のうち、標的核酸の等長部分に相補的な核酸塩基のパーセンテージを意味する。相補性パ
ーセントは、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基
の数をオリゴマー化合物の全長で割ることによって算出される。
本明細書で使用されるとき、「同一性パーセント」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数
で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と種類が（化学修飾に関係なく）同じで
ある第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、ある分子、機能または活性の調節前の量ま
たは質と比較したときのその分子、機能または活性の量または質の変化を意味する。例え
ば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激または誘導）または減少（阻害または低下）
のいずれかの変化を含む。更なる例として、発現の調節は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡプロセシン
グのスプライス部位選択の変化を含み得、これにより、調節がない場合の量と比較して、
特定のスプライスバリアントの絶対量または相対量に変化が生じる。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領
域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドの特定のヌ
クレオシド及び／または特定の結合基における修飾によって定義することができる。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまた
はその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。かかるオリゴヌクレオチド
の結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、本明細書
でヌクレオシドのみを記載しているモチーフは、ヌクレオシドモチーフであることが意図
される。したがって、このような場合、結合は限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域
における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領
域における結合修飾のパターンを意味する。かかるオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは
、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、本明細書で結合の
みを記載しているモチーフは、結合モチーフであることが意図される。したがって、この
ような場合、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿
った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。特に指定のない限り、核酸塩基修飾モチー
フは、核酸塩基配列に依存しない。
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部
分に沿って配置された核酸塩基のパターンを意味する。特に指定のない限り、配列モチー
フは、化学修飾に依存せず、そのため、化学修飾なしを含む、化学修飾の任意の組み合わ
せを有し得る。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドに関する「修飾の種類」またはヌクレオシド
の「種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾ヌクレオシド及び非修飾ヌクレ
オシドを含む。したがって、特に指定のない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオ
シド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「異なる修飾」とは、互いに異なる化学修飾または化学置
換基を意味し、修飾の不在を含む。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドと非修飾Ｄ
ＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが非修飾であっても、「異なる修飾」である。
同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、その両方が天然に生じる非修飾ヌクレオシドであっても、
「異なる修飾」である。異なる核酸塩基を含む点を除いて同じであるヌクレオシドは、異
なる修飾ではない。例えば、２’−ＯＭｅ修飾糖及び非修飾アデニン核酸塩基を含むヌク
レオシドと、２’−ＯＭｅ修飾糖及び非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、異な
る修飾ではない。
本明細書で使用されるとき、「同じ種類の修飾」は、互いに同一である修飾を指し、修
飾の不在を含む。したがって、例えば、２つの非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌク
レオシドが非修飾であっても、「同じ種類の修飾」を有する。このような同じ種類の修飾
を有するヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「別々の領域」とは、任意の隣接する部分の化学修飾また
は化学修飾のモチーフが、その別々の領域を互いに区別することを可能にする少なくとも
１つの相違を含む、オリゴヌクレオチドの部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への
投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。特定の実施形態において、薬学的に許
容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。特定の実施形態において、かかる
滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解して
エネルギーを生成することに関連する一連の複雑な化学反応）の調節異常を特徴とする疾
患または病態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能
不全を特徴とする疾患または病態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝されて
活性化合物またはより活性のある化合物（例えば、薬物）を形成する、化合物の不活性形
態または活性の低い形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、または修正のない限り、「二本鎖」
という用語は、互いにハイブリダイズする２つの別個のオリゴマー化合物を指す。このよ
うな二本鎖化合物は、生理学的に相当する条件下でのハイブリダイゼーションを維持する
のに十分な相補性があるという前提で、片方の鎖もしくは両方の鎖の一端もしくは両端に
１つ以上のヌクレオシドもしくはハイブリダイズしないヌクレオシド（オーバーハング）
を有し得、かつ／または１つ以上のハイブリダイズしない内部ヌクレオシド（ミスマッチ
）を有し得る。
本明細書で使用されるとき、「５’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も５
’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用されるとき、「約」は、値の±１０％以内を意味する。例えば、「マー
カーが約５０％増加し得る」と記載される場合、それは、そのマーカーが４５％〜５５％
増加し得ることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「同時に投与される」は、患者において２つの剤の両方の
薬理作用が同時に顕在化される任意の方法での２つの剤の共投与を指す。同時投与は、両
方の剤が、単一の医薬組成物、同じ剤形または同じ投与経路で投与されることを必要とし
ない。両方の剤の作用が同時に顕在化される必要はない。作用は、ある期間にわたって重
複しているだけでよく、同じ時間幅を有する必要はない。
本明細書で使用されるとき、「投与すること」または「投与」とは、個体に薬剤を提供
することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない
。個体への薬剤の投与は、連続的、長期的、短期的または断続的であり得る。投与は、非
経口投与または非経口以外の投与であり得る。
本明細書で使用されるとき、「剤」とは、動物に投与したときに治療上の利益をもたら
すことができる活性物質を意味する。「第１の剤」とは、本発明の治療用化合物を意味す
る。例えば、第１の剤は、アポ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドであ
り得る。「第２の剤」とは、本発明の第２の治療用化合物（例えば、アポ（ａ）を標的に
する第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）及び／または非アポ（ａ）治療用化合物を
意味する。
本明細書で使用されるとき、「改善」または「改善する」または「改善すること」は、
関連する疾患、障害または病態の少なくとも１つの指標、徴候または症状の軽減を指す。
指標の重症度は、当業者に知られている、主観的または客観的尺度によって決定すること
ができる。
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）」とは、アポ（ａ）をコードする任意の核酸
またはタンパク質の配列を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）には
、アポ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、アポ（ａ）をコードするＤＮＡから転写されたＲ
ＮＡ配列（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、アポ（ａ）をコードす
るｍＲＮＡ配列、またはアポ（ａ）をコードするペプチド配列が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）核酸」とは、アポ（ａ）をコードする任意の
核酸を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）核酸には、アポ（ａ）を
コードするＤＮＡ配列、アポ（ａ）をコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡ配列（イン
トロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、及びアポ（ａ）をコードするｍＲＮＡ
配列が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）ｍＲＮＡ」とは、アポ（ａ）タンパク質をコ
ードするｍＲＮＡを意味する。
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）タンパク質」とは、アポ（ａ）をコードする
任意のタンパク質配列を意味する。
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）特異的阻害剤」は、アポ（ａ）核酸及び／ま
たはアポ（ａ）タンパク質の発現を特異的に阻害することができる任意の剤を指す。例え
ば、アポ（ａ）特異的阻害剤には、アポ（ａ）核酸及び／またはアポ（ａ）タンパク質の
発現を阻害することができる、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小
分子及び他の剤が含まれる。特定の実施形態において、アポ（ａ）特異的阻害剤は、アポ
（ａ）核酸発現及び／またはアポ（ａ）タンパク質発現を特異的に調節することによって
、下流成分を含む脂質輸送系の他の成分に影響を与えることができる。同様に、特定の実
施形態において、アポ（ａ）特異的阻害剤は、動物における他の分子プロセスに影響を与
えることができる。
本明細書で使用されるとき、「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈及び中動脈を冒
す動脈の硬化を意味し、脂肪沈着の存在を特徴とする。脂肪沈着は、「アテローム」また
は「プラーク」と呼ばれ、主にコレステロールと他の脂肪、カルシウム及び瘢痕組織から
なり、動脈内膜に損傷を与える。
本明細書で使用されるとき、「冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）」とは、血液と酸素を心臓
に供給する小さな血管が狭くなることを意味し、アテローム性動脈硬化症の帰結であるこ
とが多い。
本明細書で使用されるとき、「真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なインスリン
レベルまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝障害及び異常高血糖（高血糖症）を
特徴とする症候群である。特徴的な症状は、血糖レベルが高いことによる過剰な尿生成（
多尿症）、排尿の増加を補償しようとする多渇と水分摂取の増加（多渇症）、眼の光学系
に対する高血糖の影響による霧視、原因不明の体重減少及び無気力である。
本明細書で使用されるとき、「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う２型糖
尿病」とは、２型糖尿病、ＨＤＬ−Ｃの低下、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇及び小型高
密度ＬＤＬ粒子の上昇を特徴とする病態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」とは、薬理活性はないが、薬学的に必要である
か、望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射組成物中の希釈剤は、液体、例え
ば、生理食塩液であり得る。
本明細書で使用されるとき、「脂質異常症」は、脂質及び／またはリポタンパク質の過
剰産生または不足を含む、脂質及び／またはリポタンパク質の代謝障害を指す。脂質異常
症は、カイロミクロン、コレステロール及びトリグリセリドなどの脂質ならびに低密度リ
ポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールなどのリポタンパク質の増加が徴候として現れ得
る。
本明細書で使用されるとき、「用量」とは、１回の投与または指定された期間内に提供
される薬剤の指定量を意味する。特定の実施形態において、ある用量は、１回、２回また
はそれ以上のボーラス、錠剤または注射で投与することができる。例えば、皮下投与が望
ましい特定の実施形態において、所望の用量は、１回の注射では容易に対応できない体積
を必要とし、そのため、２回以上の注射を使用して所望の用量を達成することができる。
特定の実施形態において、薬剤は、長期間にわたる注入または持続注入により投与される
。用量は、時間、日、週または月あたりの薬剤の量として示すことができる。用量はまた
、ｍｇ／ｋｇまたはｇ／ｋｇで記述することもできる。
本明細書で使用されるとき、「有効な量」または「治療上有効な量」とは、活性薬剤を
必要とする個体において所望の生理学的結果をもたらすのに十分な活性薬剤の量を意味す
る。有効な量は、治療される個体の健康状態及び身体状態、治療される個体の分類群、組
成物の処方、個体の医学的状態の評価、ならびに他の関連因子に応じて、個体間で変動し
得る。
本明細書で使用されるとき、「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、第１の
核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第２の核酸の第２の核酸塩基配列中に相補的な核酸
塩基を有することを意味する。特定の実施形態において、第１の核酸はアンチセンス化合
物であり、第２の核酸は標的核酸である。
本明細書で使用されるとき、「グルコース」は、エネルギー源及び炎症性中間体として
細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」は、血漿中に存在するグルコー
スを指す。
本明細書で使用されるとき、「高密度リポタンパク質−Ｃ」または「ＨＤＬ−Ｃ」とは
、高密度リポタンパク質粒子に伴うコレステロールを意味する。血清（または血漿）中の
ＨＤＬ−Ｃの濃度は、典型的に、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で定量される。「血
清ＨＤＬ−Ｃ」及び「血漿ＨＤＬ−Ｃ」とは、血清中及び血漿中のＨＤＬ−Ｃをそれぞれ
意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、酵素であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素の阻害により作用する剤、例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチ
ン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシムバスタチンなどを意味する
。
本明細書で使用されるとき、成人における高コレステロールの検出、治療評価に関する
全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の専門家パネル報告のガイドライン（Ａ
ｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９８８）１４８，３６−３９参照）に従えば、「高コレス
テロール血症」とは、コレステロール、すなわち、循環（血漿）コレステロール、ＬＤＬ
−コレステロール及びＶＬＤＬ−コレステロールの上昇を特徴とする病態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「高脂血症」または「脂肪過剰血症」は、血清脂質または
循環（血漿）脂質の上昇を特徴とする病態である。この病態は、異常に高濃度の脂肪を示
す。循環血液中の脂質分画は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタ
ンパク質、カイロミクロン及びトリグリセリドである。高脂血症のフレドリクソン分類は
、電気泳動または超遠心分離によって測定したＴＧとコレステロール高含有リポタンパク
質粒子のパターンに基づくものであり、高トリグリセリド血症などの高脂血症の主因を特
徴付けるものとして一般に使用されている（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ ａｎｄ Ｌｅｅ，
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９６５，３１：３２１−３２７；Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，１９６７，２７６（１）：３４−４２）。
本明細書で使用されるとき、「高トリグリセリド血症」とは、トリグリセリドレベルの
上昇を特徴とする病態を意味する。その病因は、一時的要因（すなわち、遺伝的原因）及
び二次的要因（糖尿病、メタボリックシンドローム／インスリン抵抗性、肥満、運動不足
、喫煙、過剰なアルコール及び炭水化物が非常に高い食事などの他の遠因）または、最も
多いが、この両方の組み合わせを含む（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．ＣＭＡＪ，２００７，１
７６：１１１３−１１２０）。
本明細書で使用されるとき、「代謝性疾患または心臓血管疾患を有する動物を特定する
こと」または「選択すること」とは、代謝性疾患、心臓血管疾患もしくはメタボリックシ
ンドロームにかかりやすい対象、または代謝性疾患、心臓血管疾患もしくはメタボリック
シンドロームと診断された対象を特定もしくは選択すること、あるいは、代謝性疾患、心
臓血管疾患またはメタボリックシンドロームの何らかの症状、限定するものではないが、
高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧、インスリ
ン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重及び／もしくは正常値を
超える体脂肪量またはこれらの任意の組み合わせを含む症状を有する対象を特定または選
択することを意味する。このような特定は、限定するものではないが、血清または循環（
血漿）コレステロールの測定、血清または循環（血漿）血糖の測定、血清または循環（血
漿）トリグリセリドの測定、血圧の測定、体脂肪量の測定、体重の測定などの標準的な臨
床検査または臨床評価を含む、任意の方法によって達成することができる。
本明細書で使用されるとき、「心臓血管転帰の改善」とは、有害な心臓血管事象の発生
またはそのリスクの低下を意味する。有害な心臓血管事象の例には、限定するものではな
いが、死亡、再梗塞、脳卒中、心臓性ショック、肺水腫、心停止及び心房不整脈が挙げら
れる。
本明細書で使用されるとき、「ＨＤＬの増加」または「ＨＤＬの上昇」とは、いかなる
化合物も投与されていない動物におけるＨＤＬレベルと比較した、本発明の少なくとも１
つの化合物の投与後の動物におけるＨＤＬレベルの増加を意味する。
本明細書で使用されるとき、「個体」または「対象」とは、処置または治療のために選
択されるヒトを意味する。
本明細書で使用されるとき、「その必要のある個体」は、処置または治療のために選択
される、かかる処置または治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を指す。
本明細書で使用されるとき、「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇させ
る」、「増加させる」、「低下させる」、「減少させる」などは、２つの状態の間の定量
的な差異を表す。例えば、「アポ（ａ）の活性または発現を阻害するのに有効な量」とは
、処置を行った試料におけるアポ（ａ）の活性または発現レベルが、処置を行っていない
試料におけるアポ（ａ）の活性または発現レベルとは異なることを意味する。かかる用語
は、例えば、発現レベル及び活性レベルに適用される。
本明細書で使用されるとき、「炎症性病態」は、炎症をもたらす疾患、疾患状態、症候
群または他の病態を指す。例えば、関節リウマチ及び肝線維症は、炎症性病態である。炎
症性病態の他の例には、敗血症、心筋虚血／再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、腎炎、移
植片拒絶反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及び
血管炎が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「発現または活性を阻害する」は、ＲＮＡまたはタンパク
質の発現または活性の低下または遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示
すものではない。
本明細書で使用されるとき、「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンであるが、
脂肪、筋肉及び肝細胞から正常なインスリン応答をもたらすことができない病態として定
義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解
