KR20200142039A - 암 치료용 화합물 - Google Patents

암 치료용 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200142039A
KR20200142039A KR1020207032337A KR20207032337A KR20200142039A KR 20200142039 A KR20200142039 A KR 20200142039A KR 1020207032337 A KR1020207032337 A KR 1020207032337A KR 20207032337 A KR20207032337 A KR 20207032337A KR 20200142039 A KR20200142039 A KR 20200142039A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
KR1020207032337A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 루찌오
캐서린 매카시
Original Assignee
스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20200142039A publication Critical patent/KR20200142039A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FOXM1 유전자로부터 발현되는 mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 스플라이싱에 영향을 주는 스플라이스 변형 화합물(splice modifying compound), 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.

Description

암 치료용 화합물
교차 참조
본 출원은 2018년 4월 10일에 출원된 미국 임시 출원 제62/655,431호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
인간 게놈에서 대부분의 단백질-코딩 유전자는 인트론(비-코딩 영역)에 의해 분리된 다수의 엑손(코딩 영역)으로 이루어져 있다. 유전자 발현은 단일 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA)를 초래한다. 인트론 서열은 후속적으로, 스플라이싱이라고 하는 과정에 의해 pre-mRNA로부터 제거되어, 성숙 메신저 RNA(mRNA)를 초래한다. 엑손의 상이한 조합을 포함시킴으로써, 대안적인 스플라이싱은 별개의 단백질 이소형(isoform)을 인코딩하는 다수의 mRNA를 야기한다. 다수의 단백질과 리보핵산단백질의 세포내 복합체인 스플라이소좀(spliceosome)은 스플라이싱을 촉매화한다.
mRNA 발현을 지시하고(direct) 조절하기 위한 현재의 치료 접근법은 유전자 치료법, 게놈 편집, 또는 광범위한 올리고뉴클레오타이드 기술(안티센스, RNAi 등)과 같은 방법을 필요로 한다. 유전자 치료법 및 게놈 편집은 DNA 코드에 영향을 주고 이로써 mRNA 발현을 변화시킴으로써 mRNA의 전사의 업스트림에서 작용한다. 올리고뉴클레오타이드는 정규(canonical) 염기/염기 혼성화를 통해 RNA의 작용을 조정한다. 이러한 접근법의 매력은 올리고뉴클레오타이드의 기본적인 약물 분자 구조(pharmacophore)의 설계에 있으며, 이는 표적 서열 대상물에 대한 기지의 염기쌍 형성(base pairing)에 의해 간단한 방식으로 정의될 수 있다. 각각의 이들 치료 양상은 실질적인 기술적, 임상적 및 규제 과제를 갖고 있다. 치료제(예를 들어, 안티센스, RNAi)로서의 올리고뉴클레오타이드의 일부 한계는 바람직하지 못한 약물동력학, 경구 생체이용률의 결여, 및 혈관-뇌-장벽 투과의 결여를 포함하며, 이때 상기 혈관-뇌-장벽 투과의 결여는 질병(예를 들어, 신경학적 질병, 뇌암)의 치료를 위한 비경구 약물 투여 후 뇌 또는 척수로의 전달을 배제한다. 게다가, 올리고뉴클레오타이드는 지질 나노입자와 같은 복잡한 전달 시스템 없이는 고형 종양 내로 효과적으로 흡수되지 않는다. 나아가, 세포 및 조직 내로 흡수된 대부분의 올리고뉴클레오타이드는 비-기능적 구획(예를 들어, 엔도솜)에 남아 있으며, 표적이 위치한 세포기질 및/또는 핵에 접근하지 못한다.
부가적으로, 표적에 어닐링하기 위해, 올리고뉴클레오타이드 치료법은 상기 표적의 상보적 염기쌍에의 접근을 필요로 한다. 이러한 접근법은, pre-mRNA 서열이 세포 내에서 RNA의 선형 가닥으로서 존재한다고 가정한다. 그러나, pre-mRNA는 드물게 선형이며; pre-mRNA는 복잡한 2차 및 3차 구조를 가진다. 나아가, cis-작용 요소(예를 들어, 단백질 결합 요소) 및 trans-작용 인자(예를 들어, 스플라이싱 복합체 구성성분)는 (예를 들어, pre-mRNA에 결합함으로써) 부가적인 2-차원 및 3-차원 복잡성을 생성할 수 있다. 이들 특질은 올리고뉴클레오타이드 치료법에 대한 약효-제한적 및 효능-제한적일 수 있다.
본원에 기재된 신규 저분자 스플라이싱 조절제(SMSM; small molecule splicing modulator)는 상기 한계를 갖지 않을 뿐만 아니라 (예를 들어, pre-mRNA 표적에의 혼성화를 차단함으로써) 올리고뉴클레오타이드 치료법을 크게 제한하는 구조적 장해 및 입체 장해를 갖지 않는다. 저분자는 DNA 복제, 전사 및 번역을 포함한 많은 세포성 과정의 기전, 조절 및 기능을 밝히는 데 필수적이었다. 몇몇 최근의 보고가 스플라이싱의 저분자 효과기에 대한 스크린을 기재하긴 하였지만, 단지 소수의 구성적 또는 대안적 스플라이싱 조절제가 식별되었으며 많은 저분자 저해제는 특이성이 결여되어 있거나, 선택성이 결여되어 있거나, 약효가 결여되어 있거나, 독성을 나타내거나, 경구적으로 이용 가능하지 않다. 저분자 조절제를 이용하여 RNA 전사체를 표적화하는 것은 여러 가지 RNA-매개 질병을 치료하기 위한 미개발(untapped) 치료 접근법을 나타낸다. 이에, 치료제로서 유용한 저분자 RNA 조절제를 개발할 필요성이 남아 있다. 스플라이싱 또는 스플라이싱-의존적 과정의 신규 조절제에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 이러한 필요성을 충족시키는 저분자 스플라이싱 조절제 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가지며:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Z는 CR6이며;
W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이며;
R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
c 및 d는 각각 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4부터 선택되고;
여기서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체이다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가지며:
Figure pct00002
상기 화학식 (II)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Y는 NR 또는 CR5R6이며;
Z는 N 또는 CR6이며;
R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되거나;
R11과 R13은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3헤테로알킬렌기를 형성하거나;
R11과 R15는 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
R15와 R18은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R16과 R17은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R13과 R14는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 스피로환식 C3-C8사이클로알킬을 형성하거나;
Z가 CR6인 경우, R17과 R6은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
X가 -NR7-이고 Z가 CR6인 경우, R7과 R6은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나;
X가 -NR7-인 경우, R7과 R16은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하며;
X가 -CR8R9-이고 Z가 CR6인 경우, R6과 R8은 함께 취해져서, 결합을 형성하며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
e 및 f는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일 양태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며,
Figure pct00003
상기 화학식 (III)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -S(=O)R6, 또는 -S(=O)2R6이며;
각각의 R6은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, 또는 -CH2OR5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 수소, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
Z는 CR8이며;
R8은 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이며;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, F, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0 또는 1이고;
c 및 d는 각각 독립적으로, 0 또는 1이다.
다양한 변수에 대해 상기 또는 하기에서 기재된 그룹의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비내 투여, 피부 투여 또는 안구내(ophthalmic) 투여에 의해 포유류에게 투여되도록 제제화된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션 형태로 존재한다.
일 양태에서, 포유류에서 포크헤드 박스 단백질 M1(FOXM1; forkhead box protein M1) 활성에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 포크헤드 박스 단백질 M1(FOXM1) 유전자 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, FOXM1 활성에 의해 매개되는 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, FOXM1 단백질을 인코딩하는 pre-mRNA의 엑손 스키핑(skipping)을 유발하는 돌연변이를 갖는 세포에 의해 FOXM1 단백질의 발현을 증가시키는 방법이 본원에 기재되며, 상기 pre-mRNA는 엑손 스키핑을 유발하는 돌연변이를 포함하고, 상기 방법은 세포를, FOXM1 단백질을 인코딩하는 pre-mRNA에 결합하는 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시켜, 이로써 엑손은 pre-mRNA 인코딩 FOXM1 단백질로부터 스플라이스되지 않아, FOXM1 단백질을 인코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고 세포 내에서 FOXM1 단백질의 발현을 증가시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, FOXM1 단백질을 인코딩하는 pre-mRNA의 엑손 스키핑을 유발하는 돌연변이를 갖는 세포에 의해 엑손 스키핑을 예방하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 세포를, FOXM1 단백질을 인코딩하는 pre-mRNA에 결합하는 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시켜, 이로써 엑손은 pre-mRNA 인코딩 FOXM1 단백질로부터 스플라이스되지 않아, 세포 내에서 기능적 FOXM1 단백질의 발현을 증가시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, FOXM1 단백질의 부족한 양 또는 활성에 의해 유발되는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 암을 치료하고/거나, 예방시키고/거나 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 유효량의 상기 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 스플라이싱을 조정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 기재된 화합물을 pre-mRNA에 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, pre-mRNA는 FOXM1 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 대상체의 세포 내에서 FOXM1 pre-mRNA에 결합하고 상기 FOXM1 pre-mRNA의 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 조정은 FOXM1 pre-mRNA의 엑손 스키핑을 촉진하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조정은 FOXM1 pre-mRNA의 제2 스플라이스 변이체에 대한 FOXM1 pre-mRNA의 제1 스플라이스 변이체의 비를 변경시킨다. 일부 구현예에서, 상기 제1 스플라이스 변이체는 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA이고, 상기 제2 스플라이스 변이체는 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA이다. 일부 구현예에서, 상기 조정은 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 조정은 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비는 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%의 세포에서 변경된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 FOXM1 pre-mRNA와 스플라이싱 복합체 구성성분 사이의 친화도를 조정한다.
일부 구현예에서, 상기 스플라이싱 복합체 구성성분은 snRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 snRNA는 U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA, U6 snRNA, U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, U5 snRNA, U6 atac snRNA 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 snRNA는 U1 snRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스플라이싱 복합체 구성성분은 9G8, A1 hnRNP, A2 hnRNP, ASD-1, ASD-2b, ASF, B1 hnRNP, C1 hnRNP, C2 hnRNP, CBP20, CBP80, CELF, F hnRNP, FBP11, Fox-1, Fox-2, G hnRNP, H hnRNP, hnRNP 1, hnRNP 3, hnRNP C, hnRNP G, hnRNP K, hnRNP M, hnRNP U, Hu, HUR, I hnRNP, K hnRNP, KH-유형 스플라이싱 조절 단백질(KSRP), L hnRNP, M hnRNP, mBBP, 근육-맹검 유사(MBNL; muscle-blind like), NF45, NFAR, Nova-1, Nova-2, nPTB, P54/SFRS11, 폴리피리미딘 트랙 결합 단백질(PTB), PRP19 복합체 단백질, R hnRNP, RNPC1, SAM68, SC35, SF, SF1/BBP, SF2, SF3A, SF3B, SFRS10, Sm 단백질, SR 단백질, SRm300, SRp20, SRp30c, SRP35C, SRP36, SRP38, SRp40, SRp55, SRp75, SRSF, STAR, GSG, SUP-12, TASR-1, TASR-2, TIA, TIAR, TRA2, TRA2a/b, U hnRNP, U1 snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U1-C, U2 snRNP, U2AF1-RS2, U2AF35, U2AF65, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 snRNP, Urp, YB1 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이싱 복합체에 결합된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 RNA 듀플렉스의 언페어드 벌지드 핵염기(unpaired bulged nucleobase)와 상호작용하고, 상기 RNA 듀플렉스는 상기 스플라이스 부위 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스플라이스 부위 서열은 상기 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서 적어도 하나의 벌지드 뉴클레오타이드 또는 돌연변이체 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정한다. 일부 구현예에서, 상기 스플라이스 부위 서열은 5' 스플라이스 부위 서열, 3' 스플라이스 부위 서열, 분지점 스플라이스 부위 서열, 엑손성 스플라이싱 인핸서(ESE) 서열, 엑손성 스플라이싱 사일런서(ESS) 서열, 인트론성 스플라이싱 인핸서(ISE) 서열, 인트론성 스플라이싱 사일런서(ISS) 서열, 폴리피리미딘 트랙 서열, 크립틱 스플라이스 부위 서열 또는 이들의 임의의 조합이다.
도 1은 지시된 농도의 SMSM-1과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한(viable) A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 지시된 농도의 SMSM-2와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 지시된 농도의 SMSM-3과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 4는 지시된 농도의 SMSM-4와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 지시된 농도의 SMSM-5와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 지시된 농도의 SMSM-6과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 7은 지시된 농도의 SMSM-7과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 8은 지시된 농도의 SMSM-8과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 9는 지시된 농도의 SMSM-9와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 10은 지시된 농도의 SMSM-10과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 11은 지시된 농도의 SMSM-11과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 12는 지시된 농도의 SMSM-12와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 13은 지시된 농도의 SMSM-13과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 14는 지시된 농도의 SMSM-14와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 15는 지시된 농도의 SMSM-15와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 16은 지시된 농도의 SMSM-16과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 17은 지시된 농도의 SMSM-17과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 18은 지시된 농도의 SMSM-18과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 19는 지시된 농도의 SMSM-19와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 20은 지시된 농도의 SMSM-20과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 21은 지시된 농도의 SMSM-21과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 22는 지시된 농도의 SMSM-22와 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
도 23은 지시된 농도의 SMSM-23과 함께 인큐베이션 시 생존 가능한 A-673 세포의 그래프를 도시한 것이다.
FOXM1은 포크헤드 패밀리의 전사 인자이다. FOXM1은 또한, 문헌에서 Trident(마우스에서), HFH-11(인간에서), WIN 또는 INS-1(래트에서), MPP-2(부분 인간 cDNA) 또는 FKHL-16으로 알려져 있다. 포크헤드 패밀리는 포크헤드 또는 윈지드-헬릭스(winged-helix) 도메인이라고 하는 보존된 DNA 결합 도메인에 의해 한정되는(defined) 다수의 전사 인자를 포함한다. FOXM1 유전자는 보존된 포크헤드 DNA-결합 도메인과의 상동체(homologue)에 대한 축퇴성(degenerate) 프라이머를 이용하여 cDNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 클로닝되었다(문헌[W. Korver, J. Roose, H. Clevers, Nucleic Acids Res. 25 (1997) 1715-1719]). FOXM1 유전자는 DNA-결합 도메인에서 이의 가장 밀접하게 관련된 포크헤드 구성원 중 5가지, 즉, FoxA3(HNF-3γ, FoxC1(fkh-1), FoxF2(FREAC-2), FoxK1(ILF) 및 FoxN2(HTLF)와 45% 동일성을 나타내는 포크헤드 전사 인자 패밀리 구성원을 인코딩하는 것으로 밝혀졌다. FOXM1 C-말단 영역은 MPP-2라고 하는 221개 아미노산의 개방형 리딩-프레임을 인코딩하는 인간 부분 cDNA와 상동성(76% 동일성)을 갖는 것으로 발견되었다. MPP-2는 MPM-2-반응성 인단백질(phosphoprotein)-2를 나타내고, 림프아세포-유래 cDNA 라이브러리를 MPM-2 모노클로날 항체로 스크리닝한 후 식별되었으며, 상기 항체는 포스포세린-프롤린 의존적 방식으로 인산화된 유사분열(mitotic) 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. FOXM1은 시험관내에서 공통 부위(consensus site) TAAACA를 통해 DNA에 결합한다. 이 모티프는 포크헤드 패밀리의 다른 구성원에 의해 인식되는 코어 서열을 공유한다. 특히, 이들 모티프의 반복부(repeat)는 선택적 배향에서, 종종 FOXM1에 대해 선택된 결합 부위 내에서 특징화되었다.
인간 FOXM1 유전자는 12p13-3 염색체 밴드(텔로머성 위치) 상의 대략 25 kb를 포괄하는 10-엑손 구조이다(문헌[W. Korver, J. Roose, H. Clevers, Nucleic Acids Res. 25 (1997) 1715-1719]). 각각 엑손 A1(또는 래트 엑손 6) 및 A2로 지칭되기도 하는 엑손 Va 및 VIIa로 명명되는 2개의 엑손은 교대로 스플라이싱된다(문헌[H. Ye, T.F. Kelly, U. Samadani, L. Lim, S. Rubio, D.G. Overdier, K.A. Roebuck, R.H. Costa, Mol. Cell Biol. 17 (1997) 1626-1641]). 엑손 Va는 DNA 결합-도메인의 C-말단 부분 내의 15개 아미노산 삽입부를 인코딩하고, 임의의 다른 포크헤드 전사 인자 패밀리 구성원에서는 나타나지 않는다. 엑손 VIIa는 단백질의 C-말단 내의 38개 아미노산 삽입부를 나타낸다. 인간 FOXM1에서 엑손 Va 및 VIIa의 차별적인 스플라이싱은 3개 클래스(class), 선택적 엑손 둘 다 함유하는 클래스 A, 선택적 엑손 중 어느 것도 함유하지 않는 클래스 B, 및 엑손 Va만 보유되는 클래스 C의 전사물을 초래한다(문헌[H. Ye, T.F. Kelly, U. Samadani, L. Lim, S. Rubio, D.G. Overdier, K.A. Roebuck, R.H. Costa, Mol. Cell Biol. 17 (1997) 1626-1641]). FOXM1B와 FOXM1C 둘 다 전사적으로 활성적인 반면, FOXM1A는 C-말단 전이활성화(transactivation) 도메인에서 엑손 VIIa의 삽입으로 인해 전사적으로 불활성이다. FOXM1A에서 전이활성화 도메인의 이러한 교란(disruption)은 전사 불활성화를 야기할 뿐만 아니라, 이러한 교란은 또한, 이러한 변이체가 기능적인 전이활성화 도메인의 부재 시 정상적인 DNA 결합 활성을 보유하였으므로 우성(dominant)-음성 변이체로서 작동하도록 유발할 것이다(문헌[H. Ye, T.F. Kelly, U. Samadani, L. Lim, S. Rubio, D.G. Overdier, K.A. Roebuck, R.H. Costa, Mol. Cell Biol. 17 (1997) 1626-1641]).
FOXM1은 신경, 위장, 및 생식 기원의 것들을 포함하여 광범위한 종양 유형에서 과발현된다(상기 Bektas et al.; 문헌[Nakamura et al., 2004, Oncogene 23: 2385-400]; 문헌[Pilarsky et al., 2004, Neoplasia.Q: 744-50; Liu et al., 2006, Cancer Res 66: 3593-602] 참조). FOXM1의 이러한 발현 패턴은 세포 주기 진행에 필요한 유전자를 전이활성화시키는 FOXM1의 능력에 기인한다(문헌[Wang et al.,2002, Proc Nat. Acad Sci US A 99: 16881-6] 참조). 인간 기저세포 암종에서 발견되는 FOXM1B의 증가된 핵 염색은, FOXM1이 인간 암에서 세포 증식에 필요함을 시사한다(문헌[Teh et al., 2002, Cancer Res. 62: 4773-80]). 그러나, 종양 진행 및 질병 관리를 확립하거나 용이하게 하는 데 있어서 FOXM1의 상세한 역할은 완전히 설명된 적이 없다.
본 개시내용에 의해 해결되어야 하는 문제점은, 암 치료에 사용하기 위한 FOXM1 유전자의 스플라이싱을 변형시키는 데 적합한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
화합물
암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, FOXM1 유전자의 스플라이싱을 변형시키는 화합물이 본원에 기재되며, 여기서, 상기 화합물은 전사적으로 불활성인 FOXM1 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 전사적으로 불활성인 FOXM1 변이체는 FOXM1 A이다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 변형시키는 화합물은 본원에서 저분자 스플라이싱 조절제(SMSM)로 지칭된다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며,
Figure pct00004
상기 화학식 (I)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Z는 CR6이며;
W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이며;
R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
c 및 d는 각각 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체이다.
일부 구현예에서,
R11과 R13은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3헤테로알킬렌기를 형성하거나;
R11과 R15는 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
R15와 R18은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R16과 R17은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R13과 R14는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 스피로환식 C3-C8사이클로알킬을 형성하거나;
Z가 CR6인 경우, R17과 R6은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
X가 -NR7-이고 Z가 CR6인 경우, R7과 R6은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나;
X가 -NR7-인 경우, R7과 R16은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나;
X가 -CR8R9-이고 Z가 CR6인 경우, R6과 R8은 함께 취해져서, 결합을 형성한다.
일부 구현예에서,
Figure pct00005
는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
이다.
일부 구현예에서, X는 -O-, -NR7-, -S-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -C(=C(R6)2)-이다. 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 -NR7-이다. 일부 구현예에서, X는 -S-이다. 일부 구현예에서, X는 -CR8R9-이다. 일부 구현예에서, X는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, X는 -C(=C(R6)2)-이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 단환식 아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00021
이며,
각각의 RQ는 독립적으로, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00022
는
Figure pct00023
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00024
는
Figure pct00025
이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 단환식 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 및
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴이며,
여기서, 각각의 RB는 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; m은 1, 2, 3 또는 4이되, 단, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐이다.
일부 구현예에서, X는 -NR7-이다.
일부 구현예에서, R7은 -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 -OR5이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R7은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로펜테닐이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로헥세닐이다.
일부 구현예에서, R7은 -CH3, -CH2CH2F, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R7은 -CH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -CH2CH2F이다. 일부 구현예에서, R7은 -CF3이다.
일부 구현예에서, R7은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH3 OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH3 OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH2OCH3이다.
일부 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이다. 일부 구현예에서, b는 0이다. 일부 구현예에서, b는 1이다. 일부 구현예에서, a는 0이고 b는 0이다. 일부 구현예에서, a는 0이고 b는 1이다. 일부 구현예에서, a는 1이고 b는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이고 b는 1이다.
