JP2010510807A - 高コレステロール血症を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、LDL−Cが上昇した個体のLDL−Cを減少させるためのアンチセンス化合物および方法が開示される。加えて、高コレステロール血症を治療するための、あるいはアテローム性動脈硬化症を治療または予防するためのアンチセンス化合物および方法が開示される。さらに、冠状動脈性心疾患の危険性を減少させるためのアンチセンス化合物および方法が開示される。このような方法は、治療を必要とする個体に、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を投与するステップを含む。投与されるアンチセンス化合物はギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
Description
LDL−Cレベルが上昇した個体のLDL−Cレベルを低下させるための方法が提供される。このような方法は、高コレステロール血症を治療し、冠状動脈性心疾患の危険性を低下させるのにさらに有用である。
アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈性心疾患(CHD)に至り得る動脈の変性のうちの複雑な多遺伝子性疾患である。西洋社会では、アテローム性動脈硬化症から生じる合併症は最も一般的な死因である。CHDについてのいくつかの危険因子は、十分に確立されており、低密度リポタンパク質−コレステロール(LDL−C)の上昇、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、タバコの喫煙、高血圧、年齢、および早期CHDの家族歴を含む。LDL−Cを低下させることが、有害な冠状動脈性の事象の予防にとって有益であることを示す豊富な臨床データおよび疫学的研究を考慮すれば、CHDの治療および予防における薬理学的介入の第一の目標は、LDL−Cの低下となる。
常染色体優性高コレステロール血症(ADH)の個体では、LDL−Cレベルの上昇は、LDL受容体(LDL−R)、アポリポタンパク質B(apoB)、またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)をコードする遺伝子の突然変異に関連づけられた(Abifadelら、Nat.Genet.、2003年、34:154〜156頁)。PCSK9遺伝子(FH3;NARC1;NARC−1;およびHCHOLA3としても知られている)は、第1染色体の位置1p32.3に位置づけられた。PCSK9は、PCSK9の機能獲得型突然変異がLDL−Cレベルの上昇に関連づけられることが分かったときに、ADHと関連する第3の遺伝子座として同定された。apoB−100は、トリグリセリドリッチリポタンパク質の細胞内構築および分泌に関係し、LDL−Rのリガンドとなる。PCSK9は、肝臓中でのLDL−R発現レベルを低下させることが提唱されている。LDL−R発現の低下は、循環性のapoB−100含有リポタンパク質の肝臓による取り込みの低下をもたらし、これは、コレステロールの上昇に至る。
家族性高コレステロール血症(FH)は、LDL−Rの何百もの異なる突然変異によって引き起こされ、血漿LDL−Cレベルの上昇ならびに腱、皮膚、および動脈でのLDL−Cの沈着によって表現型的に特徴づけられ、早発性の心臓血管系疾患に至る。LDL−Rのホモ接合性およびヘテロ接合性の突然変異はFHと関連する。同様に、PCSK9のリガンド結合ドメインのヘテロ接合性およびホモ接合性の突然変異はFH表現型と関連する。この遺伝子の突然変異は、常染色体優性FHの第3の形態と関連した。
PCSK9が遺伝的に欠損したマウスでは、LDL−R発現の顕著な増加および血漿LDLクリアランス速度の増加が観察された。反対に、野生型PCSK9またはある種のPCSK9突然変異体の、マウスでの過剰発現は、LDL−R発現の減少およびLDL−Cレベルの上昇を促進する。
本明細書では、高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法ならびにLDL−Cレベルの上昇およびCHDの危険性の低下のための方法が提供される。高コレステロール血症を治療するための方法は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。このような方法では、PCSK
9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、GENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2、GENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000、またはGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1に記載される配列を標的としてもよい。
9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、GENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2、GENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000、またはGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1に記載される配列を標的としてもよい。
アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防するための方法は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。LDL−Cレベルを低下させるための方法は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。CHDの危険性を低下させるための方法は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。このような方法は、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与を含んでいてもよい。
治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを個体に投与して、それによって、LDL−Cレベルを低下させるステップを含む、LDL−Cレベルが上昇した個体のLDL−Cレベルを低下させるための方法が提供される。LDL−Cレベルが上昇した個体を選択するステップおよび治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップおよび加えて、LDL−コレステロールレベルをモニターするステップを含む、個体のLDL−Cレベルを低下させるための方法もまた提供される。さらに、アテローム性動脈硬化症と診断された個体を選択するステップ、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップ、およびアテローム性動脈硬化症をモニターするステップを含む、個体のアテローム性動脈硬化症を治療するための方法が提供される。LDL−Cレベルが上昇し、かつ冠状動脈性心疾患の1つまたは複数のさらなる指標を有する個体を選択するステップ、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップ、およびLDL−Cレベルをモニターするステップを含む、冠状動脈性心疾患の危険性を低下させるための方法もまた提供される。加えて、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、高コレステロール血症と診断された個体に投与して、それによって、コレステロールレベルを低下させるステップを含む、高コレステロール血症を治療するための方法が提供される。
提供される方法のいずれにおいても、PCSK9核酸は、配列番号1に記載される配列であってもよい。したがって、アンチセンス化合物は、配列番号1に記載されるようなPCSK9核酸を標的としてもよい。
本明細書で提供される方法のいずれも、LDL−Cレベルをモニターするステップをさらに含んでいてもよい。
個体が、100mg/dLを超える、130mg/dLを超える、160mg/dLを超える、または190mg/dLを超えるLDL−Cレベルを示す場合、その個体は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与のために選択されてもよい。PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、190mg/dLを下回る、160mg/dLを下回る、130mg/dLを下回る、100mg/dLを下回る、70mg/dLを下回る、または50mg/dLを下回るLDL−Cレベルをもたらすことができる。
前述の方法のいずれにおいても、アンチセンス化合物の投与は、非経口投与を含んでいてもよい。非経口投与は、皮下投与または静脈内投与をさらに含んでいてもよい。
本明細書で提供される方法のいずれにおいても、アンチセンス化合物は、配列番号1に対して、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の相補性を有し
ていてもよい。あるいは、アンチセンス化合物は、配列番号1に対して100%の相補性を有していてもよい。
ていてもよい。あるいは、アンチセンス化合物は、配列番号1に対して100%の相補性を有していてもよい。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物および記載される方法のいずれかで用いられるアンチセンス化合物は、8〜80サブユニットの長さ、12〜50サブユニットの長さ、12〜30サブユニットの長さ、15〜30サブユニットの長さ、18〜24サブユニットの長さ、19〜22サブユニットの長さ、または20サブユニットの長さであってもよい。さらに、記載される方法のいずれかで用いられるアンチセンス化合物は、8〜80ヌクレオチドの長さ、12〜50ヌクレオチドの長さ、12〜30ヌクレオチドの長さ、15〜30ヌクレオチドの長さ、18〜24ヌクレオチドの長さ、19〜22ヌクレオチドの長さ、または20ヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。
提供される方法のいずれにおいても、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ギャップマー(gapmer)アンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5つの2’−MOEヌクレオチドのウイングセグメントの間に位置する10個の2’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含んでいてもよい。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、3つの2’−MOEヌクレオチドのウイングセグメントの間に位置する14個の2’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含む、ギャップ拡張(gap−widened)アンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。
提供される方法のいずれにおいても、アンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を有していてもよい。加えて、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい。各シトシンは、5−メチルシトシンであってもよい。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物もまた本明細書で提供される。PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドがさらに提供される。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的としてもよく、PCSK9核酸は、GENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2、GENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000、またはGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1に記載される配列を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、PCSK9核酸に対して、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の相補性を有していてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、PCSK9核酸に対して99%の相補性を有していてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、PCSK9核酸に対して100%の相補性を有していてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、提供されるアンチセンス化合物のいずれについても、PCSK9核酸は、配列番号1に記載される配列であってもよい。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、8〜80サブユニットの長さ、12〜50サブユニットの長さ、12〜30サブユニットの長さ、15〜30サブユニットの長さ、18〜24サブユニットの長さ、19〜22サブユニットの長さ、または20サブユニットの長さであってもよい。PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、8〜80サブユニットの長さ、12〜50サブユニットの長さ、12〜30サブユニットの長さ、15〜30サブユニットの長さ、18〜24サブユニットの長さ、19〜22サブユニットの長さ、または20サブユニットの長さであってもよい。
さらに、アンチセンス化合物は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5つの2’−MOEヌクレオチドのウイングセグメントの間に位置する10個の2’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含んでいてもよい。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、3つの2’−MOEヌクレオチドのウイングセグメントの間に位置する14個の2’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含む、ギャップ拡張アンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。
PCSK9核酸を標的とする、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を有していてもよい。加えて、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい。各シトシンは、5−メチルシトシンであってもよい。
PCSK9核酸を標的とする、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシドを有していてもよい。ある実施形態では、修飾ヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドである。このようなある実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは、天然もしくは修飾複素環式塩基部分および/または天然もしくは修飾ヌクレオシド間結合をさらに含むことができ、糖修飾と無関係な修飾をさらに含んでいてもよい。ある実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは、2’−修飾ヌクレオシドであり、糖環は、天然リボースまたは2’−デオキシ−リボースの2’炭素において修飾されている。
ある実施形態では、2’修飾ヌクレオシドは、2’−F置換基、2’−OCH2(2’−OMe)置換基、または2’−O(CH2)2−OCH3(2’−O−メトキシエチルもしくは2’−MOE)置換基を有する。
ある実施形態では、2’−修飾ヌクレオシドは二環式の糖部分を有する。このようなある実施形態では、二環式の糖部分は、アルファ配位のD糖である。このようなある実施形態では、二環式の糖部分は、ベータ配位のD糖である。このようなある実施形態では、二環式の糖部分は、アルファ配位のL糖である。このようなある実施形態では、二環式の糖部分は、ベータ配位のL糖である。
ある実施形態では、二環式の糖部分は、2’炭素原子と4’炭素原子の間に架橋基を含む。このようなある実施形態では、架橋基は、1〜8個の連結したビラジカル基を含む。ある実施形態では、二環式の糖部分は、1〜4個の連結したビラジカル基を含む。ある実施形態では、二環式の糖部分は、2個または3個の連結したビラジカル基を含む。ある実施形態では、二環式の糖部分は、2個の連結したビラジカル基を含む。ある実施形態では、連結したビラジカル基は、−O−、−S−、−N(R1)−、−C(R1)(R2)−、−C(R1)=C(R1)−、−C(R1)=N−、−C(=NR1)−、−Si(R1)(R2)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−C(=O)−、および−C(=S)−から選択され、各R1およびR2は、独立して、H、ヒドロキシル基、C1〜C12アルキル基、C1〜C12の置換アルキル基、C2〜C12アルケニル基、C2〜C12の置換アルケニル基、C2〜C12アルキニル基、C2〜C12の置換アルキニル基、C5〜C20アリール基、C5〜C20の置換アリール基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、C5〜C7脂環式基、C5〜C7の置換脂環式基、ハロゲン、置換オキシ(−O−)、アミノ基、置換アミノ基、アジド基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アシル基、置換アシル基、CN、チオール基、置換チオール基、スルホニル基(S(=O)2−H)、置換スルホニル基、スルホキシル基(S(=O)−H)、または置換スルホキシル基であり、各置換基は、独立して、ハロゲン、C1〜C12アルキル基、C1〜C12の置換アルキル基、C2〜C12アルケニル基、C2〜
C12の置換アルケニル基、C2〜C12アルキニル基、C2〜C12の置換アルキニル基、アミノ基、置換アミノ基、アシル基、置換アシル基、C1〜C12アミノアルキル基、C1〜C12アミノアルコキシ基、C1〜C12の置換アミノアルキル基、C1〜C12の置換アミノアルコキシ基、または保護基である。
C12の置換アルケニル基、C2〜C12アルキニル基、C2〜C12の置換アルキニル基、アミノ基、置換アミノ基、アシル基、置換アシル基、C1〜C12アミノアルキル基、C1〜C12アミノアルコキシ基、C1〜C12の置換アミノアルキル基、C1〜C12の置換アミノアルコキシ基、または保護基である。
いくつかの実施形態では、二環式の糖部分は、−O−(CH2)p−、−O−CH2−、−O−CH2CH2−、−O−CH(アルキル)−、−NH−(CH2)p−、−N(アルキル)−(CH2)p−、−O−CH(アルキル)−、−(CH(アルキル))−(CH2)p−、−NH−O−(CH2)p−、−N(アルキル)−O−(CH2)p−、または−O−N(アルキル)−(CH2)p−から選択されるビラジカル基で、2’炭素原子と4’炭素原子の間が架橋され、ここで、pは、1、2、3、4、または5であり、各アルキル基は、さらに置換され得る。ある実施形態では、pは、1、2、または3である。
一態様では、上述の架橋のそれぞれは、独立して、−[C(R1)(R2)]n−、−[C(R1)(R2)]n−O−、−C(R1R2)−N(R1)−O−、または−C(R1R2)−O−N(R1)−である。他の態様では、上述の架橋のそれぞれは、独立して、4’−(CH2)3−2’、4’−(CH2)2−2’、4’−CH2−O−2’、4’−(CH2)2−O−2’、4’−CH2−O−N(R1)−2’、および4’−CH2−N(R1)−O−2’−であり、各R1は、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキル基である。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、発明(複数可)が属する技術分野の熟練者によって共通して理解される意味と同じ意味を有する。特定の定義が提供されない限り、本明細書で記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して利用される専門語ならびにその手順および技術は、十分に知られているものであり、当技術分野で共通して使用されている。標準の技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤、および送達ならびに被検者の治療に使用されてもよい。ある種のこのような技術および手順は、たとえば、Stanley Crookeによる「Antisense Drug Technology: Principles,Strategies,and Applications.」、Boca Raton: Taylor & Francis Group、2008年;SangviおよびCookによって編集された「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、American Chemical Society、Washington D.C.、1994年;ならびに「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、第18版、1990年に見いだすことができ、これらの文献は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。許可される場合、全開示を通じて本明細書で参照される特許、特許出願、公開された出願および刊行物、GENBANK配列、ウェブサイト、ならびに他の公開された資料はすべて、特に断りのない限り、それらの全体が参照によって組み込まれる。National Center for Biotechnology Information(NCBI)などのような配列データベースで見つけられるGENBANK(登録商標)受託番号ならびにそれらの関連する配列ならびに遺伝子構成および構造的要素およびSNP情報を含むこのような配列に関係する構造的なデータはすべて、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、本セクションの用語が優先する。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスが参照される場合、このような識別子は、変更される場合があることおよびインターネット上の特定の情報は、移り変わる場合があることが理解されるが、インターネット
を検索することによって等価な情報を見つけることができる。それに対する参照は、このような情報の入手可能性および公的な普及を証明する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、発明(複数可)が属する技術分野の熟練者によって共通して理解される意味と同じ意味を有する。特定の定義が提供されない限り、本明細書で記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して利用される専門語ならびにその手順および技術は、十分に知られているものであり、当技術分野で共通して使用されている。標準の技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤、および送達ならびに被検者の治療に使用されてもよい。ある種のこのような技術および手順は、たとえば、Stanley Crookeによる「Antisense Drug Technology: Principles,Strategies,and Applications.」、Boca Raton: Taylor & Francis Group、2008年;SangviおよびCookによって編集された「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、American Chemical Society、Washington D.C.、1994年;ならびに「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、第18版、1990年に見いだすことができ、これらの文献は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。許可される場合、全開示を通じて本明細書で参照される特許、特許出願、公開された出願および刊行物、GENBANK配列、ウェブサイト、ならびに他の公開された資料はすべて、特に断りのない限り、それらの全体が参照によって組み込まれる。National Center for Biotechnology Information(NCBI)などのような配列データベースで見つけられるGENBANK(登録商標)受託番号ならびにそれらの関連する配列ならびに遺伝子構成および構造的要素およびSNP情報を含むこのような配列に関係する構造的なデータはすべて、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、本セクションの用語が優先する。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスが参照される場合、このような識別子は、変更される場合があることおよびインターネット上の特定の情報は、移り変わる場合があることが理解されるが、インターネット
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「医薬組成物」は、個体に投与するのに適切な物質の混合物を意味する。たとえば、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび無菌水溶液を含んでいてもよい。
「投与」は、個体に医薬を提供することを意味するが、医療専門家による投与および自己投与のいずれでもよい。
「個体」は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「持続期間」は、その間に活性または事象が継続する期間を意味する。ある実施形態では、治療の持続期間は、その間にある用量の医薬が投与される期間である。
「非経口投与」は、注射または注入を通じての投与を意味する。非経口投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を含むが、これらに限定されない。
「皮下投与」は、皮膚の真下への投与を意味する。「静脈内投与」は、静脈の中への投与を意味する。
「投与量」は、単回投与で提供される医薬の特定の量を意味する。ある実施形態では、投与量は、2つ以上のボーラス、錠剤、または注射剤で投与されてもよい。たとえば、ある実施形態では、皮下投与が所望される場合、所望の投与量は、単回注射によって容易に収容されない容量を必要とする。このような実施形態では、所望の投与量を達成するために複数回の注射を用いてもよい。ある実施形態では、投与量は、個体の注射部位反応を最小限にするために、複数回の注射で投与されてもよい。
「投薬ユニット」は、医薬品が提供される形態を意味する。ある実施形態では、投薬ユニットは、凍結乾燥アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。ある実施形態では、投薬ユニットは、再溶解されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。
「医薬品」は、個体に投与された場合に、治療上の有益性を提供する物質を意味する。たとえば、ある実施形態では、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは医薬品である。
「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要なまたは望ましい、組成物中の成分を意味する。たとえば注入される薬剤では希釈剤は、液体、たとえば食塩溶液であってもよい。
「医薬品有効成分」は、所望の効果を提供する、医薬組成物中の物質を意味する。
「薬学的に許容できる担体」は、オリゴヌクレオチドの構造に干渉しない媒体または希釈剤を意味する。ある種のこのような担体は、たとえば、被検者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液、およびロゼンジとして医薬組成物が製剤されるのを可能にする。
「治療有効量」は、個体に治療上の有益性を提供する医薬品の量を意味する。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の治療有効量は、個体のLDL−Cを減少させる量である。
「高コレステロール血症」は、血清コレステロールの上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「高脂血症」は、血清脂質の上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「非家族性高コレステロール血症」は、単一の遺伝子突然変異の結果ではないコレステロールの上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「多遺伝子性高コレステロール血症」は、種々の遺伝因子の影響に起因するコレステロールの上昇によって特徴づけられる状態を意味する。ある実施形態では、多遺伝子性高コレステロール血症は、脂質の食事摂取によって悪化することがある。
「家族性高コレステロール血症(FH)」は、LDL受容体(LDL−R)遺伝子の突然変異、LDL−Cの著しい上昇、およびアテローム性動脈硬化症の早発性の発症によって特徴づけられる常染色体優性代謝障害を意味する。家族性高コレステロール血症の診断は、個体が、以下の診断基準の1つまたは複数を満たす場合になされる:遺伝子試験による2つの突然変異したLDL受容体遺伝子の確認;遺伝子試験による1つの突然変異したLDL受容体遺伝子の確認;500mg/dLよりも高い未治療の血清LDL−コレステロールの確定病歴;10歳より前の腱および/もしくは皮膚の黄色腫;または両親が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症と一致する、脂質低下療法より前の血清LDL−コレステロールの上昇についての確定病歴を有する。
「ホモ接合性家族性高コレステロール血症」または「HoFH」は、母系および父系両方のLDL−R遺伝子の突然変異によって特徴づけられる状態を意味する。
「ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症」または「HeFH」は、母系または父系どちらかのLDL−R遺伝子の突然変異によって特徴づけられる状態を意味する。
「混合異脂肪血症」は、血清コレステロールの上昇および血清トリグリセリドの上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「糖尿病性異脂肪血症」または「異脂肪血症を有するII型糖尿病」は、II型糖尿病、HDL−Cの低下、血清トリグリセリドの上昇、および小型で、高密度のLDL粒子の上昇によって特徴づけられる状態を意味する。
「CHD危険性等価物」は、冠状動脈性心疾患のリスクを高める、臨床上の、アテローム性動脈硬化疾患の指標を意味し、臨床上の冠状動脈性心疾患、症候性の頸動脈疾患、末梢動脈疾患、および/または腹部大動脈瘤を含む。
「メタボリックシンドローム」は、代謝的原因の脂質性および非脂質性の心臓血管系の危険因子のクラスター形成によって特徴づけられる状態を意味する。ある実施形態では、メタボリックシンドロームは、以下の因子のいずれか3つの存在によって同定される:男性で102cmよりも大きなまたは女性で88cmよりも大きなウエスト周径;少なくとも150mg/dLの血清トリグリセリド;男性で40mg/dLまたは女性で50mg/dL未満のHDL−C;少なくとも130/85mmHgの血圧;および少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース。
「非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)」は、過剰なアルコール使用(たとえば20g/日を超えるアルコール消費量)によるものではない肝臓の、脂肪による炎症によって特徴づけられる状態を意味する。ある実施形態では、NAFLDは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームに関係する。
「非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」は、過剰なアルコール使用によるものではない、肝臓の炎症ならびに脂肪組織および繊維組織の蓄積によって特徴づけられる状態を意味する。NASHは、NAFLDの極度の形態である。
「主な危険因子」は、冠状動脈性心疾患の高い危険性となる因子を意味し、タバコの喫煙、高血圧、低HDL−C、冠状動脈性心疾患の家族歴、および年齢を含むが、これらに限定されない。
「CHD危険因子」はCHDの危険性の等価物および主な危険因子を意味する。
「冠状動脈性心疾患(CHD)」は、血液および酸素を心臓に供給する小血管の狭小化を意味し、これは、アテローム性動脈硬化症の結果であることが多い。
「冠状動脈性心疾患の危険性の低下」は、個体が、冠状動脈性心疾患を発達させる見込みの低下を意味する。ある実施形態では、冠状動脈性心疾患の危険性の低下は、1つまたは複数のCHD危険因子の改善、たとえばLDL−Cレベルの減少によって測定される。
「アテローム性動脈硬化症」は、大型および中型の動脈を冒す動脈の硬化を意味し、脂肪沈着物の存在によって特徴づけられる。脂肪沈着物は、「アテローム」または「プラーク」と呼ばれ、主として、コレステロールおよび他の脂肪、カルシウム、ならびに瘢痕組織からなり、動脈の内層を傷つける。
「冠状動脈性心疾患の病歴」は、個体または個体の家族の治療歴での、臨床的に明らかな冠状動脈性心疾患の発生を意味する。
「早期発症冠状動脈性心疾患」は、50歳より前の、冠状動脈性心疾患の診断を意味する。
「スタチン不耐性の個体」は、スタチン療法の結果として、クレアチンキナーゼの増加、肝機能試験異常、筋肉痛、または中枢神経系の副作用の1つまたは複数を起こす個体を意味する。
「効能」は、所望の効果をもたらすための性能を意味する。たとえば、脂質低下療法の効能は、LDL−C、VLDL−C、IDL−C、非HDL−C、ApoB、リポタンパク質(a)、またはトリグリセリドの1つまたは複数の濃度の低下であってもよい。
「許容できる安全性プロフィール」は、臨床的に許容できる限界内にある副作用のパターンを意味する。
「副作用」は、治療に起因し得る所望の効果以外の生理応答を意味する。ある実施形態では、副作用は、これらに限定されないが、注射部位反応、肝機能試験異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、およびミオパシーを含む。たとえば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増加は、肝毒性または肝機能異常を示すことがある。たとえば、ビリルビンの増加は、肝毒性または肝機能異常を示すことがある。
「注射部位反応」は、個体の、注射の部位の皮膚の炎症または異常な発赤を意味する。
「個体のコンプライアンス」は、推奨されるまたは処方される療法を個体が遵守することを意味する。
「脂質低下療法」は、個体の1つまたは複数の脂質を低下させるために個体に提供される治療レジメンを意味する。ある実施形態では、脂質低下療法は、個体のApoB、総コレステロール、LDL−C、VLDL−C、IDL−C、非HDL−C、トリグリセリド、小型で高密度のLDL粒子、およびLp(a)の1つまたは複数を低下させるために提供される。
「脂質低下剤」は、個体の脂質低下を達成するために個体に提供される医薬品を意味する。たとえば、ある実施形態では、脂質低下剤は、ApoB、LDL−C、総コレステロール、およびトリグリセリドの1つまたは複数を低下させるために、個体に提供される。
「LDL−C目標」は、脂質低下療法の後に所望されるLDL−Cレベルを意味する。
「従う(comply)」は、個体が推奨される療法を遵守することを意味する。
「推奨される療法」は、疾患の治療、寛解または予防のために医療専門家によって推奨される治療レジメンを意味する。
「低LDL受容体活性」は、血流中の臨床的に許容できるレベルのLDL−Cを維持するのに十分に高くないLDL受容体活性を意味する。
「心臓血管系の転帰」は、主な有害な心臓血管系の事象の発生を意味する。
「心臓血管系の転帰の改善」は、主な有害な心臓血管系の事象の発生またはその危険性の低下を意味する。主な有害な心臓血管系の事象の例は、これらに限定されないが、死亡、再梗塞、発作、心原性ショック、肺水腫、心拍停止、および心房リズム障害を含む。
「心臓血管系の転帰の代理マーカー」は、心臓血管系の事象またはその危険性の間接的指標を意味する。たとえば、心臓血管系の転帰の代理マーカーは、頸動脈内膜中膜肥厚(CIMT)を含む。心臓血管系の転帰の代理マーカーの他の例は、アテロームサイズを含む。アテロームサイズは、血管内超音波(IVUS)によって決定できる。
「HDL−Cの増加」は、ある期間にわたる、個体の血清HDL−Cの増加を意味する。
「脂質低下」は、ある期間にわたる、個体の1つまたは複数の血清脂質の低下を意味する。
「併用投与」は、個体への2種類以上の医薬の投与を意味する。2種類以上の医薬品は、単一の医薬組成物としてもよく、または個別の医薬組成物としてもよい。2種類以上の医薬のそれぞれは、同じまたは異なる投与経路を通じて投与されてもよい。併用投与は、並行してまたは連続しての投与を包含する。
「同時に投与された」は、両方の薬理学的効果が、同時に患者で発揮されるように、同じ治療時間枠での2種類の薬剤を投与することを指す。同時の投与は、両方の作用物質が
、単一の医薬組成物中で、同じ剤形中で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。
、単一の医薬組成物中で、同じ剤形中で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。
「治療を目的としたライフスタイルの変化」は、コレステロールを低下させて心疾患を発達させる危険性を低下させることを目的とする食事およびライフスタイルの変化を意味し、毎日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、単価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維についての食事摂取に対する推奨および身体活動性に対する推奨を含む。
「スタチン」は、HMG−CoA還元酵素の活性を阻害する医薬を意味する。
「HMG−CoA還元酵素阻害薬」は、酵素であるHMG−CoA還元酵素の阻害を通じて作用する医薬品を意味する。
「コレステロール吸収阻害薬」は、食事から得られる外因性のコレステロールの吸収を阻害する医薬を意味する。
「LDLアフェレーシス」は、LDL−Cが血液から除去されるアフェレーシスの形態を意味する。典型的に、個体の血液は、静脈から取り出され、赤血球および血漿に分離される。LDL−Cは、血漿および赤血球を個体に戻す前に、血漿から、濾過して取り除かれる。
「MTP阻害薬」は、酵素であるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する医薬品を意味する。
「低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)」は、低密度リポタンパク質粒子中に運搬されるコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のLDL−Cの濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清LDL−C」および「血漿LDL−C」は、血清および血漿中のLDL−Cをそれぞれ意味する。
「超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)」は、超低密度リポタンパク質粒子と結合したコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のVLDL−Cの濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清VLDL−C」および「血漿VLDL−C」は、血清または血漿中のVLDL−Cをそれぞれ意味する。
「中間低密度リポタンパク質コレステロール(IDL−C)」は、中密度リポタンパク質と結合したコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のIDL−Cの濃度は、典型的に、mg/mLまたはnmol/Lで定量化される。「血清IDL−C」および「血漿IDL−C」は、血清または血漿中のIDL−Cをそれぞれ意味する。
「非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)」は、高密度リポタンパク質以外のリポタンパク質と結合したコレステロールを意味し、これらに限定されないが、LDL−C、VLDL−C、およびIDL−Cを含む。
「高密度リポタンパク質−C(HDL−C)」は、高密度リポタンパク質粒子と結合したコレステロールを意味する。血清(または血漿)中のHDL−Cの濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清HDL−C」および「血漿HDL−C」は、血清と血漿中のHDL−Cをそれぞれ意味する。
「総コレステロール」は、LDL−C、HDL−C、IDL−C、およびVLDL−Cを含むが、これらに限定されないすべてのタイプのコレステロールを意味する。血清(または血漿)中の総コレステロールの濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。
「リポタンパク質(a)」または「Lp(a)」は、LDL−Cから構成されるリポタンパク質粒子、アポリポタンパク質(a)粒子、およびアポリポタンパク質B−100粒子を意味する。
「ApoA1」は、血清中のアポリポタンパク質−A1タンパク質を意味する。血清中のApoA1の濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。
「ApoB:ApoA1比」は、ApoA1濃度に対するApoB濃度の比を意味する。
「ApoB含有リポタンパク質」は、そのタンパク質構成成分としてアポリポタンパク質Bを有するあらゆるリポタンパク質を意味し、LDL、VLDL、IDL、およびリポタンパク質(a)を含むことが理解される。
「小型LDL粒子」は、他のLDL粒子と比較して、より小さく、より高密度のサイズによって特徴づけられる、LDL粒子のサブクラスを意味する。ある実施形態では、中型LDL粒子は、23〜27nmの直径にある。ある実施形態では、大型LDL粒子は、21.2〜23nmの直径にある。ある実施形態では、小型LDL粒子は、18〜21.2nmの直径にある。ある実施形態では、粒子のサイズは、核磁気共鳴分析によって測定される。
「小型VLDL粒子」は、他のVLDL粒子と比較して、より小さく、より高密度のサイズによって特徴づけられる、VLDL粒子のサブクラスを意味する。ある実施形態では、大型VLDL粒子は、60nmよりも大きな直径にある。ある実施形態では、中型VLDL粒子は、35〜60nmの直径にある。ある実施形態では、小型VLDL粒子は、27〜35nmの直径にある。ある実施形態では、粒子のサイズは、核磁気共鳴分析によって測定される。
「トリグリセリド」は、グリセロールのトリエステルである脂質を意味する。「血清トリグリセリド」は、血清中に存在するトリグリセリドを意味する。「肝臓トリグリセリド」は、肝組織中に存在するトリグリセリドを意味する。
「血清脂質」は、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを意味する。
「総コレステロールの上昇」は、脂質低下療法が推奨される個体内の総コレステロール濃度を意味し、これらに限定されないが、LDL−Cの上昇」、「VLDL−Cの上昇」、「IDL−Cの上昇」、および「非HDL−Cの上昇」を含む。ある実施形態では、200mg/dL未満の、200〜239mg/dLの、および240mg/dLよりも高い総コレステロール濃度は、それぞれ、望ましい、境界域高値、および高いと考えられる。ある実施形態では、100mg/dLの、100〜129mg/dLの、130〜159mg/dLの、160〜189mg/dLの、および190mg/dLよりも高いLDL−C濃度は、それぞれ、最適である、ほぼ最適である/最適を超える、境界域高値である、高い、非常に高いと考えられる。
「トリグリセリドの上昇」は、脂質低下療法が推奨される血清または肝臓中のトリグリ
セリドの濃度を意味し、「血清トリグリセリドの上昇」および「肝臓トリグリセリドの上昇」を含む。ある実施形態では、150〜199mg/dLの、200〜499mg/dLの、および500mg/dL以上の血清トリグリセリド濃度は、それぞれ、境界域高値である、高い、および非常に高いと考えられる。
セリドの濃度を意味し、「血清トリグリセリドの上昇」および「肝臓トリグリセリドの上昇」を含む。ある実施形態では、150〜199mg/dLの、200〜499mg/dLの、および500mg/dL以上の血清トリグリセリド濃度は、それぞれ、境界域高値である、高い、および非常に高いと考えられる。
「小型LDL粒子の上昇」は、脂質低下療法が推奨される個体内の小型LDL粒子の濃度を意味する。
「小型VLDL粒子の上昇」は、脂質低下療法が推奨される個体内の小型VLDL粒子の濃度を意味する。
「リポタンパク質(a)の上昇」は、脂質低下療法が推奨される個体内のリポタンパク質(a)の濃度を意味する。
「低HDL−C」は、脂質低下療法が推奨される個体内のHDL−Cの濃度を意味する。ある実施形態では、脂質低下療法は、低HDL−Cが、非HDL−Cの上昇および/またはトリグリセリドの上昇を伴う場合に推奨される。ある実施形態では、40mg/dL未満のHDL−C濃度は低いと考えられる。ある実施形態では、50mg/dL未満のHDL−C濃度は低いと考えられる。
「ApoB」は、アポリポタンパク質B−100タンパク質を意味する。血清(または血漿)のApoBの濃度は、典型的に、mg/dLまたはnmol/Lで定量化される。「血清ApoB」および「血漿ApoB」は、血清および血漿中のApoBをそれぞれ意味する。
「LDL/HDL比」は、HDL−Cに対するLDL−Cの比を意味する。
「酸化LDL」または「Ox−LDL−C」は、フリーラジカルへの曝露の後に酸化されたLDL−Cを意味する。
「LDL−Cレベルが上昇した個体」は、医療専門家(たとえば医師)によって承認されるガイドラインに従って、治療上の介入が推奨されるレベルに近いまたはそのレベルを超えるLDL−Cレベルを有するとして医療専門家によって確認された個体を意味する。このような個体もまた、LDL−Cレベルを減少するための「治療を必要とする」と考えられてもよい。
「apoB−100レベルが上昇した個体」は、医療専門家によって承認されるガイドラインに従って、治療上の介入が推奨されるレベルに近いまたはそのレベルを下回るapoB−100レベルを有するとして確認された個体を意味する。このような個体もまた、apoB−100レベルを減少するための「治療を必要とする」と考えられてもよい。
「LDL−Cレベルの上昇の治療」は、LDL−Cレベルが上昇した個体への、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与を意味する。
「アテローム性動脈硬化症の治療」は、医師の判断に基づいてアテローム性動脈硬化症を有するまたはおそらく有するであろうとされる個体への、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与を意味する。「アテローム性動脈硬化症の予防」は、医師の判断に基づいてアテローム性動脈硬化症にかかりやすいとされる個体への、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与を意味する。
「標的核酸」、「標的RNA」、「標的RNA転写物」、および「核酸標的」はすべて、アンチセンス化合物に標的とされ得るあらゆる核酸を意味する。
「PCSK9核酸」は、PCSK9をコードするあらゆる核酸を意味する。たとえば、ある実施形態では、PCSK9核酸は、これらに限定されないが、PCSK9をコードするDNA配列、PCSK9をコードするDNAから転写されるRNA配列、およびPCSK9をコードするmRNA配列を含む。「PCSK9 mRNA」は、PCSK9タンパク質をコードするmRNAを意味する。
「標的とする」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望の効果を誘発するであろうアンチセンス化合物の設計および選択のプロセスを意味する。
「標的とされる」は、標的核酸へのアンチセンス化合物の特異的なハイブリダイゼーションを可能にして、所望の効果を誘発するであろう核酸塩基配列を有することを意味する。ある実施形態では、所望の効果は、標的核酸の減少である。このようなある実施形態では、所望の効果は、PCSK9 mRNAの減少である。
「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルと比較した、標的核酸と相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの低下を意味する。
「標的領域」は、1つまたは複数のアンチセンス化合物が標的とする標的核酸の断片を意味する。
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「5’標的部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指す。「3’標的部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。
「活性標的領域」は、1つまたは複数の活性アンチセンス化合物が標的とする標的領域を意味する。「活性アンチセンス化合物」は、標的核酸レベルを低下させるアンチセンス化合物を意味する。
「ハイブリダイゼーション」は、相補的な核酸分子のアニーリングを意味する。ある実施形態では、相補的な核酸分子は、アンチセンス化合物および核酸標的を含むが、これらに限定されない。このようなある実施形態では、相補的な核酸分子は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび核酸標的を含むが、これらに限定されない。
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、アンチセンス化合物などのような核酸分子が、標的核酸配列にハイブリダイズするが、最小限の数の他の配列にハイブリダイズするであろう条件を意味する。
「特異的にハイブリダイズすることができる」は、標的核酸にハイブリダイズして、所望の効果を誘発するが、非標的核酸に対して最小限の効果を示すまたは効果を示さないアンチセンス化合物を意味する。
「相補性」は、第1の核酸と第2の核酸の核酸塩基間で対形成するための能力を意味する。
「完全に相補的な」は、第1の核酸の各核酸塩基が、第2の核酸の各核酸塩基と対形成することができることを意味する。ある実施形態では、第1の核酸は、アンチセンス化合
物であり、標的核酸は第2の核酸である。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは第1の核酸であり、標的核酸は第2の核酸である。
物であり、標的核酸は第2の核酸である。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは第1の核酸であり、標的核酸は第2の核酸である。
「非相補的な核酸塩基」は、標的核酸の対応する核酸塩基と対形成することができない、第1の核酸の核酸塩基を意味する。「ミスマッチ」は、標的核酸の対応する核酸塩基と対形成することができない、第1の核酸の核酸塩基を意味する。
「部分」は、標的核酸の、規定の数の隣接する(つまり連結した)核酸塩基を意味する。ある実施形態では、部分は、標的核酸の、規定の数の隣接する核酸塩基である。ある実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の、規定の数の隣接する核酸塩基である。
「オリゴマー化合物」は、RNA分子の少なくとも1つの領域にハイブリダイズすることができる、連結したモノマーサブユニットであるポリマーを意味する。
「アンチセンス化合物」は、水素結合を通じて、標的核酸へのハイブリダイゼーションを行うことができるオリゴマー化合物を意味する。
「オリゴヌクレオチド」は、連結したヌクレオシドのポリマーを意味し、ヌクレオシドのそれぞれは、修飾ヌクレオシドまたは無修飾ヌクレオシドであってもよく、他のヌクレオシドと無関係なヌクレオシドであってもよい。
「オリゴヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合がリン原子を含有していないオリゴヌクレオチドを意味する。
「無修飾ヌクレオチド」は、天然の核酸塩基、糖部分、およびヌクレオシド間結合から構成されるヌクレオチドを意味する。ある実施形態では、無修飾ヌクレオチドは、RNAヌクレオチド(つまりβ−D−リボヌクレオシド)またはDNAヌクレオチド(つまりβ−D−デオキシリボヌクレオシド)である。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域へのハイブリダイゼーションを可能にするであろう核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
「モチーフ」は、アンチセンス化合物中の無修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオシドのパターンを意味する。
「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも2つの化学的に別個の領域を有するアンチセンス化合物を意味し、各領域は、複数のサブユニットを有する。「ギャップマー(gapmer)」は、RNaseHによる切断を支援する、複数のヌクレオチドを有する内部の部位が、内部の領域のヌクレオシドと化学的に異なる1つまたは複数のヌクレオチドを有する外部の領域の間に位置しているアンチセンス化合物を意味する。「ギャップセグメント」は、ギャップマーの内部の領域を構成する複数のヌクレオチドを意味する。「ウイングセグメント」は、ギャップマーの外部の領域を意味する。
「ギャップ拡張」は、アンチセンス化合物が、修飾糖部分を有する1〜6個のヌクレオチドを有する5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置する12個以上の隣接する2’−デオキシリボヌクレオチドのギャップセグメントを有することを意味する。
「ヌクレオシド」は、糖に連結した核酸塩基を意味する。
「核酸塩基」は、他の核酸の塩基と対形成することができる複素環式塩基部分を意味する。
「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
「核酸塩基配列」は、あらゆる糖、結合、および/または核酸塩基の修飾と無関係の隣接する核酸塩基の順番を意味する。
「修飾ヌクレオチド」は、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合、または修飾核酸塩基を独立して有するヌクレオチドを意味する。
「修飾ヌクレオシド」は、修飾糖部分または修飾核酸塩基を独立して有するヌクレオチドを意味する。
「隣接する核酸塩基」は、互いに直接近接している核酸塩基を意味する。
「修飾オリゴヌクレオチド」は、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、および/または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「一本鎖修飾オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズしていない修飾オリゴヌクレオチドを意味する。
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシドの間の化学結合を指す。
「連結ヌクレオシド」は、結合している近接ヌクレオシドを意味する。
「連結デオキシヌクレオシド」は、リン酸エステル結合によってヌクレオチドを形成するデオキシリボースで置換される核酸塩基(A、G、C、T、U)を意味する。
「天然のヌクレオシド間結合」は、3’から5’へのホスホジエステル結合を意味する。
「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然のヌクレオシド間結合からの置換および/またはあらゆる変化を意味する。ある事例では、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を指す。
「ホスホロチオエート結合」は、ホスホジエステル結合が、非架橋酸素原子の1つを硫黄原子で置換することによって修飾される、ヌクレオシドの間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。
「修飾糖部分」は、天然糖部分からの置換体および/またはあらゆる変化物を意味する。本開示の目的のために、「天然糖部分」は、DNA(2’−H)またはRNA(2’−OH)中に見つけられる糖部分とする。
「修飾糖」は、天然糖からの置換体および/またはあらゆる変化物を指す。
「二環式の糖」は、2つの非ジェミナル環原子の架橋によって修飾されるフロシル環(furosyl ring)を意味する。二環式の糖は修飾糖である。
「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、またはウラシル以外のあらゆる核酸塩基を意味する。「無修飾核酸塩基」は、プリン塩基であるアデニン(A)およびグアニン(G)ならびにピリミジン塩基であるチミン(T)、シトシン(C)、およびウラシル(U)を意味する。
「修飾糖部分」は、天然糖部分からの置換体および/またはあらゆる変化物を有する糖部分を意味する。
「天然糖部分」は、DNA(2’−H)またはRNA(2’−OH)中に見つけられる糖部分を意味する。
「2’−O−メトキシエチル糖部分」は、2’−O(CH2)2−OCH3(2’−O−メトキシエチルまたは2’−MOE)置換基を有する2’−置換フロシル環を意味する。
「2’−O−メトキシエチルヌクレオチド」は、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分を含むヌクレオチドを意味する。
「2’−O−メトキシエチル」は、フロシル環の2’部位のO−メトキシ−エチル修飾を指す。2’−O−メトキシエチル修飾糖は修飾糖である。
「二環式の核酸糖部分」は、2つの非ジェミナル環原子の架橋によって修飾されるフロシル環を意味する。
「5−メチルシトシン」は、メチル基の5’部位への結合により修飾されたシトシンを意味する。5−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
「プロドラッグ」は、内在性酵素または他の化学物質および/もしくは条件の作用によって体内またはその細胞内で活性形態(つまり薬剤)に変換される不活性形態で調製される治療薬を意味する。
「薬学的に許容できる塩」は、アンチセンス化合物の生理学的におよび薬学的に許容できる塩、つまり、親であるオリゴヌクレオチドの所望の生物学的活性を保持し、不所望の毒物学的な効果を付与しない塩を意味する。
「塩」は、アンチセンス化合物の生理学的におよび薬学的に許容できる塩、つまり、親であるオリゴヌクレオチドの所望の生物学的活性を保持し、不所望の毒物学的な効果を付与しない塩を指す。
「治癒」は、健康を回復させる方法もしくはコースまたは病気に対して処方される治療を意味する。
「進行を遅延させる」は、上述の疾患の発達の減少を意味する。
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれた化学的修飾を意味する。
「ISIS301012」は、配列「GCCTCAGTCTGCTTCGCACC」(配列番号457)を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである脂質低下剤を意味し、
各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンであり、ヌクレオチド6〜15は、2’−デオキシヌクレオチドであり、ヌクレオチド1〜5および16〜20は、2’−O−メトキシエチルヌクレオチドである。
各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンであり、ヌクレオチド6〜15は、2’−デオキシヌクレオチドであり、ヌクレオチド1〜5および16〜20は、2’−O−メトキシエチルヌクレオチドである。
概要
LDL−コレステロール(HDL−C)のレベルの上昇は、冠状動脈性心疾患(CHD)についての主な独立危険因子として承認されている。LDL−コレステロール(LDL−C)レベルを低下させるために、現在入手可能なコレステロール低下作用物質を用いる積極的治療を受けている個体でさえ、冠状動脈性の事象がなお発生し、LDL−Cレベルの上昇は、これらの個体においても冠状動脈性心疾患の主な危険因子のままとなっている。さらに、LDL低下療法を受けている多くの個体が目標LDL−Cレベルに達しておらず、したがって、CHDについて危険なままとなっている。したがって、さらなるLDL−C低下剤が必要とされる。
LDL−コレステロール(HDL−C)のレベルの上昇は、冠状動脈性心疾患(CHD)についての主な独立危険因子として承認されている。LDL−コレステロール(LDL−C)レベルを低下させるために、現在入手可能なコレステロール低下作用物質を用いる積極的治療を受けている個体でさえ、冠状動脈性の事象がなお発生し、LDL−Cレベルの上昇は、これらの個体においても冠状動脈性心疾患の主な危険因子のままとなっている。さらに、LDL低下療法を受けている多くの個体が目標LDL−Cレベルに達しておらず、したがって、CHDについて危険なままとなっている。したがって、さらなるLDL−C低下剤が必要とされる。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物および方法は高コレステロール血症の治療に有用である。高コレステロール血症の治療は、臨床的に望ましい転帰をもたらす治療レジメンを包含する。たとえば、本明細書で提供されるアンチセンス化合物および方法は、LDL−Cの上昇などのようなコレステロールの上昇の治療に有用である。加えて、本明細書で提供されるアンチセンス化合物および方法は、CHDについての1つまたは複数の危険因子を示す個体で、CHDの危険性を低下させるために使用されてもよい。さらに、本明細書で提供されるアンチセンス化合物および方法は、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防するために使用されてもよい。
本明細書で示されるように、高脂肪食を与えた動物(高脂血症の実験モデル)への、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、PCSK9のアンチセンス阻害、LDL−Rのアップレギュレーション、LDL−Cレベルの低下、および肝臓トリグリセリドの低下をもたらした。したがって、高脂血症の実験モデルでは、PCSK9のアンチセンス阻害が、LDL−Cレベルの低下をもたらすことが実証される。したがって、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与を通じてLDL−Cレベルを低下させる治療のための方法が本明細書で提供される。LDL−Cレベルの増加は、CHDについての危険因子と考えられ、また、アテローム性動脈硬化症に関連づけられもする。したがって、CHDの危険性の低下のための方法ならびにアテローム性動脈硬化症の予防および/または治療のための方法もまた本明細書で提供される。脂肪肝などのような肝臓トリグリセリドの上昇によって特徴づけられる状態の治療のための方法もまた本明細書で提供される。
ある種の徴候
ある実施形態では、本発明は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物を投与するステップを含む、個体を治療する方法を提供する。ある実施形態では、個体は、高コレステロール血症、混合異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発達させる危険性、冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患の病歴、早期発症冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高脂肪酸血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または非アルコール性脂肪肝疾患を有する。
ある実施形態では、本発明は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物を投与するステップを含む、個体を治療する方法を提供する。ある実施形態では、個体は、高コレステロール血症、混合異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発達させる危険性、冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患の病歴、早期発症冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高脂肪酸血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または非アルコール性脂肪肝疾患を有する。
脂質低下療法のためのガイドラインは、2001年に、Adult Treatment Panel III (ATP III) of the National Ch
olesterol Education Program(NCEP)によって確立され、2004年に更新された(Grundyら、Circulation、2004年、110、227〜239頁)。ガイドラインは、LDL−C、総コレステロール、およびHDL−Cレベルの決定のために、典型的に9〜12時間の絶食後に、完全なリポタンパク質プロフィールを得ることを含んでいる。ごく最近確立されたガイドラインによれば、130〜159mg/dLの、160〜189mg/dLの、および190mg/dL以上のLDL−Cレベルは、それぞれ、境界域高値である、高い、非常に高いと考えられる。200〜239のおよび240mg/dL以上の総コレステロールレベルは、それぞれ、境界域高値であるおよび高いと考えられる。40mg/dL未満のHDL−Cレベルは低いと考えられる。
olesterol Education Program(NCEP)によって確立され、2004年に更新された(Grundyら、Circulation、2004年、110、227〜239頁)。ガイドラインは、LDL−C、総コレステロール、およびHDL−Cレベルの決定のために、典型的に9〜12時間の絶食後に、完全なリポタンパク質プロフィールを得ることを含んでいる。ごく最近確立されたガイドラインによれば、130〜159mg/dLの、160〜189mg/dLの、および190mg/dL以上のLDL−Cレベルは、それぞれ、境界域高値である、高い、非常に高いと考えられる。200〜239のおよび240mg/dL以上の総コレステロールレベルは、それぞれ、境界域高値であるおよび高いと考えられる。40mg/dL未満のHDL−Cレベルは低いと考えられる。
ある実施形態では、個体は、脂質低下療法を必要とするものとして確認されている。このようなある実施形態では、個体は、2001年に、Adult Treatment Panel III (ATP III) of the National Cholesterol Education Program(NCEP)によって確立され、2004年に更新された(Grundyら、Circulation、2004年、110、227〜239頁)ガイドラインに従って、脂質低下療法を必要とするものとして確認されている。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、LDL−Cが190mg/dLを超えている。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、LDL−Cが160mg/dLを超えている。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、LDL−Cが130mg/dLを超えている。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、LDL−Cが100mg/dLを超えている。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、160mg/dLを下回るLDL−Cを維持するべきである。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、130mg/dLを下回るLDL−Cを維持するべきである。このようなある実施形態では、脂質低下療法を必要とする個体は、100mg/dLを下回るLDL−Cを維持するべきである。このようなある実施形態では、個体は、70mg/dLを下回るまたは50mg/dLさえ下回るLDL−Cを維持するべきである。
ある実施形態では、本発明は、個体のApoBを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のApoB含有リポタンパク質を低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のLDL−Cを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のVLDL−Cを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のIDL−Cを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の非HDL−Cを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のLp(a)を低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の血清トリグリセリドを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の肝臓トリグリセリドを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のOx−LDL−Cを低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の小型LDL粒子を低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の小型VLDL粒子を低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体のリン脂質を低下させるための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体の酸化リン脂質を低下させるための方法を提供する。
ある実施形態では、本発明によって提供される方法はHDL−Cを低下させない。ある実施形態では、本発明によって提供される方法は、肝臓中での脂質の蓄積をもたらさない。
一実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を、LDL−Cレベルの上昇を起こしている個体に投与することによって、LDL−Cレベルを減少させるための方法またはその代わりに高コレステロール血症を治療するための方法が提供される。他の実施形態では、LDL−Cレベルを減少させる方法は、LDL−Cレベルの減少を必要とする個体を選択するステップおよび治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。他の実施形態では、冠状動脈性心疾患の危険性を低下させる方法は、LDL−Cレベルが上昇し、冠状動脈性心疾患の危険性の1つまたは複数のさらなる指標を有する個体を選択するステップおよび治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を個体に投与するステップを含む。
他の実施形態では、LDL−Cレベルは、100〜129mg/dLである、130〜159mg/dLである、160〜189mg/dLである、または190mg/dL以上である。
一実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答を決定するために、個体の血清のLDL−Cレベルをモニターすることを伴う。アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答は、治療上の介入の量および持続期間を決定するために医師によって使用される。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、190mg/dLを下回る、160mg/dLを下回る、130mg/dLを下回る、100mg/dLを下回る、70mg/dLを下回る、または50mg/dLを下回るLDL−Cレベルをもたらす。他の実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、少なくとも15%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%、LDL−Cを減少させる。
LDL−Cレベルが上昇した個体はまた、HDL−Cレベルの低下および/または総コレステロールレベルの上昇をも示し得る。したがって、一実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、LDL−Cレベルが上昇し、またHDL−Cレベルも低下したおよび/または総コレステロールレベルも上昇した個体に投与される。
LDL−Cレベルが上昇した個体はまた、トリグリセリドレベルの上昇をも示し得る。したがって、一実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、LDL−Cレベルが上昇し、またトリグリセリドレベルも上昇した個体に投与される。
アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、または末梢血管疾患に至り得る。LDL−Cレベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症の発達および進行の危険因子と考えられる。したがって、一実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アテローム性動脈硬化症の個体に投与される。他の実施形態では、治療有効量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アテローム性動脈硬化症にかかりやすい個体に投与される。アテローム性動脈硬化症は、たとえば、頸動脈内膜中膜肥厚(carotid intimomedial thickness)を明らかにする超音波画像診断技術などのような通常の画像診断技術を通じて直接検査される。したがって、アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防は、通常の画像診断技術を通じてアテローム性動脈硬化症をモニターするステップをさらに含む。一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、たとえば、動脈の頸動脈
内膜中膜肥厚の低下によって示されるように、アテローム性動脈硬化症の重症度の軽減に至る。
内膜中膜肥厚の低下によって示されるように、アテローム性動脈硬化症の重症度の軽減に至る。
コレステロール、リポタンパク質、およびトリグリセリドの測定値は、個体から収集された血清または血漿を使用して得られる。血清サンプルまたは血漿サンプルを得る方法は、コレステロール、トリグリセリド、および他の血清マーカーの分析のための血清サンプルの調製の方法と同様にルーチンなものである。
医師は、ある程度の積極的なLDL低下療法が必要とされる場合に、個体に対する治療上の介入の必要性を決定してもよい。本明細書の方法の実施は、NCEPまたは冠状動脈性心疾患の危険性を決定し、メタボリックシンドロームを診断するために、本明細書で挙げられる疾患もしくは状態のいずれかを治療するのに使用される医師のためのガイドラインを確立する他の団体によって提供される、あらゆる改変されたガイドラインに適応させてもよい。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は非経口投与である。非経口投与は、静脈内投与または皮下投与であってもよい。したがって、他の実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、静脈内投与または皮下投与である。投与は、複数回分の投与量の、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物を含んでいてもよい。
ある実施形態では、PCSK9を標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、療法で使用するためのものである。ある実施形態では、療法は、個体のLDL−C、ApoB、VLDL−C、IDL−C、非HDL−C、Lp(a)、血清トリグリセリド、肝臓トリグリセリド、Ox−LDL−C、小型LDL粒子、小型VLDL、リン脂質、または酸化リン脂質の低下である。ある実施形態では、療法は、高コレステロール血症、混合異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発達させる危険性、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、冠状動脈性心疾患の病歴、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高脂肪酸血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または非アルコール性脂肪肝疾患の治療である。さらなる実施形態では、療法は、CHDの危険性の低下である。ある態様では、療法は、アテローム性動脈硬化症の予防である。ある実施形態では、療法は、冠状動脈性心疾患の予防である。
ある実施形態では、PCSK9を標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、個体のLDL−C、ApoB、VLDL−C、IDL−C、非HDL−C、Lp(a)、血清トリグリセリド、肝臓トリグリセリド、Ox−LDL−C、小型LDL粒子、小型VLDL、リン脂質、または酸化リン脂質を低下させるための医薬の調製に使用される。ある実施形態では、PCKS9を標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、冠状動脈性心疾患の危険性を低下させるための医薬の調製に使用される。ある実施形態では、PCSK9を標的とするアンチセンス化合物は、高コレステロール血症、混合異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発達させる危険性、冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患の病歴、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高脂肪酸血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための医薬の調製に使用される。
ある種の組合せ療法
ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物は、1つまたは複数の他の医
薬と共に併用投与される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物と同じ疾患または状態を治療するために設計される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物として、異なる疾患または状態を治療するために設計される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物による不所望な影響を治療するために設計される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物は、他の医薬による不所望な影響を治療するために、他の医薬と共に併用投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は同時に投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は異なる時間に投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は共に単一の製剤中に調製される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は別々に調製される。
ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物は、1つまたは複数の他の医
薬と共に併用投与される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物と同じ疾患または状態を治療するために設計される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物として、異なる疾患または状態を治療するために設計される。ある実施形態では、そのような1つまたは複数の他の医薬は、本発明の1つまたは複数の医薬組成物による不所望な影響を治療するために設計される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物は、他の医薬による不所望な影響を治療するために、他の医薬と共に併用投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は同時に投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は異なる時間に投与される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は共に単一の製剤中に調製される。ある実施形態では、本発明の1つまたは複数の医薬組成物および1つまたは複数の他の医薬は別々に調製される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物と共に併用投与されてもよい医薬は、脂質低下剤またはLXRアゴニストを含む。このようなある実施形態では、本発明の医薬組成物と共に併用投与されてもよい医薬は、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブを含むが、これらに限定されない。このようなある実施形態では、脂質低下剤は、本発明の医薬組成物の投与より前に投与される。このようなある実施形態では、脂質低下剤は、本発明の医薬組成物の投与の後に投与される。このようなある実施形態では、脂質低下剤は、本発明の医薬組成物として同時に投与される。このようなある実施形態では、併用投与される脂質低下剤の用量は、脂質低下剤が単独で投与される場合に投与される用量と同じである。このようなある実施形態では、併用投与される脂質低下剤の用量は、脂質低下剤が単独で投与される場合に投与される用量よりも少ない。このようなある実施形態では、併用投与される脂質低下剤の用量は、脂質低下剤が単独で投与される場合に投与される用量よりも多い。
ある実施形態では、併用投与される脂質低下剤はHMG−CoA還元酵素阻害薬である。このようなある実施形態では、HMG−CoA還元酵素阻害薬はスタチンである。このようなある実施形態では、スタチンは、たとえば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンから選択される。
ある実施形態では、併用投与される脂質低下剤はコレステロール吸収阻害薬である。ある実施形態では、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである。
ある実施形態では、併用投与される脂質低下剤は、共に製剤されたHMG−CoA還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬である。このようなある実施形態では、共に製剤された脂質低下剤は、エゼチミブ/シンバスタチンである。
ある実施形態では、併用投与される脂質低下剤はミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害薬(MTP阻害薬)である。
ある実施形態では、併用投与される脂質低下剤はApoBを標的とするオリゴヌクレオチドある。
ある実施形態では、併用投与される医薬品は胆汁酸捕捉剤である。このようなある実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムから選択される。
ある実施形態では、併用投与される医薬品はニコチン酸である。このようなある実施形
態では、ニコチン酸は、即時放出ニコチン酸、持続放出ニコチン酸、および徐放性ニコチン酸から選択される。
態では、ニコチン酸は、即時放出ニコチン酸、持続放出ニコチン酸、および徐放性ニコチン酸から選択される。
ある実施形態では、併用投与される医薬品はフィブリン酸である。このようなある実施形態では、フィブリン酸は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートおよびシプロフィブラートから選択される。
本発明の医薬組成物と共に併用投与されてもよい医薬品のさらなる例は、プレドニゾンを含むが、これらに限定されないコルチコステロイド;LXRアゴニスト;静脈内の免疫グロブリン(IVIg)を含むが、これらに限定されない免疫グロブリン;鎮痛薬(たとえばアセトアミノフェン);非ステロイド性抗炎症剤(たとえばイブプロフェン、COX−1阻害薬、およびCOX−2阻害薬)を含むがこれらに限定されない抗炎症薬;サリチレート;抗生物質;抗ウイルス薬;抗真菌薬;糖尿病薬(たとえばビグアニド、グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、スルホニル尿素薬、およびチアゾリジンジオン);アドレナリン作用性修飾剤;利尿薬;ホルモン(たとえばタンパク質同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタチン、および甲状腺ホルモン);免疫調節薬;筋弛緩薬;抗ヒスタミン薬;骨粗鬆症薬(たとえばビスホスホネート、カルシトニン、およびエストロゲン);プロスタグランジン、抗腫瘍薬;精神治療薬;鎮静薬;有毒オーク製品またはドクウルシ製品;抗体;ならびにワクチンを含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は脂質低下療法と共に施されてもよい。このようなある実施形態では、脂質低下療法は治療を目的としたライフスタイルの変化である。このようなある実施形態では、脂質低下療法はLDLアフェレーシスである。
アンチセンス化合物
オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびsiRNAを含むが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、それが、水素結合を通じて、標的核酸へのハイブリダイゼーションを行うことができるという意味において、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよい。
オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびsiRNAを含むが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、それが、水素結合を通じて、標的核酸へのハイブリダイゼーションを行うことができるという意味において、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよい。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、5’から3’方向に表記される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆向きの相補体を含む核酸塩基配列を有する。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’から3’方向に表記される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆向きの相補体を含む核酸塩基配列を有する。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、8から80、12から50、12から30または15から30サブユニットの長さである。言い換えると、アンチセンス化合物は、8から80、12から50、12から30または15から30の結合サブユニットである。このようなある実施形態では、アンチセンス化合物は、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30サブユニットの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、12から30ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30ヌクレオチドの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、15から30サブユニットの長さである。言い換えると、アンチセンス化合物は、15から30の結合サブユニットである。このようなある実施形態では、アンチセンス化合物は、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30サブユニットの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、15から30ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30ヌクレオチドの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、18から24サブユニットの長さである。言い換えると、アンチセンス化合物は、18から24の結合サブユニットである。一実施形態では、アンチセンス化合物は、18、19、20、21、22、23または24サブユニットの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、18から24ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、18、19、20、21、22、23または24ヌクレオチドの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、19から22サブユニットの長さである。言い換えると、アンチセンス化合物は、19から22の結合サブユニットである。これは、具体的には、19、20、21、または22サブユニットの長さのアンチセンス化合物である。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、19から22ヌクレオチドの長さである。このようなある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、19、20、21または22ヌクレオチドの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、20サブユニットの長さである。このようなある実施形態では、アンチセンス化合物は、20の結合サブユニットの長さである。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、20ヌクレオチドの長さである。このようなある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、20個分の結合ヌクレオチドの長さである。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、本明細書で同定される領域を標的とする。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号1の中の以下のヌクレオチド領域を標的とすることができる:294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜63