を引き起こし、これにより血漿中の遊離脂肪酸が上昇する。筋肉でのインスリン抵抗性は
グルコース取込みを減少させるのに対し、肝臓でのインスリン抵抗性はグルコース貯蔵を
減少させ、この両方の作用により血糖が上昇する。インスリン抵抗性に起因するインスリ
ン及びグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、メタボリックシンドローム及び２型糖
尿病を引き起こす。
本明細書で使用されるとき、「インスリン感受性」は、個体がどれだけ効率的にグルコ
ースを処理するかの尺度である。高インスリン感受性を有する個体は、グルコースを効率
的に処理するが、低インスリン感受性の個体は、グルコースを効率的に処理しない。
本明細書で使用されるとき、「脂質低下」とは、対象における１種以上の脂質（例えば
、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ）の減少を意味する。「脂質上昇」とは、対象における脂質（例えば
、ＨＤＬ）の増加を意味する。脂質低下または脂質上昇は、経時的な１回以上の投薬によ
り生じ得る。
本明細書で使用されるとき、「脂質低下療法」または「脂質低下剤」とは、対象におい
て１種以上の脂質を減少させるために対象に提供される治療レジメンを意味する。特定の
実施形態において、脂質低下療法は、対象において、アポ（ａ）、ＣＥＴＰ、アポＢ、総
コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリ
ド、小型高密度ＬＤＬ粒子及びＬｐ（ａ）のうちの１つ以上を減少させるために提供され
る。脂質低下療法の例には、アポＢ阻害剤、スタチン、フィブラート及びＭＴＰ阻害剤が
挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬなどの「リポタンパク質」は
、血清、血漿及びリンパ液に認められるタンパク質群を指し、脂質輸送にとって重要であ
る。各リポタンパク質の化学組成は、例えば、ＨＤＬでは脂質に対してタンパク質の割合
がより高く、一方、ＶＬＤＬでは、脂質に対してタンパク質の割合がより低いという点で
異なる。
本明細書で使用されるとき、「Ｌｐ（ａ）」は、アポ（ａ）と、アポＢを含有するＬＤ
Ｌ様粒子とを含む。アポ（ａ）は、ジスルフィド結合によってアポＢに結合している。
本明細書で使用されるとき、「低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）
」とは、低密度リポタンパク質粒子で運搬されるコレステロールを意味する。血清（また
は血漿）中のＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的に、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で定量
される。「血清ＬＤＬ−Ｃ」及び「血漿ＬＤＬ−Ｃ」とは、血清中及び血漿中のＬＤＬ−
Ｃをそれぞれ意味する。
本明細書で使用されるとき、「主要危険因子」は、特定の疾患または病態の高リスクに
寄与する因子を指す。特定の実施形態において、冠状動脈性心疾患の主要危険因子には、
限定するものではないが、喫煙、高血圧、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ−Ｃ、冠状動脈性心疾患の
家族歴、年齢及び本明細書で開示される他の因子が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」または「代謝性疾患」は、代謝機能の変化
または障害を特徴とする病態を指す。「代謝性」及び「代謝」は、当該技術分野において
よく知られている用語であり、一般に、生体内で生じる生化学的プロセスの全範囲を包含
する。代謝性障害には、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（１型及び２型）、肥満、インスリ
ン抵抗性、メタボリックシンドローム及び２型糖尿病による脂質異常症が含まれるが、こ
れらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「メタボリックシンドローム」とは、代謝を起源にする脂
質及び脂質以外の心臓血管危険因子の集積を特徴とする病態を意味する。特定の実施形態
において、メタボリックシンドロームは、次の因子：男性の場合１０２ｃｍまたは女性の
場合８８ｃｍを越える腹囲；１５０ｍｇ／ｄＬ以上の血清トリグリセリド；男性の場合４
０ｍｇ／ｄＬ未満または女性の場合５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ；１３０／８５ｍｍ
Ｈｇ以上の血圧；及び１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースのうちのいずれか３つの
存在によって特定される。これらの決定因子は、診療時に容易に測定することができる（
ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６−２４９７）。
「非経口投与」とは、注射または注入による投与を意味する。非経口投与には、皮下投
与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔
内もしくは脳室内投与が含まれる。投与は、連続的、長期的、短期的または断続的であり
得る。
本明細書で使用されるとき、「薬剤」とは、個体に投与されたときに治療上の利益をも
たらす物質を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）に対して標的化さ
れたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、薬剤である。
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」または「組成物」とは、個体への投与に好
適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の活性剤及び薬学的担体
、例えば、無菌水溶液を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書に記載の化合
物の誘導体、例えば、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同
位体標識された変形体、薬学的に許容される塩、及び当該技術分野において周知の他の誘
導体などを包含する。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、アンチセンス化合物の生
理学的及び薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、
かつ望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。「薬学的に許容される塩」または
「塩」という用語は、無機または有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の
酸または塩基から調製された塩を含む。本明細書に記載の化合物の「薬学的に許容される
塩」は、当該技術分野においてよく知られている方法によって調製することができる。薬
学的に許容される塩の概説については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，
Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ
ｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。ヒトへの治療用投与には、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドのナトリウム塩が有用であり、十分な認容性を示す。したがって、一実施形態
において、本明細書に記載の化合物は、ナトリウム塩の形態である。
本明細書で使用されるとき、「部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）」とは、核酸のある所定数の連
続した（すなわち、結合された）核酸塩基を意味する。特定の実施形態において、部分は
、標的核酸のある所定数の連続した核酸塩基である。特定の実施形態において、部分は、
アンチセンス化合物のある所定数の連続した核酸塩基である。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」は、疾患、障害また
は病態の発症または発現を、数分から無期限までの期間、遅延させ、または未然に防ぐこ
とを指す。また、予防するとは、疾患、障害または病態を発症するリスクを低減すること
も意味する。
本明細書で使用されるとき、「上昇させる」とは、量の増加を意味する。例えば、血漿
ＨＤＬレベルを上昇させるとは、血漿中のＨＤＬの量が増加することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「低下させる」とは、より小さい程度、サイズ、量または
数に減少させることを意味する。例えば、血漿トリグリセリドレベルを低下させるとは、
血漿中のトリグリセリドの量が減少することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「領域」または「標的領域」は、少なくとも１つの同定可
能な構造、機能または特徴を有する標的核酸の部分として定義される。例えば、標的領域
は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン境界、コー
ド領域、翻訳開始領域、翻訳終止領域または他の確定された核酸領域を包含し得る。アポ
（ａ）について構造的に確定される領域は、ＮＣＢＩなどの配列データベースからアクセ
ッション番号によって得ることができ、そのような情報は、参照により本明細書に援用さ
れる。特定の実施形態において、標的領域は、当該標的領域内のある標的セグメントの５
’標的部位から当該標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し
得る。
本明細書で使用されるとき、「第２の剤」または「第２の治療薬」とは、「第１の剤」
と併用することができる剤を意味する。第２の治療薬には、アポ（ａ）またはアポＢを標
的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ得るが、これらに限定されない。第２
の剤には、抗アポ（ａ）抗体、アポ（ａ）ペプチド阻害剤、コレステロール低下剤、脂質
低下剤、グルコース低下剤及び抗炎症剤も含まれ得る。
本明細書で使用されるとき、「セグメント」は、核酸内の領域のより小さな下位部分と
して定義される。例えば、「標的セグメント」とは、標的核酸のうち、１つ以上のアンチ
センス化合物が標的とするヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」とは、標的
セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」とは、標的セグメント
の最も３’側のヌクレオチドを指す。あるいは、「開始部位」は、標的セグメントの最も
５’側のヌクレオチドを指し得、「終止部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレ
オチドを指す。標的セグメントはまた、ある配列の「開始部位」から始まり、別の配列の
「終止部位」で終わり得る。
本明細書で使用されるとき、「スタチン」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害
する剤を意味する。
本明細書で使用されるとき、「皮下投与」とは、皮膚のすぐ下への投与を意味する。
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、処置または治療のために選択されるヒトを
意味する。
本明細書で使用されるとき、「心臓血管疾患または心臓血管障害の症状」とは、心臓血
管疾患または心臓血管障害に起因し、かつ心臓血管疾患または心臓血管障害に付随し、ま
たその指標となる現象を意味する。例えば、狭心症；胸痛；息切れ；動悸；虚弱；眩暈；
悪心；発汗；頻脈；徐脈；不整脈；心房細動；足のむくみ；チアノーゼ；疲労；失神；顔
面麻痺；手足の麻痺；筋肉の跛行もしくは痙攣；腹部膨満；または発熱が心臓血管疾患ま
たは心臓血管障害の症状である。
本明細書で使用されるとき、「標的にする」または「標的化された」とは、標的核酸に
特異的にハイブリダイズし、所望の作用を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選定の
プロセスを意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量」とは、個体に治療上の利益をもたらす
薬剤の量を意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療のための生活習慣の変更」とは、脂肪／脂肪組織質
量及び／またはコレステロールの低下を目的にした食事及び生活習慣の変更を意味する。
このような変更は、心疾患を発症するリスクを低減することができ、１日の総カロリー、
総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステ
ロール、不溶性繊維の食事による摂取量に対する助言、ならびに身体活動に対する助言を
含み得る。
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療すること」は、疾患、障害また
は病態の変化または改善を達成するために、本明細書に記載の化合物を投与することを指
す。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」は、本明細書に記載
される疾患、障害または病態の１つ以上の症状を阻害し、または遅延させることを指す。
例えば、特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の対象への投与は、心血管障害
の１つ以上の症状を予防する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７の対象への投与は、心血管
障害に伴う１つ以上の症状を阻害し、または遅延させる。
本明細書で使用されるとき、「トリグリセリド」または「ＴＧ」とは、３つの脂肪酸分
子が結合したグリセロールからなる脂質または中性脂肪を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２型糖尿病」（「２型真性糖尿病」、「真性糖尿病２型
」、「非インスリン依存性糖尿病」、「ＮＩＤＤＭ」、「肥満関連糖尿病」または「成人
発症型糖尿病」としても知られる）は、インスリン抵抗性、相対的インスリン不足及び高
血糖症を主な特徴とする代謝性障害である。
特定の実施形態
本開示は、アポ（ａ）及び／またはＬｐ（ａ）に関連する疾患の１つ以上を治療、改善
、遅延または予防するための薬剤の製造におけるＩＳＩＳ６８１２５７の使用を提供する
。ＩＳＩＳ６８１２５７は、次の構造を有し、その塩を含む。
Figure 2021185149
本開示は、本明細書に記載の疾患、障害または病態を治療、予防または改善するための
キットを提供し、当該キットは、（ｉ）ＩＳＩＳ６８１２５７；及び任意に（ｉｉ）本明
細書に記載の第２の剤または療法を含む。
本発明のキットは、本明細書に記載の併用療法によって、本明細書に記載の疾患、障害
または病態を治療、予防または改善するキットを使用するための説明書を更に含み得る。
Ｂ．アポリポタンパク質（ａ）（アポ（ａ））
１つのアポ（ａ）タンパク質は、ジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク質
Ｂ（アポＢ）タンパク質に結合して、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））粒子を形成す
る。アポ（ａ）タンパク質は、プラスミノーゲン、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン
内と高度の相同性を有する。アポ（ａ）中のクリングル反復ドメインが、その血栓形成促
進性及び抗線維素溶解性の要因であり得、アテローム性動脈硬化進行を高める可能性があ
ると考えられる。アポ（ａ）は、ＩＬ−６によって転写的に制御され、ＩＬ−６阻害剤（
トシリズマブ）で治療された関節リウマチ患者における研究では、血漿レベルが３ヶ月の
治療後に３０％低下した。アポ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、血管炎症を助
長することが示されている。更に、研究では、Ｌｐ（ａ）粒子が内皮透過性を刺激し、プ
ラスミノーゲン活性化抑制因子１型の発現を誘導し、マクロファージインターロイキン８
の分泌を活性化し得ることも示唆されている。重要なことに、最近の遺伝子関連研究によ
り、Ｌｐ（ａ）が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患及び腹部大動脈瘤の独立した危険因子
であることが明らかになった。更に、早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ）研究では
、Ｃｌａｒｋｅらが、冠状動脈性心疾患と血漿Ｌｐ（ａ）濃度との間の強く独立した関連
性について記載した。加えて、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉらは、血清Ｌｐ（ａ）の増加がアルツ
ハイマー病（ＡＤ）のリスク増加に関係し得ることを示唆した。アポ（ａ）を標的にする
アンチセンス化合物は、ＷＯ２００５／０００２０１及びＵＳ２０１０−０３３１３９０
に以前に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。アポ（ａ）を標的
にするアンチセンスオリゴ核酸塩基ＩＳＩＳ−ＡＰＯＡＲｘを、その安全性プロファイル
を調べるために第Ｉ相臨床試験で評価した。
アポ（ａ）治療適応症
本開示は、アポ（ａ）核酸に対して標的化したコンジュゲートアンチセンス化合物であ
るＩＳＩＳ６８１２５７を使用して、対象におけるアポ（ａ）の発現を調節するための方
法を提供する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒトに投与すると、アポ（ａ）の発現を低下さ
せる。
特定の実施形態において、本発明は、対象を治療するための医薬組成物にＩＳＩＳ６８
１２５７を使用する方法を提供する。特定の実施形態において、個体は、アポ（ａ）関連
疾患を有する。特定の実施形態において、個体は、Ｌｐ（ａ）関連疾患を有する。特定の
実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の疾患、障害または病
態を有する。特定の実施形態において、対象は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の
疾患、障害または病態を有する。
特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態（ＣＶＤ）には、Ｌｐ（ａ
）関連ＣＶＤリスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発、大動脈弁狭窄症
（例えば、高Ｌｐ（ａ）に関連した石灰化大動脈弁狭窄症）、動脈瘤（例えば、腹部大動
脈瘤）、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、冠動脈疾患、冠状動脈
性心疾患、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、高トリグリセリド血
症、心筋梗塞、末梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患）、脳卒中などが含まれるが、これ
らに限定されない。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、心臓血管の疾患、障害または病態
の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投
与すると、未治療の対象と比較して、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬ及びコレステロールレベルが低
下し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳＩＳ
６８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定
量化可能である。例えば、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬまたはコレステロールレベルは、例えば、
標準的な脂質検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて
、当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３
５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしく
は９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少し
得る。
また、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において
予防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において
、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供
される。特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度
を軽減するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効
な量のＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
心臓血管の疾患、障害または病態は、多数の身体症状を特徴とし得る。心臓血管の疾患
、障害または病態に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載
される化合物及び方法により予防、治療、改善またはそうでなければ調節することができ
る。特定の実施形態において、症状は、限定するものではないが、狭心症；胸痛；息切れ
；動悸；虚弱；眩暈；悪心；発汗；頻脈；徐脈；不整脈；心房細動；足のむくみ；チアノ
ーゼ；疲労；失神；顔面麻痺；手足の麻痺；筋肉の跛行もしくは痙攣；腹部膨満；または
発熱のいずれかであり得る。
特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態には、高血糖症、前糖尿病、
糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム及び糖
尿病性脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、代謝性の疾患、障害または病態の
生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投与
すると、未治療の対象と比較して、対象のグルコース及びインスリン抵抗性レベルが低下
し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳＩＳ６
８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定量
化可能である。例えば、グルコースレベルまたはインスリン抵抗性は、当該技術分野にお
いて知られている標準的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマー
カーについて、当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２
