TW202328135A - 調節剪接之化合物及用途 - Google Patents

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麥可 Ｗ 賽勒
亞南 Ａ 阿奎沃
弗雷德瑞 維蘭克
彼得 史密斯
蘇迪 普拉雅帕提
艾倫 Ｔ 胡伯
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Abstract

本發明提供尤其調節核酸剪接，例如前驅mRNA之剪接的化合物及相關組合物，以及其使用方法。

Description

調節剪接之化合物及用途
選擇式剪接(alternative splicing)為高級真核生物中蛋白質多樣性之主要來源且時常以組織特異性或發育階段特異性方式調節。前驅mRNA中之疾病相關選擇式剪接模式通常與剪接位點信號或序列模體及調節剪接因子之變化有關(Faustino及Cooper (2003), Genes Dev17(4):419-37)。調節RNA表現之當前療法涉及寡核苷酸靶向及基因療法；然而，此等治療形式(modality)中之各者展現當前所呈現之獨特挑戰。因此，需要調節RNA表現之新穎技術，包括開發靶向剪接之小分子化合物。
本發明提供尤其調節核酸剪接，例如前驅mRNA之剪接的化合物及相關組合物，以及其使用方法。在一實施例中，本文所述之化合物為式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。本發明另外提供使用本發明化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物來例如靶向以下且在實施例中與其結合或與其形成複合物的方法：核酸(例如，前驅mRNA或小細胞核核糖核蛋白(snRNP)或剪接體之核酸組分)、蛋白質(例如，snRNP或剪接體之蛋白質組分，例如剪接機制之成員，例如U1、U2、U4、U5、U6、U11、U12、U4atac、U6atac snRNP中之一或多者)或其組合。在另一態樣中，本文所述之化合物可用於例如藉由增加或減少剪接位點處之剪接來改變核酸(例如，前驅mRNA或mRNA (例如，前驅mRNA及由該前驅mRNA產生之mRNA))之組成或結構。在一些實施例中，增加或減少剪接引起對所產生基因產物(例如RNA或蛋白質)之含量的調節。
在另一態樣中，本文所述之化合物可用於預防及/或治療疾病、病症或病狀，例如與剪接，例如選擇式剪接相關之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療個體之增生性疾病、病症或病狀(例如特徵在於不合需要之細胞增殖之疾病、病症或病狀，例如癌症或良性贅瘤)。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療非增生性疾病、病症或病狀。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療個體之神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症、或感染性疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種(I)式化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、W、X、Y、Z、L 1、R 2、m及其子變數係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、M、P、W、X、Y、Z、L 1、L 2及其子變數係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、m及其子變數係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在一實施例中，本文中所述之醫藥組合物包括有效量(例如治療有效量)之式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體調節剪接，例如核酸(例如DNA或RNA，例如前驅mRNA)之剪接的方法。在另一態樣中，本發明提供具有式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體的供用於調節剪接，例如核酸(例如DNA或RNA，例如前驅mRNA)之剪接的組合物。剪接調節可包含影響涉及剪接之任何步驟，且可包括在剪接事件上游或下游之事件。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物結合於目標，例如目標核酸(例如DNA或RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)、目標蛋白或其組合(例如snRNP及前驅mRNA)。目標可包括前驅mRNA中之剪接位點或剪接機制之組分，諸如U1 snRNP。在一些實施例中，式(I)化合物改變目標核酸(例如DNA或RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)、目標蛋白或其組合。在一些實施例中，相對於參考組(例如不存在式(I)化合物，例如健康或病變細胞或組織中)，式(I)化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加或減少約0.5%或更多(例如，約1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、95%或更多)。在一些實施例中，相對於參考組(例如不存在式(I)化合物，例如健康或病變細胞或組織中)，式(I)化合物之存在使得目標核酸(例如RNA)之轉錄增加或減少約0.5%或更多(例如，約1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、95%或更多)。
在另一態樣中，本發明提供藉由投與式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或相關組合物來預防及/或治療個體之疾病、病症或病狀的方法。在一些實施例中，疾病或病症引起不合需要或異常之剪接。在一些實施例中，疾病或病症為增生性疾病、病症或病狀。例示性增生性疾病包括癌症、良性贅瘤或血管生成。在其他實施例中，本發明提供治療及/或預防非增生性疾病、病症或病狀的方法。在再其他實施例中，本發明提供治療及/或預防神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症、或感染性疾病的方法。
在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體下調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的方法。在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體上調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的方法。在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來改變目標蛋白之同功異型物的方法。本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或個體中之目標蛋白之活性的方法。在一些實施例中，向生物樣品、細胞或個體投與式(I)、(II)或(III)化合物包含抑制細胞生長或誘導細胞死亡。
在另一態樣中，本發明提供用於藉由投與式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或相關組合物來預防及/或治療個體之疾病、病症或病狀的組合物。在一些實施例中，疾病或病症引起不合需要或異常之剪接。在一些實施例中，疾病或病症為增生性疾病、病症或病狀。例示性增生性疾病包括癌症、良性贅瘤或血管生成。在其他實施例中，本發明提供治療及/或預防非增生性疾病、病症或病狀的方法。在再其他實施例中，本發明提供治療及/或預防神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症、或感染性疾病的方法。
在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來下調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的組合物。在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式((I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來上調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的組合物。在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來改變目標蛋白之同功異型物的組合物。本發明之另一態樣係關於供用於抑制生物樣品或個體中之目標蛋白之活性的組合物。在一些實施例中，向生物樣品、細胞或個體投與式(I)、(II)或(III)化合物包含抑制細胞生長或誘導細胞死亡。
在另一態樣中，本發明提供套組，其包含具有式(I)、(II)或(III)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)或(III-k)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物的容器。在某些實施例中，本文所述之套組進一步包括用於投與式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物的說明書。
在本發明之任何及所有態樣中，在一些實施例中，本文所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白係與以下文獻中之一者所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白不同的化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白：美國專利第8,729,263號、美國公開案第2015/0005289號、WO 2014/028459、WO 2016/128343、WO 2016/196386、WO 2017/100726、WO 2018/232039、WO 2018/098446、WO 2019/028440、WO 2019/060917、WO 2019/199972、WO 2021/174164、WO 2021/174165及WO 2021/174174。在一些實施例中，本文所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白係以下文獻中之一者所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白：美國專利第8,729,263號、美國公開案第2015/0005289號、WO 2014/028459、WO 2016/128343、WO 2016/196386、WO 2017/100726、WO 2018/232039、WO 2018/098446、WO 2019/028440、WO 2019/060917及WO 2019/199972、WO 2021/174164、WO 2021/174165及WO 2021/174174，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在本文中闡述本發明之一或多個實施例之細節。本發明之其他特徵、目標及優勢將自 實施方式、 實例及 申請專利範圍顯而易見。
所選化學定義下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版, 內封面來鑑別，且特定官能基一般依其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中：Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons公司, New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers公司, New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
本文所使用之縮寫具有其在化學及生物學技術內之習知含義。本文所闡述之化學結構及化學式係根據化學技術中已知之化學價標準規則來構築。
當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C 1-C 6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-C 6、C 1-C 5、C 1-C 4、C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 6、C 2-C 5、C 2-C 4、C 2-C 3、C 3-C 6、C 3-C 5、C 3-C 4、C 4-C 6、C 4-C 5及C 5-C 6烷基。
以下術語意欲具有下文所呈現之含義且可用於理解本發明之描述及預期範疇。
依本文所用，「烷基」係指具有1至24個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基之基團(「C 1-C 24烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-C 12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。C 1-C 6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、三級丁基(C 4)、二級丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、三級戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基的額外實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及其類似基團。烷基之各實例可以獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代烷基」)或經一或多個取代基；例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-C 10烷基(例如-CH 3)。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1-C 6烷基。
依本文所用，「烯基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可為內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端的(諸如在1-丁烯基中)。C 2-C 4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及其類似基團。C 2-C 6烯基之實例包括前述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及其類似基團。烯基的額外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及其類似基團。烯基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烯基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C 1-C 10烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C 2-C 6烯基。
依本文所用，術語「炔基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可為內部的(諸如在2-丁炔基中)或末端的(諸如在1-丁炔基中)。C 2-C 4炔基之實例包括乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及其類似基團。炔基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C 2-10炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C 2-6炔基。
依本文所用，術語「鹵烷基」係指包括至少一個碳原子及至少一個選自由F、Cl、Br及I組成之群之鹵素的非環狀穩定直鏈或分支鏈或其組合。一或多個鹵素F、Cl、Br及I可位於鹵烷基之任何位置。例示性鹵烷基包括但不限於：-CF 3、-CCl 3、-CH 2-CF 3、-CH 2-CCl 3、-CH 2-CBr 3、-CH 2-CI 3、-CH 2-CH 2-CH(CF 3)-CH 3、-CH 2-CH 2-CH(Br)-CH 3及-CH 2-CH=CH-CH 2-CF 3。鹵烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之鹵烷基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之鹵烷基」)。
依本文所用，術語「雜烷基」係指包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子的非環狀穩定直鏈或分支鏈或其組合，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。一或多個雜原子O、N、P、S及Si可位於雜烷基之任何位置。例示性雜烷基包括但不限於：-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3及-O-CH 2-CH 3。至多兩個或三個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。在敍述「雜烷基」，隨後敍述諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團之特定雜烷基之情況下，應理解術語雜烷基及-CH 2O或-NR CR D不為冗餘的或相互排斥的。相反地，敍述特定雜烷基以增加明確性。因此，術語「雜烷基」不應在本文中解釋為排除諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團之特定雜烷基。雜烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜烷基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。
依本文所用，「芳基」係指芳族環系統中提供有6至14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共用6、10或14個π電子)之基團(「C 6-C 14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C 14芳基」；例如蒽基)。芳基可描述為例如C 6-C 10員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之芳基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C 6-C 14芳基。
依本文所用，「雜芳基」係指芳族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員單環或雙環4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共用6或10個π電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括其中依上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數目指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。其中一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，攜帶雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可描述為例如6員至10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。雜芳基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於三唑基、㗁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括但不限於三𠯤基及四𠯤基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括但不限於氮雜卓基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚𠯤基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括但不限於㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、呔𠯤基及喹唑啉基。其他例示性雜芳基包括血基質及血基質衍生物。
依本文所用，「環烷基」係指非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10環烷基」)及零個雜原子之非芳族環烴基之基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。環烷基可描述為例如C 4-C 7員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性C 3-C 6環烷基包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似基團。例示性C 3-C 8環烷基包括但不限於前述C 3-C 6環烷基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、立方烷基(C 8)、雙環[1.1.1]戊基(C 5)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、雙環[2.1.1]己基(C 6)、雙環[3.1.1]庚基(C 7)及其類似基團。例示性C 3-C 10環烷基包括但不限於前述C 3-C 8環烷基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及其類似基團。依前述實例說明，在某些實施例中，環烷基為單環(「單環環烷基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環環烷基」)且可以為飽和或可以為部分不飽和的。「環烷基」亦包括其中依上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中連接點在環烷基環上，且在此類情況下，碳數目繼續指示環烷基環系統中之碳數目。環烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之環烷基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C 3-C 10環烷基。
依本文所用，「雜環基」係指具有環碳原子及1至8個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽之3員至16員非芳族環系統之基團(「3員至16員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中依上文所定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點位於環烷基或雜環基環上；或其中依上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點位於雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環系統中之環成員之數目。雜環基可描述為例如3員至7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3員至16員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3員至16員雜環基。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基、環硫乙基(thiorenyl)。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基及硫雜環丁基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及㗁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、㗁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌啶基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)、四氫哌喃基、二氫吡啶基、吡啶酮基(例如1-甲基吡啶-2-酮基)及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌𠯤基、嗎啉基、嗒𠯤酮基(2-甲基嗒𠯤-3-酮基)、嘧啶酮基(例如1-甲基嘧啶-2-酮基、3-甲基嘧啶-4-酮基)、二噻烷基、二㗁烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於三氮雜環己基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚基、氧雜環庚基及硫雜環庚基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。與C 6芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環基環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并㗁唑啉酮基及其類似基團。與雜環基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,5-雙環雜環基環)包括(但不限於)八氫吡咯并吡咯基(例如八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基)及其類似基團。與雜環基環稠合之例示性6員雜環基(亦稱為4,6員雜環基環)包括(但不限於)二氮雜螺壬基(例如2,7-二氮雜螺[3.5]壬基)。與芳基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環基環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。與環烷基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,7-雙環雜環基環)包括(但不限於)氮雜雙環辛基(例如(1,5)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基)。與環烷基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,8-雙環雜環基環)包括(但不限於)氮雜雙環壬基(例如9-氮雜雙環[3.3.1]壬基)。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷基」、「伸烯基」、「伸炔基」、「伸鹵烷基」、「伸雜烷基」、「伸環烷基」或「伸雜環基」意謂分別衍生自烷基、烯基、炔基、伸鹵烷基、伸雜烷基、環烷基或雜環基之二價基團。舉例而言，除非另外說明，否則術語「伸烯基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自烯烴之二價基團。伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸鹵烷基、伸雜烷基、伸環烷基或伸雜環基可描述為例如C 1-C 6員伸烷基、C 2-C 6員伸烯基、C 2-C 6員伸炔基、C 1-C 6員伸鹵烷基、C 1-C 6員伸雜烷基、C 3-C 8員伸環烷基或C 3-C 8員伸雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。在伸雜烷基及伸雜環基的情況下，雜原子亦可佔據任一或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。又另外，連接基團之定向並不由書寫連接基團之化學式的方向暗示。舉例而言，式-C(O) 2R'-可表示-C(O) 2R'-及-R'C(O) 2-兩者。
依本文所用，術語「氰基」或「-CN」係指具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，例如C≡N。
依本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、氟、溴或碘。
依本文所用，術語「羥基」係指-OH。
依本文所用，術語「硝基」係指兩個氧原子結合於氮原子的取代基，例如-NO 2。
依本文所用，依本文所用之術語「核鹼基」為發現連接於核苷-去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)之基礎構築塊-內之糖的含氮生物化合物。原生或天然存在之核鹼基為胞嘧啶(DNA及RNA)、鳥嘌呤(DNA及RNA)、腺嘌呤(DNA及RNA)、胸腺嘧啶(DNA)及尿嘧啶(RNA)，分別縮寫為C、G、A、T及U。由於A、G、C及T出現在DNA中，因此此等分子被稱為DNA鹼基；A、G、C及U被稱為RNA鹼基。腺嘌呤及鳥嘌呤屬於分子之雙重環類別，稱為嘌呤(縮寫為R)。胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶皆為嘧啶。不充當遺傳密碼之通常部件的其他核鹼基被稱為非天然存在的。在一實施例中，核鹼基可經化學修飾，例如經烷基(例如甲基)、鹵基、-O-烷基或其他修飾。
依本文所用，術語「核酸」係指單股或雙股形式之去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及其聚合物。術語「核酸」包括基因、cDNA、前驅mRNA或mRNA。在一個實施例中，核酸分子為合成(例如化學合成)或重組的。除非特定限制，否則該術語涵蓋含有天然核苷酸之類似物或衍生物的核酸，其與參考核酸具有類似結合特性且以類似於天然存在之核苷酸的方式代謝。除非另外指示，否則特定核酸序列亦隱含地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代)、對偶基因、直系同源物、SNP及互補序列以及明確指示之序列。
依本文所用，「側氧基」係指羰基，亦即-C(O)-。
依本文所用，關於式(I)、(II)或(III)化合物之符號「 」係指與化合物內之另一部分或官能基的連接點。
依本文所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代。一般而言，術語「經取代」，不論之前是否有術語「視情況」，均意指存在於基團(例如碳或氮原子)上之至少一個氫經容許的取代基置換，該容許的取代基例如在取代後產生穩定化合物，例如不會自發經歷諸如重排、環化、消除或其他反應之轉化的化合物的取代基。除非另外指明，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何指定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。考慮術語「經取代」包括經有機化合物之所有可容許取代基取代，該等可容許取代基諸如引起穩定化合物形成之本文所述之任何取代基。本發明考慮任何及所有此類組合以便獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子，諸如氮可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數且引起穩定部分形成之依本文所述之任何適合取代基。
兩個或更多個取代基可視情況接合而形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。儘管不一定，但通常發現此類所謂之成環取代基連接於環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基連接於基礎結構之相鄰成員。舉例而言，連接於環狀基礎結構之相鄰成員之兩個成環取代基產生稠環結構。在另一實施例中，成環取代基連接於基礎結構之單個成員。舉例而言，連接於環狀基礎結構之單個成員之兩個成環取代基產生螺環結構。在又一實施例中，成環取代基連接於基礎結構之非相鄰成員。
本文所提供之化合物可以一或多種特定幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構、差向異構、立體異構、互變異構、構形異構或變旋異構形式存在，包括(但不限於)：順式-及反式-形式；E-及Z-形式；內-及外-形式；R-、S-及內消旋-形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮-、烯醇-及烯醇化物-形式；同-及逆-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；舟-、椅-、扭轉-、包膜-及半椅-形式；及其組合，在下文中共同稱為「異構體」(或「異構形式」)。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構體形式，例如鏡像異構體及/或非鏡像異構體存在。舉例而言，本文所述之化合物可呈個別鏡像異構體、非鏡像異構體或幾何異構體形式，或可呈立體異構體之混合物的形式，包括外消旋混合物及富集一或多種立體異構體之混合物。在一實施例中，化合物中描繪之立體化學係相對的而非絕對的。可藉由熟習此項技術者已知之方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽的形成及結晶而自混合物中分離出異構體；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構體。參見例如Jacques等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen等人， Tetrahedron33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所述化合物。
依本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含化合物之其他鏡像異構體或立體異構體(亦即，鏡像異構過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，因此呈「R」形式之鏡像異構過量。術語「鏡像異構性純」或「純鏡像異構體」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過99重量%、超過99.5重量%或超過99.9重量%之鏡像異構體。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構體或立體異構體之總重量。
在本文提供之組合物中，鏡像異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構性純R-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構性純R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中鏡像異構性純R-化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物。舉例而言，包含鏡像異構性純S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構性純S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中鏡像異構性純S-化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物。
在一些實施例中，非鏡像異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含非鏡像異構性純外型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%非鏡像異構性純外式化合物。在某些實施例中，此類組合物中之非鏡像異構性純外型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%外型化合物及至多約5重量%內型化合物。舉例而言，包含非鏡像異構性純內型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%非鏡像異構性純內型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之非鏡像異構性純內型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%內型化合物及至多約5重量%外型化合物。
在一些實施例中，異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含異構性純外型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%異構性純外型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之異構性純外型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%外型化合物及至多約5重量%內型化合物。舉例而言，包含異構性純內型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%異構性純內型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之異構性純內型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%內型化合物及至多約5重量%外型化合物。
在某些實施例中，活性成分可在幾乎無或無賦形劑或載劑之情況下調配。
本文所述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括 1H、 2H (D或氘)及 3H (T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括 12C、 13C及 14C；O可呈任何同位素形式，包括 16O及 18O；N可呈任何同位素形式，包括 14N及 15N；F可呈任何同位素形式，包括 18F、 19F及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文所述之化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸之無機酸的鹽，以及衍生自如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似酸之有機酸的鹽。亦包括胺基酸，諸如精胺酸及其類似物之鹽，以及有機酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之鹽(參見例如Berge等人， Journal of Pharmaceutical Science66: 1-19 (1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受之載劑適合於本發明。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明的化合物之彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
術語「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理性締合可以包括氫鍵。習知溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚及其類似物。式(I)、(II)或(III)化合物可例如以結晶形式製備，且可溶合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
術語「水合物」係指與水締合之化合物。通常，包含於化合物之水合物中的水分子之數目與水合物中之化合物分子之數目呈確切比率。因此，化合物之水合物可例如由通式R·x H 2O表示，其中R為化合物且其中x為大於0之數值。給定化合物可形成超過一種類型之水合物，包括例如單水合物(x為1)、更低級水合物(x為大於0且小於1之數值，例如半水合物(R·0.5 H 2O))及多水合物(x為大於1之數值，例如二水合物(R·2 H 2O)及六水合物(R·6 H 2O))。
術語「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸化及硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
其他定義以下定義為在本發明通篇使用之更一般術語。
冠詞「一(a/an)」係指一個或多於一個(例如至少一個)該冠詞之文法對象。藉助於實例，「(一)元件」意謂一個元件或多於一個元件。除非另外規定，否則術語「及/或」意謂「及」或「或」。
術語「約」在本文中用於意謂在此項技術中的許可差的典型範圍內。舉例而言，「約」可理解為與平均值差約2個標準差。在某些實施例中，約意謂±10%。在某些實施例中，約意謂±5%。當約存在於一系列數或範圍之前時，應理解，「約」可修飾系列中之數或範圍中之各者。
依本文所用，術語「獲取(acquire/acquiring)」係指藉由「直接獲取」或「間接獲取」值，例如數值，或影像，或物理實體，例如樣品來獲得該值或該物理實體的所有權。「直接獲取」意謂進行一過程(例如進行分析方法或方案)以獲得值或物理實體。「間接獲取」係指自另一方或來源(例如直接獲取物理實體或值之第三方實驗室)接收值或物理實體。直接獲取值或物理實體包括進行包括物理物質之物理變化或者機器或裝置之使用的過程。直接獲取值之實例包括自人類個體獲得樣品。直接獲取值包括進行使用機器或裝置之過程，例如使用質譜儀來獲取質譜資料。
依本文所用，術語「投與(administer/administering/administration)」係指植入、吸收、攝取、注入、吸入或以其他方式引入本發明化合物或其醫藥組合物。
依本文所用，術語「病狀」、「疾病」及「病症」可互換使用。
式(I)、(II)或(III)化合物之「有效量」係指足以引發所需生物反應，亦即治療病狀的量。如一般熟習此項技術者將瞭解，式(I)、(II)或(III)化合物之有效量可視諸如所需生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之病狀、投藥模式及個體之年齡及健康狀況等因素而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。舉例而言，在癌症治療中，有效量的本發明化合物可減小腫瘤負荷或阻止腫瘤之生長或擴散。
式(I)、(II)或(III)化合物之「治療有效量」係足以在病狀之治療中提供治療效益或足以延緩或最小化與病狀相關之一或多個症狀的量。在一些實施例中，治療有效量係足以在病狀之治療中提供治療效益，或足以最小化與病狀相關之一或多個症狀之量。化合物之治療有效量意謂在病狀治療中提供治療效益的單獨或與其他療法組合之治療劑的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良整個療法、減少或避免症狀或病狀之病因，或增強另一治療劑之治療功效的量。
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」可互換地使用，且係指由藉由肽鍵共價連接之胺基酸殘基構成之化合物。蛋白質或肽必須含有至少兩個胺基酸，且對於其中可包含的胺基酸之最大數目無限制。多肽包括包含藉由肽鍵彼此接合之兩個或更多個胺基酸之任何肽或蛋白質。依本文所用，該術語係指短鏈，其在此項技術中通常亦稱為例如肽、寡肽及寡聚物，及長鏈，其在此項技術中一般稱為蛋白質，其存在多種類型。
依本文所用，「預防(prevention/prevent/preventing)」係指如下治療：其包含在疾病、病症或病狀發作之前投與療法，例如投與本文所述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)化合物)，以阻止該疾病、病症或病狀之物理顯現。在一些實施例中，「預防(prevention/prevent/preventing)」需要疾病、病症或病狀之病徵或症狀尚未產生或尚未觀測到。在一些實施例中，治療包含預防，且在其他實施例中，治療不包含預防。
考慮投與之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如，年輕人、中年人或老年人))及/或其他非人類動物，例如哺乳動物(例如，靈長類動物(例如，食蟹獼猴、恆河猴)；商業相關的哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗)及鳥類(例如，商業相關的鳥類，諸如雞、鴨、鵝及/或火雞)。在某些實施例中，動物為哺乳動物。動物可為雄性或雌性且處於任何發育階段。非人類動物可為基因轉殖動物。
依本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指例如藉由投與療法，例如投與本文所述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)化合物)而逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀(例如，依本文所述之疾病、病症或病狀)之症狀、顯現或潛在病因中之一或多者之發作，或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀之症狀之發作或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀之顯現之發作或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、減少或延緩疾病、病症或病狀之潛在病因之發作。在一些實施例中，「治療(treatment/treat/treating)」需要疾病、病症或病狀之病徵或症狀已產生或已觀測到。在其他實施例中，治療可在無疾病或病狀之病徵或症狀存在下投與，例如在預防性治療中投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如根據症狀史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。治療亦可在症狀已消退之後繼續，例如以延緩或預防復發。治療亦可在症狀已消退之後繼續，例如以延緩或預防復發。在一些實施例中，治療包含預防，且在其他實施例中，治療不包含預防。
「增生性疾病」係指由於細胞增殖之異常擴充而出現的疾病(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。增生性疾病可與以下相關：1)正常靜止細胞之病理性增殖；2)細胞自其正常位置之病理性遷移(例如贅生性細胞轉移)；3)蛋白水解酶，諸如基質金屬蛋白酶(例如膠原蛋白酶、明膠酶及彈性蛋白酶)之病理性表現；4)病理性血管生成，如在增生性視網膜病變及腫瘤轉移中；或5)逃避贅生性細胞之宿主免疫監視及消除。例示性增生性疾病包括癌症(亦即，「惡性贅瘤」)、良性贅瘤及血管生成。
「非增生性疾病」係指並非主要經由細胞之異常增殖擴展的疾病。非增生性疾病可與個體之任何細胞類型或組織類型相關。例示性非增生性疾病包括：神經疾病或病症(例如，重複擴增疾病)；自體免疫疾病或病症；免疫缺乏疾病或病症；溶酶體儲積疾病或病症；發炎性疾病或病症；心血管病狀、疾病或病症；代謝疾病或病症；呼吸道病狀、疾病或病症；腎疾病或病症；及感染性疾病。
化合物在一個態樣中，本發明提供式(I-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者獨立地為N；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
依本文所大體描述，A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地為單環，例如單環環烷基、單環雜環基、單環芳基或單環雜芳基。該單環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含3至10個環原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10個環原子)之單環。在一些實施例中，A為4員單環。在一些實施例中，B為4員單環。在一些實施例中，A為5員單環。在一些實施例中，B為5員單環。在一些實施例中，A為6員單環。在一些實施例中，B為6員單環。在一些實施例中，A為7員單環。在一些實施例中，B為7員單環。在一些實施例中，A為8員單環。在一些實施例中，B為8員單環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之單環。
在一些實施例中，A或B獨立地為雙環，例如雙環環烷基、雙環雜環基、雙環芳基或雙環雜芳基。該雙環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含稠合、橋連或螺環系統之雙環。在一些實施例中，A或B獨立地為包含4至18個環原子(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子)之雙環。在一些實施例中，A為6員雙環。在一些實施例中，B為6員雙環。在一些實施例中，A為7員雙環。在一些實施例中，B為7員雙環。在一些實施例中，A為8員雙環。在一些實施例中，B為8員雙環。在一些實施例中，A為9員雙環。在一些實施例中，B為9員雙環。在一些實施例中，A為10員雙環。在一些實施例中，B為10員雙環。在一些實施例中，A為11員雙環。在一些實施例中，B為11員雙環。在一些實施例中，A為12員雙環。在一些實施例中，B為12員雙環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之雙環。
在一些實施例中，A或B獨立地為三環，例如三環環烷基、三環雜環基、三環芳基或三環雜芳基。該三環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含稠合、橋連或螺環系統或其組合之三環。在一些實施例中，A或B獨立地為包含6至24個環原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個環原子)之三環。在一些實施例中，A為8員三環。在一些實施例中，B為8員三環。在一些實施例中，A為9員三環。在一些實施例中，B為9員三環。在一些實施例中，A為10員三環。在一些實施例中，B為10員三環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之三環。
在一些實施例中，A或B獨立地為單環環烷基、單環雜環基、單環芳基或單環雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為雙環環烷基、雙環雜環基、雙環芳基或雙環雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為三環環烷基、三環雜環基、三環芳基或三環雜芳基。在一些實施例中，環為單環雜環基。在一些實施例中，B為單環雜環基。在一些實施例中，A為雙環雜環基。在一些實施例中，B為雙環雜環基。在一些實施例中，A為單環雜芳基。在一些實施例中，B為單環雜芳基。在一些實施例中，A為雙環雜芳基。在一些實施例中，B為雙環雜芳基。
在一些實施例中，A或B獨立地為含氮雜環基，例如包含一或多個氮原子之雜環基。含氮雜環基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，含氮雜環基為單環、雙環或三環的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A或B獨立地為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者的含氮雜環基。在一些實施例中，含氮雜環基之一或多個氮例如經R 1取代。
在一些實施例中，A或B獨立地為含氮雜芳基，例如包含一或多個氮原子之雜芳基。含氮雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，含氮雜芳基為單環、雙環或三環的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之含氮雜芳基。在一些實施例中，含氮雜芳基之一或多個氮例如經R 1取代。
在一些實施例中，A為6員含氮雜環基，例如包含一或多個氮之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之6員雜環基。6員含氮雜環基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之6員含氮雜環基。在一些實施例中，6員含氮雜環基之一或多個氮例如經R 1取代。在一些實施例中，A為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之6員含氮雜環基。
在一些實施例中，B為5員含氮雜環基或雜芳基，例如包含一或多個氮之5員雜環基或雜芳基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之5員雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之5員雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之5員雜芳基。5員含氮雜環基或雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之5員含氮雜環基。在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之5員含氮雜芳基。在一些實施例中，5員含氮雜環基或雜芳基之一或多個氮例如經R 1取代。在一些實施例中，B為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之5員含氮雜環基或雜芳基。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雙環雜芳基(例如，9員含氮雙環雜芳基)。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之9員雙環雜芳基。9員雙環雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，B為經一或多個R 1取代之9員雙環雜芳基。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地選自： ，其中各R 1係依本文所定義。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之飽和、部分飽和或不飽和(例如芳族)衍生物。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之立體異構體。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地選自： ，其中各R 1係依本文所定義。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之飽和、部分飽和或不飽和(例如芳族)衍生物。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之立體異構體。
在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地為 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地為 。
在一些實施例中，A及B中之一者獨立地為單環雜環基或雙環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之4員至8員雜環基。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A及B中之一者為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A及B中之一者獨立地選自 。在一些實施例中，A及B中之一者為 。
依本文所大體描述，L 1可不存在或指C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-基團，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代。
在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基(例如C 1伸烷基、C 2伸烷基、C 3伸烷基、C 4伸烷基、C 5伸烷基或C 6伸烷基)。在一些實施例中，L 1為未經取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 1為經取代之C 1-C 6伸烷基，例如經一或多個R 5取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 1為經一個R 5取代之C 1伸烷基。在一些實施例中，L 1為-CH 2- (或亞甲基)。在一些實施例中，L 1為-C(O)- (或羰基)。
依本文所大體描述，L 1可不存在或指C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-基團，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代。
在一些實施例中，L 1不存在、為C 1-C 6-伸烷基、C 1-C 6-伸雜烷基、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代。在一些實施例中，L 1為未經取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為經取代之伸雜烷基，例如經一或多個R 5取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，伸雜烷基包含1或多個雜原子。在一些實施例中，伸雜烷基包含氧、硫、氮、硼、矽或磷中之一或多者。在一些實施例中，L 1為-N(R 4)C(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)N(R 4)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)N(H)-。
在一些實施例中，L 1為視情況經R 4取代之氮。在一些實施例中，L 1為經R 4取代之氮。在一些實施例中，L 1為-N(R 4)-，例如-N(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為-NH-。
依本文所大體描述，W、X、Y及Z各自獨立地指C(R 3a)、C(R 3a)(R 3b)、N或N(R 3c)或O。在一些實施例中，W、X、Y及Z中之至少一者為N或N(R 3c)。在一些實施例中，W、X、Y及Z中之至少兩者為N或N(R 3c)。在一些實施例中，X、Y及Z中之至少兩者為N或N(R 3c)。在一些實施例中，Y及Z中之至少一者為N或N(R 3c)。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為N(R 3c)。在一些實施例中，W、X、Y及Z中之至少一者為O。在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，X為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，X為C(R 3a)(R 3b)。在一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Y為N(R 3c)。在一些實施例中，Y為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，Y為C(R 3a)C(R 3b)。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，Z為N(R 3c)。在一些實施例中，Z為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，Z為C(R 3a)C(R 3b)。在一些實施例中，X、Y及Z中之兩者為N，且X、Y及Z中之另一者為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，X、Y及Z中之一者為C(R 3a) (例如CH)，且X、Y及Z中之其他者各自獨立地為N。在一些實施例中，X及Y各自獨立地為N，且Z為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，X為C(R 3a) (例如CH)，且Y及Z各自獨立地為N。
在一些實施例中，W為C(R 3a) (例如CH)或C(R 3a)(R 3b) (例如CH 2)。在一些實施例中，W為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，W為C(R 3a)(R 3b)。在一些實施例中，W為C(R 3a) (例如CH)，X、Y及Z中之兩者為N，且X、Y及Z中之另一者為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，W為C(R 3a) (例如CH)，X、Y及Z中之一者為C(R 3a) (例如CH)，且X、Y及Z中之其他者各自獨立地為N。在一些實施例中，X及Y各自獨立地為N，且W及Z各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)。在一些實施例中，W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)，且Y及Z各自獨立地為N。
在一些實施例中，X、Y及Z各自獨立地為N或C(R 3a)，其中X、Y及Z中之至少一者為N，且包含X、Y及Z之環中之鍵在價數允許時可為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，X為C(R 3a)，Y為C(R 3a)，且Z為O。在一些實施例中，X為C(R 3a)，Y為C(R 3a)，Z為O且y為0。在一些實施例中，X為C(R 3a)，Y為C(R 3a)，Z為O，且X與Y之間的鍵為雙鍵。在一些實施例中，X為C(R 3a)，Y為C(R 3a)，Z為O，且Y與Z之間的鍵為單鍵。
在一些實施例中， 係選自 ，其中R 3a依本文所定義。在一些實施例中， 係選自 ，其中R 3a依本文所定義。在一些實施例中，R 3a為C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中， 係選自 。在一些實施例中， 係選自 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。
在一些實施例中， 係選自 。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3)。在一些實施例中，R 1為C 1烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 1為未經取代之C 1-C 6烷基、未經取代之C 2-C 6烯基、未經取代之C 2-C 6炔基、未經取代之C 1-C 6雜烷基或未經取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 1為環烷基(例如3員至7員環烷基)。在一些實施例中，R 1為雜環基(例如3員至7員雜環基)。在一些實施例中，R 1為芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為雜芳基。在一些實施例中，R 1為未經取代之環烷基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烯基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之環烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之雜環基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烷基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 1為-OR A。在一些實施例中，R 1為-NR BR C(例如NH 2或NMe 2)。在一些實施例中，R 1為-NR BC(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)NR BR C。在一些實施例中，R 1為-C(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)OR D。在一些實施例中，R 1為-SR E。在一些實施例中，R 1為-S(O) xR D。在一些實施例中，R 1為鹵基，例如氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 1為氰基。在一些實施例中，R 1為硝基(-NO 2)。在一些實施例中，R 1為側氧基。
在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員雜芳基。環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經一或多個R 6取代。
在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 2為氰基。在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 2為-OR A(例如-OH)。
在一些實施例中，R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D。在一些實施例中，R 3a為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3a為氫。在一些實施例中，R 3a為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 3a為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 3a為氰基。在一些實施例中，R 3a為-OR A(例如-OH)。在一些實施例中，R 3a為-NR BR C。在一些實施例中，R 3a為-C(O)R D。在一些實施例中，R 3a為-C(O)OR D。
在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3或-CHF 2)。在一些實施例中，R 4為甲基。
在一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 5為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 5為環烷基。在一些實施例中，R 5為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 5為氰基。在一些實施例中，R 5為側氧基。在一些實施例中，R 5為-OR A。在一些實施例中，R 5為-NR BR C。在一些實施例中，R 5為-C(O)R D或-C(O)OR D。
在一些實施例中，R 6為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 6為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 6為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 6為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 6為未經取代之C 1-C 6烷基、未經取代之C 2-C 6烯基、未經取代之C 2-C 6炔基、未經取代之C 1-C 6鹵烷基或未經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 6為環烷基。在一些實施例中，R 6為雜環基。在一些實施例中，R 6為芳基。在一些實施例中，R 6為雜芳基。在一些實施例中，R 6為未經取代之環烷基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之環烷基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之雜環基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之芳基。在一些實施例中，R 6為經一或多個R 11取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 6為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 6為氰基。在一些實施例中，R 6為側氧基。在一些實施例中，R 6為-OR A。在一些實施例中，R 6為-NR BR C。在一些實施例中，R 6為-NR BC(O)R D。在一些實施例中，R 6為-NO 2。在一些實施例中，R 6為-C(O)NR BR C。在一些實施例中，R 6為-C(O)R D。在一些實施例中，R 6為-C(O)OR D。在一些實施例中，R 6為-SR E。在一些實施例中，R 6為-S(O) xR D。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 7為氰基。在一些實施例中，R 7為側氧基。在一些實施例中，R 7為-OR A1(例如-OH)。
在一些實施例中，R 11為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3)。在一些實施例中，R 11為環烷基。在一些實施例中，R 11為雜環基。在一些實施例中，R 11為芳基。在一些實施例中，R 11為雜芳基。在一些實施例中，R 11為鹵基。在一些實施例中，R 11為氰基。在一些實施例中，R 11為側氧基。在一些實施例中，R 11為-OR A。
在一些實施例中，R A為氫。在一些實施例中，R A為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R A為芳基。在一些實施例中，R A為雜芳基。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R A為C(O)R D。在一些實施例中，R A為-S(O) xR D。
在一些實施例中，R B、R C或兩者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C中之一者為氫，且R B及R C中之另一者為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環。
在一些實施例中，R D、R E或兩者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)或C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R D及R E中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R D及R E中之各者獨立地為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R D為氫。在一些實施例中，R E為氫。在一些實施例中，R D為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R E為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R D為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R D為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R D為環烷基。在一些實施例中，R E為環烷基。在一些實施例中，R D為雜環基。在一些實施例中，R E為雜環基。在一些實施例中，R D為芳基。在一些實施例中，R E為芳基。在一些實施例中，R D為雜芳基。在一些實施例中，R E為雜芳基。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。
在一些實施例中，R A1為氫。在一些實施例中，R A1為C 1-C 6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，x為0、1或2。在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。在一些實施例中，y為0或1。在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。
在一些實施例中，化合物為式(I)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者獨立地為N； L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、C 2-C 6伸烯基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1； 各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A1為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1或2；及 x為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(I-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中：A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)、C(R 3a)(R 3b)、N、N(R 3c)或O，其中X、Y及Z中之至少一者為N、N(R 3c)或O，且包含X、Y及Z之環中之鍵在價數允許時可為單鍵或雙鍵；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 3a及R 3b各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；或R 3a及R 3b中之各者與其所連接之碳原子一起形成側氧基；R 3c為氫或C 1-C 6烷基；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(I-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；或各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；或各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-f)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-g)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中X、Y及Z中之至少一者獨立地為N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-h)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中X、Y及Z中之至少一者獨立地為N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；p為1、2、3或4；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-i)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中：X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中X、Y及Z中之至少一者為N；T為N(R 1)或C(R 1) 2；U及V各自獨立地為N或C；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；R U為鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且p為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-j)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X及Z各自獨立地為C(R 3a)或N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；或各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D，其中各烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、伸烷基-芳基、伸烷基-雜芳基視情況經一或多個R 11取代；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；x為0、1或2；且y為1。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-k)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-l)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中X、Y及Z中之至少一者獨立地為N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 3a獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自表1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 表 1：例示性式(I)化合物
在一些實施例中，式(I)化合物係選自化合物161-184。在一些實施例中，式(I)化合物為除化合物100-160外之化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係選自化合物101、103、112、128、130、137、146、147、149、151、153、157、158、159、161、162、165、169、171、172或173。在一些實施例中，式(I-g)化合物係選自化合物101、103、112、128、130、137、146、147、149、151、153、157、158、159、161、162、165、169、171、172或173。