일부 구현예에서, c는 0이다. 일부 구현예에서, c는 1이다. 일부 구현예에서, d는 0이다. 일부 구현예에서, d는 1이다. 일부 구현예에서, c는 0이고 d는 0이다. 일부 구현예에서, c는 0이고 d는 1이다. 일부 구현예에서, c는 1이고 d는 0이다. 일부 구현예에서, c는 1이고 d는 1이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00040
는
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이며, 여기서, p는 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00046
는
Figure pct00047
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00048
는
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
이며, 여기서,
R19는 H, D, -CN, -OH, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -CH2-N(R5)2, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진다:
Figure pct00053
.
일부 구현예에서, 각각의 A는 독립적으로, N 또는 CH이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 단환식 아릴이다.
일부 구현예에서, X는 -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -S-이다.
일부 구현예에서, R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, H, F, OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 및 -CH2OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이고 R3은 CH3이다. 일부 구현예에서, R2는 CH3이고 R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R4는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(OCH3), -C(=O)N(CH3)OH, C(=O)N(CH3)OCH3, -N(C(=O)CH3)OH, -O-NH(C(=O)CH3), -P(=O)(OH)2, -PH(=O)(OH), -S(=O)2OH, -S(=O)OH, -S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NCH3)CH3, -NH(S(=O)2CH3), -C(=O)NH(S(=O)2CH3), -C(=O)NH(S(=O)2N(CH3)2), -NHC(=O)NH(S(=O)2CH3), 또는 -NHC(=O)NH(C(=O)CH3)이다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, 또는
Figure pct00076
이며, 여기서, q는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진다:
Figure pct00077
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진다:
Figure pct00078
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (Id)의 구조를 가진다:
Figure pct00079
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 구조를 가진다:
Figure pct00080
.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 라세미성(racemic)이 아니다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 25% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 20% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 15% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 10% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 5% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 1% 이하의 다른 이성질체를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 비대칭 탄소 원자(Z=CR6)는 거울상이성질체적으로 농화된 형태로 존재한다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 비대칭 탄소 원자(Z=CR6)는 (S)-배치 또는 (R)-배치에서 적어도 50% 거울상이성질체 과량, 적어도 60% 거울상이성질체 과량, 적어도 70% 거울상이성질체 과량, 적어도 80% 거울상이성질체 과량, 적어도 90% 거울상이성질체 과량, 적어도 95% 거울상이성질체 과량, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과량을 가진다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며,
Figure pct00081
상기 화학식 (II)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Y는 NR 또는 CR5R6이며;
Z는 N 또는 CR6이며;
R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
R11과 R13은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3헤테로알킬렌기를 형성하거나;
R11과 R15는 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
R15와 R18은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R16과 R17은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
R13과 R14는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 스피로환식 C3-C8사이클로알킬을 형성하거나;
Z가 CR6인 경우, R17과 R6은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
X가 -NR7-이고 Z가 CR6인 경우, R7과 R6은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나;
X가 -NR7-인 경우, R7과 R16은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하며;
X가 -CR8R9-이고 Z가 CR6인 경우, R6과 R8은 함께 취해져서, 결합을 형성하며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
e 및 f는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
Figure pct00082
는
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 또는
Figure pct00087
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00088
는
Figure pct00089
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00090
는
Figure pct00091
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00092
는
Figure pct00093
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00094
는
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00096
는
Figure pct00097
이다.
일부 구현예에서, X는 -O-, -NR7-, -S-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -C(=C(R6)2)-이다. 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 -NR7-이다. 일부 구현예에서, X는 -S-이다. 일부 구현예에서, X는 -CR8R9-이다. 일부 구현예에서, X는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, X는 -C(=C(R6)2)-이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 단환식 아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00098
이며,
각각의 RQ는 독립적으로, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00099
는
Figure pct00100
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00101
는
Figure pct00102
이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 단환식 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
, 및
Figure pct00116
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴이며,
여기서, 각각의 RB는 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; m은 1, 2, 3 또는 4이되, 단, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐이다.
일부 구현예에서, X는 -NR7-이다.
일부 구현예에서, R7은 -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 -OR5이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R7은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로펜테닐이다. 일부 구현예에서, R7은 사이클로헥세닐이다.
일부 구현예에서, R7은 -CH3, -CH2CH2F, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R7은 -CH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -CH2CH2F이다. 일부 구현예에서, R7은 -CF3이다.
일부 구현예에서, R7은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH3 OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH3 OCH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R7은 -OCH2CH2OCH3이다.
일부 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이다. 일부 구현예에서, b는 0이다. 일부 구현예에서, b는 1이다. 일부 구현예에서, a는 0이고 b는 0이다. 일부 구현예에서, a는 0이고 b는 1이다. 일부 구현예에서, a는 1이고 b는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이고 b는 1이다.
일부 구현예에서, e는 0이다. 일부 구현예에서, e는 1이다. 일부 구현예에서, f는 0이다. 일부 구현예에서, f는 1이다. 일부 구현예에서, e는 0이고 f는 0이다. 일부 구현예에서, e는 0이고 f는 1이다. 일부 구현예에서, e는 1이고 f는 0이다. 일부 구현예에서, e는 1이고 f는 1이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00117
는
Figure pct00118
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00119
는
Figure pct00120
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00121
는
Figure pct00122
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00123
는
Figure pct00124
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00125
는
Figure pct00126
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00127
는
Figure pct00128
이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 가진다:
Figure pct00129
.
일부 구현예에서, 각각의 A는 독립적으로, N 또는 CH이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 단환식 아릴이다.
일부 구현예에서, X는 -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -S-이다.
일부 구현예에서, R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로, H, F, OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R11, R12, R13 및 R14는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이고 R3은 CH3이다. 일부 구현예에서, R2는 CH3이고 R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R4는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(OCH3), -C(=O)N(CH3)OH, C(=O)N(CH3)OCH3, -N(C(=O)CH3)OH, -O-NH(C(=O)CH3), -P(=O)(OH)2, -PH(=O)(OH), -S(=O)2OH, -S(=O)OH, -S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NCH3)CH3, -NH(S(=O)2CH3), -C(=O)NH(S(=O)2CH3), -C(=O)NH(S(=O)2N(CH3)2), -NHC(=O)NH(S(=O)2CH3), 또는 -NHC(=O)NH(C(=O)CH3)이다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
, 또는
Figure pct00152
이며, 여기서, q는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 가진다:
Figure pct00153
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 구조를 가진다:
Figure pct00154
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (IId)의 구조를 가진다:
Figure pct00155
.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 화학식 (IIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00156
.
다양한 변수에 대해 상기에서 기재된 그룹의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일 양태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며,
Figure pct00157
상기 화학식 (III)에서,
각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
각각의 RA는독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
X는 부재하거나, -O-, -S- 또는 -NR7-이며;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이며;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -S(=O)R6, 또는 -S(=O)2R6이며;
각각의 R6은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, 또는 -CH2OR5이거나;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성하며;
R7은 수소, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
Z는 CR8이며;
R8은 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이며;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, F, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a 및 b는 각각 독립적으로, 0 또는 1이고;
c 및 d는 각각 독립적으로, 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 가진다:
Figure pct00158
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 가진다:
Figure pct00159
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 가진다:
Figure pct00160
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 구조를 가진다:
Figure pct00161
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00162
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIf)의 구조를 가진다:
Figure pct00163
.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00164
는
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
, 또는
Figure pct00169
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00170
는
Figure pct00171
또는
Figure pct00172
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00173
는
Figure pct00174
또는
Figure pct00175
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00176
는
Figure pct00177
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00178
는
Figure pct00179
이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00180
이며, 여기서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
, 및
Figure pct00187
로부터 선택되는 6-원 단환식 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -Cl, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -CF3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소 또는 -F이다.
일부 구현예에서, 고리 Q는,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
, 및
Figure pct00193
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, 또는 C1-C4알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, 또는-CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, 또는 -C(=O)N(R6)2이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(=O)NHCH3이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 구현예에서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2O-이며, 여기서, -CH2O- 내의 산소 원자는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착된다.
일부 구현예에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 사이클로프로필렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환된 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH=CH-이다.
일부 구현예에서, R은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C5 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C4 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥사테닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐이다. 일부 구현예에서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 수소이다.
일부 구현예에서, R11, R12 및 R16은 수소이다.
일부 구현예에서, R16 및 R17은 수소이다.
일부 구현예에서, R8은 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R8은 수소이다.
일부 구현예에서, X는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 -S-이다. 일부 구현예에서, X는 -NR7-이다.
일부 구현예에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐이다. 일부 구현예에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐이다. 일부 구현예에서, R7은 수소, -CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐이다. 일부 구현예에서, R7은 수소, -CH3, 또는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R15와 R18은 둘 다 -CH3이다. 일부 구현예에서, R15와 R18은 둘 다 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고 R18은 -CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 -CH3이고 R18은 수소이다. 일부 구현예에서, R15와 R18은 둘 다 수소이다. 일부 구현예에서, R15와 R18은 둘 다 중수소이다.
일부 구현예에서, 예시적인 SMSM 화합물은 하기 표 1 내지 표 5로부터 선택된다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
화합물의 추가의 형태
일 양태에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 하나 이상의 입체중심을 갖고, 각각의 입체중심은 독립적으로, R 또는 S 배치로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 적합한 부분입체이성질체 형태, 거울상이성질체 형태, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 적합한 cis, trans, syn, anti, exo, endo, 반대편(E; entgegen), 및 같은편(Z; zusammen) 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 소정의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적 활성 분해제(optically active resolving agent)와 반응시켜, 부분입체이성질체 화합물/염의 쌍을 형성하며, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들 화합물의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체의 분해(resolution)는 본원에 기재된 화합물의 공유결합 부분입체이성질체성 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 구현예에서, 부분입체이성질체는 용해도 차이에 기초하여 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 다른 구현예에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체이성질체성 염의 형성 및 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]. 일 양태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소적으로(예를 들어, 방사성동위원소로) 표지되거나, 비제한적으로 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지를 포함한 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소적-표지 화합물을 포함하며, 이러한 화합물은 하나 이상의 원자가 자연상에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 것들과 동일하다. 본 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에 유용하다. 일 양태에서, 동위원소, 예컨대 중수소에 의한 치환은 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건과 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료적 이점을 부여한다.
본원에 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능한"은, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화하지 않고 상대적으로 무독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하거나 구성성분이 함유된 조성물의 임의의 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 상기 염이 투여되는 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 무효화하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 형성되고/되거나 사용될 수 있다. 약제학적 허용 가능한 염의 유형은, (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용 가능한: 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기산과 반응시키거나; 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 같은 유기산과 반응시킴으로써 형성되는 산 부가염; (2) 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우 형성되는 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대 비제한적으로, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 배위될 수 있다. 다른 경우, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대 비제한적으로 아르기닌, 라이신 등과 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는 데 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 지칭은 용매 부가 형태, 특히 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 함유한다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되거나, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여 표준 합성 기법을 사용하거나 당업계에 알려진 방법을 사용하여 합성된다.
다르게 지시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다.
화합물은 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.]에 기재된 것들과 같은 표준 유기 화학 기법을 사용하여 제조된다. 본원에 기재된 합성 형질전환에 대한 대안적인 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변화, 뿐만 아니라 상이한 화학적 시약 및 다른 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적인 공급원으로부터 입수 가능하거나 쉽게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 제조를 설명하는 문헌에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992]를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 제조를 설명하는 문헌에 대한 참조를 제공하는 부가적인 적합한 참조 서적 및 논문은 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5]; 문헌[Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌[Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; 문헌[March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌[Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌[Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌[Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; 문헌["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 문헌["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요망되는 경우, 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 상기 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 및 문헌[Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있으며, 이들은 이러한 개시내용에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 구현예에서, 화합물은 실시예 부문에 기재된 바와 같이 합성된다.
정의
현재 설명에서, 소정의 구체적인 세부사항은 다양한 구현예의 철저한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 당업자는, 본 개시내용이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우, 잘 알려진 구조는 구현예의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 상세하게 제시되거나 기재되지는 않았다. 문맥상 다른 것을 필요로 하지 않는 한, 명세서 및 후속하는 청구항 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 이의 변화형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 열린, 포함적인 의미로 간주되어야 하며, 즉, "비제한적으로 포함하는"으로서 간주되어야 한다. 나아가, 본원에 제공된 제목은 편의를 위한 것일 뿐이고, 청구된 개시내용의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 당업계의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있긴 하지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재된다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에서 보이는 임의의 열린 원자가(open valency)는 다르게 나타내지 않는 한, 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기재된 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다. 본원에 기재된 정의는 예를 들어, "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬", 또는 "알콕시알킬"과 같은 화학적으로 관련된 조합을 형성하기 위해 첨부될 수 있는 것으로 여겨진다. 조합의 마지막 구성원은 분자의 나머지에 결합하고 있는 라디칼이다. 조합의 다른 구성원은 문자 순서에 관하여 역의 순서로 결합 라디칼에 부착되며, 예를 들어, 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴에 의해 치환되는 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬-라디칼을 지칭한다.
치환체의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환체 내지 가능한 최고 수의 치환의 범위, 즉, 하나의 수소의 대체 내지 치환체에 의한 모든 수소의 대체까지를 지칭한다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수는 있으나 발생할 필요는 없고 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "치환체"는 부모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자 그룹을 의미한다.
용어 "치환된"은, 명시된 기가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환체를 운반할 수 있고 여러 가지 가능한 치환체가 제공되는 경우, 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은, 명시된 기가 비치환되거나, 가능한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨을 의미한다. 치환체의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환체 내지 가능한 최고 수의 치환, 즉, 하나의 수소의 대체 내지 치환체에 의한 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
용어 "이 개시내용의 화합물(들)", "본 개시내용의 화합물(들)", "FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제", "FOXM1 스플라이싱 변형제", "스플라이스 변형 화합물", 및 "FOXM1 유전자의 스플라이싱을 변형시키는 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 못한 것이 아닌 염을 말한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염과 염기 부가염 둘 다 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 예로서만, "C1-C4"는, 모이어티에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재함, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 그러므로, 예로서만, "C1-C4 알킬"은, 알킬기에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재함, 즉, 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택됨을 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2 치환체를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 치환체를 지칭한다.
용어 "메톡시"는 -OCH3 치환체를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
용어 "티옥소"는 =S 치환체를 지칭한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 특히 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하고, 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬로 지칭되며, 마찬가지로 예를 들어, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬(및 본원에 정의된 다른 모이어티)은 유사하게 표시된다. 알킬기는 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(i-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-에틸-프로필 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, 알킬은 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알킬기는 하기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2CH2CH2-이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -ORx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알콕시기는 하기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 알콕시는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 알콕시는 에톡시이다.
용어 "알킬아미노"는 화학식 -NHRx 또는 -NRxRx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, 각각의 Rx는 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 하기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 화학식 -C(Rx)=CRx 2를 가지며, 이 화학식에서 Rx는 알케닐기의 잔여 부분을 지칭하며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, Rx는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 또는 -CH=CHCH2-이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 -CH=CH-이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 -CH2CH=CH-이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 -CH=CHCH2-이다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 화학식 -C≡C-Rx를 가지며, 이 화학식에서 Rx는 알키닐기의 잔여 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, Rx는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, 및 -CH2C≡CH를 포함한다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자계를 갖는 평면형 고리를 지칭하며, 여기서, n은 정수이다. 방향족은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프탈레닐)와 헤테로아릴기(예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 다 포함한다.
용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대 "아랄킬"에서) 접두사 "아르-"는 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다. 일부 구현예에서, 아릴기는 부분적으로 환원되어, 본원에 정의된 사이클로알킬기를 형성한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 완전히 환원되어, 본원에 정의된 사이클로알킬기를 형성한다.
용어 "할로알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자에 의해 대체된 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자에 의해 대체된 알콕시기를 의미한다. 할로알콕실의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체된 알콕시기를 의미한다.
용어 "이환식 고리 시스템"은 공통의 단일 또는 이중 결합(어닐레이티드(annelated) 이환식 고리 시스템)을 통해, 3개 이상의 공통 원자의 서열(브릿지드 이환식 고리 시스템)을 통해 또는 공통 단일 원자(스피로 이환식 고리 시스템)를 통해 서로 융합되는 2개의 고리를 의미한다. 이환식 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 이환식 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "카르보환식" 또는 "카르보사이클"은 고리의 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 그러므로, 상기 용어는, 고리 백본이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로환식" 고리 또는 "헤테로사이클"로부터 카르보환식을 구분한다. 일부 구현예에서, 이환식 카르보사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 구현예에서, 이환식 카르보사이클의 2개의 고리 모두 방향족이다. 카르보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 단환식 또는 다환식 비-방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서, 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화된다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 스피로환식 또는 브릿지드 화합물이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합된다(이 경우 사이클로알킬은 비-방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 대표적인 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 단환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 단환식 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 단환식 사이클로알킬은 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다. 일부 구현예에서, 단환식 사이클로알킬은 사이클로펜테닐이다. 다환식 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 1,2-디하이드로나프탈레닐, 1,4-디하이드로나프탈레닐, 테트라이닐, 데칼리닐, 3,4-디하이드로나프탈레닐-1(2H)-온, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 이환식[1.1.1]펜틸을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "브릿지드(bridged)"는 2개의 브릿지헤드 원자(bridgehead atom)를 연결하는 브릿지를 함유하는 2개 이상의 고리를 갖는 임의의 고리 구조를 지칭한다. 브릿지헤드 원자는 분자의 골격 프레임워크의 일부이고 3개 이상의 다른 골격 원자에 연결되는 원자로서 정의된다. 일부 구현예에서, 브릿지헤드 원자는 C, N 또는 P이다. 일부 구현예에서, 브릿지는 2개의 브릿지헤드 원자를 연결하는 단일 원자 또는 원자들의 사슬이다. 일부 구현예에서, 브릿지는 2개의 브릿지헤드 원자를 연결하는 원자가 결합이다. 일부 구현예에서, 브릿지드 고리 시스템은 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 브릿지드 고리 시스템은 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "융합된"은 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 N, S 및 O 원자로 대체될 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 구조의 비제한적인 예는 6-5 융합된 헤테로사이클, 6-6 융합된 헤테로사이클, 5-6 융합된 헤테로사이클, 5-5 융합된 헤테로사이클, 7-5 융합된 헤테로사이클, 및 5-7 융합된 헤테로사이클을 포함한다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체되는 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)-), 황(예를 들어, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 상기 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 상기 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬기는 -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2NH2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로알킬렌" 또는 "헤테로알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 헤테로알킬 사슬을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌기는 하기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로알킬렌기는 -CH2-O-CH2-, -CH2-N(알킬)-CH2-, -CH2-N(아릴)-CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2CH2O-, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 단환식 또는 이환식 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 경우, 헤테로사이클로알킬은 비-방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 헤테로사이클로알킬은 또한, 비제한적으로 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함한 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 다르게 주지되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소 및 1 또는 2개의 N 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소 및 3 또는 4개의 N 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 12개의 탄소, 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 0 내지 2개의 P 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 12개의 탄소, 1 내지 3개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 내 탄소 원자의 수를 지칭하는 경우, 헤테로사이클로알킬 내 탄소 원자의 수는 상기 헤테로사이클로알킬을 이루는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로환식"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 알려져 있음) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족 기로도 알려져 있음)를 지칭하며, 여기서, 각각의 헤테로환식 기는 이의 고리 시스템에 3 내지 12개의 원자를 갖되, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 단환식, 이환식, 다환식, 스피로환식 또는 브릿지드 화합물이다. 비-방향족 헤테로환식 기(헤테로사이클로알킬로도 알려져 있음)는 이의 고리 시스템에 3 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로환식 기는 이의 고리 시스템에 5 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로환식 기는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로환식 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥사테닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로환식 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 가능한 경우 C-부착(또는 C-연결)되거나 N-부착된다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)을 포함한다. 나아가, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)을 포함한다. 헤테로환식 기는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 1 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티, 예컨대 피롤리딘-2-온으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 이환식 헤테로사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 구현예에서, 이환식 헤테로사이클의 2개의 고리 모두 방향족이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식이다. 단환식 헤테로아릴의 예시적인 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프테리딘을 포함한다. 단환식 헤테로아릴의 예시적인 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 이환식 헤테로아릴의 예시적인 예는 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프테리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴 또는 푸릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 0 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 1 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 0 내지 4개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 0 내지 1개의 P 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 1 내지 4개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 단환식 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 단환식 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 이환식 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 부분적으로 환원되어, 본원에 정의된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 완전히 환원되어, 본원에 정의된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
용어 "알킬-아릴"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼이다.
용어 "알킬-헤테로사이클로알킬"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼이다.
용어 "알킬-헤테로아릴"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다.
용어 "알콕시-아릴"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알콕시 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼이다.
용어 "알콕시-헤테로사이클로알킬"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알콕시 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼이다.
용어 "알콕시-헤테로아릴"은 화학식 -Ry-Rx의 라디칼을 지칭하며, 이 화학식에서, Rx는 본원에 기재된 바와 같은 알콕시 라디칼이고 Ry는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 포매되거나 분자에 첨부된 화학적 엔터티로 인식된다.
용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은, 지칭된 기가 개별적으로 그리고 독립적으로, D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰 및 아릴설폰으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 기(들)로 선택적으로 치환됨을 의미한다. 일부 다른 구현예에서, 선택적인 치환체는 독립적으로, D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적인 치환체는 독립적으로, D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(사이클로프로필), -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 1 또는 2개의 상기 기로 치환된다. 일부 구현예에서, 지방족 탄소 원자(비환식(acyclic) 또는 환식) 상의 선택적인 치환체는 옥소(=O)를 포함한다.
용어 "호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동(shift)을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환(switch)에 의해 수반되는, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비(ratio)는 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체성 상호전환의 일부 예는,
Figure pct00206
를 포함한다.