0、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569。
0、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号1の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024
、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569。
、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号2の中の以下のヌクレオチド領域を標的とすることができる:2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜1496
3、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
3、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号2の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、
4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜
22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜
22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号3の中の以下のヌクレオチド領域を標的とすることができる:220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号3の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜13
89、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824。
89、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号1の中の以下のヌクレオチド領域を標的とすることができる:320〜405、441〜445、527〜544、582〜590、744〜781、811〜820、918〜922、953〜959、1034〜1036、1152〜1153、1174〜1199、1251〜1272、1445〜1464、1603〜1604、1625〜1627、1707〜1734、1766〜1811、1832〜1848、1880〜1904、1956〜1961、1982〜1939、2030〜2039、2060〜2099、2140〜2149、2170〜2186、2207〜2304、2355〜2409、2435〜2503、2529〜2581、2626〜2648、2669〜2749、2770〜2827、2856〜2876、2891〜2899、2930〜2982、3014〜3226、3253〜3436、3457〜3471または3497〜3542。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号1の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:320〜405、441〜445、527〜544、582〜590、744〜781、811〜820、918〜922、953〜959、1034〜1036、1152〜1153、1174〜1199、1251〜1272、1445〜1464、1603〜1604、1625〜1627、1707〜1734、1766〜1811、1832〜1848、1880〜1904、1956〜1961、1982〜1939、2030〜2039、2060〜2099、2140〜2149、2170〜2186、2207〜2304、2355〜2
409、2435〜2503、2529〜2581、2626〜2648、2669〜2749、2770〜2827、2856〜2876、2891〜2899、2930〜2982、3014〜3226、3253〜3436、3457〜3471または3497〜3542。
409、2435〜2503、2529〜2581、2626〜2648、2669〜2749、2770〜2827、2856〜2876、2891〜2899、2930〜2982、3014〜3226、3253〜3436、3457〜3471または3497〜3542。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とする短縮アンチセンス化合物または切断アンチセンス化合物は、5’末端(5’切断)またはその代わりに3’末端(3’切断)から単一のサブユニットが削除されている。PCSK9核酸を標的とする短縮アンチセンス化合物または切断アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の5’末端から2つのサブユニットが削除されていてもよくまたはその代わりに、アンチセンス化合物の3’末端から2つのサブユニットが削除されていてもよい。その代わりに、削除されるヌクレオシドは、たとえば、5’末端から1つのヌクレオシドが削除され、そして3’末端から1つのヌクレオシドが削除されたアンチセンス化合物等のように、アンチセンス化合物のいたる所に分散していてもよい。
単一のさらなるサブユニットが、延長したアンチセンス化合物中に存在する場合、追加されるサブユニットは、アンチセンス化合物の5’末端または3’末端に配置していてもよい。2つ以上の追加サブユニットが存在する場合、たとえばアンチセンス化合物の5’末端(5’追加)またはその代わりに3’末端(3’追加)に2つのサブユニットが追加されたアンチセンス化合物等のように、追加されるサブユニットは互いに隣接していてもよい。その代わりに、追加されたサブユニットは、たとえば5’末端に1つのサブユニットが追加されたおよび3’末端に1つのサブユニットが追加されたアンチセンス化合物等のように、アンチセンス化合物のいたる所に分散していてもよい。
活性を排除することなく、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのようなアンチセンス化合物の長さを増加させるもしくは減少させることおよび/またはミスマッチ塩基を導入することが可能である。たとえば、Woolfら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305〜7309頁、1992年)では、一連の13〜25核酸塩基の長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的RNAの切断を誘発する能力について試験された。ミスマッチを含有していなかったアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも少ない程度までであったとはいえ、アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端の近くに8または11個のミスマッチ塩基を有する、25核酸塩基の長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的mRNAを特異的に切断することができた。同様に、標的特異的切断は、1または3つのミスマッチを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、13個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して達成された。
Gautschiら(J.Natl.Cancer Inst.93:463〜471頁、2001年3月)は、bcl−2 mRNAに対して100%の相補性を有し、bcl−xL mRNAに対して3つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロおよびインビボでbcl−2およびbcl−xLの両方の発現を低下させる性能について実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで、強力な抗腫瘍活性を実証した。
MaherおよびDolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341〜3358頁、1988年)は、一連の直列の14個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドならびにその直列アンチセンスオリゴヌクレオチドの2つまたは3つの配列から構成される28および42個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、それぞれ、ウサギ網状赤血球アッセイで、それらがヒトDHFRの翻訳を停止する性能について試験した。28または42個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも中程度のレベ
ルであったとはいえ、3つの、14個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で翻訳を阻害することができた。
ルであったとはいえ、3つの、14個の核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で翻訳を阻害することができた。
PCT/US2007/068404は、約8〜16核酸塩基の長さの短いアンチセンス化合物の中への、化学的に修飾された高親和性ヌクレオチドの組み込みについて記載し、またこのような化合物が、動物の標的RNAの低下に有用であり、効力が増加し、治療係数が改善されていることを記載する。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は短いアンチセンス化合物である。ある実施形態では、このような短いアンチセンス化合物はオリゴヌクレオチド化合物である。ある実施形態では、このような短いアンチセンス化合物は、約8〜16、好ましくは9〜15、より好ましくは9〜14、より好ましくは10〜14ヌクレオチドの長さであり、ウイングが両側にフランキングしたギャップ領域を含み、各ウイングは、独立して、1〜3つのヌクレオチドからなる。好ましいモチーフは、3−10−3、2−10−3、2−10−2、1−10−1、2−8−2、1−8−1、3−6−3、または1−6−1から選択されるウイング−デオキシギャップ−ウイングモチーフを含むが、これらに限定されない。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、インビトロで合成され、生物起源のアンチセンス組成物またはアンチセンス分子をインビボで合成するために設計された遺伝子ベクター構築物を含まない。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一塩基多型(SNP)を含有しないPCSK9核酸の領域を標的とする。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一塩基多型(SNP)を含有するPCSK9核酸の領域を標的とする。一塩基多型は、たとえば、単一のヌクレオチドの変化または遺伝子の異なる対立形質となり得る2つ以上の代替配列の存在の結果である多型を指す。多型は、たとえば、挿入、反復、または欠失を含む、1つまたは複数の塩基の変異を含んでいてもよい。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは以下の部位でSNPと重なる:428、432、449、996、1011、1044、1317、1565、1617、1618、1671、1711、1722、1836、1911。ある実施形態では、1つまたは複数のSNPを含有するPCSK9核酸の領域を標的とする本明細書で提供される化合物は、この化合物が、PCSK9核酸変異配列に完全に相補的となるように、適切な塩基の置換、挿入、反復、または欠失を含有するであろう。
アンチセンス化合物モチーフ
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、阻害活性の増強、標的核酸に対する結合親和性の増加、またはインビボのヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などのような特性をアンチセンス化合物に与えるための、パターンで配列させた化学修飾サブユニットまたは化学修飾モチーフを有する。
ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、阻害活性の増強、標的核酸に対する結合親和性の増加、またはインビボのヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などのような特性をアンチセンス化合物に与えるための、パターンで配列させた化学修飾サブユニットまたは化学修飾モチーフを有する。
キメラアンチセンス化合物は、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増加、細胞による取り込みの増加、標的核酸に対する結合親和性の増加、および/または阻害活性の増加を与えるように修飾された少なくとも1つの領域を典型的に含有する。キメラアンチセンス化合物の第2の領域は、RNA:DNA二重鎖のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼであるRNase Hに対する基質として機能してもよい。
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物はキメラアンチセンス化合物と考えられる。ギャップマーでは、RNaseHによる切断を支援する、複数のヌクレオチドを有する内部の部位は、内部の領域のヌクレオシドと化学的に異なる複数のヌクレオチドを
有する外部の領域の間に位置している。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合では、ギャップセグメントは、一般に、エンドヌクレアーゼ切断の基質として機能するが、ウイングセグメントは修飾ヌクレオシドを含む。ギャップマーの領域は、それぞれの別個の領域を含む糖部分のタイプによって区別される。ギャップマーの領域を区別するために使用される糖部分のタイプは、いくつかの実施形態では、β−D−リボヌクレオシド、β−D−デオキシリボヌクレオシド、2’−修飾ヌクレオシド(このような2’−修飾ヌクレオシドは、とりわけ、2’−MOEおよび2’−O−CH3を含んでいてもよい)ならびに二環式の糖修飾ヌクレオシド(このような二環式の糖修飾ヌクレオシドは、4’−(CH2)n−O−2’架橋(n=1またはn=2)を有するヌクレオシドを含んでいてもよい)を含んでいてもよい。一般に、各別個の領域は同一の糖部分を含む。ウイング−ギャップ−ウイングモチーフは、多くの場合、「X−Y−Z」と記載され、「X」は、5’ウイング領域の長さを表し、「Y」は、ギャップ領域の長さを表し、「Z」は、3’ウイング領域の長さを表す。
有する外部の領域の間に位置している。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合では、ギャップセグメントは、一般に、エンドヌクレアーゼ切断の基質として機能するが、ウイングセグメントは修飾ヌクレオシドを含む。ギャップマーの領域は、それぞれの別個の領域を含む糖部分のタイプによって区別される。ギャップマーの領域を区別するために使用される糖部分のタイプは、いくつかの実施形態では、β−D−リボヌクレオシド、β−D−デオキシリボヌクレオシド、2’−修飾ヌクレオシド(このような2’−修飾ヌクレオシドは、とりわけ、2’−MOEおよび2’−O−CH3を含んでいてもよい)ならびに二環式の糖修飾ヌクレオシド(このような二環式の糖修飾ヌクレオシドは、4’−(CH2)n−O−2’架橋(n=1またはn=2)を有するヌクレオシドを含んでいてもよい)を含んでいてもよい。一般に、各別個の領域は同一の糖部分を含む。ウイング−ギャップ−ウイングモチーフは、多くの場合、「X−Y−Z」と記載され、「X」は、5’ウイング領域の長さを表し、「Y」は、ギャップ領域の長さを表し、「Z」は、3’ウイング領域の長さを表す。
いくつかの実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物はギャップ拡張(gap-widened)モチーフを有する。他の実施形態では、PCSK9核酸を標的とす
るアンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップ拡張モチーフを有する。
るアンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップ拡張モチーフを有する。
本明細書で記載されるギャップ拡張アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1−16−1、2−15−1、1−15−2、1−14−3、3−14−1、2−14−2、1−13−4、4−13−1、2−13−3、3−13−2、1−12−5、5−12−1、2−12−4、4−12−2、3−12−3、1−11−6、6−11−1、2−11−5、5−11−2、3−11−4、4−11−3、1−17−1、2−16−1、1−16−2、1−15−3、3−15−1、2−15−2、1−14−4、4−14−1、2−14−3、3−14−2、1−13−5、5−13−1、2−13−4、4−13−2、3−13−3、1−12−6、6−12−1、2−12−5、5−12−2、3−12−4、4−12−3、1−11−7、7−11−1、2−11−6、6−11−2、3−11−5、5−11−3、4−11−4、1−18−1、1−17−2、2−17−1、1−16−3、1−16−3、2−16−2、1−15−4、4−15−1、2−15−3、3−15−2、1−14−5、5−14−1、2−14−4、4−14−2、3−14−3、1−13−6、6−13−1、2−13−5、5−13−2、3−13−4、4−13−3、1−12−7、7−12−1、2−12−6、6−12−2、3−12−5、5−12−3、4−12−4、1−11−8、8−11−1、2−11−7、7−11−2、3−11−6、6−11−3、4−11−5、5−11−4、1−18−1、1−17−2、2−17−1、1−16−3、3−16−1、2−16−2、1−15−4、4−15−1、2−15−3、3−15−2、1−14−5、2−14−4、4−14−2、3−14−3、1−13−6、6−13−1、2−13−5、5−13−2、3−13−4、4−13−3、1−12−7、7−12−1、2−12−6、6−12−2、3−12−5、5−12−3、4−12−4、1−11−8、8−11−1、2−11−7、7−11−2、3−11−6、6−11−3、4−11−5、5−11−4、1−19−1、1−18−2、2−18−1、1−17−3、3−17−1、2−17−2、1−16−4、4−16−1、2−16−3、3−16−2、1−15−5、2−15−4、4−15−2、3−15−3、1−14−6、6−14−1、2−14−5、5−14−2、3−14−4、4−14−3、1−13−7、7−13−1、2−13−6、6−13−2、3−13−5、5−13−3、4−13−4、1−12−8、8−12−1、2−12−7、7−12−2、3−12−6、6−12−3、4−12−5、5−12−4、2−11−8、8−11−2、3−11−7、7−11−3、4−11−6、6−11−4、5−11−5、1−20−1、1−19−2、2−19−1、1−18−3、3−18−1、2−18−2、1−17−4、4−17−1、2−17−3、3−17−2、1−16−5、2−16−4、4−16−2、3−16−3、1−15−6、6−15−1、
2−15−5、5−15−2、3−15−4、4−15−3、1−14−7、7−14−1、2−14−6、6−14−2、3−14−5、5−14−3、4−14−4、1−13−8、8−13−1、2−13−7、7−13−2、3−13−6、6−13−3、4−13−5、5−13−4、2−12−8、8−12−2、3−12−7、7−12−3、4−12−6、6−12−4、5−12−5、3−11−8、8−11−3、4−11−7、7−11−4、5−11−6、6−11−5、1−21−1、1−20−2、2−20−1、1−20−3、3−19−1、2−19−2、1−18−4、4−18−1、2−18−3、3−18−2、1−17−5、2−17−4、4−17−2、3−17−3、1−16−6、6−16−1、2−16−5、5−16−2、3−16−4、4−16−3、1−15−7、7−15−1、2−15−6、6−15−2、3−15−5、5−15−3、4−15−4、1−14−8、8−14−1、2−14−7、7−14−2、3−14−6、6−14−3、4−14−5、5−14−4、2−13−8、8−13−2、3−13−7、7−13−3、4−13−6、6−13−4、5−13−5、1−12−10、10−12−1、2−12−9、9−12−2、3−12−8、8−12−3、4−12−7、7−12−4、5−12−6、6−12−5、4−11−8、8−11−4、5−11−7、7−11−5、6−11−6、1−22−1、1−21−2、2−21−1、1−21−3、3−20−1、2−20−2、1−19−4、4−19−1、2−19−3、3−19−2、1−18−5、2−18−4、4−18−2、3−18−3、1−17−6、6−17−1、2−17−5、5−17−2、3−17−4、4−17−3、1−16−7、7−16−1、2−16−6、6−16−2、3−16−5、5−16−3、4−16−4、1−15−8、8−15−1、2−15−7、7−15−2、3−15−6、6−15−3、4−15−5、5−15−4、2−14−8、8−14−2、3−14−7、7−14−3、4−14−6、6−14−4、5−14−5、3−13−8、8−13−3、4−13−7、7−13−4、5−13−6、6−13−5、4−12−8、8−12−4、5−12−7、7−12−5、6−12−6、5−11−8、8−11−5、6−11−7または7−11−6から選択される様々なウイング−ギャップ−ウイングモチーフを有していてもよい。ある好ましい実施形態では、ギャップ拡張モチーフは、2−13−5、3−14−3、および3−14−4のギャップマーモチーフを含むが、これらに限定されない。
2−15−5、5−15−2、3−15−4、4−15−3、1−14−7、7−14−1、2−14−6、6−14−2、3−14−5、5−14−3、4−14−4、1−13−8、8−13−1、2−13−7、7−13−2、3−13−6、6−13−3、4−13−5、5−13−4、2−12−8、8−12−2、3−12−7、7−12−3、4−12−6、6−12−4、5−12−5、3−11−8、8−11−3、4−11−7、7−11−4、5−11−6、6−11−5、1−21−1、1−20−2、2−20−1、1−20−3、3−19−1、2−19−2、1−18−4、4−18−1、2−18−3、3−18−2、1−17−5、2−17−4、4−17−2、3−17−3、1−16−6、6−16−1、2−16−5、5−16−2、3−16−4、4−16−3、1−15−7、7−15−1、2−15−6、6−15−2、3−15−5、5−15−3、4−15−4、1−14−8、8−14−1、2−14−7、7−14−2、3−14−6、6−14−3、4−14−5、5−14−4、2−13−8、8−13−2、3−13−7、7−13−3、4−13−6、6−13−4、5−13−5、1−12−10、10−12−1、2−12−9、9−12−2、3−12−8、8−12−3、4−12−7、7−12−4、5−12−6、6−12−5、4−11−8、8−11−4、5−11−7、7−11−5、6−11−6、1−22−1、1−21−2、2−21−1、1−21−3、3−20−1、2−20−2、1−19−4、4−19−1、2−19−3、3−19−2、1−18−5、2−18−4、4−18−2、3−18−3、1−17−6、6−17−1、2−17−5、5−17−2、3−17−4、4−17−3、1−16−7、7−16−1、2−16−6、6−16−2、3−16−5、5−16−3、4−16−4、1−15−8、8−15−1、2−15−7、7−15−2、3−15−6、6−15−3、4−15−5、5−15−4、2−14−8、8−14−2、3−14−7、7−14−3、4−14−6、6−14−4、5−14−5、3−13−8、8−13−3、4−13−7、7−13−4、5−13−6、6−13−5、4−12−8、8−12−4、5−12−7、7−12−5、6−12−6、5−11−8、8−11−5、6−11−7または7−11−6から選択される様々なウイング−ギャップ−ウイングモチーフを有していてもよい。ある好ましい実施形態では、ギャップ拡張モチーフは、2−13−5、3−14−3、および3−14−4のギャップマーモチーフを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするギャップ拡張アンチセンスオリゴヌクレオチドは、3つの化学修飾ヌクレオシドの各ウイングセグメントの間に位置する14個の2’−デオキシリボヌクレオチドのギャップセグメントを有する。一実施形態では、化学修飾は2’−糖修飾を含む。他の実施形態では、化学修飾は、2’−MOE糖修飾を含む。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は5−10−5ギャップマーモチーフを持つ。
標的核酸、標的領域、およびヌクレオチド配列
PCSK9をコードするヌクレオチド配列は、これらに限定されないが、以下のものを含む:2003年6月1日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2;2006年2月26日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号2として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000;および2003年9月8日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号3として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1。
PCSK9をコードするヌクレオチド配列は、これらに限定されないが、以下のものを含む:2003年6月1日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2;2006年2月26日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号2として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000;および2003年9月8日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号3として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1。
これらのヌクレオチド配列のいくつかの部分は同一の配列を共有することに留意された
い。たとえば、配列番号1のある部分は配列番号2のある部分に同一であり;配列番号1のある部分は配列番号3のある部分に同一であり;配列番号2のある部分は配列番号3のある部分に同一である。したがって、配列番号1を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号2および/または配列番号3をも標的とすることができ;配列番号2を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号1および/または配列番号3をも標的とすることができ;配列番号3を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号1および/または配列番号2をも標的とすることができる。このようなアンチセンス化合物の例を以下の表に示す。
い。たとえば、配列番号1のある部分は配列番号2のある部分に同一であり;配列番号1のある部分は配列番号3のある部分に同一であり;配列番号2のある部分は配列番号3のある部分に同一である。したがって、配列番号1を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号2および/または配列番号3をも標的とすることができ;配列番号2を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号1および/または配列番号3をも標的とすることができ;配列番号3を標的とするアンチセンス化合物はまた、配列番号1および/または配列番号2をも標的とすることができる。このようなアンチセンス化合物の例を以下の表に示す。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、2003年6月1日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NM_174936.2の配列を有するPCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1を標的とする。このようなある実施形態では、配列番号1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも90%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも95%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1と100%相補的である。ある実施形態では、配列番号1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、表1に記載されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号1を標的とする。このようなある実施形態では、表1に示したヌクレオチド配列は、5−10−5ギャップマーモチーフを有する。表2は、配列番号1を標的とし、5−10−5モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示す。表2に示すギャップマーアンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号1を標的とする。このようなある実施形態では、表1に示したヌクレオチド配列は、3−14−3ギャップ拡張モチーフを有する。表3は、配列番号1を標的とし、3−14−3モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表3に示すギャップ拡張アンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号1を標的とする。このようなある実施形態では、表1に示したヌクレオチド配列は、2−13−5ギャップ拡張モチーフを有する。表4は、配列番号1を標的とし、2−13−5モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表4に示すギャップ拡張アンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号1を標的とする。このようなある実施形態では、表1に示したヌクレオチド配列は、3−13−4ギャップ拡張モチーフを有する。表5は、配列番号1を標的とし、3−13−4モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表5におけるギャップ拡張アンチセンス化合物において、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
以下の実施形態は、PCSK9核酸の標的領域を記載する。標的領域を標的とするアンチセンス化合物の例もまた示される。各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するあらゆる修飾と無関係であることが理解される。そのため、配列番号によって定義されるアンチセンス化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結
合、または核酸塩基に対する1つまたは複数の修飾を独立して含んでいてもよい。Isis番号(Isis No)によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組合せを示す。
合、または核酸塩基に対する1つまたは複数の修飾を独立して含んでいてもよい。Isis番号(Isis No)によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組合せを示す。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号1の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド294〜317である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド294〜317を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物
は、配列番号159または160から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド294〜317を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410742または405999から選択される。
は、配列番号159または160から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド294〜317を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410742または405999から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド406〜440である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド406〜440を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号7、8、162、163、164、165、166、167、168、169または170から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド406〜440を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399949または410743から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド406〜526である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド406〜526を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号7、8、9、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175または176から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド406〜526を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399950、410743、410744、410745、395153、399875、406000、406001、406002または410746から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド410〜436である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド410〜436を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号7、8、166、167、168、169または169から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド410〜436を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395152、399874、405865、405866、405867、405868または399793から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド410〜499である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド410〜499を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号7、8、9、166、167、169、170、171または172から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド410〜499を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399949、410743、410744、410745、395153または399875から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド446〜526である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド446〜526を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号9、171、172、173、174、175または176から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド
446〜526を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410744、410745、395153、399875、406000、406001、406002または410746から選択される。
446〜526を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410744、410745、395153、399875、406000、406001、406002または410746から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド545〜581である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド545〜581を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号10、177、178、179、180または181から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド545〜581を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410747、406003、406004、406005、395154、399876または406006から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜619である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜619を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、182、183、184、185または186から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド591〜619を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877または410650から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜704である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜704を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、13、14、15、16、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207または208から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド591〜704を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656または410751から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜743である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド591〜743を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、13、14、15、16、17、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド591〜743を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、41053
2、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656または410752から選択される。
2、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656または410752から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド595〜622である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド595〜622を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、183、184、185、186、187、188または189から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド595〜622を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579または410653から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜626である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜626を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、87、188、189、190、191または192から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド600〜626を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜639である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜639を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、13、14、187、188、189、190、191、192、193、194、195または196から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド600〜639を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010、406011、406012、399795、399951、406013、395156または399878から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜670である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド600〜670を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、13、14、15、16、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198または199から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド600〜670を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399877、410650、410532、410577、410651、4060
08、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010、406011、406012、399795、399951、406013、395156、399878または399952から選択される。
08、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010、406011、406012、399795、399951、406013、395156、399878または399952から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド601〜628である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド601〜628を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、187、188、189、190、191、192または193から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド601〜628を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657または406010から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド602〜628である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド602〜628を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、188、189、190、191、192または193から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド602〜628を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657または406010から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド603〜630である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド603〜630を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、189、190、191、192、193または194から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド603〜630を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010または406011から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド611〜636である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド611〜636を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号13、194、195または196から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド611〜636を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406011、406012、399795、399951または406013から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド620〜647である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド620〜647を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号14または197から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある
実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド620〜647を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395156、399878または410749から選択される。
実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド620〜647を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395156、399878または410749から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド638〜665である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド638〜665を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号15または198から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド638〜665を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410750、395157または399879から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド648〜674である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド648〜674を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号16、199、200または201から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド648〜674を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406014、399796、399952、406015または406016から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド657〜684である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド657〜684を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号202、203、204、205または206から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド657〜684を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410730、406017、406018、406019または406020から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド705〜743である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド705〜743を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号17または209から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド705〜743を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395158、399880または410752から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド782〜810である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド782〜810を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号18、210、211、212、213または214から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド782〜810を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406021、406022、395159、399881、406023、406024または410732から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド821〜859である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド821〜859を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、215、216または217から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド821〜859を
標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410753、406025、395160、399882、406026、399797または399953から選択される。
標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410753、406025、395160、399882、406026、399797または399953から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜859である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜859を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20または217から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド835〜859を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797または399953から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜917である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜917を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド835〜917を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜942である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド835〜942を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、21、22、23、24、25、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド835〜942を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884、410754、395163または399885から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜887である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜887を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、218、219、220、221、222または223から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド860〜887を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798または399954、405873または405874から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜899である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜8
99を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227または228から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド860〜899を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799または399955から選択される。
99を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227または228から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド860〜899を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799または399955から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜909である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜909を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231または232から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド860〜909を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162または399884から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜917である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド860〜917を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド860〜917を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド869〜895である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド869〜895を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号224、225、226または227から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド869〜895を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405875、405876、406027または406028から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド878〜905である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド878〜905を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号23、228、229、230または231から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド878〜905を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406029、399799、399955、406030、406031または410733から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド888〜909である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド888〜909を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号24または232から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド888〜909を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406032、395162または399884から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド923〜952である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド923〜952を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号25または234から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド923〜952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395163、399885または410755から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1034である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1034を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255または256から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1034を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405526、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1173である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1173を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272または273から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド960〜1173を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405526、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880または410763から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜986である
。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜986を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号235、236または237から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド960〜986を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405526、405604または406033から選択される。
。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド960〜986を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号235、236または237から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド960〜986を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405526、405604または406033から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド967〜991である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド967〜991を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号237または238から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド967〜991を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406033または406034から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1023である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1023を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248または249から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1023を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または410665から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1064である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1064を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、29、30、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、149、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262または263から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1064を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または399957から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1117である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1117を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、29、30、31、32、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、149、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260
、261、262、263、264、265または266から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1117を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または399890から選択される。
、261、262、263、264、265または266から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド970〜1117を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または399890から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜996である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド970〜996を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27または238から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド970〜996を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956または406035から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド977〜1004である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド977〜1004を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号239または240から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド977〜1004を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406035または410757から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド985〜1011である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド985〜1011を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号240、241または242から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド985〜1011を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410757、406036または406037から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド989〜1016である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド989〜1016を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号241、242、または243から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド989〜1016を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406036、406037、410536、410583または410658から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド992〜1019である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド992〜1019を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号242、243、244、245または246から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド992〜1019を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586または410661から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号243、244、245、246、247、248、249または250から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590または410666から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号243、244、245、246、247、248、249または250から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド997〜1024を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590または410666から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド998〜1025である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド998〜1025を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、244、245、246、247、248、249、250または251から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド998〜1025を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591または410667から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド999〜1026である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド999〜1026を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、245、246、247、248、249、250、251または252から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド999〜1026を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592または410668から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1000〜1027である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1000〜1027を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、246、247、248、249、250、251、252または253から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1000〜1027を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593または410669から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1001〜1028である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1001〜1028を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、247、248、249、250、251、252、253または254から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1001〜1028を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594または410670から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1002〜1029である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1002〜1029を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、248、249、250、251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1002〜1029を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1003〜1029である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1003〜1029を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、249、250、251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1003〜1029を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、41053
9、410595または410671から選択される。
9、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1004〜1029である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1004〜1029を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、250、251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1004〜1029を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、409126、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1005〜1029である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1005〜1029を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号250、251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1005〜1029を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1006〜1029である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1006〜1029を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1006〜1029を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1007〜1034である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1007〜1034を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号252、253、254、255または256から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1007〜1034を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595、410671または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1036〜1061である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1036〜1061を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号29、257、258または259から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1036〜1061を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406039、406040、3
95166、399888または406041から選択される。
95166、399888または406041から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1045〜1072である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1045〜1072を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号30、260、261または262から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1045〜1072を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399801、399957、406042、406043または406044から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1076〜1096である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1076〜1096を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号31または264から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1076〜1096を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号408642、395167または399889から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1088〜1115である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1088〜1115を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号265または266から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1088〜1115を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410760または406045から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1098〜1123である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1098〜1123を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、267、268または269から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1098〜1123を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910または405911から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1200〜1251である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1200〜1251を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284または285から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1200〜1251を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410764、395169、399891、405913、405914、405915、405916、410734、405917、405918、405919、405920、405921または405922から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1210〜1237である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1210〜1237を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、275、276、277または278から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド121
0〜1237を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914、405915または405916から選択される。
0〜1237を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914、405915または405916から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1219〜1245である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1219〜1245を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号279、280、281または282から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1219〜1245を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410734、405917、405918または405919から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1228〜1251である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1228〜1251を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号283、284または285から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1228〜1251を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405920、405921または405922から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1273〜1444である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1273〜1444を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号34、35、36、37、38、39、40、41、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、316および318から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1273〜1444を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410765、410766、405923、395170、399892、410767、405924、410735、405925、405926、395171、399893、405927、395172、399894、405928、399802、399958、405929、395173、399895、405930、405931、405932、405933、405934、399803、399959、405935、410736、405936、395174または410769から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1295〜1316である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1295〜1316を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号149または288から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1295〜1316を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405923、395170または399892から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1318〜1345である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1318〜1345を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号34、290、291、292または293から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1318〜1345を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405924、4107
35、405925、405926、395171または399893から選択される。