在一些實施例中，式(I)化合物為：a)化合物161；b)化合物162；c)化合物163；d)化合物164；e)化合物165；f)化合物166；g)化合物167；h)化合物168；i)化合物169；j)化合物170；k)化合物171；l)化合物172；m)化合物173；n)化合物174；p)化合物176；q)化合物177；r)化合物178；s)化合物179；t)化合物180；u)化合物181；v)化合物182；w)化合物183；或x)化合物184。在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物100或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物101或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物103或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物104或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物105或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,2-二甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物106或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物107、153、154或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物108或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如3-(三級丁胺基)吡咯啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物109或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；X為C(R 3a) (例如CH)；W、Y及Z各自為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物110或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；X及Y各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；W及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物111或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及Y各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；X及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物112或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物113或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2不存在；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如C(OCH 3))；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-b)化合物為化合物114或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物115或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物116或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]㗁唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物117或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物118或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物119或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物120或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物121或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物122或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物123或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物124或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物125或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為單環雜芳基(例如吡唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物126或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物127或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物128、146、147或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1,2-二甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物129、149、150或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2-乙基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物130、151、152或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物131或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物132或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1,3'-聯吡咯啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物133或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如3-(N,N-二甲基)胺基吡咯啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物134或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1為-N(R 4)- (例如-N(CH 3)-)；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物135或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1為-N(R 4)- (例如-N(CH 3)-)；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物136或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N,N-二甲基)胺基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物137或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N-三級丁基)胺基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物138或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N-乙基)胺基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物139或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物140或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1-乙基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物141或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,6-二甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物142或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物143或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2不存在；W為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如C(OH))；且Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-b)化合物為化合物144或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物145或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如5-甲胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物148、160或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如(1R,4S)-5-二甲胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物155或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1為-N(R 4)- (例如-N(CH 3)-)；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物156或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；X及Y各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；W及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物157或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N,N-二甲基)胺基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；X及Y各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；W及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物158或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如C(CH 3)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物159或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物161或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如C(CH 3))；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物162或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物163或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物164或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物165或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為N；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為C(R 3a) (例如CH)；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物166或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物167或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物168或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如C(OCH 3))；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物169或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雜環基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物170或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為N；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物171或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物172或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如C(OCH 2CH 2OCH 3))；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物173或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物176或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(7H)-基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物177或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物178或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物179或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為N；Y為C(R 3a) (例如C(OCH 2CH 2OCH 3))；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物180或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物為化合物181或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W及X各自獨立地為C(R 3a) (例如CH)；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物182或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如C(OCH 3))；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物183或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為C(R 3a) (例如CH)；X為C(R 3a) (例如C(CH 2CH 3))；Y及Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)及(I-g)化合物為化合物185或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,6-二甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物186或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物187、188或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物189或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如3-(N-甲胺基)吡咯啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物190、193、194或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N-乙胺基)哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物191或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如4-(N-甲基)胺甲烷基)哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1不存在；L 2為-C(O)N(R 4)- (例如-C(O)N(H)-)；W為N；X為C(R 3a) (例如CH)；Y為C(R 3a) (例如CH)；Z為N；且y為1。在一些實施例中，式(I)、(I-a)及(I-e)化合物為化合物192或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
依本文所大體描述，對於式(II)，M及P中之每一者獨立地指C(R 2)或N。在一些實施例中，M及P中之每一者獨立地為C(R 2)或N。在一些實施例中，M及P各自獨立地為C(R 2)，例如CH。在一些實施例中，M及P中之一者為C(R 2)，且M及P中之另一者為N。在一些實施例中，M為C(R 2)。在一些實施例中，M為N。在一些實施例中，P為C(R 2)。在一些實施例中，P為N。在一些實施例中，M為C(R 2) (例如CH)且P為N。在一些實施例中，M為N且P為C(R 2) (例如CH)。
在一些實施例中， 係選自 ，其中R 2依上文所定義。在一些實施例中，R 2為氫。
依本文所大體描述，對於式(II)，W、X、Y及Z各自獨立地指C(R 3)或N。在一些實施例中，W、X、Y及Z中之至少一者為N。在一些實施例中，W、X、Y及Z中之至少兩者為N。在一些實施例中，X、Y及Z中之至少兩者為N。在一些實施例中，Y及Z中之至少一者為N。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Y為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，Z為C(R 3) (例如CH)。
在一些實施例中，W為C(R 3)。在一些實施例中，W為C(R 3) (例如CH)，X、Y及Z中之兩者為N，且X、Y及Z中之另一者為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W為C(R 3) (例如CH)，X、Y及Z中之一者為C(R 3) (例如CH)，且X、Y及Z中之其他者各自獨立地為N。在一些實施例中，X及Y各自獨立地為N，且W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W及X各自獨立地為C(R 3) (例如CH)，且Y及Z各自獨立地為N。
在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地不存在、為-N(R 3)- (例如-N(CH 3)-、C 6-C 12伸芳基、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中伸芳基視情況經一或多個R 1取代。在一些實施例中，L 1及L 2中之一者獨立地不存在、為-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-。在一些實施例中，L 1及L 2中之各者獨立地不存在。在一些實施例中，L 1為-C(O)N(R 4)-。在一些實施例中，L 2不存在。在一些實施例中，L 1為-C(O)NH-且L 2不存在。
在一些實施例中， 係選自 及 。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3)。在一些實施例中，R 1為C 1烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 1為未經取代之C 1-C 6烷基、未經取代之C 2-C 6烯基、未經取代之C 2-C 6炔基、未經取代之C 1-C 6雜烷基或未經取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 1為環烷基(例如3員至7員環烷基)。在一些實施例中，R 1為雜環基(例如3員至7員雜環基)。在一些實施例中，R 1為芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為雜芳基。在一些實施例中，R 1為未經取代之環烷基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烯基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之環烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之雜環基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烷基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 6取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 1為-OR A。在一些實施例中，R 1為-NR BR C(例如NH 2或NMe 2)。在一些實施例中，R 1為-NR BC(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)NR BR C。在一些實施例中，R 1為-C(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)OR D。在一些實施例中，R 1為-SR E。在一些實施例中，R 1為-S(O) xR D。在一些實施例中，R 1為鹵基，例如氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 1為氰基。在一些實施例中，R 1為硝基(-NO 2)。在一些實施例中，R 1為側氧基。
在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員雜芳基。環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經一或多個R 6取代。
在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 2為C 1烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為-OR A。在一些實施例中，R 2為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 2為氟。在一些實施例中，R 2為氰基。
在一些實施例中，R A為氫。在一些實施例中，R A為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R A為芳基。在一些實施例中，R A為雜芳基。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R A為C(O)R D。在一些實施例中，R A為-S(O) xR D。
在一些實施例中，R B、R C或兩者各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C中之一者為氫，且R B及R C中之另一者為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 8(例如1、2或3個R 8)取代之3員至7員雜環基環。
在一些實施例中，R D為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)或C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R D及R E中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R D為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R D為氫。在一些實施例中，R D為雜環基。在一些實施例中，R E為雜環基。在一些實施例中，R D為芳基。在一些實施例中，R E為芳基。在一些實施例中，R D為雜芳基。在一些實施例中，R E為雜芳基。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。
在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)OR D或-S(O) xR D或-C(O)R D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)OR D或-S(O) xR D或-C(O)R D；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；M及P各自獨立地為C(R 2)或N，其中M及P中之至少一者獨立地為N；W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)OR D或-S(O) xR D或-C(O)R D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A1為氫或C 1-C 6烷基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(II)化合物係選自表2中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表 2.例示性式(II)化合物
在另一態樣中，本發明提供一種式(III)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2各自獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
依本文所大體描述，對於式(III)，L 1及L 2中之每一者可獨立地不存在或指C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-基團，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代。
在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基(例如C 1伸烷基、C 2伸烷基、C 3伸烷基、C 4伸烷基、C 5伸烷基或C 6伸烷基)。在一些實施例中，L 1為未經取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 1為經取代之C 1-C 6伸烷基，例如經一或多個R 4取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 1為經一個R 4取代之C 1伸烷基。在一些實施例中，L 1為-CH 2- (或亞甲基)。在一些實施例中，L 1為-C(O)- (或羰基)。
在一些實施例中，L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代。
在一些實施例中，L 2不存在。在一些實施例中，L 2為C 1-C 6伸烷基(例如C 1伸烷基、C 2伸烷基、C 3伸烷基、C 4伸烷基、C 5伸烷基或C 6伸烷基)。在一些實施例中，L 2為未經取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 2為經取代之C 1-C 6伸烷基，例如經一或多個R 4取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 2為經一個R 4取代之C 1伸烷基。在一些實施例中，L 2為-CH 2- (或亞甲基)。在一些實施例中，L 2為-C(O)- (或羰基)。
在一些實施例中，L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代。
在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸雜烷基(例如C 1伸雜烷基、C 2伸雜烷基、C 3伸雜烷基、C 4伸雜烷基、C 5伸雜烷基或C 6伸雜烷基)。在一些實施例中，L 1為未經取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為經一或多個R 4取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，伸雜烷基包含1或多個雜原子。在一些實施例中，伸雜烷基包含氧、硫、氮、硼、矽或磷中之一或多者。在一些實施例中，L 1不存在、為-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-。在一些實施例中，L 1為-N(R 3)C(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)N(R 3)-。
在一些實施例中，L 2為C 1-C 6伸雜烷基(例如C 1伸雜烷基、C 2伸雜烷基、C 3伸雜烷基、C 4伸雜烷基、C 5伸雜烷基或C 6伸雜烷基)。在一些實施例中，L 2為未經取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 2為經一或多個R 4取代之C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，伸雜烷基包含1或多個雜原子。在一些實施例中，伸雜烷基包含氧、硫、氮、硼、矽或磷中之一或多者。在一些實施例中，L 2不存在、為-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-。在一些實施例中，L 2為-N(R 3)C(O)-。在一些實施例中，L 2為-C(O)N(R 3)-。
在一些實施例中，L 1及L 2中之各者均不存在。在一些實施例中，L 1不存在且L 2為-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-。在一些實施例中，L 2不存在且L 1為-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-。
在一些實施例中，L 1為氧。在一些實施例中，L 1為氮，其可經R 3取代。在一些實施例中，L 1為經一個R 3取代之氮。在一些實施例中，L 1為-N(R 3)-。在一些實施例中，L 1為-N(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為-NH-。在一些實施例中，L 1為-O-。
在一些實施例中，L 2為氧。在一些實施例中，L 2為氮，其可經R 3取代。在一些實施例中，L 2為經一個R 3取代之氮。在一些實施例中，L 2為-N(R 3)-。在一些實施例中，L 2為-N(CH 3)-。在一些實施例中，L 2為-NH-。在一些實施例中，L 2為-O-。
在一些實施例中， 係選自 、 、 及 ，其中各X獨立地為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3)。在一些實施例中，R 1為C 1烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 1為未經取代之C 1-C 6烷基、未經取代之C 2-C 6烯基、未經取代之C 2-C 6炔基、未經取代之C 1-C 6雜烷基或未經取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 1為環烷基(例如3員至7員環烷基)。在一些實施例中，R 1為雜環基(例如3員至7員雜環基)。在一些實施例中，R 1為芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為雜芳基。在一些實施例中，R 1為未經取代之環烷基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烯基-芳基、未經取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之環烷基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之雜環基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6伸烷基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6伸烯基-芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R 1為經一或多個R 5取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 1為-OR A。在一些實施例中，R 1為-NR BR C(例如NH 2或NMe 2)。在一些實施例中，R 1為-NR BC(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)NR BR C。在一些實施例中，R 1為-C(O)R D。在一些實施例中，R 1為-C(O)OR D。在一些實施例中，R 1為-SR E。在一些實施例中，R 1為-S(O) xR D。在一些實施例中，R 1為鹵基，例如氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 1為氰基。在一些實施例中，R 1為硝基(-NO 2)。在一些實施例中，R 1為側氧基。
在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基。在一些實施例中，兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成5員或6員雜芳基。環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經一或多個R 5取代。
在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 2為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 2為氟。在一些實施例中，R 2為氰基。在一些實施例中，R 2為-OR A(例如-OH)。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 3為甲基。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3或-CHF 2)。在一些實施例中，R 4為環烷基。在一些實施例中，R 4為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 4為氰基。在一些實施例中，R 4為側氧基。在一些實施例中，R 4為-OR A。在一些實施例中，R 4為-NR BR C。在一些實施例中，R 4為-C(O)R D或-C(O)OR D。
在一些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 5為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 5為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 5為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 5為未經取代之C 1-C 6烷基、未經取代之C 2-C 6烯基、未經取代之C 2-C 6炔基、未經取代之C 1-C 6鹵烷基或未經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 5為環烷基。在一些實施例中，R 5為雜環基。在一些實施例中，R 5為芳基。在一些實施例中，R 5為雜芳基。在一些實施例中，R 5為未經取代之環烷基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之環烷基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之雜環基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之芳基。在一些實施例中，R 5為經一或多個R 11取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 5為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。在一些實施例中，R 5為氰基。在一些實施例中，R 5為側氧基。在一些實施例中，R 5為-OR A。在一些實施例中，R 5為-NR BR C。在一些實施例中，R 5為-NR BC(O)R D。在一些實施例中，R 5為-NO 2。在一些實施例中，R 5為-C(O)NR BR C。在一些實施例中，R 5為-C(O)R D。在一些實施例中，R 5為-C(O)OR D。在一些實施例中，R 5為-SR E。在一些實施例中，R 5為-S(O) xR D。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。
在一些實施例中，R 11為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 6鹵烷基(例如-CF 3或-CHF 2)。在一些實施例中，R 11為環烷基。在一些實施例中，R 11為雜環基。在一些實施例中，R 11為芳基。在一些實施例中，R 11為雜芳基。在一些實施例中，R 11為鹵基。在一些實施例中，R 11為氰基。在一些實施例中，R 11為側氧基。在一些實施例中，R 11為-OR A。
在一些實施例中，R A為氫。在一些實施例中，R A為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R A為芳基。在一些實施例中，R A為雜芳基。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R A為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R A為C(O)R D。在一些實施例中，R A為-S(O) xR D。
在一些實施例中，R B、R C或兩者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R B及R C中之各者獨立地為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C中之一者為氫，且R B及R C中之另一者為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7(例如1、2或3個R 7)取代之3員至7員雜環基環。
在一些實施例中，R D、R E或兩者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)或C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R D及R E中之各者獨立地為氫。在一些實施例中，R D及R E中之各者獨立地為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R D為氫。在一些實施例中，R E為氫。在一些實施例中，R D為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R E為C 1-C 6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R D為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R D為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R D為環烷基。在一些實施例中，R E為環烷基。在一些實施例中，R D為雜環基。在一些實施例中，R E為雜環基。在一些實施例中，R D為芳基。在一些實施例中，R E為芳基。在一些實施例中，R D為雜芳基。在一些實施例中，R E為雜芳基。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-芳基(例如苯甲基)。在一些實施例中，R D為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。在一些實施例中，R E為C 1-C 6伸烷基-雜芳基。
在一些實施例中，m為0與2之間的整數(例如0、1或2)。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為1且R 2為鹵基。在一些實施例中，m為1且R 2為氟。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，x為0與2之間的整數(例如0、1或2)。在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-c)化合物 ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2各自獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2各自獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；m為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-f)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 2a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-g)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-h)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A 1為單環或雙環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；B 1為單環或雙環雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；且x為0、1或2。
在式(III)之一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為雙環雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌𠯤基。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之雜芳基。在一些實施例中，B為單環雜芳基。在一些實施例中，B為雙環雜芳基。在一些實施例中，B為單環含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，B係選自 及 ，及 其中各R 1依上文所定義。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-i)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；m為0、1、2、3或4；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-j)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中：J、K及M中之各者係選自N及C(R')；W係選自O及C(R')；J、K及M中之至少一者為N且價數允許時，包含J、K及M之環中之鍵可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；R'為氫、鹵基或C 1-C 6烷基；p為0、1、2、3或4；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-k)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中J、K及M中之各者係選自N及C(R')；J、K及M中之至少一者為N且價數允許時，包含J、K及M之環中之鍵可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；R 3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環；各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；R'為氫、鹵基或C 1-C 6烷基；p為0、1、2、3或4；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物係選自表3中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 表 3. 例示性式(III)化合物.
醫藥組合物、套組及投藥  本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)或(III)化合物，例如，依本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，及視情況醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，有效量為治療有效量。在某些實施例中，有效量為預防有效量。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括將式(I)、(II)或(III)化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他附屬成分結合，且隨後必要及/或需要時將產物成型及/或封裝成所需單劑量或多劑量單元之步驟。
醫藥組合物可以批量、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量製備、封裝及/或出售。依本文所用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物的個別量。活性成分之量一般等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此類劑量之適宜分數，諸如此類劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中之活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分的相對量將根據所治療個體之身分、體型及/或病狀而變化，且進一步根據待投與組合物之途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%與100% (w/w)之間的活性成分。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。可用於製造本發明之醫藥組合物的醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥調配技術中熟知的彼等中之任一者，且包括惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。可用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。在一些實施例中，所提供化合物或組合物可經靜脈內及/或經口投與。
依本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與組合物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些實施例中，所提供的經口調配物經調配用於立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施例中，組合物適合於經頰或舌下投與，包括錠劑、口含錠及片劑。所提供之化合物亦可呈微囊封形式。
替代地，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病。用於此等區域或器官中之各者的適合的局部調配物易於製備。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為微粉化懸浮液或以軟膏，諸如石蠟脂形式調配。
為延長藥物作用，常常需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上針對適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。充分理解為使組合物適合於向各種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行之修改，且一般熟練的獸醫藥理學家可藉由普通實驗設計及/或進行此類修改。
為了易於投與及劑量均一性，本文提供之化合物通常調配成單位劑型，例如單一單位劑型。然而，應理解，本發明之組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量將取決於多種因素，其包括所治療之疾病及病症之嚴重程度；所採用之特定活性成分之活性；所採用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用之特定活性成分之排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定活性成分組合使用或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
為達成有效量所需之化合物之確切量將取決於例如個體之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、一或多種特定化合物之身分、投與模式及其類似者，隨各個體而變化。所需劑量的遞送可為一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週。在某些實施例中，所需劑量可使用多次投藥遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)。
在某些實施例中，向70 kg成人一天投與一或多次的有效量的化合物可包含每個單位劑型約0.0001 mg至約3000 mg、約0.0001 mg至約2000 mg、約0.0001 mg至約1000 mg、約0.001 mg至約1000 mg、約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約1000 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg至約1000 mg、或約100 mg至約1000 mg化合物。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可為足以一天一或多次遞送約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、較佳約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、較佳約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、且更佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天以得到所需治療效應之劑量濃度。
應瞭解，依本文所述之劑量範圍為所提供之醫藥組合物向成人之投與提供指導。向例如兒童或青少年投與的量可由開業醫師或熟習此項技術者確定且可低於投與成人的量或與投與成人的量相同。
亦應理解，依本文所述，化合物或組合物可與一或多種額外醫藥劑組合投與。化合物或組合物可與提高其生物可用性、減少及/或改變其代謝、抑制其排泄及/或改變其在體內之分佈的額外醫藥劑組合投與。亦應瞭解，所採用之療法可針對相同病症達成所需效應，及/或其可達成不同效應。
化合物或組合物可與一或多種額外醫藥劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與，其可作為例如組合療法使用。醫藥劑包括治療活性劑。醫藥劑亦包括預防活性劑。各額外醫藥劑可按針對該醫藥劑確定的劑量及/或時間表投與。額外醫藥劑亦可彼此一起及/或與本文中所述之化合物或組合物一起在單次劑量中投與或在不同劑量中分別投與。在方案中採用之特定組合將考慮本發明化合物與額外醫藥劑之相容性及/或待達成之所需治療及/或預防作用。一般而言，吾人預期組合中使用之額外醫藥劑以不超過其個別使用量之量使用。在一些實施例中，組合中使用之量將低於個別使用量。
例示性額外醫藥劑包括但不限於抗增殖劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。醫藥劑包括有機小分子，諸如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)中提供之經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反股寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。
本發明亦涵蓋套組(例如醫藥套裝)。本發明套組可用於預防及/或治療例如依本文所述之增生性疾病或非增生性疾病。所提供之套組可包含本發明醫藥組合物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器套件或其他適合容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，其包含用於稀釋或懸浮本發明醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中，在容器及第二容器中提供之本發明醫藥組合物或化合物經組合形成一個單位劑型。
因此，在一個態樣中，提供套組，其包括第一容器，該第一容器包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或其醫藥組合物。在某些實施例中，本發明之套組包括第一容器，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在某些實施例中，套組可用於預防及/或治療個體之本文所述之疾病、病症或病狀(例如增生性疾病或非增生性疾病)。在某些實施例中，套組進一步包括關於向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或其醫藥組合物以預防及/或治療增生性疾病或非增生性疾病的說明書。
使用方法  本文描述可用於調節剪接之化合物。在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可用於藉由增加或減少剪接位點處之剪接來改變核酸(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)之量、結構或組成。在一些實施例中，增加或減少剪接引起對所產生基因產物(例如RNA或蛋白質)之含量或結構的調節。在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可例如藉由調節剪接機制之組分與另一實體(例如核酸、蛋白質或其組合)之相互作用來調節剪接機制之組分。依本文所提及之剪接機制包含一或多種剪接體組分。剪接體組分可包含例如主要剪接體成員(U1、U2、U4、U5、U6 snRNP)或次要剪接體成員(U11、U12、U4atac、U6atac snRNP)及其輔助剪接因子中之一或多者。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種經由在目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA)中納入剪接位點來修飾該目標的方法，其中該方法包含提供式(I)、(II)或(III)化合物。在一些實施例中，在目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)中納入剪接位點引起目標中一或多個核酸之添加或缺失(例如新外顯子，例如經跳過外顯子)。目標中一或多個核酸之添加或缺失可引起基因產物(例如RNA，例如mRNA，或蛋白質)之含量增加。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種經由排除目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)中之剪接位點來修飾該目標之方法，其中該方法包含提供式(I)、(II)或(III)化合物。在一些實施例中，排除目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA)中之剪接位點引起目標中一或多個核酸之缺失或添加(例如經跳過外顯子，例如新外顯子)。目標中一或多個核酸之缺失或添加可引起基因產物(例如RNA，例如mRNA，或蛋白質)之含量減少。在其他實施例中，修飾目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)之方法包含例如相較於參考物(例如不存在式(I)、(II)或(III)化合物，或健康或病變細胞或組織中)，抑制剪接位點處之剪接或增強剪接位點處之剪接(例如大於約0.5%，例如1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高)。
本文所述之方法可用於調節例如包含特定序列(例如目標序列)之核酸之剪接。編碼目標序列(例如包含DNA或RNA，例如前驅mRNA之目標序列)之例示性基因尤其包括： ABCA4 、 ABCA9 、 ABCB1 、 ABCB5 、 ABCC9 、 ABCD1 、 ACADL 、 ACADM 、 ACADSB 、 ACSS2 、 ACTB 、 ACTG2 、 ADA 、 ADAL 、 ADAM10 、 ADAM15 、 ADAM22 、 ADAM32 、 ADAMTS12 、 ADAMTS13 、 ADAMTS20 、 ADAMTS6 、 ADAMTS9 、 ADAR 、 ADCY3 、 ADCY10 、 ADCY8 、 ADNP 、 ADRBK2 、 AFP 、 AGL 、 AGT 、 AHCTF1 、 AHR 、 AKAP10 、 AKAP3 、 AKNA 、 ALAS1 、 ALS2CL 、 ALB 、 ALDH3A2 、 ALG6 、 AMBRA1 、 ANK3 、 ANTXR2 、 ANXA10 、 ANXA11 、 ANGPTL3 、 AP2A2 、 AP4E1 、 APC 、 APOA1 、 APOB 、 APOC3 、 APOH 、 AR 、 ARID2 、 ARID3A 、 ARID3B 、 ARFGEF1 、 ARFGEF2 、 ARHGAP1 、 ARHGAP8 、 ARHGAP18 、 ARHGAP26 、 ARHGEF18 、 ARHGEF2 、 ARPC3 、 ARS2 、 ASH1L 、 ASH1L-IT1 、 ASNSD1 、 ASPM 、 ATAD5 、 ATF1 、 ATG4A 、 ATG16L2 、 ATM 、 ATN1 、 ATP11C 、 ATP6V1G3 、 ATP13A5 、 ATP7A 、 ATP7B 、 ATR 、 ATXN2 、 ATXN3 、 ATXN7 、 ATXN10 、 AXIN1 、 B2M 、 B4GALNT3 、 BBS4 、 BCL2 、 BCL2L1 、 BCL2 樣 11 (BIM) 、 BCL11B 、 BBOX1 、 BCS1L 、 BEAN1 、 BHLHE40 、 BMPR2 、 BMP2K 、 BPTF 、 BRAF 、 BRCA1 、 BRCA2 、 BRCC3 、 BRSK1 、 BRSK2 、 BTAF1 、 BTK 、 C2orf55 、 C4orf29 、 C6orf118 、 C9orf43 、 C9orf72 、 C10orf137 、 C11orf30 、 C11orf65 、 C11orf70 、 C11οrf87 、 C12orf51 、 C13orf1 、 C13orf15 、 C14orf10l 、 C14orf118 、 C15orf29 、 C15orf42 、 C15orf60 、 C16orf33 、 C16orf38 、 C16orf48 、 C18orf8 、 C19orf42 、 C1orf107 、 C1orf114 、 C1orf130 、 C1orf149 、 C1orf27 、 C1orf71 、 C1orf94 、 C1R 、 C20orf74 、 C21orf70 、 C3orf23 、 C4orf18 、 C5orf34 、 C8B 、 C8orf33 、 C9orf114 、 C9orf86 、 C9orf98 、 C3 、 CA11 、 CAB39 、 CACHD1 、 CACNA1A 、 CACNA1B 、 CACNA1C 、 CACNA2D1 、 CACNA1G 、 CACNA1H 、 CALCA 、 CALCOCO2 、 CAMK1D 、 CAMKK1 、 CAPN3 、 CAPN9 、 CAPSL 、 CARD11 、 CARKD 、 CASZ1 、 CAT 、 CBLB 、 CBX1 、 CBX3 、 CCDC102B 、 CCDC11 、 CCDC15 、 CCDC18 、 CCDC5 、 CCDC81 、 CCDC131 、 CCDC146 、 CD4 、 CD274 、 CD1B 、 CDC14A 、 CDC16 、 CDC2L5 、 CDC42BPB 、 CDCA8 、 CDH10 、 CDH11 、 CDH24 、 CDH8 、 CDH9 、 CDK5RAP2 、 CDK6 、 CDK8 、 CDK11B 、 CD33 、 CD46 、 CDH1 、 CDH23 、 CDK6 、 CDK11B 、 CDK13 、 CEBPZ 、 CEL 、 CELSR3 、 CENPA 、 CENPI 、 CENPT 、 CENTB2 、 CENTG2 、 CEP110 、 CEP170 、 CEP192 、 CETP 、 CFB 、 CFTR 、 CFH 、 CGN 、 CGNL1 、 CHAF1A 、 CHD9 、 CHIC2 、 CHL1 、 CHN1 、 CHM 、 CLEC16A 、 CL1C2 、 CLCN1 、 CLINT1 、 CLK1 、 CLPB 、 CLPTM1 、 CMIP 、 CMYA5 、 CNGA3 、 CNOT1 、 CNOT7 、 CNTN6 、 COG3 、 COL11A1 、 COL11A2 、 COL12A1 、 COL14A1 、 COL15A1 、 COL17A1 、 COL19A1 、 COL1A1 、 COL1A2 、 COL2A1 、 COL3A1 、 COL4A1 、 COL4A2 、 COL4A5 、 COL4A6 、 COL5A2 、 COL6A1 、 COL7A1 、 COL9A1 、 COL9A2 、 COL22A1 、 COL24A1 、 COL25A1 、 COL29A1 、 COLQ 、 COMTD1 、 COPA 、 COPB2 、 COPS7B 、 COPZ2 、 CPSF2 、 CPXM2 、 CR1 、 CRBN 、 CRYZ 、 CREBBP 、 CRKRS 、 CSE1L 、 CSTB 、 CSTF3 、 CT45-6 、 CTNNB1 、 CUBN 、 CUL4B 、 CUL5 、 CXorf41 、 CXXC1 、 CYBB 、 CYFIP2 、 CYP3A4 、 CYP3A43 、 CYP3A5 、 CYP4F2 、 CYP4F3 、 CYP17 、 CYP19 、 CYP24A1 、 CYP27A1 、 DAB1 、 DAZ2 、 DCBLD1 、 DCC 、 DCTN3 、 DCUN1D4 、 DDA1 、 DDEF1 、 DDX1 、 DDX24 、 DDX4 、 DENND2D 、 DEPDC2 、 DES 、 DGAT2 、 DHFR 、 DHRS7 、 DHRS9 、 DHX8 、 DIP2A 、 DMD 、 DMTF1 、 DNAH3 、 DNAH8 、 DNAI1 、 DNAJA4 、 DNAJC13 、 DNAJC7 、 DNMT1 、 DNTTIP2 、 DOCK4 、 DOCK5 、 DOCK10 、 DOCK11 、 DOT1L 、 DPP3 、 DPP4 、 DPY19L2P2 、 DR1 、 DSCC1 、 DVL3 、 DUX4 、 DYNC1H1 、 DYSF 、 E2F1 、 E2F3 、 E2F8 、 E4F1 、 EBF1 、 EBF3 、 ECM2 、 EDEM3 、 EFCAB3 、 EFCAB4B 、 EFNA4 、 EFTUD2 、 EGFR 、 EIF3A 、 ELA1 、 ELA2A 、 ELF2 、 ELF3 、 ELF4 、 EMCN 、 EMD 、 EML5 、 ENO3 、 ENPP3 、 EP300 、 EPAS1 、 EPB41L5 、 EPHA3 、 EPHA4 、 EPHB1 、 EPHB2 、 EPHB3 、 EPS15 、 ERBB4 、 ERCC1 、 ERCC8 、 ERGIC3 、 ERMN 、 ERMP1 、 ERN1 、 ERN2 、 ESR1 、 ESRRG 、 ETS2 、 ETV3 、 ETV4 、 ETV5 、 ETV6 、 EVC2 、 EWSR1 、 EXO1 、 EXOC4 、 F3 、 F11 、 F13A1 、 F5 、 F7 、 F8 、 FAH 、 FAM13A1 、 FAM13B1 、 FAM13C1 、 FAM134A 、 FAM161A 、 FAM176B 、 FAM184A 、 FAM19A1 、 FAM20A 、 FAM23B 、 FAM65C 、 FANCA 、 FANCC 、 FANCG 、 FANCM 、 FANK1 、 FAR2 、 FBN1 、 FBXO15 、 FBXO18 、 FBXO38 、 FCGBP 、 FECH 、 FEZ2 、 FGA 、 FGD6 、 FGFR2 、 FGFR1OP 、 FGFR1OP2 、 FGFR2 、 FGG 、 FGR 、 FIX 、 FKBP3 、 FLI1 、 FLJ35848 、 FLJ36070 、 FLNA 、 FN1 、 FNBP1L 、 FOLH1 、 FOSL1 、 FOSL2 、 FOXK1 、 FOXM1 、 FOXO1 、 FOXP4 、 FRAS1 、 FUT9 、 FXN 、 FZD3 、 FZD6 、 GAB1 、 GABPA 、 GALC 、 GALNT3 、 GAPDH 、 GART 、 GAS2L3 、 GATA3 、 GATAD2A 、 GBA 、 GBGT1 、 GCG 、 GCGR 、 GCK 、 GFI1 、 GFM1 、 GH1 、 GHR 、 GHV 、 GJA1 、 GLA 、 GLT8D1 、 GNA11 、 GNAQ 、 GNAS 、 GNB5 、 GOLGB1 、 GOLT1A 、 GOLT1B 、 GPATCH1 、 GPR158 、 GPR160 、 GPX4 、 GRAMD3 、 GRHL1 、 GRHL2 、 GRHPR 、 GRIA1 、 GRIA3 、 GRIA4 、 GRIN2B 、 GRM3 、 GRM4 、 GRN 、 GSDMB 、 GSTCD 、 GSTO2 、 GTF2I 、 GTPBP4 、 HADHA 、 HAND2 、 HBA2 、 HBB 、 HCK 、 HDAC3 、 HDAC5 、 HDX 、 HEPACAM2 、 HERC1 、 HES7 、 HEXA 、 HEXB 、 HHEX 、 HIPK3 、 HLA-DPB1 、 HLA-G 、 HLCS 、 HLTF 、 HMBS 、 HMGA1 、 HMGCL 、 HNF1A 、 HNF1B 、 HNF4A 、 HNF4G 、 HNRNPH1 、 HOXC10 、 HP1BP3 、 HPGD 、 HPRT1 、 HPRT2 、 HSF1 、 HSF4 、 HSF2BP 、 HSPA9 、 HSPG2 、 HTT 、 HXA 、 ICA1 、 IDH1 、 IDS 、 IFI44L 、 IKBKAP 、 IKZF1 、 IKZF3 、 IL1R2 、 IL5RA 、 IL7RA 、 IMMT 、 INPP5D 、 INSR 、 INTS3 、 INTU 、 IP04 、 IP08 、 IQGAP2 、 IRF2 、 IRF4 、 IRF8 、 IRX3 、 ISL1 、 ISL2 、 ITFG1 、 ITGA6 、 ITGAL 、 ITGB1 、 ITGB2 、 1TGB3 、 ITGB4 、 ITIH1 、 ITPR2 、 IWS1 、 JAK1 、 JAK2 、 JAG1 、 JMJD1C 、 JPH3 、 KALRN 、 KAT6A 、 KATNAL2 、 KCNN2 、 KCNT2 、 KDM2A 、 KIAA0256 、 KIAA0528 、 KIAA0564 、 KIAA0586 、 KIAA1033 、 KIAA1166 、 KIAA1219 、 KIAA1409 、 KIAA1622 、 KIAA1787 、 KIF3B 、 KIF15 、 KIF16B 、 KIF5A 、 KIF5B 、 KIF9 、 KIN 、 KIR2DL5B 、 KIR3DL2 、 KIR3DL3 、 KIT 、 KLF3 、 KLF5 、 KLF7 、 KLF10 、 KLF12 、 KLF16 、 KLHL20 、 KLK12 、 KLKB1 、 KMT2A 、 KMT2B 、 KPNA5 、 KRAS 、 KREMEN1 、 KRIT1 、 KRT5 、 KRTCAP2 、 KYNU 、 L1CAM 、 L3MBTL 、 L3MBTL2 、 LACE1 、 LAMA1 、 LAMA2 、 LAMA3 、 LAMB1 、 LARP7 、 LDLR 、 LEF1 、 LENG1 、 LGALS3 、 LGMN 、 LHCGR 、 LHX3 、 LHX6 、 LIMCH1 、 LIMK2 、 LIN28B 、 LIN54 、 LMBRD1 、 LMBRD2 、 LMLN 、 LMNA 、 LMO2 、 LMO7 、 LOC389634 、 LOC390110 、 LPA 、 LPCAT2 、 LPL 、 LRP4 、 LRPPRC 、 LRRK2 、 LRRC19 、 LRRC42 、 LRWD1 、 LUM 、 LVRN 、 LYN 、 LYST 、 MADD 、 MAGI1 、 MAGT1 、 MALT1 、 MAP2K1 、 MAP4K4 、 MAPK8IP3 、 MAPK9 、 MAPT 、 MARC1 、 MARCH5 、 MATN2 、 MBD3 、 MCF2L2 、 MCM6 、 MDGA2 、 MDM4 、 ASXL1 、 FUS 、 SPR54 、 MECOM 、 MEF2C 、 MEF2D 、 MEGF10 、 MEGF11 、 MEMO1 、 MET 、 MGA 、 MGAM 、 MGAT4A 、 MGAT5 、 MGC16169 、 MGC34774 、 MKKS 、 MIB1 、 MIER2 、 MITF 、 MKL2 、 MLANA 、 MLH1 、 MLL5 、 MLX 、 MME 、 MPDZ 、 MPI 、 MRAP2 、 MRPL11 、 MRPL39 、 MRPS28 、 MRPS35 、 MS4A13 、 MSH2 、 MSH3 、 MSMB 、 MST1R 、 MTDH 、 MTERF3 、 MTF1 、 MTF2 、 MTIF2 、 MTHFR 、 MUC2 、 MUT 、 MVK 、 MYB 、 MYBL2 、 MYC 、 MYCBP2 、 MYH2 、 MYRF 、 MYT1 、 MY019 、 MY03A 、 MY09B 、 MYOM2 、 MYOM3 、 NAG 、 NARG1 、 NARG2 、 NCOA1 、 NDC80 、 NDFIP2 、 NEB 、 NEDD4 、 NEK1 、 NEK5 、 NEK11 、 NF1 、 NF2 、 NFATC2 、 NFE2L2 、 NFIA 、 NFIB 、 NFIX 、 NFKB1 、 NFKB2 、 NFKBIL2 、 NFRKB 、 NFYA 、 NFYB 、 NIPA2 、 NKAIN2 、 NKAP 、 NLRC3 、 NLRC5 、 NLRP3 、 NLRP7 、 NLRP8 、 NLRP13 、 NME1 、 NME1-NME2 、 NME2 、 NME7 、 NOL10 、 NOP561 、 NOS1 、 NOS2A 、 NOTCH1 、 NPAS4 、 NPM1 、 NR1D1 、 NR1H3 、 NR1H4 、 NR4A3 、 NR5A1 、 NRXN1 、 NSMAF 、 NSMCE2 、 NT5C 、 NT5C2 、 NT5C3 、 NUBP1 、 NUBPL 、 NUDT5 、 NUMA1 、 NUP88 、 NUP98 、 NUP160 、 NUPL1 、 OAT 、 OAZ1 、 OBFC2A 、 OBFC2B 、 OLIG2 、 OMA1 、 OPA1 、 OPN4 、 OPTN 、 OSBPL11 、 OSBPL8 、 OSGEPL1 、 OTC 、 OTX2 、 OVOL2 、 OXT 、 PA2G4 、 PADI4 、 PAH 、 PAN2 、 PAOX 、 PAPOLG 、 PARD3 、 PARP1 、 PARVB 、 PAWR 、 PAX3 、 PAX8 、 PBGD 、 PBRM1 、 PBX2 、 PCBP4 、 PCCA 、 PCGF2 、 PCNX 、 PCOTH 、 PDCD4 、 PDE4D 、 PDE8B 、 PDE10A 、 PD1A3 、 PDH1 、 PDLIM5 、 PDXK 、 PDZRN3 、 PELI2 、 PDK4 、 PDS5A 、 PDS5B 、 PGK1 、 PGM2 、 PHACTR4 、 PHEX 、 PHKB 、 PHLDB2 、 PHOX2B 、 PHTF1 、 PIAS1 、 PIEZO1 、 PIGF 、 PIGN 、 PIGT 、 PIK3C2G 、 PIK3CA 、 PIK3CD 、 PIK3CG 、 PIK3RI 、 PIP5K1A 、 PITRM1 、 PIWIL3 、 PKD1 、 PKHD1L1 、 PKD2 、 PKIB 、 PKLR 、 PKM1 、 PKM2 、 PLAGL2 、 PLCB1 、 PLCB4 、 PLCG1 、 PLD1 、 PLEKHA5 、 PLEKHA7 、 PLEKHM1 、 PLKR 、 PLXNC1 、 PMFBP1 、 POLN 、 POLR3D 、 POMT2 、 POSTN 、 POU2AF1 、 POU2F2 、 POU2F3 、 PPARA 、 PPFIA2 、 PPP1R12A 、 PPP3CB 、 PPP4C 、 PPP4R1L 、 PPP4R2 、 PRAME 、 PRC1 、 PRDM1 、 PREX1 、 PREX2 、 PRIM1 、 PRIM2 、 PRKAR1A 、 PRKCA 、 PRKG1 、 PRMT7 、 PROC 、 PROCR 、 PROSC 、 PRODH 、 PROX1 、 PRPF40B 、 PRPF4B 、 PRRG2 、 PRUNE2 、 PSD3 、 PSEN1 、 PSMAL 、 PTCH1 、 PTEN 、 PTK2 、 PTK2B 、 PTPN2 、 PTPN3 、 PTPN4 、 PTPN11 、 PTPN22 、 PTPRD 、 PTPRK 、 PTPRM 、 PTPRN2 、 PTPRT 、 PUS10 、 PVRL2 、 PYGM 、 QRSL1 、 RAB11FIP2 、 RAB23 、 RAF1 、 RALBP1 、 RALGDS 、 RB1CC1 、 RBL2 、 RBM39 、 RBM45 、 RBPJ 、 RBSN 、 REC8 、 RELB 、 RFC4 、 RFT1 、 RFTN1 、 RHOA 、 RHPN2 、 RIF1 、 RIT1 、 RLN3 、 RMND5B 、 RNF11 、 RNF32 、 RNFT1 、 RNGTT 、 ROCK1 、 ROCK2 、 RORA 、 RP1 、 RP6KA3 、 RP11-265F1 、 RP13-36C9 、 RPAP3 、 RPN1 、 RPGR 、 RPL22 、 RPL22L1 、 RPS6KA6 、 RREB1 、 RRM1 、 RRP1B 、 RSK2 、 RTEL1 、 RTF1 、 RUFY1 、 RUNX1 、 RUNX2 、 RXRA 、 RYR3 、 SAAL1 、 SAE1 、 SALL4 、 SAT1 、 SATB2 、 SBCAD 、 SCN1A 、 SCN2A 、 SCN3A 、 SCN4A 、 SCN5A 、 SCN8A 、 SCNA 、 SCN11A 、 SCO1 、 SCYL3 、 SDC1 、 SDK1 、 SDK2 、 SEC24A 、 SEC24D 、 SEC31A 、 SEL1L 、 SENP3 、 SENP6 、 SENP7 、 SERPINA1 、 SETD3 、 SETD4 、 SETDB1 、 SEZ6 、 SFRS12 、 SGCE 、 SGOL2 、 SGPL1 、 SH2D1A 、 SH3BGRL2 、 SH3PXD2A 、 SH3PXD2B 、 SH3RF2 、 SH3TC2 、 SHOC2 、 SIPA1L2 、 SIPA1L3 、 SIVA1 、 SKAP1 、 SKIV2L2 、 SLC6A11 、 SLC6A13 、 SLC6A6 、 SLC7A2 、 SLC12A3 、 SLC13A1 、 SLC22A17 、 SLC25A14 、 SLC28A3 、 SLC33A1 、 SLC35F6 、 SLC38A1 、 SLC38A4 、 SLC39A10 、 SLC4A2 、 SLC6A8 、 SMARCA1 、 SMARCA2 、 SMARCA5 、 SMARCC2 、 SMC5 、 SMN2 、 SMOX 、 SMS 、 SMTN 、 SNCAIP 、 SNORD86 、 SNRK 、 SNRP70 、 SNX5 、 SNX6 、 SOD1 、 SOD10 、 SOS 、 SOS2 、 SOX5 、 SOX6 、 SOX8 、 SP1 、 SP2 、 SP3 、 SP110 、 SPAG9 、 SPATA13 、 SPATA4 、 SPATS1 、 SPECC1L 、 SPDEF 、 SPI1 、 SPINK5 、 SPP2 、 SPTA1 、 SRF 、 SRM 、 SRP72 、 SSX3 、 SSX5 、 SSX9 、 STAG1 、 STAG2 、 STAMBPLI 、 STARD6 、 STAT1 、 STAT3 、 STAT5A 、 STAT5B 、 STAT6 、 STK17B 、 STX3 、 STXBP1 、 SUCLG2 、 SULF2 、 SUPT6H 、 SUPT16H 、 SV2C 、 SYCP2 、 SYT6 、 SYCPI 、 SYTL3 、 SYTL5 、 TAF2 、 TARDBP 、 TBC1D3G 、 TBC1D8B 、 TBC1D26 、 TBC1D29 、 TBCEL 、 TBK1 、 TBP 、 TBPL1 、 TBR1 、 TBX 、 TCEB3 、 TCF3 、 TCF4 、 TCF7L2 、 TCFL5 、 TCF12 、 TCP11L2 、 TDRD3 、 TEAD1 、 TEAD3 、 TEAD4 、 TECTB 、 TEK 、 TERF1 、 TERF2 、 TET2 、 TFAP2A 、 TFAP2B 、 TFAP2C 、 TFAP4 、 TFDP1 、 TFRC 、 TG 、 TGM7 、 TGS1 、 THAP7 、 THAP12 、 THOC2 、 TIAL1 、 TIAM2 、 TIMM50 、 TLK2 、 TM4SF20 、 TM6SF1 、 TMEM27 、 TMEM77 、 TMEM156 、 TMEM194A 、 TMF1 、 TMPRSS6 、 TNFRSF10A 、 TNFRSF10B 、 TNFRSF8 、 TNK2 、 TNKS 、 TNKS2 、 TOM1L1 、 TOM1L2 、 TOP2B 、 TP53 、 TP53INP1 、 TP53BP2 、 TP53I3 、 TP63 、 TRAF3IP3 、 TRAPPC2 、 TRIM44 、 TRIM65 、 TRIML1 、 TRIML2 、 TRPM3 、 TRPM5 、 TRPM7 、 TRPS1 、 TSC1 、 TSC2 、 TSHB 、 TSPAN7 、 TTC17 、 TTF1 、 TTLL5 、 TTLL9 、 TTN 、 TTPAL 、 TTR 、 TUSC3 、 TXNDC10 、 UBE3A 、 UCK1 、 UGT1A1 、 UHRF1BP1 、 UNC45B 、 UNC5C 、 USH2A 、 USF2 、 USP1 、 USP6 、 USP18 、 USP38 、 USP39 、 UTP20 、 UTP15 、 UTP18 、 UTRN 、 UTX 、 UTY 、 UVRAG 、 UXT 、 VAPA 、 VEGFA 、 VPS29 、 VPS35 、 VPS39 、 VT11A 、 VT11B 、 VWA3B 、 WDFY2 、 WDR16 、 WDR17 、 WDR26 、 WDR44 、 WDR67 、 WDTC1 、 WRN 、 WRNIP1 、 WT1 、 WWC3 、 XBP1 、 XRN1 、 XRN2 、 XX-FW88277 、 YAP1 、 YARS 、 YBX1 、 YGM 、 YY1 、 ZBTB18 、 ZBTB20 、 ZC3HAV1 、 ZC3HC1 、 ZC3H7A 、 ZDHHC19 、 ZEB1 、 ZEB2 、 ZFPM1 、 ZFYVE1 、 ZFX 、 ZIC2 、 ZNF37A 、 ZNF91 、 ZNF114 、 ZNF155 、 ZNF169 、 ZNF205 、 ZNF236 、 ZNF317 、 ZNF320 、 ZNF326 、 ZNF335 、 ZNF365 、 ZNF367 、 ZNF407 、 ZNF468 、 ZNF506 、 ZNF511 、 ZNF511-PRAP1 、 ZNF519 、 ZNF521 、 ZNF592 、 ZNF618 、 ZNF763 及 ZWINT。