용어 "허용 가능한"은 본원에 사용된 바와 같이 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 치료를 받고 있는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 유해 효과를 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조정하다"는, 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하여 예로서만 표적의 활성을 증강시키거나, 표적의 활성을 저해하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시키는 것을 포함하여 표적의 활성을 변경시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 조절제는 효능제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 요망되는 부위로의 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법으로 이용될 수 있는 투여 기법과 친숙하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자로의 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것으로 의미되고, 작용제가 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 또는 상이한 시기에 투여되는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료를 받는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의한 저하를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효"량은 용량 증가(dose escalation) 연구와 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증강시키다" 또는 "증강시키는"은 요망되는 효과의 약효 또는 기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 그러므로, 치료제의 효과를 증강시키는 것에 관하여, 용어 "증강시키는"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 약효 또는 기간의 측면에서 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "증강-유효량"은 요망되는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증강시키는 데 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조합"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 인한 것이고 활성 성분의 고정된 조합과 비-고정된 조합 둘 다 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물과 공동-작용제 둘 다 단일 엔터티 또는 투약 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 및 공동-작용제가 별개의 엔터티로서 동시에, 동반적으로 또는 특정한 개입 시간 한계 없이 순차적으로 환자에게 투여되며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 신체에서 2가지 화합물의 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한, 칵테일 치료법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유류를 포괄한다. 포유류의 예는 포유류 강(class)의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니피그 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 양태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 완화시키거나, 약화시키거나 경감시키는 것, 부가적인 증상을 예방하는 것, 질병 또는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질병 또는 질환의 발달을 억제시키는 것, 질병 또는 질환을 완화시키는 것, 질병 또는 질환의 퇴보를 유발하는 것, 질병 또는 질환에 의해 유발되는 질환을 경감시키는 것, 또는 질병 또는 질환의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중단시키는 것을 포함한다.
용어 "활성 약제학적 성분"(또는 "API")은 특정 생물학적 활성을 갖는 약제학적 조성물 내의 화합물 또는 분자를 의미한다.
용어 "약제학적 조성물" 및 "약제학적 제제"(또는 제제")는 상호교환적으로 사용되고, 치료적 유효량의 활성 약제학적 성분을 이를 필요로 하는 포유류, 예를 들어, 인간에게 투여될 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 일반적으로 안전하며, 무독성이고 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아니며 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학 약제학적 용도에 허용 가능한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 물질의 속성을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "약제학적으로 허용 가능한 담체" 및 "치료적으로 불활성인 부형제"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료적 활성을 갖지 않고 투여되는 대상체에게 무독성인 약제학적 조성물 내의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 성분, 예컨대 약제학적 생성물을 제제화하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 장성제(tonicity agent), 안정화제, 항산화제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상체에게 무독성인 활성 성분 이외의, 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유류이다. 포유류는 가축(예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동물"은 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 일 구현예에서, "비-인간 동물"은 마우스, 예를 들어, 설치류, 예컨대 래트 또는 마우스이다. 일 구현예에서, 비-인간 동물은 마우스이다.
용어 질병 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는, 질병 상태를 저해하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발달을 억제시키는 것, 또는 질병 상태를 완화시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴보(regression)를 유발하는 것을 포함한다.
용어 질병 상태의 "예방하는" 또는 "예방"은, 질병 상태에 노출되거나 소인이 있을 수 있으나 질병 상태의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 질병 상태의 임상 증상이 발달하지 않게 하는 것을 의미한다.
용어 "FOXM1 폴리펩타이드"는 본원에서, 임의의 동물, 예를 들어, 인간을 포함한 포유류 종으로부터 네이티브(native) FOXM1 폴리펩타이드, 및 FOXM1 변이체를 지칭하는 데 사용된다.
용어 "FOXM1 유전자의 스플라이싱을 변형시키는 화합물"은 본원에서, 전사적으로 불활성 형태가 생성되도록 FOXM1, 특히 FOXM1A 스플라이싱을 변형시킴으로써, 그리고 전사적으로 활성 FOXM1 변이체, 특히 FOXM1B 및 FOXM1C의 생성을 억제시킴으로써, 전사적으로 불활성 형태의 FOXM1 폴리펩타이드의 생성, 특히 FOXM1 A 변이체의 생성을 야기하는 화합물을 지칭하는 데 사용된다.
생물학적 물질에서 폴리펩타이드의 검출 및/또는 측정 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 웨스턴-블로팅, 유세포분석법, ELISA 또는 RIA, 또는 다양한 프로테오믹스 기법을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 폴리펩타이드를 측정하기 위한 방법의 일례는 ELISA이다. 이러한 유형의 단백질 정량화는 특이적인 항원을 포착할 수 있는 항체, 및 포착된 항원을 검출할 수 있는 제2 항체에 기초한다. 이하 언급된 검정법은 문헌[Harlow, E. and Lane, D. Antibodies: A Laboratory Manual, (1988), Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다.
생물학적 물질에서 RNA의 검출 및/또는 측정 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 노던-블로팅, RNA 보호 검정법, RT PCR을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 방법은 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Fourth Edition) By Michael R. Green, Joseph Sambrook, Peter MacCallum 2012, 2,028 pp, ISBN 978-1-936113-42-2]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
소정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위해 본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 일례에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 주위 온도 및 적절한 pH에서, 그리고 요망되는 순도에서 생리학적으로 허용 가능한 담체, 즉, 생약(galenical) 투여 형태 내로 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 무독성인 담체와 함께 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일례에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제에서 제제화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은 예를 들어, 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 조성물로서 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
조성물은 양호한 의학적 관행에 일치하는 방식으로 제제화되며, 투약되고 투여된다. 이 문맥에서 고려될 인자는 치료받을 특정 장애, 치료받을 특정 포유류, 개별적인 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료진에게 알려진 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이며, FOXM1 유전자 스플라이싱을 변형시키는 데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 포유류 전반에게 독성인 양 미만일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 수막공간내 및 경막외 및 비내, 그리고 국소 치료에 요망된다면 병변내 투여를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비내 투여, 피부 투여 또는 안구내 투여에 의해 포유류에게 투여되도록 제제화된다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 조제물에서 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비내 분무 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안액 또는 점이액의 형태로 투여된다.
전형적인 조성물은 본 개시내용의 화합물을 담체 또는 부형제와 함께 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 조성물은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약제학적 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 기지의 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 투약 형태의 일례는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 소듐 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 함께 화합된 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분이 우선 함께 혼합된 다음, PVP의 용액과 함께 혼합된다. 결과적인 조성물은 건조되며, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되며, 종래의 장비를 사용하여 정제 형태로 압축된다. 에어로졸 조성물의 일례는 예를 들어, 5 내지 400 mg의 본 개시내용의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들어, 포스페이트 완충제에 용해시키고, 예를 들어, 요망된다면 장성제, 예를 들어, 소듐 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어, 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과되어, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염 및 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 약제학적 성분을 포함하는 조합에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적 조성물 내로 제제화된다. 약제학적 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 조제물 내로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 활성 성분을 사용하여 종래의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약제학적 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있으며, 이들은 이러한 개시내용에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
약제학적 조성물은 본원에 기재된 SMSM과 하나 이상의 다른 화학적 구성성분(즉, 약제학적으로 허용 가능한 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 투과 증강제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합의 혼합물일 수 있다. 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 기재된 조성물은 비경구, 정맥내, 피내, 근육내, 콜로니내, 직장 또는 복강내를 포함하여 여러 가지 방식으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 저분자 스플라이싱 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체의 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구, 정맥내, 근육내 또는 경구 투여될 수 있다. 저분자 스플라이싱 조절제를 포함하는 경구 작용제는 경구 투여를 위한 임의의 적합한 형태, 예컨대 액체, 정제, 캡슐 등으로 존재할 수 있다. 경구 제제는 위에서의 용해를 예방하거나 감소시키기 위해 추가로 코팅되거나 처리될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제제 및 전달 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 저분자 스플라이싱 조절제는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 pH 조정 및 완충 작용제, 장성 조절제, 습윤제 등을 포함한, 생리학적 조건과 비슷하게 하는 데 필요한대로 약제학적으로 허용 가능한 보조 성분을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 제제는 비제한적으로, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 골수내 주사, 수막공간내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 림프내, 비내 주사), 비내, 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함한 다수의 투여 경로에 의해 여러 가지 방식으로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투약 형태, 분말, 즉각 방출 제제, 조절 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합형 즉각 및 조절 방출 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 약제학적 제제는 정제 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 SMSM을 함유하는 약제학적 제제는 캡슐 형태로 존재한다. 일 양태에서, 경구 투여용 액체 제제 투약 형태는 비제한적으로 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭셔, 겔 및 시럽을 포함한 군으로부터 선택되는 수성 현탁액 또는 용액 형태로 존재한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 기재된 SMSM은 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 상기 조성물은 종래의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 SMSM은 경피 투약 형태로서 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 SMSM은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약제학적 조성물 내로 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 SMSM은 국소 투여될 수 있고, 여러 가지 국소 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약제 스틱, 밤(balm), 크림 또는 연고 내로 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 SMSM은 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 폼(foam), 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장제(retention enema)에서 제제화될 수 있다.
스플라이싱
5' 말단에서 7-메틸구아노신 캡의 첨가, 3' 말단에서 절단 및 폴리-A 테일의 첨가, 뿐만 아니라 스플라이소좀에 의한 개입 서열 또는 인트론의 제거를 포함하여 광범위한 전사후 가공은 진핵 pre-mRNA가 성숙해서 핵으로로부터 세포질로 빠져 나가기 전에 발생한다. 대부분의 고차원 진핵 유전자는 엑손의 리딩 프레임을 유지시키기 위해 높은 정밀도 및 충실도로 스플라이스 아웃되는 다수의 인트론을 함유한다. pre-mRNA의 스플라이싱은 경계에서 그리고 인트론 및 엑손 내에서 작은 핵 리로핵단백질(snRNP) 복합체(예를 들어, snRNP U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12m U4atc 및 U6 atc)의 어레이, 및 스플라이소좀 단백질 및 양성적으로 작동할 뿐만 아니라 음성적으로 작동하는 스플라이싱 조절제를 포함한 다수의 단백질에 의한 짧은 공통 서열의 인식을 이용할 수 있다.
세린-아르기닌-풍부(SR)-도메인-함유 단백질은 일반적으로, 구성적 스플라이싱을 촉진하는 역할을 한다. 이들 단백질은 또한, 인트론성 또는 엑손성 스플라이싱 인핸서(각각 ISE 또는 ESE) 서열에 결합함으로써 선택적 스플라이싱을 조정할 수 있다. 다른 pre-mRNA 결합 단백질, 예컨대 hnRNP는 인트론성 또는 엑손성 스플라이싱 억제자(각각 ISS 또는 ESS) 서열에 결합함으로써 스플라이싱을 조절하고, 또한 일반적인 스플라이싱 조절제로서 작동할 수 있다. SR 단백질 패밀리는 RNA-결합에 더하여 특징적인 세린/아르기닌 풍부 도메인을 갖는 적어도 10개의 단백질을 클래스이다. SR 단백질은 일반적으로, U170K, 5' 스플라이스 부위에서 U1 snRNP의 코어 구성성분, 및 3' 스플라이스 부위에서 U2AF35에 동시적으로 결합함으로써 인트론의 2개 말단을 브릿지함으로써 스플라이싱을 증강시키는 것으로 생각된다. SR 단백질의 이러한 특정 기능은 불필요한 것으로 보이지만, 임의의 개별적인 SR 단백질이 구성적 스플라이싱을 위해 pre-mRNA를 이행할 수 있으므로, 특이적인 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱에서 다양한 SR 단백질의 역할은 부분적으로는, 독특한 공통 서열을 인식하고 이에 결합하는 이들 단백질의 능력으로 인해 구별된다. SR 단백질의 RS 도메인의 인산화는 단백질 상호작용, RNA 결합, 위치화, 추적(trafficking), 및 선택적 스플라이싱에서의 역할의 조절을 야기할 수 있다. SR 단백질 키나제(SRPK), Cdc2-유사 키나제(Clk), pre-mRNA 가공 돌연변이체 4(PRP4), 및 토포이소머라제 I을 포함하여, SR 단백질을 인산화시키는 몇몇 세포성 키나제가 식별되었다. SR 단백질의 최적의 인산화는, RS 도메인의 저인산화와 과인산화 둘 다 구성적 스플라이싱 및 선택적 스플라이싱에서 이들의 역할을 손상시킬 수 있음으로 적절한 작용에 필요할 수 있다.
고차원 진핵세포에서, 대부분의 유전자는 하나 이상의 인트론을 함유하며, 이는 엑손이 함께 스플라이싱되어 성숙한 mRNA 및 microRNA(miRNA)를 생성시키는 상황을 생성한다. 숙주의 핵에서, pre-mRNA 스플라이싱은, 인트론이 pre-mRNA로부터 제거되고 엑손이 함께 연결되어 폴리펩타이드 유전자 생성물로 번역되기 위해 세포질로 외수송되는 성숙한 mRNA 및 pre-mRNA를 생성시키는 기전이다. pre-mRNA의 스플라이싱은, 2개의 엑손이 2개의 인접한 공동전사된 서열로부터 유래되는 cis에서 발생할 수 있거나, 2개의 엑손이 상이한 pre-mRNA 전사물로부터 나오는 trans에서 발생할 수 있다. 상이한 단백질 생성물(이소형)의 비는 상이한 양의 별개의 스플라이스 변이체를 야기하는 pre-mRNA 내에서의 선택적 스플라이싱 사건의 빈도로 인한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 발현될 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 단백질 이소형을 야기할 수 있다.
스플라이싱에서의 비정상은 모든 유전 질병의 대략 절반의 원인인 것으로 생각된다. 엑손-인트론 경계 인식에 관여하는 공통 서열에서의 돌연변이로 인한 비정상적인 스플라이싱은 15% 이하의 유전 질병에 책임이 있다. 게다가, 스플라이싱 인자 및 조절제의 기능의 상실 또는 획득으로 인한 스플라이싱 머시너리 자체에서의 결함은 암으로부터 신경퇴행성질병까지 광범위한 인간 병의 원인이다. 구성적 스플라이싱과 선택적 스플라이싱 둘 다 업스트림 신호화 경로에 의한 조절을 받는다. 이러한 조절은 발달 동안, 소정의 이소형의 조직 특이적 발현에서, 세포 주기 동안, 그리고 외인성 신호화 분자에 반응하여 필수적일 수 있다.
선택적 스플라이싱은 신호 유전자가 상이한 이소형의 mRNA를 발현하도록 하여, 게놈을 증식(expand)시킬 필요 없이 고차원 진핵생물에서 세포의 복잡성에 기여하는 데 있어서 주요한 역할을 한다. 스플라이싱은 또한, 업스트림 신호화 경로에 의한 조절을 받을 수 있다. 예를 들어, 업스트림 신호화 경로는 선택적 스플라이싱을 조정하고 상이한 이소형의 mRNA의 발현 수준을 증가시키거나 저하시킬 수 있다.
선택적 스플라이싱 사건은 조직 유형-의존적, 발달 단계-의존적 및 신호-의존적 방식으로 많은 스플라이싱 인자에 의해 고도로 조절된다. 더욱이, 스플라이싱 결함의 비-돌연변이 기초 원인 및 예를 들어, 스플라이싱 인자의 기능 및 이의 상대 화학양론의 상실 또는 획득으로 인한 스플라이싱 머시너리 자체에서의 결함은 암으로부터 신경퇴행성 질병까지 광범위한 인간 병의 원인이다. 많은 질병에서, 질병 상태는 유전자로부터 발현되는 2개 이상의 단백질의 상이한 이소형의 비의 변경에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 단백질 생성물의 비의 변경은 생성되는 스플라이스 변이체의 비의 변화를 야기하는 pre-mRNA 내에서의 선택적 스플라이싱 사건의 빈도 변화로 인한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 발현될 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 단백질 이소형을 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 스플라이스 변이체 비의 변화는 유전적 돌연변이에 의해 유발된다.
진핵생물에서, 대부분의 스플라이싱 과정은 독특한 단계에서 발생하고 5개의 스플라이소좀 snRNA 외에도 수백 개의 상이한 단백질의 서브세트를 포함할 수 있는 RNA-단백질 복합체인 스플라이소좀에 의해 촉매화된다. 이들 인자는 5' 및 3' 스플라이스 부위 서열 상에서 스플라이소좀의 정확한 위치화에 책임이 있다. 이렇게 많은 인자가 필요한 이유는, 엑손 인식이 많은 pre-mRNA 특질, 예컨대 엑손 길이, 서열 인식, 인핸서 및 사일런서 요소의 존재, 업스트림 스플라이싱 신호의 강도, 프로모터 구조, 및 RNA 가공성의 속도(rate), 2차 및 3차 RNA 구조에 의해 반영될 수 있다.
모든 포유류 질병은 궁극적으로, 전사체에 의해 매개된다. 메신저 mRNA(mRNA)가 전사체의 일부이고 모든 단백질 발현이 mRNA로부터 유래되는 한, 관련 단백질의 발현을 조정함으로써, 특히 상응하는 업스트림 mRNA의 번역을 조정함으로써 단백질-매개 질병에 개입하는 잠재성이 존재한다. 그러나, mRNA는 단지 전사체의 작은 일부일 뿐이며: 다른 전사된 RNA 또한, (비제한적으로) microRNA(miRNA), 긴 비코딩 RNA(lncRNA), 긴 유전자간 비코딩 RNA(lincRNA), 작은 인(nucleolar) RNA(snoRNA), 작은 핵 RNA(snRNA), 작은 카잘체(Cajal body)-특이적 RNA(scaRNA), piwi-상호작용 RNA(piRNA), 경쟁적 내인성(ceRNA), 및 슈도-유전자를 포함하여, RNA 구조(예를 들어, 리보핵단백질)의 구조 및 기능에 의해 직접적으로, 뿐만 아니라 단백질 발현 및 작용을 통해 세포 생물학을 조절한다. 이 수준에서 개입하는 약물은 임의의 그리고 모든 세포 과정을 조정하는 잠재성을 가진다. 기존의 치료 양상, 예컨대 안티센스 RNA 또는 siRNA는 대부분의 경우, 유의한 도전과제, 예컨대 약물 전달, 흡수, 표적 기관에의 분포, 약물동력학, 및 세포 투과를 극복하지 못하였다. 대조적으로, 저분자는 이들 장벽 및 이들 품질을 성공적으로 뛰어넘는 오랜 역사를 갖고 있으며, 이는 이들 저분자를 약물로서 적합하게 만들고, 이러한 도전과제를 극복하기 위해 일련의 유사체를 통해 쉽게 최적화된다. 예리하게 대조하여, 치료적 이익을 산출하는 RNA에 대한 리간드로서 저분자의 적용은 약물 발견 위원회로부터 거의 관심을 받지 못하거나 전혀 받지 못하였다.
염색체에서 DNA 서열은 코딩 영역(엑손)을 함유하고 일반적으로 또한 개입 비-코딩 영역(인트론)을 함유하는 pre-mRNA로 전사된다. 인트론은 스플라이싱을 통해 pre-mRNA로부터 제거된다. Pre-mRNA 스플라이싱은 2-단계 기전에 의해 진행된다. 제1 단계에서, 5' 스플라이스 부위는 절단되어, "자유로운" 5' 엑손 및 레리어트(lariat) 중간체를 초래한다. 제2 단계에서, 5' 엑손은 3' 엑손에 연결되며, 이때 인트론이 레리어트 생성물로서 방출된다. 이들 단계는 스플라이소좀이라고 하는 작은 핵 리보핵단백질 및 단백질의 복합체에서 촉매화된다.
대부분의 경우, 스플라이싱 반응은 동일한 pre-mRNA 분자 내에서 발생하며, 이를 cis-스플라이싱이라고 한다. 2개의 독립적으로 전사된 pre-mRNA 사이에서의 스플라이싱을 trans-스플라이싱이라고 한다.
인트론은 진핵생물 DNA의 일부이며, 해당 DNA의 코딩 부위 또는 "엑손" 사이에 개재된다. 인트론 및 엑손은 "1차 전사물, mRNA로의 전구체"(또는 "pre-mRNA")라고 하는 RNA로 전사된다. 인트론은 pre-mRNA로부터 제거될 수 있어서, 엑손에 의해 인코딩되는 네이티브 단백질이 생성될 수 있다(본원에 사용된 바와 같이 용어 "네이티브 단백질"은 천연 발생, 야생형 또는 기능적 단백질을 지칭함). pre-mRNA로부터 인트론의 제거 및 후속적인 엑손의 접합은 스플라이싱 과정에서 수행된다.
스플라이싱 과정은, RNA 상에서 전사 후에 그러나 번역 전에 수행되고 스플라이싱 인자에 의해 매개되는 일련의 반응이다. 그러므로, "pre-mRNA"는 엑손과 인트론(들) 둘 다 함유하는 RNA일 수 있으며, 성숙한 mRNA("mRNA")는 인트론(들)이 제거되었고 엑손이 함께 순차적으로 접합되어 단백질이 리보솜에 의해 이로부터 번역될 수 있는 RNA일 수 있다.
인트론은 스플라이싱 머시너리의 일부인 "스플라이스 요소" 세트에 의해 한정될 수 있고, 스플라이싱에 필요할 수 있고 스플라이싱 반응을 수행하는 다양한 스플라이싱 인자에 결합하는 상대적으로 짧으며 보존된 RNA 분절이다. 그러므로, 각각의 인트론은 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위, 및 그 사이에 놓인 분지점에 의해 한정된다. 스플라이스 요소는 또한, 엑손에 놓인 엑손 스플라이싱 인핸서 및 사일런서, 및 스플라이스 부위 및 분지점으로부터 거리를 두고 인트론에 놓인 인트론 스플라이싱 인핸서 및 사일런서를 포함한다. 스플라이스 부위 및 분지점에 더하여, 이들 요소는 선택적 비정상적인 및 구성적 스플라이싱을 조절한다.