35、405925、405926、395171または399893から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1328〜1354である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1328〜1354を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号35、128、294または295から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1328〜1354を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405927、395172、399894、405928、399802または399958から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1337〜1361である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1337〜1361を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号36、296または297から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1337〜1361を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405929、395173、399895または405930から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1344〜1371である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1344〜1371を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号37、298、299、300または301から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1344〜1371を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405931、405932、405933、405934、399803または399959から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1354〜1377である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1354〜1377を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号302、303または304から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1354〜1377を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405935、410736または405936から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1380〜1406である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1380〜1406を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号305または306から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1380〜1406を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410768または405937から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1389〜1416である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1389〜1416を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号39、307、308、309または310から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1389〜1416を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395175、399897、405938、405939、405940または405941から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1400〜1426である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1400〜1426を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号40、311、312、313または314から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1400〜1426を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399804、399960、405942、405943、410737または405944から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1409〜1434である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1409〜1434を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号41、315、316または317から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1409〜1434を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405945、399805、399961、405946または405947から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1491である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1491を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号42、101、319または320から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1491を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395176、399898、405948、399806、399962または405949から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1602である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1602を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1465〜1602を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395176、399898、405948、399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954、410770、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965または399969から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1474〜1499である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1474〜1499を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、321、322または323から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1474〜1499を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405950、405951、399807、399963または405952から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1482〜1519である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1482〜1519を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号324、325、326または327から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1482〜1519を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410738、405953、405954または410770から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1513〜1540である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1513〜1540を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号328、329、330、331または332から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1513〜1540を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405955、405956、405957、405958または405959から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1523〜1549である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1523〜1549を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、333、334、335または336から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1523〜1549を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405960、405961、399808、399964、405962または410739から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1602である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1602を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、45、46、47、48、49、50、51、87、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1602を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674または399969から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1624である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1624を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1526〜1624を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、
399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674または399902から選択される。
399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674または399902から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1532〜1558である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1532〜1558を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号45、46、337または338から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1532〜1558を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405963、395177、399899、405964、399809または399965から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1541〜1568である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1541〜1568を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号47、340、341または342から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1541〜1568を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405965、405966、399810、399966、405967または405968から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1552〜1579である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1552〜1579を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号48、343、344、345または346から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1552〜1579を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399811、399967、405969、405970、410740または405885から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1560〜1587である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1560〜1587を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、346、347、348、349、350、351、352または353から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1560〜1587を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601または410678から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1561〜1589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1561〜1589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、346、347、348、349、350、351、352、353または354から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1561〜1589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、41067
4、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602または410680から選択される。
4、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602または410680から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1564〜1591である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1564〜1591を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、350、351、352、353、354、355または356から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1564〜1591を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604または410682から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1565〜1592である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1565〜1592を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、350、351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1565〜1592を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1566〜1592である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1566〜1592を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1566〜1592を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1567〜1592である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1567〜1592を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1567〜1592を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602
、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1570〜1597である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1570〜1597を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号354、355、356、357または358から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1570〜1597を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682、405972または405973から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1571〜1599である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1571〜1599を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号87、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1571〜1599を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405971、410603、410681、410540、410604、410682、405972、395179、399901、405973または405974から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1605〜1706である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1605〜1706を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、54、119、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1605〜1706を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395180、399902、410771、395181、399903、405975、399814、399970、405976、405977、410772、405978、395182、399904、405979、405980、405981、410741、405982または405983から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1628〜1706である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1628〜1706を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、54、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1628〜1706を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410771、395181、399903、405975、399814、399970、405976、405977、410772、405978、395182、399904、405979、405980、405981、410741、405982または405983から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1640〜1666である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1640〜1666を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、361または362から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1640〜166
6を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395181、399903、405975、399814、399970または405976から選択される。
6を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395181、399903、405975、399814、399970または405976から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1672〜1698である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1672〜1698を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号54、365、366または367から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1672〜1698を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405978、395182、399904、405979または405980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1681〜1706である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1681〜1706を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1681〜1706を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405981、410741、405982または405983から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1761である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1761を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、372、373または374から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1761を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405984、405564、405641、405985、399815、399971または405986から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1765である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1765を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、56、372、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1735〜1765を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405984、405564、405641、405985、399815、399971、405986、405987、399816または399972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1740〜1765である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1740〜1765を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、56、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1740〜1765を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399971、405986、405987、399816または399972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1876である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1876を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号376、377、378、379、380、381、382、383または384から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、
配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1876を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410541、410605、410683、410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613または410691から選択される。
配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1876を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410541、410605、410683、410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613または410691から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1879である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1879を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1849〜1879を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410541、410605、410683、410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614または405990から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1850〜1877である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1850〜1877を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、377、378、379、380、381、382、383または384から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1850〜1877を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906または410692から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1851〜1877である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1851〜1877を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、378、379、380、381、382、383または384から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1851〜1877を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906または410692から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1878である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1878を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は、配列番号58、379、380、381、382、383、384または385から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1878を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614または410693から選択される。
ス化合物は、配列番号58、379、380、381、382、383、384または385から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1878を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1879である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1879を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、379、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1852〜1879を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693または405990から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1853〜1879である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1853〜1879を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1853〜1879を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693または405990から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1854〜1879である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1854〜1879を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1854〜1879を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693または405990から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1905〜1955である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1905〜1955を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある
実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1905〜1955を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410773、410549、410615、410694、410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556または410774から選択される。
実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1905〜1955を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410773、410549、410615、410694、410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1915〜1942である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1915〜1942を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、388、389、390、391、392、393、394または395から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1915〜1942を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410549、410615、410694、410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622または410702から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1916〜1943である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1916〜1943を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、389、390、391、392、393、394、395または396から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1916〜1943を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623または410703から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1917〜1944である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1917〜1944を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、390、391、392、393、394、395、396または397から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1917〜1944を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624または410704から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1918〜1945である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド191
8〜1945を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、391、392、393、394、395、396、397または398から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1918〜1945を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625または410705から選択される。
8〜1945を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、391、392、393、394、395、396、397または398から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1918〜1945を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625または410705から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1919〜1946である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1919〜1946を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、392、393、394、395、396、397または399から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1919〜1946を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626または410706から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1939である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1939を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1939を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907または410699から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1947である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1947を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、393、394、395、396、397、398、399または400から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1920〜1947を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627または410707から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1921〜1948である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1921〜1948を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号393、394、395、396、397、398、399、400または401から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1921〜1948を標的とするアンチセンス化合物は、
ISIS番号410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628または410708から選択される。
ISIS番号410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628または410708から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1922〜1949である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1922〜1949を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号394、395、396、397、398、399、400、401または402から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1922〜1949を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629または410709から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1923〜1950である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1923〜1950を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号395、396、397、398、399、400、401、402または403から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1923〜1950を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630または410710から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1924〜1951である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1924〜1951を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号396、397、398、399、400、401、402、403または404から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1924〜1951を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631または410711から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1925〜1952である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1925〜1952を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号397、398、399、400、401、402、403、40
4または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1925〜1952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632または410712から選択される。
4または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1925〜1952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1926〜1952である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1926〜1952を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号398、399、400、401、402、403、404または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1926〜1952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1927〜1952である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1927〜1952を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号399、400、401、402、403、404または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1927〜1952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1928〜1955である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1928〜1955を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号400、401、402、403、404、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1928〜1955を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632、410712または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド1962〜2059である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド1962〜2059を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号407、408、409または410から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド1962〜2059を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410775、410776、410777または410778から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2040〜2126である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2040〜2126を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、410、411、412、413、414または415から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2040〜2126を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410778、395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718または405997から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2126である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2126を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414または415から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2126を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718または405997から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2139である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2139を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414、415または416から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2139を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718、405997または410779から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2206である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2206を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414、415、416、417または418から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2100〜2206を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718、405997、405997、410780または410781から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2101〜2126である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2101〜2126を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号61、411、412、413、414または415から選択され
るヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2101〜2126を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718または405997から選択される。
るヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2101〜2126を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718または405997から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2332である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2332を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425または426から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2332を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410565、410637、410719、410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644または410727から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2354である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2354を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429または430から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2305〜2354を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410565、410637、410719、410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2306〜2333である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2306〜2333を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、420、421、422、423、424、425、426または427から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2306〜2333を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645または410728から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2307〜2334である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2307〜2334を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、421、422、423、424、425、426、427
または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2307〜2334を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2307〜2334を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2308〜2334である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2308〜2334を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、422、423、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2308〜2334を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2309〜2334である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2309〜2334を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、423、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2309〜2334を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2310〜2334である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2310〜2334を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2310〜2334を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2410〜2434である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2410〜2434を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号63または154から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2410〜2434を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395188、399910、399818または399974から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2504〜2528である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2504〜2528を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号64または65から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2504〜2528を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395189、399911、399819または399975から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2509〜2528である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2509〜2528を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号65から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2509〜2528を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399819または399975から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2582〜2625である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2582〜2625を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号66、67または122から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2582〜2625を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399820、399976、395190、399912、395191または399913から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2606〜2668である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2606〜2668を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号67または153から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2606〜2668を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395191、399913、395192または399914から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2828〜2855である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2828〜2855を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号69、431、432、433、434、435、436、437または438から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2828〜2855を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405893、405894、405895、405896、395194、399916、405897、405898、405899または405900から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2832〜2851である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2832〜2851を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号69から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2832〜2851を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395194または399916から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2927で
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2927を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443または444から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2927を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399917、405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905または405906から選択される。
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2927を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443または444から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2927を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399917、405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905または405906から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2929である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2929を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443、444、446または446から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2900〜2929を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399917、405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905、405906、405907または405908から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2902〜2927である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2902〜2927を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号71、439、440、441、442、443または444から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2902〜2927を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905または405906から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3007である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3007を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号72または73から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3007を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395196、399918、399822または399978から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3013である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3013を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号72、73または135から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド2983〜3013を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395196、399918、399822、399978、399823または399979から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3252である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3252を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号74または112から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3252を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395197、399919、399824または399980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3456である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3456を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号74、75または112から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド3227〜3456を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395197、399919、399824、399980、395198または399920から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド3472〜3496である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド3472〜3496を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号76または77から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド3472〜3496を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395199、399921、399825または399981から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号1の中のヌクレオチド3543〜3569である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号1の中のヌクレオチド3543〜3569を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号78または99から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号1の中のヌクレオチド3543〜3569を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395200、399922、399826または399982から選択される。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、2006年2月26日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号2として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号NT_032977.8のヌクレオチド25475000〜25504000の配列を有するPCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号2を標的とする。このようなある実施形態では、配列番号2を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号2と少なくとも90%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号2を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号2と少なくとも95%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1と100%相補的である。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、表6に記載されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号2を標的とする。このようなある実施形態では、表6に示したヌクレオチド配列は、5−10−5ギャップマーモチーフを有する。表7は、配列番号2を標的とし、5−10−5モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示す。表7に示すギャップマーアンチセンス
化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号2を標的とする。このようなある実施形態では、表6に示したヌクレオチド配列は、3−14−3ギャップ拡張モチーフを有する。表8は、配列番号2を標的とし、3−14−3モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表8に示すギャップ拡張アンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号2を標的とする。このようなある実施形態では、表6に示したヌクレオチド配列は、2−13−5ギャップ拡張モチーフを有する。表9は、配列番号2を標的とする、2−13−5モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表9に示すギャップ拡張アンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号2を標的とする。このようなある実施形態では、表6に示したヌクレオチド配列は、3−13−4ギャップ拡張モチーフを有する。表10は、配列番号2を標的とする、3−13−4モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表10に示すギャップ拡張アンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
以下の実施形態は、PCSK9核酸の標的領域を記載する。標的領域を標的とするアンチセンス化合物の例もまた示される。各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するあらゆる修飾と無関係であることが理解される。そのため、配列番号によって定義されるアンチセンス化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する1つまたは複数の修飾を独立して含んでいてもよい。Isis番号(Isis No)によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組合せを示す。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号2の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜2074
6、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
6、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2400である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2400を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号4または5から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2400を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395149、399871、395150または399872から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2575である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2575を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号4、5、6、7、8、159、160、162、163、164、165、166、167、168または169から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2274〜2575を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395149、399871、395150、399872、410742、405999、395151、399873、405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793または399949から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2570である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2570を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号6、7、159、160、162、163、164、165、166または167から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、
配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2570を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395151、395152、399873、399874、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405999または410742から選択される。
配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2570を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395151、395152、399873、399874、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405999または410742から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2579である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2579を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号6、7、8、159、160、162、163、164、165、166、167、168、169または170から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2433〜2579を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395151、395152、399793、399873、399874、399949、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405867、405868、405999、410742または410743から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2549〜2575である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2549〜2575を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号7、8、166、167、168または169から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2549〜2575を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395152、399793、399874、399949、405865、405866、405867または405868から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2552〜2579である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2552〜2579を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号8、168、169または170から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2552〜2579を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399793、399949、405867、405868または410743から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2585〜2638である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2585〜2638を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号9、171または172から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2585〜2638を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395153、399875、410744または410745から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド2605〜2638である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2605〜2638を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号8、168または169から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド2605〜2638を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410745、395153または399875から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド3056〜3075で
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド3056〜3075を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号107から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド3056〜3075を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399837または399993から選択される。
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド3056〜3075を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号107から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド3056〜3075を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399837または399993から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド4150〜5159である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド4150〜5159を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号106から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド4150〜5159を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399839または399995から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド4306〜4325である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド4306〜4325を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号80から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド4306〜4325を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399838または399994から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド5590〜5618である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド5590〜5618を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号102または121から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド5590〜5618を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395221、399840、399943または399996から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド5667〜5686である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド5667〜5686を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号94から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド5667〜5686を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399841または399997から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6444〜6463である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6444〜6463を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号176から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6444〜6463を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410746から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6482〜6518である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6482〜6518を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号10、177、178、179、180または181から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6482〜6518を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395154、399876、406003、406004、406005、406006または410747から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6492〜6518である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6492〜6518を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号10、178、179、180または181から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6492〜6518を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395154、399876、406003、406004、406005または406006から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6555である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6555を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号182、183、184、185または186から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6555を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406007、410529、410530、410531、410574、410575、410576、410647、410648、410649または410748から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6623である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6623を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、13、13、14、15、16、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206または207から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6528〜6623を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、395156、395157、399794、399795、399796、399877、399878、399879、399950、399951、399952、406007、406008、406009、406010、406011、406012、406013、406014、406015、406016、406017、406018、406019、406020、410529、410530、410531、410532、410533、410534、410535、410574、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410647、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656、410657、410730、410731、410748、410749、または410750から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6534〜6561である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6534〜6561を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、184、185、186、187、188、189、190または191から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6534〜6561を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399877、406008、406009、410529、410530、410531、410532、410533、410534、410574、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410647、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654または410655から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6535〜6562である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6535〜6562を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、185、186、187、188、189、190または191から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6535〜6562を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399794、399877、399950、406008、406009、410530、410531、410532、410533、410534、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655または410656から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6536〜6563である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6536〜6563を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、186、187、188、189、190、191または192から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6536〜6563を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399794、399877、399950、406008、406009、410531、410532、410533、410534、410535、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6537〜6563である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6537〜6563を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号11、12、187、188、189、190、191または192から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6537〜6563を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395155、399794、399877、399950、406008、406009、410532、410533、410534、410535、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6538〜6565である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6538〜6565を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、187、188、189、190、191、192または193から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6538〜6565を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399794、399950、406008、406009、406010、410532、410533、410534、410535、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410651、410652、410653、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6539〜6565である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6539〜6565を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、188、189、190、191、192または193から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6539〜6565を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399794、399950、406008、406009、406010、410533、410534、410535、410578、410579、410580、410581、410582、410652、410653、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6540〜6567である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6540〜6567を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、189、190、191、192、193または194から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6540〜6567を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399794、399950、406009、406010、406011、410533、410534、410535、410579、410580、410581、410582、410653、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6541〜6567である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6541〜6567を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、190、191、192、193または194から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6541〜6567を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399794、399950、406009、406010、406011、410534、410535、410580、410581、410582、410654、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6542〜6569である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6542〜6569を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号12、191、192、193、194または195から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6542〜6569を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399794、399950、406010、406011、406012、410534、410535、410581、410582、410655、410656または410657から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6546〜6573である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6546〜6573を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号13、193、194、195または196から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6546〜6573を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399795、399951、406010、406011、406012または406013から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6557〜6584である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6557〜6584を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号14、197または198から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6557〜6584を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395156、399878、410749または410750から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6575〜6602である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6575〜6602を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号15または198から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6575〜6602を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395157、399879または410750から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6585〜6611である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6585〜6611を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号16、199、200または201から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6585〜6611を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399796、399952、406014、406015または406016から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6594〜6621である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6594〜6621を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号202、203、204、205または206から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6594〜6621を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406017、406018、406019、406020または410730から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6596〜6623である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6596〜6623を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号203、204、205、206または207から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6596〜6623を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406017、406018、406019、406020または410731から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド6652〜6671である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド6652〜6671を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号108から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド6652〜6671を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399842または399998から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド7099〜7118である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド709