５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０
、９５もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲
の分、減少し得る。別の例では、インスリン感受性は、当該技術分野において知られてい
る標準的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、
当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５
、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは
９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、増加し得
る。
また、代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において予
防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、
代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供され
る。特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度を軽減
するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効な量の
ＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
代謝性の疾患、障害または病態は、多数の身体症状を特徴とし得る。代謝性の疾患、障
害または病態に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載され
る化合物及び方法により予防、治療、改善またはそうでなければ調節することができる。
特定の実施形態において、症状は、限定するものではないが、過剰な尿生成（多尿症）、
多渇と水分摂取の増加（多渇症）、霧視、原因不明の体重減少及び無気力のうちのいずれ
かであり得る。
特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態には、Ｌｐ（ａ）関連ＣＶＤ
リスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発、大動脈弁狭窄症（例えば、高
Ｌｐ（ａ）に関連した石灰化大動脈弁狭窄症）、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、アルツハイマ
ー病及び血栓塞栓性の疾患、障害または病態が含まれるが、これらに限定されない。特定
の血栓塞栓性の疾患、障害または病態には、脳卒中、血栓症、心筋梗塞及び末梢血管疾患
が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、炎症性の疾患、障害または病態の
生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投与
すると、未治療の対象と比較して、炎症性サイトカインまたは他の炎症性マーカーレベル
が低下し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳ
ＩＳ６８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定量
化可能である。例えば、サイトカインレベルは、当該技術分野において知られている標準
的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、当該マ
ーカーは、特定の実施形態において、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５
％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５
％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれ
か２つによって定義される範囲の分、減少し得る。
また、炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において予
防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、
炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供され
る。特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度を軽減
するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効な量の
ＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される１つ以上の医薬組成
物を投与することを含む、アポ（ａ）に関連する疾患、障害または病態を有する個体を治
療する方法が提供される。特定の実施形態において、個体は、アポ（ａ）レベルが上昇し
ている。特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される１つ以上の医
薬組成物を投与することを含む、Ｌｐ（ａ）に関連する疾患、障害または病態を有する個
体を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、個体は、Ｌｐ（ａ）レベルが
上昇している。特定の実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性
の疾患、障害または病態を有する。特定の実施形態において、治療上有効な量のＩＳＩＳ
６８１２５７の投与は、アポ（ａ）またはＬｐ（ａ）レベルのモニタリングを伴う。特定
の実施形態において、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７の投与は、ＩＳＩＳ６８１
２５７に対する個体の応答を決定するために、炎症性、心臓血管及び／もしくは代謝性の
疾患またはアポ（ａ）の発現に伴う他の疾患プロセスのマーカーをモニタリングすること
を伴う。医師は、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与に対する個体の応答を使用して、ＩＳＩＳ
６８１２５７による治療介入の量及び期間を決定する。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与により、アポ（ａ）発現が少な
くとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、
６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、ま
たはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少する。特定の実
施形態において、アポ（ａ）発現は、少なくとも≦１００ｍｇ／ｄＬ、≦９０ｍｇ／ｄＬ
、≦８０ｍｇ／ｄＬ、≦７０ｍｇ／ｄＬ、≦６０ｍｇ／ｄＬ、≦５０ｍｇ／ｄＬ、≦４０
ｍｇ／ｄＬ、≦３０ｍｇ／ｄＬ、≦２０ｍｇ／ｄＬまたは≦１０ｍｇ／ｄＬに減少する。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与により、Ｌｐ（ａ）発現が少な
くとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、
６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、ま
たはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少する。特定の実
施形態において、Ｌｐ（ａ）発現は、少なくとも≦２００ｍｇ／ｄＬ、≦１９０ｍｇ／ｄ
Ｌ、≦１８０ｍｇ／ｄＬ、≦１７５ｍｇ／ｄＬ、≦１７０ｍｇ／ｄＬ、≦１６０ｍｇ／ｄ
Ｌ、≦１５０ｍｇ／ｄＬ、≦１４０ｍｇ／ｄＬ、≦１３０ｍｇ／ｄＬ、≦１２０ｍｇ／ｄ
Ｌ、≦１１０ｍｇ／ｄＬ、≦１００ｍｇ／ｄＬ、≦９０ｍｇ／ｄＬ、≦８０ｍｇ／ｄＬ、
≦７０ｍｇ／ｄＬ、≦６０ｍｇ／ｄＬ、≦５５ｍｇ／ｄＬ、≦５０ｍｇ／ｄＬ、≦４５ｍ
ｇ／ｄＬ、≦４０ｍｇ／ｄＬ、≦３５ｍｇ／ｄＬ、≦３０ｍｇ／ｄＬ、≦２５ｍｇ／ｄＬ
、≦２０ｍｇ／ｄＬ、≦１５ｍｇ／ｄＬまたは≦１０ｍｇ／ｄＬに減少する。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＳＩＳ６８１２５７を薬剤の調製において使用
するための方法を提供する。特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７を含む医薬
組成物は、炎症性、心臓血管及び／もしくは代謝性の疾患、障害もしくは病態を患う患者
、またはそれらに罹りやすい患者を治療するための薬剤の調製に使用される。
アポ（ａ）治療集団
Ｌｐ（ａ）レベルが高い特定の対象は、様々な疾患に対して重大なリスクがある（Ｌｉ
ｐｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２０１１，４１２
：７９７−８０１；Ｓｏｌｆｒｉｚｚ ｅｔ ａｌ．）。例えば、対象のＬｐ（ａ）レベ
ルが≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）または≧３０ｍｇ／ｄＬを上回る場合、
種々の疾患に対するリスクが高いとみなされる。Ｌｐ（ａ）レベルが高い対象の多くにお
いて、現在の治療では、Ｌｐ（ａ）レベルを安全なレベルにまで低下させることができな
い。アポ（ａ）がＬｐ（ａ）の形成に重要な役割を果たしていることから、アポ（ａ）を
減らすことにより、Ｌｐ（ａ）を減らすことができ、Ｌｐ（ａ）関連疾患を予防、治療ま
たは改善することができる。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び方法による治療は、アポ（
ａ）レベル及び／またはＬｐ（ａ）レベルが上昇したヒトに適応がある。特定の実施形態
において、ヒトは、≧１０ｍｇ／ｄＬ、≧２０ｍｇ／ｄＬ、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍ
ｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ
、≧９０ｍｇ／ｄＬまたは≧１００ｍｇ／ｄＬのアポ（ａ）レベルを有する。特定の実施
形態において、ヒトは、≧１０ｍｇ／ｄＬ、≧１５ｍｇ／ｄＬ、≧２０ｍｇ／ｄＬ、≧２
５ｍｇ／ｄＬ、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／
ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、≧
１００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／ｄＬ、≧
１４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／ｄＬ、≧
１７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／ｄＬのＬ
ｐ（ａ）レベルを有する。
特定の実施形態において、ヒトは、正常値上限を上回るアポ（ａ）レベルを有し、例え
ば、ヒトは、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄ
Ｌ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、≧１
００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／ｄＬ、≧１
４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／ｄＬ、≧１
７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／ｄＬのアポ
（ａ）レベルを有する。
特定のアポ（ａ）投薬レジメン
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与され
る。特定の実施形態において、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特
定の実施形態において、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定
の実施形態において、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の
実施形態において、２５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実
施形態において、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与され
る。特定の実施形態において、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される
。特定の実施形態において、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特
定の実施形態において、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定
の実施形態において、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の
実施形態において、９０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与され
る。特定の実施形態において、投薬期間中、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に
投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７が
ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８
１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、２０ｍｇのＩ
ＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、２
５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬
期間中、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態にお
いて、投薬期間は１週間である。特定の実施形態において、投薬期間中、投与は１回のみ
行われる。
特定の実施形態において、毎週、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与され
る。特定の実施形態において、毎週、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与
される。特定の実施形態において、毎週、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に
投与される。特定の実施形態において、毎週、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対
象に投与される。特定の実施形態において、毎週、２５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒ
ト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７
がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２
５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８
１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、６０ｍｇのＩＳＩＳ
６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、７０ｍｇのＩＳ
ＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、８０ｍｇの
ＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与され
る。特定の実施形態において、投薬期間中、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象
に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７
がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、４０ｍｇのＩＳＩＳ６
８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、５０ｍｇの
ＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、
６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投
薬期間中、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態に
おいて、投薬期間中、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の
実施形態において、投薬期間は１ヶ月である。特定の実施形態において、投薬期間は４週
間である。特定の実施形態において、投薬期間中、投与は１回のみ行われる。
特定の実施形態において、４週に１回、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に
投与される。特定の実施形態において、４週に１回、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７が
ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８
１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、５０ｍｇのＩ
ＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、６
０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週
に１回、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態にお
いて、４週に１回、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
特定の実施形態において、月に１回、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投
与される。特定の実施形態において、月に１回、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト
対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５
７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、５０ｍｇのＩＳＩＳ６
８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、６０ｍｇのＩ
ＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、７０
ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１
回、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
Ｃ．特定の医薬組成物
特定の実施形態において、本開示は、１つ以上のアンチセンス化合物を含む医薬組成物
を提供する。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、好適な薬学的に許容される
希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び
１つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、
滅菌生理食塩液及び１つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、
滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成
物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬
組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において
、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、
１つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施
形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌リン酸緩衝生理食
塩水（ＰＢＳ）からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級のＰ
ＢＳである。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤の調製のため
に、薬学的に許容される活性物質及び／または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を
製するための組成物及び方法は、限定するものではないが、投与経路、疾患の程度または
投与される用量を含む、多くの基準に依存する。
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上の修飾オリゴ
ヌクレオチド及び１つ以上の賦形剤を含む。このような特定の実施形態において、賦形剤
は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラ
ーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチル
セルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系
の例には、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の
送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物などの特定の医薬組成物を調製するのに有用で
ある。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用され
る。
特定の実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）
による投与用に調製される。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、担体を
含み、水などの水溶液、またはハンクス液、リンゲル液もしくは生理食塩緩衝液などの生
理学的に適合性のある緩衝液で製剤化される。特定の実施形態において、他の成分が含ま
れる（例えば、溶解を助ける成分または防腐剤の役目を果たす成分）。特定の実施形態に
おいて、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して、注射可能な懸濁液が調製される。特
定の注射用医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルで提供されるか、多回投与容器で
