CN112272666A - 用于治疗癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文中描述了影响从FOXM1基因表达的mRNA如前mRNA的剪接的剪接修饰化合物、包括所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗癌症的化合物
交叉引用
本申请要求于2018年4月10日提交的美国临时申请第62/655,431号的优先权；所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
人基因组中的大多数蛋白编码基因由被内含子(非编码区域)隔开的多个外显子(编码区域)构成。基因表达产生单个前体信使RNA(前mRNA)。随后，通过被称为剪接的过程将内含子序列从前mRNA中移除，这产生成熟的信使RNA(mRNA)。通过包含外显子的不同组合，替代性剪接产生编码不同蛋白同种型的多个mRNA。剪接体是多种蛋白和核糖核蛋白的细胞内复合物，其催化剪接。
用于指导和控制mRNA表达的当前的治疗方法需要如基因疗法、基因组编辑或各种各样的寡核苷酸技术(反义、RNAi等)等方法。基因疗法和基因组编辑通过影响DNA代码并且由此改变mRNA表达而在mRNA的转录的上游起作用。寡核苷酸通过典型的碱基/碱基杂交调节RNA的作用。这种方法的吸引力在于寡核苷酸的基本药效团的设计，所述基本药效团可以通过与靶序列对象的已知碱基配对以直接方式来定义。这些治疗形式中的每一种治疗形式遭受实质性的技术挑战、临床挑战和监管挑战。寡核苷酸在治疗学(例如，反义、RNAi)方面的一些限制包含不利的药代动力学、口服生物利用度不足和血脑屏障渗透不足，后者阻止用于治疗疾病(例如，神经疾病、脑癌)的在肠胃外药物施用之后到脑或脊髓的递送。另外，在没有复杂的递送系统(如脂质纳米颗粒)的情况下，寡核苷酸不能有效地吸收到实体瘤中。进一步地，吸收到细胞和组织中的大多数寡核苷酸仍保留在非功能性区室(例如，内体)中并且无法进入靶所定位的细胞溶质和/或细胞核。
另外，为了退火到靶，寡核苷酸疗法需要进入靶的互补碱基对。这种方法假定前mRNA序列在细胞中以RNA的线性链存在。然而，前mRNA很少是线性的；其具有复杂的二级和三级结构。进一步地，顺式作用元件(例如，蛋白结合元件)和反式作用元件(例如，剪接复合物组分)可能会产生另外的二维和三维复杂性(例如，通过与前mRNA结合)。这些特征可能会限制寡核苷酸疗法的效力和功效。
发明内容
本文中所描述的新型小分子剪接调节剂(SMSM)不会遭受上述限制，也不会遭受对寡核苷酸疗法有很大限制的结构位阻和空间位阻(例如，通过阻断与前mRNA靶的杂交)。小分子对于揭示许多细胞过程(包含DNA复制、转录和翻译)的机制、调节和功能至关重要。虽然若干最近的报道已经描述了用于小分子剪接效应子的筛选，但是仅鉴定了少量的组成型或替代性剪接调节剂并且许多小分子抑制剂缺乏特异性、缺乏选择性、缺乏效力、展现出毒性或不可口服。用小分子调节剂靶向RNA转录组表示用于治疗多种RNA介导的疾病的未开发的治疗方法。因此，仍然需要开发用作治疗剂的小分子RNA调节剂。本领域需要剪接过程或剪接依赖性过程的新型调节剂。本文中提供了满足这种需求的小分子剪接调节剂和其用途。
在一个方面，本文中描述了具有式(I)的结构的所述剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000021
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Z为CR6；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；
c和d各自独立地选自1、2、3或4；并且
其中所述式(I)的化合物为基本上不含其它异构体的单一异构体。
在另一个方面，本文中描述了具有式(II)的结构的所述剪接修饰化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000051
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Y为NR或CR5R6；
Z为N或CR6；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；或
R11与R13一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚杂烷基；或
R11与R15一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
R15与R18一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R16与R17一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R13和R14与其所附接的碳原子一起形成螺环C3-C8环烷基；或
当Z为CR6时，则R17与R6一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
当X为-NR7-并且Z为CR6时，则R7和R6与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或
当X为-NR7-时，则R7和R16与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；
当X为-CR8R9-并且Z为CR6时，则R6与R8一起形成键；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；并且
e和f各自独立地选自0、1或2。
在一个方面，本文描述了一种式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000081
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基和取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为-O-、-S-或-NR7-；
每个R1和R5独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
每个R2和R3独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-S(＝O)R6或-S(＝O)2R6；
每个R6独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2或-CH2OR5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C8杂环烷基；
R7为氢、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Z为CR8；
R8为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基或取代或未取代的C3-C6亚环烷基；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：氢、F、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
a和b各自独立地为0或1；并且
c和d各自独立地为0或1。
本文中考虑了上文或下文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文中描述了一种药物组合物，其包括本文中所描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本文中所描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物被调配成用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。在一些实施例中，本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散剂、溶液、乳剂、软膏或洗剂。
在一些实施例中，本文中描述了一种治疗哺乳动物的由叉头盒蛋白M1(FOXM1)活性介导的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如本文中所描述的叉头盒蛋白M1(FOXM1)基因剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本文中描述了一种如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造治疗或预防由FOXM1活性介导的癌症的药物中的用途。
在另一个方面，本文中描述了一种通过具有引起编码FOXM1蛋白的前mRNA的外显子跳跃的变体的细胞增加FOXM1蛋白的表达的方法，所述前mRNA包括引起外显子跳跃的所述变体，所述方法包括使所述细胞与本文中所述描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐接触，所述剪接修饰化合物与编码FOXM1蛋白的所述前mRNA结合，由此外显子没有从编码FOXM1蛋白的所述前mRNA剪接，从而增加编码FOXM1蛋白的mRNA的水平并且增加FOXM1蛋白在所述细胞中的表达。
在另一个方面，本文中描述了一种通过具有引起编码FOXM1蛋白的前mRNA的外显子跳跃的变体的细胞阻止外显子跳跃的方法，所述方法包括使所述细胞与本文中所述描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐接触，所述剪接修饰化合物与编码FOXM1蛋白的前mRNA结合，由此外显子没有从编码FOXM1蛋白的所述前mRNA剪接，从而增加功能性FOXM1蛋白在所述细胞中的表达。
在另一方面，本文中描述了一种治疗患有由FOXM1蛋白的缺少量或活性引起的病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文中所描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文中提供了一种用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些方面，本文中提供了一种调节剪接的方法，所述方法包括使上文所描述的化合物与前mRNA接触。
在一些实施例中，所述前mRNA是FOXM1前mRNA。在一些实施例中，所述化合物与所述FOXM1前mRNA结合并且调节所述FOXM1前mRNA在受试者的细胞中的剪接。在一些实施例中，调节包括促进所述FOXM1前mRNA的外显子跳跃。在一些实施例中，调节改变所述FOXM1前mRNA的第一剪接变体与所述FOXM1前mRNA的第二剪接变体的比率。在一些实施例中，所述第一剪接变体是编码全长FOXM1蛋白的FOXM1 mRNA并且其中所述第二剪接变体是编码截短的FOXM1蛋白的FOXM1 mRNA。在一些实施例中，调节提高编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA的比率。在一些实施例中，调节降低编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1mRNA的比率。在一些实施例中，编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA的比率在至少20％、至少50％、至少75％或至少90％的细胞中改变。在一些实施例中，所述化合物调节所述FOXM1前mRNA与剪接复合物组分之间的亲和力。
在一些实施例中，所述剪接复合物组分包括snRNA。在一些实施例中，所述snRNA包括U1 snRNA、U2 snRNA、U4 snRNA、U5 snRNA、U6 snRNA、U11 snRNA、U12 snRNA、U4atacsnRNA、U5 snRNA、U6 atac snRNA或其任何组合。在一些实施例中，所述snRNA包括U1snRNA。在一些实施例中，所述剪接复合物组分包括9G8、A1 hnRNP、A2 hnRNP、ASD-1、ASD-2b、ASF、B1 hnRNP、C1 hnRNP、C2 hnRNP、CBP20、CBP80、CELF、F hnRNP、FBP11、Fox-1、Fox-2、G hnRNP、H hnRNP、hnRNP 1、hnRNP 3、hnRNP C、hnRNP G、hnRNP K、hnRNP M、hnRNP U、Hu、HUR、I hnRNP、K hnRNP、KH型剪接调节蛋白(KSRP)、L hnRNP、M hnRNP、mBBP、盲肌样(MBNL)、NF45、NFAR、Nova-1、Nova-2、nPTB、P54/SFRS11、多聚嘧啶束结合蛋白(PTB)、PRP19复合蛋白、R hnRNP、RNPC1、SAM68、SC35、SF、SF1/BBP、SF2、SF3A、SF3B、SFRS10、Sm蛋白、SR蛋白、SRm300、SRp20、SRp30c、SRP35C、SRP36、SRP38、SRp40、SRp55、SRp75、SRSF、STAR、GSG、SUP-12、TASR-1、TASR-2、TIA、TIAR、TRA2、TRA2a/b、U hnRNP、U1 snRNP、U11 snRNP、U12 snRNP、U1-C、U2 snRNP、U2AF1-RS2、U2AF35、U2AF65、U4 snRNP、U5 snRNP、U6 snRNP、Urp、YB1或其任何组合。
在一些实施例中，所述化合物与剪接复合物结合。在一些实施例中，所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。在一些实施例中，所述化合物在剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。在一些实施例中，所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。在一些实施例中，所述化合物与RNA双链体的未配对的凸起的核碱基相互作用，并且其中所述RNA双链体包括所述剪接位点序列。在一些实施例中，在所述剪接位点序列的-3、-2、-1、+1、+2、+3、+4、+5或+6位置处，所述剪接位点序列包括至少一个凸起的核苷酸或突变核苷酸。
在一些实施例中，所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。在一些实施例中，所述化合物在所述剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。在一些实施例中，所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。在一些实施例中，所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。在一些实施例中，所述化合物在所述剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。在一些实施例中，所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。在一些实施例中，所述剪接位点序列是5'剪接位点序列、3'剪接位点序列、分支点剪接位点序列、外显子剪接增强子(ESE)序列、外显子剪接沉默子(ESS)序列、内含子剪接增强子(ISE)序列、内含子剪接沉默子(ISS)序列、多聚嘧啶束序列、隐蔽剪接位点序列或其任何组合。
附图说明
图1描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-1一起孵育时的曲线图。
图2描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-2一起孵育时的曲线图。
图3描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-3一起孵育时的曲线图。
图4描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-4一起孵育时的曲线图。
图5描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-5一起孵育时的曲线图。
图6描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-6一起孵育时的曲线图。
图7描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-7一起孵育时的曲线图。
图8描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-8一起孵育时的曲线图。
图9描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-9一起孵育时的曲线图。
图10描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-10一起孵育时的曲线图。
图11描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-11一起孵育时的曲线图。
图12描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-12一起孵育时的曲线图。
图13描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-13一起孵育时的曲线图。
图14描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-14一起孵育时的曲线图。
图15描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-15一起孵育时的曲线图。
图16描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-16一起孵育时的曲线图。
图17描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-17一起孵育时的曲线图。
图18描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-18一起孵育时的曲线图。
图19描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-19一起孵育时的曲线图。
图20描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-20一起孵育时的曲线图。
图21描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-21一起孵育时的曲线图。
图22描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-22一起孵育时的曲线图。
图23描绘了活的A-673细胞在与指示浓度的SMSM-23一起孵育时的曲线图。
具体实施方式
FOXM1是叉头家族的转录因子。其在文献中也称为三叉戟(Trident)(在小鼠中)、HFH-11(人)、WIN或INS-1(大鼠)、MPP-2(部分人cDNA)或FKHL-16。叉头家族包括由被称为叉头或有翼螺旋结构域的保守DNA结合结构域定义的大量转录因子。FOXM1基因通过用简并引物筛选具有保守的叉头DNA结合结构域的同源物的cDNA文库来克隆(W.Korver,J.Roose,H.Clevers,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25(1997)1715-1719)。FOXM1基因被揭示编码在DNA结合结构域中展现出与其最接近的相关叉头成员(即，FoxA3(HNF-3γ)、FoxC1(fkh-1)、FoxF2(FREAC-2)、FoxK1(ILF)和FoxN2(HTLF))中的五个具有45％同一性的叉头转录因子家族成员。FOXM1C末端区域被发现与编码221个氨基酸的开放阅读框的人部分cDNA(被称为MPP-2)具有同源性(76％同一性)。MPP-2代表MPM-2反应性磷蛋白-2并且是在用与以磷酸丝氨酸-脯氨酸依赖性方式磷酸化的有丝分裂蛋白上的表位特异性结合的MPM-2单克隆抗体筛选淋巴母细胞衍生的cDNA文库之后鉴定的。FOXM1通过共有位点TAAACA在体外结合DNA。这种基序共享由叉头家族的其它成员识别的核心序列。具体地说，这些基序的重复在交替取向上通常针对FOXM1在所选择的结合序列内表征。
人FOXM1基因是在12p13-3染色体带(端粒位置)上跨越大约25kb的10-外显子结构(W.Korver,J.Roose,H.Clevers,《核酸研究》25(1997)1715-1719)。分别被称为外显子Va和外显子VIIa(也被称为外显子A1(或大鼠外显子6)和外显子A2)的两个外显子交替剪接(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,《分子与细胞生物学(Mol.Cell Biol.)》17(1997)1626-1641)。外显子Va在DNA结合结构域的C末端部分内编码15个氨基酸的插入并且在任何其它叉头转录因子家族成员中均未看到。外显子VIIa表示蛋白的C末端内的38个氨基酸的插入。人FOXM1中的外显子Va和外显子VIIa的差异剪接产生三类转录物，A类含有两个替代性外显子，B类不含有任何替代性外显子并且C类仅保留外显子Va(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,《分子与细胞生物学》17(1997)1626-1641)。FOXM1B和FOXM1C两者均是转录活性的，而FOXM1A由于外显子VIIa在C末端反式活化结构域中的插入而是转录失活的。FOXM1A中的反式活化结构域的这种破坏不仅会导致转录失活，而且因为其在不存在功能性反式活化结构域的情况下保留了正常的DNA结合活性，其还可能导致这个变体充当显性阴性变体(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,《分子与细胞生物学》17(1997)1626-1641)。
FOXM1在多种肿瘤类型(包含神经肿瘤、胃肠道肿瘤和生殖源肿瘤)中过表达(参见Bektas等人,同上；Nakamura等人,2004,《原癌基因(Oncogene)》23:2385-400；Pilarsky等人,2004,《瘤形成(Neoplasia)》Q:744-50；Liu等人,2006,《癌症研究(Cancer Res)》66:3593-602)。FOXM1的这种表达模式归因于FOXM1反式活化细胞周期进展所需的基因的能力(Wang等人,2002,《美国国家科学院院刊(Proc Nat.Acad Sci USA)》99:16881-6)。在人基底细胞癌中发现的FOXM1B的增加的核染色表明FOXM1是人癌症中的细胞增殖所需的(Teh等人,2002,《癌症研究(Cancer Res.)》62:4773-80)。然而，FOXM1在建立或促进肿瘤进展和疾病管理中的详细作用尚未完全阐明。
本公开要解决的问题是提供适合于修饰用于治疗癌症的FOXM1基因的剪接的新的化合物。
化合物
本文中描述了修饰用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的FOXM1基因的剪接的化合物，其中所述化合物诱导转录失活FOXM1变体。在一些实施例中，转录失活FOXM1变体是FOXM1A。在一些实施例中，所述修饰剪接的化合物在本文中被称为小分子剪接调节剂(SMSM)。
在一个方面，本文描述了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000161
Figure BDA0002817823520000171
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Z为CR6；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果芳基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；并且
c和d各自独立地选自1、2、3或4。
在一些实施例中，式(I)的化合物为基本上不含其它异构体的单一异构体。
在一些实施例中，
R11与R13一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚杂烷基；或
R11与R15一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
R15与R18一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R16与R17一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R13和R14与其所附接的碳原子一起形成螺环C3-C8环烷基；或
当Z为CR6时，则R17与R6一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
当X为-NR7-并且Z为CR6时，则R7和R6与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或
当X为-NR7-时，则R7和R16与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或
当X为-CR8R9-并且Z为CR6时，则R6与R8一起形成键。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000191
为
Figure BDA0002817823520000192
Figure BDA0002817823520000193
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000201
为
Figure BDA0002817823520000202
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000203
为
Figure BDA0002817823520000204
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000205
为
Figure BDA0002817823520000206
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000207
为
Figure BDA0002817823520000208
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000209
为
Figure BDA00028178235200002010
在一些实施例中，X为-O-、-NR7-、-S-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。在一些实施例中，X为-O-。在一些实施例中，X为-NR7-。在一些实施例中，X为-S-。在一些实施例中，X为-CR8R9-。在一些实施例中，X为-C(＝O)-。在一些实施例中，X为-C(＝C(R6)2)-。
在一些实施例中，环Q为取代的单环芳基。
在一些实施例中，环Q为取代的苯基。
在一些实施例中，环Q为
Figure BDA00028178235200002011
其中每个RQ独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000211
为
Figure BDA0002817823520000212
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000213
为
Figure BDA0002817823520000214
在一些实施例中，环Q为取代的单环杂芳基。
在一些实施例中，环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。
在一些实施例中，环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：
Figure BDA0002817823520000215
其中每个RB独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且m为1、2、3或4；条件是至少一个RB为取代或未取代的C2-C6烯基。
在一些实施例中，X为-NR7-。
在一些实施例中，R7为-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为-OR5。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为环丙基。在一些实施例中，R7为环丁基。在一些实施例中，R7为环戊基。在一些实施例中，R7为环己基。
在一些实施例中，R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为环戊烯基。在一些实施例中，R7为环己烯基。
在一些实施例中，R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。在一些实施例中，R7为-CH3。在一些实施例中，R7为-CH2CH2F。在一些实施例中，R7为-CF3。
在一些实施例中，R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH3OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH2CH3OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH2CH2OH。在一些实施例中，R7为-OCH2CH2OCH3。
在一些实施例中，a为0。在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，b为0。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，a为0并且b为0。在一些实施例中，a为0并且b为1。在一些实施例中，a为1并且b为0。在一些实施例中，a为1并且b为1。
在一些实施例中，c为0。在一些实施例中，c为1。在一些实施例中，d为0。在一些实施例中，d为1。在一些实施例中，c为0并且d为0。在一些实施例中，c为0并且d为1。在一些实施例中，c为1并且d为0。在一些实施例中，c为1并且d为1。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000231
为
Figure BDA0002817823520000232
其中p为1、2或3。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000233
为
Figure BDA0002817823520000234
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000235
为
Figure BDA0002817823520000236
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000237
为
Figure BDA0002817823520000238
其中
R19为H、D、-CN、-OH、-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-CH2-N(R5)2、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-CO2R5、-C(＝O)N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C8杂环烷基。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000239
为
Figure BDA00028178235200002310
在一些实施例中，所述化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0002817823520000241
在一些实施例中，每个A独立地为N或CH。
在一些实施例中，环Q为取代的单环芳基。
在一些实施例中，X为-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-S-。
在一些实施例中，R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施例中，每个R15和R18独立地选自由以下组成的组：H、F、OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基。
在一些实施例中，R1为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
在一些实施例中，W选自由-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2OCH2-组成的组。