9〜7118を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号114から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド7099〜7118を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399843または399999から選択される。
9〜7118を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号114から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド7099〜7118を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399843または399999から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド7556〜7584である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド7556〜7584を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号91または131から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド7556〜7584を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399844、399845、400000または400001から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド8836〜8855である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド8836〜8855を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号145から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド8836〜8855を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399846または400002から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド8948〜8967である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド8948〜8967を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号90から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド8948〜8967を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399847または400003から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9118である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9118を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号125から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9118を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399848または400004から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9168である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9168を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号17、125または209から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9099〜9168を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395158、399848、399880、400004または410752から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9130〜9168である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9130〜9168を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号17から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9130〜9168を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395158または399880から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9233で
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9233を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号18、210、211、212または213から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9233を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395159、399881、406021、406022、406023または406024から選択される。
ある。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9233を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号18、210、211、212または213から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9233を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395159、399881、406021、406022、406023または406024から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9235である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9235を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号18、210、211、212、213または214から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9207〜9235を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395159、399881、406021、406022、406023、406024または410732から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド9209〜9235である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド9209〜9235を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号18、211、212、213または214から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド9209〜9235を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395159、399881、406022、406023、406024または410732から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド10252〜10271である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド10252〜10271を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号148から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド10252〜10271を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399849または400005から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド10633〜10652である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド10633〜10652を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号127から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド10633〜10652を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395222または399944から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド11308〜11491である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド11308〜11491を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号79または84から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド11308〜11491を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395223、399850、399945または400006から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド12715〜12734である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド1
2715〜12734を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号88から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド12715〜12734を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399851または400007から選択される。
2715〜12734を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号88から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド12715〜12734を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399851または400007から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド12928〜12947である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド12928〜12947を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号111から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド12928〜12947を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399852または400008から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド13681〜13700である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド13681〜13700を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号85から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド13681〜13700を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395201または399923から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド13746〜13779である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド13746〜13779を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号100または116から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド13746〜13779を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399827、399828、399983または399984から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド13816〜13847である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド13816〜13847を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号117または129から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド13816〜13847を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395202、399829、399924または399985から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド13903〜13945である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド13903〜13945を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号81または110から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド13903〜13945を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395203、399830、399925または399986から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド13977〜14141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド13977〜14141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号83、136、137、140または152から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド13977〜14141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号39520
4、395205、395206、399831、399832、399926、399927、399928、399987または399988から選択される。
4、395205、395206、399831、399832、399926、399927、399928、399987または399988から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14179〜14198である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14179〜14198を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号132から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14179〜14198を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395207または399929から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14267〜14286である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14267〜14286を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号139から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14267〜14286を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395208または399930から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14397〜14423である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14397〜14423を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号92または142から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14397〜14423を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395209、399833、399931または399989から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14441〜14460である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14441〜14460を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号113から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14441〜14460を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395210または399932から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14513である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14513を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号138から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14513を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395211または399933から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14543である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14543を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号98または138から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14494〜14543を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395211、395212、399933または399934から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14524〜14543である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14524〜14543を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号98から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14524〜14543を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395212または399934から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14601〜14650である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14601〜14650を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号96または124から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14601〜14650を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395213、395214、399935または399936から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14670〜14700である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14670〜14700を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号82、103または133から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14670〜14700を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395215、395216、399834、399937、399938または399990から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14675〜14700である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14675〜14700を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号103または133から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14675〜14700を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395215、395216、399937または399938から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14801〜14828である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14801〜14828を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号155または156から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14801〜14828を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395217、399835、399939または399991から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14912である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14912を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、215、216または217から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14912を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406025、406026または410753から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14915である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド1
4877〜14915を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、215、216または217から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14915を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399797、399882、399953、406025、406026または410753から選択される。
4877〜14915を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、215、216または217から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14915を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399797、399882、399953、406025、406026または410753から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14973である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14973を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、21、22、23、24、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14877〜14973を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、395161、395162、399797、399798、399799、399882、399883、399884、399953、399954、399955、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、406025、406026、406027、406028、406029、406030、406031、406032、410733、410753または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14943である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14943を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、218、219、220、221、222または223から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14943を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399798、399883、399954、405869、405870、405871、405872、405873または405874から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14973である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14973を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232または223から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14916〜14973を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、395162、399798、399799、399883、399884、399954、399955、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、406030、406031、406032、410733または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14925〜14951である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14925〜14951を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号224、225、226または227から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14
925〜14951を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405875、405876、406027または406028から選択される。
925〜14951を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405875、405876、406027または406028から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14934〜14963である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14934〜14963を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号23、228、229、230、231または232から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14934〜14963を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399799、399955、406029、406030、406031、406032または410733から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14946〜14973である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14946〜14973を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号24または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14946〜14973を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395162、399884または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド14979〜14998である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド14979〜14998を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号25から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド14979〜14998を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395163または399885から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15280である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15280を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号235、236または237から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15280を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405526、405604、406033または410756から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15328である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15328を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、243、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15254〜15328を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、395165、399800、399886、399887、399956、405526、405604、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、406033、406034、406035、406036、406037、406038、409126、410536、410537、410538、410539、410583、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、41
0595、410658、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670、410671、410756、410757または410758から選択される。
0595、410658、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670、410671、410756、410757または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15264〜15290である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15264〜15290を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、27、238または239から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15264〜15290を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399800、399886、399956、406034または406035から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15279〜15305である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15279〜15305を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号240、241または242から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15279〜15305を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406036、406037または410757から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15291〜15318である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15291〜15318を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、243、244、245、246、247、248、249、250または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15291〜15318を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、406038、409126、410536、410537、410583、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410658、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665または410666から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15292〜15319である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15292〜15319を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、244、245、246、247、248、249、250または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15292〜15319を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、406038、409126、410537、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665または410666から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15293〜15320である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15293〜15320を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号28、245、246、247、248、249、250、251、252または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15293〜15320を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、406038、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667または410668から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号28、245、246、247、248、249、250、251、252または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15293〜15320を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、406038、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667または410668から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、246、247、248、249、250、251、252、253または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668または410669から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、246、247、248、249、250、251、252、253または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15294〜15321を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668または410669から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15295〜15322である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15295〜15322を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、247、248、249、250、250、251、252、253、254または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15295〜15322を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669または410670から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15296〜1532
3である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15296〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、248、249、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15296〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
3である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15296〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、248、249、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15296〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15297〜15323である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15297〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、249、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15297〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15298〜15323である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15298〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15298〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410665、410666、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15299〜15323である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15299〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号250、251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15299〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405881、405882、405883、405884、410538、410539、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410666、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15300〜15323である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15300〜15323を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15300〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405882、405883、405884、410538、410539、410591、410592、410593、410594、410595、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15300〜15323を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405882、405883、405884、410538、410539、410591、410592、410593、410594、410595、410667、410668、410669、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15301〜15328である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15301〜15328を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号252、253、254、255または256から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15301〜15328を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405883、405884、410538、410539、410592、410593、410594、410595、410668、410669、410670、410671または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15355である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15355を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号29、257、258または259から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15355を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395166、399888、406039、406040または406041から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15490である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15490を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号29、30、86、257、258、259、260、261、262または263から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15330〜15490を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395166、399801、399853、399888、399957、400009、406039、406040、406041、406042、406043、406044または410759から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15339〜15366である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15339〜15366を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号30、260、261または262から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15339〜15366を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399801、399957、406042、406043または406044から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド15358〜15490である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド15358〜15490を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号86または263から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド15358〜15490を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399853、400009または410759から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド16134〜16153である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド16134〜16153を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号97から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド16134〜16153を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399854または400010から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド16668〜16687である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド16668〜16687を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号120から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド16668〜16687を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399855または400011から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド17267〜17286である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド17267〜17286を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号150から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド17267〜17286を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399856または400012から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18377〜18427である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18377〜18427を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号115または134から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18377〜18427を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399857、399858、400013または400014から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18561〜18580である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18561〜18580を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号157から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18561〜18580を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395224または399946から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18618である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18618を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、266、267、268または269から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18618を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910、405911または406045から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜1864
6である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18646を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、32、266、267、268、269、270、271または272から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18646を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910、405911、405912、406045、410761または410762から選択される。
6である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18646を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、32、266、267、268、269、270、271または272から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18646を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910、405911、405912、406045、410761または410762から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18668である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18668を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、266、267、268、269、270、271、272または273から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18591〜18668を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910、405911、405912、406045、410761、410762または410763から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18695〜18746である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18695〜18746を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284または285から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18695〜18746を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914、405915、405916、405917、405918、405919、405920、405921、405922、410734または410764から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18705〜18730である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18705〜18730を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、275、276または277から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18705〜18730を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914または405915から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18709〜18736である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18709〜18736を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号276、277、278、279または280から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18709〜18736を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405914、405915、405916、405917または410734から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド18719〜18746である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド18719〜18746を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号281、282、283、284または285から選択さ
れるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18719〜18746を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405918、405919、405920、405921または405922から選択される。
れるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド18719〜18746を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405918、405919、405920、405921または405922から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19203〜20080である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19203〜20080を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号34、35、36、37、38、39、40、41、105、128、149、151、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317または318から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19203〜20080を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395170、395171、395172、395173、395174、395175、399802、399803、399804、399805、399859、399860、399892、399893、399894、399895、399896、399897、399958、399959、399960、399961、400015、400016、405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405933、405934、405935、405936、405937、405938、405939、405940、405941、405942、405943、405944、405945、405946、405947、410735、410736、410737、410767、410768または410769から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19931〜19952である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19931〜19952を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号149または188から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19931〜19952を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395170、399892または405923から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19954〜19981である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19954〜19981を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号34、290、291、292または293から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19954〜19981を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395171、399893、405924、405925、405926または410735から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19964〜19990である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19964〜19990を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号35、128、128、294または295から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19964〜19990を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395172、399802、399894、399958、405927または405928から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19973〜19999である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19973〜19999を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号36、296、297または298から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19973〜19999を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395173、399895、405929、405930または405931から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19982〜20009である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19982〜20009を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号37、299、300、301または302から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19982〜20009を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399803、399959、405932、405933、405934または405935から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド19992〜20016である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド19992〜20016を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号38、303または304から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド19992〜20016を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395174、399896、405936または410736から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20016〜20042である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20016〜20042を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号305または306から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20016〜20042を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405937または410768から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20025〜20052である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20025〜20052を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号39、307、308、309または310から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20025〜20052を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395175、399897、405938、405939、405940または405941から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20036〜20062である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20036〜20062を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号40、311、312、313または314から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20036〜20062を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399804、399960、405942、405943、405944または410737から
選択される。
選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20045〜20070である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20045〜20070を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号41、315、316または317から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20045〜20070を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399805、399961、405945、405946または405947から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20100〜20119である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20100〜20119を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号158から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20100〜20119を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399861または400017から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20188〜20207である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20188〜20207を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号109から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20188〜20207を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399862または400018から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20650である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20650を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号141、320または321から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20650を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399863、400019、405949または405950から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20759である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20759を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、141、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20624〜20759を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、395178、395179、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399863、399899、399900、399901、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、400019、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405949、405950
、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740または410770から選択される。
、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740または410770から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20629〜20804である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20629〜20804を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、356、357、358、359または360から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20629〜20804を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、395178、395179、395180、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405949、405950、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740、410770または410771から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20633〜20660である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20633〜20660を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、322、323、324または325から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20633〜20660を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399807、399963、405951、405952、405953または410738から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20635〜20781である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20635〜20781を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、44、45、46、47、48、49、50、51
、87、119、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20635〜20781を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、395178、395179、395180、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740または410770から選択される。
、87、119、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20635〜20781を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、395178、395179、395180、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740または410770から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20643〜20662である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20643〜20662を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号326から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20643〜20662を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405954から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20657〜20676である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20657〜20676を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号327から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20657〜20676を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410770から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20670〜20697である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20670〜20697を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号328、329、330、331または332から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20670〜20697を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405955、405956、405957、405958または405959から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20680〜20706である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20680〜20706を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、333、334、335または336から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20680〜20706を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号39980
8、399964、405960、405961、405962または410739から選択される。