提供される。特定の注射用医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液また
は乳濁液であり、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの調合剤を含有し得る。注
射用医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒及びゴマ油などの脂肪
油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、及びリポソーム
が含まれるが、これらに限定されない。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる
物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラ
ンなどを含有し得る。必要に応じて、かかる懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液
の調製を可能にするための薬剤の溶解性を増大させる剤も含有し得る。
特定の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を
対象に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、非経口（例えば、静脈内、筋肉内
、髄内及び皮下）が含まれる。
非限定的な開示と参照による援用
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法について、特定の実施形態に従っ
て具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するために
のみ提供するものであり、同化合物を限定するものではない。本出願で言及される参照文
献及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号などの各々は、その全体が参照により本明細書
に援用される。
本出願に添付する配列表は、必要に応じて、各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のい
ずれかとして特定するが、実際には、これらの配列は、任意の組み合わせの化学修飾で修
飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述するための「ＲＮＡ」また
は「ＤＮＡ」という名称は、場合により、任意的であることを容易に認識するであろう。
例えば、２’−ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド
は、修飾糖（ＤＮＡの天然２’−Ｈに対して２’−ＯＨ）を有するＤＮＡまたは修飾塩基
（ＲＮＡの天然ウラシルに対してチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡと記述す
ることができる。
したがって、本明細書に記載される核酸配列は、限定するものではないが、配列表中の
ものを含め、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核
酸、例えば、限定するものではないが、修飾核酸塩基を有する核酸などを包含することが
意図される。更なる例として、限定するものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣ
Ｇ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、当該核酸塩基配列
を有するあらゆるオリゴヌクレオチドを包含し、限定するものではないが、ＲＮＡ塩基を
含む化合物、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」な
どのいくつかのＤＮＡ塩基といくつかのＲＮＡ塩基を有するものならびに「ＡＴｍｅＣＧ
ＡＵＣＧ」（配列中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の
修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであり、限定するものではな
い。更に、具体的な実施形態が提供される場合、本発明者らは、その具体的な実施形態の
一般的な適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開
示は、それと同一または類似のモチーフを有する更なるオリゴヌクレオチドについての合
理的な支持を提供する。また、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に現れる場合、
同一位置での他の高親和性修飾も、特に指定のない限り、好適であるとみなされる。
実施例１：ＩＳＩＳ６８１２５７の臨床試験
本明細書に記載されるように、Ｌｐ（ａ）の高い健康な志願者において二重盲検プラセ
ボ対照用量漸増第１相試験を実施し、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与及び反復投与後の
安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価した。ＩＳＩＳ６８１２５
７は、ＷＯ２０１４／１７９６２５に以前に開示されており、上にも記載されている。Ｉ
ＳＩＳ６８１２５７は、ヒト以外の対象に投与したとき、Ｌｐ（ａ）を阻害する効力があ
り、忍容性があることが示されている。これに続く研究では、ヒト被験者に投与したとき
、ＩＳＩＳ６８１２５７の特性が予想外に改善したことが判明した。
スクリーニング
治療の２８日前までに、本試験への参加適格性について、被験者をスクリーニングした
。本試験の組み入れ基準は、以下を含む。
１．インフォームドコンセント時に体重が５０ｋｇ以上である、１８歳以上６５歳以下の
健康な男女。
２．ＢＭＩ＜３５．０ｋｇ／ｍ２
３．被験者は、スクリーニング時に、≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）（≧３
０ｍｇ／ｄＬ）のＬｐ（ａ）を有していなければならない。Ｌｐ（ａ）プレスクリーニン
グプロトコルによって得たＬｐ（ａ）値は、投薬６ヶ月以内に測定される場合、本基準を
満たすために使用することもできる。
試験薬
栓付きガラスバイアル中に入れた試験薬ＩＳＩＳ６８１２５７の溶液（１００ｍｇ／ｍ
Ｌ、０．８ｍＬ）を使用した。バイアルは、使い捨て用のものであった。複数用量のＩＳ
ＩＳ６８１２５７溶液及びプラセボ（０．９％滅菌生理食塩水）は、非盲検の薬剤師（ま
たは資格のある代行者）が調製した。各投与日に、訓練を受けた専門家が、ＩＳＩＳ６８
１２５７またはプラセボを皮下（ｓｃ）注射（複数可）として、腹部、大腿部または上腕
の外側領域に盲検投与した。
治療及び治療後評価
試験に登録された被験者を２つの治療群：単回漸増投与（ＳＡＤ）または反復漸増投与
（ＭＡＤ）に分けた。
実施例１Ａ：単回漸増投与（ＳＡＤ）
被験者約２８名を本試験のＳＡＤ群に登録し、ＩＳＩＳ６８１２５７とプラセボを３：
１で無作為化し、４名または８名の被験者のコホートに群分けした。被験者は、表１に記
載する用量のプラセボまたはＩＳＩＳ６８１２５７の投与を受けた。
Figure 2021185149
ＩＳＩＳ６８１２５７またはプラセボの単回投与による治療後、被験者を最大９０日間
追跡して、薬物の安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤを監視した。追跡期間中、被験者は、治
療後２、３、８、１５及び３０日目（コホートＣ、Ｄ及びＥについては、更に治療後５０
、７０及び９０日目）の試験日に、安全性及び臨床検査の評価（採血）、モニタリング、
併用薬の使用記録及び有害事象（ＡＥ）の収集に関する訪問のために試験施設に戻る。特
定の日に尿及び便の採取も行った。治療後評価のための被験者による訪問は全て最大±１
日の訪問期間を有した。
血清試料の分析は、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与後、治療後２日、４日、８日、１
５日及び３０日に測定したとき、Ｌｐ（ａ）レベルの用量依存的低下を示した（コホート
Ｃ、Ｄ及びＥは、治療後約５０日、７０日及び９０日にも評価した）。ベースラインから
のＬｐ（ａ）の平均変化率（％）として表す結果を表２に示す。
Figure 2021185149
更に、アポ（ａ）のアイソフォーム、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−
ＰＬＡ２）、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）、アポリポタンパク質Ｂ関連酸化
リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏＢ）及びアポリポタンパク質（ａ）関連酸化リン脂質（Ｏｘ
ＰＬ−ａｐｏ（ａ））の分析を実施した。
被験者におけるＩＳＩＳ６８１２５７の安全性及び忍容性は、試験施設への予定訪問時
に、臨床的に評価された。臨床スタッフは、次の事項：有害事象（ＡＥ）、生活の質の評
価、併用薬／処置の情報、バイタルサイン、身体検査結果（例えば、注射部位反応（ＩＳ
Ｒ）または風邪様症状（ＦＬＳ））、腹囲、皮下脂肪厚測定、ＤＥＸＡスキャン、心電図
（ＥＣＧ）、肝臓ＭＲＩ及び心エコー図のうちの１つ以上を取得及び／または測定するこ
とによって、安全性及び忍容性を評価した。
血清化学（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、クレアチニン、ＢＵＮ）、尿分析、
凝固（例えば、ａＰＴＴ（ｓｅｃ）、ＰＴ（ｓｅｃ）、ＩＮＲ、プラスミノーゲン）、補
体（例えば、Ｃ５ａ、Ｂｂ）、血液（例えば、ヘマトクリット、白血球、血小板）、免疫
機能、甲状腺機能、炎症（ｈｓＣＲＰ）、脂質パネル（例えば、総コレステロール、ＨＤ
Ｌ、ＬＤＬ、ＴＧ、アポＢ、ＶＬＤＬ）、ＩＳＩＳ６８１２５７血漿トラフ濃度及び／ま
たは免疫原性試験などの臨床検査測定を被験者試料に対して実施し、各被験者の健康及び
安全性ならびに薬物のＰＤを評価した。
被験者試料の臨床検査測定は、薬物のＰＫプロファイリングにも使用した。例えば、Ｉ
ＳＩＳ６８１２５７及び／もしくはその代謝産物の量及び安定性の測定、薬物結合タンパ
ク質の評価、ならびに／またはＩＳＩＳ６８１２５７と血漿成分との他の作用の評価を行
うために各試料を使用した。
ＩＳＩＳ６８１２５７による単回投与治療と反復投与治療は、両方とも、臨床的に重要
な試験用量のいずれにおいても、安全性または忍容性のいかなる問題も生じなかった。Ｉ
ＳＲは観察されず、いずれの臨床検査でも副作用は認められず、肝臓酵素ＡＬＴ及びＡＳ
Ｔは上昇しなかった。
コンジュゲートされていない化合物（ＩＳＩＳ４９４３７２）と、ＧａｌＮＡｃがコン
ジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）の両方に関する先の実験では、Ｇａｌ
ＮＡｃがコンジュゲートされた化合物は、本明細書で報告されるヒトの初回投与後に観察
されたものよりも、ヒトにおける効力が著しく低く、かつ／または作用持続時間が著しく
短いことが示唆されていたため、上記の結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０
１４／１７９６２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２−８３参照）。これ
らの驚くべき結果に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳ
ＩＳ６８１２５７及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲート
された化合物についての先のｉｎ ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／また
は少ない頻度で投与することができる。これは、ヒトの治療において１つ以上の非常に重
要な改善、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬品の投与量の減少
及び／またはより低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリスク低減の可能性を
もたらすことができるものである。
実施例１Ｂ：反復漸増投与（ＭＡＤ）
被験者３０名を本試験のＭＡＤ群に登録し、ＩＳＩＳ６８１２５７とプラセボを４：１
で無作為化し、１０名のコホートに群分けした。被験者は、表３に記載する用量のプラセ
ボまたはＩＳＩＳ６８１２５７の投与を受けた。合計６回の薬物またはプラセボを各被験
者に投与した。最初の週に試験日１（初回投与）、３、５及び８日目に負荷投与量を投与
し、次いで、週１回、試験日１５及び２２日目に維持用量を投与した。
Figure 2021185149
ＩＳＩＳ６８１２５７またはプラセボによる治療中、及び治療後最大１３週間、薬物の
安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤについて被験者を監視した。治療期間及び追跡期間中、被
験者は、５、８、１５、２２、２９、３６、５０、６４、８５及び１１３日目の試験日に
、安全性及び臨床検査の評価（採血）、モニタリング、併用薬の使用記録及びＡＥ事象の
収集に関する訪問のために試験施設に戻る。特定の日に尿及び便の採取も行った。治療後
評価のための被験者による訪問は全て最大±１日の訪問期間を有した。
血清試料の分析は、ＩＳＩＳ６８１２５７の反復投与後、治療開始後５日、８日、１５
日、２２日、２９日及び３６日目に測定したとき、Ｌｐ（ａ）レベルの低下を示した。ベ
ースラインからのＬｐ（ａ）の平均変化率（％）として表す結果を表４に示す。驚くべき
ことに、Ｌｐ（ａ）レベルは、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与後、降下し続け、ＡＡコ
ホートでは約５０日目に最低値に達する。これは、ＩＳＩＳ６８１２５７の有効半減期が
予想よりもはるかに長いようであることを示している。更に、コホートＢＢ及びＣＣは、
ＩＳＩＳ６８１２５７の投与後３６日にわたって、Ｌｐ（ａ）の継続的な低下を示した。
Figure 2021185149
Figure 2021185149
ヒト被験者において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、用量に依存した長く継続する統計的に
有意なＬｐ（ａ）の低下を示し、ＥＤ５０は４．５ｍｇであった。ＩＳＩＳ６８１２５７
は、予想外にも、ＩＳＩＳ４９４３７２（同じ核酸塩基配列及び長さのコンジュゲートさ
れていないアンチセンス化合物；ＷＯ２０１３／１７７４６８に以前に記載されたもの）
よりも３０倍以上強力であることが判明した。ＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２
５７（ＷＯ２０１４／１７９６２５に報告されたもの）の両方に関する先の実験は、Ｇａ
ｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物のマウスにおける高いｉｎ ｖｉｖｏ効力から利
益を生じることを示していたが、これらの先の実験は、ヒトにおける予期しない３０倍以
上の改善を明らかにしておらず、予想もしていなかった。更に、１０ｍｇの反復投与コホ
ートでは、３６日目以降のデータポイントにより、患者８名のうち６名のＬｐ（ａ）レベ
ルの最低値が約５０日目まで到達しなかったことを示しており、これは、ヒトにおいて、
ＩＳＩＳ６８１２５７が、ＩＳＩＳ４９４３７２（Ｔｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ａｎｃｅｔ，２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２−８３）と比較して予想以上の
長い半減期（Ｔ１／２）を呈することを示しており、また同様に、これは、ＩＳＩＳ４９
４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７の両方に関する先のマウス実験では明らかにされず、予
想もされなかったことである。
更に、アポ（ａ）のアイソフォーム、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−
ＰＬＡ２）、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）、アポリポタンパク質Ｂ関連酸化
リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏＢ）及びアポリポタンパク質（ａ）関連酸化リン脂質（Ｏｘ
ＰＬ−ａｐｏ（ａ））の分析を実施した。結果は、ＬＤＬコレステロール、アポリポタン
パク質Ｂ（アポＢ）ならびにアポＢ及びアポ（ａ）に関連する酸化リン脂質（ＯｘＰＬ）
の著しい減少を示した。したがって、Ｌｐ（ａ）の低下は、ＬＤＬ−Ｃ及びａｐｏＢ−１
００の減少だけでなく、炎症促進性ＯｘＰＬの著しい減少と同時に起こり、これは、心臓
血管疾患及び石灰化大動脈弁狭窄症を媒介するいくつかの原因経路に対する有益な作用と
一致している。Ｖｉｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，Ｓｅｐ ２０１６；
３８８：２２３９−５３を参照されたい。
被験者におけるＩＳＩＳ６８１２５７の安全性及び忍容性は、試験施設への予定訪問時
に、臨床的に評価された。臨床スタッフは、次の事項：有害事象（ＡＥ）、生活の質の評
価、併用薬／処置の情報、バイタルサイン、身体検査結果（例えば、注射部位反応（ＩＳ
Ｒ）または風邪様症状（ＦＬＳ））、腹囲、皮下脂肪厚測定、ＤＥＸＡスキャン、心電図
（ＥＣＧ）、肝臓ＭＲＩ及び心エコー図のうちの１つ以上を取得及び／または測定するこ
とによって、安全性及び忍容性を評価した。
血清化学（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、クレアチニン、ＢＵＮ）、尿分析、
凝固（例えば、ａＰＴＴ（ｓｅｃ）、ＰＴ（ｓｅｃ）、ＩＮＲ、プラスミノーゲン）、補
体（例えば、Ｃ５ａ、Ｂｂ）、血液（例えば、ヘマトクリット、白血球、血小板）、免疫
機能、甲状腺機能、炎症（ｈｓＣＲＰ）、脂質パネル（例えば、総コレステロール、ＨＤ
Ｌ、ＬＤＬ、ＴＧ、アポＢ、ＶＬＤＬ）、ＩＳＩＳ６８１２５７血漿トラフ濃度及び／ま
たは免疫原性試験などの臨床検査測定を被験者試料に対して実施し、各被験者の健康及び
安全性ならびに薬物のＰＤを評価した。
被験者試料の臨床検査測定は、薬物のＰＫプロファイリングにも使用した。例えば、Ｉ
ＳＩＳ６８１２５７及び／もしくはその代謝産物の量及び安定性の測定、薬物結合タンパ
ク質の評価、ならびに／またはＩＳＩＳ６８１２５７と血漿成分との他の作用の評価を行
うために各試料を使用した。
ＩＳＩＳ６８１２５７による反復投与治療は、安全性または忍容性のいかなる問題も生
じなかった。ＩＳＲもＦＬＳも観察されなかった。肝臓酵素ＡＬＴ及びＡＳＴは、上昇し
なかった。
ヒトにおける３０倍以上の効力改善は、予想よりもはるかに大きかった。コンジュゲー
トされていない化合物（ＩＳＩＳ４９４３７２）と、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされ
た化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）の両方に関する先の実験では、ＧａｌＮＡｃがコンジ
ュゲートされた化合物は、本明細書で報告されるヒトの初回投与後に観察されたものより
も、ヒトにおける効力が著しく低く、かつ／または作用持続時間が著しく短いことが示唆
されていたため、上記の結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６
２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎ
ｃｅｔ，２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２−８３参照）。これらの驚くべき結
果に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５
７及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物に
ついての先のｉｎ ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／または少ない頻度で
投与することができる。これは、ヒトの治療において１つ以上の非常に重要な改善、例え
ば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬品の投与量の減少及び／またはよ
り低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリスク低減の可能性をもたらすことが
できるものである。
実施例２：投薬レジメン
進行中の第１相臨床試験の結果に基づくモデリングを実施して、ＩＳＩＳ６８１２５７
の最適な臨床投薬レジメンを評価した。
週１回投与
図１Ａ〜Ｃ．予想される週１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を２０ｍｇ（図
１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量で週１回投与することによ
るＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、≧８０％の定常状
態での減少を示す。
月１回投与
図２Ａ〜Ｂ．予想される月１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を６０ｍｇ（図
２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）の用量で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用を
モデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、約８０％の定常状態での減少を示す。
２ヶ月に１回の投与
図３．予想される２ヶ月の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を８０ｍｇ用量で２ヶ
月ごとに投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（
ａ）は、約８０％の定常状態での減少を示す。
３ヶ月に１回の投与
図４．予想される３ヶ月の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を８０ｍｇ用量で３ヶ
月ごとに投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（
ａ）は、８０％の定常状態での減少及び９０％を超える最大減少を示す。
実施例３：投薬レジメン
上述の第１相試験の終了後、更なるモデリングを実施して、ＩＳＩＳ６８１２５７の最
適な臨床投薬レジメンを評価した。
週１回投与
図６Ａ〜Ｄ．予想される週１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６
Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回
投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。中央の濃い線が
予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
月１回投与
図５Ａ〜Ｄ．予想される月１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を２０ｍｇ（図
５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）の用量で月１