在一些实施例中，每个R2和R3独立地为H、D、卤素或取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，每个R2和R3为氢。在一些实施例中，R2为氢并且R3为CH3。在一些实施例中，R2为CH3并且R3为氢。
在一些实施例中，R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基。
在一些实施例中，R4为-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(OCH3)、-C(＝O)N(CH3)OH、C(＝O)N(CH3)OCH3、-N(C(＝O)CH3)OH、-O-NH(C(＝O)CH3)、-P(＝O)(OH)2、-PH(＝O)(OH)、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)(＝NH)CH3、-S(＝O)(＝NCH3)CH3、-NH(S(＝O)2CH3)、-C(＝O)NH(S(＝O)2CH3)、-C(＝O)NH(S(＝O)2N(CH3)2)、-NHC(＝O)NH(S(＝O)2CH3)或-NHC(＝O)NH(C(＝O)CH3)。
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0002817823520000251
Figure BDA0002817823520000252
Figure BDA0002817823520000253
其中q为0、1或2。
在一些实施例中，所述化合物具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0002817823520000254
在一些实施例中，所述化合物具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0002817823520000261
在一些实施例中，所述化合物具有式(Id)的结构：
Figure BDA0002817823520000262
在一些实施例中，所述化合物具有式(Ie)的结构：
Figure BDA0002817823520000263
在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物不是外消旋的。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物基本上不含其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括25％或更少的其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括20％或更少的其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括15％或更少的其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括10％或更少的其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括5％或更少的其它异构体。在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物包括1％或更少的其它异构体。
在一些优选实施例中，所述式(I)的化合物的不对称碳原子(Z＝CR6)以对映体富集形式存在。在某些实施例中，所述式(I)的化合物的不对称碳原子(Z＝CR6)在(S)-或(R)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。
在另一个方面，本文描述了一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000271
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Y为NR或CR5R6；
Z为N或CR6；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11与R13一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚杂烷基；或
R11与R15一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
R15与R18一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R16与R17一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R13和R14与其所附接的碳原子一起形成螺环C3-C8环烷基；或
当Z为CR6时，则R17与R6一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
当X为-NR7-并且Z为CR6时，则R7和R6与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或
当X为-NR7-时，则R7和R16与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；
当X为-CR8R9-并且Z为CR6时，则R6与R8一起形成键；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；并且
e和f各自独立地选自0、1或2。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000301
为
Figure BDA0002817823520000302
Figure BDA0002817823520000303
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000304
为
Figure BDA0002817823520000305
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000306
为
Figure BDA0002817823520000307
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000308
为
Figure BDA0002817823520000309
在一些实施例中，
Figure BDA00028178235200003010
为
Figure BDA00028178235200003011
在一些实施例中，
Figure BDA00028178235200003012
为
Figure BDA00028178235200003013
在一些实施例中，X为-O-、-NR7-、-S-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。在一些实施例中，X为-O-。在一些实施例中，X为-NR7-。在一些实施例中，X为-S-。在一些实施例中，X为-CR8R9-。在一些实施例中，X为-C(＝O)-。在一些实施例中，X为-C(＝C(R6)2)-。
在一些实施例中，环Q为取代的单环芳基。
在一些实施例中，环Q为取代的苯基。
在一些实施例中，环Q为
Figure BDA00028178235200003014
其中每个RQ独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000311
为
Figure BDA0002817823520000312
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000313
为
Figure BDA0002817823520000314
在一些实施例中，环Q为取代的单环杂芳基。
在一些实施例中，环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。
在一些实施例中，环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：
Figure BDA0002817823520000315
其中每个RB独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且m为1、2、3或4；条件是至少一个RB为取代或未取代的C2-C6烯基。
在一些实施例中，X为-NR7-。
在一些实施例中，R7为-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为-OR5。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施例中，R7为取代或未取代的C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为环丙基。在一些实施例中，R7为环丁基。在一些实施例中，R7为环戊基。在一些实施例中，R7为环己基。
在一些实施例中，R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7为环戊烯基。在一些实施例中，R7为环己烯基。
在一些实施例中，R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。在一些实施例中，R7为-CH3。在一些实施例中，R7为-CH2CH2F。在一些实施例中，R7为-CF3。
在一些实施例中，R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH3OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH2CH3OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R7为-OCH2CH2OH。在一些实施例中，R7为-OCH2CH2OCH3。
在一些实施例中，a为0。在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，b为0。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，a为0并且b为0。在一些实施例中，a为0并且b为1。在一些实施例中，a为1并且b为0。在一些实施例中，a为1并且b为1。
在一些实施例中，e为0。在一些实施例中，e为1。在一些实施例中，f为0。在一些实施例中，f为1。在一些实施例中，e为0并且f为0。在一些实施例中，e为0并且f为1。在一些实施例中，e为1并且f为0。在一些实施例中，e为1并且f为1。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000331
为
Figure BDA0002817823520000332
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000333
为
Figure BDA0002817823520000334
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000335
为
Figure BDA0002817823520000336
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000337
为
Figure BDA0002817823520000338
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000339
为
Figure BDA00028178235200003310
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000341
为
Figure BDA0002817823520000342
在一些实施例中，所述化合物具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0002817823520000343
在一些实施例中，每个A独立地为N或CH。
在一些实施例中，环Q为单环芳基。
在一些实施例中，X为-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-S-。
在一些实施例中，R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施例中，每个R11、R12、R13和R14独立地选自由以下组成的组：H、F、OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基。
在一些实施例中，每个R11、R12、R13和R14为甲基。
在一些实施例中，R1为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
在一些实施例中，每个R2和R3独立地为H、D、卤素或取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，每个R2和R3为氢。在一些实施例中，R2为氢并且R3为CH3。在一些实施例中，R2为CH3并且R3为氢。
在一些实施例中，R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基。
在一些实施例中，R4为-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(OCH3)、-C(＝O)N(CH3)OH、C(＝O)N(CH3)OCH3、-N(C(＝O)CH3)OH、-O-NH(C(＝O)CH3)、-P(＝O)(OH)2、-PH(＝O)(OH)、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)(＝NH)CH3、-S(＝O)(＝NCH3)CH3、-NH(S(＝O)2CH3)、-C(＝O)NH(S(＝O)2CH3)、-C(＝O)NH(S(＝O)2N(CH3)2)、-NHC(＝O)NH(S(＝O)2CH3)或-NHC(＝O)NH(C(＝O)CH3)。
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0002817823520000351
Figure BDA0002817823520000352
Figure BDA0002817823520000353
其中q为0、1或2。
在一些实施例中，所述化合物具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0002817823520000361
在一些实施例中，所述化合物具有式(IIc)的结构：
Figure BDA0002817823520000362
在一些实施例中，所述化合物具有式(IId)的结构：
Figure BDA0002817823520000363
在一些实施例中，所述化合物具有式(IIe)的结构：
Figure BDA0002817823520000364
本文中考虑了上文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述了一种式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002817823520000371
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基和取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-S-或-NR7-；
每个R1和R5独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
每个R2和R3独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-S(＝O)R6或-S(＝O)2R6；
每个R6独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2或-CH2OR5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C8杂环烷基；
R7为氢、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Z为CR8；
R8为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基或取代或未取代的C3-C6亚环烷基；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：氢、F、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
a和b各自独立地为0或1；并且
c和d各自独立地为0或1。
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIIa)的结构：
Figure BDA0002817823520000381
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIIb)的结构：
Figure BDA0002817823520000382
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIIc)的结构：
Figure BDA0002817823520000391
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIId)的结构：
Figure BDA0002817823520000392
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIIe)的结构：
Figure BDA0002817823520000393
在一些实施例中，所述式(III)的化合物具有式(IIIf)的结构：
Figure BDA0002817823520000394
在一些实施例中，式(III)的化合物为基本上不含其它异构体的单一异构体。
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000401
为
Figure BDA0002817823520000402
Figure BDA0002817823520000403
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000404
为
Figure BDA0002817823520000405
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000406
为
Figure BDA0002817823520000407
在一些实施例中，
Figure BDA0002817823520000408
为
Figure BDA0002817823520000409
在一些实施例中，
Figure BDA00028178235200004010
为
Figure BDA00028178235200004011
在一些实施例中，环Q为取代的芳基。
在一些实施例中，环Q为
Figure BDA00028178235200004012
其中每个RQ独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2。
在一些实施例中，环Q为取代的杂芳基。在一些实施例中，环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。在一些实施例中，环Q为取代的6元单环杂芳基。
在一些实施例中，环Q为选自以下的6元单环杂芳基：
Figure BDA00028178235200004013
Figure BDA0002817823520000411
其中每个RQ独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2。
在一些实施例中，每个RQ独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。在一些实施例中，每个RQ独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-CF3或-OCF3。在一些实施例中，每个RQ独立地为氢、-F、-CF3或-OCF3。在一些实施例中，每个RQ独立地为氢或-F。
在一些实施例中，环Q选自：
Figure BDA0002817823520000412
在一些实施例中，每个R2和R3独立地为氢、氘或C1-C4烷基。在一些实施例中，每个R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3或环丙基。在一些实施例中，每个R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或环丙基。在一些实施例中，每个R2和R3独立地为氢、-CH3或-CF3。在一些实施例中，每个R2和R3为氢。
在一些实施例中，R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)N(R6)2。在一些实施例中，R4为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。在一些实施例中，R4为-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。在一些实施例中，R4为-C(＝O)NHCH3。
在一些实施例中，R1为氢。
在一些实施例中，W为取代或未取代的C1-C3亚烷基。在一些实施例中，W为-CH2-。在一些实施例中，W为-CH2CH2-。在一些实施例中，W为-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，W为取代或未取代的C1-C2亚杂烷基。在一些实施例中，W为-CH2OCH2-。在一些实施例中，W为-CH2O-，其中-CH2O-中的氧原子附接到具有R18基团的碳原子。
在一些实施例中，W为取代或未取代的C3-C8亚环烷基或取代或未取代的C2-C3亚烯基。在一些实施例中，W为取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在一些实施例中，W为亚环丙基。在一些实施例中，W为取代或未取代的C2-C3亚烯基。在一些实施例中，W为-CH＝CH-。
在一些实施例中，R为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C5环烷基或取代或未取代的C2-C4杂环烷基。在一些实施例中，R为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(OH)(CH3)2、-CH2CN、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R为-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R为氢。
在一些实施例中，R11、R12和R16为氢。
在一些实施例中，R16和R17为氢。
在一些实施例中，R8为氢、-CH3或-OCH3。在一些实施例中，R8为氢。
在一些实施例中，X为-O-。在一些实施例中，X为-S-。在一些实施例中，X为-NR7-。
在一些实施例中，R7为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R7为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R7为氢、-CH3、-CH(CH3)2、环丙基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R7为氢、-CH3或环丙基。
在一些实施例中，每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3或-OCH3。在一些实施例中，每个RA独立地为氢、F、Cl或-CH3。在一些实施例中，每个RA为氢。
在一些实施例中，每个R15和R18独立地选自氢、氘、F、-OR1、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3氟烷基和取代或未取代的C1-C3杂烷基。在一些实施例中，每个R15和R18独立地选自氢、氘、F、-CH3、-CH2OH、-OCH2CN、-OH、-OCH3、-OCH2CN、-OCF3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施例中，每个R15和R18独立地选自氢、氘、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施例中，每个R15和R18独立地选自氢、氘、-CH3和-OCH3。在一些实施例中，R15和R18均为-CH3。在一些实施例中，R15和R18均为-OCH3。在一些实施例中，R15为氢并且R18为-CH3。在一些实施例中，R15为-CH3并且R18为氢。在一些实施例中，R15和R18均为氢。在一些实施例中，R15和R18均为氘。
在一些实施例中，示例性SMSM化合物选自以下的表1-表5。
表1：示例性SMSM化合物
Figure BDA0002817823520000441
Figure BDA0002817823520000451
Figure BDA0002817823520000461
Figure BDA0002817823520000471
Figure BDA0002817823520000481
表2：示例性SMSM化合物
Figure BDA0002817823520000491
Figure BDA0002817823520000501
表3：示例性SMSM化合物
Figure BDA0002817823520000502
Figure BDA0002817823520000511
Figure BDA0002817823520000521
表4：示例性SMSM化合物
Figure BDA0002817823520000522
Figure BDA0002817823520000531
Figure BDA0002817823520000541
Figure BDA0002817823520000551
Figure BDA0002817823520000561
表5：示例性SMSM化合物
Figure BDA0002817823520000562
Figure BDA0002817823520000571
Figure BDA0002817823520000581
化合物的另外的形式
在一个方面，本文中所描述的剪接修饰化合物具有一个或多个立体中心并且每个立体中心独立地存在于R构型或S构型中。本文中所提出的化合物包含适合的非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式以及其合适的混合物。本文中所提供的化合物和方法包含适合的顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、外(exo)、内(endo)、异侧(entgegen，E)和同侧(zusammen，Z)异构体以及其合适的混合物。在某些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物/盐、分离非对映体并回收光学纯的对映异构体，将本文中所描述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施例中，对映体的拆分是使用本文中所描述的化合物的共价非对映体衍生物执行的。在另一个实施例中，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施例中，通过色谱法或通过形成非对映体盐以及通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen,“对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)”约翰·威利父子出版公司(John Wiley And Sons,Inc.),1981。在一个方面，通过立体选择性合成获得立体异构体。
在另一个实施例中，同位素(例如，用放射性同位素)标记或通过另外的手段(包含但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记)标记本文中所描述的化合物。
本文中所描述的化合物包含同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代之外，所述同位素标记的化合物与本文中所提出的不同式和结构相同。可以掺入到本公开的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，本文中所描述的同位素标记的化合物(例如，其中掺入如3H和14C等放射性同位素的化合物)可用于药物和/底物组织分布测定中。在一个方面，被重同位素(如氘)取代可引起更大的代谢稳定性，从而产生某些治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
如本文中所使用的，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料(如载剂或稀释剂)，即，所述材料可以施用于个体而不会引起不令人期望的生物学效应或以有害方式与其中所含有的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的调配物，所述调配物不对其所施用于的生物体造成显著刺激并且不消除所述化合物的生物活性和特性。在一些实施例中，药学上可接受的盐是通过使本文中所描述的剪接修饰化合物与酸反应获得的。药学上可接受的盐也通过使本文中所描述的剪接修饰化合物与碱反应以形成盐来获得。
本文中所描述的化合物可以形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包含但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与以下药学上可接受的酸反应来形成：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)或铝离子)替代时形成的盐。在一些情况下，本文中所描述的化合物可以与有机碱(如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺)配位。在其它情况下，本文中所描述的化合物可以与氨基酸(如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包含但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包含溶剂加成形式(具体地，溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，如水、乙醇等。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施例中，在本文中所描述的过程期间方便地制备或形成本文中所描述的化合物的溶剂化物。另外，本文中所提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被视为等同于非溶剂化形式。
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文中所描述的方法合成本文中所描述的化合物。
除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
使用标准有机化学技术(如在例如《玛奇高等有机化学(March's AdvancedOrganic Chemistry)》,第6版,约翰·威利父子出版公司中描述的标准有机化学技术)制备化合物。可以采用针对本文中所描述的合成转化的替代性反应条件，如改变溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其它反应条件。起始材料可从商业来源获得或容易地制备。