8、399964、405960、405961、405962または410739から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20683〜20781である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20683〜20781を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20683〜20781を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、395178、395179、395180、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410739または410740から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20689〜20715である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20689〜20715を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号45、46、337または338から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20689〜20715を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、399809、399899、399965、405963または405964から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20698〜20725である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20698〜20725を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号47、47、339、340、341または342から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20698〜20725を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399810、399966、405965、405966、405967または405968から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20709〜20736である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20709〜20736を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号48、48、343、344、345または346から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20709〜20736を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399811、399967、405885、405969、405970または41074
0から選択される。
0から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20717〜20744である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20717〜20744を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、346、347、348、349、350、351、352または353から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20717〜20744を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399812、399968、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410672、410673、410674、410675、410676、410677または410678から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20718〜20745である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20718〜20745を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、347、348、349、350、351、352または353から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20718〜20745を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399812、399900、399968、405557、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678または410679から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20719〜20746である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20719〜20746を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、348、349、350、351、352、353または354から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20719〜20746を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399812、399900、399968、405557、405887、405888、405889、405890、405891、405892、408653、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679または410680から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20720〜20747である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20720〜20747を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、349、350、351、352、353、354または355から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20720〜20747を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399812、399900、399968、405557、405888、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410673、410674、410
675、410676、410677、410678、410679、410680または410681から選択される。
675、410676、410677、410678、410679、410680または410681から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20721〜20748である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20721〜20748を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、350、351、352、353、354、355または356から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20721〜20748を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399812、399900、399968、405557、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410540、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681または410682から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20722〜20749である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20722〜20749を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、350、351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20722〜20749を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399900、405557、405889、405890、405891、405892、405971、405972、408653、410540、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681または410682から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20727〜20752である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20727〜20752を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号87、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20727〜20752を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395179、399901、405971、405972、408653、410540、410602、410603、410604、410680、410681または410682から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20735〜20759である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20735〜20759を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号51、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20735〜20759を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399813、399969、405973または405974から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20762〜21014である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20762〜21014を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号93、119または360から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20762〜21014を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395180、399864、399902、400020または410771から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号93、119または360から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20762〜21014を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395180、399864、399902、400020または410771から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド20785〜21014である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド20785〜21014を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号93または360から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド20785〜21014を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399864、400020または410771から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21107である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21107を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号95または361から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21107を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399865、400021または405975から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21152である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21152を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号53、54、95、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21082〜21152を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395182、399814、399865、399904、399970、400021、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405983、410741または410772から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21091〜21114である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21091〜21114を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号53、362または363から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21091〜21114を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399814、399970、405976または405977から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21118〜21144である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21118〜21144を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号54、365、366または367から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21118〜21144を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395182、399904、405978、405979または405980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21127〜21152である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2
1127〜21152を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21127〜21152を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405981、405982、405983または410741から選択される。
1127〜21152を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21127〜21152を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405981、405982、405983または410741から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21209である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21209を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、372、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21209を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399971、405564、405641、405984、405985、405986または405987から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21211である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21211を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、56、372、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21181〜21211を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399816、399971、399972、405564、405641、405984、405985、405986または405987から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21183〜21211である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21183〜21211を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、56、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21183〜21211を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399816、399971、399972、405564、405641、405985、405986または405987から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21481〜21500である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21481〜21500を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号143から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21481〜21500を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399866または400022から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21589〜21608である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド21589〜21608を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号89から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21589〜21608を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399867または400023から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド21692〜21719である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2
1692〜21719を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号123、448、449、450、451、452、453、454または455から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21692〜21719を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399868、400024、406478、406479、406480、406481、406482、406483、406484または406485から選択される。
1692〜21719を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号123、448、449、450、451、452、453、454または455から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド21692〜21719を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399868、400024、406478、406479、406480、406481、406482、406483、406484または406485から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22000〜22227である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22000〜22227を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、389、390、391、392、393、394、395または396から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22000〜22227を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702または410703から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22115である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22115を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号57から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22115を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395183または399905から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22223である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22223を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号57、58、59、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391または392から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22223を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395183、395184、395185、399905、399906、399907、405988、405989、405990、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410549、410550、410551、410552、410553、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410615、410616、410617、410618、410619、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692、410693、410694、410695、410696、410697、410698、410699または410773から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22311である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22311を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号57、58、59、126、126、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、401、401、402、402、402、403、403、403、404、404、404、405、405、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22311を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395183、395184、395185、395225、399905、399906、399907、399947、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692、410693、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712、410773または410774から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号57、58、59、126、126、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、401、401、402、402、402、403、403、403、404、404、404、405、405、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22096〜22311を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395183、395184、395185、395225、399905、399906、399907、399947、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692、410693、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712、410773または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22160である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22160を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号376、377、378、379、380、381、382、383または384から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22160を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405988、405989、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690または410691から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22163である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22163を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22133〜22163を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、405990、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410683、410684、41
0685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
0685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22134〜22161である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22134〜22161を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、377、378、379、380、381、382、383または384から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22134〜22161を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691または410692から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22135〜22162である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22135〜22162を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、378、379、380、381、382、383、384または385から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22135〜22162を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22136〜22163である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22136〜22163を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、379、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22136〜22163を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、405990、410544、410545、410546、410547、410548、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22137〜22163である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22137〜22163を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、380、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22137〜22163を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、405990、410545、410546、410547、410548、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410687、4
10688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
10688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22138〜22163である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22138〜22163を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号58、381、382、383、384、385または386から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22138〜22163を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395184、399906、405988、405989、405990、410546、410547、410548、410610、410611、410612、410613、410614、410688、410689、410690、410691、410692または410693から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22189〜22239である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22189〜22239を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22189〜22239を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、405993、405994、405995、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712、410773または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22226である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22226を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、388、389、390、391、392、393、394または395から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22226を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701または410702から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22227である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22227を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号59、388、389、390、391、392、393、394、395または396から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22227を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702または410703から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号59、388、389、390、391、392、393、394、395または396から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22199〜22227を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702または410703から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22200〜22227である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22200〜22227を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、389、390、391、392、393、394、395または396から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22200〜22227を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702または410703から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22201〜22228である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22201〜22228を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、390、391、392、393、394、395、396または397から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22201〜22228を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703または410704から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22202〜22229である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22202〜22229を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、391、392、393、394、395、396、397または398から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22202〜22229を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、405993、410552、410553、410554、410555、410556、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704または410705から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22203〜2223
0である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22203〜22230を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、392、393、394、395、396、397、398または399から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22203〜22230を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、405993、410553、410554、410555、410556、410557、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705または410706から選択される。
0である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22203〜22230を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、392、393、394、395、396、397、398または399から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22203〜22230を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、405993、410553、410554、410555、410556、410557、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705または410706から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22204〜22231である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22204〜22231を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号59、393、394、395、396、397、398、399または400から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22204〜22231を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395185、399907、405991、405992、405993、405994、410554、410555、410556、410557、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706または410707から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22205〜22232である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22205〜22232を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号393、394、395、396、397、398、399、400または401から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22205〜22232を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405991、405992、405993、405994、410554、410555、410556、410557、410558、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707または410708から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22206〜22233である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22206〜22233を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号394、395、396、397、398、399、400、401または402から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22206〜22233を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405991、405992、405993、405994、405995、410555、410556、410557、410558、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708または410709から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22207〜22234である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22207〜22234を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号395、396、397、398、399、400、401、402または403から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22207〜22234を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405992、405993、405994、405995、410555、410556、410557、410558、410559、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709または410710から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22208〜22235である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22208〜22235を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号396、397、398、399、400、401、402、403または404から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22208〜22235を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405992、405993、405994、405995、410556、410557、410558、410559、410560、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710または410711から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22209〜22236である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22209〜22236を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号397、398、399、400、401、402、403、404または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22209〜22236を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405993、405994、405995、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22236である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22236を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号398、399、400、401、402、403、404または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22236を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405993、405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410705、410706、410707、410708、410709、41071
0、410711または410712から選択される。
0、410711または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22239である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22239を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号398、399、400、401、402、403、404、405または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22210〜22239を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405993、405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22211〜22236である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22211〜22236を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号399、400、401、402、403、404または405から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22211〜22236を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410706、410707、410708、410709、410710、410711または410712から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22212〜22239である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22212〜22239を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号400、401、402、403、404、405または406から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22212〜22239を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405994、405995、410558、410559、410560、410561、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410707、410708、410709、410710、410711、410712または410774から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド22292〜22311である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド22292〜22311を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号126から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド22292〜22311を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395225または399947から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド23985〜24054である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド23985〜24054を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号408、409または410から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド23985〜24054を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410776、41077
7または410778から選択される。
7または410778から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド24035〜24134である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド24035〜24134を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、410、411、412、413、414、415または416から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド24035〜24134を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718、410778または410779から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド24095〜24121である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド24095〜24121を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414または415から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド24095〜24121を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717または410718から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド24858〜24877である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド24858〜24877を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号147から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド24858〜24877を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395226または399948から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド24907〜24926である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド24907〜24926を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号118から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド24907〜24926を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399869または400025から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド25413〜25432である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド25413〜25432を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号114から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド25413〜25432を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399870または400026から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド25994〜2601
3である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド25994〜26013を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号418から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド25994〜26013を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410781から選択される。
3である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド25994〜26013を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号418から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド25994〜26013を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410781から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26139である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26139を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425または426から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26139を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726または410727から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26161である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26161を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429または430から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜26161を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782または410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜27303である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜27303を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、112、122、135、153、154、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445または446から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26112〜27303を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、395188、395189、395190、395191、395192、395193、395194、395195、395196、395197、395198、395199、399818、399819、399820、399821、399822、399823、399824、399825、399909、399910、399911、399912、399913、399914、399915、399916、399917、399918、399919、399920、399921、399974
、399975、399976、399977、399978、399979、399980、399981、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782または410783から選択される。
、399975、399976、399977、399978、399979、399980、399981、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782または410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26113〜26140である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26113〜26140を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、420、421、422、423、424、425、426または427から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26113〜26140を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727または410728から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26114〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26114〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、421、422、423、424、425、426、427または248から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26114〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26115〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26115〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、422、423、424、425、426、427または248から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26115〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26116〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26116〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、423、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26116〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410569、410570、410571、410572、410573、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410723、410724、410725、410726、410727または410728から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410724、410725、410726、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26475である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26475を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、63、64、65、66、67、122、153、154、424、425、426、427、428、429または430から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26117〜26475を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、395188、395189、395190、395191、395192、399818、399819、399820、399909、399910、399911、399912、399913、399914、399974、399975、399976、405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782または410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26118〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26118〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26118〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410725、410726、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26120〜26141である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26120〜26141を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は、配列番号426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26120〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405998、410572、410573、410644、410645、410646、410727、410728または410729から選択される。
ンチセンス化合物は、配列番号426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26120〜26141を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405998、410572、410573、410644、410645、410646、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26132〜26151である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26132〜26151を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号429から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26132〜26151を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410782から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26142〜26161である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26142〜26161標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号430から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26142〜26161を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26217〜26241である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26217〜26241を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号63または154から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26217〜26241を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395188、399818または399910から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26311〜26335である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26311〜26335を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号64または65から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26311〜26335を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395189、399819、399911または399975から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26389〜26432である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26389〜26432を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号66、67または122から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26389〜26432を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395190、395191、399820、399912、399913または399976から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26456〜26576である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26456〜26576を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号68または153から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26456〜26576を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395192、395193、399
914または399915から選択される。
914または399915から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26635〜26662である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26635〜26662を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号69、431、432、433、434、435、436、437または438から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26635〜26662を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395194、399916、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899または405900から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26734である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26734を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443または444から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26734を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905または405906から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26736である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26736を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443、444、445または446から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26707〜26736を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907または405908から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド26790〜26820である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド26790〜26820を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号72、73または135から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド26790〜26820を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395196、399822、399823、399918、399978または399979から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド27034〜27263である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド27034〜27263を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号74、75または112から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド27034〜27263を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395197、395198、399824、399919、399920または399980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド27279〜27303である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド2
7279〜27303を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号76または77から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド27279〜27303を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395199、399825、399921または399981から選択される。
7279〜27303を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号76または77から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド27279〜27303を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395199、399825、399921または399981から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号2の中のヌクレオチド27350〜27376である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号2の中のヌクレオチド27350〜27376を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号78または99から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号2の中のヌクレオチド27350〜27376を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395200、399826、399922または399982から選択される。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、2003年9月8日にGENBANK(登録商標)に最初に委託され、配列番号3として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受託番号AK124635.1の配列を有するPCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号3を標的とする。このようなある実施形態では、配列番号3を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも90%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号3を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号3と少なくとも95%相補的である。このようなある実施形態では、配列番号3を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号3と100%相補的である。このようなある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、表11に記載されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号3を標的とする。このようなある実施形態では、表11に示したヌクレオチド配列は、5−10−5ギャップマーモチーフを有する。表12は、配列番号3を標的とし、5−10−5モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示す。表12に示すギャップマーアンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号3を標的とする。このようなある実施形態では、表11に示したヌクレオチド配列は、3−14−3ギャップ拡張モチーフを有する。表13は、配列番号3を標的とし、3−14−3モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表13に示すギャップ拡張アンチセンス化合物において、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップ拡張アンチセンス化合物は、配列番号3を標的とする。このようなある実施形態では、表11に示したヌクレオチド配列は、2−13−5ギャップ拡張モチーフを有する。表14は、配列番号3を標的とし、2−13−5モチーフを有するギャップ拡張アンチセンス化合物を示す。表14に示すギャップ拡張アンチセンス化合物において、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
以下の実施形態は、PCSK9核酸の標的領域を記載する。標的領域を標的とするアンチセンス化合物の例もまた示される。各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するあらゆる修飾と無関係であることが理解される。そのため、配列番号によって定義されるアンチセンス化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する1つまたは複数の修飾を独立して含んでいてもよい。Isis番号(Isis No)によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組合せを示す。
ある実施形態では、アンチセンス化合物は、一定範囲のPCSK9核酸を標的とする。ある実施形態では、このような化合物は、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共通に含有する。ある実施形態では、少なくとも8ヌクレオチドコア配列を共有するこのような化合物は、配列番号3の中の以下のヌクレオチド領域を標的とする:220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、または3727〜3751、または3798〜3824。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド290〜321である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド290〜321を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号117または129から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド290〜321を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395202、399924、399829または399985から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド220〜253である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド220〜253を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号100または116から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド220〜253を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399827、399983、399828または399984から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド377〜419である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド377〜419を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号81または110から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド377〜419を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399830、399986、395203または399925から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド451〜615である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド451〜615を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号152、140、137または136から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド451〜615を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395204、399926、399831、399987、395205、399927、399832、399988、395206または399928から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド653〜672である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド653〜672を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号132から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド653〜672を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395207または399929から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド741〜760である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド741〜760を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号139から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド741〜760を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395208または399930から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド871〜897である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド871〜897を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号92または142から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド871〜897を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399833、399989、395209または399931から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド915〜934である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド915〜934を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物
は、配列番号113から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド915〜934を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395210または399932から選択される。
は、配列番号113から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド915〜934を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395210または399932から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド968〜1017である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド968〜1017を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号98または138から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド968〜1017を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395211、399933、395212または399934から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1124である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1124を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号96または124から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1124を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395213、399935、395214または399936から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1174である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1174を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号82、96、103、124または133から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1075〜1174を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395213、399935、395214、399936、399834、399990、395215、399937、395216または399938から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1144〜1174である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1144〜1174を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号82、133または103から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1144〜1174を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399834、399990、395215、399937、395216または399938から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1275〜1302である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1275〜1302を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号155または156から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1275〜1302を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395217、399939、399835または399991から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1315〜1341である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1315〜1341を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号146または161から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1315〜1341を標的とす
るアンチセンス化合物は、ISIS番号395218、399940、395219または399941から選択される。