回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。中央の濃い線
が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
実施例４：高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有
する患者に皮下投与されるＩＳＩＳ６８１２５７の無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸
増第２相試験
本明細書に記載される試験は、ＩＳＩＳ６８１２５７の忍容性を含む安全性を評価し、
高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者の血
漿Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるためのＩＳＩＳ６８１２５７の種々の用量及び投薬レジ
メンの有効性を評価するものである。ＣＶＤは、確認された冠動脈疾患、脳卒中または末
梢動脈疾患として定義される。患者はまた、≧６０ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）血漿レベルを
有していなければならない。ＩＳＩＳ６８１２５７は、高リポタンパク（ａ）血症及び診
断確定されたＣＶＤを有する患者に治療上の利益をもたらすことができる。
患者投与は、最大５２週間、皮下注射によって週１回投与される、１０ｍｇまたは２０
ｍｇのいずれかのＩＳＩＳ６８１２５７であり得る。更なる患者投与は、最大１３回の投
与で、皮下注射によって４週に１回投与される、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇのい
ずれかであり得る。主要エンドポイントは、主要分析時点における、プラセボと比較した
ＩＳＩＳ６８１２５７治療群のベースラインからの血漿Ｌｐ（ａ）変化率（％）である。
主要分析時点は、４週ごとの投与を受ける患者では２５週目であり、１週ごとの投与を受
ける患者では２７週目である。副次エンドポイントは、主要分析時点における、プラセボ
と比較した次のうちのいずれか１つに対するＩＳＩＳ６８１２５７の作用を含み得る。
・ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率（％）
・血漿Ｌｐ（ａ）≦５０ｍｇ／ｄＬを達成した患者の割合
・血漿Ｌｐ（ａ）≦３０ｍｇ／ｄＬを達成した患者の割合
・アポＢのベースラインからの変化率（％）
・ＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ）のベースラインからの変化率（％）及び／または
・ＯｘＰＬ−ａｐｏＢのベースラインからの変化率（％）
本研究は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有
するヒト被験者に投与したとき、ＩＳＩＳ６８１２５７の特性が予想外に改善されること
を明らかにし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、高リポタンパク（ａ）血症及び
診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者において、Ｌｐ（ａ）の減少をもた
らし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、ベースラインＬＤＬ−Ｃ、ベースライン
アポＢ、ベースラインＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ）及び／またはベースラインＯｘＰＬ−ａｐ
ｏＢの減少をもたらし得る。
本研究は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有するヒト被験者に投与したとき、ＩＳＩＳ６８１２５７の特性が予想外に改善されることを明らかにし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者において、Ｌｐ（ａ）の減少をもたらし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、ベースラインＬＤＬ−Ｃ、ベースラインアポＢ、ベースラインＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ）及び／またはベースラインＯｘＰＬ−ａｐｏＢの減少をもたらし得る。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴマー化合物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記治療は、投薬期間中に、５００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様６］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様７］ 前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８］ 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１１］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１３］ 前記投薬期間が３ヶ月である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１４］ 前記投薬期間が２ヶ月である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１５］ 前記投薬期間が１ヶ月である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１６］ 前記投薬期間が４週間である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１７］ 前記投薬期間が３週間である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１８］ 前記投薬期間が２週間である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１９］ 前記投薬期間が１週間である、態様１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２０］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２１］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１００ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２２］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を７５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２３］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２４］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２５］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２６］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を６０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２７］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を４０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２８］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を３０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様２９］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３０］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３１］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３２］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、態様１４〜１９のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３３］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２．５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、態様３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３４］ 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、態様３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３５］ 前記治療が、７５ｍｇ〜８５ｍｇの単位用量、任意に８０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３６］ 前記治療が、５５ｍｇ〜６５ｍｇの単位用量、任意に６０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３７］ 前記治療が、３５ｍｇ〜４５ｍｇの単位用量、任意に４０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３８］ 前記治療が、２５ｍｇ〜３５ｍｇの単位用量、任意に３０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様３９］ 前記治療が、１５ｍｇ〜２５ｍｇの単位用量、任意に２０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４０］ 前記治療が、５ｍｇ〜１５ｍｇの単位用量、任意に１０ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４１］ 前記治療が、１ｍｇ〜１０ｍｇの単位用量、任意に５ｍｇの単位用量を投与することを含む、態様２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４３］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４４］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４５］ 前記治療が、前記投薬期間中に、４を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４６］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４７］ 前記治療が、前記投薬期間中に、６を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４８］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様４９］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様４８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５０］ 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様４８または態様４９に記載のオリゴマー化合物。
［態様５１］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５２］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様５１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５３］ 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様５１または態様５２に記載のオリゴマー化合物。
［態様５４］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５５］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様５４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５６］ 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様５４または態様５５に記載のオリゴマー化合物。
［態様５７］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５８］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様５７に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様５９］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様５７または態様５８に記載のオリゴマー化合物。
［態様６０］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様６１］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様６０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様６２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６０または態様６１に記載のオリゴマー化合物。
［態様６３］ 前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６１または態様６２に記載のオリゴマー化合物。
［態様６４］ 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６１または態様６２に記載のオリゴマー化合物。
［態様６５］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６１または態様６２に記載のオリゴマー化合物。
［態様６６］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１週間である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様６７］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様６６に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様６８］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６６または態様６７に記載のオリゴマー化合物。
［態様６９］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６６または態様６７に記載のオリゴマー化合物。
［態様７０］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６６または態様６７に記載のオリゴマー化合物。
［態様７１］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６６または態様６７に記載のオリゴマー化合物。
［態様７２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１ｍｇ〜１０ｍｇ、任意に５ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様６６または態様６７に記載のオリゴマー化合物。
［態様７３］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様７４］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様７５］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、態様７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様７６］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
［態様７７］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
［態様７８］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、態様７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
［態様７９］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、態様１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８０］ 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８１］ 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８２］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９または態様８０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８３］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９または態様８０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８４］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８５］ 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８６］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８７］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与すことを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９に記載の使用のための
オリゴマー化合物。
［態様８８］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様８９］ 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９０］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与すことを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９１］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９または態様８９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９２］ 前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９３］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９または態様９２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９４］ 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、態様７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９５］ （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、態様７９または態様９４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９６］ 前記ヒトが、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクが高い、態様１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９７］ 前記疾患または病態が、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う石灰化大動脈弁狭窄症、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管リスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発またはＬｐ（ａ）上昇に関連した心臓血管疾患もしくは心臓血管障害の１つ以上の症状から選択される、態様１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９８］ 前記オリゴマー化合物が注射によって前記ヒトに投与される、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様９９］ 前記オリゴマー化合物が皮下注射によって前記ヒトに投与される、態様９８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１００］ 前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に、前記オリゴマー化合物の各単位用量が１ｍＬの前記無菌液を越えない、態様９８または態様９９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０１］ 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０２］ 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０３］ 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０４］ 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０５］ 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０６］ 前記無菌液が水である、態様１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０７］ 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、態様１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０８］ 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、態様１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１０９］ 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１１０］ 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１１１］ 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１１２］ 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、先行態様のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