详述可用于制备本文中所描述的化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的适合的参考书和论文包含例如“合成有机化学(Synthetic OrganicChemistry)”,约翰·威利父子出版公司,纽约；S.R.Sandler等人,“有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)”,第2版,学术出版社(Academic Press),纽约,1983；H.O.House,“当代合成反应(Modern Synthetic Reactions))”,第2版,W.A.本杰明出版公司(W.A.Benjamin,Inc.)加利福尼亚州门洛帕克1972；T.L.Gilchrist,“杂环化学(Heterocyclic Chemistry)”,第2版,约翰·威利父子出版公司,纽约,1992；J.March,“高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)”,第4版,威利国际科学出版公司(Wiley Interscience),纽约,1992。详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的另外的合适的参考书和论文包含例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“有机合成：概念、方法、起始材料(Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials)”,第二次修改和扩大版本(1994)约翰·威利父子出版公司ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“有机化学，中间文本(Organic Chemistry,An Intermediate Text)”(1996)牛津大学出版社(OxfordUniversity Press),ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations)”第2版(1999)Wiley-VCH出版公司,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“高等有机化学：反应、机理和结构”第4版(1992)约翰·威利父子出版公司,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑者)“当代羰基化学(Modern Carbonyl Chemistry)”(2000)Wiley-VCH出版公司,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“1992年的Patai的官能团化学指南(Patai's1992Guide to the Chemistry of Functional Groups)”(1992)国际科学出版社(Interscience)ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“有机化学(Organic Chemistry)”第7版(2000)约翰·威利父子出版公司,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“中间体有机化学(Intermediate Organic Chemistry)”第2版(1993)威利-国际科学出版社,ISBN:0-471-57456-2；“工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书(IndustrialOrganic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann'sEncyclopedia)”(1999)约翰·威利父子出版公司,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；“有机反应(Organic Reactions)”(1942-2000)约翰·威利父子出版公司,超过55卷；和“官能团化学(Chemistry of Functional Groups)”约翰·威利父子出版公司,共73卷。
在所描述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些反应性官能团在最终产物中是期望的，以避免它们不希望地参与反应。适用于创建保护基团和去除保护基团的技术的详细描述在Greene和Wuts《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版，约翰·威利父子出版公司,纽约州纽约,1999；和Kocienski,《保护基团(Protective Groups)》,乔治·泰米出版社(ThiemeVerlag),纽约州纽约,1994中进行了描述，所述文献针对此公开通过引用并入本文中。
在一些实施例中，化合物的合成如实例部分中所描述。
定义
在当前描述中，阐述了某些特定的细节以便提供对各种实施例的全面理解。然而，本领域技术人员应当理解，可以在没有这些细节的情况下实践本公开。在其它实例中，未详细示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地模糊对实施例的描述。除非上下文另有要求，否则贯穿说明书和所附权利要求书，词语“包括(comprise)”和其变型(如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)将以开放式的和包含性的意义进行解释，即解释为“包含但不限于”。进一步地，本文中所提供的标题仅仅是为了方便起见并且并不解释所要求保护的公开的范围或意义。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。虽然类似或等同于本文中描述的方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本公开，但是下面描述了适合的方法和材料。
除非另有说明，否则本文中的结构中的碳原子、氧原子、硫原子或氮原子上出现的任何开放价指示氢的存在。
无论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，都适用本文中所描述的定义。可以设想本文中所描述的定义可以附加以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是与分子的其余部分结合的基团。组合的其它成员相对于字面序列以相反的顺序附接到结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指被芳基取代的烷基取代的杂环烷基。
当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高的可能的取代数量的范围，即，取代基对一个氢的替代高达对所有氢的替代。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能但不必发生，并且那个描述包含事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。
术语“取代基”表示替代母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”表示特定基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以携带多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未取代的”意指特定基团不带有取代基。术语“任选地被取代”意指特定基团未被取代或被一个或多个独立地选自一组可能的取代基的取代基取代。当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指从一个取代基到最高的可能的取代数量，即，取代基对一个氢的替代高达对所有氢的替代。
术语“本公开的一种或多种化合物(compound(s)of this disclosure)”，“本公开的一种或多种化合物(compound(s)of the present disclosure)”，“FOXM1基因剪接修饰剂”，“FOXM1剪接修饰剂”，“剪接修饰化合物”和“修饰FOXM1基因的剪接的化合物”在本文中可互换使用并且是指本文中所公开的化合物和其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或以其它方面并非不期望的盐。药学上可接受的盐包含酸加成盐和碱加成盐两者。
如本文中所使用的，C1-Cx包含C1-C2、C1-C3…C1-Cx。仅通过举例的方式，指定为“C1-C4”的基团指示在部分中存在一个到四个碳原子，即，含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅通过举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基中存在一个到四个碳原子，即，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“氨基”是指-NH2取代基。
术语“羟基”是指-OH取代基。
术语“甲氧基”是指-OCH3取代基。
术语“氧代”是指＝O取代基。
术语“硫代”是指＝S取代基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，卤素是氟或氯。
术语“烷基”是指直链或支链烃链基团，其具有一个到二十个碳原子，并且其通过单键附接到分子的其余部分。包括高达10个碳原子的烷基被称为C1-C10烷基，同样，例如，包括高达6个碳原子的烷基是C1-C6烷基。包括其它数量的碳原子的烷基(和本文中所定义的其它部分)以类似方式表示。烷基包含但不限于C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性烷基包含但不限于甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、异丁基、仲丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、1-乙基-丙基等。在一些实施例中，烷基是甲基或乙基。在一些实施例中，烷基是-CH(CH3)2或-C(CH3)3。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基可以如下文所描述的任选地被取代。
术语“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链。在一些实施例中，亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-。在一些实施例中，亚烷基是-CH2-。在一些实施例中，亚烷基是-CH2CH2-。在一些实施例中，亚烷基是-CH2CH2CH2-。
术语“烷氧基”是指式-ORx的基团，其中Rx为如上文所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基可以如下文所描述的任选地被取代。代表性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。在一些实施例中，烷氧基是甲氧基。在一些实施例中，烷氧基是乙氧基。
术语“烷基氨基”是指式-NHRx或-NRxRx的基团，其中每个Rx独立地为如上文所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基氨基可以如下文所描述的任选地被取代。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的烷基的类型。在一个实施例中，烯基具有式-C(Rx)＝CRx 2，其中Rx是指烯基的其余部分，所述其余部分可以相同或不同。在一些实施例中，Rx为H或烷基。在一些实施例中，烯基选自乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包含-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和-CH2CH＝CH2。
术语“亚烯基”或“亚烯基链”是指其中存在至少一个碳-碳双键的将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链。在一些实施例中，亚烯基是-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-。在一些实施例中，亚烯基是-CH＝CH-。在一些实施例中，亚烯基是-CH2CH＝CH-。在一些实施例中，亚烯基是-CH＝CHCH2-。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的烷基的类型。在一个实施例中，烯基具有式-C≡C-Rx，其中Rx是指炔基的其余部分。在一些实施例中，Rx为H或烷基。在一些实施例中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包含-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-CH2C≡CH。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2个π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳香族可以任选地被取代。术语“芳香族”包含芳基(例如，苯基、萘基)和杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)两者。
术语“芳基”是指芳香族环，其中形成环的原子中的每个原子是碳原子。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包含但不限于苯基和萘基。在一些实施例中，芳基是苯基。取决于结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即，亚芳基)。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“ar-”(如在“芳烷基”中)意指包含任选地被取代的芳基。在一些实施例中，芳基被部分还原以形成本文中所定义的环烷基。在一些实施例中，芳基被完全还原以形成本文中所定义的环烷基。
术语“卤代烷基”表示其中烷基的氢原子中的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子(具体地，氟原子)替代的烷基。卤代烷基的实例包含单氟、二氟或三氟甲基、乙基或丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基的氢原子中的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子(具体地，氟原子)替代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包含单氟、二氟或三氟甲氧基、乙氧基或丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示其中烷氧基的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子替代的烷氧基。
术语“双环体系”表示通过共同的单键或双键(稠合双环系统)、三个或更多个共同的原子的序列(桥连双环系统)或通过共同的单个原子(螺环双环系统)彼此稠合的两个环。双环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族。双环体系可以包括选自N、O和S的杂原子。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中形成环的主链的原子都是碳原子的环或环系统。因此，术语将碳环与“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”区分开，其中环主链含有至少一个与碳不同的原子。在一些实施例中，双环碳环的两个环中的至少一个环是芳香族。在一些实施例中，双环碳环的两个环都是芳香族。碳环包含环烷基和芳基。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳香族基团，其中形成环的原子(即骨架原子)中的每个原子是碳原子。在一些实施例中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施例中，环烷基是螺环化合物或桥连化合物。在一些实施例中，环烷基与芳香族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳香族环碳原子键合)。环烷基包含具有3个到10个环原子的基团。代表性环烷基包含但不限于具有三个到十个碳原子、三个到八个碳原子、三个到六个碳原子或三个到五个碳原子的环烷基。单环环烷基包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，单环环烷基是环戊基。在一些实施例中，单环环烷基是环戊烯基或环己烯基。在一些实施例中，单环环烷基是环戊烯基。多环基团包含例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺环[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基可以任选地被取代。
术语“桥连的”是指具有两个或更多个环的任何环结构，其含有连接两个桥头原子的桥。桥头原子被定义为是分子的骨架框架的一部分并且与三个或更多个其它骨架原子键合的原子。在一些实施例中，桥头原子是C、N或P。在一些实施例中，桥是单个原子或连接两个桥头原子的原子链。在一些实施例中，桥是连接两个桥头原子的价键。在一些实施例中，桥连环体系是环烷基。在一些实施例中，桥连环体系是杂环烷基。
术语“稠合的”是指本文中所描述的与现有环结构稠合的任何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上的成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被一个或多个N原子、S原子和O原子替代。稠合杂环基或杂芳基环结构的非限制性实例包含6-5稠合杂环、6-6稠合杂环、5-6稠合杂环、5-5稠合杂环、7-5稠合杂环和5-7稠合杂环。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施例中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，–NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-)、硫(例如，-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-)或其组合)的烷基。在一些实施例中，杂烷基在所述杂烷基的碳原子处附接到分子的其余部分。在一些实施例中，杂烷基在所述杂烷基的杂原子处附接到分子的其余部分。在一些实施例中，杂烷基是C1-C6杂烷基。代表性杂烷基包含但不限于-OCH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe或-OCH2CH2OCH2CH2NH2。
术语“亚杂烷基”或“亚杂烷基链”是指将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价杂烷基链。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基或亚杂烷基可以如下文所描述的任选地被取代。代表性亚杂烷基包含但不限于-CH2-O-CH2-、-CH2-N(烷基)-CH2-、-CH2-N(芳基)-CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2CH2O-或-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
术语“杂环烷基”是指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的环烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以是单环体系或双环体系，其可以包含稠合环体系(当与芳基环或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳香族环原子键合)或桥连环体系。杂环基中的氮原子、碳原子或硫原子可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包含但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁环酯基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包含碳水化合物的所有环形式，包含但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外说明，否则杂环烷基在环中具有2个到12个碳。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到10个碳。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到10个碳和1个或2个N原子。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到10个碳和3个或4个N原子。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到12个碳、0-2个N原子、0-2个O原子、0-2个P原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到12个碳、1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。应当理解的是，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数(包含杂原子)不同。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以任选地被取代。
术语“杂环”或“杂环的”是指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的杂芳香族环(也被称为杂芳基)和杂环烷基环(也被称为杂脂环基)，其中每个杂环基在其环体系中具有3个到12个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。在一些实施例中，杂环是单环化合物、双环化合物、多环化合物、螺环化合物或桥连化合物。非芳香族杂环基(也被称为杂环烷基)包含在其环体系中具有3个到12个原子的环并且芳香族杂环基包含在其环体系中具有5个到12个原子的环。杂环基包含苯并稠合的环系统。非芳香族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吨基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环基、二氮杂环基、硫氮杂环基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]已基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚-2-酮基、异吲哚基-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉桂基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。在可能的情况下，前述基团可以是C附接的(或C连接的)或N附接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N附接的)或吡咯-3-基(C附接的)。进一步地，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者N附接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部C附接的)。杂环基包含苯并稠合的环系统。非芳香族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分(如吡咯烷-2-酮)取代。在一些实施例中，双环杂环的两个环中的至少一个环是芳香族。在一些实施例中，双环杂环的两个环都是芳香族。
术语“杂芳基”是指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的芳基。杂芳基是单环的或双环的。单环杂芳基的说明性实例包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。单环杂芳基的说明性实例包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋吖基。双环杂芳基的说明性实例包含吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施例中，杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基或呋喃基。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子、0-1个P原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施例中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。在一些实施例中，杂芳基被部分还原以形成本文中所定义的杂环烷基。在一些实施例中，杂芳基被完全还原以形成本文中所定义的杂环烷基。
术语“烷基-芳基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷基并且Ry是如本文中所描述的芳基。
术语“烷基-杂环烷基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷基并且Ry是如本文中所描述的杂环烷基。
术语“烷基-杂芳基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷基并且Ry是如本文中所描述的杂芳基。
术语“烷氧基-芳基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷氧基并且Ry是如本文中所描述的芳基。
术语“烷氧基-杂环烷基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷氧基并且Ry是如本文中所描述的杂环烷基。
术语“烷氧基-杂芳基”是指式-Ry-Rx的基团，其中Rx是如本文中所描述的烷氧基并且Ry是如本文中所描述的杂芳基。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附加到分子的公认化学实体。
术语“任选地被取代”或“取代的”是指所提及的基团任选地被单独地和独立地选自以下的一个或多个另外的基团取代：D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(环丙基)、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施例中，取代的基团被前述基团中的一个或两个基团取代。在一些实施例中，脂肪族碳原子(非环状或环状)上的任选的取代基包含氧代(＝O)。
术语“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文中提出的化合物可以以互变异构体的形式存在。互变异构体是可通过氢原子的迁移相互转化的化合物，伴随着单键和相邻双键的切换。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。设想了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包含：
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如本文中所使用的，就调配物、组合物或成分而言，术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响。
如本文中所使用的，术语“调节”意指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性，仅通过举例的方式包含增强靶的活性、抑制靶的活性、限制靶的活性或延长靶的活性。
如本文中所使用的，术语“调节剂”是指直接或间接与靶相互作用的分子。相互作用包含但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施例中，调节剂是激动剂。
如本文中所使用的，术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可以用于使化合物或组合物能够递送到期望的生物作用位点的方法。这些方法包含但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以与本文中所描述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施例中，本文中所描述的化合物和组合物口服施用。
如本文中所使用的，术语“共同施用”等意在涵盖将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包含其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间时施用药剂的治疗方案。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的症状中的一种或多种症状。结果是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或任何其它期望的生物系统变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减少疾病症状所需的组合物的量，所述组合物包括本文中所公开的化合物。使用如剂量递增研究等技术来确定在任何个别情况下的合适的“有效”量。
如本文中所使用的，术语“增强(enhance/enhancing)”意指增加或延长期望的作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。如本文中所使用的，“增强有效量”是指足够增强期望的系统中的另一种治疗剂的作用的量。
如本文所使用的，术语“药物组合物”意指由多于一种活性成分混合或组合而成的产物，并且包含活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分(例如，式(I)、式(II)或式(III)的化合物和合剂)均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，式(I)、式(II)或式(III)的化合物和合剂)均作为单独的实体在无具体介入时间限制的情况下同时、并发或连续地施用于患者，其中此种施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类动物(如黑猩猩)以及其它猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔子、狗和猫；实验动物，包含啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人。
如本文中所使用的，术语“治疗(treating/treatment)”包含缓解、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、减轻疾病或病状、引起疾病或病状的消退、减轻由疾病或病状引起的病状或预防上和/或治疗上停止疾病或病状的症状。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物调配物”(或“调配物”)可互换使用并且表示要施用于有需要的哺乳动物(如人)的包括治疗有效量的活性药物成分以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备通常安全且无毒的并且在生物学上或其它方面不是不期望的并且是兽医以及人药物用途可接受的药物组合物的材料的属性。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载剂”和“治疗上惰性的赋形剂”可以互换使用并且表示药物组合物中的没有治疗活性并且对所施用的受试者无毒的任何药学上可接受的成分，如用于调配药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载剂、稀释剂或润滑剂。
“药学上可接受的载剂”是指药物组合物中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载剂包含但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包含但不限于家养动物(例如，牛、羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人和如猴子等非人灵长类动物)、兔子和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施例中，个体或受试者是人。
如本文中所使用的，术语“动物”包括人类和非人动物。在一个实施例中，“非人类动物”是哺乳动物，例如啮齿动物，如大鼠或小鼠。在一个实施例中，非人动物是小鼠。
术语“治疗”疾病状态包含抑制疾病状态(即，阻止疾病状态或其临床症状的发展)或减轻疾病状态(即，引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退)。