編碼目標序列(例如包含DNA或RNA，例如前驅mRNA之目標序列)之額外例示性基因包括基因，其包括： A1CF 、 A4GALT 、 AAR2 、 ABAT 、 ABCA11P 、 ZNF721 、 ABCA5 、 ABHD10 、 ABHD13 、 ABHD2 、 ABHD6 、 AC000120.3 、 KRIT1 、 AC004076.1 、 ZNF772 、 AC004076.9 、 ZNF772 、 AC004223.3 、 RAD51D 、 AC004381.6 、 AC006486.1 、 ERF 、 AC007390.5 、 AC007780.1 、 PRKAR1A 、 AC007998.2 、 INO80C 、 AC009070.1 、 CMC2 、 AC009879.2 、 AC009879.3 、 ADHFE1 、 AC010487.3 、 ZNF816-ZNF321P 、 ZNF816 、 AC010328.3 、 AC010522.1 、 ZNF587B 、 AC010547.4 、 ZNF19 、 AC012313.3 、 ZNF497 、 AC012651.1 、 CAPN3 、 AC013489.1 、 DET1 、 AC016747.4 、 C2orf74 、 AC020907.6 、 FXYD3 、 AC021087.5 、 PDCD6 、 AHRR 、 AC022137.3 、 ZNF761 、 AC025283.3 、 NAA60 、 AC027644.4 、 RABGEF1 、 AC055811.2 、 FLCN 、 AC069368.3 、 ANKDD1A 、 AC073610.3 、 ARF3 、 AC074091.1,GPN1 、 AC079447.1 、 LIPT1 、 AC092587.1 、 AC079594.2 、 TRIM59 、 AC091060.1,C18orf21 、 AC092143.3 、 MC1R 、 AC093227.2 、 ZNF607 、 AC093512.2 、 ALDOA 、 AC098588.1 、 ANAPC10 、 AC107871.1 、 CALML4 、 AC114490.2 、 ZMYM6 、 AC138649.1 、 NIPA1 、 AC138894.1 、 CLN3 、 AC139768.1 、 AC242426.2 、 CHD1L 、 ACADM 、 ACAP3 、 ACKR2,RP11-141M3.5 、 KRBOX1 、 ACMSD 、 ACOT9 、 ACP5 、 ACPL2 、 ACSBG1 、 ACSF2 、 ACSF3 、 ACSL1 、 ACSL3 、 ACVR1 、 ADAL 、 ADAM29 、 ADAMTS10 、 ADAMTSL5 、 ADARB1 、 ADAT2 、 ADCK3 、 ADD3 、 ADGRG1 、 ADGRG2 、 ADH1B 、 ADIPOR1 、 ADNP 、 ADPRH 、 AGBL5 、 AGPAT1 、 AGPAT3 、 AGR2 、 AGTR1 、 AHDC1 、 AHI1 、 AHNAK 、 AIFM1 、 AIFM3 、 AIMP2 、 AK4 、 AKAP1 、 AKNAD1 、 CLCC1 、 AKR1A1 、 AKT1 、 AKT1S1 、 AKT2 、 AL139011.2 、 PEX19 、 AL157935.2 、 ST6GALNAC6 、 AL358113.1,TJP2 、 AL441992.2 、 KYAT1 、 AL449266.1,CLCC1 、 AL590556.3 、 LINC00339 、 CDC42 、 ALAS1 、 ALB 、 ALDH16A1 、 ALDH1B1 、 ALDH3A1 、 ALDH3B2 、 ALDOA 、 ALKBH2 、 ALPL 、 AMD1 、 AMICA1 、 AMN1 、 AMOTL2 、 AMY1B 、 AMY2B 、 ANAPC10 、 ANAPC11 、 ANAPC15 、 ANG 、 RNASE4 、 AL163636.2 、 ANGEL2 、 ANGPTL1 、 ANKMY1 、 ANKRD11 、 ANKRD28 、 ANKRD46 、 ANKRD9 、 ANKS3 、 ANKS3,RP11-127I20.7 、 ANKS6 、 ANKZF1 、 ANPEP 、 ANXA11 、 ANXA2 、 ANXA8L2 、 AL603965.1 、 AOC3 、 AP000304.12 、 CRYZL1 、 AP000311.1 、 CRYZL1 、 AP000893.2,RAB30 、 AP001267.5 、 ATP5MG 、 AP002495.2 、 AP003175.1 、 OR2AT4 、 AP003419.1 、 CLCF1 、 AP005263.1 、 ANKRD12 、 AP006621.5 、 AP006621.1 、 AP1G1 、 AP3M1 、 AP3M2 、 APBA2 、 APBB1 、 APLP2 、 APOA2 、 APOL1 、 APOL3 、 APTX 、 ARAP1,STARD10 、 ARF4 、 ARFIP1 、 ARFIP2 、 ARFRP1 、 ARHGAP11A 、 ARHGAP33 、 ARHGAP4 、 ARHGEF10 、 ARHGEF3 、 ARHGEF35 、 OR2A1-AS1 、 ARHGEF35 、 OR2A1-AS1 、 ARHGEF34P 、 ARID1B 、 ARHGEF35 、 OR2A20P 、 OR2A1-AS1 、 ARHGEF9 、 ARL1 、 ARL13B 、 ARL16 、 ARL6 、 ARMC6 、 ARMC8 、 ARMCX2 、 ARMCX5 、 RP4-769N13.6 、 ARMCX5-GPRASP2 、 BHLHB9 、 ARMCX5-GPRASP2,GPRASP1 、 ARMCX5-GPRASP2,GPRASP2 、 ARMCX6 、 ARNT2 、 ARPP19 、 ARRB2 、 ARSA 、 ART3 、 ASB3,GPR75-ASB3 、 ASCC2 、 ASNS 、 ASNS 、 AC079781.5 、 ASPSCR1 、 ASS1 、 ASUN 、 ATE1 、 ATF1 、 ATF7IP2 、 ATG13 、 ATG4D 、 ATG7 、 ATG9A 、 ATM 、 ATOX1 、 ATP1B3 、 ATP2C1 、 ATP5F1A 、 ATP5G2 、 ATP5J 、 ATP5MD 、 ATP5PF 、 ATP6AP2 、 ATP6V0B 、 ATP6V1C1 、 ATP6V1D 、 ATP7B 、 ATXN1 、 ATXN1L,IST1 、 ATXN3 、 ATXN7L1 、 AURKA 、 AURKB 、 AXDND1 、 B3GALNT1 、 B3GALT5 、 AF064860.1 、 B3GALT5,AF064860.5 、 B3GNT5 、 B4GALT3 、 B4GALT4 、 B9D1 、 BACH1 、 BAIAP2 、 BANF1 、 BANF2 、 BAX 、 BAZ2A 、 BBIP1 、 BCHE 、 BCL2L14 、 BCL6 、 BCL9L 、 BCS1L 、 BDH1 、 BDKRB2,AL355102.2 、 BEST1 、 BEST3 、 BEX4 、 BHLHB9 、 BID 、 BIN3 、 BIRC2 、 BIVM 、 BIVM-ERCC5 、 BIVM 、 BLCAP 、 BLK 、 BLOC1S1 、 RP11-644F5.10 、 BLOC1S6 、 AC090527.2 、 BLOC1S6 、 RP11-96O20.4 、 BLVRA 、 BMF 、 BOLA1 、 BORCS8-MEF2B 、 BORCS8 、 BRCA1 、 BRD1 、 BRDT 、 BRINP3 、 BROX 、 BTBD10 、 BTBD3 、 BTBD9 、 BTD 、 BTF3L4 、 BTNL9 、 BUB1B-PAK6 、 PAK6 、 BUB3 、 C10orf68 、 C11orf1 、 C11orf48 、 C11orf54 、 C11orf54,AP001273.2 、 C11orf57 、 C11orf63 、 C11orf82 、 C12orf23 、 C12orf4 、 C12orf65 、 C12orf79 、 C14orf159 、 C14orf93 、 C17orf62 、 C18orf21 、 C19orf12 、 C19orf40 、 C19orf47 、 C19orf48 、 C19orf54 、 C1D 、 C1GALT1 、 C1QB 、 C1QTNF1 、 C1S 、 C1orf101 、 C1orf112 、 C1orf116 、 C1orf159 、 C1orf63 、 C2 、 C2,CFB 、 C20orf27 、 C21orf58 、 C2CD4D 、 C2orf15 、 LIPT1 、 MRPL30 、 C2orf80 、 C2orf81 、 C3orf14 、 C3orf17 、 C3orf18 、 C3orf22 、 C3orf33,AC104472.3 、 C4orf33 、 C5orf28 、 C5orf34 、 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P2RY2 、 P2RY6 、 P4HA2 、 PABPC1 、 PACRGL 、 PACSIN3 、 PADI1 、 PAIP2 、 PAK1 、 PAK3 、 PAK4 、 PAK7 、 PALB2 、 PANK2 、 PAQR6 、 PARP11 、 PARVG 、 PASK 、 PAX6 、 PBRM1 、 PBXIP1 、 PCBP3 、 PCBP4,AC115284.1 、 PCBP4 、 RP11-155D18.14 、 RP11-155D18.12 、 PCGF3 、 PCGF5 、 PCNP 、 PCSK9 、 PDCD10 、 PDCD6 、 AHRR 、 PDDC1 、 PDGFRB 、 PDIA6 、 PDIK1L 、 PDLIM7 、 PDP1 、 PDPK1 、 PDPN 、 PDZD11 、 PEA15 、 PEX2 、 PEX5 、 PEX5L 、 PFKM 、 PFN4 、 PGAP2 、 PGAP2 、 AC090587.2 、 PGAP3 、 PGM3 、 PGPEP1 、 PHB 、 PHC2 、 PHF20 、 PHF21A 、 PHF23 、 PHKB 、 PHLDB1 、 PHOSPHO1 、 PHOSPHO2 、 KLHL23 、 PI4KB 、 PIAS2 、 PICALM 、 PIF1 、 PIGN 、 PIGO 、 PIGT 、 PIK3CD 、 PILRB 、 STAG3L5P-PVRIG2P-PILRB 、 PIP5K1B 、 PIR 、 PISD 、 PIWIL4,FUT4 、 PKD2 、 PKIA 、 PKIG 、 PKM 、 PKN2 、 PLA1A 、 PLA2G2A 、 PLA2G5 、 PLA2G7 、 PLAC8 、 PLAGL1 、 PLD1 、 PLD3 、 PLEKHA1 、 PLEKHA2 、 PLEKHA6 、 PLEKHG5 、 PLIN1 、 PLS1 、 PLS3 、 PLSCR1 、 PLSCR2 、 PLSCR4 、 PLXNB1 、 PLXNB2 、 PMP22 、 PMS1 、 PNISR 、 PNKP,AKT1S1 、 PNMT 、 PNPLA4 、 PNPLA8 、 PNPO 、 PNRC1 、 POC1B 、 POFUT1 、 POLB 、 POLD1 、 POLH 、 POLI 、 POLL 、 POLR1B 、 POM121 、 POM121C,AC006014.7 、 POM121C 、 AC211429.1 、 POMC 、 POMT1 、 POP1 、 PORCN 、 POU5F1 、 PSORS1C3 、 PPARD 、 PPARG 、 PPHLN1 、 PPIL3 、 PPIL4 、 PPM1A 、 PPM1B,AC013717.1 、 PPP1CB 、 PPP1R11 、 PPP1R13L 、 PPP1R26 、 PPP1R9A 、 PPP2R2B 、 PPP3CA 、 PPP6R1 、 PPP6R3 、 PPT2,PPT2-EGFL8 、 EGFL8 、 PPWD1 、 PRDM2 、 PRDM8 、 PRELID3A 、 PREPL 、 PRICKLE1 、 PRKAG1 、 PRMT2 、 PRMT5 、 PRMT7 、 PROM1 、 PRPS1 、 PRPSAP2 、 PRR14L 、 PRR15L 、 PRR5,PRR5-ARHGAP8 、 PRR5L 、 PRR7 、 PRRC2B 、 PRRT4 、 PRSS50 、 PRSS45 、 PRSS44 、 PRUNE 、 PRUNE1 、 PSEN1 、 PSMA2 、 PSMF1 、 PSORS1C1 、 PSPH 、 PSRC1 、 PTBP3 、 PTHLH 、 PTK2 、 PTPDC1 、 PTPRM 、 PUF60 、 PUM2 、 PUS1 、 PUS10 、 PXN 、 PXYLP1 、 PYCR1 、 QRICH1 、 R3HCC1L 、 R3HDM2 、 RAB17 、 RAB23 、 RAB3A 、 RAB3D,TMEM205 、 RAB4B-EGLN2 、 EGLN2 、 AC008537.1 、 RAB5B 、 RAB7L1 、 RABL2A 、 RABL2B 、 RABL5 、 RACGAP1 、 RAD17 、 RAD51L3-RFFL 、 RAD51D 、 RAD52 、 RAE1 、 RAI14 、 RAI2 、 RALBP1 、 RAN 、 RANGAP1 、 RAP1A 、 RAP1B 、 RAP1GAP 、 RAPGEF4 、 RAPGEFL1 、 RASGRP2 、 RASSF1 、 RBCK1 、 RBM12B 、 RBM14 、 RBM4 、 RBM14-RBM4 、 RBM23 、 RBM4 、 RBM14-RBM4 、 RBM47 、 RBM7,AP002373.1 、 RBM7 、 RP11-212D19.4 、 RBMS2 、 RBMY1E 、 RBPJ 、 RBPMS 、 RBSN 、 RCBTB2 、 RCC1 、 RCC1 、 SNHG3 、 RCCD1 、 RECQL 、 RELL2 、 REPIN1 、 AC073111.3 、 REPIN1 、 ZNF775 、 RER1 、 RERE 、 RFWD3 、 RFX3 、 RGL2 、 RGMB 、 RGS11 、 RGS3 、 RGS5 、 AL592435.1 、 RHBDD1 、 RHNO1 、 TULP3 、 RHOC 、 AL603832.3 、 RHOC,RP11-426L16.10 、 RHOH 、 RIC8B 、 RIMKLB 、 RIN1 、 RIPK2 、 RIT1 、 RLIM 、 RNASE4,ANG,AL163636.6 、 RNASEK 、 RNASEK-C17orf49 、 RNF111 、 RNF123 、 RNF13 、 RNF14 、 RNF185 、 RNF216 、 RNF24 、 RNF32 、 RNF34 、 RNF38 、 RNF4 、 RNF44 、 RNH1 、 RNMT 、 RNPS1 、 RO60 、 ROPN1 、 ROPN1B 、 ROR2 、 RP1-102H19.8 、 C6orf163 、 RP1-283E3.8,CDK11A 、 RP11-120M18.2,PRKAR1A 、 RP11-133K1.2 、 PAK6 、 RP11-164J13.1,CAPN3 、 RP11-21J18.1 、 ANKRD12 、 RP11-322E11.6,INO80C 、 RP11-337C18.10,CHD1L 、 RP11-432B6.3 、 TRIM59 、 RP11-468E2.4,IRF9 、 RP11-484M3.5,UPK1B 、 RP11-517H2.6 、 CCR6 、 RP11-613M10.9 、 SLC25A51 、 RP11-659G9.3 、 RAB30 、 RP11-691N7.6,CTNND1 、 RP11-849H4.2 、 RP11-896J10.3 、 NKX2-1 、 RP11-96O20.4,SQRDL 、 RP11-986E7.7 、 SERPINA3 、 RP4-769N13.6 、 GPRASP1 、 RP4-769N13.6,GPRASP2 、 RP4-798P15.3 、 SEC16B 、 RP5-1021I20.4 、 ZNF410 、 RP6-109B7.3 、 FLJ27365 、 RPE 、 RPH3AL 、 RPL15 、 RPL17 、 RPL17-C18orf32,RPL17 、 RPL23A 、 RPL36,HSD11B1L 、 RPP38 、 RPS20 、 RPS27A 、 RPS3A 、 RPS6KA3 、 RPS6KC1 、 RPS6KL1 、 RPUSD1 、 RRAGD 、 RRAS2 、 RRBP1 、 RSL1D1 、 RSRC2 、 RSRP1 、 RUBCNL 、 RUNX1T1 、 RUVBL2 、 RWDD1 、 RWDD4 、 S100A13,AL162258.1 、 S100A13,RP1-178F15.5 、 S100A16 、 S100A4 、 S100A3 、 S100A6 、 S100PBP 、 SAA1 、 SACM1L 、 SAMD4B 、 SAR1A 、 SARAF 、 SARNP,RP11-762I7.5 、 SCAMP5 、 SCAP 、 SCAPER 、 SCFD1 、 SCGB3A2 、 SCIN 、 SCML1 、 SCNN1D 、 SCO2 、 SCOC 、 SCRN1 、 SDC2 、 SDC4 、 SEC13 、 SEC14L1 、 SEC14L2 、 SEC22C 、 SEC23B 、 SEC24C 、 SEC61G 、 SEMA4A 、 SEMA4C 、 SEMA4D 、 SEMA6C 、 SENP7 、 SEPP1 、 11-Sep 、 2-Sep 、 SERGEF 、 AC055860.1 、 SERP1 、 SERPINA1 、 SERPINA5 、 SERPINB6 、 SERPING1 、 SERPINH1 、 SERTAD3 、 SETD5 、 SFMBT1 、 AC096887.1 、 SFTPA1 、 SFTPA2 、 SFXN2 、 SGCD 、 SGCE 、 SGK3 、 SGK3,C8orf44 、 SH2B1 、 SH2D6 、 SH3BP1,Z83844.3 、 SH3BP2 、 SH3BP5 、 SH3D19 、 SH3YL1 、 SHC1 、 SHISA5 、 SHMT1 、 SHMT2 、 SHOC2 、 SHROOM1 、 SIGLEC5,SIGLEC14 、 SIL1 、 SIN3A 、 SIRT2 、 SIRT6 、 SKP1 、 STAT4 、 AC104109.3 、 SLAIN1 、 SLC10A3 、 SLC12A9 、 SLC14A1 、 SLC16A6 、 SLC1A2 、 SLC1A6 、 SLC20A2 、 SLC25A18 、 SLC25A19 、 SLC25A22 、 SLC25A25 、 SLC25A29 、 SLC25A30 、 SLC25A32 、 SLC25A39 、 SLC25A44 、 SLC25A45 、 SLC25A53 、 SLC26A11 、 SLC26A4 、 SLC28A1 、 SLC29A1 、 SLC2A14 、 SLC2A5 、 SLC2A8 、 SLC35B2 、 SLC35B3 、 SLC35C2 、 SLC37A1 、 SLC38A1 、 SLC38A11 、 SLC39A13 、 SLC39A14 、 SLC41A3 、 SLC44A3 、 SLC4A7 、 SLC4A8 、 SLC5A10 、 SLC5A11 、 SLC6A1 、 SLC6A12 、 SLC6A9 、 SLC7A2 、 SLC7A6 、 SLC7A7 、 SLCO1A2 、 SLCO1C1 、 SLCO2B1 、 SLFN11 、 SLFN12 、 SLFNL1 、 SLMO1 、 SLTM 、 SLU7 、 SMAD2 、 SMAP2 、 SMARCA2 、 SMARCE1 、 AC073508.2 、 SMARCE1 、 KRT222 、 SMC6 、 SMG7 、 SMIM22 、 SMOX 、 SMPDL3A 、 SMTN 、 SMU1 、 SMUG1 、 SNAP25 、 SNCA 、 SNRK 、 SNRPC 、 SNRPD1 、 SNRPD2 、 SNRPN 、 SNRPN,SNURF 、 SNUPN 、 SNX11 、 SNX16 、 SNX17 、 SOAT1 、 SOHLH2,CCDC169-SOHLH2,CCDC169 、 SORBS1 、 SORBS2 、 SOX5 、 SP2 、 SPART 、 SPATA20 、 SPATA21 、 SPATS2 、 SPATS2L 、 SPDYE2 、 SPECC1 、 SPECC1L,SPECC1L-ADORA2A 、 SPECC1L-ADORA2A 、 ADORA2A 、 SPEG 、 SPG20 、 SPG21 、 SPIDR 、 SPIN1 、 SPOCD1 、 SPOP 、 SPRR2A 、 SPRR2B 、 SPRR2E 、 SPRR2B 、 SPRR2F 、 SPRR2D 、 SPRR3 、 SPRY1 、 SPRY4 、 SPTBN2 、 SRC 、 SRGAP1 、 SRP68 、 SRSF11 、 SSX1 、 SSX2IP 、 ST3GAL4 、 ST3GAL6 、 ST5 、 ST6GALNAC6 、 ST7L 、 STAC3 、 STAG1 、 STAG2 、 STAMBP 、 STAMBPL1 、 STARD3NL 、 STAT6 、 STAU1 、 STAU2 、 AC022826.2 、 STAU2 、 RP11-463D19.2 、 STEAP2 、 STEAP3 、 STIL 、 STK25 、 STK33 、 STK38L 、 STK40 、 STMN1 、 STON1,STON1-GTF2A1L 、 STRAP 、 STRBP 、 STRC 、 AC011330.5 、 STRC 、 CATSPER2 、 STRC 、 CATSPER2 、 AC011330.5 、 STRC,STRCP1 、 STT3A 、 STX16-NPEPL1 、 NPEPL1 、 STX5 、 STX6 、 STX8 、 STXBP6 、 STYK1 、 SULT1A1 、 SULT1A2 、 SUMF2 、 SUN1 、 SUN2 、 SUN2 、 DNAL4 、 SUOX 、 SUPT6H 、 SUV39H2 、 SV2B 、 SYBU 、 SYNCRIP 、 SYNJ2 、 SYT1 、 SYTL4 、 TAB2 、 TACC1 、 TADA2B 、 TAF1C 、 TAF6,AC073842.2 、 TAF6 、 RP11-506M12.1 、 TAF9 、 TAGLN 、 TANK 、 TAPSAR1,PSMB9 、 TAPT1 、 TATDN1 、 TAZ 、 TBC1D1 、 TBC1D12 、 HELLS 、 TBC1D15 、 TBC1D3H,TBC1D3G 、 TBC1D5 、 TBC1D5,SATB1 、 TBCA 、 TBCEL 、 TBCEL 、 AP000646.1 、 TBL1XR1 、 TBP 、 TBX5 、 TBXAS1 、 TCAF1 、 TCEA2 、 TCEAL4 、 TCEAL8 、 TCEAL9 、 TCEANC 、 TCEB1 、 TCF19 、 TCF25 、 TCF4 、 TCP1 、 TCP10L 、 AP000275.65 、 TCP11 、 TCP11L2 、 TCTN1 、 TDG 、 TDP1 、 TDRD7 、 TEAD2 、 TECR 、 TENC1 、 TENT4A 、 TEX264 、 TEX30 、 TEX37 、 TFDP1 、 TFDP2 、 TFEB 、 TFG 、 TFP1,TF 、 TFPI 、 TGIF1 、 THAP6 、 THBS3 、 THOC5 、 THRAP3 、 THUMPD3 、 TIAL1 、 TIMM9 、 TIMP1 、 TIRAP 、 TJAP1 、 TJP2 、 TK2 、 TLDC1 、 TLE3 、 TLE6 、 TLN1 、 TLR10 、 TM9SF1 、 TMBIM1 、 TMBIM4 、 TMBIM6 、 TMC6 、 TMCC1 、 TMCO4 、 TMEM126A 、 TMEM139 、 TMEM150B 、 TMEM155 、 TMEM161B 、 TMEM164 、 TMEM168 、 TMEM169 、 TMEM175 、 TMEM176B 、 TMEM182 、 TMEM199,CTB-96E2.3 、 TMEM216 、 TMEM218 、 TMEM230 、 TMEM263 、 TMEM45A 、 TMEM45B 、 TMEM62 、 TMEM63B 、 TMEM66 、 TMEM68 、 TMEM98 、 TMEM9B 、 TMPRSS11D 、 TMPRSS5 、 TMSB15B 、 TMTC4 、 TMUB2 、 TMX2-CTNND1 、 RP11-691N7.6,CTNND1 、 TNFAIP2 、 TNFAIP8L2 、 SCNM1 、 TNFRSF10C 、 TNFRSF19 、 TNFRSF8 、 TNFSF12-TNFSF13 、 TNFSF12 、 TNFSF13 、 TNFSF12-TNFSF13 、 TNFSF13 、 TNIP1 、 TNK2 、 TNNT1 、 TNRC18 、 TNS3 、 TOB2 、 TOM1L1 、 TOP1MT 、 TOP3B 、 TOX2 、 TP53,RP11-199F11.2 、 TP53I11 、 TP53INP2 、 TPCN1 、 TPM3P9,AC022137.3 、 TPT1 、 TRA2B 、 TRAF2 、 TRAF3 、 TRAPPC12 、 TRAPPC3 、 TREH 、 TREX1 、 TREX2 、 TRIB2 、 TRIM3 、 TRIM36 、 TRIM39 、 TRIM46 、 TRIM6 、 TRIM6-TRIM34 、 TRIM6-TRIM34 、 TRIM34 、 TRIM66 、 TRIM73 、 TRIT1 、 TRMT10B 、 TRMT2B 、 TRMT2B-AS1 、 TRNT1 、 TRO 、 TROVE2 、 TRPS1 、 TRPT1 、 TSC2 、 TSGA10 、 TSPAN14 、 TSPAN3 、 TSPAN4 、 TSPAN5 、 TSPAN6 、 TSPAN9 、 TSPO 、 TTC12 、 TTC23 、 TTC3 、 TTC39A 、 TTC39C 、 TTLL1 、 TTLL7 、 TTPAL 、 TUBD1 、 TWNK 、 TXNL4A 、 TXNL4B 、 TXNRD1 、 TYK2 、 U2AF1 、 UBA2 、 UBA52 、 UBAP2 、 UBE2D2 、 UBE2D3 、 UBE2E3 、 UBE2I 、 UBE2J2 、 UBE3A 、 UBL7 、 UBXN11 、 UBXN7 、 UGDH 、 UGGT1 、 UGP2 、 UMAD1,AC007161.3 、 UNC45A 、 UQCC1 、 URGCP-MRPS24,URGCP 、 USMG5 、 USP16 、 USP21 、 USP28 、 USP3 、 USP33 、 USP35 、 USP54 、 USP9Y 、 USPL1 、 UTP15 、 VARS2 、 VASH2 、 VAV3 、 VDAC1 、 VDAC2 、 VDR 、 VEZT 、 VGF 、 VIL1 、 VILL 、 VIPR1 、 VPS29 、 VPS37C 、 VPS8 、 VPS9D1 、 VRK2 、 VWA1 、 VWA5A 、 WARS 、 WASF1 、 WASHC5 、 WBP5 、 WDHD1 、 WDPCP 、 WDR37 、 WDR53 、 WDR6 、 WDR72 、 WDR74 、 WDR81 、 WDR86 、 WDYHV1 、 WFDC3 、 WHSC1 、 WIPF1 、 WSCD2 、 WWP2 、 XAGE1A 、 XAGE1B 、 XKR9 、 XPNPEP1 、 XRCC3 、 XRN2 、 XXYLT1 、 YIF1A 、 YIF1B 、 YIPF1 、 YIPF5 、 YPEL5 、 YWHAB 、 YWHAZ 、 YY1AP1 、 ZBTB1 、 ZBTB14 、 ZBTB18 、 ZBTB20 、 ZBTB21 、 ZBTB25 、 ZBTB33 、 ZBTB34 、 ZBTB38 、 ZBTB43 、 ZBTB49 、 ZBTB7B 、 ZBTB7C 、 ZBTB8OS 、 ZC3H11A 、 ZBED6 、 ZC3H13 、 ZCCHC17 、 ZCCHC7 、 ZDHHC11 、 ZDHHC13 、 ZEB2 、 ZFAND5 、 ZFAND6 、 ZFP1 、 ZFP62 、 ZFX 、 ZFYVE16 、 ZFYVE19 、 ZFYVE20 、 ZFYVE27 、 ZHX2 、 AC016405.1 、 ZHX3 、 ZIK1 、 ZIM2,PEG3 、 ZKSCAN1 、 ZKSCAN3 、 ZKSCAN8 、 ZMAT3 、 ZMAT5 、 ZMIZ2 、 ZMYM6 、 ZMYND11 、 ZNF10,AC026786.1 、 ZNF133 、 ZNF146 、 ZNF16 、 ZNF177 、 ZNF18 、 ZNF200 、 ZNF202 、 ZNF211 、 ZNF219 、 ZNF226 、 ZNF227 、 ZNF23 、 AC010547.4 、 ZNF23 、 AC010547.9 、 ZNF239 、 ZNF248 、 ZNF25 、 ZNF253 、 ZNF254 、 ZNF254 、 AC092279.1 、 ZNF263 、 ZNF274 、 ZNF275 、 ZNF28,ZNF468 、 ZNF283 、 ZNF287 、 ZNF3 、 ZNF320 、 ZNF322 、 ZNF324B 、 ZNF331 、 ZNF334 、 ZNF34 、 ZNF350 、 ZNF385A 、 ZNF395 、 FBXO16 、 ZNF415 、 ZNF418 、 ZNF43 、 ZNF433-AS1 、 AC008770.4 、 ZNF438 、 ZNF444 、 ZNF445 、 ZNF467 、 ZNF480 、 ZNF493 、 ZNF493,CTD-2561J22.3 、 ZNF502 、 ZNF507 、 ZNF512 、 AC074091.1 、 ZNF512,RP11-158I13.2 、 ZNF512B 、 ZNF512B 、 SAMD10 、 ZNF521 、 ZNF532 、 ZNF544 、 AC020915.5 、 ZNF544 、 CTD-3138B18.4 、 ZNF559,ZNF177 、 ZNF562 、 ZNF567 、 ZNF569 、 ZNF570 、 ZNF571-AS1,ZNF540 、 ZNF577 、 ZNF580,ZNF581 、 ZNF580 、 ZNF581,CCDC106 、 ZNF600 、 ZNF611 、 ZNF613 、 ZNF615 、 ZNF619,ZNF620 、 ZNF639 、 ZNF652 、 ZNF665 、 ZNF667 、 ZNF668 、 ZNF671 、 ZNF682 、 ZNF687 、 ZNF691 、 ZNF696 、 ZNF701 、 ZNF706 、 ZNF707 、 ZNF714 、 ZNF717 、 ZNF718 、 ZNF720 、 ZNF721 、 ZNF730 、 ZNF763 、 ZNF780B 、 AC005614.5 、 ZNF782 、 ZNF786 、 ZNF79 、 ZNF791 、 ZNF81 、 ZNF83 、 ZNF837 、 ZNF839 、 ZNF84 、 ZNF845 、 ZNF846 、 ZNF865 、 ZNF91 、 ZNF92 、 ZNHIT3 、 ZSCAN21 、 ZSCAN25 、 ZSCAN30 及 ZSCAN32。
在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 HTT基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 MYB基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 SMN2基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 FOXM1基因。
可藉由本文所述之式(I)、(II)或(III)化合物調節的例示性基因亦可尤其包括AC005258.1、AC005943.1、AC007849.1、AC008770.2、AC010487.3、AC011477.4、AC012651.1、AC012531.3、AC034102.2、AC073896.4、AC104472.3、AL109811.3、AL133342.1、AL137782.1、AL157871.5、AF241726.2、AL355336.1、AL358113.1、AL360181.3、AL445423.2、AL691482.3、AP001267.5、RF01169及RF02271。
本文所述之化合物可進一步用於調節包含特定剪接位點序列，例如RNA序列(例如前驅mRNA序列)之序列。在一些實施例中，剪接位點序列包含5'剪接位點序列。在一些實施例中，剪接位點序列包含3'剪接位點序列。例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括AAAgcaaguu (SEQ ID NO: 1)、AAAguaaaaa (SEQ ID NO: 2)、AAAguaaaau (SEQ ID NO: 3)、AAAguaaagu (SEQ ID NO: 4)、AAAguaaaua (SEQ ID NO: 5)、AAAguaaaug (SEQ ID NO: 6)、AAAguaaauu (SEQ ID NO: 7)、AAAguaacac (SEQ ID NO: 8)、AAAguaacca (SEQ ID NO: 9)、AAAguaacuu (SEQ ID NO: 10)、AAAguaagaa (SEQ ID NO: 11)、AAAguaagac (SEQ ID NO: 12)、AAAguaagag (SEQ ID NO: 13)、AAAguaagau (SEQ ID NO: 14)、AAAguaagca (SEQ ID NO: 15)、AAAguaagcc (SEQ ID NO: 16)、AAAguaagcu (SEQ ID NO: 17)、AAAguaagga (SEQ ID NO: 18)、AAAguaaggg (SEQ ID NO: 19)、AAAguaaggu (SEQ ID NO: 20)、AAAguaagua (SEQ ID NO: 21)、AAAguaaguc (SEQ ID NO: 22)、AAAguaagug (SEQ ID NO: 23)、AAAguaaguu (SEQ ID NO: 24)、AAAguaaucu (SEQ ID NO: 25)、AAAguaauua (SEQ ID NO: 26)、AAAguacaaa (SEQ ID NO: 27)、AAAguaccgg (SEQ ID NO: 28)、AAAguacuag (SEQ ID NO: 29)、AAAguacugg (SEQ ID NO: 30)、AAAguacuuc (SEQ ID NO: 31)、AAAguacuug (SEQ ID NO: 32)、AAAguagcuu (SEQ 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2831)、UGGguaagaa (SEQ ID NO: 2832)、UGGguaagac (SEQ ID NO: 2833)、UGGguaagag (SEQ ID NO: 2834)、UGGguaagau (SEQ ID NO: 2835)、UGGguaagca (SEQ ID NO: 2836)、UGGguaagcc (SEQ ID NO: 2837)、UGGguaagcu (SEQ ID NO: 2838)、UGGguaaggg (SEQ ID NO: 2839)、UGGguaaggu (SEQ ID NO: 2840)、UGGguaagua (SEQ ID NO: 2841)、UGGguaaguc (SEQ ID NO: 2842)、UGGguaagug (SEQ ID NO: 2843)、UGGguaaguu (SEQ ID NO: 2844)、UGGguaaugu (SEQ ID NO: 2845)、UGGguaauua (SEQ ID NO: 2846)、UGGguaauuu (SEQ ID NO: 2847)、UGGguacaaa (SEQ ID NO: 2848)、UGGguacagu (SEQ ID NO: 2849)、UGGguacuac (SEQ ID NO: 2850)、UGGguaggga (SEQ ID NO: 2851)、UGGguagguc (SEQ ID NO: 2852)、UGGguaggug (SEQ ID NO: 2853)、UGGguagguu (SEQ ID NO: 2854)、UGGguaguua (SEQ ID NO: 2855)、UGGguauagu (SEQ ID NO: 2856)、UGGguaugaa (SEQ ID NO: 2857)、UGGguaugac (SEQ ID NO: 2858)、UGGguaugag (SEQ ID NO: 2859)、UGGguaugua (SEQ ID NO: 2860)、UGGguauguc (SEQ ID NO: 2861)、UGGguaugug (SEQ ID NO: 2862)、UGGguauguu (SEQ ID NO: 2863)、UGGguauuug (SEQ ID NO: 2864)、UGGgucuuug (SEQ ID NO: 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2967)、UUGguaaugu (SEQ ID NO: 2968)、UUGguaauug (SEQ ID NO: 2969)、UUGguaauuu (SEQ ID NO: 2970)、UUGguacaua (SEQ ID NO: 2971)、UUGguacgug (SEQ ID NO: 2972)、UUGguagagg (SEQ ID NO: 2973)、UUGguaggac (SEQ ID NO: 2974)、UUGguaggcg (SEQ ID NO: 2975)、UUGguaggcu (SEQ ID NO: 2976)、UUGguaggga (SEQ ID NO: 2977)、UUGguaggua (SEQ ID NO: 2978)、UUGguagguc (SEQ ID NO: 2979)、UUGguaggug (SEQ ID NO: 2980)、UUGguauaaa (SEQ ID NO: 2981)、UUGguauaca (SEQ ID NO: 2982)、UUGguauauu (SEQ ID NO: 2983)、UUGguaucua (SEQ ID NO: 2984)、UUGguaucuc (SEQ ID NO: 2985)、UUGguaugca (SEQ ID NO: 2986)、UUGguaugua (SEQ ID NO: 2987)、UUGguaugug (SEQ ID NO: 2988)、UUGguauguu (SEQ ID NO: 2989)、UUGguauugu (SEQ ID NO: 2990)、UUGguauuua (SEQ ID NO: 2991)、UUGguauuuu (SEQ ID NO: 2992)、UUGgucagaa (SEQ ID NO: 2993)、UUGgucagua (SEQ ID NO: 2994)、UUGgucucug (SEQ ID NO: 2995)、UUGgucugca (SEQ ID NO: 2996)、UUGgugaaaa (SEQ ID NO: 2997)、UUGgugacug (SEQ ID NO: 2998)、UUGgugagac (SEQ ID NO: 2999)、UUGgugagau (SEQ ID NO: 3000)、UUGgugagca (SEQ ID NO: 3001)、UUGgugagga (SEQ ID NO: 3002)、UUGgugaggg (SEQ ID NO: 3003)、UUGgugagua (SEQ ID NO: 3004)、UUGgugaguc (SEQ ID NO: 3005)、UUGgugagug (SEQ ID NO: 3006)、UUGgugaguu (SEQ ID NO: 3007)、UUGgugaugg (SEQ ID NO: 3008)、UUGgugauua (SEQ ID NO: 3009)、UUGgugauug (SEQ ID NO: 3010)、UUGgugcaca (SEQ ID NO: 3011)、UUGgugggaa (SEQ ID NO: 3012)、UUGguggggc (SEQ ID NO: 3013)、UUGgugggua (SEQ ID NO: 3014)、UUGguggguc (SEQ ID NO: 3015)、UUGgugggug (SEQ ID NO: 3016)、UUGguggguu (SEQ ID NO: 3017)、UUGguguggu (SEQ ID NO: 3018)、UUGguguguc (SEQ ID NO: 3019)、UUGgugugug (SEQ ID NO: 3020)、UUGguguguu (SEQ ID NO: 3021)、UUGguuaagu (SEQ ID NO: 3022)、UUGguuagca (SEQ ID NO: 3023)、UUGguuagug (SEQ ID NO: 3024)、UUGguuaguu (SEQ ID NO: 3025)、UUGguuggga (SEQ ID NO: 3026)、UUGguugguu (SEQ ID NO: 3027)、UUGguuugua (SEQ ID NO: 3028)、UUGguuuguc (SEQ ID NO: 3029)、UUUgcaagug (SEQ ID NO: 3030)、UUUguaaaua (SEQ ID NO: 3031)、UUUguaaaug (SEQ ID NO: 3032)、UUUguaagaa (SEQ ID NO: 3033)、UUUguaagac (SEQ ID NO: 3034)、UUUguaagag (SEQ ID NO: 3035)、UUUguaagca (SEQ ID NO: 3036)、UUUguaaggu (SEQ ID NO: 3037)、UUUguaagua (SEQ ID NO: 3038)、UUUguaaguc (SEQ ID NO: 3039)、UUUguaagug (SEQ ID NO: 3040)、UUUguaaguu (SEQ ID NO: 3041)、UUUguaauuu (SEQ ID NO: 3042)、UUUguacagg (SEQ ID NO: 3043)、UUUguacgug (SEQ ID NO: 3044)、UUUguacuag (SEQ ID NO: 3045)、UUUguacugu (SEQ ID NO: 3046)、UUUguagguu (SEQ ID NO: 3047)、UUUguauccu (SEQ ID NO: 3048)、UUUguauguu (SEQ ID NO: 3049)、UUUgugagca (SEQ ID NO: 3050)、UUUgugagug (SEQ ID NO: 3051)、UUUgugcguc (SEQ ID NO: 3052)、UUUguguguc (SEQ ID NO: 3053)及uGGguaccug (SEQ ID NO: 3054)。
額外例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括AAGgcaagau (SEQ ID NO: 96)、AUGguaugug (SEQ ID NO: 937)、GGGgugaggc (SEQ ID NO: 2281)、CAGguaggug (SEQ ID NO: 1222)、AAGgucagua (SEQ ID NO: 293)、AAGguuagag (SEQ ID NO: 3055)、AUGgcacuua (SEQ ID NO: 3056)、UAAguaaguc (SEQ ID NO: 2423)、UGGgugagcu (SEQ ID NO: 3057)、CGAgcugggc (SEQ ID NO: 3058)、AAAgcacccc (SEQ ID NO: 3059)、UAGguggggg (SEQ ID NO: 3060)、AGAguaacgu (SEQ ID NO: 3061)、UCGgugaugu (SEQ ID NO: 3062)、AAUgucaguu (SEQ ID NO: 516)、AGGgucugag (SEQ ID NO: 3063)、GAGgugacug (SEQ ID NO: 3064)、AUGguagguu (SEQ ID NO: 3065)、GAGgucuguc (SEQ ID NO: 2000)、CAGguaugug (SEQ ID NO: 1260)、CAAguacugc (SEQ ID NO: 3066)、CACgugcgua (SEQ ID NO: 3067)、CCGgugagcu (SEQ ID NO: 3068)、CAGguacuuc (SEQ ID NO: 3069)、CAGgcgagag (SEQ ID NO: 1115)、GAAgcaagua (SEQ ID NO: 3070)、AGGgugagca (SEQ ID NO: 789)、CAGgcaaguc (SEQ ID NO: 3071)、AAGgugaggc (SEQ ID NO: 344)、CAGguaagua (SEQ ID NO: 1147)、CCAguugggu (SEQ ID NO: 3072)、AAGguguggg (SEQ ID NO: 3073)、CAGguuggag (SEQ ID NO: 1484)、CCGguaugaa (SEQ ID NO: 3074)、UGGguaaugu (SEQ ID NO: 2845)、CAGgugaggu (SEQ ID NO: 1344)、AGAguaauag (SEQ ID NO: 3075)、CAGguaugag (SEQ ID NO: 1249)、AUGguaaguu (SEQ ID NO: 901)、UUGguggguc (SEQ ID NO: 3015)、UUUguaagca (SEQ ID NO: 3036)、CUCguaugcc (SEQ ID NO: 3076)、UAGguaagag (SEQ ID NO: 2483)、UAGgcaaguu (SEQ ID NO: 3077)、GGAguuaagu (SEQ ID NO: 3078)、GAGguaugcc (SEQ ID NO: 1959)、AAGguguggu (SEQ ID NO: 402)、CAGgugggug (SEQ ID NO: 1415)、UUAguaagua (SEQ ID NO: 2933)、AAGguuggcu (SEQ ID NO: 3079)、UGAguaugug (SEQ ID NO: 3080)、CCAgccuucc (SEQ ID NO: 3081)、CCUguacgug (SEQ ID NO: 3082)、CCUguaggua (SEQ ID NO: 1601)、CAGguacgcu (SEQ ID NO: 3083)、GAGguucuuc (SEQ ID NO: 3084)、AAGguugccu (SEQ ID NO: 3085)、CGUguucacu (SEQ ID NO: 3086)、CGGgugggga (SEQ ID NO: 3087)、UAGgugggau (SEQ ID NO: 2614)、CGGguaagga (SEQ ID NO: 3088)、AAGguacuau (SEQ ID NO: 195)、GGGguaagcu (SEQ ID NO: 2248)、ACGguagagc (SEQ ID NO: 3089)、CAGgugaaga (SEQ ID NO: 1318)、GCGguaagag (SEQ ID NO: 3090)、CAGguguugu (SEQ ID NO: 3091)、GAAguuugug (SEQ ID NO: 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(SEQ ID NO: 4337)、GAGgcaagga (SEQ ID NO: 4338)、AAGgcaagac (SEQ ID NO: 4339)、AAAgugcggu (SEQ ID NO: 4340)、AAGguugguu (SEQ ID NO: 450)、GAGguuaaug (SEQ ID NO: 4341)、UUGgugaguc (SEQ ID NO: 3005)、UCGguuagcu (SEQ ID NO: 2738)、GCAguaagca (SEQ ID NO: 4342)、AAGgcaagca (SEQ ID NO: 4343)、ACAguaagcu (SEQ ID NO: 4344)、GAGguaacag (SEQ ID NO: 1878)、AAAguacgua (SEQ ID NO: 4345)、GAGguaauac (SEQ ID NO: 1896)、UUGguaggug (SEQ ID NO: 2980)、CUGguuaguc (SEQ ID NO: 4346)、GAGgugacgc (SEQ ID NO: 4347)、ACAguaagga (SEQ ID NO: 4348)、AAUguacuua (SEQ ID NO: 4349)、GGGguacagu (SEQ ID NO: 4350)、CGUguaugug (SEQ ID NO: 4351)、UCCguagguu (SEQ ID NO: 4352)、GAGguggucg (SEQ ID NO: 4353)、UCAgugaguc (SEQ ID NO: 4354)、AAAguaagca (SEQ ID NO: 15)、GAGgucuggu (SEQ ID NO: 1999)、GAGguaauua (SEQ ID NO: 4355)、GUAguaagua (SEQ ID NO: 2323)、AAGgugggga (SEQ ID NO: 382)、UCUgugagca (SEQ ID NO: 4356)、GAAguucgug (SEQ ID NO: 4357)、ACGgugaggc (SEQ ID NO: 4358)、UCAgugagua (SEQ ID NO: 2699)、UAGguaguug (SEQ ID NO: 4359)、GGUgucuggg (SEQ ID NO: 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ID NO: 4378)、CUGguggccc (SEQ ID NO: 4379)、UGAguaagag (SEQ ID NO: 4380)、CACguuagcu (SEQ ID NO: 4381)、AAGgugaguc (SEQ ID NO: 348)、AAGguagcuc (SEQ ID NO: 4382)、UCGgugaguu (SEQ ID NO: 4383)、GAGgcccuuc (SEQ ID NO: 4384)、CAGguuaugc (SEQ ID NO: 4385)、CCUguaagcu (SEQ ID NO: 4386)、CAGgucuccu (SEQ ID NO: 4387)、UAGguaggcu (SEQ ID NO: 4388)、GGGguagggg (SEQ ID NO: 4389)、AAGguaguga (SEQ ID NO: 4390)、GAGguuguug (SEQ ID NO: 4391)、CAGguugguu (SEQ ID NO: 1489)、AAAguaagcc (SEQ ID NO: 16)、ACAgugagug (SEQ ID NO: 562)、UGGgugugau (SEQ ID NO: 4392)、CCCguaacua (SEQ ID NO: 4393)、AAGguguugc (SEQ ID NO: 408)、AAAgcuggug (SEQ ID NO: 4394)、GAGguauagu (SEQ ID NO: 4395)、ACGguaagag (SEQ ID NO: 4396)、AUGguacggu (SEQ ID NO: 913)、GAGgccaguu (SEQ ID NO: 4397)、GAGguaugcg (SEQ ID NO: 1960)、UCGgugggag (SEQ ID NO: 4398)、AAGguggaua (SEQ ID NO: 372)、CCAguguggc (SEQ ID NO: 4399)、AGGguaagug (SEQ ID NO: 742)、UCUguagguc (SEQ ID NO: 4400)、CAGgcaagga (SEQ ID NO: 1102)、CGGguaauuu (SEQ ID NO: 1628)、AUUgugaguc (SEQ ID NO: 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ID NO: 674)、GGAguaaaua (SEQ ID NO: 4421)、GUGguaccca (SEQ ID NO: 4422)、CAGguauugc (SEQ ID NO: 4423)、GAUgugaggg (SEQ ID NO: 4424)、CAAguaaauc (SEQ ID NO: 1017)、CAGgugucuc (SEQ ID NO: 1428)、AAGguaacag (SEQ ID NO: 4425)、UUGguaaaag (SEQ ID NO: 4426)、CAGguaucau (SEQ ID NO: 1240)、ACGgugagac (SEQ ID NO: 4427)、CUGguaugac (SEQ ID NO: 4428)、CAGguucacu (SEQ ID NO: 4429)、GAGgugauca (SEQ ID NO: 4430)、AGUguaaguc (SEQ ID NO: 4431)、AACguaagua (SEQ ID NO: 4432)、AAAgugagug (SEQ ID NO: 60)、GAGguacagg (SEQ ID NO: 4433)、CAAguaauga (SEQ ID NO: 4434)、GAUguaagga (SEQ ID NO: 4435)、UCAguucccc (SEQ ID NO: 4436)、GCGguaagga (SEQ ID NO: 4437)、UAGguacuaa (SEQ ID NO: 4438)、AAGgugaaag (SEQ ID NO: 321)、ACUguaagug (SEQ ID NO: 4439)、UGGguaugug (SEQ ID NO: 2862)、AUGguaacag (SEQ ID NO: 884)、CAGguagggu (SEQ ID NO: 1219)、ACAguaagug (SEQ ID NO: 548)、AAGgugcucc (SEQ ID NO: 366)、AAGgugugcu (SEQ ID NO: 4440)、AAGgugguga (SEQ ID NO: 4441)、ACGgugcgcc (SEQ ID NO: 4442)、AAGguauugc (SEQ ID NO: 4443)、GGGguaugug (SEQ ID NO: 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(SEQ ID NO: 4460)、AAAguauguu (SEQ ID NO: 45)、UGUguaagaa (SEQ ID NO: 2903)、CUAgugagaa (SEQ ID NO: 4461)、AGGguagguc (SEQ ID NO: 757)、AAGgugggug (SEQ ID NO: 385)、UCGguaagug (SEQ ID NO: 4462)、AGUguaaaua (SEQ ID NO: 812)、GAUguaagug (SEQ ID NO: 2122)、AAGguuagug (SEQ ID NO: 424)、UAGguaagca (SEQ ID NO: 2485)、CAAgugagaa (SEQ ID NO: 1061)、AGUguaagua (SEQ ID NO: 819)、CAGgugaauc (SEQ ID NO: 1321)、UGGgugagac (SEQ ID NO: 2868)、AAGguagggc (SEQ ID NO: 224)、CUGguuugug (SEQ ID NO: 1788)、GCGguagggc (SEQ ID NO: 4463)、GAGguaaucc (SEQ ID NO: 4464)、AUUguaauaa (SEQ ID NO: 4465)、CUGgugaaua (SEQ ID NO: 1748)、AAGguuuaaa (SEQ ID NO: 4466)、CCUguacugu (SEQ ID NO: 4467)、GCGgugagcg (SEQ ID NO: 4468)、AAGguaaucc (SEQ ID NO: 162)、UAUgugagua (SEQ ID NO: 2671)、CCCgugagug (SEQ ID NO: 1573)、CAGgugcaga (SEQ ID NO: 1363)、CAGgucaguu (SEQ ID NO: 1284)、CAGguaggcu (SEQ ID NO: 4469)、AAAguaagug (SEQ ID NO: 23)、UAGguugguc (SEQ ID NO: 4470)、CAGguugccu (SEQ ID NO: 4471)、AAGguaugga (SEQ ID NO: 260)、GGUguggacg (SEQ ID NO: 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ID NO: 2355)、AAGgugauuu (SEQ ID NO: 359)、CAGgugaagu (SEQ ID NO: 4493)、GUAguaauua (SEQ ID NO: 4494)、AUGguuggug (SEQ ID NO: 4495)、CCAguaagug (SEQ ID NO: 1557)、UAGgugagag (SEQ ID NO: 2589)、AUGgugaggc (SEQ ID NO: 959)、AAAguuagug (SEQ ID NO: 72)、AAGgugccuu (SEQ ID NO: 4496)、UAGguaugag (SEQ ID NO: 2546)、CAGgugugac (SEQ ID NO: 1431)、CUGguggguu (SEQ ID NO: 1774)、AUGguaagga (SEQ ID NO: 896)、UCUguaagaa (SEQ ID NO: 2740)、UCCgugaguu (SEQ ID NO: 4497)、AAAgcaggua (SEQ ID NO: 4498)、UAUgugagug (SEQ ID NO: 2672)、CAGguggagg (SEQ ID NO: 4499)、CAGguuagac (SEQ ID NO: 4500)、AUAguaagac (SEQ ID NO: 846)、AAGguguugu (SEQ ID NO: 4501)、GAGgucugug (SEQ ID NO: 4502)、AAGguaagau (SEQ ID NO: 144)、CAUguaaguu (SEQ ID NO: 1524)、CUGguaauua (SEQ ID NO: 4503)、CAGguaggcg (SEQ ID NO: 4504)、AGAguaaguc (SEQ ID NO: 669)、UGGgugagga (SEQ ID NO: 2872)、AAUguaggua (SEQ ID NO: 4505)、UAGguuagca (SEQ ID NO: 4506)、GGGguaggua (SEQ ID NO: 2258)、GAGguauugc (SEQ ID NO: 4507)、AUUguacaca (SEQ ID NO: 4508)、GAAguaggua (SEQ ID NO: 4509)、GGAguaagcu (SEQ ID NO: 2212)、UAGguaugug (SEQ ID NO: 2553)、GAGgugaaua (SEQ ID NO: 2007)、GAGgugggau (SEQ ID NO: 2056)、AAGguaaucu (SEQ ID NO: 163)、GGUgugaguu (SEQ ID NO: 4510)、AACgugaguu (SEQ ID NO: 4511)、GAGguaaccg (SEQ ID NO: 4512)、UAGguaagga (SEQ ID NO: 2488)、AUUguaagaa (SEQ ID NO: 4513)、UGGgugagca (SEQ ID NO: 2870)、AAGguaaggc (SEQ ID NO: 150)、CCAguaucgu (SEQ ID NO: 4514)、CCGgugggug (SEQ ID NO: 4515)、GAGguagugu (SEQ ID NO: 4516)、ACGgugggaa (SEQ ID NO: 4517)、GAGgugaccu (SEQ ID NO: 2011)、CACguaugua (SEQ ID NO: 4518)、AGGgugggga (SEQ ID NO: 799)、AAUguaaguc (SEQ ID NO: 490)、AAAguuaagu (SEQ ID NO: 70)、CAUgugagug (SEQ ID NO: 1541)、AGAguauguc (SEQ ID NO: 694)、GCGguaugac (SEQ ID NO: 4519)、CGGgugaguu (SEQ ID NO: 1643)、CCGguauuuu (SEQ ID NO: 4520)、GAGguagaac (SEQ ID NO: 4521)、UAGguaugaa (SEQ ID NO: 2545)、CAGgcgcgug (SEQ ID NO: 4522)、CAAguaaguc (SEQ ID NO: 1027)、AGUguaagau (SEQ ID NO: 816)、AAGguucuac (SEQ ID NO: 4523)、CCAguaagua (SEQ ID NO: 1555)、GAGguagcag (SEQ ID NO: 4524)、CAGgucuguu (SEQ ID NO: 1312)、CAGguacaau (SEQ ID NO: 1162)、CCGguaaaga (SEQ ID NO: 1574)、UAAgugcugu (SEQ ID NO: 4525)、AGGgugagaa (SEQ ID NO: 786)、CUCguaaggu (SEQ ID NO: 4526)、CAGgucagcu (SEQ ID NO: 4527)、CAGguaaggc (SEQ ID NO: 1144)、AGGgugcagg (SEQ ID NO: 4528)、GAGgugaaac (SEQ ID NO: 4529)、AGGguaagua (SEQ ID NO: 740)、AAUguaugcc (SEQ ID NO: 4530)、AAGguaagca (SEQ ID NO: 145)、ACGguacggu (SEQ ID NO: 587)、AAGguaauga (SEQ ID NO: 164)、UCUgcucaau (SEQ ID NO: 4531)、ACGguaaugu (SEQ ID NO: 4532)、AAGguaguug (SEQ ID NO: 4533)、ACGguaagug (SEQ ID NO: 580)、CAGgugauga (SEQ ID NO: 4534)、GAGguaacac (SEQ ID NO: 4535)、GAGguaggua (SEQ ID NO: 1937)、CAGguaccuu (SEQ ID NO: 1179)、CAGguaauaa (SEQ ID NO: 1150)、UUGgugggug (SEQ ID NO: 3016)、CUGguaauga (SEQ ID NO: 1710)、UAGguaaguc (SEQ ID NO: 2492)、AGGgugugac (SEQ ID NO: 4536)、GAGgcaauaa (SEQ ID NO: 4537)、GUGguaaagc (SEQ ID NO: 4538)、CUGgugggcg (SEQ ID NO: 4539)、GAUguauguu (SEQ ID NO: 2128)、AGGgugagac (SEQ ID NO: 787)、UCGgucagca (SEQ ID NO: 4540)、AUGgugauua (SEQ ID NO: 4541)、CGAgugugua (SEQ ID NO: 4542)、CAGguuggug (SEQ ID NO: 1488)、AGCgcaagua (SEQ ID NO: 4543)、UGGguacguu (SEQ ID NO: 4544)、GAGguauuug (SEQ ID NO: 1974)、AGUguacaua (SEQ ID NO: 4545)、AUGguaagua (SEQ ID NO: 898)、ACAguagguu (SEQ ID NO: 4546)、AAGgugagag (SEQ ID NO: 337)、UUGgugaagu (SEQ ID NO: 4547)、AAAguaugua (SEQ ID NO: 43)、UGGguaagga (SEQ ID NO: 4548)、UAGgugccuu (SEQ ID NO: 4549)及CCUgugggug (SEQ ID NO: 4550)。
額外例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括：UCCguaaguu (SEQ ID NO: 4551)、GUGguaaacg (SEQ ID NO: 4552)、CGGgugcggu (SEQ ID NO: 4553)、CAUguacuuc (SEQ ID NO: 4554)、AGAguaaagg (SEQ ID NO: 4555)、CGCgugagua (SEQ ID NO: 4556)、AGAgugggca (SEQ ID NO: 4557)、AGAguaagcc (SEQ ID NO: 4558)、AGAguaaaca (SEQ ID NO: 4559)、GUGguuauga (SEQ ID NO: 4560)、AGGguaauaa (SEQ ID NO: 4561)、UGAguaagac (SEQ ID NO: 4562)、AGAguuuguu (SEQ ID NO: 4563)、CGGgucugca (SEQ ID NO: 4564)、CAGguaaguc (SEQ ID NO: 4565)、AAGguagaau (SEQ ID NO: 4566)、CAGgucccuc (SEQ ID NO: 4567)、AGAguaaugg (SEQ ID NO: 4568)、GAGgucuaag (SEQ ID NO: 4569)、AGAguagagu (SEQ ID NO: 4570)、AUGgucagua (SEQ ID NO: 4571)、GAGgccuggg (SEQ ID NO: 4572)、AAGguguggc (SEQ ID NO: 4573)、AGAgugaucu (SEQ ID NO: 4574)、AAGguaucca (SEQ ID NO: 4575)、UUCguaagua (SEQ ID NO: 4576)、UAAgugggug (SEQ ID NO: 4577)、GCCgugaacg (SEQ ID NO: 4578)、GAGguugugg (SEQ ID NO: 4579)、UAUguaugca (SEQ ID NO: 4580)、UGUguaacaa (SEQ ID NO: 4581)、AGGguauuag (SEQ ID NO: 4582)、UGAguauauc (SEQ ID NO: 4583)、AGAguuugug (SEQ ID NO: 4584)、GAGgucgcug (SEQ ID NO: 4585)、GAGgucaucg (SEQ ID NO: 4586)、ACGguaaagc (SEQ ID NO: 4587)、UGAguacuug (SEQ ID NO: 4588)、CGAgucgccg (SEQ ID NO: 4589)、CUGguacguc (SEQ ID NO: 4590)、AGGguauugc (SEQ ID NO: 4591)、GAAgugaaug (SEQ ID NO: 4592)、CAGaugaguc (SEQ ID NO: 4593)、UGGguauugg (SEQ ID NO: 4594)、UGAguaaaga (SEQ ID NO: 4595)、GUGguuccug (SEQ ID NO: 4596)、UGAgcaagua (SEQ ID NO: 4597)、UAUguaagag (SEQ ID NO: 4598)、AAGgucuugc (SEQ ID NO: 4599)、AAAgcaugug (SEQ ID NO: 4600)、AGAguacagu (SEQ ID NO: 4601)、GUGguaaucc (SEQ ID NO: 4602)、CAGguagagg (SEQ ID NO: 4603)、AAGguacaac (SEQ ID NO: 4604)、UGGgcagcau (SEQ ID NO: 4605)、CCGgucauca (SEQ ID NO: 4606)、CCGguuugua (SEQ ID NO: 4607)、UGAguaaggg (SEQ ID NO: 4608)、GAAguaugua (SEQ ID NO: 4609)、GGGguagcuc (SEQ ID NO: 4610)、GCUguacaua (SEQ ID NO: 4611)、CUGgucucuu (SEQ ID NO: 4612)、GUGguaaaug (SEQ ID NO: 4613)、AUCguaagug (SEQ ID NO: 4614)、GAGgcaugua (SEQ ID NO: 4615)、AAGgucuccc (SEQ ID NO: 4616)、UGGgugcguu (SEQ ID NO: 4617)、UGUguagguu (SEQ ID NO: 4618)、GAAgugagca (SEQ ID NO: 4619)、GGUguaauuu (SEQ ID NO: 4620)、CUGgugaaau (SEQ ID NO: 4621)、AUCguaaguc (SEQ ID NO: 4622)、AGAguaaucc (SEQ ID NO: 4623)、GGAguagguc (SEQ ID NO: 4624)、GAGguaccaa (SEQ ID NO: 4625)、CUUguaggug (SEQ ID NO: 4626)、AAGguauaag (SEQ ID NO: 4627)、AGAguuggua (SEQ ID NO: 4628)、AUGguuugug (SEQ ID NO: 4629)、UGGgucagau (SEQ ID NO: 4630)、AGAguaggac (SEQ ID NO: 4631)、AGAguagugu (SEQ ID NO: 4632)、AGAguaggag (SEQ ID NO: 4633)、CAGgucucua (SEQ ID NO: 4634)、AAGguggaug (SEQ ID NO: 4635)、UGGguaucaa (SEQ ID NO: 4636)、GAUguaugga (SEQ ID NO: 4637)、AAGguguuuc (SEQ ID NO: 4638)、GCAguguaaa (SEQ ID NO: 4639)、UUAguaugua (SEQ ID NO: 4640)、UCUguaugca (SEQ ID NO: 4641)、AAUguaaaau (SEQ ID NO: 4642)、AGAguaaauu (SEQ ID NO: 4643)、GGGguacuuu (SEQ ID NO: 4644)、GAAguuugau (SEQ ID NO: 4645)、AAAguagauu (SEQ ID NO: 4646)、UGUguagagu (SEQ ID NO: 4647)、UGGguaagcg (SEQ ID NO: 4648)、CGGguucagg (SEQ ID NO: 4649)、AGGguacgac (SEQ ID NO: 4650)、UCGguaagaa (SEQ ID NO: 4651)、AGGguuggca (SEQ ID NO: 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4686)、GAGguucagc (SEQ ID NO: 4687)、AACguaagaa (SEQ ID NO: 4688)、AGAguaguac (SEQ ID NO: 4689)、AAGguaacgg (SEQ ID NO: 4690)、UAGgugugac (SEQ ID NO: 4691)、CCGguaauag (SEQ ID NO: 4692)、CAGguaccag (SEQ ID NO: 4693)、UUUguaauug (SEQ ID NO: 4694)、AAUguacgaa (SEQ ID NO: 4695)、CAGguaauga (SEQ ID NO: 4696)、AUCgucaagg (SEQ ID NO: 4697)、CUGguagaug (SEQ ID NO: 4698)、GGGgugcagu (SEQ ID NO: 4699)、AGUgugagaa (SEQ ID NO: 4700)、GGGguuuuau (SEQ ID NO: 4701)、CCUguccccu (SEQ ID NO: 4702)、AUUgugaagu (SEQ ID NO: 4703)、AAGguaaacg (SEQ ID NO: 4704)、UACgucgugg (SEQ ID NO: 4705)、AAGgugccau (SEQ ID NO: 4706)、GGGgucccag (SEQ ID NO: 4707)、UAUguauggu (SEQ ID NO: 4708)、CGGguaauua (SEQ ID NO: 4709)、CGGguacucc (SEQ ID NO: 4710)、CAGgugacuu (SEQ ID NO: 4711)、AGUguggguu (SEQ ID NO: 4712)、AGAguauggc (SEQ ID NO: 4713)、AAGgccaaca (SEQ ID NO: 4714)、AAAgcaagua (SEQ ID NO: 4715)、UCAguagguc (SEQ ID NO: 4716)、GUGguggcgg (SEQ ID NO: 4717)、CAUguauccu (SEQ ID NO: 4718)、UCGgugagcc (SEQ ID NO: 4719)、AUAguugggu (SEQ ID NO: 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5468)、AACgugugua (SEQ ID NO: 5469)、CAGguugugg (SEQ ID NO: 5470)、AAGguacuag (SEQ ID NO: 5471)、UCAgugaaaa (SEQ ID NO: 5472)、AAUgucuggu (SEQ ID NO: 5473)、ACGguaaaau (SEQ ID NO: 5474)、CUGguguaag (SEQ ID NO: 5475)、GAGgugcgaa (SEQ ID NO: 5476)、AGGguuucuc (SEQ ID NO: 5477)、CAGguagccc (SEQ ID NO: 5478)、AUUguauugg (SEQ ID NO: 5479)、AUGguacuua (SEQ ID NO: 5480)、GAGgcccgac (SEQ ID NO: 5481)、UCGguaagac (SEQ ID NO: 5482)、CGGgcuguag (SEQ ID NO: 5483)、UAUgugugug (SEQ ID NO: 5484)、UAGguagaaa (SEQ ID NO: 5485)、GUGgucauua (SEQ ID NO: 5486)、UAGgugaaag (SEQ ID NO: 5487)、ACUguaauuc (SEQ ID NO: 5488)、GCAguacagg (SEQ ID NO: 5489)、UCGgugaguc (SEQ ID NO: 5490)、UAUguaggga (SEQ ID NO: 5491)、AUGguauguc (SEQ ID NO: 5492)、GUGgugugug (SEQ ID NO: 5493)、CUGgugaccu (SEQ ID NO: 5494)、AAUgugaaua (SEQ ID NO: 5495)、UAGgucucac (SEQ ID NO: 5496)、GAGguuauug (SEQ ID NO: 5497)、UGAguaggcu (SEQ ID NO: 5498)、CGGgcacgua (SEQ ID NO: 5499)、GCAguaaaua (SEQ ID NO: 5500)、CCGgugagag (SEQ ID NO: 5501)、UAAguugguc (SEQ ID NO: 5502)、CCGgugagcc (SEQ ID NO: 5503)、AAGguuguca (SEQ ID NO: 5504)、CUGguauuau (SEQ ID NO: 5505)、GGGguauggg (SEQ ID NO: 5506)、AAAgucagua (SEQ ID NO: 5507)、UUUguaugua (SEQ ID NO: 5508)、UAAguacugc (SEQ ID NO: 5509)、CAGguaccaa (SEQ ID NO: 5510)、GAAguucaga (SEQ ID NO: 5511)、AUGgugcggu (SEQ ID NO: 5512)、GUGgugaggu (SEQ ID NO: 5513)、UGAguaagcc (SEQ ID NO: 5514)、UAUguaaggg (SEQ ID NO: 5515)、GUGguggaaa (SEQ ID NO: 5516)、GAGgugauug (SEQ ID NO: 5517)、GGAguuugua (SEQ ID NO: 5518)、AAGgucacga (SEQ ID NO: 5519)、GUGguagagg (SEQ ID NO: 5520)、UAAguauauc (SEQ ID NO: 5521)、AAGgugucca (SEQ ID NO: 5522)、UAUgugguau (SEQ ID NO: 5523)、GAGguacaau (SEQ ID NO: 5524)、AAGguggggg (SEQ ID NO: 5525)、GGAguaggug (SEQ ID NO: 5526)及UAGgugacuu (SEQ ID NO: 5527)。
在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGG。在一些實施例中，剪接位點序列包含AGAguaaggg (SEQ ID NO: 667)。在一些實施例中，剪接位點序列包含UGAguaagca (SEQ ID NO: 2768)。
在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與增生性疾病、病症或病狀(例如癌症、良性贅瘤或發炎性疾病)相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與非增生性疾病、病症或病狀相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與個體之神經疾病或病症；自體免疫疾病或病症；免疫缺乏疾病或病症；溶酶體儲積疾病或病症；心血管病狀、疾病或病症；代謝疾病或病症；呼吸道病狀、疾病或病症；腎疾病或病症；或感染性疾病相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與神經疾病或病症(例如亨廷頓氏病(Huntington's disease))相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與免疫缺乏疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與溶酶體儲積疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與心血管病狀、疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與代謝疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與呼吸道病狀、疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與腎疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與感染性疾病相關。
在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與智力遲鈍病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與SETD5基因之突變相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與免疫缺乏病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列及剪接位點序列與GATA2基因之突變相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與溶酶體儲積疾病相關。
在一些實施例中，本文所述之式(I)、(II)或(III)化合物與剪接複合物組分(例如核酸(例如RNA)或蛋白質)相互作用(例如與其結合)。在一些實施例中，剪接複合物組分係選自9G8、Al hnRNP、A2 hnRNP、ASD-1、ASD-2b、ASF、BRR2、B1 hnRNP、C1 hnRNP、C2 hnRNP、CBP20、CBP80、CELF、F hnRNP、FBP11、Fox-1、Fox-2、G hnRNP、H hnRNP、hnRNP 1、hnRNP 3、hnRNP C、hnRNP G、hnRNP K、hnRNP M、hnRNP U、Hu、HUR、I hnRNP、K hnRNP、KH型剪接調節蛋白(KSRP)、L hnRNP、LUC7L、M hnRNP、mBBP、肌盲樣(muscle-blind like，MBNL)、NF45、NFAR、Nova-1、Nova-2、nPTB、P54/SFRS11、多聚嘧啶區結合蛋白(polypyrimidine tract binding protein，PTB)、PRP蛋白(例如PRP8、PRP6、PRP31、PRP4、PRP3、PRP28、PRP5、PRP2、PRP19)、PRP19複合物蛋白、RBM42、R hnRNP、RNPC1、SAD1、SAM68、SC35、SF、SF1/BBP、SF2、SF3A複合物、SF3B複合物、SFRS10、Sm蛋白(諸如B、D1、D2、D3、F、E、G)、SNU17、SNU66、SNU114、SR蛋白、SRm300、SRp20、SRp30c、SRP35C、SRP36、SRP38、SRp40、SRp55、SRp75、SRSF、STAR、GSG、SUP-12、TASR-1、TASR-2、TIA、TIAR、TRA2、TRA2a/b、U hnRNP、Ul snRNP、U11 snRNP、U12 snRNP、U1-70K、U1-A、U1-C、U2 snRNP、U2AF1-RS2、U2AF35、U2AF65、U4 snRNP、U5 snRNP、U6 snRNP、Urp及YB1。
在一些實施例中，剪接複合物組分包含RNA (例如snRNA)。在一些實施例中，本文所述之化合物結合於包含snRNA之剪接複合物組分。snRNA可係選自例如U1 snRNA、U2 snRNA、U4 snRNA、U5 snRNA、U6 snRNA、U11 snRNA、U12 snRNA、U4atac snRNA及其任何組合。
在一些實施例中，剪接複合物組分包含蛋白質，例如與snRNA相關之蛋白質。在一些實施例中，蛋白質包含SC35、SRp55、SRp40、SRm300、SFRS10、TASR-1、TASR-2、SF2/ASF、9G8、SRp75、SRp30c、SRp20及P54/SFRS11。在一些實施例中，剪接複合物組分包含U2 snRNA輔助因子(例如U2AF65、U2AF35)、Urp/U2AF1-RS2、SF1/BBP、CBP80、CBP 20、SF1或PTB/hnRNP1。在一些實施例中，hnRNP蛋白包含A1、A2/B1、L、M、K、U、F、H、G、R、I或C1/C2。編碼hnRNP之人類基因包括 HNRNPA0、 HNRNPA1、 HNRNPA1L1、 HNRNPA1L2、 HNRNPA3、 HNRNPA2B1、 HNRNPAB、 HNRNPB1、 HNRNPC、 HNRNPCL1、 HNRNPD、 HNRPDL、 HNRNPF、 HNRNPH1、 HNRNPH2、 HNRNPH3、 HNRNPK、 HNRNPL、 HNRPLL、 HNRNPM、 HNRNPR、 HNRNPU、 HNRNPUL1、 HNRNPUL2、 HNRNPUL3及 FMR1 。
在一個態樣中，式(I)、(II)或(III)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物可調節(例如增加或減少)目標核酸序列(例如DNA、RNA或前驅mRNA)之剪接事件，該目標核酸序列例如編碼本文所述基因之核酸或編碼本文所述蛋白質之核酸或包含本文所述剪接位點之核酸。在一實施例中，剪接事件為選擇式剪接事件。
在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多，例如依藉由此項技術中已知的方法，例如qPCR所測定。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接減少約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多，例如依藉由此項技術中已知的方法，例如qPCR所測定。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種形成複合物之方法，該複合物包含剪接體之組分(例如，主要剪接體組分或次要剪接體組分)、核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)及式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物，該方法包含使核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)與該式(I)、(II)或(III)化合物接觸。在一實施例中，剪接體之組分係選自U1、U2、U4、U5、U6、U11、U12、U4atac、U6atac小細胞核核糖核蛋白(snRNP)或相關輔助因子。在一實施例中，剪接體組分在式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物存在下補充至核酸。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種改變核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)之構形的方法，其包含使該核酸與式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物接觸。在一實施例中，該改變包含在核酸中形成隆突(bulge)或扭接(kink)。在一實施例中，該改變包含使核酸中之隆突或扭接穩定化。在一實施例中，該改變包含減少核酸中之隆突或扭接。在一實施例中，核酸包含剪接位點。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物與核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)之核鹼基、核糖或磷酸酯部分相互作用。
本發明亦提供用於治療或預防疾病、病症或病狀之方法。在一實施例中，該疾病、病症或病狀與剪接事件，諸如非所需要、異常或選擇式剪接事件相關(例如，由其引起)。在一實施例中，該疾病、病症或病狀包含增生性疾病(例如癌症、良性贅瘤或發炎性疾病)或非增生性疾病。在一實施例中，該疾病、病症或病狀包含個體之神經疾病、自體免疫病症、免疫缺乏病症、心血管病狀、代謝病症、溶酶體儲積疾病、呼吸道病狀、腎疾病或感染性疾病。在另一實施例中，該疾病、病症或病狀包含單倍不足疾病、體染色體隱性疾病(例如具有殘餘功能)或旁系同源物活化病症。在另一實施例中，該疾病、病症或病狀包含體染色體顯性病症(例如具有殘餘功能)。此類方法包含以下步驟：向有需要之個體投與有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物。在某些實施例中，本文所述之方法包括向個體投與有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在某些實施例中，所治療之個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為馴養動物，諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中，個體為伴侶動物，諸如狗或貓。在某些實施例中，個體為家畜動物，諸如牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中，個體為動物園動物。在另一實施例中，個體為研究動物，諸如嚙齒動物、狗或非人類靈長類動物。在某些實施例中，個體為非人類轉殖基因動物，諸如轉殖基因小鼠或轉殖基因豬。
增生性疾病亦可與生物樣品或個體中細胞之細胞凋亡之抑制相關。考慮本文所述或此項技術中已知之所有類型之生物樣品均屬於本發明之範疇內。式(I)、(II)或(III)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物可誘導細胞凋亡，且因此可用於治療及/或預防增生性疾病。
在某些實施例中，待使用式(I)、(II)或(III)化合物治療或預防之增生性疾病為癌症。依本文所用，術語「癌症」係指惡性贅瘤(Stedman's Medical Dictionary, 第25版; Hensyl編; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990)。考慮本文中所揭示或此項技術中已知之所有類型的癌症均屬於本發明之範疇內。例示性癌症包括但不限於聽神經瘤；腺癌；腎上腺癌；肛門癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤)；闌尾癌；良性單株γ球蛋白病；膽道癌(例如膽管癌)；膀胱癌；乳癌(例如乳房腺癌(adenocarcinoma of the breast)、乳房乳頭狀癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳房髓質癌)；腦癌(例如腦膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤(例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤)、神經管胚細胞瘤)；支氣管癌；類癌瘤；子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)；絨毛膜癌；脊索瘤；顱咽管瘤；大腸直腸癌(例如大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)；結締組織癌；上皮癌；室管膜瘤；內皮肉瘤(例如卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血肉瘤)；子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)；食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；眼癌(例如眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤)；常見高嗜伊紅細胞增多；膽囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃腸基質瘤(GIST)；生殖細胞癌；頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)，例如腺樣囊性癌症(ACC))；造血癌症(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL) (例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL) (例如B細胞CLL、T細胞CLL))；淋巴瘤，諸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL) (例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL) (例如B細胞NHL，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL) (例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(亦即，瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia))、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；及T細胞NHL，諸如前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈樣黴菌病、塞紮里症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外自然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤及退行性大細胞淋巴瘤)；如上文所述之一或多種白血病/淋巴瘤之混合物；及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈病(例如α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病)；血管母細胞瘤；喉咽癌；發炎性肌纖維母細胞瘤；免疫細胞澱粉樣變性；腎癌(例如腎母細胞瘤，亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)；肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)；肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症)；肌肉癌；骨髓發育不良症候群(MDS)；間皮瘤；骨髓增生性病症(MPD) (例如真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM) (亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HES))；神經母細胞瘤；神經纖維瘤(例如1型或2型神經纖維瘤(NF)、許旺細胞瘤病(schwannomatosis))；神經內分泌癌(例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳頭狀腺癌；胰臟癌(例如胰臟腺癌、導管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、胰島細胞瘤)；陰莖癌(例如陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease))；松果體瘤；原始神經外胚層瘤(PNT)；漿細胞瘤形成；副腫瘤症候群；上皮內贅瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直腸癌；橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC))；小腸癌(例如闌尾癌)；軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜瘤；睪丸癌(例如精原細胞瘤、睪丸胚胎性癌)；甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓質甲狀腺癌)；尿道癌；陰道癌；及外陰癌(例如外陰之佩吉特氏病)。