るアンチセンス化合物は、ISIS番号395218、399940、395219または399941から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1389である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1389を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号215、216、19、217または20から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1389を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410753、406025、395160、399882、406026、399797または399953から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1447である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1447を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号215、216、19、217、20、21、218、219、220、221、22、222、223、224、225、226、227、228、23、229、230、231、232、24または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1351〜1447を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410753、406025、395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1365〜1439である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1365〜1439を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号19、20、21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231または232から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1365〜1439を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162または399884から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1417である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1417を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、218、219、220、221、22、222または223から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1417を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873または405874から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1429である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1429を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227または228から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1429を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799または399955から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1439である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1439を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231または232から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1390〜1439を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、または399884から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1399〜1425である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1399〜1425を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号224、225、226または227から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1399〜1425を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405875、405876、406027または406028から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1408〜1435である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1408〜1435を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号228、23、229、230または231から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1408〜1435を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406029、399799、399955、406030、406031または410733から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1420〜1447である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1420〜1447を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号24または233から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1420〜1447を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395162、399884または410754から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1453〜1482である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1453〜1482を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号25または234から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1453〜1482を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395163、399885または410755から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1516である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1516を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号235、236または237から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1516を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405604または406033から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1564である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1564を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号235、236、237、26、238、27、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、447、28、250、251、252、253、254、255または256から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1490〜1564を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410756、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1500〜1526である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1500〜1526を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号26、238、27または239から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1500〜1526を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395164、399886、406034、399800、399956または406035から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1515〜1541である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1515〜1541を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号240、241、または242から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1515〜1541を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399886、406034、399800、399956または406035から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1553である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1553を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は、配列番号243、244、245、246、247、248、447、28または249から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1553を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または410665から選択される。
ス化合物は、配列番号243、244、245、246、247、248、447、28または249から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1553を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887または410665から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1554である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1554を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号243、244、245、246、247、248、249、447、28または250から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1527〜1554を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、405881、410590、410666または410665から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1528〜1554である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1528〜1554を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号244、245、246、247、248、249、447、28または250から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1528〜1554を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665または405881から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1555である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1555を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号245、246、247、248、249、447、28、250または251から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1555を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667または410667から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1556である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1556を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号245、246、247、248、249、447、28、250
、251または252から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1556を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667または410668から選択される。
、251または252から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1529〜1556を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667または410668から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1556である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1556を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号246、247、248、249、447、28、250、251または252から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1556を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、405884、410593、410669または410668から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1557である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1557を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、246、247、248、249、250、251、252、253または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1530〜1557を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668または410669から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1531〜1557である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1531〜1557を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、247、248、249、250、251、252、253または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1531〜1557を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668または410669から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1532〜1558である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1532〜1558を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は、配列番号28、248、249、250、251、252、253、254または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1532〜1558を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594または410670から選択される。
ス化合物は、配列番号28、248、249、250、251、252、253、254または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1532〜1558を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594または410670から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1533〜1559である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1533〜1559を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、249、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1533〜1559を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1534〜1559である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1534〜1559を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号28、250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1534〜1559を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1535〜1559である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1535〜1559を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号250、251、252、253、254、255または447から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1535〜1559を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1536〜1559である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1536〜1559を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号251、252、253、254または255から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1536〜1559を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539
、410595または410671から選択される。
、410595または410671から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1537〜1564である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1537〜1564を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号251、252、253、254、255または256から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1537〜1564を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595、410671または410758から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1602である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1602を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号29、30、31、32、257、258、259、260、261または262から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1602を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395166、395167、395168、399801、399888、399889、399890、399957、405909、405910、405911、405912、406039、406040、406041、406042、406043または406044から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1681である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1681を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号29、30、31、32、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271または272から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1566〜1681を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395166、395167、395168、399801、399888、399889、399890、399957、405909、405910、405911、405912、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、408642、410759、410760、410761または410762から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1606〜1626である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1606〜1626を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号264または31から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1606〜1626を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号408642、395167または399889から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1618〜1645である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1618〜1645を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号265または266から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1618〜1645を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410760または406045から選択される
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ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1626〜1653である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1626〜1653を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号32、266、267、268または269から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1626〜1653を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395168、399890、405909、405910、405911または406045から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1684〜1703である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1684〜1703を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号273から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1684〜1703を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410763から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1730〜1781である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1730〜1781を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284または285から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1730〜1781を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914、405915、405916、405917、405918、405919、405920、405921、405922、410734または410764から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1740〜1767である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1740〜1767を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号33、275、276、277または278から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1740〜1767を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395169、399891、405913、405914、405915または405916から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1749〜1775である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1749〜1775を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号279、280、281または282から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1749〜1775を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410734、405917、405918または405919から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1758〜1781である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1758〜1781を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号283、284または285から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1758〜1781を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405920、405921または40
5922から選択される。
5922から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1847である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1847を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号39、306、307、308または309から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1847を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395175、399897、405937、405938、405939または405940から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1877である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1877を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号39、40、41、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317または318から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1820〜1877を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395175、399804、399805、399897、399960、399961、405937、405938、405939、405940、405941、405942、405943、405944、405945、405946、405947、410737、または410769から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1822〜2198である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1822〜2198を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号39、307、308、309、310、40、311、312、313、314、315、41、41、316、317、318、101、319、42、320、321、322、43、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、3または366から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1822〜2198を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395175、399897、405938、405939、405940、405941、399804、399960、405942、405943、410737、405944、405945、399805、399961、405946、405947、410769、395176、399898、405948、399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954または405979から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1830〜1856である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1830〜1856を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号40、310、311または312から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1830〜1856を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399804、399960、405941、405942または405943から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1839〜1865である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド183
9〜1865を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号41、313、314、315または316から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1839〜1865を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399805、399961、405944、405945、405946または410737から選択される。
9〜1865を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号41、313、314、315または316から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1839〜1865を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399805、399961、405944、405945、405946または410737から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1840〜1867である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1840〜1867を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号314、315、316または317から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1840〜1867を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399961、405944、405945、405946、410737または405947から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜1924である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜1924を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号42、101、319または320から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜1924を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395176、399898、405948、399806、399962、405949または405949から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜2035である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜2035を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1898〜2035を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395176、395177、395178、395179、399806、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399898、399899、399900、399901、399962、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405948、405949、405950、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740または410770から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1903〜2127である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1903〜2127を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号42、320、321、322、43、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359、51、119、360または54から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1903〜2127を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954、410770、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810または399967から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1907〜1934である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1907〜1934を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、321、322、323または324から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1907〜1934を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405950、405951、399807、399963、405952または410738から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1911〜1938である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1911〜1938を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号43、323、324、325または326から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1911〜1938を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399807、399963、405952、410738、405953または405954から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1946〜1971である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1946〜1971を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号328、329、330または331から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1946〜1971を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405955、405956、405957または405958から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1954〜1980である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1954〜1980を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、332、333、334または335から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1954〜1980を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405959、405960、405961、399808、399964または405962から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2035である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2035を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359または51から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2035を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674または399969から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2057である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2057を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359、51または119から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1959〜2057を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674または399902から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1963〜1988である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1963〜1988を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号45、336、337または338から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1963〜1988を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410739、405963、395177、399899または405964から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1967〜2035である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1967〜2035を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359または51から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1967〜2035を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、3
99811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599または399969から選択される。
99811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599または399969から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1972〜1999である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1972〜1999を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号46、47、339、340または341から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1972〜1999を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399809、399965、405965、405966、399810、399966または405967から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1982〜2008である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1982〜2008を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号48、342、343または344から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1982〜2008を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405968、399811、399967、405969または405970から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1991〜2018である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1991〜2018を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、345、346、347、348、349、350または351から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1991〜2018を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399812、399968、405885、405886、405887、405888、405889、405890、410596、410597、410598、410599、410672、410673、410674、410675、410676または410740から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1993〜2019である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1993〜2019を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、346、347、348、349、350または354から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1993〜2019を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405885、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600または410677から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1995〜2022である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1995〜2022を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号348、349、350、351、352、353、50または351から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3
の中のヌクレオチド1995〜2022を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602または410680から選択される。
の中のヌクレオチド1995〜2022を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602または410680から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1996〜2023である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1996〜2023を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、349、350、351、352、353、354または355から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1996〜2023を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395178、399812、399900、399968、405888、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680または410681から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1997〜2024である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1997〜2024を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号49、50、350、351、352、353、354、355または356から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1997〜2024を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604または410682から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1998〜2025である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1998〜2025を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、350、351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド1998〜2025を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド1999〜2025である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド1999〜2025を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号50、351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3
の中のヌクレオチド1999〜2025を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
の中のヌクレオチド1999〜2025を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2000〜2025である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2000〜2025を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号351、352、353、354、355、356または357から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2000〜2025を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682または405972から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2009〜2035である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2009〜2035を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号51、87、358または359から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2009〜2035を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395179、399813、399901、399969、405973または405974から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2038〜2139である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2038〜2139を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、54、104、119、130、360、361、362、363、365、366、367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2038〜2139を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395180、395181、395182、395220、399814、399836、399902、399903、399904、399942、399970、399992、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405983、410741または410771から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2061〜2139である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2061〜2139を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、54、104、130、360、361、362、363、365、366、367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2061〜2139を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395181、395182、395220、399814、399836、399903、399904、399942、399970、399992、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405
983、410741または410771から選択される。
983、410741または410771から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2073〜2099である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2073〜2099を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号52、53、361または362から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2073〜2099を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395181、399814、399903、399970、405975または405976から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2078〜2104である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2078〜2104を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号53、104、362または363から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2078〜2104を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395220、399814、399942、399970、405976または405977から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2105〜2131である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2105〜2131を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号54、365、366または367から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2105〜2131を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395182、399904、405978、405979または405980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2112〜2139である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2112〜2139を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号367、368、369、370または371から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2112〜2139を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405980、405981、410741、405982または405983から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2168〜2198である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2168〜2198を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、56、372、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2168〜2198を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399816、399971、399972、405641、405984、405985、405986または405987から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2170〜2177である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2170〜2177を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号55、373、374または375から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2170〜2177を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399815、399971、405641、405985、405986または405987から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2245〜2284である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2245〜2284を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号408または409から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2245〜2284を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410776または410777から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2295〜2394である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2295〜2394を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、410、411、412、413、414、415または416から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2295〜2394を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718、410778または410779から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2381である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2381を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414または415から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2381を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717または410718から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2394である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2394を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号60、61、411、412、413、414、415または416から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2355〜2394を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718または410779から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2405〜2461である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2405〜2461を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号417または418から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2405〜2461を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410780または410781から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2587である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2587を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425または426から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2587を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726または410727から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2609である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2609を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429または430から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2560〜2609を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728または410783から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2561〜2588である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2561〜2588を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号420、421、422、423、424、425、426、427または62から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2561〜2588を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645または410728から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2562〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2562〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号62、421、422、423、424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2562〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、405998、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410721、410722、410723、410724、4
10725、410726、410727、410728または410729から選択される。
10725、410726、410727、410728または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2563〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2563〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号422、423、424、425、426、427、428または62から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2563〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2564〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2564〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号423、424、425、426、427、428または62から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2564〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2565〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2565〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号424、425、426、427、428または62から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2565〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2566〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2566〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号424、425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2566〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2567〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2567〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は、配列番号425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2567〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ス化合物は、配列番号425、426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2567〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2568〜2589である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2568〜2589を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号426、427または428から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2568〜2589を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646または410729から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2665〜2689である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2665〜2689を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号63または154から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2665〜2689を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395188、399910、399818または399974から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2759〜2783である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2759〜2783を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号64または65から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2759〜2783を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395189、399911、399819または399975から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2837〜2880である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2837〜2880を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号66、67または122から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2837〜2880を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号399820、399976、395190、399912、395191または399913から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド2904〜2923である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド2904〜2923を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号153から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド2904〜2923を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395192または399914から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3024である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3024を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は、配列番号68から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3024を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395193または399915から選択される。
ス化合物は、配列番号68から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3024を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395193または399915から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3174である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3174を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号68、431、432、433、434、69、435、436、437、438または70から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3005〜3174を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395193、399915、405893、405894、405895、405896、395194、399916、405897、405898、405899、405900、395195または399917から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3083〜3110である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3083〜3110を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号69、69、431、432、433、434、435、436、437または438から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3083〜3110を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395194、399916、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899または405900から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3155〜3184である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3155〜3184を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号70、71、439、440、441、442、443、444、445または446から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3155〜3184を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907または405908から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3238〜3268である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3238〜3268を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号72、73または135から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3238〜3268を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395196、399822、399823、399918、399978または399979から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3482〜3711である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3482〜3711を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号74、75または112から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3482〜3711を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395197、395198、399824、399919、399920または399980から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3727〜3751である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3727〜3751を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号76または77から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3727〜3751を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395199、399921、399825または399981から選択される。
ある実施形態では、標的領域は、配列番号3の中のヌクレオチド3798〜3824である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3の中のヌクレオチド3798〜3824を標的とする。ある実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号78または99から選択されるヌクレオチド配列を含む。このようなある実施形態では、配列番号3の中のヌクレオチド3798〜3824を標的とするアンチセンス化合物は、ISIS番号395200、399922、399826または399982から選択される。
ある実施形態では、短いギャップマーアンチセンス化合物は、PCSK9核酸を標的とする。このようなある実施形態では、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号1、配列番号2および/または配列番号3を標的とする。このようなある実施形態では、表14.1に示したヌクレオチド配列は、2−10−2ギャップマーモチーフを有する。表14.1は、配列番号1、配列番号2および/または配列番号3を標的とし、2−10−2モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示す。表14.1に示すギャップマーアンチセンス化合物においては、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホルチオエート結合であり、シチジンは5−メチルシチジンである。
ある実施形態では、短いアンチセンス化合物は、20個のヌクレオチド化合物と比較して効力が増加している。ある実施形態では、このような短いアンチセンス化合物および20個のヌクレオチド化合物は同じ領域を標的とする。ある実施形態では、短いアンチセンス化合物は、短いアンチセンス化合物の配列を包含する20個のヌクレオチド化合物と比
較して効力が増加している。
較して効力が増加している。
ある実施形態では、所望の効果は、mRNAの標的核酸レベルの低下である。他の実施形態では、所望の効果は、標的核酸によってコードされるタンパク質のレベルの低下または標的核酸と関連する表現型の変化である。
一実施形態では、標的領域は、核酸の構造的に定義される領域である。たとえば、標的領域は、3’UTR、5’UTR、エキソン、イントロン、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終了領域、または他の定義される核酸領域を包含していてもよい。他の実施形態では、標的領域は、該標的領域内の1の標的セグメントの5’標的部位から該標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位までの配列を包含していてもよい。
標的においては、アンチセンス化合物がハイブリダイズすることによって所望の効果が得られる、少なくとも1つの標的セグメントを決定することが含まれる。標的領域は、1つまたは複数の標的セグメントを含有していてもよい。標的領域内の複数の標的セグメントは重複していてもよい。あるいは、それらは重複していなくてもよい。一実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の約10個以下のヌクレオチドによって分離される。他の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の約5個以下のヌクレオチドによって分離される。さらなる実施形態では、標的セグメントは隣接している。
適切な標的セグメントは、5’UTR、コード領域、3’UTR、イントロン、またはエキソン内に見つけられてもよい。開始コドンまたは停止コドンを包含する標的セグメントもまた適切な標的セグメントである。
適切な標的セグメントの決定では、標的核酸の配列と全ゲノム中の他の配列との比較が含まれる場合がある。たとえば、BLASTアルゴリズムは、異なる核酸の中の類似する領域を同定するために使用されてもよい。この比較により、選択された標的核酸以外の配列(つまり、非標的配列または標的外の配列)に非特異的にハイブリダイズすることができるアンチセンス化合物の配列の選択を予防することができる。
活性標的領域内で、アンチセンス化合物の活性(たとえば標的核酸レベルの低下率によって定義される)の変動があってもよい。一実施形態では、PCSK9 mRNAレベルの低下はPCSK9発現の阻害を示す。PCSK9タンパク質のレベルの低下もまた標的mRNA発現の阻害を示す。さらに、表現型の変化はPCSK9発現の阻害を示す。たとえば、LDL−Cレベルの低下はPCSK9発現の阻害を示す。
ハイブリダイゼーション
たとえば、ハイブリダイゼーションは、本明細書で開示されるアンチセンス化合物とPCSK9核酸の間で生じてもよい。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的な核酸塩基の間の水素結合(たとえばWatson−Crick水素結合、Hoogsteen水素結合、または逆Hoogsteen水素結合)を含む。
たとえば、ハイブリダイゼーションは、本明細書で開示されるアンチセンス化合物とPCSK9核酸の間で生じてもよい。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的な核酸塩基の間の水素結合(たとえばWatson−Crick水素結合、Hoogsteen水素結合、または逆Hoogsteen水素結合)を含む。
ハイブリダイゼーションは種々の条件下で生じ得る。ストリンジェントな条件は、配列依存的であり、ハイブリダイズする対象となる核酸分子の性質および組成によって決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズできるかどうかを決定する方法は、当技術分野で十分に知られている。一実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、PCSK9核酸と特異的にハイブリダイズすることができる。
相補性
所望の効果(たとえばPCSK9核酸などのような標的核酸のアンチセンス阻害)が生じるように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、アンチセンス化合物および標的核酸は互いに相補的である。
所望の効果(たとえばPCSK9核酸などのような標的核酸のアンチセンス阻害)が生じるように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、アンチセンス化合物および標的核酸は互いに相補的である。
アンチセンス化合物とPCSK9核酸の間の非相補的な核酸塩基が許容されてもよい、ただし、アンチセンス化合物が、依然として、標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができることを条件とする。さらに、アンチセンス化合物は、介在セグメントまたは近接セグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように、PCSK9核酸の1つまたは複数のセグメントに対してハイブリダイズしてもよい(たとえばループ構造、ミスマッチ構造、またはヘアピン構造)。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、PCSK9核酸と、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%相補的である。アンチセンス化合物の標的核酸との相補性は、ルーチンな方法を使用して決定することができる。
他の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、標的核酸と完全に相補的(つまり100%相補的)である。たとえば、アンチセンス化合物は、PCSK9核酸と完全に相補的であってもよい。本明細書で使用されるように、「完全に相補的である」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確に塩基対形成することができることを意味する。
非相補的な核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の5’末端または3’末端であってもよい。あるいは、1つまたは複数の非相補的な核酸塩基はアンチセンス化合物の内部の部位にあってもよい。2つ以上の非相補的な核酸塩基が存在する場合、それらは、隣接していてもよく(つまり連結していてもよく)または隣接していなくてもよい。一実施形態では、非相補的な核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウイングセグメント中に配置される。
一実施形態では、20核酸塩基までの長さのアンチセンス化合物は、PCSK9核酸などのような標的核酸と比較して、4つ以下、3つ以下、2つ以下、または1つ以下の非相補的な核酸塩基を含む。
他の実施形態では、30核酸塩基までの長さのアンチセンス化合物は、PCSK9核酸などのような標的核酸と比較して、6つ以下、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、または1つ以下の非相補的な核酸塩基を含む。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物はまた、標的核酸の一部分と相補的なアンチセンス化合物をも含む。本明細書で使用されるように、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の、規定の数の隣接する(つまり連結した)核酸塩基を指す。「部分」はまた、アンチセンス化合物の規定の数の隣接する核酸塩基をも指す場合もある。一実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも8つの核酸塩基部分と相補的である。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも12個の核酸塩基部分と相補的である。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも15個の核酸塩基部分と相補的である。
同一性
本明細書で提供されるアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号によって表される化合物に対して所定の同一性率を有していてもよい。本明細書で使用されるように、アンチセンス化合物が、同じ核酸塩基対形成の能力を有する場合、アンチセンス化合物は、本明細書で開示される配列に同一である。たとえば、ウラシルおよびチミジンの両方は、アデニンと対形成するので、開示されるDNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、そのDNA配列と同一であると考えられるであろう。本明細書で記載されるアンチセンス化合物の短縮バージョンおよび伸長バージョンならびに本明細書で提供されるアンチセンス化合物と比較して同一ではない塩基を有する化合物もまた企図される。同一ではない塩基は、互いに近接していてもよくまたはアンチセンス化合物を通じて分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性率は、アンチセンス化合物が比較されている配列に対する、同一の塩基対形成を有する塩基の数に従って算出される。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号によって表される化合物に対して所定の同一性率を有していてもよい。本明細書で使用されるように、アンチセンス化合物が、同じ核酸塩基対形成の能力を有する場合、アンチセンス化合物は、本明細書で開示される配列に同一である。たとえば、ウラシルおよびチミジンの両方は、アデニンと対形成するので、開示されるDNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、そのDNA配列と同一であると考えられるであろう。本明細書で記載されるアンチセンス化合物の短縮バージョンおよび伸長バージョンならびに本明細書で提供されるアンチセンス化合物と比較して同一ではない塩基を有する化合物もまた企図される。同一ではない塩基は、互いに近接していてもよくまたはアンチセンス化合物を通じて分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性率は、アンチセンス化合物が比較されている配列に対する、同一の塩基対形成を有する塩基の数に従って算出される。