术语“预防(preventing/prevention)”疾病状态表示使所述疾病状态的临床症状不在可以暴露于或易患所述疾病状态但尚未经历或显示所述疾病状态的症状的受试者中发展。
术语“FOXM1多肽”在本文中用于指代来自任何动物(例如，哺乳动物，包含人)的天然FOXM1多肽以及FOXM1变体。
术语“修饰FOXM1基因的剪接的化合物”是指导致FOXM1多肽的转录失活形式的产生(具体地，FOXM1A变体的产生)的化合物，所述产生是通过修饰FOXM1剪接使得转录失活形式(具体地，FOXM1A)生成以及通过抑制转录活性FOXM1变体(具体地，FOXM1B和FOXM1C)。
用于检测和/或测量生物材料中的多肽的方法是本领域众所周知的并且包含但不限于蛋白质印迹(Western-blotting)、流式细胞术、ELISA或RIA或各种蛋白组学技术。测量多肽的方法的实例是ELISA。这种类型的蛋白定量是基于能够捕获特定抗原的抗体和能够检测捕获到的抗原的第二抗体。下文提到的测定在Harlow,E.和Lane,D.《抗体：实验室手册(Antibodies:A Laboratory Manual)》，(1988),冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)中进行了描述。
用于检测和/或测量生物材料中的RNA的方法是本领域众所周知的并且包含但不限于蛋白质印迹、RNA保护测定、RT PCR。适合的方法在Michael R.Green、JosephSambrook、Peter MacCallum的《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A LaboratoryManual)》(第四版)2012,第2,028页,ISBN 978-1-936113-42-2中进行了描述。
药物组合物和施用途径
在某些实施例中，本文中还描述了含有本公开的化合物和治疗上惰性的载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物以及使用本公开的化合物来制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物可以通过在环境温度下、在合适的pH下和以期望的纯度与生理学上可接受的载剂(即，以在盖伦制剂施用形式中所采用的剂量和浓度对接受者无毒的载剂)混合来调配。调配物的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地为约3到约8的范围内的任何值。在一个实例中，将本文中所描述的剪接修饰化合物调配在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施例中，本文中所描述的剪接修饰化合物是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干组合物的形式或以水溶液的形式储存。
以符合良好医疗实践的方式调配、给药和施用组合物。在此上下文中考虑的因素包含被治疗的特定病症、被治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的起因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排以及执业医师已知的其它因素。要施用的化合物的“有效量”将取决于此些考虑因素并且是修饰FOXM1基因剪接所必需的最小量。例如，此种量可以低于对正常细胞或整个哺乳动物有毒的量。
本公开的化合物可以通过任何适合的方式施用，包含口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，并且如果需要局部治疗，则病灶内施用。肠胃外输注包含肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施例中，本公开的化合物被调配成用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。
本公开的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、糊剂等。此类组合物可以含有药物制备中常规的组分，例如稀释剂、载剂、pH调节剂、甜味剂、膨胀剂和另外的活性剂。在一些实施例中，本公开的化合物以片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散剂、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
典型的组合物通过将本公开的化合物与载剂或赋形剂混合来制备。适合的载剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且在以下文献中进行了详细描述，例如：Ansel、Howard C等人,《安塞尔的药物剂型和药物递送系统(Ansel's Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)》费城:利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Philadelphia,Pa.:Lippincott,Williams&Wilkins),2004；Gennaro、Alfonso R.等人《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》费城:利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Philadelphia,Pa.:Lippincott,Williams&Wilkins),2000；和Rowe、Raymond C.《药用赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)》芝加哥,(Pharmaceutical Press),2005。组合物还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂以及提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或帮助药物产品(即，药物)的制造的其它已知添加剂。
适合的口服剂型的实例是含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁化合的本公开的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，并且然后将其与PVP的溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂组合物的实例可以通过以下来制备：将本公开的化合物(例如，5-400mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要，添加张化剂(例如，盐(如氯化钠))。可以例如使用0.2微米过滤器对溶液进行过滤以去除杂质和污染物。
在特定实施例中，本公开涉及一种药物组合物，其包括如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂或其药学上可接受的盐。
在特定实施例中，本公开涉及一种药物组合物，其包括如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在特定实施例中，本公开涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在特定实施例中，本公开涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性药物成分。
在一些实施例中，本文中所描述的化合物被调配成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式来调配药物组合物，所述非活性成分有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的调配物取决于所选择的施用途径。本文中所描述的药物组合物的概述在以下文献中发现，例如：《雷明顿：药学的科学与实践》,第十九版,(宾夕法尼亚州伊斯顿:马克出版公司(Mack Publishing Company),1995；Hoover、John E.,《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》马克出版公司,宾夕法尼亚州伊斯顿1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,《药物剂型(PharmaceuticalDosage Forms)》马塞尔德克尔公司(Marcel Decker),纽约州纽约,1980；和《药物剂型和药物递送系统》第十七版(利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司1999)，所述文献针对此公开通过引用并入本文中。
药物组合物可以是本文中所描述的SMSM与一种或多种其它化学组分(即，药学上可接受的成分)的混合物，例如载剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、抗发泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。药物组合物促进化合物向生物体的施用。
本文中所描述的组合物可以以各种方式(包含肠胃外、静脉内、皮内、肌肉内、结肠、直肠或腹膜内)施用于受试者。在一些实施例中，小分子剪接调节剂或其药学上可接受的盐通过对受试者的腹膜内注射、肌肉内注射、皮下注射或静脉内注射来施用。在一些实施例中，药物组合物可以肠胃外、静脉内、肌肉内或口服施用。包括小分子剪接调节剂的口服剂可以以任何适合的形式(如液体、片剂、胶囊等)用于口服施用。可以将口服调配物进一步包衣或处理以防止或减少在胃中的溶解。可以使用本领域已知的任何适合的方法将本发明的组合物施用于受试者。用于本发明的适合的调配物和递送方法通常是本领域众所周知的。例如，本文中所描述的小分子剪接调节剂可以被调配为具有药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂的药物组合物。所述组合物可以含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，包含pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、湿润剂等，如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。
本文中所描述的药物调配物可以通过多种施用途径以多种方式施用于受试者，包含但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、经颊、局部或透皮施用途径。本文中所描述的药物调配物包含但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、速释调配物、控释调配物、速熔调配物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放调配物、延长释放调配物、脉动释放调配物、多颗粒调配物以及混合的速释调配物和控释调配物。
在一些实施例中，药物调配物呈片剂的形式。在其它实施例中，含有本文中所描述的SMSM的药物调配物呈胶囊的形式。在一个方面，用于口服施用的液体调配物剂型呈选自包含但不限于水性口服分散剂、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆剂的组的水悬浮液或溶液的形式。
为了通过吸入施用，本文中所描述的SMSM可以被调配成用作气雾剂、薄雾或粉末。对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式调配的片剂、锭剂或凝胶的形式。在一些实施例中，本文中所描述的SMSM可以被制备为透皮剂型。在一些实施例中，本文中所描述的SMSM可以被调配成适合于肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一些实施例中，本文中所描述的SMSM可以局部施用并且可以被调配成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香脂、乳膏或软膏。在一些实施例中，本文中所描述的SMSM可以被调配在直肠组合物(如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂)中。
剪接
广泛的转录后加工在真核前mRNA成熟并从细胞核逃逸到细胞质之前发生，包含在5'端添加7-甲基鸟苷帽、在3'端切割并添加聚-A尾以及通过剪接体去除中间序列或内含子。绝大多数高等真核基因含有以高精度和高保真度被剪接的多个内含子以便维持外显子的阅读框。前mRNA的剪接可以利用由小核内核糖核蛋白(snRNP)复合物的阵列(例如，snRNPU1、U2、U4、U5、U6、U11、U12m、U4atc和U6atc)和大量蛋白(包含剪接体蛋白和正作用以及负作用剪接调节剂)对边界处以及内含子和外显子内的短共有序列进行的识别。
含有丝氨酸-精氨酸富集(SR)结构域的蛋白通常用于促进组成型剪接。所述蛋白还可以通过与内含子剪接增强子或外显子剪接增强子(分别为ISE或ESE)序列结合来调节替代性剪接。其它前mRNA结合蛋白(如hnRNP)通过与内含子剪接抑制剂或外显子剪接抑制剂(分别为ISS或ESS)序列结合来调节剪接并且还可以充当一般剪接调节剂。SR蛋白家族是一类除RNA结合之外具有特征性的丝氨酸/精氨酸富集结构域的至少10种蛋白。SR蛋白通常被认为通过同时与5'剪接位点处的U170K(U1 snRNP的核心组分)和3'剪接位点处的U2AF35结合从而桥接内含子的两端来增强剪接。虽然因为任何单独的SR蛋白都可以提交前mRNA进行组成型剪接，所以SR蛋白的这种特定功能似乎是多余的，但是各种SR蛋白在特定前mRNA的替代性剪接中的作用部分地由于其识别独特的共有序列和与所述独特的共有序列结合的能力而截然不同。SR蛋白的RS结构域的磷酸化可以导致对其蛋白相互作用、RNA结合、定位、运输和在替代性剪接中的作用的调节。已经鉴定出使SR蛋白磷酸化的几种细胞激酶，包含SR蛋白激酶(SRPK)、Cdc2样激酶(Clks)、前mRNA加工突变体4(PRP4)和拓扑异构酶I。SR蛋白的最佳磷酸化可能是适当运行所需要的，因为RS结构域的磷酸化不足和过度磷酸化可能不利于其在组成型剪接和替代性剪接中的作用。
在高等真核细胞中，绝大多数基因含有一个或多个内含子，这造成外显子被剪接在一起以产生成熟的mRNA和微RNA(miRNA)的情形。在宿主细胞核中，前mRNA剪接是从前mRNA去除内含子并将外显子连接在一起以产生成熟的mRNA和然后被输出到细胞质以翻译成多肽基因产物的前miRNA的机制。当两个外显子来自不同的前mRNA转录物时，前mRNA的剪接可在顺式(其中两个外显子源自于两个相邻的经过共转录的序列)中或在反式中发生。不同蛋白产物(同种型)的比率可能是由于前mRNA内的导致不同量的不同剪接变体的替代性剪接事件的频率。在一些实施例中，前mRNA的替代性剪接可以导致2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种所表达的蛋白同种型。
剪接异常被认为是所有遗传性疾病中的大约一半遗传性疾病的病因。由于涉及外显子-内含子边界识别的共有序列中的突变而导致的异常剪接负责高达15％的遗传性疾病。另外，由于剪接因子和调节剂的功能的丧失或获得而导致的剪接机制本身的缺陷是从癌症到神经变性疾病的宽范围的人病痛的病因。组成型剪接和替代性剪接两者经受通过上游信号传导途径进行的调节。这种调节在发育期间、在某些同种型的组织特异性表达中、在细胞周期期间以及在对外部信号传导分子的响应中可能至关重要。
替代性剪接允许单个基因表达mRNA的不同的同种型，因此在无需扩展基因组的情况下在促进高等真核细胞的细胞复杂性中起着重要作用。剪接也可以经受通过上游信号传导途径进行的调节。例如，上游信号传导途径可以调节替代性剪接并且增加或降低mRNA的不同的同种型的表达水平。
替代性剪接事件由许多剪接因子以组织类型、发育阶段和信号依赖性方式进行高度调节。此外，基于非突变的剪接缺陷原因和例如由于剪接因子或其相关化学计量的功能的丧失/获得而导致的剪接机制本身的缺陷的是范围为从癌症到神经变性疾病的宽范围的人病痛的病因。在许多疾病中，疾病状态是由从基因表达的两种或更多种蛋白的不同的同种型的比率的变化引起的。在一些实施例中，蛋白产物的比率的变化是由于前mRNA内的导致所产生的剪接变体的比率的改变的替代性剪接事件的频率的改变。在一些实施例中，前mRNA的替代性剪接可以导致2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种所表达的蛋白同种型。在一些实施例中，剪接变体比率的改变是由基因突变引起的。
在真核细胞中，绝大多数剪接过程是由剪接体催化的，所述剪接体是发生于独特的步骤中并且除五个剪接体snRNA之外可能包括数百种不同蛋白的子集的RNA-蛋白复合物。这些因子负责剪接体在5'和3'剪接位点序列上的准确定位。需要这么多因子的原因反映了以下观察：外显子识别可能受到许多前mRNA特征(如外显子长度、序列识别、增强子元件和沉默子元件的存在、上游剪接信号的强度、启动子架构以及RNA持续合成能力、二级和三级RNA结构的速率)的影响。
所有哺乳动物疾病最终都由转录组介导。只要信使mRNA(mRNA)是转录组的一部分，并且所有蛋白表达均源自于mRNA，则有可能通过调节相关蛋白的表达并且进而调节对应的上游mRNA的翻译来干预蛋白介导的疾病。但是，mRNA只是转录组的一小部分：其它经过转录的RNA也直接通过RNA结构(例如，核糖核蛋白)的结构和功能以及通过蛋白表达和作用来调节细胞生物学，所述其它经过转录的RNA包含(但不限于)微RNA(miRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、长基因间非编码RNA(lincRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、小核RNA(snRNA)、小Cajal体特异性RNA(scaRNA)、piwi相互作用RNA(piRNA)、竞争性内源性(ceRNA)和伪基因。以这种水平干预的药物具有调节任何和所有细胞过程的潜力。在大多数情况下，现有的治疗形式(如反义RNA或siRNA)尚未克服重大挑战，如到靶器官的药物递送、吸收、分布、药代动力学和细胞渗透。相比之下，小分子具有成功跨越这些障碍的较长历史并且使它们适合作为药物的这些品质容易地通过一系列类似物进行优化以克服此类挑战。形成鲜明对比的是，小分子作为产生治疗益处的RNA配体的应用几乎没有接受到来自药物发现界的关注。
染色体中的DNA序列被转录成含有编码区域(外显子)并且通常还含有中间非编码区域(内含子)的前mRNA。内含子通过剪接从前mRNA中去除。前mRNA剪接通过两步骤机制进行。在第一步骤中，切割5'剪接位点，从而产生“游离的”5'外显子和套索中间体。在第二步骤中，将5'外显子连接到3'外显子，并释放内含子作为套索产物。将这些步骤在小核内糖核蛋白和被称为剪接体的蛋白的复合物中催化。
在大多数情况下，剪接反应在相同的前mRNA分子内发生，这被称为顺式剪接。在两个独立地经过转录的前mRNA之间的剪接被称为反式剪接。
内含子是真核DNA的部分，其介于所述DNA的编码部分或“外显子”之间。内含子和外显子被转录成被称为“初级转录物、mRNA的前体”(或“前mRNA”)的RNA。内含子可以从前mRNA中去除，使得由外显子编码的天然蛋白(如本文中所使用的，术语“天然蛋白”是指天然存在的、野生型或功能性蛋白)可以产生。从前mRNA中去除内含子并且随后连接外显子是在剪接过程中进行的。
剪接过程是一系列反应，其在转录之后但在翻译之前在RNA上进行并且其是由剪接因子介导的。因此，“前mRNA”可以是既含有外显子也含有一个或多个内含子的RNA，并且成熟的mRNA(“mRNA”)可以是其中一个或多个内含子已被去除并且外显子按顺序连接在一起使得蛋白可以由核糖体从其中翻译的RNA。
内含子可以由一组“剪接元件”来定义，所述“剪接元件”是剪接机制的一部分并且可能是剪接所需要的并且其是结合进行剪接反应的各种剪接因子的相对较短的、保守的RNA区段。因此，每个内含子由5'剪接位点、3'剪接位点和位于其之间的分支点来定义。剪接元件还包括位于外显子中的外显子剪接增强子和沉默子以及位于与剪接位点和分支点相距一定距离的内含子中的内含子剪接增强子和沉默子。除剪接位点和分支点之外，这些元件还控制替代性异常剪接和组成型剪接。
大多数真核基因的初始RNA转录物(前mRNA)保留在细胞核中，直到非编码内含子序列被剪接体去除以产生成熟的信使RNA(mRNA)。发生的剪接可能会有所不同，因此来自相同的初级转录物的替代性蛋白产物的合成可能会受到组织特异性或发育性信号的影响。很大一部分的人遗传性疾病(包含许多癌症)据信是由前mRNA剪接的正常模式的偏差引起的。剪接体是包括由小核RNA和蛋白构成的核糖核蛋白(snRNP)颗粒的复合物。剪接体的snRNA组分可以促进剪接的两个酯交换反应。
两种独特的剪接体共存于大多数真核细胞中：U2依赖性剪接体(其催化U2型内含子的去除)和不太丰富的U12依赖性剪接体(其仅存在于真核细胞的子集中并且剪接稀少的U12型内含子类别)。U2依赖性剪接体由U1、U2、U5和U4/U6 snRNP和许多非snRNP蛋白组装而成。在剪接体组装的第一个ATP依赖性步骤期间，U2 snRNP被募集具有两个弱结合蛋白亚基SF3a和SF3b。SF3b由七个保守的蛋白(包含PHF5α、SF3b155、SF3b145、SF3b130、SF3b49、SF3b14a和SF3b10)构成。
剪接或RNA剪接通常是指将新生的前体信使RNA(前mRNA)转录物编辑成成熟的信使RNA(mRNA)。剪接是生物化学过程，其包含去除内含子，然后进行外显子连接。顺序的酯交换反应是通过下游内含子中的分支腺苷(分支点；BP)对5'剪接位点(5'ss)的亲核攻击启动的，从而导致形成具有2',5'-磷酸二酯键的内含子套索中间体。随后，对3'剪接位点(3'ss)进行5'ss介导的攻击，从而导致内含子套索的去除和经过剪接的RNA产物的形成。
剪接可以由各种顺式作用元件和反式作用因子调节。顺式作用元件是mRNA的序列并且可以包含核心共有序列和其它调节性元件。核心共有序列通常可以指代保守的RNA序列基序，包含5'ss、3'ss、多聚嘧啶束和BP区域，它们可以起到剪接体募集的作用。BP是指前mRNA的部分保守序列，其通常在3'ss的上游小于50个核苷酸。在剪接反应的第一步骤期间，BP与5'ss反应。其它调节性顺式作用元件可以包含外显子剪接增强子(ESE)、外显子剪接沉默子(ESS)、内含子剪接增强子(ISE)和内含子剪接沉默子(ISS)。反式作用因子可以是与顺式作用元件结合的蛋白或核糖核蛋白。
剪接位点鉴定和经过调节的剪接可以主要通过两个动态大分子机器(主要(U2依赖性)剪接体和次要(U12依赖性)剪接体)完成。每个剪接体含有五个snRNP：主要剪接体(其处理所有内含子的约95.5％)的U1、U2、U4、U5和U6 snRNP；次要剪接体的U11、U12、U4atac、U5和U6atac snRNP。对5'ss、3'ss和BP位点处的共有序列元件进行的剪接体识别是剪接途径中的步骤之一，并且可以由可以被辅助剪接因子(包含SR蛋白和hnRNP)识别的ESE、ISE、ESS和ISS调节。多聚嘧啶束结合蛋白(PTBP)可以与内含子的多聚嘧啶束结合并且可以促进RNA环化。
替代性剪接是通过其单个基因可以最终产生几种不同蛋白的机制。替代性剪接可以通过与前mRNA缔合并且导致成熟mRNA中包含不同的替代性外显子的多种不同蛋白(被称为“替代性剪接调节性蛋白”)的协同作用来完成。基因的转录物的这些替代性形式可以产生特定蛋白的不同的同种型。可以与替代性剪接调节性蛋白结合的前mRNA分子中的序列可以在内含子或外显子中发现，包含但不限于ISS、ISE、ESS、ESE和多聚嘧啶束。许多突变可以改变剪接模式。例如，突变可以是顺式作用元件，并且可以位于核心共有序列(例如，5'ss、3'ss和BP)或对剪接体募集进行调节的调节性元件(包含ESE、ESS、ISE和ISS)中。
隐蔽剪接位点(例如，隐蔽5'ss和隐蔽3'ss)可以是指通常不被剪接体识别并且因此处于休眠状态的剪接位点。隐蔽剪接位点可以例如通过顺式作用元件或反式作用因子的突变或结构构型(如凸起)来识别或活化。
剪接调节
本发明设想使用具有对靶RNA的剪接的活性进行调节的有利药物性质的小分子。本文中提供了对靶多核苷酸的剪接进行调节的小分子剪接调节剂(SMSM)。在一些实施例中，SMSM结合并调节靶RNA。在一些实施例中，本文中提供了结合并调节一个或多个靶RNA的SMSM的文库。在一些实施例中，所述靶RNA是mRNA。在一些实施例中，所述靶RNA是mRNA非编码RNA。在一些实施例中，所述靶RNA是前mRNA。在一些实施例中，所述靶RNA是hnRNA。在一些实施例中，所述小分子调节所述靶RNA的剪接。在一些实施例中，本文中所提供的小分子调节所述靶RNA的序列处的剪接。在一些实施例中，本文中所提供的小分子调节所述靶RNA的隐蔽剪接位点序列处的剪接。在一些实施例中，本文中所提供的小分子与靶RNA结合。在一些实施例中，本文中所提供的小分子与剪接复合物组分结合。在一些实施例中，本文中所提供的小分子与靶RNA和剪接复合物组分结合。
因此，本文中提供了防止或诱导前mRNA分子中的剪接事件的方法，所述方法包括使所述前mRNA分子和/或剪接机制的其它元件(例如，在细胞内)与本文中所提供的化合物接触以防止或诱导所述前mRNA分子中的所述剪接事件。防止或诱发的剪接事件可以是例如异常剪接事件、组成型剪接事件或替代性剪接事件。
本文中进一步提供了一种鉴定能够防止或诱导前mRNA分子中的剪接事件的化合物的方法，所述方法包括使所述化合物与如本文中所描述的替代性、异常和/或组成型剪接中所涉及的剪接元件和/或因子(例如，在细胞内)在产生和检测到正(防止或诱导剪接)效应或负性(没有防止或诱导剪接)效应的条件下接触以及将产生正效应的化合物鉴定为能够防止或诱导剪接事件的化合物。
在一些实施例中，在药学上可接受的载剂中的本文中所描述的小分子化合物防止或诱导前mRNA分子中的替代性或异常剪接事件。
在一些实施例中，本文中提供了一种上调天然蛋白在含有编码所述天然蛋白的DNA的细胞中的表达的方法，其中所述DNA含有通过其的异常和/或替代性剪接引起所述天然蛋白的下调的突变或无突变。例如，DNA可以编码具有引起蛋白的一种或多种同种型的下调的突变或异常的二级或三级结构的前mRNA。所述方法可以包括将本文中所提供的防止异常剪接事件的小分子引入细胞中，由此通过正确剪接去除天然内含子并且由细胞产生天然蛋白。在一些实施例中，方法包括将本文中所提供的对替代性剪接事件进行调节的小分子引入细胞中以产生与在没有对替代性剪接进行调节的情况下产生的蛋白具有不同功能的蛋白。
在一些实施例中，本文中提供了一种下调天然蛋白在含有编码所述天然蛋白的DNA的细胞中的表达的方法，其中所述DNA含有通过其的异常和/或替代性剪接引起所述天然蛋白的上调的突变或无突变。例如，DNA可以编码具有引起蛋白的一种或多种同种型的上调的突变或异常的二级或三级结构的前mRNA。所述方法可以包括将本文中所提供的防止异常剪接事件的小分子引入细胞中，由此通过正确剪接去除天然内含子并且由细胞产生天然蛋白。在一些实施例中，方法包括将本文中所提供的对替代性剪接事件进行调节的小分子引入细胞中以产生与在没有对替代性剪接进行调节的情况下产生的蛋白具有不同功能的蛋白。例如，方法可以包括防止含有突变或异常的二级或三级结构的前mRNA分子中的异常剪接和/或防止替代性剪接事件。当存在于前mRNA中时，突变或异常的二级或三级结构可能会使前mRNA不正确地剪接并且产生与通常由不具有突变或异常的二级或三级结构的前mRNA产生的mRNA不同的异常的mRNA或mRNA片段。例如，前mRNA分子可以含有：(i)定义天然内含子的第一组剪接元件，所述天然内含子可以在突变或异常的二级或三级结构不存在时通过剪接被去除以产生编码天然蛋白的第一mRNA分子，(ii)由突变或异常的二级或三级结构诱导的第二组剪接元件，所述第二组剪接元件定义与天然内含子不同的异常内含子，所述异常内含子在突变或异常的二级或三级结构存在时通过剪接被去除以产生与第一mRNA分子不同的异常的第二mRNA分子。所述方法可以包括使前mRNA分子和/或如本文中所描述的剪接机制的其它因子和/或元件(例如，在细胞内)与本文中所描述的化合物接触以防止或促进前mRNA分子中的异常剪接事件，由此通过正确剪接去除天然内含子并且在细胞中增加天然蛋白产生。
本文中还提供了一种上调RNA的表达的方法，否则所述RNA的表达将通过调节所述RNA中的替代性剪接事件被下调。所述方法可以包括使剪接机制的前mRNA分子和/或其它元件和/或因子与本文中所描述的化合物接触以对替代性剪接事件进行调节，由此抑制天然剪接事件并且促进上调RNA的表达的替代性剪接事件，否则所述RNA的表达将在处于所述天然剪接事件的控制下时被下调。
本文中还提供了一种下调RNA的表达的方法，否则所述RNA的表达将通过调节所述RNA中的替代性剪接事件被上调。所述方法可以包括使剪接机制的前mRNA分子和/或其它元件和/或因子与本文中所描述的化合物接触以对替代性剪接事件进行调节，由此抑制天然剪接事件并且促进下调RNA的表达的替代性剪接事件，否则所述RNA的表达将在处于所述天然剪接事件的控制下时被上调。
本文中所描述的方法、化合物和组合物具有多种用途。例如，它们可用于期望具有用于下调要表达的RNA的表达直到一定时间、在其之后期望上调RNA表达的手段的任何过程中。对于此种用途，要表达的RNA可以是编码要产生的蛋白的任何RNA，只要基因含有天然内含子即可。RNA可以通过任何适合的手段(如位点特异性诱变(参见T.Kunkel,美国专利第4,873,192号))被突变以有意地产生定义大幅下调基因的表达的异常内含子的异常的第二组剪接元件。通过标准重组技术，可以将编码RNA的序列插入适合的表达载体中并且将表达载体插入宿主细胞(例如真核细胞，如酵母、昆虫或哺乳动物细胞(例如，人、大鼠))中。然后可以通过标准技术在培养物中生长宿主细胞。当期望上调经突变基因的表达时，可以将本发明的适合的化合物以适合的调配物添加到培养基，使得基因的表达被上调。
本文中还提供了一种改变由基因产生的剪接变体的比率的方法。所述方法可以包括使剪接机制的前mRNA分子和/或其它元件和/或因子与本文中所描述的一种或多种化合物接触以对替代性剪接事件进行调节。本发明的一种或多种化合物可以用于作用于1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个可能在前mRNA内发生的替代性剪接事件。在一些实施例中，第一剪接变体可以被下调或抑制和/或第二剪接变体可以被上调，从而导致两个或更多个RNA的剪接变体的比率改变。在一些实施例中，第一剪接变体可以被上调，而第二剪接变体可以不受影响，从而改变RNA的比率。在一些实施例中，第一剪接变体可以被下调，而第二剪接事件可以不受影响，从而改变RNA的比率。
本文中所描述的方法、化合物和调配物还可用作用于检查和调节由基因(例如，发育和/或组织调节的基因)编码的人或动物RNA中的剪接事件(例如，替代性剪接事件)的体外或体内工具。
本文中所描述的化合物和调配物还可用作用于治疗涉及异常和/或替代性剪接的疾病的治疗剂。因此，在一些实施例中，一种治疗患有与前mRNA分子中的替代性或异常剪接事件相关联的病状或病症的受试者的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文中所描述的化合物以对替代性剪接事件进行调节或防止异常剪接事件，从而治疗所述受试者。所述方法可以例如恢复前mRNA分子中的正确剪接事件。所述方法可以例如在药学上可接受的载剂中利用本文中所描述的小分子化合物。
含有本文中所描述的小分子的调配物可以包括生理学上或药学上可接受的载剂(如水性载剂)。因此，用于本文中所描述的方法的调配物包含但不限于适合于口服施用、肠胃外施用(包含皮下、皮内、肌肉内、静脉内和动脉内施用)以及局部施用(例如，将可吸入颗粒物的雾化调配物施用于患有囊性纤维化或肺癌的患者的肺部或向患有牛皮癣的患者的透皮施用乳膏或洗剂调配物)。所述调配物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过本领域熟知的任何方法来制备。在任何给定情况下，最适合的施用途径可以取决于受试者、所治疗的病状的性质和严重程度以及如将由本领域技术人员容易地确定的所使用的特定活性化合物。
本文中还提供了用于具有上文阐述的特征的本文中所描述的化合物在制备用于上调或下调患有与如上文所描述的前mRNA分子的异常或替代性剪接相关联的病症的患者的RNA表达的药物中的用途的方法。在一些实施例中，所述药物上调基因表达。在其它实施例中，所述药物下调基因表达。在根据本发明的药物的制造中，化合物可以与尤其是药学上可接受的载剂混合。所述载剂可以是固体或液体。可以以任何组合将一种或多种化合物掺入本文中所描述的调配物中，所述调配物可以通过任何众所周知的药学技术(如将组分混合和/或包含一种或多种辅助治疗成分)来制备。
本发明人在本文中鉴定了低分子量化合物(在本文中有时被称为小分子)，其阻断mRNA剪接和/或增强(促进、加强)mRNA剪接。可以通过本文中所描述的方法调节的剪接包含替代性剪接，例如外显子跳跃、内含子保留、假性外显子跳跃、外显子排斥、部分内含子排斥等等。取决于所涉及的如剪接序列和RNA(或编码RNA的基因)或外显子等因子，剪接的调节可以在存在或不存在对所关注的剪接序列具有特异性的反义寡核苷酸(AO)的情况下完成。在一些实施例中，小分子和AO协同作用。