［態様１１３］ オリゴマー化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記医薬組成物は、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、前記医薬組成物。
［態様１１４］ 前記医薬組成物が１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１１５］ 前記医薬組成物が７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１１６］ 前記医薬組成物が６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１１７］ 前記医薬組成物が５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１１８］ 前記医薬組成物が４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１１９］ 前記医薬組成物が３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２０］ 前記医薬組成物が２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２１］ 前記医薬組成物が２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２２］ 前記医薬組成物が１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２３］ 前記医薬組成物が１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２４］ 前記医薬組成物が５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２５］ 前記医薬組成物が１ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２６］ 前記医薬組成物が２．５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２７］ 前記医薬組成物が５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２８］ 前記医薬組成物が１０ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１２９］ 前記組成物が、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３０］ 前記組成物が、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３１］ 前記組成物が、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３２］ 前記組成物が、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３３］ 前記組成物が、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３４］ 前記組成物が、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、態様１１３に記載の医薬組成物。
［態様１３５］ 前記組成物が、注射によるヒトへの投与用に製剤化される、態様１１３〜１３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１３６］ 前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に前記組成物が１ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１３７］ 前記医薬組成物が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１３８］ 前記医薬組成物が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１３９］ 前記医薬組成物が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１４０］ 前記医薬組成物が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１４１］ 前記医薬組成物が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、態様１３５に記載の医薬組成物。
［態様１４２］ 前記無菌液が水である、態様１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４３］ 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、態様１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４４］
前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、態様１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４５］ 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、態様１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４６］ 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、態様１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４７］ 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、態様１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４８］ 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、態様１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［態様１４９］ 態様１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせることを含む、前記方法。
［態様１５０］ （ａ）態様１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物をそれぞれ含む複数の単位剤形と、（ｂ）態様１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
［態様１５１］ 態様１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、無菌密封容器。
［態様１５２］ 前記容器がバイアルである、態様１５１に記載の無菌容器。
［態様１５３］ 前記容器がシリンジである、態様１５１に記載の無菌容器。
［態様１５４］ （ａ）態様１５１〜１５３のいずれか一項に記載の密封無菌容器にそれぞれ含まれる複数の単位剤形と、（ｂ）態様１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
［態様１５５］ ヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、投薬期間中に、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、前記オリゴマー化合物はＩＳＩＳ６８１２５７である、前記方法。
［態様１５６］ 態様１〜１１２のいずれか一項に記載の治療を含む、態様１１４に記載の方法。
［態様１５７］ 態様１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様１５０もしくは１５４に記載のパッケージ化された医薬組成物、または態様１５１〜１５３のいずれか一項に記載の無菌密封容器の製造における、ＩＳＩＳ６８１２５７の使用。

Claims (157)

  1. ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴマー化合物で
    あって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記治療は、投薬期間
    中に、５００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、前記オ
    リゴマー化合物。
  2. 前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに
    投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  3. 前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに
    投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  4. 前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  5. 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  6. 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  7. 前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  8. 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  9. 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  10. 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  11. 前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投
    与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  12. 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与
    することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  13. 前記投薬期間が３ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  14. 前記投薬期間が２ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  15. 前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  16. 前記投薬期間が４週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  17. 前記投薬期間が３週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  18. 前記投薬期間が２週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  19. 前記投薬期間が１週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  20. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含
    む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  21. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１００ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含
    む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  22. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を７５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  23. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  24. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  25. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  26. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を６０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  27. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を４０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  28. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を３０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  29. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  30. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む
    、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  31. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、
    先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  32. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を１ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、
    請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  33. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を２．５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含
    む、請求項３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  34. 前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、
    請求項３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  35. 前記治療が、７５ｍｇ〜８５ｍｇの単位用量、任意に８０ｍｇの単位用量を投与するこ
    とを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  36. 前記治療が、５５ｍｇ〜６５ｍｇの単位用量、任意に６０ｍｇの単位用量を投与するこ
    とを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  37. 前記治療が、３５ｍｇ〜４５ｍｇの単位用量、任意に４０ｍｇの単位用量を投与するこ
    とを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  38. 前記治療が、２５ｍｇ〜３５ｍｇの単位用量、任意に３０ｍｇの単位用量を投与するこ
    とを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  39. 前記治療が、１５ｍｇ〜２５ｍｇの単位用量、任意に２０ｍｇの単位用量を投与するこ
    とを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  40. 前記治療が、５ｍｇ〜１５ｍｇの単位用量、任意に１０ｍｇの単位用量を投与すること
    を含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  41. 前記治療が、１ｍｇ〜１０ｍｇの単位用量、任意に５ｍｇの単位用量を投与することを
    含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  42. 前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  43. 前記治療が、前記投薬期間中に、２を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  44. 前記治療が、前記投薬期間中に、３を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  45. 前記治療が、前記投薬期間中に、４を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  46. 前記治療が、前記投薬期間中に、５を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  47. 前記治療が、前記投薬期間中に、６を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含
    む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  48. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月である、請求項１〜４７
    のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  49. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記
    治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請
    求項４８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  50. 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項４８または請求項４９に記載のオリゴ
    マー化合物。
  51. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月である、請求項１〜４７
    のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  52. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記
    治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請
    求項５１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  53. 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５１または請求項５２に記載のオリゴ
    マー化合物。
  54. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７
    のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  55. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記
    治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請
    求項５４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  56. 前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５４または請求項５５に記載のオリゴ
    マー化合物。
  57. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７の
    いずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  58. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治
    療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求
    項５７に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  59. 前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５７または請求項５８に記載のオリゴ
    マー化合物。
  60. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７の
    いずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  61. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治
    療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求
    項６０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  62. 前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６０または請求項６１に記載のオリゴ
    マー化合物。
  63. 前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与す
    ることを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  64. 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与す
    ることを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  65. 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与す
    ることを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  66. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１週間である、請求項１〜４７の
    いずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  67. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治
    療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求
    項６６に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  68. 前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴ
    マー化合物。
  69. 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴ
    マー化合物。
  70. 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴ
    マー化合物。
  71. 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー
    化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマ
    ー化合物。
  72. 前記治療が、前記投薬期間中に、１ｍｇ〜１０ｍｇ、任意に５ｍｇの前記オリゴマー化
    合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー
    化合物。
  73. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、請求項１〜４７の
    いずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  74. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治
    療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求
    項７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  75. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒ
    トに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治
    療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求
    項７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  76. 前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化
    合物。
  77. 前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化
    合物。
  78. 前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマ
    ー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化
    合物。
  79. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記
    ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、請求項１〜４７
    のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  80. 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  81. 前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  82. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８０に記
    載の使用のためのオリゴマー化合物。
  83. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８０に記
    載の使用のためのオリゴマー化合物。
  84. 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  85. 前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  86. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のための
    オリゴマー化合物。
  87. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のための
    オリゴマー化合物。
  88. 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  89. 前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  90. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のための
    オリゴマー化合物。
  91. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８９に記
    載の使用のためのオリゴマー化合物。
  92. 前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与すること
    を含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  93. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与す
    ることを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項９２に記
    載の使用のためのオリゴマー化合物。
  94. 前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを
    含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  95. （ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与する
    ことを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項９４に記載
    の使用のためのオリゴマー化合物。
  96. 前記ヒトが、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクが高
    い、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  97. 前記疾患または病態が、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う石灰化大動脈弁狭窄症、Ｌｐ（ａ）上昇
    に伴う心臓血管リスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発またはＬｐ（ａ
    ）上昇に関連した心臓血管疾患もしくは心臓血管障害の１つ以上の症状から選択される、
    請求項１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  98. 前記オリゴマー化合物が注射によって前記ヒトに投与される、先行請求項のいずれか一
    項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  99. 前記オリゴマー化合物が皮下注射によって前記ヒトに投与される、請求項９８に記載の
    使用のためのオリゴマー化合物。
  100. 前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に、前記オリゴマー化合物の
    各単位用量が１ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項９８または請求項９９に記載の使用
    のためのオリゴマー化合物。
  101. 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１０
    ０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  102. 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１０
    ０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  103. 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１０
    ０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  104. 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１
    ００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  105. 前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１０
    ０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  106. 前記無菌液が水である、請求項１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオ
    リゴマー化合物。
  107. 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、請求項１００〜１０５のいず
    れか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  108. 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、請求項１
    ００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  109. 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度
    を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させ
    る、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  110. 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度
    を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させ
    る、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  111. 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度
    を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させ
    る、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  112. 前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度
    を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させ
    る、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
  113. オリゴマー化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組
    成物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記医薬組成物
    は、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、前記医薬組成物。
  114. 前記医薬組成物が１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に
    記載の医薬組成物。
  115. 前記医薬組成物が７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  116. 前記医薬組成物が６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  117. 前記医薬組成物が５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  118. 前記医薬組成物が４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  119. 前記医薬組成物が３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  120. 前記医薬組成物が２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  121. 前記医薬組成物が２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  122. 前記医薬組成物が１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  123. 前記医薬組成物が１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  124. 前記医薬組成物が５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載
    の医薬組成物。
  125. 前記医薬組成物が１ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載
    の医薬組成物。
  126. 前記医薬組成物が２．５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に
    記載の医薬組成物。
  127. 前記医薬組成物が５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載
    の医薬組成物。
  128. 前記医薬組成物が１０ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記
    載の医薬組成物。
  129. 前記組成物が、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、
    請求項１１３に記載の医薬組成物。
  130. 前記組成物が、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、
    請求項１１３に記載の医薬組成物。
  131. 前記組成物が、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、
    請求項１１３に記載の医薬組成物。
  132. 前記組成物が、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、
    請求項１１３に記載の医薬組成物。
  133. 前記組成物が、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、
    請求項１１３に記載の医薬組成物。
  134. 前記組成物が、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請
    求項１１３に記載の医薬組成物。
  135. 前記組成物が、注射によるヒトへの投与用に製剤化される、請求項１１３〜１３４のい
    ずれか一項に記載の医薬組成物。
  136. 前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に前記組成物が１ｍＬの前記
    無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
  137. 前記医薬組成物が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成
    物。
  138. 前記医薬組成物が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成
    物。
  139. 前記医薬組成物が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成
    物。
  140. 前記医薬組成物が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組
    成物。
  141. 前記医薬組成物が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成
    物。
  142. 前記無菌液が水である、請求項１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  143. 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、請求項１３５〜１４１のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
  144. 前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、請求項１
    ３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  145. 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血
    漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくと
    も５０％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  146. 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血
    漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくと
    も７５％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  147. 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血
    漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくと
    も８０％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  148. 前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血
    漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくと
    も８５％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  149. 請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法であっ
    て、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、
    賦形剤または担体と組み合わせることを含む、前記方法。
  150. （ａ）請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物をそれぞれ含む複数の
    単位剤形と、（ｂ）請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単位剤形
    の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
  151. 請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、無菌密封容器。
  152. 前記容器がバイアルである、請求項１５１に記載の無菌容器。
  153. 前記容器がシリンジである、請求項１５１に記載の無菌容器。
  154. （ａ）請求項１５１〜１５３のいずれか一項に記載の密封無菌容器にそれぞれ含まれる
    複数の単位剤形と、（ｂ）請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単
    位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製
    品。
  155. ヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、投薬期間中に、５００ｍｇ以下
    のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、前記オリゴマー化合物はＩＳＩＳ６８
    １２５７である、前記方法。
  156. 請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療を含む、請求項１１４に記載の方法。
  157. 請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１５０もしくは１５
    ４に記載のパッケージ化された医薬組成物、または請求項１５１〜１５３のいずれか一項
    に記載の無菌密封容器の製造における、ＩＳＩＳ６８１２５７の使用。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
AU2014259759B2 (en) * 2013-05-01 2020-06-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods
EP3371201A4 (en) * 2015-11-06 2019-09-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
CN113286885A (zh) 2018-11-09 2021-08-20 诺华股份有限公司 用靶向apo(a)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法
WO2023180904A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating lipoprotein-related diseases

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DK0455905T3 (da) 1990-05-11 1998-12-07 Microprobe Corp Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