대부분의 진핵생물 유전자의 초기 RNA 전사물(pre-mRNA)은, 비-코딩 인트론 서열이 스플라이소좀에 의해 제거되어 성숙한 메신저 RNA(mRNA)를 생성할 때까지 핵에서 보유된다. 발생하는 스플라이싱이 다양할 수 있어서, 동일한 1차 전사물로부터의 선택적 단백질 생성물의 합성은 조직-특이적 또는 발달 신호에 의해 영향을 받을 수 있다. 많은 암을 포함하여 유의한 분율의 인간 유전적 질병은 pre-mRNA 스플라이싱의 정상적인 패턴에서의 변이로 인한 것으로 여겨진다. 스플라이소좀은 작은 핵 RNA 및 단백질로 이루어진 리보핵산단백질(snRNP) 입자를 포함하는 복합체이다. 스플라이소좀의 snRNA 구성성분은 스플라이싱의 2가지 트랜스에스테르화 반응을 촉진할 수 있다.
2개의 독특한 스플라이소좀, U2-유형 인트론의 제거를 촉매화하는 U2-의존적 스플라이소좀, 및 진핵생물의 하위세트에서만 존재하고 드문 U12-유형 클래스의 인트론을 스플라이스하는 덜 풍부한 U12-의존적 스플라이소좀이 대부분의 진핵생물에 공존한다. U2-의존적 스플라이소좀은 U1, U2, U5, 및 U4/U6 snRNP 및 많은 비-snRNP 단백질로부터 조립된다. U2 snRNP는 스플라이소좀 조립에서 제1 ATP-의존적 단계 동안 2개의 약하게 결합된 단백질 서브유닛, SF3a 및 SF3b와 함께 동원된다. SF3b는 PHF5α, SF3b155, SF3b145, SF3b130, SF3b49, SF3b14a, 및 SF3b10을 포함하여 7개의 보존된 단백질로 이루어진다.
스플라이싱 또는 RNA 스플라이싱은 전형적으로, 성숙한 메신저 RNA(mRNA)로의 신생(nascent) 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA)의 편집을 지칭한다. 스플라이싱은 인트론의 제거, 뒤이어 엑손 연결을 포함하는 생화학적 과정이다. 순차적인 트랜스에스테르화 반응은 다운스트림 인트론에서 분지 아데노신(분지점, BP)에 의한 5' 스플라이스 부위(5'ss)의 친핵성 공격에 의해 개시되어, 2',5'-포스포디에스테르 연결을 갖는 인트론 레리어트 중간체의 형성을 초래한다. 이에 뒤이어, 3' 스플라이스 부위(3'ss) 상에서 5'ss-매개 공격이 이어져서, 인트로 레리어트의 제거 및 스플라이싱된 RNA 생성물의 형성을 야기한다.
스플라이싱은 다양한 cis-작동 요소 및 trans-작동 인자에 의해 조절될 수 있다. Cis-작동 요소는 mRNA의 서열이고, 코어 공통 서열 및 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 코어 공통 서열은 전형적으로, 5'ss, 3'ss, 폴리피리미딘 트랙 및 BP 영역을 포함하여 보존된 RNA 서열 모티프를 지칭할 수 있으며, 이는 스플라이소좀 동원에 작용할 수 있다. BP는 pre-mRNA의 부분적으로 보존된 서열을 지칭하며, 일반적으로 3'ss의 업스트림의 50개 미만의 뉴클레오타이드이다. BP는 스플라이싱 반응의 제1 단계 동안 5'ss와 반응한다. 다른 조절 cis-작동 요소는 엑손성 스플라이싱 인핸서(ESE), 엑손성 스플라이싱 사일런서(ESS), 인트론성 스플라이싱 인핸서(ISE), 및 인트론성 스플라이싱 사일런서(ISS)를 포함할 수 있다. Trans-작동 인자는 cis-작동 요소에 결합하는 단백질 또는 리보핵산단백질일 수 있다.
스플라이스 부위 식별 및 조절된 스플라이싱은 주로, 2개의 동적 거대분자 머신, 주요(U2-의존적) 스플라이소좀 및 부차(minor)(U12-의존적) 스플라이소좀에 의해 달성될 수 있다. 각각의 스플라이소좀은 5개의 snRNP, 주요 스플라이소좀(대략 95.5%의 모든 인트론을 가공함)에 대해 U1, U2, U4, U5 및 U6 snRNP; 및 부차 스플라이소좀에 대해 U11, U12, U4atac, U5 및 U6 atac snRNP를 함유한다. 5'ss, 3'ss 및 BP 부위에서 공통 서열의 스플라이소좀 인식은 스플라이싱 경로에서의 단계 중 하나이고, ESE, ISE, ESS, 및 ISS에 의해 조절될 수 있으며, 이는 SR 단백질 및 hnRNP를 포함한 보조 스플라이싱 인자에 의해 인식될 수 있다. 폴리피리미딘 트랙-결합 단백질(PTBP)은 인트론의 폴리피리미딘 트랙에 결합할 수 있고, RNA 루핑(looping)을 촉진할 수 있다.
선택적 스플라이싱은 단일 유전자가 결국 몇몇 상이한 단백질을 야기할 수 있는 기전이다. 선택적 스플라이싱은 pre-mRNA와 결합하고 별개의 선택적 엑손이 성숙한 mRNA에 포함되게 하는 "선택적 스플라이싱 조절 단백질"이라고 하는 여러 가지 상이한 단백질의 합심된 작동에 의해 달성될 수 있다. 유전자의 전사물의 이들 선택적 형태는 명시된 단백질의 별개의 이소형을 야기할 수 있다. 선택적 스플라이싱 조절 단백질에 결합할 수 있는 pre-mRNA 분자 내의 서열은 비제한적으로, ISS, ISE, ESS, ESE, 및 폴리피리미딘 트랙을 포함하는 인트론 또는 엑손에서 발견될 수 있다. 많은 돌연변이는 스플라이싱 패턴을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 cis-작동 요소일 수 있고, 코어 공통 서열(예를 들어, 5'ss, 3'ss 및 BP) 또는 ESE, ESS, ISE, 및 ISS를 포함하여 스플라이소좀 동원을 조정하는 조절 요소에 위치할 수 있다.
크립틱 스플라이스 부위, 예를 들어, 크립틱 5'ss 및 크립틱 3'ss는 스플라이소좀에 의해 정상적으로 인식되지 않는 스플라이스 부위를 지칭할 수 있고, 따라서, 우성 상태로 존재한다. 크립틱 스플라이스 부위는 예를 들어, cis-작동 요소 또는 trans-작동 인자에서의 돌연변이, 또는 구조적 배치, 예컨대 벌지에 의해 인식되거나 활성화될 수 있다.
스플라이싱 조정
본 발명은 표적 RNA의 스플라이싱 활성을 조정하는 선호할 만한 약물 특성을 갖는 저분자의 용도를 고려한다. 표적 폴리뉴클레오타이드의 스플라이싱을 조정하는 저분자 스플라이싱 조절제(SMSM) 및 이의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, SMSM은 표적 RNA에 결합하고 조정한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 RNA에 결합하고 조정하는 SMSM 라이브러리가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 mRNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 mRNA 비코딩 RNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 hnRNA이다. 일부 구현예에서, 저분자는 표적 RNA의 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 저분자는 표적 RNA의 서열에서 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 저분자는 표적 RNA의 크립틱 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 저분자는 표적 RNA에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 저분자는 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 저분자는 표적 RNA 및 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합한다.
그러므로, pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 사건을 예방하거나 유도하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 pre-mRNA 분자 및/또는 (예를 들어, 세포 내의) 스플라이싱 머시너리의 다른 요소를 본원에 제공된 화합물과 접촉시켜, 상기 pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 사건을 예방하거나 유도하는 단계를 포함한다. 예방되거나 유도되는 스플라이싱 사건은 예를 들어, 비정상적인 스플라이싱 사건, 구성적 스플라이싱 사건 또는 선택적 스플라이싱 사건일 수 있다.
나아가, pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 사건을 예방하거나 유도할 수 있는 화합물을 식별하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 양성(스플라이싱의 예방 또는 유도) 또는 음성(스플라이싱의 예방 또는 유도가 없음) 효과가 발휘되고 검출되는 조건 하에 (예를 들어, 세포 내에서) 본원에 기재된 바와 같은 교대, 비정상적인 및/또는 구성적 스플라이싱에 관여하는 스플라이싱 요소 및/또는 인자와 상기 화합물을 접촉시키는 단계, 및 스플라이싱 사건을 예방하거나 유도할 수 있는 화합물로서 양성 효과를 발휘하는 화합물을 식별하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 내의 본원에 기재된 저분자 화합물은 pre-mRNA 분자에서 선택적 또는 비정상적인 스플라이싱 사건을 예방하거나 유도한다.
일부 구현예에서, 네이티브 단백질을 인코딩하는 DNA를 함유하는 세포에서 네이티브 단백질의 발현을 상향조절하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, DNA는 비정상적인 및/또는 선택적 스플라이싱에 의해 네이티브 단백질의 하향조절을 유발하는 돌연변이를 함유하거나 돌연변이를 함유하지 않는다. 예를 들어, DNA는 단백질의 하나 이상의 이소형의 하향조절을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조를 갖는 pre-mRNA를 인코딩할 수 있다. 상기 방법은 비정상적인 스플라이싱 사건을 예방하는 본원에 제공된 저분자를 세포 내로 도입하여, 이로써 네이티브 인트론이 올바른 스플라이싱에 의해 제거되고 네이티브 단백질이 상기 세포에 의해 생성되는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 선택적 스플라이싱의 조정 없이 생성될 단백질과 상이한 기능을 갖는 단백질을 생성하기 위해 선택적 스플라이싱 사건을 조정하는 본원에 제공된 저분자를 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 네이티브 단백질을 인코딩하는 DNA를 함유하는 세포에서 네이티브 단백질의 발현을 하향조절하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, DNA는 비정상적인 및/또는 선택적 스플라이싱에 의해 네이티브 단백질의 상향조절을 유발하는 돌연변이를 함유하거나 돌연변이를 함유하지 않는다. 예를 들어, DNA는 단백질의 하나 이상의 이소형의 상향조절을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조를 갖는 pre-mRNA를 인코딩할 수 있다. 상기 방법은 비정상적인 스플라이싱 사건을 예방하는 본원에 제공된 저분자를 세포 내로 도입하여, 이로써 네이티브 인트론이 올바른 스플라이싱에 의해 제거되고 네이티브 단백질이 상기 세포에 의해 생성되는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 선택적 스플라이싱의 조정 없이 생성될 단백질과 상이한 기능을 갖는 단백질을 생성하기 위해 선택적 스플라이싱 사건을 조정하는 본원에 제공된 저분자를 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이러한 방법은 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조를 함유하는 pre-mRNA 분자에서 비정상적인 스플라이싱을 예방하는 단계 및/또는 선택적 스플라이싱 사건을 예방하는 단계를 포함할 수 있다. pre-mRNA에 존재하는 경우, 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조는 pre-mRNA가 올바르지 않게 스플라이스되도록 유발하고, 원래 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조가 없는 pre-mRNA로 인한 mRNA와 상이한 비정상적인 mRNA 또는 mRNA 단편을 생성할 수 있다. 예를 들어, s pre-mRNA 분자는 (i) 네이티브 단백질을 인코딩하는 제1 mRNA 분자를 생성하기 위해 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조가 부재하는 경우 스플라이싱에 의해 제거될 수 있는 네이티브 인트론을 한정하는 스플라이스 요소의 제1 세트, 및 (ii) 네이티브 인트론과 상이한 비정상적인 인트론을 한정하는 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조에 의해 유도되는 스플라이스 요소의 제2 세트를 함유할 수 있으며, 이러한 비정상적인 인트론은 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 구조가 존재하는 경우 스플라이싱에 의해 제거되어, 제1 mRNA 분자와 상이한 비정상적인 제2 mRNA 분자를 생성한다. 상기 방법은 pre-mRNA 분자 및/또는 (예를 들어, 세포 내의) 본원에 기재된 바와 같은 스플라이싱 머시너리의 다른 인자 및/또는 요소를 본원에 제공된 화합물과 접촉시켜, pre-mRNA 분자에서 비정상적인 스플라이싱 사건을 예방하거나 촉진하며, 이로써 네이티브 인트론은 올바른 스플라이싱에 의해 제거되고 네이티브 단백질 생성은 세포 내에서 증가되는 단계를 포함할 수 있다.
RNA에서 선택적 스플라이싱 사건을 조정함으로써 그렇지 않으면 하향조절될 RNA의 발현을 상향조절하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 스플라이싱 머시너리의 pre-mRNA 분자 및/또는 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기재된 화합물과 접촉시켜, 선택적 스플라이싱 사건을 조정하여, 이로써 네이티브 스플라이싱 사건은 저해되고 선택적 스플라이싱 사건은 촉진되어 네이티브 스플라이싱 사건의 조절 하에 있는 경우 그렇지 않으면 하향조절되는 RNA의 발현을 상향조절하는 단계를 포함할 수 있다.
RNA에서 선택적 스플라이싱 사건을 조정함으로써 그렇지 않으면 상향조절될 RNA의 발현을 하향조절하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 스플라이싱 머시너리의 pre-mRNA 분자 및/또는 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기재된 화합물과 접촉시켜, 선택적 스플라이싱 사건을 조정하여, 이로써 네이티브 스플라이싱 사건은 저해되고 선택적 스플라이싱 사건은 촉진되어 네이티브 스플라이싱 사건의 조절 하에 있는 경우 그렇지 않으면 상향조절되는 RNA의 발현을 하향조절하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법, 화합물 및 조성물은 여러 가지 용도를 갖는다. 예를 들어, 이들은, 소정의 시간까지 발현될 RNA의 발현을 하향조절하기 위한 수단을 갖는 것이 요망되는 임의의 과정에서 유용하며, 상기 시간 후 RNA 발현을 상향조절하는 것이 요망된다. 이러한 용도를 위해, 유전자가 네이티브 인트론을 함유하는 한, 발현될 RNA는 생성될 단백질을 인코딩하는 임의의 RNA일 수 있다. RNA는 임의의 적합한 수단, 예컨대 부위-특이적 돌연변이형성(T. Kunkel의 미국 특허 제4,873,192호 참조)에 의해 돌연변이화되어, 유전자의 발현을 실질적으로 하향조절하는 비정상적인 인트론을 한정하는 스플라이스 요소의 비정상적인 제2 세트를 정교하게 생성할 수 있다. RNA를 인코딩하는 서열은 표준 재조합 기법에 의해 적합한 발현 벡터 및 숙주 세포(예를 들어, 진핵 세포, 예컨대 효모, 곤충, 또는 포유류 세포(예를 들어, 인간, 래트)) 내로 삽입된 발현 벡터 내로 삽입될 수 있다. 그 후에, 숙주 세포는 표준 기법에 의해 배양물 내에서 성장될 수 있다. 돌연변이화된 유전자의 발현을 상향조절하는 것이 요망되는 경우, 적합한 제제 내의 본 발명의 적합한 화합물은 배양 배지에 첨가될 수 있어서, 유전자의 발현이 상향조절된다.
유전자로부터 생성된 스플라이스 변이체의 비를 변경시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 상기 방법은 스플라이싱 머시너리의 pre-mRNA 분자 및/또는 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기재된 화합물 또는 화합물들과 접촉시켜, 선택적 스플라이싱 사건을 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 발명의 화합물 또는 화합물들은 pre-mRNA 내에서 발생할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 선택적 스플라이싱 사건에 작용하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 하향조절되거나 저해될 수 있고/있거나 제2 스플라이스 변이체는 상향조절될 수 있어서, 2개 이상의 RNA의 스플라이스 변이체의 비를 변경시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 상향조절될 수 있는 한편, 제2 스플라이스 변이체는 영향을 받지 않을 수 있어서, RNA의 비를 변경시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 하향조절될 수 있는 한편, 제2 스플라이싱 사건은 영향을 받지 않을 수 있어서, RNA의 비를 변경시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법, 화합물 및 제제는 또한, 유전자에 의해 인코딩되는 인간 또는 동물 RNA에서 스플라이싱 사건, 예를 들어, 발달적으로 및/또는 조직 조절된 것들(예를 들어, 선택적 스플라이싱 사건)을 검사하고 조정하기 위한 시험관내 또는 생체내 툴로서 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 제제는 또한, 비정상적인 및/또는 선택적 스플라이싱을 수반하는 질병의 치료에서 치료제로서 유용하다. 그러므로, 일부 구현예에서, pre-mRNA 분자에서 선택적 또는 비정상적인 스플라이싱 사건과 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 상기 대상체에게 투여하여, 선택적 스플라이싱 사건을 조정하거나 비정상적인 스플라이싱 사건을 예방함으로써 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 예를 들어, pre-mRNA 분자에서 올바른 스플라이싱 사건을 복구시킬 수 있다. 상기 방법은 예를 들어, 본원에 기재된 저분자 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체에서 이용할 수 있다.
본원에 기재된 저분자를 함유하는 제제는 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 수성 담체를 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 제제는 경구 투여, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 동맥내 투여를 포함한 비경구 투여, 뿐만 아니라 국소 투여(예를 들어, 낭포성 섬유증 또는 폐암을 앓고 있는 환자의 폐에의 호흡 가능 입자(respirable particle)의 에어로졸화된 제제의 투여 또는 건선을 가진 환자의 경피 투여를 위한 크림 또는 로션 제제)에 적합한 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 제제는 편리하게는 단위 투약 형태로 제시될 수 있고, 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 대상체, 치료될 질환의 성질 및 중증도, 및 사용될 특정 활성 화합물에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다.
상기 논의된 바와 같이, pre-mRNA 분자의 비정상적인 또는 선택적 스플라이싱과 관련된 장애를 갖는 환자에서 RNA 발현을 상향조절하거나 하향조절하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 제시된 특징을 갖는 본원에 기재된 화합물을 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약제는 유전자 발현을 상향조절한다. 다른 구현예에서, 약제는 유전자 발현을 하향조절한다. 본 발명에 따른 약제의 제조에서, 상기 화합물은 특히, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 하나 이상의 화합물은 본원에 기재된 제제에서 임의의 조합에 혼입될 수 있으며, 이는 잘 알려진 임의의 약학 기법에 의해, 예컨대 구성성분을 혼합하고/하거나 하나 이상의 부속 치료적 성분을 포함함으로써 제조될 수 있다.
본 발명자들은 본원에서, mRNA 스플라이싱을 차단하고/하거나 mRNA 스플라이싱을 증강시키는(용이하게 하는, 증가시키는) 이따금 본원에서 저분자로 지칭되는 저분자량 화합물을 식별한다. 본원에 기재된 방법에 의해 조절될 수 있는 스플라이싱은 선택적 스플라이싱, 예를 들어, 엑손 스키핑, 인트론 정체, 슈도엑손 스키핑, 엑손 배제, 부분 인트론 배제 및 다른 것들을 포함한다. 관여된 스플라이싱 서열 및 RNA(또는 상기 RNA를 인코딩하는 유전자) 또는 엑손과 같은 인자에 따라, 스플라이싱의 조정은 관심 스플라이싱 서열에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(AO)의 존재 하에 또는 부재 하에 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 저분자 및 AO는 상승적으로 작용한다.
일부 양태에서, 이러한 방법은 스플라이스 조정 화합물(예를 들어, SMSM)을 pre-mRNA의 스플라이싱을 조정하는 상기 pre-mRNA와 접촉시켜, 세포 증식을 촉진하는 전사물의 발현을 선호하도록 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 SMSM은 세포 증식을 촉진하는 전사물의 하나 이상의 이소형을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 SMSM은 세포 증식을 예방하거나 저해하는 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 저하시킬 수 있다.
일부 양태에서, 이러한 방법은 스플라이스 조정 화합물(예를 들어, SMSM)을 pre-mRNA의 스플라이싱을 조정하는 상기 pre-mRNA와 접촉시켜, 세포 증식을 예방하거나 저해하는 전사물의 발현을 선호하도록 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 SMSM은 세포 증식을 예방하거나 저해하는 전사물의 하나 이상의 이소형을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 SMSM은 세포 증식을 촉진하는 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 저하시킬 수 있다.
일부 구현예에서, pre-mRNA의 스플라이싱을 조정하는 방법은 SMSM을 사용하여 대상체에서 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현 또는 기능성을 저하시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합하고 상기 pre-mRNA의 스플라이싱을 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 선호하도록 조정한다. 상기 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합하고 상기 pre-mRNA의 스플라이싱을 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 선호하지 않도록 조정한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 pre-mRNA의 비정상적인 스플라이싱과 관련된 질병 또는 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합하고 상기 pre-mRNA의 스플라이싱을 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 저해하도록 조정한다. 상기 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 구성성분에 결합하고 상기 pre-mRNA의 스플라이싱을 전사물의 하나 이상의 이소형의 발현을 증가시키도록 조정한다.
많은 질병은 유전자의 비정상적인 유전자 생성물(예를 들어, RNA 전사물 또는 단백질)의 발현과 관련이 있다. 예를 들어, 비정상적인 양의 RNA 전사물은 단백질 발현에서의 상응하는 변화로 인해 질병을 야기할 수 있다. 특정 RNA 전사물의 양의 변화는 몇몇 인자의 결과일 수 있다. 우선, RNA 전사물의 양의 변화는 예컨대 전사 과정의 전사 인자 또는 일부의 동요에 의한 특정 유전자의 비정상적인 전사 수준으로 인하여, 특정 RNA 전사물의 발현 수준의 변화를 초래하는 것일 수 있다. 둘째, 예컨대 변형된 스플라이싱을 야기하는 유전자에서 특정 스플라이싱 과정의 동요 또는 돌연변이에 의해서와 같이 특정 RNA 전사물의 스플라이싱의 변화는 특정 RNA 전사물의 수준을 변화시킬 수 있다. 특정 RNA 전사물의 안정성에의 변화 또는 RNA 전사물 안정성을 유지시키는 구성성분에의 변화, 예컨대 폴리-A 테일 혼입의 과정 또는 RNA 전사물에 결합하고 안정화시키는 소정의 인자 또는 단백질에 대한 효과는 특정 RNA 전사물의 수준의 변화를 야기할 수 있다. 특정 RNA 전사물의 번역 수준 또한, 전사물의 양에 영향을 주어, RNA 전사물 붕괴 과정에 영향을 주거나 상향조절할 수 있다. 마지막으로, 비정상적인 RNA 수송 또는 RNA 격리 또한, RNA 전사물의 기능적 수준의 변화를 야기할 수 있고, RNA 전사물의 안정성, 추가의 가공 또는 번역에 영향을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, pre-mRNA에 의해 인코딩되는 1, 2, 3개 이상의 RNA 전사물의 양을 조정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 세포 배양물 내의 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 세포는 대상체(예를 들어, 비-인간 동물 대상체 또는 인간 대상체) 내의 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된다.