在一些方面，一种方法包括使剪接调节化合物(例如，SMSM)与对前mRNA的剪接进行调节的前mRNA接触以有利于促进细胞增殖的转录物的表达。例如，本文中所描述的SMSM可以增加促进细胞增殖的转录物的一种或多种同种型。例如，本文中所描述的SMSM可以减少防止或抑制细胞增殖的转录物的一种或多种同种型的表达。
在一些方面，一种方法包括使剪接调节化合物(例如，SMSM)与对前mRNA的剪接进行调节的前mRNA接触以有利于防止或抑制细胞增殖的转录物的表达。例如，本文中所描述的SMSM可以增加防止或抑制细胞增殖的转录物的一种或多种同种型。例如，本文中所描述的SMSM可以减少促进细胞增殖的转录物的一种或多种同种型的表达。
在一些实施例中，一种对前mRNA的剪接进行调节的方法包括使用SMSM来减少转录物的一种或多种同种型在受试者中的表达或功能。所述方法可以包括将SMSM或包括SMSM的组合物施用于受试者，其中所述SMSM与前mRNA或剪接复合物组分结合并且调节所述前mRNA的剪接以有利于转录物的一种或多种同种型的表达。所述方法可以包括将SMSM或包括SMSM的组合物施用于受试者，其中所述SMSM与前mRNA或剪接复合物组分结合并且调节所述前mRNA的剪接以不利于转录物的一种或多种同种型的表达。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患有与前mRNA的异常剪接相关联的疾病或病状的受试者的方法。所述方法可以包括将SMSM或包括SMSM的组合物施用于受试者，其中所述SMSM与前mRNA或剪接复合物组分结合并且调节所述前mRNA的剪接以抑制转录物的一种或多种同种型的表达。所述方法可以包括将SMSM或包括SMSM的组合物施用于受试者，其中所述SMSM与前mRNA或剪接复合物组分结合并且调节所述前mRNA的剪接以增加转录物的一种或多种同种型的表达。
许多疾病与基因的异常基因产物(例如，RNA转录物或蛋白)的表达相关联。例如，由于蛋白表达的对应改变，异常量的RNA转录物可能导致疾病。特定RNA转录物的量的改变可能是若干因素的结果。首先，RNA转录物的量的改变可能是由于特定基因的异常的转录水平，如由于转录因子的扰动或转录过程的一部分，从而导致特定RNA转录物的表达水平的改变。其次，特定RNA转录物的剪接的改变(如由于特定剪接过程的干扰或导致经过修饰的剪接的基因的突变)可以改变特定RNA转录物的水平。特定RNA转录物的稳定性或维持RNA转录物稳定性的组分的改变(如聚-A尾掺入的过程或对与RNA转录物结合或稳定所述RNA转录物的某些因子或蛋白产生的影响)可能会导致特定RNA转录物的水平改变。特定RNA转录物的翻译水平也可能会影响那些转录物的量，从而影响或上调RNA转录物的衰变过程。最后，异常的RNA转运或RNA汇集也可以导致RNA转录物的功能水平改变，并且可能对RNA转录物的稳定性、进一步加工或翻译产生影响。
在一些实施例中，本文中提供了用于对由前mRNA编码的一个、两个、三个或更多个RNA转录物的量进行调节的方法，所述方法包括使细胞与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，细胞与细胞培养物中的SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触。在其它实施例中，细胞与受试者(例如，非人动物受试者或人受试者)中的SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施例中，本文中提供了用于治疗、预防和/或延迟疾病或病状的进展的方法，所述方法包括向受试者(具体地，向哺乳动物)施用有效量的如本文中所描述的小分子剪接调节剂。
在一些实施例中，本文中提供了用于治疗疾病或病状的组合物和方法，所述组合物包含促进防止或纠正前mRNA的外显子跳跃的空间调节剂化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了用于在有需要的受试者(例如，可以受益于增加的蛋白产生的受试者)的细胞中增加成熟的mRNA的产生并且进而增加蛋白的产生的组合物和方法。本发明进一步提供了用于在有需要的受试者(例如，可以受益于减少的蛋白产生的受试者)的细胞中减少成熟的mRNA的产生并且进而增加蛋白的产生的组合物和方法。在一个实施例中，所描述的方法可以用于治疗患有由导致蛋白产生不足的基因突变(包含错义、剪接、移码和无义突变以及全基因缺失)引起的疾病或病状的受试者。在另一个实施例中，所描述的方法可以用于治疗患有不是由基因突变引起的疾病或病状的受试者。在一些实施例中，本发明的组合物和方法用于治疗可以受益于增加的蛋白产生的患有疾病或病状的受试者。在一些实施例中，本发明的组合物和方法用于治疗可以受益于增加的蛋白产生的患有疾病或病状的受试者。在一些实施例中，本发明的组合物和方法用于治疗可以受益于减少的蛋白产生的患有疾病或病状的受试者。
在一些实施例中，本文中提供了通过增加由受试者的细胞进行的靶蛋白或功能性RNA的表达来治疗有需要的所述受试者的疾病或病状的方法，其中所述细胞具有引起前mRNA的例如外显子跳跃或内含子包含或其一部分的突变，其中所述前mRNA编码所述靶蛋白或功能性RNA。所述方法可以包括使受试者的细胞与靶向编码靶蛋白或功能性RNA的前mRNA或剪接复合物组分的SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触，由此防止或抑制从编码靶蛋白或功能性RNA的前mRNA剪接外显子，从而增加编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的水平，并且增加靶蛋白或功能性RNA在受试者的细胞中的表达。在一些实施例中，本文中还公开了一种增加由具有引起前mRNA的外显子跳跃的突变或异常的二级或三级RNA结构的细胞进行的靶蛋白的表达的方法，所述前mRNA包括引起外显子跳跃的突变或异常的二级或三级RNA结构。所述方法可以包括使细胞与靶向编码靶蛋白或功能性RNA的前mRNA的SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触，由此防止或抑制从编码靶蛋白或功能性RNA的前mRNA剪接外显子，从而增加编码功能性蛋白的mRNA的水平，并且增加蛋白在细胞中的表达。在一些实施例中，所述靶蛋白是肿瘤抑制剂。在一些实施例中，所述靶蛋白是肿瘤启动子。在一些实施例中，靶蛋白或功能性RNA是在功能上加强或替代受试者中的量或活性不足的靶蛋白或功能性RNA的补偿蛋白或补偿功能性RNA。在一些实施例中，细胞在患有由蛋白的量或活性不足引起的病状的受试者中或来自所述受试者。在一些实施例中，靶蛋白的不足量是由靶蛋白的单倍不足引起的，其中受试者具有编码功能性靶蛋白的第一等位基因以及从其中不产生靶蛋白的第二等位基因或编码非功能性靶蛋白的第二等位基因，并且其中SMSM化合物或其药学上可接受的盐与从第一等位基因转录的前mRNA的靶向部分结合。在一些实施例中，靶蛋白以与由在其中外显子已经跳跃或丢失的mRNA产生的等效蛋白相比完全功能性的形式产生。在一些实施例中，前mRNA由与前mRNA具有至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的基因序列编码。在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐通过对从编码功能性RNA或靶蛋白的基因转录的前mRNA的替代性剪接进行调节来增加靶蛋白或功能性RNA的量。在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐通过对由编码靶蛋白或功能性RNA的基因的突变导致的异常剪接进行调节来增加靶蛋白或功能性RNA的量。
在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量增加至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约400％或至少约500％。
在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量增加约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％或约200％到约250％。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSMS化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量增加至少约20％、至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量增加约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％或约200％到约250％。
在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量增加至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量增加约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍或约4到约9倍。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量增加至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量增加约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍或约4到约9倍。
在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。
在一些实施例中，与对照细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的总量减少约10％到约100％、约20％到约100％、约30％到约100％、约40％到约100％、约50％到约100％、约60％到约100％、约70％到约100％、约80％到约100％、约90％到约100％、约20％到约30％、约20％到约40％、约20％到约50％、约20％到约60％、约20％到约70％、约20％到约80％、约20％到约90％、约30％到约40％、约30％到约50％、约30％到约60％、约30％到约70％、约30％到约80％、约30％到约90％、约40％到约50％、约40％到约60％、约40％到约70％、约40％到约80％、约40％到约90％、约50％到约60％、约50％到约70％、约50％到约80％、约50％到约90％、约60％到约70％、约60％到约80％、约60％到约90％、70％到约80％、约70％到约90％或约80％到约90％。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。在一些实施例中，与由对照细胞产生的靶蛋白的总量相比，由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的靶蛋白的总量减少约10％到约100％、约20％到约100％、约30％到约100％、约40％到约100％、约50％到约100％、约60％到约100％、约70％到约100％、约80％到约100％、约90％到约100％、约20％到约30％、约20％到约40％、约20％到约50％、约20％到约60％、约20％到约70％、约20％到约80％、约20％到约90％、约30％到约40％、约30％到约50％、约30％到约60％、约30％到约70％、约30％到约80％、约30％到约90％、约40％到约50％、约40％到约60％、约40％到约70％、约40％到约80％、约40％到约90％、约50％到约60％、约50％到约70％、约50％到约80％、约50％到约90％、约60％到约70％、约60％到约80％、约60％到约90％、70％到约80％、约70％到约90％或约80％到约90％。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的两个剪接变体之间的量的差异相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA同种型的第一剪接变体与第二剪接变体之间的量的差异增加约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％、约200％到约250％、至少约20％、至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。在一些实施例中，与从由对照细胞产生的剪接变体中产生的两种蛋白同种型之间的量的差异相比，从由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的第一剪接变体表达的第一蛋白同种型与从第二剪接变体表达的第二蛋白同种型之间的量的差异增加约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％、约200％到约250％、至少约20％、至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的两个剪接变体之间的量的差异相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA同种型的第一剪接变体与第二剪接变体之间的量的差异增加约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍、约4到约9倍、至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。在一些实施例中，与从由对照细胞产生的剪接变体表达的两种蛋白同种型之间的量的差异相比，从由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的第一剪接变体表达的第一蛋白同种型与从第二剪接变体表达的第二蛋白同种型之间的量的差异增加约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍、约4到约9倍、至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的两个剪接变体之间的量的差异相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA同种型的第一剪接变体与第二剪接变体之间的量的差异减少约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％、约200％到约250％、至少约20％、至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。在一些实施例中，与从由对照细胞产生的剪接变体中产生的两种蛋白同种型之间的量的差异相比，从由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的第一剪接变体表达的第一蛋白同种型与从第二剪接变体表达的第二蛋白同种型之间的量的差异减少约20％到约300％、约50％到约300％、约100％到约300％、约150％到约300％、约20％到约50％、约20％到约100％、约20％到约150％、约20％到约200％、约20％到约250％、约50％到约100％、约50％到约150％、约50％到约200％、约50％到约250％、约100％到约150％、约100％到约200％、约100％到约250％、约150％到约200％、约150％到约250％、约200％到约250％、至少约20％、至少约50％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。
在一些实施例中，与由对照细胞产生的两个剪接变体之间的量的差异相比，与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞中产生的编码靶蛋白或功能性RNA同种型的第一剪接变体与第二剪接变体之间的量的差异减少约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍、约4到约9倍、至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。在一些实施例中，与从由对照细胞产生的剪接变体表达的两种蛋白同种型之间的量的差异相比，从由与SMSM化合物或其药学上可接受的盐接触的细胞产生的第一剪接变体表达的第一蛋白同种型与从第二剪接变体表达的第二蛋白同种型之间的量的差异减少约1.1到约10倍、约1.5到约10倍、约2到约10倍、约3到约10倍、约4到约10倍、约1.1到约5倍、约1.1到约6倍、约1.1到约7倍、约1.1到约8倍、约1.1到约9倍、约2到约5倍、约2到约6倍、约2到约7倍、约2到约8倍、约2到约9倍、约3到约6倍、约3到约7倍、约3到约8倍、约3到约9倍、约4到约7倍、约4到约8倍、约4到约9倍、至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。
第一同种型与第二同种型的比率可能导致许多病状或疾病。在一些实施例中，未患有病状或疾病的受试者的第一同种型与第二同种型的比率为1:1。在一些实施例中，患有本文中所描述的病状或疾病的受试者的第一同种型与第二同种型的比率为约1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。在一些实施例中，患有本文中所描述的病状或疾病的受试者的第一同种型与第二同种型的比率为约1:1到约1:1.1、约1:1到约1:1.2、约1:1到约1:1.3、约1:1到约1:1.4、约1:1到约1:1.5、约1:1到约1:1.6、约1:1到约1:1.8、约1:1到约1:2、约1:1到约1:3、约1:1到约1:3.5、约1:1到约1:4、约1:1到约1:4.5、约1:1到约1:5、1:2到约1:3、约1:2到约1:4、约1:2到约1:5、约1:3到约1:4、约1:3到约1:5或约1:4到约1:5。
在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐与前mRNA的结合防止从前mRNA的群体中剪接一个或多个外显子和/或内含子和/或其蛋白以产生编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA。在一些实施例中，细胞包括从编码靶蛋白或功能性RNA的基因转录的前mRNA的群体，其中前mRNA的群体包括引起一个或多个外显子的剪接的突变，并且其中SMSM化合物或其药学上可接受的盐与引起前mRNA的群体中的一个或多个外显子的剪接的突变结合。在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐与引起一个或多个外显子的剪接的突变的结合防止一个或多个外显子从前mRNA的群体的剪接以产生编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA。在一些实施例中，所述病状是疾病或病症。在一些实施例中，所述方法进一步包括评估蛋白表达。在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐与前mRNA的靶向部分结合。
在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐的结合催化丢失的外显子的包含或不期望的保留的内含子或其部分的去除，从而产生健康的mRNA和蛋白。在一些实施例中，SMSM化合物或其药学上可接受的盐的结合对未患病的细胞影响最小或没有影响。
在一些实施例中，SMSM以小于50nM的IC50杀伤细胞。在一些实施例中，细胞是原代细胞。在一些实施例中，SMSM以小于48nM、45nM、40nM、35nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM、5nM、3nM或1nM的IC50杀伤细胞。
在一些实施例中，SMSM调节原代细胞的多核苷酸的剪接位点序列处的剪接。在一些实施例中，SMSM调节原代细胞的增殖或存活。在一些实施例中，所述原代细胞是原代患病细胞。在一些实施例中，所述原代患病细胞是原代癌症细胞。在一些实施例中，SMSM以至少约1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM、1mM、10mM、100mM或1M的浓度存在。在一些实施例中，至少约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的原代患病细胞被杀伤。在一些实施例中，至少约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的原代患病细胞经历凋亡。在一些实施例中，至少约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的原代患病细胞经历坏死。在一些实施例中，至少约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的原代患病细胞的增殖减少或抑制。在一些实施例中，所述原代患病细胞是非转化细胞。
在一些实施例中，SMSM减小受试者的肿瘤的大小。在一些实施例中，施用了SMSM或其药学上可接受的盐的受试者的肿瘤的大小在所述受试者体内减小至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，施用了SMSM或其药学上可接受的盐的受试者的肿瘤的直径减小至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，肿瘤的体积在受试者体内减小至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，肿瘤是恶性的。
在一些实施例中，方法包括使SMSM与原代未患病细胞接触。在一些实施例中，至多约1％、5％、10％、15％、20％、25％或50％的原代未患病细胞被杀伤。在一些实施例中，至多约1％、5％、10％、15％、20％、25％或50％的原代未患病细胞经历凋亡。在一些实施例中，至多约1％、5％、10％、15％、20％、25％或50％的原代未患病细胞经历坏死。在一些实施例中，至多约1％、5％、10％、15％、20％、25％或50％的原代未患病细胞的增殖减少或抑制。在一些实施例中，所述原代未患病细胞与所述原代患病细胞属于相同组织。在一些实施例中，所述原代未患病细胞是分化细胞。
SMSM可以调节多核苷酸的剪接位点处的剪接并且不会展现出显著毒性。在一些实施例中，当施用于受试者时，SMSM穿透血脑屏障(BBB)。
在一些实施例中，SMSM具有至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.5、3.0、3.5、40或更高的脑/血液AUC。
在一些实施例中，SMSM在人体内具有至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、30小时、35小时、40小时、45小时、50小时、51小时、52小时、53小时、54小时、55小时、56小时、57小时、58小时、59小时、60小时、61小时、62小时、63小时、64小时、65小时、66小时、67小时、68小时、69小时、70小时、71小时、72小时、73小时、74小时、75小时、76小时、77小时、78小时、79小时、80小时、81小时、82小时、83小时、84小时、85小时、90小时、95小时、100小时、110小时、120小时、130小时、140小时、150小时、160小时、170小时、180小时、190小时、200小时、210小时、220小时、230小时、240小时、250小时、275小时、300小时、325小时、350小时、375小时、400小时、425小时、450小时、475小时、500小时、550小时、600小时、650小时、700小时、750小时、800小时、850小时、900小时、950小时1000小时的半衰期。
在一些实施例中，SMSM在室温下稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时；或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月；或至少1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施例中，SMSM在4℃下稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时；或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月；或至少1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施例中，SMSM在水或有机溶剂中在室温下稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时；或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月；或至少1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施例中，SMSM在水或有机溶剂中在4℃下稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时；或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月；或至少1年、2年、3年、4年或5年。
在一些实施例中，SMSM的细胞活力IC50为0.01-10nM、0.01-5nM、0.01-2.5nM、0.01-1nM、0.01-0.75nM、0.01-0.5nM、0.01-0.25nM、0.01-0.1nM、0.1-100nM、0.1-50nM、0.1-25nM、0.1-10nM、0.1-7.5nM、0.1-5nM、0.1-2.5nM、2-1000nM、2-500nM、2-250nM、2-100nM、2-75nM、2-50nM、2-25nM、2-10nM、10-1000nM、10-500nM、10-250nM、10-100nM、10-75nM、10-50nM、10-25nM、25-1000nM、25-500nM、25-250nM、25-100nM、25-75nM、25-50nM、50-1000nM、50-500nM、50-250nM、50-100nM、50-75nM、60-70nM、100-1000nM、100-500nM、100-250nM、250-1000nM、250-500nM或500-1000nM。
在一些实施例中，SMSM的细胞活力IC50为至多2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、51nM、52nM、53nM、54nM、55nM、56nM、57nM、58nM、59nM、60nM、61nM、62nM、63nM、64nM、65nM、66nM、67nM、68nM、69nM、70nM、71nM、72nM、73nM、74nM、75nM、76nM、77nM、78nM、79nM、80nM、81nM、82nM、83nM、84nM、85nM、90nM、95nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、210nM、220nM、230nM、240nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM或10μM。
在一些实施例中，当用浓度为2-1000nM、2-500nM、2-250nM、2-100nM、2-75nM、2-50nM、2-25nM、2-10nM、10-1000nM、10-500nM、10-250nM、10-100nM、10-75nM、10-50nM、10-25nM、25-1000nM、25-500nM、25-250nM、25-100nM、25-75nM、25-50nM、50-1000nM、50-500nM、50-250nM、50-100nM、50-75nM、60-70nM、100-1000nM、100-500nM、100-250nM、250-1000nM、250-500nM或500-1000nM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM使患病细胞的细胞增殖减少超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些实施例中，当用浓度为至少2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、51nM、52nM、53nM、54nM、55nM、56nM、57nM、58nM、59nM、60nM、61nM、62nM、63nM、64nM、65nM、66nM、67nM、68nM、69nM、70nM、71nM、72nM、73nM、74nM、75nM、76nM、77nM、78nM、79nM、80nM、81nM、82nM、83nM、84nM、85nM、90nM、95nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、210nM、220nM、230nM、240nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM或10μM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM使患病细胞的细胞增殖减少超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些实施例中，当用浓度为2-1000nM、2-500nM、2-250nM、2-100nM、2-75nM、2-50nM、2-25nM、2-10nM、10-1000nM、10-500nM、10-250nM、10-100nM、10-75nM、10-50nM、10-25nM、25-1000nM、25-500nM、25-250nM、25-100nM、25-75nM、25-50nM、50-1000nM、50-500nM、50-250nM、50-100nM、50-75nM、60-70nM、100-1000nM、100-500nM、100-250nM、250-1000nM、250-500nM或500-1000nM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM使患病细胞的活力减少超过10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些实施例中，当用浓度为至少2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、51nM、52nM、53nM、54nM、55nM、56nM、57nM、58nM、59nM、60nM、61nM、62nM、63nM、64nM、65nM、66nM、67nM、68nM、69nM、70nM、71nM、72nM、73nM、74nM、75nM、76nM、77nM、78nM、79nM、80nM、81nM、82nM、83nM、84nM、85nM、90nM、95nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、210nM、220nM、230nM、240nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM或10μM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM使患病细胞的活力减少超过10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些实施例中，当用浓度为2-1000nM、2-500nM、2-250nM、2-100nM、2-75nM、2-50nM、2-25nM、2-10nM、10-1000nM、10-500nM、10-250nM、10-100nM、10-75nM、10-50nM、10-25nM、25-1000nM、25-500nM、25-250nM、25-100nM、25-75nM、25-50nM、50-1000nM、50-500nM、50-250nM、50-100nM、50-75nM、60-70nM、100-1000nM、100-500nM、100-250nM、250-1000nM、250-500nM或500-1000nM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM没有使未患病细胞的活力减少超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些实施例中，当用浓度为至少2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、51nM、52nM、53nM、54nM、55nM、56nM、57nM、58nM、59nM、60nM、61nM、62nM、63nM、64nM、65nM、66nM、67nM、68nM、69nM、70nM、71nM、72nM、73nM、74nM、75nM、76nM、77nM、78nM、79nM、80nM、81nM、82nM、83nM、84nM、85nM、90nM、95nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、210nM、220nM、230nM、240nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM或10μM的SMSM对细胞进行处理持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、21小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时时，SMSM没有使未患病细胞的活力减少超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些实施例中，SMSM使受试者的肿瘤的大小减小至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％。
在一些实施例中，SMSM抑制受试者的肿瘤的肿瘤生长至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％。
SMSM靶
mRNA(如前mRNA)的异常剪接可能会导致缺陷蛋白并且可能会引起受试者的疾病或病状。本文中所描述的组合物和方法可以减少mRNA(如前mRNA)的这种异常剪接，并且治疗由这种异常剪接引起的疾病或病症。
与RNA转录物量的改变相关联的疾病通常以异常的蛋白表达为重点进行治疗。然而，如果可以通过用小分子进行治疗来靶向负责RNA水平的异常改变的过程(如剪接过程的组分或相关联的转录物因子或相关联的稳定性因子)，则有可能恢复蛋白表达水平，使得产生RNA转录物或相关联蛋白的异常水平表达的不希望的效果。因此，需要对由某些基因编码的RNA转录物的量进行调节的方法以作为预防或治疗与RNA转录物或相关联蛋白的异常表达相关联的疾病的方式。
结构靶
顺式作用元件中的突变和/或异常的二级或三级RNA结构可以诱导前mRNA的三维结构改变。当前mRNA例如与至少一个snRNA或至少一个snRNP或至少一个其它辅助剪接因子结合时，顺式作用元件中的突变和/或异常的二级RNA结构可以诱导前mRNA的三维结构改变。例如，非典型剪接位点序列与snRNA的非规范碱基配对可以形成凸起。例如，当5'ss与U1-U12 snRNA或其一部分结合时，可以形成凸起。例如，当含有至少一个突变的5'ss与U1-U12snRNA或其一部分结合时，可以诱导形成凸起。例如，当隐蔽5'ss与U1-U12snRNA或其一部分结合时，可以形成凸起。例如，当含有至少一个突变的隐蔽5'ss与U1-U12 snRNA或其一部分结合时，可以诱导形成凸起。例如，当3'ss与U2 snRNA或其一部分结合时，可以形成凸起。例如，当3'ss与U2 snRNA或其一部分结合时，可以诱导形成凸起。例如，当隐蔽3'ss与U2snRNA或其一部分结合时，可以形成凸起。例如，当隐蔽3'ss与U2 snRNA或其一部分结合时，可以诱导形成凸起。U1和U2的蛋白组分可能会或可能不会形成凸起。
在一些实施例中，小分子可以与凸起结合。在一些实施例中，凸起是天然存在的。在一些实施例中，凸起通过剪接位点与小核RNA之间的非典型碱基配对来形成。例如，凸起可以通过5'ss与U1-U12 snRNA之间的非典型碱基配对来形成。凸起可以包括1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸、10个核苷酸、11个核苷酸、12个核苷酸、13个核苷酸、14个核苷酸或15个核苷酸。在一些实施例中，3维结构改变可以通过突变来诱导，而没有凸起形成。在一些实施例中，凸起可以在剪接位点中形成，而没有任何突变。在一些实施例中，识别部分可以由任何顺式作用元件中的突变来形成。在一些实施例中，小分子可以与由突变诱导的识别部分结合。在一些实施例中，在真实5'剪接位点处的突变和/或异常的二级或三级RNA结构可以导致在隐蔽5'剪接位点处的剪接。在一些实施例中，突变和/或异常的二级或三级RNA结构可以在包含ESE、ESS、ISE和ISS的调节性元件之一中。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在外显子中具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在剪接位点序列的剪接位点的上游(5')具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-1位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNN*nnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中N*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-2位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NN*Nnnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中N*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-3位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括N*NNnnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中N*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在内含子中具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在剪接位点序列的剪接位点的下游(3')具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+1位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNn*nnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+2位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnn*nnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+3位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnnn*nnn的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+4位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnnnn*nn的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+5位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnnnnn*n的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+6位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnnnnnn*的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+7位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNnnnnnnn*的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-1、-2、-3、+1、+2、+3、+4、+5、+6和/或+7位置处具有一个或多个凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNN*nnnnnn、NN*Nnnnnnn、N*NNnnnnnn、NNNn*nnnnn、NNNnn*nnnn、NNNnnn*nnn、NNNnnnn*nn、NNNnnnnn*n、NNNnnnnnn*或NNNnnnnnnn*的剪接位点序列的前mRNA，其中N*或n*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-1、-2和/或-3位置处具有一个或多个凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNN*nnnnnn、NN*Nnnnnnn或N*NNnnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中N*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的+1、+2、+3、+4、+5、+6和/或+7位置处具有一个或多个凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NNNn*nnnnn、NNNnn*nnnn、NNNnnn*nnn、NNNnnnn*nn、NNNnnnnn*n、NNNnnnnnn*或NNNnnnnnnn*的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-1位置处具有凸起的核苷酸并且在相对于剪接位点序列的剪接位点的-2位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括NN*N*nnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中N*表示凸起的核苷酸。在一些实施例中，SMSM的靶是包括在相对于剪接位点序列的剪接位点的-2位置处具有凸起的核苷酸并且在相对于剪接位点序列的剪接位点的-3位置处具有凸起的核苷酸的剪接位点序列的前mRNA。例如，SMSM的靶可以是包括N*N*Nnnnnnn的剪接位点序列的前mRNA，其中n*表示凸起的核苷酸。
在一些实施例中，SMSM与包括剪接位点的RNA双链体的凸起的核苷酸相互作用。在一些实施例中，RNA双链体包括前mRNA。在一些实施例中，SMSM与RNA双链体结合并且与包括剪接位点的RNA双链体的未配对的凸起的核碱基相互作用。在一些实施例中，SMSM的第一部分与RNA双链体的第一RNA链上的凸起的核苷酸相互作用。在一些实施例中，SMSM的第二部分与RNA双链体的第二RNA链的一个或多个核苷酸相互作用，其中第一RNA链不是第二RNA链。在一些实施例中，SMSM与双链体RNA形成一种或多种分子间相互作用，例如离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用或范德华(van der Waals)相互作用。在一些实施例中，SMSM与凸起的核苷酸形成一种或多种分子间相互作用，例如离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用或范德华相互作用。
在一些实施例中，双链体RNA包括α螺旋。在一些实施例中，凸起的核苷酸位于双链体RNA的螺旋的外部部分上。在一些实施例中，凸起的核苷酸位于双链体RNA的螺旋的内部部分内。
在一些实施例中，从双链体RNA的螺旋内部内到螺旋的外部部分的凸起的核苷酸的交换速率降低。
在一些实施例中，SMSM调节凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离。在一些实施例中，SMSM减小凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离。在一些实施例中，SMSM增加凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离。
在一些实施例中，凸起的核苷酸位于复合物的双链体RNA的螺旋的内部内。在一些实施例中，凸起的核苷酸在RNA双链体的RNA链内具有经过调节的碱基堆积。在一些实施例中，凸起的核苷酸在RNA双链体的RNA链内具有增加的碱基堆积。在一些实施例中，凸起的核苷酸在RNA双链体的RNA链内具有减少的碱基堆积。
在一些实施例中，SMSM调节RNA双链体的剪接位点处的剪接。在一些实施例中，SMSM增加RNA双链体的剪接位点处的剪接。在一些实施例中，SMSM减少RNA双链体的剪接位点处的剪接。在一些实施例中，SMSM减小RNA双链体的凸起的大小。在一些实施例中，SMSM去除RNA双链体的凸起。在一些实施例中，SMSM稳定RNA双链体的剪接位点处的剪接。
在一些实施例中，在不存在SMSM的情况下，未配对的凸起的核苷酸围绕RNA双链体的RNA链的磷酸骨架自由旋转。在一些实施例中，SMSM降低未配对的凸起的核苷酸的旋转速率。在一些实施例中，SMSM降低未配对的凸起的核苷酸围绕RNA双链体的RNA链的磷酸骨架的旋转的速率。
在一些实施例中，SMSM不是适体。
而且，本文中提供了一种调节剪接的方法，所述方法包括使小分子剪接调节剂化合物(SMSM)与细胞接触；其中所述SMSM与所述细胞中的RNA双链体的未配对的凸起的核苷酸相互作用；其中所述双链体RNA包括剪接位点；并且其中所述SMSM调节所述RNA双链体的剪接。
本文中提供了一种用于调节第一核苷酸相对于第二核苷酸的相对位置的方法，其中所述第一核苷酸和所述第二核苷酸在双链体RNA内，所述方法包括使小分子剪接调节剂化合物(SMSM)与所述双链体RNA或其药学上可接受的盐接触，其中所述第一核苷酸是所述RNA双链体的凸起的核苷酸；其中所述双链体RNA包括剪接位点。
在一些实施例中，双链体RNA包括螺旋。
在一些实施例中，在接触SMSM之前，凸起的核苷酸位于双链体RNA的螺旋的外部部分上。
在一些实施例中，SMSM与双链体RNA形成一种或多种分子间相互作用。
在一些实施例中，SMSM与未配对的凸起的核苷酸形成一种或多种分子间相互作用。在一些实施例中，分子间相互作用选自包括以下的组：离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用或范德华相互作用。在一些实施例中，从双链体RNA的螺旋内部内到螺旋的外部部分的未配对的凸起的核苷酸的交换速率降低。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸的旋转速率降低。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸围绕RNA双链体的RNA链的磷酸骨架的旋转的速率降低。在一些实施例中，在接触SMSM之后，未配对的凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离被调节。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离减小。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸位于双链体RNA的螺旋的内部内。在一些实施例中，RNA双链体的凸起的大小减小。在一些实施例中，RNA双链体的凸起被去除或维持。
在一些实施例中，RNA双链体的剪接位点处的剪接被促进。在一些实施例中，在接触SMSM之后，未配对的凸起的核苷酸在RNA双链体的RNA链内的碱基堆积增加。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸距双链体RNA的第二核苷酸的距离增加或维持。在一些实施例中，在接触SMSM之后，RNA双链体的凸起被稳定。在一些实施例中，未配对的凸起的核苷酸位于双链体RNA的螺旋的外部部分上。在一些实施例中，RNA双链体的凸起的大小增加。在一些实施例中，RNA双链体的剪接位点处的剪接被抑制。在一些实施例中，剪接在剪接位点处被抑制。在一些实施例中，在接触SMSM之后，未配对的凸起的核苷酸在RNA双链体的RNA链内的碱基堆积减少。
由本文中所描述的SMSM靶向的示例性位点包含5'剪接位点、3'剪接位点、多聚嘧啶束、分支位点、剪接增强子和沉默子元件。热点处的突变或异常的二级或三级RNA结构可能会产生可以被靶向的mRNA位点或支架序列。例如，许多外显子分别在5'和3'剪接位点处侧接内含子二核苷酸GT和AG。例如，在这些位点处的突变或异常的二级或三级RNA结构可能会导致例如排除邻近的外显子或包含邻近的内含子。许多因素会影响复杂的前mRNA剪接过程，包含数百种不同的蛋白、至少五种剪接体snRNA、mRNA上的序列、序列长度、增强子和沉默子元件以及剪接信号的强度。由本文中所描述的SMSM靶向的示例性位点包含RNA的二级结构以及有时的三级结构。例如，由本文中所描述的SMSM靶向的示例性位点包含茎环、发夹、分支点序列(BPS)、多聚嘧啶束(PPT)、5'剪接位点(5'ss)和3'剪接位点(3'ss)、双链snRNA和剪接位点以及与RNA结合的反式作用蛋白。靶前mRNA可以包括缺陷序列，如产生缺陷蛋白(如具有改变的功能(如酶活性)或表达(如缺乏表达)的蛋白)的序列。在一些实施例中，缺陷序列影响RNA的结构。在一些实施例中，缺陷序列影响通过snRNP进行的识别。
除共有的剪接位点序列之外，结构限制(包含由突变产生的限制)可能会影响顺式作用序列，如外显子/内含子剪接增强子(ESE/ISE)或沉默子元件(ESS/ISS)。
在一些实施例中，天然DNA和/或前mRNA中的突变或异常的二级或三级RNA结构产生新的剪接位点序列。例如，突变或异常的RNA结构可能会导致通常处于休眠状态或不充当剪接元件的RNA的天然区域变得被活化并且充当剪接位点或剪接元件。此类剪接位点和元件可以被称为“隐蔽的”。例如，天然内含子可以变得被分成两个异常内含子，并且新的外显子位于其之间。例如，突变可以在天然5'剪接位点与天然分支点之间产生新的剪接位点。例如，突变可以活化天然剪接位点与天然分支点之间的隐蔽分支点序列。例如，突变可以在天然分支点与天然剪接位点之间产生新的剪接位点，并且可以进一步在异常的突变的剪接位点的上游顺序地活化隐蔽剪接位点和隐蔽分支点。
在一些实施例中，调节剪接活性的反式作用蛋白的突变或错误表达可能会导致通常处于休眠状态或不充当剪接元件的RNA的天然区域变得被活化并且充当剪接位点或剪接元件。例如，SR蛋白的突变或错误表达可能会导致通常处于休眠状态或不充当剪接元件的RNA的天然区域变得被活化并且充当剪接位点或剪接元件。
在一些实施例中，天然DNA和/或前mRNA中的突变抑制剪接位点处的剪接。例如，突变可能会在天然剪接位点序列的上游(即，5'到天然剪接位点序列)和在天然分支点序列的下游(即，3'到天然分支点序列)产生新的剪接位点。天然剪接位点序列和天然分支点序列可以充当天然的剪接位点序列组和异常的剪接位点序列组两者的成员。
在一些实施例中，天然剪接元件(例如，分支点)也是异常剪接元件组的成员。例如，本文中所提供的SMSM可以阻断天然元件并且活化隐蔽元件(例如，隐蔽5'ss、隐蔽3'ss或隐蔽分支点)，这可以募集天然的剪接元件组的其余成员以促进正确的剪接而不是不正确的剪接。在一些实施例中，经活化的隐蔽剪接元件在内含子中。在一些实施例中，经活化的隐蔽剪接元件在外显子中。取决于异常的剪接元件的类型(例如，突变的剪接元件或非突变的剪接元件)和/或取决于剪接元件的调节(例如，由上游信号传导途径进行的调节)，本文中所提供的化合物和方法可以用于阻断或活化各种不同的剪接元件。例如，本文中所提供的化合物和方法可以阻断突变的元件、非突变的元件、隐蔽元件或天然元件；其可以阻断5'剪接位点、3'剪接位点或分支点。
在一些实施例中，可以通过采用本文中所提供的化合物来调节替代性剪接事件。例如，可以将本文中所提供的化合物引入在其中存在编码包括替代性剪接位点的前mRNA的基因的细胞中。在一些实施例中，在不存在化合物的情况下，第一剪接事件发生以产生具有特定功能的基因产物。例如，在存在本文中所提供的化合物的情况下，第一剪接事件可以被抑制。在一些实施例中，在存在本文中所提供的化合物的情况下，第一剪接事件可以被抑制并且第二或替代性剪接事件发生，从而导致相同基因的表达以产生具有不同功能的基因产物。
在一些实施例中，在存在本文中所提供的化合物的情况下，第一抑制的剪接事件(例如，被突变、突变诱导的凸起或非突变诱导的凸起抑制的剪接事件)被促进或增强。在一些实施例中，在存在本文中所提供的化合物的情况下，第一抑制的剪接事件(例如，被突变、突变诱导的凸起或非突变诱导的凸起抑制的剪接事件)被促进或增强。例如，在存在本文中所提供的化合物的情况下，对第一剪接事件的抑制(例如，被突变、突变诱导的凸起或非突变诱导的凸起抑制的剪接事件)可以恢复成未被抑制的对应的第一剪接事件；或在存在本文中所提供的化合物的情况下，对第一剪接事件的抑制可以减少。在一些实施例中，第二或替代性剪接事件发生，从而导致相同基因的表达以产生具有不同功能的基因产物。
治疗方法
在某些实施例中，本文中还描述了一种治疗有需要的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文中所描述的剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的本文中所描述的剪接修饰化合物。
在特定实施例中，本公开涉及一种如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂制备用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的药物的用途。在一些实施例中，FOXM1基因是人FOXM1基因。
在特定实施例中，本公开涉及一种如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的用途。在一些实施例中，本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂诱导转录失活FOXM1变体。
在特定实施例中，本公开涉及一种用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的方法，所述方法包括向受试者(具体地，向哺乳动物)施用有效量的如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂。
在特定实施例中，本公开涉及一种药物组合物，其包括用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的如本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂。
在具体实施例中，通过本公开的化合物治疗的癌症选自由以下组成的组：肝癌、前列腺癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌、宫颈癌、卵巢癌、口腔癌、血癌和神经系统癌。
在具体实施例中，通过本公开的化合物治疗的癌症是白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胃癌、黄斑变性、急性单核细胞白血病、乳腺癌、肝细胞癌、视锥-视杆营养不良、腺泡状软部分肉瘤、骨髓瘤、皮肤黑色素瘤、前列腺炎、胰腺炎、胰腺癌、视网膜炎、腺癌、腺样体炎、腺样囊性癌、白内障、视网膜变性、胃肠道间质瘤、韦格纳肉芽肿、肉瘤、肌病、前列腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、肾细胞癌、移行细胞癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、宫颈癌。
在具体实施例中，根据本公开预防和/或治疗的癌症是基底细胞癌、杯状细胞化生、或恶性神经胶质瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌或脑癌。
在具体实施例中，根据本公开预防和/或治疗的癌症包含但不限于头癌、颈癌、眼癌、口癌、喉癌、食道癌、食道癌、胸部癌、骨癌、肺癌、肾癌、结肠癌、直肠或其它胃肠道器官癌症、胃癌、脾癌、骨骼肌癌、皮下组织癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或其它生殖器官癌症、皮肤癌、甲状腺癌、血癌、淋巴结癌、肾癌、肝脏癌、胰腺癌以及脑癌或中枢神经系统癌症。
可以根据本公开预防和/或治疗的癌症的具体实例包含但不限于以下：肾癌(renal cancer/kidney cancer)、多形性成胶质细胞瘤、转移性乳腺癌；乳腺癌；乳腺肉瘤；神经纤维瘤；神经纤维瘤病；儿童肿瘤；神经母细胞瘤；恶性黑色素瘤；表皮癌；白血病，如但不限于急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(如粒细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红血球性白血病和骨髓增生异常综合征)、慢性白血病(如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病)；真性红细胞增多症；淋巴瘤，如但不限于霍奇金病、非霍奇金病；多发性骨髓瘤，如但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；华氏巨球蛋白血症；显著性未确定的单克隆性丙种球蛋白病；良性单克隆性丙种球蛋白病；重链病；骨癌和结缔组织肉瘤，如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多发性骨髓瘤、胆脂瘤诱导的骨肉瘤、骨佩吉特氏病、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘膜瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；脑肿瘤，如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，包含但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管式乳腺癌、乳头状乳腺癌、佩吉特氏病(包含青少年佩吉特氏病)和炎性乳腺癌；肾上腺癌，如但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，如但不限于乳头状或滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化甲状腺癌；胰腺癌，如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤和类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，如但不限于库欣氏病、催乳激素分泌肿瘤、肢端肥大症和尿崩症；眼癌，如但不限于眼黑色素瘤(如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤和睫状体黑色素瘤)和视网膜母细胞瘤；阴道癌，如鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；外阴癌，如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；宫颈癌(cervical cancer)，如但不限于鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌，如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌，如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和间质瘤；宫颈癌(cervical carcinoma)；食道癌，如但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，如但不限于腺癌、真菌性(息肉状)胃癌、溃疡性胃癌、浅表性扩散性胃癌、弥散性扩散性胃癌、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；KRAS突变的结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肝癌，如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤、胆囊癌，如腺癌；胆管癌，如但不限于乳头状胆管癌、结节状胆管癌和弥漫性胆管癌；肺癌(lung cancer)，如KRAS突变的非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；肺癌(lung carcinoma)；睾丸癌，如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、间变性精原细胞瘤、经典(典型)精原细胞瘤、精母细胞性精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌(卵黄囊瘤)、前列腺癌(如但不限于雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌)、腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；肾癌(renal cancer)；口腔癌，如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，如但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；舌咽癌，如但不限于鳞状细胞癌和疣状舌咽癌；皮肤癌，如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、扁桃体恶性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤；肾癌(kidney cancer)，如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；肾癌(renal carcinoma)；威尔姆斯瘤；膀胱癌，如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外，癌症包含粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。
在某些实施例中，根据本公开可以预防和/或治疗的癌症包含以下：小儿实体瘤、尤因氏肉瘤、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、表皮癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌、结肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、乳腺肉瘤、转移性乳腺癌、HIV相关的卡波济氏肉瘤、前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、神经纤维瘤病、肺癌、非小细胞肺癌、KRAS突变的非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、黑色素瘤、结肠癌、KRAS突变的结肠直肠癌、多形性成胶质细胞瘤、肾癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、肝细胞癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，根据本公开预防和/或治疗的癌症和与其相关联的病状是乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、卵泡膜细胞瘤、男性细胞瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位、纤维肉瘤、绒毛膜癌、头颈癌、鼻咽癌、喉癌、肝母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血管瘤、海绵状血管瘤、成血管细胞瘤、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨原性肉瘤、平滑肌肉瘤、泌尿道癌、甲状腺癌、维尔姆斯瘤、肾细胞癌、前列腺癌、与母斑病相关联的异常血管增生、水肿(如脑肿瘤相关联的水肿)或梅格氏综合征。在具体实施例中，癌症是星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、少突神经胶质瘤和星形细胞瘤元素的混合物、室管膜瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、原始神经外胚层肿瘤、髓母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤或CNS生殖细胞肿瘤。
在具体实施例中，根据本公开治疗的癌症是听神经瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或脑膜瘤。
在其它具体实施例中，根据本公开治疗的癌症是脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞型星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、原始神经外胚层肿瘤或横纹肌瘤。
组合治疗
在某些情况下，至少一种本文中所描述的剪接修饰化合物与另一种治疗剂组合施用是合适的。
在一个具体实施例中，本文中所描述的剪接修饰化合物与第二治疗剂共同施用，其中所述剪接修饰化合物和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病状的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。
对于本文中所描述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量取决于所采用的一种或多种共同药物的类型、所采用的一种或多种特定药物、所治疗的疾病或病状等而变化。在另外的实施例中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本文中所提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时施用或依序施用。
如果同时施用，则仅通过举例的方式以单个统一形式或以多种形式提供多种治疗剂。
在一些实施例中，本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂与抗癌疗法组合使用。在一些实施例中，本文中所描述的FOXM1基因剪接修饰剂与常规的化学疗法、放射疗法、激素疗法和/或免疫疗法组合使用。在一些实施例中，FOXM1基因剪接修饰剂与常规化学治疗剂组合使用，包含烷基化剂(例如，替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲等)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、亚叶酸、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)等)、植物生物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine,)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶、依托泊苷(etoposide，VP16)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、基于铂的化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin)等)、EGFR抑制剂(例如，吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)等)等。
实例
这些实例仅出于说明性目的提供，而非旨在限制本文所提供的权利要求的范围。用于合成本文中所描述的化合物的起始材料和试剂可以合成或可以从商业来源获得，如但不限于西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿克罗斯有机物公司(Acros Organics)、弗卢卡公司(Fluka)和飞世尔科技公司(Fischer Scientific)。在一些实施例中，使用实例1中所描述的程序合成本公开的化合物。
使用无水溶剂和烤箱干燥的玻璃器皿进行对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率没有优化。反应时间是近似的并且没有优化。
实例1：(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基) 哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002817823520001281
(E)-3-(4-(6-(((1R,3S,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成。
Figure BDA0002817823520001282
1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯的合成。
Figure BDA0002817823520001283
在0℃下向2-溴-5-碘苯酚(1.5g，5mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)于20mL的DMF中的搅拌溶液添加溴甲氧基甲醚(1.25g，10mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，用20mL的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(20mL，3次)。将组合的有机溶剂经无水Na2SO4干燥，将其浓缩并通过硅胶柱(0-5％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到1.45g的1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(79％产率)。
(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯的合成。
Figure BDA0002817823520001291
将1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(2g，5.8mmol)、丙烯酸乙酯(580mg，5.8mmol)、Pd(OAc)2(130mg，0.58mmol)、P(o-tol)3(530mg,1.74mmol)和TEA(1.17g,11.6mmol)于10mL的CH3CN中的混合物用氮气吹扫并将其密封。在80℃下将混合物搅拌3小时，将其浓缩并通过硅胶色谱法(0-18％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到1.6g的(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(80％产率)。LCMS:m/z 314.8[M+H]+。
(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸的合成。
Figure BDA0002817823520001292
在室温下向(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(1.44g，4.58mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液缓慢添加NaOH(366mg，9.16mmol)于H2O(15mL)中的溶液。然后，将混合物在50℃下搅拌16小时，并冷却到室温。添加HCl(2N水溶液)以调整到pH＝3。将混合物用EtOAc(50mL，3次)萃取，经无水Na2SO4干燥，并将其浓缩，从而得到1.17g的(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸(89％产率)，将其直接用于下一个步骤。LCMS:m/z286.9[M+H]+。
(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成。
Figure BDA0002817823520001293
在室温下将(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸(883mg，3.08mmol)、甲胺盐酸盐(419mg，6.16mmol)、HATU(1.4g，3.70mmol)和DIPEA(1.99g，15.4mmol)于5mL的DMF中的混合物搅拌2小时。将混合物用水(60mL)淬灭，用EtOAc(60mL，3次)萃取，并将其浓缩，从而得到1.08g的(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(89％产率)，将其在没有进行进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。LCMS:m/z 301.9[M+H]+。
(E)-3-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成。
Figure BDA0002817823520001301
将(E)-3-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(300mg，1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(507mg 2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(111mg,0.15mmol)和KOAc(198mg，2.0mmol)于3mL的二噁烷中的混合物脱气并在100℃下搅拌3小时。将混合物冷却到室温，将其浓缩并通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到502mg的(E)-3-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(100％产率)。LCMS:m/z 348.1[M+H]+。
3-(6-氯哒嗪-3-基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成。
Figure BDA0002817823520001302
在120℃将3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg，1.77mmol)、3,6-二氯哒嗪(489mg，3.28mmol)和DIPEA(652mg，5.1mmol)于4mL的DMSO中的混合物搅拌18小时。在冷却到室温之后，将混合物用10mL的水淬灭，用EtOAc(20mL，3次)萃取。将组合的有机溶剂用水(10mL)洗涤，将其浓缩并通过硅胶柱(5-80％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到320mg的3-(6-氯哒嗪-3-基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53％产率)。LCMS:m/z339.2[M+H]+。
3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成。
Figure BDA0002817823520001311
在0℃下向3-(6-氯哒嗪-3-基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，0.89mmol)于4mL的DMF中的搅拌溶液添加NaH(89mg，2.23mmol，60％在矿物油中)。在0℃下搅拌40分钟之后，添加MeI(253mg，1.78mmol)。然后允许将混合物温热到室温并搅拌2小时。将混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL，3次)萃取，将其浓缩并通过硅胶柱(5-60％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到300mg的3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(96％产率)。LCMS:m/z 353.0[M+H]+。
(1R,3s,5S)-3-((6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-((E)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成。
Figure BDA0002817823520001312
将(1R,3s,5S)-3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)、(E)-3-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(182mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg，0.084mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)于2mL的二噁烷和0.25mL的H2O中的混合物脱气并且在100℃下搅拌5小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，从而得到117mg的(1R,3s,5S)-3-((6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-((E)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(52％产率)。LCMS:m/z 537.8[M+H]+。
(E)-3-(4-(6-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成。
Figure BDA0002817823520001321
向(1R,3s,5S)-3-((6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-((E)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(117mg，0.22mmol)于3mL的CH2Cl2中的搅拌溶液添加6mL的含HCl的二噁烷(4N)。将混合物在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，从而得到35mg的(E)-3-(4-(6-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝10.0Hz,1H),8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.42–7.31(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(d,J＝15.8Hz,1H),5.04–4.77(m,1H),3.52(s,2H),2.94(s,3H),2.71(d,J＝4.6Hz,3H),1.80(s,6H),1.60–1.46(m,2H).m/z 394.3[M+H]+。
药物组合物
实例A-1：肠胃外组合物
为了制备适合于通过注射施用的肠胃外药物组合物，用MSA将100mg的式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物的水溶性盐溶解在含2％HPMC、1％Tween 80的DI水(pH 2.2)中适量到至少20mg/mL。将混合物掺入适合于通过注射施用的剂量单位形式中。
实例A-2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与750mg的淀粉混合。将混合物掺入适合于口服施用的口服剂量单位(如硬明胶胶囊)中。
生物实例
将用式(I)、式(II)或式(III)的化合物对各种细胞系进行处理。然后，将分离出RNA，合成cDNA，并进行qPCR以确定各种细胞样品中A2和BC FOXM1变体的水平。
材料
Cells to Ct试剂盒：赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher)，AM1728。TaqMan基因表达预混液：赛默飞世尔科技公司，4369542。PPIA探针/引物：赛默飞世尔科技公司，Hs03045993_gH、VIC-MGB_PL。
FOXM1A2探针/引物：IDT DNA：
正向引物：ACA GGT GGT GTT TGG TTA CA；
反向引物：AAA TTA AAC AAG CTG GTG ATG GG；以及
探针：/56-FAM/AG TTC TTT A/Zen/G TGG CGA TCT GCG AGA/3IABkFQ/。
FOXM1BC探针/引物：赛默飞世尔科技公司：
正向引物：GAG CTT GCC CGC CAT AG；
反向引物：CTG GTC CTG CAG AAG AAA GAG；以及
探针：CCA AGG TGC TGC TAG CTG AGG A(VIC报告子；MGB-NFQ淬灭剂)。
AGS细胞：ATCC，CRL-1739：
在F-12K培养基中生长(ATCC；30-2004)+10％FBS(ATCC；SCRR-30-2020)。
A549细胞：ATCC，CCL-185：
在F-12K培养基中生长(ATCC；30-2004)+10％FBS(ATCC；SCRR-30-2020)。
LoVo细胞：ATCC CCL-229：
在F-12K培养基中生长(ATCC；30-2004)+10％FBS(ATCC；SCRR-30-2020)。
PANC1细胞：
在DMEM培养基中生长(ATCC；30-2002)+10％FBS(ATCC；SCRR-30-2020)。
U251MG细胞：
在EMEM培养基中生长(ATCC；30-2003)+10％FBS(ATCC；SCRR-30-2020)。
方案
在实验当天，用所关注的细胞系接种96孔板。应将细胞用完全生长培养基稀释到2.0×105个细胞/mL的浓度，并向每个孔添加100μL的细胞(每个孔20,000个细胞)。可以在接种之后立即用本文中所公开的化合物对细胞进行处理。
使用HP化合物分配器向细胞板添加本文中所公开的化合物。
a.在初始实验中，使用10μM的最高浓度和8点4倍稀释方案。
b.在5mM的浓度下制备储备化合物，并且将DMSO浓度设置成0.2％。
c.DMSO用于对所有含化合物的孔和未经处理的细胞进行归一化。
在37℃下将经过处理的细胞在5％CO2培养箱中培养期望的时间量。
a.应将板放置在带有湿纸巾的塑料袋中以防止蒸发。
使用Cells to Ct试剂盒(赛默飞世尔科技公司，AM1728)分离RNA。
a.用100μL冷PBS洗涤细胞一次。
b.针对孔/试管的数量制备必要量的裂解缓冲液(每个孔/试管49.5μL裂解缓冲液+0.5μL DNase I)。确保制备了另外的反应来解决移液期间的损失。
c.向每个孔/试管添加50μL裂解缓冲液。
d.通过上下移液5次来混合裂解反应。为避免气泡，仅混合35μL的体积。
e.在室温下将板/试管培养5分钟。
f.将5μL终止溶液直接添加到每个细胞裂解反应中。
g.通过上下移液5次来混合反应。为避免气泡，仅混合35μL的体积。
h.在室温下将板/试管培养2分钟。如果要立即进行cDNA合成，则放置在冰上。否则，储存在-80℃下。
进行cDNA合成反应。
a.制备必要量的逆转录(RT)预混液。确保制备了另外的反应来解决移液期间的损失。
组分 每个反应
2x RT缓冲液 25μL
20x RT酶混合液 2.5μL
无核酸酶的水 12.5μL
b.向PCR试管或板孔添加40μL RT预混液。
c.向每个试管/孔添加10μL的RNA。
d.运行RT热循环仪程序。
i.在37℃下培养1小时，然后在95℃下培养5分钟以使酶灭活。
使用QuantStudio 6仪器(赛默飞世尔科技公司)和以下循环条件进行qPCR。应一式三份地对所有样品和标准品应进行分析。
循环1：在50℃下2分钟
循环2：在95℃下10分钟
循环3(重复40次)：在95℃下15秒，在60℃下1分钟
A2或BC标准样品
组分 每个qPCR孔
2x TaqMan基因表达预混液 10μL
40x A2 OR BC探针/引物 0.5μL
无核酸酶的水 4.5μL
标准DNA 5μL
未知样品(A2/BC定量)
组分 每个qPCR孔
2x TaqMan基因表达预混液 10μL
40x A2探针/引物 0.5μL
40x BC探针/引物 0.5μL
无核酸酶的水 5μL
样品DNA 4μL
PPIA标准样品
组分 每个qPCR孔
2x TaqMan基因表达预混液 10μL
60x PPIA探针/引物 0.33μL
无核酸酶的水 4.67μL
标准DNA 5μL
未知样品(PPIA定量)
组分 每个qPCR孔
2x TaqMan基因表达预混液 10μL
60x PPIA探针/引物 0.33μL
无核酸酶的水 5.67μL
样品DNA 4μL
然后，可以使用确定的A2和BC量来确定各种化合物浓度下的A2:BC比率。可以在归一化中使用PPIA量以考虑化合物对细胞增殖的影响。
标准构造
FOXM1A2标准
G嵌段序列(IDT DNA)
Figure BDA0002817823520001371
FOXM1 BC标准
G嵌段序列(IDT DNA)
Figure BDA0002817823520001372
PPIA标准
G嵌段序列(IDT DNA)
Figure BDA0002817823520001381
使用输注克隆技术(克罗泰克公司(Clontech))将G嵌段在EcoRI和NotI限制性位点(用粗体表示)插入pCI-neo哺乳动物表达载体(普洛麦格公司(Promega))中。然后使用标准微量制备(A2和BC)或大量制备试剂盒(MachereyNagel)纯化质粒。
标准曲线制备
在以下网站对制备最高标准品所需的储备质粒的稀释度进行了计算。https://www.thermofisher.com/us/en/home/brands/thermo-scientific/molecular-biology/molecular-biology-learning-center/molecular-biology-resource-library/thermo-scientific-web-tools/dna-copy-number-calculator.html
在TE缓冲液中制备200,000,000个拷贝/μL的最高浓度。然后也在TE中进行一系列的10倍稀释。总共5μL的每种标准品将用于qPCR孔中以产生以下样品：109个拷贝、108个拷贝、107个拷贝、106个拷贝、105个拷贝、104个拷贝、103个拷贝、102个拷贝、101个拷贝、100个拷贝。
细胞活力和增殖
使用不同细胞系在剂量-应答测定中对小分子剪接调节剂进行测试。首先将细胞接种在96孔塑料组织培养板中(每个孔10,000个细胞)。用500nM的SMSM或单独用媒剂(DMSO)处理细胞48小时。在处理之后，将细胞用PBS洗涤，用结晶紫染色溶液染色，并允许其干燥48-72小时。在干燥之后，将柠檬酸钠缓冲液添加到每个孔，并允许其在室温下培养5分钟。使用酶标仪(英国生命科学公司(BioRad)；加利福尼亚州赫拉克勒斯)在450nM下测量吸光度。确定癌细胞系中的每种癌细胞系的相对细胞增殖。
为了测量细胞活力，将细胞以5×103个细胞/孔的密度接种在96孔塑料组织培养板中。在接种之后二十四小时，用各种SMSM对细胞进行处理。在72小时之后，移除细胞培养基，并用100mL/孔的含0.5％结晶紫和25％甲醇的溶液对板进行染色，用去离子水冲洗，干燥过夜并重悬于100mL柠檬酸盐缓冲液(含0.1M柠檬酸钠的50％乙醇)中以评估接种效率。在570nm下评估并使用Vmax动力学酶标仪和Softmax软件(加利福尼亚州门洛帕克市的分子装置公司(Molecular Devices Corp.))定量的结晶紫染色强度与细胞数量成正比。将数据相对于媒剂处理的细胞归一化，并表示为来自代表性实验的平均值±SE。针对各种细胞系确定有效的SMSM。
使用A673细胞在剂量-应答测定中对小分子剪接调节剂进行测试。首先将A673细胞接种在96孔塑料组织培养板中(每个孔10,000个细胞)。用单独的媒剂(DMSO)或增加浓度的SMSM化合物处理细胞72小时。在处理之后，使用结晶紫测定确定细胞增殖。确定每种浓度下的相对细胞增殖。示例性结果示出于表6和图1-23中。
表6：患者FOXM1数据
化合物编号 IC<sub>50</sub>增殖(nM)
SMSM 1 91
SMSM 2 9
SMSM 3 8.3
SMSM 4 7
SMSM 5 554
SMSM 6 3122
SMSM 7 3.7
SMSM 8 20
SMSM 9 1950
SMSM 10 1578
SMSM 11 1387
SMSM 12 >1000
SMSM 13 >1000
SMSM 14 1.6
SMSM 15 0.7
SMSM 16 0.2
SMSM 17 0.3
SMSM 18 >1000
SMSM 19 >1000
SMSM 20 793
SMSM 21 369
SMSM 22 330
SMSM 23 201
实例B-1：使用实时定量PCR监测FOXM1剪接变体的表达水平
在细胞培养箱将人成纤维细胞以10,000个细胞/孔接种在含具有GlutaMAX和10％FBS的200μL DMEM的96孔板中(37℃，5％C02，100％相对湿度)。然后一式三份地在不同浓度下(含0.1-300nM的0.5％DMSO)用式(I)、式(II)或式(III)的化合物处理细胞24小时。按照来自Applied
Figure BDA0002817823520001401
的Cells-to-CTTM试剂盒中提到的指令进行RNA萃取。将RNA样品在-20℃下冷冻直到进行进一步的分析。使用一步骤多路逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)对具有GAPDH作为内部对照的全长FOXM1(FOXM1_FL)或缺少外显子VIIa的FOXM1(FOXM1_ΔVIIa)进行测量。
Figure BDA0002817823520001402
探针用于对FOXM1_FL或FOXM1_ΔVIIa表达水平进行相对定量并且
Figure BDA0002817823520001403
探针用于对人GAPDH水平进行相对定量。使用针对定量PCR的ΔΔCt相对定量法来确定扩增方法的保真度。
化合物诱导FOXM1向全长FOXM1的替代性剪接
为了研究对FOXM1的剪接的影响，在剂量应答中将人成纤维细胞用式(I)、式(II)或式(III)的化合物处理24小时，并通过RT-qPCR针对包含(FOXM1_FL)或排除外显子VIIa(FOXM1_ΔVIIa)的mRNA的存在对其进行分析。式(I)、式(II)或式(III)的化合物增加FOXM1_FL mRNA的表达。对应地，针对FOXM1_ΔVIIa的mRNA下降。数据证实通过用本公开的化合物进行处理，FOXM1_FL的上调与FOXM1_ΔVIIa的下调直接相关，这指示化合物对FOXM1的替代性剪接的效果。将FOXM1_ΔVIIa剪接变体的所得的浓度依赖性曲线拟合到Hill结合方程以产生IC50值。综上所述，数据强调了FOXM1基因中的剪接修饰活性。因为通过化合物治疗产生的FOXM1_FL变体在功能上失活并且因此将会拮抗功能性FOXM1的促增殖作用，所以这可能会导致细胞周期停滞并诱导凋亡(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,《分子与细胞生物学》17(1997)1626-1641)。
本文中所描述的实例和实施例仅是出于说明性目的，并且对本领域技术人员而言显而易见的各种修改或变更包含在本申请的精神与范围内和所附权利要求的范围内。

Claims (161)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002817823510000011
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Z为CR6；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；
c和d各自独立地选自1、2、3或4；并且
其中所述式(I)的化合物为基本上不含其它异构体的单一异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000031
为
Figure FDA0002817823510000032
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-、-NR7-、-S-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的苯基。
6.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为
Figure FDA0002817823510000041
其中每个RQ独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000042
为
Figure FDA0002817823510000043
8.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：
Figure FDA0002817823510000044
Figure FDA0002817823510000051
其中每个RB独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；
并且m为1、2、3或4；条件是至少一个RB为取代或未取代的C2-C6烯基。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中X为-NR7-。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7为-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7为环丙基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C3-C8环烷基。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000061
为
Figure FDA0002817823510000062
其中p为1、2或3。
19.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000063
为
Figure FDA0002817823510000064
其中
R19为H、D、-CN、-OH、-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-CH2-N(R5)2、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-CO2R5、-C(＝O)N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C8杂环烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-吗啉代丙-2-烯-1-酮；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-环丙基-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-N-环丙基-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-环丙基-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-((E)-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；
(E)-2-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)乙烯-1-磺酰胺；
((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮；
((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯乙烯基)(甲基)(甲基亚氨基)-l6-砜酮；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002817823510000091
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为不存在的、-O-、-NR7-、-CR8R9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或
R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
Y为NR或CR5R6；
Z为N或CR6；
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C1-C6烷基氨基取代；或
R11与R13一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基或取代或未取代的C1-C3亚杂烷基；或
R11与R15一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
R15与R18一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R16与R17一起形成取代或未取代的C1-C3亚烷基；
R13和R14与其所附接的碳原子一起形成螺环C3-C8环烷基；或
当Z为CR6时，则R17与R6一起形成键或取代或未取代的C1-C3亚烷基；或
当X为-NR7-并且Z为CR6时，则R7和R6与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或
当X为-NR7-时，则R7和R16与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；
当X为-CR8R9-并且Z为CR6时，则R6与R8一起形成键；
a和b各自独立地选自0、1、2或3；并且
e和f各自独立地选自0、1或2。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000121
为
Figure FDA0002817823510000122
23.根据权利要求21或22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-、-NR7-、-S-、-CR8R9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。
24.根据权利要求21到23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的苯基。
26.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为
Figure FDA0002817823510000123
其中每个RQ独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。
27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000131
为
Figure FDA0002817823510000132
28.根据权利要求21到23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环杂芳基。
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。
30.根据权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：
Figure FDA0002817823510000133
其中每个RB独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C1-C6烷氧基：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；
并且m为1、2、3或4；条件是至少一个RB为取代或未取代的C2-C6烯基。
31.根据权利要求21到30中任一项所述的化合物，其中X为-NR7-。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R7为-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R7为环丙基。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C3-C8环烷基。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。
37.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。
38.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000141
为
Figure FDA0002817823510000142
39.根据权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000143
为
Figure FDA0002817823510000144
40.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000151
为
Figure FDA0002817823510000152
41.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002817823510000153
为
Figure FDA0002817823510000154
42.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为：
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(2-氟-5-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；
(E)-2-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙烯-1-磺酰胺；
(E)-4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；
(E)-2-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基乙烯-1-磺酰胺；
(E)-2-(2-氯-5-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基乙烯-1-磺酰胺；
(S,E)-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮；
(R,E)-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮；或
(E)-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮。
43.一种式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002817823510000161
其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基和取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
X为-O-、-S-或-NR7-；
每个R1和R5独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
每个R2和R3独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-S(＝O)R6或-S(＝O)2R6；
每个R6独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2或-CH2OR5；或
同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C8杂环烷基；
R7为氢、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Z为CR8；
R8为氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基或取代或未取代的C3-C6亚环烷基；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：氢、F、-OR5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
a和b各自独立地为0或1；并且
c和d各自独立地为0或1。
44.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIIa)的结构：
Figure FDA0002817823510000181
45.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIIb)的结构：
Figure FDA0002817823510000182
46.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIIc)的结构：
Figure FDA0002817823510000183
47.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIId)的结构：
Figure FDA0002817823510000191
48.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIIe)的结构：
Figure FDA0002817823510000192
49.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(III)的化合物具有式(IIIf)的结构：
Figure FDA0002817823510000193
50.根据权利要求43到49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000194
为
Figure FDA0002817823510000195
51.根据权利要求43到49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000201
为
Figure FDA0002817823510000202
52.根据权利要求43到49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000203
为
Figure FDA0002817823510000204
53.根据权利要求43到49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000205
为
Figure FDA0002817823510000206
54.根据权利要求43到49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0002817823510000207
为
Figure FDA0002817823510000208
55.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的芳基。
56.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环Q为
Figure FDA0002817823510000209
其中每个RQ独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2。
57.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的杂芳基。
58.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。
59.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的6元单环杂芳基。
60.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自以下的6元单环杂芳基：
Figure FDA0002817823510000211
其中每个RQ独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2。
61.根据权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RQ独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。
62.根据权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RQ独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-CF3或-OCF3。
63.根据权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RQ独立地为氢、-F、-CF3或-OCF3。
64.根据权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RQ独立地为氢或-F。
65.根据权利要求43到54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q选自：
Figure FDA0002817823510000221
66.根据权利要求43到65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2和R3独立地为氢、氘或C1-C4烷基。
67.根据权利要求43到65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3或环丙基。
68.根据权利要求43到65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或环丙基。
69.根据权利要求43到65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2和R3独立地为氢、-CH3或-CF3。
70.根据权利要求43到65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2和R3为氢。
71.根据权利要求43到70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)N(R6)2。
72.根据权利要求43到70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
73.根据权利要求43到70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
74.根据权利要求43到70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-C(＝O)NHCH3。
75.根据权利要求43到74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。
76.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C1-C3亚烷基。
77.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH2-。
78.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH2CH2-。
79.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH2CH2CH2-。
80.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C1-C2亚杂烷基。
81.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH2OCH2-。
82.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH2O-，其中-CH2O-中的氧原子附接到具有R18基团的碳原子。
83.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C3-C8亚环烷基或取代或未取代的C2-C3亚烯基。
84.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C3-C8亚环烷基。
85.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为亚环丙基。
86.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C2-C3亚烯基。
87.根据权利要求43到75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为-CH＝CH-。
88.根据权利要求43到87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C5环烷基或取代或未取代的C2-C4杂环烷基。
89.根据权利要求43到87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(OH)(CH3)2、-CH2CN、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基。
90.根据权利要求43到87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。
91.根据权利要求43到87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
92.根据权利要求43到87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。
93.根据权利要求43到46或50到92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11、R12和R16为氢。
94.根据权利要求43或47到92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16和R17为氢。
95.根据权利要求43到94中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为氢、-CH3或-OCH3。
96.根据权利要求43到94中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为氢。
97.根据权利要求43到96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
98.根据权利要求43到96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S-。
99.根据权利要求43到96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-NR7-。
100.根据权利要求99所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。
101.根据权利要求99所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。
102.根据权利要求99所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢、-CH3、-CH(CH3)2、环丙基或氧杂环丁烷基。
103.根据权利要求99所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢、-CH3或环丙基。
104.根据权利要求43到103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
105.根据权利要求43到103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
106.根据权利要求43到103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RA独立地为氢、F、Cl、-CN、-CH3或-OCH3。
107.根据权利要求43到103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RA独立地为氢、F、Cl或-CH3。
108.根据权利要求43到103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个RA为氢。
109.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R15和R18独立地选自氢、氘、F、-OR1、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3氟烷基和取代或未取代的C1-C3杂烷基。
110.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R15和R18独立地选自氢、氘、F、-CH3、-CH2OH、-OCH2CN、-OH、-OCH3、-OCH2CN、-OCF3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
111.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R15和R18独立地选自氢、氘、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
112.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R15和R18独立地选自氢、氘、-CH3和-OCH3。
113.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R18均为-CH3。
114.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢并且R18为-CH3。
115.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为-CH3并且R18为氢。
116.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R18均为氢。
117.根据权利要求43到108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R18均为氘。
118.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
(E)-3-(2-氟-4-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-环丙基-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(环丙基((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
5-((E)-2-(1H-四唑-5-基)乙烯基)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
(E)-3-(4-(6-(环丙基((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；以及
(E)-3-(4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺。
119.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；以及
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺。
120.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)氧基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)硫代)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基((1S,3R,5R)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基((1R,3S,5S)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(((1S,3R,5R)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(((1R,3S,5S)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(((1S,3R,5R)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)硫代)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；以及
(E)-3-(3-羟基-4-(6-(((1R,3S,5S)-1-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)硫代)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺。
121.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
122.根据权利要求121所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配成用于静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用。
123.根据权利要求121所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散剂、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
124.根据权利要求121所述的药物组合物，其进一步包括另一种治疗剂。
125.根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展。
126.根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展，其中所述化合物包含转录失活FOXM1变体。
127.根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展，其中FOXM1基因是人FOXM1基因。
128.根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展，其中所述癌症选自由以下组成的组：肝癌、前列腺癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌、宫颈癌、卵巢癌、口腔癌、血癌和神经系统癌。
129.一种根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的药物的用途。
130.一种根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的用途。
131.一种用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
132.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症的进展。
133.一种组合，其包括治疗有效量的根据权利要求1到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种治疗活性助剂。
134.一种治疗疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1到120中任一项所述的化合物。
135.一种调节剪接的方法，所述方法包括使根据权利要求1到120中任一项所述的化合物与前mRNA接触。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述前mRNA是FOXM1前mRNA。
137.根据权利要求135或136所述的方法，其中所述化合物与所述FOXM1前mRNA结合并且调节所述FOXM1前mRNA在受试者的细胞中的剪接。
138.根据权利要求135到137中任一项所述的方法，其中调节包括促进所述FOXM1前mRNA的外显子跳跃。
139.根据权利要求135到138中任一项所述的方法，其中调节改变所述FOXM1前mRNA的第一剪接变体与所述FOXM1前mRNA的第二剪接变体的比率。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述第一剪接变体是编码全长FOXM1蛋白的FOXM1 mRNA并且其中所述第二剪接变体是编码截短的FOXM1蛋白的FOXM1 mRNA。
141.根据权利要求140所述的方法，其中调节提高编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA的比率。
142.根据权利要求140所述的方法，其中调节降低编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA的比率。
143.根据权利要求140到142中任一项所述的方法，其中编码所述截短的FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA与编码所述全长FOXM1蛋白的所述FOXM1 mRNA的比率在至少20％、至少50％、至少75％或至少90％的细胞中改变。
144.根据权利要求135到143中任一项所述的方法，其中所述化合物调节所述FOXM1前mRNA与剪接复合物组分之间的亲和力。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述剪接复合物组分包括snRNA。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述snRNA包括U1 snRNA、U2 snRNA、U4snRNA、U5 snRNA、U6 snRNA、U11 snRNA、U12 snRNA、U4atac snRNA、U5 snRNA、U6 atacsnRNA或其任何组合。
147.根据权利要求145所述的方法，其中所述snRNA包括U1 snRNA。
148.根据权利要求145所述的方法，其中所述剪接复合物组分包括9G8、A1 hnRNP、A2hnRNP、ASD-1、ASD-2b、ASF、B1 hnRNP、C1 hnRNP、C2 hnRNP、CBP20、CBP80、CELF、F hnRNP、FBP11、Fox-1、Fox-2、G hnRNP、H hnRNP、hnRNP 1、hnRNP 3、hnRNP C、hnRNP G、hnRNP K、hnRNP M、hnRNP U、Hu、HUR、I hnRNP、K hnRNP、KH型剪接调节蛋白(KSRP)、L hnRNP、MhnRNP、mBBP、盲肌样(MBNL)、NF45、NFAR、Nova-1、Nova-2、nPTB、P54/SFRS11、多聚嘧啶束结合蛋白(PTB)、PRP19复合蛋白、R hnRNP、RNPC1、SAM68、SC35、SF、SF1/BBP、SF2、SF3A、SF3B、SFRS10、Sm蛋白、SR蛋白、SRm300、SRp20、SRp30c、SRP35C、SRP36、SRP38、SRp40、SRp55、SRp75、SRSF、STAR、GSG、SUP-12、TASR-1、TASR-2、TIA、TIAR、TRA2、TRA2a/b、U hnRNP、U1snRNP、U11 snRNP、U12 snRNP、U1-C、U2 snRNP、U2AF1-RS2、U2AF35、U2AF65、U4 snRNP、U5snRNP、U6 snRNP、Urp、YB1或其任何组合。
149.根据权利要求135到148中任一项所述的方法，其中所述化合物与剪接复合物结合。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述化合物在剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。
152.根据权利要求150所述的方法，其中所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的结合亲和力。
153.根据权利要求135到152中任一项所述的方法，其中所述化合物与RNA双链体的未配对的凸起的核碱基相互作用，并且其中所述RNA双链体包括所述剪接位点序列。
154.根据权利要求135到153中任一项所述的方法，其中在所述剪接位点序列的-3、-2、-1、+1、+2、+3、+4、+5或+6位置处，所述剪接位点序列包括至少一个凸起的核苷酸或突变核苷酸。
155.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述化合物在所述剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。
157.根据权利要求155所述的方法，其中所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA的共振时间。
158.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述化合物在所述剪接位点序列处调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。
160.根据权利要求158所述的方法，其中所述化合物在所述剪接位点序列的上游或所述剪接位点序列的下游调节所述剪接复合物与所述FOXM1前mRNA之间的空间位阻。
161.根据权利要求135到160中任一项所述的方法，其中所述剪接位点序列是5'剪接位点序列、3'剪接位点序列、分支点剪接位点序列、外显子剪接增强子(ESE)序列、外显子剪接沉默子(ESS)序列、内含子剪接增强子(ISE)序列、内含子剪接沉默子(ISS)序列、多聚嘧啶束序列、隐蔽剪接位点序列或其任何组合。
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