一実施形態では、アンチセンス化合物は、本明細書で開示されるアンチセンス化合物の1つまたは複数に、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である。
修飾
ヌクレオシドは、塩基−糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られている)部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドの場合、リン酸基は、糖の2’、3’、または5’のヒドロキシル部分に連結することができる。オリゴヌクレオチドは、互いに近接しているヌクレオシドの共有結合を通じて形成され、線状ポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造内では、リン酸基は、共通して、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成するものを指す。
ヌクレオシドは、塩基−糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られている)部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドの場合、リン酸基は、糖の2’、3’、または5’のヒドロキシル部分に連結することができる。オリゴヌクレオチドは、互いに近接しているヌクレオシドの共有結合を通じて形成され、線状ポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造内では、リン酸基は、共通して、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成するものを指す。
アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基に対する置換または変化を包含する。修飾アンチセンス化合物は、たとえば細胞による取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増加、または阻害活性の増加などのような望ましい特性のために、天然型よりも好ましい場合がある。
化学修飾ヌクレオシドはまた、その標的核酸に対する短縮アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは切断アンチセンスオリゴヌクレオチドの結合親和性を増加させるために用いられてもよい。その結果、このような化学修飾ヌクレオシドを有する、より短いアンチセンス化合物を用いても同等の結果を得ることができることがある。
修飾ヌクレオシド間結合
RNAおよびDNAの「天然のヌクレオシド間結合」は、3’から5’へ向かうホスホジエステル結合である。1つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合、つまり非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、たとえば細胞による取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加などのような望ましい特性のために、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物より好ましく選択される場合がある。
RNAおよびDNAの「天然のヌクレオシド間結合」は、3’から5’へ向かうホスホジエステル結合である。1つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合、つまり非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、たとえば細胞による取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加などのような望ましい特性のために、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物より好ましく選択される場合がある。
修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を有するヌクレオシド間結合およびリン原子を有していないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホ
スホロアミダート、およびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有結合および非リン含有結合の調製の方法は十分に知られている。
スホロアミダート、およびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有結合および非リン含有結合の調製の方法は十分に知られている。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、1つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。他の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
修飾糖部分
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する1つまたは複数のヌクレオチドを含有していてもよい。糖修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。ヌクレオシドのフラノシル糖環は、特に2’部位での置換基の付加;2つの非ジェミナル環原子の架橋による二環式の核酸(BNA)の形成;および4’部位での環酸素の、−S−、−N(R)−、または−C(R1)(R2)などのような原子または基による置換を含むが、これらに限定されない多くの方法でも修飾することができる。修飾糖は、置換糖、特に、2’−F置換基、2’−OCH2(2’−OMe)置換基、または2’−O(CH2)2−OCH3(2’−O−メトキシエチルもしくは2’−MOE)置換基を有する2’−置換糖;ならびにα−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、およびエチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNAを含む、4’−(CH2)n−O−2’架橋(n=1またはn=2)を有する二環式修飾糖(BNA)を含むが、これらに限定されない。二環式修飾糖はまた、(6’S)−6’メチルBNA、アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA(Rは、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである)を含む。2’部位での置換基はまた、アリル、アミノ、アジド、チオ、O−アリル、O−C1〜C10アルキル、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2−O−N(Rm)(Rn)、およびO−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)(各RmおよびRnは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである)から選択することができる。ある実施形態では、このようなBNA修飾ヌクレオチドは高親和性ヌクレオチドであり、アンチセンス化合物の中へそれらを組み込むことにより、効力の増加および治療係数の改善が可能になる。修飾糖の調製方法は当業者らに十分に知られている。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する1つまたは複数のヌクレオチドを含有していてもよい。糖修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。ヌクレオシドのフラノシル糖環は、特に2’部位での置換基の付加;2つの非ジェミナル環原子の架橋による二環式の核酸(BNA)の形成;および4’部位での環酸素の、−S−、−N(R)−、または−C(R1)(R2)などのような原子または基による置換を含むが、これらに限定されない多くの方法でも修飾することができる。修飾糖は、置換糖、特に、2’−F置換基、2’−OCH2(2’−OMe)置換基、または2’−O(CH2)2−OCH3(2’−O−メトキシエチルもしくは2’−MOE)置換基を有する2’−置換糖;ならびにα−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、およびエチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNAを含む、4’−(CH2)n−O−2’架橋(n=1またはn=2)を有する二環式修飾糖(BNA)を含むが、これらに限定されない。二環式修飾糖はまた、(6’S)−6’メチルBNA、アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA(Rは、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである)を含む。2’部位での置換基はまた、アリル、アミノ、アジド、チオ、O−アリル、O−C1〜C10アルキル、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2−O−N(Rm)(Rn)、およびO−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)(各RmおよびRnは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである)から選択することができる。ある実施形態では、このようなBNA修飾ヌクレオチドは高親和性ヌクレオチドであり、アンチセンス化合物の中へそれらを組み込むことにより、効力の増加および治療係数の改善が可能になる。修飾糖の調製方法は当業者らに十分に知られている。
修飾糖部分を有するヌクレオチドでは、核酸塩基部分(天然、修飾、またはその組合せ)は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションを維持している。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する1つまたは複数のヌクレオチドを含む。適切な実施形態では、修飾糖部分は2’−MOEである。他の実施形態では、2’−MOE修飾ヌクレオチドはギャップマーモチーフ中に配列する。
修飾核酸塩基
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然の核酸塩基または合成無修飾核酸塩基と構造上区別可能であるが、機能的には互換性を有する。天然核酸塩基および修飾核酸塩基の両方は水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。修飾核酸塩基は、たとえば合成核酸塩基および5−メチルシトシン(5−me−C)などのような天然核酸塩基を含む。5−メチルシトシン置換を含むある種の核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を増加させるのに特に有用である。たとえば、5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃
増加させることが示された(Sanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.およびLebleu,B.編、Antisense Research and Applications、CRC Press、Boca Raton、1993年、276〜278頁)。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然の核酸塩基または合成無修飾核酸塩基と構造上区別可能であるが、機能的には互換性を有する。天然核酸塩基および修飾核酸塩基の両方は水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。修飾核酸塩基は、たとえば合成核酸塩基および5−メチルシトシン(5−me−C)などのような天然核酸塩基を含む。5−メチルシトシン置換を含むある種の核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を増加させるのに特に有用である。たとえば、5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃
増加させることが示された(Sanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.およびLebleu,B.編、Antisense Research and Applications、CRC Press、Boca Raton、1993年、276〜278頁)。
さらなる無修飾核酸塩基は、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチル誘導体および他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピル誘導体および他のアルキル誘導体、2−チオウラシル、2−チオチミン、および2−チオシトシン、5−ハロウラシルおよびシトシン、5−プロピニル(−C≡C−CH3)ウラシルおよび5−プロピニルシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に5−ブロモ、5−トリフルオロメチル、および他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、ならびに3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニンを含む。
複素環式塩基部分はまた、プリンまたはピリミジンが他の複素環で置換された、たとえば7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドン等を含んでいてもよい。アンチセンス化合物の結合親和性を増加させるのに特に有用な核酸塩基は、2アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシル、ならびに5−プロピニルシトシンを含む、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2、N−6、およびO−6置換プリンが挙げられる。
一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は1つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。さらなる実施形態では、PCSK9核酸を標的とするギャップ拡張アンチセンスオリゴヌクレオチドは1つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである。他の実施形態では、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
医薬組成物を製剤するための組成および方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容できる活性物質および/または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤のための組成および方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量等の多くの診断基準に依存するが、これらに限定されるものではない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容できる活性物質および/または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤のための組成および方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量等の多くの診断基準に依存するが、これらに限定されるものではない。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物は、適切な薬学的に許容できる希釈剤または担体とアンチセンス化合物を組み合わせることによって、医薬組成物中で利用することができる。薬学的に許容できる希釈剤はリン酸緩衝食塩水(PBS)を含む。PBSは、非経口的に送達される組成物中での使用に適した希釈剤である。したがって、一実施形態では、PCSK9核酸を標的とするアンチセンス化合物および薬学的に許容できる希釈剤を含む医薬組成物が、本明細書で記載される方法で用いられる。一実施形態では、薬学的に許容できる希釈剤はPBSである。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与によって、生物活性を有する代謝産物またはその残基を提供可能な(直接または間接的に)あらゆる薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩またはあらゆる他のオリゴヌ
クレオチドを包含する。したがって、たとえば、本開示はまた、アンチセンス化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および他の生物学的等価物にも関する。適切な薬学的に許容できる塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
クレオチドを包含する。したがって、たとえば、本開示はまた、アンチセンス化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および他の生物学的等価物にも関する。適切な薬学的に許容できる塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
プロドラッグは、体内で内在性ヌクレアーゼによって切断されて、活性アンチセンス化合物を形成する、アンチセンス化合物の一方の末端または両方の末端にさらなるヌクレオシドが組み込まれたものを含んでいてもよい。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、1つまたは複数のオリゴヌクレオチドおよび1つまたは複数の賦形剤を含む。このようなある実施形態では、賦形剤は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、糊状化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス、または錠剤化プロセスを含むが、これらに限定されない公知の技術を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体(たとえば懸濁液、エリキシル、および/または溶液)である。ある種のこのような実施形態では、液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、および着色剤を含むが、これらに限定されない、当技術分野で公知の成分を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、個体(たとえば散剤、錠剤、および/またはカプセル剤)である。ある種のこのような実施形態では、1つまたは複数種のオリゴヌクレオチドを含む固形医薬組成物は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を含むが、これらに限定されない、当技術分野で知られている成分を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、デポー剤として製剤される。ある種のこのようなデポー剤は、典型的に、非デポー剤よりも長時間にわたって作用する。ある実施形態では、このような調製物は、移植(たとえば皮下にもしくは筋肉内に)または筋肉内注射によって投与される。ある実施形態では、デポー剤は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料(たとえば許容できる油中の乳剤)またはイオン交換樹脂を使用して調製されるか、または難溶性の誘導体として、たとえば難溶性の塩として調製される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は送達系を含む。送達系の例は、リポソームおよびエマルジョンを含むが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物等の特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのような特定の有機溶媒が使用される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、特定の組織または細胞タイプに、本発明の1つまたは複数の医薬品を送達するために設計された1つまたは複数の組織特異的送達分子を含む。たとえば、ある実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は共溶媒系を含む。たとえば、ある種のこのような共溶媒系は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、およ
び水相を含む。ある実施形態では、このような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、VPD共溶媒系であり、これは、3%重量/体積のベンジルアルコール、8%重量/体積の非極性界面活性剤Polysorbate80(商標)、および65%重量/体積のポリエチレングリコール300を含む、無水エタノールの溶液である。このような共溶媒系の配合は、それらの可溶性および毒性の特徴を著しく改変しなければ、相当に変動させてもよい。さらに、共溶媒構成成分の同一性は変動させてもよく:たとえば、他の界面活性剤が、Polysorbate80(商標)の代わりに使用されてもよく;ポリエチレングリコールの分画サイズ(fraction size)を変動させてもよく;他の生体適合性のポリマー、たとえばポリビニルピロリドン等のポリエチレングリコールの代わりに用いてもよく;他の糖類または多糖類をブドウ糖の代わりに用いてもよい。
び水相を含む。ある実施形態では、このような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、VPD共溶媒系であり、これは、3%重量/体積のベンジルアルコール、8%重量/体積の非極性界面活性剤Polysorbate80(商標)、および65%重量/体積のポリエチレングリコール300を含む、無水エタノールの溶液である。このような共溶媒系の配合は、それらの可溶性および毒性の特徴を著しく改変しなければ、相当に変動させてもよい。さらに、共溶媒構成成分の同一性は変動させてもよく:たとえば、他の界面活性剤が、Polysorbate80(商標)の代わりに使用されてもよく;ポリエチレングリコールの分画サイズ(fraction size)を変動させてもよく;他の生体適合性のポリマー、たとえばポリビニルピロリドン等のポリエチレングリコールの代わりに用いてもよく;他の糖類または多糖類をブドウ糖の代わりに用いてもよい。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は徐放系を含む。このような徐放系の非限定的な例は、固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある実施形態では、徐放系は、それらの化学的性質によるが、数時間、数日間、数週間、または数か月間の期間にわたって医薬品を放出することができる。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与用に調製される。ある種のこのような実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体と1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを組み合わせることによって製剤される。ある種のこのような担体により、医薬組成物を被検者の経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液、およびその他同種のものとして製剤することが可能になる。ある実施形態では、経口的使用のための医薬組成物は、オリゴヌクレオチドおよび1つまたは複数の固形賦形剤を混合することによって得られる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などのような充填剤;たとえばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのようなセルロース調製物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、このような混合物は粉砕されてもよく、助剤が任意に追加されてもよい。ある実施形態では、医薬組成物は、錠剤または糖剤コアを得るために形成される。ある実施形態では、崩壊剤(たとえば架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウム)が追加される。
ある実施形態では、糖剤コアは、コーティングされた状態で提供される。このようなある実施形態では、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。着色剤または色素を、錠剤または糖剤コーティングに添加してもよい。
ある実施形態では、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル剤(pushu-fit capsule)である。ある種のこのようなプッシュフィッ
トカプセル剤は、ラクトースなどのような1つもしくは複数種の充填剤、デンプンなどのような結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤ならびに任意に安定剤と混合した、1つまたは複数種の、本発明の医薬品を含む。ある実施形態では、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのような可塑剤から作製された軟質の密閉カプセル剤である。ある種の軟質のカプセル剤では、本発明の1つまたは複数種の医薬は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどのような適切な液体中に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加されてもよい。
トカプセル剤は、ラクトースなどのような1つもしくは複数種の充填剤、デンプンなどのような結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤ならびに任意に安定剤と混合した、1つまたは複数種の、本発明の医薬品を含む。ある実施形態では、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのような可塑剤から作製された軟質の密閉カプセル剤である。ある種の軟質のカプセル剤では、本発明の1つまたは複数種の医薬は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどのような適切な液体中に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加されてもよい。
ある実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。ある種のこのような医薬組成物は、従来の様式で製剤される錠剤またはロゼンジである。
ある実施形態では、医薬組成物は、注射(たとえば静脈内、皮下、筋肉内など)による投与用に調製される。ある種のこのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水またはハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩緩衝液などのような生理学的に適合性の緩衝液などの水溶液中に製剤される。ある実施形態では、他の成分(たとえば可溶性を助けるか、または防腐剤として機能する成分)が含まれる。ある実施形態では、注射用懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤、およびその他同種のものを使用して調製される。特定の注射用医薬組成物は、たとえばアンプルまたは多用量容器中に単位剤形で提供される。特定の注射用医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などのような製剤化剤(formulatory agent)を含有していてもよい。注射用医薬組成物での使用に適したある種の溶媒は、親油性溶媒およびゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームを含むが、これらに限定されない。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどのような、懸濁液の粘性を増加させる物質を含有していてもよい。任意に、このような懸濁液はまた、医薬品の可溶性を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有していてもよい。
ある実施形態では、医薬組成物は経粘膜投与用に調製される。ある種のこのような実施形態では、透過対象の障壁に適切な透過剤が製剤中に使用される。このような透過剤は、当技術分野で一般に知られている。
ある実施形態では、医薬組成物は、吸入投与用に調製される。特定の吸引用医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザー中にエアロゾルスプレーの形態で調製される。ある種のこのような医薬組成物は、噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを含む。加圧エアロゾルを使用するある実施形態では、投薬ユニットは、一定量を送達するバルブによって決定されるであろう。ある実施形態では、吸入器または注入器中で使用されるカプセル剤およびカートリッジが製剤されてもよい。ある種のこのような製剤は、本発明の薬剤およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含む。
ある実施形態では、医薬組成物は、坐剤または留置浣腸剤などのような直腸投与用に調製される。ある種のこのような医薬組成物は、ココアバターおよび/または他のグリセリドなどのような知られている成分を含む。
ある実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に調製される。ある種のこのような医薬組成物は、軟膏剤またはクリーム剤などのような無刺激性保湿基剤を含む。例示的な適切な軟膏基剤は、ペトロラタム、揮発性シリコーン含有ペトロラタム、ラノリン、およびBeiersdorf(Cincinnati、Ohio)から入手可能なEucerin(商標)などのような油中水型エマルジョンを含むが、これらに限定されない。例示的な適切なクリーム基剤は、Beiersdorf(Cincinnati、Ohio)から入手可能なNivea(商標)クリーム、コールドクリーム(USP)、Johnson&Johnson(New Brunswick、N.J.)から入手可能なPurpose Cream(商標)、親水性軟膏(USP)、およびPfizer(Morris
Plains、N.J.)から入手可能なLubriderm(商標)を含むが、これらに限定されない。
Plains、N.J.)から入手可能なLubriderm(商標)を含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量のオリゴヌクレオチドを含む。ある実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは寛解するのに十分な量、または治療されている被検者の生存を延長するのに十分な量である。治療有効量の決定は、十分に、当業者の能力の範囲内である。
ある実施形態中で、本発明の1つまたは複数種のオリゴヌクレオチドはプロドラッグとして製剤される。ある実施形態では、インビボ投与により、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、または治療上、より活性の高いオリゴヌクレオチドの形態に化学的に変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも投与がより容易であるので、有用である。たとえば、ある事例では、プロドラッグは、その対応する活性型よりも(たとえば経口投与による)バイオアベイラビリティーが高い。ある事例では、プロドラッグは、その対応する活性型と比較して、可溶性が改善される場合がある。ある実施形態では、プロドラッグは、その対応する活性型よりも水溶性が低い。ある事例では、このようなプロドラッグは、水溶性の高さが移動性に不利益となる細胞膜間の透過に優れている。ある実施形態では、プロドラッグはエステルである。このようなある実施形態では、エステルは、投与後に、代謝によって加水分解されてカルボン酸になる。ある事例では、カルボン酸を含有する化合物は対応する活性型である。ある実施形態では、プロドラッグは、酸性基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)を含む。ある種のこのような実施形態では、ペプチドは、投与後に切断されて、その対応する活性型になる。
ある実施形態では、プロドラッグは、活性化合物が、インビボ投与後に再生成されるように、薬学的に活性な化合物を修飾することによって生成される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性もしくは輸送の特徴を変化させる、副作用もしくは毒性をマスクする、薬剤の香味を改善する、または薬剤の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計することができる。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬剤代謝についての知識のおかげで、当業者らは、薬学的に活性な化合物を知るだけで、その化合物のプロドラッグを設計することができる(たとえばNogrady(1985年)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、Oxford University Press、New York、388〜392頁を参照されたい)。
ある実施形態では、本発明の1つまたは複数種の医薬品を含む医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトである被検者の状態または障害を治療するのに有用である。適切な投与経路は、経口、直腸、経粘膜、腸管、腸内、局所、坐剤、吸入、くも膜下、心室内、腹腔内、鼻腔内、眼内、および非経口(たとえば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下)を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、医薬のくも膜下投与により、全身的な曝露ではなく局所的な曝露が達成される。たとえば、医薬組成物は、所望の効果が得られる領域に(たとえば腎臓または心臓の領域に)直接注射されてもよい。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、投薬ユニット(たとえば錠剤、カプセル剤、ボーラスなど)の形態で投与される。ある実施形態では、このような医薬組成物は、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、37
0mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mgおよび800mgから選択される用量のオリゴヌクレオチドを含む。このようなある実施形態では、本発明の医薬組成物は、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、および800mgから選択される、オリゴヌクレオチドの用量を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、および400mgから選択される、オリゴヌクレオチドの用量を含む。ある実施形態では、用量は、所望の効果の持続が必要とされる限り、1日当たり2回以上、1日当たり1回、1週間当たり1回、1週間当たり2回、1週間当たり3回、1週間当たり4回、1週間当たり5回、1週間当たり6回、1か月当たり1回から3か月当たり1回の範囲の間隔で投与される。
0mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mgおよび800mgから選択される用量のオリゴヌクレオチドを含む。このようなある実施形態では、本発明の医薬組成物は、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、および800mgから選択される、オリゴヌクレオチドの用量を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、および400mgから選択される、オリゴヌクレオチドの用量を含む。ある実施形態では、用量は、所望の効果の持続が必要とされる限り、1日当たり2回以上、1日当たり1回、1週間当たり1回、1週間当たり2回、1週間当たり3回、1週間当たり4回、1週間当たり5回、1週間当たり6回、1か月当たり1回から3か月当たり1回の範囲の間隔で投与される。
さらなる態様では、薬物は、適切な希釈剤、たとえば注射用滅菌水で再溶解される滅菌凍結乾燥オリゴヌクレオチドである。再溶解物は、食塩水の中に希釈した後に、皮下注射剤または静脈内注入剤として投与される。凍結乾燥薬品は、注射用に水中で調製され、調製中に酸または塩基を用いてpH7.0〜9.0に調整され、次いで凍結乾燥されたオリゴヌクレオチドからなる。凍結乾燥オリゴヌクレオチドは25〜800mgのオリゴヌクレオチドであってもよい。これは、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、および800mgの凍結乾燥オリゴヌクレオチドを包含することが理解される。凍結乾燥薬品は、ブロモブチルゴムの蓋を用いて栓をし、アルミニウム製のFLIP−OFF(登録商標)オーバーシールを用いて密封した2mLのI型透明ガラスバイアル(硫酸アンモニウム処理済み)中にパッケージングしてもよい。一実施形態では、凍結乾燥薬物はISIS301012を含む。
本発明の組成物は、加えて、医薬組成物中に従来見つけられる他の補助成分を、それらの、技術分野で確立された使用量レベルで含有していてもよい。したがって、たとえば、組成物は、たとえば止痒剤、収れん剤、局所麻酔薬、または抗炎症薬などのようなさらなる、適合性を示し、薬学的に活性な材料を含有していてもよい。または色素、香料、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などのような、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤するのに有用なさらなる材料を含有していてもよい。しかしながら、このような材料は、追加された場合、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性に不当に干渉するものであってはならない。製剤は、滅菌することができ、所望の場合、製剤のオリゴヌクレオチドと有害な相互作用を起こさない補助剤、たとえば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、矯味剤、および/または芳香剤ならびにその他同種のものと混合することができる。
結合アンチセンス化合物
アンチセンス化合物は、生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞による取り込みを増強する1つまたは複数の部分または結合体に共有結合されていてもよい。典型的な結合基は、コレステロール部分および脂質性部分を含む。さらなる結合基は、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。
アンチセンス化合物は、生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞による取り込みを増強する1つまたは複数の部分または結合体に共有結合されていてもよい。典型的な結合基は、コレステロール部分および脂質性部分を含む。さらなる結合基は、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。
アンチセンス化合物はまた、たとえばヌクレアーゼ安定性などのような特性を増強するために、一般に、アンチセンス化合物の一端または両端に付加される1つまたは複数の安定基を有するように修飾することもできる。安定基としては、キャップ構造が挙げられる。これらの末端修飾は、エキソヌクレアーゼ分解から、末端に核酸を有するアンチセンス化合物を保護し、細胞内での送達および/または局在化を支援することができる。キャップは、5’末端(5’キャップ)または3’末端(3’キャップ)に存在してもよく、または両方の末端に存在してもよい。キャップ構造は、当技術分野で十分に知られており、たとえば、逆方向デオキシ脱塩基キャップ(inverted deoxy abasic cap)を含む。ヌク
レアーゼ安定性を与えるように、アンチセンス化合物の一方の末端および両方の末端をキャップするために使用することができるさらなる3’安定基および5’安定基としては、2003年1月16日に公開された国際特許出願公開第03/004602号に開示された安定基が挙げられる。
レアーゼ安定性を与えるように、アンチセンス化合物の一方の末端および両方の末端をキャップするために使用することができるさらなる3’安定基および5’安定基としては、2003年1月16日に公開された国際特許出願公開第03/004602号に開示された安定基が挙げられる。
細胞培養およびアンチセンス化合物治療
PCSK9核酸のレベル、活性、または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、種々様々の細胞タイプでインビトロで試験することができる。このような分析に使用される細胞タイプは、市販されており(たとえばAmerican Type Culture
Collection、Manassus、VA;Zen−Bio,Inc.、Research Triangle Park、NC;Clonetics Corporation、Walkersville、MD)、細胞は、市販の試薬(たとえば、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用説明書に従って使用することにより培養される。例示的な細胞タイプは、HepG2細胞、HepB3細胞、および初代肝細胞を含むが、これらに限定されない。
PCSK9核酸のレベル、活性、または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、種々様々の細胞タイプでインビトロで試験することができる。このような分析に使用される細胞タイプは、市販されており(たとえばAmerican Type Culture
Collection、Manassus、VA;Zen−Bio,Inc.、Research Triangle Park、NC;Clonetics Corporation、Walkersville、MD)、細胞は、市販の試薬(たとえば、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用説明書に従って使用することにより培養される。例示的な細胞タイプは、HepG2細胞、HepB3細胞、および初代肝細胞を含むが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる、細胞の処理のための方法が本明細書で記載され、これは、他のアンチセンス化合物を用いる処理のために適切に修飾することができる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる、細胞の処理のための方法が本明細書で記載され、これは、他のアンチセンス化合物を用いる処理のために適切に修飾することができる。
一般に、細胞は、それら細胞が培養系で約60〜80%のコンフルエンシーに達した時点で、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理される。
培養細胞の中に、アンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために一般的に使用される試薬の1つとしては、陽イオン性脂質トランスフェクション試薬LIPOFECTIN(登録商標)(Invitrogen、Carlsbad、CA)が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドをOPTI−MEM(登録商標)1(Invitrogen、Carlsbad、CA)中のLIPOFECTIN(登録商標)と混合し、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチド最終濃度およびLIPOFECTIN(登録商標)濃度(典型的に、100nMアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり2〜12ug/mLの範囲である)が達成される。
培養細胞の中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される他の試薬としては、LIPOFECTAMINE(登録商標)(Invitrogen、Carl
sbad、CA)が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドをOPTI−MEM(登録商標)1血清低減培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中でLIPOFECTAMINE(登録商標)と混合し、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度およびLIPOFECTAMINE(登録商標)濃度(典型的に、100nMアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり2〜12ug/mLの範囲である)が達成される。
sbad、CA)が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドをOPTI−MEM(登録商標)1血清低減培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中でLIPOFECTAMINE(登録商標)と混合し、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度およびLIPOFECTAMINE(登録商標)濃度(典型的に、100nMアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり2〜12ug/mLの範囲である)が達成される。
細胞は、ルーチンな方法によって、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理される。細胞は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理の16〜24時間後に典型的に回収され、この時点において、標的核酸のRNAレベルまたはタンパク質レベルが、当技術分野で知られており、かつ本明細書で記載される方法によって測定される。一般に、重複する複数の系で処置を行った場合、データは、重複して行った処置により得られたデータの平均として表される。
使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度はセルラインによって変動する。特定のセルラインにとって最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定する方法は、当技術分野で十分に知られている。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1nM〜300nMの範囲の濃度で典型的に使用される。
RNA単離
RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行うことができる。RNA単離の方法は、当技術分野で十分に知られている。RNAは、たとえば、メーカーに推奨されるプロトコールに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用する等、当技術分野で十分に知られている方法を使用して調製される。
RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行うことができる。RNA単離の方法は、当技術分野で十分に知られている。RNAは、たとえば、メーカーに推奨されるプロトコールに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用する等、当技術分野で十分に知られている方法を使用して調製される。
標的のレベルまたは発現の阻害の分析
PCSK9核酸のレベルまたは発現の阻害は、当技術分野で知られている種々様々の方法でアッセイすることができる。たとえば、標的核酸レベルは、たとえばノーザンブロット解析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量的リアルタイムPCRによって定量化することができる。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行うことができる。RNA単離の方法は当技術分野で十分に知られている。ノーザンブロット解析もまた当技術分野でルーチン化した方法である。定量的リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems(Foster City、CA)からされるABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システムをメーカーの使用説明書に従って使用することにより容易に達成することができる。
PCSK9核酸のレベルまたは発現の阻害は、当技術分野で知られている種々様々の方法でアッセイすることができる。たとえば、標的核酸レベルは、たとえばノーザンブロット解析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量的リアルタイムPCRによって定量化することができる。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行うことができる。RNA単離の方法は当技術分野で十分に知られている。ノーザンブロット解析もまた当技術分野でルーチン化した方法である。定量的リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems(Foster City、CA)からされるABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システムをメーカーの使用説明書に従って使用することにより容易に達成することができる。
標的RNAレベルの定量的リアルタイムPCR分析
標的RNAレベルの定量化は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)をメーカーの使用説明書に従って使用する定量的リアルタイムPCRによって達成することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野で十分に知られている。
標的RNAレベルの定量化は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)をメーカーの使用説明書に従って使用する定量的リアルタイムPCRによって達成することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野で十分に知られている。
リアルタイムPCRより前に、単離したRNAを逆転写酵素(RT)反応にかける。この反応により、次いで基質としてリアルタイムPCR増幅に使用される相補的DNA(cDNA)が生成される。RT反応およびリアルタイムPCR反応は、同じサンプルウェル中で連続して行われる。RT試薬およびリアルタイムPCR試薬はInvitrogen(Carlsbad、CA)から入手できる。RT反応、リアルタイムPCR反応は当業者に十分に知られている方法によって行われる。
リアルタイムPCRによって得られた遺伝子(またはRNA)標的の量は、GAPDHのような、発現量が一定である遺伝子の発現レベルに対して、またはRIBOGREEN(登録商標)(Invetrogen,Inc.Carlsbad、CA)を使用して全RNAを定量化することによって標準化される。GAPDH発現は、標的と同時に実行する、多重化する、または別々に実行することによって、リアルタイムPCRによって定量化される。全RNAは、RIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬を使用して定量化される(Invetrogen,Inc.Eugene、OR)。RIBOGREEN(登録商標)によるRNA定量化の方法は、Jones,L.J.ら、(Analytical Biochemistry、1998年、265、368〜374頁)に教示される。CYTOFLUOR(登録商標)4000機器(PE Applied Biosystems)を用いてRIBOGREEN(登録商標)蛍光量を測定する。
プローブおよびプライマーは、PCSK9核酸にハイブリダイズするように設計される。リアルタイムPCR用のプローブおよびプライマーを設計するための方法は当技術分野で十分に知られており、PRIMER EXPRESS(登録商標)ソフトウェアなどのようなソフトウェアの使用を含んでいてもよい(Applied Biosystems、Foster City、CA)。
タンパク質レベルの分析
PCSK9核酸のアンチセンス阻害は、PCSK9タンパク質レベルを測定することによって評価することができる。PCSK9のタンパク質レベルは、免疫沈降法、ウェスタンブロット解析(イムノブロッティング)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(たとえばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学、または蛍光活性セルソーティング(FACS)などのような当技術分野で十分に知られている種々様々の方法で評価するまたは定量化することができる。標的に対する抗体は、抗体のMSRSカタログなどのような種々様々の供給源から同定および入手でき(Aerie Corporation、Birmingham、MI)、または当技術分野で十分に知られている従来のモノクローナル抗体産出方法またはポリクローナル抗体産出方法によって調製することができる。ヒトおよびラットのPCSK9の検出に有用な抗体は市販されているである。
PCSK9核酸のアンチセンス阻害は、PCSK9タンパク質レベルを測定することによって評価することができる。PCSK9のタンパク質レベルは、免疫沈降法、ウェスタンブロット解析(イムノブロッティング)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(たとえばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学、または蛍光活性セルソーティング(FACS)などのような当技術分野で十分に知られている種々様々の方法で評価するまたは定量化することができる。標的に対する抗体は、抗体のMSRSカタログなどのような種々様々の供給源から同定および入手でき(Aerie Corporation、Birmingham、MI)、または当技術分野で十分に知られている従来のモノクローナル抗体産出方法またはポリクローナル抗体産出方法によって調製することができる。ヒトおよびラットのPCSK9の検出に有用な抗体は市販されているである。
アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、たとえばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9の発現を阻害し、かつLDL−Cの減少などのような表現型の変化を生じる能力を評価するために、動物で試験される。試験は、正常動物または実験用の疾患モデルで行われてもよい。動物への投与については、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝食塩水などのような薬学的に許容できる希釈剤中に製剤される。投与は、腹腔内、静脈内、および皮下などのような、非経口投与経路を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬量および投薬頻度の算出は、当業者らの能力の範囲内であり、投与の経路および動物の体重などのような因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる治療の期間の後に、RNAが様々な組織から単離され、PCSK9核酸発現量の変化が測定される。PCSK9タンパク質レベルの変化もまた測定できる。
アンチセンス化合物、たとえばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9の発現を阻害し、かつLDL−Cの減少などのような表現型の変化を生じる能力を評価するために、動物で試験される。試験は、正常動物または実験用の疾患モデルで行われてもよい。動物への投与については、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝食塩水などのような薬学的に許容できる希釈剤中に製剤される。投与は、腹腔内、静脈内、および皮下などのような、非経口投与経路を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬量および投薬頻度の算出は、当業者らの能力の範囲内であり、投与の経路および動物の体重などのような因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる治療の期間の後に、RNAが様々な組織から単離され、PCSK9核酸発現量の変化が測定される。PCSK9タンパク質レベルの変化もまた測定できる。
アテローム性動脈硬化症の動物モデル
非限定的な開示および参照による組み込み
以下の例は、提供される方法、アンチセンスオリゴヌクレオチド、および組成物を示すために果たすのみであり、それらを限定するようには意図されない。本出願で記載される参考文献、GENBANK(登録商標)受託番号、およびその他同種のもののそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
非限定的な開示および参照による組み込み
以下の例は、提供される方法、アンチセンスオリゴヌクレオチド、および組成物を示すために果たすのみであり、それらを限定するようには意図されない。本出願で記載される参考文献、GENBANK(登録商標)受託番号、およびその他同種のもののそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
実施例1:ヒトPCSK9のアンチセンス阻害:A549細胞
PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、PCSK9 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり4000細胞の密度の培養A549細胞を、60nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。PCSK9発現の少なくとも30%の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表15に示す。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、PCSK9 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり4000細胞の密度の培養A549細胞を、60nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。PCSK9発現の少なくとも30%の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表15に示す。
モチーフの列は、各アンチセンスオリゴヌクレオチドのウイング−ギャップ−ウイングモチーフを示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5−10−5ギャップマーまたは3−14−3ギャップマーとして設計した。ここで、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−MOEヌクレオチドを含む。表15に示されるように、単一の核酸塩基配列は、5−10−5モチーフおよび3−14−3モチーフによって表される場合がある。「5’標的部位」は、表示されるGENBANK受託番号上の、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も5’のヌクレオチドを示す。
ISIS番号399814、399819、399836、399891、399906、399907、399913、399935、399945、399959、399975、399977、399983、399992、400013、400015およ
び400022はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
び400022はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
ISIS番号399836、399891、399906、399907、399913、399975、399983、399992および400022はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも90%の阻害率を示した。
実施例2:HepG2細胞中でのヒトPCSK9のアンチセンス阻害
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、培養HepG2細胞中でのPCSK9 mRNAの発現を阻害する能力について試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり10000細胞の密度のHepG2細胞を、1500nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、培養HepG2細胞中でのPCSK9 mRNAの発現を阻害する能力について試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり10000細胞の密度のHepG2細胞を、1500nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。
Isis番号399819、395149、395150、395151、395152、395153、395154、395155、395156、395157、395158、395161、395162、395163、395164、395165、395166、395167、395168、395172、395173、395174、395178、395179、395182、395183、395185、395186、395187、395189、395190、395191、395193、395194、395195、395198、395199、395203、395207、395210、395211、395213、395214、395221、395222、399793、399794、399795、399798、399801、399803、399804、399806、399807、399812、399813、399814、399816、399817、399820、399821、399822、399823、399827、399828、399829、399833、399834、399836、399837、399841、399844、399846、399848、399849、399851、399852、399854、399855、399856、399857、399862、399865、399867、399868、399872、399873、399874、399875、399876、399877、399879、399880、399883、399884、399885、399886、399887、399888、399889、399890、399891、399892、399894、399895、399896、399900、399901、399902、399904、399905、399906、399907、399908、399909、399911、399912、399913、399915、399916、399918、399920、399921、399924、399925、399929、399931、399935、399936、399937、399943、399944、399945、399949、399950、399954、399957、399959、399960、399962、399963、399966、399967、399968、399969、399970、399972、399973、399975、399976、399977、399978、399979、399983、399984、399985、399986、399989、399990、399992、399996、399997、399998、400000、400001、400002、400004、400005、400007、400008、400009、400010、400012、400013、400015、400018、400021、400023、400024、400025および400026はいずれも、この実験においてPCSK9を少なくとも70%阻害した。これらのアンチセンスオリ
ゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
ゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
Isis番号399819、395150、395152、395153、395154、395155、395156、395158、395163、395164、395165、395166、395167、395168、395173、395178、395183、395185、395186、395187、395189、395190、395193、395194、395199、395203、395210、395213、395214、399793、399798、399801、399804、399806、399813、399816、399820、399821、399822、399836、399849、399856、399857、399862、399868、399875、399877、399880、399885、399886、399887、399888、399889、399890、399894、399896、399900、399901、399904、399905、399906、399907、399911、399912、399916、399920、399925、399935、399936、399937、399945、399954、399957、399959、399960、399962、399968、399969、399973、399976、399977、399978、399989、399992、400002、400004、400007、400012、400013、400023および400024はいずれも、この実験においてPCSK9を少なくとも80%阻害した。
Isis番号399819、395152、395153、395155、395156、395158、395163、395164、395165、395166、395168、395178、395183、395185、395187、395189、395190、395194、395199、395203、395214、399793、399804、399813、399821、399822、399836、399856、399868、399877、399887、399888、399890、399900、399904、399905、399907、399911、399912、399916、399925、399936、399954、399960、399962、399969、399976、399977、399978、399989、399992、400012、400013、400023および400024はいずれも、この実験においてPCSK9を少なくとも85%阻害した。
Isis番号399819、395165、395183、395185、399868、399900、399907、399911、399912、399916、399936、399969および400024はいずれも、この実験においてPCSK9を少なくとも90%阻害した。
実施例3:ヒトPSCK9のアンチセンス阻害(HepB3細胞)
PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、PCSK9 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり4000細胞の密度の培養HepB3細胞を、75nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。PCSK9発現の少なくとも30%の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表16、17および18に示す。
PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、PCSK9 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート中の1ウェル当たり4000細胞の密度の培養HepB3細胞を、75nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。PCSK9発現の少なくとも30%の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表16、17および18に示す。
モチーフの列は、各アンチセンスオリゴヌクレオチドのウイング−ギャップ−ウイング
モチーフを示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5−10−5ギャップマーまたは3−14−3ギャップマーまたは2−13−5ギャップマーとして設計した。ここで、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−MOEヌクレオチドを含む。表16、17、および18に示されるように、単一の核酸塩基配列は、5−10−5モチーフおよび3−14−3モチーフおよび2−13−5モチーフによって表される場合がある。「5’標的部位」は、示されるGENBANK受託番号上の、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も5’のヌクレオチドを示す。
モチーフを示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5−10−5ギャップマーまたは3−14−3ギャップマーまたは2−13−5ギャップマーとして設計した。ここで、ギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは2’−MOEヌクレオチドを含む。表16、17、および18に示されるように、単一の核酸塩基配列は、5−10−5モチーフおよび3−14−3モチーフおよび2−13−5モチーフによって表される場合がある。「5’標的部位」は、示されるGENBANK受託番号上の、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も5’のヌクレオチドを示す。
PCSK9のmRNAレベルの30%未満の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、「NA」と表した。
以下のISIS番号を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも80%の阻害率を示した:395152、395153、395155、395158、395163、395165、395166、395168、395173、395181、395183、395185、395186、395187、395194、399798、399801、399804、399806、399817、399819、399821、399877、399879、399887、399888、399891、399895、399900、399904、399905、399906、399907、399912、399916、399954、399960、399962、399967、399968、399969、399973、399978、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405889、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405909、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、
405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406002、406003、406005、406008、406009、406014、406016、406020、406023、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410530、410556、410558、410562、410578、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410609、410611、410616、410617、410618、410619、410624、410628、410633、410634、410647、410648、410650、410652、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410686、410688、410689、410693、410695、410696、410697、410698、410700、410701、410702、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410730、410751、410754、410757、410759、410760、410769および410772。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406002、406003、406005、406008、406009、406014、406016、406020、406023、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410530、410556、410558、410562、410578、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410609、410611、410616、410617、410618、410619、410624、410628、410633、410634、410647、410648、410650、410652、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410686、410688、410689、410693、410695、410696、410697、410698、410700、410701、410702、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410730、410751、410754、410757、410759、410760、410769および410772。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
ISIS番号395152、395155、395158、395165、395166、395168、395173、395181、395183、395185、395186、395187、395194、399801、399817、399819、399821、399877、399879、399887、399888、399891、399900、399904、399905、399906、399907、399916、399954、399962、399969、399978、405861、405862、405864、405869、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405941、405952、405953、405954、405955、405956、405959、405960、405961、405974、405977、405978、405979、405980、405982、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406008、406009、406014、406016、406023、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406038、406039、406040、406041、406042、406
043、406044、406045、410558、410562、410583、410591、410592、410593、410611、410617、410618、410628、410647、410650、410668、410677、410688、410695、410696、410697、410698、410702、410716、410724、410730、410757、410760および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
043、406044、406045、410558、410562、410583、410591、410592、410593、410611、410617、410618、410628、410647、410650、410668、410677、410688、410695、410696、410697、410698、410702、410716、410724、410730、410757、410760および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
ISIS番号395152、395155、395158、395165、395166、395168、395173、395183、395185、395186、395187、395194、399801、399817、399819、399821、399877、399879、399887、399888、399891、399900、399904、399905、399906、399907、399916、399954、399969、399978、405861、405862、405864、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405891、405893、405894、405895、405899、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405913、405914、405916、405923、405924、405925、405926、405927、405928、405930、405932、405934、405936、405941、405953、405955、405956、405959、405960、405978、405988、405990、405991、405994、405995、405996、405997、406008、406009、406014、406023、406028、406029、406030、406033、406035、406039、406040、406041、406042、406043、406044、410592、410647、410668、410760および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも90%の阻害率を示した。
ISIS番号395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405988、405990、405994、405997、406008、406030、406040、406041、406044および410760はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも95%の阻害率を示した。
PCSK9のmRNAレベルの30%未満の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、「NA」と表した。
以下のISIS番号を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも80%の阻害率を示した:395152、395153、395155、395158、395163、395165、395166、395168、395173、395183、395185、395186、395187、395194、399798、399801、399804、399817、399819、399821、399868、399877、399879、399887、399888、399891、399895、399900、399904、399905、399906、399907、399912、399916、399935、399936、399954、399960、399967、399968、399969、399973、399978、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405889、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405909、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405923、405924、405925、405926、405927、40592
8、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406003、406005、406008、406009、406014、406016、406020、406023、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410530、410556、410558、410562、410578、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410609、410611、410616、410617、410618、410619、410624、410628、410633、410634、410647、410648、410650、410652、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410686、410688、410689、410693、410695、410696、410697、410698、410700、410701、410702、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410730、410754、410757、410759、410769および410772。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
8、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406003、406005、406008、406009、406014、406016、406020、406023、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410530、410556、410558、410562、410578、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410609、410611、410616、410617、410618、410619、410624、410628、410633、410634、410647、410648、410650、410652、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410686、410688、410689、410693、410695、410696、410697、410698、410700、410701、410702、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410730、410754、410757、410759、410769および410772。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
ISIS番号395152、395155、395158、395165、395166、395168、395173、395183、395185、395186、395187、395194、399801、399817、399819、399821、399868、399877、399879、399887、399888、399891、399900、399904、399905、399906、399907、399916、399936、399954、399969、399978、405861、405862、405864、405869、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405934、405935、405936、405941、405952、405953、405954、405955、405956、405959、405960、405961、405974、405977、405978、405979、405980、405982、405987、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、405996、405997、406008、406009、406014、406016、406023、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410558、410562、410583、410591、410592、410593、410611、410617、410618
、410628、410647、410650、410668、410677、410688、410695、410696、410697、410698、410702、410716、410724、410730、410757および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
、410628、410647、410650、410668、410677、410688、410695、410696、410697、410698、410702、410716、410724、410730、410757および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
ISIS番号395152、395155、395158、395165、395166、395168、395173、395183、395185、395186、395187、399801、399817、399819、399821、399877、399879、399887、399888、399891、399900、399904、399905、399906、399907、399916、399969、399978、405862、405864、405874、405875、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405891、405893、405894、405895、405899、405903、405906、405910、405913、405916、405923、405924、405925、405926、405927、405930、405934、405936、405953、405955、405956、405959、405978、405988、405990、405991、405994、405995、405996、405997、406008、406014、406023、406028、406029、406030、406033、406035、406039、406040、406041、406042、406043、406044、410592、410647、410668および410772はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも90%の阻害率を示した。
ISIS番号395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405988、405990、405994、405997、406008、406030、406040、406041および406044はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも95%の阻害率を示した。
PCSK9のmRNAレベルの30%未満の阻害率を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、「NA」と表した。
以下のISIS番号を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも80%の阻害率を示した:395163、395165、395166、395168、395181、395186、395187、395194、399798、399801、399804、399806、399817、399819、399821、399887、399888、399891、399900、399904、399912、399916、399935、399936、399954、399
960、399962、399967、399968、399969、399973、399978、399992、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405889、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405909、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405996、405997、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410562、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410633、410634、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410754、410757、410759、410760および410769。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