특정 구현예에서, 질병 또는 질환을 치료하고/거나, 예방시키고/거나 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 저분자 스플라이싱 조절제를 대상체, 특히 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, pre-mRNA의 엑손 스키핑의 예방 또는 교정을 촉진하는 입체 조절제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 질병 또는 질환을 치료하는 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로, 성숙한 mRNA, 즉 단백질의 생성을 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 단백질의 증가된 생성으로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체의 세포에서 증가시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 성숙한 mRNA, 즉 단백질의 생성을 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 단백질의 저하된 생성으로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체의 세포에서 저하시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 기재된 방법은, 부족한 단백질 생성을 초래하는 미스센스, 스플라이싱, 프레임시프트 및 넌센스 돌연변이, 뿐만 아니라 전체 유전자 결실을 포함하여 유전자에서 돌연변이에 의해 유발되는 질병 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기재된 방법은 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 질병 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 증가된 생성으로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 증가된 생성으로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 저하된 생성으로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 대상체의 세포에 의한 표적 단백질 또는 기능적 RNA의 발현을 증가시킴으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 상기 세포는 pre-mRNA 또는 이의 일부의 예를 들어, 엑손 스키핑 또는 인트론 포함을 유발하는 돌연변이를 갖고, pre-mRNA는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩한다. 상기 방법은 대상체의 세포를, 표적 단백질 또는 기능적 RNA 또는 스플라이싱 복합체 구성성분을 인코딩하는 pre-mRNA를 표적화하는 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써, 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 pre-mRNA로부터 엑손의 스플라이싱이 예방되거나 저해되어, 이로써 대상체의 세포에서 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고 표적 단백질 또는 기능적 RNA의 발현을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, pre-mRNA의 엑손 스키핑을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조를 갖는 세포에 의한 표적 단백질의 발현을 증가시키는 방법이 또한 본원에 개시되며, 상기 pre-mRNA는 엑손 스키핑을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조를 포함한다. 상기 방법은 세포를, 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 pre-mRNA를 표적화하는 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써, 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 pre-mRNA로부터 엑손의 스플라이싱이 예방되거나 저해되어, 이로써 상기 세포에서 기능적 단백질을 인코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고 단백질의 발현을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 종양 억제자이다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 종양 촉진자이다. 일부 구현예에서, 표적 단백질 또는 기능적 RNA는 대상체에서 양 또는 활성이 부족한 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 기능적으로 증강시키거나 대체하는 보상적 단백질 또는 보상적 기능적 RNA이다. 일부 구현예에서, 세포는 단백질의 부족한 양 또는 활성에 의해 유발되는 질환을 갖는 대상체에 있거나 이로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 표적 단백질의 부족한 양은 상기 표적 단백질의 반가불충분성(haploinsufficiency)에 의해 유발되며, 여기서, 대상체는 기능적 표적 단백질을 인코딩하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질이 생성되지 않는 제2 대립유전자, 또는 비기능적 표적 단백질을 인코딩하는 제2 대립유전자를 갖고, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제1 대립유전자로부터 전사되는 pre-mRNA의 표적화된 일부에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은, 엑손이 스키핑되었거나 결측된 mRNA로부터 생성된 동등한 단백질과 비교하여 완전히-작동적인 형태로 생성된다. 일부 구현예에서, 상기 pre-mRNA는 pre-mRNA와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 기능적 RNA 또는 표적 단백질을 인코딩하는 유전자로부터 전사된 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱을 조정함으로써 표적 단백질 또는 기능적 RNA의 양을 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표적 단백질 또는 기능적 RNA을 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인한 비정상적인(비정상적인) 스플라이싱을 조정함으로써 표적 단백질 또는 기능적 RNA의 양을 증가시킨다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 또는 적어도 약 500% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 또는 약 200% 내지 약 250% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSMS 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 또는 약 200% 내지 약 250% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 또는 약 4 내지 약 9배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 또는 약 4 내지 약 9배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 100% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양은 대조군 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 mRNA의 총 양과 비교하여, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100% about 90% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 100% 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양은 대조군 세포에 의해 생성되는 표적 단백질의 총 양과 비교하여, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100% about 90% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA 이소형을 인코딩하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 2개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 제1 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제1 단백질 이소형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제2 단백질 이소형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 스플라이스 변이체로부터 생성되는 2개의 단백질 이소형 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA 이소형을 인코딩하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 2개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 제1 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제1 단백질 이소형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제2 단백질 이소형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 스플라이스 변이체로부터 발현되는 2개의 단백질 이소형 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA 이소형을 인코딩하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 2개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 제1 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제1 단백질 이소형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제2 단백질 이소형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 스플라이스 변이체로부터 생성되는 2개의 단백질 이소형 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생성되는 표적 단백질 또는 기능적 RNA 이소형을 인코딩하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 2개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생성되는 제1 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제1 단백질 이소형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현되는 제2 단백질 이소형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생성되는 스플라이스 변이체로부터 발현되는 2개의 단백질 이소형 사이의 양의 차이와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소된다.
제1 이소형과 제2 이소형의 비는 많은 질환 또는 질병에 기여할 수 있다. 일부 구현예에서, 질환 또는 질병이 없는 대상체는 제1 이소형:제2 이소형의 비를 1:1로 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 제1 이소형:제2 이소형의 비를 약 1:1.2, 1:1.4, 1:1.6, 1:1.8, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5로 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 제1 이소형:제2 이소형의 비를 약 1:1 내지 약 1:1.1, 약 1:1 내지 약 1:1.2, 약 1:1 내지 약 1:1.3, 약 1:1 내지 약 1:1.4, 약 1:1 내지 약 1:1.5, 약 1:1 내지 약 1:1.6, 약 1:1 내지 약 1:1.8, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:3.5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:4.5, 약 1:1 내지 약 1:5, 1:2 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:3 내지 약 1:4, 약 1:3 내지 약 1:5, 또는 약 1:4 내지 약 1:5로 갖는다.
일부 구현예에서, pre-mRNA에의 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결합은 pre-mRNA의 집단으로부터 하나 이상의 엑손 및/또는 인트론 및/또는 이의 단백질의 스플라이싱 아웃(splicing out)을 예방하여, 표적 단백질을 인코딩하는 mRNA 또는 기능적 RNA를 생성한다. 일부 구현예에서, 세포는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 인코딩하는 유전자로부터 전사된 pre-mRNA의 집단을 포함하며, 여기서, 상기 pre-mRNA의 집단은 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이를 포함하고, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pre-mRNA의 집단에서 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이에 결합한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이에의 SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결합은 pre-mRNA의 집단으로부터 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 예방하여, 표적 단백질을 인코딩하는 mRNA 또는 기능적 RNA를 생성한다. 일부 구현예에서, 질환은 질병 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 단백질 발현을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pre-mRNA의 표적화된 부분에 결합한다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결합은 결측 엑손의 포함 또는 바람직하지 못한 보유된 인트론 또는 이의 부분의 제거를 촉매화하여, 건강한 mRNA 및 단백질을 초래한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결합은 비-유병(non-diseased) 세포에 미미한 효과를 갖거나 아무런 효과가 없다.
일부 구현예에서, SMSM은 세포를 50 nM 미만의 IC50에서 사멸화시킨다. 일부 구현예에서, 세포는 1차 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM은 세포를 48 nM, 45 nM, 40 nM, 35 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM 또는 1 nM 미만의 IC50에서 사멸화시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 1차 세포의 폴리뉴클레오타이드의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, SMSM은 1차 세포의 증식 또는 생존을 조정한다. 일부 구현예에서, 1차 세포는 1차 유병 세포이다. 일부 구현예에서, 1차 유병 세포는 원발성 암세포이다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 약 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM, 1 mM, 10 mM, 100 mM 또는 1 M의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 1차 유병 세포가 사멸화된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 1차 유병 세포는 세포자멸사를 겪는다. 일부 구현예에서, 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 1차 유병 세포는 괴사를 겪는다. 일부 구현예에서, 증식은 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 1차 유병 세포에서 감소되거나 저해된다. 일부 구현예에서, 1차 유병 세포는 비-형질전환된 세포이다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상체에서 종양 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투여된 대상체에서 종양 크기는 상기 대상체에서 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투여된 대상체에서 종양 직경은 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 종양 부피는 상기 대상체에서 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 종양은 악성이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 SMSM을 1차 비-유병 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 50%의 1차 비-유병 세포가 사멸화된다. 일부 구현예에서, 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 50%의 1차 비-유병 세포가 세포자멸사를 겪는다. 일부 구현예에서, 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 50%의 1차 비-유병 세포가 괴사를 겪는다. 일부 구현예에서, 증식은 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 50%의 1차 비-유병 세포에서 감소되거나 저해된다. 일부 구현예에서, 1차 비-유병 세포는 1차 유병 세포와 동일한 조직의 것이다. 일부 구현예에서, 1차 비-유병 세포는 분화된 세포이다.
SMSM은 폴리뉴클레오타이드의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 조정할 수 있고, 유의한 독성을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, SMSM은 대상체에게 투여되는 경우, 혈액 뇌 장벽(BBB)을 투과한다.
일부 구현예에서, SMSM은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 40 이상의 뇌/혈관 AUC를 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은 인간에서 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000시간의 반감기를 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은 실온에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 4℃에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 실온에서 물 또는 유기 용매 내에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 4℃에서 물 또는 유기 용매 내에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 안정하다.
일부 구현예에서, SMSM은 0.01-10 nM, 0.01-5 nM, 0.01-2.5 nM, 0.01-1 nM, 0.01-0.75 nM, 0.01-0.5 nM, 0.01-0.25 nM, 0.01-0.1 nM, 0.1-100 nM, 0.1-50 nM, 0.1-25 nM, 0.1-10 nM, 0.1-7.5 nM, 0.1-5 nM, 0.1-2.5 nM, 2-1000 nM, 2-500 nM, 2-250 nM, 2-100 nM, 2-75 nM, 2-50 nM, 2-25 nM, 2-10 nM, 10-1000 nM, 10-500 nM, 10-250 nM, 10-100 nM, 10-75 nM, 10-50 nM, 10-25 nM, 25-1000 nM, 25-500 nM, 25-250 nM, 25-100 nM, 25-75 nM, 25-50 nM, 50-1000 nM, 50-500 nM, 50-250 nM, 50-100 nM, 50-75 nM, 60-70 nM, 100-1000 nM, 100-500 nM, 100-250 nM, 250-1000 nM, 250-500 nM, 또는 500-1000 nM의 세포 생존력 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은 최대 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM 또는 10 μM의 세포 생존력 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 2-1000 nM, 2-500 nM, 2-250 nM, 2-100 nM, 2-75 nM, 2-50 nM, 2-25 nM, 2-10 nM, 10-1000 nM, 10-500 nM, 10-250 nM, 10-100 nM, 10-75 nM, 10-50 nM, 10-25 nM, 25-1000 nM, 25-500 nM, 25-250 nM, 25-100 nM, 25-75 nM, 25-50 nM, 50-1000 nM, 50-500 nM, 50-250 nM, 50-100 nM, 50-75 nM, 60-70 nM, 100-1000 nM, 100-500 nM, 100-250 nM, 250-1000 nM, 250-500 nM, 또는 500-1000 nM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 유병 세포의 세포 증식을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 초과만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM 또는 10 μM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 유병 세포의 세포 증식을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 초과만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 2-1000 nM, 2-500 nM, 2-250 nM, 2-100 nM, 2-75 nM, 2-50 nM, 2-25 nM, 2-10 nM, 10-1000 nM, 10-500 nM, 10-250 nM, 10-100 nM, 10-75 nM, 10-50 nM, 10-25 nM, 25-1000 nM, 25-500 nM, 25-250 nM, 25-100 nM, 25-75 nM, 25-50 nM, 50-1000 nM, 50-500 nM, 50-250 nM, 50-100 nM, 50-75 nM, 60-70 nM, 100-1000 nM, 100-500 nM, 100-250 nM, 250-1000 nM, 250-500 nM, 또는 500-1000 nM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 유병 세포의 생존력을 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 초과만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM 또는 10 μM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 유병 세포의 생존력을 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 초과만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 2-1000 nM, 2-500 nM, 2-250 nM, 2-100 nM, 2-75 nM, 2-50 nM, 2-25 nM, 2-10 nM, 10-1000 nM, 10-500 nM, 10-250 nM, 10-100 nM, 10-75 nM, 10-50 nM, 10-25 nM, 25-1000 nM, 25-500 nM, 25-250 nM, 25-100 nM, 25-75 nM, 25-50 nM, 50-1000 nM, 50-500 nM, 50-250 nM, 50-100 nM, 50-75 nM, 60-70 nM, 100-1000 nM, 100-500 nM, 100-250 nM, 250-1000 nM, 250-500 nM, 또는 500-1000 nM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 비-유병 세포의 생존력을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 초과만큼 감소시키지 않는다.
일부 구현예에서, SMSM은, 세포가 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM 또는 10 μM의 농도에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 동안 SMSM으로 처리된 경우, 비-유병 세포의 생존력을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 초과만큼 감소시키지 않는다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상체에서 종양 크기를 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상체에서 종양 성장을 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%만큼 저해한다.
SMSM 표적
mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 비정상적인 스플라이싱은 결함 단백질을 초래할 수 있고, 대상체에서 질병 또는 질환을 유발할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 이러한 비정상적인 스플라이싱을 감소시키고, 이러한 비정상적인 스플라이싱에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 치료할 수 있다.
RNA 전사물 양의 변화와 관련된 질병은 종종, 비정상적인 단백질 발현에 초점을 맞추어 치료된다. 그러나, RNA 수준에서의 비정상적인 변화에 관여하는 과정, 예컨대 스플라이싱 과정의 구성성분 또는 관련된 전사 인자 또는 관련된 안정성 인자가 저분자를 이용한 치료에 의해 표적화될 수 있다면, RNA 전사물 또는 관련 단백질의 비정상적인 수준의 발현의 원치않는 효과와 같은 단백질 발현 수준을 복구시키는 것이 가능할 것이다. 따라서, RNA 전사물 또는 관련 단백질의 비정상적인 발현과 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 방식으로, 소정의 유전자에 의해 인코딩되는 RNA 전사물의 양을 조정하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
구조적 표적
cis-작동 요소에서 돌연변이 및/또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조는 pre-mRNA에서 3-차원 구조 변화를 유도할 수 있다. cis-작동 요소에서 돌연변이 및/또는 비정상적인 2차 RNA 구조는, pre-mRNA가 예를 들어, 적어도 하나의 snRNA, 적어도 하나의 snRNP 또는 적어도 하나의 다른 보조 스플라이싱 인자에 결합된 경우, pre-mRNA에서 3-차원 구조 변화를 유도할 수 있다. 예를 들어, snRNA에 대한 비-정규 스플라이스 부위 서열의 비-정규 염기쌍 형성은 벌지를 형성할 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 적어도 하나의 돌연변이를 함유하는 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 크립틱 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 적어도 하나의 돌연변이를 함유하는 크립틱 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 크립틱 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성될 수 있다. 예를 들어, 벌지는, 크립틱 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합되는 경우 형성되도록 유도될 수 있다. U1 및 U2의 단백질 구성성분은 벌지를 형성하도록 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 저분자는 벌지에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 벌지는 천연 발생이다. 일부 구현예에서, 벌지는 스플라이스 부위와 작은 핵 RNA 사이의 비-정규 염기쌍 형성에 의해 형성된다. 예를 들어, 벌지는 5'ss와 U1-U12 snRNA 사이의 비-정규 염기쌍 형성에 의해 형성될 수 있다. 벌지는 1개의 뉴클레오타이드, 2개의 뉴클레오타이드, 3개의 뉴클레오타이드, 4개의 뉴클레오타이드, 5개의 뉴클레오타이드, 6개의 뉴클레오타이드, 7개의 뉴클레오타이드, 8개의 뉴클레오타이드, 9개의 뉴클레오타이드, 10개의 뉴클레오타이드, 11개의 뉴클레오타이드, 12개의 뉴클레오타이드, 13개의 뉴클레오타이드, 14개의 뉴클레오타이드 또는 15개의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 3-차원 구조 변화는 벌지 형성 없이 돌연변이에 의해 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, 벌지는 스플라이스 부위에서 임의의 돌연변이 없이 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 인식 부위는 임의의 cis-작동 요소에서의 돌연변이에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 저분자는 돌연변이에 의해 유도되는 인식 부위에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 오센틱(authentic) 5' 스플라이스 부위에서의 돌연변이 및/또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조는 크립틱 5' 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이 및/또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조는 ESE, ESS, ISE 및 ISS를 포함한 조절 요소 중 하나에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 엑손에 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위의 업스트림(5')에서 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -1 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -2 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NN*Nnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -3 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 N*NNnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 인트론에 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위의 다운스트림(3')에서 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +1 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNn*nnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +2 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnn*nnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +3 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnn*nnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +4 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnn*nn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +5 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnn*n의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +6 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +7 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -1, -2, -3, +1, +2, +3, +4, +5, +6 및/또는 +7 위치에 하나 이상의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn, NN*Nnnnnnn, N*NNnnnnnn, NNNn*nnnnn, NNNnn*nnnn, NNNnnn*nnn, NNNnnnn*nn, NNNnnnnn*n, NNNnnnnnn*, 또는 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N* 또는 n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -1, -2 및/또는 -3 위치에 하나 이상의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn, NN*Nnnnnnn, 또는 N*NNnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 +1, +2, +3, +4, +5, +6, 및/또는 +7 위치에 하나 이상의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNn*nnnnn, NNNnn*nnnn, NNNnnn*nnn, NNNnnnn*nn, NNNnnnnn*n, NNNnnnnnn*, 또는 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, n*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -1 위치의 벌지드 뉴클레오타이드 및 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -2 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NN*N*nnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열을 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -2 위치의 벌지드 뉴클레오타이드 및 상기 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위에 비해 -3 위치의 벌지드 뉴클레오타이드와 함께 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 N*N*Nnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있으며, 여기서, N*는 벌지드 뉴클레오타이드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위를 포함하는 RNA 듀플렉스의 벌지드 뉴클레오타이드와 상호작용한다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스는 pre-mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스에 결합하고, 스플라이스 부위를 포함하는 RNA 듀플렉스의 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드와 상호작용한다. 일부 구현예에서, SMSM의 제1 부분은 RNA 듀플렉스의 제1 RNA 가닥 상의 벌지드 뉴클레오타이드와 상호작용한다. 일부 구현예에서, SMSM의 제2 부분은 RNA 듀플렉스의 제2 RNA 가닥의 하나 이상의 뉴클레오타이드와 상호작용하며, 여기서, 제1 RNA 가닥은 제2 RNA 가닥이 아니다. 일부 구현예에서, SMSM은 듀플렉스 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용, 예를 들어, 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반데르발스 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, SMSM은 벌지드 뉴클레오타이드와 하나 이상의 분자간 상호작용, 예를 들어, 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반데르발스 상호작용을 형성한다.
일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA는 알파 나선을 포함한다. 일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 듀플렉스 RNA의 나선의 외부 부분 상에 위치한다. 일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 듀플렉스 RNA의 나선의 내부 부분 내에 위치한다.
일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA의 나선의 내부 내로부터의 벌지드 뉴클레오타이드로부터 상기 나선의 외부 부분으로의 교환율은 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM은 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 벌지드 뉴클레오타이드의 거리를 조정한다. 일부 구현예에서, SMSM은 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 벌지드 뉴클레오타이드의 거리를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 벌지드 뉴클레오타이드의 거리를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 복합체의 듀플렉스 RNA의 나선의 내부 부분 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 RNA 듀플렉스의 RNA 가닥 내에서 염기 적층(stacking)을 조정하였다. 일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 RNA 듀플렉스의 RNA 가닥 내에서 염기 적층을 증가시켰다. 일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 RNA 듀플렉스의 RNA 가닥 내에서 염기 적층을 저하시켰다.
일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 조정한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 벌지 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 벌지를 제거한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 벌지를 안정화시킨다.
일부 구현예에서, 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드는 SMSM의 부재 하에 RNA 듀플렉스의 RNA 가닥의 포스페이트 백본 주변으로 회전할 정도로 자유롭다. 일부 구현예에서, SMSM은 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 회전율을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 듀플렉스의 RNA 가닥의 포스페이트 백본 주변에서의 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 회전율을 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 앱타머(aptamer)가 아니다.
또한, 저분자 스플라이싱 조절제 화합물(SMSM)을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 스플라이싱을 조정하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, SMSM은 세포에서 RNA 듀플렉스의 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드와 상호작용하며; 상기 RNA 듀플렉스는 스플라이스 부위를 포함하고; 상기 SMSM은 RNA 듀플렉스의 스플라이싱을 조정한다.