在一些實施例中，癌症係選自腺樣囊性癌症(ACC)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如，B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如，B細胞CML、T細胞CML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤、大腸直腸癌(例如，大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)及骨髓發育不良症候群(MDS)。
在一些實施例中，增生性疾病與良性贅瘤相關。舉例而言，良性贅瘤可包括腺瘤、纖維瘤、血管瘤、結節性硬化症及脂肪瘤。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之良性贅瘤均屬於本發明之範疇內。
在一些實施例中，增生性疾病與血管生成相關。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之血管生成均屬於本發明之範疇內。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療非增生性疾病。例示性非增生性疾病包括神經疾病、自體免疫病症、免疫缺乏病症、溶酶體儲積疾病、心血管病狀、代謝病症、呼吸道病狀、發炎性疾病、腎疾病或感染性疾病。
在某些實施例中，非增生性疾病為神經疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療神經疾病、病症或病狀。神經疾病、病症或病狀可包括神經退化性疾病、精神病狀或肌肉骨胳疾病。神經疾病可進一步包括重複擴增疾病，例如其特徵可在於基因體中之核酸序列之擴增。舉例而言，重複擴增疾病包括肌強直性營養不良、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、三核苷酸重複疾病或聚麩醯胺酸病症(例如共濟失調、X脆折症候群)。在一些實施例中，神經疾病包含重複擴增疾病，例如亨廷頓氏病。額外神經疾病、病症及病狀包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏舞蹈病、朊病毒病(例如庫-賈氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、牛海綿狀腦病、庫魯病(Kuru)或綿羊瘙癢病)、智力遲鈍病症(例如由SETD5基因突變引起之病症，例如智能障礙-面部畸形症候群、泛自閉症障礙)、路易體疾病(Lewy Body disease)、泛發性路易體疾病(DLBD)、癡呆症、進行性核上麻痹(PSP)、進行性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA)、原發性側索硬化、皮克氏病(Pick's disease)、原發性進行性失語症、皮質基底核癡呆症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)、多發性系統萎縮症、脊髓性肌萎縮(SMA)、進行性脊髓延髓肌萎縮(例如甘乃迪病(Kennedy disease))、後脊髓灰質炎症候群(PPS)、脊髓小腦共濟失調、泛酸激酶相關神經退化(PANK)、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、上運動神經元病症、下運動神經元病症、哈勒沃頓-斯派茲症候群(Hallervorden-Spatz syndrome)、腦梗塞、腦外傷、慢性創傷性腦病、短暫局部缺血發作、Lytigo-bodig (肌肉萎縮性側索硬化-帕金森氏癡呆)、關島型帕金森氏癡呆(Guam-Parkinsonism dementia)、海馬硬化、皮質基底核退化症、亞歷山大病(Alexander disease)、阿波來氏病(Apler's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、神經螺旋體病、神經梅毒、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、巴氏病(Batten disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、卡恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及其他傳染性海綿狀腦病、遺傳性痙攣性截癱、利氏症候群(Leigh's syndrome)、脫髓鞘疾病、神經性類蠟脂褐質病、癲癇症、痙攣症、抑鬱症、躁症、焦慮症及焦慮疾患、睡眠障礙(例如發作性睡病、致命性家族性失眠症)、急性腦損傷(例如中風、頭部損傷)、自閉症、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)或其組合。在一些實施例中，神經疾病包含弗里德希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)或斯特奇韋伯症候群(Sturge Weber syndrome)。在一些實施例中，神經疾病包含亨廷頓氏病。在一些實施例中，神經疾病包含脊髓性肌萎縮。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之神經疾病均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為自體免疫病症或免疫缺乏病症。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療自體免疫疾病、病症或病狀或免疫缺乏疾病、病症或病狀。例示性自體免疫及免疫缺乏疾病、病症及病狀包括關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風)、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、第1型糖尿病、子宮內膜異位、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barrė syndrome；GBS)、橋本氏病(Hashiomoto's disease)、化膿性汗腺炎、川崎病(Kawasaki disease)、僵直性脊椎炎、IgA腎病變、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、感染性結腸炎、不明原因結腸炎間質性膀胱炎、狼瘡(例如全身性紅斑性狼瘡症、盤狀狼瘡、藥物誘發性狼瘡、新生兒狼瘡)、混合型結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、發作性睡病、神經肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、硬皮病、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、僵人症候群、血管炎、白斑病、由GATA2突變引起之病症(例如GATA2缺乏症；GATA2單倍不足；恩貝格爾症候群(Emberger syndrome)；單核球減少症及鳥分枝桿菌複合體/樹突狀細胞、單核球、B及NK淋巴球缺乏症；家族性骨髓發育不良症候群；急性骨髓白血病；慢性骨髓單核球性白血病)、嗜中性白血球減少症、再生不良性貧血及韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。在一些實施例中，自體免疫或免疫缺乏病症包含慢性黏膜皮膚念珠菌病。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之自體免疫病症及免疫缺乏病症均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為心血管病狀。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療心血管疾病、病症或病狀。心血管疾病、病症或病狀可包括與心臟或血管系統，諸如動脈、靜脈或血液相關之病狀。例示性心血管疾病、病症或病狀包括心絞痛、心律不整(心房或心室或兩者)、心臟衰竭、動脈硬化、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、心臟肥大、心臟或血管動脈瘤、心臟肌細胞功能障礙、頸動脈阻塞性疾病、經皮管內冠狀動脈血管成形術(PTCA)後的內皮損傷、高血壓(包括原發性高血壓、肺高血壓及繼發性高血壓(腎血管性高血壓、慢性絲球體腎炎))、心肌梗塞、心肌缺血；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；外周動脈閉塞性疾病(PAOD)；腦部、心臟或其他器官或組織局部缺血後的再灌注損傷、再狹窄、中風、血栓形成、暫時性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)、血管閉塞、血管炎及血管收縮。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之心血管疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為代謝病症。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療代謝疾病、病症或病狀。代謝疾病、病症或病狀可包括特徵為異常代謝之病症或病狀，諸如與食品及水之消耗、消化、養分加工及廢物移除相關之彼等病症。代謝疾病、病症或病狀可包括酸鹼失衡、粒線體疾病、消耗症候群、吸收障礙、鐵代謝障礙、鈣代謝障礙、DNA修復缺陷障礙、葡萄糖代謝障礙、高乳酸鹽血症、腸道微生物群失調。例示性代謝病狀包括肥胖症、糖尿病(I型或II型)、胰島素抗性、葡萄糖不耐、乳糖不耐、濕疹、高血壓、亨特症候群(Hunter syndrome)、克拉培病(Krabbe disease)、鐮狀細胞貧血、楓糖尿病、龐貝病(Pompe disease)及異染性腦白質營養不良。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之代謝疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為呼吸道病狀。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療呼吸道疾病、病症或病狀。呼吸道疾病、病症或病狀可包括與呼吸道之任何部分，諸如肺、肺泡、氣管、支氣管、鼻腔通道或鼻有關之病症或病狀。例示性呼吸道疾病、病症或病狀包括哮喘、過敏、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎及急性呼吸窘迫症候群。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之呼吸道疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為腎疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療腎疾病、病症或病狀。腎疾病、病症或病狀可包括與廢物產生、儲存及移除系統之任何部分，包括腎臟、輸尿管、膀胱、尿道、腎上腺及骨盆相關的疾病、病症或病狀。例示性腎疾病包括急性腎衰竭、澱粉樣變性、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、腺病毒腎炎、急性葉性腎炎(acute lobar nephronia)、腎小管壞死、絲球體腎炎、腎結石、泌尿道感染、慢性腎疾病、多囊性腎病及局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)。在一些實施例中，腎疾病、病症或病狀包含HIV相關腎病變或高血壓性腎病變。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之腎疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為感染性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療感染性疾病、病症或病狀。感染性疾病可由諸如病毒或細菌之病原體引起。例示性感染性疾病包括人類免疫缺乏症候群(HIV)、後天免疫缺乏症候群(AIDS)、腦膜炎、非洲昏睡病、放線菌病、肺炎、肉毒中毒、披衣菌、卻格司氏病、科羅拉多壁蝨熱(Colorado tick fever)、霍亂、斑疹傷寒、梨形鞭毛蟲病、食物中毒、伊波拉出血熱(ebola hemorrhagic fever)、白喉、登革熱(Dengue fever)、淋病、鏈球菌感染(例如A組或B組)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹、鉤蟲感染、流行性感冒、艾潑斯坦-巴爾感染(Epstein-Barr infection)、川崎病、庫魯病、麻風病、利什曼體病(leishmaniasis)、麻疹、腮腺炎、諾羅病毒(norovirus)、腦膜炎球菌病、瘧疾、萊姆病(Lyme disease)、李氏菌病(listeriosis)、狂犬病、鼻病毒、風疹、破傷風、帶狀疱疹、猩紅熱、疥瘡、寨卡熱(Zika fever)、黃熱病、肺結核、弓蟲病或兔熱病(tularemia)。在一些實施例中，感染性疾病包含細胞巨大病毒。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之感染性疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀為單倍不足疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療單倍不足疾病、病症或病狀。單倍不足疾病、病症或病狀可指其中基因之對偶基因具有功能喪失型病變，例如功能完全喪失型病變的單基因病。在一實施例中，功能喪失型病變以體染色體顯性遺傳模式存在或來源於偶發性事件。在一實施例中，儘管剩餘有功能性對偶基因，但由變異之對偶基因引起的基因產物功能之降低驅動疾病表型(亦即，該疾病就所討論之基因而言單倍不足)。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物增加單倍不足基因座之表現。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物增加單倍不足基因座處之一個或兩個對偶基因。例示性單倍不足疾病、病症及病狀包括羅賓諾症候群(Robinow syndrome)、心肌症、小腦共濟失調、嗜鉻細胞瘤、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、神經病變、竹內-宮城症候群(Takenouchi-Kosaki syndrome)、科芬-西里斯症候群2 (Coffin-Siris syndrome 2)、染色體1p35缺失症候群、脊髓小腦共濟失調47、耳聾、癲癇、肌張力障礙9、GLUT1缺乏症候群1、GLUT1缺乏症候群2、紅細胞膜整合蛋白缺乏型冷水腫細胞增多症(stomatin-deficient cryohydrocytosis)、基底細胞癌、基底細胞痣症候群、體細胞神經管胚細胞瘤(medulloblastoma, somatic)、腦畸形、黃斑變性、錐體桿體營養不良(cone-rod dystrophy)、德傑林-索塔斯病(Dejerine-Sottas disease)、髓鞘形成不良性神經病變、羅斯-利維症候群(Roussy-Levy syndrome)、青光眼、自體免疫淋巴增生症候群、垂體激素缺乏症、嬰兒早期癲癇性腦病、膕翼狀胬肉症候群、范德伍症候群(van der Woude syndrome)、洛伊-迪茨症候群(Loeys-Dietz syndrome)、斯卡拉班-迪爾多夫症候群(Skraban-Deardorff syndrome)、紅血球增多症、巨腦症-多小腦回-多指(趾)症-腦積水症候群、智力遲鈍、CINCA症候群、家族性寒冷發炎症候群1、遺傳性角膜炎(keratoendothelitis fugax hereditaria)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、范戈爾德症候群1 (Feingold syndrome 1)、急性骨髓白血病、海恩-斯普魯爾-傑克遜症候群(Heyn-Sproul-Jackson syndrome)、塔頓-布朗-拉赫曼症候群(Tatton-Brown-Rahman syndrome)、沙什-佩納症候群(Shashi-Pena syndrome)、體染色體顯性痙攣性截癱、伴隨小角膜的缺損性巨眼畸形(macrophthalmia, colobomatous, with microcornea)、前腦無裂畸形、腦裂畸形、家族性子宮內膜癌、遺傳性非息肉性大腸直腸癌、伴隨畸形面部及行為異常的心智發育障礙、卵巢過度刺激症候群、精神分裂症、迪亞斯-洛幹症候群(Dias-Logan syndrome)、卵巢功能早衰、由墨喋呤(sepiapterin)還原酶缺乏引起之多巴反應性肌張力障礙、貝克-法納症候群(Beck-Fahrner syndrome)、染色體2p12-p11.2缺失症候群、神經元病變、痙攣性截癱、家族性成人肌陣攣、大腸直腸癌、甲狀腺功能低下、庫勒-瓊斯症候群(Culler-Jones syndrome)、前腦無裂畸形、嗜中性白血球骨髓保留症、WHIM症候群、莫瓦特-威爾遜症候群(Mowat-Wilson syndrome)、智力遲鈍、心智發育障礙、泛自閉症障礙、癲癇症、癲癇性腦病、德拉韋症候群(Dravet syndrome)、偏頭痛、智力遲鈍病症(例如由SETD5基因突變引起之病症，例如智能障礙-面部畸形症候群、泛自閉症障礙)、由GATA2突變引起之病症(例如GATA2缺乏症；GATA2單倍不足；恩貝格爾症候群；單核球減少症及鳥分枝桿菌複合體/樹突狀細胞、單核球、B及NK淋巴球缺乏症；家族性骨髓發育不良症候群；急性骨髓白血病；慢性骨髓單核球性白血病)及發熱性癲癇。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係例如具有殘餘功能之體染色體隱性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療體染色體隱性疾病、病症或病狀。具有殘餘功能之體染色體隱性疾病可指具有同型接合隱性或複合異型接合遺傳可能性之單基因病。此等疾病之特徵亦可在於基因產物活性不足(例如基因產物之含量大於0%)。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可增加與具有殘餘功能之體染色體隱性疾病相關的目標(例如基因)之表現。例示性具有殘餘功能之體染色體隱性疾病包括弗里德希氏共濟失調、斯特格氏病(Stargardt disease)、尤塞氏症候群(Usher syndrome)、氯碘疹(chlorioderma)、X脆折症候群、3型色盲、賀勒侯症群(Hurler syndrome)、B型血友病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、高歇氏病(Gaucher disease)、X性聯視網膜劈裂症、偉-爾二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、黏多糖病(B型聖菲利波病(Sanfilippo B))、DDC缺乏症、營養不良性大皰性表皮鬆懈、法布立病(Fabry disease)、異染性腦白質營養不良及牙齒軟骨發育不良(odontochondrodysplasia)。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係體染色體顯性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療體染色體顯性疾病、病症或病狀。體染色體顯性疾病可指突變基因為顯性基因之單基因病。此等疾病之特徵亦可在於基因產物活性不足(例如基因產物之含量大於0%)。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可增加與體染色體顯性疾病相關之目標(例如基因)的表現。例示性體染色體顯性疾病包括亨廷頓氏病、軟骨發育不全、抗凝血酶III缺乏症、吉爾伯特病(Gilbert's disease)、埃勒斯-當洛二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、腸息肉病、遺傳性橢圓形紅血球增多症、遺傳性球形紅血球症、大理石骨病、馬方氏症候群(Marfan's syndrome)、蛋白C缺乏症、崔契爾柯林斯症候群(Treacher Collins syndrome)、馮·維勒布蘭德病(Von Willebrand's disease)、結節性硬化症、成骨不全、多囊性腎病、神經纖維瘤及特發性副甲狀腺低能症。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係旁系同源物活化病症。在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療旁系同源物活化疾病、病症或病狀。旁系同源物活化病症可包含引起基因產物之功能喪失的基因座之同型接合突變。在此等病症中，可能存在原本未充分表現的編碼具有重疊功能之蛋白質(例如發育旁系同源物)的另一基因座以補償突變基因。在一實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物活化與旁系同源物活化病症相關之基因(例如，旁系同源物基因)。
本文中所述之細胞可為異常細胞。細胞可為活體外或活體內的。在某些實施例中，細胞為增生性細胞。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞為非增生性細胞。在某些實施例中，細胞為血球。在某些實施例中，細胞為淋巴球。在某些實施例中，細胞為良性贅生性細胞。在某些實施例中，細胞為內皮細胞。在某些實施例中，細胞為免疫細胞。在某些實施例中，細胞為神經元細胞。在某些實施例中，細胞為膠細胞。在某些實施例中，細胞為腦細胞。在某些實施例中，細胞為纖維母細胞。在某一實施例中，細胞為初級細胞，例如自個體(例如人類個體)分離之細胞。
在某些實施例中，本文所述之方法包含投與一或多種額外醫藥劑與式(I)、(II)或(III)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之組合的額外步驟。此類額外醫藥劑包括但不限於抗增殖劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。一或多種額外醫藥劑可協同加強生物樣品或個體中由本發明化合物或本發明組合物誘導之剪接的調節。因此，本發明化合物或組合物與一或多種額外醫藥劑之組合可用於治療例如對使用一或多種額外醫藥劑而無本發明化合物或組合物之治療具有抗性的癌症或其他疾病、病症或病狀。
實例  為可更全面地理解本文所述之本發明，闡述以下實例。本申請案中所述之實例係提供來說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。
本文提供之化合物可使用熟習此項技術者將熟知的對下文所闡述之特定合成方案之修改自可容易獲得之起始材料來製備。應瞭解，在給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，依熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。適用於特定官能基之保護基以及適用於保護及脫除保護基之條件的選擇為此項技術中熟知的。舉例而言，許多保護基及其引入及移除描述於Greene等人， Protecting Groups in Organic Synthesis, 第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行純化或分析。舉例而言，產物形成可藉由光譜學手段，諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如 1H或 13C)、紅外(IR)光譜法、分光光度法(例如UV-可見)、質譜分析(MS)，或藉由層析方法，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)來加以監測。
質子 NMR： 1H NMR光譜係在24℃下在5 mm外徑試管(Wildmad)中於CDCl 3溶液中記錄，且在BRUKER AVANCE NEO 400上針對 1H以400 MHz收集。化學位移( δ)係相對於四甲基矽烷(TMS = 0.00 ppm)報導且以ppm為單位表示。
LC/MS ：液體層析-質譜分析(LC/MS)係在Shimadzu-2020EV上進行，使用以ESI(+)離子化模式操作之管柱：Shim-pack XR-ODS (C18，Ø4.6×50 mm，3 μm，120 Å，40℃)；流動速率=1.2 mL/min。移動相=0.05% TFA/水或CH 3CN；或在Shimadzu-2020EV上進行，使用以ESI(+)離子化模式操作之管柱：Poroshell HPH-C18 (C18，Ø4.6×50 mm，3 μm，120 Å，40℃)；流動速率=1.2 mL/min。移動相A：水/5 mM NH 4HCO 3，移動相B：CH 3CN。)
分析型對掌性 HPLC：分析型對掌性HPLC係在Agilent 1260上進行，使用以下管柱：CHIRALPAK IG-3、CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3，流動速率= 1.2 mL/min。移動相= MTBE(DEA):EtOH=50:50。
製備型 HPLC 純化：prep-HPLC純化係使用以下HPLC條件中之一者進行： 條件1：Shimadzu，管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30Å—150mm 5µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3) 移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度1：3 B至3 B，在2 min內；梯度2：5% B至35% B，在6 min內；梯度3：3 B至33 B，在6 min內；梯度4：5% B直至45%，在6 min內；梯度5：3% B至23% B，在6 min內；梯度6：10% B至60% B，在8 min內；梯度7：5 B至45 B，在10 min內；梯度8：10% B直至47% B，在10 min內；梯度9：10% B直至50% B，在8 min內；梯度9：5% B至35% B，在8 min內；梯度10：10% B至48% B，在10 min內；梯度11：20% B至52% B，在8 min內；梯度12：20% B至50% B，在6 min內；梯度13：20% B至43% B，在8 min內；梯度14：15% B至45% B，在8 min內；梯度14：10% B至55% B，在8 min內；梯度15：5% B至38% B，在10 min內；梯度16：10% B至35% B，在8 min內；梯度17：5% B至42% B，在8 min內；梯度18：5% B至30 %B，在8 min內；梯度18：5% B至40% B，在8 min內；梯度19：5% B至45% B，在8 min內；梯度21：5% B至37% B，在8 min內；梯度22：5% B至65% B，在8 min內；梯度23：10% B至48% B，在6 min內。 條件2：管柱：Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5 µm，n；移動相A：水(10mmol/L NH 4HCO 3)；移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度1：10 B至55 B，在8 min內；梯度2：5 B至50 B，在8 min內；梯度3：10 B至60 B，在10 min內；梯度4：10 B至40 B，在8 min內；梯度5：5 B至65 B，在8 min內；梯度6：3% B至63% B，在6 min內；梯度7：10% B至52% B，在8 min內；梯度8：5% B至37% B，在8 min內；梯度9：10% B至38% B，在8 min內；梯度10：3% B至75% B，在8 min內；梯度11：10% B至42% B，在8 min內；梯度12：15% B至40% B，在10 min內；梯度13：10% B至60% B，在8 min內；梯度14：5% B至35% B，在8 min內。 條件3：管柱：EP-C18M 10 µm 120A；移動相A：水(1mmol/L HCl)；移動相B：乙腈；流動速率：100 mL/min；梯度：40% B至70% B，在35內。 條件4：管柱：Poroshell HPH-C18，3.0*50 mm，2.7µm；移動相A：水(5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：乙腈；流動速率：1.2 mL/min；梯度1：10% B至95% B，在1.2 min內，保持0.5 min。 條件5：管柱：X Select CSH OBD 30×150 mm 5 µm；移動相A：水(0.1%甲酸)；移動相B：乙腈；梯度1：3%相B直至18%，在6 min內。 條件6：管柱：X Select CSH OBD 30×150 mm 5 µm；移動相A：水(0.05% HCl)；移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度1：3%相B直至3%，在2 min內。 條件7：管柱：X Select CSH OBD 30×150 mm 5 µm；移動相A：水(0.05%甲酸)；移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度1：3%相B直至20%，在8 min內。 條件8：管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm×150 mm，5 µm；移動相A：水(0.05% HCl)；移動相B：乙腈；梯度1：5% B至35% B，在8 min內；梯度2：25% B至85% B，在8 min內。 條件9：管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm×150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)；移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min 梯度1：10% B至70% B，在8 min內；梯度2：15% B至55% B，在8 min內；梯度3：5% B至65% B，在8 min內；梯度3：5% B至45% B，在8 min內；梯度4：15% B至45% B，在10 min內。 條件10：管柱：SunFire Prep 19*150 mm，10 nm；移動相A：水(0.05% NH 4OH)；移動相B：乙腈；梯度1：35% B至55% B，在7 min內；梯度2：30% B至50% B，在7 min內；梯度3：10% B至20% B，在7 min內。 條件11：管柱：XBridge Prep OBD 19*150 mm，8 µm；移動相A：水(0.05% NH 3.H 2O)，移動相B：乙腈；流動速率：20 mL/min；梯度1：30% B至70% B，在8 min內；梯度2：10% B至60% B，在8 min內；梯度3：27% B至52% B，在8 min內。 條件12：管柱：Welch Ultimate XB-C18 50*250 mm 10 µm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流動速率：90 mL/min；梯度1：11% B至46% B，在12 min內；梯度2：2% B至30% B，在14 min內；梯度3：30% B至30% B，在3 min內；梯度4：15% B至60% B，在12 min內。
製備型對掌性 HPLC：對掌性HPLC純化係在Gilson-GX 281上進行，使用以下管柱：CHIRALPAK IG-3, CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3。 條件1：管柱：CHIRALPAK IG，3×25 cm，5 µm；移動相A：MTBE (0.1%DEA)，移動相B：乙醇；流動速率：20 mL/min；梯度1：50 B至50 B，在18 min內。 條件2：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，3*25 cm，5 μm；移動相A：0.1% 2 M NH 3/甲醇，移動相B：IPA:DCM (2:1)；流動速率：35 mL/min；梯度1：50% B至50% B，在18 min內。
逆相急驟層析：逆相急驟層析純化係使用以下條件中之一者進行： 條件1：管柱，C18；移動相：MeOH/水；梯度1，10%至50%，在10 min內；偵測器，UV 254 nm。 條件2：管柱，矽膠；移動相：MeOH/水；梯度1：10%至50%，在10 min內；偵測器，UV 254 nm。
通用合成流程本發明化合物可使用下文所示之例示性流程(流程A及B)中所說明之合成方案製備。
流程 A ： 流程 A1.一種製備式(I)化合物之例示性方法，其中A、B、W、X、Y、Z、R 2及m係依本文所定義；且LG 1、LG 2及LG 3各自獨立地為氫或離去基(例如鹵基、-B(OR 12) 2)。
流程A1中提供製備本文所述之化合物，例如式(I-I)化合物的例示性方法。在步驟1中，藉由用2,2,6,6-四甲基哌啶、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、氯化鋰(LiCl)、碘(I 2)及氯化鋅(ZnCl 2)於四氫呋喃(THF)中之混合物或用試劑或溶劑之類似組合處理C-1來製備C-2。在步驟2中，藉由在甲醇(MeOH)與二氯甲烷(CH 2Cl 2)之混合物中或類似溶劑混合物中，用(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)、一氧化碳(CO)及三乙胺(TEA)培育C-2來製備C-3。亦可使用Pd(dppf)Cl 2之替代催化劑，諸如適合鈀催化劑，及/或使用足以提供C-3之替代試劑。
在步驟3中，藉由在催化劑，諸如釕、鈀或銅催化劑(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd 2(dba) 3、XPhos-Pd(II)-G2、XPhos-Pd(II)-G3、 tBuBrettphos-Pd(II)-G3、RuPhos-Pd(II)、RuPhos-Pd(II)-G2、RuPhos-Pd(II)-G3或CuI或類似試劑)及鹼(例如Cs 2CO 3、K 2CO 3或類似試劑)存在下培育C-3與C-4來製備C-5。反應可在二㗁烷或類似溶劑中，在80℃、100℃或足以提供C-5之溫度下進行。隨後藉由在足以提供C-6之溫度下用氫氧化鋰處理將C-5轉化成C-6。
在步驟5中，使C-6與C-7偶合，得到式(I-I)化合物。此偶合反應可在鹼(例如Cs 2CO 3、DIEA、N-甲基咪唑或適合替代物)存在下進行。反應可在二甲基甲醯胺或類似溶劑中在足以提供式(I-I)化合物之溫度下進行。流程A1中之各起始物質及/或中間物可使用標準保護基方法進行保護及脫保護。另外，各中間物以及最終式(I)化合物之純化及表徵可藉由任何公認程序得到。
流程 B1 ： 流程 B1.一種製備式(I)化合物之例示性方法，其中A、B、X、Y、Z、R 2及m係依本文所定義；且LG 1、LG 2及LG 3各自獨立地為離去基(例如鹵基、-B(OR 12) 2)。
流程B1中提供製備本文所述之化合物，例如式(I-I)化合物的例示性方法。在步驟1中，藉由用2,2,6,6-四甲基哌啶、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、氯化鋰(LiCl)、碘(I 2)及氯化鋅(ZnCl 2)於四氫呋喃(THF)中之混合物或用試劑或溶劑之類似組合處理B-1來製備B-2。在步驟2中，藉由在甲醇(MeOH)與二氯甲烷(CH 2Cl 2)之混合物中或類似溶劑混合物中，用(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)、一氧化碳(CO)及三乙胺(TEA)培育B2製備B-3。亦可使用Pd(dppf)Cl 2之替代催化劑，諸如適合鈀催化劑，及/或使用足以提供B-3之替代試劑。
在步驟3中，藉由在RuPhos-Pd(II) (例如RuPhos-Pd(II)-G2或RuPhos-Pd(II)-G3)及碳酸銫(Cs 2CO 3)或類似試劑存在下培育B-3與B-4來製備B-5。步驟3亦可使用RuPhos-Pd(II)之替代催化劑，諸如另一釕催化劑進行。反應可在二㗁烷或類似溶劑中，在100℃或足以提供B-5之溫度下進行。隨後藉由在100℃或足以提供B-6之溫度下用氨與甲醇之混合物處理將B-5轉化成B-6。
在步驟5中，使B-6與B-7偶合，得到式(I-I)化合物。此偶合反應可在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3、XantPhos及碳酸銫或適合的替代物存在下進行。步驟5亦可使用Pd 2(dba) 3之替代催化劑(諸如另一鈀催化劑)及/或XantPhos之替代配位體(例如不同膦配位體)進行。反應可在二㗁烷或類似溶劑中，在100℃或足以提供式(I-I)化合物之溫度下進行。流程B中之各起始物質及/或中間物可使用標準保護基方法進行保護及脫保護。另外，各中間物以及最終式(I)化合物之純化及表徵可藉由任何公認程序得到。
用於合成表1中之化合物(例如代表實例1-56之化合物1-160)之例示性方案可見於WO 2021/174164中。用於合成表3中之化合物(例如化合物575-681)之例示性方案可見於WO 2021/174174中。上述參考文獻中之各者係以全文引用之方式併入本文中。
實例 57 ：合成化合物 183 合成中間物 C1 在室溫下向4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.462 mmol，1.0 equiv，80%)於DMF (4.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH 3ONa (166.5 mg，0.924 mmol，2.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層，用水(3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-溴-3-甲氧基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 423.2 [M+H] +。
合成中間物 C2 在壓力槽中向4-(8-溴-3-甲氧基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.331 mmol，1.0 equiv)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(24.2 mg，0.033 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物1 min，隨後在80℃下用一氧化碳加壓至1 MPa持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾以移除殘餘固體。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸甲酯(50 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z):403.2 [M+H] +。
合成中間物 C3 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸甲酯(50 mg，0.124 mmol，1.0 equiv)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰水合物(41.7 mg，0.992 mmol，8.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮且用水(5 mL)稀釋。將所得混合物用濃HCl酸化至pH 6且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸(40 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 389.0[M+H] +。
合成中間物 C4 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸(40 mg，0.103 mmol，1.0 equiv)及HATU (70.5 mg，0.185 mmol，1.8 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (39.9 mg，0.309 mmol，3.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(34.0 mg，0.206 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(20 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z):536.3 [M+H] +。
合成化合物 183 在0℃下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(25 mg，0.047 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.3 mg)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(5.1 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z):436.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 4H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
實例 58 ：合成化合物 162 合成中間物 C5 在室溫下向5-氯-2-碘苯胺(10.0 g，39.4 mmol，1.0 equiv)、巴豆醛(3.3 g，47.3 mmol，1.2 equiv)及硝基苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加75% H 2SO 4(7 mL)。在150℃下在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(20 mL)稀釋，用飽和Na 2CO 3(水溶液)鹼化至pH 7，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (5:1)溶離，得到固體狀之5-氯-8-碘-2-甲基喹啉(2 g，17%)呈。 LCMS(ES, m/z): 304 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。
合成中間物 C6 在室溫下向5-氯-8-碘-2-甲基喹啉(2 g，6.5 mmol，1.0 equiv)、甲醇(20 mL)及TEA (2.0 g，19.7 mmol，3.0 equiv)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (480 mg，0.6 mmol，0.1 equiv)。在70℃下在CO氛圍下將反應混合物攪拌1.5 h，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之5-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(1.3 g，84%)。 LCMS(ES, m/z): 236 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。
合成中間物 C7 將5-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(300 mg，1.2 mmol，1.0 equiv)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(474.1 mg，2.5 mmol，2 equiv)、Cs 2CO 3(1244.2 mg，3.8 mmol，3 equiv)、RuPhos (118.8 mg，0.2 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Pd G3 (0.1 equiv)及二㗁烷(3 mL)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯。 LCMS(ES, m/z): 386 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
合成中間物 C8 向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(350 mg，0.9 mmol，1.0 equiv)及LiOH.H 2O (152.4 mg，3.6 mmol，4 equiv)中之攪拌混合物中添加THF (4 mL)及水(4 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(5 mL)稀釋，用1 N HCl (水溶液)酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲基喹啉-8-甲酸(320 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 372 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 3.12 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
合成中間物 C9 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲基喹啉-8-甲酸(80 mg，0.2 mmol，1.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(39.1 mg，0.2 mmol，1.1 equiv)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中添加HATU (122.8 mg，0.3 mmol，1.5 equiv)及TEA (65.3 mg，0.6 mmol，3 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後在室溫下用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，63%)。 LCMS(ES, m/z): 519 [M+H] +。
合成化合物 162 向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.1 mmol，1.0 equiv)於DCM (0.8 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (0.16 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)喹啉-8-甲醯胺,三氟乙酸(35.8 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.85 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.63 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 18.0, 10.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
實例 59 ：合成化合物 167 合成中間物 C10 在0℃下向2-胺基吡啶-3-甲腈(5 g，41.97 mmol，1.0 equiv)於乙腈(50 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(0.3 g，4.15 mmol，0.1 equiv)及NBS (8.2 g，46.16 mmol，1.1 equiv)。在0℃下將所得混合物攪拌1 h，隨後用水稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之2-胺基-5-溴吡啶-3-甲腈(7.2 g，87%)。 LCMS(ES, m/z): 198 [M+H] +。
合成中間物 C11 在室溫下向2-胺基-5-溴吡啶-3-甲腈(2 g，10.10 mmol，1.0 equiv)及1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(2.0 g，11.11 mmol，1.1 equiv)於 i-PrOH (20 mL)中之攪拌混合物中添加PPTS (250 mg，1.01 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(2.2 g，92%)。 LCMS(ES, m/z): 236 [M+H] +。
合成中間物 C12 在室溫下向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(0.8 g，3.38 mmol，1.0 equiv)及二苯基甲亞胺(0.6 g，3.38 mmol，1.0 equiv)於甲苯(8 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(3.31 g，10.16 mmol，3.0 equiv)、t-BuXPhos (0.29 g，0.67 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(350 mg，0.33 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之6-[(二苯基亞甲基)胺基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(700 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 355 [M+H] +。
合成中間物 C13 在室溫下向6-[(二苯基亞甲基)胺基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(700 mg，2.08 mmol，1.0 equiv)於THF (3.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (6 M) (3.5 mL)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水(10 mL)稀釋，用飽和Na 2CO 3水溶液中和至pH 7，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之6-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈;甲胺(320 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 173 [M+H] +。
合成中間物 C14 在室溫下向6-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(100 mg，0.58 mmol，1.0 equiv)及5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(312.2 mg，0.87 mmol，1.5 equiv)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中添加HATU (441.6 mg，1.16 mmol，2.0 equiv)及DIEA (225.1 mg，1.74 mmol，3.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水(2 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 513 [M+H] +。
合成化合物 167 在室溫下向4-[8-({8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.17 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(23.8 mg，32.86%)。 LCMS(ES, m/z): 413 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.57 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.52 (dd, J= 13.0, 6.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 19.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.38 (s, 4H), 2.41 (s, 3H)。
實例 60 ：合成化合物 165 合成中間物 C15 在室溫下向8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(190 mg，1.150 mmol，1.00 equiv)及5-溴喹啉-8-甲酸(318.95 mg，1.265 mmol，1.10 equiv)於DCM (38.00 mL)中之攪拌混合物中逐份添加HATU (524.86 mg，1.380 mmol，1.2 equiv)及DIEA (446.01 mg，3.450 mmol，3 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹啉-8-甲醯胺(245 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z): 399 [M+H] +。
合成中間物 C16 在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹啉-8-甲醯胺(40 mg，0.100 mmol，1.00 equiv)、Cs 2CO 3(98.29 mg，0.300 mmol，3 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(37.32 mg，0.200 mmol，2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加RuPhos (9.35 mg，0.020 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (8.38 mg，0.010 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 505 [M+H] +。
合成化合物 165 將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.089 mmol，1.00 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，隨後用7 M NH 3(g)之甲醇溶液鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)喹啉-8-甲醯胺(18 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 405 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H), 9.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.18 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 4H), 3.00 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。
實例 61 ：合成化合物 178 合成中間物 C17 在100℃下在氮氣氛圍下將4-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120.0 mg，0.336 mmol，1.0 equiv)、5-溴-2,7-二甲基吡唑并[3,4-c]吡啶(91.0 mg，0.403 mmol，1.2 equiv)、Pd 2(dba) 3(30.7 mg，0.034 mmol，0.1 equiv)、Xantphos (38.8 mg，0.067 mmol，0.2 equiv)及二㗁烷(4 mL)之混合物攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({2,7-二甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 503 [M+H] +。
合成化合物 178 在室溫下將4-[8-({2,7-二甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.179 mmol，1.0 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL)之混合物攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件3，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{2,7-二甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(30 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 403 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H), 9.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.48-8.35 (m, 3H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 4H), 3.00 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H)。
實例 63 ：合成化合物 170 合成中間物 C20 在0℃下在N 2氛圍下向4-溴-6-氯嗒𠯤-3-胺(2 g，9.595 mmol，1.0 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (8.9 mL，77.249 mmol，8.0 equiv)。在室溫下在N 2氛圍下向反應混合物添加Pd(PPh 3) 4(110.9 mg，0.096 mmol，0.01 equiv)及ZnCl 2(6.8 mL，49.884 mmol，5.2 equiv)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下再攪拌30 min。在50℃下向所得混合物逐份添加CH 3MgBr (8.9 mL，77.249 mmol，8.0 equiv)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌3 h，隨後用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用水(1×200 mL)及鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1/1)溶離，得到呈固體狀之6-氯-4-甲基嗒𠯤-3-胺(1.47 g，99%)。 LCMS(ES, m/z):144 [M+H] +。
合成中間物 C21 在室溫下向6-氯-4-甲基嗒𠯤-3-胺(1.46 g，10.169 mmol，1.0 equiv)及1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(2.23 g，12.203 mmol，1.2 equiv)於異丙醇(29.2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加PPTS (0.18 g，0.712 mmol，0.07 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，隨後過濾，且用異丙醇(3×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(1.4 g，76%)。 LCMS(ES, m/z):182 [M+H] +。
合成中間物 C22 在室溫下在氮氣氛圍下向6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(20 mg，0.110 mmol，1.0 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(41.9 mg，0.165 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加AcOK (21.61 mg，0.220 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(40.29 mg，0.055 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。 LCMS(ES, m/z):192.0 [M+H] +。
合成中間物 C23 在室溫下在氮氣氛圍下向2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基硼酸(100 mg，0.524 mmol，1.0 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(144.7 mg，1.048 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(38.3 mg，0.052 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-TLC (CH 2Cl 2/ MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(20 mg，11%)。 LCMS(ES, m/z): 334.2 [M+H] +。
合成中間物 C24 在室溫下向5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(20 mg，0.060 mmol，1.0 equiv)於THF (0.1 mL)及水(0.1 mL)中之攪拌混合物中添加LiOH.H 2O (12.6 mg，0.300 mmol，5.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮。 LCMS(ES, m/z):320 [M+H] +。
合成中間物 C25 在室溫下向5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}㖕啉-8-甲酸(30 mg，0.094 mmol，1.0 equiv)於DMF (0.6 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (36.4 mg，0.282 mmol，3.0 equiv)、HATU (53.6 mg，0.141 mmol，1.5 equiv)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(24.5 mg，0.122 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。用水(3×3 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}㖕啉-8-醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z):502 [M+H] +。
合成化合物 170 在0℃下向4-(5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}㖕啉-8-醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.060 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.3 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-N-(哌啶-4-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(1.4 mg，6%)。 LCMS(ES, m/z):402 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 氯仿- d) δ 11.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.52 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.53-4.28 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 4H), 2.71-2.70 (m, 4H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)。
實例 64 ：合成化合物 166 合成中間物 C26 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯-8-碘㖕啉(90.0 mg，0.310 mmol，1.0 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(69.2 mg，0.372 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(302.8 mg，0.930 mmol，3.0 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (25.9 mg，0.031 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈油狀之4-(5-氯㖕啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z):349 [M+H] +。
合成中間物 C27 在室溫下在二氧化碳氛圍下向4-(5-氯㖕啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.229 mmol，1.0 equiv)於DMSO (5 mL)及甲醇(1 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(47.5 mg，0.344 mmol，1.5 equiv)、Pd(OAc) 2(5.1 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及DCPP (28.1 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在120℃下在二氧化碳氛圍下攪拌15 h。所得混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，用水(1×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3/1)溶離，得到呈固體狀之8-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)㖕啉-5-甲酸甲酯(28 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z):373 [M+H] +。
合成中間物 C28 在室溫下向8-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-5-甲酸甲酯(28.0 mg，0.075 mmol，1.0 equiv)於THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加LiOH.H 2O (9.5 mg，0.225 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後用HCl (水溶液) (1 N)中和至pH 7且用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之8-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-5-甲酸(25 mg，93%)。 LCMS(ES, m/z):359 [M+H] +。
合成中間物 C29 在室溫下向8-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-5-甲酸(25.0 mg，0.070 mmol，1.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(11.5 mg，0.070 mmol，1.0 equiv)於DMF (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (22.5 mg，0.175 mmol，2.5 equiv)及HATU (31.8 mg，0.084 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h。所得混合物用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取。用水(1×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-[5-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-8-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(28 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z):506 [M+H] +。
合成化合物 166 在5℃下向4-(5-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)㖕啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(28.0 mg，0.055 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (0.3 mL)。將所得混合物在5℃下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-(哌𠯤-1-基)㖕啉-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(7.8 mg，27%)。 LCMS(ES, m/z):406 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.45 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.92-8.91 (m, 2H), 8.62 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.63-7.28 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.46-3.45 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
實例 65 ：合成化合物 169 合成中間物 C30 在0℃下向5-氯-2-碘苯胺(10 g，39.452 mmol，1.00 equiv)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(7 g，47.342 mmol，1.2 equiv)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaHMDS (60 mL，59.178 mmol，1.5 equiv，1 M於THF中)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，用檸檬酸溶液酸化至pH 3，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到N-(5-氯-2-碘苯基)-3,3-二甲氧丙醯胺。 LCMS(ES, m/z): 370 [M+H] +。
合成中間物 C31 將N-(5-氯-2-碘苯基)-3,3-二甲氧丙醯胺(15 g，40.587 mmol，1.00 equiv)及硫酸(59.70 g，608.805 mmol，15 equiv)於DCM (200 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，隨後用水(300 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體用水(2×50 mL)洗滌，得到5-氯-8-碘喹啉-2(1H)-酮。 LCMS(ES, m/z): 306 [M+H] +
合成中間物 C32 在0℃下向5-氯-8-碘-1H-喹啉-2-酮(10 g，32.733 mmol，1.00 equiv)及DMF (3.59 g，49.099 mmol，1.5 equiv)於甲苯(60 mL)中之攪拌混合物中添加氧氯化磷(4.01 g，26.186 mmol，0.8 equiv)。將所得混合物在95℃下攪拌2 h，隨後用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 8，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (9:1)溶離，得到呈固體狀之2,5-二氯-8-碘喹啉(3.4 g，32%)。 LCMS(ES, m/z): 324 [M+H] +。
合成中間物 C33 在室溫下向2,5-二氯-8-碘喹啉(3.4 g，10.496 mmol，1.00 equiv)於甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加甲醇鈉(1.70 g，31.488 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h，用2 N HCl水溶液酸化至pH 3，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之5-氯-8-碘-2-甲氧基喹啉(3 g，89%)。 LCMS(ES, m/z): 320 [M+H] +。
合成中間物 C34 在壓力槽中向5-氯-8-碘-2-甲氧基喹啉(3 g，9.389 mmol，1 equiv)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.76 g，0.939 mmol，0.1 equiv)及TEA (2.85 g，28.167 mmol，3.0 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物1 min，隨後在50℃下用一氧化碳加壓至20 atm持續2 h。將所得混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (3:7)溶離，得到呈固體狀之5-氯-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(2 g，85%)。 LCMS(ES, m/z): 252 [M+H] +。
合成中間物 C35 向5-氯-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(1 g，3.973 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.48 g，7.946 mmol，2.0 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(3.88 g，11.919 mmol，3.0 equiv)及XPhos Pd G3 (0.34 g，0.397 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h，隨後過濾且藉由逆相急驟層析(條件2，梯度1)純化濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(1.5 g，94%)。 LCMS(ES, m/z): 402 [M+H] +。
合成中間物 C36 在室溫下將5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(800 mg，1.993 mmol，1 equiv)及LiOH.H2O (334 mg，7.972 mmol，4.0 equiv)於甲醇(5 mL)、THF (5 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌1 h。用1 N HCl將混合物酸化至pH 2。形成沈澱且藉由過濾收集且用水(2×10 mL)洗滌，得到5-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲氧基喹啉-8-甲酸(600 mg)。 LCMS(ES, m/z): 388 [M+H] +。
合成中間物 C37 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸(40 mg，0.103 mmol，1 equiv)及HATU (47 mg，0.124 mmol，1.2 equiv)於DMF (2.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (40 mg，0.309 mmol，3.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(18.76 mg，0.113 mmol，1.1 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 535 [M+H] +。
合成化合物 169 在室溫下將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.056 mmol，1.00 equiv)及TFA (1 mL)於DCM (2 mL)中之混合物攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基-5-(哌𠯤-1-基)喹啉-8-甲醯胺(6.2 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 435 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 12.6, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.00 (d, J= 9.3 Hz, 8H), 2.39 - 2.33 (m, 3H)。
實例 66 ：合成化合物 163 合成中間物 C38
在室溫下在氮氣氛圍下向N-{8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1,1-二苯基甲亞胺(500.0 mg，1.446 mmol，1.0 equiv)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(783.2 mg，2.169 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(10 mL)及DMF (2.5 mL)中之攪拌混合物中添加CsF (658.8 mg，4.338 mmol，3.0 equiv)、X-phos (137.8 mg，0.289 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(132.4 mg，0.145 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈油狀之N-[8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亞胺(400 mg，73%)。LCMS (ES, m/z):382 [M+H] +。
合成中間物 C39 在室溫下向N-[8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亞胺(400.0 mg，1.049 mmol，1.0 equiv)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加HCl (2 mL，濃)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物中和至pH 8且用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取。合併有機層，用水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:2)溶離，得到呈固體狀之1-{6-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}乙酮(100 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z):190 [M+H] +。
合成中間物 C40 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉-8-甲酸甲酯(90.0 mg，0.404 mmol，1.0 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(112.9 mg，0.606 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(395.1 mg，1.212 mmol，3.0 equiv)、RuPhos (37.7 mg，0.081 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (33.8 mg，0.040 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈油狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(110 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z):373 [M+H] +。
合成中間物 C41 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(110.0 mg，0.295 mmol，1.0 equiv)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰水合物(37.2 mg，0.885 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後用1 N HCl (水溶液)中和至pH 7且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(100 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z):357 [M-H] +。
合成中間物 C42 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(50.0 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)及1-{6-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}乙酮(26.4 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (54.1 mg，0.420 mmol，3.0 equiv)及HATU (63.6 mg，0.168 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。合併有機層，用水(1×4 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10/1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 530 [M+H] +。