960、399962、399967、399968、399969、399973、399978、399992、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405889、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405909、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405940、405941、405943、405944、405949、405952、405953、405954、405955、405956、405958、405959、405960、405961、405973、405974、405976、405977、405978、405979、405980、405982、405984、405987、405988、405996、405997、406026、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406036、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410562、410583、410589、410590、410591、410592、410593、410595、410633、410634、410658、410664、410666、410667、410668、410671、410677、410713、410714、410715、410716、410723、410724、410754、410757、410759、410760および410769。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的セグメントは、活性標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的領域は、活性標的領域である。
ISIS番号395165、395166、395168、395181、395186、395187、395194、399801、399817、399819、399821、399887、399888、399891、399900、399904、399916、399936、399954、399962、399969、399978、399992、405869、405871、405872、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405890、405891、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405911、405913、405914、405915、405916、405920、405921、405922、405941、405952、405953、405954、405955、405956、405959、405960、405961、405974、405977、405978、405979、405980、405982、405987、405996、405997、406028、406029、406030、406031、406032、406033、406035、406038、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、410562、410583、410591、410592、410593、410668、410677、410716、410724、410757および410760はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも85%の阻害率を示した。
ISIS番号395165、395166、395168、395186、395187、395194、399801、399817、399819、399821、399887、399888、399891、399900、399904、399916、3
99954、399969、399978、399992、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405891、405893、405894、405895、405899、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405913、405914、405916、405941、405953、405955、405956、405959、405960、405978、405996、405997、406028、406029、406030、406033、406035、406039、406040、406041、406042、406043、406044、410592、410668および410760はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも90%の阻害率を示した。
99954、399969、399978、399992、405873、405874、405875、405876、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、405891、405893、405894、405895、405899、405903、405904、405905、405906、405907、405910、405913、405914、405916、405941、405953、405955、405956、405959、405960、405978、405996、405997、406028、406029、406030、406033、406035、406039、406040、406041、406042、406043、406044、410592、410668および410760はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも90%の阻害率を示した。
ISIS番号395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405997、406030、406040、406041、406044および410760はいずれも、PCSK9のmRNAレベルの少なくとも95%の阻害率を示した。
実施例4:HepG2細胞中でのヒトPSCK9のアンチセンス阻害:用量応答実験
HepG2細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞10,000個の密度で播種し、表19および表20に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表19に示し、プライマープローブセット2823を使用して測定したmRNAレベルは表20に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表19および表20に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
HepG2細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞10,000個の密度で播種し、表19および表20に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表19に示し、プライマープローブセット2823を使用して測定したmRNAレベルは表20に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表19および表20に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
実施例5:HepB3細胞中でのヒトPSCK9のアンチセンス阻害:用量応答実験
HepB3細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞4,500個の密度で播種し、表21に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表21に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表21に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
HepB3細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞4,500個の密度で播種し、表21に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表21に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表21に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
実施例6:HeLa細胞中でのヒトPSCK9のアンチセンス阻害:用量応答実験
HeLa細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞5,000個の密度で播種し、表22に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表22に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表22に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
HeLa細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な用量で試験した。細胞を1ウェル当たり細胞5,000個の密度で播種し、表22に示すnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約24時間の処理期間の後に細胞からRNAを単離し、本明細書に記載の定量的リアルタイムPCRによりPCSK9のmRNAレベルを測定した。2つの異なるヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを測定した。プライマープローブセット2740を用いた結果は表22に示す。PCSK9のmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した全RNA含有量に基づいて補正した。結果は、未処理のコントロール細胞と比較したPCSK9の阻害率として表す。表22に示す通り、PCSK9のmRNAレベルは用量依存的に低下した。
実施例7:初代肝細胞中でのPSCK9のアンチセンス阻害
ヒト初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒト初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒト初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Isis395152、395155、395165、395185、399819、399821、399916、399954、399978および399992であった。ヒト初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
サル初代肝細胞を、10、25、50、150、または300nMの濃度の、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて同様に処理した。サル初代肝細胞において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Isis395152、395
155、395165、395185、399819、399821、399916、399954、399978、および399992であった。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれはサルPCSK9核酸と完全に相補的である。サル初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
155、395165、395185、399819、399821、399916、399954、399978、および399992であった。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれはサルPCSK9核酸と完全に相補的である。サル初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
実施例8:初代肝細胞中でのPSCK9のさらなるアンチセンス阻害
ヒト初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒト初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒト初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994および406008であった。表23に示す通り、ヒト初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
実施例9:Cyno初代肝細胞中でのPSCK9のアンチセンス阻害
ヒトcyno初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒトCyno初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒトcyno初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。ヒトCyno初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を10、25、50、150または300nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994および406008であった。表24に示す通り、ヒト初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
実施例10:インビトロでのマウスPCSK9のアンチセンス阻害
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウスPCSK9を標的とするように設計し、初代マウス肝細胞中のPCSK9 mRNAを低下させる能力について評価した。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウスPCSK9を標的とするように設計し、初代マウス肝細胞中のPCSK9 mRNAを低下させる能力について評価した。
初代マウス肝細胞は、50、150、または300nMの用量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて24時間処理した。RNAは、QIAGEN(登録商標)RNeasy単離キットを使用して単離し、市販の試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して定量的リアルタイムPCRにかけた。PCSK9 mRNAレベルは、マウスPCSK9プライマープローブセットを使用して測定し、G3PDH mRNAレベルおよび/またはRIBOGREEN(登録商標)レベルに標準化した。
ISIS394814(GAGCAACTTCGGAGGCAGC、配列番号456)はマウスPCSK9の強力な阻害薬として同定された。PCSK9 mRNAレベルISIS394814は、25nMの濃度(つまり25nMのIC50)で初代マウス肝細胞と24時間インキュベーションしたところ、PCSK9 mRNAの50%の低下をもたらした。培養細胞の生存率に対する効果は観察されなかった。
実施例11:高脂血症の動物モデルでのPCSK9のアンチセンス阻害:高脂肪を与えたマウス
処理
高脂肪食を与えたC57BL/6マウスは、高脂血症の動物モデルおよびアテローム性動脈硬化症の動物モデルとして汎用される。したがって、インビボで血清脂質レベル与えるPCSK9アンチセンス阻害の効果を評価するために、高脂肪食を与えたC57BL/6マウスでISIS394814を評価した。4〜5週齢のC57BL/6マウスをJackson Laboratoryから入手し、脂肪分60%の飼料で飼育した。5匹のマウスからなる処理グループをそれぞれ以下の通りとした:ISIS394814を用いて処理されるグループ;食塩水を用いて処理されるコントロールグループ;およびいずれの既知の遺伝子配列とも相補的ではないオリゴヌクレオチド(ISIS141923)を用いて処理されるコントロールグループ。オリゴヌクレオチドまたは食塩水を、6週間に
わたって、腹腔内に毎週2回投与した;オリゴヌクレオチド用量は、50mg/kgとした。処理期間の後、全血を、血清パラメーターの分析用に回収し、全肝臓を、RNA分析、タンパク質分析、および組織学的評価用に回収した。統計分析は、コントロールサンプル(食塩水またはコントロールオリゴヌクレオチド)に対する試験サンプル(ISIS394814)のノンパラメトリック両側t検定比較を含んだ。
処理
高脂肪食を与えたC57BL/6マウスは、高脂血症の動物モデルおよびアテローム性動脈硬化症の動物モデルとして汎用される。したがって、インビボで血清脂質レベル与えるPCSK9アンチセンス阻害の効果を評価するために、高脂肪食を与えたC57BL/6マウスでISIS394814を評価した。4〜5週齢のC57BL/6マウスをJackson Laboratoryから入手し、脂肪分60%の飼料で飼育した。5匹のマウスからなる処理グループをそれぞれ以下の通りとした:ISIS394814を用いて処理されるグループ;食塩水を用いて処理されるコントロールグループ;およびいずれの既知の遺伝子配列とも相補的ではないオリゴヌクレオチド(ISIS141923)を用いて処理されるコントロールグループ。オリゴヌクレオチドまたは食塩水を、6週間に
わたって、腹腔内に毎週2回投与した;オリゴヌクレオチド用量は、50mg/kgとした。処理期間の後、全血を、血清パラメーターの分析用に回収し、全肝臓を、RNA分析、タンパク質分析、および組織学的評価用に回収した。統計分析は、コントロールサンプル(食塩水またはコントロールオリゴヌクレオチド)に対する試験サンプル(ISIS394814)のノンパラメトリック両側t検定比較を含んだ。
RNA分析
PCSK9、LDL受容体、およびアポリポタンパク質BのmRNAレベルのリアルタイムPCR分析用に肝臓RNAを単離した。ISIS394814を用いた処理は、PCSK9 mRNAレベルを92%低下させたが、ISIS141923処理マウスまたは食塩水処理マウスではPCSK9 mRNAレベルの有意な低下は観察されなかった。PCSK9発現のアンチセンス阻害は、肝臓LDL受容体または肝臓アポリポタンパク質BのmRNAレベルに有意に影響を与えなかった。
PCSK9、LDL受容体、およびアポリポタンパク質BのmRNAレベルのリアルタイムPCR分析用に肝臓RNAを単離した。ISIS394814を用いた処理は、PCSK9 mRNAレベルを92%低下させたが、ISIS141923処理マウスまたは食塩水処理マウスではPCSK9 mRNAレベルの有意な低下は観察されなかった。PCSK9発現のアンチセンス阻害は、肝臓LDL受容体または肝臓アポリポタンパク質BのmRNAレベルに有意に影響を与えなかった。
タンパク質分析
イムノブロッティングを行ってLDL受容体タンパク質およびアポリポタンパク質Bのレベルに対するPCSK9アンチセンス阻害の効果を評価した。マウス肝臓から単離したタンパク質を電気泳動にかけ、ポリフッ化ビニリデン膜にトランスファーし、続いて、抗マウスLDL受容体抗体および抗スカベンジャー受容体B1(SR−B1)抗体を用いてプローブした。マウス血漿を、同様に、電気泳動および抗マウスアポリポタンパク質B抗体を使用するイムノブロッティングにかけた。ペルオキシダーゼが結合した2次抗体を用いて1次抗体を検出した。タンパク質バンドは、ECL plusウェスタンブロット検出キット(Amersham Biosciences、UK)を使用して可視化し、ImageQuant(商標)分析ソフトウェア(MolecularDynamics、Santa Clara、CA)を使用して定量した。
イムノブロッティングを行ってLDL受容体タンパク質およびアポリポタンパク質Bのレベルに対するPCSK9アンチセンス阻害の効果を評価した。マウス肝臓から単離したタンパク質を電気泳動にかけ、ポリフッ化ビニリデン膜にトランスファーし、続いて、抗マウスLDL受容体抗体および抗スカベンジャー受容体B1(SR−B1)抗体を用いてプローブした。マウス血漿を、同様に、電気泳動および抗マウスアポリポタンパク質B抗体を使用するイムノブロッティングにかけた。ペルオキシダーゼが結合した2次抗体を用いて1次抗体を検出した。タンパク質バンドは、ECL plusウェスタンブロット検出キット(Amersham Biosciences、UK)を使用して可視化し、ImageQuant(商標)分析ソフトウェア(MolecularDynamics、Santa Clara、CA)を使用して定量した。
LDL受容体のmRNAレベルは有意に影響を受けなかったが、PCSK9のアンチセンス阻害は、141923処理コントロールと比較して、肝臓のLDL受容体タンパク質のレベルの約2倍の増加をもたらした。SR−B1タンパク質の変化は観察されなかった。さらに、血清apoB−100レベルは、141923処理コントロールと比較して50%有意に低下した。血清apoB−48レベルは、141923処理コントロールと比較して約3倍有意に増加した。141923処理コントロールとの比較において、apoA−Iタンパク質の有意な変化は観察されなかった。
RNA編集酵素apobec−1のmRNAレベルもまた測定した。apobec−1は、RNA編集機能を有しており、この機能により、マウスの肝臓および小腸でapoB−48が生成される。ヒトapobec−1は腸管細胞中でのみ発現し、したがって、これらの細胞はヒトにおいてapoB−48の供給源となる。PCSK9のアンチセンス阻害は、食塩水処理コントロールと比較して、約2.7倍、マウス肝臓でのapobec−1のmRNAレベルの増加をもたらした。
血清脂質分析
総コレステロール、LDL−C、HDL−C、遊離コレステロール、トリグリセリド、グルコース、ケトン、トランスアミナーゼ、およびリン脂質の血漿濃度を、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e、Melville、NY)を使用して測定した。血清中のリポタンパク質およびコレステロールのプロファイリングを、Beckman System Gold 126 HPLCシステム、507e冷蔵オートサンプラー、126フォトダイオードアレイ検出器(Beckman Instruments、Fullerton、CA)、およびSuperose 6 HR 10/30カラム(Pfizer、Chicago、IL)を使用して、Crookeら(
> Lipid Res.、2005年、46、872〜884頁)に記載されるように行った。HDL画分、LDL画分、およびVLDL画分は、505nmの波長で測定し、コレステロールキャリブレーションキットを用いて検証した。(Sigma)。
総コレステロール、LDL−C、HDL−C、遊離コレステロール、トリグリセリド、グルコース、ケトン、トランスアミナーゼ、およびリン脂質の血漿濃度を、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e、Melville、NY)を使用して測定した。血清中のリポタンパク質およびコレステロールのプロファイリングを、Beckman System Gold 126 HPLCシステム、507e冷蔵オートサンプラー、126フォトダイオードアレイ検出器(Beckman Instruments、Fullerton、CA)、およびSuperose 6 HR 10/30カラム(Pfizer、Chicago、IL)を使用して、Crookeら(
> Lipid Res.、2005年、46、872〜884頁)に記載されるように行った。HDL画分、LDL画分、およびVLDL画分は、505nmの波長で測定し、コレステロールキャリブレーションキットを用いて検証した。(Sigma)。
ISIS394814の投与は、総コレステロールの52%の低下(食塩水、183mg/dL±18;ISIS141923、194mg/dL±14;ISIS394814、87mg/dL±19、p<0.005)およびLDL−Cの36%の低下(食塩水22mg/dL±4;ISIS141923、25mg/dL±2;ISIS394814、14mg/dL±2、p<0.005)をもたらした。血清遊離コレステロールは、25%低下し(食塩水41mg/dL±10;ISIS141923、58mg/dL±3;ISIS394814、31mg/dL±5、p<0.005)、リン脂質は、54%低下した(食塩水、354mg/dL±29;ISIS141923、383mg/dL±21;ISIS394814、169mg/dL±35、p<0.0001)。HDL−Cもまた約54%低下した(食塩水、183mg/dL±18;ISIS141923、194mg/dL±14;ISIS394814、87mg/dL±19;p<0.0001)。HPLCプロファイリングにより、LDLおよびHDLの脂質クラスの減少が確かめられた。
肝臓トリグリセリド分析
肝臓トリグリセリド含有量は、通常の実験手順に従って、たとえばDesaiら、Diabetes、2001年、50:2287〜2295頁に記載される手順によって測定した。
肝臓トリグリセリド含有量は、通常の実験手順に従って、たとえばDesaiら、Diabetes、2001年、50:2287〜2295頁に記載される手順によって測定した。
6週間にわたるPCSK9のアンチセンス阻害により、食塩水コントロールと比較して、肝臓トリグリセリド含有量は約65%(p=0.01)低下した。141923処理の後には肝臓トリグリセリド含有量の統計的に有意な変化は観察されなかった。
したがって、一実施形態は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を通じてLDL−Cレベルを低下させる方法である。さらなる実施形態は、PCSK9核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を通じて総コレステロールを低下させる方法を含む。さらなる実施形態は、PCSK9標的核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することによって肝臓トリグリセリドを低下させる。
実施例12:LDL−R欠損/apoB−100動物でのPCSK9のアンチセンス阻害
LDL受容体(LDL−R)欠損/apoB−100動物は、LDL−R遺伝子を発現せず、apoBのapoB−100型のみを発現する。PCSK9アンチセンスオリゴヌクレオチドをLDL−R欠損/apoB−100マウスに投与し、LDL−Rの非存在下でのPCSK9のアンチセンス阻害の効果を評価した。4〜5週齢のマウスを標準的なマウス用の飼料で飼育した。5匹のマウスからなる処理グループをそれぞれ以下の通りとした:ISIS394814を用いて処理されるグループ;食塩水を用いて処理されるコントロールグループ;およびいずれの既知の遺伝子配列とも相補的ではないオリゴヌクレオチド(ISIS141923)を用いて処理されるコントロールグループ。オリゴヌクレオチドまたは食塩水を、6週間にわたって腹腔内に毎週2回投与した;オリゴヌクレオチド用量は、50mg/kgとした(合計100mg/kg/週)。肝臓mRNAのリアルタイムPCRおよび血清分析は、C57Bl/6の実験の記載と同様に行った。
LDL受容体(LDL−R)欠損/apoB−100動物は、LDL−R遺伝子を発現せず、apoBのapoB−100型のみを発現する。PCSK9アンチセンスオリゴヌクレオチドをLDL−R欠損/apoB−100マウスに投与し、LDL−Rの非存在下でのPCSK9のアンチセンス阻害の効果を評価した。4〜5週齢のマウスを標準的なマウス用の飼料で飼育した。5匹のマウスからなる処理グループをそれぞれ以下の通りとした:ISIS394814を用いて処理されるグループ;食塩水を用いて処理されるコントロールグループ;およびいずれの既知の遺伝子配列とも相補的ではないオリゴヌクレオチド(ISIS141923)を用いて処理されるコントロールグループ。オリゴヌクレオチドまたは食塩水を、6週間にわたって腹腔内に毎週2回投与した;オリゴヌクレオチド用量は、50mg/kgとした(合計100mg/kg/週)。肝臓mRNAのリアルタイムPCRおよび血清分析は、C57Bl/6の実験の記載と同様に行った。
PCSK9のアンチセンス阻害は、食塩水コントロールと比較して、肝臓PCSK9 mRNAを約90%低下させた。しかしながら、血清コレステロールの低下は観察されなかった。肝臓トリグリセリドレベルは、これらのマウスでのPCKS9のアンチセンス阻
害による影響を受けなかった。食塩水コントロールと比較して、肝臓apobec1 mRNAレベルの80%の増加が観察された。これらのデータは、PCSK9アンチセンス阻害によるコレステロールおよび肝臓トリグリセリドの低下に、機能的LDL−Rが必要とされることを示唆する。
害による影響を受けなかった。食塩水コントロールと比較して、肝臓apobec1 mRNAレベルの80%の増加が観察された。これらのデータは、PCSK9アンチセンス阻害によるコレステロールおよび肝臓トリグリセリドの低下に、機能的LDL−Rが必要とされることを示唆する。
実施例13:マウス初代肝細胞中でのPSCK9のアンチセンス阻害
マウス初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。マウス初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を6.25、12.5、25、50、100または200nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
マウス初代肝細胞において、PCSK9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをPCSK9に対するアンチセンス阻害について試験した。マウス初代肝細胞は市販のものを購入し、通常の培養手順に従って培養した。細胞を6.25、12.5、25、50、100または200nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで24時間処理した後、RNAを単離し、本明細書に記載のリアルタイムPCRによりPCSK9のmRNA量を測定した。
ヒト初代肝細胞において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994および406008であった。表25に示す通り、ヒト初代肝細胞において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはPCSK9を用量依存的に阻害した。
Claims (281)
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも95%相補的である、請求項1に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号1と100%相補的である、請求項2に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項1に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、9
60〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項2に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371
、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項3に記載の化合物。 - 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号1の中の核酸塩基294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜187
7、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569の等しい長さの部分と完全に相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも95%相補的である、請求項7に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号1と100%相補的である、請求項7に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879
、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項7に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851
、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項8に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である、請求項9に記載の化合物。
- 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項13に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項15に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は二環式の糖である、請求項16に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチルを含む、請求項17に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項15に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項19に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項21に記載の化合物。 - アンチセンス化合物は、
10〜18個の連結2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
からなるキメラオリゴヌクレオチドであり、
5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、3’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項21に記載のアンチセンス化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項2に記載の化合物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960
〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496および3543〜3569に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む組成物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項25に記載の組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項25に記載の組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1
011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを動物に投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である方法。 - 動物はヒトである、請求項28に記載の方法。
- 化合物の投与は、高コレステロール血症、急性冠状動脈症候群、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延および/もしくは寛解、または心臓血管系の転帰の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項29に記載の方法。
- 化合物と少なくとも1つのさらなる療法を併用することを含む、請求項28に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同時に施される、請求項31に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同じ製剤として投与される、請求項31に記載の方法。
- さらなる療法は脂質低下療法である、請求項31に記載の方法。
- 脂質低下療法は、治療を目的としたライフスタイルの変化、HMG−CoA還元酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、MTP阻害薬、ApoBを標的とするアンチセンス化合物、またはその任意の組合せである、請求項34に記載の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項35に記載の方法。
- コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである、請求項35に記載の方法。
- さらなる脂質低下療法は、シンバスタチンであるHMG−CoA還元酵素阻害薬およびエゼチミブであるコレステロール吸収阻害薬を含む、請求項35に記載の方法。
- アンチセンス化合物はISIS301012である、請求項35に記載の方法。
- 投与は非経口投与である、請求項28に記載の方法。
- 非経口投与は、皮下投与または静脈内投与を含む、請求項40に記載の方法。
- 投与は経口投与を含む、請求項28に記載の方法。
- 高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有するヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号1の中の294〜317、406〜440、406〜526、410〜436、410〜499、446〜526、545〜581、591〜619、591〜704、591〜743、595〜622、600〜626、600〜639、600〜670、601〜628、602〜628、603〜630、611〜636、620〜647、638〜665、648〜674、657〜684、705〜743、782〜810、821〜859、835〜859、835〜917、835〜942、860〜887、860〜899、860〜909、860〜917、869〜895、878〜905、888〜909、923〜952、960〜1034、960〜1173、960〜986、967〜991、970〜1023、970〜1064、970〜1117、970〜996、977〜1004、985〜1011、989〜1016、992〜1019、997〜1024、997〜1024、998〜1025、999〜1026、1000〜1027、1001〜1028、1002〜1029、1003〜1029、1004〜1029、1005〜1029、1006〜1029、1007〜1034、1036〜1061、1045〜1072、1076〜1096、1088〜1115、1098〜1123、1200〜1251、1210〜1237、1219〜1245、1228〜1251、1273〜1444、1295〜1316、1318〜1345、1328〜1354、1337〜1361、1344〜1371、1354〜1377、1380〜1406、1389〜1416、1400〜1426、1409〜1434、1465〜1491、1465〜1602、1474〜1499、1482〜1519、1513〜1540、1523〜1549、1526〜1602、1526〜1624、1532〜1558、1541〜1568、1552〜1579、1560〜1587、1561〜1589、1564〜1591、1565〜1592、1566〜1592、1567〜1592、1570〜1597
、1571〜1599、1605〜1706、1628〜1706、1640〜1666、1672〜1698、1681〜1706、1735〜1761、1735〜1765、1740〜1765、1849〜1876、1849〜1879、1850〜1877、1851〜1877、1852〜1878、1852〜1879、1853〜1879、1854〜1879、1905〜1955、1915〜1942、1916〜1943、1917〜1944、1918〜1945、1919〜1946、1920〜1939、1920〜1947、1921〜1948、1922〜1949、1923〜1950、1924〜1951、1925〜1952、1926〜1952、1927〜1952、1928〜1955、1962〜2059、2040〜2126、2100〜2126、2100〜2139、2100〜2206、2101〜2126、2305〜2332、2305〜2354、2306〜2333、2307〜2334、2308〜2334、2309〜2334、2310〜2334、2410〜2434、2504〜2528、2509〜2528、2582〜2625、2606〜2668、2828〜2855、2832〜2851、2900〜2927、2900〜2929、2902〜2927、2983〜3007、2983〜3013、3227〜3252、3227〜3456、3472〜3496または3543〜3569の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と少なくとも90%相補的である方法。 - 動物は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、IDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有する、請求項28に記載の方法。
- LDL−コレステロールレベルの上昇は、少なくとも約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、または190mg/dLの目標レベルを超える、請求項44に記載の方法。
- 動物への化合物の投与は、LDL−コレステロールレベルを低下させる、請求項44に記載の方法。
- 化合物の投与は、少なくとも約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、または50mg/dLの目標レベル未満のLDL−コレステロールレベルをもたらす、請求項46に記載の方法。
- 1つまたは複数の危険因子は、年齢、喫煙、高血圧、低HDL−コレステロール、および早期冠状動脈性心疾患の家族歴から選択される、請求項44に記載の方法。
- 動物は、脂質低下療法でLDL−コレステロール目標レベルを満たさなかった、推奨される療法に従わなかった、療法の副作用を起こした、またはその任意の組合せである、請求項44に記載の方法。
- 脂質低下療法はスタチンである、請求項49に記載の方法。
- 脂質低下療法はエゼチミブである、請求項49に記載の方法。
- 投与は、ApoB、LDL−コレステロール、VLDL−コレステロール、Lp(a)、小型LDL粒子、小型VLDL粒子、非HDL−コレステロール、肝臓トリグリセリドレベル、血清トリグリセリド、血清リン脂質、またはその任意の組合せの低下をもたらす、請求項28に記載の方法。
- ApoB低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- ApoB低下は、10%から80%の間、20%から70%の間、30%から60%の間、または30%から70%の間である、請求項53に記載の方法。
- LDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- VLDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- Lp(a)低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- 小型LDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- 小型VLDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- 非HDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくと
も20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。 - 肝臓トリグリセリドレベルの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項52に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清トリグリセリドの低下をもたらす、請求項52に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清リン脂質の低下をもたらす、請求項52に記載の方法。
- 血清リン脂質は血清酸化リン脂質である、請求項52または53に記載の方法。
- 投与は、冠状動脈性心疾患の危険性の低下、またはアテローム性動脈硬化症の進行の遅延、停止もしくは予防、またはその任意の組合せをもたらす、請求項28に記載の方法。
- 投与は、ヒトの心臓血管系の転帰の改善をもたらす、請求項28に記載の方法。
- 心臓血管系の転帰の改善は、頸動脈内膜中膜肥厚の改善、アテローム肥厚の改善、HDL−コレステロールの増加、またはその任意の組合せである、請求項66に記載の方法。
- 投与は、脂肪肝の寛解、脂質低下、LDL/HDL比の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項28に記載の方法。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8
948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432
、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号2と少なくとも95%相補的である、請求項69に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号2と100%相補的である、請求項70に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜2078
1、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項69に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜1531
8、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項70に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜656
7、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜
26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項71に記載の化合物。 - 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2の中の核酸塩基2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜2
1114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376の等しい長さの部分と完全に相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号2と少なくとも95%相補的である、請求項75に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号2と100%相補的である、請求項75に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜1494
3、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項75に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜646
3、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜
24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項76に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜
20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である、請求項77に記載の化合物。 - 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項69に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項81に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項69に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項83に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は二環式の糖である、請求項84に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチルを含む、請求項85に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項83に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項87に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し
、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項69に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項89に記載の化合物。 - アンチセンス化合物は、
10〜18個の連結2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
からなるキメラオリゴヌクレオチドであり、
5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、3’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項89に記載のアンチセンス化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項70に記載の化合物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、185
61〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303および27350〜27376に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む組成物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項93に記載の組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項93に記載の組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6
537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜2
7303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを動物に投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である方法。 - 動物はヒトである、請求項96に記載の方法。
- 化合物の投与は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延および/もしくは寛解、または心臓血管系の転帰の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項97に記載の方法。
- 化合物と少なくとも1つのさらなる療法を併用することを含む、請求項96に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同時に施される、請求項99に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同じ製剤として投与される、請求項99に記載の方法。
- さらなる療法は脂質低下療法である、請求項99に記載の方法。
- 脂質低下療法は、治療を目的としたライフスタイルの変化、HMG−CoA還元酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、MTP阻害薬、ApoBを標的とするアンチセンス化合物、またはその任意の組合せである、請求項102に記載の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項103に記載の方法。
- コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである、請求項103に記載の方法。
- さらなる脂質低下療法は、シンバスタチンであるHMG−CoA還元酵素阻害薬およびエゼチミブであるコレステロール吸収阻害薬を含む、請求項103に記載の方法。
- アンチセンス化合物はISIS301012である、請求項103に記載の方法。
- 投与は非経口投与である、請求項96に記載の方法。
- 非経口投与は、皮下投与または静脈内投与を含む、請求項108に記載の方法。
- 投与は経口投与を含む、請求項96に記載の方法。
- 高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈
性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有するヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2の中の2274〜2400、2274〜2575、2433〜2570、2433〜2579、2549〜2575、2552〜2579、2585〜2638、2605〜2638、3056〜3075、4150〜5159、4306〜4325、5590〜5618、5667〜5686、6444〜6463、6482〜6518、6492〜6518、6528〜6555、6528〜6623、6534〜6561、6535〜6562、6536〜6563、6537〜6563、6538〜6565、6539〜6565、6540〜6567、6541〜6567、6542〜6569、6546〜6573、6557〜6584、6575〜6602、6585〜6611、6594〜6621、6596〜6623、6652〜6671、7099〜7118、7556〜7584、8836〜8855、8948〜8967、9099〜9118、9099〜9168、9130〜9168、9207〜9233、9207〜9235、9209〜9235、10252〜10271、10633〜10652、11308〜11491、12715〜12734、12928〜12947、13681〜13700、13746〜13779、13816〜13847、13903〜13945、13977〜14141、14179〜14198、14267〜14286、14397〜14423、14441〜14460、14494〜14513、14494〜14543、14524〜14543、14601〜14650、14670〜14700、14675〜14700、14801〜14828、14877〜14912、14877〜14915、14877〜14973、14916〜14943、14916〜14973、14925〜14951、14934〜14963、14946〜14973、14979〜14998、15254〜15280、15254〜15328、15264〜15290、15279〜15305、15291〜15318、15292〜15319、15293〜15320、15294〜15321、15294〜15321、15295〜15322、15296〜15323、15297〜15323、15298〜15323、15299〜15323、15300〜15323、15301〜15328、15330〜15355、15330〜15490、15339〜15366、15358〜15490、16134〜16153、16668〜16687、17267〜17286、18377〜18427、18561〜18580、18591〜18618、18591〜18646、18591〜18668、18695〜18746、18705〜18730、18709〜18736、18719〜18746、19203〜20080、19931〜19952、19954〜19981、19964〜19990、19973〜19999、19982〜20009、19992〜20016、20016〜20042、20025〜20052、20036〜20062、20045〜20070、20100〜20119、20188〜20207、20624〜20650、20624〜20759、20629〜20804、20633〜20660、20635〜20781、20643〜20662、20657〜20676、20670〜20697、20680〜20706、20683〜20781、20689〜20715、20698〜20725、20709〜20736、20717〜20744、20718〜20745、20719〜20746、20720〜20747、20721〜20748、20722〜20749、20727〜20752、20735〜20759、20762〜21014、20785〜21014、21082〜21107、21082〜21152、21091〜21114、21118〜21144、21127〜21152、21181〜21209、21181〜21211、21183〜21211、21481〜21500、21589〜21608、21692〜21719、22000〜22227、22096〜22
115、22096〜22223、22096〜22311、22133〜22160、22133〜22163、22134〜22161、22135〜22162、22136〜22163、22137〜22163、22138〜22163、22189〜22239、22199〜22226、22199〜22227、22200〜22227、22201〜22228、22202〜22229、22203〜22230、22204〜22231、22205〜22232、22206〜22233、22207〜22234、22208〜22235、22209〜22236、22210〜22236、22210〜22239、22211〜22236、22212〜22239、22292〜22311、23985〜24054、24035〜24134、24095〜24121、24858〜24877、24907〜24926、25413〜25432、25994〜26013、26112〜26139、26112〜26161、26112〜27303、26113〜26140、26114〜26141、26115〜26141、26116〜26141、26117〜26141、26117〜26475、26118〜26141、26120〜26141、26132〜26151、26142〜26161、26217〜26241、26311〜26335、26389〜26432、26456〜26576、26635〜26662、26707〜26734、26707〜26736、26790〜26820、27034〜27263、27279〜27303または27350〜27376の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号2と少なくとも90%相補的である方法。 - 動物は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、IDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有する、請求項96に記載の方法。
- LDL−コレステロールレベルの上昇は、少なくとも約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、または190mg/dLの目標レベルを超える、請求項112に記載の方法。
- 動物への化合物の投与は、LDL−コレステロールレベルを低下させる、請求項112に記載の方法。
- 化合物の投与は、少なくとも約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、または50mg/dLの目標レベル未満のLDL−コレステロールレベルをもたらす、請求項114に記載の方法。
- 1つまたは複数の危険因子は、年齢、喫煙、高血圧、低HDL−コレステロール、および早期冠状動脈性心疾患の家族歴から選択される、請求項112に記載の方法。
- 動物は、脂質低下療法でLDL−コレステロール目標レベルを満たさなかった、推奨される療法に従わなかった、療法の副作用を起こした、またはその任意の組合せである、請求項112に記載の方法。
- 脂質低下療法はスタチンである、請求項117に記載の方法。
- 脂質低下療法はエゼチミブである、請求項117に記載の方法。
- 投与は、ApoB、LDL−コレステロール、VLDL−コレステロール、Lp(a)、小型LDL粒子、小型VLDL粒子、非HDL−コレステロール、肝臓トリグリセリドレベル、血清トリグリセリド、血清リン脂質、またはその任意の組合せの低下をもたらす、請求項96に記載の方法。
- ApoB低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- ApoB低下は、10%から80%の間、20%から70%の間、30%から60%の間、または30%から70%の間である、請求項121に記載の方法。
- LDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- VLDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- Lp(a)低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- 小型LDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- 小型VLDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記
載の方法。 - 非HDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- 肝臓トリグリセリドレベルの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項120に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清トリグリセリドの低下をもたらす、請求項120に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清リン脂質の低下をもたらす、請求項120に記載の方法。
- 血清リン脂質は血清酸化リン脂質である、請求項120または131に記載の方法。
- 投与は、冠状動脈性心疾患の危険性の低下、またはアテローム性動脈硬化症の進行の遅延、停止もしくは予防、またはその任意の組合せをもたらす、請求項96に記載の方法。
- 投与は、ヒトの心臓血管系の転帰の改善をもたらす、請求項96に記載の方法。
- 心臓血管系の転帰の改善は、頸動脈内膜中膜肥厚の改善、アテローム肥厚の改善、HDL−コレステロールの増加、またはその任意の組合せである、請求項134に記載の方法。
- 投与は、脂肪肝の寛解、脂質低下、LDL/HDL比の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項96に記載の方法。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜144
7、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号3と少なくとも95%相補的である、請求項137に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号3と100%相補的である、請求項138に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜
1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項137に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項138に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜
1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項139に記載の化合物。 - 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号3の中の核酸塩基220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073
〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824の等しい長さの部分と完全に相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号3と少なくとも95%相補的である、請求項143に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは配列番号3と100%相補的である、請求項143に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項143に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項144に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜
1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824内で排他的にハイブリダイズし、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である、請求項145に記載の化合物。 - 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項137に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項149に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項137に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項151に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は二環式の糖である、請求項152に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチルを含む、請求項153に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項151に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項155に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項137に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項157に記載の化合物。 - アンチセンス化合物は、
10〜18個の連結2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
からなるキメラオリゴヌクレオチドであり、
5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、3’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項157に記載のアンチセンス化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項137に記載の化合物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項161に記載の組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項161に記載の組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基からなる部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを動物に投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である方法。
- 動物はヒトである、請求項164に記載の方法。
- 化合物の投与は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延および/もしくは寛解、または心臓血管系の転帰の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項165に記載の方法。
- 化合物と少なくとも1つのさらなる療法を併用することを含む、請求項164に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同時に施される、請求項167に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同じ製剤として投与される、請求項167に記載の方法。
- さらなる療法は脂質低下療法である、請求項167に記載の方法。
- 脂質低下療法は、治療を目的としたライフスタイルの変化、HMG−CoA還元酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、MTP阻害薬、ApoBを標的とするアンチセンス化合物、またはその任意の組合せである、請求項170に記載の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項171に記載の方法。
- コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである、請求項171に記載の方法。
- さらなる脂質低下療法は、シンバスタチンであるHMG−CoA還元酵素阻害薬およびエゼチミブであるコレステロール吸収阻害薬を含む、請求項171に記載の方法。
- アンチセンス化合物はISIS301012である、請求項171に記載の方法。
- 投与は非経口投与である、請求項164に記載の方法。
- 非経口投与は、皮下投与または静脈内投与を含む、請求項176に記載の方法。
- 投与は経口投与を含む、請求項164に記載の方法。
- 高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、早期発症冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有するヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号3の中の220〜253、290〜321、377〜419、451〜615、653〜672、741〜760、871〜897、915〜934、968〜1017、1075〜1124、1075〜1174、1144〜1174、1275〜1302、1315〜1341、1351〜1389、1351〜1447、1365〜1439、1390〜1417、1390〜1429、1390〜1439、1399〜1425、1408〜1435、1420〜1447、1453〜1482、1490〜1516、1490〜1564、1500〜1526、1515〜1541、1527〜1553、1527〜1554、1528〜1554、1529〜1555、1529〜1556、1530〜1556、1530〜1557、1531〜1557、1532〜1558、1533〜1559、1534〜1559、1535〜1559、1536〜1559、1537〜1564、1566〜1602、1566〜1681、1606〜1626、1618〜1645、1626〜1653、1684〜1703、1730〜1781、1740〜1767、1749〜1775、1758〜1781、1820〜1847、1820〜1877、1822〜2198、1830〜1856、1839〜1865、1840〜1867、1898〜1924、1898〜2035、1903〜2127、1907〜1934、1911〜1938、1946〜1971、1954〜1980、1959〜2035、1959〜2057、1963〜1988、1967〜2035、1972〜1999、1982〜2008、1991〜2018、1993〜2019、1995〜2022、1996〜2023、1997〜2024、1998〜2025、1999〜2025、2000〜2025、2009〜2035、2038〜2139、2061〜2139、2073〜
2099、2078〜2104、2105〜2131、2112〜2139、2168〜2198、2170〜2177、2245〜2284、2295〜2394、2355〜2381、2355〜2394、2405〜2461、2560〜2587、2560〜2609、2561〜2588、2562〜2589、2563〜2589、2564〜2589、2565〜2589、2566〜2589、2567〜2589、2568〜2589、2665〜2689、2759〜2783、2837〜2880、2904〜2923、3005〜3024、3005〜3174、3083〜3110、3155〜3184、3238〜3268、3482〜3711、3727〜3751または3798〜3824の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8つの隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号3と少なくとも90%相補的である方法。 - 動物は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、IDL−コレステロールの上昇、または非HDLコレステロールの上昇を有する、請求項164に記載の方法。
- LDL−コレステロールレベルの上昇は、少なくとも約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、または190mg/dLの目標レベルを超える、請求項180に記載の方法。
- 動物への化合物の投与は、LDL−コレステロールレベルを低下させる、請求項180に記載の方法。
- 化合物の投与は、少なくとも約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、または50mg/dLの目標レベル未満のLDL−コレステロールレベルをもたらす、請求項182に記載の方法。
- 1つまたは複数の危険因子は、年齢、喫煙、高血圧、低HDL−コレステロール、および早期冠状動脈性心疾患の家族歴から選択される、請求項180に記載の方法。
- 動物は、脂質低下療法でLDL−コレステロール目標レベルを満たさなかった、推奨される療法に従わなかった、療法の副作用を起こした、またはその任意の組合せである、請求項180に記載の方法。
- 脂質低下療法はスタチンである、請求項185に記載の方法。
- 脂質低下療法はエゼチミブである、請求項185に記載の方法。
- 投与は、ApoB、LDL−コレステロール、VLDL−コレステロール、Lp(a)、小型LDL粒子、小型VLDL粒子、非HDL−コレステロール、肝臓トリグリセリドレベル、血清トリグリセリド、血清リン脂質、またはその任意の組合せの低下をもたらす、請求項164に記載の方法。
- ApoB低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくと
も25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。 - ApoB低下は、10%から80%の間、20%から70%の間、30%から60%の間、または30%から70%の間である、請求項189に記載の方法。
- LDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- VLDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- Lp(a)低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- 小型LDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- 小型VLDL粒子の低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- 非HDL−コレステロールの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- 肝臓トリグリセリドレベルの低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項188に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清トリグリセリドの低下をもたらす、請求項188に記載の方法。
- 医薬組成物の投与は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%の血清リン脂質の低下をもたらす、請求項188に記載の方法。
- 血清リン脂質は血清酸化リン脂質である、請求項188または199に記載の方法。
- 投与は、冠状動脈性心疾患の危険性の低下、またはアテローム性動脈硬化症の進行の遅延、停止もしくは予防、またはその任意の組合せをもたらす、請求項164に記載の方法。
- 投与は、ヒトの心臓血管系の転帰の改善をもたらす、請求項164に記載の方法。
- 心臓血管系の転帰の改善は、頸動脈内膜中膜肥厚の改善、アテローム肥厚の改善、HDL−コレステロールの増加、またはその任意の組合せである、請求項202に記載の方法。
- 投与は、脂肪肝の寛解、脂質低下、LDL/HDL比の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項164に記載の方法。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号4〜457に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項205に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と80%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と85%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と90%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と95%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と99%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と100%相補的である、請求項206に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項206に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項213に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項206に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は二環式の糖である、請求項215に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチルを含む、請求項215に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項206に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項218に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項205に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し;各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項220に記載の化合物。 - アンチセンス化合物は、
10〜18個の連結2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
1〜5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
からなるキメラオリゴヌクレオチドであり、
5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、3’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項220に記載のアンチセンス化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項206に記載の化合物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号4〜457に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項224に記載の組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項224に記載の組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号4〜457に記載される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与するステップを含む方法。
- 動物はヒトである、請求項227に記載の方法。
- 化合物の投与は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延および/もしくは寛解、または心臓血管系の転帰の改善、またはその任意の組合せをもたらす、請求項228に記載の方法。
- 化合物と少なくとも1つのさらなる療法を併用することを含む、請求項228に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同時に施される、請求項230に記載の方法。
- 化合物とさらなる療法は同じ製剤として投与される、請求項230に記載の方法。
- さらなる療法は脂質低下療法である、請求項230に記載の方法。
- 脂質低下療法は、治療を目的としたライフスタイルの変化、HMG−CoA還元酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、MTP阻害薬、ApoBを標的とするアンチセンス化合物、またはその任意の組合せである、請求項233に記載の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバ
スタチンである、請求項234に記載の方法。 - コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである、請求項234に記載の方法。
- アンチセンス化合物はISIS301012である、請求項234に記載の方法。
- 投与は非経口投与である、請求項227に記載の方法。
- 非経口投与は、皮下投与または静脈内投与を含む、請求項228に記載の方法。
- 投与は経口投与を含む、請求項227に記載の方法。
- 動物は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、非HDLコレステロールの上昇、またはその任意の組合せを有する、請求項227に記載の方法。
- LDL−コレステロールレベルの上昇は、少なくとも約100mg/dL、少なくとも130mg/dL、少なくとも160mg/dL、または少なくとも190mg/dLの目標レベルを超える、請求項241に記載の方法。
- 1つまたは複数の危険因子は、年齢、喫煙、高血圧、低HDL−コレステロール、および早期冠状動脈性心疾患の家族歴から選択される、請求項241に記載の方法。
- 動物は、脂質低下療法でLDL−コレステロール目標レベルを満たさなかった、推奨される療法に従わなかった、療法の副作用を起こした、またはその任意の組合せである、請求項227に記載の方法。
- 脂質低下療法はスタチンまたはエゼチミブである、請求項244に記載の方法。
- 投与は、ApoB、LDL−コレステロール、VLDL−コレステロール、Lp(a)、小型LDL粒子、小型VLDL粒子、非HDL−コレステロール、肝臓トリグリセリドレベル、血清トリグリセリド、血清リン脂質、またはその任意の組合せの低下をもたらす、請求項227に記載の方法。
- 化合物の投与は、少なくとも約190mg/dL、少なくとも160mg/dL、少なくとも130mg/dL、少なくとも100mg/dL、70mg/dL、または50mg/dLの目標レベル未満のLDL−コレステロールレベルの低下をもたらす、請求項246に記載の方法。
- 低下は、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%である、請求項247に記載の方法。
- 低下は、10%から80%の間、20%から70%の間、30%から60%の間、または30%から70%の間である、請求項248に記載の方法。
- 血清リン脂質は血清酸化リン脂質である、請求項246に記載の方法。
- 心臓血管系の転帰の改善は、頸動脈内膜中膜肥厚の改善、アテローム肥厚の改善、HDL−コレステロールの増加、またはその任意の組合せである、請求項229に記載の方法。
- 医薬組成物を、1日、2日、3日、4日、5日、6日または7日に1回投与するステップを含む、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物を、1週間、2週間、3週間または4週間に1回投与するステップを含む、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物を、1か月、2か月、3か月、4か月または6か月に1回投与するステップを含む、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 投与量は、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、270、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795または800mgである、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 投与量は、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、270、280、285、290、295または300mgである、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 投与量は、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375または400mgである、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物は、約50mg/ml、約75mg/ml、約100mg/ml、約125mg/ml、約150mg/ml、約175mg/ml、約200mg/ml、約225mg/ml、または約250mg/mlの濃度でアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項227から251のいずれかに記載の方法。
- ヒトの細胞または組織中でのPCSK9の発現を阻害する方法であって、前記細胞または組織を、ヒトPCSK9をコードする核酸分子を標的とする12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させるステップを含む方法。
- 高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、IaI型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、ILDL−コレステロールの上昇、非HDLコレステロールの上昇、またはその任意の組合せを有するヒトに、ヒトPCSK9をコードする核酸分子を標的とする12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、冠状動脈性心疾患、早期発症冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、アテローム性動脈硬化症、非HDLコレステロールの上昇、またはその任意の組合せを治療する方法。 - 治療は、高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、混合異脂肪血症、冠状動脈性心疾患の病歴、急性冠状動脈症候群、冠状動脈性心疾患、早期発症冠状動脈性心疾患、冠状動脈性心疾患についての1つまたは複数の危険因子、II型糖尿病、異脂肪血症を有するII型糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、高脂血症、メタボリックシンドローム、ApoBの上昇、コレステロールの上昇、LDL−コレステロールの上昇、VLDL−コレステロールの上昇、IDL−コレステロールの上昇、アテローム性動脈硬化症、非HDLコレステロールの上昇、またはその任意の組合せの進行の遅延および/または寛解をもたらす、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と80%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と85%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と90%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と95%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、PCSK9をコードする核酸配列と99%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、配列番号1〜3に記載される核酸配列の中から選択される、ヒトPCSK9をコードする核酸配列と100%相補的である、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項259に記載の方法。
- 化合物は、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項259に記載の方法。
- 化合物の各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項269に記載の方法。
- 化合物は修飾糖を含む、請求項259に記載の方法。
- 修飾糖は二環式の糖である、請求項271に記載の方法。
- 修飾糖は2’−O−メトキシエチルである、請求項272に記載の方法。
- 化合物の少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項259に記載の方法。
- 修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項274に記載の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項259に記載の方法。 - 修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し;各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項259に記載の方法。 - 修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項259に記載の方法。
- 投与は非経口投与である、請求項259に記載の方法。
- 非経口投与は、皮下投与または静脈内投与を含む、請求項259に記載の方法。
- 投与は経口投与である、請求項259に記載の方法。
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