제2 뉴클레오타이드에 비해 제1 뉴클레오타이드의 상대 위치를 조정하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 제1 뉴클레오타이드 및 제2 뉴클레오타이드는 듀플렉스 RNA 내에 존재하고, 상기 방법은 저분자 스플라이싱 조절제 화합물(SMSM), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 듀플렉스 RNA와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 제1 뉴클레오타이드는 RNA 듀플렉스의 벌지드 뉴클레오타이드이고; 상기 듀플렉스 RNA는 스플라이스 부위를 포함한다.
일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA는 나선을 포함한다.
일부 구현예에서, 벌지드 뉴클레오타이드는 SMSM과 접촉되기 전에 듀플렉스 RNA의 나선의 외부 부분 상에 위치한다.
일부 구현예에서, SMSM은 듀플렉스 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다.
일부 구현예에서, SMSM은 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, 분자간 상호작용은 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반데르발스 상호작용을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA의 나선의 내부 내로부터의 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드로부터 상기 나선의 외부 부분으로의 교환율은 감소된다. 일부 구현예에서, 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 회전율은 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 RNA 가닥의 포스페이트 백본 주변에서의 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 회전율은 감소된다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 거리는 SMSM와 접촉한 후 조정된다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 거리는 감소된다. 일부 구현예에서, 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드는 듀플렉스 RNA의 나선의 내부 부분 내에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 벌지 크기는 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 벌지는 제거되거나 유지된다.
일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱은 촉진된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 RNA 가닥 내에서 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 염기 적층은 SMSM와 접촉한 후 증가된다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 RNA의 제2 뉴클레오타이드로부터 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 거리는 증가되거나 유지된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 벌지는 SMSM와 접촉된 후 안정화된다. 일부 구현예에서, 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드는 듀플렉스 RNA의 나선의 외부 부분 상에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 벌지 크기는 증가된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱은 저해된다. 일부 구현예에서, 스플라이싱은 스플라이스 부위에서 저해된다. 일부 구현예에서, RNA 듀플렉스의 RNA 가닥 내에서 언페어드 벌지드 뉴클레오타이드의 염기 적층은 SMSM와 접촉한 후 감소된다.
본원에 기재된 SMSM에 의해 표적화되는 예시적인 부위는 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위, 폴리피리미딘 트랙, 분지 부위, 스플라이싱 인핸서 및 사일런서 요소를 포함한다. 핫 스팟(hot spot)에서의 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조는 표적화될 수 있는 mRNA 부위 또는 스캐폴드 서열을 생성할 수 있다. 예를 들어, 많은 엑손은 각각 5' 및 3' 스플라이스 부위에서 인트론성 디뉴클레오타이드 GT 및 AG의 측면에 있다. 예를 들어, 이들 부위에서 돌연변이 또는 비정상적인 2차 또는 3차 RNA 구조는 예를 들어, 인접 엑손의 배제 또는 인접 인트론의 포함을 유발할 수 있다. 수백 개의 상이한 단백질, 적어도 5개의 스플라이소좀 snRNA, mRNA 상의 서열, 서열 길이, 인핸서 및 사일런서 요소, 및 스플라이싱 신호의 강도를 포함한 많은 인자가 복잡한 pre-mRNA 스플라이싱 과정에 영향을 준다. 본원에 기재된 SMSM에 의해 표적화되는 예시적인 부위는 RNA의 2차 구조, 및 이따금 3차 구조를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 SMSM에 의해 표적화되는 예시적인 부위는 스템 루프(stem loop), 헤어핀, 분지점 서열(BPS), 폴리피리미딘 트랙(PPT), 5' 스플라이스 부위(5'ss) 및 3' 스플라이스 부위(3'ss), 듀플렉스 snRNA 및 스플라이스 부위, 및 RNA에 결합하는 trans 작용 단백질을 포함한다. 표적 pre-mRNA는 결함 서열, 예컨대 부족한 단백질, 예컨대 변경된 기능, 예컨대 효소 활성, 또는 발현을 갖는 단백질, 예컨대 발현의 결여를 갖는 단백질을 생성하는 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 결함 서열은 RNA의 구조에 영향을 준다. 일부 구현예에서, 결함 서열은 snRNP에 의한 인식에 영향을 준다.
공통 스플라이스 부위 서열에 더하여, 돌연변이로 인한 것들을 포함한 구조적 제약은 cis-작동 서열, 예컨대 엑손성/인트론성 스플라이싱 인핸서(ESE/ISE) 또는 사일런서 요소(ESS/ISS)에 영향을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 네이티브 DNA 및/또는 pre-mRNA에서의 돌연변이, 또는 RNA의 비정상적인 2차 또는 3차 구조는 새로운 스플라이스 부위 서열을 생성한다. 예를 들어, 돌연변이 또는 비정상적인 RNA 구조는, 정상적으로 우성이거나, 스플라이싱 요소로서 역할을 하지 않는 RNA의 네이티브 영역이 활성화되고 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 역할을 하도록 유발할 수 있다. 이러한 스플라이스 부위 및 요소는 "크립틱"으로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 네이티브 인트론은 2개의 비정상적인 인트론으로 분할될 수 있으며, 이때 새로운 엑손은 그 사이에 배치된다. 예를 들어, 돌연변이는 네이티브 5' 스플라이스 부위와 네이티브 분지점 사이에서 새로운 스플라이스 부위를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 네이티브 스플라이스 부위와 네이티브 분지점 사이에서 크립틱 분지점 서열을 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 네이티브 분지점과 네이티브 스플라이스 부위 사이에서 새로운 스플라이스 부위를 생성할 수 있고, 비정상적인 돌연변이화된 스플라이스 부위로부터 업스트림에서 크립틱 스플라이스 부위 및 크립틱 분지점을 순차적으로 추가로 활성화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 스플라이싱 활성을 조절하는 trans-작동 단백질의 돌연변이 또는 오류발현(misexpression)은, 정상적으로 우성이거나, 스플라이싱 요소로서 역할을 하지 않는 RNA의 네이티브 영역이 활성화되고 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 역할을 하도록 유발할 수 있다. 예를 들어, SR 단백질의 돌연변이 또는 오류발현은, 정상적으로 우성이거나, 스플라이싱 요소로서 역할을 하지 않는 RNA의 네이티브 영역이 활성화되고 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 역할을 하도록 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 네이티브 DNA 및/또는 pre-mRNA에서의 돌연변이는 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 저해한다. 예를 들어, 돌연변이는 네이티브 스플라이스 부위 서열로부터 업스트림(즉, 이에 대해 5')에서, 그리고 네이티브 분지점 서열로부터 다운스트림(즉, 이에 대해 3')에서 새로운 스플라이스 부위를 초래할 수 있다. 네이티브 스플라이스 부위 서열 및 네이티브 분지점 서열은 스플라이스 부위 서열의 네이티브 세트와 스플라이스 부위 서열의 비정상적인 세트 둘 다의 구성원으로서 역할을 할 수 있다.
일부 구현예에서, 네이티브 스플라이스 요소(예를 들어, 분지점)는 또한, 비정상적인 스플라이스 요소 세트의 구성원이다. 예를 들어, 본원에 제공된 SMSM은 네이티브 요소를 차단하고 크립틱 요소(예를 들어, 크립틱 5'ss, 크립틱 3'ss 또는 크립틱 분지점)를 활성화시킬 수 있으며, 이는 스플라이스 요소의 네이티브 세트의 잔여 구성원을 동원하여, 잘못된 스플라이싱을 능가하여 올바른 스플라이싱을 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성화된 크립틱 스플라이스 요소는 인트론이다. 일부 구현예에서, 활성화된 크립틱 스플라이스 요소는 엑손이다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 여러 가지 상이한 스플라이스 요소를 비정상적인 스플라이스 요소의 유형(예를 들어, 돌연변이화된 스플라이스 요소 또는 비-돌연변이화된 스플라이스 요소)에 따라 및/또는 스플라이스 요소의 조절(예를 들어, 업스트림 신호화 경로에 의한 조절)에 따라 차단하거나 활성화시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 돌연변이화된 요소, 비-돌연변이화된 요소, 크립틱 요소 또는 네이티브 요소를 차단할 수 있으며; 이는 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위, 또는 분지점을 차단할 수 있다.
일부 구현예에서, 선택적 스플라이싱 사건은 본원에 제공된 화합물을 이용함으로써 조정될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은, 선택적 스플라이스 부위를 포함하는 pre-mRNA를 인코딩하는 유전자가 존재하는 세포 내로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물의 부재 하에, 제1 스플라이싱 사건은 특정 기능을 갖는 유전자 생성물을 생성하도록 발생한다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물의 존재 하에, 제1 스플라이싱 사건이 저해될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 존재 하에, 제1 스플라이싱 사건은 저해될 수 있고, 제2 또는 선택적 스플라이싱 사건이 발생하여, 상이한 기능을 갖는 유전자 생성물을 생성하기 위해 동일한 유전자의 발현을 초래한다.
일부 구현예에서, 제1 저해된 스플라이싱 사건(예를 들어, 돌연변이, 돌연변이-유도 벌지 또는 비-돌연변이-유도 벌지에 의해 저해되는 스플라이싱 사건)은 본원에 제공된 화합물의 존재 하에 촉진되거나 증강된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 저해된 스플라이싱 사건(예를 들어, 돌연변이, 돌연변이-유도 벌지 또는 비-돌연변이-유도 벌지에 의해 저해되는 스플라이싱 사건)은 본원에 제공된 화합물의 존재 하에 촉진되거나 증강된다. 예를 들어, 제1 스플라이싱 사건(예를 들어, 돌연변이, 돌연변이-유도 벌지 또는 비-돌연변이-유도 벌지에 의해 저해되는 스플라이싱 사건)의 저해는 본원에 제공된 화합물의 존재 하에 저해되지 않는(uninhibited) 상응하는 제1 스플라이싱 사건으로 복구될 수 있거나, 제1 스플라이싱 사건의 저해는 본원에 제공된 화합물의 존재 하에 저하될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 또는 선택적 스플라이싱 사건이 발생하여, 상이한 기능을 갖는 유전자 생성물을 생성하기 위해 동일한 유전자의 발현을 초래한다.
치료 방법
소정의 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 포유류에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, FOXM1 유전자는 인간 FOXM1 유전자이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제는 전사적으로 불활성인 FOXM1 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 암을 치료하고/거나, 예방시키고/거나 진행을 지연시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제를 대상체, 특히 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에 의해 치료되는 암은 간, 전립선, 뇌, 유방, 폐, 결장, 췌장, 피부, 자궁경부, 난소, 입, 혈액 및 신경계의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에 의해 치료되는 암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 위암, 황반 변성, 급성 단핵구성 백혈병, 유방암, 간세포 암종, 원추체-간상체 이영양증, 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 골수종, 피부 흑색종, 전립선염, 췌장염, 췌장암, 망막염, 선암종, 아데노이드염, 선양 낭포 암종, 백내장, 망막 변성, 위장 간질성 종양, 베게너 육아종증, 육종, 근병증, 전립선 선암종, 호지킨 림프종, 난소암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아세포성 백혈병, 신세포 암종, 이행 세포 암종, 결장직장암, 만성 림프구성 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 신장암, 유방암, 자궁경부암이다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용에 따라 예방되고/되거나 치료되는 암은 기저세포 암종, 배상 세포 화생(goblet cell metaplasia), 또는 악성 신경교종, 간, 유방, 폐, 전립선, 자궁경부, 자궁경부암, 결장, 췌장, 신장, 위, 방광, 난소 또는 뇌의 암이다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용에 따라 예방되고/되거나 치료되는 암은 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 식도, 흉부, 뼈, 폐, 신장, 결장, 직장 또는 다른 위장관 기관, 위, 비장, 골격근, 피하 조직, 전립선, 유방, 난소, 고환 또는 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 및 뇌 또는 중추신경계의 암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용에 따라 예방되고/되거나 치료될 수 있는 암의 구체적인 예는 하기: 신장암, 신장암, 다형성 교아종, 전이성 유방암; 유방 암종; 유방 육종; 신경섬유종; 신경섬유종증; 소아 종양; 신경아세포종; 악성 흑색종; 표피 암종; 백혈병, 예컨대 비제한적으로, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대 골수아세포성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병 백혈병 및 골수형성이상 증후군(myclodysplastic syndrome), 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병; 진성 다혈구증(polycythemia vera); 림프종, 예컨대 비제한적으로 호지킨병, 비-호지킨병; 다발성 골수종, 예컨대 비제한적으로 무증상 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 비분비형 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma) 및 골수외 형질세포종(extramedullary plasmacytoma); 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 의미불명의 단세포군감마글로불린혈증(monoclonal gammopathy of undetermined significance); 양성 단세포군 감마병증; 중쇄 질병; 골암 및 결합 조직 육종, 예컨대 비제한적으로 골육종, 골수종 골 질병, 다발성 골수종, 진주종-유도 골 골육종(cholesteatoma-induced bone osteosarcoma), 골의 파제트병(Paget's disease of bone), 골육종, 연골육종, 에윙 육종, 악성 거대세포 종양, 골의 섬유육종, 척색종, 골막 육종, 연조직 육종, 맥관육종(혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관 육종, 신경집종, 횡문근육종, 및 활막 육종; 뇌종양, 예컨대 비제한적으로, 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비-신경교종(nonglial tumor), 청신경집종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 수아세포종, 수막종, 송과체종, 송과체아세포종, 및 원발성 뇌 림프종; 비제한적으로 선암종, 소엽(소세포) 암종, 관내 암종, 수질성 유방암, 점액성 유방암, 관형 유방암, 유두 유방암, 파제트병(소아 파제트병 포함) 및 염증성 유방암을 포함한 유방암; 부신암, 예컨대 비제한적으로 크롬친화성 세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암, 예컨대 비제한적으로 유두상 또는 여포성 갑상선암, 수질성 갑상선암 및 역형성 갑상선암; 췌장암, 예컨대 비제한적으로, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤증, 비포마(vipoma), 소마토스타틴-분비 종양, 및 암양종 또는 섬세포(islet cell) 종양; 뇌하수체암, 예컨대 비제한적으로 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단 비대증 및 요붕증; 안암, 예컨대 비제한적으로 안구 흑색종, 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 모양체 흑색종, 및 망막아세포종; 질암, 예컨대 편평 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 외음부암 예컨대 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암, 예컨대 비제한적으로, 편평 세포 암종, 및 선암종; 자궁암, 예컨대 비제한적으로 자궁내막 암종 및 자궁 육종; 난소암, 예컨대 비제한적으로, 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식 세포 종양, 및 간질 종양; 자궁경부 암종; 식도암, 예컨대 비제한적으로, 편평암, 선암종, 선양 낭성 암종, 점액표피 암종, 선편평 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포(소세포) 암종; 위암, 예컨대 비제한적으로, 선암종, 융기형(폴립성), 궤양성, 표재 확산성, 미만 확산성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; KRAS 돌연변이 결장직장암; 결장 암종; 신장암; 간암, 예컨대 비제한적으로 간세포 암종 및 간아세포종, 담낭암, 예컨대 선암종; 담관암종, 예컨대 비제한적으로 유두상, 결절성 및 미만성; 폐암, 예컨대 KRAS-돌연변이화 비-소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 편평 세포 암종(표피모양 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암; 폐 암종; 고환암, 예컨대 비제한적으로 생식세포 종양, 정상피종, 역형성, 고전적(전형적), 정모세포, 비정상피종(nonseminoma), 배아 암종, 기형종 암종, 융모암종(난황난 종양), 전립선암, 예컨대 비제한적으로, 안드로겐-독립적 전립선암, 안드로겐-의존적 전립선암, 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종; 음경암; 구강암, 예컨대 비제한적으로 편평 세포 암종; 기저암; 침샘암, 예컨대 비제한적으로 선암종, 점막표피모양 암종, 및 선양낭포 암종; 인두암, 예컨대 비제한적으로 편평 세포 암, 및 사마귀모양; 피부암, 예컨대 비제한적으로, 기저세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 말단흑자 흑색종; 신장암, 예컨대 비제한적으로 신세포 암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포 암(신우 및/또는 수뇨관(uterer)); 신장 암종; 윌름 종양; 방광암, 예컨대 비제한적으로 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 선암종, 암육종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 게다가, 암은 점액육종, 골원성 육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활액막종, 혈관아세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종(papillary carcinoma) 및 유두 선암종을 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시내용에 따라 예방되고/되거나 치료될 수 있는 암은 소아 고형 종양, 에윙 육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 신경섬유종, 표피 암종, 악성 흑색종, 자궁경부 암종, 결장 암종, 폐 암종, 신장 암종, 유방 암종, 유방 육종, 전이성 유방암, HIV-관련 카포시 육종, 전립선 암, 안드로겐-독립적 전립선 암, 안드로겐-의존적 전립선 암, 신경섬유종증, 폐 암, 비-소세포 폐암, KRAS-돌연변이화 비-소세포 폐암, 악성 흑색종, 흑색종, 결장 암, KRAS-돌연변이화 결장직장암, 다형성 교아종, 신장암, 신장암, 방광암, 난소암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 횡문근육종, 급성 골수성 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시내용에 따라 예방되고/되거나 치료되는 것과 관련된 암 및 질환은 유방 암종, 폐 암종, 위 암종, 식도 암종, 결장직장 암종, 간 암종, 난소 암종, 난포막종, 남성화아세포종(arrhenoblastoma), 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막 과다형성증, 자궁내막증, 섬유육종, 융모막암종, 두경부암, 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 후두 암종, 간아세포종, 카포시 육종, 흑색종, 피부 암종, 혈관종, 해면상 혈관종, 혈관아세포종, 췌장 암종, 망막아세포종, 성상세포종, 신경교아종, 슈반세포종, 희소돌기아교세포종, 수아세포종, 신경아세포종, 횡문근육종, 골원성 육종, 평활근육종, 요도 암종, 갑상선 암종, 윌름 종양, 신세포 암종, 전립선 암종, 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예컨대 뇌종양과 관련된 것), 또는 메이그 증후군이다. 구체적인 구현예에서, 암은 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 희소돌기아교세포종과 성상세포종 요소의 혼합, 뇌실막세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 원시 신경외배엽 종양, 수아세포종(medullblastoma), 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 또는 CNS 생식 세포 종양이다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 암은 청신경종, 역형성 성상세포종, 다형성 교아종, 또는 수막종이다.
다른 구체적인 구현예에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 암은 뇌간 신경교종, 두개인두종, 뇌실막세포종(ependyoma), 소아 털모양 성상세포종, 수아세포종, 시신경 신경교종, 원시 신경외배엽 종양, 또는 횡문근양 종양이다.
조합 치료
소정의 경우, 본원에 기재된 적어도 하나의 스플라이스 변형 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
하나의 구체적인 구현예에서, 본원에 기재된 스플라이스 변형 화합물은 제2 치료제와 공동-투여되며, 여기서, 스플라이스 변형 화합물 및 제2 치료제는 치료를 받는 질병, 장애 또는 질환의 상이한 양태를 조정함으로써, 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전반적 이익을 제공한다.
본원에 기재된 조합 치료법을 위해, 공동-투여되는 화합물의 투약량은 이용되는 공동-약물(들)의 유형, 이용되는 특이적인 약물(들), 치료를 받는 질병 또는 질환 등에 따라 다양하다. 부가적인 구현예에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공동-투여되는 경우, 본원에 제공되는 화합물은 상기 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 순차적으로 투여된다.
투여가 동시적인 경우, 다수의 치료제는 예로서만, 단일의 일체화된 형태로 또는 다중 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제는 항암 치료법과 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제는 종래의 화학치료법, 방사선치료법, 호르몬 치료법 및/또는 면역치료법과 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, FOXM1 유전자 스플라이싱 변형제는 알킬화제(예를 들어, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 대사길항제(예를 들어, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류보코린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 겜시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 등), 식물 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 암사크린, 에토포사이드(VP16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등), 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 액티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴 등), EGFR 저해제(예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙 등) 등을 포함한 종래의 화학치료제와 조합되어 사용된다.
실시예
이들 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되고, 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 상업적인 공급원, 예컨대, 비제한적으로, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific로부터 입수될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 합성된다.
무수 용매 및 오븐-건조 유리 용기는 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 형질전환에 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다.
실시예 1: (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드
Figure pct00207
( E )-3-(4-(6-(((1 R ,3 s ,5 S )-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)- N -메틸아크릴아미드의 합성.
Figure pct00208
1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠의 합성.
Figure pct00209
메톡시메틸 브로마이드(1.25 g, 10 mmol)를 20 mL의 DMF 중 2-브로모-5-요오도페놀(1.5 g, 5 mmol) 및 K2CO3(1.38 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하며, 20 mL의 H2O로 켄치하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)(20 mL, 3회)로 추출하였다. 조합된 유기 용매를 무수 Na2SO4에 걸쳐 건조하며, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 1.45g의 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠(79% 수율)을 얻었다.
( E )-에틸 3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴레이트의 합성.
Figure pct00210
10 mL의 CH3CN 중 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠(2 g, 5.8 mmol), 에틸 아크릴레이트(580 mg, 5.8 mmol), Pd(OAc)2(130 mg, 0.58 mmol), P(o-tol)3(530 mg, 1.74 mmol) 및 TEA(1.17 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 밀봉하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하며, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-18% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 1.6g의 (E)-에틸 3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴레이트(80% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z 314.8 [M+H]+.
( E )-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴산의 합성.
Figure pct00211
H2O(15 mL) 중 NaOH(366 mg, 9.16 mmol)의 용액을 MeOH(15 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴레이트(1.44 g, 4.58 mmol)의 교반된 용액에 rt에서 서서히 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, rt까지 냉각시켰다. HCl(2 N 수용액)을 첨가하여, pH = 3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(50 mL, 3회)로 추출하며, 무수 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 농축시켜, 1.17g의 (E)-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴산(89% 수율)을 얻었으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: m/z 286.9 [M+H]+.
( E )-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)- N -메틸아크릴아미드의 합성.