ATE154246T1 (de) 1990-07-27 1997-06-15 Isis Pharmaceuticals Inc Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP0637965B1 (en) 1991-11-26 2002-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
CA2140542A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Abeysingle Padmapriya Oligonucleotide alkylphosphonothioates
DK0677056T3 (da) 1993-01-25 1996-08-05 Hybridon Inc Oligonukleotid-alkylphosphonater og -alkylphosphonothioater
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
JP2000501414A (ja) 1995-11-22 2000-02-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US5998203A (en) 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
WO1998013381A1 (fr) 1996-09-26 1998-04-02 Ajinomoto Co., Inc. Proteines modifiees physiologiquement actives et compositions medicamenteuses les contenant
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
NZ503765A (en) 1997-09-12 2002-04-26 Exiqon As Bi-cyclic and tri-cyclic nucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6166239A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide protecting groups
US20030170249A1 (en) 1999-02-19 2003-09-11 Hakomori Sen-Itiroh Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens
KR20070118315A (ko) 1999-04-21 2007-12-14 와이어쓰 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하기 위한 조성물
JP2002543214A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 エクシコン エ／エス Ｌ−リボ−ｌｎａ類縁体
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
EP1210363A2 (en) 1999-07-16 2002-06-05 Hyseq, Inc. Novel angiopoietin materials and methods
KR20020062652A (ko) 1999-12-09 2002-07-26 상꾜 가부시키가이샤 고지혈증의 치료 또는 예방제의 시험방법
AU2698301A (en) 1999-12-30 2001-07-16 K.U. Leuven Research And Development Cyclohexene nucleic acids
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
WO2002087541A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid-based formulations for gene transfer
EP1403367A4 (en) 2001-06-08 2005-08-17 Sankyo Co A MEDICAMENT TEST METHOD FOR TREATING OR PREVENTING DISEASES SUCH AS HYPERLIPEMIA
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
US7439043B2 (en) 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
CN1615440A (zh) 2001-11-16 2005-05-11 杰南技术公司 含有血管生成素－样蛋白质3angptl3的组合物及其使用方法
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2004024757A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
CA2502649A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Nucleonics Inc. Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
JP4986109B2 (ja) 2002-11-13 2012-07-25 ジェンザイム・コーポレーション アポリポタンパク質ｂ発現のアンチセンス調節
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
JP4152955B2 (ja) 2003-01-09 2008-09-17 ポステック・ファウンデーション 新規フォスフォアミダイト化合物
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
EP2666858A1 (en) 2003-04-17 2013-11-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
WO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Shionogi Co., Ltd. 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
WO2005097155A1 (ja) 2004-04-08 2005-10-20 Takara Bio Inc. 神経突起伸長誘導剤
EP1752536A4 (en) 2004-05-11 2008-04-16 Alphagen Co Ltd POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME
JP2008501694A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 アイシス ファーマシューティカルズ、インク． 遺伝子調節の使用のために個別に修飾された鎖を有する二本鎖組成物
AU2005269758B2 (en) 2004-07-20 2011-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods of using angiopoietin-like 4 protein
PT2409713E (pt) 2004-08-10 2015-10-09 Genzyme Corp Oligonucleótidos para utilização em modulação dos níveis de lipoproteínas e colesterol em humanos
AU2005272816B2 (en) 2004-08-10 2011-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
WO2006047842A2 (en) 2004-11-08 2006-05-11 K.U. Leuven Research And Development Modified nucleosides for rna interference
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
WO2006078217A1 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Avaris Ab COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
AU2006292293B2 (en) 2005-09-19 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
ES2471978T3 (es) 2006-05-05 2014-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimientos para modular la expresión de ApoB
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2007134181A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2660052A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of jnk proteins
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
WO2008022309A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
KR101503937B1 (ko) 2006-12-08 2015-03-18 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Ａｎｇｐｔｌ３ 에 대한 단일클론 항체
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2008098788A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Receptor and antigen targeted prodrug
AU2008242583B2 (en) 2007-04-23 2013-10-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of RNA interference agents
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA2930393C (en) 2007-12-04 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
AU2009241591A1 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of DSRNA targeting the PCSK9 gene
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US20110269814A1 (en) 2008-03-26 2011-11-03 Alnylam Pharamaceuticals, Inc. 2'-f modified rna interference agents
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009143369A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography
EP3587434A1 (en) 2008-09-23 2020-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands
US8604192B2 (en) 2008-09-24 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acids analogs
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
EP2358398A2 (en) 2008-10-24 2011-08-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102264374B (zh) 2008-10-24 2015-01-07 Isis制药公司 5′和2′双取代的核苷和由其制备的低聚化合物
KR102042721B1 (ko) 2008-11-10 2019-11-11 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
WO2010083615A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
EP2391343B1 (en) 2009-01-29 2017-03-01 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation for the delivery of nucleic acids
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
FR2943060B1 (fr) 2009-03-13 2013-01-04 Commissariat Energie Atomique Agents chelatants d'ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
CA3042927C (en) 2009-05-05 2022-05-17 Arbutus Biopharma Corporation Lipid compositions for the delivery of therapeutic agents
US9200276B2 (en) 2009-06-01 2015-12-01 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent RNA interference, compositions and methods of use thereof
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
BRPI1010689A2 (pt) 2009-06-15 2016-03-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc "dsrna formulado por lipídios direcionados para o gene pcsk9"
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
TWI458493B (zh) 2009-09-25 2014-11-01 Iner Aec Executive Yuan 新穎肝標靶藥劑與合成方法
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
CN106146591B (zh) 2010-01-08 2020-07-31 Ionis制药公司 血管生成素样3表达的调节
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
ES2562817T3 (es) 2010-02-24 2016-03-08 Arrowhead Research Corporation Composiciones para el suministro dirigido de ARNip
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
JP2013528665A (ja) 2010-03-26 2013-07-11 メルサナ セラピューティックス， インコーポレイテッド ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
JP6005628B2 (ja) 2010-04-28 2016-10-12 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 修飾ヌクレオシド、その類似体、およびこれらから調製されるオリゴマー化合物
WO2011163121A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
US9290760B2 (en) 2010-09-15 2016-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US8603994B2 (en) 2010-11-11 2013-12-10 Valted, Llc Transcriptional repression leading to Parkinson's disease
WO2012068187A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
JP2014504295A (ja) 2010-12-17 2014-02-20 アローヘッド リサーチ コーポレイション ｓｉＲＮＡ用ガラクトースクラスター−薬物動態調節剤標的指向部分
CA2822161C (en) 2010-12-29 2018-05-29 Philipp Hadwiger Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
BR112013024768B1 (pt) 2011-04-01 2022-02-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto para inibição da expressão de mrna e proteína stat3, uso do composto e composição farmacêutica
EP3505528B1 (en) 2011-04-21 2020-11-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
TW201303013A (zh) 2011-04-21 2013-01-16 Isis Pharmaceuticals Inc Ｂ型肝炎病毒（ｈｂｖ）表現之調節
RU2016138742A (ru) 2011-04-27 2018-12-12 Айсис Фармасьютикалс, Инк. МОДУЛИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА СIII (АроСIII)
RU2711799C2 (ru) 2011-06-21 2020-01-22 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ иРНК ДЛЯ СХОДНОГО С АНГИОПОЭТИНОМ 3(ANGPTL3) БЕЛКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CN103649103A (zh) 2011-06-21 2014-03-19 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制载脂蛋白c-iii(apoc3)基因表达的组合物与方法
US20130017250A1 (en) 2011-07-15 2013-01-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation
US8932572B2 (en) 2011-08-26 2015-01-13 Arrowhead Madison Inc. Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery
EP2751270B1 (en) 2011-08-29 2018-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
KR20220045091A (ko) 2011-11-18 2022-04-12 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법
CA2863958A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating factor vii expression
WO2013142571A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Cornell University Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
TW201808342A (zh) 2012-05-02 2018-03-16 喜納製藥公司 包含四ｇａｌｎａｃ之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
WO2013177468A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
US9574193B2 (en) * 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
PL2920304T3 (pl) 2012-11-15 2019-07-31 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Koniugaty oligonukleotydowe
EP2951305B1 (en) 2013-01-30 2018-08-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
AU2014259759B2 (en) * 2013-05-01 2020-06-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods
KR20200085922A (ko) * 2013-05-16 2020-07-15 다이니뽄 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤 신경 전구 세포를 사용한 세포 치료에 있어서의 이식 보조제
AU2014284152B2 (en) 2013-06-21 2020-01-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
PT3013959T (pt) 2013-06-27 2020-02-04 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligómeros antissentido e conjugados dirigidos para pcsk9
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015168532A2 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating pkk expression
RU2701645C2 (ru) 2014-05-01 2019-09-30 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии фактора комплемента в
BR122020024443B1 (pt) * 2014-05-01 2022-02-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3
EP3371201A4 (en) 2015-11-06 2019-09-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy

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