合成化合物 163 在5℃下向4-[8-({8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45.0 mg，0.085 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (0.3 mL)。在5℃下將所得混合物攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(30 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z):430 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.58 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.01-9.00 (m, 2H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.39 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
實例 67 ：合成化合物 168 合成中間物 C43 在0℃下在氮氣氛圍下向4-溴-6-氯嗒𠯤-3-胺(3.0 g，14.393 mmol，1.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加乙基溴化鎂(7.2 mL，2mol/L)。在室溫下歷經5 min向反應混合物逐份添加Pd(PPh 3) 4(0.17 g，0.144 mmol，0.01 equiv)及氯化鋅(2.75 g，20.150 mmol，1.4 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。在50℃下歷經5 min向所得混合物逐滴添加乙基溴化鎂(13.1 mL，2mol/L)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h，隨後用冰水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之6-氯-4-乙基嗒𠯤-3-胺(890 mg，39%)。 LCMS(ES, m/z):158 [M+H] +。
合成中間物 C44 在室溫下向6-氯-4-乙基嗒𠯤-3-胺(0.90 g，5.711 mmol，1.0 equiv)及1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(1.25 g，6.853 mmol，1.2 equiv)於異丙醇(18 mL)中之攪拌混合物中添加PPTS (100.5 mg，0.400 mmol，0.07 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之6-氯-8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(490 mg，44%)。 LCMS(ES, m/z):196 [M+H] +。
合成中間物 C45 在室溫下在氮氣氛圍下向6-氯-8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(490 mg，2.504 mmol，1.0 equiv)及α-苯基-苯甲亞胺(453.9 mg，2.504 mmol，1.0 equiv)於甲苯(7.5 mL)中之攪拌混合物中添加t-BuONa (722.1 mg，7.512 mmol，3.0 equiv)、Pd 2(dba) 3(229.3 mg，0.250 mmol，0.1 equiv)及t-BuXPhos (212.7 mg，0.501 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之N-{8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1,1-二苯基甲亞胺(450 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z):341 [M+H] +。
合成中間物 C46 在室溫下向N-{8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1,1-二苯基甲亞胺(450 mg，1.322 mmol，1.0 equiv)於THF (4.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (4.5 mL，濃)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，用飽和Na 2CO 3(水溶液)鹼化至pH 9，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-胺(150 mg，64%)。LCMS (ES, m/z):177 [M+H] +。
合成中間物 C47 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(50 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)及HATU (79.6 mg，0.210 mmol，1.5 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (54.1 mg，0.420 mmol，3.0 equiv)及8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-胺(24.6 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物在30℃下攪拌16 h。所得混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，69%)。 LCMS(ES, m/z):517 [M+H] +。
合成化合物 168 在0℃下向4-[8-({8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.097 mmol，1.0 equiv)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.6 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(10.5 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z):417 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H), 9.60 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.87-8.86 (m, 2H), 8.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.42 (m, 8H), 3.04 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
實例 68 ：合成化合物 164 合成中間物 C48 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(50.0 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)及2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-胺(22.6 mg，0.140 mmol，1.0 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (54.1 mg，0.420 mmol，3.0 equiv)及HATU (63.6 mg，0.168 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。合併有機層，用水(1×4 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10/1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(23 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z):503 [M+H] +。
合成化合物 164 在5℃下向4-[8-({2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(23.0 mg，0.046 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.3 mL)。將所得混合物在5℃下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件3，梯度14)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(16 mg，71%)。 LCMS(ES, m/z):421 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.59 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.41 (d, J= 5.3 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 70 ：合成化合物 171 合成中間物 C53 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉(140 mg，0.851 mmol，1.0 equiv)及1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(288.7 mg，1.276 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(3.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(831.4 mg，2.553 mmol，3.0 equiv)、RuPhos (79.4 mg，0.170 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (71.1 mg，0.085 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-(㖕啉-5-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(350 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z):355 [M+H] +。
合成中間物 C54 在室溫下向7-(㖕啉-5-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(340 mg，0.959 mmol，1.0 equiv)於乙腈(6.8 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (170.7 mg，0.959 mmol，1.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮。所得混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(8-溴㖕啉-5-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(320 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z):433 [M+H] +。
合成中間物 C55 在壓力槽中向7-(8-溴㖕啉-5-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(290 mg，0.669 mmol，1.0 equiv)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加TEA (203.2 mg，2.007 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(49.0 mg，0.067 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物5 min，隨後在100℃下用一氧化碳加壓至1 MPa持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[1-(三級丁氧羰基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(220 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 413 [M+H] +。
合成中間物 C56 在室溫下向5-[1-(三級丁氧羰基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(220 mg，0.533 mmol，1.0 equiv)於THF (2.5 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加LiOH.H 2O (111.9 mg，2.665 mmol，5.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用水(5 mL)稀釋，用HCl (1 N)酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[1-(三級丁氧羰基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]㖕啉-8-甲酸(240 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z):399 [M+H] +。
合成中間物 C57 在室溫下向5-[1-(三級丁氧羰基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]㖕啉-8-甲酸(240 mg，0.602 mmol，1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (233.5 mg，1.806 mmol，3.0 equiv)、HATU (343.5 mg，0.903 mmol，1.5 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(109.4 mg，0.662 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併有機層，用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA (100%)溶離，得到呈固體狀之7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z):546 [M+H] +。
合成化合物 171 在0℃下向7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.165 mmol，1.0 equiv)於DCM (1.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.6 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-{1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(11.9 mg，16%)。 LCMS(ES, m/z):446 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 9.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.91-8.90 (m, 2H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.96-3.94 (s, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 6H), 2.30-2.26 (m, 4H)。
實例 71 ：合成化合物 161 合成中間物 C58 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉-8-甲酸甲酯(80.0 mg，0.359 mmol，1.0 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.4 mg，0.068 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(351.2 mg，1.077 mmol，3.0 equiv)、Ruphos (33.5 mg，0.072 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (30.1 mg，0.036 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈油狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(90 mg，63%)。 LCMS(ES, m/z):401 [M+H] +。
合成中間物 C59 在室溫下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(90.0 mg，0.225 mmol，1.0 equiv)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰水合物(28.3 mg，0.675 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用1 N HCl (水溶液)中和至pH 7且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(80 mg，92%)。 LCMS(ES, m/z):387 [M+H] +。
合成中間物 C60 在室溫下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(40.0 mg，0.104 mmol，1.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(17.1 mg，0.104 mmol，1 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (40.1 mg，0.312 mmol，3.0 equiv)及HATU (47.3 mg，0.125 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h，隨後用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z):534 [M+H] +。
合成化合物 161 在5℃下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.056 mmol，1.0 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.3 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度7)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}㖕啉-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(15 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z):434 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 9.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.29 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 3.77-3.74 (m,2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.92 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 72 ：合成化合物 176 合成中間物 C61 在100℃下將5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(500 mg，1.343 mmol，1 equiv)於NH 3(g)之MeOH (20 mL)溶液中之混合物攪拌16 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z):358 [M+H] +。
合成中間物 C62 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.280 mmol，1.0 equiv)及6-溴-8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(101.2 mg，0.420 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(273.48 mg，0.840 mmol，3.0 equiv)、Xantphos (32.4 mg，0.056 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(25.6 mg，0.028 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌24 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(62 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z):518 [M+H] +。
合成化合物 176 在0℃下向4-[8-({8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.116 mmol，1.0 equiv)於DCM (1.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.6 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(21.7 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z):418.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.39 (dt, J= 3.0, 1.6 Hz, 1H), 8.85 (ddd, J= 8.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dt, J= 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.61 (dd, J= 6.6, 3.5 Hz, 4H), 3.51 (dd, J= 6.6, 3.4 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H)。
實例 73 ：合成化合物 177 合成中間物 C63 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.420 mmol，1.0 equiv)及6-溴-8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤(152.4 mg，0.630 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(7.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(410.2 mg，1.260 mmol，3.0 equiv)、XantPhos (48.6 mg，0.084 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(9.8 mg，0.042 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌24 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z):519 [M+H] +。
合成化合物 177 在0℃下向4-[8-({8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.193 mmol，1 equiv)逐滴添加HBr (4 mL，30%於AcOH中，w/w%)。將所得混合在0℃下物攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{2-甲基-8-側氧基-7H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(19.3 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z):405 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (d, `J= 8.1 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.76-2.69 (m, 4H), 1.74 (s, 3H)。
實例 74 ：合成化合物 179 合成化合物 179 在0℃下向4-[8-({8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.096 mmol，1.0 equiv)於DCM (1.2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.4 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺。 LCMS(ES, m/z):419 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。
實例 75 ：合成化合物 172 合成中間物 C64 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉(220 mg，1.337 mmol，1.0 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(429.7 mg，2.006 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(1.31 g，4.011 mmol，3 equiv)、Ruphos (124.7 mg，0.267 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (111.8 mg，0.134 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(330 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z):343 [M+H] +。
合成中間物 C65 在室溫下向(2R,6S)-4-(㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.876 mmol，1.0 equiv)於乙腈(6 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (155.9 mg，0.876 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(8-溴㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z):421 [M+H] +。
合成中間物 C66 在壓力槽中向(2R,6S)-4-(8-溴㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(230 mg，0.546 mmol，1.0 equiv)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加TEA (165.3 mg，1.638 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(39.9 mg，0.055 mmol，0.1 equiv)。在100℃下用一氧化碳將反應混合物加壓至1 MPa持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾以移除不溶性固體。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(200 mg，91%)。 LCMS(ES, m/z):401 [M+H] +。
合成中間物 C67 在室溫下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸甲酯(200 mg，0.499 mmol，1 equiv)於THF (2.5 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加氫氧化鋰水合物(167.6 mg，3.992 mmol，8.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用水(10 mL)稀釋，用濃HCl酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(200 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z):387 [M+H] +。
合成中間物 C68 在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲酸(100 mg，0.259 mmol，1.0 equiv)及HATU (177.1 mg，0.466 mmol，1.8 equiv)於DMF (2.5 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (133.8 mg，1.036 mmol，4.0 equiv)及2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-胺(62.9 mg，0.389 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之外消旋-(2R,6S)-4-[8-({2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z):531 [M+H] +。
合成化合物 172 在0℃下向(2R,6S)-4-[8-({2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.151 mmol，1.0 equiv)於DCM (0.9 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.3 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]㖕啉-8-甲醯胺(27.8 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z):431 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46-2.42(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.04 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。
實例 76 ：合成化合物 180 合成中間物 C69 在-70℃下在N 2氛圍下向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(3 g，12.874 mmol，1 equiv)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (於2 M THF中) (1.79 g，16.736 mmol，1.3 equiv)。將反應混合物在-70℃下攪拌30 min。將DMF (1.88 g，25.748 mmol，2.0 equiv)於5 mL THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且將所得混合物在-70℃下再攪拌60 min。用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-溴-2-氟-3-甲醯基苯甲酸甲酯(2 g，60%)。
合成中間物 C70 將4-溴-2-氟-3-甲醯基苯甲酸甲酯(100 mg，0.383 mmol，1 equiv)、甲基硫基甲脒(207.18 mg，2.298 mmol，6 equiv)、NMP (5 mL)及DIEA (297.07 mg，2.298 mmol，6 equiv)之混合物在160℃下在微波下加熱10 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後藉由逆相急驟(條件3，梯度1)純化，得到呈固體狀之5-溴-2-(甲基硫基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(25 mg，21%)。 LCMS(ES, m/z): 313 [M+H] +。
合成中間物 C71 向5-溴-2-(甲基硫基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(250 mg，0.798 mmol，1 equiv)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(223.03 mg，1.197 mmol，1.5 equiv)及Cs 2CO 3(520.20 mg，1.596 mmol，2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加Ruphos (74.50 mg，0.160 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (66.77 mg，0.080 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(甲基硫基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(150 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] +。
合成中間物 C72 在0℃下向2-甲氧基乙醇(5 mL，65.707 mmol，196.42 equiv)添加氫化鈉(60%於油中，17.93 mg)。將反應混合物攪拌15 min，隨後添加5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(甲基硫基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(140 mg，0.335 mmol，1 equiv)。將反應混合物加熱至75℃且再攪拌2 h。用水淬滅反應混合物，用HCl (水溶液)酸化至pH 4，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件3，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-8-甲酸(90 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 433 [M+H] +。
合成中間物 C73 在室溫下將5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-8-甲酸(80 mg，0.185 mmol，1 equiv)、HATU (84.40 mg，0.222 mmol，1.2 equiv)、DIEA (47.82 mg，0.370 mmol，2.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(36.66 mg，0.222 mmol，1.2 equiv)於DMF (5 mL，64.608 mmol，349.27 equiv)中之混合物攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 580 [M+H] +。
合成化合物 180 在室溫下將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.069 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (0.5 mL，6.732 mmol，97.55 equiv)處理1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-8-甲醯胺;三氟乙酸(2.6 mg，6%)。 LCMS(ES, m/z): 480 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 11H)。 19 F NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ -73.79, -131.17
實例 77 ：合成化合物 173 合成中間物 C74 在0℃下向2-甲氧基乙醇(3.76 g，49.376 mmol，32 equiv)逐份添加NaH (0.19 g，4.629 mmol，3.0 equiv，60%)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下向反應混合物逐份添加2,5-二氯-8-碘喹啉(0.5 g，1.543 mmol，1 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h，隨後用水(10 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱固體且用水(2×5 mL)洗滌，得到5-氯-8-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮(4.0 g)。 LCMS(ES, m/z): 364 [M+H] +。
合成中間物 C75 在壓力槽中向5-氯-8-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮(300 mg，0.825 mmol，1 equiv)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(67.22 mg，0.083 mmol，0.1 equiv)及TEA (250.48 mg，2.475 mmol，3.0 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物1 min，隨後用一氧化碳加壓至20 atm且在50℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾以移除不溶性固體。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸甲酯(230 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z): 296 [M+H] +。
合成中間物 C76 向5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸甲酯(200 mg，0.676 mmol，1 equiv)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(251.93 mg，1.352 mmol，2.0 equiv)及 t-BuONa (129.99 mg，1.352 mmol，2.0 equiv)於DMF (6 mL)中之混合物中添加RuPhos Pd G3 (56.56 mg，0.068 mmol，0.1 equiv)及RuPhos (63.12 mg，0.135 mmol，0.2 equiv)。將反應混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後過濾。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度4)純化濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸甲酯(40 mg，13%)。 LCMS(ES, m/z): 432 [M+H] +。
合成中間物 C77 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸(35 mg，0.081 mmol，1 equiv)及HATU (37.01 mg，0.097 mmol，1.2 equiv)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DIEA (31.45 mg，0.243 mmol，3.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(16.08 mg，0.097 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 579 [M+H] +。
合成化合物 173 在室溫下將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(38 mg，0.066 mmol，1 equiv)及TFA (0.1 mL)於DCM (2 mL)中之混合物攪拌1 h。用7 N NH 3(氣體)之甲醇溶液將所得混合物鹼化至pH 8，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(哌𠯤-1-基)喹啉-8-甲醯胺(17 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 479 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 3.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 12.6, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 8H), 2.36 (d, J= 0.9 Hz, 3H)。
實例 78 ：合成化合物 181 合成中間物 C78 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.196 mmol，1.0 equiv)及5-溴-6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基吲唑(83.77 mg，0.294 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(3.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(191.4 mg，0.588 mmol，3 equiv)、Xantphos (22.7 mg，0.039 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(17.9 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌24 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA (100%)溶離，得到呈固體狀之4-(8-{[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基吲唑-5-基]胺甲醯基}㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z):562 [M+H] +。
合成化合物 181 在0℃下向4-(8-{[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基吲唑-5-基]胺甲醯基}㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.107 mmol，1.0 equiv)於DCM (1.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.6 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-(6-羥基-2,7-二甲基吲唑-5-基)-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(30 mg，67%)。 LCMS(ES, m/z):418 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H), 9.56 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.99-8.93 (m, 2H), 8.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
實例 79 ：合成化合物 182 合成化合物 182 在0℃下向N-{8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(23 mg，0.054 mmol，1 equiv)於甲醇(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH 4(2.1 mg，0.054 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在0℃下用水淬滅。用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[8-(1-羥乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺三氟乙酸鹽(10.7 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z):244.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.72 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.30 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 4H), 2.59 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 80 ：合成化合物 185 合成中間物 B79 在氮氣沖洗之舒倫克(Schlenk)燒瓶中，將2,2,6,6-四甲基哌啶(0.79 g，5.594 mmol，1.1 equiv)溶解於THF (16 mL)中。將所得溶液冷卻至-40℃。向該溶液逐滴添加n-BuLi (2.24 mL，5.594 mmol，1.1 equiv)。使反應混合物升溫至0℃，隨後攪拌30 min。隨後將2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物於THF (1M) (5.6 mL，5.594 mmol，1.1 equiv)中之溶液逐滴添加至反應混合物。將反應混合物在0℃下再攪拌30 min，升溫至室溫且攪拌1 h。向乾燥的氮氣沖洗之舒倫克燒瓶中裝入4-(8-溴㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，5.085 mmol，1.0 equiv)及無水THF (40 mL)。將所得溶液冷卻至0℃，且逐滴添加無水BF 3.EtO (0.79 g，5.594 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物攪拌15 min，冷卻至-78℃，且逐滴添加TMP 2Mg·2LiCl溶液。將反應混合物再攪拌10 min，隨後在-78℃下向混合物添加I 2(2.58 g，10.170 mmol，2.0 equiv)。使所得混合物升溫至室溫且在室溫下再攪拌16 h。在0℃下用NH 4Cl (水溶液) (10 mL)淬滅反應混合物，用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併有機層，用Na 2SO 3(水溶液) (1×200 mL)及水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z):519 [M+H] +。
合成中間物 C80 在氮氣氛圍下向4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130.0 mg，0.251 mmol，1.0 equiv)於THF (2.6 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(28.8 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)及二乙基鋅(0.38 mL，0.376 mmol，1.5 equiv) (1M於THF中)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h，隨後用NH 4Cl (水溶液) (3 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×3mL)萃取所得混合物。合併有機層，用水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-溴-3-乙基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75 mg，71%)。 LCMS(ES, m/z):421 [M+H] +。
合成中間物 C81 在壓力槽中向4-(8-溴-3-乙基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.178 mmol，1.0 equiv)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加TEA (54.0 mg，0.534 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(14.5 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物1 min，隨後在80℃下用一氧化碳加壓至1 MPa持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-乙基㖕啉-8-甲酸甲酯(70 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z):401 [M+H] +。
合成中間物 C82 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-乙基㖕啉-8-甲酸甲酯(70.0 mg，0.175 mmol，1.0 equiv)於THF (1 mL)中之攪拌混合物中添加水(1 mL)及LiOH .H 2O (58.7 mg，1.400 mmol，8.0 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後用1 N HCl酸化至pH 6。用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-乙基㖕啉-8-甲酸(55 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z):387 [M+H] +。
合成中間物 C83 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-乙基㖕啉-8-甲酸(55 mg，0.142 mmol，1.00 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(23.5 mg，0.142 mmol，1.00 equiv)於DMF (1.0 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (73.6 mg，0.568 mmol，4.0 equiv)及HATU (81.2 mg，0.213 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(3 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用水(3×3 mL洗滌)，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-[3-乙基-8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(55 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z):534[M+H] +。
合成化合物 185 在室溫下向4-[3-乙基-8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (0.25 mL)。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-乙基-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(14 mg，29%)。 LCMS(ES, m/z):434 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 81 ：合成化合物 186 合成中間物 C84 用氮氣使5-甲基喹喏啉(36 g，249.693 mmol，1 equiv)、NBS (88.88 g，499.386 mmol，2 equiv)及乙腈(700 mL)之混合物脫氧五分鐘。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且用二氯甲烷萃取濾液。經無水MgSO 4乾燥有機相，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚:二氯甲烷(1:2)溶離，得到呈固體狀之5-溴-8-甲基喹喏啉(15.2 g，27%)。
合成中間物 C85 向5-溴-8-甲基喹喏啉(5.1 g，22.862 mmol，1 equiv)於四氯化碳(100 mL)中之溶液中添加NBS (8.14 g，45.724 mmol，2 equiv)及AIBN (1.88 g，11.431 mmol，0.5 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚:二氯甲烷(1:2)溶離，得到呈固體狀之5-溴-8-(二溴甲基)喹喏啉(8.2 g，94%)。 LCMS(ES, m/z): 381 [M+H] +。
合成中間物 C86 向5-溴-8-(二溴甲基)喹喏啉(8.1 g，21.267 mmol，1 equiv)於乙腈(100 mL，3843.493 mmol，180.72 equiv)及水(50 mL，2775.465 mmol，130.50 equiv)中之混合物中添加CaCO 3(649.21 g，6486.435 mmol，305 equiv)。將反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h，隨後減壓濃縮。用DCM萃取所得水層三次。合併有機層且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:1)溶離，得到呈油狀之8-溴喹喏啉-5-甲醛(4.2 g，83%)。 LCMS(ES, m/z): 237 [M+H] +。
合成中間物 C87 向8-溴喹喏啉-5-甲醛(4.1 g，17.295 mmol，1 equiv)於2-甲基-2-丙醇(76 mL，1025.323 mmol，59.28 equiv)及水(76 mL，4218.707 mmol，243.92 equiv)中之混合物中添加3-甲基-1-丁烯(12.13 g，172.950 mmol，10 equiv)、亞氯酸鈉(3.91 g，43.238 mmol，2.5 equiv)及NaH 2PO 4(12.45 g，103.770 mmol，6 equiv)。將反應混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h，隨後酸化至pH 6-7。藉由過濾收集所形成之沈澱且用DCM洗滌三次，得到8-溴喹喏啉-5-甲酸(2.6 g，59%)。 LCMS(ES, m/z): 253 [M+H] +。
合成中間物 C88 向8-溴喹喏啉-5-甲酸(2.5 g，9.879 mmol，1 equiv)於二甲基甲醯胺(35 mL)中之溶液中添加HATU (4.88 g，12.843 mmol，1.30 equiv)及DIEA (3.83 g，29.637 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物攪拌10 min，隨後添加8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(1.79 g，10.867 mmol，1.10 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。藉由過濾收集所形成之沈澱且用乙酸乙酯洗滌，得到呈固體狀之8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(3.2 g，81%)。 LCMS(ES, m/z):400[M+H] +。
合成中間物 C89 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(73.90 mg，0.344 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2.00 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(53 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z):534 [M+H] +。
合成化合物 186 4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(53 mg，0.099 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(20 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z):434 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (s, 1H), 9.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 9.17 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.44 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 82 ：合成化合物 187 合成中間物 C90 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(69.06 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5.75 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(48 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 187 將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(48 mg，0.092 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用三氟乙醛(4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度3，梯度4)純化殘餘物，得到N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-(3-甲基哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺(20 mg，52%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (s, 1H), 9.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.17 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 4H), 3.35 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 3.17 (dd, J= 13.1, 10.3 Hz, 1H), 2.45 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 83 ：合成化合物 188 合成中間物 C91 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(69.06 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 188 4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.058 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度3，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-(3-甲基哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺(17 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (s, 1H), 9.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.16 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 3.17 (dd, J= 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 84 ：合成化合物 189 合成中間物 C92 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(78.04 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(58 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 546 [M+H] +。
合成化合物 189 將7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(58 mg，0.106 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度5，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-{1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(20 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 446 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.63 (s, 1H), 9.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 5H), 2.34 - 2.19 (m, 4H)。
實例 85 ：合成化合物 190 、 193 及 194 合成中間物 C93 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(69.06 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(47 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 190 N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(47 mg，0.090 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度3，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺(19 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 9.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.01 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.24 (qd, J= 13.0, 5.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 18.7, 7.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.70 (d, J= 9.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 12.6, 6.4 Hz, 1H)。
合成化合物 193 及 194 N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺係藉由對掌性-HPLC (條件1)純化，得到呈固體狀之 化合物 193(第一峰，5.3 mg)及 化合物 194(第二峰，2.4 mg)。
實例 86 ：合成化合物 191 合成中間物 C94 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及N-乙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(78.73 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(50 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 548 [M+H] +。
合成化合物 191 N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度3，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-[4-(乙胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(15 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.70 (s, 1H), 9.57 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.10 (dd, J= 19.6, 1.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.23 - 2.92 (m, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.18 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.83 (td, J= 12.9, 9.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 87 ：合成化合物 192 合成中間物 C95 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(78.73 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之N-({1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌啶-4-基}甲基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(40 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 548[M+H] +。
合成化合物 192 將N-({1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌啶-4-基}甲基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(40 mg，0.073 mmol，1 equiv)於DCM中之溶液用TFA (4 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度5，梯度6)純化殘餘物，得到呈油狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-{4-[(甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹喏啉-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(6.6 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 448[M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.74 (s, 1H), 9.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 4H), 2.63 (t, J= 5.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.55 (t, J= 11.6 Hz, 2H)
實例 88 ：合成化合物 139 合成中間物 C96 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉(350.0 mg，2.126 mmol，1.0 equiv)及N-乙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(582.6 mg，2.551 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(7 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(2.08 g，6.378 mmol，3.0 equiv)、RuPhos (198.4 mg，0.425 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (177.8 mg，0.213 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z): 357 [M+H] +。
合成中間物 C97 在室溫下向N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.403 mmol，1.0 equiv)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中添加NBS (249.6 mg，1.403 mmol，1.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(600 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z): 435 [M+H] +。
合成中間物 C98 在壓力槽中向N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(600.0 mg，1.378 mmol，1.0 equiv)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加TEA (418.3 mg，4.134 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(112.2 mg，0.138 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物2 min，隨後用一氧化碳加壓至1 MPa且在80℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之5-{4-[(三級丁氧羰基) (乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(500 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 415 [M+H] +。
合成中間物 C99 將5-{4-[(三級丁氧羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(280.0 mg，0.676 mmol，1.0 equiv)、氫氧化鋰(161.7 mg，6.760 mmol，10.0 equiv)、四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)在室溫下合併。將所得混合物在50℃下攪拌3 h。用去離子水(20 mL)稀釋所得混合物，用HCl (2 N)酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-{4-[(三級丁氧羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(200 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 401 [M+H] +。
合成中間物 C100 5-{4-[(三級丁氧羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(100.0 mg，0.250 mmol，1.0 equiv)、二甲基甲醯胺(4 mL)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-胺(48.6 mg，0.300 mmol，1.2 equiv)、DIEA (96.8 mg，0.750 mmol，3.0 equiv)及HATU (189.8 mg，0.500 mmol，2.0 equiv)在室溫下合併。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CHCl 2/ MeOH (40:1)溶離，得到呈固體狀之N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(120 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 548 [M+H] +。
合成化合物 139 將N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.230 mmol，1.0 equiv)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC用以下條件(條件10，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[4-(乙胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}㖕啉-8-甲醯胺(29.3 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 9.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 12.4, 1.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.36 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.02 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.62 (q, J= 9.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 89 ：合成化合物 197 合成中間物 C101 在室溫下向3-胺基-4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(10 g，36.356 mmol，1 equiv)於乙酸(200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鐵(10.15 g，181.780 mmol，5 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫。過濾所得混合物，用CH 2Cl 2(3×50 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液，得到呈油狀之2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(14.1 g)。 LCMS(ES, m/z): 245 [M+H] +。
合成中間物 C102 在室溫下向2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(4 g，16.3 mmol，1 equiv)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-側氧基丙醛(1.41 g，19.6 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟在以下條件(條件11，梯度1)下純化殘餘物，得到呈固體狀之8-溴-3-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(850 mg，19%)。 LCMS(ES, m/z): 281 [M+H] +。
合成中間物 C103 在室溫下向8-溴-3-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(210 mg，0.747 mmol，1 equiv)於THF (3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(35.78 mg，1.494 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後真空濃縮，用H 2O (5mL)稀釋，且用檸檬酸酸化至pH 3。藉由過濾收集所形成之沈澱且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-3-甲基喹喏啉-5-甲酸(158 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 267 [M+H] +。
合成中間物 C104 在室溫下向8-溴-3-甲基喹喏啉-5-甲酸(158 mg，0.592 mmol，1 equiv)及HATU (269.93 mg，0.710 mmol，1.2 equiv)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (267.61 mg，2.072 mmol，3.5 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(143.14 mg，0.710 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後過濾。用乙醚(2×5 mL)洗滌濾餅且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(120 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H] +。
合成中間物 C105 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(85 mg，0.205 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45.86 mg，0.246 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(200.57 mg，0.615 mmol，3 equiv)、RuPhos (19.15 mg，0.041 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (17.16 mg，0.021 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 197 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC用以下條件(條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(10.6 mg，13%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.67 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.39 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
實例 90 ：合成化合物 205 合成中間物 C106 在室溫下向2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g，40.804 mmol，1 equiv)及TEA (4.95 g，48.965 mmol，1.2 equiv)於乙醇(400 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加2-側氧基乙酸甲酯(4.31 g，48.965 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-溴-3-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，13%)。 LCMS(ES, m/z): 283 [M+H] +。
合成中間物 C107 在80℃下將8-溴-3-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，5.299 mmol，1 equiv)於氧氯化磷(15 mL)中之溶液攪拌2 h。將反應混合物倒入水/冰(20 mL)中且用CH 2Cl 2(3×30mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之8-溴-3-氯喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.3 g，81%)。 LCMS(ES, m/z): 301 [M+H] +。
合成中間物 C108 在室溫下向8-溴-3-氯喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.3 g，4.311 mmol，1 equiv)於甲醇(13 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeONa (0.35 g，6.466 mmol，1.5 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之8-溴-3-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(600 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 297 [M+H] +。
合成中間物 C109 在室溫下向8-溴-3-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(500 mg，1.683 mmol，1 equiv)於THF (7.5 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(80.61 mg，3.366 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後真空濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用檸檬酸酸化至pH 3。藉由過濾收集所形成之沈澱且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-3-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(450 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z): 283 [M+H] +。
合成中間物 C110 在室溫下向8-溴-3-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(450 mg，1.590 mmol，1 equiv)及HATU (725.33 mg，1.908 mmol，1.2 equiv)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (616.37 mg，4.770 mmol，3 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(384.63 mg，1.908 mmol，1.2 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。過濾反應物，用乙醚(2×5 mL)洗滌濾餅，且減壓乾燥固體，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)丙-2-烯醯胺(320 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 430 [M+H] +。
合成中間物 C111 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(59.77 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)、Ruphos (21.69 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 564 [M+H] +。
合成化合物 205 在室溫下向(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.142 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(18.4 mg，22%)。 LCMS(ES, m/z): 464 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.12 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 5H), 2.99 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 91 ：合成化合物 201 合成中間物 C112 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(51.95 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)、Ruphos (21.69 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 201 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL，13.463 mmol，120.18 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (21.3 mg，29%)。 LCMS(ES, m/z): 436 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 2.56 (d, J= 1.0 Hz, 3H)。
實例 92 ：合成化合物 202 合成中間物 C113 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(50 mg，0.116 mmol，1 equiv)及N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(27.93 mg，0.139 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(113.60 mg，0.348 mmol，3 equiv)、Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(50 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 550 [M+H] +。
合成化合物 202 在室溫下向N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (10.4 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 450 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 8.9, 3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 5H), 4.02 (dp, J= 21.6, 5.4, 4.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.30 (dd, J= 13.1, 7.0 Hz, 1H)。
實例 93 ：合成化合物 203 合成中間物 C114 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)、Ruphos (21.69 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(S)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 550 [M+H] +。
合成化合物 203 在室溫下向(S)-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.127 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC用以下條件(條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(5.5 mg，8%)。 LCMS(ES, m/z): 450 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (dd, J= 12.6, 6.5 Hz, 1H)。
實例 94 ：合成化合物 204 合成中間物 C115 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)、Ruphos (21.69 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(R)-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(70 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 550 [M+H] +。
合成化合物 204 在室溫下向(R)-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.127 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(10.8 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 450 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.41 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H), 2.44 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (dt, J= 12.2, 6.3 Hz, 1H)。
實例 95 ：合成化合物 206 合成化合物 206 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(45 mg，0.105 mmol，1 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(16.09 mg，0.126 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(102.24 mg，0.315 mmol，3 equiv)、Ruphos (58.57 mg，0.126 mmol，1.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (8.75 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，之後Prep-HPLC (條件12，梯度1)，得到呈固體狀之8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(4.9 mg，8%)。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.09 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.23 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.43 (dd, J= 9.2, 1.0 Hz, 9H), 2.07 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.85 (q, J= 12.8 Hz, 2H)。
實例 96 ：合成化合物 合成中間物 C116 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(51.95 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)、Ruphos (21.69 mg，0.046 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 207 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL，13.463 mmol，120.18 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (21.3 mg，29%)。 LCMS(ES, m/z): 436 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.40 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 2.56 (d, J= 1.0 Hz, 3H)。
實例 97 ：合成化合物 195 合成中間物 C117 將5-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(290.0 mg，1.231 mmol，1.0 equiv)、四氫呋喃(3 mL)、水(3 mL)及LiOH (235.7 mg，9.848 mmol，8.0 equiv)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，用H 2O (20 mL)稀釋，用HCl (水溶液)酸化至pH 5，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到固體。 LCMS(ES, m/z): 222 [M+H] +。
合成中間物 C118 將5-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸(280.0 mg，1.263 mmol，1.0 equiv)、二甲基甲醯胺(6 mL)、DIEA (489.8 mg，3.789 mmol，3.0 equiv)、HATU (609.0 mg，2.526 mmol，2.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(271.2 mg，1.642 mmol，1.3 equiv)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，用H 2O (30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(400 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z):369 [M+H] +。
合成中間物 C119 將5-氯- N-{8-氟- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}- 2-甲基喹啉-8-甲醯胺(200.0 mg，0.542 mmol，1.0 equiv)、Cs 2CO 3(354.4 mg，1.084 mmol，2.0 equiv)、1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(184.1 mg，0.813 mmol，1.5 equiv)、Ruphos (50.6 mg，0.108 mmol，0.2 equiv)、Ruphos Pd G3 (45.3 mg，0.054 mmol，0.1 equiv)及二㗁烷(5 mL)在室溫下合併。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:2)溶離，得到呈固體狀之7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 559 [M+H] +。
合成化合物 195 在0℃下向7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.179 mmol，1.0 equiv)於DCM (2 ml)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (46.2 mg，0.358 mmol，2.0 equiv)及三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(119.3 mg，0.537 mmol，3.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件10，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-{1,7-二氮雜螺[3.5]壬- 7-基}-N- {8-氟- 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(23.7 mg，29%)。 LCMS(ES, m/z): 459 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.77 (s, 1H), 9.25 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 3.39 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.01 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.02 -1.85 (m, 4H)。
實例 98 ：合成化合物 196 合成中間物 C120 將5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(100.0 mg，0.271 mmol，1.0 equiv)、N-甲基-N- (吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(81.4 mg，0.407 mmol，1.5 equiv)、Ruphos (25.3 mg，0.054 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (12.6 mg，0.027 mmol，0.1 equiv)及二㗁烷(3 mL)在室溫下合併。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(90 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z): 533 [M+H] +。
合成化合物 196 將N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.150 mmol，1.0 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL)在室溫下合併。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件10，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-5-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(10.9 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z):433 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.88 (s, 1H), 9.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.88-8.87 (m, 2H), 8.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.82 (dt, J= 11.2, 6.3 Hz, 2H), 3.68 (dd, J= 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.37 (m,1H), 2.20 (dd, J= 12.5, 6.4 Hz, 1H)。
實例 99 ：合成化合物 190 、 193 及 194 合成中間物 C121 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(115 mg，0.287 mmol，1 equiv)及N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(69.06 mg，0.344 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(187.83 mg，0.574 mmol，2 equiv)、XPhos (13.70 mg，0.029 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3(26.31 mg，0.029 mmol，0.10 equiv)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜之後，過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (1:2)溶離，得到呈油狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(47 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 190 在室溫下將N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(47 mg，0.090 mmol，1 equiv)於DCM (1mL)中之溶液用三氟乙醛(4 mL)處理1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺(19 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 9.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.01 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.24 (qd, J= 13.0, 5.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 18.7, 7.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.70 (d, J= 9.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 12.6, 6.4 Hz, 1H)。
合成化合物 193 及化合物 194 藉由對掌性prep-HPLC (條件2，梯度1)純化N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺。 化合物 193 ：RT=11.894。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 1.24 (s, 1H)。 化合物 194：RT=15.341。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H)。
實例 100 ：合成化合物 200 合成化合物 200 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(80 mg，0.193 mmol，1 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(29.71 mg，0.232 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(188.77 mg，0.579 mmol，3 equiv)、RuPhos (18.02 mg，0.039 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (16.15 mg，0.019 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，之後Prep-HPLC (條件11，梯度3)，得到呈固體狀之8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(11.5 mg，13%)。 LCMS(ES, m/z): 384 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 (s, 1H), 9.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 4.17 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.91 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 10.0 Hz, 2H)。
實例 101 ：合成化合物 198 合成中間物 C122 在室溫下向2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(4 g，16.321 mmol，1 equiv)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-側氧基丙醛(1.41 g，19.585 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-溴-2-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(320 mg，7%)。 LCMS(ES, m/z): 281 [M+H] +。
合成中間物 C123 在室溫下向8-溴-2-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(320 mg，1.138 mmol，1 equiv)於THF (3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(54.53 mg，2.276 mmol，2 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得混合物，用H 2O (5mL)稀釋且用檸檬酸酸化至pH 3。藉由過濾收集所形成之沈澱且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-3-甲基喹喏啉-5-甲酸(200 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z): 267 [M+H] +。
合成中間物 C124 在室溫下向8-溴-2-甲基喹喏啉-5-甲酸(200 mg，0.749 mmol，1 equiv)及HATU (341.68 mg，0.899 mmol，1.2 equiv)於DMF (4mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (267.61 mg，2.072 mmol，3.5 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(181.18 mg，0.899 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後過濾。用Et 2O (2×5mL)洗滌濾餅且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(150 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H]
合成中間物 C125 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(65 mg，0.157 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(35.07 mg，0.188 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1.3 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(153.38 mg，0.471 mmol，3 equiv)、RuPhos (14.64 mg，0.031 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (13.12 mg，0.016 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。
合成化合物 198 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.115 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙醛(1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,3-二甲基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺(12 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.67 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.39 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
實例 102 ：合成化合物 208 合成化合物 208 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(40 mg，0.097 mmol，1 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(14.86 mg，0.116 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(94.39 mg，0.291 mmol，3 equiv)、RuPhos (9.01 mg，0.019 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (8.08 mg，0.010 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，之後Prep-HPLC (條件12，梯度4)，得到呈固體狀之8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (11.9 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.52 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 11.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.29 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.12 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H)。
實例 103 ：合成化合物 209 合成中間物 C126 在室溫下向2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g，40.804 mmol，1 equiv)、TEA (4.95 g，48.965 mmol，1.2 equiv)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-側氧基乙酸甲酯(4.31 g，48.965 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-溴-2-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，13%)。 LCMS(ES, m/z): 283[M+H] +。
合成中間物 C127 在0℃下向8-溴-2-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，5.299 mmol，1 equiv)及TEA (0.80 g，7.949 mmol，1.5 equiv)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DMAP (0.13 g，1.060 mmol，0.2 equiv)及對甲苯磺醯氯(1.21 g，6.359 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h，隨後用H 2O (10mL)稀釋且用DCM (2×30mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之8-溴-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.48 g，64%)。 LCMS(ES, m/z): 437[M+H] +。
合成中間物 C128 在室溫下向8-溴-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.48 g，3.385 mmol，1 equiv)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeONa (0.20 g，3.724 mmol，1.1 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(850 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 297[M+H] +。
合成中間物 C129 在室溫下向8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(850 mg，2.861 mmol，1 equiv)於THF (9 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(205.56 mg，8.583 mmol，3 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得混合物，用H 2O (20 mL)稀釋，且用檸檬酸酸化至pH 3。藉由過濾收集所形成之沈澱且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(730 mg，90%)。 LCMS(ES, m/z): 283[M+H] +。
合成中間物 C130 在室溫下向8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(730 mg，2.579 mmol，1 equiv)及HATU (1176.65 mg，3.095 mmol，1.2 equiv)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (1499.84 mg，11.606 mmol，4.5 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(623.95 mg，3.095 mmol，1.2 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得混合物，用H 2O (5mL)稀釋，隨後在室溫下攪拌30 min。藉由過濾收集所形成之沈澱且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(940 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 430[M-H] -。
合成中間物 C131 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(120 mg，0.279 mmol，1 equiv)、2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(71.73 mg，0.335 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(272.63 mg，0.837 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (13.02 mg，0.028 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (23.33 mg，0.028 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 564[M-H] -。
合成化合物 209 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(55 mg，0.098 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基吲哚𠯤-6-基)-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (23.9 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 464[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.52 - 9.38 (m, 2H), 8.83 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.86 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 13.2, 11.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 104 ：合成化合物 210 合成化合物 210 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(35.76 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，之後Prep-HPLC (條件12，梯度1)，得到呈固體狀之8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(22 mg，16%)。 LCMS(ES, m/z): 478[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 2.93 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H)。
實例 105 ：合成化合物 211 合成中間物 C132 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(51.95 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 534[M-H] -。
合成化合物 211 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(28.3 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 436[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.03 - 8.81 (m, 3H), 8.29 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 2.43 (d, J= 4.9 Hz, 3H)。
實例 106 ：合成化合物 212 合成中間物 C133 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)、(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之(S)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(55 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 550[M-H] -。
合成化合物 212 在室溫下向(S)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC用以下條件(條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(10.4 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 450[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.26 (qd, J= 12.4, 5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (tt, J= 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (dt, J= 11.0, 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.21 (dq, J= 13.1, 6.7 Hz, 1H)。
實例 107 ：合成化合物 213 合成中間物 C134 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)、(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加RuPhos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之(R)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 550[M-H] +。
合成化合物 213 在室溫下向(R)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-8-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(12.3 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 450[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.26 (qd, J= 12.4, 5.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.69 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.21 (dq, J= 13.4, 6.9 Hz, 1H)。
實例 108 ：合成化合物 199 合成中間物 C135 在0℃下向4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150.0 mg，0.289 mmol，1.0 equiv)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaH (14 mg，0.578 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。向反應混合物逐滴添加1-溴-2-甲氧乙烷(59.8 mg，0.433 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物加熱至65℃，且在65℃下再攪拌3 h。用冰水(15 mL)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層，用水(3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(65 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z):467 [M+H] +。
合成中間物 C136 在壓力槽中向4-[8-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(65.0 mg，0.139 mmol，1.0 equiv)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Et 3N (42.2 mg，0.417 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(10.2 mg，0.014 mmol，0.1 equiv)。在80℃下用一氧化碳將反應混合物加壓至1 MPa持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-8-甲酸甲酯(55 mg，89%)。 LCMS(ES, m/z):447 [M+H] +。
合成中間物 C137 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-8-甲酸甲酯(55 mg，0.123 mmol，1 equiv)於THF (1 mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰水合物(41.4 mg，0.984 mmol，8 equiv)及水(1 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(3 mL)稀釋，用HCl (1N)酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用水(3×3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-8-甲酸(65 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z):433 [M+H] +。
合成中間物 C138 在室溫下向5-[4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-8-甲酸(50.0 mg，0.116 mmol，1.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(22.9 mg，0.139 mmol，1.2 equiv)於乙腈(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加NMI (38.0 mg，0.464 mmol，4.0 equiv)及TCFH (38.9 mg，0.139 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，隨後用水(1 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。合併有機層，用水(3×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z):580[M+H] +。
合成化合物 199 在0℃下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)㖕啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(25.0 mg，0.043 mmol，1.0 equiv)於DCM (0.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.05 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(3 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z):480 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.78-4.77 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 8H), 2.36 (s, 3H)。
實例 109 ：合成化合物 158 合成化合物 158 在100℃下在N 2氛圍下將8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(600 mg，1.499 mmol，1 equiv)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(288.34 mg，2.248 mmol，1.5 equiv)、RuPhos (34.98 mg，0.075 mmol，0.05 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (62.70 mg，0.075 mmol，0.05 equiv)及Cs 2CO 3(1.47 g，4.497 mmol，3 equiv)於DMA (6 mL)中混合物攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM:MeOH溶離，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且用石油醚(10 mL)沈(10 mL)澱，得到呈固體狀之8-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺;鹽酸鹽(130 mg，22%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.32 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H)。
實例 110 ：合成化合物 214 合成中間物 C139 向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉- 8-甲醯胺(120.0 mg，0.325 mmol，1.0 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(104.6 mg，0.488 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(265.8 mg，0.813 mmol，2.5 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (27.2 mg，0.033 mmol，0.1 equiv)及Ruphos (30.3 mg，0.065 mmol，0.2 equiv)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 547 [M+H] +。
合成化合物 214 在室溫下向(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.146 mmol，1.0 equiv)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件10，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(13.0 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 447 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.78 (s, 1H), 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 111 ：合成化合物 215 合成化合物 215 向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉- 8-甲醯胺(120.0 mg，0.325 mmol，1.0 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(62.5 mg，0.488 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(265.8 mg，0.813 mmol，2.5 equiv)及Ruphos (30.3 mg，0.065 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (54.43 mg，0.065 mmol，0.2 equiv)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，減壓濃縮所得混合物。經矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (5:1)溶離，得到呈固體狀之5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(41 mg，27.09%)。 LCMS(ES, m/z): 461 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 氯仿- d) δ 14.19 (s, 1H), 9.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 11.2, 1.7 Hz, 1H), 3.55 (d , J= 12.1 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 5H), 2.60-2.50 (m, 10H), 2.14 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H)。
實例 112 ：合成化合物 216 合成中間物 C140 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(40 mg，0.097 mmol，1 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(24.83 mg，0.116 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(94.39 mg，0.291 mmol，3 equiv)、RuPhos (9.01 mg，0.019 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (8.08 mg，0.010 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 548 [M+H] +。
合成化合物 216 在室溫下向(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.073 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-((3R,5S) -3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (4.8 mg，10%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.53 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.45 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實例 113 ：合成化合物 217 合成中間物 C141 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(50 mg，0.121 mmol，1 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(31.04 mg，0.145 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(117.98 mg，0.363 mmol，3 equiv)、RuPhos (11.27 mg，0.024 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (10.10 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 548 [M+H]
合成化合物 217 在室溫下向(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹喏啉-5-甲醯胺(12.1 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.15 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
實例 114 ：合成化合物 218 合成中間物 C142 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(120 mg，0.300 mmol，1 equiv)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(76.39 mg，0.360 mmol，1.2 equiv)於DMAC (2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(293.08 mg，0.900 mmol，3 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (25.08 mg，0.030 mmol，0.1 equiv)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用(PE/THF=50%)溶離，得到呈固體狀之7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 532 [M+H] +。
合成化合物 218 7-[8-({8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，0.116 mmol，1 equiv)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)之混合物在25℃下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件13，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-{4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基}-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(37.2 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 432 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (s, 1H), 9.31 - 9.24 (m, 1H), 9.16 - 9.09 (m, 1H), 9.06 - 8.99 (m, 1H), 8.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.61-7.40 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.77 (s, 4H)。
實例 115 ：合成化合物 219 合成化合物 219 在100℃下在N 2氛圍下將8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(80 mg，0.200 mmol，1 equiv)、2,2,6,6-四甲基哌𠯤(42.65 mg，0.300 mmol，1.5 equiv)、RuPhos (4.66 mg，0.010 mmol，0.05 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (8.36 mg，0.010 mmol，0.05 equiv)及Cs 2CO 3(195.39 mg，0.600 mmol，3 equiv)於DMA (3 mL)中之混合物攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件14，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-(3,3,5,5-四甲基哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺(5 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (s, 12H)。
實例 116 ：合成化合物 220 合成中間物 C143 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(90 mg，0.225 mmol，1 equiv)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(76.39 mg，0.360 mmol，1.2 equiv)於DMAC (3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(219.81 mg，0.675 mmol，3 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (18.81 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用(PE/THF=50%)溶離，得到呈固體狀之7-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 534 [M+H] +。
合成化合物 220 25℃下將4-[8-({8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2,2-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.077 mmol，1 equiv)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)之混合物攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件14，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(20 mg，60%)。 LCMS(ES, m/z): 434 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 9.31-9.25 (m, 1H), 9.14 - 9.08 (m, 1H), 9.05 - 8.99 (m, 1H), 8.51 (, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.38-3.30(m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.17 (s, 6H)。
實例 117 ：合成化合物 221 合成中間物 C144 在60℃下將2,4-二溴-6-氟苯胺(2.6 g，9.669 mmol，1 equiv)於乙酸酐(26 mL)中之混合物攪拌16 h。藉由過濾收集所形成之沈澱且用水(2×30 mL)洗滌。將固體溶解於DCM (50 mL)中，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之N-(2,4-二溴-6-氟苯基)乙醯胺(1.88 g，63%)。 LCMS(ES, m/z):310 [M+H] +。
合成中間物 C145 在室溫下向N-(2,4-二溴-6-氟苯基)乙醯胺(1.8 g，5.789 mmol，1.0 equiv)於THF (36 mL)中之攪拌混合物中添加雙(4-甲氧苯基)-1,3,2 l 5,4 l 5-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫酮(2.81 g，6.947 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物攪拌24 h，隨後用水(50 mL)稀釋。藉由過濾收集所形成之沈澱且用水(3×20 mL)洗滌。將固體溶解於DCM (50 mL)中，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之N-(2,4-二溴-6-氟苯基)乙硫醯胺(1.7 g，90%)。 LCMS(ES, m/z):326 [M+H] +。
合成中間物 C146 在室溫下在氮氣氛圍下向N-(2,4-二溴-6-氟苯基)乙硫醯胺(1.4 g，4.281 mmol，1.0 equiv)於DMSO (18 mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe (0.69 g，12.843 mmol，3 equiv)、1,3-㗁唑啶-2-酮(0.07 g，0.856 mmol，0.2 equiv)及CuI (0.08 g，0.428 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / DCM (1:1)溶離，得到呈固體狀之6-溴-4-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑(350 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z):246 [M+H] +。
合成中間物 C147 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉(350.0 mg，2.126 mmol，1.0 equiv)及N-乙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(582.7 mg，2.551 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(7 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(2.08 g，6.378 mmol，3 equiv)、RuPhos (198.5 mg，0.425 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (177.9 mg，0.213 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層，用水(3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z):357 [M+H] +。
合成中間物 C148 在室溫下向N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.403 mmol，1.0 equiv)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (249.6 mg，1.403 mmol，1.0 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(600 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z):435 [M+H] +。
合成中間物 C149 在壓力槽中向N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.378 mmol，1 equiv)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加TEA (418.4 mg，4.134 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(112.3 mg，0.138 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃反應混合物2 min，隨後在80℃下用一氧化碳加壓至1 MPa持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之5-{4-[(三級丁氧羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(500 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z):415 [M+H] +。
合成中間物 C150 將5-{4-[(三級丁氧羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(500 mg，1.206 mmol，1 equiv)及NH 3(g)於甲醇(40 mL)中之混合物在100℃下攪拌72 h。將所得混合物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之N-[1-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(400 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z):400 [M+H] +。
合成中間物 C151 在室溫下在氮氣氛圍下向N-[1-(8-胺甲醯基㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-乙基胺基甲酸三級丁酯(170 mg，0.426 mmol，1 equiv)及6-溴-4-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑(104.7 mg，0.426 mmol，1.0 equiv)於二㗁烷(4.25 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(415.9 mg，1.278 mmol，3 equiv)、XantPhos (49.3 mg，0.085 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(39.0 mg，0.043 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫，用水(15 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層，用水(3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-乙基-N-(1-{8-[(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)胺甲醯基]㖕啉-5-基}哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z):565 [M+H] +。
合成化合物 221 在室溫下向N-乙基-N-(1-{8-[(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)胺甲醯基]㖕啉-5-基}哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.177 mmol，1.0 equiv)於DCM (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[4-(乙胺基)哌啶-1-基]-N-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)㖕啉-8-甲醯胺(35.3 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z):465 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.51 (s, 1H), 9.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 7.84 (dd, J= 12.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 3H), 2.03 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.64 (q, J= 10.9 Hz, 2H), 1.07 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 118 ：合成化合物 228 合成中間物 C152 向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉- 8-甲醯胺(130.0 mg，0.352 mmol，1.0 equiv)及N-乙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(96.5 mg，0.422 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(288.0 mg，0.880 mmol，2.5 equiv)及Ruphos (32.9 mg，0.070 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (29.4 mg，0.035 mmol，0.1 equiv)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr之後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (30:1)溶離，得到呈固體狀之N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(130 mg，52%)。 LCMS(ES, m/z): 561 [M+H] +
合成化合物 228 在室溫下向N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲基喹啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，0.161 mmol，1.0 equiv)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件15，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之5-[4-(乙胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基喹啉-8-甲醯胺(28.8 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 461 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.78 (s, 1H), 9.27 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 3.41 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 5H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.01 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 119 ：合成化合物 232 合成中間物 C153 在室溫下將5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸甲酯(100 mg，0.338 mmol，1 equiv)及LiOH (40.49 mg，1.690 mmol，5 equiv)於THF (2 mL)、H 2O (2 mL)及MeOH (0.2 mL)中之溶液攪拌1h。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×10 mL)洗滌。此產生呈固體狀之5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸(70 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z):282 [M+H] +
合成中間物 C154 在室溫下向5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲酸(100 mg，0.355 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(70 mg，0.426 mmol，1.2 equiv)於CH 3CN (5 mL)中之攪拌溶液中添加NMI (116 mg，1.420 mmol，4 equiv)及TCFH (129 mg，0.461 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌0.5 h。藉由過濾收集沈澱固體且用CH 3CN (3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(100 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 429 [M+H]
合成中間物 C155 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(100 mg，0.233 mmol，1 equiv) 、 t-BuONa (67 mg，0.699 mmol，3 equiv)及(順)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.280 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (20 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及XPhos (22 mg，0.047 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:4)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 607 [M+H] +
合成化合物 232 在室溫下將(順)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.132 mmol，1 equiv)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物。用7M NH 3(g)之MeOH溶液將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(8 mg，11%)。 LCMS(ES, m/z): 507 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.68 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 3.14 (s, 2H), 2.39 (d, J = 17.7 Hz, 5H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
實例 120 ：合成化合物 233 合成中間物 C156 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(100 mg，0.233 mmol，1 equiv)、2-甲基丙-2-醇鈉鹽(67 mg，0.699 mmol，3 equiv)及N-乙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(64 mg，0.280 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (20 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及XPhos (22 mg，0.047 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:4)溶離，得到呈固體狀之N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(100 mg，69%)。 LCMS(ES, m/z): 621 [M+H] +
合成化合物 233 在室溫下將N-乙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.129 mmol，1 equiv)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。用7M NH 3(g)之甲醇溶液將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[4-(乙胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(9 mg，13%)。 LCMS(ES, m/z): 521 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.22-9.16 (m, 1H), 8.41 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.31-7.13 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 6H) 2.87 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 121 ：合成化合物 229 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(100 mg，0.233 mmol，1 equiv)、2-甲基丙-2-醇鈉鹽(67 mg，0.699 mmol，3 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(36 mg，0.280 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (194 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及XPhos (22 mg，0.047 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之雙(2,2-二氟丙酸);5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(16 mg，9%)。 LCMS(ES, m/z): 521 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 12.1, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.51 (d, J= 12.1 Hz, 4H), 2.96 -2.82 (m, 8H), 2.48 -2.42 (m, 3H), 2.17 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.98 (d, J= 11.8 Hz, 2H)。
實例 122 ：合成化合物 226 合成中間物 C157 在室溫下在氮氣氛圍下向5-氯-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-8-甲醯胺(100 mg，0.233 mmol，1 equiv)、2-甲基丙-2-醇鈉鹽(67 mg，0.699 mmol，3 equiv)及N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(56 mg，0.280 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (20 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及XPhos (22 mg，0.047 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:4)溶離，得到呈固體狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(90 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 593 [M+H] +
合成化合物 226 在室溫下將N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.135 mmol，1 equiv)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。用7M NH 3(g)之MeOH溶液將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺(10 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 493 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6)δ 12.10 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 8H), 3.54 (s, 3H), 2.34 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 2.10 (s, 1H), 1.90 (s, 1H)。
實例 123 ：合成化合物 230 合成中間物 C158 向4-(8-溴㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.76 mmol，1.0 equiv)及乙烯基三氟鉀-λ5-硼烷(122.6 mg，0.91 mmol，1.2 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(485.7 mg，2.29 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(55.8 mg，0.07 mmol，0.1 equiv)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr之後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-乙烯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(152 mg，58%)。 LCMS(ES, m/z): 341 [M+H] +
合成中間物 C159 向4-(8-乙烯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(152 mg，0.44 mmol，1.0 equiv)及二甲基吡啶(95.6 mg，0.89 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(3.7 mL)及H 2O (1.5 mL)中之攪拌混合物中添加NaIO 4(382.0 mg，1.78 mmol，4.0 equiv)及K 2OsO 4.2H 2O (16.4 mg，0.04 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在40℃下攪拌3 hr。所得混合物用水稀釋。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-(8-甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(89 mg，58%)。 LCMS(ES, m/z): 343 [M+H] +
合成中間物 C160 在0℃下在氮氣氛圍下向4-(8-甲醯基㖕啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(89 mg，0.26 mmol，1.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(47.2 mg，0.28 mmol，1.1 equiv)於DCE (1 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaBH(OAc) 3(110.1 mg，0.52 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。所得混合物用水稀釋。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (30:1)溶離，得到呈固體狀之4-{8-[({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺基)甲基]㖕啉-5-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(61 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 492 [M+H] +
合成化合物 230 在室溫下向4-{8-[({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺基)甲基]㖕啉-5-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(61 mg，0.124 mmol，1 equiv)於DCM (0.6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度5)純化粗產物，得到呈固體狀之8-氟-2-甲基-N-{[5-(哌𠯤-1-基)㖕啉-8-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(22 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 392 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 13.1, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 2.8 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H)。
實例 124 ：合成化合物 231 合成中間物 C161 向5-氯㖕啉(300.0 mg，1.823 mmol，1.0 equiv)及N-甲基-N- (吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(438.0 mg，2.188 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1489.2 mg，4.558 mmol，2.5 equiv)及Ruphos (170.1 mg，0.365 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (152.4 mg，0.182 mmol，0.1 equiv)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr之後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(㖕啉-5-基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(320 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 329 [M+H] +
合成中間物 C162 在室溫下向40 mL小瓶中添加N-[1-(㖕啉-5-基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(320.0 mg，0.974 mmol，1.0 equiv)、ACN (10 mL)及NBS (173.4 mg，0.974 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。用去離子水(50 mL)稀釋所得混合物。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:2)溶離，得到呈固體狀之N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(380 mg，86%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +
合成中間物 C163 在壓力槽中向N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(320.0 mg，0.786 mmol，1.0 equiv)於20 mL MeOH中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(64.0 mg，0.079 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物2 min且隨後在80℃下用一氧化碳加壓至2Mpa持續16 hr。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之5-{3-[(三級丁氧羰基) (甲基)胺基]吡咯啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(290 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 387 [M+H] +
合成中間物 C164 在室溫下向40 mL小瓶中添加5-{3-[(三級丁氧羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(290.0 mg，0.750 mmol，1.0 equiv)、四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3 mL)、水(3 mL)及LiOH (179.7 mg，7.500 mmol，10.0 equiv)。將所得混合物在40℃下攪拌2 hr。用去離子水(30 mL)稀釋所得混合物。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。此產生呈固體狀之5-{3-[(三級丁氧羰基) (甲基)胺基]吡咯啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(260 mg，86%)。 LCMS(ES, m/z): 373 [M+H] +
合成中間物 C165 在室溫下向5-{3-[(三級丁氧羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(200.0 mg，0.537 mmol，1.0 equiv)、NMI (176.3 mg，2.148 mmol，4.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(97.5 mg，0.591 mmol，1.1 equiv)於ACN (6 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TCFH (195.8 mg，0.698 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(30 mL)稀釋。用CH 2Cl 2(2×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(260 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +
合成化合物 231 在室溫下向40 mL小瓶中添加N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.385 mmol，1.0 equiv)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。減壓濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件10，梯度2)純化粗產物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]㖕啉-8-甲醯胺(43 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69 (q, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J= 11.8, 6.0 Hz, 1H)。
實例 125 ：合成化合物 235 及 236 合成化合物 235 藉由Prep-對掌性HPLC (條件3，梯度1)分離化合物228，得到呈固體狀之(R)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(10 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +滯留時間：4.371 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69 (q, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J= 11.8, 6.0 Hz, 1H)。
合成化合物 236 藉由Prep-對掌性HPLC (條件3，梯度1)分離化合物228，得到呈固體狀之(S)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(10 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +滯留時間：4.998 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69 (q, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J= 11.8, 6.0 Hz, 1H)。
實例 126 ：合成化合物 242 向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(60 mg，0.150 mmol，1.0 equiv)及(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(25.6 mg，0.225 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(98.0 mg，0.300 mmol，2 equiv)及Ruphos (13.9 mg，0.030 mmol，0.2 equiv)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (25.0 mg，0.030 mmol，0.2 equiv)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，減壓濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件10，梯度2)純化粗產物，得到呈固體狀之8-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(23.4 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 434 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.92 -7.85 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 12.6, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 7H), 1.83 (p, J= 11.1, 10.5 Hz, 1H)。
實例 127 ：合成化合物 240 合成中間物 C166 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(150 mg，0.375 mmol，1 equiv)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.413 mmol，1.1 equiv)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之攪拌溶液中添加K 3PO 4(239 mg，1.125 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(27 mg，0.038 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (0:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z):503 [M+H] +
合成化合物 240 室溫下將4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.199 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(2 mL)於DCM (3 mL)中之溶液攪拌2 hr。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟(條件3，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹喏啉-5-甲醯胺(21 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 402[M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.13 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.46 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
實例 128 ：合成化合物 223 合成中間物 C168 在室溫下向2,3-二胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g，40.804 mmol，1 equiv)、TEA (4.95 g，48.965 mmol，1.2 equiv)於EtOH (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-側氧基乙酸甲酯(4.31 g，48.965 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2h。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟(條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-溴-2-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，13%)。 LCMS(ES, m/z): 283[M+H] +
合成中間物 C169 在0℃下向8-溴-2-羥基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.5 g，5.299 mmol，1 equiv)及TEA (0.80 g，7.949 mmol，1.5 equiv)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DMAP (0.13 g，1.060 mmol，0.2 equiv)及對甲苯磺醯氯(1.21 g，6.359 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。用H 2O (10mL)稀釋所得混合物且用DCM (2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之8-溴-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.48 g，64%)。 LCMS(ES, m/z): 437[M+H] +
合成中間物 C170 在室溫下向8-溴-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.48 g，3.385 mmol，1 equiv)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeONa (0.20 g，3.724 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(850 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 297[M+H] +
合成中間物 C171 在室溫下向8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸甲酯(850 mg，2.861 mmol，1 equiv)於THF (9 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(205.56 mg，8.583 mmol，3 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得混合物且用H 2O (20mL)稀釋。用檸檬酸將溶液酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱固體且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(730 mg，90%)。 LCMS(ES, m/z): 283[M+H] +
合成中間物 C172在室溫下向8-溴-2-甲氧基喹喏啉-5-甲酸(730 mg，2.579 mmol，1 equiv)及HATU (1176.65 mg，3.095 mmol，1.2 equiv)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (1499.84 mg，11.606 mmol，4.5 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(623.95 mg，3.095 mmol，1.2 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空濃縮所得混合物，用H 2O (5mL)稀釋且在室溫下攪拌30 min。藉由過濾收集沈澱固體且在紅外光下乾燥，得到呈固體狀之8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(940 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 430[M-H] –
合成中間物 C172 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(120 mg，0.279 mmol，1 equiv)及2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(71.73 mg，0.335 mmol，1.2 equiv)、Cs 2CO 3(272.63 mg，0.837 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (13.02 mg，0.028 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (23.33 mg，0.028 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 564[M-H] –
合成化合物 223 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(55 mg，0.098 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基吲哚𠯤-6-基)-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;雙(三氟乙酸) (23.9 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 464[M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.52 - 9.38 (m, 2H), 8.83 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.86 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 13.2, 11.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 129 ：合成化合物 224 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(35.76 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)、Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(50 mg，粗物質)。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之8-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(22 mg，16%)。 LCMS(ES, m/z): 478[M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 2.93 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H)。
實例 130 ：合成化合物 225 合成中間物 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(51.95 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)、Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 534[M-H] -
合成化合物 225 在室溫下向4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(28.3 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 436[M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.03 - 8.81 (m, 3H), 8.29 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 2.43 (d, J= 4.9 Hz, 3H)。
實例 131 ：合成化合物 226 合成中間物 C174 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)、Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Ruphos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之(S)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(55 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 550[M-H] -
合成化合物 226 在室溫下向(S)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基-8-[3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺;三氟乙酸(10.4 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 450[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.26 (qd, J= 12.4, 5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (tt, J= 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (dt, J= 11.0, 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.21 (dq, J= 13.1, 6.7 Hz, 1H)。
實例 132 ：合成化合物 227 合成中間物 C175 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.232 mmol，1 equiv)及(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55.86 mg，0.278 mmol，1.2 equiv)、Cs 2CO 3(227.19 mg，0.696 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加RuPhos (10.85 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.44 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離，得到呈固體狀之(R)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 550[M-H] +
合成化合物 227 在室溫下向(R)-(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)-3-甲氧基喹喏啉-5-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.091 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件12，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-8-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)喹喏啉-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(12.3 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 450[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.26 (qd, J= 12.4, 5.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.69 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.21 (dq, J= 13.4, 6.9 Hz, 1H)。
實例 133 ：合成化合物 238 35 mg N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺係藉由以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，3*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=1: 1--HPLC，移動相B：EtOH (0.1% IPAmine)-HPLC；流動速率：35 mL/min；梯度：50% B至50% B，在50 min內；波長：220/254 nm；RT1(min)：33；RT2(min)：41；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；輪次數：7)分離，得到呈棕色固體狀之(R)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(10 mg，28.57%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +滯留時間：4.371 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69 (q, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J= 11.8, 6.0 Hz, 1H)。
實例 134 ：合成化合物 239 35 mg N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺係藉由以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，3*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=1: 1--HPLC，移動相B：EtOH(0.1% IPAmine)-HPLC；流動速率：35 mL/min；梯度：50% B至50% B，在50 min內；波長：220/254 nm；RT1(min)：33；RT2(min)：41；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；輪次數：7)分離，得到呈固體狀之(S)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)㖕啉-8-甲醯胺(10 mg，28.57)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +滯留時間：4.998 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.69 (q, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dt, J= 11.8, 6.0 Hz, 1H)。
實例 135 ：合成化合物 244 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(90 mg，0.209 mmol，1 equiv)及(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(31.05 mg，0.272 mmol，1.3 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(204.47 mg，0.627 mmol，3 equiv)、Ruphos (19.52 mg，0.042 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (17.50 mg，0.021 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物用DCM/MeOH (20:1)溶離，得到粗產物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度14)純化粗產物，得到呈固體狀之8-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醯胺(9.5 mg，10%)。 LCMS(ES, m/z): 464[M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.64 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.82 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.37 (d, J= 7.9 Hz, 9H), 2.24 (dt, J= 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (p, J= 10.6 Hz, 1H)。
實例 136 ：合成化合物 246 在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1299.2 mg，4.372 mmol，3.5 equiv)於DMA (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NiCl 2(161.9 mg，1.249 mmol，1.0 equiv)及吡啶-2-甲脒(30.3 mg，0.250 mmol，0.2 equiv)。將所得混合物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在室溫下在氮氣氛圍下向上述混合物中添加Zn (245.1 mg，3.747 mmol，3.0 equiv)及8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(500 mg，1.249 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物在40℃下再攪拌16 h。所得混合物用水(5 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×5 mL)萃取。用水(3×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之3-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，4.50%)。 LCMS(ES, m/z):491 [M+H] +
實例 137 ： 合成化合物 248 合成中間物 C177 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(80 mg，0.200 mmol，1 equiv)及三級丁基6-(三氟-λ4-硼烷基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸鉀(66.7 mg，0.220 mmol，1.1 equiv)於甲苯(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(97.7 mg，0.300 mmol，1.5 equiv)及cata Pd G3 (14.6 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。所得混合物用水(5 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×5 mL)萃取。用水(3×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之6-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(90 mg，87%)。 LCMS(ES, m/z):516 [M+H] +
合成化合物 248 在室溫下向6-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(70 mg，0.136 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TMSOTf (120.5 mg，0.544 mmol，4 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。減壓濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件13，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之8-{3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基}-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(35.7 mg，63.26%)。 LCMS(ES, m/z):416 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 (s, 1H), 9.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.19 (dd, J= 15.4, 1.8 Hz, 2H), 8.69-8.59 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.36 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.14 (dt, J= 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.32 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 1.26 (dd, J= 9.3, 5.5 Hz, 1H)。
實例 138 ：合成化合物 250 合成中間物 C178 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(150 mg，0.375 mmol，1 equiv)及(2S)-2-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(129 mg，0.563 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(244.24 mg，0.750 mmol，2 equiv)、RuPhos (35 mg，0.075 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (4 mg，0.004 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之(2S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z): 548 [M+H] +
合成化合物 250 在室溫下將(2S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.183 mmol，1 equiv)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物。用7 M NH 3(g)之MeOH溶液將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[(3S)-3-異丙基哌𠯤-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺(30 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 448 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 0.98 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。
實例 139 ：合成化合物 252 合成中間物 C179 在室溫下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(130 mg，0.325 mmol，1 equiv)及2-話丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(110.2 mg，0.488 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(317.5 mg，0.975 mmol，3.0 equiv)、Ruphos (30.3 mg，0.065 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (27.2 mg，0.033 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之2-環丙基-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(108 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 546 [M+H] +
合成化合物 252 將2-環丙基-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(103 mg，0.189 mmol，1 equiv)於DCM (0.8 mL)中之溶液用HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(0.2 mL)溶液處理。在室溫下攪拌所得混合物1 h。減壓濃縮所得混合物。用NaHCO 3水溶液將殘餘物中和至PH=7且用DCM/MeOH (20/1)萃取。真空濃縮有機層。藉由prep-對掌性-HPLC (條件3，梯度1)純化殘餘物(80 mg)，得到呈固體狀之8-[(3S)-3-環丙基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(14 mg，23%)。 LCMS(ES, m/z): 446 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 9.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 12.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.86 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 0.87-0.73 (m, 1H), 0.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 0.38-0.24 (m, 2H)。
實例 140 ：合成化合物 253 在室溫下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.250 mmol，1.0 equiv)及(2R)-2-環丙基哌𠯤(47.3 mg，0.375 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(244.2 mg，0.750 mmol，3 equiv)、Ruphos (23.3 mg，0.050 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (20.9 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。用水(3 mL)稀釋反應混合物，且用DCM/MeOH (20/1) (3 mL)萃取。藉由無水N a2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮濾液。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度24)純化粗產物，得到呈固體狀之8-[(3R)-3-環丙基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(16.5 mg，15.27%)。 LCMS(ES, m/z): 446 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 12.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 2.97 (td, J= 20.6, 18.8, 9.5 Hz, 3H), 2.84 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 0.89-0.73 (m, 1H), 0.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.37-0.25 (m, 2H)。
實例 141 ：合成化合物 255 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(140 mg，0.351 mmol，1 equiv)及(S)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤(100 mg，0.702 mmol，2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(229 mg，0.702 mmol，2 equiv)、RuPhos (33 mg，0.07 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (29 mg，0.035 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-8(1H)-基)喹喏啉-5-甲醯胺(11 mg，6.8%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 17.0, 10.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.16 (dt, J= 23.5, 10.9 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.70 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (s, 5H)。
實例 142 ：合成化合物 256 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(150 mg，0.375 mmol，1 equiv)、Cs 2CO 3(366 mg，1.125 mmol，3 equiv)及(R)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤(79 mg，0.563 mmol，1.5 equiv)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加RuPhos (34 mg，0.075 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (30 mg，0.036 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-8(1H)-基)喹喏啉-5-甲醯胺(60 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.17 (dt, J= 32.3, 11.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (d, J= 11.1 Hz, 1H)。
實例 143 ：合成化合物 318 合成中間物 C180 在100℃下將3-溴苯-1,2-二胺(20 g，106.929 mmol，1 equiv)及雙乙醯(11.05 g，128.315 mmol，1.2 equiv)於乙酸(100 mL)中之溶液攪拌2 h。在室溫下用水(500 mL)淬滅反應。藉由過濾收集沈澱固體且用水(2×50 mL)洗滌，乾燥得到呈固體狀之5-溴-2,3-二甲基喹喏啉(15 g，59%)。 LCMS(ES, m/z): 237 [M+H] +
合成中間物 C181 向5-溴-2,3-二甲基喹喏啉(2.0 g，8.435 mmol，1 equiv)及順-(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.71 g，12.652 mmol，1.5 equiv)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.50 g，16.870 mmol，2.0 equiv)、RuPhos (0.39 g，0.844 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.71 g，0.844 mmol，0.1 equiv)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE: EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-(2,3-二甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，58%)。 LCMS(ES, m/z): 371 [M+H] +
合成中間物 C182 在0℃下向順-(2R,6S)-4-(2,3-二甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，3.239 mmol，1 equiv)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (0.58 g，3.271 mmol，1.01 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。所得混合物用水(50 mL)稀釋。用EA (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-(8-溴-2,3-二甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.9 g，62%)。 LCMS(ES, m/z): 451 [M+H] +
合成中間物 C183 在壓力槽中向順-(2R,6S)-4-(8-溴-2,3-二甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.8 g，1.780 mmol，1 equiv)及TEA (1.08 g，10.680 mmol，6 equiv)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(0.13 g，0.178 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物1 min且隨後在100℃下用一氧化碳加壓至20 atm持續隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2,3-二甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(0.55 g，72%)。 LCMS(ES, m/z): 429 [M+H] +
合成中間物 C184 在室溫下向順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2,3-二甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(600 mg，1.400 mmol，1 equiv)於THF (3 mL)、甲醇(3 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(268 mg，11.200 mmol，8 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h。減壓濃縮所得混合物。用1 N HCl水溶液將殘餘物酸化至pH 6。藉由過濾收集沈澱固體且用水(1×10 mL)洗滌，乾燥得到呈固體狀之順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2,3-二甲基喹喏啉-5-甲酸(480 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 415 [M+H] +
合成中間物 C185 在室溫下向順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2,3-二甲基喹喏啉-5-甲酸(200 mg，0.483 mmol，1 equiv)及DIEA (124.72 mg，0.966 mmol，2.0 equiv)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (220.16 mg，0.580 mmol，1.2 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺二鹽酸鹽(137.85 mg，0.580 mmol，1.2 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。在室溫下用水(20 mL)淬滅反應。藉由過濾收集沈澱固體且用水(2×10 mL)洗滌，乾燥得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2,3-二甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(226 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z):562 [M+H] +
合成化合物 318 將順-(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2,3-二甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.356 mmol，1 equiv)及TFA (406.02 mg，3.560 mmol，10 equiv)於DCM (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之順-8-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,3-二甲基喹喏啉-5-甲醯胺(35 mg，21.30%)。 LCMS(ES, m/z):462 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 12.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 144 ：合成化合物 258 合成中間物 C186 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(140 mg，0.351 mmol，1 equiv)及環丙基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(168 mg，0.701 mmol，2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(229 mg，0.701 mmol，2 equiv)、RuPhos (33 mg，0.07 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (29 mg，0.035 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之環丙基(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)喹喏啉-5-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 560 [M+H] +
合成化合物 258 將環丙基(1-(8-((8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)胺甲醯基)喹喏啉-5-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.179 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。用7M NH 3(g)之MeOH溶液將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-(4-(環丙胺基)哌啶-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(40 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.11 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H) 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.02 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 0.40 (s, 2H), 0.25 (s, 2H)。
實例 145 ：合成化合物 259 合成中間物 C187 在氮氣氛圍下向5-氯㖕啉(500 mg，3.038 mmol，1 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加N-環丙基-N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1095.21 mg，4.557 mmol，1.5 equiv)、Cs 2CO 3(2474.4 mg，7.595 mmol，2.5 equiv)、RuPhos (283.5 mg，0.608 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (254.0 mg，0.304 mmol，0.1 equiv)。將反應物在80℃下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (40%)溶離，得到呈油狀之N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-環丙基胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，98%)。 LCMS(ES, m/z): 369 [M+H] +
合成中間物 C188 向N-[1-(㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-環丙基胺基甲酸三級丁酯(650 mg，1.764 mmol，1 equiv)於MeCN (7 mL)中之溶液中添加NBS (313.97 mg，1.764 mmol，1 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1 h，得到棕色溶液。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1/2)溶離，得到呈油狀之N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-環丙基胺基甲酸三級丁酯(450 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z): 447 [M+H] +
合成中間物 C189 向N-[1-(8-溴㖕啉-5-基)哌啶-4-基]-N-環丙基胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.006 mmol，1 equiv)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (508.9 mg，5.030 mmol，5 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(73.6 mg，0.101 mmol，0.1 equiv)。將反應物在100℃下在CO氛圍下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1/2)溶離，得到呈油狀之5-{4-[(三級丁氧羰基) (環丙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(430 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z): 427 [M+H] +
合成中間物 C190 向5-{4-[(三級丁氧羰基) (環丙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸甲酯(430 mg，1.008 mmol，1 equiv)於THF (4 mL)/H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (126.9 mg，3.024 mmol，3 equiv)。混合物在室溫下攪拌2 h。用1N HCl將所得混合物酸化至pH 5-6。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之5-{4-[(三級丁氧羰基) (環丙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(420 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z): 413 [M+H] +
合成中間物 C191 向5-{4-[(三級丁氧羰基) (環丙基)胺基]哌啶-1-基}㖕啉-8-甲酸(100 mg，0.242 mmol，1 equiv)於DMF (1 mL)中之混合物中添加8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(60.0 mg，0.363 mmol，1.5 equiv)、DIEA (94.0 mg，0.726 mmol，3 equiv)及HATU (138.2 mg，0.363 mmol，1.5 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1 h。用20 mL水稀釋所得混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1/5)溶離，得到呈油狀之N-環丙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(60 mL，44%)。 LCMS(ES, m/z): 560 [M+H] +
合成化合物 259 向N-環丙基-N-{1-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)㖕啉-5-基]哌啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.089 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之混合物中添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(0.5 mL，4M)溶液。將混合物在20℃下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之5-[4-(環丙胺基)哌啶-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}㖕啉-8-甲醯胺(15 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 9.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 12.4, 1.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.78 (dt, J= 9.8, 5.5 Hz, 1H), 2.36-2.35 (m, 3H), 2.14 (dq, J= 6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J= 10.9, 10.5 Hz, 2H), 0.41 (td, J= 6.4, 4.1 Hz, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H)。
實例 146 ：合成化合物 260 合成中間物 C192 在室溫下向1-溴-3-氟-2-硝基苯(20 g，90.910 mmol，1 equiv)及丙胺酸(24.3 g，272.730 mmol，3 equiv)於EtOH (90 mL)及H 2O (30 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(88.8 g，272.730 mmol，3 equiv)。將所得混合物在70℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。用濃HCl將混合物酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×30 mL)洗滌，得到呈固體狀之2-[(3-溴-2-硝苯基)胺基]丙酸(12 g，46%)。 LCMS(ES, m/z): 289 [M+H] +
合成中間物 C193 在85℃下將2-[(3-溴-2-硝苯基)胺基]丙酸(12 g，41.510 mmol，1 equiv)及Fe (9.3 g，166.040 mmol，4 equiv)於HOAc (50 mL)中之溶液攪拌3 h。過濾所得混合物；用DCM (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之8-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-喹喏啉2-酮(6.5 g，65%)。 LCMS(ES, m/z): 241 [M+H] +
合成中間物 C194 在0℃下向8-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-喹喏啉2-酮(6.5 g，26.961 mmol，1 equiv)於5% NaOH水溶液(70 mL)中之溶液中逐滴添加30%過氧化氫水溶液(70 mL)。將混合物在60℃下攪拌3 h，之後將其冷卻。用濃HCl將所得混合物酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×50 mL)洗滌，得到呈固體狀之8-溴-3-甲基-1H-喹喏啉2-酮(4.8 g，74%)。 LCMS(ES, m/z): 239 [M+H] +
合成中間物 C195 將8-溴-3-甲基-1H-喹喏啉2-酮(6 g，25.097 mmol，1 equiv)於氧氯化磷(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由在0℃下添加水/冰(100 mL)淬滅反應。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物中和至pH 7。所得混合物用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈固體狀之5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(4 g，62%)。 LCMS(ES, m/z): 258 [M+H] +
合成中間物 C196 將5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(3.0 g，11.650 mmol，1 equiv)及甲醇鈉(1.3 g，23.300 mmol，2 equiv)於THF (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。在室溫下藉由添加水(100 mL)淬滅反應。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之5-溴-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉(1.8 g，61%)。 LCMS(ES, m/z): 253 [M+H] +
合成中間物 C197 在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉(1.8 g，7.112 mmol，1 equiv)、Cs 2CO 3(6.9 g，21.336 mmol，3 equiv)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.1 g，14.224 mmol，2 equiv)於二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加RuPhos (0.66 g，1.422 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.59 g，0.711 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (12:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，55%)。 LCMS(ES, m/z): 387 [M+H] +
合成中間物 C198 在室溫下向(2R,6S)-4-(3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.881 mmol，1 equiv)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (0.69 g，3.881 mmol，1 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。在室溫下藉由添加水(80 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(8-溴-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，83%)。 LCMS(ES, m/z): 467 [M+H] +
合成中間物 C199 在室溫下向(2R,6S)-4-(8-溴-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.223 mmol，1 equiv)及TEA (1.63 g，16.115 mmol，5 equiv)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(0.24 g，0.322 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物1 min且隨後在80℃下用一氧化碳加壓至20 atm持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (100:1)溶離，得到呈固體狀之8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基-3-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(1.1 g，77%)。 LCMS(ES, m/z): 445 [M+H] +
合成中間物 C200 在室溫下將8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基-3-甲基喹喏啉-5-甲酸甲酯(250 mg，0.562 mmol，1 equiv)及LiOH (67 mg，2.810 mmol，5 equiv)於MeOH (4 mL)、THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物。用HCl水溶液(1 mol/L)將殘餘物酸化至pH 4。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基-3-甲基喹喏啉-5-甲酸(200 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 431 [M+H] +
合成中間物 C201 在室溫下向8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基-3-甲基喹喏啉-5-甲酸(400 mg，0.929 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(280 mg，1.393 mmol，1.5 equiv)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (529 mg，1.393 mmol，1.5 equiv)及DIEA (360 mg，2.787 mmol，3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 578 [M+H] +
合成化合物 260 將(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基-2-甲基喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.208 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(2 mL)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件6，梯度1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-3-甲基喹喏啉-5-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽(20 mg，16.26%) 。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.91 (t, J= 12.1 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 147 ：合成化合物 261 合成中間物 C202 將3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(2 g，9.755 mmol，1 equiv)及乙二醛(1.13 g，19.510 mmol，2 equiv)於甲醇(30 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。用EA (30 mL)稀釋殘餘物。用鹽水(2×20 mL)洗滌所得混合物，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-溴-7-氟喹喏啉(1.8 g，81%)。 LCMS(ES, m/z): 227 [M+H] +
合成中間物 C203 向5-溴-7-氟喹喏啉(800 mg，3.524 mmol，1 equiv)、順-(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(906 mg，4.229 mmol，1.2 equiv)及Cs 2CO 3(2296 mg，7.048 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加RuPhos (164.43 mg，0.352 mmol，0.1 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (294 mg，0.352 mmol，0.1 equiv)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(7-氟喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 361 [M+H] +
合成中間物 C204 在0℃下向順-(2R,6S)-4-(7-氟喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.387 mmol，1 equiv)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (246 mg，1.387 mmol，1 equiv)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。在室溫下用水(50 mL)淬滅反應。用物EA (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-(8-溴-7-氟喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(490 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 441 [M+H] +
合成中間物 C205 在壓力槽中向順-(2R,6S)-4-(8-溴-7-氟喹喏啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.910 mmol，1 equiv)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加TEA (460 mg，4.550 mmol，5 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(66 mg，0.091 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物1 min且隨後在100℃下用一氧化碳加壓至20 atm持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈固體狀之順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟喹喏啉-5-甲酸甲酯(320 mg，84%)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] +
合成中間物 C206 將順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟喹喏啉-5-甲酸甲酯(300 mg，0.717 mmol，1 equiv)及NaOH (143.37 mg，3.585 mmol，5 equiv)於H 2O (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。用1N HCl水溶液將殘餘物酸化至pH 6。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×20 mL)洗滌，乾燥得到呈固體狀之8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟喹喏啉-5-甲酸(210 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 405 [M+H] +
合成中間物 C207 向順-8-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟喹喏啉-5-甲酸(200 mg，0.495 mmol，1 equiv)及DIEA (127.83 mg，0.990 mmol，2.0 equiv)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (225 mg，0.594 mmol，1.2 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(98 mg，0.594 mmol，1.2 equiv)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h之後，用水(20 mL)淬滅所得混合物。藉由過濾收集沈澱固體且用水(2×10 mL)洗滌，乾燥得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-[7-氟-8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(210 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 552 [M+H] +
合成化合物 261 將順-(2R,6S)-4-[7-氟-8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.326 mmol，1 equiv)及TFA (372.08 mg，3.260 mmol，10 equiv)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之順-8-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(50 mg，34%)。 LCMS(ES, m/z): 452 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 148 ：合成化合物 262 合成中間物 C208 在室溫下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(100 mg，0.250 mmol，1 equiv)及3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(69 mg，0.375 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(163 mg，0.5 mmol，2 equiv)、RuPhos (23 mg，0.05 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (21 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水(10 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×7 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×4 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (5:1)溶離，得到呈固體狀之6-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(80 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +
合成化合物 262 在室溫下向6-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)喹喏啉-5-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(60 mg，0.119 mmol，1 equiv)及DIEA (46 mg，0.357 mmol，3 equiv)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TMSOTf (80 mg，0.357 mmol，3 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用DIEA將反應混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-{3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(9 mg，19%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.12 (dd, J= 18.9, 1.9 Hz, 2H), 8.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.52-7.30 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.21 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.72 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
實例 149 ：合成化合物 264 合成中間物 C209 在室溫下向N-[(2R)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(2.1 g，12.124 mmol，1 equiv)於THF (42 mL)中之溶液添加苯甲胺(1.30 g，12.124 mmol，1 equiv)及NaBH(OAc) 3(5.14 g，24.248 mmol，2 equiv)持續3 h。在室溫下用水淬滅反應。真空濃縮混合物。藉由逆相急驟(條件5，梯度2)純化粗產物，得到呈油狀之N-[(2R)-1-(苯甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(2.45 g，76%)。 LCMS(ES, m/z): 263 [M+H] +
合成中間物 C210 向N-[(2R)-1-(苯甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(2.45 g，9.267 mmol，1 equiv)於DCM (50 mL)中之溶液添加(2R)-2-溴-3-甲基丁酸(1.68 g，9.267 mmol，1 equiv)、DIEA (1.80 g，13.900 mmol，1.5 equiv)及HATU (4.23 g，11.120 mmol，1.2 equiv)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，得到無色溶液。用DCM (30 mL)稀釋殘餘物且用DCM (3×30 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (10/1)溶離，得到呈油狀之N-[(2R)-1-[(2R)-N-苯甲基-2-溴-3-甲基丁醯胺基]丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(3.65 g，92%)。 LCMS(ES, m/z): 427 [M+H] +
合成中間物 C212 在室溫下向N-[(2R)-1-[(2R)-N-苯甲基-2-溴-3-甲基丁醯胺基]丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(3.2 g，7.487 mmol，1 equiv)於DCM (60 mL)中之攪拌混合物中添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(12 mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。真空濃縮所得混合物。此產生呈固體狀之(2R)-N-[(2R)-2-胺丙基]-N-苯甲基-2-溴-3-甲基丁醯胺二鹽酸鹽(3.0 g，100%)。 LCMS(ES, m/z): 327 [M+H] +
合成中間物 C213 向(2R)-N-[(2R)-2-胺丙基]-N-苯甲基-2-溴-3-甲基丁醯胺二鹽酸鹽(3 g，7.556 mmol，1.0 equiv)於EtOH (3 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(2.40 g，22.670 mmol，3 equiv)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾所得混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3/2)溶離，得到呈油狀之(3S,5R)-1-苯甲基-3-異丙基-5-甲基哌𠯤-2-酮(720 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 247 [M+H] +
合成中間物 C214 在0℃下在氮氣氛圍下向(3S,5R)-1-苯甲基-3-異丙基-5-甲基哌𠯤-2-酮(670 mg，2.720 mmol，1 equiv)於THF (7 mL)中之溶液添加LiAlH 4(309.64 mg，8.160 mmol，3 equiv)。將混合物在70℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由添加水(0.31 mL)、NaOH (0.31mL，15% w/w，水溶液)及水(0.93mL)淬滅反應。過濾所得混合物，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之(3S,5R)-1-苯甲基-3-異丙基-5-甲基哌𠯤(490 mg)。 LCMS(ES, m/z): 233 [M+H] +
合成中間物 C215 向(3S,5R)-1-苯甲基-3-異丙基-5-甲基哌𠯤(490 mg，2.109 mmol，1 equiv)於MeOH (30 mL)中之溶液添加Pd/C (100 mg，10%)。將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之(2S,6R)-2-異丙基-6-甲基哌𠯤(220 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z): 143 [M+H] +
合成化合物 264 在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(180 mg，0.450 mmol，1 equiv)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液添加(2S,6R)-2-異丙基-6-甲基哌𠯤(95.97 mg，0.675 mmol，1.5 equiv)、Cs 2CO 3(366.35 mg，1.125 mmol，2.5 equiv)、RuPhos (41.98 mg，0.090 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (37.62 mg，0.045 mmol，0.1 equiv)。將反應物在90℃下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (90%)溶離，得到粗產物。藉由Prep-HPLC (條件13，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-[(3S,5R)-3-異丙基-5-甲基哌𠯤-1-基]喹喏啉-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30 mg，12%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.49 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.17 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (t, J= 14.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.06 (dt, J= 21.3, 12.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 150 ：合成化合物 265 、 266 及 267 合成化合物 265 在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹喏啉-5-甲醯胺(120 mg，0.300 mmol，1.0 equiv)及2-環丙基-6-甲基哌𠯤(63.1 mg，0.450 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(2.4 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(488.5 mg，1.500 mmol，5.0 equiv)及Ruphos (28.0 mg，0.060 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (25.1 mg，0.030 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。所得混合物用水(5 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×5 mL)萃取。用水(3×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之8-(3-環丙基-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(130 mg，90%)。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] +
合成化合物 266 130 mg 8-(3-環丙基-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺係藉由對掌性prep-HPLC (條件4，梯度1)純化，得到呈固體狀之8-((3S,5R)-3-環丙基-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(41.6 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 34.2, 11.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 6.2, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.75 (tq, J= 8.4, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.31 (qd, J= 10.0, 9.2, 6.0 Hz, 2H)。
合成化合物 267 130 mg 8-(3-環丙基-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺係藉由對掌性prep-HPLC (條件4，梯度1)純化，得到呈固體狀之8-((3R,5S)-3-環丙基-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹喏啉-5-甲醯胺(45.8 mg，35.23%)。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 34.2, 11.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 6.2, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.75 (tq, J= 8.4, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.31 (qd, J= 10.0, 9.2, 6.0 Hz, 2H)。
實例 151 ：合成化合物 268 合成中間物 C216 向5-氯-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(500 mg，1.987 mmol，1 equiv)及順-(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(851 mg，3.974 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1941 mg，5.961 mmol，3.0 equiv)、RuPhos (185.4 mg，0.397 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (166.1 mg，0.199 mmol，0.1 equiv)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h之後，減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之順-5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(696 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 430 [M-H] -
合成中間物 C217 在室溫下將順-5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸甲酯(700 mg，1.630 mmol，1 equiv)於MeOH (3 mL)、H 2O (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液用LiOH•H 2O (410.3 mg，9.780 mmol，6.0 equiv)處理1 h。用2 M HCl將混合物酸化至pH 2。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (2×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之順-5-((3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基喹啉-8-甲酸(640 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 416 [M-H] -
合成中間物 C218 在室溫下向順-5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基喹啉-8-甲酸(200 mg，0.481 mmol，1 equiv)及HATU (219.6 mg，0.577 mmol，1.2 equiv)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (187 mg，1.443 mmol，3.0 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(95.4 mg，0.577 mmol，1.2 equiv)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用H 2O (10 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×5 mL)洗滌，得到呈固體狀之順-(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(210 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 563 [M+H] +
合成化合物 268 將順-(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-2-甲氧基喹啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.178 mmol，1 equiv)及TFA (0.4 mL)於DCM (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。用NH 3(g)之MeOH溶液將混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(條件6，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲氧基喹啉-8-甲醯胺(50 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 463 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 9.19 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 8.8, 3.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.21 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.38 (d, J= 10.9 Hz, 5H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 152 ：合成化合物 273 合成中間物 C219 在氮氣沖洗之舒倫克燒瓶中，將2,2,6,6-四甲基哌啶(0.79 g，5.594 mmol，1.1 equiv)溶解於THF (10 mL)中。將此溶液冷卻至-40℃且逐滴添加n-BuLi (2.24 mL，5.594 mmol，1.1 equiv)。在添加完成之後，使反應混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌30 min。2,2,6,6-隨後將於(1M) THF (5.59 mL)中的四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液逐滴添加至LiTMP溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，升溫至室溫且攪拌1 h。向乾燥的氮氣沖洗之舒倫克燒瓶中裝入(2R,6S)-4-(8-溴㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，2.848 mmol，1.0 equiv)及無水THF (30 mL)。將溶液冷卻至0℃，其中逐滴添加無水BF 3.Et 2O (0.38 g，5.594 mmol，1.1 equiv)。將反應混合物攪拌15 min，隨後冷卻至-78℃，其中逐滴添加TMP 2Mg·2LiCl。將反應混合物再攪拌10 min。在-78℃下向上述混合物中添加I 2(1.45 g，5.714 mmol，2.0 equiv)。使所得混合物升溫至室溫且在室溫下再攪拌16 h。藉由在0℃下添加NH 4Cl (水溶液) (10 mL)淬滅反應。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (2×100 mL)萃取。用Na 2SO 3(水溶液) (1×200 mL)及水(1×200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(580 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 547 [M-H] -
合成中間物 C220 在0℃下向(2R,6S)-4-(8-溴-3-碘㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.005 mmol，1 equiv)於DMF (11 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加NaOMe (362.0 mg，2.010 mmol，2 equiv)之MeOH (30%, w/w)溶液。所得混合物用水(20 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (2×10 mL)萃取。用水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈油狀之(2R,6S)-4-(8-溴-3-甲氧基㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 451 [M+H] +
合成中間物 C221 在壓力槽中向(2R,6S)-4-(8-溴-3-甲氧基㖕啉-5-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.775 mmol，1 equiv)於20 mL MeOH中之溶液中添加TEA (235.4 mg，2.325 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(56.7 mg，0.078 mmol，0.1 equiv)。用氮氣吹掃混合物3 min且隨後在80℃下用一氧化碳加壓至1Mpa持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸甲酯(300 mg，90%)。 LCMS(ES, m/z): 431 [M+H] +
合成中間物 C222 在室溫下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸甲酯(300 mg，0.697 mmol，1.0 equiv)於THF (3 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOHH 2O (146.2 mg，3.485 mmol，5 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h。用HCl (2M)將混合物酸化至pH 4。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。用水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸(280 mg，96%)。 LCMS(ES, m/z): 417 [M+H] +
合成中間物 C223 在室溫下向5-[(3R,5S)-4-(三級丁氧羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-3-甲氧基㖕啉-8-甲酸(280 mg，0.672 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(133.3 mg，0.806 mmol，1.2 equiv)於ACN (5.6 mL)中之攪拌混合物中添加NMI (220.8 mg，2.688 mmol，4 equiv)及TCFH (283.0 mg，1.008 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr。藉由過濾收集沈澱固體且用乙腈(2×5 mL)洗滌。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ EA (1/3)溶離，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(280 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 564 [M+H] +
合成化合物 273 在0℃下向(2R,6S)-4-[8-({8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}胺甲醯基)-3-甲氧基㖕啉-5-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(270 mg，0.479 mmol，1.00 equiv)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加HCl(氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物1 h。減壓濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC在以下條件(管柱，C18矽膠，Xbridge，19×150mm；移動相，MeCN/水(0.05% NH 3H 2O)，25%至55%梯度，在7 min內；偵測器，UV 254 nm)下純化粗產物，得到呈固體狀之5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-甲氧基㖕啉-8-甲醯胺(70 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 464 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 2H), 2.37 (d, J= 8.4 Hz, 5H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 153 ： 用於監測剪接變異體之表現量的例示性剪接分析本文所述之化合物用於調節細胞中之RNA轉錄物豐度。目標mRNA之表現係藉由偵測典型轉錄物中之外顯子-外顯子接合點(CJ)之形成來量測。化合物介導之外顯子納入事件係藉由觀測與替代外顯子之新接合點(AJ)之形成的增加來偵測。使用即時qPCR分析來偵測此等剪接開關(splicing switch)且研究各種化合物對不同目標基因之效力。開發高通量即時定量PCR (RT-qPCR)分析以量測例示性基因，諸如HTT、SMN2及MYB之mRNA之此等兩種同功異型物(CJ及AJ)以及用於標準化之對照管家基因GAPDH或GUSB或PPIA。簡言之，用本文所述之各種化合物(例如，式(I)、(II)或(III)化合物)處理A673或K562細胞株。處理後，藉由cDNA合成隨後藉由qPCR自細胞溶胞物之各樣品測定HTT、MYB或SMN2 mRNA目標之含量。
材料：Cells-to-C T1步法套組：ThermoFisher A25602，Cells-to-C T溶胞試劑：ThermoFisher 4391851C，TaqMan™ Fast病毒1步法主混合物：ThermoFisher 4444436 GAPDH：VIC-PL，ThermoFisher 4326317E (分析：Hs99999905_m1) - 用於K562/懸浮液細胞株 GUSB：VIC-PL，ThermoFisher 4326320E (分析：Hs99999908_m1) - 用於K562/懸浮液細胞株 PPIA：VIC-PL，ThermoFisher 4326316E (分析：Hs99999904_m1) - 用於A673/黏附細胞株
探針 / 引子序列 典型接合點 (CJ)HTT引子1：TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC HTT引子2：GCCTGGAGATCCAGACTCA HTT CY5-探針：/5Cy5/TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT/3IAbRQSp/ MYB引子1：CCTCATTGGTCACAAATTGACTG MYB引子2：TGGAGAGCTTTCTAAGATTGACC MYB CY5-探針：/5Cy5/AGGAAAATACTGTTTTTAGAACCCCAG/3IAbRQSp/ 替代接合點 (AJ)HTT引子1：TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG HTT引子2：CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC HTT FAM-探針：/56-FAM/TGGCAACCC/ZEN/TTGAGAGGCAAGCCCT/3IABkFQ/ MYB引子1：CAACACCATTTCATAGAGACCAGAC MYB引子2：GTTCTAAAATCATCCCTTGGCTTCTAAT MYB FAM-探針：/56-FAM/AAATACTGT/ZEN/ATAGGACCTCTTCTGACATCC/3IABkFQ/
說明將A673細胞株培養於具有10% FBS之DMEM中。細胞用完全生長培養基稀釋，且塗鋪於96孔盤中(每孔100 μl培養基中15,000個細胞)。盤在37℃及5% CO 2下培育24小時以使細胞黏附。在DMSO中製得化合物之11點3倍連續稀釋液，隨後在中間盤中之培養基中稀釋。將化合物自中間盤轉移至細胞盤，孔中最高劑量為10 μM最終濃度。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。將細胞盤放回37℃及5% CO 2之培育箱，再持續24小時。
將K562細胞株培養於具有10% FBS之IMDM中。對於K562，將細胞用完全生長培養基稀釋，且塗鋪於96孔盤(每孔50 μL培養基中50,000個細胞)或384孔盤(每孔45 μL培養基中8,000至40,000個細胞)中。在DMSO中製得化合物之11點3倍連續稀釋液，隨後在中間盤中之培養基中稀釋。將化合物自中間盤轉移至細胞盤，孔中最高劑量為10 μM最終濃度。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。對於96孔盤最終體積為100 μL，且對於384孔盤最終體積為50 μL。隨後將細胞盤在37℃及5% CO2之培育箱中置放24小時。
細胞隨後用50 μL至100 μL冷PBS溫和地洗滌，隨後添加溶胞緩衝液。將30 μL至50 μL具有DNA酶I (及視情況選用之RNAsin)之室溫溶胞緩衝液添加至各孔中。將細胞在室溫下充分震盪/混合5至10分鐘以進行溶胞，且隨後添加3 μL至5 μL室溫停止溶液，且再次震盪/混合各孔。2至5分鐘後，將細胞溶胞物盤轉移至冰上以用於建立RT-qPCR反應。溶胞物亦可在-80℃下冷凍以供後續使用。
在一些情況下，直接使用溶胞緩衝液。將適當體積之3×溶胞緩衝液(10 mM Tris、150 mM NaCl、1.5%至2.5% Igepal及0.1至1 U/μL RNAsin，pH 7.4)直接添加至培養基中之K562或A673細胞中且藉由移液3次進行混合。隨後在室溫下在震盪/搖動下培育各盤20至50分鐘以進行溶胞。此後，將細胞溶胞物培養盤轉移至冰上以用於建立RT-qPCR反應。溶胞物亦可在-80℃下冷凍以供後續使用。
為建立10 μL RT-qPCR反應，將細胞溶胞物轉移至含有根據下表之主混合物之384孔qPCR盤。將盤密封，溫和地渦旋且在操作之前短暫離心(spin down)。在一些情況下，相應地調整體積，其中反應以20 μL進行。下表概述RT-qPCR反應之組分：
組分 1X
Taqman 1步法RT-qPCR混合物(4X) 2.5
20X AJ引子+探針(FAM) 0.5
20X CJ引子+探針(CY5) 0.5
20X PPIA對照組(VIC) 0.5
細胞溶胞物(1X) 1-2
H 2O 4-5
總體積 10
使用QuantStudio (ThermoFisher)，遵循以下快速循環條件進行RT-qPCR反應。至少重複兩次分析所有樣品及標準物。在一些情況下，在進行qPCR之前，全部盤完成5至10分鐘之批量室溫(RT)步驟。下表概述PCR循環：
步驟 循環數 溫度 時間
RT步驟 1 50℃ 5分鐘
RT不活化/初始變性 1 95℃ 20秒
擴增 40 95℃ 3秒
   60℃ 30秒
藉由首先相對於管家基因測定ΔCt來進行資料分析。此ΔCt隨後相對於DMSO對照組(ΔΔCt)標準化，且使用2^(-ΔΔCt)方程式轉換成相對定量(RQ)。隨後藉由以96孔型式(50,000個K562細胞/孔及15,000個A673細胞/孔)分別針對HTT-CJ及MYB-CJ任意地設定3.5及4.0 ΔCt之分析窗且針對HTT-AJ及MYB-AJ任意地設定9及3 ΔCt之分析窗，以及以384孔型式(8,000個K562細胞/孔實例)分別針對HTT-CJ及MYB-CJ任意地設定3及4 ΔCt之分析窗且分別針對HTT-AJ及MYB-AJ任意地設定5及3 ΔCt之分析窗，將RQ轉換為反應百分比。此等分析窗對應於在高濃度之活性最強化合物下所觀測到之最大調節。隨後將反應百分比擬合至4參數邏輯方程式以評估化合物處理之濃度依賴性。AJ mRNA之增加報導為AC 50(具有50% AJ增加反應之化合物濃度)，而CJ mRNA含量之減少報導為IC 50(具有50% CJ減少反應之化合物濃度)。
此等結果之概述示於表4中，其中「A」表示小於100 nM之AC 50/IC 50；「B」表示100 nM與1 µM之間的AC 50/IC 50；且「C」表示1 µM與10 µM之間的AC 50/IC 50；且「D」表示大於10 µM之AC 50/IC 50。 表 4：例示性化合物之RNA剪接調節
化合物編號 HTT CJ IC 50(nM) HTT AJ AC 50(nM) MYB CJ IC 50(nM) MYB AJ AC 50(nM)
100 B B B B
105 C C B B
108 C C B B
109 C C C C
111 C C B B
113 C C C B
115 D D D D
116 D D D D
118 B B B B
119 C C C C
120 D D B B
121 D D B C
123 C C C C
125 C C B B
126 D D D D
127 C C B C
128 B B A A
129 C C B B
130 C C A B
131 C C B B
132 C C B B
133 C C C B
134 C C B B
137 B B A A
138 C C B B
140 C C B B
141 C C B B
146 B B A A
147 C C A A
148 C C C C
149 C C A B
150 C C B B
151 C C A B
152 C C B B
153 B B A A
154 C C B B
155 D D C C
156 D D C C
159 B B A A
161 C C A A
162 C C A A
163 D D C C
164 D D B B
165 C B A A
166 D D D D
167 C D B B
168 D D C C
169 C C A A
172 D D B A
173 D D A A
176 D D B B
177 B B B B
178 D D B B
179 C C A A
181 D D B C
182 D D D D
183 C C A A
185 D D B B
186 C C A A
187 C C A A
189 B B A B
190 C C B A
191 B B A B
192 C C C C
193 D D B B
194 C C A B
196 C C B B
197 C C B B
199 D D B A
200 B B A A
202 D D    B
204 D D C D
205 B B A A
206 B B B B
207 B C A A
208 C C A A
214 B C A B
215 B C B B
216 C D B A
217 - - A A
218 D C A A
219 C C A A
220 C C A A
221 C C C C
223 B B A A
225 D D A B
226 D D C D
227 D D C C
228 B B A B
229 D D B A
230 C D D D
231 C C A A
232 C C B B
233 C C B B
234 C C B B
238 C C A A
239 C C A B
240 A B A B
242 D D B C
244 B B A A
246 C C B B
248 C D B B
250 D D B C
252 D D B B
253 C C A A
255 B B B B
256 C C C C
257 C C B C
258 B B B B
259 B B A A
260 B C B B
261 C C A A
262 B B B B
264 D D C B
266 C B A A
267 D D B B
268 C C B A
270 C C B A
273 B B B B
275 D D D D
277 B C A A
279 D D A B
281 D D C C
283 B B A B
285 C C B C
287 D D C D
288 C C A A
290 D D C D
292 D D C D
294 C D B B
296 B B A A
298 D D B B
300 B B A A
302 C C B B
304 C D A A
306 D D B B
308 D D C C
310 D D B B
312 C C A A
313 C C A A
315 D C B C
316 D C B C
335 C D B B
336 C C B B
339 C C B C
使用上文提供之方案對較大組之基因進行額外研究。使用側接上游外顯子與下游外顯子之間的接合點來設計典型接合點qPCR分析。正向引子、反向引子或經CY5標記之5'核酸酶探針(具有諸如ZEN/Iowa Black FQ之3'淬滅劑)中之至少一者經設計以與外顯子接合點重疊以捕獲CJ mRNA轉錄物。使用BLAST證實探針組之特異性，且在其設計期間考慮諸如解鏈溫度、GC含量、擴增子尺寸及引子二聚體形成之參數。此組中所分析之四個例示性基因(HTT、SMN2、MYB及目標C)之CJ mRNA含量減少的資料報導為IC 50(具有50% CJ減少反應之化合物濃度)。
來自該組之結果之概述示於表5A及表5B中，其中「A」表示小於100 nM之IC 50；「B」表示100 nM與1 µM之間的IC 50；且「C」表示1 µM與10 µM之間的IC 50；且「D」表示大於10 µM之IC 50。 表 5A ：例示性化合物之RNA剪接調節
化合物編號 HTT IC 50(nM) MYB IC 50(nM) SMN2 IC 50(nM) 目標 C IC 50(nM)
100 B B B B
105 C B A D
108 C B A C
109 C C B   
111 C B A C
113 C C B C
115 D D D D
116 D D D D
118 B B A B
119 C C A C
120 D B A D
121 D B B D
123 C C C C
125 C B A C
126 D D D D
127 C B A C
128 B A A C
129 C B A -
130 C A A -
131 C B A C
132 C B A D
133 C C A C
134 C B A C
137 B A A B
138 C B A C
140 C B A D
141 C B A C
146 B A A D
147 C A A C
148 C C C C
149 C A A C
150 C B A C
151 C A A D
152 C B A D
153 B A A C
154 C B A C
155 D C B D
156 D C B D
159 B A A C
161 C A A C
162 C A A C
163 D C A D
164 D B A D
165 C A A C
166 D D D D
167 C B A D
168 D C B D
169 C A A C
172 D B A C
173 D A A C
176 D B A D
177 B B B B
178 D B A D
179 C A A D
181 D B A D
182 D D C D
183 C A A D
185 D B A D
186 C A A D
187 C A A D
189 B A A C
190 C B A C
191 B A A D
192 C C B C
193 D B A D
194 C A A C
196 C B A C
197 C B A D
199 D B A D
200 B A A B
202 D - A D
204 D C A D
205 B A A B
206 B B A B
207 B A A D
208 C A A D
214 B A A C
215 B B A C
216 C B A D
217    A A B
218 D A A D
219 C A A C
220 C A A C
221 C C A C
223 B A A B
225 D A A D
226 D C A D
227 D C A D
228 B A A B
229 D B A D
230 C D D D
231 C A A D
232 C B A C
233 C B A C
234 C B A C
238 C A A C
239 C A A C
240 A A A B
242 D B A D
244 B A A B
246 C B A D
248 C B A C
250 D B A D
252 D B A D
253 C A A D
255 B B B B
256 C C C C
257 C B A C
258 B B A B
259 B A A C
260 B B A C
261 C A A C
262 B B A B
264 D C A D
266 C A A D
267 D B A C
268 C B A C
270 C B A D
273 B B A B
275 D D D D
277 B A A C
279 D A A D
281 D C C D
283 B A A B
285 C B B C
287 D C C D
288 C A A C
290 D C D D
292 D C C D
294 C B A D
296 B A A C
298 D B A D
300 B A A B
302 C B A C
304 C A A D
306 D B A D
308 D C B D
310 D B A D
312 C A A D
313 C A A C
315 D B A D
316 D B A D
335 C B A D
336 C B A C
339 C B A C
表 5B.
化合物編號 HTT IC 50(nM) MYB IC 50(nM) SMN2 IC 50(nM) 目標C IC 50(nM)
576 B A B B
577 B B C B
578 B A C C
579 A A B B
583 D C D D
589 B A C C
590 B B - B
591 B A C B
592 B B C C
597 D B - D
601 C B - C
602 D B D D
603 C B - D
604 D C D D
606 C B D C
607 D C D C
608 D C D D
609 C B C C
611 D B D C
612 D C D C
613 C B D D
614 D C D D
616 D C D -
617 C C C C
618 D C C C
619 B A B B
620 C B C -
621 B B C C
622 B A C B
624 D B D C
625 C C C C
637 D D D D
638 D D A -
639 C B B C
640 D B B C
641 D C D D
642 D B D D
643 D D D D
647 D C D D
648 D D D D
649 B B C -
650 C B D -
654 B C C -
655 B A C -
656 B A C -
657 D D D D
658 D D D D
659 B B C C
660 B A C C
661 D C - D
662 D D D D
663 B B D C
664 D D D -
665 A A C B
666 C B C -
667 D D D -
668 D C D -
669 B A D -
670 C B D -
671 C B D -
實例 154 ： 評估例示性化合物對蛋白質豐度之影響本文所述之化合物用於使用HiBit分析系統(Promega)篩選對定量蛋白質豐度的影響。藉由使用Nano-Glo HiBiT溶胞偵測系統經由發光量測在細胞培養物中表現之加HiBit標籤之蛋白質目標之蛋白質含量來測定定量蛋白質豐度，該系統使用分離互補分析型式重組NanoBiT酶以產生發光信號。開發一種蛋白質豐度分析，使得內源蛋白目標可經HiBiT肽標籤修飾且其豐度可在化合物處理之後加以評定。簡言之，用本文所述之各種化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)處理含有HiBiT修飾之K562細胞株。處理24小時後，藉由量測發光來測定特定目標之蛋白質豐度。
材料：Promega Nano-Glo HiBiT溶胞偵測系統(目錄號N3030) Corning 384孔經TC處理之微量盤(目錄號3570) Synthego工程改造細胞基因嵌入純系 表 6：經基因修飾之HiBiT細胞株之設計
細胞株 基因 修飾 引導RNA序列 引導RNA切割位置 供體序列
K562 MYB HiBiT GCGCCATGGCCCGAAGACCC chr6:135,181,526 CGGTGCGGTCCCCGCGGCTCTCGGCGGAGCCCCGCGCCCGCCGCGCCATGgtgagcggctggcggctgttcaagaagattagcGGCAGCTCCGGAGGATCTAGCGGCGCCCGAAGACCCCGGCACAGgtaacggggagccgggcgggcggccgaggg
K562 HTT HiBiT CAGCTTTTCCAGGGTCGCCA chr4:3,074,830 CGAGTCGGCCCGAGGCCTCCGGGGACTGCCGTGCCGGGCGGGAGACCGCCATGgtgagcggctggcggctgttcaagaagattagcGGCAGCTCCGGAGGATCTAGCGGCGCGACCCTGGAAAAGCTGATGAAGGCCTTCGAGTCCCTCAAGTCCTTCCA
描述 ：將細胞維持在具有10% FBS之IMDM中。在分析之前，用無酚酞生長培養基(IMDM + 1% FBS培養基)稀釋細胞且以10000個細胞/孔之密度接種於384孔盤中(針對表6中所列之各細胞株)。以於DMSO中之10點3倍連續稀釋液形式製備各化合物，最高劑量係在孔中之最終濃度10 µM。將未經修飾之K562細胞與DMSO以先前指定之密度一起添加以用作分析基線及陽性對照組(PC)，且將僅具有各別經修飾之細胞株的DMSO添加至陰性對照組(NC)行中。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。將經處理之細胞培養盤置放於37℃及5% CO 2下之培育箱中24小時。在24小時之後，在室溫下將25 µL完全HiBit溶胞試劑添加至各孔(例如一個盤需要10 mL溶胞緩衝液、100 µL LgBiT蛋白質、200 µL溶胞受質)，在600 RPM下震盪5分鐘，隨後靜置10分鐘以使信號穩定，隨後在Spark Cyto盤讀取器(Tecan)上以500 ms量測時間進行讀取。
為了測定化合物對表6中之各目標之蛋白質豐度之影響，如下在各化合物濃度下計算各各別細胞株之反應百分比： 反應% = 100 * (S - PC) / (NC - PC)
對於各濃度下之標準化反應，將四參數邏輯回歸與資料擬合且在50%值下內插反應以測定在50% (IC 50)未經處理之對照組下蛋白質豐度之濃度。
蛋白質豐度之結果概述示於表7中，其中A表示＜100 nM；B表示100-1000 nM；C表示1000-9999 nM；且D表示大於10 µM。 表 7.
化合物編號 HTT MYB 目標 C
101 B A B
100 B B B
113 C C C
103 B A C
111 B A C
127 C B C
137 B A B
133 C B C
134 C A C
128 B A B
130 C A C
105 C B C
139 B A C
109 C C C
138 C B C
108 C B D
112 B A C
131 B A C
126 D D D
116 D D D
120 D B D
141 C A C
118 B A B
122 C C C
123 C C C
124 C A C
125 C B C
115 D D D
117 B A C
119 C B C
146 B A C
140 B A D
149 C A C
150 C B C
151 C A C
152 C A D
153 C A C
154 C A C
155 D D D
156 D C D
157 C A C
158 B B C
159 B A C
161 C A C
162 B A C
163 D C D
164 C B D
165 B A C
166 D D D
167 C B C
168 D C D
169 B A C
171 B A C
172 D A D
173 D A D
176 C B C
177 B B B
178 C B D
179 C A D
180 D D D
181 D C D
182 D D D
183 B A C
186 C A C
188 C A C
195 B A B
189 B A C
196 C A C
187 C A C
190 C B C
191 B A C
192 C C C
193 C A C
194 C A B
197 B A C
198 B B B
199 C A C
200 A A B
208 C A C
217 B A B
218 C A C
220 C A C
216 C A C
206 B A B
219 C A C
207 B A C
202 C A C
203 C C C
204 C B C
205 B A B
223 B A B
224 D A D
225 D A D
226 C B C
227 C B B
214 C A C
215 C A C
221 C B C
228 B A B
229 D A D
230 D D D
231 C A C
232 C A C
233 C A C
234 C A C
238 B A C
239 B A C
240 A A B
242 D B D
244 B A B
246 C B C
248 C B D
250 D B D
252 C B C
253 C A C
255 B B B
256 C C C
257 C C C
258 B A B
259 B A C
260 C A C
261 C A C
262 B B B
263 D B D
266 B A B
267 C B D
268 C A C
270 C B C
273 B B B
275 D D D
277 B A C
279 C A D
281 C C C
283 B A B
285 C B C
287 D C D
288 C A C
290 D D D
292 D C C
294 D B D
296 B A B
298 C B C
300 B A B
302 C B C
304 D A D
306 C B C
308 D C D
310 D C D
312 C A C
313 B A C
315 C B C
316 C B D
335 C B C
339 C B C
340 C B D
341 C B D
342 D D D
343 C C C
344 D C D
345 C B C
351 C B D
352 C B C
353 D D D
354 B B B
355 C B C
356 C C C
357 D C D
358 D D D
359 D B D
360 D D D
361 C B C
362 C B C
363 C A C
364 B B C
365 B B C
366 C B C
367 C C C
368 C A C
369 C B C
370 D C D
371 B B B
372 D C D
373 C B C
374 C B C
375 C B C
376 C B D
377 C B C
378 B A B
實例 155 ： 研究例示性化合物對細胞成活力之影響使用Cell Titer Glo 2.0分析篩選本文所述之化合物在K562 (人類慢性骨髓性白血病)及SH-SY5Y (人類神經母細胞瘤)細胞中的毒性。
材料：Promega CellTiter-Glo® 2.0細胞成活力分析(目錄號G9241) Corning 384孔經TC處理之微量盤(目錄號3570)
描述 ：將細胞以500個細胞/孔(K562細胞)塗鋪於384孔不透明培養盤中的45 µL補充有10% FBS之IMDM中。僅含有培養基的孔用作空白對照組。首先在DMSO中連續稀釋測試化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)，隨後用IMDM + 10% FBS以1:100稀釋。各孔中DMSO之最終濃度為0.1%。將細胞在37℃及5% CO 2下培育72小時，隨後用Cell Titer Glo 2.0試劑進行分析。
K562細胞中成活力之結果概述示於表8中，其中A表示＜100 nM；B表示100-1000 nM；C表示1000-9999 nM；且D表示大於10 µM。 表 8.
化合物編號 成活力
101 B
100 B
103 A
111 B
127 C
137 A
133 C
134 B
128 B
130 B
105 B
139 A
138 C
108 B
112 B
131 B
126 D
116 C
120 C
141 C
118 A
122 C
123 C
124 B
125 B
115 D
117 B
119 B
146 A
140 B
149 B
150 B
151 B
152 B
153 B
154 B
155 B
156 C
157 A
158 B
159 A
161 B
162 B
163 C
164 B
165 A
166 D
167 B
168 C
169 A
171 B
172 B
173 B
176 B
177 B
178 C
179 B
181 C
182 D
183 B
186 B
188 B
195 A
189 B
196 A
187 B
190 A
191 B
192 C
193 A
194 A
197 C
198 B
199 B
200 B
208 A
217 B
218 B
220 A
216 C
206 B
219 A
207 B
202 A
203 C
204 A
205 B
223 B
224 B
225 C
226 A
227 A
214 B
215 B
221 B
228 A
229 A
230 D
231 B
232 B
233 A
234 B
238 B
239 B
240 A
242 B
244 A
246 B
248 B
250 B
252 B
253 A
255 B
256 C
257 B
258 B
259 A
260 C
261 B
262 B
263 C
266 B
267 B
268 B
270 B
273 B
277 B
281 C
283 B
285 C
287 D
288 C
290 D
292 D
294 D
296 B
298 C
300 B
302 C
304 B
306 B
308 C
310 C
312 B
313 A
315 B
316 B
335 B
339 B
340 B
341 B
342 C
343 C
344 C
345 B
351 B
352 B
353 C
354 B
355 C
356 C
357 C
358 D
359 B
360 D
361 B
362 B
363 A
364 B
365 B
366 C
367 C
368 B
369 C
370 D
371 A
372 C
373 B
374 B
375 B
376 B
377 B
378 A
等效物及範疇本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般技術者所已知，故其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例的範疇並不意欲限於以上描述、圖式或實例，而是依隨附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。
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Claims (183)

  1. 一種式(I)化合物A： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3a)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者獨立地為N； L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、C 2-C 6伸烯基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； R 3a為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基或-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1； 各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A1為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1或2；及 x為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中A及B中之各者獨立地為雜芳基或雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為單環雜芳基或雙環雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之雙環雜芳基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜芳基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者為視情況經一或多個R 1取代之5員至10員雜芳基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為 。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為單環雜環基或雙環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之4員至8員雜環基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者為 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B為 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1不存在、為-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1為-C(O)N(R 4)-。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W為N。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W、X、Y及Z中之至少兩者獨立地為N。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W及X各自獨立地為N。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 係選自 ，其中R 3a係依請求項1中所定義。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 係選自 ，其中R 3a係依請求項1中所定義。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3a為C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-b)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、X、Y、Z、R 2、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-c)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、W、X、Y、Z、R 2、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-d)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 2、R 2、R 3a、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  50. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-e)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 2、R 2、R 3a、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  51. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-f)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 2、R 2、R 3a、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中： A為視情況經R 1取代之雜芳基(例如雙環雜芳基)； B為視情況經一或多個R 1取代之雜環基(例如單環雜環基)； L 1為-C(O)N(R 4)；及 R 3a為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基； 其中R 1及R 8中之各者係依請求項1中所定義。
  53. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-g)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B、X、Y、Z、R 1、R 2、m及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-h)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中p為0、1、2或3，且A、X、Y、Z、R 1、R 2、m、p中之各者及其子變數係依請求項1中所定義。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式化合物(I-l)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中p為0、1、2或3，且A、X、Y、Z、R 1、R 2、m中之各者及其子變數係依請求項1中所定義。
  56. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  57. 一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； M及P各自獨立地為C(R 2)或N，其中M及P中之至少一者獨立地為N； W、X、Y及Z各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X、Y及Z中之至少一者為N； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 5取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)OR D或-S(O) xR D或-C(O)R D； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)OR D或-S(O) xR D或-C(O)R D； 各R 4獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； R B及R C各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 7取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 7為C 1-C 6烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A1； 各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A1為氫或C 1-C 6烷基；及 x為0、1或2。
  58. 如請求項57之化合物，其中A及B中之各者獨立地為雜芳基或雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  59. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為單環雜芳基或雙環雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  60. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之雙環雜芳基。
  61. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜芳基。
  62. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者為視情況經一或多個R 1取代之5員至10員雜芳基。
  63. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  64. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  65. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  66. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  67. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  68. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  69. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  70. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  71. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  72. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  73. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  74. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  75. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  76. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  77. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為 。
  78. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為單環雜環基或雙環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  79. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  80. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之4員至8員雜環基。
  81. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  82. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  83. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  84. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  85. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  86. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  87. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B為 ，其中R 1係依請求項57中所述。
  88. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  89. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  90. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者係選自 。
  91. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  92. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  93. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  94. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  95. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在、為-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-。
  96. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-。
  97. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  98. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1為-C(O)N(R 4)-。
  99. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  100. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1為-C(O)NH-且L 2不存在。
  101. 如前述請求項中任一項之化合物，其中M及P中之各者獨立地為C(R 2) (例如CH)。
  102. 如前述請求項中任一項之化合物，其中M為C(R 2) (例如CH)且P為N。
  103. 如前述請求項中任一項之化合物，其中M為N且P為C(R 2) (例如CH)。
  104. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W獨立地為N。
  105. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為N。
  106. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為N。
  107. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為N。
  108. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W及X中之一者獨立地為N。
  109. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W、X、Y及Z中之兩者獨立地為N。
  110. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 係選自 。
  111. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-a)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、W、X、Y、Z、M、P、L 1、L 2及其子變數中之各者係依請求項57中所定義。
  112. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-b)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、W、X、Y、Z、L 1、L 2及其子變數中之各者係依請求項57中所定義。
  113. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、W、X、Y、Z、M、P及其子變數中之各者係依請求項57中所定義。
  114. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-d)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2及其子變數中之各者係依請求項57中所定義。
  115. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-e)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2及其子變數中之各者係依請求項1中所定義。
  116. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自表2中所示之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  117. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  118. 如請求項1至117中任一項之化合物或如請求項117之醫藥組合物，其中該化合物改變目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  119. 如請求項1至118中任一項之化合物或如請求項117之醫藥組合物，其中該化合物結合於目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  120. 如請求項1至118中任一項之化合物或如請求項117之醫藥組合物，其中該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)穩定。
  121. 如請求項1至118中任一項之化合物或如請求項117之醫藥組合物，其中例如藉由qPCR所測定，該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
  122. 如請求項1至118中任一項之化合物或如請求項117之醫藥組合物，其中例如藉由qPCR %所測定，該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接減少約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
  123. 一種形成複合物之方法，該複合物包含剪接體之組分(例如主要剪接體組分或次要剪接體組分)、核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)及如本文所述之式(I)、(II)或(III)化合物： 該方法包含使該核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)與式(I)、(II)或(III)化合物接觸。
  124. 如請求項123之方法，其中在該(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物存在下將該剪接體組分募集至該核酸。
  125. 一種改變核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)之構形的方法，其包含使該核酸與式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物接觸。
  126. 如請求項125之方法，其中該改變包含在該核酸中形成隆突(bulge)。
  127. 如請求項125之方法，其中該改變包含使該核酸中之隆突穩定。
  128. 如請求項125之方法，其中該改變包含減少該核酸中之隆突。
  129. 如請求項125至128中任一項之方法，其中該核酸包含剪接位點。
  130. 一種用於治療個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
  131. 如請求項130之方法，其中該疾病或病症包含增生性疾病(例如癌症、良性贅瘤或血管生成)。
  132. 如請求項130至131中任一項之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  133. 如請求項130至132中任一項之方法，其中該增生性疾病包含腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
  134. 如請求130之方法，其中該疾病或病症包含神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症、或感染性疾病。
  135. 如請求項134之方法，其中該疾病或病症包含神經疾病或病症。
  136. 如請求項134之方法，其中該疾病或病症包含亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  137. 一種治療個體之增生性疾病的方法，其包含向該個體投與式(III)化合物或包含式(III)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物，其中該式(III)化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； 各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； 各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基； 各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、-OR A，其中各烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基視情況經一或多個R 7取代；或 R B及R C與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； m為0、1或2；及 x為0、1或2。
  138. 如請求項137之方法，其中A及B中之一者獨立地為單環雜環基或雙環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  139. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  140. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之4員至8員雜環基。
  141. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項137中所述。
  142. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者為 ，其中R 1係依請求項137中所述。
  143. 如前述請求項中任一項之方法，其中A係選自 ，且R 1係依請求項137中所述。
  144. 如前述請求項中任一項之方法，其中B係選自 ，且R 1係依請求項137中所述。
  145. 如前述請求項中任一項之方法，其中A為 ，且R 1係依請求項137中所述。
  146. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  147. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  148. 如前述請求項中任一項之方法，其中A係選自 。
  149. 如前述請求項中任一項之方法，其中B係選自 。
  150. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之各者獨立地為雜芳基或雜環基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  151. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為單環雜芳基或雙環雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  152. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之雙環雜芳基。
  153. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜芳基。
  154. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者為視情況經一或多個R 1取代之5員至10員雜芳基。
  155. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  156. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項137中所述。
  157. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中各R 1a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A，且各烷基、雜烷基及鹵烷基視情況經一或多個R 7取代。
  158. 如前述請求項中任一項之方法，其中A獨立地選自 ，且R 1係依請求項137中所述。
  159. 如前述請求項中任一項之方法，其中B獨立地選自 ，且R 1係依請求項137中所述。
  160. 如前述請求項中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  161. 如前述請求項中任一項之方法，其中A獨立地選自 。
  162. 如前述請求項中任一項之方法，其中B獨立地選自 。
  163. 如前述請求項中任一項之方法，其中L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代。
  164. 如前述請求項中任一項之方法，其中L 2不存在或為-C(O)N(R 3)-。
  165. 如前述請求項中任一項之方法，其中 係選自 ，其中各X獨立地為鹵基(例如氟、氯、溴或碘)。
  166. 如前述請求項中任一項之方法，其中 為 。
  167. 如前述請求項中任一項之方法，其中m為1且R 2為鹵基(例如氟)。
  168. 如前述請求項中任一項之方法，其中化合物為式(III-a)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中：A、R 2、R 3及B係依請求項137中所述。
  169. 如前述請求項中任一項之方法，其中化合物為式(III-b)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中R 3係依請求項137中所述，A 1為單環或雙環雜環基，其中之每一者視情況經一或多個R 1取代，且B 1為單環或雙環雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個R 1取代。
  170. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物係選自表3中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  171. 如前述請求項中任一項之方法，其中該增生性疾病係選自癌症、良性贅瘤或血管生成。
  172. 如前述請求項中任一項之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  173. 如請求項171至172中任一項之方法，其中該癌症係選自腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
  174. 如請求項137至173中任一項之方法，其中該化合物被調配成進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
  175. 如請求項137至174中任一項之方法，其中該化合物改變目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  176. 如請求項137至175中任一項之方法，其中該化合物結合於目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  177. 如請求項137至176中任一項之方法，其中該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)穩定。
  178. 如請求項137至177中任一項之方法，其中例如藉由qPCR所測定，該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
  179. 如請求項137至178中任一項之方法，其中例如藉由qPCR %所測定，該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接減少約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
  180. 一種用於治療個體之增生性疾病之組合物，其包含向該個體投與式(III)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 2不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-或-C(O)N(R 3)-，其中伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 4取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； 各R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； 各R 3獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-SR E或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 11取代； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基； 各R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； R B及R C中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、-OR A，其中各烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基視情況經一或多個R 7取代；或 R B及R C與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R D及R E獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； m為0、1或2；及 x為0、1或2。
  181. 如請求項180之組合物，其中該化合物被調配成醫藥組合物。
  182. 如請求項180至181中任一項之組合物，其中該增生性疾病為癌症。
  183. 如請求項180至182中任一項之組合物，其中該癌症係選自腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
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