Figure pct00212
5 mL의 DMF 중 (E)-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)아크릴산(883 mg, 3.08 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(419 mg, 6.16 mmol), HATU(1.4 g, 3.70 mmol) 및 DIPEA(1.99 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(60 mL)로 켄치하며, EtOAc(60 mL, 3회)로 추출하고, 농축시켜, 1.08g의 (E)-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-N-메틸아크릴아미드(89% 수율)를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: m/z 301.9 [M+H]+.
( E )-3-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)- N -메틸아크릴아미드의 합성
Figure pct00213
3 mL의 디옥산 중 (E)-3-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-N-메틸아크릴아미드(300 mg, 1.0 mmol.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(507 mg 2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(111 mg, 0.15 mmol) 및 KOAc(198 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키며, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 502 mg의 (E)-3-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(100% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z 348.1 [M+H]+.
tert- 부틸 3-(6-클로로피리다진-3-일아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00214
4 mL의 DMSO 중 tert-부틸 3-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(400 mg, 1.77 mmol), 3,6-디클로로피리다진(489 mg, 3.28 mmol) 및 DIPEA(652 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 10 mL의 물로 켄치하고, EtOAc(20 mL, 3회)로 추출하였다. 조합된 유기 용매를 물(10 mL)로 세척하며, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(5-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 320 mg의 tert-부틸 3-(6-클로로피리다진-3-일아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(53% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z 339.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00215
NaH(89 mg, 2.23 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 4 mL의 DMF 중 tert-부틸 3-(6-클로로피리다진-3-일아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(300 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, MeI(253 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(10 mL)로 켄치하며, EtOAc(30 mL, 3회)로 추출하고, 농축시키며, 실리카 겔 컬럼(5-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 300 mg의 tert-부틸 3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(96% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z 353.0 [M+H]+.
(1 R ,3 s ,5 S )- tert -부틸 3-((6-(2-(메톡시메톡시)-4-(( E )-3-(메틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00216
2 mL의 디옥산과 0.25 mL의 H2O 중 (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(150 mg, 0.42 mmol), (E)-3-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(182 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(61 mg, 0.084 mmol) 및 K2CO3(116 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 117 mg의 (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-((6-(2-(메톡시메톡시)-4-((E)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(52% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z 537.8 [M+H]+.
( E )-3-(4-(6-((1 R ,3 s ,5 S )-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)- N -메틸아크릴아미드의 합성.
Figure pct00217
디옥산(4 N) 중 6 mL의 HCl을 3 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-((6-(2-(메톡시메톡시)-4-((E)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)피리다진-3-일)(메틸)아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(117 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여, 35 mg의 (E)-3-(4-(6-((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드(41% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.71 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.60 - 1.46 (m, 2H). m/z 394.3 [M+H]+.
약제학적 조성물
실시예 A-1: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물의 수용성 염, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 DI 수(water) 중 2% HPMC, 1% Tween 80, 적당량의 MSA를 이용하여 pH 2.2에서 적어도 20 mg/mL까지 용해시킨다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투약 단위 형태 내로 혼입한다.
실시예 A-2: 경구 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투약 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내에 혼입한다.
생물학적 실시예
다양한 세포주를 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물로 처리할 것이다. 그 후에, RNA를 단리하며, cDNA를 합성시키고, qPCR을 수행하여, 다양한 세포 샘플 내의 A2 및 BC FOXM1 변이체의 수준을 결정할 것이다.
재료
세포에서 Ct로의 키트: ThermoFisher, AM1728. TaqMan 유전자 발현 마스터 믹스: ThermoFisher, 4369542. PPIA 프로브/프라이머: ThermoFisher, Hs03045993_gH, VIC-MGB_PL.
FOXM1 A2 프로브/프라이머: IDT DNA:
포워드 프라이머: ACA GGT GGT GTT TGG TTA CA;
리버스 프라이머: AAA TTA AAC AAG CTG GTG ATG GG; 및
프로브: /56-FAM/AG TTC TTT A/Zen/G TGG CGA TCT GCG AGA /3IABkFQ/.
FOXM1 BC 프로브/프라이머: ThermoFisher:
포워드 프라이머: GAG CTT GCC CGC CAT AG;
리버스 프라이머: CTG GTC CTG CAG AAG AAA GAG; 및
프로브: CCA AGG TGC TGC TAG CTG AGG A (VIC 리포터; MGB-NFQ 켄처(quencher)).
AGS 세포: ATCC, CRL-1739:
F-12K 배지(ATCC; 30-2004) + 10% FBS(ATCC; SCRR-30-2020)에서 성장됨.
A549 세포: ATCC, CCL-185:
F-12K 배지(ATCC; 30-2004) + 10% FBS(ATCC; SCRR-30-2020)에서 성장됨.
LoVo 세포: ATCC CCL-229:
F-12K 배지(ATCC; 30-2004) + 10% FBS(ATCC; SCRR-30-2020)에서 성장됨.
PANC1 세포:
DMEM 배지(ATCC; 30-2002) + 10% FBS(ATCC; SCRR-30-2020)에서 성장됨.
U251MG 세포:
EMEM 배지(ATCC; 30-2003) + 10% FBS(ATCC; SCRR-30-2020)에서 성장됨.
프로토콜
실험일자에, 96-웰 플레이트에 관심 세포주를 접종한다. 세포를 완전 성장 배지로 2.0 x 105개 세포/mL의 농도까지 희석시키고, 100 μL의 세포를 각각의 웰(웰 당 20,000 세포)에 첨가해야 한다. 상기 세포를 평판배양 후 즉시 본원에 개시된 화합물로 처리할 수 있다.
본원에 개시된 화합물을 HP 화합물 디스펜서를 사용하여 세포 플레이트에 첨가한다.
a. 초기 실험에서, 10 μM의 최고 농도 및 8 포인트 4배 희석 계획을 사용한다.
b. 스톡 화합물을 5 mM의 농도에서 제조하고, DMSO 농도를 0.2%로 설정한다.
c. DMSO를 사용하여, 모든 화합물-함유 웰 및 미처리 세포를 정규화시킨다.
처리된 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 요망되는 양의 시간 동안 인큐베이션한다.
a. 플레이트를 습식 페이퍼 타월과 함께 플라스틱 백에 배치시켜, 증발을 예방해야 한다.
세포에서 Ct로의 키트(ThermoFisher, AM1728)를 사용하여 RNA를 단리한다.
a. 세포를 100 μL 냉각 PBS로 1회 세척한다.
b. 웰/튜브의 수에 대해 필요한 양의 용해 완충제(웰 당 49.5 μL 용해 완충제 + 0.5 μL DNase I/튜브)를 준비한다. 파이펫팅 동안의 손실을 고려하여 부가적인 반응물을 준비하도록 보장한다.
c. 50 μL 용해 완충제를 각각의 웰/튜브에 첨가한다.
d. 위아래로 5회 파이펫팅함으로써 용해 반응물을 혼합한다. 기포를 피하기 위해, 35 μL의 부피만 혼합한다.
e. 플레이트/튜브를 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다.
f. 5 μL의 정지 용액을 각각의 세포 용해 반응물에 직접 첨가한다.
g. 위아래로 5회 파이펫팅함으로써 상기 반응물을 혼합한다. 기포를 피하기 위해, 35 μL의 부피만 혼합한다.
h. 플레이트/튜브를 실온에서 2분 동안 인큐베이션한다. cDNA 합성을 즉시 수행할 예정인 경우 얼음 상에 배치한다. 그렇지 않다면, -80℃에 보관한다.
cDNA 합성 반응을 수행한다.
a. 필요한 양의 역전사(RT) 마스터 믹스를 준비한다. 파이펫팅 동안의 손실을 고려하여 부가적인 반응물을 준비하도록 보장한다.
Figure pct00218
b. 40 μL RT 마스터 믹스를 PCR 튜브 또는 플레이트 웰에 첨가한다.
c. 10 μL의 RNA를 각각의 튜브/웰에 첨가한다.
d. RT 열 순환기 프로그램을 진행시킨다.
i. 37℃에서 1시간 동안, 그 후에 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하여, 효소를 탈활성화시킨다.
QuantStudio 6 기기(ThermoFisher) 및 하기 순환 조건을 사용하여 qPCR을 수행한다. 모든 샘플 및 표준은 3벌 중복으로 분석되어야 한다.
주기 1: 50℃에서 2분
주기 2: 95℃에서 10분
주기 3(40회 반복): 95℃에서 15초, 60℃에서 1분
A2 또는 BC 표준 샘플
Figure pct00219
미지의 샘플 (A2/BC 정량화)
Figure pct00220
PPIA 표준 샘플
Figure pct00221
미지의 샘플 (PPIA 정량화)
Figure pct00222
그 후에, 결정된 A2 및 BC 양을 사용하여, 다양한 화합물 농도에서 A2:BC 비를 결정할 수 있다. PPIA 양은 화합물의 세포 증식 효과때문에 정규화에 사용될 수 있다.
표준 작제
FOXM1 A2 표준
G 블록 서열 (IDT DNA)
GGCTAGCCTCGAGAATTCGTTTTTGGGGAACAGGTGGTGTTTGGTTACATGAGTAAGTTCTTTAGTGGCGATCTGCGAGATTTTGGTACACCCATCACCAGCTTGTTTAATTTTATCTTTCTTTGTTTATCAGCGGCCGCTTCCCTTTAG
FOXM1 BC 표준
G 블록 서열 (IDT DNA)
GGCTAGCCTCGAGAATTCGGCGGAAGATGAAGCCACTGCTACCACGGGTCAGCTCATACCTGGTACCTATCCAGTTCCCGGTGAACCAGTCACTGGTGTTGCAGCCCTCGGTGAAGGTGCCATTGCCCCTGGCGGCTTCCCTCATGAGCTCAGAGCTTGCCCGCCATAGCAAGCGAGTCCGCATTGCCCCCAAGGTGCTGCTAGCTGAGGAGGGGATAGCTCCTCTTTCTTCTGCAGGACCAGGGAAAGAGGAGAAACTCCTGTTTGGAGAAGGGTTTTCTCCTTTGCTTCCAGTTCAGACTATCAAGGAGGAAGAAATCCAGCCTGGGGAGGAAATGCCACACTTAGCGAGACCCATCAAAGTGGAGAGCCCTCCCTTGGAAGAGTGGCCCTCCCCGGCCCCATCTTTCAAAGAGGAATCATCTCACTCCTGGGAGGATTCGTCCCAATCTCCCACCCCAAGACCCAAGAAGTCCTACAGTGGGCTTAGGTCCCCAACCCGGTGTGTCTCGGAAATGCTTGTGATTCAACACAGGGAGAGGAGGGAGAGGAGCCGGTCTCGGAGGAAACAGCATCTACTGCCTCCCTGTGTGGATGAGCCGGAGCTGCTCTTCTCAGAGGGGCCCAGTACTTCCCGCTGGGCCGCAGAGCTCCCGTTCCCAGCAGACTCCTCTGACCCTGCCTCCCAGCTCAGCTACTCCCAGGAAGTGGGAGGACCTTTTAAGACACCCATTAAGGAAACGCTGCCCATCTCCTCCACCCCGAGCAAATCTGTCCTCCCCAGAACCCCTGAATCCTGGAGGCTCACGCCCCCAGCCAAAGTAGGGGGACTGGATTTCAGCCCAGTACAAACCTCCCAGGGTGCCTCTGACCCCTTGCCTGACCCCCTGGGGCTGATGGATCTCAGCACCACTCCCTTGCAAAGTGCTCCCCCCCTTGAATCACCGCAAAGGCTCCTCAGTTCAGAACCCTTAGACCTCATCTCCGTCCCCTTTGGCAACTCTTCTCCCTCAGCGGCCGCTTCCCTTTAG
PPIA 표준
G 블록 서열 (IDT DNA)
GGCTAGCCTCGAGAATTCGGCCAGGCTCGTGCCGTTTTGCAGACGCCACCGCCGAGGAAAACCGTGTACTATTAGCCATGGTCAACCCCACCGTGTTCTTCGACATTGCCGTCGACGGCGAGCCCTTGGGCCGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCAGACAAGGTCCCAAAGACAGCAGAAAATTTTCGTGCTCTGAGCACTGGAGAGAAAGGATTTGGTTATAAGGGTTCCTGCTTTCACAGAATTATTCCAGGGTTTATGTGTCAGGGTGGTGACTTCACACGCCATAATGGCACTGGTGGCAAGTCCATCTATGGGGAGAAATTTGAAGATGAGAACTTCATCCTAAAGCATACGGGTCCTGGCATCTTGTCCATGGCAAATGCTGGACCCAACACAAATGGTTCCCGCGGCCGCTTCCCTTTAG
G 블록을 Infusion 클로닝 기법(Clontech)을 사용하여 EcoRI 및 NotI 제한 부위(볼드체)에서 pCI-네오 포유류 발현 벡터(Promega) 내로 삽입한다. 그 후에, 플라스미드를 표준 미니프렙(A2 및 BC) 또는 맥시프렙 키트(Macherey Nagel)를 사용하여 정제한다.
표준 곡선 제작
상부 표준을 만드는 데 필요한 스톡 플라스미드의 희석율을 하기 웹사이트에서 계산한다. https://www.thermofisher.com/us/en/home/brands/thermo-scientific/molecular-biology/molecular-biology-learning-center/molecular-biology-resource-library/thermo-scientific-web-tools/dna-copy-number-calculator.html
200,000,000 카피(cpoy)/μL의 최고 농도를 TE 완충제에서 제조한다. 그 후에, 또한 TE에서 10배 희석물 시리즈를 제조한다. 총 5 μL의 각각의 표준을 qPCR 웰에서 사용하여, 하기 샘플: 109개 카피, 108개 카피, 107개 카피, 106개 카피, 105개 카피, 104개 카피, 103개 카피, 102개 카피, 101개 카피, 100개 카피를 생성시킬 것이다.
세포 생존력 및 증식
저분자 스플라이싱 조절제를 상이한 세포주를 사용하여 용량-반응 검정법에서 시험하였다. 우선, 세포를 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트에 평판배양하였다(웰 당 10,000개 세포). 상기 세포를 500 nM의 SMSM 또는 비히클 단독(DMSO)으로 48시간 동안 처리하였다. 처리 후, 상기 세포를 PBS로 세척하며, 크리스탈 바이올렛 염색 용액으로 염색하고, 48-72시간 동안 건조시켰다. 건조 후, 소듐 시트레이트 완충제를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 흡광도를 450 nM에서 마이크로플레이트 판독기(Biorad; 미국 캘리포니아주 에르쿨레스 소재)를 사용하여 측정하였다. 각각의 암세포주에 대한 상대 세포 증식을 결정하였다.
세포 생존력을 측정하기 위해, 세포를 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트에 5x103개 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 평판배양 후 24시간째에, 세포를 다양한 SMSM으로 처리하였다. 72시간 후, 세포 배양 배지를 제거하며, 플레이트를 0.5% 크리스탈 바이올렛 및 25% 메탄올을 함유하는 100 mL/웰의 용액으로 염색하고, 탈이온수로 헹구며, 밤새 건조하고, 100 mL 시트레이트 완충제(50% 에탄올 중 0.1 M 소듐 시트레이트)에 재현탁시켜, 평판배양 효율을 평가하였다. Vmax Kinetic 마이크로플레이트 판독기 및 Softmax 소프트웨어(Molecular Devices Corp., 미국 캘리포니아주 멘로파크 소재)를 사용하여 570 nm에서 평가되고 정량화된 크리스탈 바이올렛 염색의 강도는 세포수와 정비례하였다. 데이터를 비히클-처리 세포에 대해 정규화하고, 대표적인 실험으로부터의 평균 ± SE로서 제시하였다. 효과적인 SMSM을 다양한 세포주에 대해 결정하였다.
저분자 스플라이싱 조절제를 A673 세포를 사용하여 용량-반응 검정법에서 시험하였다. 우선, A673 세포를 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트에 평판배양하였다(웰 당 10,000개 세포). 상기 세포를 비히클 단독(DMSO)로 처리하거나, 증가하는 농도의 SMSM 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 처리 후, 세포 증식을 크리스탈 바이올렛 검정법을 사용하여 결정하였다. 각각의 농도에서의 상대 세포 증식을 결정하였다. 예시적인 결과는 표 6 및 도 1 내지 도 23에 제시되어 있다.
Figure pct00223
실시예 B-1: 실시간 정량적 PCR을 사용한 FOXM1 스플라이스 변이체의 발현 수준의 모니터링
인간 섬유아세포를 세포 배양 인큐베이터(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도) 내 96-웰 플레이트에서 GlutaMAX 및 10% FBS와 함께 200 μL DMEM에서 10,000개 세포/웰로 평판배양하였다. 그 후에, 상기 세포를 상이한 농도의 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물(각각 0.5% DMSO 중 0.1 내지 300 nM)로 3벌 중복하여 24시간 동안 처리하였다. RNA 추출을 Applied Biosystems®의 Ambion® Cells-to-CT™ 키트에서 언급된 설명서에 따라 수행한다. RNA 샘플을 추가의 분석 시까지 -20℃에서 냉동시킨다. 내부 대조군에 대한 GAPDH와 함께 전장 FOXM1(FOXM1_FL) 또는 엑손 VIIa-결여 FOXM1(FOXM1_ΔVIIa)의 상대 발현 수준을 1-단계 멀티플렉스 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 사용하여 측정한다. TaqMan® FAM 프로브를 FOXM1_FL 또는 FOXM1_ΔVIIa 발현 수준의 상대 정량화에 사용하고, TaqMan® VIC 프로브를 인간 GAPDH 수준의 상대 정량화에 사용한다. 증폭 방법의 충실도(fidelity)를 정량적 PCR에 대한 ΔΔCt 상대 정량화 방법을 사용하여 결정한다.
화합물은 전장 FOXM1으로의 FOXM1의 선택적 스플라이싱을 유도한다.
FOXM1의 스플라이싱에 대한 효과를 조사하기 위해, 인간 섬유아세포를 용량 반응에서 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물로 24사간 동안 처리하고, 엑손 VIIa를 포함하는 mRNA(FOXM1_FL) 또는 엑손 VIIa를 배제하는 mRNA(FOXM1_ΔVIIa)의 존재에 대해 RT-qPCR에 의해 분석한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 FOXM1_FL mRNA의 발현을 증가시킨다. 상응하게는, FOXM1_ΔVIIa에 대한 mRNA는 저하된다. 데이터는, 본 개시내용의 화합물의 처리에 의한 FOXM1_ΔVIIa의 하향조절과 함께 FOXM1_FL의 상향조절이 직접적으로 상관관계가 있으며, 이는 FOXM1의 선택적 스플라이싱에 미치는 상기 화합물의 효과를 나타냄을 실증한다. FOXM1_ΔVIIa 스플라이스 변이체의 결과적인 농도 의존도 곡선은 Hill 결합 방정식에 맞춰져서, IC50 값을 산출한다. 종합하면, 데이터는 FOXM1 유전자에서 스플라이싱 변형 활성을 강조한다. 이는 세포 주기의 억제 및 세포자멸사의 유도를 초래할 수 있으며, 화합물 처리에 의해 생성된 FOXM1_FL 변이체가 기능적으로 불활성이므로, 따라서, 기능적 FOXM1의 프로-증식(pro-proliferating) 효과를 길항시킬 것이다(문헌[H. Ye, T.F. Kelly, U. Samadani, L. Lim, S. Rubio, D.G. Overdier, K.A. Roebuck, R.H. Costa, Mol. Cell Biol. 17 (1997) 1626-1641]).
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것일 뿐이고 당업자에게 시사된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 권한과 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> SKYHAWK THERAPEUTICS, INC. <120> COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> 51503-704.601 <140> PCT/US2019/026788 <141> 2019-04-10 <150> 62/655,431 <151> 2018-04-10 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1 acaggtggtg tttggttaca 20 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 2 aaattaaaca agctggtgat ggg 23 <210> 3 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 3 gtggcgatct gcgaga 16 <210> 4 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 4 gagcttgccc gccatag 17 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 5 ctggtcctgc agaagaaaga g 21 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 6 ccaaggtgct gctagctgag ga 22 <210> 7 <211> 150 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 7 ggctagcctc gagaattcgt ttttggggaa caggtggtgt ttggttacat gagtaagttc 60 tttagtggcg atctgcgaga ttttggtaca cccatcacca gcttgtttaa ttttatcttt 120 ctttgtttat cagcggccgc ttccctttag 150 <210> 8 <211> 1031 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 8 ggctagcctc gagaattcgg cggaagatga agccactgct accacgggtc agctcatacc 60 tggtacctat ccagttcccg gtgaaccagt cactggtgtt gcagccctcg gtgaaggtgc 120 cattgcccct ggcggcttcc ctcatgagct cagagcttgc ccgccatagc aagcgagtcc 180 gcattgcccc caaggtgctg ctagctgagg aggggatagc tcctctttct tctgcaggac 240 cagggaaaga ggagaaactc ctgtttggag aagggttttc tcctttgctt ccagttcaga 300 ctatcaagga ggaagaaatc cagcctgggg aggaaatgcc acacttagcg agacccatca 360 aagtggagag ccctcccttg gaagagtggc cctccccggc cccatctttc aaagaggaat 420 catctcactc ctgggaggat tcgtcccaat ctcccacccc aagacccaag aagtcctaca 480 gtgggcttag gtccccaacc cggtgtgtct cggaaatgct tgtgattcaa cacagggaga 540 ggagggagag gagccggtct cggaggaaac agcatctact gcctccctgt gtggatgagc 600 cggagctgct cttctcagag gggcccagta cttcccgctg ggccgcagag ctcccgttcc 660 cagcagactc ctctgaccct gcctcccagc tcagctactc ccaggaagtg ggaggacctt 720 ttaagacacc cattaaggaa acgctgccca tctcctccac cccgagcaaa tctgtcctcc 780 ccagaacccc tgaatcctgg aggctcacgc ccccagccaa agtaggggga ctggatttca 840 gcccagtaca aacctcccag ggtgcctctg accccttgcc tgaccccctg gggctgatgg 900 atctcagcac cactcccttg caaagtgctc ccccccttga atcaccgcaa aggctcctca 960 gttcagaacc cttagacctc atctccgtcc cctttggcaa ctcttctccc tcagcggccg 1020 cttcccttta g 1031 <210> 9 <211> 426 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 9 ggctagcctc gagaattcgg ccaggctcgt gccgttttgc agacgccacc gccgaggaaa 60 accgtgtact attagccatg gtcaacccca ccgtgttctt cgacattgcc gtcgacggcg 120 agcccttggg ccgcgtctcc tttgagctgt ttgcagacaa ggtcccaaag acagcagaaa 180 attttcgtgc tctgagcact ggagagaaag gatttggtta taagggttcc tgctttcaca 240 gaattattcc agggtttatg tgtcagggtg gtgacttcac acgccataat ggcactggtg 300 gcaagtccat ctatggggag aaatttgaag atgagaactt catcctaaag catacgggtc 360 ctggcatctt gtccatggca aatgctggac ccaacacaaa tggttcccgc ggccgcttcc 420 ctttag 426

Claims (161)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00224

    상기 화학식 (I)에서,
    각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
    각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
    고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
    X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
    각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
    R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
    R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Z는 CR6이며;
    W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이며;
    R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
    a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
    c 및 d는 각각 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4부터 선택되고;
    여기서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00225
    는
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    , 또는
    Figure pct00230
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -O-, -NR7-, -S-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -C(=C(R6)2)-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 단환식 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, 고리 Q는 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제4항에 있어서,
    고리 Q는
    Figure pct00231
    이며,
    각각의 RQ는 독립적으로, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00232
    는
    Figure pct00233
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서, 고리 Q는,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    , 및
    Figure pct00247
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴이며,
    여기서, 각각의 RB는 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; m은 1, 2, 3 또는 4이되, 단, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -NR7-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R7은 -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, R7은 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제12항에 있어서, R7은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제12항에 있어서, R7은 -CH3, -CH2CH2F 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제12항에 있어서, R7은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2CH2OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00248
    는
    Figure pct00249
    또는
    Figure pct00250
    이며, 여기서, p는 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00251
    는
    Figure pct00252
    또는
    Figure pct00253
    이며, 여기서,
    R19는 H, D, -CN, -OH, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -CH2-N(R5)2, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항에 있어서,
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-1-(아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸부텐-2-엔아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸부텐-2-엔아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-1-모르폴리노프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-사이클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-N-사이클로프로필-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-사이클로프로필-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-디메틸-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-디메틸-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    2-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-5-((E)-2-(메틸설포닐)비닐)페놀;
    (E)-2-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)에텐-1-설폰아미드;
    ((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시스티릴)(이미노)(메틸)-16-설파논;
    ((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시스티릴)(메틸)(메틸이미노)-16-설파논;
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00254

    상기 화학식 (II)에서,
    각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
    각각의 RA는 독립적으로, H, D, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, =O, =N-OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R5)2, -NR5S(=O)(=NR5)R6, -NR5S(=O)2R6, -S(=O)2N(R5)2, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R5, -P(=O)(R6)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴로부터 선택되며;
    고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
    X는 부재하거나, -O-, -NR7-, -CR8R9-, -C(=O)-, -C(=C(R6)2)-, -CR6=CR6-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NR5)-이며;
    각각의 R1 및 R5는 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로, H, D, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이며;
    R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -C=(O)N(OR5)(R5), -P(=O)(R6)2, -P(=O)(R6)N(R6)2, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NR5)R5, -N(R6)C(=O)R6, N(R6)S(=O)R6, N(R6)S(=O)2R6, -C(=O)N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)N(R6)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R6은 독립적으로, H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, -CH2OR5, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R5)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, 또는 -NR5C(=O)R5이거나;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    R7은 H, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로, H, D, F, -CN, -OR5, -SR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌-OR5, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
    R8과 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Y는 NR 또는 CR5R6이며;
    Z는 N 또는 CR6이며;
    R은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되며;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 각각 독립적으로, H, F, OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 치환되는 경우, 상기 알킬은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6알킬아미노 또는 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6알킬아미노로 치환되거나;
    R11과 R13은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3헤테로알킬렌기를 형성하거나;
    R11과 R15는 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
    R15와 R18은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
    R16과 R17은 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하며;
    R13과 R14는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, 스피로환식 C3-C8사이클로알킬을 형성하거나;
    Z가 CR6인 경우, R17과 R6은 함께 취해져서, 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3알킬렌기를 형성하거나;
    X가 -NR7-이고 Z가 CR6인 경우, R7과 R6은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나;
    X가 -NR7-인 경우, R7과 R16은 이들이 부착되는 개입 원자와 함께 취해져서, 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하며;
    X가 -CR8R9-이고 Z가 CR6인 경우, R6과 R8은 함께 취해져서, 결합을 형성하며;
    a 및 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    e 및 f는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제21항에 있어서,
    Figure pct00255
    는
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    , 또는
    Figure pct00260
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, X는 -O-, -NR7-, -S-, -CR8R9-, -C(=O)-, 또는 -C(=C(R6)2)-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 단환식 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, 고리 Q는 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제24항에 있어서,
    고리 Q는
    Figure pct00261
    이며,
    각각의 RQ는 독립적으로, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서,
    Figure pct00262
    는
    Figure pct00263
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제28항에 있어서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, 고리 Q는,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    , 및
    Figure pct00277
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴이며,
    여기서, 각각의 RB는 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬-헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시-헤테로아릴, 및 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노-C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시로부터 선택되고; m은 1, 2, 3 또는 4이되, 단, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -NR7-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, R7은 -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제32항에 있어서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서, R7은 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제32항에 있어서, R7은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐로부터 선택되는 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제32항에 있어서, R7은 -CH3, -CH2CH2F 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제32항에 있어서, R7은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2CH2OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00278
    는
    Figure pct00279
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제38항에 있어서,
    Figure pct00280
    는
    Figure pct00281
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00282
    는
    Figure pct00283
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  41. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00284
    는
    Figure pct00285
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  42. 제21항에 있어서,
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(2-플루오로-5-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸부텐-2-엔아미드;
    (E)-2-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-5-(2-(메틸설포닐)비닐)페놀;
    (E)-2-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에텐-1-설폰아미드;
    (E)-4-플루오로-2-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-5-(2-(메틸설포닐)비닐)페놀;
    (E)-2-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸에텐-1-설폰아미드;
    (E)-2-(2-클로로-5-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸에텐-1-설폰아미드;
    (S,E)-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)스티릴)(이미노)(메틸)-16-설파논;
    (R,E)-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)스티릴)(이미노)(메틸)-16-설파논; 또는
    (E)-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)스티릴)(이미노)(메틸)-16-설파논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  43. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00286

    상기 화학식 (III)에서,
    각각의 A는 독립적으로, N 또는 CRA이며;
    각각의 RA는독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    고리 Q는 치환된 단환식 아릴 또는 치환된 단환식 헤테로아릴이며;
    X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이며;
    각각의 R1 및 R5는 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이며;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
    R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)N(R6)2, -S(=O)R6, 또는 -S(=O)2R6이며;
    각각의 R6은 독립적으로, 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴, -OR5, -N(R5)2, 또는 -CH2OR5이거나;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    R7은 수소, -OR5, -N(R5)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    Z는 CR8이며;
    R8은 수소, 중수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    W는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C4알케닐렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이며;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, F, -OR5, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    a 및 b는 각각 독립적으로, 0 또는 1이고;
    c 및 d는 각각 독립적으로, 0 또는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  44. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00287
    .
  45. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00288
    .
  46. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00289
    .
  47. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00290
    .
  48. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIe)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00291
    .
  49. 제43항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIf)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00292
    .
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00293
    는
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    , 또는
    Figure pct00298
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  51. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00299
    는
    Figure pct00300
    , 또는
    Figure pct00301
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00302
    는
    Figure pct00303
    또는
    Figure pct00304
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00305
    는
    Figure pct00306
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00307
    는
    Figure pct00308
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  55. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  56. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q는
    Figure pct00309
    이며,
    여기서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  58. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  59. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환된 6-원 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  60. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    , 및
    Figure pct00316
    로부터 선택되는 6-원 단환식 헤테로아릴이며,
    여기서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  61. 제60항에 있어서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  62. 제60항에 있어서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -Cl, -CN, -CF3, 또는 -OCF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  63. 제60항에 있어서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소, -F, -CF3, 또는 -OCF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  64. 제60항에 있어서, 각각의 RQ는 독립적으로, 수소 또는 -F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  65. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    , 및
    Figure pct00322
    로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  66. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, 또는 C1-C4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  67. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  68. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 또는 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  69. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, -CH3, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  70. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  71. 제43항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(=O)R5, -C(=O)OR5, 또는 -C(=O)N(R6)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  72. 제43항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  73. 제43항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  74. 제43항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(=O)NHCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  75. 제43항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  76. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  77. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  78. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2CH2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  79. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2CH2CH2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  80. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  81. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2OCH2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  82. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2O-이며, -CH2O- 내의 산소 원자는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  83. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  84. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  85. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 사이클로프로필렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  86. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환된 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  87. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH=CH-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  88. 제43항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C5 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C4 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  89. 제43항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥사테닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  90. 제43항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  91. 제43항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  92. 제43항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  93. 제43항 내지 제46항 또는 제50항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, 및 R16은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  94. 제43항 또는 제47항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  95. 제43항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소, -CH3, 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  96. 제43항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  97. 제43항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  98. 제43항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -S-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  99. 제43항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -NR7-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  100. 제99항에 있어서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  101. 제99항에 있어서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  102. 제99항에 있어서, R7은 수소, -CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 또는 옥사테닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  103. 제99항에 있어서, R7은 수소, -CH3, 또는 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  104. 제43항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  105. 제43항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  106. 제43항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  107. 제43항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로, 수소, F, Cl, 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  108. 제43항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  109. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  110. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  111. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  112. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15 및 R18은 독립적으로, 수소, 중수소, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  113. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R15와 R18은 둘 다 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  114. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 수소이고 R18은 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  115. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 -CH3이고 R18은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  116. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R15와 R18은 둘 다 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  117. 제43항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R15와 R18은 둘 다 중수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  118. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    (E)-3-(2-플루오로-4-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-사이클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(사이클로프로필((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    5-((E)-2-(1H-테트라졸-5-일)비닐)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)페놀;
    (E)-3-(4-(6-(사이클로프로필((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-디메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-2-플루오로-5-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드; 및
    (E)-3-(4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  119. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드; 및
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  120. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)옥시)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1S,4S,5R)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)티오)피리다진-3-일)-3-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸((1S,3R,5R)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(메틸((1R,3S,5S)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(((1S,3R,5R)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(((1R,3S,5S)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(((1S,3R,5R)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드; 및
    (E)-3-(3-하이드록시-4-(6-(((1R,3S,5S)-1-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)피리다진-3-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  122. 제121항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비내 투여, 피부 투여 또는 안구내(ophthalmic) 투여용으로 제제화된 것인, 약제학적 조성물.
  123. 제121항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비내 분무 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안액 또는 점이액인, 약제학적 조성물.
  124. 제121항에 있어서, 또 다른 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  125. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  126. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 전사적으로 불활성인 FOXM1 변이체인, 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  127. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FOXM1 유전자는 인간 FOXM1 유전자인, 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  128. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 간, 전립선, 뇌, 유방, 폐, 결장, 췌장, 피부, 자궁경부, 난소, 입, 혈액 및 신경계의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  129. 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  130. 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  131. 암을 치료하고/거나, 예방시키고/거나 진행을 지연시키는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  132. 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한, 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  133. 치료적 유효량의 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 치료적 활성 공동-작용제를 포함하는, 조합.
  134. 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  135. 스플라이싱을 조정하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항의 화합물을 pre-mRNA에 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 pre-mRNA는 FOXM1 pre-mRNA인, 방법.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, 상기 화합물은 대상체의 세포 내에서 FOXM1 pre-mRNA에 결합하고 상기 FOXM1 pre-mRNA의 스플라이싱을 조정하는, 방법.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조정은 FOXM1 pre-mRNA의 엑손 스키핑(skipping)을 촉진하는 단계를 포함하는, 방법.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조정은 FOXM1 pre-mRNA의 제2 스플라이스 변이체에 대한 FOXM1 pre-mRNA의 제1 스플라이스 변이체의 비를 변경시키는, 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 제1 스플라이스 변이체는 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA이고, 상기 제2 스플라이스 변이체는 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA인, 방법.
  141. 제140항에 있어서, 상기 조정은 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비를 증가시키는, 방법.
  142. 제140항에 있어서, 상기 조정은 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비를 감소시키는, 방법.
  143. 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA에 대한 절단된 FOXM1 단백질을 인코딩하는 FOXM1 mRNA의 비는 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%의 세포에서 변경되는, 방법.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 FOXM1 pre-mRNA와 스플라이싱 복합체 구성성분 사이의 친화도를 조정하는, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 스플라이싱 복합체 구성성분은 snRNA를 포함하는, 방법.
  146. 제145항에 있어서, 상기 snRNA는 U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA, U6 snRNA, U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, U5 snRNA, U6 atac snRNA 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  147. 제145항에 있어서, 상기 snRNA는 U1 snRNA를 포함하는, 방법.
  148. 제145항에 있어서, 상기 스플라이싱 복합체 구성성분은 9G8, A1 hnRNP, A2 hnRNP, ASD-1, ASD-2b, ASF, B1 hnRNP, C1 hnRNP, C2 hnRNP, CBP20, CBP80, CELF, F hnRNP, FBP11, Fox-1, Fox-2, G hnRNP, H hnRNP, hnRNP 1, hnRNP 3, hnRNP C, hnRNP G, hnRNP K, hnRNP M, hnRNP U, Hu, HUR, I hnRNP, K hnRNP, KH-유형 스플라이싱 조절 단백질(KSRP), L hnRNP, M hnRNP, mBBP, 근육-맹검 유사(MBNL; muscle-blind like), NF45, NFAR, Nova-1, Nova-2, nPTB, P54/SFRS11, 폴리피리미딘 트랙 결합 단백질(PTB), PRP19 복합체 단백질, R hnRNP, RNPC1, SAM68, SC35, SF, SF1/BBP, SF2, SF3A, SF3B, SFRS10, Sm 단백질, SR 단백질, SRm300, SRp20, SRp30c, SRP35C, SRP36, SRP38, SRp40, SRp55, SRp75, SRSF, STAR, GSG, SUP-12, TASR-1, TASR-2, TIA, TIAR, TRA2, TRA2a/b, U hnRNP, U1 snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U1-C, U2 snRNP, U2AF1-RS2, U2AF35, U2AF65, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 snRNP, Urp, YB1 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  149. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이싱 복합체에 결합되는, 방법.
  150. 제149항에 있어서, 상기 화합물은 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정하는, 방법.
  151. 제150항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정하는, 방법.
  152. 제150항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 FOXM1 pre-mRNA에 대한 상기 스플라이싱 복합체의 결합 친화도를 조정하는, 방법.
  153. 제135항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 RNA 듀플렉스의 언페어드 벌지드 핵염기(unpaired bulged nucleobase)와 상호작용하고, 상기 RNA 듀플렉스는 상기 스플라이스 부위 서열을 포함하는, 방법.
  154. 제135항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스플라이스 부위 서열은 상기 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서 적어도 하나의 벌지드 뉴클레오타이드 또는 돌연변이체 뉴클레오타이드를 포함하는, 방법.
  155. 제149항에 있어서, 상기 화합물은 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정하는, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정하는, 방법.
  157. 제155항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA의 공명 시간을 조정하는, 방법.
  158. 제149항에 있어서, 상기 화합물은 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정하는, 방법.
  159. 제158항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정하는, 방법.
  160. 제158항에 있어서, 상기 화합물은 스플라이스 부위 서열의 업스트림에서 또는 스플라이스 부위 서열의 다운스트림에서 상기 스플라이싱 복합체와 FOXM1 pre-mRNA 사이의 입체 장해를 조정하는, 방법.
  161. 제135항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스플라이스 부위 서열은 5' 스플라이스 부위 서열, 3' 스플라이스 부위 서열, 분지점 스플라이스 부위 서열, 엑손성 스플라이싱 인핸서(ESE) 서열, 엑손성 스플라이싱 사일런서(ESS) 서열, 인트론성 스플라이싱 인핸서(ISE) 서열, 인트론성 스플라이싱 사일런서(ISS) 서열, 폴리피리미딘 트랙 서열, 크립틱 스플라이스 부위 서열 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
KR1020207032337A 2018-04-10 2019-04-10 암 치료용 화합물 KR20200142039A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862655431P 2018-04-10 2018-04-10
US62/655,431 2018-04-10
PCT/US2019/026788 WO2019199972A1 (en) 2018-04-10 2019-04-10 Compounds for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200142039A true KR20200142039A (ko) 2020-12-21

Family

ID=68164559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207032337A KR20200142039A (ko) 2018-04-10 2019-04-10 암 치료용 화합물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11530207B2 (ko)
EP (1) EP3781564B1 (ko)
JP (1) JP2021521200A (ko)
KR (1) KR20200142039A (ko)
CN (1) CN112272666A (ko)
WO (1) WO2019199972A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102636383B1 (ko) 2017-08-04 2024-02-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP2022519637A (ja) * 2019-02-04 2022-03-24 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920919A4 (en) * 2019-02-05 2023-03-29 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
KR20210135239A (ko) * 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN114126613A (zh) * 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163405A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
CN113661162A (zh) * 2019-02-06 2021-11-16 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2021071984A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
WO2021071981A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
WO2021071983A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
MX2022010681A (es) 2020-02-28 2023-03-21 Remix Therapeutics Inc Compuestos y metodos para modular el empalme.
CN115485025A (zh) 2020-02-28 2022-12-16 雷密克斯医疗公司 用于调节剪接的化合物和方法
AU2021228288A1 (en) 2020-02-28 2022-09-22 Remix Therapeutics Inc. Pyridazine derivatives for modulating nucleic acid splicing
AU2021228770A1 (en) 2020-02-28 2022-09-29 Remix Therapeutics Inc. Thiophenyl derivatives useful for modulating nucleic acid splicing
TW202208344A (zh) 2020-04-08 2022-03-01 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及方法
CA3175205A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
BR112022027107A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Remix Therapeutics Inc Derivados de 2-(indazol-5-il)-6-(piperidin-4-il)-1,7-naftiridina e compostos relacionados como moduladores para splicing de ácidos nucleicos e para o tratamento de doenças proliferativas
TW202216725A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 美商雷密克斯醫療公司 調控剪接之化合物及方法
CA3188104A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Michael Luzzio Compositions for modulating splicing
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
CN112662780A (zh) * 2021-01-29 2021-04-16 复旦大学附属中山医院 检测hnrnpm表达的试剂在制备诊断和/或预后判断肝癌中的应用及药物组合物
WO2023034836A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
TW202328135A (zh) 2021-08-30 2023-07-16 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及用途
WO2023034833A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023034827A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
IL311135A (en) 2021-08-30 2024-04-01 Remix Therapeutics Inc Splicing Modulation Compounds and Methods
WO2023064880A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing
WO2023064879A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing
WO2023133225A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023133229A2 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
TW202337442A (zh) 2022-01-05 2023-10-01 美商雷密克斯醫療公司 用於調節剪切之化合物及方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901464A (fr) 1943-01-23 1945-07-27 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé d'obtention de vanilline
US4873192A (en) 1987-02-17 1989-10-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection
US5128118A (en) * 1990-08-09 1992-07-07 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US7189737B2 (en) 1991-08-09 2007-03-13 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
GB0311201D0 (en) * 2003-05-15 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
NZ553622A (en) * 2004-10-20 2010-08-27 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US7834178B2 (en) * 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
FR2926297B1 (fr) * 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
ES2694103T3 (es) * 2008-03-27 2018-12-18 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
MY174339A (en) * 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
EP3035935B1 (en) 2013-08-19 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for use in the prophylaxis and treatment of cancer
WO2016128343A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
EP3310169B1 (en) * 2015-05-30 2023-05-17 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
JP2019500352A (ja) * 2015-12-10 2019-01-10 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病の治療方法
KR102636383B1 (ko) 2017-08-04 2024-02-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
WO2019060917A2 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SCREENING AND IDENTIFYING SPREADING MODULATORS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021521200A (ja) 2021-08-26
EP3781564B1 (en) 2023-08-23
EP3781564A1 (en) 2021-02-24
US20210292316A1 (en) 2021-09-23
EP3781564C0 (en) 2023-08-23
CN112272666A (zh) 2021-01-26
US11530207B2 (en) 2022-12-20
WO2019199972A1 (en) 2019-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200142039A (ko) 암 치료용 화합물
AU2020200699B2 (en) Methods and compositions for modulating splicing
US11964971B2 (en) Methods and compositions for modulating splicing
US20220048902A1 (en) Methods and compositions for modulating splicing
WO2020190793A1 (en) Compositions and methods for correction of aberrant splicing
WO2020163405A1 (en) Methods and compositions for modulating splicing
JP2022536965A (ja) スプライシングを調節するための方法
US20230020922A1 (en) Methods and compositions for modulating splicing
US20230069804A1 (en) Methods and compositions for modulating splicing
EP3938352A1 (en) Methods and compositions for modulating splicing
CN116462676A (zh) 一种多稠环prmt5抑制剂及其制备方法和应用
WO2021071984A1 (en) Compounds for modulating splicing
CN117295734A (zh) 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
WO2021071982A1 (en) Compounds for modulating splicing
WO2021071981A1 (en) Compounds for modulating splicing
WO2021071983A1 (en) Compounds for modulating splicing

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal