TW202333689A - 調節剪接之化合物及方法 - Google Patents

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麥可 Ｗ 賽勒
亞南 Ａ 阿奎沃
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彼得 史密斯
蘇迪 普拉雅帕提
艾倫 Ｔ 胡伯
斯迪潘 維斯科修
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Abstract

本發明係關於尤其調節核酸剪接，例如前驅mRNA之剪接的化合物及相關組合物，以及其使用方法。

Description

調節剪接之化合物及方法
選擇式剪接(alternative splicing)為高級真核生物中蛋白質多樣性之主要來源且時常以組織特異性或發育階段特異性方式調節。前驅mRNA中之疾病相關選擇式剪接模式通常與剪接位點信號或序列模體及調節剪接因子之變化有關(Faustino及Cooper (2003), Genes Dev17(4):419-37)。調節RNA表現之當前療法涉及寡核苷酸靶向及基因療法；然而，此等治療形式(modality)中之各者展現當前所呈現之獨特挑戰。因此，需要調節RNA表現之新穎技術，包括開發靶向剪接之小分子化合物。
本發明提供尤其調節核酸剪接，例如前驅mRNA之剪接的化合物及相關組合物，以及其使用方法。在一實施例中，本文所述之化合物為式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。本發明另外提供使用本發明化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物來例如靶向以下且在實施例中與其結合或與其形成複合物的方法：核酸(例如，前驅mRNA或小細胞核核糖核蛋白(snRNP)或剪接體之核酸組分)、蛋白質(例如，snRNP或剪接體之蛋白質組分，例如剪接機制之成員，例如U1、U2、U4、U5、U6、U11、U12、U4atac、U6atac snRNP中之一或多者)或其組合。在另一態樣中，本文所述之化合物可用於例如藉由增加或減少剪接位點處之剪接來改變核酸(例如，前驅mRNA或mRNA (例如，前驅mRNA及由該前驅mRNA產生之mRNA))之組成或結構。在一些實施例中，增加或減少剪接引起對所產生基因產物(例如RNA或蛋白質)之含量的調節。
在另一態樣中，本文所述之化合物可用於預防及/或治療疾病、病症或病狀，例如與剪接，例如選擇式剪接相關之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療個體之增生性疾病、病症或病狀(例如特徵在於不合需要之細胞增殖之疾病、病症或病狀，例如癌症或良性贅瘤)。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療非增生性疾病、病症或病狀。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體)及其組合物用於預防及/或治療個體之神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症或感染性疾病。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： (I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、Y、R 2、R 3、m、n及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物： (II)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、W、X、Y、Z、R 2及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物： (III)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、X、Y、Z、R 2、R 7a、R 7b及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物： (IV)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、W、X、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物： (V)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、W、X、Y、R 2及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物： (VI)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、W、X、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物： (VII)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物： (VIII)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、W、X、Y、Z、R 2、R 7及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IX)化合物： (IX)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、X、Y、Z、R 2、R 7b及其子變數中之各者係依本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在一實施例中，本文中所述之醫藥組合物包括有效量(例如治療有效量)之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體調節剪接，例如核酸(例如DNA或RNA，例如前驅mRNA)之剪接的方法。在另一態樣中，本發明提供具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體的供用於調節剪接，例如核酸(例如DNA或RNA，例如前驅mRNA)之剪接的組合物。剪接調節可包含影響涉及剪接之任何步驟，且可包括在剪接事件上游或下游之事件。舉例而言，在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物結合於目標，例如目標核酸(例如DNA或RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)、目標蛋白或其組合(例如snRNP及前驅mRNA)。目標可包括前驅mRNA中之剪接位點或剪接機制之組分，諸如U1 snRNP。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物改變目標核酸(例如DNA或RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)、目標蛋白或其組合。在一些實施例中，相對於參考組(例如不存在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物，例如健康或病變細胞或組織中)，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加或減少約0.5%或更多(例如，約1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、95%或更多)。在一些實施例中，相對於參考組(例如不存在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物，例如健康或病變細胞或組織中)，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物之存在使得目標核酸(例如RNA)之轉錄增加或減少約0.5%或更多(例如，約1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、95%或更多)。
在另一態樣中，本發明提供藉由投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或相關組合物來預防及/或治療個體之疾病、病症或病狀的方法。在一些實施例中，疾病或病症引起不合需要或異常之剪接。在一些實施例中，疾病或病症為增生性疾病、病症或病狀。例示性增生性疾病包括癌症、良性贅瘤或血管生成。在其他實施例中，本發明提供治療及/或預防非增生性疾病、病症或病狀的方法。在再其他實施例中，本發明提供治療及/或預防神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症或感染性疾病的方法。
在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體下調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的方法。在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體上調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的方法。在另一態樣中，本發明提供在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來改變目標蛋白之同功異型物的方法。本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或個體中之目標蛋白之活性的方法。在一些實施例中，向生物樣品、細胞或個體投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物包含抑制細胞生長或誘導細胞死亡。
在另一態樣中，本發明提供用於藉由投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或相關組合物來預防及/或治療個體之疾病、病症或病狀的組合物。在一些實施例中，疾病或病症引起不合需要或異常之剪接。在一些實施例中，疾病或病症為增生性疾病、病症或病狀。例示性增生性疾病包括癌症、良性贅瘤或血管生成。在其他實施例中，本發明提供治療及/或預防非增生性疾病、病症或病狀的方法。在再其他實施例中，本發明提供用於治療及/或預防神經疾病或病症、自體免疫疾病或病症、免疫缺乏疾病或病症、溶酶體儲積疾病或病症、心血管疾病或病症、代謝疾病或病症、呼吸道疾病或病症、腎疾病或病症或感染性疾病的組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來下調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的組合物。在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來上調目標蛋白之表現(例如目標蛋白之含量或產生速率)的組合物。在另一態樣中，本發明提供用於在生物樣品或個體中用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體來改變目標蛋白之同功異型物的組合物。本發明之另一態樣係關於供用於抑制生物樣品或個體中之目標蛋白之活性的組合物。在一些實施例中，向生物樣品、細胞或個體投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物包含抑制細胞生長或誘導細胞死亡。
在另一態樣中，本發明提供套組，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物的容器。在某些實施例中，本文所述之套組進一步包括用於投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物的說明書。
在本發明之任何及所有態樣中，在一些實施例中，本文所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白係與以下文獻中之一者所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白不同的化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白：美國專利第8,729,263號、美國公開案第2015/0005289號、WO 2014/028459、WO 2016/128343、WO 2016/196386、WO 2017/100726、WO 2018/232039、WO 2018/098446、WO 2019/028440、WO 2019/060917、WO 2019/199972、及WO 2020/004594。在一些實施例中，本文所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白係以下文獻中之一者所述之化合物、目標核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)或目標蛋白：美國專利第8,729,263號、美國公開案第2015/0005289號、WO 2014/028459、WO 2016/128343、WO 2016/196386、WO 2017/100726、WO 2018/232039、WO 2018/098446、WO 2019/028440、WO 2019/060917、WO 2019/199972、及WO 2020/004594，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在本文中闡述本發明之一或多個實施例之細節。本發明之其他特徵、目標及優勢將自 實施方式、 實例及 申請專利範圍顯而易見。
優先權主張本申請案主張2021年10月13日申請之美國申請案第63/255,178號；2021年10月13日申請之美國申請案第63/255,348號；2021年10月13日申請之美國申請案第63/255,079號；2022年7月28日申請之美國申請案第63/393,208號；及2022年7月28日申請之美國申請案第63/393,210號之優先權。前述申請案中之各者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
所選化學定義下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版, 內封面來鑑別，且特定官能基一般依其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中：Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons公司, New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers公司, New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
本文所使用之縮寫具有其在化學及生物學技術內之習知含義。本文所闡述之化學結構及化學式係根據化學技術中已知之化學價標準規則來構築。
當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C 1-C 6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-C 6、C 1-C 5、C 1-C 4、C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 6、C 2-C 5、C 2-C 4、C 2-C 3、C 3-C 6、C 3-C 5、C 3-C 4、C 4-C 6、C 4-C 5及C 5-C 6烷基。
以下術語意欲具有下文所呈現之含義且可用於理解本發明之描述及預期範疇。
依本文所用，「烷基」係指具有1至24個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基之基團(「C 1-C 24烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-C 12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。C 1-C 6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、三級丁基(C 4)、二級丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、三級戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基的額外實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及其類似基團。烷基之各實例可以獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代烷基」)或經一或多個取代基；例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-C 10烷基(例如-CH 3)。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1-C 6烷基。
依本文所用，「烯基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可為內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端的(諸如在1-丁烯基中)。C 2-C 4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及其類似基團。C 2-C 6烯基之實例包括前述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及其類似基團。烯基的額外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及其類似基團。烯基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烯基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C 1-C 10烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C 2-C 6烯基。
依本文所用，術語「炔基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可為內部的(諸如在2-丁炔基中)或末端的(諸如在1-丁炔基中)。C 2-C 4炔基之實例包括乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及其類似基團。炔基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C 2-10炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C 2-6炔基。
依本文所用，術語「鹵烷基」係指包括至少一個碳原子及至少一個選自由F、Cl、Br及I組成之群之鹵素的非環狀穩定直鏈或分支鏈或其組合。一或多個鹵素F、Cl、Br及I可位於鹵烷基之任何位置。例示性鹵烷基包括但不限於：-CF 3、-CCl 3、-CH 2-CF 3、-CH 2-CCl 3、-CH 2-CBr 3、-CH 2-CI 3、-CH 2-CH 2-CH(CF 3)-CH 3、-CH 2-CH 2-CH(Br)-CH 3及-CH 2-CH=CH-CH 2-CF 3。鹵烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之鹵烷基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之鹵烷基」)。
依本文所用，術語「雜烷基」係指包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子的非環狀穩定直鏈或分支鏈或其組合，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。一或多個雜原子O、N、P、S及Si可位於雜烷基之任何位置。例示性雜烷基包括但不限於：-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3及-O-CH 2-CH 3。至多兩個或三個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。在敍述「雜烷基」，隨後敍述諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團之特定雜烷基之情況下，應理解術語雜烷基及-CH 2O或-NR CR D不為冗餘的或相互排斥的。相反地，敍述特定雜烷基以增加明確性。因此，術語「雜烷基」不應在本文中解釋為排除諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團之特定雜烷基。雜烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜烷基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。
依本文所用，「芳基」係指芳族環系統中提供有6至14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共用6、10或14個π電子)之基團(「C 6-C 14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C 14芳基」；例如蒽基)。芳基可描述為例如C 6-C 10員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之芳基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C 6-C 14芳基。
依本文所用，「雜芳基」係指芳族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員單環或雙環4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共用6或10個π電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括其中依上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數目指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。其中一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，攜帶雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可描述為例如6員至10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。雜芳基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」)，或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於三唑基、㗁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括但不限於三𠯤基及四𠯤基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括但不限於氮雜卓基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚𠯤基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括但不限於㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、呔𠯤基及喹唑啉基。其他例示性雜芳基包括血基質及血基質衍生物。
依本文所用，「環烷基」係指非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10環烷基」)及零個雜原子之非芳族環烴基之基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。環烷基可描述為例如C 4-C 7員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性C 3-C 6環烷基包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似基團。例示性C 3-C 8環烷基包括但不限於前述C 3-C 6環烷基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、立方烷基(C 8)、雙環[1.1.1]戊基(C 5)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、雙環[2.1.1]己基(C 6)、雙環[3.1.1]庚基(C 7)及其類似基團。例示性C 3-C 10環烷基包括但不限於前述C 3-C 8環烷基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及其類似基團。依前述實例說明，在某些實施例中，環烷基為單環(「單環環烷基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環環烷基」)且可以為飽和或可以為部分不飽和的。「環烷基」亦包括其中依上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中連接點在環烷基環上，且在此類情況下，碳數目繼續指示環烷基環系統中之碳數目。環烷基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之環烷基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C 3-C 10環烷基。
依本文所用，「雜環基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽之3員至16員非芳族環系統之基團(「3員至16員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中依上文所定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點位於環烷基或雜環基環上；或其中依上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點位於雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環系統中之環成員之數目。雜環基可描述為例如3員至7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)，或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3員至16員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3員至16員雜環基。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基、環硫乙基(thiorenyl)。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基及硫雜環丁基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及㗁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、㗁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌啶基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)、四氫哌喃基、二氫吡啶基、吡啶酮基(例如1-甲基吡啶-2-酮基)及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌𠯤基、嗎啉基、嗒𠯤酮基(2-甲基嗒𠯤-3-酮基)、嘧啶酮基(例如1-甲基嘧啶-2-酮基、3-甲基嘧啶-4-酮基)、二噻烷基、二㗁烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於三氮雜環己基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚基、氧雜環庚基及硫雜環庚基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。與C 6芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環基環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并㗁唑啉酮基及其類似基團。與雜環基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,5-雙環雜環基環)包括(但不限於)八氫吡咯并吡咯基(例如八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基)及其類似基團。與雜環基環稠合之例示性6員雜環基(亦稱為4,6員雜環基環)包括(但不限於)二氮雜螺壬基(例如2,7-二氮雜螺[3.5]壬基)。與芳基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環基環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。與環烷基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,7-雙環雜環基環)包括(但不限於)氮雜雙環辛基(例如(1,5)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基)。與環烷基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,8-雙環雜環基環)包括(但不限於)氮雜雙環壬基(例如9-氮雜雙環[3.3.1]壬基)。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷基」、「伸烯基」、「伸炔基」、「伸鹵烷基」、「伸雜烷基」、「伸環烷基」或「伸雜環基」意謂分別衍生自烷基、烯基、炔基、伸鹵烷基、伸雜烷基、環烷基或雜環基之二價基團。舉例而言，除非另外說明，否則術語「伸烯基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自烯烴之二價基團。伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸鹵烷基、伸雜烷基、伸環烷基或伸雜環基可描述為例如C 1-C 6員伸烷基、C 2-C 6員伸烯基、C 2-C 6員伸炔基、C 1-C 6員伸鹵烷基、C 1-C 6員伸雜烷基、C 3-C 8員伸環烷基或C 3-C 8員伸雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。在伸雜烷基及伸雜環基的情況下，雜原子亦可佔據任一或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。又另外，連接基團之定向並不由書寫連接基團之化學式的方向暗示。舉例而言，式-C(O) 2R'-可表示-C(O) 2R'-及-R'C(O) 2-兩者。
依本文所用，術語「氰基」或「-CN」係指具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，例如C≡N。
依本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、氟、溴或碘。
依本文所用，術語「羥基」係指-OH。
依本文所用，術語「硝基」係指兩個氧原子結合於氮原子的取代基，例如-NO 2。
依本文所用，依本文所用之術語「核鹼基」為發現連接於核苷-去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)之基礎構築塊-內之糖的含氮生物化合物。原生或天然存在之核鹼基為胞嘧啶(DNA及RNA)、鳥嘌呤(DNA及RNA)、腺嘌呤(DNA及RNA)、胸腺嘧啶(DNA)及尿嘧啶(RNA)，分別縮寫為C、G、A、T及U。由於A、G、C及T出現在DNA中，因此此等分子被稱為DNA鹼基；A、G、C及U被稱為RNA鹼基。腺嘌呤及鳥嘌呤屬於分子之雙重環類別，稱為嘌呤(縮寫為R)。胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶皆為嘧啶。不充當遺傳密碼之通常部件的其他核鹼基被稱為非天然存在的。在一實施例中，核鹼基可經化學修飾，例如經烷基(例如甲基)、鹵基、-O-烷基或其他修飾。
依本文所用，術語「核酸」係指單股或雙股形式之去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及其聚合物。術語「核酸」包括基因、cDNA、前驅mRNA或mRNA。在一個實施例中，核酸分子為合成(例如化學合成)或重組的。除非特定限制，否則該術語涵蓋含有天然核苷酸之類似物或衍生物的核酸，其與參考核酸具有類似結合特性且以類似於天然存在之核苷酸的方式代謝。除非另外指示，否則特定核酸序列亦隱含地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代)、對偶基因、直系同源物、SNP及互補序列以及明確指示之序列。
依本文所用，「側氧基」係指羰基，亦即-C(O)-。
依本文所用，關於式(I)化合物之符號「 」係指與化合物內之另一部分或官能基的連接點。
依本文所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代。一般而言，術語「經取代」，不論之前是否有術語「視情況」，均意指存在於基團(例如碳或氮原子)上之至少一個氫經容許的取代基置換，該容許的取代基例如在取代後產生穩定化合物，例如不會自發經歷諸如重排、環化、消除或其他反應之轉化的化合物的取代基。除非另外指明，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何指定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。考慮術語「經取代」包括經有機化合物之所有可容許取代基取代，該等可容許取代基諸如引起穩定化合物形成之本文所述之任何取代基。本發明考慮任何及所有此類組合以便獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子，諸如氮可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數且引起穩定部分形成之依本文所述之任何適合取代基。
兩個或更多個取代基可視情況接合而形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。儘管不一定，但通常發現此類所謂之成環取代基連接於環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基連接於基礎結構之相鄰成員。舉例而言，連接於環狀基礎結構之相鄰成員之兩個成環取代基產生稠環結構。在另一實施例中，成環取代基連接於基礎結構之單個成員。舉例而言，連接於環狀基礎結構之單個成員之兩個成環取代基產生螺環結構。在又一實施例中，成環取代基連接於基礎結構之非相鄰成員。
本文所提供之化合物可以一或多種特定幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構、差向異構、立體異構、互變異構、構形異構或變旋異構形式存在，包括(但不限於)：順式-及反式-形式；E-及Z-形式；內-及外-形式；R-、S-及內消旋-形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮-、烯醇-及烯醇化物-形式；同-及逆-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；舟-、椅-、扭轉-、包膜-及半椅-形式；及其組合，在下文中共同稱為「異構體」(或「異構形式」)。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構體形式，例如鏡像異構體及/或非鏡像異構體存在。舉例而言，本文所述之化合物可呈個別鏡像異構體、非鏡像異構體或幾何異構體形式，或可呈立體異構體之混合物的形式，包括外消旋混合物及富集一或多種立體異構體之混合物。在一實施例中，化合物中描繪之立體化學係相對的而非絕對的。可藉由熟習此項技術者已知之方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽的形成及結晶而自混合物中分離出異構體；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構體。參見例如Jacques等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人， Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所述化合物。
依本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含化合物之其他鏡像異構體或立體異構體(亦即，鏡像異構過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，因此呈「R」形式之鏡像異構過量。術語「鏡像異構性純」或「純鏡像異構體」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過99重量%、超過99.5重量%或超過99.9重量%之鏡像異構體。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構體或立體異構體之總重量。
在本文提供之組合物中，鏡像異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構性純R-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構性純R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中鏡像異構性純R-化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物。舉例而言，包含鏡像異構性純S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構性純S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中鏡像異構性純S-化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物。
在一些實施例中，非鏡像異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含非鏡像異構性純外型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%非鏡像異構性純外式化合物。在某些實施例中，此類組合物中之非鏡像異構性純外型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%外型化合物及至多約5重量%內型化合物。舉例而言，包含非鏡像異構性純內型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%非鏡像異構性純內型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之非鏡像異構性純內型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%內型化合物及至多約5重量%外型化合物。
在一些實施例中，異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含異構性純外型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%異構性純外型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之異構性純外型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%外型化合物及至多約5重量%內型化合物。舉例而言，包含異構性純內型化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%異構性純內型化合物。在某些實施例中，此類組合物中之異構性純內型化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%內型化合物及至多約5重量%外型化合物。
在某些實施例中，活性成分可在幾乎無或無賦形劑或載劑之情況下調配。
本文所述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括 1H、 2H (D或氘)及 3H (T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括 12C、 13C及 14C；O可呈任何同位素形式，包括 16O及 18O；N可呈任何同位素形式，包括 14N及 15N；F可呈任何同位素形式，包括 18F、 19F及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文所述之化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸之無機酸的鹽，以及衍生自如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似酸之有機酸的鹽。亦包括胺基酸，諸如精胺酸及其類似物之鹽，以及有機酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之鹽(參見例如Berge等人， Journal of Pharmaceutical Science66: 1-19 (1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受之載劑適合於本發明。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明的化合物之彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
術語「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理性締合可以包括氫鍵。習知溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚及其類似物。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物可例如以結晶形式製備，且可溶合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
術語「水合物」係指與水締合之化合物。通常，包含於化合物之水合物中的水分子之數目與水合物中之化合物分子之數目呈確切比率。因此，化合物之水合物可例如由通式R·x H 2O表示，其中R為化合物且其中x為大於0之數值。給定化合物可形成超過一種類型之水合物，包括例如單水合物(x為1)、更低級水合物(x為大於0且小於1之數值，例如半水合物(R·0.5 H 2O))及多水合物(x為大於1之數值，例如二水合物(R·2 H 2O)及六水合物(R·6 H 2O))。
術語「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸化及硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
其他定義以下定義為在本發明通篇使用之更一般術語。
冠詞「一(a/an)」係指一個或多於一個(例如至少一個)該冠詞之文法對象。藉助於實例，「(一)元件」意謂一個元件或多於一個元件。除非另外規定，否則術語「及/或」意謂「及」或「或」。
術語「約」在本文中用於意謂在此項技術中的許可差的典型範圍內。舉例而言，「約」可理解為與平均值差約2個標準差。在某些實施例中，約意謂±10%。在某些實施例中，約意謂±5%。當約存在於一系列數或範圍之前時，應理解，「約」可修飾系列中之數或範圍中之各者。
依本文所用，術語「獲取(acquire/acquiring)」係指藉由「直接獲取」或「間接獲取」值，例如數值，或影像，或物理實體，例如樣品來獲得該值或該物理實體的所有權。「直接獲取」意謂進行一過程(例如進行分析方法或方案)以獲得值或物理實體。「間接獲取」係指自另一方或來源(例如直接獲取物理實體或值之第三方實驗室)接收值或物理實體。直接獲取值或物理實體包括進行包括物理物質之物理變化或者機器或裝置之使用的過程。直接獲取值之實例包括自人類個體獲得樣品。直接獲取值包括進行使用機器或裝置之過程，例如使用質譜儀來獲取質譜資料。
依本文所用，術語「投與(administer/administering/administration)」係指植入、吸收、攝取、注入、吸入或以其他方式引入本發明化合物或其醫藥組合物。
依本文所用，術語「病狀」、「疾病」及「病症」可互換使用。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物之「有效量」係指足以引發所需生物反應，亦即治療病狀的量。如一般熟習此項技術者將瞭解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物之有效量可視諸如所需生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之病狀、投藥模式及個體之年齡及健康狀況等因素而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。舉例而言，在癌症治療中，有效量的本發明化合物可減小腫瘤負荷或阻止腫瘤之生長或擴散。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物之「治療有效量」係足以在病狀之治療中提供治療效益或足以延緩或最小化與病狀相關之一或多個症狀的量。在一些實施例中，治療有效量係足以在病狀之治療中提供治療效益，或足以最小化與病狀相關之一或多個症狀之量。化合物之治療有效量意謂在病狀治療中提供治療效益的單獨或與其他療法組合之治療劑的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良整個療法、減少或避免症狀或病狀之病因，或增強另一治療劑之治療功效的量。
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」可互換地使用，且係指由藉由肽鍵共價連接之胺基酸殘基構成之化合物。蛋白質或肽必須含有至少兩個胺基酸，且對於其中可包含的胺基酸之最大數目無限制。多肽包括包含藉由肽鍵彼此接合之兩個或更多個胺基酸之任何肽或蛋白質。依本文所用，該術語係指短鏈，其在此項技術中通常亦稱為例如肽、寡肽及寡聚物，及長鏈，其在此項技術中一般稱為蛋白質，其存在多種類型。
依本文所用，「預防(prevention/prevent/preventing)」係指如下治療：其包含在疾病、病症或病狀發作之前投與療法，例如投與本文所述之化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物)，以阻止該疾病、病症或病狀之物理顯現。在一些實施例中，「預防(prevention/prevent/preventing)」需要疾病、病症或病狀之病徵或症狀尚未產生或尚未觀測到。在一些實施例中，治療包含預防，且在其他實施例中，治療不包含預防。
考慮投與之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如，年輕人、中年人或老年人))及/或其他非人類動物，例如哺乳動物(例如，靈長類動物(例如，食蟹獼猴、恆河猴)；商業相關的哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗)及鳥類(例如，商業相關的鳥類，諸如雞、鴨、鵝及/或火雞)。在某些實施例中，動物為哺乳動物。動物可為雄性或雌性且處於任何發育階段。非人類動物可為基因轉殖動物。
依本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指例如藉由投與療法，例如投與本文所述之化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物)而逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀(例如，依本文所述之疾病、病症或病狀)之症狀、顯現或潛在病因中之一或多者之發作，或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀之症狀之發作或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、延緩疾病、病症或病狀之顯現之發作或抑制其進展。在一實施例中，治療包含減少、逆轉、緩解、減少或延緩疾病、病症或病狀之潛在病因之發作。在一些實施例中，「治療(treatment/treat/treating)」需要疾病、病症或病狀之病徵或症狀已產生或已觀測到。在其他實施例中，治療可在無疾病或病狀之病徵或症狀存在下投與，例如在預防性治療中投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如根據症狀史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。治療亦可在症狀已消退之後繼續，例如以延緩或預防復發。治療亦可在症狀已消退之後繼續，例如以延緩或預防復發。在一些實施例中，治療包含預防，且在其他實施例中，治療不包含預防。
「增生性疾病」係指由於細胞增殖之異常擴充而出現的疾病(Walker, Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。增生性疾病可與以下相關：1)正常靜止細胞之病理性增殖；2)細胞自其正常位置之病理性遷移(例如贅生性細胞轉移)；3)蛋白水解酶，諸如基質金屬蛋白酶(例如膠原蛋白酶、明膠酶及彈性蛋白酶)之病理性表現；4)病理性血管生成，如在增生性視網膜病變及腫瘤轉移中；或5)逃避贅生性細胞之宿主免疫監視及消除。例示性增生性疾病包括癌症(亦即，「惡性贅瘤」)、良性贅瘤及血管生成。
「非增生性疾病」係指並非主要經由細胞之異常增殖擴展的疾病。非增生性疾病可與個體之任何細胞類型或組織類型相關。例示性非增生性疾病包括：神經疾病或病症(例如，重複擴增疾病)；自體免疫疾病或病症；免疫缺乏疾病或病症；溶酶體儲積疾病或病症；發炎性疾病或病症；心血管病狀、疾病或病症；代謝疾病或病症；呼吸道病狀、疾病或病症；腎疾病或病症；及感染性疾病。
化合物在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物： (I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；R B為B、C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基，其中烷基及雜烷基經一或多個R 10取代；B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；Y為N、C(R 6a)或C(R 6a)(R 6b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C、-NR BC(O)R D或-S(O) xR D；R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、C(O)NR BR C、-NR BC(O)R D或-S(O) xR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；R 6a及R 6b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵基；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 9取代；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9及R 10獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OR A1；n為0、1或2；m為0、1、2或3；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物： (II)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)R D或-S(O) xR D；R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(III)化合物： (III)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；Y為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)R D或-S(O) xR D；R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 9取代；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物： (IV)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W及X各自獨立地為C(R 3)或N；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(V)化合物： (V)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W、X及Y各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X及Y中之至少一者獨立地為N；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(VI)化合物： (VI)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；W及X各自獨立地為C(R 3)或N；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(VII)化合物： (VII)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(VIII)化合物： (VIII)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；Y為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供一種式(IX)化合物： (IX)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
依本文關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)化合物所大體描述，A或B中之各者獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地為單環，例如單環環烷基、單環雜環基、單環芳基或單環雜芳基。該單環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含3至10個環原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10個環原子)之單環。在一些實施例中，A為4員單環。在一些實施例中，B為4員單環。在一些實施例中，A為5員單環。在一些實施例中，B為5員單環。在一些實施例中，A為6員單環。在一些實施例中，B為6員單環。在一些實施例中，A為7員單環。在一些實施例中，B為7員單環。在一些實施例中，A為8員單環。在一些實施例中，B為8員單環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之單環。
在一些實施例中，A或B獨立地為雙環，例如雙環環烷基、雙環雜環基、雙環芳基或雙環雜芳基。該雙環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含稠合、橋連或螺環系統之雙環。在一些實施例中，A或B獨立地為包含4至18個環原子(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子)之雙環。在一些實施例中，A為6員雙環。在一些實施例中，B為6員雙環。在一些實施例中，A為7員雙環。在一些實施例中，B為7員雙環。在一些實施例中，A為8員雙環。在一些實施例中，B為8員雙環。在一些實施例中，A為9員雙環。在一些實施例中，B為9員雙環。在一些實施例中，A為10員雙環。在一些實施例中，B為10員雙環。在一些實施例中，A為11員雙環。在一些實施例中，B為11員雙環。在一些實施例中，A為12員雙環。在一些實施例中，B為12員雙環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之雙環。
在一些實施例中，A或B獨立地為三環，例如三環環烷基、三環雜環基、三環芳基或三環雜芳基。該三環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和(例如芳族)的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含稠合、橋連或螺環系統或其組合之三環。在一些實施例中，A或B獨立地為包含6至24個環原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個環原子)之三環。在一些實施例中，A為8員三環。在一些實施例中，B為8員三環。在一些實施例中，A為9員三環。在一些實施例中，B為9員三環。在一些實施例中，A為10員三環。在一些實施例中，B為10員三環。在一些實施例中，A或B獨立地為視情況經一或多個R 1取代之三環。
在一些實施例中，A或B獨立地為單環環烷基、單環雜環基、單環芳基或單環雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為雙環環烷基、雙環雜環基、雙環芳基或雙環雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為三環環烷基、三環雜環基、三環芳基或三環雜芳基。在一些實施例中，環為單環雜環基。在一些實施例中，B為單環雜環基。在一些實施例中，A為雙環雜環基。在一些實施例中，B為雙環雜環基。在一些實施例中，A為單環雜芳基。在一些實施例中，B為單環雜芳基。在一些實施例中，A為雙環雜芳基。在一些實施例中，B為雙環雜芳基。
在一些實施例中，A或B獨立地為含氮雜環基，例如包含一或多個氮原子之雜環基。含氮雜環基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，含氮雜環基為單環、雙環或三環的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之雜環基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之雜環基。在一些實施例中，A或B獨立地為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者的含氮雜環基。在一些實施例中，含氮雜環基之一或多個氮例如經R 1取代。
在一些實施例中，A或B獨立地為含氮雜芳基，例如包含一或多個氮原子之雜芳基。含氮雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，含氮雜芳基為單環、雙環或三環的。在一些實施例中，A或B獨立地為包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之雜芳基。在一些實施例中，A或B獨立地為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之含氮雜芳基。在一些實施例中，含氮雜芳基之一或多個氮例如經R 1取代。
在一些實施例中，A為6員含氮雜環基，例如包含一或多個氮之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含1個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含2個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含3個氮原子之6員雜環基。在一些實施例中，A為包含4個氮原子之6員雜環基。6員含氮雜環基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之6員含氮雜環基。在一些實施例中，6員含氮雜環基之一或多個氮例如經R 1取代。在一些實施例中，A為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之6員含氮雜環基。
在一些實施例中，B為5員含氮雜環基或雜芳基，例如包含一或多個氮之5員雜環基或雜芳基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之5員雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之5員雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之5員雜環基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之5員雜芳基。5員含氮雜環基或雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之5員含氮雜環基。在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之5員含氮雜芳基。在一些實施例中，5員含氮雜環基或雜芳基之一或多個氮例如經R 1取代。在一些實施例中，B為包含一或多個額外雜原子，例如氧、硫、硼、矽或磷中之一或多者之5員含氮雜環基或雜芳基。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雙環雜芳基(例如，9員含氮雙環雜芳基)。在一些實施例中，B為包含1個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含2個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含3個氮原子之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，B為包含4個氮原子之9員雙環雜芳基。9員雙環雜芳基之一或多個氮原子可位於環之任何位置。在一些實施例中，B為經一或多個R 1取代之9員雙環雜芳基。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地選自： ，其中各R 1係依本文所定義。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之飽和、部分飽和或不飽和(例如芳族)衍生物。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之立體異構體。
在一些實施例中，A及B中之各者獨立地選自： ，其中各R 1係依本文所定義。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之飽和、部分飽和或不飽和(例如芳族)衍生物。在一實施例中，A及B各自獨立地為上述環中之一者之立體異構體。
在一些實施例中，A為雜環基。在一些實施例中，A為含氮雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，A係選自 ，其中各R 1係依本文所定義。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。
在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
依關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)大體所述，L 1及L 2中之各者可獨立地不存在或係指C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-基團，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代。在一些實施例中，L 1不存在或為C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸雜烷基(例如-N(CH 3)-)。在一些實施例中，L 2不存在或為C 1-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 2不存在。在一些實施例中，L 2為C 1-C 6伸雜烷基(例如-N(CH 3)-)。
依關於式(I)大體所述，W、X及Z中之各者可獨立地為N或C(R 3)。在一些實施例中，W為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，X為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，Z為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，W及X中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，X及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
依關於式(I)大體所述，Y可為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，Y為N(R 4a)或C(R 4b)。在一些實施例中，Y為N(R 4a) (例如NH)。在一些實施例中，Y為C(R 4b) (例如CH)。
在一些實施例中，W為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，W為CH且Y為NH。在一些實施例中，X為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，X為CH且Y為NH。在一些實施例中，Z為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，Z為CH且Y為NH。在一些實施例中，W及X獨立地為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，W及X獨立地為C(R 3)且Y為NH。在一些實施例中，W及Z獨立地為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，W及Z獨立地為C(R 3)且Y為NH。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為NH。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)且Y為N(R 4a)。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為CH且Y為NH。
在一些實施例中，W為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W為CH且Y為N。在一些實施例中，X為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X為CH且Y為N。在一些實施例中，Z為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，Z為CH且Y為N。在一些實施例中，W及X獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W及X獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為CH且Y為N。
在一些實施例中，R 2不存在。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B經0、1或2個R 1取代。
在式(II)之一些實施例中，A為雙環雜芳基且B為單環雜環基。在式(II)之一些實施例中，Z為N。在式(II)之一些實施例中，W、X及Z中之各者不獨立地為C(R 3)，例如(CH)。在一些實施例中，式(II)化合物並非WO 2020/004594中所揭示之化合物。
在一些實施例中，對於式(III)，A為不含氧之雙環雜芳基。在一些實施例中，A為經一或多個取代之雙環雜芳基，其中R 1不為鹵基。在一些實施例中，A不為 。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基，其中R 1不為環烷基(例如環丙基)。在一些實施例中，B為未經取代之哌啶基(例如0個R 1)。在一些實施例中，B不為 ，其中R 1為C 1-C 6烷基(例如甲基)或環烷基(例如環丙基)。在一些實施例中，B為 ，其中R 1為氫。在一些實施例中，B不為 。在一些實施例中，B不為 。
在一些實施例中，X為C(R 3)，其中R 3為鹵基。在一些實施例中，X為CF。
在一些實施例中，式(III)化合物不為WO 2020/004594中所揭示之化合物。在一些實施例中，式(III)化合物不為選自以下之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I-i)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 7取代；Y為N、C(R 6a)或C(R 6a)(R 6b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為氫或C 1-C 6烷基；R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；R 6a及R 6b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵基；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；n為0、1或2；m為0、1、2或3；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-a)化合物： (I-a)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 7取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為氫或C 1-C 6烷基；R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；n為0、1或2；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 7取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為氫或C 1-C 6烷基；R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；m為0、1、2或3；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 7取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 2獨立地為氫或C 1-C 6烷基；R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代；各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；n為0、1或2；m為0、1、2或3；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自表1中之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 表 1 .例示性式(I)化合物
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物185，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物186，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物187、188，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]㗁唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物215，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物216，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物217，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物218，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物219，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜芳基(例如吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物220，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物221，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物222，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物223，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物224，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物225，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物226，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物247，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物248，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物249，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]㗁唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物250，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物251，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物252，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物253，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物254，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物255，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物256，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物257，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物258，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物259，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物260，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜芳基(例如吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物261，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物262，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物263，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物264，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物265，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物266，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2,2-二甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物267，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物268，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物269，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物270，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物271，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物272、273、324、328、329，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物274，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如四氫-2H-哌喃基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物275，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物276、403、404、578，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基2-甲基哌啶)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物277、278、325、330、331，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2,2-二甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物279，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物280、326、332、333、334，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物281、327，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a)(R 6b) (例如CH 2)；各R 2為氫；m為0；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物282，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如氮雜環庚烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物283，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物304、305、328、335、336、567，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物309、410、411、579，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；m為0；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物310，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物312，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物322，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2及R 3獨立地為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物324、化合物328、化合物329，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如1,2-二甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2及R 3獨立地為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物325、化合物330、化合物331，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2及R 3獨立地為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物326，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH 2)；R 2及R 3獨立地為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物327、化合物332、化合物333、化合物334，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如2-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2及R 3獨立地為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物335、化合物336，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物368、化合物369，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物370，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如3-氟哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物372、568、569、570，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-咪唑基)；B為雙環雜環基(例如2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物375，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-咪唑基)；B為單環雜環基(例如3-氟哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物378、571、572、573、574，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如3-氟哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物379，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物380、化合物425、化合物426，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物381，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物382、化合物392、575，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物383，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2及R 3各自為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物384，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氰基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物387，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如Cl)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物390，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物391、化合物448，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酮基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物393，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氰基-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物394，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物395、化合物396、576，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為甲基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物397、化合物398、577，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為甲氧基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物399，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物400，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物401，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物402，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為甲基磺醯基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物409，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物412，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氯-2-甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物413，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6-羥基-2-甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物414，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物415，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物416，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物417，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,4-二甲基苯并㗁唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物418，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6-羥基-2,4-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物419，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-6-羥基-2-甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物420，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物421，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為甲基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物423，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物428，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如1,2,4-三甲基-1H-苯并咪唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物429，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并咪唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物430，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物431，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物432，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物433，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜環基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物434，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物440，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物441，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物442，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(V)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH 2)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為2。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物443，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物444、化合物445，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為鹵基(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物446、化合物447，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物448，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為甲氧基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物449，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物451、化合物452，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物453，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為單環雜環基(例如2,6-二甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物454, 580、581、582、583，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物456、化合物457，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為鹵素(例如F)；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物461，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為甲基；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物462，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物466，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為甲基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物467、化合物468，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物469、化合物470、584，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基胺基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物471，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為二級胺基(例如乙基甲基胺基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物472，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為二級胺基(例如N,N-二甲基乙基胺基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物473，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物474，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物475，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物476，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-6-羥基-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物477，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-6-羥基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物478，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物479，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物480，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物481，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2,4,6,7-四氫-5-吡唑并[4,3-c]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物509，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基胺基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物510，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)；B為雙環雜環基胺基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物511，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基胺基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物512，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,4-二甲基苯并[d]㗁唑基)；B為雙環雜環基胺基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物513，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物514，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-(1-氟)-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物515，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基-8-甲酸)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物516，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基-8-甲酸酯)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物517，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如N,2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基-8-甲醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物518，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-8-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物519，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙腈)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物520，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如5-甲基-1-吡唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物521、522，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基-8-甲醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物523，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如 N,N,2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基-8-甲醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物524，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)甲醇)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物525，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如(8-(苯甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物526，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如(2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙酸甲酯)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物527，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如(2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物528，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物529，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-5-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(2H)-酮)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物530，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙酸)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物531，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如N,N-二甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物532，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙-1-醇)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物533，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如N-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙醯胺)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物534，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物535，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物536，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物537，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-(1-氟)-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物538，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物539，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物540，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物541，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物542，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物543，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-(2-氟苯氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物544，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-(3-氟苯氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物545，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-(4-氟苯氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物546，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物547，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-苯氧基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物548，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-苯氧基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物549，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-8-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物550，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如1-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-4(1H)-酮)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物551，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如1-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-2(1H)-酮)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物552，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-(1-氟)-乙基哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物553，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物554，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,4-二甲基苯并[d]㗁唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物555，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物556，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物557，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為乙基；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物558，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為乙烯基；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物559，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為C(R 6a) (例如CH)；R 2為氫；R 3為氫；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物560，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物561，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物562，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物563，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,4-二甲基苯并[d]㗁唑基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為羥基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物564，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如N-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為氟；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物565，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；Y為N；R 2為氫；R 3為胺基；m為1；且n為1。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物566，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D；R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，L 1不存在或為N(CH 3)。在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，L 1為N(CH 3)。
在一些實施例中，W、X及Z中之各者可獨立地為N或C(R 3)。在一些實施例中，W為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，X為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，Z為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，W及X中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，X及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
在一些實施例中，R 4a為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4a為氫。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A係經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B係經0、1或2個R 1取代。
在一些實施例中，A為雙環雜芳基且B為單環雜環基。在式(II)之一些實施例中，Z為N。在式(II)之一些實施例中，W、X及Z中之各者不獨立地為C(R 3)，例如(CH)。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基；R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。 在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
依大體所述，Y可為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，Y為N(R 4a)或C(R 4b)。在一些實施例中，Y為N(R 4a) (例如NH)。在一些實施例中，Y為C(R 4b) (例如CH)。
在一些實施例中，R 2不存在。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A係經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B係經0、1或2個R 1取代。在一些實施例中，A為雙環雜芳基且B為單環雜環基。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A為視情況經一或多個R 1取代之單環含氮雜環基；B為視情況經一或多個R 1取代之雙環含氮雜芳基；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為雜芳基。在一些實施例中，A為含氮雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。
在一些實施例中，A係選自 。在一些實施例中，A為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，B為含氮雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為雜環基。在一些實施例中，B為含氮雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基或雙環含氮雜環基。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B係選自 ，其中R 1係依本文所述。
在一些實施例中，B係選自 。
在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A係經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B係經0、1或2個R 1取代。
在一些實施例中，式(II)化合物係選自表2中之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 表 2.例示性式(II)化合物
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物100，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物101，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物102，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物103，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物104，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物105，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物106，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物107，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物108，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物109，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物110，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物111，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物112，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物113，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物114，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物115，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物116，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物117，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物118，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物119，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物120，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物121，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物122，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物123，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物124，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物125，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物126，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物127，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物128，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物129，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物130，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物131，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物132，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物133，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物134，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物135，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物136，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物137，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物138，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物139，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物140，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物141，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物142，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2各自不存在；X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物143，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物144，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物145，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物146，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X及W各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Z為N；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)及(II-a)化合物為化合物147，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜芳基(例如N-甲基哌𠯤基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物165，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜芳基(例如哌𠯤基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物166，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜芳基(例如N-甲基哌啶基)；L 1不存在，L 2為-N(R 8)- (例如-N(H)-)；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物167，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜芳基(例如哌啶基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物189，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜芳基(例如4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物190，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜芳基(例如4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物191，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜芳基(例如哌啶基)；L 1不存在，L 2為-N(R 8)- (例如-N(H)-)；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物192，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如5-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜芳基(例如哌啶基)；L 1不存在，L 2為-N(R 8)- (例如-N(H)-)；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物193，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為雙環雜環基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜芳基(例如哌啶基)；L 1不存在，L 2為-N(R 8)- (例如-N(H)-)；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物238，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物239，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物483，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1及L 2各自不存在；X、W及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N(R 4a) (例如NH)；且R 2不存在。在一些實施例中，式(II)、(II-a)、(II-b)及(II-c)化合物為化合物484，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
依關於式(III)大體所述，Y可為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，Y為N或C。在一些實施例中，Y為N (例如N)。在一些實施例中，Y為C。
在一些實施例中，Z為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，Z為CH且Y為N。在一些實施例中，X為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X為CH且Y為N。在一些實施例中，Z為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，Z為CH且Y為N。在一些實施例中，Z及X獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，Z及X獨立地為CH且Y為N。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X及Z獨立地為C(R 3)且Y為N。在一些實施例中，X及Z獨立地為CH且Y為N。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；L 1不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代；X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，A為視情況經取代之吲唑基。在一些實施例中，A為視情況經取代之咪唑[1,2-a]吡啶基。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1係依本文所定義。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1係依本文所定義。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B為視情況經取代之吲唑基。在一些實施例中，B係選自 及 。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，B為單環含氮雜環基。在一些實施例中，B為視情況經取代之哌𠯤基。在一些實施例中，B為 ，其中R 1係依本文所述。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，L 1不存在。
在一些實施例中，X及Z中之各者可獨立地為N或C(R 3)。在一些實施例中，X為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，Z為C(R 3) (例如CH)。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，X及Z中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A係經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B係經0、1或2個R 1取代。在一些實施例中，R 7a及R 7b中之各者獨立地為氫。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-S(O) xR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代；各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-S(O) xR D；各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代；各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A；R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A；各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D；各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環；各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；且x為0、1或2。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜環基。在一些實施例中，A為單環含氮雜環基。在一些實施例中，A為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，A為視情況經一或多個R 1取代之雜芳基。在一些實施例中，A為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，A為視情況經取代之吲唑基。在一些實施例中，A為視情況經取代之咪唑[1,2-a]吡啶基。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1係依本文所定義。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 ，其中各R 1係依本文所定義。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，B為視情況經一或多個R 1取代之雜芳基。在一些實施例中，B為雙環含氮雜芳基。在一些實施例中，B為視情況經取代之吲唑基。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B係選自 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。
在一些實施例中，Y為N，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，Y為N或C(R 4b)。在一些實施例中，Y為N (例如N)。在一些實施例中，Y為C(R 4b) (例如CH)。
在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，R 2不存在。
在一些實施例中，R 7a及R 7b中之各者獨立地為氫。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為CH 3。在一些實施例中，A係經0或1個R 1取代。在一些實施例中，B係經0、1或2個R 1取代。
在一些實施例中，式(III)化合物係選自表3中之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 表 3.例示性式(III)化合物
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物152，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物153，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物156，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物157，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物158，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基1,2,3,6-四氫吡啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物159，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物160，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如N-甲基8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物161，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-NH-)；L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物162，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-NH-)；L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物163，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物172，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z及Y各自獨立地為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物173，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物174，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物175，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物176，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物177，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物178，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物179，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-N(CH 3)-)；L 2不存在，X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物180，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物181，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物182，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-NH-)；L 2不存在，X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物203，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌啶基)；B為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；L 1為-N(R 8)- (例如-NH-)；L 2不存在，X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物204，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物205，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物206，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物207，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物208，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。 在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物209，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物210，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物227，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物228，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如N-甲基哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物229，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物230，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物231，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物232，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物233，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物234，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物235，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物236，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如2,2-二甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物237，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物240，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜環基(例如哌𠯤基)；B為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物241，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物242，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物243，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物244，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]㗁唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物245，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物246，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜芳基(例如吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物284，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物285，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物286，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物287，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物288，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物289，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Z為C(R 3) (例如CF)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物290，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物291，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物292，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物293、294、295、296或323，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物297，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物298，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜芳基(例如吡唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物299，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]㗁唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物300，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物301，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物302，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物303，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物306，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物307，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基咪唑并[1,2-a]吡唑基)；B為單環雜環基(例如N-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z各自獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物308，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為N；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)及(III-a)化合物為化合物311，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a為甲基；且R 7b為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物313，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物314，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物315，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如7-氰基-2-甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物316，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物317，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物318，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物319，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如3-甲氧基嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物320，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜芳基(例如吡唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物321，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物323，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如3-氟哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物338、化合物341、592、593、594，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如3,3-二氟哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物339，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌𠯤基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物340，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物342，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如2-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物343、595、596、597，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物344，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CN(CH 3) 2)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物345，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如1-甲基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Z為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物346，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如3-羥基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物347、598、599、600、601，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如4-羥基哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物348、602、603、604、605，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物349、化合物350、606，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物351，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如4-哌啶酮基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物352，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如氮環庚烷基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物353，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為單環雜芳基(例如2-甲基嘧啶)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物354，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CCH 3)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物355，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物356、化合物357，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CNHCH 3)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物358，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CNHCH 3)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物359，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CNHCH 3)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物360，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物361，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如COH)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物362，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CNHCH 3)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物363，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CNH 2)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物364，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜環基(例如2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物365，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如四氫呋喃基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物366、化合物499、化合物500，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如四氫哌喃基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物367，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物491，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如7-氟-2-甲基-2H-吲唑)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物492，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物493，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物494，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6-氟-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物495，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物496，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為雙環雜環基(例如4-氮雜螺[2.5]辛烷基);L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物497，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為N；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物498，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物501，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物502，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a為氫；且R 7b為OR (例如OH)。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物503，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X及Z獨立地為C(R 3) (例如CH)；Y為N；R 2不存在；且R 7a為氫；且R 7b為OR (例如OCH 3)。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物504，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y及Z獨立地為N；R 2不存在，且R 7a為氫；且R 7b為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物505，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如6-甲氧基-2,7-二甲基-2H-吲唑基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y及Z獨立地為N；R 2不存在，且R 7a為氫；且R 7b為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-b)化合物為化合物506，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如吡咯啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如COH)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物507，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物508，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在，R 7a為氫；且R 7b為氟。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物585，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在，R 7a為氫；且R 7b為氟。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物586，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如C(OH))；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物587，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物588，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CF)；Y為N；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2不存在；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)、(III-a)及(III-c)化合物為化合物589，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為C；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2為C(R 3) (例如CH 3)；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)化合物為化合物590，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(III)，A為雙環雜芳基(例如2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤基)；B為單環雜環基(例如哌啶基)；L 1及L 2不存在；X為C(R 3) (例如CH)；Y為C；Z為C(R 3) (例如CH)；R 2為C(R 3) (例如CH 3)；且R 7a及R 7b各自獨立地為氫。在一些實施例中，式(III)化合物為化合物591，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2b及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3、R 2b及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(I-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-f)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3、R 2b及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(IV)化合物為表4中所提供之化合物。 表 4.例示性式(IV)化合物
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為式(V-f)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(V)化合物為表5中所提供之化合物。 表 5. 例示性式(V)化合物
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-a)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-b)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2c及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-c)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-e)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-f)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-g)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-h)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依本文中所定義。
在一些實施例中，式(VI)化合物為表6中所提供之化合物。 表 6. 例示性式(VI)化合物
在一些實施例中，式(VII)化合物為表7中所提供之化合物。 表7. 例示性式(VII)化合物
在一些實施例中，式(VIII)化合物係選自表8中之化合物。 表 8. 例示性式(VIII)化合物
在一些實施例中，式(IX)化合物係選自表9中之化合物。 表 9. 例示性式(IX)化合物
醫藥組合物、 套組及投藥本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物，例如，依本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，及視情況醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，有效量為治療有效量。在某些實施例中，有效量為預防有效量。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括將式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他附屬成分結合，且隨後必要及/或需要時將產物成型及/或封裝成所需單劑量或多劑量單元之步驟。
醫藥組合物可以批量、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量製備、封裝及/或出售。依本文所用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物的個別量。活性成分之量一般等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此類劑量之適宜分數，諸如此類劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中之活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分的相對量將根據所治療個體之身分、體型及/或病狀而變化，且進一步根據待投與組合物之途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%與100% (w/w)之間的活性成分。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。可用於製造本發明之醫藥組合物的醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥調配技術中熟知的彼等中之任一者，且包括惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。可用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。在一些實施例中，所提供化合物或組合物可經靜脈內及/或經口投與。
依本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與組合物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些實施例中，所提供的經口調配物經調配用於立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施例中，組合物適合於經頰或舌下投與，包括錠劑、口含錠及片劑。所提供之化合物亦可呈微囊封形式。
替代地，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病。用於此等區域或器官中之各者的適合的局部調配物易於製備。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為微粉化懸浮液或以軟膏，諸如石蠟脂形式調配。
為延長藥物作用，常常需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上針對適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。充分理解為使組合物適合於向各種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行之修改，且一般熟練的獸醫藥理學家可藉由普通實驗設計及/或進行此類修改。
為了易於投與及劑量均一性，本文提供之化合物通常調配為單位劑型，例如單一單位劑型。然而，應理解，本發明之組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量將取決於多種因素，其包括所治療之疾病及病症之嚴重程度；所採用之特定活性成分之活性；所採用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用之特定活性成分之排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定活性成分組合使用或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
為達成有效量所需之化合物之確切量將取決於例如個體之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、一或多種特定化合物之身分、投與模式及其類似者，隨各個體而變化。所需劑量的遞送可為一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週。在某些實施例中，所需劑量可使用多次投藥遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)。
在某些實施例中，向70 kg成人一天投與一或多次的有效量的化合物可包含每個單位劑型約0.0001 mg至約3000 mg、約0.0001 mg至約2000 mg、約0.0001 mg至約1000 mg、約0.001 mg至約1000 mg、約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約1000 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg至約1000 mg、或約100 mg至約1000 mg化合物。
在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)、化合物可為足以一天一或多次遞送約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、較佳約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、較佳約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、且更佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天以得到所需治療效應之劑量濃度。
應瞭解，依本文所述之劑量範圍為所提供之醫藥組合物向成人之投與提供指導。向例如兒童或青少年投與的量可由開業醫師或熟習此項技術者確定且可低於投與成人的量或與投與成人的量相同。
亦應理解，依本文所述，化合物或組合物可與一或多種額外醫藥劑組合投與。化合物或組合物可與提高其生物可用性、減少及/或改變其代謝、抑制其排泄及/或改變其在體內之分佈的額外醫藥劑組合投與。亦應瞭解，所採用之療法可針對相同病症達成所需效應，及/或其可達成不同效應。
化合物或組合物可與一或多種額外醫藥劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與，其可作為例如組合療法使用。醫藥劑包括治療活性劑。醫藥劑亦包括預防活性劑。各額外醫藥劑可按針對該醫藥劑確定的劑量及/或時間表投與。額外醫藥劑亦可彼此一起及/或與本文中所述之化合物或組合物一起在單次劑量中投與或在不同劑量中分別投與。在方案中採用之特定組合將考慮本發明化合物與額外醫藥劑之相容性及/或待達成之所需治療及/或預防作用。一般而言，吾人預期組合中使用之額外醫藥劑以不超過其個別使用量之量使用。在一些實施例中，組合中使用之量將低於個別使用量。
例示性額外醫藥劑包括但不限於抗增殖劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。醫藥劑包括有機小分子，諸如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)中提供之經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反股寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。
本發明亦涵蓋套組(例如醫藥套裝)。本發明套組可用於預防及/或治療例如依本文所述之增生性疾病或非增生性疾病。所提供之套組可包含本發明醫藥組合物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器套件或其他適合容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，其包含用於稀釋或懸浮本發明醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中，在容器及第二容器中提供之本發明醫藥組合物或化合物經組合形成一個單位劑型。
因此，在一個態樣中，提供套組，其包括第一容器，該第一容器包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或其醫藥組合物。在某些實施例中，本發明之套組包括第一容器，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在某些實施例中，套組可用於預防及/或治療個體之本文所述之疾病、病症或病狀(例如增生性疾病或非增生性疾病)。在某些實施例中，套組進一步包括關於向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體或其醫藥組合物以預防及/或治療增生性疾病或非增生性疾病的說明書。
使用方法文描述可用於調節剪接之化合物。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物可用於藉由增加或減少剪接位點處之剪接來改變核酸(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)之量、結構或組成。在一些實施例中，增加或減少剪接引起對所產生基因產物(例如RNA或蛋白質)之含量或結構的調節。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物可例如藉由調節剪接機制之組分與另一實體(例如核酸、蛋白質或其組合)之相互作用來調節剪接機制之組分。依本文所提及之剪接機制包含一或多種剪接體組分。剪接體組分可包含例如主要剪接體成員(U1、U2、U4、U5、U6 snRNP)或次要剪接體成員(U11、U12、U4atac、U6atac snRNP)及其輔助剪接因子中之一或多者。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種經由在目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA)中納入剪接位點來修飾該目標的方法，其中該方法包含提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物。在一些實施例中，在目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)中納入剪接位點引起目標中一或多個核酸之添加或缺失(例如新外顯子，例如經跳過外顯子)。目標中一或多個核酸之添加或缺失可引起基因產物(例如RNA，例如mRNA，或蛋白質)之含量增加。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種經由排除目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)中之剪接位點來修飾該目標之方法，其中該方法包含提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物。在一些實施例中，排除目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA)中之剪接位點引起目標中一或多個核酸之缺失或添加(例如經跳過外顯子，例如新外顯子)。目標中一或多個核酸之缺失或添加可引起基因產物(例如RNA，例如mRNA，或蛋白質)之含量減少。在其他實施例中，修飾目標(例如前驅RNA，例如前驅mRNA，或所得mRNA)之方法包含例如相較於參考物(例如不存在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物，或健康或病變細胞或組織中)，抑制剪接位點處之剪接或增強剪接位點處之剪接(例如大於約0.5%，例如1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高)。
本文所述之方法可用於調節例如包含特定序列(例如目標序列)之核酸之剪接。編碼目標序列(例如包含DNA或RNA，例如前驅mRNA之目標序列)之例示性基因尤其包括： ABCA4、 ABCA9、 ABCB1、 ABCB5、 ABCC9、 ABCD1、 ACADL、 ACADM、 ACADSB、 ACSS2、 ACTB、 ACTG2、 ADA、 ADAL、 ADAM10、 ADAM15、 ADAM22、 ADAM32、 ADAMTS12、 ADAMTS13、 ADAMTS20、 ADAMTS6、 ADAMTS9、 ADAR、 ADCY3、 ADCY10、 ADCY8、 ADNP、 ADRBK2、 AFP、 AGL、 AGT、 AHCTF1、 AHR、 AKAP10、 AKAP3、 AKNA、 ALAS1、 ALS2CL、 ALB、 ALDH3A2、 ALG6、 AMBRA1、 ANK3、 ANTXR2、 ANXA10、 ANXA11、 ANGPTL3、 AP2A2、 AP4E1、 APC、 APOA1、 APOB、 APOC3、 APOH、 AR、 ARID2、 ARID3A、 ARID3B、 ARFGEF1、 ARFGEF2、 ARHGAP1、 ARHGAP8、 ARHGAP18、 ARHGAP26、 ARHGEF18、 ARHGEF2、 ARPC3、 ARS2、 ASH1L、 ASH1L-IT1、 ASNSD1、 ASPM、 ATAD5、 ATF1、 ATG4A、 ATG16L2、 ATM、 ATN1、 ATP11C、 ATP6V1G3、 ATP13A5、 ATP7A、 ATP7B、 ATR、 ATXN2、 ATXN3、 ATXN7、 ATXN10、 AXIN1、 B2M、 B4GALNT3、 BBS4、 BCL2、 BCL2L1、 BCL2 樣 11 (BIM)、 BCL11B、 BBOX1、 BCS1L、 BEAN1、 BHLHE40、 BMPR2、 BMP2K、 BPTF、 BRAF、 BRCA1、 BRCA2、 BRCC3、 BRSK1、 BRSK2、 BTAF1、 BTK、 C2orf55、 C4orf29、 C6orf118、 C9orf43、 C9orf72、 C10orf137、 C11orf30、 C11orf65、 C11orf70、 C11orf87、 C12orf51、 C13orf1、 C13orf15、 C14orf10l、 C14orf118、 C15orf29、 C15orf42、 C15orf60、 C16orf33、 C16orf38、 C16orf48、 C18orf8、 C19orf42、 C1orf107、 C1orf114、 C1orf130、 C1orf149、 C1orf27、 C1orf71、 C1orf94、 C1R、 C20orf74、 C21orf70、 C3orf23、 C4orf18、 C5orf34、 C8B、 C8orf33、 C9orf114、 C9orf86、 C9orf98、 C3、 CA11、 CAB39、 CACHD1、 CACNA1A、 CACNA1B、 CACNA1C、 CACNA2D1、 CACNA1G、 CACNA1H、 CALCA、 CALCOCO2、 CAMK1D、 CAMKK1、 CAPN3、 CAPN9、 CAPSL、 CARD11、 CARKD、 CASZ1、 CAT、 CBLB、 CBX1、 CBX3、 CCDC102B、 CCDC11、 CCDC15、 CCDC18、 CCDC5、 CCDC81、 CCDC131、 CCDC146、 CD4、 CD274、 CD1B、 CDC14A、 CDC16、 CDC2L5、 CDC42BPB、 CDCA8、 CDH10、 CDH11、 CDH24、 CDH8、 CDH9、 CDK5RAP2、 CDK6、 CDK8、 CDK11B、 CD33、 CD46、 CDH1、 CDH23、 CDK6、 CDK11B、 CDK13、 CEBPZ、 CEL、 CELSR3、 CENPA、 CENPI、 CENPT、 CENTB2、 CENTG2、 CEP110、 CEP170、 CEP192、 CETP、 CFB、 CFTR、 CFH、 CGN、 CGNL1、 CHAF1A、 CHD9、 CHIC2、 CHL1、 CHN1、 CHM、 CLEC16A、 CL1C2、 CLCN1、 CLINT1、 CLK1、 CLPB、 CLPTM1、 CMIP、 CMYA5、 CNGA3、 CNOT1、 CNOT7、 CNTN6、 COG3、 COL11A1、 COL11A2、 COL12A1、 COL14A1、 COL15A1、 COL17A1、 COL19A1、 COL1A1、 COL1A2、 COL2A1、 COL3A1、 COL4A1、 COL4A2、 COL4A5、 COL4A6、 COL5A2、 COL6A1、 COL7A1、 COL9A1、 COL9A2、 COL22A1、 COL24A1、 COL25A1、 COL29A1、 COLQ、 COMTD1、 COPA、 COPB2、 COPS7B、 COPZ2、 CPSF2、 CPXM2、 CR1、 CRBN、 CRYZ、 CREBBP、 CRKRS、 CSE1L、 CSTB、 CSTF3、 CT45-6、 CTNNB1、 CUBN、 CUL4B、 CUL5、 CXorf41、 CXXC1、 CYBB、 CYFIP2、 CYP3A4、 CYP3A43、 CYP3A5、 CYP4F2、 CYP4F3、 CYP17、 CYP19、 CYP24A1、 CYP27A1、 DAB1、 DAZ2、 DCBLD1、 DCC、 DCTN3、 DCUN1D4、 DDA1、 DDEF1、 DDX1、 DDX24、 DDX4、 DENND2D、 DEPDC2、 DES、 DGAT2、 DHFR、 DHRS7、 DHRS9、 DHX8、 DIP2A、 DMD、 DMTF1、 DNAH3、 DNAH8、 DNAI1、 DNAJA4、 DNAJC13、 DNAJC7、 DNMT1、 DNTTIP2、 DOCK4、 DOCK5、 DOCK10、 DOCK11、 DOT1L、 DPP3、 DPP4、 DPY19L2P2、 DR1、 DSCC1、 DVL3、 DUX4、 DYNC1H1、 DYSF、 E2F1、 E2F3、 E2F8、 E4F1、 EBF1、 EBF3、 ECM2、 EDEM3、 EFCAB3、 EFCAB4B、 EFNA4、 EFTUD2、 EGFR、 EIF3A、 ELA1、 ELA2A、 ELF2、 ELF3、 ELF4、 EMCN、 EMD、 EML5、 ENO3、 ENPP3、 EP300、 EPAS1、 EPB41L5、 EPHA3、 EPHA4、 EPHB1、 EPHB2、 EPHB3、 EPS15、 ERBB4、 ERCC1、 ERCC8、 ERGIC3、 ERMN、 ERMP1、 ERN1、 ERN2、 ESR1、 ESRRG、 ETS2、 ETV3、 ETV4、 ETV5、 ETV6、 EVC2、 EWSR1、 EXO1、 EXOC4、 F3、 F11、 F13A1、 F5、 F7、 F8、 FAH、 FAM13A1、 FAM13B1、 FAM13C1、 FAM134A、 FAM161A、 FAM176B、 FAM184A、 FAM19A1、 FAM20A、 FAM23B、 FAM65C、 FANCA、 FANCC、 FANCG、 FANCM、 FANK1、 FAR2、 FBN1、 FBXO15、 FBXO18、 FBXO38、 FCGBP、 FECH、 FEZ2、 FGA、 FGD6、 FGFR2、 FGFR1OP、 FGFR1OP2、 FGFR2、 FGG、 FGR、 FIX、 FKBP3、 FLI1、 FLJ35848、 FLJ36070、 FLNA、 FN1、 FNBP1L、 FOLH1、 FOSL1、 FOSL2、 FOXK1、 FOXM1、 FOXO1、 FOXP4、 FRAS1、 FUT9、 FXN、 FZD3、 FZD6、 GAB1、 GABPA、 GALC、 GALNT3、 GAPDH、 GART、 GAS2L3、 GATA3、 GATAD2A、 GBA、 GBGT1、 GCG、 GCGR、 GCK、 GFI1、 GFM1、 GH1、 GHR、 GHV、 GJA1、 GLA、 GLT8D1、 GNA11、 GNAQ、 GNAS、 GNB5、 GOLGB1、 GOLT1A、 GOLT1B、 GPATCH1、 GPR158、 GPR160、 GPX4、 GRAMD3、 GRHL1、 GRHL2、 GRHPR、 GRIA1、 GRIA3、 GRIA4、 GRIN2B、 GRM3、 GRM4、 GRN、 GSDMB、 GSTCD、 GSTO2、 GTF2I、 GTPBP4、 HADHA、 HAND2、 HBA2、 HBB、 HCK、 HDAC3、 HDAC5、 HDX、 HEPACAM2、 HERC1、 HES7、 HEXA、 HEXB、 HHEX、 HIPK3、 HLA-DPB1、 HLA-G、 HLCS、 HLTF、 HMBS、 HMGA1、 HMGCL、 HNF1A、 HNF1B、 HNF4A、 HNF4G、 HNRNPH1、 HOXC10、 HP1BP3、 HPGD、 HPRT1、 HPRT2、 HSF1、 HSF4、 HSF2BP、 HSPA9、 HSPG2、 HTT、 HXA、 ICA1、 IDH1、 IDS、 IFI44L、 IKBKAP、 IKZF1、 IKZF3、 IL1R2、 IL5RA、 IL7RA、 IMMT、 INPP5D、 INSR、 INTS3、 INTU、 IP04、 IP08、 IQGAP2、 IRF2、 IRF4、 IRF8、 IRX3、 ISL1、 ISL2、 ITFG1、 ITGA6、 ITGAL、 ITGB1、 ITGB2、 1TGB3、 ITGB4、 ITIH1、 ITPR2、 IWS1、 JAK1、 JAK2、 JAG1、 JMJD1C、 JPH3、 KALRN、 KAT6A、 KATNAL2、 KCNN2、 KCNT2、 KDM2A、 KIAA0256、 KIAA0528、 KIAA0564、 KIAA0586、 KIAA1033、 KIAA1166、 KIAA1219、 KIAA1409、 KIAA1622、 KIAA1787、 KIF3B、 KIF15、 KIF16B、 KIF5A、 KIF5B、 KIF9、 KIN、 KIR2DL5B、 KIR3DL2、 KIR3DL3、 KIT、 KLF3、 KLF5、 KLF7、 KLF10、 KLF12、 KLF16、 KLHL20、 KLK12、 KLKB1、 KMT2A、 KMT2B、 KPNA5、 KRAS、 KREMEN1、 KRIT1、 KRT5、 KRTCAP2、 KYNU、 L1CAM、 L3MBTL、 L3MBTL2、 LACE1、 LAMA1、 LAMA2、 LAMA3、 LAMB1、 LARP7、 LDLR、 LEF1、 LENG1、 LGALS3、 LGMN、 LHCGR、 LHX3、 LHX6、 LIMCH1、 LIMK2、 LIN28B、 LIN54、 LMBRD1、 LMBRD2、 LMLN、 LMNA、 LMO2、 LMO7、 LOC389634、 LOC390110、 LPA、 LPCAT2、 LPL、 LRP4、 LRPPRC、 LRRK2、 LRRC19、 LRRC42、 LRWD1、 LUM、 LVRN、 LYN、 LYST、 MADD、 MAGI1、 MAGT1、 MALT1、 MAP2K1、 MAP4K4、 MAPK8IP3、 MAPK9、 MAPT、 MARC1、 MARCH5、 MATN2、 MBD3、 MCF2L2、 MCM6、 MDGA2、 MDM4、 ASXL1、 FUS、 SPR54、 MECOM、 MEF2C、 MEF2D、 MEGF10、 MEGF11、 MEMO1、 MET、 MGA、 MGAM、 MGAT4A、 MGAT5、 MGC16169、 MGC34774、 MKKS、 MIB1、 MIER2、 MITF、 MKL2、 MLANA、 MLH1、 MLL5、 MLX、 MME、 MPDZ、 MPI、 MRAP2、 MRPL11、 MRPL39、 MRPS28、 MRPS35、 MS4A13、 MSH2、 MSH3、 MSMB、 MST1R、 MTDH、 MTERF3、 MTF1、 MTF2、 MTIF2、 MTHFR、 MUC2、 MUT、 MVK、 MYB、 MYBL2、 MYC、 MYCBP2、 MYH2、 MYRF、 MYT1、 MY019、 MY03A、 MY09B、 MYOM2、 MYOM3、 NAG、 NARG1、 NARG2、 NCOA1、 NDC80、 NDFIP2、 NEB、 NEDD4、 NEK1、 NEK5、 NEK11、 NF1、 NF2、 NFATC2、 NFE2L2、 NFIA、 NFIB、 NFIX、 NFKB1、 NFKB2、 NFKBIL2、 NFRKB、 NFYA、 NFYB、 NIPA2、 NKAIN2、 NKAP、 NLRC3、 NLRC5、 NLRP3、 NLRP7、 NLRP8、 NLRP13、 NME1、 NME1-NME2、 NME2、 NME7、 NOL10、 NOP561、 NOS1、 NOS2A、 NOTCH1、 NPAS4、 NPM1、 NR1D1、 NR1H3、 NR1H4、 NR4A3、 NR5A1、 NRXN1、 NSMAF、 NSMCE2、 NT5C、 NT5C2、 NT5C3、 NUBP1、 NUBPL、 NUDT5、 NUMA1、 NUP88、 NUP98、 NUP160、 NUPL1、 OAT、 OAZ1、 OBFC2A、 OBFC2B、 OLIG2、 OMA1、 OPA1、 OPN4、 OPTN、 OSBPL11、 OSBPL8、 OSGEPL1、 OTC、 OTX2、 OVOL2、 OXT、 PA2G4、 PADI4、 PAH、 PAN2、 PAOX、 PAPOLG、 PARD3、 PARP1、 PARVB、 PAWR、 PAX3、 PAX8、 PBGD、 PBRM1、 PBX2、 PCBP4、 PCCA、 PCGF2、 PCNX、 PCOTH、 PDCD4、 PDE4D、 PDE8B、 PDE10A、 PD1A3、 PDH1、 PDLIM5、 PDXK、 PDZRN3、 PELI2、 PDK4、 PDS5A、 PDS5B、 PGK1、 PGM2、 PHACTR4、 PHEX、 PHKB、 PHLDB2、 PHOX2B、 PHTF1、 PIAS1、 PIEZO1、 PIGF、 PIGN、 PIGT、 PIK3C2G、 PIK3CA、 PIK3CD、 PIK3CG、 PIK3RI、 PIP5K1A、 PITRM1、 PIWIL3、 PKD1、 PKHD1L1、 PKD2、 PKIB、 PKLR、 PKM1、 PKM2、 PLAGL2、 PLCB1、 PLCB4、 PLCG1、 PLD1、 PLEKHA5、 PLEKHA7、 PLEKHM1、 PLKR、 PLXNC1、 PMFBP1、 POLN、 POLR3D、 POMT2、 POSTN、 POU2AF1、 POU2F2、 POU2F3、 PPARA、 PPFIA2、 PPP1R12A、 PPP3CB、 PPP4C、 PPP4R1L、 PPP4R2、 PRAME、 PRC1、 PRDM1、 PREX1、 PREX2、 PRIM1、 PRIM2、 PRKAR1A、 PRKCA、 PRKG1、 PRMT7、 PROC、 PROCR、 PROSC、 PRODH、 PROX1、 PRPF40B、 PRPF4B、 PRRG2、 PRUNE2、 PSD3、 PSEN1、 PSMAL、 PTCH1、 PTEN、 PTK2、 PTK2B、 PTPN2、 PTPN3、 PTPN4、 PTPN11、 PTPN22、 PTPRD、 PTPRK、 PTPRM、 PTPRN2、 PTPRT、 PUS10、 PVRL2、 PYGM、 QRSL1、 RAB11FIP2、 RAB23、 RAF1、 RALBP1、 RALGDS、 RB1CC1、 RBL2、 RBM39、 RBM45、 RBPJ、 RBSN、 REC8、 RELB、 RFC4、 RFT1、 RFTN1、 RHOA、 RHPN2、 RIF1、 RIT1、 RLN3、 RMND5B、 RNF11、 RNF32、 RNFT1、 RNGTT、 ROCK1、 ROCK2、 RORA、 RP1、 RP6KA3、 RP11-265F1、 RP13-36C9、 RPAP3、 RPN1、 RPGR、 RPL22、 RPL22L1、 RPS6KA6、 RREB1、 RRM1、 RRP1B、 RSK2、 RTEL1、 RTF1、 RUFY1、 RUNX1、 RUNX2、 RXRA、 RYR3、 SAAL1、 SAE1、 SALL4、 SAT1、 SATB2、 SBCAD、 SCN1A、 SCN2A、 SCN3A、 SCN4A、 SCN5A、 SCN8A、 SCNA、 SCN11A、 SCO1、 SCYL3、 SDC1、 SDK1、 SDK2、 SEC24A、 SEC24D、 SEC31A、 SEL1L、 SENP3、 SENP6、 SENP7、 SERPINA1、 SETD3、 SETD4、 SETDB1、 SEZ6、 SFRS12、 SGCE、 SGOL2、 SGPL1、 SH2D1A、 SH3BGRL2、 SH3PXD2A、 SH3PXD2B、 SH3RF2、 SH3TC2、 SHOC2、 SIPA1L2、 SIPA1L3、 SIVA1、 SKAP1、 SKIV2L2、 SLC6A11、 SLC6A13、 SLC6A6、 SLC7A2、 SLC12A3、 SLC13A1、 SLC22A17、 SLC25A14、 SLC28A3、 SLC33A1、 SLC35F6、 SLC38A1、 SLC38A4、 SLC39A10、 SLC4A2、 SLC6A8、 SMARCA1、 SMARCA2、 SMARCA5、 SMARCC2、 SMC5、 SMN2、 SMOX、 SMS、 SMTN、 SNCAIP、 SNORD86、 SNRK、 SNRP70、 SNX5、 SNX6、 SOD1、 SOD10、 SOS、 SOS2、 SOX5、 SOX6、 SOX8、 SP1、 SP2、 SP3、 SP110、 SPAG9、 SPATA13、 SPATA4、 SPATS1、 SPECC1L、 SPDEF、 SPI1、 SPINK5、 SPP2、 SPTA1、 SRF、 SRM、 SRP72、 SSX3、 SSX5、 SSX9、 STAG1、 STAG2、 STAMBPLI、 STARD6、 STAT1、 STAT3、 STAT5A、 STAT5B、 STAT6、 STK17B、 STX3、 STXBP1、 SUCLG2、 SULF2、 SUPT6H、 SUPT16H、 SV2C、 SYCP2、 SYT6、 SYCPI、 SYTL3、 SYTL5、 TAF2、 TARDBP、 TBC1D3G、 TBC1D8B、 TBC1D26、 TBC1D29、 TBCEL、 TBK1、 TBP、 TBPL1、 TBR1、 TBX、 TCEB3、 TCF3、 TCF4、 TCF7L2、 TCFL5、 TCF12、 TCP11L2、 TDRD3、 TEAD1、 TEAD3、 TEAD4、 TECTB、 TEK、 TERF1、 TERF2、 TET2、 TFAP2A、 TFAP2B、 TFAP2C、 TFAP4、 TFDP1、 TFRC、 TG、 TGM7、 TGS1、 THAP7、 THAP12、 THOC2、 TIAL1、 TIAM2、 TIMM50、 TLK2、 TM4SF20、 TM6SF1、 TMEM27、 TMEM77、 TMEM156、 TMEM194A、 TMF1、 TMPRSS6、 TNFRSF10A、 TNFRSF10B、 TNFRSF8、 TNK2、 TNKS、 TNKS2、 TOM1L1、 TOM1L2、 TOP2B、 TP53、 TP53INP1、 TP53BP2、 TP53I3、 TP63、 TRAF3IP3、 TRAPPC2、 TRIM44、 TRIM65、 TRIML1、 TRIML2、 TRPM3、 TRPM5、 TRPM7、 TRPS1、 TSC1、 TSC2、 TSHB、 TSPAN7、 TTC17、 TTF1、 TTLL5、 TTLL9、 TTN、 TTPAL、 TTR、 TUSC3、 TXNDC10、 UBE3A、 UCK1、 UGT1A1、 UHRF1BP1、 UNC45B、 UNC5C、 USH2A、 USF2、 USP1、 USP6、 USP18、 USP38、 USP39、 UTP20、 UTP15、 UTP18、 UTRN、 UTX、 UTY、 UVRAG、 UXT、 VAPA、 VEGFA、 VPS29、 VPS35、 VPS39、 VT11A、 VT11B、 VWA3B、 WDFY2、 WDR16、 WDR17、 WDR26、 WDR44、 WDR67、 WDTC1、 WRN、 WRNIP1、 WT1、 WWC3、 XBP1、 XRN1、 XRN2、 XX-FW88277、 YAP1、 YARS、 YBX1、 YGM、 YY1、 ZBTB18、 ZBTB20、 ZC3HAV1、 ZC3HC1、 ZC3H7A、 ZDHHC19、 ZEB1、 ZEB2、 ZFPM1、 ZFYVE1、 ZFX、 ZIC2、 ZNF37A、 ZNF91、 ZNF114、 ZNF155、 ZNF169、 ZNF205、 ZNF236、 ZNF317、 ZNF320、 ZNF326、 ZNF335、 ZNF365、 ZNF367、 ZNF407、 ZNF468、 ZNF506、 ZNF511、 ZNF511-PRAP1、 ZNF519、 ZNF521、 ZNF592、 ZNF618、 ZNF763及 ZWINT。
編碼目標序列(例如包含DNA或RNA，例如前驅mRNA之目標序列)之額外例示性基因包括如下基因，其包括： A1CF、 A4GALT、 AAR2、 ABAT、 ABCA11P、 ZNF721、 ABCA5、 ABHD10、 ABHD13、 ABHD2、 ABHD6、 AC000120.3、 KRIT1、 AC004076.1、 ZNF772、 AC004076.9、 ZNF772、 AC004223.3、 RAD51D、 AC004381.6、 AC006486.1、 ERF、 AC007390.5、 AC007780.1、 PRKAR1A、 AC007998.2、 INO80C、 AC009070.1、 CMC2、 AC009879.2、 AC009879.3、 ADHFE1、 AC010487.3、 ZNF816-ZNF321P、 ZNF816、 AC010328.3、 AC010522.1、 ZNF587B、 AC010547.4、 ZNF19、 AC012313.3、 ZNF497、 AC012651.1、 CAPN3、 AC013489.1、 DET1、 AC016747.4、 C2orf74、 AC020907.6、 FXYD3、 AC021087.5、 PDCD6、 AHRR、 AC022137.3、 ZNF761、 AC025283.3、 NAA60、 AC027644.4、 RABGEF1、 AC055811.2、 FLCN、 AC069368.3、 ANKDD1A、 AC073610.3、 ARF3、 AC074091.1,GPN1、 AC079447.1、 LIPT1、 AC092587.1、 AC079594.2、 TRIM59、 AC091060.1、 C18orf21、 AC092143.3、 MC1R、 AC093227.2、 ZNF607、 AC093512.2、 ALDOA、 AC098588.1、 ANAPC10、 AC107871.1、 CALML4、 AC114490.2、 ZMYM6、 AC138649.1、 NIPA1、 AC138894.1、 CLN3、 AC139768.1、 AC242426.2、 CHD1L、 ACADM、 ACAP3、 ACKR2,RP11-141M3.5、 KRBOX1、 ACMSD、 ACOT9、 ACP5、 ACPL2、 ACSBG1、 ACSF2、 ACSF3、 ACSL1、 ACSL3、 ACVR1、 ADAL、 ADAM29、 ADAMTS10、 ADAMTSL5、 ADARB1、 ADAT2、 ADCK3、 ADD3、 ADGRG1、 ADGRG2、 ADH1B、 ADIPOR1、 ADNP、 ADPRH、 AGBL5、 AGPAT1、 AGPAT3、 AGR2、 AGTR1、 AHDC1、 AHI1、 AHNAK、 AIFM1、 AIFM3、 AIMP2、 AK4、 AKAP1、 AKNAD1、 CLCC1、 AKR1A1、 AKT1、 AKT1S1、 AKT2、 AL139011.2、 PEX19、 AL157935.2、 ST6GALNAC6、 AL358113.1,TJP2、 AL441992.2、 KYAT1、 AL449266.1,CLCC1、 AL590556.3、 LINC00339、 CDC42、 ALAS1、 ALB、 ALDH16A1、 ALDH1B1、 ALDH3A1、 ALDH3B2、 ALDOA、 ALKBH2、 ALPL、 AMD1、 AMICA1、 AMN1、 AMOTL2、 AMY1B、 AMY2B、 ANAPC10、 ANAPC11、 ANAPC15、 ANG、 RNASE4、 AL163636.2、 ANGEL2、 ANGPTL1、 ANKMY1、 ANKRD11、 ANKRD28、 ANKRD46、 ANKRD9、 ANKS3、 ANKS3,RP11-127I20.7、 ANKS6、 ANKZF1、 ANPEP、 ANXA11、 ANXA2、 ANXA8L2、 AL603965.1、 AOC3、 AP000304.12、 CRYZL1、 AP000311.1、 CRYZL1、 AP000893.2,RAB30、 AP001267.5、 ATP5MG、 AP002495.2、 AP003175.1、 OR2AT4、 AP003419.1、 CLCF1、 AP005263.1、 ANKRD12、 AP006621.5、 AP006621.1、 AP1G1、 AP3M1、 AP3M2、 APBA2、 APBB1、 APLP2、 APOA2、 APOL1、 APOL3、 APTX、 ARAP1、 STARD10、 ARF4、 ARFIP1、 ARFIP2、 ARFRP1、 ARHGAP11A、 ARHGAP33、 ARHGAP4、 ARHGEF10、 ARHGEF3、 ARHGEF35、 OR2A1-AS1、 ARHGEF35、 OR2A1-AS1、 ARHGEF34P、 ARID1B、 ARHGEF35、 OR2A20P、 OR2A1-AS1、 ARHGEF9、 ARL1、 ARL13B、 ARL16、 ARL6、 ARMC6、 ARMC8、 ARMCX2、 ARMCX5、 RP4-769N13.6、 ARMCX5-GPRASP2、 BHLHB9、 ARMCX5-GPRASP2,GPRASP1、 ARMCX5-GPRASP2,GPRASP2、 ARMCX6、 ARNT2、 ARPP19、 ARRB2、 ARSA、 ART3、 ASB3,GPR75-ASB3、 ASCC2、 ASNS、 ASNS、 AC079781.5、 ASPSCR1、 ASS1、 ASUN、 ATE1、 ATF1、 ATF7IP2、 ATG13、 ATG4D、 ATG7、 ATG9A、 ATM、 ATOX1、 ATP1B3、 ATP2C1、 ATP5F1A、 ATP5G2、 ATP5J、 ATP5MD、 ATP5PF、 ATP6AP2、 ATP6V0B、 ATP6V1C1、 ATP6V1D、 ATP7B、 ATXN1、 ATXN1L,IST1、 ATXN3、 ATXN7L1、 AURKA、 AURKB、 AXDND1、 B3GALNT1、 B3GALT5、 AF064860.1、 B3GALT5,AF064860.5、 B3GNT5、 B4GALT3、 B4GALT4、 B9D1、 BACH1、 BAIAP2、 BANF1、 BANF2、 BAX、 BAZ2A、 BBIP1、 BCHE、 BCL2L14、 BCL6、 BCL9L、 BCS1L、 BDH1、 BDKRB2,AL355102.2、 BEST1、 BEST3、 BEX4、 BHLHB9、 BID、 BIN3、 BIRC2、 BIVM、 BIVM-ERCC5、 BIVM、 BLCAP、 BLK、 BLOC1S1、 RP11-644F5.10、 BLOC1S6、 AC090527.2、 BLOC1S6、 RP11-96O20.4、 BLVRA、 BMF、 BOLA1、 BORCS8-MEF2B、 BORCS8、 BRCA1、 BRD1、 BRDT、 BRINP3、 BROX、 BTBD10、 BTBD3、 BTBD9、 BTD、 BTF3L4、 BTNL9、 BUB1B-PAK6、 PAK6、 BUB3、 C10orf68、 C11orf1、 C11orf48、 C11orf54、 C11orf54,AP001273.2、 C11orf57、 C11orf63、 C11orf82、 C12orf23、 C12orf4、 C12orf65、 C12orf79、 C14orf159、 C14orf93、 C17orf62、 C18orf21、 C19orf12、 C19orf40、 C19orf47、 C19orf48、 C19orf54、 C1D、 C1GALT1、 C1QB、 C1QTNF1、 C1S、 C1orf101、 C1orf112、 C1orf116、 C1orf159、 C1orf63、 C2、 C2,CFB、 C20orf27、 C21orf58、 C2CD4D、 C2orf15、 LIPT1、 MRPL30、 C2orf80、 C2orf81、 C3orf14、 C3orf17、 C3orf18、 C3orf22、 C3orf33,AC104472.3、 C4orf33、 C5orf28、 C5orf34、 C6orf118、 C6orf203、 C6orf211、 C6orf48、 C7orf50、 C7orf55、 C7orf55-LUC7L2、 LUC7L2、 C8orf44-SGK3、 C8orf44、 C8orf59、 C9,DAB2、 C9orf153、 C9orf9、 CA5BP1,CA5B、 CABYR、 CALCA、 CALCOCO1、 CALCOCO2、 CALM1、 CALM3、 CALML4、 RP11-315D16.2、 CALN1、 CALU、 CANT1、 CANX、 CAP1、 CAPN12、 CAPS2、 CARD8、 CARHSP1、 CARNS1、 CASC1、 CASP3、 CASP7、 CBFA2T2、 CBS、 CBY1、 CCBL1、 CCBL2、 RBMXL1、 CCDC12、 CCDC126、 CCDC14、 CCDC149、 CCDC150、 CCDC169-SOHLH2、 CCDC169、 CCDC171、 CCDC37、 CCDC41、 CCDC57、 CCDC63、 CCDC7、 CCDC74B、 CCDC77、 CCDC82、 CCDC90B、 CCDC91、 CCDC92、 CCNE1、 CCHCR1、 CCL28、 CCNB1IP1、 CCNC、 CCND3、 CCNG1、 CCP110、 CCR9、 CCT7、 CCT8、 CD151、 CD1D、 CD200、 CD22、 CD226、 CD276、 CD36、 CD59、 CDC26、 CDC42、 CDC42SE1、 CDC42SE2、 CDHR3、 CDK10、 CDK16、 CDK4、 CDKAL1、 CDKL3,CTD-2410N18.4、 CDKN1A、 CDKN2A、 CDNF、 CEBPZOS、 CELF1、 CEMIP、 CENPK、 CEP170B、 CEP250、 CEP57、 CEP57L1、 CEP63、 CERS4、 CFL1、 CFL2、 CFLAR、 CGNL1、 CHCHD7、 CHD1L、 CHD8、 CHFR,ZNF605、 CHIA、 CHID1、 CHL1、 CHM、 CHMP1A、 CHMP3、 RNF103-CHMP3、 CHRNA2、 CIDEC、 CIRBP、 CITED1、 CKLF-CMTM1、 CMTM1、 CKMT1B、 CLDN12、 CTB-13L3.1、 CLDND1,AC021660.3、 CLDND1,CPOX、 CLHC1、 CLIP1、 CLUL1、 CMC4、 MTCP1、 CNDP2、 CNFN、 CNOT1、 CNOT6、 CNOT7、 CNOT8、 CNR1、 CNR2、 CNTFR、 CNTRL、 COA1、 COASY、 COCH、 COL8A1、 COLCA1、 COLEC11、 COMMD3-BMI1、 BMI1、 COPS5、 COPS7B、 COQ8A、 CORO6、 COTL1、 COX14,RP4-605O3.4、 COX7A2、 COX7A2L、 COX7B2、 CPA4、 CPA5、 CPEB1、 CPNE1、 AL109827.1、 RBM12、 CPNE1、 RP1-309K20.6、 RBM12、 CPNE3、 CPSF3L、 CPT1C、 CREB3L2、 CREM、 CRP、 CRYZ、 CS,AC073896.1、 CS、 RP11-977G19.10、 CSAD、 CSDE1、 CSF2RA、 CSGALNACT1、 CSK、 CSNK2A1、 CSRNP2、 CT45A4、 CT45A4,CT45A5、 CT45A6、 CTBP2、 CTCFL、 CTD-2116N17.1、 KIAA0101、 CTD-2349B8.1、 SYT17、 CTD-2528L19.4、 ZNF607、 CTD-2619J13.8、 ZNF497、 CTNNA1、 CTNNBIP1、 CTNND1、 CTPS2、 CTSB、 CTSL、 CTTN、 CUL2、 CUL9、 CWC15、 CXorf40B、 CYB561A3、 CYBC1、 CYLD、 CYP11A1、 CYP2R1、 CYP4B1、 CYP4F22、 DAG1、 DAGLB,KDELR2、 DARS、 DBNL、 DCAF11、 DCAF8,PEX19、 DCLRE1C、 DCTD、 DCTN1、 DCTN4、 DCUN1D2、 DDR1、 DDX11、 DDX19B、 AC012184.2、 DDX19B、 RP11-529K1.3、 DDX25、 DDX39B、 ATP6V1G2-DDX39B、 SNORD84、 DDX42、 DDX60L、 DEDD、 DEDD2、 DEFA1、 DEFA1B、 DEFA1B、 DEFA3、 DENND1C、 DENND2A、 DENND4B、 DET1、 DGKA、 DGKZ、 DGLUCY、 DHRS4L2、 DHRS9、 DHX40、 DIABLO、 AC048338.1、 DIAPH1、 DICER1、 DKKL1、 DLG1、 DLG3、 DLST、 DMC1、 DMKN、 DMTF1、 DMTN、 DNAJC14、 DNAJC19、 DNAL1、 DNASE1L1、 DNMT3A、 DOC2A、 DOCK8、 DOK1、 DOPEY1、 DPAGT1、 DPP8、 DRAM2、 DRD2、 DROSHA、 DSN1、 DTNA、 DTX2、 DTX3、 DUOX1、 DUOXA1、 DUS2、 DUSP10、 DUSP13、 DUSP18、 DUSP22、 DYDC1、 DYDC2、 DYNLL1、 DYNLT1、 DYRK1A、 DYRK2、 DYRK4、 RP11-500M8.7、 DZIP1L、 E2F6、 ECHDC1、 ECSIT、 ECT2、 EDC3、 EDEM1、 EDEM2、 MMP24-AS1、 RP4-614O4.11、 EEF1AKNMT、 EEF1D、 EFEMP1、 EFHC1、 EGFL7、 EHF、 EI24、 EIF1AD、 EIF2B5、 EIF4G1、 EIF2B5、 POLR2H、 EIF3E、 EIF3K、 EIF4E3、 EIF4G1、 ELF1、 ELMO2、 ELMOD1、 AP000889.3、 ELMOD3、 ELOC、 ELOF1、 ELOVL1、 ELOVL7、 ELP1、 ELP6、 EML3、 EMP3、 ENC1、 ENDOV、 ENO1、 ENPP5、 ENTHD2、 ENTPD6、 EP400NL、 EPB41L1、 EPDR1,NME8、 EPHX1、 EPM2A、 EPN1、 EPN2、 EPN3、 EPS8L2、 ERBB3、 ERC1、 ERCC1、 ERG、 ERI2、 ERI2、 DCUN1D3、 ERLIN2、 ERMARD、 ERRFI1、 ESR2,RP11-544I20.2、 ESRRA、 ESRRB、 ESRRG、 ETFA、 ETFRF1、 ETV1、 ETV4、 ETV7、 EVA1A、 EVC2、 EVX1、 EXD2、 EXO5、 EXOC1、 EXOC2、 FAAP24、 FABP6、 FADS1、 FADS2、 FAHD2B、 FAM107B、 FAM111A、 FAM111B、 FAM114A1、 FAM114A2、 FAM115C、 FAM115C,FAM115D、 FAM120B、 FAM133B、 FAM135A、 FAM153A、 FAM153B、 FAM154B、 FAM156A、 FAM156B、 FAM168B、 FAM172A、 FAM182B、 FAM192A、 FAM19A2、 FAM200B、 FAM220A、 FAM220A、 AC009412.1、 FAM222B、 FAM227B、 FAM234A、 AC004754.1、 FAM3C、 FAM45A、 FAM49B、 FAM60A、 FAM63A、 FAM81A、 FAM86B1、 FAM86B2、 FANCI、 FANK1、 FAR2、 FAXC、 FAXDC2、 FBF1、 FBH1、 FBXL4、 FBXO18、 FBXO22、 FBXO31、 FBXO41、 FBXO44、 FBXO45、 FBXW9、 FCHO1、 FCHSD2、 FDFT1、 FDPS、 FER、 FETUB、 FGD4、 FGF1、 FGFR1、 FGFRL1、 FGL1、 FHL2、 FIBCD1、 FIGNL1、 FIGNL1,DDC、 FKBP5、 FKRP、 FLRT2、 FLRT3、 FMC1、 LUC7L2、 FMC1-LUC7L2、 FNDC3B、 FOLH1、 FOLR1、 FOXP1、 FOXK1、 FOXM1、 FOXO1、 FOXP4、 AC097634.4、 FOXRED1、 FPR1、 FPR2、 FRG1B、 FRS2、 FTO、 FTSJ1、 FUK、 FUT10、 FUT3、 FUT6、 FXYD3、 FZD3、 G2E3、 GAA、 GABARAPL1、 GABPB1、 GABRA5、 GAL3ST1、 GALE、 GALNT11、 GALNT14、 GALNT6、 GAPVD1、 GARNL3、 GAS2L3、 GAS8、 GATA1、 GATA2、 GATA4、 GBA、 GCNT1、 GDPD2、 GDPD5、 GEMIN7,MARK4、 GEMIN8、 GGA3、 GGACT、 AL356966.1、 GGPS1、 GHRL、 GID8、 GIGYF2、 GIMAP8、 GIPC1、 GJB1、 GJB6、 GLB1L、 GLI1、 GLT8D1、 GMFG、 GMPR2、 GNAI2、 GNAQ,GNB1、 GNB2、 GNE、 GNG2、 GNGT2、 GNPDA1、 GNPDA2、 GOLGA3,CHFR、 GOLGA4、 GOLPH3L、 GOLT1B、 GPBP1L1、 GPER1、 GPR116、 GPR141,EPDR1、 GPR155、 GPR161、 GPR56、 GPR63、 GPR75-ASB3,ASB3、 GPR85、 GPSM2、 GRAMD1B、 GRB10、 GRB7、 GREM2、 GRIA2、 GSDMB、 GSE1、 GSN、 GSTA4、 GSTZ1、 GTDC1、 GTF2H1、 GTF2H4、 VARS2、 GTF3C2、 GUCY1A3、 GUCY1B3、 GUK1、 GULP1、 GYPC、 GYS1、 GZF1、 HAGH、 HAO2、 HAPLN3、 HAVCR1、 HAX1、 HBG2、 AC104389.4、 HBG2、 AC104389.4、 HBE1、 HBG2、 AC104389.4、 HBE1,OR51B5、 HBG2,HBE1、 AC104389.28、 HBS1L、 HCFC1R1、 HCK、 HDAC2、 HDAC6、 HDAC7、 HDLBP、 HEATR4、 HECTD4、 HEXIM2、 HHAT、 HHATL、 CCDC13、 HINFP、 HIRA、 C22orf39、 HIVEP3、 HJV、 HKR1、 HLF、 HMBOX1、 HMGA1、 HMGB3、 HMGCR、 HMGN4、 HMOX2、 HNRNPC、 HNRNPD、 HNRNPH1、 HNRNPH3、 HNRNPR、 HOMER3、 HOPX、 HOXA3、 HOXB3、 HOXB3,HOXB4、 HOXC4、 HOXD3、 HOXD3,HOXD4、 HPCAL1、 HPS4、 HPS5、 HRH1、 HS3ST3A1、 HSH2D、 HSP90AA1、 HSPD1、 HTT、 HUWE1、 HYOU1、 IAH1、 ICA1L、 ICAM2、 ICE2、 ICK、 IDH2、 IDH3G、 IDS、 IFI27、 IFI44、 IFT20、 IFT22、 IFT88、 IGF2、 INS-IGF2、 IGF2BP3、 IGFBP6、 IKBKAP、 IKBKB、 IL11、 IL18BP、 IL18RAP、 IL1RAP、 IL1RL1、 IL18R1、 IL1RN、 IL32、 IL4I1,NUP62,AC011452.1、 IL4I1,NUP62,CTC-326K19.6、 IL6ST、 ILVBL、 IMMP1L、 IMPDH1、 INCA1、 ING1、 INIP、 INPP1、 INPP5J、 INPP5K、 INSIG2、 INTS11、 INTS12、 INTS14、 IP6K2、 IP6K3、 IPO11、 LRRC70、 IQCE、 IQGAP3、 IRAK4、 IRF3、 IRF5、 IRF6、 ISG20、 IST1、 ISYNA1、 ITFG2、 ITGB1BP1、 ITGB7、 ITIH4、 RP5-966M1.6、 ITPRIPL1、 JADE1、 JAK2、 JARID2、 JDP2、 KANK1、 KANK1,RP11-31F19.1、 KANK2、 KANSL1L、 KAT6A、 KBTBD2、 KBTBD3、 KCNAB2、 KCNE3、 KCNG1、 KCNJ16、 KCNJ9、 KCNMB2,AC117457.1,LINC01014、 KCTD20、 KCTD7,RABGEF1、 KDM1B、 KDM4A,AL451062.3、 KHNYN、 KIAA0040、 KIAA0125、 KIAA0196、 KIAA0226L、 PPP1R2P4、 KIAA0391、 KIAA0391、 AL121594.1、 KIAA0391、 PSMA6、 KIAA0753、 KIAA0895、 KIAA0895L、 KIAA1191、 KIAA1407、 KIAA1841、 C2orf74、 KIF12、 KIF14、 KIF27、 KIF9、 KIFC3、 KIN、 KIRREL1、 KITLG、 KLC1、 APOPT1、 AL139300.1、 KLC4、 KLHDC4、 KLHDC8A、 KLHL13、 KLHL18、 KLHL2、 KLHL24、 KLHL7、 KLK11、 KLK2、 KLK5、 KLK6、 KLK7、 KNOP1、 KRBA2、 AC135178.2、 KRBA2、 RP11-849F2.7、 KRIT1、 KRT15、 KRT8、 KTN1、 KXD1、 KYAT3、 RBMXL1、 KYNU、 L3MBTL1、 LACC1、 LARGE、 LARP4、 LARP7、 LAT2、 LBHD1、 LCA5、 LCA5L、 LCTL、 LEPROTL1、 LGALS8、 LGALS9C、 LGMN、 LHFPL2、 LIG4、 LIMCH1、 LIMK2、 LIMS2、 LINC00921、 ZNF263、 LIPF、 LLGL2、 LMAN2L、 LMCD1、 LMF1、 RP11-161M6.2、 LMO1、 LMO3、 LOXHD1、 LPAR1、 LPAR2、 LPAR4、 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MPG、 MPI、 MPP1、 MPP2、 MPPE1、 MPST、 MRAS、 MRO、 MROH1、 MROH7-TTC4、 MROH7、 MRPL14、 MRPL24、 MRPL33,BABAM2、 MRPL33、 BRE、 MRPL47、 MRPL48、 MRPL55、 MRRF、 MRTFA、 MRTFB、 MRVI1、 MS4A1、 MS4A15、 MS4A3、 MS4A6E,MS4A7,MS4A14、 MSANTD3、 MSANTD4、 MSH5,MSH5-SAPCD1、 MSL2、 MSRB3、 MSS51、 MTCP1,CMC4、 MTERF、 MTERF1、 MTERF3、 MTERFD2、 MTERFD3、 MTF2、 MTG2、 MTHFD2、 MTHFD2L、 MTIF2、 MTIF3、 MTMR10、 MTRF1、 MTRR、 MTUS2、 MUTYH、 MVK、 MX1、 MX2、 MYH10、 MYL12A、 MYB、 MYD88、 MYL5、 MYLIP、 MYNN、 MYO15A、 MYO1B、 MYOM2、 MZF1、 N4BP2L2、 NAA60、 NAB1、 NAE1、 NAGK、 NAP1L1、 NAP1L4、 NAPG、 NARFL、 NARG2、 NAT1、 NAT10、 NBPF11、 WI2-3658N16.1、 NBPF12、 NBPF15、 NBPF24、 NBPF6、 NBPF9、 NBR1、 NCAPG2、 NCBP2、 NCEH1、 NCOA1、 NCOA4、 NDC1、 NDRG1、 NDRG2、 NDRG4、 NDST1、 NDUFAF6、 NDUFB2、 NDUFC1、 NDUFS1、 NDUFS8、 NDUFV1、 NEDD1、 NEIL1、 NEIL2、 NEK10、 NEK11、 NEK6、 NEK9、 NELFA、 NEU4、 NFAT5、 NFE2、 NFE2L2、 AC019080.1、 NFRKB、 NFYA、 NFYC、 NIF3L1、 NIPA2、 NKIRAS1、 NKX2-1、 NLRC3、 NME1,NME1-NME2,NME2、 NME1-NME2、 NME2、 NME4、 NME6、 NME9、 NOD1、 NOL10、 NOL8、 NONO、 NPAS1、 NPIPA8、 RP11-1212A22.1、 NPIPB3、 NPIPB4、 NPIPB9、 NPL、 NPM1、 NPPA、 NQO2、 NR1H3、 NR2C2、 NR2F2、 NR4A1、 NRDC、 NREP、 NRF1、 NRG4、 NRIP1、 NSD2、 NSDHL、 NSG1、 NSMCE2、 NSRP1、 NT5C2、 NTF4、 NTMT1、 NTNG2、 NUBP2、 NUCB2、 NUDT1、 NUDT2、 NUDT4、 NUF2、 NUMBL、 NUP50、 NUP54、 NUP85、 NVL、 NXF1、 NXPE1、 NXPE3、 OARD1、 OAT、 OAZ2、 OCIAD1、 OCLN、 ODF2、 OGDHL、 OGFOD2、 AC026362.1、 OGFOD2、 RP11-197N18.2、 OLA1、 OPRL1、 OPTN、 OR2H1、 ORAI2、 ORMDL1、 ORMDL2、 ORMDL3、 OSBPL2、 OSBPL3、 OSBPL5、 OSBPL9、 OSER1、 OSGIN1、 OSR2、 P2RX4、 P2RY2、 P2RY6、 P4HA2、 PABPC1、 PACRGL、 PACSIN3、 PADI1、 PAIP2、 PAK1、 PAK3、 PAK4、 PAK7、 PALB2、 PANK2、 PAQR6、 PARP11、 PARVG、 PASK、 PAX6、 PBRM1、 PBXIP1、 PCBP3、 PCBP4,AC115284.1、 PCBP4、 RP11-155D18.14、 RP11-155D18.12、 PCGF3、 PCGF5、 PCNP、 PCSK9、 PDCD10、 PDCD6、 AHRR、 PDDC1、 PDGFRB、 PDIA6、 PDIK1L、 PDLIM7、 PDP1、 PDPK1、 PDPN、 PDZD11、 PEA15、 PEX2、 PEX5、 PEX5L、 PFKM、 PFN4、 PGAP2、 PGAP2、 AC090587.2、 PGAP3、 PGM3、 PGPEP1、 PHB、 PHC2、 PHF20、 PHF21A、 PHF23、 PHKB、 PHLDB1、 PHOSPHO1、 PHOSPHO2、 KLHL23、 PI4KB、 PIAS2、 PICALM、 PIF1、 PIGN、 PIGO、 PIGT、 PIK3CD、 PILRB、 STAG3L5P-PVRIG2P-PILRB、 PIP5K1B、 PIR、 PISD、 PIWIL4,FUT4、 PKD2、 PKIA、 PKIG、 PKM、 PKN2、 PLA1A、 PLA2G2A、 PLA2G5、 PLA2G7、 PLAC8、 PLAGL1、 PLD1、 PLD3、 PLEKHA1、 PLEKHA2、 PLEKHA6、 PLEKHG5、 PLIN1、 PLS1、 PLS3、 PLSCR1、 PLSCR2、 PLSCR4、 PLXNB1、 PLXNB2、 PMP22、 PMS1、 PNISR、 PNKP,AKT1S1、 PNMT、 PNPLA4、 PNPLA8、 PNPO、 PNRC1、 POC1B、 POFUT1、 POLB、 POLD1、 POLH、 POLI、 POLL、 POLR1B、 POM121、 POM121C,AC006014.7、 POM121C、 AC211429.1、 POMC、 POMT1、 POP1、 PORCN、 POU5F1、 PSORS1C3、 PPARD、 PPARG、 PPHLN1、 PPIL3、 PPIL4、 PPM1A、 PPM1B,AC013717.1、 PPP1CB、 PPP1R11、 PPP1R13L、 PPP1R26、 PPP1R9A、 PPP2R2B、 PPP3CA、 PPP6R1、 PPP6R3、 PPT2,PPT2-EGFL8、 EGFL8、 PPWD1、 PRDM2、 PRDM8、 PRELID3A、 PREPL、 PRICKLE1、 PRKAG1、 PRMT2、 PRMT5、 PRMT7、 PROM1、 PRPS1、 PRPSAP2、 PRR14L、 PRR15L、 PRR5,PRR5-ARHGAP8、 PRR5L、 PRR7、 PRRC2B、 PRRT4、 PRSS50、 PRSS45、 PRSS44、 PRUNE、 PRUNE1、 PSEN1、 PSMA2、 PSMF1、 PSORS1C1、 PSPH、 PSRC1、 PTBP3、 PTHLH、 PTK2、 PTPDC1、 PTPRM、 PUF60、 PUM2、 PUS1、 PUS10、 PXN、 PXYLP1、 PYCR1、 QRICH1、 R3HCC1L、 R3HDM2、 RAB17、 RAB23、 RAB3A、 RAB3D,TMEM205、 RAB4B-EGLN2、 EGLN2、 AC008537.1、 RAB5B、 RAB7L1、 RABL2A、 RABL2B、 RABL5、 RACGAP1、 RAD17、 RAD51L3-RFFL、 RAD51D、 RAD52、 RAE1、 RAI14、 RAI2、 RALBP1、 RAN、 RANGAP1、 RAP1A、 RAP1B、 RAP1GAP、 RAPGEF4、 RAPGEFL1、 RASGRP2、 RASSF1、 RBCK1、 RBM12B、 RBM14、 RBM4、 RBM14-RBM4、 RBM23、 RBM4、 RBM14-RBM4、 RBM47、 RBM7,AP002373.1、 RBM7、 RP11-212D19.4、 RBMS2、 RBMY1E、 RBPJ、 RBPMS、 RBSN、 RCBTB2、 RCC1、 RCC1、 SNHG3、 RCCD1、 RECQL、 RELL2、 REPIN1、 AC073111.3、 REPIN1、 ZNF775、 RER1、 RERE、 RFWD3、 RFX3、 RGL2、 RGMB、 RGS11、 RGS3、 RGS5、 AL592435.1、 RHBDD1、 RHNO1、 TULP3、 RHOC、 AL603832.3、 RHOC,RP11-426L16.10、 RHOH、 RIC8B、 RIMKLB、 RIN1、 RIPK2、 RIT1、 RLIM、 RNASE4,ANG,AL163636.6、 RNASEK、 RNASEK-C17orf49、 RNF111、 RNF123、 RNF13、 RNF14、 RNF185、 RNF216、 RNF24、 RNF32、 RNF34、 RNF38、 RNF4、 RNF44、 RNH1、 RNMT、 RNPS1、 RO60、 ROPN1、 ROPN1B、 ROR2、 RP1-102H19.8、 C6orf163、 RP1-283E3.8,CDK11A、 RP11-120M18.2,PRKAR1A、 RP11-133K1.2、 PAK6、 RP11-164J13.1,CAPN3、 RP11-21J18.1、 ANKRD12、 RP11-322E11.6,INO80C、 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SERPINH1、 SERTAD3、 SETD5、 SFMBT1、 AC096887.1、 SFTPA1、 SFTPA2、 SFXN2、 SGCD、 SGCE、 SGK3、 SGK3、 C8orf44、 SH2B1、 SH2D6、 SH3BP1,Z83844.3、 SH3BP2、 SH3BP5、 SH3D19、 SH3YL1、 SHC1、 SHISA5、 SHMT1、 SHMT2、 SHOC2、 SHROOM1、 SIGLEC5,SIGLEC14、 SIL1、 SIN3A、 SIRT2、 SIRT6、 SKP1、 STAT4、 AC104109.3、 SLAIN1、 SLC10A3、 SLC12A9、 SLC14A1、 SLC16A6、 SLC1A2、 SLC1A6、 SLC20A2、 SLC25A18、 SLC25A19、 SLC25A22、 SLC25A25、 SLC25A29、 SLC25A30、 SLC25A32、 SLC25A39、 SLC25A44、 SLC25A45、 SLC25A53、 SLC26A11、 SLC26A4、 SLC28A1、 SLC29A1、 SLC2A14、 SLC2A5、 SLC2A8、 SLC35B2、 SLC35B3、 SLC35C2、 SLC37A1、 SLC38A1、 SLC38A11、 SLC39A13、 SLC39A14、 SLC41A3、 SLC44A3、 SLC4A7、 SLC4A8、 SLC5A10、 SLC5A11、 SLC6A1、 SLC6A12、 SLC6A9、 SLC7A2、 SLC7A6、 SLC7A7、 SLCO1A2、 SLCO1C1、 SLCO2B1、 SLFN11、 SLFN12、 SLFNL1、 SLMO1、 SLTM、 SLU7、 SMAD2、 SMAP2、 SMARCA2、 SMARCE1、 AC073508.2、 SMARCE1、 KRT222、 SMC6、 SMG7、 SMIM22、 SMOX、 SMPDL3A、 SMTN、 SMU1、 SMUG1、 SNAP25、 SNCA、 SNRK、 SNRPC、 SNRPD1、 SNRPD2、 SNRPN、 SNRPN,SNURF、 SNUPN、 SNX11、 SNX16、 SNX17、 SOAT1、 SOHLH2,CCDC169-SOHLH2,CCDC169、 SORBS1、 SORBS2、 SOX5、 SP2、 SPART、 SPATA20、 SPATA21、 SPATS2、 SPATS2L、 SPDYE2、 SPECC1、 SPECC1L,SPECC1L-ADORA2A、 SPECC1L-ADORA2A、 ADORA2A、 SPEG、 SPG20、 SPG21、 SPIDR、 SPIN1、 SPOCD1、 SPOP、 SPRR2A、 SPRR2B、 SPRR2E、 SPRR2B、 SPRR2F、 SPRR2D、 SPRR3、 SPRY1、 SPRY4、 SPTBN2、 SRC、 SRGAP1、 SRP68、 SRSF11、 SSX1、 SSX2IP、 ST3GAL4、 ST3GAL6、 ST5、 ST6GALNAC6、 ST7L、 STAC3、 STAG1、 STAG2、 STAMBP、 STAMBPL1、 STARD3NL、 STAT6、 STAU1、 STAU2、 AC022826.2、 STAU2、 RP11-463D19.2、 STEAP2、 STEAP3、 STIL、 STK25、 STK33、 STK38L、 STK40、 STMN1、 STON1,STON1-GTF2A1L、 STRAP、 STRBP、 STRC、 AC011330.5、 STRC、 CATSPER2、 STRC、 CATSPER2、 AC011330.5、 STRC,STRCP1、 STT3A、 STX16-NPEPL1、 NPEPL1、 STX5、 STX6、 STX8、 STXBP6、 STYK1、 SULT1A1、 SULT1A2、 SUMF2、 SUN1、 SUN2、 SUN2、 DNAL4、 SUOX、 SUPT6H、 SUV39H2、 SV2B、 SYBU、 SYNCRIP、 SYNJ2、 SYT1、 SYTL4、 TAB2、 TACC1、 TADA2B、 TAF1C、 TAF6,AC073842.2、 TAF6、 RP11-506M12.1、 TAF9、 TAGLN、 TANK、 TAPSAR1,PSMB9、 TAPT1、 TATDN1、 TAZ、 TBC1D1、 TBC1D12、 HELLS、 TBC1D15、 TBC1D3H,TBC1D3G、 TBC1D5、 TBC1D5,SATB1、 TBCA、 TBCEL、 TBCEL、 AP000646.1、 TBL1XR1、 TBP、 TBX5、 TBXAS1、 TCAF1、 TCEA2、 TCEAL4、 TCEAL8、 TCEAL9、 TCEANC、 TCEB1、 TCF19、 TCF25、 TCF4、 TCP1、 TCP10L、 AP000275.65、 TCP11、 TCP11L2、 TCTN1、 TDG、 TDP1、 TDRD7、 TEAD2、 TECR、 TENC1、 TENT4A、 TEX264、 TEX30、 TEX37、 TFDP1、 TFDP2、 TFEB、 TFG、 TFP1,TF、 TFPI、 TGIF1、 THAP6、 THBS3、 THOC5、 THRAP3、 THUMPD3、 TIAL1、 TIMM9、 TIMP1、 TIRAP、 TJAP1、 TJP2、 TK2、 TLDC1、 TLE3、 TLE6、 TLN1、 TLR10、 TM9SF1、 TMBIM1、 TMBIM4、 TMBIM6、 TMC6、 TMCC1、 TMCO4、 TMEM126A、 TMEM139、 TMEM150B、 TMEM155、 TMEM161B、 TMEM164、 TMEM168、 TMEM169、 TMEM175、 TMEM176B、 TMEM182、 TMEM199,CTB-96E2.3、 TMEM216、 TMEM218、 TMEM230、 TMEM263、 TMEM45A、 TMEM45B、 TMEM62、 TMEM63B、 TMEM66、 TMEM68、 TMEM98、 TMEM9B、 TMPRSS11D、 TMPRSS5、 TMSB15B、 TMTC4、 TMUB2、 TMX2-CTNND1、 RP11-691N7.6,CTNND1、 TNFAIP2、 TNFAIP8L2、 SCNM1、 TNFRSF10C、 TNFRSF19、 TNFRSF8、 TNFSF12-TNFSF13、 TNFSF12、 TNFSF13、 TNFSF12-TNFSF13、 TNFSF13、 TNIP1、 TNK2、 TNNT1、 TNRC18、 TNS3、 TOB2、 TOM1L1、 TOP1MT、 TOP3B、 TOX2、 TP53,RP11-199F11.2、 TP53I11、 TP53INP2、 TPCN1、 TPM3P9,AC022137.3、 TPT1、 TRA2B、 TRAF2、 TRAF3、 TRAPPC12、 TRAPPC3、 TREH、 TREX1、 TREX2、 TRIB2、 TRIM3、 TRIM36、 TRIM39、 TRIM46、 TRIM6、 TRIM6-TRIM34、 TRIM6-TRIM34、 TRIM34、 TRIM66、 TRIM73、 TRIT1、 TRMT10B、 TRMT2B、 TRMT2B-AS1、 TRNT1、 TRO、 TROVE2、 TRPS1、 TRPT1、 TSC2、 TSGA10、 TSPAN14、 TSPAN3、 TSPAN4、 TSPAN5、 TSPAN6、 TSPAN9、 TSPO、 TTC12、 TTC23、 TTC3、 TTC39A、 TTC39C、 TTLL1、 TTLL7、 TTPAL、 TUBD1、 TWNK、 TXNL4A、 TXNL4B、 TXNRD1、 TYK2、 U2AF1、 UBA2、 UBA52、 UBAP2、 UBE2D2、 UBE2D3、 UBE2E3、 UBE2I、 UBE2J2、 UBE3A、 UBL7、 UBXN11、 UBXN7、 UGDH、 UGGT1、 UGP2、 UMAD1,AC007161.3、 UNC45A、 UQCC1、 URGCP-MRPS24,URGCP、 USMG5、 USP16、 USP21、 USP28、 USP3、 USP33、 USP35、 USP54、 USP9Y、 USPL1、 UTP15、 VARS2、 VASH2、 VAV3、 VDAC1、 VDAC2、 VDR、 VEZT、 VGF、 VIL1、 VILL、 VIPR1、 VPS29、 VPS37C、 VPS8、 VPS9D1、 VRK2、 VWA1、 VWA5A、 WARS、 WASF1、 WASHC5、 WBP5、 WDHD1、 WDPCP、 WDR37、 WDR53、 WDR6、 WDR72、 WDR74、 WDR81、 WDR86、 WDYHV1、 WFDC3、 WHSC1、 WIPF1、 WSCD2、 WWP2、 XAGE1A、 XAGE1B、 XKR9、 XPNPEP1、 XRCC3、 XRN2、 XXYLT1、 YIF1A、 YIF1B、 YIPF1、 YIPF5、 YPEL5、 YWHAB、 YWHAZ、 YY1AP1、 ZBTB1、 ZBTB14、 ZBTB18、 ZBTB20、 ZBTB21、 ZBTB25、 ZBTB33、 ZBTB34、 ZBTB38、 ZBTB43、 ZBTB49、 ZBTB7B、 ZBTB7C、 ZBTB8OS、 ZC3H11A、 ZBED6、 ZC3H13、 ZCCHC17、 ZCCHC7、 ZDHHC11、 ZDHHC13、 ZEB2、 ZFAND5、 ZFAND6、 ZFP1、 ZFP62、 ZFX、 ZFYVE16、 ZFYVE19、 ZFYVE20、 ZFYVE27、 ZHX2、 AC016405.1、 ZHX3、 ZIK1、 ZIM2,PEG3、 ZKSCAN1、 ZKSCAN3、 ZKSCAN8、 ZMAT3、 ZMAT5、 ZMIZ2、 ZMYM6、 ZMYND11、 ZNF10,AC026786.1、 ZNF133、 ZNF146、 ZNF16、 ZNF177、 ZNF18、 ZNF200、 ZNF202、 ZNF211、 ZNF219、 ZNF226、 ZNF227、 ZNF23、 AC010547.4、 ZNF23、 AC010547.9、 ZNF239、 ZNF248、 ZNF25、 ZNF253、 ZNF254、 ZNF254、 AC092279.1、 ZNF263、 ZNF274、 ZNF275、 ZNF28,ZNF468、 ZNF283、 ZNF287、 ZNF3、 ZNF320、 ZNF322、 ZNF324B、 ZNF331、 ZNF334、 ZNF34、 ZNF350、 ZNF385A、 ZNF395、 FBXO16、 ZNF415、 ZNF418、 ZNF43、 ZNF433-AS1、 AC008770.4、 ZNF438、 ZNF444、 ZNF445、 ZNF467、 ZNF480、 ZNF493、 ZNF493,CTD-2561J22.3、 ZNF502、 ZNF507、 ZNF512、 AC074091.1、 ZNF512,RP11-158I13.2、 ZNF512B、 ZNF512B、 SAMD10、 ZNF521、 ZNF532、 ZNF544、 AC020915.5、 ZNF544、 CTD-3138B18.4、 ZNF559,ZNF177、 ZNF562、 ZNF567、 ZNF569、 ZNF570、 ZNF571-AS1,ZNF540、 ZNF577、 ZNF580,ZNF581、 ZNF580、 ZNF581,CCDC106、 ZNF600、 ZNF611、 ZNF613、 ZNF615、 ZNF619,ZNF620、 ZNF639、 ZNF652、 ZNF665、 ZNF667、 ZNF668、 ZNF671、 ZNF682、 ZNF687、 ZNF691、 ZNF696、 ZNF701、 ZNF706、 ZNF707、 ZNF714、 ZNF717、 ZNF718、 ZNF720、 ZNF721、 ZNF730、 ZNF763、 ZNF780B、 AC005614.5、 ZNF782、 ZNF786、 ZNF79、 ZNF791、 ZNF81、 ZNF83、 ZNF837、 ZNF839、 ZNF84、 ZNF845、 ZNF846、 ZNF865、 ZNF91、 ZNF92、 ZNHIT3、 ZSCAN21、 ZSCAN25、 ZSCAN30及 ZSCAN32。
在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 HTT基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 MYB基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 SMN2基因。在一些實施例中，編碼目標序列之基因包含 FOXM1基因。
可藉由本文所述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物調節的例示性基因亦可尤其包括AC005258.1、AC005943.1、AC007849.1、AC008770.2、AC010487.3、AC011477.4、AC012651.1、AC012531.3、AC034102.2、AC073896.4、AC104472.3、AL109811.3、AL133342.1、AL137782.1、AL157871.5、AF241726.2、AL355336.1、AL358113.1、AL360181.3、AL445423.2、AL691482.3、AP001267.5、RF01169及RF02271。
本文所述之化合物可進一步用於調節包含特定剪接位點序列，例如RNA序列(例如前驅mRNA序列)之序列。在一些實施例中，剪接位點序列包含5'剪接位點序列。在一些實施例中，剪接位點序列包含3'剪接位點序列。例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括AAAgcaaguu (SEQ ID NO: 1)、AAAguaaaaa (SEQ ID NO: 2)、AAAguaaaau (SEQ ID NO: 3)、AAAguaaagu (SEQ ID NO: 4)、AAAguaaaua (SEQ ID NO: 5)、AAAguaaaug (SEQ ID NO: 6)、AAAguaaauu (SEQ ID NO: 7)、AAAguaacac (SEQ ID NO: 8)、AAAguaacca (SEQ ID NO: 9)、AAAguaacuu (SEQ ID NO: 10)、AAAguaagaa (SEQ ID NO: 11)、AAAguaagac (SEQ ID NO: 12)、AAAguaagag (SEQ ID NO: 13)、AAAguaagau (SEQ ID NO: 14)、AAAguaagca (SEQ ID NO: 15)、AAAguaagcc (SEQ ID NO: 16)、AAAguaagcu (SEQ ID NO: 17)、AAAguaagga (SEQ ID NO: 18)、AAAguaaggg (SEQ ID NO: 19)、AAAguaaggu (SEQ ID NO: 20)、AAAguaagua (SEQ ID NO: 21)、AAAguaaguc (SEQ ID NO: 22)、AAAguaagug (SEQ ID NO: 23)、AAAguaaguu (SEQ ID NO: 24)、AAAguaaucu (SEQ ID NO: 25)、AAAguaauua (SEQ ID NO: 26)、AAAguacaaa (SEQ ID NO: 27)、AAAguaccgg (SEQ ID NO: 28)、AAAguacuag (SEQ ID NO: 29)、AAAguacugg (SEQ ID NO: 30)、AAAguacuuc (SEQ ID NO: 31)、AAAguacuug (SEQ ID NO: 32)、AAAguagcuu (SEQ ID NO: 33)、AAAguaggag (SEQ ID NO: 34)、AAAguaggau (SEQ ID NO: 35)、AAAguagggg (SEQ ID NO: 36)、AAAguaggua (SEQ ID NO: 37)、AAAguaguaa (SEQ ID NO: 38)、AAAguauauu (SEQ ID NO: 39)、AAAguauccu (SEQ ID NO: 40)、AAAguaucuc (SEQ ID NO: 41)、AAAguaugga (SEQ ID NO: 42)、AAAguaugua (SEQ ID NO: 43)、AAAguaugug (SEQ ID NO: 44)、AAAguauguu (SEQ ID NO: 45)、AAAguauugg (SEQ ID NO: 46)、AAAguauuuu (SEQ ID NO: 47)、AAAgucagau (SEQ ID NO: 48)、AAAgucugag (SEQ ID NO: 49)、AAAgugaaua (SEQ ID NO: 50)、AAAgugagaa (SEQ ID NO: 51)、AAAgugagac (SEQ ID NO: 52)、AAAgugagag (SEQ ID NO: 53)、AAAgugagau (SEQ ID NO: 54)、AAAgugagca (SEQ ID NO: 55)、AAAgugagcu (SEQ ID NO: 56)、AAAgugaggg (SEQ ID NO: 57)、AAAgugagua (SEQ ID NO: 58)、AAAgugaguc (SEQ ID NO: 59)、AAAgugagug (SEQ ID NO: 60)、AAAgugaguu (SEQ ID NO: 61)、AAAgugcguc (SEQ ID NO: 62)、AAAgugcuga (SEQ ID NO: 63)、AAAguggguc (SEQ ID NO: 64)、AAAguggguu (SEQ ID NO: 65)、AAAgugguaa (SEQ ID NO: 66)、AAAguguaug (SEQ ID NO: 67)、AAAgugugug (SEQ ID NO: 68)、AAAguguguu (SEQ ID NO: 69)、AAAguuaagu (SEQ ID NO: 70)、AAAguuacuu (SEQ ID NO: 71)、AAAguuagug (SEQ ID NO: 72)、AAAguuaugu (SEQ ID NO: 73)、AAAguugagu (SEQ ID NO: 74)、AAAguuugua (SEQ ID NO: 75)、AACguaaaac (SEQ ID NO: 76)、AACguaaagc (SEQ ID NO: 77)、AACguaaagg (SEQ ID NO: 78)、AACguaagca (SEQ ID NO: 79)、AACguaaggg (SEQ ID NO: 80)、AACguaaguc (SEQ ID NO: 81)、AACguaagug (SEQ ID NO: 82)、AACguaaugg (SEQ ID NO: 83)、AACguaguga (SEQ ID NO: 84)、AACguaugua (SEQ ID NO: 85)、AACguauguu (SEQ ID NO: 86)、AACgugagca (SEQ ID NO: 87)、AACgugagga (SEQ ID NO: 88)、AACgugauuu (SEQ ID NO: 89)、AACgugggau (SEQ ID NO: 90)、AACgugggua (SEQ ID NO: 91)、AACguguguu (SEQ ID NO: 92)、AACguuggua (SEQ ID NO: 93)、AAGgcaaauu (SEQ ID NO: 94)、AAGgcaagag (SEQ ID NO: 95)、AAGgcaagau (SEQ ID NO: 96)、AAGgcaagcc (SEQ ID NO: 97)、AAGgcaagga (SEQ ID NO: 98)、AAGgcaaggg (SEQ ID NO: 99)、AAGgcaagug (SEQ ID NO: 100)、AAGgcaaguu (SEQ ID NO: 101)、AAGgcacugc (SEQ ID NO: 102)、AAGgcagaaa (SEQ ID NO: 103)、AAGgcaggau (SEQ ID NO: 104)、AAGgcaggca (SEQ ID NO: 105)、AAGgcaggga (SEQ ID NO: 106)、AAGgcagggg (SEQ ID NO: 107)、AAGgcaggua (SEQ ID NO: 108)、AAGgcaggug (SEQ ID NO: 109)、AAGgcaucuc (SEQ ID NO: 110)、AAGgcaugcu (SEQ ID NO: 111)、AAGgcaugga (SEQ ID NO: 112)、AAGgcauguu (SEQ ID NO: 113)、AAGgcauuau (SEQ ID NO: 114)、AAGgcgagcu (SEQ ID NO: 115)、AAGgcgaguc (SEQ ID NO: 116)、AAGgcgaguu (SEQ ID NO: 117)、AAGgcuagcc (SEQ ID NO: 118)、AAGguaaaaa (SEQ ID NO: 119)、AAGguaaaac (SEQ ID NO: 120)、AAGguaaaag (SEQ ID NO: 121)、AAGguaaaau (SEQ ID NO: 122)、AAGguaaaca (SEQ ID NO: 123)、AAGguaaacc (SEQ ID NO: 124)、AAGguaaacu (SEQ ID NO: 125)、AAGguaaaga (SEQ ID NO: 126)、AAGguaaagc (SEQ ID NO: 127)、AAGguaaagg (SEQ ID NO: 128)、AAGguaaagu (SEQ ID NO: 129)、AAGguaaaua (SEQ ID NO: 130)、AAGguaaauc (SEQ ID NO: 131)、AAGguaaaug (SEQ ID NO: 132)、AAGguaaauu (SEQ ID NO: 133)、AAGguaacaa (SEQ ID NO: 134)、AAGguaacau (SEQ ID NO: 135)、AAGguaaccc (SEQ ID NO: 136)、AAGguaacua (SEQ ID NO: 137)、AAGguaacuc (SEQ ID NO: 138)、AAGguaacug (SEQ ID NO: 139)、AAGguaacuu (SEQ ID NO: 140)、AAGguaagaa (SEQ ID NO: 141)、AAGguaagac (SEQ ID NO: 142)、AAGguaagag (SEQ ID NO: 143)、AAGguaagau (SEQ ID NO: 144)、AAGguaagca (SEQ ID NO: 145)、AAGguaagcc (SEQ ID NO: 146)、AAGguaagcg (SEQ ID NO: 147)、AAGguaagcu (SEQ ID NO: 148)、AAGguaagga (SEQ ID NO: 149)、AAGguaaggc (SEQ ID NO: 150)、AAGguaaggg (SEQ ID NO: 151)、AAGguaaggu (SEQ ID NO: 152)、AAGguaagua (SEQ ID NO: 153)、AAGguaaguc (SEQ ID NO: 154)、AAGguaagug (SEQ ID NO: 155)、AAGguaaguu (SEQ ID NO: 156)、AAGguaauaa (SEQ ID NO: 157)、AAGguaauac (SEQ ID NO: 158)、AAGguaauag (SEQ ID NO: 159)、AAGguaauau (SEQ ID NO: 160)、AAGguaauca (SEQ ID NO: 161)、AAGguaaucc (SEQ ID NO: 162)、AAGguaaucu (SEQ ID NO: 163)、AAGguaauga (SEQ ID NO: 164)、AAGguaaugc (SEQ ID NO: 165)、AAGguaaugg (SEQ ID NO: 166)、AAGguaaugu (SEQ ID NO: 167)、AAGguaauua (SEQ ID NO: 168)、AAGguaauuc (SEQ ID NO: 169)、AAGguaauug (SEQ ID NO: 170)、AAGguaauuu (SEQ ID NO: 171)、AAGguacaaa (SEQ ID NO: 172)、AAGguacaag (SEQ ID NO: 173)、AAGguacaau (SEQ ID NO: 174)、AAGguacacc (SEQ ID NO: 175)、AAGguacacu (SEQ ID NO: 176)、AAGguacagg (SEQ ID NO: 177)、AAGguacagu (SEQ ID NO: 178)、AAGguacaua (SEQ ID NO: 179)、AAGguacaug (SEQ ID NO: 180)、AAGguacauu (SEQ ID NO: 181)、AAGguaccaa (SEQ ID NO: 182)、AAGguaccag (SEQ ID NO: 183)、AAGguaccca (SEQ ID NO: 184)、AAGguacccu (SEQ ID NO: 185)、AAGguaccuc (SEQ ID NO: 186)、AAGguaccug (SEQ ID NO: 187)、AAGguaccuu (SEQ ID NO: 188)、AAGguacgaa (SEQ ID NO: 189)、AAGguacggg (SEQ ID NO: 190)、AAGguacggu (SEQ ID NO: 191)、AAGguacguc (SEQ ID NO: 192)、AAGguacguu (SEQ ID NO: 193)、AAGguacuaa (SEQ ID NO: 194)、AAGguacuau (SEQ ID NO: 195)、AAGguacucu (SEQ ID NO: 196)、AAGguacuga (SEQ ID NO: 197)、AAGguacugc (SEQ ID NO: 198)、AAGguacugu (SEQ ID NO: 199)、AAGguacuuc (SEQ ID NO: 200)、AAGguacuug (SEQ ID NO: 201)、AAGguacuuu (SEQ ID NO: 202)、AAGguagaaa (SEQ ID NO: 203)、AAGguagaac (SEQ ID NO: 204)、AAGguagaca (SEQ ID NO: 205)、AAGguagacc (SEQ ID NO: 206)、AAGguagacu (SEQ ID NO: 207)、AAGguagagu (SEQ ID NO: 208)、AAGguagaua (SEQ ID NO: 209)、AAGguagcaa (SEQ ID NO: 210)、AAGguagcag (SEQ ID NO: 211)、AAGguagcca (SEQ ID NO: 212)、AAGguagccu (SEQ ID NO: 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2967)、UUGguaaugu (SEQ ID NO: 2968)、UUGguaauug (SEQ ID NO: 2969)、UUGguaauuu (SEQ ID NO: 2970)、UUGguacaua (SEQ ID NO: 2971)、UUGguacgug (SEQ ID NO: 2972)、UUGguagagg (SEQ ID NO: 2973)、UUGguaggac (SEQ ID NO: 2974)、UUGguaggcg (SEQ ID NO: 2975)、UUGguaggcu (SEQ ID NO: 2976)、UUGguaggga (SEQ ID NO: 2977)、UUGguaggua (SEQ ID NO: 2978)、UUGguagguc (SEQ ID NO: 2979)、UUGguaggug (SEQ ID NO: 2980)、UUGguauaaa (SEQ ID NO: 2981)、UUGguauaca (SEQ ID NO: 2982)、UUGguauauu (SEQ ID NO: 2983)、UUGguaucua (SEQ ID NO: 2984)、UUGguaucuc (SEQ ID NO: 2985)、UUGguaugca (SEQ ID NO: 2986)、UUGguaugua (SEQ ID NO: 2987)、UUGguaugug (SEQ ID NO: 2988)、UUGguauguu (SEQ ID NO: 2989)、UUGguauugu (SEQ ID NO: 2990)、UUGguauuua (SEQ ID NO: 2991)、UUGguauuuu (SEQ ID NO: 2992)、UUGgucagaa (SEQ ID NO: 2993)、UUGgucagua (SEQ ID NO: 2994)、UUGgucucug (SEQ ID NO: 2995)、UUGgucugca (SEQ ID NO: 2996)、UUGgugaaaa (SEQ ID NO: 2997)、UUGgugacug (SEQ ID NO: 2998)、UUGgugagac (SEQ ID NO: 2999)、UUGgugagau (SEQ ID NO: 3000)、UUGgugagca (SEQ ID NO: 3001)、UUGgugagga (SEQ ID NO: 3002)、UUGgugaggg (SEQ ID NO: 3003)、UUGgugagua (SEQ ID NO: 3004)、UUGgugaguc (SEQ ID NO: 3005)、UUGgugagug (SEQ ID NO: 3006)、UUGgugaguu (SEQ ID NO: 3007)、UUGgugaugg (SEQ ID NO: 3008)、UUGgugauua (SEQ ID NO: 3009)、UUGgugauug (SEQ ID NO: 3010)、UUGgugcaca (SEQ ID NO: 3011)、UUGgugggaa (SEQ ID NO: 3012)、UUGguggggc (SEQ ID NO: 3013)、UUGgugggua (SEQ ID NO: 3014)、UUGguggguc (SEQ ID NO: 3015)、UUGgugggug (SEQ ID NO: 3016)、UUGguggguu (SEQ ID NO: 3017)、UUGguguggu (SEQ ID NO: 3018)、UUGguguguc (SEQ ID NO: 3019)、UUGgugugug (SEQ ID NO: 3020)、UUGguguguu (SEQ ID NO: 3021)、UUGguuaagu (SEQ ID NO: 3022)、UUGguuagca (SEQ ID NO: 3023)、UUGguuagug (SEQ ID NO: 3024)、UUGguuaguu (SEQ ID NO: 3025)、UUGguuggga (SEQ ID NO: 3026)、UUGguugguu (SEQ ID NO: 3027)、UUGguuugua (SEQ ID NO: 3028)、UUGguuuguc (SEQ ID NO: 3029)、UUUgcaagug (SEQ ID NO: 3030)、UUUguaaaua (SEQ ID NO: 3031)、UUUguaaaug (SEQ ID NO: 3032)、UUUguaagaa (SEQ ID NO: 3033)、UUUguaagac (SEQ ID NO: 3034)、UUUguaagag (SEQ ID NO: 3035)、UUUguaagca (SEQ ID NO: 3036)、UUUguaaggu (SEQ ID NO: 3037)、UUUguaagua (SEQ ID NO: 3038)、UUUguaaguc (SEQ ID NO: 3039)、UUUguaagug (SEQ ID NO: 3040)、UUUguaaguu (SEQ ID NO: 3041)、UUUguaauuu (SEQ ID NO: 3042)、UUUguacagg (SEQ ID NO: 3043)、UUUguacgug (SEQ ID NO: 3044)、UUUguacuag (SEQ ID NO: 3045)、UUUguacugu (SEQ ID NO: 3046)、UUUguagguu (SEQ ID NO: 3047)、UUUguauccu (SEQ ID NO: 3048)、UUUguauguu (SEQ ID NO: 3049)、UUUgugagca (SEQ ID NO: 3050)、UUUgugagug (SEQ ID NO: 3051)、UUUgugcguc (SEQ ID NO: 3052)、UUUguguguc (SEQ ID NO: 3053)及uGGguaccug (SEQ ID NO: 3054)。
額外例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括AAGgcaagau (SEQ ID NO: 96), AUGguaugug (SEQ ID NO: 937)、GGGgugaggc (SEQ ID NO: 2281)、CAGguaggug (SEQ ID NO: 1222)、AAGgucagua (SEQ ID NO: 293)、AAGguuagag (SEQ ID NO: 3055)、AUGgcacuua (SEQ ID NO: 3056)、UAAguaaguc (SEQ ID NO: 2423)、UGGgugagcu (SEQ ID NO: 3057)、CGAgcugggc (SEQ ID NO: 3058)、AAAgcacccc (SEQ ID NO: 3059)、UAGguggggg (SEQ ID NO: 3060)、AGAguaacgu (SEQ ID NO: 3061)、UCGgugaugu (SEQ ID NO: 3062)、AAUgucaguu (SEQ ID NO: 516)、AGGgucugag (SEQ ID NO: 3063)、GAGgugacug (SEQ ID NO: 3064)、AUGguagguu (SEQ ID NO: 3065)、GAGgucuguc (SEQ ID NO: 2000)、CAGguaugug (SEQ ID NO: 1260)、CAAguacugc (SEQ ID NO: 3066)、CACgugcgua (SEQ ID NO: 3067)、CCGgugagcu (SEQ ID NO: 3068)、CAGguacuuc (SEQ ID NO: 3069)、CAGgcgagag (SEQ ID NO: 1115)、GAAgcaagua (SEQ ID NO: 3070)、AGGgugagca (SEQ ID NO: 789)、CAGgcaaguc (SEQ ID NO: 3071)、AAGgugaggc (SEQ ID NO: 344)、CAGguaagua (SEQ ID NO: 1147)、CCAguugggu (SEQ ID NO: 3072)、AAGguguggg (SEQ ID NO: 3073)、CAGguuggag (SEQ ID NO: 1484)、CCGguaugaa (SEQ ID NO: 3074)、UGGguaaugu (SEQ ID NO: 2845)、CAGgugaggu (SEQ ID NO: 1344)、AGAguaauag (SEQ ID NO: 3075)、CAGguaugag (SEQ ID NO: 1249)、AUGguaaguu (SEQ ID NO: 901)、UUGguggguc (SEQ ID NO: 3015)、UUUguaagca (SEQ ID NO: 3036)、CUCguaugcc (SEQ ID NO: 3076)、UAGguaagag (SEQ ID NO: 2483)、UAGgcaaguu (SEQ ID NO: 3077)、GGAguuaagu (SEQ ID NO: 3078)、GAGguaugcc (SEQ ID NO: 1959)、AAGguguggu (SEQ ID NO: 402)、CAGgugggug (SEQ ID NO: 1415)、UUAguaagua (SEQ ID NO: 2933)、AAGguuggcu (SEQ ID NO: 3079)、UGAguaugug (SEQ ID NO: 3080)、CCAgccuucc (SEQ ID NO: 3081)、CCUguacgug (SEQ ID NO: 3082)、CCUguaggua (SEQ ID NO: 1601)、CAGguacgcu (SEQ ID NO: 3083)、GAGguucuuc (SEQ ID NO: 3084)、AAGguugccu (SEQ ID NO: 3085)、CGUguucacu (SEQ ID NO: 3086)、CGGgugggga (SEQ ID NO: 3087)、UAGgugggau (SEQ ID NO: 2614)、CGGguaagga (SEQ ID NO: 3088)、AAGguacuau (SEQ ID NO: 195)、GGGguaagcu (SEQ ID NO: 2248)、ACGguagagc (SEQ ID NO: 3089)、CAGgugaaga (SEQ ID NO: 1318)、GCGguaagag (SEQ ID NO: 3090)、CAGguguugu (SEQ ID NO: 3091)、GAAguuugug (SEQ ID NO: 3092)、AUGgugagca (SEQ ID NO: 955)、CGGguucgug (SEQ ID NO: 3093)、AUUguccggc (SEQ ID NO: 3094)、GAUgugugug (SEQ ID NO: 3095)、AUGgucuguu (SEQ ID NO: 3096)、AAGguaggau (SEQ ID NO: 219)、CCGguaagau (SEQ ID NO: 1575)、AAGguaaaga (SEQ ID NO: 126)、GGGgugaguu (SEQ ID NO: 2285)、AGGguuggug (SEQ ID NO: 808)、GGAgugagug (SEQ ID NO: 2228)、AGUguaagga (SEQ ID NO: 3097)、UAGguaacug (SEQ ID NO: 2480)、AAGgugaaga (SEQ ID NO: 3098)、UGGguaagug (SEQ ID NO: 2843)、CAGguaagag (SEQ ID NO: 1140)、UAGgugagcg (SEQ ID NO: 3099)、GAGguaaaaa (SEQ ID NO: 1865)、GCCguaaguu (SEQ ID NO: 3100)、AAGguuuugu (SEQ ID NO: 473)、CAGgugagga (SEQ ID NO: 1341)、ACAgcccaug (SEQ ID NO: 3101)、GCGgugagcc (SEQ ID NO: 3102)、CAGguaugca (SEQ ID NO: 1251)、AUGguaccua (SEQ ID NO: 3103)、CAAguaugua (SEQ ID NO: 1050)、AUGguggugc (SEQ ID NO: 3104)、UAAguggcag (SEQ ID NO: 3105)、UAGguauagu (SEQ ID NO: 3106)、CUGguauuua (SEQ ID NO: 3107)、AGGguaaacg (SEQ ID NO: 3108)、AUAguaagug (SEQ ID NO: 850)、UUGguacuga (SEQ ID NO: 3109)、GGUguaagcc (SEQ ID NO: 2303)、GAGguggaua (SEQ ID NO: 3110)、GAUguaagaa (SEQ ID NO: 3111)、ACGgucaguu (SEQ ID NO: 3112)、UAAguaaaca (SEQ ID NO: 3113)、AAGguaucug (SEQ ID NO: 251)、AGGguauuug (SEQ ID NO: 3114)、AAGgugaaug (SEQ ID NO: 328)、CUGgugaauu (SEQ ID NO: 1749)、CAGguuuuuu (SEQ ID NO: 1514)、CAUguaugug (SEQ ID NO: 1534)、UUGguagagg (SEQ ID NO: 2973)、AAGguaugcc (SEQ ID NO: 258)、CAGgugccac (SEQ ID NO: 3115)、UCGguauuga (SEQ ID NO: 2727)、AAGguuugug (SEQ ID NO: 468)、AAUguacagg (SEQ ID NO: 3116)、CAUguggguu (SEQ ID NO: 1545)、CAUgugaguu (SEQ ID NO: 1542)、UUGguaaugu (SEQ ID NO: 2968)、AGUguaggug (SEQ ID NO: 3117)、GAGguaacuc (SEQ ID NO: 3118)、GAGguggcgc (SEQ ID NO: 3119)、CUGguaauug (SEQ ID NO: 3120)、GAGguuugcu (SEQ ID NO: 3121)、UGUguacgug (SEQ ID NO: 3122)、UAGguaaaga (SEQ ID NO: 2468)、CUAguaggca (SEQ ID NO: 3123)、UCUgugaguc (SEQ ID NO: 2761)、UCUguaaggc (SEQ ID NO: 3124)、CAGguuugug (SEQ ID NO: 1509)、GAGguagggc (SEQ ID NO: 1935)、AAGguaacca (SEQ ID NO: 3125)、ACUgugaguu (SEQ ID NO: 646)、UAGguaauag (SEQ ID NO: 2495)、AAAguaagcu (SEQ ID NO: 17)、AUGgugagug (SEQ ID NO: 963)、UAGguuugug (SEQ ID NO: 2645)、AACguaggac (SEQ ID NO: 3126)、GUAgcaggua (SEQ ID NO: 3127)、GAGgucagac (SEQ ID NO: 3128)、AGGguaugaa (SEQ ID NO: 3129)、GAGguuagug (SEQ ID NO: 2089)、CAGgcacgug (SEQ ID NO: 3130)、GGGgcaagac (SEQ ID NO: 3131)、CAGguguguc (SEQ ID NO: 1441)、CAGguauuga (SEQ ID NO: 1265)、CAGguauguc (SEQ ID NO: 1259)、AAGgcaaggu (SEQ ID NO: 3132)、UUGgugagaa (SEQ ID NO: 3133)、AAGguaaaau (SEQ ID NO: 122)、GGGguaagua (SEQ ID NO: 2251)、AAGguaucuu (SEQ ID NO: 252)、GACgugaguc (SEQ ID NO: 3134)、UAUguaugcu (SEQ ID NO: 3135)、AAGguacugu (SEQ ID NO: 199)、CAGgugaacu (SEQ ID NO: 3136)、CACguaaaug (SEQ ID NO: 3137)、AAGgugugau (SEQ ID NO: 3138)、GAAguauuug (SEQ ID NO: 3139)、AAGgucugug (SEQ ID NO: 3140)、AAGguggagg (SEQ ID NO: 3141)、AAGguauaug (SEQ ID NO: 244)、CAGguucuua (SEQ ID NO: 1477)、AGGguaacca (SEQ ID NO: 730)、CAGgugucac (SEQ ID NO: 1423)、AAAguucugu (SEQ ID NO: 3142)、UUGgugaguu (SEQ ID NO: 3007)、CAAgugaguc (SEQ ID NO: 1067)、UAGguagguc (SEQ ID NO: 2525)、GCGgugagcu (SEQ ID NO: 2180)、AUUgugagga (SEQ ID NO: 3143)、CAGgugcaca (SEQ ID NO: 1361)、CAGguuggaa (SEQ ID NO: 3144)、CUGgucacuu (SEQ ID NO: 3145)、GGAguaagug (SEQ ID NO: 2214)、GAGgugggcu (SEQ ID NO: 2059)、AAGguacuug (SEQ ID NO: 201)、AGGguaggau (SEQ ID NO: 3146)、AAUguguguu (SEQ ID NO: 3147)、ACAguuaagu (SEQ ID NO: 568)、GAGgugugug (SEQ ID NO: 2078)、AAGgcgggcu (SEQ ID NO: 3148)、AUAgcaagua (SEQ ID NO: 3149)、AAGguuguua (SEQ ID NO: 454)、CAAgcaaggc (SEQ ID NO: 3150)、GUGguaauua (SEQ ID NO: 3151)、UCUguucagu (SEQ ID NO: 3152)、AGGguaggcc (SEQ ID NO: 754)、AAGguaucau (SEQ ID NO: 3153)、UAGguaccuu (SEQ ID NO: 2509)、AAGguaugac (SEQ ID NO: 254)、GGAguaggua (SEQ ID NO: 2219)、UAAguuggca (SEQ ID NO: 3154)、AGUgugaggc (SEQ ID NO: 3155)、GAGguuugug (SEQ ID NO: 3156)、UGGgucugcu (SEQ ID NO: 3157)、CAGgugaucc (SEQ ID NO: 1350)、CAGgucagug (SEQ ID NO: 1283)、AAGguaaggg (SEQ ID NO: 151)、CAGgugcagu (SEQ ID NO: 3158)、GAGguggguc (SEQ ID NO: 2064)、GCUgugagug (SEQ ID NO: 2206)、AAGguggagu (SEQ ID NO: 3159)、GGGgucaguu (SEQ ID NO: 3160)、AGCguaagug (SEQ ID NO: 719)、AGAguaugaa (SEQ ID NO: 691)、GGGguagggu (SEQ ID NO: 3161)、AAGgccagca (SEQ ID NO: 3162)、CGAguaugcc (SEQ ID NO: 3163)、GUGgugagcg (SEQ ID NO: 3164)、AAUguaaauu (SEQ ID NO: 481)、CAGgugcgca (SEQ ID NO: 1375)、GGUguaugaa (SEQ ID NO: 3165)、CUUgugaguu (SEQ ID NO: 1804)、AAGguaucuc (SEQ ID NO: 250)、AGAguaagga (SEQ ID NO: 665)、UAGguaagac (SEQ ID NO: 2482)、GAGgugagug (SEQ ID NO: 2026)、CAGguguguu (SEQ ID NO: 1443)、UUGgugagua (SEQ ID NO: 3004)、AGGgcgaguu (SEQ ID NO: 3166)、CAGguuuugc (SEQ ID NO: 3167)、UUUgugaguu (SEQ ID NO: 3168)、AGGguaagca (SEQ ID NO: 736)、GAGguccucu (SEQ ID NO: 3169)、CCAgcaggua (SEQ ID NO: 3170)、GAGguucgcg (SEQ ID NO: 3171)、CAGgugaucu (SEQ ID NO: 1351)、ACUguaagua (SEQ ID NO: 625)、AAGguaaauc (SEQ ID NO: 131)、CAGgcaaaua (SEQ ID NO: 3172)、GUGguaagca (SEQ ID NO: 2346)、CAGguuaaau (SEQ ID NO: 3173)、UUGguaauaa (SEQ ID NO: 3174)、UAUguaggua (SEQ ID NO: 3175)、CAGguaguau (SEQ ID NO: 1225)、AAGgugugcc (SEQ ID NO: 3176)、UGGguaagag (SEQ ID NO: 2834)、CAGgcaagca (SEQ ID NO: 3177)、UUGguaaggg (SEQ ID NO: 2961)、AAGgcaggug (SEQ ID NO: 109)、ACGguaaaug (SEQ ID NO: 3178)、GCUgugagca (SEQ ID NO: 3179)、AUGguacaca (SEQ ID NO: 3180)、GUAguguguu (SEQ ID NO: 3181)、ACUguaagag (SEQ ID NO: 3182)、CCCgcagguc (SEQ ID NO: 3183)、GAGgugagcc (SEQ ID NO: 2019)、GAGgugcugu (SEQ ID NO: 3184)、UAAguaugcu (SEQ ID NO: 3185)、GAGgccaucu (SEQ ID NO: 3186)、UCAgugagug (SEQ ID NO: 2700)、CAGgugcuac (SEQ ID NO: 3187)、AAUgugggug (SEQ ID NO: 533)、GAGgugugaa (SEQ ID NO: 3188)、CUGguagguc (SEQ ID NO: 1730)、GUGgcgcgcg (SEQ ID NO: 3189)、CAGgugcaaa (SEQ ID NO: 1359)、UAAguggagg (SEQ ID NO: 3190)、CAUgugggua (SEQ ID NO: 3191)、GAGguagggu (SEQ ID NO: 3192)、AAAgugaguu (SEQ ID NO: 61)、AGGguucuag (SEQ ID NO: 3193)、UGUgugagcu (SEQ ID NO: 3194)、AGGgugaauc (SEQ ID NO: 3195)、CAGgucaggg (SEQ ID NO: 3196)、AAGgucccug (SEQ ID NO: 3197)、CUGguagagu (SEQ ID NO: 3198)、UAGgucaguu (SEQ ID NO: 2570)、AAAguaaggg (SEQ ID NO: 19)、CAAguaugug (SEQ ID NO: 1052)、CAGgugcuuu (SEQ ID NO: 3199)、AAGguaauuc (SEQ ID NO: 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(SEQ ID NO: 4460)、AAAguauguu (SEQ ID NO: 45)、UGUguaagaa (SEQ ID NO: 2903)、CUAgugagaa (SEQ ID NO: 4461)、AGGguagguc (SEQ ID NO: 757)、AAGgugggug (SEQ ID NO: 385)、UCGguaagug (SEQ ID NO: 4462)、AGUguaaaua (SEQ ID NO: 812)、GAUguaagug (SEQ ID NO: 2122)、AAGguuagug (SEQ ID NO: 424)、UAGguaagca (SEQ ID NO: 2485)、CAAgugagaa (SEQ ID NO: 1061)、AGUguaagua (SEQ ID NO: 819)、CAGgugaauc (SEQ ID NO: 1321)、UGGgugagac (SEQ ID NO: 2868)、AAGguagggc (SEQ ID NO: 224)、CUGguuugug (SEQ ID NO: 1788)、GCGguagggc (SEQ ID NO: 4463)、GAGguaaucc (SEQ ID NO: 4464)、AUUguaauaa (SEQ ID NO: 4465)、CUGgugaaua (SEQ ID NO: 1748)、AAGguuuaaa (SEQ ID NO: 4466)、CCUguacugu (SEQ ID NO: 4467)、GCGgugagcg (SEQ ID NO: 4468)、AAGguaaucc (SEQ ID NO: 162)、UAUgugagua (SEQ ID NO: 2671)、CCCgugagug (SEQ ID NO: 1573)、CAGgugcaga (SEQ ID NO: 1363)、CAGgucaguu (SEQ ID NO: 1284)、CAGguaggcu (SEQ ID NO: 4469)、AAAguaagug (SEQ ID NO: 23)、UAGguugguc (SEQ ID NO: 4470)、CAGguugccu (SEQ ID NO: 4471)、AAGguaugga (SEQ ID NO: 260)、GGUguggacg (SEQ ID NO: 4472)、AAAgugagaa (SEQ ID NO: 51)、AGGgugagag (SEQ ID NO: 788)、GAUguggcau (SEQ ID NO: 4473)、UCGguaaggu (SEQ ID NO: 4474)、GAGgugcguc (SEQ ID NO: 4475)、CGGgugaguc (SEQ ID NO: 4476)、AAGguacggg (SEQ ID NO: 190)、GAGguucuug (SEQ ID NO: 4477)、AAGgugcuug (SEQ ID NO: 4478)、UAGguaugua (SEQ ID NO: 2551)、AUGgucagca (SEQ ID NO: 4479)、CGGguacuca (SEQ ID NO: 4480)、AGGgugagga (SEQ ID NO: 792)、AUCgugagua (SEQ ID NO: 869)、UCAguaagua (SEQ ID NO: 2689)、UAGguaaaua (SEQ ID NO: 2469)、AAGguaauug (SEQ ID NO: 170)、GAAgucagug (SEQ ID NO: 1835)、CAGguacaaa (SEQ ID NO: 1160)、AAAguuaauc (SEQ ID NO: 4481)、AGCgugagcg (SEQ ID NO: 4482)、CCGgcuggug (SEQ ID NO: 4483)、AGUguaauuu (SEQ ID NO: 4484)、UGAgccacuc (SEQ ID NO: 4485)、GGGgucugua (SEQ ID NO: 4486)、AUGgcauguc (SEQ ID NO: 4487)、CGGguaaaga (SEQ ID NO: 4488)、AGGguagcau (SEQ ID NO: 4489)、CGGguaggag (SEQ ID NO: 1631)、GAGguucgug (SEQ ID NO: 4490)、UAAguuauuc (SEQ ID NO: 4491)、UAUguaagau (SEQ ID NO: 2650)、AAGguaguuu (SEQ ID NO: 237)、CAGgugguau (SEQ ID NO: 4492)、GUGguaauga (SEQ ID NO: 2355)、AAGgugauuu (SEQ ID NO: 359)、CAGgugaagu (SEQ ID NO: 4493)、GUAguaauua (SEQ ID NO: 4494)、AUGguuggug (SEQ ID NO: 4495)、CCAguaagug (SEQ ID NO: 1557)、UAGgugagag (SEQ ID NO: 2589)、AUGgugaggc (SEQ ID NO: 959)、AAAguuagug (SEQ ID NO: 72)、AAGgugccuu (SEQ ID NO: 4496)、UAGguaugag (SEQ ID NO: 2546)、CAGgugugac (SEQ ID NO: 1431)、CUGguggguu (SEQ ID NO: 1774)、AUGguaagga (SEQ ID NO: 896)、UCUguaagaa (SEQ ID NO: 2740)、UCCgugaguu (SEQ ID NO: 4497)、AAAgcaggua (SEQ ID NO: 4498)、UAUgugagug (SEQ ID NO: 2672)、CAGguggagg (SEQ ID NO: 4499)、CAGguuagac (SEQ ID NO: 4500)、AUAguaagac (SEQ ID NO: 846)、AAGguguugu (SEQ ID NO: 4501)、GAGgucugug (SEQ ID NO: 4502)、AAGguaagau (SEQ ID NO: 144)、CAUguaaguu (SEQ ID NO: 1524)、CUGguaauua (SEQ ID NO: 4503)、CAGguaggcg (SEQ ID NO: 4504)、AGAguaaguc (SEQ ID NO: 669)、UGGgugagga (SEQ ID NO: 2872)、AAUguaggua (SEQ ID NO: 4505)、UAGguuagca (SEQ ID NO: 4506)、GGGguaggua (SEQ ID NO: 2258)、GAGguauugc (SEQ ID NO: 4507)、AUUguacaca (SEQ ID NO: 4508)、GAAguaggua (SEQ ID NO: 4509)、GGAguaagcu (SEQ ID NO: 2212)、UAGguaugug (SEQ ID NO: 2553)、GAGgugaaua (SEQ ID NO: 2007)、GAGgugggau (SEQ ID NO: 2056)、AAGguaaucu (SEQ ID NO: 163)、GGUgugaguu (SEQ ID NO: 4510)、AACgugaguu (SEQ ID NO: 4511)、GAGguaaccg (SEQ ID NO: 4512)、UAGguaagga (SEQ ID NO: 2488)、AUUguaagaa (SEQ ID NO: 4513)、UGGgugagca (SEQ ID NO: 2870)、AAGguaaggc (SEQ ID NO: 150)、CCAguaucgu (SEQ ID NO: 4514)、CCGgugggug (SEQ ID NO: 4515)、GAGguagugu (SEQ ID NO: 4516)、ACGgugggaa (SEQ ID NO: 4517)、GAGgugaccu (SEQ ID NO: 2011)、CACguaugua (SEQ ID NO: 4518)、AGGgugggga (SEQ ID NO: 799)、AAUguaaguc (SEQ ID NO: 490)、AAAguuaagu (SEQ ID NO: 70)、CAUgugagug (SEQ ID NO: 1541)、AGAguauguc (SEQ ID NO: 694)、GCGguaugac (SEQ ID NO: 4519)、CGGgugaguu (SEQ ID NO: 1643)、CCGguauuuu (SEQ ID NO: 4520)、GAGguagaac (SEQ ID NO: 4521)、UAGguaugaa (SEQ ID NO: 2545)、CAGgcgcgug (SEQ ID NO: 4522)、CAAguaaguc (SEQ ID NO: 1027)、AGUguaagau (SEQ ID NO: 816)、AAGguucuac (SEQ ID NO: 4523)、CCAguaagua (SEQ ID NO: 1555)、GAGguagcag (SEQ ID NO: 4524)、CAGgucuguu (SEQ ID NO: 1312)、CAGguacaau (SEQ ID NO: 1162)、CCGguaaaga (SEQ ID NO: 1574)、UAAgugcugu (SEQ ID NO: 4525)、AGGgugagaa (SEQ ID NO: 786)、CUCguaaggu (SEQ ID NO: 4526)、CAGgucagcu (SEQ ID NO: 4527)、CAGguaaggc (SEQ ID NO: 1144)、AGGgugcagg (SEQ ID NO: 4528)、GAGgugaaac (SEQ ID NO: 4529)、AGGguaagua (SEQ ID NO: 740)、AAUguaugcc (SEQ ID NO: 4530)、AAGguaagca (SEQ ID NO: 145)、ACGguacggu (SEQ ID NO: 587)、AAGguaauga (SEQ ID NO: 164)、UCUgcucaau (SEQ ID NO: 4531)、ACGguaaugu (SEQ ID NO: 4532)、AAGguaguug (SEQ ID NO: 4533)、ACGguaagug (SEQ ID NO: 580)、CAGgugauga (SEQ ID NO: 4534)、GAGguaacac (SEQ ID NO: 4535)、GAGguaggua (SEQ ID NO: 1937)、CAGguaccuu (SEQ ID NO: 1179)、CAGguaauaa (SEQ ID NO: 1150)、UUGgugggug (SEQ ID NO: 3016)、CUGguaauga (SEQ ID NO: 1710)、UAGguaaguc (SEQ ID NO: 2492)、AGGgugugac (SEQ ID NO: 4536)、GAGgcaauaa (SEQ ID NO: 4537)、GUGguaaagc (SEQ ID NO: 4538)、CUGgugggcg (SEQ ID NO: 4539)、GAUguauguu (SEQ ID NO: 2128)、AGGgugagac (SEQ ID NO: 787)、UCGgucagca (SEQ ID NO: 4540)、AUGgugauua (SEQ ID NO: 4541)、CGAgugugua (SEQ ID NO: 4542)、CAGguuggug (SEQ ID NO: 1488)、AGCgcaagua (SEQ ID NO: 4543)、UGGguacguu (SEQ ID NO: 4544)、GAGguauuug (SEQ ID NO: 1974)、AGUguacaua (SEQ ID NO: 4545)、AUGguaagua (SEQ ID NO: 898)、ACAguagguu (SEQ ID NO: 4546)、AAGgugagag (SEQ ID NO: 337)、UUGgugaagu (SEQ ID NO: 4547)、AAAguaugua (SEQ ID NO: 43)、UGGguaagga (SEQ ID NO: 4548)、UAGgugccuu (SEQ ID NO: 4549)及CCUgugggug (SEQ ID NO: 4550)。
額外例示性基因序列及剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包括UCCguaaguu (SEQ ID NO: 4551)、GUGguaaacg (SEQ ID NO: 4552)、CGGgugcggu (SEQ ID NO: 4553)、CAUguacuuc (SEQ ID NO: 4554)、AGAguaaagg (SEQ ID NO: 4555)、CGCgugagua (SEQ ID NO: 4556)、AGAgugggca (SEQ ID NO: 4557)、AGAguaagcc (SEQ ID NO: 4558)、AGAguaaaca (SEQ ID NO: 4559)、GUGguuauga (SEQ ID NO: 4560)、AGGguaauaa (SEQ ID NO: 4561)、UGAguaagac (SEQ ID NO: 4562)、AGAguuuguu (SEQ ID NO: 4563)、CGGgucugca (SEQ ID NO: 4564)、CAGguaaguc (SEQ ID NO: 4565)、AAGguagaau (SEQ ID NO: 4566)、CAGgucccuc (SEQ ID NO: 4567)、AGAguaaugg (SEQ ID NO: 4568)、GAGgucuaag (SEQ ID NO: 4569)、AGAguagagu (SEQ ID NO: 4570)、AUGgucagua (SEQ ID NO: 4571)、GAGgccuggg (SEQ ID NO: 4572)、AAGguguggc (SEQ ID NO: 4573)、AGAgugaucu (SEQ ID NO: 4574)、AAGguaucca (SEQ ID NO: 4575)、UUCguaagua (SEQ ID NO: 4576)、UAAgugggug (SEQ ID NO: 4577)、GCCgugaacg (SEQ ID NO: 4578)、GAGguugugg (SEQ ID NO: 4579)、UAUguaugca (SEQ ID NO: 4580)、UGUguaacaa (SEQ ID NO: 4581)、AGGguauuag (SEQ ID NO: 4582)、UGAguauauc (SEQ ID NO: 4583)、AGAguuugug (SEQ ID NO: 4584)、GAGgucgcug (SEQ ID NO: 4585)、GAGgucaucg (SEQ ID NO: 4586)、ACGguaaagc (SEQ ID NO: 4587)、UGAguacuug (SEQ ID NO: 4588)、CGAgucgccg (SEQ ID NO: 4589)、CUGguacguc (SEQ ID NO: 4590)、AGGguauugc (SEQ ID NO: 4591)、GAAgugaaug (SEQ ID NO: 4592)、CAGaugaguc (SEQ ID NO: 4593)、UGGguauugg (SEQ ID NO: 4594)、UGAguaaaga (SEQ ID NO: 4595)、GUGguuccug (SEQ ID NO: 4596)、UGAgcaagua (SEQ ID NO: 4597)、UAUguaagag (SEQ ID NO: 4598)、AAGgucuugc (SEQ ID NO: 4599)、AAAgcaugug (SEQ ID NO: 4600)、AGAguacagu (SEQ ID NO: 4601)、GUGguaaucc (SEQ ID NO: 4602)、CAGguagagg (SEQ ID NO: 4603)、AAGguacaac (SEQ ID NO: 4604)、UGGgcagcau (SEQ ID NO: 4605)、CCGgucauca (SEQ ID NO: 4606)、CCGguuugua (SEQ ID NO: 4607)、UGAguaaggg (SEQ ID NO: 4608)、GAAguaugua (SEQ ID NO: 4609)、GGGguagcuc (SEQ ID NO: 4610)、GCUguacaua (SEQ ID NO: 4611)、CUGgucucuu (SEQ ID NO: 4612)、GUGguaaaug (SEQ ID NO: 4613)、AUCguaagug (SEQ ID NO: 4614)、GAGgcaugua (SEQ ID NO: 4615)、AAGgucuccc (SEQ ID NO: 4616)、UGGgugcguu (SEQ ID NO: 4617)、UGUguagguu (SEQ ID NO: 4618)、GAAgugagca (SEQ ID NO: 4619)、GGUguaauuu (SEQ ID NO: 4620)、CUGgugaaau (SEQ ID NO: 4621)、AUCguaaguc (SEQ ID NO: 4622)、AGAguaaucc (SEQ ID NO: 4623)、GGAguagguc (SEQ ID NO: 4624)、GAGguaccaa (SEQ ID NO: 4625)、CUUguaggug (SEQ ID NO: 4626)、AAGguauaag (SEQ ID NO: 4627)、AGAguuggua (SEQ ID NO: 4628)、AUGguuugug (SEQ ID NO: 4629)、UGGgucagau (SEQ ID NO: 4630)、AGAguaggac (SEQ ID NO: 4631)、AGAguagugu (SEQ ID NO: 4632)、AGAguaggag (SEQ ID NO: 4633)、CAGgucucua (SEQ ID NO: 4634)、AAGguggaug (SEQ ID NO: 4635)、UGGguaucaa (SEQ ID NO: 4636)、GAUguaugga (SEQ ID NO: 4637)、AAGguguuuc (SEQ ID NO: 4638)、GCAguguaaa (SEQ ID NO: 4639)、UUAguaugua (SEQ ID NO: 4640)、UCUguaugca (SEQ ID NO: 4641)、AAUguaaaau (SEQ ID NO: 4642)、AGAguaaauu (SEQ ID NO: 4643)、GGGguacuuu (SEQ ID NO: 4644)、GAAguuugau (SEQ ID NO: 4645)、AAAguagauu (SEQ ID NO: 4646)、UGUguagagu (SEQ ID NO: 4647)、UGGguaagcg (SEQ ID NO: 4648)、CGGguucagg (SEQ ID NO: 4649)、AGGguacgac (SEQ ID NO: 4650)、UCGguaagaa (SEQ ID NO: 4651)、AGGguuggca (SEQ ID NO: 4652)、AAAguacagu (SEQ ID NO: 4653)、UAAguuaagg (SEQ ID NO: 4654)、AUGguaaugu (SEQ ID NO: 4655)、GUGguuuuac (SEQ ID NO: 4656)、AGAguaacaa (SEQ ID NO: 4657)、AAGguagccc (SEQ ID NO: 4658)、GCGgugaggc (SEQ ID NO: 4659)、AUGguucagc (SEQ ID NO: 4660)、AAGguacuua (SEQ ID NO: 4661)、AAGguccgug (SEQ ID NO: 4662)、UAGguaagcg (SEQ ID NO: 4663)、AUGguaccuu (SEQ ID NO: 4664)、GCCguggugg (SEQ ID NO: 4665)、CUGgugcguc (SEQ ID NO: 4666)、CAGguggaaa (SEQ ID NO: 4667)、AAAgucugua (SEQ ID NO: 4668)、GAGguaaccc (SEQ ID NO: 4669)、AGAguauggg (SEQ ID NO: 4670)、UAUgccccug (SEQ ID NO: 4671)、AAGgugccag (SEQ ID NO: 4672)、ACGgugcggc (SEQ ID NO: 4673)、AGGguacuga (SEQ ID NO: 4674)、AGAguaagcg (SEQ ID NO: 4675)、CUGgcaaggg (SEQ ID NO: 4676)、CCAgugugug (SEQ ID NO: 4677)、GAGguagacg (SEQ ID NO: 4678)、CGGgugcggg (SEQ ID NO: 4679)、GAUguaagcu (SEQ ID NO: 4680)、AUUguauuua (SEQ ID NO: 4681)、UGCgugagug (SEQ ID NO: 4682)、CUGgucuaua (SEQ ID NO: 4683)、GAGgugcuag (SEQ ID NO: 4684)、GAGgugccau (SEQ ID NO: 4685)、CAGguacguc (SEQ ID NO: 4686)、GAGguucagc (SEQ ID NO: 4687)、AACguaagaa (SEQ ID NO: 4688)、AGAguaguac (SEQ ID NO: 4689)、AAGguaacgg (SEQ ID NO: 4690)、UAGgugugac (SEQ ID NO: 4691)、CCGguaauag (SEQ ID NO: 4692)、CAGguaccag (SEQ ID NO: 4693)、UUUguaauug (SEQ ID NO: 4694)、AAUguacgaa (SEQ ID NO: 4695)、CAGguaauga (SEQ ID NO: 4696)、AUCgucaagg (SEQ ID NO: 4697)、CUGguagaug (SEQ ID NO: 4698)、GGGgugcagu (SEQ ID NO: 4699)、AGUgugagaa (SEQ ID NO: 4700)、GGGguuuuau (SEQ ID NO: 4701)、CCUguccccu (SEQ ID NO: 4702)、AUUgugaagu (SEQ ID NO: 4703)、AAGguaaacg (SEQ ID NO: 4704)、UACgucgugg (SEQ ID NO: 4705)、AAGgugccau (SEQ ID NO: 4706)、GGGgucccag (SEQ ID NO: 4707)、UAUguauggu (SEQ ID NO: 4708)、CGGguaauua (SEQ ID NO: 4709)、CGGguacucc (SEQ ID NO: 4710)、CAGgugacuu (SEQ ID NO: 4711)、AGUguggguu (SEQ ID NO: 4712)、AGAguauggc (SEQ ID NO: 4713)、AAGgccaaca (SEQ ID NO: 4714)、AAAgcaagua (SEQ ID NO: 4715)、UCAguagguc (SEQ ID NO: 4716)、GUGguggcgg (SEQ ID NO: 4717)、CAUguauccu (SEQ ID NO: 4718)、UCGgugagcc (SEQ ID NO: 4719)、AUAguugggu (SEQ ID NO: 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在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UCG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含GGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CUG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CCG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含ACG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含AGG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGU。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含UAG。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGC。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGA。在一些實施例中，剪接位點序列(例如5'剪接位點序列)包含CGG。在一些實施例中，剪接位點序列包含AGAguaaggg (SEQ ID NO: 667)。在一些實施例中，剪接位點序列包含UGAguaagca (SEQ ID NO: 2768)。
在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與增生性疾病、病症或病狀(例如癌症、良性贅瘤或發炎性疾病)相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與非增生性疾病、病症或病狀相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與個體之神經疾病或病症；自體免疫疾病或病症；免疫缺乏疾病或病症；溶酶體儲積疾病或病症；心血管病狀、疾病或病症；代謝疾病或病症；呼吸道病狀、疾病或病症；腎疾病或病症；或感染性疾病相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與神經疾病或病症(例如亨廷頓氏病(Huntington's disease))相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與免疫缺乏疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與溶酶體儲積疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與心血管病狀、疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與代謝疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與呼吸道病狀、疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與腎疾病或病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與感染性疾病相關。
在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與智力遲鈍病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與SETD5基因之突變相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與免疫缺乏病症相關。在一實施例中，本文提供之基因序列及剪接位點序列與GATA2基因之突變相關。在一實施例中，本文提供之基因序列或剪接位點序列與溶酶體儲積疾病相關。
在一些實施例中，本文所述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物與剪接複合物組分(例如核酸(例如RNA)或蛋白質)相互作用(例如與其結合)。在一些實施例中，剪接複合物組分係選自9G8、Al hnRNP、A2 hnRNP、ASD-1、ASD-2b、ASF、BRR2、B1 hnRNP、C1 hnRNP、C2 hnRNP、CBP20、CBP80、CELF、F hnRNP、FBP11、Fox-1、Fox-2、G hnRNP、H hnRNP、hnRNP 1、hnRNP 3、hnRNP C、hnRNP G、hnRNP K、hnRNP M、hnRNP U、Hu、HUR、I hnRNP、K hnRNP、KH型剪接調節蛋白(KSRP)、L hnRNP、LUC7L、M hnRNP、mBBP、肌盲樣(muscle-blind like，MBNL)、NF45、NFAR、Nova-1、Nova-2、nPTB、P54/SFRS11、多聚嘧啶區結合蛋白(polypyrimidine tract binding protein，PTB)、PRP蛋白(例如PRP8、PRP6、PRP31、PRP4、PRP3、PRP28、PRP5、PRP2、PRP19)、PRP19複合物蛋白、RBM42、R hnRNP、RNPC1、SAD1、SAM68、SC35、SF、SF1/BBP、SF2、SF3A複合物、SF3B複合物、SFRS10、Sm蛋白(諸如B、D1、D2、D3、F、E、G)、SNU17、SNU66、SNU114、SR蛋白、SRm300、SRp20、SRp30c、SRP35C、SRP36、SRP38、SRp40、SRp55、SRp75、SRSF、STAR、GSG、SUP-12、TASR-1、TASR-2、TIA、TIAR、TRA2、TRA2a/b、U hnRNP、Ul snRNP、U11 snRNP、U12 snRNP、U1-70K、U1-A、U1-C、U2 snRNP、U2AF1-RS2、U2AF35、U2AF65、U4 snRNP、U5 snRNP、U6 snRNP、Urp及YB1。
在一些實施例中，剪接複合物組分包含RNA (例如snRNA)。在一些實施例中，本文所述之化合物結合於包含snRNA之剪接複合物組分。snRNA可係選自例如U1 snRNA、U2 snRNA、U4 snRNA、U5 snRNA、U6 snRNA、U11 snRNA、U12 snRNA、U4atac snRNA及其任何組合。
在一些實施例中，剪接複合物組分包含蛋白質，例如與snRNA相關之蛋白質。在一些實施例中，蛋白質包含SC35、SRp55、SRp40、SRm300、SFRS10、TASR-1、TASR-2、SF2/ASF、9G8、SRp75、SRp30c、SRp20及P54/SFRS11。在一些實施例中，剪接複合物組分包含U2 snRNA輔助因子(例如U2AF65、U2AF35)、Urp/U2AF1-RS2、SF1/BBP、CBP80、CBP 20、SF1或PTB/hnRNP1。在一些實施例中，hnRNP蛋白包含A1、A2/B1、L、M、K、U、F、H、G、R、I或C1/C2。編碼hnRNP之人類基因包括 HNRNPA0、 HNRNPA1、 HNRNPA1L1、 HNRNPA1L2、 HNRNPA3、 HNRNPA2B1、 HNRNPAB、 HNRNPB1、 HNRNPC、 HNRNPCL1、 HNRNPD、 HNRPDL、 HNRNPF、 HNRNPH1、 HNRNPH2、 HNRNPH3、 HNRNPK、 HNRNPL、 HNRPLL、 HNRNPM、 HNRNPR、 HNRNPU、 HNRNPUL1、 HNRNPUL2、 HNRNPUL3及 FMR1 。
在一個態樣中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物可調節(例如增加或減少)目標核酸序列(例如DNA、RNA或前驅mRNA)之剪接事件，該目標核酸序列例如編碼本文所述基因之核酸或編碼本文所述蛋白質之核酸或包含本文所述剪接位點之核酸。在一實施例中，剪接事件為選擇式剪接事件。
在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接增加約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多，例如依藉由此項技術中已知的方法，例如qPCR所測定。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)上之剪接位點處之剪接減少約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多，例如依藉由此項技術中已知的方法，例如qPCR所測定。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種形成複合物之方法，該複合物包含剪接體之組分(例如，主要剪接體組分或次要剪接體組分)、核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物，該方法包含使核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)與該式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物接觸。在一實施例中，剪接體之組分係選自U1、U2、U4、U5、U6、U11、U12、U4atac、U6atac小細胞核核糖核蛋白(snRNP)或相關輔助因子。在一實施例中，剪接體組分在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物存在下補充至核酸。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種改變核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)之構形的方法，其包含使該核酸與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或組合物接觸。在一實施例中，該改變包含在核酸中形成隆突(bulge)或扭接(kink)。在一實施例中，該改變包含使核酸中之隆突或扭接穩定化。在一實施例中，該改變包含減少核酸中之隆突或扭接。在一實施例中，核酸包含剪接位點。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物與核酸(例如DNA、RNA，例如前驅mRNA)之核鹼基、核糖或磷酸酯部分相互作用。
本發明亦提供用於治療或預防疾病、病症或病狀之方法。在一實施例中，該疾病、病症或病狀與剪接事件，諸如非所需要、異常或選擇式剪接事件相關(例如，由其引起)。在一實施例中，該疾病、病症或病狀包含增生性疾病(例如癌症、良性贅瘤或發炎性疾病)或非增生性疾病。在一實施例中，該疾病、病症或病狀包含個體之神經疾病、自體免疫病症、免疫缺乏病症、心血管病狀、代謝病症、溶酶體儲積疾病、呼吸道病狀、腎疾病或感染性疾病。在另一實施例中，該疾病、病症或病狀包含單倍不足疾病、體染色體隱性疾病(例如具有殘餘功能)或旁系同源物活化病症。在另一實施例中，該疾病、病症或病狀包含體染色體顯性病症(例如具有殘餘功能)。此類方法包含以下步驟：向有需要之個體投與有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體或其醫藥組合物。在某些實施例中，本文所述之方法包括向個體投與有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在某些實施例中，所治療之個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為馴養動物，諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中，個體為伴侶動物，諸如狗或貓。在某些實施例中，個體為家畜動物，諸如牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中，個體為動物園動物。在另一實施例中，個體為研究動物，諸如嚙齒動物、狗或非人類靈長類動物。在某些實施例中，個體為非人類轉殖基因動物，諸如轉殖基因小鼠或轉殖基因豬。
增生性疾病亦可與生物樣品或個體中細胞之細胞凋亡之抑制相關。考慮本文所述或此項技術中已知之所有類型之生物樣品均屬於本發明之範疇內。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及組合物可誘導細胞凋亡，且因此可用於治療及/或預防增生性疾病。
在某些實施例中，待使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物治療或預防之增生性疾病為癌症。依本文所用，術語「癌症」係指惡性贅瘤(Stedman's Medical Dictionary, 第25版；Hensyl編；Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990)。考慮本文中所揭示或此項技術中已知之所有類型的癌症均屬於本發明之範疇內。例示性癌症包括但不限於聽神經瘤；腺癌；腎上腺癌；肛門癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤)；闌尾癌；良性單株γ球蛋白病；膽道癌(例如膽管癌)；膀胱癌；乳癌(例如乳房腺癌(adenocarcinoma of the breast)、乳房乳頭狀癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳房髓質癌)；腦癌(例如腦膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤(例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤)、神經管胚細胞瘤)；支氣管癌；類癌瘤；子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)；絨毛膜癌；脊索瘤；顱咽管瘤；大腸直腸癌(例如大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)；結締組織癌；上皮癌；室管膜瘤；內皮肉瘤(例如卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血肉瘤)；子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)；食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；眼癌(例如眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤)；常見高嗜伊紅細胞增多；膽囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃腸基質瘤(GIST)；生殖細胞癌；頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)，例如腺樣囊性癌症(ACC))；造血癌症(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL) (例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL) (例如B細胞CLL、T細胞CLL))；淋巴瘤，諸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL) (例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL) (例如B細胞NHL，諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL) (例如彌漫性大B細胞淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(亦即，瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia))、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；及T細胞NHL，諸如前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈樣黴菌病、塞紮里症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外自然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤及退行性大細胞淋巴瘤)；如上文所述之一或多種白血病/淋巴瘤之混合物；及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈病(例如α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病)；血管母細胞瘤；喉咽癌；發炎性肌纖維母細胞瘤；免疫細胞澱粉樣變性；腎癌(例如腎母細胞瘤，亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)；肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)；肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症)；肌肉癌；骨髓發育不良症候群(MDS)；間皮瘤；骨髓增生性病症(MPD) (例如真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM) (亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HES))；神經母細胞瘤；神經纖維瘤(例如1型或2型神經纖維瘤(NF)、許旺細胞瘤病(schwannomatosis))；神經內分泌癌(例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳頭狀腺癌；胰臟癌(例如胰臟腺癌、導管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、胰島細胞瘤)；陰莖癌(例如陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease))；松果體瘤；原始神經外胚層瘤(PNT)；漿細胞瘤形成；副腫瘤症候群；上皮內贅瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直腸癌；橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC))；小腸癌(例如闌尾癌)；軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜瘤；睪丸癌(例如精原細胞瘤、睪丸胚胎性癌)；甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓質甲狀腺癌)；尿道癌；陰道癌；及外陰癌(例如外陰之佩吉特氏病)。
在一些實施例中，癌症係選自腺樣囊性癌症(ACC)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如，B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如，B細胞CML、T細胞CML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤、大腸直腸癌(例如，大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)及骨髓發育不良症候群(MDS)。
在一些實施例中，增生性疾病與良性贅瘤相關。舉例而言，良性贅瘤可包括腺瘤、纖維瘤、血管瘤、結節性硬化症及脂肪瘤。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之良性贅瘤均屬於本發明之範疇內。
在一些實施例中，增生性疾病與血管生成相關。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之血管生成均屬於本發明之範疇內。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療非增生性疾病。例示性非增生性疾病包括神經疾病、自體免疫病症、免疫缺乏病症、溶酶體儲積疾病、心血管病狀、代謝病症、呼吸道病狀、發炎性疾病、腎疾病或感染性疾病。
在某些實施例中，非增生性疾病為神經疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療神經疾病、病症或病狀。神經疾病、病症或病狀可包括神經退化性疾病、精神病狀或肌肉骨胳疾病。神經疾病可進一步包括重複擴增疾病，例如其特徵可在於基因體中之核酸序列之擴增。舉例而言，重複擴增疾病包括肌強直性營養不良、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、三核苷酸重複疾病或聚麩醯胺酸病症(例如共濟失調、X脆折症候群)。在一些實施例中，神經疾病包含重複擴增疾病，例如亨廷頓氏病。額外神經疾病、病症及病狀包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏舞蹈病、朊病毒病(例如庫-賈氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、牛海綿狀腦病、庫魯病(Kuru)或綿羊瘙癢病)、智力遲鈍病症(例如由SETD5基因突變引起之病症，例如智能障礙-面部畸形症候群、泛自閉症障礙)、路易體疾病(Lewy Body disease)、泛發性路易體疾病(DLBD)、癡呆症、進行性核上麻痹(PSP)、進行性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA)、原發性側索硬化、皮克氏病(Pick's disease)、原發性進行性失語症、皮質基底核癡呆症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)、多發性系統萎縮症、脊髓性肌萎縮(SMA)、進行性脊髓延髓肌萎縮(例如甘乃迪病(Kennedy disease))、後脊髓灰質炎症候群(PPS)、脊髓小腦共濟失調、泛酸激酶相關神經退化(PANK)、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、上運動神經元病症、下運動神經元病症、哈勒沃頓-斯派茲症候群(Hallervorden-Spatz syndrome)、腦梗塞、腦外傷、慢性創傷性腦病、短暫局部缺血發作、Lytigo-bodig (肌肉萎縮性側索硬化-帕金森氏癡呆)、關島型帕金森氏癡呆(Guam-Parkinsonism dementia)、海馬硬化、皮質基底核退化症、亞歷山大病(Alexander disease)、阿波來氏病(Apler's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、神經螺旋體病、神經梅毒、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、巴氏病(Batten disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、卡恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及其他傳染性海綿狀腦病、遺傳性痙攣性截癱、利氏症候群(Leigh's syndrome)、脫髓鞘疾病、神經性類蠟脂褐質病、癲癇症、痙攣症、抑鬱症、躁症、焦慮症及焦慮疾患、睡眠障礙(例如發作性睡病、致命性家族性失眠症)、急性腦損傷(例如中風、頭部損傷)、自閉症、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)或其組合。在一些實施例中，神經疾病包含弗里德希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)或斯特奇韋伯症候群(Sturge Weber syndrome)。在一些實施例中，神經疾病包含亨廷頓氏病。在一些實施例中，神經疾病包含脊髓性肌萎縮。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之神經疾病均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為自體免疫病症或免疫缺乏病症。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療自體免疫疾病、病症或病狀或免疫缺乏疾病、病症或病狀。例示性自體免疫及免疫缺乏疾病、病症及病狀包括關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風)、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、第1型糖尿病、子宮內膜異位、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barrė syndrome；GBS)、橋本氏病(Hashiomoto's disease)、化膿性汗腺炎、川崎病(Kawasaki disease)、僵直性脊椎炎、IgA腎病變、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、感染性結腸炎、不明原因結腸炎間質性膀胱炎、狼瘡(例如全身性紅斑性狼瘡症、盤狀狼瘡、藥物誘發性狼瘡、新生兒狼瘡)、混合型結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、發作性睡病、神經肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、硬皮病、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、僵人症候群、血管炎、白斑病、由GATA2突變引起之病症(例如GATA2缺乏症；GATA2單倍不足；恩貝格爾症候群(Emberger syndrome)；單核球減少症及鳥分枝桿菌複合體/樹突狀細胞、單核球、B及NK淋巴球缺乏症；家族性骨髓發育不良症候群；急性骨髓白血病；慢性骨髓單核球性白血病)、嗜中性白血球減少症、再生不良性貧血及韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。在一些實施例中，自體免疫或免疫缺乏病症包含慢性黏膜皮膚念珠菌病。考慮本文所揭示或此項技術中已知之所有類型之自體免疫病症及免疫缺乏病症均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為心血管病狀。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療心血管疾病、病症或病狀。心血管疾病、病症或病狀可包括與心臟或血管系統，諸如動脈、靜脈或血液相關之病狀。例示性心血管疾病、病症或病狀包括心絞痛、心律不整(心房或心室或兩者)、心臟衰竭、動脈硬化、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、心臟肥大、心臟或血管動脈瘤、心臟肌細胞功能障礙、頸動脈阻塞性疾病、經皮管內冠狀動脈血管成形術(PTCA)後的內皮損傷、高血壓(包括原發性高血壓、肺高血壓及繼發性高血壓(腎血管性高血壓、慢性絲球體腎炎))、心肌梗塞、心肌缺血；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；外周動脈閉塞性疾病(PAOD)；腦部、心臟或其他器官或組織局部缺血後的再灌注損傷、再狹窄、中風、血栓形成、暫時性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)、血管閉塞、血管炎及血管收縮。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之心血管疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為代謝病症。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療代謝疾病、病症或病狀。代謝疾病、病症或病狀可包括特徵為異常代謝之病症或病狀，諸如與食品及水之消耗、消化、養分加工及廢物移除相關之彼等病症。代謝疾病、病症或病狀可包括酸鹼失衡、粒線體疾病、消耗症候群、吸收障礙、鐵代謝障礙、鈣代謝障礙、DNA修復缺陷障礙、葡萄糖代謝障礙、高乳酸鹽血症、腸道微生物群失調。例示性代謝病狀包括肥胖症、糖尿病(I型或II型)、胰島素抗性、葡萄糖不耐、乳糖不耐、濕疹、高血壓、亨特症候群(Hunter syndrome)、克拉培病(Krabbe disease)、鐮狀細胞貧血、楓糖尿病、龐貝病(Pompe disease)及異染性腦白質營養不良。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之代謝疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為呼吸道病狀。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療呼吸道疾病、病症或病狀。呼吸道疾病、病症或病狀可包括與呼吸道之任何部分，諸如肺、肺泡、氣管、支氣管、鼻腔通道或鼻有關之病症或病狀。例示性呼吸道疾病、病症或病狀包括哮喘、過敏、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎及急性呼吸窘迫症候群。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之呼吸道疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為腎疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療腎疾病、病症或病狀。腎疾病、病症或病狀可包括與廢物產生、儲存及移除系統之任何部分，包括腎臟、輸尿管、膀胱、尿道、腎上腺及骨盆相關的疾病、病症或病狀。例示性腎疾病包括急性腎衰竭、澱粉樣變性、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、腺病毒腎炎、急性葉性腎炎(acute lobar nephronia)、腎小管壞死、絲球體腎炎、腎結石、泌尿道感染、慢性腎疾病、多囊性腎病及局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)。在一些實施例中，腎疾病、病症或病狀包含HIV相關腎病變或高血壓性腎病變。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之腎疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，非增生性疾病為感染性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療感染性疾病、病症或病狀。感染性疾病可由諸如病毒或細菌之病原體引起。例示性感染性疾病包括人類免疫缺乏症候群(HIV)、後天免疫缺乏症候群(AIDS)、腦膜炎、非洲昏睡病、放線菌病、肺炎、肉毒中毒、披衣菌、卻格司氏病、科羅拉多壁蝨熱(Colorado tick fever)、霍亂、斑疹傷寒、梨形鞭毛蟲病、食物中毒、伊波拉出血熱(ebola hemorrhagic fever)、白喉、登革熱(Dengue fever)、淋病、鏈球菌感染(例如A組或B組)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹、鉤蟲感染、流行性感冒、艾潑斯坦-巴爾感染(Epstein-Barr infection)、川崎病、庫魯病、麻風病、利什曼體病(leishmaniasis)、麻疹、腮腺炎、諾羅病毒(norovirus)、腦膜炎球菌病、瘧疾、萊姆病(Lyme disease)、李氏菌病(listeriosis)、狂犬病、鼻病毒、風疹、破傷風、帶狀疱疹、猩紅熱、疥瘡、寨卡熱(Zika fever)、黃熱病、肺結核、弓蟲病或兔熱病(tularemia)。在一些實施例中，感染性疾病包含細胞巨大病毒。考慮本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之感染性疾病、病症或病狀均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀為單倍不足疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療單倍不足疾病、病症或病狀。單倍不足疾病、病症或病狀可指其中基因之對偶基因具有功能喪失型病變，例如功能完全喪失型病變的單基因病。在一實施例中，功能喪失型病變以體染色體顯性遺傳模式存在或來源於偶發性事件。在一實施例中，儘管剩餘有功能性對偶基因，但由變異之對偶基因引起的基因產物功能之降低驅動疾病表型(亦即，該疾病就所討論之基因而言單倍不足)。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物增加單倍不足基因座之表現。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物增加單倍不足基因座處之一個或兩個對偶基因。例示性單倍不足疾病、病症及病狀包括羅賓諾症候群(Robinow syndrome)、心肌症、小腦共濟失調、嗜鉻細胞瘤、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、神經病變、竹內-宮城症候群(Takenouchi-Kosaki syndrome)、科芬-西里斯症候群2 (Coffin-Siris syndrome 2)、染色體1p35缺失症候群、脊髓小腦共濟失調47、耳聾、癲癇、肌張力障礙9、GLUT1缺乏症候群1、GLUT1缺乏症候群2、紅細胞膜整合蛋白缺乏型冷水腫細胞增多症(stomatin-deficient cryohydrocytosis)、基底細胞癌、基底細胞痣症候群、體細胞神經管胚細胞瘤(medulloblastoma, somatic)、腦畸形、黃斑變性、錐體桿體營養不良(cone-rod dystrophy)、德傑林-索塔斯病(Dejerine-Sottas disease)、髓鞘形成不良性神經病變、羅斯-利維症候群(Roussy-Levy syndrome)、青光眼、自體免疫淋巴增生症候群、垂體激素缺乏症、嬰兒早期癲癇性腦病、膕翼狀胬肉症候群、范德伍症候群(van der Woude syndrome)、洛伊-迪茨症候群(Loeys-Dietz syndrome)、斯卡拉班-迪爾多夫症候群(Skraban-Deardorff syndrome)、紅血球增多症、巨腦症-多小腦回-多指(趾)症-腦積水症候群、智力遲鈍、CINCA症候群、家族性寒冷發炎症候群1、遺傳性角膜炎(keratoendothelitis fugax hereditaria)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、范戈爾德症候群1 (Feingold syndrome 1)、急性骨髓白血病、海恩-斯普魯爾-傑克遜症候群(Heyn-Sproul-Jackson syndrome)、塔頓-布朗-拉赫曼症候群(Tatton-Brown-Rahman syndrome)、沙什-佩納症候群(Shashi-Pena syndrome)、體染色體顯性痙攣性截癱、伴隨小角膜的缺損性巨眼畸形(macrophthalmia, colobomatous, with microcornea)、前腦無裂畸形、腦裂畸形、家族性子宮內膜癌、遺傳性非息肉性大腸直腸癌、伴隨畸形面部及行為異常的心智發育障礙、卵巢過度刺激症候群、精神分裂症、迪亞斯-洛幹症候群(Dias-Logan syndrome)、卵巢功能早衰、由墨喋呤(sepiapterin)還原酶缺乏引起之多巴反應性肌張力障礙、貝克-法納症候群(Beck-Fahrner syndrome)、染色體2p12-p11.2缺失症候群、神經元病變、痙攣性截癱、家族性成人肌陣攣、大腸直腸癌、甲狀腺功能低下、庫勒-瓊斯症候群(Culler-Jones syndrome)、前腦無裂畸形、嗜中性白血球骨髓保留症、WHIM症候群、莫瓦特-威爾遜症候群(Mowat-Wilson syndrome)、智力遲鈍、心智發育障礙、泛自閉症障礙、癲癇症、癲癇性腦病、德拉韋症候群(Dravet syndrome)、偏頭痛、智力遲鈍病症(例如由SETD5基因突變引起之病症，例如智能障礙-面部畸形症候群、泛自閉症障礙)、由GATA2突變引起之病症(例如GATA2缺乏症；GATA2單倍不足；恩貝格爾症候群；單核球減少症及鳥分枝桿菌複合體/樹突狀細胞、單核球、B及NK淋巴球缺乏症；家族性骨髓發育不良症候群；急性骨髓白血病；慢性骨髓單核球性白血病)及發熱性癲癇。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係例如具有殘餘功能之體染色體隱性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療體染色體隱性疾病、病症或病狀。具有殘餘功能之體染色體隱性疾病可指具有同型接合隱性或複合異型接合遺傳可能性之單基因病。此等疾病之特徵亦可在於基因產物活性不足(例如基因產物之含量大於0%)。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物可增加與具有殘餘功能之體染色體隱性疾病相關的目標(例如基因)之表現。例示性具有殘餘功能之體染色體隱性疾病包括弗里德希氏共濟失調、斯特格氏病(Stargardt disease)、尤塞氏症候群(Usher syndrome)、氯碘疹(chlorioderma)、X脆折症候群、3型色盲、賀勒侯症群(Hurler syndrome)、B型血友病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、高歇氏病(Gaucher disease)、X性聯視網膜劈裂症、偉-爾二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、黏多糖病(B型聖菲利波病(Sanfilippo B))、DDC缺乏症、營養不良性大皰性表皮鬆懈、法布立病(Fabry disease)、異染性腦白質營養不良及牙齒軟骨發育不良(odontochondrodysplasia)。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係體染色體顯性疾病。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療體染色體顯性疾病、病症或病狀。體染色體顯性疾病可指突變基因為顯性基因之單基因病。此等疾病之特徵亦可在於基因產物活性不足(例如基因產物之含量大於0%)。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物可增加與體染色體顯性疾病相關之目標(例如基因)的表現。例示性體染色體顯性疾病包括亨廷頓氏病、軟骨發育不全、抗凝血酶III缺乏症、吉爾伯特病(Gilbert's disease)、埃勒斯-當洛二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、腸息肉病、遺傳性橢圓形紅血球增多症、遺傳性球形紅血球症、大理石骨病、馬方氏症候群(Marfan's syndrome)、蛋白C缺乏症、崔契爾柯林斯症候群(Treacher Collins syndrome)、馮·維勒布蘭德病(Von Willebrand's disease)、結節性硬化症、成骨不全、多囊性腎病、神經纖維瘤及特發性副甲狀腺低能症。
在某些實施例中，該疾病、病症或病狀係旁系同源物活化病症。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物用於預防或治療旁系同源物活化疾病、病症或病狀。旁系同源物活化病症可包含引起基因產物之功能喪失的基因座之同型接合突變。在此等病症中，可能存在原本未充分表現的編碼具有重疊功能之蛋白質(例如發育旁系同源物)的另一基因座以補償突變基因。在一實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物活化與旁系同源物活化病症相關之基因(例如，旁系同源物基因)。
本文中所述之細胞可為異常細胞。細胞可為活體外或活體內的。在某些實施例中，細胞為增生性細胞。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞為非增生性細胞。在某些實施例中，細胞為血球。在某些實施例中，細胞為淋巴球。在某些實施例中，細胞為良性贅生性細胞。在某些實施例中，細胞為內皮細胞。在某些實施例中，細胞為免疫細胞。在某些實施例中，細胞為神經元細胞。在某些實施例中，細胞為膠細胞。在某些實施例中，細胞為腦細胞。在某些實施例中，細胞為纖維母細胞。在某一實施例中，細胞為初級細胞，例如自個體(例如人類個體)分離之細胞。
在一些實施例中，例如在用於量測細胞滲透率之標準分析中，例如依本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於參考化合物具有改良之細胞滲透率。可例如使用在表現乳癌抗性蛋白(BCRP)之馬丁-達比犬腎臟(Madin-Darby Canine Kidney；MDCK)細胞或表現多藥抗性蛋白1 (MDR1)之次純系MDCKII細胞中運作的標準分析來研究細胞滲透率；參見例如 Drug Metabolism and Disposition36, 268-275 (2008)及 Journal of Pharmaceutical Sciences107 2225-2235 (2018)。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞滲透率量測值(Papp)為＜ 2×10 -6cm s -1。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞滲透率量測值(Papp)在2-6×10 -6cm s -1之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞滲透率量測值(Papp)大於6×10 -6cm s -1。在一實施例中，例如與參考化合物相比，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞滲透率大於1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高。
在一些實施例中，例如在量測細胞外排之標準分析中，例如相較於參考化合物，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出減少之細胞外排。可例如使用在表現乳癌抗性蛋白(BCRP)之馬丁-達比犬腎臟(MDCK)細胞或表現多藥抗性蛋白1 (MDR1)之次純系MDCKII細胞中運作的標準分析來研究細胞流出；參見例如 Drug Metabolism and Disposition36, 268-275 (2008)及 Journal of Pharmaceutical Sciences107 2225-2235 (2018)。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞外排比小於1.5。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞外排比在1.5與5之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞外排比大於5。在一實施例中，例如與參考化合物相比，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞外排比小於1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高。
在一些實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽調節參考細胞或樣品中之目標蛋白(例如HTT或MYB)之表現。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽增加參考細胞或樣品中之目標蛋白(例如HTT或MYB)之表現。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽降低參考細胞或樣品中之目標蛋白(例如HTT或MYB)之表現。例示性式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物對蛋白質豐度之影響可使用用於量測蛋白質豐度之標準分析(諸如HiBit-分析系統(Promega))來量測。在此分析中，各各別細胞株之反應百分比可按以下在各化合物濃度下計算：反應% = 100 * (S - PC) / (NC - PC)。對於各濃度下之標準化反應，將四參數邏輯回歸與資料擬合且在50%值下內插反應以測定在50% (IC 50)未經處理之對照組下蛋白質豐度之濃度。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之蛋白質豐度反應小於100 nM。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之蛋白質豐度反應在100-1000 nM之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之蛋白質豐度反應大於1000 nM。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之蛋白質豐度反應大於10 μM。在一實施例中，例如與參考化合物相比，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽調節目標蛋白之蛋白質豐度約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高。
在一些實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽調節個體或樣品中之目標細胞之存活率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽增加個體或樣品中之目標細胞之存活率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽降低個體或樣品中之目標細胞之存活率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽不影響個體或樣品中之細胞之存活率(例如無毒)。例示性式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物對細胞存活率之影響可在諸如K562 (人類慢性骨髓性白血病)或SH-SY5Y (人類神經母細胞瘤)細胞中使用用於量測細胞毒性之標準分析，諸如Cell Titer Glo2.0分析量測。量測細胞存活率所處之濃度可基於所用特定分析。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在小於100 nM之濃度下被目標細胞耐受。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在100-1000 nM之間之濃度下被目標細胞耐受。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在大於1000 nM之濃度下被目標細胞耐受。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在大於10 μM之濃度下被目標細胞耐受。
在一些實施例中，例如在用於量測腦滲透率之標準分析中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於參考化合物具有改良之腦滲透率。腦滲透率可例如藉由測定未結合分配係數(Kpuu)，腦來量測。在此類分析中，未結合腦分配係數(K p , uu , 腦)可定義為未結合腦游離化合物濃度與未結合血漿濃度之比率。使用以下方程式計算： C 腦及C 血漿分別表示腦及血漿中之總濃度。在此分析中，f u , 腦及f u , 血漿可分別為大腦及血漿中之化合物的未結合分率。f u , 腦及f u , 血漿可經由平衡透析活體外測定。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kp值大於5。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kp值在1與5之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kp值在0.2-1之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kp值小於0.2。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kpuu值大於2.5。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kpuu值在0.5-2.5之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kpuu值在0.1-0.5之間。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之Kpuu值小於0.1。在一實施例中，例如與參考化合物相比，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之腦滲透率大於1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高。
在一些實施例中，相比於另一目標核酸序列，例如前驅mRNA轉錄物序列或隆突，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對一個目標核酸序列，例如前驅mRNA轉錄物序列或隆突的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對HTT，例如HTT相關核酸序列之選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對SMN2，例如SMN2相關核酸序列之選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對目標C，例如目標C相關核酸序列之選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對MYB，例如MYB相關核酸序列之選擇率。一種目標核酸序列相對於另一個之選擇率可使用此項技術中已知之多種方法量測。在一實施例中，可藉由測定一個目標核酸序列相對於另一個之所衍生qPCR值(例如依本文所述)的比率來量測選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的一個目標核酸序列相對於另一目標核酸序列的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的HTT相對於另一目標核酸序列的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的SMN2相對於另一者的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的MYB相對於另一目標核酸序列的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的目標C相對於另一者的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的HTT相對於MYB的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的MYB相對於HTT的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的HTT相對於SMN2的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的SMN2相對於HTT的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的SMN2相對於MYB的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有大於1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100之比率的MYB相對於SMN2的選擇率。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對HTT之選擇率比MYB大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對MYB之選擇率比HTT大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對HTT之選擇率比MYB大10倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對MYB之選擇率比HTT大10倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對HTT之選擇率比SMN2大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對SMN2之選擇率比HTT大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對HTT之選擇率比SMN2大10倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對SMN2之選擇率比HTT大10倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對MYB之選擇率比SMN2大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對SMN2之選擇率比MYB大3倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對MYB之選擇率比SMN2大10倍。在一實施例中，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對SMN2之選擇率比MYB大10倍。在一實施例中，例如相比於第二核酸序列，例如依本文所述之式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對一個目標核酸序列之選擇率大於1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高。
在某些實施例中，本文所述之方法包含投與一或多種額外醫藥劑與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之組合的額外步驟。此類額外醫藥劑包括但不限於抗增殖劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。一或多種額外醫藥劑可協同加強生物樣品或個體中由本發明化合物或本發明組合物誘導之剪接的調節。因此，本發明化合物或組合物與一或多種額外醫藥劑之組合可用於治療例如對使用一或多種額外醫藥劑而無本發明化合物或組合物之治療具有抗性的癌症或其他疾病、病症或病狀。
實例為了可更全面地理解本文所述之發明，闡述以下實例。提供本申請案中所述之實例來說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。
本文所提供之化合物可使用熟習此項技術者將熟知的對下文所闡述之特定合成方案之修改由可容易獲得之起始材料來製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給出典型或較佳的製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基經歷不合需要之反應所必需的。適用於特定官能基之保護基以及適用於保護及脫保護之條件的選擇為此項技術中熟知的。舉例而言，許多保護基及其引入及移除描述於Greene等人， Protecting Groups in Organic Synthesis, 第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行純化或分析。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段，諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如 1H或 13C)、紅外(IR)光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜分析(MS)，或藉由層析方法，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)來加以監測。
質子 NMR ： 1H NMR光譜在24℃下在5 mm外徑試管(Wildmad)中於CDCl 3溶液中記錄，且在BRUKER AVANCE NEO 400上針對 1H以400 MHz收集。化學位移( δ)係相對於四甲基矽烷(TMS = 0.00 ppm)報告且以ppm為單位表述。
LC/MS ：液相層析-質譜(LC/MS)係在島津-2020EV上使用如下管柱進行：Shim-pack XR-ODS (C18，Ø4.6×50 mm，3 μm，120 Å，40℃)，以ESI(+)離子化模式操作；流速= 1.2 mL/min。移動相= 含0.05% TFA之水或CH 3CN；或在Shimadzu-2020EV上使用如下管柱進行：Poroshell HPH-C18 (C18，Ø4.6×50 mm，3 μm，120 Å，40℃)，以ESI(+)離子化模式操作；流速= 1.2 mL/min。移動相A：水/5mM NH 4HCO 3，移動相B：CH 3CN。
分析型對掌性 HPLC ：分析型對掌性HPLC係在Agilent 1260上使用以下管柱進行：CHIRALPAK IG-3、CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3，其中流速= 1.2 mL/min。移動相= MTBE(DEA):EtOH=50:50。
製備型 HPLC 純化：prep-HPLC純化係在Waters-2545或Shimadzu上，使用以下管柱進行：X-Select CSH C18 OBD (130Å，5 µm，30 mm×150 mm)、XBridge Prep OBD C18 (30×150mm，5µm)、XBridge Prep C18 OBD (5μm，19 mm×150 mm)或YMC-Actus Triart C18 (30×150 mm，5µm)。
條件1：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度1：10% B至40% B，在8 min內；梯度2：5% B至55%，在8 min內 梯度3：10% B至28% B，在10 min內；梯度4：5% B至50% B，在8 min內；梯度5：10% B至65% B，在8 min內；梯度6：45% B至67% B，在8 min內；梯度7：5% B至70% B，在8 min內；梯度8：5% B至40% B，在8 min內。
條件2：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度1：5% B至30% B，在10 min內；梯度2：5% B至33% B，在8 min內；梯度3：3% B至33% B，在6 min內；梯度4：50% B至80% B，在8 min內；梯度5：5% B至45% B，在8 min內；梯度6：5% B至58% B，在8 min內。
條件3：管柱：Xselect CSH OBD管柱 30×150mm 5μm；移動相A：水(0.05% HCl) 及移動相2：ACN；梯度1：保持3% B持續2 min，在6 min內達至20% B；梯度2：保持3% B持續2 min，在8 min內達至23% B；
條件4：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1% HCl)，移動相B：ACN. 梯度1：10% B至50% B，在10 min內。
條件5：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：ACN. 梯度1：5% B至35% B，在12 min內；梯度2：20% B至50% B，在15 min內。
條件6：管柱：Welch Ultimate XB-C18，50*250 mm，10 μm；移動相A：0.1% TFA，移動相B：乙腈；流速：90 mL/min；梯度1：5% B至5% B，在2 min內，梯度2：5% B至30% B，在12 min內；梯度3：10% B至45% B，在12 min內。
條件7：管柱：Xselect C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：0.1%TFA，移動相B：乙腈；流速：20 mL/min；梯度1：5% B至30% B，在7 min內。
條件8：管柱：XBridge, C18矽膠，19*150 mm；移動相A：水(0.05% NH 3H 2O)，移動相B：乙腈；梯度1：20% B至60% B，在12 min內；梯度2：25% B至55% B，在7 min內；梯度3：25% B至60% B，在8 min內。
條件9：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度1：10% B至28% B，在10 min內。
條件10：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：ACN. 梯度1：10% B至100% B，在12 min內。
條件11：管柱：Xselect C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：20 mL/min；梯度1：5% B至65% B，在8 min內；梯度2：5% B至36% B中，在8 min內。
條件12：管柱：Phenomenex C18 75×30 mm×3 μm；移動相A：水(NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；梯度1：40% B至70% B，在8 min內；梯度2：25% B至80% B，在8 min內；梯度3：30% B至60% B，在8 min內；梯度4：15% B至50% B，在8 min內。
條件13：管柱：Phenomenex C18 75×30 mm×3 μm；移動相A：水(HCl)，移動相B：乙腈；梯度1：1% B至25% B，在8 min內；梯度2：1% B至45% B，在8 min內；梯度3：10% B至45% B，在8 min內。
條件14：管柱：XBridge Prep OBD C18 150×40mm×10 μm；移動相A：水(NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；梯度1：15% B至45% B，在8 min內；梯度2：35% B至65% B，在8 min內；梯度3：30% B至60% B，在8 min內；梯度4：25% B至65% B，在8 min內；梯度5：60% B至90% B，在8 min內；梯度6：75%至95% B，在8 min內。
條件15：管柱：Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 μm；移動相A：水(NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；梯度1：30% B至60% B，在8 min內；梯度2：25% B至55% B，在10 min內。
製備型對掌性 HPLC ：藉由對掌性HPLC之純化係在Gilson-GX 281上使用如下管柱進行：CHIRALPAK IG-3、CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3。
條件1：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3μm；移動相A：甲基三級丁基醚(0.1%二乙醇胺): EtOH=70
條件2：管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷:DCM (1:1) (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：24 mL/min；梯度1：50% B至50% B，在30 min內。
條件3：管柱：CHIRALPAK IG，5*15 cm，10 μm；移動相A：己烷:DCM (3:1) (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：80 mL/min；梯度1：50% B至50% B，在20 min內。
條件4：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH: ACN=1:1 (0.1% 2M NH3-MeOH)；流速：80 mL/min；梯度1：等度30% B；梯度2：等度15% B，在24 min內。
條件5：管柱：CHIRALPAK ID，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE(0.1% DEA)；移動相B：乙醇；流速：35 mL/min；梯度1：15% B至15% B，在14 min內。
條件6：管柱：CHIRALPAK IG，5×15 cm，10 μm；移動相A：己烷(0.1% 2M NH 3-MeOH)；移動相B：乙醇；流速：80 mL/min；梯度a：50% B至50% B，在40 min內。
條件7：管柱：CHIRALPAK IF，3×25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH: DCM=2:1 (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：80 mL/min；梯度1：等度50% B；
條件8：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SJ，3×25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH(0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：80 mL/min；梯度1：等度45% B。
逆相急驟層析：藉由逆相急驟層析之純化係根據以下條件進行。
條件1：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；梯度1：40% B至80% B，在12 min內；梯度2：30% B至80% B，在12 min內；梯度3：30% B至70% B，在12 min內；梯度4：5% B至50% B，在12 min內；梯度5：5% B至70% B。
條件2：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1% NH 3H 2O)，移動相B：乙腈；梯度1：30% B至80% B，在10 min內；梯度2：30% B至50% B，在12 min內；梯度3：20% B至50% B，在12 min內；梯度4：20% B至70% B，在12 min內；梯度5：10% B至55% B 12 min；梯度6：20% B至60% B，在10 min內；梯度7：50% B至95% B，在12 min內；梯度8：20% B至65% B，在10 min內；梯度9：10% B至50% B，在10 min內；梯度10：15% B至65% B，在10 min內；梯度11：5% B至35% B，在12 min內；梯度12：10% B至45% B，在10 min內；梯度13：10% B至65% B，在10 min內；梯度14：20% B至40% B，在10 min內。
條件3：管柱：C18矽膠；移動相A：水，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至50% B，在10 min內；梯度2：30% B至70% B，在25 min內
條件4：管柱：Weich UItimate XB-C18 50×25 0mm，10 µm；移動相A：水(0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：乙腈；流速：90 mL/min；梯度1：15% B至51% B，在12 min內。
條件5：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至50% B，在12 min內；梯度2：20% B至40% B，在15 min內；梯度3：10% B至35% B，在10 min內；梯度4：15% B至51% B，在12 min內；梯度5：0% B至50% B，在10 min內；梯度6：5% B至50% B，在10 min內。
條件6：管柱：矽膠；移動相A：水(0.05% NH 3H 2O)，移動相B：乙腈，梯度1：10% B至60% B，在10 min內。
條件 7 ：管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30×150mm 5μm，n；移動相A：水(0.05%HCl)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度1：3% B至18% B，在8 min內；
條件8：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度1：20% B至35% B，在12 min內
條件9：管柱：C18矽膠；移動相A：水(0.1% HCl)，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至50% B，在10 min內；梯度2：5% B至50% B，在10 min內；梯度3：5% B至70% B，在10 min內。
條件10：管柱：C18矽膠；移動相A：水；移動相B：甲醇；梯度1：10% B至50% B，在10 min內。
通用合成流程本發明化合物可使用下方在流程A及B中說明之合成方案製備。
流程 A.製備代表性式(I)化合物之例示性方法；其中A、B及L係依本文所定義。
製備式(I-I)化合物之例示性方法係提供於流程A中。在此流程中，A-3在步驟1中係藉由使A-1與A-2在六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基鈾(HATU)或類似偶合劑、二異丙基乙胺(DIPEA)及二甲基甲醯胺(DMF)存在下培育來製備。DIPEA及DMF之適合替代物亦可用於反應中。在步驟2中，A-3係藉由用對甲苯磺酸或類似替代物處理而環化，以得到A4。
接著，在步驟3中，使A-4與A-5偶合，得到式(I-I)化合物。此偶合反應可在Pd 2(dba) 3、XPhos及KOtBu或類似試劑存在下進行。亦可使用Pd 2(dba) 3之替代催化劑，諸如任何適合的鈀催化劑。同樣地，類似於XPhos之其他配位體可實施於步驟3之反應中。步驟3之反應在二㗁烷或類似溶劑中進行，且將反應物加熱至80℃或足以得到式(I-I)化合物之溫度。流程A中之各起始物質及/或中間物可使用標準保護基方法進行保護及脫保護。另外，各中間物以及最終式(I)化合物之純化及表徵可藉由任何公認程序獲得。
流程 C.製備代表性式(V-I)化合物之例示性方法；其中B係依本文所定義。
流程 D.製備代表性式(V-I)化合物之例示性方法；其中B係依本文所定義。
流程 E.製備代表性式(V-I)化合物之例示性方法；其中A及B中之各者係依本文所定義。此流程之最後一個步驟涉及在需要時進行酸不穩定性氮保護基(例如Boc)之脫保護。
流程 F.製備代表性式(III-I)化合物之例示性方法；其中A及B中之各者係依本文所定義。此流程之最後一個步驟涉及在需要時進行酸不穩定性氮保護基(例如Boc)之脫保護以及視情況選用之甲基化。
流程 G.製備代表性式(III-I)化合物之例示性方法；其中A及B中之各者係依本文所定義。此流程之最後一個步驟涉及在需要時進行酸不穩定性氮保護基(例如Boc)之脫保護以及視情況選用之甲基化。
實例1：合成化合物108 合成中間物B2 將2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸(B1；230 mg，1.3 mmol)於亞硫醯氯(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。向反應混合物中逐滴添加亞硫醯氯(2 mL)，之後添加一滴DMF。將反應混合物在80℃下攪拌4 h，隨後冷卻，濃縮且用甲苯(3 mL)稀釋。將所得懸浮液濃縮至乾燥，且隨後與甲苯一起再共蒸發兩次，得到2-甲基-2 H-吲唑-5-甲酸(B2；254 mg，1.3 mmol)。
合成中間物 B4 在0℃下向甲基-2 H-吲唑-6-羰基氯(B2；254 mg，1.3 mmol)於二氯乙烷(13 mL)中之溶液中添加2-胺基-5-溴苯甲酸(B3；279 mg，1.3 mmol)，之後添加二異丙基乙胺(250 µL，1.43 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌16 h，隨後減壓濃縮，得到5-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)苯甲酸(B4)。 LCMS(ES, m/z): 374.0 [M+H] +。
合成中間物 B5 將5-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)苯甲酸(B4)添加至乙酸(1.5 mL)與乙酸酐(1.5 mL)之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌3 h，隨後倒入冰中。藉由過濾收集所形成之沈澱，用水沖洗，且乾燥，得到呈固體狀之6-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4 H-苯并[ d][1,3]㗁 𠯤-4-酮(B5；380 mg)。 LCMS(ES, m/z): 355.8 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d6, 400 MHz): δ H8.67 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.21 (3H, s)。
合成中間物 B6 將6-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4 H-苯并[ d][1,3]㗁 𠯤-4-酮(B5；200 mg，0.56 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻。使氨鼓泡通過反應混合物5分鐘。將所得混合物濃縮至乾燥，得到 N-(4-溴-2-胺甲醯基苯基)-2-甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺(B6)。 LCMS(ES, m/z): 373.0 [M+H] +。
合成中間物 B7 將氫氧化鈉(2.3 mL，4.6 mmol)之2 N溶液添加至 N-(4-溴-2-胺甲醯基苯基)-2-甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺(B6；190 mg，0.51 mmol)於乙醇(11.2 mL)中之懸浮液。將反應混合物攪拌16 h，隨後真空濃縮且用6 N HCl酸化至pH 6。藉由過濾收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈固體狀之6-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B7；165 mg)。 LCMS(ES, m/z): 354.9 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H12.66 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.69 (2H, t, J= 8.6 Hz), 4.20 (3H, s)。
合成化合物 108 將6-溴-2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B7；75 mg，0.21 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.3 mg，0.021 mmol)及X-Phos (20.1 mg，0.042 mmol)之混合物抽真空，且用氬氣吹掃三次。隨後添加無水四氫呋喃(10.5 mL)以形成懸浮液，且使氬氣鼓泡通過懸浮液5分鐘。向反應混合物中添加 N -甲基哌𠯤(B8)。攪拌所得混合物10 min，且逐滴添加LiHMDS (1 M於四氫呋喃中；1 mL)。攪拌所得混合物16 h，隨後冷卻至0℃且用水淬滅。用1 N HCl溶液將pH調節至7，且減壓濃縮所得混合物。用二氯甲烷萃取水相三次。合併有機層濃縮至乾燥。在二氯甲烷/甲醇(9/1；20 mL)中攪拌所得固體，過濾，且用二氯甲烷/甲醇(9/1)進一步沖洗。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷(15%至30%)溶離來純化。在乙酸乙酯(5 mL)中攪拌所回收之物質，過濾，且用冷乙酸乙酯沖洗，得到呈固體狀之2-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物108；22 mg)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d4, 400 MHz): δ H8.41 (2H, s), 8.00 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.71-7-75 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 4.26 (3H, s), 3.43 (4H, s), 2.88 (4H, s), 2.54 (3H, s)。注意：醯胺-NH氫原子之信號與來自CH 3OH- d 4之殘餘水交換。
實例 2 ：合成化合物 152 合成中間物 B16 將二異丙基乙胺(1.6 mL，9 mmol)及HATU (1.37 g，3.6 mmol)依序添加至2-胺基-4-溴苯甲酸(B15；650 mg，3 mmol)及2-甲基-2 H-吲唑-5-胺(B10；465 mg，3.2 mmol)於二甲基甲醯胺(14 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。向混合物中添加乙酸乙酯(100 mL)及氯化銨飽和溶液(100 mL)分離有機層，用氯化銨(50 mL)、飽和碳酸氫鈉(50 mL)及鹽水(50 mL)之飽和溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(B16；1.1 g)。 LCMS(ES, m/z): 345.0 [M+H] +。
合成中間物 B17 將原甲酸三乙酯(4.38 g，29.6 mmol)及對甲苯磺酸(60 mg，0.3 mmol)添加至2-胺基-4-溴- N-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(B16；1 g，3 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加乙酸乙酯(50 mL)，且用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌所得混合物，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B17；0.87 g)。 LCMS(ES, m/z): 355.0 [M+H] +。
合成化合物 152 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B17；100 mg，0.28 mmol)、1-甲基哌𠯤(B8；84 mg，0.85 mmol)、Xantphos-Pd-烯丙基錯合物(21 mg，0.03 mmol)及三級丁醇鉀(47 mg，0.42 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃持續24 h，隨後冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。經由矽藻土過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物152；25 mg)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ H9.35 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.42 (2H, t, J= 7.4 Hz), 7.15 (1H, s), 5.05 (5H, m), 3.68 (2H, d, J= 12.3 Hz), 3.46 (2H, t, J= 13.2 Hz), 3.29 (2H, m),  2.98 (3H, s)。
實例 3 ：合成化合物 153 合成中間物 B19 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例3之B17；100 mg，0.28 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B18；157 mg，0.85 mmol)、Xantphos-Pd-烯丙基錯合物(21 mg，0.03 mmol)及三級丁醇鉀(47 mg，0.42 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃持續24 h，隨後冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮，得到粗4-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B19；110 mg)。 LCMS(ES, m/z): 461.3 [M+H] +。
合成化合物 153 將4-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B19；110 mg，0.31 mmol)及4 M HCl/二㗁烷(3 mL，12 mmol)之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓移除揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物153；34 mg)。 LCMS(ES, m/z): 361.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.94-8.99 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.28 (2H, t, J= 8.9 Hz), 7.11 (1H, s), 4.20 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.24 (4H, s)。
實例 4 ：合成化合物 156 合成中間物 B21 將2-胺基-4-溴苯甲酸(B15；200 mg，0.93 mmol)及4-胺基-1-甲基哌啶(B20；120 mg，1.05 mmol)於二甲基乙醯胺(4.6 mL)中之混合物冷卻至0℃。逐滴添加二異丙基乙胺(500 μL，2.86 mmol)，之後添加HATU (388 mg，1 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌3 h。隨後添加乙酸乙酯(25 mL)，且用飽和氯化銨水溶液(25 mL)，之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(B21；199 mg，0.64 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 312.1 [M+H] +。
合成中間物 B22 在氮氣氛圍下將磷醯氯(0.85 mL，6.29 mmol)添加至二甲基甲醯胺(0.48 mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌40 min。隨後添加2-胺基-4-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(B21；65 mg，0.21 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，且隨後加熱至80℃隔夜。隨後用乙酸乙酯(15 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)稀釋所得混合物。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈油狀之7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B22；55 mg，0.17 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 322.1 [M+H] +。
合成化合物 156 將7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B22；55 mg，0.15 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；51 mg，0.16 mmol)、PdCl 2(dppf) (14 mg，0.015 mmol)及Cs 2CO 3(111 mg，0.29 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.2 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後冷卻至室溫。將反應混合物溶解於二甲基甲醯胺中且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液，用1M HCl水溶液(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×15 mL)洗滌。真空過濾水層且用碳酸鈉中和。所形成之懸浮液用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物156；53 mg，0.14 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 388.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 8.40 (1H, s), 8.28 (2H, s), 7.91 (3H, s), 7.47 (1H, s), 4.75 (1H, m) 4.25 (3H, s), 3.07 (2H, d, J= 11.7 Hz), 2.64 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.27 (2H, t, J= 12.3 Hz), 2.16 (2H, d, J= 15.0 Hz), 1.97 (2H, d, J= 11.8 Hz)。
實例 5 ：合成化合物 157 合成中間物 B24 將2-胺基-4-溴苯甲酸(B15；100 mg，0.46 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(B23；80 mg，0.51 mmol)於二甲基乙醯胺(2.3 mL)中之混合物冷卻至0℃。將二異丙基乙胺(250 μL，1.43 mmol)逐滴添加至反應混合物，之後添加HATU (194 mg，0.51 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌3 h，接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且用飽和氯化銨水溶液(20 mL)、之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴- N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(B24；153 mg，0.43 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 354.1 [M+H] +。
合成中間物 B25 在氮氣氛圍下將磷醯氯(0.86 mL，6.37 mmol)添加至二甲基甲醯胺(0.53 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌40分鐘。隨後添加2-胺基-4-溴- N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(B24；69 mg，0.2 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後加熱至80℃隔夜。用乙酸乙酯(15 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈固體狀之7-溴-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B25；60 mg，0.165 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 364.1 [M+H] +。
合成化合物 157 將7-溴-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B25；60 mg，0.17 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；50 mg，0.18 mmol)、PdCl 2(dppf) (14 mg，0.017 mmol)及碳酸銫(110 mg，0.34 mmol)於二㗁烷(2.2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後冷卻至室溫。使用乙酸乙酯作為溶離劑，經由矽藻土過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物157；19 mg，0.041 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 430.3 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 9.26 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.04-8.06 (2H, m), 7.99 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.31 (1H, s), 4.34 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (1H, s), 2.46 (2H, t, J= 13.0 Hz), 2.21 (2H, d, J= 13.3 Hz), 1.65 (6H, s), 1.59 (6H, s)。
實例 6 ：合成化合物 158 合成中間物 B26 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例3之B17；300 mg，0.85 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(B13；261 mg，0.85 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20 mg，0.09 mmol)及碳酸鉀(350 mg，2.54 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物加熱至80℃持續2 h，隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷(0至10%)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基) -3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(B26；260 mg)。 LCMS(ES, m/z): 458.2 [M+H] +。
合成化合物 158 三氟乙酸(3 mL，39 mmol)添加至4-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(B26；92 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。減壓移除揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物158；33 mg)。 LCMS(ES, m/z): 358.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.02 (2H, s), 8.49 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.69-7.76 (3H, m), 7.31 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.52 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.36 (2H, s), 2.80 (2H, s)。注意：兩個氫原子之信號與來自氘化溶劑之殘餘水峰重疊。
實例 7 ：合成化合物 159 將3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例9之化合物158；100 mg，0.25 mmol)及甲醛(37%於水中，103 mg，0.085 mL，1.27 mmol)之混合物在室溫下攪拌1 h。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉添加至混合物中。將反應混合物在室溫下再攪拌1 h，接著用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷(1至10%)溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物159；23 mg)。 LCMS(ES, m/z): 372.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4:CDCl 3(9:1), 400 MHz): δ H8.29 (2H, d, J= 3.1 Hz), 8.24 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.69-7.79 (4H, m), 7.33 (1H, d, J= 9.1 Hz), 6.42 (1H, s), 4.26 (3H, s), 3.23 (2H, s), 2.78 (2H, d, J= 5.9 Hz), 2.72 (2H, s), 2.43 (3H, s)。
實例 8 ：合成化合物 160 合成中間物 B28 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例3之B17；200 mg，0.56 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(B27；189 mg，0.56 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0.06 mmo)及碳酸鉀(234 mg，1.69 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(1 mL)中之混合物在80℃下攪拌18 h，隨後冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。隨後分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之3-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(B28；260 mg)。 LCMS(ES, m/z): 484.2 [M+H] +。
合成化合物 160 將HCl於二㗁烷中之4 M溶液(4 mL)添加至3-(3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(B28；92 mg，0.2 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著減壓移除揮發物，且藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(20 mg，0.19 mmol)中和且凍乾，得到7-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物160；11 mg)。 LCMS(ES, m/z): 384.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.48 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.68-7.71 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J= 9.1, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J= 5.6 Hz), 4.21 (3H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J= 17.3, 4.4 Hz), 2.01-2.08 (2H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 1.71-1.77 (1H, m)。注意：兩個氫原子之信號與殘餘DMSO- d 5之溶劑峰重疊。
實例 9 ：合成化合物 161 將7-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例11之化合物160；50 mg，0.12 mmol)及甲醛(37%於水中，0.05 mL，0.60 mmol)於二氯甲烷(6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(151 mg，0.71 mmol)。將反應混合物再攪拌1 h，隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到固體。將固體溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(20 mg，0.19 mmol)中和且凍乾。所得固體接著用水(2×1 mL)洗滌，過濾，且乾燥，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物161；14 mg)。 LCMS(ES, m/z): 398.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.49 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.69-7.79 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J= 9.1, 1.9 Hz), 6.81 (1H, d, J= 5.7 Hz), 4.27-4.30 (1H, m), 4.21 (3H, s), 4.07-4.17 (1H, m), 3.09-3.24 (1H, m), 2.72-2.86 (5H, m), 2.18-2.39 (2H, m), 1.93-2.00 (1H, m)。
實例 10 ：合成化合物 162 合成中間物 B30 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例3之B17；50 mg，0.14 mmol)、4-胺基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B29；56 mg，0.28 mmol)、Xantphos-Pd-烯丙基錯合物(11 mg，0.014 mmol)及三級丁醇鉀(24 mg，0.21 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃持續24 h，隨後冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。經由矽藻土過濾所得混合物且減壓濃縮，得到粗4-((3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B30；64 mg)。 LCMS(ES, m/z): 475.3 [M+H] +。
合成化合物 162 將4-((3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B30；64 mg，0.14 mmol)及4 M HCl/二㗁烷(3 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓移除揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(哌𠯤-1-基胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物162；22 mg)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ H8.77 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.86 (2H, s), 7.76 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.27 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m)。注意：HCl鹽之氫原子之信號與來自CH 3OH- d 4 之殘餘水交換。
實例 11 ：合成化合物 163 將7-溴-3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例3之B17；300 mg，0.85 mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(B31'；145 mg，1.27 mmol)、Xantphos-Pd-烯丙基錯合物(32 mg，0.042 mmol)及三級丁醇鉀(142 mg，1.27 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物在100℃下攪拌18 h，隨後冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。經由矽藻土過濾所得混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(20 mg，0.19 mmol)中和且凍乾，得到3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物163；27 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.45 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.83 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.24 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.63-6.65 (2H, m), 4.20 (3H, s), 2.76 (2H, d, J= 10.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.08 (2H, t, J= 11.2 Hz), 1.92 (2H, d, J= 12.3 Hz), 1.40-1.49 (2H, m)。
實例 12 ：合成化合物 165 合成中間物 B33 將6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B32；114 mg，0.42 mmol)及 N-甲基哌𠯤(B8；2 mL)之混合物在130℃下攪拌24 h，隨後冷卻至室溫。將反應混合物懸浮於乙醚中且攪拌1 h。藉由過濾收集所形成之沈澱且用乙醚沖洗，隨後將其溶解於二氯甲烷/甲醇中，且藉由矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷(1至20%)純化，得到呈固體狀之6-溴-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B33；38 mg)。 LCMS(ES, m/z): 323.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H11.52 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, s), 3.61 (4H, s), 2.36 (4H, s), 2.19 (3H, s)。
合成化合物 165 將6-溴-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B33；38 mg，0.12 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；35.2 mg，0.13 mmol)、碳酸銫(76 mg，0.23 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(9.6 mg，0.01 mmol)於二㗁烷(800 µL)及水(40 µL)中之混合物用氬氣吹掃10 min，隨後在95℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加二甲基甲醯胺，且經由矽藻土過濾所得混合物且用二甲基甲醯胺沖洗。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷(5至20%)溶離來純化。將回收之物質懸浮於乙酸乙酯中，且在0℃下攪拌30 min。藉由過濾收集所形成之沈澱且用冷乙酸乙酯沖洗，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物165；25 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H11.42 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.18 (3H, s), 3.62 (4H, br s), 2.56 (3H, s), 2.38 (4H, br s), 2.20 (3H, s)。
實例 13 ：合成化合物 166 合成中間物 B34 將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(258 mg，1.39 mmol)及三乙胺(0.19 mL，1.4 mmol)添加至6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例16之B32；188 mg，0.64 mmol)於二甲基乙醯胺(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至120℃持續5天，隨後減壓濃縮，懸浮於矽膠上，且藉由正相層析用甲醇(0-4%)/二氯甲烷溶離來純化，得到呈固體狀之4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B34；78 mg)。 LCMS(ES, m/z): 409.2 [M+H] +。
合成中間物 B35 將4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B34；84 mg，0.21 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；67 mg，0.25 mmol)、二㗁烷(2.1 mL)、水(0.1 mL)、碳酸銫(168 mg，0.52 mmol)及PdCl 2(dppf)·DCM (16.8 mg，0.02 mmol)之混合物用氬氣吹掃10 min，隨後加熱至95℃持續4 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加二甲基甲醯胺，且使用1 N鹽酸將pH調節至7。經由矽藻土過濾所得混合物，用二甲基甲醯胺沖洗，且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析，用甲醇(2-6%)/二氯甲烷溶離來純化。將回收之物質在乙酸乙酯中攪拌30 min，冷卻至0℃。藉由真空過濾收集所形成之沈澱且用冷乙酸乙酯沖洗，得到4-(6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B35；70.7 mg)。 LCMS(ES, m/z): 475.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H11.50 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, m), 4.18 (3H, s), 3.62 (4H, s), 3.14 (4H, s), 2.56 (3H, s), 1.42 (9H, s)。
合成化合物 166 將鹽酸之二㗁烷溶液(4N，2 mL，78 mmol)添加至4-(6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(B36；68 mg，0.41 mmol)且將混合物在室溫下攪拌24 h，隨後濃縮，得到殘餘物。向殘餘物添加水且使用1 N氫氧化鈉將pH調節至6。將所得混合物攪拌2 h，且藉由過濾收集所形成之沈澱，用冷水沖洗，且乾燥，得到6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物166；22 mg)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.33 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.94 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.34 (1H, m), 4.18 (3H, s), 3.58 (4H, s), 2.79 (4H, s), 2.56 (3H, s)。
實例 14 ：合成化合物 167 合成中間物 B36 將三乙胺(0.5 mL，0.35 mmol)添加至6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(來自實例16之B32；240 mg，0.89 mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(B31'；0.5 mL，0.35 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.8 mL)中之混合物。將所得混合物加熱至180℃持續12 h，隨後冷卻至室溫且用水稀釋。藉由真空過濾收集所形成之沈澱，隨後乾燥且藉由矽膠管柱層析，用甲醇(7.5至30%)/二氯甲烷溶離來純化，得到(B36；50 mg)。 LCMS(ES, m/z): 336.9 [M+H] +。
合成化合物 167 將氬氣鼓泡通過6-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B36；48 mg，0.14 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；46 mg，0.17 mmol)、碳酸銫(115 mg，0.35 mmol)及Pd(dppf)·DCM (11.5 mg，0.014 mmol)於二㗁烷(1.4 mL)及水(0.07 mL)中之混合物持續10 min。將反應混合物加熱至110℃且攪拌20 h，隨後冷卻至室溫。向所得混合物添加二甲基甲醯胺，且使用1 N鹽酸將混合物之pH調節至7。經由矽藻土過濾所形成之懸浮液，用二甲基甲醯胺沖洗，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件5，梯度5)純化殘餘物。凍乾所選溶離份，且將所得固體添加至水中，用1 N氫氧化鈉中和，且藉由過濾收集，得到6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物167；5.2 mg)。 LCMS(ES, m/z): 403.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H10.64 (1H, s), 8.32-8.32 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.31 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.27 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.17 (3H, s), 3.82 (1H, br s), 2.72 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.15 (2H, br s), 1.94 (2H, d, J= 12.3 Hz), 1.45-1.53 (2H, m)。
實例 15 ：合成化合物 182 合成中間物 B41 將2-胺基-4-溴- N-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(來自實例2之B16；1 g，2.9 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(B13；895 mg，2.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(100 mg，0.14 mmol)及碳酸鉀(1.2 g，8.69 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (4 mL)中之混合物加熱至80℃持續2 h，且隨後冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由正相層析用甲醇(0至10%)/二氯甲烷溶離來純化，得到呈固體狀之4-(3-胺基-4-((2-甲基- 2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸三級丁酯(B41；260 mg)。 LCMS(ES, m/z): 448.3 [M+H] +。
合成中間物 B42 將4-(3-胺基-4-((2-甲基- 2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸三級丁酯(B41；120 mg，0.27 mmol)溶解於乙醇(5 mL)及二氯甲烷(2 mL)之混合物中，且添加乙酸(0.5 mL)及二氧化鉑(20 mg，0.09 mmol)。將所得混合物在氫氣(1 atm)下攪拌18 h。接著添加矽藻土(100 mg)，且混合物經由矽藻土過濾且用二氯甲烷(10 mL)洗滌。接著減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(3-胺基-4-((2-甲基- 2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B42；115 mg)。 LCMS(ES, m/z): 450.3 [M+H] +。
合成化合物 182 將鹽酸於二㗁烷中之4 M溶液(4 mL)添加至4-(3-胺基-4-((2-甲基- 2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B42；115 mg，0.26 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著減壓移除揮發物，得到固體，藉由逆相層析用乙腈(5至50%)/0.1%甲酸水溶液溶離來純化。接著將經純化之固體溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(20 mg，0.19 mmol)中和且凍乾，得到呈固體狀之2-胺基-N-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺(化合物182；29 mg)。 LCMS(ES, m/z): 350.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.86 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.40 (1H, d, J= 9.3 Hz), 6.58 (1H, s), 6.45 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.32 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.17 (2H, d, J= 12.4 Hz), 2.75 (2H, t, J= 12.1 Hz), 2.58 (1H, t, J= 11.4 Hz), 1.76 (2H, d, J= 12.9 Hz), 1.56-1.65 (2H, m)。
實例 16 ：合成化合物 172 合成中間物 B43 將原甲酸三乙酯(1.2 g，8.1 mmol)及對甲苯磺酸(15 mg，0.08 mmol)添加至4-(3-胺基-4-((2-甲基- 2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自實例24之B42；364 mg，0.81 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加乙酸乙酯(50 mL)，且混合物用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之4-(3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B43；364 mg)。 LCMS(ES, m/z): 460.3 [M+H] +。
合成化合物 172 將三氟乙酸(3 mL，39 mmol)添加至4-(3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B43；142 mg，0.3 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。減壓移除揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件5，梯度6)純化殘餘物。接著將所得固體添加至水(1 mL)中，且藉由逐滴添加1 M氫氧化鈉將pH調節至14。對所形成之懸浮液離心且傾析，移除上清液。向固體中添加水(1 mL)，且所得懸浮液經音波處理30秒(三次)。收集固體，隨後凍乾，得到呈固體狀之3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(化合物172；19 mg)。 LCMS(ES, m/z): 360.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.47 (1H, s), 8.40 (0.3H***, bs), 8.35 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.48 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J= 9.1 Hz), 4.21 (3H, s), 3.11 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.84 (1H, t, J= 12.0 Hz), 2.69 (2H, t, J= 12.4 Hz), 1.81 (2H, d, J= 12.6 Hz), 1.59-1.68 (2H, m)。(***可交換的NH質子)。
實例 17 ：合成化合物 173 合成中間物 B44 將2-胺基-6-溴菸鹼酸(B51；100 mg，0.46 mmol)及4-胺基-1-甲基哌啶(B31'；60 mg，0.53 mmol)於二甲基乙醯胺(2.3 mL)中之混合物冷卻至0℃，隨後用二異丙基乙胺(250 μL，1.43 mmol)逐滴處理，接著用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基(194 mg，0.51 mmol)處理。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-6-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺(B44；140 mg)。 LCMS(ES, m/z): 313.1 [M+H] +。
合成中間物 B45 2-胺基-6-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺(B44；140 mg，0.45 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.2 mL，9 mmol)之混合物加熱至80℃持續4 h。接著將反應混合物溶解於二氯甲烷(20 mL)中且用氫氧化鈉水溶液(20%；15 mL)，之後用鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-2-(二甲胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮(B45；144 mg)。 LCMS(ES, m/z): 368.1 [M+H] +。
合成化合物 173 在氮氣氛圍下將7-溴-2-(二甲胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮(B45；88 mg，0.24 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；72 mg，0.27 mmol)、PdCl 2(dppf) (20 mg，0.024 mmol)及碳酸銫(235 mg，0.72 mmol)於二㗁烷(3.4 mL)及水(0.3 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後加熱至120℃保持隔夜。反應混合物用二甲基甲醯胺稀釋且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，接著在1 N鹽酸(20 mL)中攪拌15分鐘。用二氯甲烷(3×15 mL)萃取水層。水相用碳酸銨中和且用二氯甲烷(3×15 mL)洗滌。接著真空濃縮水相，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度4)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，用碳酸銨中和且凍乾。所得固體用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨，接著用乙酸乙酯(3 mL)濕磨，且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(化合物173；27 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 8.59-8.62 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.25 (3H, s), 3.12 (2H, d, J= 11.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.34 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.24 (2H, t, J= 12.7 Hz), 2.02 (2H, d, J= 11.8 Hz)。
實例 18 ：合成化合物 174 合成中間物 B46 將2-胺基-4-溴苯甲酸(B15；100 mg，0.46 mmol)及4-胺基-1- Boc-哌啶(B29；102 mg，0.51 mmol)於二甲基乙醯胺(2.3 mL)中之混合物冷卻至0℃，且用二異丙基乙胺(250 μL，1.431 mmol)逐滴處理，接著用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基(194 mg，0.51 mmol)處理。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液(20 mL)，接著用飽和碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B46；178  mg)。 LCMS(ES, m/z): 342.1 [M+H- t Bu] +。
合成中間物 B47 4-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B46；70 mg，0.18 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(470 μL，3.53 mmol)於10 mL密封試管中之混合物加熱至80℃持續4 h。將反應混合物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中且用飽和碳酸氫鈉(20 mL)，之後用鹽水(2×20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮，得到呈固體狀之4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B47；75 mg)。 LCMS(ES, m/z): 453.2 [M+H] +。
合成化合物 174 將4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B47；80 mg，0.18 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；54 mg，0.2 mmol)、PdCl 2(dppf) (14 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(175 mg，0.54 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.2 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後加熱至120℃持續32小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析，用甲醇(0-25%)/二氯甲烷溶離來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，且減壓蒸發，得到固體。在室溫下於2N鹽酸水溶液(15 mL)中劇烈攪拌所得固體6小時。用二氯甲烷(2×15 mL)洗滌所得溶液且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，用碳酸銨中和且凍乾。所得固體用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨，接著用乙酸乙酯(3 mL)濕磨，隨後減壓濃縮，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物174；15 mg)。 LCMS(ES, m/z): 374.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 8.40 (1H, s), 8.28-8.30 (2H, m), 7.88-7.92 (3H, m), 7.47 (1H, s), 4.25 (3H, s), 3.23 (2H, d, J= 13.1 Hz), 2.79 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.65 (3H, s), 1.96-2.01 (4H, m)。(*哌啶取代基之次甲基質子被水信號遮擋)。
實例 19 ：合成化合物 175 合成中間物 B49 將2-胺基-4-溴苯甲酸(B15；150 mg，0.69 mmol)及1-胺基-4-甲基哌𠯤(B48；90 mg，0.78 mmol)於二甲基甲醯胺(3.5 mL)中之混合物冷卻至0℃且用二異丙基乙胺(360 μL，2 mmol)逐滴處理，接著用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基(290 mg，0.76 mmol)處理。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液(20 mL)、碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴- N-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(B49；166 mg，0.53 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 313.1 [M+H] +。
合成中間物 B50 將2-胺基-4-溴- N-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(B49；140 mg，0.45 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.8 mL，13.5 mmol)於10 mL密封試管中之混合物加熱至80℃持續4 h。接著將反應混合物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，且用碳酸氫鈉(15 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B50；110 mg)。 LCMS(ES, m/z): 323.1 [M+H] +。
合成化合物 175 在氮氣氛圍下將7-溴-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(B50；97 mg，0.30 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；90 mg，0.33 mmol)、PdCl 2(dppf) (25 mg，0.031 mmol)及碳酸銫(196 mg，0.60 mmol)於二㗁烷(4.3 mL)及水(0.4 mL)中之混合物加熱至90℃維持16 h，隨後加熱至120℃保持隔夜。反應混合物用二甲基甲醯胺稀釋且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。接著將殘餘物在1 N鹽酸(20 mL)中攪拌15 min。用二氯甲烷(3×15 mL)萃取水層，且真空過濾水相，用碳酸鈉中和，且用二氯甲烷(3×15 mL)洗滌。真空濃縮水層，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，用碳酸銨中和，且凍乾得到固體。所得固體用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨，接著用乙酸乙酯(3 mL)濕磨，且乾燥固體，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物175；55 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 8.31-8.26 (3H, m), 7.88-7.92 (3H, m), 7.47 (1H, s), 4.07-4.25 (5H, br), 3.18 (1H, br), 2.98 (2H, br) 2.65 (6H, br), 2.44 (3H, s)。
實例 20 ：合成化合物 176 合成中間物 B52 將三級丁基2-胺基-4-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(來自實例6之B21；352 mg，0.88 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2 mL，15 mmol)於10 mL密封試管中之混合物加熱至80℃持續4 h。將反應混合物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，隨後用飽和碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮，得到固體。所得固體用甲基三級丁基醚(5 mL)濕磨且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-溴-2-(二甲胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1 H)-酮(B52；201 mg，0.55 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 367.1 [M+H] +。
合成化合物 176 將7-溴-2-(二甲胺基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1 H)-酮(B52；90 mg，0.25 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(B53；180 mg，0.27 mmol)、PdCl 2(dppf) (21 mg，0.026 mmol)及碳酸銫(240 mg，0.74 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)及水(0.3 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後加熱至120℃持續32小時。接著，反應混合物使用二甲基甲醯胺作為溶離劑經由矽藻土墊過濾，真空濃縮，且溶解於2 N鹽酸水溶液(20 mL)中。水相用二氯甲烷(3×15 mL)萃取且真空過濾。減壓濃縮所得溶液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，用碳酸銨中和且凍乾得到固體。所得固體用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨，接著用乙酸乙酯(3 mL)濕磨，且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物176；31 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ H8.42 (1H, s), 8.34 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.67 (1H, s), 4.80-4.70 (1H, m) 3.12 (2H, d, J= 11.4 Hz), 2.69 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.35 (2H, t, J= 11.8 Hz), 2.20-2.26 (2H, m), 2.01 (2H, d, J= 12.1 Hz)。
實例 21 ：合成化合物 177 將3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(來自實例25之化合物172；185 mg，0.47 mmol)及甲醛(37%於水中，0.19 mL，2.34 mmol)於二氯甲烷(6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(594 mg，2.8 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。反應混合物接著用二氯甲烷(50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，且將所得固體溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(50 mg，0.48 mmol)中和且凍乾，得到呈固體狀之3-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物177；31 mg)。 LCMS(ES, m/z): 374.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.47 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.21 (3H, s), 2.90 (2H, d, J= 11.0 Hz), 2.64-2.70 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.02 (2H, t, J= 11.3 Hz), 1.69-1.83 (4H, m)。
實例 22 ：合成化合物 178 3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(B54)係根據針對化合物153之製備所描述之程序(參見實例3及4)，用2-甲基-2 H-吲唑-6-胺取代2-甲基-2 H-吲唑-5-胺(B10)作為起始物質來製備。獲得呈固體狀之中間物B54。 LCMS(ES, m/z): 398.1 [M+H] +。 將3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(B54；52 mg，0.13 mmol)及甲醛(37%於水中，20 mg，0.053 mL，0.66 mmol)於二氯甲烷(6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(167 mg，0.79 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1h。混合物接著用二氯甲烷(50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化粗產物，且將所得固體溶解於水(3 mL)中，用碳酸銨(50 mg，0.48 mmol)中和且凍乾，得到呈固體狀之3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(化合物178；38 mg)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.44 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 4.20 (3H, s), 3.39 (4H, m), 2.22 (3H, s)。(4H多重峰之部分可在DMSO峰下觀測到。*或2.45 (4H, m))。
實例 23 ：合成化合物 179 合成中間物 B55 將2-胺基-6-溴菸鹼酸(B51；200 mg，0.92 mmol)及4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶(B23；160 mg，1.02 mmol)於二甲基甲醯胺(4.6 mL)中之混合物冷卻至0℃，且用二異丙基乙胺(500 μL，2.86 mmol)逐滴處理，接著用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基(388 mg，1.02 mmol)處理。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈固體狀之2-胺基-6-溴- N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺(B55；318 mg)。 LCMS(ES, m/z): 355.1 [M+H] +。
合成中間物 B56 將2-胺基-6-溴- N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺(B55；200 mg，0.56 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2.5 mL，18.8 mmol)於10 mL密封試管中之混合物在80℃下加熱4 h。接著將反應混合物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，隨後用20%氫氧化鈉水溶液(15 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-2-(二甲胺基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮(B56；142 mg)。 LCMS(ES, m/z): 410.1 [M+H] +。
合成化合物 179 在氮氣氛圍下將7-溴-2-(二甲胺基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮(B56；130 mg，0.32 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(B23；95 mg，0.25 mmol)、PdCl 2(dppf) (26 mg，0.03 mmol)及碳酸銫(310 mg，0.95 mmol)於二㗁烷(4.5 mL)及水(0.4 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後加熱至120℃保持隔夜。反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析在矽膠管柱(12 g)上用甲醇(5-50%)/二氯甲烷溶離來純化。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物用甲基三級丁基醚濕磨，且真空移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(化合物179；75 mg)。 LCMS(ES, m/z): 431.3 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz): δ 8.65 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.01 (4H, m), 5.40 (1H, m), 4.29 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.99 (2H, d, J= 11.8 Hz), 1.47 (6H, s), 1.36 (8H, m)。
實例 24 ：合成化合物 180 合成中間物 B57 將4-((3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自實例13之B30；83 mg，0.18 mmol)及60%氫化鈉(11 mg，0.26 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物在室溫下在密封試管中攪拌1 h。接著添加碘甲烷(13 μL，0.21 mmol)，且將反應混合物加熱至45℃保持隔夜。添加乙酸乙酯(50 mL)及飽和碳酸氫鈉(50 mL)。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到固體。藉由製備型HPLC (條件10，梯度1)純化所得固體，得到呈固體狀之4-(甲基(3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B57；13 mg)。 LCMS(ES, m/z): 489.2 [M+H] +。
合成化合物 180 將4-(甲基(3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B57；13 mg，0.03 mmol)添加至4 M鹽酸之二㗁烷溶液(2 mL)及甲醇(1 mL)之混合物，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著減壓移除揮發物，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於醚(1 mL)中，且對所得混合物進行離心且傾析。將所得固體添加至水(1 mL)且凍乾，得到呈固體狀之7-(甲基(哌啶-4-基)胺基)-3-(2-甲基- 2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(化合物180；7 mg)。 LCMS(ES, m/z): 389.1 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ H9.56 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.08 (1H, s), 7.82 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.42 (1H, d, J= 9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 4.43 (1H, t, J= 11.3 Hz), 4.34 (3H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 3.56 (2H, d, J= 12.9 Hz), 3.35 (2H, d, J= 12.9 Hz), 3.06 (3H, s), 2.19 (2H, q, J= 12.9 Hz), 2.04 (2H, d, J= 13.6 Hz)。(HCl鹽之氫原子之信號與來自CH 3OH- d 4 之殘餘水交換)。
實例 25 ：合成化合物 181 將4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自實例27之B47，90 mg，0.2 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(B53；150 mg，0.23 mmol)、PdCl 2(dppf) (18 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(200 mg，0.61 mmol)於二㗁烷(2.8 mL)及水(0.2 mL)中之混合物加熱至90℃持續16 h，隨後加熱至120℃持續32 h。接著減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱(12 g)上用甲醇(2-25%)/二氯甲烷溶離來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且減壓蒸發，且將所得固體在室溫下在鹽酸於二㗁烷中之4 M溶液(2 mL)中劇烈攪拌6 h。接著真空移除揮發物，得到殘餘物，且用水(15 mL)及二氯甲烷(15 mL)處理殘餘物。水相用二氯甲烷(2×15 mL)洗滌，真空濃縮，且所得HCl鹽藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化。合併含有產物之溶離份，用碳酸銨中和且凍乾。所得固體用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨，接著用乙酸乙酯(3 mL)濕磨，且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物181；25 mg，0.065 mmol)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ 8.53 (1H, s), 8.41-8.30 (3H, m), 8.23 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.97 (1H, s), 7.70 (1H, s), 3.51 (2H, d, J= 13.1 Hz), 3.12 (2H, t, J= 12.8 Hz), 2.69 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.40 (2H, d, J= 13.5 Hz), 2.16 (2H, d, J= 13.1 Hz)。(*哌啶取代基之次甲基質子隱藏在水峰下)。
實例 26 ： 合成化合物 185 合成中間物 B2 將1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(B1；3.9 g，0.018 mmol)及一氯化碘(2.94 g，0.018 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h，隨後減壓濃縮。所得混合物用二氯甲烷(50 mL)萃取，且用硫酸鈉水溶液(50 mL)洗滌，用水(3×60 mL)萃取，且真空濃縮水層，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件10，梯度1)純化殘餘物，得到呈油狀之2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯(B2；4 g)。 LCMS: (ES, m/z): 341[M+1] +。
合成中間物 B4 將2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯(B2；3.8 g，11 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(B3；2.68g)及三乙胺(3.38 g，33 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之溶液在40℃下攪拌16 h，隨後冷卻至25℃。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用水(3× 30mL)洗滌，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件10，梯度1)純化殘餘物，得到呈油狀之1-苯甲基-4- [2-(5-乙基-2-甲基苯基)乙基]哌啶(B4；1.9 g)。 LCMS: (ES, m/z): 461[M+1] +。
合成中間物 B5 將4-[[2-(2-碘-5-甲氧苯基)乙基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(B4；1.4 g，3 mmol)、三乙胺(0.92 g)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.43 g，0.001 mmol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液在90℃下在一氧化碳氛圍下攪拌6 h。反應混合物隨後冷卻至25℃且用乙酸乙酯(20 mL)及水(3×20 mL)萃取，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件10，梯度1)純化殘餘物，得到呈油狀之4-(7-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B5；740 mg)。 LCMS: (ES, m/z): 361[M+1] +。
合成中間物 B6 在-78℃下將4-(6-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B5；900 mg，2.5 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物用三溴化硼(1.88 g，7.5 mmol)處理。將反應混合物在25℃下攪拌20 h，隨後在0℃下用甲醇淬滅，且使用氫氧化鈉(2.5 N)中和。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之6-羥基-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(B6；8.5 g)。 LCMS: (ES, m/z): 247[M+1] +。
合成中間物 B7 將6-羥基-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(B6；600 mg，2.4 mmol)及碳酸氫鈉(614 mg，7.3 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌30 min。在25℃下向反應混合物中逐份添加二碳酸二三級丁酯(1.06 g，4.9 mmol)於水中(10 mL)之溶液。接著減壓移除揮發物，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水層。真空濃縮有機層，得到呈固體狀之4-(1,6-二羥基-八氫-1H-異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B7；120 mg)。 LCMS: (ES, m/z): 347[M+1] +。
合成中間物 B8 將4-(6-羥基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B7；130 mg，0.38 mmol)及三乙胺(114 mg，1.13 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物用1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(147 mg，0.41 mmol)逐份處理，且接著在25℃下攪拌4小時。將水層分配在乙酸乙酯與水(3×15 mL)之間，且真空濃縮所得混合物，得到呈固體狀之4-[1-側氧基-6-(三氟甲磺醯基氧基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(B8；150 mg)。 LCMS: (ES, m/z): 479[M+1] +。
合成中間物 B10 將4-[1-側氧基-6-(三氟甲磺醯基氧基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(B8；140 mg，0.29 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(B9；96 mg，0.35 mmol)、Pd(PPh 3) 4(101 mg，0.09 mmo)及碳酸鉀(121 mg，0.88 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。接著將混合物冷卻至25℃，且用乙酸乙酯及水(3×20 mL)萃取水層。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件10，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B10；60 mg)。 LCMS(ES, m/z): 476[M+1] +。
合成化合物 185 在25℃下經3 h將4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(B10；90 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物用三氟乙酸(65 mg，0.6 mmol)逐份處理。減壓濃縮所得混合物，且藉由逆相急驟層析(條件10，梯度1)純化，得到呈固體狀之6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基] -2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(化合物100；4.4 mg)。 LCMS: (ES, m/z): 376[M+1] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6, ppm ) δ 8.08 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 6.4 Hz, 5H), 2.64 - 2.54 (m, 5H), 2.42 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (d, J= 11.4 Hz, 2H)。
實例 27 ：合成化合物 186 合成中間物 B58 在氮氣氛圍下在密封試管中合併6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(400 mg，2.20 mmol)、B 2PIN 2(839.1 mg，3.30 mmol)、KOAc (648.4 mg，6.60 mmol)、X-Phos (314.9 mg，0.66 mmol)、Pd 2(dba) 3(341.9 mg，0.33 mmol)及二㗁烷(15 mL)。在110℃下用微波輻射照射反應混合物1 h。過濾所得混合物，且真空濃縮濾液，得到產物。 LCMS(ES, m/z): 192 [M+H] +。
合成中間物 B59 將6-溴-2H-呔𠯤-1-酮(350.0 mg，1.55 mmol)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(534.7 mg，2.80 mmol)、K 3PO 4(990.4 mg，4.66 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(126.70 mg，0.15 mmol)於二㗁烷(15.00 mL)及水(3.00 mL)中之混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌12 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。合併有機層，用飽和NaCl (1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH (92/8)溶離，得到呈固體狀之6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2H-呔𠯤-1-酮(330 mg，58%)。 LCMS(ES, m/z): 292 [M+H] +。
合成中間物 B60 將6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2H-呔𠯤-1-酮(300 mg，1.03 mmol)、4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(316.4 mg，1.13 mmol)及K 2CO 3(284.6 mg，2.06 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (9/1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，8%)。 LCMS(ES, m/z): 475 [M+H] +。
合成化合物 186 將4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(36.0 mg，0.07 mmol)及TFA (0.40 mL)於DCM (1.60 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(哌啶-4-基)呔𠯤-1-酮(4.8 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.51 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 3.08 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.44 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 11.3 Hz, 2H)。
實例 28 ：合成化合物 191 合成中間物 B61 向6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(200 mg，0.74 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(188 mg，0.89 mmol)，之後添加Et 3N (0.206 mL，1.48 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱5天，接著在冰中冷卻，且逐滴添加水(4 mL)。將所得懸浮液攪拌1小時，藉由過濾收集固體，用水沖洗且乾燥。藉由矽膠管柱層析使用0至50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化所收集之物質，得到7-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(181 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 434.9, 436.9 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H11.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 3.62 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.47 (2H, s), 1.41 (9H, s), 0.90 (2H, s), 0.84 (2H, s)。
合成中間物 B62 將氬氣鼓泡至7-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(86 mg，0.20 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(74 mg，0.27 mmol)及二㗁烷(2.3 mL)之混合物中。添加水(0.1 mL)，接著添加Cs 2CO 3(161 mg，0.49 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(16 mg，0.020 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10 min且在95℃下加熱16 h，隨後使其冷卻至室溫。將DMF添加至冷卻之反應混合物中，接著逐滴添加1 N HCl至pH 7。經由矽藻土過濾反應混合物，用DMF沖洗且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用0至20% MeOH/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到7-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(53 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H11.43 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.54 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.37 (1H, s), 3.65 (2H, s), 3.51 (4H, s), 2.36 (3H, s), 1.42 (9H, s), 0.92 (2H, s), 0.87 (2H, s)。
合成化合物 191 向7-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(38 mg，0.075 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(2 mL)。將反應混合物攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於水中，經由45 µM針筒過濾器過濾，且用2 N Na 2CO 3將pH調節至6-7。形成沈澱且藉由過濾收集，用水沖洗，且乾燥，得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(18 mg，67%)。 LCMS(ES, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.83 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.3 Hz), 3.61 (2H, s), 3.49 (2H, s), 2.81 (2H, s), 2.36 (3H, s), 0.54 (2H, s), 0.46 (2H, s)。
實例 29 ：合成化合物 190 合成中間物 將氬氣鼓泡至7-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90 mg，0.20 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(79 mg，0.29 mmol)及二㗁烷(2.2 mL)之混合物。添加水(0.1 mL)，接著添加Cs 2CO 3(168 mg，0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(16.9 mg，0.021 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10 min且在95℃下加熱16 h，隨後使其冷卻至室溫。將DMF添加至冷卻之反應物中，接著逐滴添加1 N HCl至pH 6-7。經由矽藻土過濾反應混合物，用DMF沖洗且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用10至30% MeOH/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(43 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 502.0 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H10.57 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J= 8.7, 2.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 3.76 (4H, d, J= 13.5 Hz), 3.64 (2H, s), 2.72 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.12 (4H, d, J= 7.7 Hz)。
合成化合物 190 向7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(43 mg，0.086 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(2 mL)。將反應混合物攪拌16 h，接著真空濃縮，將其溶解於水中，且用1 N NaOH將pH調節至6-7。形成沈澱且藉由過濾收集，用水沖洗且乾燥。將固體懸浮於乙酸乙酯(4 mL)中，攪拌2 h，接著藉由過濾收集，用乙酸乙酯沖洗且乾燥，得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(19 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 402.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.54 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.63 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.81 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.38 (3H, s), 0.54 (2H, s), 0.45 (2H, s)。
實例 30 ：合成化合物 204 合成中間物 B754-((3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯係使用針對 152(實例3)所描述之程序來製備。在實例3之第一步驟中用2-甲基-2 H-吲唑-6-胺取代2-甲基-2 H-吲唑-5-胺，且隨後應用針對 152之製備所描述之程序(亦即步驟2及3)，在步驟3中用4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯取代1-甲基哌𠯤。獲得呈固體狀之4-((3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 475.0 [M+H] +。
合成化合物 204 向4-((3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(109 mg，0.23 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件9，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-7-(哌啶-4-基胺基)喹唑啉-4( 3H)-酮(22 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 375.1 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz): δ H8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J= 8.8, 1.8 Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 6.79 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.27 (3H, s), 3.84 (1H, m), 3.49 (2H, d, J= 12.8 Hz), 3.23 (2H, t, J= 12.6 Hz), 2.31 (2H, d, J= 14.2 Hz), 1.77 (2H, q, J= 11.9 Hz)。
實例 31 ：合成化合物 203 合成化合物 203 將3-(2-甲基-2 H-吲唑-6-基)-7-(哌啶-4-基胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(45 mg，0.12 mmol)及甲醛(37%於水中，20 mg，0.049 mL，0.60 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(153 mg，0.72 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h，用DCM (50 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由正相層析使用10至50% (EtOAc/10% MeOH)及含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化，得到呈固體狀之3-(2-甲基- 2H-吲唑-6-基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4( 3H)-酮(17 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.43 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.81 (2H, dd, J= 21.5, 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.61-6.63 (2H, m), 4.20 (3H, s), 2.75 (2H, d, J= 10.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.06 (2H, t, J= 11.3 Hz), 1.91 (2H, d, J= 12.4 Hz), 1.40-1.49 (2H, m)。
實例 32 ：合成化合物 192 合成中間物 B81 向6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(200 mg，0.74 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(354 mg，1.78 mmol)，接著添加Et 3N (0.2 mL，1.48 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱7天，隨後使其冷卻至室溫。向反應混合物中添加水，且藉由過濾收集所形成之沈澱，用水沖洗且乾燥。藉由矽膠管柱層析使用0至10% MeOH/CH 2Cl 2之梯度純化固體，得到4-((6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(193 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 423.1, 425.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H10.82 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.38 (1H, s), 3.96 (1H, m), 3.82 (2H, d, J= 12.8 Hz), 2.94 (2H, br s), 1.89 (2H, d, J= 11.9 Hz), 1.40 (9H, s), 1.31-1.37 (2H, m)。
合成中間物 B82 將氬氣鼓泡至4-((6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(99 mg，0.23 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(89.4 mg，0.33 mmol)及二㗁烷(2.3 mL)之混合物。添加水(0.12 mL)，之後添加Cs 2CO 3(191 mg，0.59 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(19 mg，0.023 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10 min且在95℃下加熱16 h。將DMF添加至冷卻之反應物中，接著逐滴添加1 N HCl至pH 7。經由矽藻土過濾反應混合物，用DMF沖洗且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用0至20% MeOH/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到4-((6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(28 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 490.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H10.79 (1H, s), 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.24 (1H, dd, J= 8.7, 2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.37 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.49 (1H, s), 4.02 (1H, m), 3.85 (2H, d, J= 13.0 Hz), 2.96 (3H, br s), 2.59 (3H, s), 2.39 (2H, s), 1.93 (2H, d, J= 12.3 Hz), 1.40 (9H, s), 1.31-1.37 (2H, m)。
合成化合物 192 向4-(2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(28 mg，0.57 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(2 mL)。將反應混合物攪拌2 h且真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於水(3 mL)中，經由45 µM針筒過濾器過濾，且用2 N Na 2CO 3將pH調節至約7。形成沈澱，藉由過濾收集且乾燥，得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(哌啶-4-基胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(13 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 390.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ H8.51 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J= 8.7, 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.63 (1H, br s), 3.89 (1H, m), 2.93 (2H, dt, J= 12.3, 3.6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.55 (2H, t, J= 11.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.88 (2H, d, J= 11.6 Hz) 1.28-1.36 (2H, m)。
實例 33 ：合成化合物 193 合成中間物 B83 將氬氣鼓泡至4-((6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.21 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(57.9 mg，0.21 mmol)及二㗁烷(2.1 mL)之混合物。添加水(0.1 mL)，接著添加Cs 2CO 3(174 mg，0.53 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(17.4 mg，0.021 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10 min且在95℃下加熱16 h，隨後使其冷卻至室溫。將DMF添加至反應混合物中，接著逐滴添加1 N HCl至pH 7。經由矽藻土過濾反應混合物，用DMF沖洗，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用80至100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，59%)。 LCMS(ES, m/z): 493.0 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H10.75 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.5, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.39 (1H, s), 4.00 (1H, br s), 3.84 (2H, d, J= 13.3 Hz), 2.96 (2H, br s), 2.36 (3H, s), 1.93 (2H, d, J= 12.3 Hz), 1.40 (9H, s), 1.31-1.36 (2H, m)。
合成化合物 193 向4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，0.13 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(2 mL)。將反應混合物攪拌12 h，接著真空濃縮，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於水中，且經由40 µm針筒過濾器過濾。用1 N NaOH將經過濾溶液中和至pH 6-7。藉由過濾收集所形成之沈澱，用水沖洗，且使其乾燥。藉由矽膠管柱層析使用0至30% MeOH/含2% Et 3N之CH 2Cl 2之梯度純化固體，得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(22 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 393.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.81 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.51 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.84 (1H, s), 4.07 (1H, br s), 3.23-3.25 (2H, m), 3.00 (2H, t, J= 11.7 Hz), 2.35 (3H, s), 2.08 (2H, br s), 1.62 (2H, br s)。
實例 34 ：合成化合物 205 合成化合物 205 在密封試管中將4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.29 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(95 mg，0.34 mmol)、PdCl 2(dppf) (21 mg，0.029 mmol)及Cs 2CO 3(467 mg，1.43 mmol)合併於二㗁烷(3.3 mL)及H 2O (340 μL)中，且在90℃下加熱16 h，接著在120℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-20% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮。向所得固體中添加HCl 4 M 之二㗁烷溶液(2 mL)，且在室溫下劇烈攪拌溶液6小時，隨後真空濃縮，得到殘餘物。向殘餘物添加水(15 mL)及DCM (15 mL)。水相用DCM (2 × 15 mL)洗滌且用(NH 4) 2CO 3中和，形成懸浮液。將所得懸浮液冷卻至4℃，藉由真空過濾收集沈澱，用冷水洗滌，且在室溫下高真空乾燥隔夜，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(40 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 378.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.02 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.86 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 12.7 Hz), 4.70 (1H, m), 3.09 (2H, d, J= 12.7 Hz), 2.39 (3H, s), 1.79-1.96 (4H, m)。
實例 35 ：合成化合物 182 合成中間物 B90 將7-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(2.53 g，11.2 mmol)、4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.0 g，33.8 mmol)及K 2CO 3(4.67 g，33.8 mmol)溶解於DME (150 mL)中，且回流72小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到殘餘物，且藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-70% EtOAc/己烷之梯度純化該殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.16 g，47%)。 LCMS(ES, m/z): 408.1, 410.1 [M+H] +。
合成化合物 182 將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.25 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(76 mg，0.29 mmol)、PdCl 2(dppf) (18 mg，0.024 mmol)及Cs 2CO 3(239 mg，0.74 mmol)溶解於二㗁烷(2.8 mL)及H 2O (280 μL)中，且在90℃下在氬氣氛圍下加熱4 h。用乙酸乙酯(25 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。接著過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-20% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發，得到固體。向固體中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(5 mL)，且劇烈攪拌所得混合物2小時，接著真空濃縮，且再溶解於水(10 mL)中。用DCM (2×10 mL)萃取水層且用(NH 4) 2CO 3中和，形成懸浮液。將所得懸浮液冷卻至4℃持續4小時，且藉由真空過濾收集沈澱，用冷水洗滌，且高真空乾燥隔夜，得到呈固體狀之7-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(57 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 360.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 8.46 (2H, m), 8.18-8.23 (2H, m), 7.94 (2H, m), 7.72 (2H, m), 4.71 (1H, m), 4.21 (3H, s), 3.10 (2H, m), 2.61 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m)。
實例 36 ：合成化合物 206 合成化合物 206 將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.25 mmol)、7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(81 mg，0.29 mmol)、PdCl 2(dppf) (18 mg，0.024 mmol)及Cs 2CO 3(239 mg，0.74 mmol)溶解於二㗁烷(2.8 mL)及H 2O (280 μL)中，且在密封試管中在氬氣氛圍下在90℃下加熱4 h。用乙酸乙酯(25 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-20% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到固體。向固體中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(5 mL)，且劇烈攪拌所得混合物2 h。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物且用水(10 mL)溶解殘餘物。此水溶液用DCM (2×10 mL)萃取且用(NH 4) 2CO 3中和，形成懸浮液。將所得懸浮液冷卻至4℃持續4小時，且藉由真空過濾收集所得沈澱，用冷水洗滌，且高真空乾燥隔夜，得到呈固體狀之7-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(75 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 378.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 8.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.47 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J= 13.0 Hz), 4.70 (1H, m), 4.24 (3H, s), 3.10 (2H, m), 2.59 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.79 (2H, m)。
實例 37 ：合成化合物 207 將7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(18 mg，0.048 mmol)溶解於DCM (500 μL)及EtOH (150 μL)之混合物中。向此溶液中添加甲醛(37%於水中，20 mg，0.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) 3(61 mg，0.29 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌2 h。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×15 mL)及鹽水(2×15 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且真空移除溶劑，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用5-30% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(12 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.86 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 12.6 Hz), 4.60 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.11 (4H, m), 1.82 (2H, m)。
實例 38 ：合成化合物 208 合成化合物 208 向7-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(20 mg，0.056 mmol)於DCM (520 μL)及EtOH (170 μL)之混合物添加甲醛(37%於水中，23 mg，0.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) 3(71 mg，0.33 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌2 h。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×15 mL)及鹽水(2×15 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用5-30% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(17 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 374.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 8.48 (2H, d, J= 10.8 Hz), 8.18-8.22 (2H, m), 7.92 (2H, d, J= 11.7 Hz), 7.71 (2H, s), 4.61 (1H, m), 4.21 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.11 (4H, m), 1.82 (2H, m)。
實例 39 ：合成化合物 209 合成化合物 209 向7-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(25 mg，0.066 mmol) 於DCM (620 μL)及EtOH (210 μL)之混合物中添加甲醛(37%於水中，27 mg，0.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) 3(84 mg，0.40 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌2 h。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×15 mL)及鹽水(2×15 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用5-30% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(21 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 8.59 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.61 (1H, m), 4.24 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.10 (4H, m), 1.82 (2H, m)。
實例 40 ：合成化合物 210 合成中間物 B91 向2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸(1.00 g，4.27 mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(899 mg，4.49 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中依序添加DIPEA (2.23 mL，12.8 mmol)及HATU (1.95 g，5.13 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在乙酸乙酯(100 mL)與NH 4Cl飽和水溶液(100 ml)之間分配。分離有機層，用NH 4Cl (飽和)水溶液(50 ml)、NaHCO 3(飽和)水溶液(50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-3-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.76 g，99%)。 LCMS(ES, m/z): 438.1, 440.1 [M+Na] +。
合成中間物 B92 向4-(2-胺基-4-溴-3-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.70 g，4.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(6.05 g，40.8 mmol)及pTSA (0.08 g，0.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h，接著用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用NaHCO 3(飽和) (2×50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈固體狀之4-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，98%)。 LCMS(ES, m/z): 426.1, 428.1 [M+H] +。
合成中間物 B93 將4-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(154 mg，0.36 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(100 mg，0.36 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(26 mg，0.036 mmol)及K 2CO 3(150 mg，1.08 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)及H 2O (1.0 mL)之混合物中之混合物加熱至80℃持續2 h，且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，且藉由正相急驟層析使用0-10% MeOH/DCM梯度來純化該殘餘物，得到呈固體狀之4-(8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(176 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z): 495.8 [M+H] +。
合成化合物 210 向4-(8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 6(172 mg，0.35 mmol)於甲醇(4.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(6.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(2 mL)，用10%氫氧化銨(2 ml)中和且凍乾，得到8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(101 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 395.8 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.27 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.17 (1H, d, J= 11.6 Hz), 4.90 (1H, t, J= 12.3 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.88-2.02 (4H, m)。
實例 41 ：合成化合物 227 合成化合物 227 將8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(60 mg，0.15 mmol)及甲醛(37%於水中，23 mg，0.061 mL，0.76 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(193 mg，0.91 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (含10% MeOH之EtOAc)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(25 mg，40%)。 LCMS(ES, m/z): 409.8 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.24 (2H, d, J= 6.8 Hz), 8.17 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.14 (1H, d, J= 11.1 Hz), 4.88 (1H, br s), 3.05 (2H, d, J= 11.4 Hz), 2.52 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.01 (4H, s)。
實例 42 ：合成化合物 228 合成中間物 B94使用實例3中所描述之程序來製備4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯，其中在步驟1中用8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-胺取代2-甲基-2H-吲唑-5-胺，且隨後應用實例3之步驟2及3，在步驟3中用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯取代1-甲基哌𠯤。獲得呈固體狀之4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 479.2 [M+H] +。 合成化合物 228 向4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之溶液添加4 M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析使用5至50%乙腈/含0.1%甲酸之水之梯度純化殘餘物，得到白色固體，將其溶解於水(2 mL)中，用10%氫氧化銨(1 ml)中和且凍乾，得到3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(27 mg，68%)。 LCMS(ES, m/z): 378.8 [M+H] +。 1 H NMR(CH 3OH- d 4, 400 MHz)*: δ H8.51 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.06 (1H, s), 3.52 (4H, m), 3.12 (4H, m), 2.46 (3H, s)。
實例 43 ：合成化合物 229 合成化合物 229 將3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(22 mg，0.06 mmol)及甲醛(37%於水中，9 mg，0.024 mL，0.29 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(74 mg，0.35 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (EtOAc/10% MeOH)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(5.5 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 392.9 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.12 (2H, d+S, J= 9.8 Hz), 8.01 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J= 10.7 Hz), 3.46 (4H, bs), 2.56 (4H, bs), 2.49 (3H, s), 2.34 (3H, s)。
實例 44 ：合成化合物 230 合成中間物 B95根據實例61中所描述之程序來製備4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，在步驟1中用2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸取代2-胺基-5-溴-6-氟苯甲酸，且隨後應用實例61之步驟2及步驟3。獲得呈固體狀之4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 495.8 [M+H] +。
合成化合物 230 向4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.15 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(2 mL)中，用10%氫氧化銨(1 ml)中和且凍乾，得到5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(45 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 395.8 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz)*: δ H8.41 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.42 (1H, d, J= 11.7 Hz), 7.30 (1H, d, J= 11.4 Hz), 4.98 (1H, m), 3.62 (2H, d, J= 13.1 Hz), 3.15 (2H, t, J= 13.0 Hz), 2.51-2.61 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.16 (2H, d, J= 13.5 Hz)。
實例 45 ：合成化合物 231 合成化合物 231 將5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(40 mg，0.10 mmol)及甲醛(37%於水中，15 mg，0.041 mL，0.51 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(129 mg，0.61 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (含10% MeOH之EtOAc)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(17 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 409.8 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.27 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 11.5 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 3.01 (2H, d, J= 11.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.20 (2H, t, J= 11.4 Hz), 1.96-2.05 (4H, m)。
實例 46 ：合成化合物 232 合成中間物 B96根據實例61中所描述之程序來製備4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，在步驟1中用2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸取代2-胺基-5-溴-6-氟苯甲酸，且隨後應用實例61之步驟2及步驟3，在步驟3中用8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶取代2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)- 2H-吲唑作為起始物質。獲得呈固體狀之4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 492.2 [M+H] +。
合成化合物 232 向4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.14 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(2 mL)中，用10%氫氧化銨(1 ml)中和且凍乾，得到7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(42 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 391.8 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.15 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.79 (2H, d, J= 14.1 Hz), 7.46 (1H, d, J= 12.1 Hz), 7.38 (1H, s), 4.96-5.01 (1H, m), 4.27 (3H, s), 3.40 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.88-2.95 (2H, m), 2.70 (3H, s), 1.97-2.08 (4H, m)。
實例 47 ：合成化合物 233 合成化合物 233 將7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(50 mg，0.13 mmol)及甲醛(37%於水中，19 mg，0.052 mL，0.64 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(162 mg，0.76 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (含10% MeOH之EtOAc)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(20 mg，39%)。 LCMS(ES, m/z): 405.8 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.14 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.45 (1H, d, J= 12.1 Hz), 7.37 (1H, s), 4.85-4.93 (1H, m), 4.27 (3H, s), 3.02-3.05 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.18-2.25 (2H, m), 1.99 (4H, bs)。
實例 48 ：合成化合物 234 合成中間物 B97根據實例61中所描述之程序來製備4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，其中在步驟3中用2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑置換8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶。獲得呈固體狀之4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 492.2 [M+H] +
合成化合物 234 向4-(7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(103 mg，0.21 mmol)於甲醇(4.0 mL)中之溶液添加4 M HCl之二㗁烷溶液(4.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化殘餘物，得到固體，將其溶解於水(2 mL)中，用10%氫氧化銨(1 ml)中和且凍乾，得到7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(70 mg，85%)。 LCMS(ES, m/z): 391.9 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.30 (1H, s), 4.97 (1H, t, J= 12.2 Hz), 4.28 (3H, s), 3.30 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.87 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, d, J= 11.7 Hz), 1.85-1.94 (2H, m)。
實例 49 ：合成化合物 235 合成化合物 235 將7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(41 mg，0.11 mmol)及甲醛(37%於水中，16 mg，0.043 mL，0.52 mmol)於DCM (6 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加NaBH(OAc) 3(133 mg，0.63 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (含10% MeOH之EtOAc)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基- 2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4( 3H)-酮(6.5 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 405.8 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.24 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.62 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.30 (1H, s), 4.76-4.83 (1H, m), 4.25 (3H, s), 3.01 (2H, d, J= 11.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.17-2.23 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m)。
實例 50 ：合成化合物 236 合成中間物 B98
將2-胺基-4-溴苯甲酸 1(500 mg，2.31 mmol)及7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(573 mg，2.41 mmol)溶解於DMF (11.6 mL)，且在冰浴中冷卻。向此溶液中逐滴添加DIPEA (1.2 mL，6.94 mmol)，接著添加HATU (968 mg，2.55 mmol)。攪拌反應混合物且使其經2 h升溫至室溫，隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)，接著用飽和NaHCO 3(30 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈固體狀之7-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(948 mg，97%)。 LCMS(ES, m/z): 446.1 [M+Na] +
合成中間物 B99 將7-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(500 mg，1.18 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(3.1 mL，23.6 mmol)合併且在80℃下加熱4小時。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(30 mL)及鹽水(2×30 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。用TBME (20 mL)濕磨殘餘物，藉由過濾收集固體，且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之7-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(466 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 479.2 [M+H] +。
合成化合物 236 將7-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(120 mg，0.25 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83 mg，0.30 mmol)、PdCl 2(dppf) (18 mg，0.025 mmol)及Cs 2CO 3(408 mg，1.25 mmol)溶解於二㗁烷(2.8 mL)及H 2O (280 μL)中，且在100℃下加熱72小時。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-20% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發，得到固體。向固體中添加純甲酸(3 mL)，且在70℃下劇烈攪拌反應混合物2 h，接著真空濃縮，得到殘餘物且將該殘餘物溶解於水(6 mL)中。水相用DCM (2×5 mL)洗滌且用(NH 4) 2CO 3中和，形成懸浮液。將所得懸浮液冷卻至4℃，且藉由真空過濾收集沈澱。固體用冷水洗滌，且在室溫下高真空乾燥隔夜，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(36 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.00 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (1H, s), 7.91 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.68 (1H, d, J= 12.6 Hz), 4.90 (1H, m), 3.04 (1H, d, J= 13.4 Hz), 2.72 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.85-1.98 (2H, br m), 1.23 (1H, d, J= 12.2 Hz), 0.60 (1H, m), 0.45 (4H, m)。
實例 51 ：合成化合物 237 合成中間物 B100 將2-胺基-4-溴苯甲酸(500 mg，2.31 mmol)及4-胺基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(577 mg，2.50 mmol)溶解於DMF (11.6 mL)，且在冰浴中冷卻。向此溶液中逐滴添加DIPEA (1.2 mL，6.94 mmol)，接著添加HATU (968 mg，2.55 mmol)。攪拌反應混合物且使其經2 h升溫至室溫。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)，接著用飽和NaHCO 3(30 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(961 mg，97%)。 LCMS(ES, m/z): 448.1 [M+Na] +。
合成中間物 B101 將4-(2-胺基-4-溴苯甲醯胺基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.18 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(3.1 mL，23.6 mmol)合併於密封試管中且在80℃下加熱4 h。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(30 mL)及鹽水(2×30 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。用TBME (20 mL)濕磨殘餘物，藉由過濾收集固體，且減壓移除痕量溶劑，得到呈固體狀之4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(463 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 481.2 [M+H] +。
合成化合物 237 將4-(7-溴-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2 H)-基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.25 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83 mg，0.30 mmol)、PdCl 2(dppf) (18 mg，0.025 mmol)及Cs 2CO 3(408 mg，1.25 mmol)溶解於二㗁烷(2.8 mL)及H 2O (280 μL)中，且在100℃下加熱72 h。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-20% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發，得到固體。向固體中添加純甲酸(3 mL)，且在70℃下劇烈攪拌反應混合物2 h。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物且藉由逆相急驟層析(條件1，梯度5)純化殘餘物。合併所選溶離份，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾，得到呈固體狀之3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(49 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z): 406.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.00 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.46 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.69 (1H, d, J= 12.6 Hz), 4.98 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.76-2.01 (4H, br m), 1.23 (3H, s), 1.18 (3H, s)。
實例 52 ：合成化合物 188 合成中間物 B102 將4-溴-3-氟苯甲酸(1.0 g，4.56 mmol，1.00 equiv)、DMF (20.0mL)、2-甲基丙-2-胺(0.4 g，5.48 mmol，1.20 equiv)、HATU (2.1 g，5.45 mmol，1.20 equiv)及DIEA (1.7 g，13.69 mmol，3.00 equiv)之混合物在35℃下攪拌4 h。用水(40 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用1/2飽和NaCl水溶液(3×100 mL)及飽和NaCl水溶液(1×100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之4-溴-N-三級丁基-3-氟苯甲醯胺(1.0 g，80%)。 LCMS(ES, m/z): 274 [M+H] +。
合成中間物 B103 將4-溴-N-三級丁基-3-氟苯甲醯胺(900.0 mg，3.28 mmol，1.00equiv)於THF (18.00mL) 中之溶液維持在氮氣氛圍下。在-60℃下在攪拌下向溶液中逐滴添加雙(丙-2-基)胺基鋰(703.3 mg，6.56 mmol，2.00 equiv)。將反應混合物在-45℃下攪拌30 min。在0℃下在攪拌下向反應混合物中添加環氧乙烷(1446.2 mg，32.83 mmol，10.00 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，接著用1/2飽和NaCl水溶液(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得溶液且合併有機層。用飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之4-溴-N-三級丁基-3-氟-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺(800 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 318 [M+H] +。
合成中間物 B104 將4-溴-N-三級丁基-3-氟-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺(700.0 mg，2.20 mmol，1.00 equiv)、甲苯(35.00 mL)、THF (3.50 mL)及TsOH (454.6 mg，2.64 mmol，1.20 equiv)中之混合物在100℃下攪拌1 h。真空濃縮反應混合物，接著用1/2飽和NaCl水溶液(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得溶液且合併有機層。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之6-溴-5-氟-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(530 mg，98%)。 LCMS(ES, m/z): 245 [M+H] +。
合成中間物 B105 在氮氣氛圍下在攪拌下，於0℃下向4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(527.1 mg，2.63 mmol，1.50 equiv)於DCM (5.00mL)逐滴添加AlMe 3(189.7 mg，2.63 mmol，1.50 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌 30 min。在室溫下在攪拌下向反應混合物中添加6-溴-5-氟-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(430.0 mg，1.75 mmol，1.00equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且在40℃下再攪拌1小時。用水淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得溶液且合併有機層。用飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之4-[4-溴-3-氟-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(750 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 445 [M+H] +。
合成中間物 B106 在0℃下在攪拌下向4-[4-溴-3-氟-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(700.0 mg，1.57 mmol，1.00 equiv)、THF (70 mL)及PPh 3(824.5 mg，3.14 mmol，2.00equiv)之混合物中逐滴添加TBAD (723.8 mg，3.14 mmol，2.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，接著用水淬滅。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-5-氟-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，89%)。 LCMS(ES, m/z): 427 [M+H] +。
合成中間物 B107 將4-(6-溴-5-氟-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.18 mmol，1.00 equiv)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(42.91 mg，0.224 mmol，1.2 equiv)、K 3PO 4(aq) (119.2 mg，0.56 mmol，3.00equiv)、H 2O (0.8 mL，44.407 mmol，237.20 equiv))、二㗁烷(4 mL，47.216 mmol，252.20 equiv)及第2代XPhos預催化劑(14.73 mg，0.019 mmol，0.1 equiv)之混合物在80℃下攪拌6 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用飽和NaCl (50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈油狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 494 [M+H] +。
合成化合物 188 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.101 mmol，1.00 equiv)、DCM (2.0 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌30 min。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(21.8 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 394 [M+H] +。 1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.53 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.61 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.63 (qd, J= 11.8, 3.9 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H)。
實例 53 ：合成化合物 267-270 、 281 及 282 合成中間物 B108 在氮氣氛圍下在-40℃下向4-溴-2-甲基苯甲酸(49.0 g，227.85 mmol，1.00 equiv)之THF (500 mL)逐滴添加LDA (24.4 g，227.85 mmol，1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在-40℃下攪拌30 min，接著在氮氣氛圍下在15℃下逐滴添加三聚甲醛(82.1 g，911.43 mmol，4 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。反應混合物在0℃下用3 N HCl (500 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:01)溶離，得到呈固體狀之6-溴-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(5.5 g，11%)。 LCMS(ES, m/z): 227 [M+H] +。
合成中間物 B109 將6-溴-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(4.1 g，18.05 mmol，1.00 equiv)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(4.1 g，21.66 mmol，1.2 equiv)、Pd(PPh 3) 4(2.1 g，1.81 mmol，0.1 equiv)及K 3PO 4(9.6 g，45.14 mmol，2.5 equiv)於二㗁烷(40 mL)及水(8 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在90℃下攪拌隔夜。所得混合物用水(100 mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:01)溶離，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(3.0 g，57%)。 LCMS(ES, m/z): 294 [M+H] +。
合成中間物 B110 在氮氣氛圍下在0℃下向3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(139.4 mg，0.75 mmol，1.1 equiv)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加AlMe 3(24.6 mg，0.34 mmol，0.5 equiv)。在0℃下向上述混合物中逐滴添加6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(200.0 mg，0.68 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在40℃下再攪拌4 h。用水(40.0 mL)稀釋所得混合物，隨後用CH 2Cl 2(3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (96:04)溶離，得到呈固體狀之3-(4-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(230.0 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 480 [M+H] +。
合成中間物 B111 在氮氣氛圍下在0℃下向3-(4-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(2-羥乙基)-苯甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(230.0 mg，0.48 mmol，1.00 equiv)及PPh 3(251.6 mg，0.96 mmol，2 equiv)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAD (220.6 mg，0.96 mmol，2 equiv)。所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，濾液藉由矽膠管柱層析用PE/EA (0:1)溶離來純化，得到呈固體狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120.0 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+H] +。
合成化合物 269 將3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120.0 mg，0.26 mmol，1.00 equiv)於TFA (0.75 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到呈油狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(150 mg)。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度2)純化油狀物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(12.2 mg，13%)。
合成化合物 282 將6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(75.0 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及CH 2O (62.3 mg，2.07 mmol，10 equiv)於甲醇(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌 30 min。向所得混合物中添加NaBH 3CN (26.1 mg，0.41 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h，隨後過濾。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度5)純化濾液，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(29.8 mg，37%)。
化合物267至270、281及282係根據本文所概述之程序製備。在此實例53中概述且藉由流程C概括。下表提供此等程序中所用之中間物及最終化合物表徵資料。
化合物編號及結構 偶合試劑 LCMS (ESI, m/z)[M+H] + 1 H NMR δ
390 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.45 (tt, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 (qd, J= 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H)
390 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.57 (tt, J= 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.01 (q, J= 5.2, 4.3 Hz, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.54 (tdd, J= 16.5, 10.2, 3.7 Hz, 3H), 1.27 (q, J= 11.6 Hz, 1H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
376 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 5.27 (dt, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.64 (p, J= 6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 10.0, 3.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.78 (ddt, J= 13.7, 7.9, 3.9 Hz, 1H)
362 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.94 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (q, J= 1.1 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J= 14.5, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.81 (td, J= 11.7, 11.2, 6.4 Hz, 2H), 2.63 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.44 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.75 (dq, J= 13.6, 7.1 Hz, 1H)
404 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 3.46 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 8.0, 4.3 Hz, 4H), 2.60 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (d, J= 16.7 Hz, 6H)
404 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.5 Hz, 4H), 2.64 - 2.59 (m, 3H), 2.41 (s, 5H), 2.09 (m,2H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
實例 54 ：合成化合物 252 合成中間物 B112 在氮氣氛圍下在100℃下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.00 mg，0.197 mmol，1.00 equiv)及6-溴-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(66.04 mg，0.236 mmol，1.20 equiv)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)之混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl 2(7.21 mg，0.010 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(81.76 mg，0.591 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。在室溫下用水(10 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，48%)。LCMS (ES, m/z): 529 [M+H] +。
合成化合物 252 在氮氣氛圍下在室溫下向4-[6-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.00 mg，0.095 mmol，1.00 equiv)之1,4-二㗁烷(5 mL)溶液添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5.00 mL)溶液。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(7.1 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 520 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。
實例 55 ：合成化合物 264-266 、 271-275 及 277-280 合成中間物 B113 在110℃下用微波輻射照射6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(4.50 g，24.77 mmol，1.00 equiv)、B 2pin 2(6.92 g，27.25 mmol，1.1 equiv)、KOAc (7.30 g，74.33 mmol，3 equiv)、Xphos (1.18 g，2.47 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(1.28 g，1.24 mmol，0.05 equiv)於二㗁烷(135 mL)中之混合物1 h 。過濾所得混合物，得到中間物B113。 LCMS(ES, m/z): 192 [M+H] +。
合成中間物 B114 在氮氣氛圍下在90℃下將2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(3.44 g，17.99 mmol，1.5 equiv)、6-溴-2H-呔𠯤-1-酮(2.7 g，11.998 mmol，1.00 equiv)、K 3PO 4(7.64 g，35.99 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.98 g，1.20 mmol，0.1 equiv)於二㗁烷(150 mL)及水(30 mL)中之混合物攪拌隔夜。在室溫下用水(100 mL)淬滅反應混合物。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(3.3 g，94%)。 LCMS(ES, m/z): 292 [M+H] +。
合成中間物 B115 在100℃下將6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(220.0 mg，0.75 mmol，1.00 equiv)、3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300.5 mg，1.13 mmol，1.5 equiv)及K 2CO 3(313.1 mg，2.26 mmol，3 equiv)於DMF (4 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(10 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(270.0 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 461 [M+H] +。
合成化合物 264 將3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(270.0 mg，0.58 mmol，1.00 equiv)於DCM (3 mL)及TFA (0.75 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)呔𠯤-1-酮(23 mg，11%)。 LCMS(ES, m/z): 361 [M+H] +。
合成化合物 271 將6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)呔𠯤-1-酮(200.0 mg，0.55 mmol，1.00 equiv)及HCHO (166.4 mg，5.55 mmol，10 equiv)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。向反應混合物中添加NaBH 3CN (69.7 mg，1.11 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。過濾所得混合物，藉由Prep-HPLC (條件1，梯度6)純化濾液，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)呔𠯤-1-酮(10.9 mg，5%)。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。
化合物264至266、271至275、277至280係根據本文所概述之程序製備。在此實例55中概述且藉由流程D概括。下表提供此等程序中所用之中間物及最終化合物表徵資料。
化合物編號及結構 偶合試劑 LCMS (ESI, m/z)[M+H] + 1 H NMR δ
361 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 8.45 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.49 (dt, J= 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 11.9, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (dt, J= 11.3, 7.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 18.2, 11.3, 6.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 - 1.97 (m, 2H)
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.49 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 2.99 (dd, J= 9.3, 7.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.59 (dd, J= 9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (ddt, J= 12.8, 9.8, 4.9 Hz, 1H), 2.12 (ddt, J= 12.9, 7.7, 5.1 Hz, 1H)
389 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.05 (tt, J= 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.86 (td, J= 45.6, 42.0, 11.5 Hz, 4H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
389 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.41 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.21 (tt, J= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.33 (dt, J= 6.9, 4.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.42 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.05 (ddd, J= 13.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (dq, J= 13.3, 4.9 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J= 13.0, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
403 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.51 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 2.93 (dt, J= 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.75 (q, J= 9.0, 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.1 Hz, 3H)
403 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.50 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.65 (s, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (td, J= 11.9, 4.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.65 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
389 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.49 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.87 (dd, J= 11.2, 6.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)
403 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 8.57 (m, 2H), 8.50 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 3.03 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (q, J= 7.2, 6.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 4H), 1.78 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
401 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.15 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (td, J= 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 1.92 (qd, J= 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.20 (dq, J= 12.5, 1.7 Hz, 1H), 0.65 (ddd, J= 9.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.50 (dt, J= 9.4, 4.0 Hz, 1H), 0.42 (ddd, J= 9.0, 5.8, 3.2 Hz, 1H)
403 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 - 8.59 (m, 2H), 8.52 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.76 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)
401 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62-8.57 (m, 2H), 8.49 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.27 (p, J=8.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (dt, J=13.3, 8.2 Hz, 2H), 1.75-1.59 (m, 6H)
363 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.75 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.55 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.56 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 4.7 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
376 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.52 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.16 (tt, J= 11.6, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 11.0, 4.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J= 12.6, 10.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (qd, J= 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)
376 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.64 (tt, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dt, J= 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J= 11.7, 8.9, 3.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.44 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.85 (dtd, J= 12.8, 8.7, 3.9 Hz, 2H)
349 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.21 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
實例 56 ：合成化合物 248-251 及 253-263 合成中間物 B116 在100℃下將6-溴-2H-呔𠯤-1-酮(2.00 g，8.88 mmol，1.00 equiv)、4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.73 g，9.77 mmol，1.10 equiv)及K 2CO 3(2.46 g，17.77 mmol，2.00 equiv)於DMF (40.00 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(100 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (72/28)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.90 g，80%)。 LCMS(ES, m/z): 408 [M+H] +。
合成中間物 B117 將4-(6-溴-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.60 g，6.36 mmol，1.00 equiv)、B 2PIN 2(3.23 g，12.73 mmol，2 equiv)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.52 g，0.63 mmol，0.1 equiv)及KOAc (1.87 g，19.104 mmol，3 equiv)於二㗁烷(52.00 mL)中之混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物。 LCMS(ES, m/z): 456/374 [M+H] +。
合成中間物 B118 將4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(125.0 mg，0.27 mmol，1.00 equiv)、6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(94.3 mg，0.41 mmol，1.50 equiv)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(11.2 mg，0.01 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(113.8 mg，0.83 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌12 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (97/3)溶離，得到呈油狀之4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110.0 mg，84%)。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] +。
合成化合物 248
將4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110.0 mg，0.23 mmol，1.00 equiv)於DCM (2.00 mL)及TFA (0.50 mL)中之溶液在室溫下攪拌1h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(條件1，梯度4)純化粗產物(100 mg)，得到呈固體狀之6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)呔𠯤-1-酮(27.1 mg，31%)。
化合物248至251及253至263係根據本文所概述之程序製備。在此實例56中概述且藉由流程E概括。下表提供此等程序中所用之中間物及最終化合物表徵資料。
化合物編號及結構 偶合試劑 LCMS (ESI, m/z)[M+H] + 1 H NMR δ
378 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 2H), 8.22 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 12.5, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.72 (dd, J= 12.4, 3.7 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.40, -131.85
378 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.88 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -116.30, -116.72, -117.41
379 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (m, J= 8.4, 1.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (tt, J= 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (td, J= 12.5, 2.6 Hz, 2H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.40, -125.74
395 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.27 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (tt, J= 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (td, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -122.53
374 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.97 (tt, J= 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.71 (dd, J= 12.3, 3.9 Hz, 2H)
361 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 8.48 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.96 (tt, J= 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.6, 2.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.90 - 8.78 (m, 2H), 8.63 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 8.50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (td, J= 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (q, J= 12.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 2.45 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 2.21 (q, J= 10.1, 6.8 Hz, 2H), 1.98 (dd, J= 13.7, 3.8 Hz, 2H)
376 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 3.08 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (qd, J= 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 11.4 Hz, 2H)
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 - 8.52 (m, 3H), 8.47 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.96 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (td, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)
394 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 5.2, 3.3 Hz, 2H), 8.23 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.98 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.66 (td, J= 12.4, 2.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.89 (qd, J= 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)
374 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.96 (tt, J= 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)
296 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (tt, J= 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.21 (qd, J= 13.4, 4.1 Hz, 2H), 1.96 (dd, J= 14.1, 3.8 Hz, 2H)
374 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J= 11.7, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.68 (td, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90 (qd, J= 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)
428 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.26 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 9.16 - 9.08 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.32 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.22 (ddt, J= 11.5, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (qd, J= 13.3, 4.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -61.40, -61.63, -62.12
360 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 2H), 8.25 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 4.98 (ddt, J= 11.5, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.10 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.90 (qd, J= 12.3, 4.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)
實例 57 ：合成化合物 283 合成中間物 B119 在氮氣氛圍下在0℃下向PPh 3(450.2 mg，1.72 mmol，2.5 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD (277.6 mg，1.37 mmol，2 equiv)。在0℃下向反應混合物中逐滴添加6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(200.0 mg，0.69 mmol，1.00 equiv)及4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(192.1 mg，0.89 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h，接著用MeOH淬滅。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH=10:01)純化殘餘物，得到呈油狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 489 [M+H] +。
合成化合物 283 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.12 mmol，1.00 equiv)於TFA (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度7)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(氮雜環庚烷-4-基)-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}呔𠯤-1-酮(9.1 mg，19%)。 LCMS(ES, m/z): 389 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.21 (tt, J= 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 58.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.45 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.33 (p, J= 1.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (td, J= 15.1, 14.3, 6.9 Hz, 1H)。
實例 58 ：合成化合物 244-246 、 284-288 、 297-303 及 307 合成中間物 B120 在氮氣氛圍下在100℃下將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，4.41 mmol，1.00 equiv)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.23 g，4.85 mmol，1.10 equiv)、KOAc (1.3 g，13.23 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(180.4 mg，0.22 mmol，0.05 equiv)於二㗁烷(18 mL)中之混合物攪拌1 h。過濾所得混合物。 LCMS(ES, m/z): 456 [M+H] +。
合成中間物 B121 在氮氣氛圍下在100℃下將4-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.48 mmol，1.00 equiv)、2-溴-6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤(164.5 mg，0.72 mmol，1.5 equiv)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19.7 mg，0.02 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(200.3 mg，1.45 mmol，3 equiv)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物. 用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (1:0)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成化合物 287 將4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv)、DCM (3 mL)及TFA (0.75 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.6 mg，11%)。
合成化合物 288 在0℃下向7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(60.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)及HCHO (48.0 mg，1.60 mmol，10 equiv)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物逐滴添加STAB (67.7 mg，0.32 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件11，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.1 mg，31%)。
化合物244至246、284至288、297至303及307係根據本文所概述之程序製備。在此實例58中概述且藉由流程F概括。下表提供此等程序中所用之中間物及最終化合物表徵資料。
化合物編號及結構 偶合試劑 LCMS (ESI, m/z)[M+H] + 1 H NMR δ
296 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.68 (tt, J= 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.1, 2.4 Hz, 2H), 1.92 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)
374 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.72 (ddt, J= 12.3, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.62 (td, J= 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H)
379 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.70 (ddt, J= 12.2, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 1.93 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126.03
395 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (tt, J= 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.59 (td, J= 12.1, 2.5 Hz, 2H), 1.90 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -122.62
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 4.71 (ddt, J= 11.9, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)
376 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 4.71 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dt, J= 13.0, 3.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67 (td, J= 11.7, 2.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.97 (qd, J= 12.0, 4.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H)
388 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.62 (td, J= 11.9, 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)
361 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.72 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (td, J= 12.5, 12.1, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.73 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 5H), 2.44 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.02 (qd, J= 12.2, 4.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)
375 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.61 (ddt, J= 11.7, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)
310 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (tt, J= 11.9, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 2H)
393 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 14.0, 1.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (td, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (ddd, J= 22.1, 11.7, 2.7 Hz, 4H), 1.81 (dd, J= 10.1, 4.0 Hz, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.03
409 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 2H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -122.50
389 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 11.1, 3.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.40 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)
390 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)
389 (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.16 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H)
實例 59 ：合成化合物 241 合成中間物 B122使用實例2中所描述之程序來製備4-(3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物B 122)，其中在第一步驟(亦即B16之製備)中，用2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-胺取代2-甲基-2 H-吲唑-5-胺，且在第三步驟(亦即152之製備)中，用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯取代1-甲基哌𠯤。由此獲得呈固體狀之中間物B122。 LCMS(ES, m/z): 476.3 [M+H] +。
合成化合物 241 向4-(3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.06 mmol)於甲醇(1.0 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液中添加4M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物，添加乙酸乙酯(5 mL)，且形成沈澱。將懸浮液離心且傾析上清液。用乙酸乙酯洗滌固體，將懸浮液離心，傾析上清液，且乾燥固體。將固體溶解於水(1 mL) 中，用NH 4OH (10%，pH 1至pH 10)鹼化。形成沈澱，且將懸浮液離心，傾析上清液，且用水(2×1 mL)洗滌固體。將所得懸浮液離心，傾析上清液，且凍乾固體，得到3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-7-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(12 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 376.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.26 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J= 9.1, 2.6 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.5 Hz), 3.53 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.15 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.69 (3H, s), 2.50 (3H, s)。
實例 60 ：合成化合物 243 及 242 合成中間物 B125 向2-胺基-5-溴-6-氟苯甲酸(1.00 g，4.27 mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(899 mg，4.49 mmol)於DMF (20.0 mL)中之混合物依序添加DIPEA (2.23 mL，12.8 mmol)及HATU (1.95 g，5.13 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。添加乙酸乙酯(100 mL)及NH 4Cl (飽和) (100 mL)。分離有機層，用NH 4Cl (飽和) (50 mL)、NaHCO 3(飽和) (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1760 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z): 438.0, 440.0 [M+Na] +。
合成中間物 B126 向4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.70 g，4.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(6.05 g，40.8 mmol)及pTSA (0.08 g，0.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 hr。添加乙酸乙酯(200 mL)，且有機層用NaHCO 3(飽和) (2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，98%)。 LCMS(ES, m/z) : 425.1, 427.1 [M+H] +。
合成中間物 B127 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3( 4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.47 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(132 mg，0.52 mmol)、PdCl 2(dppf) (34 mg，0.05 mmol)及KOAc (140 mg，1.4 mmol)於二㗁烷(3.0 mL)中之混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃持續1 h，隨後冷卻至室溫。依序添加6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(106 mg，0.47 mmol)於二㗁烷(5.0 mL)、K 2CO 3(259 mg，1.9 mmol)及水(1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在100℃下加熱2 h，隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由正相急驟層析使用10至50% (EtOAc/10% MeOH)/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 493.2 [M+H] +
合成化合物 243 向4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，0.39 mmol)於甲醇(2.0 mL)及DCM (1.0 mL)中之溶液中添加4M HCl之二㗁烷溶液(5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物，添加乙酸乙酯(5 mL)，且形成沈澱。將懸浮液離心且傾析上清液，且用乙酸乙酯(2 mL)洗滌固體。將懸浮液離心，傾析上清液，且乾燥固體，得到4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1甲酸三級丁酯之HCl鹽。將鹽溶解於水(3 mL)中，用NH 4OH (10%，pH 1至pH 10)鹼化。用DCM (2×10 mL)萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物，將其溶解於乙腈及水之混合物(1:1，10 mL)中，隨後凍乾，得到7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(120 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 393.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.21 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.85 (1H, d, J= 12.0 Hz), 7.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 4.96 (1H, m), 3.40 (2H, d, J= 12.5 Hz), 2.93 (2H, t, J= 10.3 Hz), 2.70 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.06 (4H, t, J= 7.7 Hz)。
合成化合物 242 將7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(46 mg，0.12 mmol)及甲醛(37%於水中，18 mg，0.048 mL，0.59 mmol)於DCM (3 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。隨後添加NaBH(OAc) 3(149 mg，0.70 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 hr。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (乙酸乙酯/10% MeOH)/含1% Et3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(3.8 mg，8%)。 LCMS(ES, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2+ CD 3OD, 400 MHz): δ H8.45 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 7.53 (1H, s), 5.14 (1H, t, J= 4.0 Hz), 3.67-3.72 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.17-2.21 (2H, m)。
實例 61 ：合成化合物 289 及 290 合成化合物 289根據針對化合物 243之製備所描述之程序來製備化合物 289，其中在第一步驟(亦即中間物B125之製備，實例60)中，用2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸取代2-胺基-5-溴-6-氟苯甲酸。由此獲得呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮。 LCMS(ES, m/z): 393.2 [M+H] +。
合成化合物 290 將7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(36 mg，0.09 mmol)及甲醛(37%於水中，14 mg，0.037 mL，0.46 mmol)於DCM (3 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。隨後添加NaBH(OAc) 3(117 mg，0.55 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌1 hr。所得混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO 3(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由正相層析使用10至50% (EtOAc/10% MeOH)/含1% Et 3N添加劑之DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(13 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2+ CD 3OD, 400 MHz): δ H8.45 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 7.53 (1H, s), 5.14 (1H, t, J= 4.0 Hz), 3.67-3.72 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.17-2.21 (2H, m)。
實例 62 ：合成化合物 276 合成中間物 B123 在氮氣氛圍下在0℃下向6-溴異喹啉-1(2 H)-酮(130 mg，0.58 mmol)於DMF (5.8 mL)中之溶液添加NaH 60% (34.8 mg，0.87 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。向反應混合物中添加4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1甲酸三級丁酯，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(50 mL)及NH 4Cl (飽和) (50 ml)。分離有機層，用NH 4Cl (飽和) (50 ml)、NaHCO 3(飽和) (50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經MgSO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由正相層析用20至100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(43 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 428.7, 430.7 [M+Na] +。
合成中間物 B124 將4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(43 mg，0.11 mmol)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(32 mg，0.12 mmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液用氬氣脫氣。向反應混合物中添加K 2CO 3(46 mg，0.33 mmol)，接著添加Pd(dppf)Cl2-DCM (10 mg，0.012 mmol)。將所得混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌3 h。將反應混合物分配於乙酸乙酯(170 mL)與水(50 mL)之間。有機層用水(1×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到油狀物，經矽膠層析用60至100%之乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 476.8 [M+H] +。
合成化合物 276 向4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(34 mg，0.07 mmol)於甲醇(1.0 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液中添加4M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，將其溶解於水(2 mL)中，用10%氫氧化銨(1 ml)中和，且用DCM (2×5 mL)萃取。合併之有機層用水(2×3 mL)洗滌且真空濃縮，得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(16 mg，59%)。 LCMS(ES, m/z): 377.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H8.47 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 11.7, 1.5 Hz), 6.61 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.07-5.10 (1H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.88-1.92 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m)。
實例 63 ：合成化合物 291 合成中間物 B128 將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(118 mg，0.29 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(116 mg，0.45 mmol)、PdCl 2(dppf) (30 mg，0.040 mmol)及乙酸鉀(109 mg，1.10 mmol)溶解於二㗁烷(2.0 mL)，且將溶液用氬氣鼓泡10分鐘。將反應混合物在100℃下加熱1小時，隨後冷卻。向反應混合物中添加6-溴-8-氯-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶(109 mg，0.44 mmol)之二㗁烷(1 mL)溶液，之後添加K 2CO 3(311 mg，2.25 mmol)之水溶液(340 μL)。將反應混合物在100℃下加熱2小時。完成後，反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。隨後真空過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用70-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓蒸發，得到呈固體狀之4-(7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(107 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 494.2 [M+H] +。
合成化合物 291 將4-(7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(84 mg，0.17 mmol)及甲酸(5 mL)之混合物在70℃下劇烈攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由急驟層析在C18管柱上使用5-70% MeCN/含0.1%甲酸添加劑之水之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份，減壓濃縮，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾，得到呈固體狀之7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(59 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 394.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.09 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.89-7.92 (2H, m), 7.84 (1H, d, J= 1.1 Hz), 4.68 (1H, t, J= 12.7 Hz), 3.08 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.60 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.38 (3H, s), 1.84-1.97 (2H, m), 1.76 (2H, d, J= 11.9 Hz)。
實例 64 ：合成化合物 292 合成中間物 B129 將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(118 mg，0.29 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(126 mg，0.49 mmol)、PdCl 2(dppf) (31 mg，0.043 mmol)及乙酸鉀(111 mg，1.12 mmol)溶解於二㗁烷(2.0 mL)中。將反應混合物用氬氣鼓泡10分鐘，在100℃下加熱1小時，接著冷卻。向反應混合物中添加6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶(100 mg，0.45 mmol)之二㗁烷(1 mL)溶液，之後添加K 2CO 3(307 mg，2.22 mmol)之水(340 μL)溶液。將反應混合物在100℃下加熱2小時。完成後，反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。隨後真空過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用70-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓蒸發，得到呈固體狀之4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(107 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 474.3 [M+H] +。
合成化合物 292 將4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(102 mg，0.215 mmol)及甲酸(5 mL)中之混合物在70℃下劇烈攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用DCM (20 mL)稀釋，且用0.5 M NaOH (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(39 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z): 374.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 8.91 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.5, 1.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.51 (1H, s), 4.64-4.72 (1H, m), 3.08 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.60 (2H, t, J= 12.4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 1.76 (2H, d, J= 12.0 Hz)。
實例 65 ：合成化合物 293 合成中間物 B130 將(2 R,4 S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.41 mmol)、對甲苯磺醯氯(1.01 g，5.30 mmol)及4-二甲胺基吡啶(53.9 mg，0.441 mmol)中之混合物溶解於DCM (44 mL)，且在冰浴中冷卻至0℃。向反應混合物中逐滴添加三乙胺(1.8 mL，13.2 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(70 mL)中，且用飽和NH 4Cl (35 mL)、飽和NaHCO 3(35 mL)及鹽水(35 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓濃縮，得到呈固體狀之(2 S,4 S)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(458 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 392.1 [M+Na] +。
合成中間物 B131 向7-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(135 mg，0.600 mmol)、(2 S,4 S)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(443 mg，1.20 mmo)及碳酸鉀(249 mg，1.80 mmol)之混合物添加1,2-二甲氧基乙烷(DME) (3.0 mL)。將所得懸浮液在100℃下攪拌72小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(15 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，且藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化該殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(2 R,4 R)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(92 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1 [M+H] +。
合成化合物 293 將(2 S,4 R)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(91 mg，0.217 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(70 mg，0.253 mmol)、PdCl 2(dppf) (7.9 mg，11 μmol)及Cs 2CO 3(71 mg，0.217 mmol)中之混合物溶解於二㗁烷(2.8 mL)及水(280 μL)之混合物中。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著在90℃下加熱4小時。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-5%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到固體。向所得固體中添加純甲酸(3 mL)，且在70℃下劇烈攪拌反應物2小時。減壓濃縮反應混合物，且藉由急驟層析在C18管柱上使用5-30%乙腈/含0.1%甲酸添加劑之水之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾。將所得固體懸浮於DCM (10 mL)及0.2 N NaOH (10 mL)中，萃取，且分離各相。用DCM (2×10 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-((2 S,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(49 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.39 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.86 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 8.3, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 11.1, 1.4 Hz), 5.23-5.31 (1H, m), 3.67 (1H, s), 3.14-3.26 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 1.91 (1H, d, J= 13.1 Hz), 1.42 (3H, d, J= 6.9 Hz)。
實例 66 ：合成化合物 294 合成中間物 B132 將 (2 S,4 R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，1.10 mmol)、對甲苯磺醯氯(252 mg，1.32 mmol)及4-二甲胺基吡啶(13 mg，0.110 mmol)之混合物溶解於DCM (11 mL)中，且在冰浴中冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加三乙胺(460 μL，3.31 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(70 mL)中，且用飽和NH 4Cl (35 mL)、飽和NaHCO 3(35 mL)及鹽水(35 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓濃縮，得到呈固體狀之(2 S,4 R)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(179 mg，44%)。 LCMS(ES, m/z): 392.1 [M+Na] +。
合成中間物 B133 向7-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(80 mg，0.355 mmol)、(2 S,4 R)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(263 mg，0.711 mmol)及碳酸鉀(149 mg，1.07 mmol)之混合物添加1,4-二㗁烷(1.5 mL)。將所得懸浮液在回流下攪拌72小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物，且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(15 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(2 S,4 S)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1 [M+H] +。
合成化合物 294 將(2 S,4 S)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，0.152 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(49 mg，0.177 mmol)、PdCl 2(dppf) (6.0 mg，7.6 μmol)及Cs 2CO 3(148 mg，0.455 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(2.8 mL)及水(280 μL)中。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著在90℃下加熱4小時。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。真空過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用80-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發。向所得固體中添加純甲酸(3 mL)，且在70℃下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在C18管柱上使用5-30% MeCN/含0.1%甲酸添加劑之水之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾。將所得固體懸浮於DCM (10 mL)及0.2 N NaOH (10 mL)中，萃取，且分離各相。用DCM (2×10 mL)進一步萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-((2 S,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(24 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.41 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.23 (2H, m), 7.88 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.3, 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 11.1, 1.4 Hz), 4.98-5.12 (1H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 1.93-2.08 (3H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.28 (3H, d, J= 6.2 Hz)。
實例 67 ：合成化合物 295 合成中間物 B134 將 (2 R,4 S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.41 mmol)、對甲苯磺醯氯(1.01 g，5.30 mmol)及4-二甲胺基吡啶(53.9 mg，0.441 mmol)之混合物溶解於DCM (44 mL)中，且在冰浴中冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加三乙胺(1.8 mL，13.2 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(70 mL)中，且用飽和NH 4Cl (35 mL)、飽和NaHCO 3(35 mL)及鹽水(35 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓濃縮，得到呈固體狀之(2 R,4 S)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.14 g，70%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+Na] +。
合成中間物 B135 向7-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(320 mg，1.42 mmol)、(2 R,4 S)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.84 mmo)及碳酸鉀(590 mg，4.27 mmol)之混合物添加1,2-二甲氧基乙烷(DME) (7.11 mL)。將所得懸浮液在100℃下攪拌72小時，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(15 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，且藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化該殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(2 R,4 R)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(349 mg，58%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1 [M+H] +。
合成化合物 295 將(2 R,4 R)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.284 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(92 mg，0.33 mmol)、PdCl 2(dppf) (21 mg，0.028 mmol)及Cs 2CO 3(278 mg，0.852 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(3.4 mL)及水(340 μL)中。將反應混合物用氬氣鼓泡10分鐘，接著在90℃下加熱4小時。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用80-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發，得到固體。向所得固體中添加純甲酸(5 mL)，且在70℃下劇烈攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，且藉由急驟層析在C18管柱上使用5-30% MeCN/含0.1%甲酸添加劑之水之梯度純化該殘餘物。合併所選溶離份，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾。將所得固體懸浮於DCM (10 mL)及0.2 N NaOH (10 mL)中，萃取，且分離各相。用DCM (2×10 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(25 mg，22%)。 LCMS(ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.41 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.22 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 3.0, 1.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 11.1, 1.5 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 3.35 (1H, d, J= 12.6 Hz), 2.92-3.01 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.05 (2H, d, J= 13.4 Hz), 1.85-1.99 (1H, m), 1.54-1.66 (1H, m), 1.25 (3H, d, J= 6.3 Hz)。
實例 68 ：合成化合物 296 合成中間物 B136 將(2 R,4 R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.41 mmol)、對甲苯磺醯氯(1.01 g，5.30 mmol)及4-二甲胺基吡啶(53.9 mg，0.441 mmol) 之混合物溶解於DCM (44 mL) 中，接著在冰浴中冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加三乙胺(1.8 mL，13.2 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(70 mL)中，且用飽和NH 4Cl (35 mL)、飽和NaHCO 3(35 mL)及鹽水(35 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓濃縮，得到呈固體狀之(2 R,4 R)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(322 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 392.1 [M+Na] +。
合成中間物 B137 向7-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(98 mg，0.436 mmol)、(2 S,4 S)-2-甲基-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(322 mg，0.872 mmo)及碳酸鉀(181 mg，1.31 mmol)之混合物添加1,2-二甲氧基乙烷(DME) (2.2 mL)。將所得懸浮液在100℃下攪拌72小時，隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(15 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，且藉由矽膠急驟層析使用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化該殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(2 R,4 S)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(105 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1 [M+H] +。
合成化合物 296 將(2 S,4 R)-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(76 mg，0.181 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(58 mg，0.212 mmol)、PdCl 2(dppf) (6.6 mg，9.0 μmol)及Cs 2CO 3(177 mg，0.543 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(2.8 mL)及水(280 μL)中。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著在90℃下加熱4小時。用乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3(25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0-10%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空蒸發，得到固體。向所得固體中添加純甲酸(3 mL)，且在70℃下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析在C18管柱上使用5-30%乙腈/含0.1%甲酸添加劑之水之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份，用(NH 4) 2CO 3中和且凍乾。將所得固體懸浮於DCM (10 mL)及0.2 N NaOH (10 mL)中，萃取，且分離各相。用DCM (2×10 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-((2 R,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(26 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 392.1 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.39 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.85 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 8.3, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 11.1, 1.4 Hz), 5.21-5.29 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.05 (1H, dt, J= 12.8, 3.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.03-2.13 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 1.36 (3H, d, J= 6.9 Hz)。
實例 69 ：合成化合物 304 及 305 合成中間物 B138 將6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(80.0 mg，0.27 mmol，1.00 equiv)、2-乙基-4-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(157.9 mg，0.41 mmol，1.5 equiv)及Cs 2CO 3(268.4 mg，0.82 mmol，3 equiv)於DMF (1.6 mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。用水(10 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (0:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 503 [M+H] +。
合成化合物 304 及 305 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.13 mmol，1.00 equiv)、TFA (0.5 mL)及DCM (2mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA)-HPLC，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：25% B至25% B，在13 min內)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-[(2R,4R)-2-乙基哌啶-4-基]呔𠯤-1-酮(5.2 mg，10%)及6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-[(2R,4S)-2-乙基哌啶-4-基]呔𠯤-1-酮(1.6 mg，3%)。 化合物 304 ： LCMS(ES, m/z): 403 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 - 8.55 (m, 2H), 8.48 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.98 (tt, J= 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (dt, J= 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 1H)2.43 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.51 (q, J= 11.7 Hz, 1H), 1.38 (ddp, J= 20.8, 14.0, 6.9 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 化合物 305 ： LCMS(ES, m/z): 403 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 8.51 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.25 (tt, J= 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (dtd, J= 18.0, 8.4, 3.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (dt, J= 13.7, 5.3 Hz, 1H), 1.72 (p, J= 7.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 70 ：合成化合物 309 合成中間物 B139 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(188 mg，0.83 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(211 mg，0.83 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(47 mg，0.06 mmol)及乙酸鉀(188 mg，1.92 mmol)於二㗁烷(4.3 mL)中之混合物加熱至100℃持續1.5 h。向反應混合物中添加4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，0.64 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)中之溶液，接著在氬氣下添加碳酸銫(624 mg，1.92 mmol)及水(0.9 mL)。將此所得混合物在90℃下加熱2小時，冷卻至室溫，且經由矽藻土使用20%甲醇/DCM作為溶離劑來過濾。減壓蒸發揮發物。添加水(20 mL)及DCM (20 mL)，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-10%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(267 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 474.2 [M+H] +。
合成化合物 309 向4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(267 mg，564 μmol)於二㗁烷(11.3 mL)中之溶液添加4.0 M HCl之二㗁烷溶液(11.3 mL，45.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，溶解於CH 2Cl 2(30 mL)，且用飽和NaHCO 3(15 mL)洗滌。用DCM (2×20 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。在矽膠濾筒上使用0-20% (MeOH/NH 4OH) (9:1)/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(167 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 374.1 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.55 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.06-8.03 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, s), 6.64 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.12-5.18 (1H, m), 3.25 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.88 (2H, t, J= 11.9 Hz), 2.74 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.95 (2H, d, J= 11.9 Hz), 1.83-1.74 (2H, m)。
實例 71 ：合成化合物 310 合成化合物 310 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(90.0 mg，229 μmol)、CH 2Cl 2(1.0 mL)於乙醇(0.2 mL)中之溶液中添加37%甲醛於水中之溶液(85.2 μL，1.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後添加NaBH(OAc) 3(291 mg，1.37 mmol)，且在室溫下再攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，隨後用CH 2Cl 2(30 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且真空移除溶劑，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用0至20%甲醇/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(63.0 mg，71%)。 LCMS(ES, m/z): 388.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.55 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.04 (2H, d, J= 10.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.23 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.64 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.07 (1H, p, J= 8.1 Hz), 3.02 (2H, d, J= 11.4 Hz), 2.74 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.24 (2H, t, J= 8.7 Hz), 1.94 (4H, s)。
實例 72 ：合成化合物 311 合成中間物 B140 將7-溴吡啶并[3,2- d]嘧啶-4(3 H)-酮(0.25 g，1.1 mmol)、4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，3.3 mmol)及K 2CO 3(0.31 g，2.2 mmol)於DME (8.0 mL)中之混合物加熱至85℃持續72 h，且隨後冷卻至室溫。過濾反應混合物，且減壓蒸發揮發物。添加水(20 mL)及DCM (20 mL)，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-溴-4-側氧基吡啶并[3,2- d]嘧啶-3(4 H)基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.11 g，24%)。 LCMS(ES, m/z): 431.1 [M+Na] +。
合成中間物 B141 將4-(7-溴-4-側氧基吡啶并[3,2- d]嘧啶-3(4 H)基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(108 mg，0.26 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(108 mg，0.396 mmol)、Cs 2CO 3(215 mg，0.66 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (22 mg，0.0264 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)及水(0.5 mL)之混合物中之混合物加熱至90℃持續1.5 h，且隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾反應混合物。減壓蒸發揮發物。藉由矽膠管柱層析使用0-10%甲醇/乙酸乙酯之梯度純化粗物質，得到呈固體狀之4-(7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基吡啶并[3,2- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(101 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 475.2 [M+H] +。
合成化合物 311 向4-(7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基吡啶并[3,2- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(101 mg，0.21 mmol)於甲醇(8.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液(7.0 mL，28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物。添加NaHCO 3水溶液(20 mL)及DCM (30 mL)，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用0-20% MeOH:Et 3N (2:1比率)/DCM之梯度純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且減壓蒸發。添加水(10 mL)及DCM (10 mL)，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4(3 H)-酮(48 mg，60%)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.20 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.12 (1H, s), 7.56 (1H, s), 4.72 (1H, t, J= 11.8 Hz), 4.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.60-2.66 (5H, m), 1.80-1.98 (4H, m)。
實例 73 ：合成化合物 312 合成中間物 B142 將4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，3.97 mmol)及 N-溴丁二醯亞胺(1.57 g，8.73 mmol)溶解於CCl 4(26 mL)中。向反應混合物中添加過氧化苯甲醯(64.1 mg，0.198 mmol)。將反應混合物在回流下加熱隔夜，接著冷卻至室溫，且用DCM (100 mL)稀釋。有機相用1 M Na 2S 2O 3(50 mL)、飽和NaHCO 3(50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析使用0-20%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈油狀之4-溴-2-(二溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(860 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 404.7 [M+H] +。
合成中間物 B143 向4-溴-2-(二溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(360 mg，0.889 mmol)於異丙醇(7.1 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加硝酸銀(453 mg，2.67 mmol)。將所得懸浮液在暗處在50℃下攪拌隔夜。經由矽藻土使用乙酸乙酯作為溶離劑來過濾反應混合物。將濾液真空濃縮至乾，得到4-溴-2-氟-6-甲醯基苯甲酸甲酯之酯與甲酸之1:1混合物(194 mg，84%)，其按原樣使用。 LCMS(ES, m/z): 260.9 [M+H] +(酯), 246.9 [M+H] +(酸)。
合成中間物 B144 向6-溴-8-氟呔𠯤-1(2 H)-酮(194 mg，0.743 mmol)中添加乙腈(5 mL)，接著添加單水合肼(48.4 mg，0.966 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且形成沈澱。藉由真空過濾收集沈澱，且用冷乙腈(10 mL)洗滌固體，接著高真空乾燥1小時。將所得固體溶解於乙醇(5 mL)中，且向溶液中添加對甲苯磺酸(7.1 mg，0.037 mmol)。將反應混合物在回流下加熱72小時，隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(30 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之6-溴-8-氟呔𠯤-1(2 H)-酮(210 mg，97%)。 LCMS(ES, m/z): 242.9 [M+H] +。
合成中間物 B145 向6-溴-8-氟呔𠯤-1(2 H)-酮(210 mg，0.864 mmol)及7-(甲苯磺醯氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(659 mg，1.73 mmol)之混合物添加DMSO (4.3 mL)，接著添加K 2CO 3(512 g，3.70 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱48小時，隨後用乙酸乙酯(75 mL)稀釋，且用飽和NH 4Cl (50 mL)、NaHCO 3(50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用10-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-溴-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(34 mg，9%)。 LCMS(ES, m/z): 474.1 [M+Na] +。
合成中間物 B146 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(43 mg，0.19 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(50 mg，0.19 mmol)、PdCl 2(dppf) (11 mg，0.015 mmol)及乙酸鉀(45 mg，0.45 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(750 μL)中，且將氬氣鼓泡通過所得混合物10分鐘。將反應混合物在100℃下加熱1小時，隨後冷卻。向反應混合物中添加7-(6-溴-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(34 mg，0.075 mmol)之二㗁烷(0.6 μL)溶液，接著添加Cs 2CO 3(225 mg，0.690 mmol)之水(200 μL)溶液。將反應混合物在100℃下加熱2小時，隨後用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。隨後真空過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在C18管柱上使用50-100%乙腈/水之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(13 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z): 519.3 [M+H] +
合成化合物 312 向7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(13 mg，25 μmol)添加HCl 4.0 M之二㗁烷溶液(1.5 mL)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物2小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與0.25 M NaOH (20 mL)之間，且攪拌以中和。分離各相，且用DCM (2×20 mL)萃取水相。合併有機相，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)呔𠯤-1(2 H)-酮(10 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 419.2 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.26 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.06 (2H, s), 7.83 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.37 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 3.24 (1H, d, J= 12.9 Hz), 3.02 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.40 (1H, t, J= 12.2 Hz), 1.98 (2H, m), 0.74 (2H, m), 0.56 (2H, m)。
實例 74 ：合成化合物 313 合成中間物 B147 在氮氣氛圍下在0℃下向7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮(300 mg，1.19 mmol)於DME (5.8 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.17 g，3.58 mmol)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。將反應混合物在85℃下攪拌18 h。添加乙酸乙酯(100 mL)及NH 4Cl (sat) (50 ml)。分離有機層，用NH 4Cl (sat) (50 ml)、NaHCO 3(sat) (50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由正相層析用20至100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-溴-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(91 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1, 424.1 [M+H] +。
合成中間物 B148 將4-(7-溴-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.21 mmol)及2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(70 mg，0.26 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之懸浮液用氬氣脫氣。接著將K 2CO 3(88 mg，0.64 mmol)添加至反應混合物中，接著添加Pd(dppf)Cl 2-DCM (15 mg，0.021 mmol)。在氬氣氛圍下在100℃下攪拌所得溶液2小時使用C18濾筒用20至80%乙腈/水(0.1% HCl)溶離來純化。反應混合物，得到呈固體狀之4-(7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，96%)。 LCMS(ES, m/z): 488.3 [M+H] +。
合成化合物 313 向4-(7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.21 mmol)於甲醇(1.0 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液中添加4M HCl之二㗁烷溶液(2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，且形成沈澱。收集沈澱，用EtOAc (2.0 mL×2)洗滌，接著溶解於水(2 mL)中且凍乾，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(19 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 388.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.23 (1H, br s), 8.57 (1H, br s), 8.45 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.07 (1H, br s), 7.94-7.96 (2H, m), 7.42 (1H, s), 4.54 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.38 (2H, d, J= 11.9 Hz), 3.08 (2H, m), 2.89 (5H, m), 2.58 (3H, s), 2.02 (2H, d, J= 12.7 Hz)。
實例 75 ：合成化合物 232 合成中間物 B149 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及5-溴-2,7-二甲基吲唑(57.06 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[7-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(61.00 mg，59%)。 LCMS(ES, m/z):492 [M+H] +。
合成化合物 232 將4-[7-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(61.00 mg，0.12 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(25.90 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z):392 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 12.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 4.67 (tt, J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.89 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H)。
實例 76 ：合成化合物 230 合成中間物 B150 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.42 mmol，1.00 equiv)及6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(116.13 mg，0.51 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3.00 mL，5:1)中之攪拌混合物添加Pd(DtBPF)Cl 2(27.54 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(269.06 mg，1.27 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3× 10 mL)萃取水層。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140.00 mg，67%)。 LCMS(ES, m/z):496 [M+H] +。
合成化合物 230 將4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基} -4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 mg，0.14 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件3，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(21.10 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z):396 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 3.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J= 12.7, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J= 12.7, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 4.66 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.60 (td, J= 12.2, 2.5 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H)。
實例 77 ：合成化合物 314 合成中間物 B151 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及5-溴-7-氟-2-甲基吲唑(58.07 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物添加K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)及Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z):496 [M+H] +。
合成化合物 314 將4-(5-氟-7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉- 4(3H)-酮(42.60 mg，67%)。 LCMS(ES, m/z):396 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 12.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 12.1, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.61 (td, J= 12.2, 2.5 Hz, 2H), 1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.77 (dd, J= 12.8, 3.7 Hz, 2H)。
實例 78 ：合成化合物 315 合成中間物 B152 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及5-溴-6-氟-2-甲基吲唑(58.07 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物添加Pd(DtBPF)Cl 2(27.54 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[5-氟-7-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.00 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z):496 [M+H] +。
合成化合物 315 將4-[5-氟-7-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.00 mg，0.12 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件11，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(34.90 mg，73%)。 LCMS(ES, m/z):396 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (d, J= 16.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.68 (tt, J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.61 (td, J= 12.2, 2.5 Hz, 2H), 1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 10.9 Hz, 2H)。
實例 79 ：合成化合物 316 合成中間物 B153 在氮氣氛圍下在90℃下向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及5-溴-2-甲基吲唑-7-甲腈(59.85 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)之混合物中逐份添加Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[7-(7-氰基-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(65.00 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z):503 [M+H] +。
合成化合物 316 將4-[7-(7-氰基-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(65.00 mg，0.13 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.5 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-[5-氟-4-側氧基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基吲唑-7-甲腈(20.10 mg，39%)。 LCMS(ES, m/z):403 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 12.6, 1.8 Hz, 1H), 4.67 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.61 (td, J= 12.1, 2.4 Hz, 2H), 1.89 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
實例 80 ：合成化合物 317 合成中間物 B154 在氮氣氛圍下在90℃下向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(57.06 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.00 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z):492 [M+H] +。
合成化合物 317 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.00 mg，0.10 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.5 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(17.80 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z):392 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 14.6, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.67 (tt, J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.89 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 81 ：合成化合物 318 合成中間物 B155 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及2-溴-4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤(57.31 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1 )中之攪拌混合物添加Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.00 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z):493 [M+H] +。
合成化合物 318 將4-(7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.00 mg，0.15 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉- 4-酮(16.90 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z):393 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 12.1, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J= 12.1, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.33 (m, 1H),1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.78 (d, J= 10.9 Hz, 2H)。
實例 82 ：合成化合物 319 合成中間物 B156 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及三氟甲烷磺酸8-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基酯(71.29 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物添加Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z):493 [M+H] +。
合成化合物 319 將4-(5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.17 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(17.80 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z):393 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 12.2, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.40 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H)。
實例 83 ：合成化合物 320 合成中間物 B157 在氮氣氛圍下在90℃下向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及5-氯-3-甲氧基噠𠯤(36.65 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物逐份添加K 3PO 4(134.53 mg，0.633 mmol，3 equiv)及Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[5-氟-7-(6-甲氧基嗒𠯤-4-基) -4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(85.00 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z):456 [M+H] +。
合成化合物 320 將4-[5-氟-7-(6-甲氧基嗒𠯤-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(85.00 mg，0.19 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(6-甲氧基嗒𠯤-4-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(23.40 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z):356 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.66 (tt, J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.60 (td, J= 12.1, 2.4 Hz, 2H), 1.89 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
實例 84 ：合成化合物 321 合成中間物 B158 向4-[5-氟-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)及4-溴-1-(㗁烷-2-基)吡唑(58.58 mg，0.25 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/水(3 mL，5:1)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(134.53 mg，0.63 mmol，3.00 equiv)及Pd(DtBPF)Cl 2(13.77 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-{5-氟-7-[1-(㗁烷-2-基)吡唑-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(53.00 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z):498 [M+H] +。
合成化合物 321 將4-{5-氟-7-[1-(㗁烷-2-基)吡唑-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(53.00 mg，0.17 mmol，1.00 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-3-(哌啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-酮(13.80 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z):314 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 12.6, 1.7 Hz, 1H), 4.64 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
實例 85 ：合成化合物 238 合成中間物 B159 將氬氣鼓泡至4-((6-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.21 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(57.9 mg，0.21 mmol)及二㗁烷(2.1 mL)之混合物中。向反應混合物中添加水(0.1 mL)，之後添加Cs 2CO 3(174 mg，0.53 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(17.4 mg，0.021 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10 min，接著在95℃下加熱16 h。將DMF添加至冷卻之反應混合物中，接著逐滴添加1 N HCl至pH 7。經由矽藻土過濾反應混合物，用DMF沖洗，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析使用80至100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，59%)。 LCMS(ES, m/z): 493.0 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H10.75 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.5, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.39 (1H, s), 4.00 (1H, br s), 3.84 (2H, d, J= 13.3 Hz), 2.96 (2H, br s), 2.36 (3H, s), 1.93 (2H, d, J= 12.3 Hz), 1.40 (9H, s), 1.31-1.36 (2H, m)。
合成化合物 238 向4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，0.13 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(2 mL)。攪拌懸浮液12小時。濃縮反應物，將其溶解於水中，且經由40 µm針筒過濾器過濾。用1 N NaOH將溶液中和至pH 6至7。形成沈澱且藉由過濾收集，用水沖洗，且乾燥。藉由矽膠層析使用0至30%甲醇/含2% Et 3N之CH 2Cl 2之梯度純化固體，得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(22 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 393.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H8.81 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.51 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.84 (1H, s), 4.07 (1H, br s), 3.23-3.25 (2H, m), 3.00 (2H, t, J= 11.7 Hz), 2.35 (3H, s), 2.08 (2H, br s), 1.62 (2H, br s)。
實例 86 ：合成化合物 247 合成中間物 B160 在N 2氛圍下在-40℃下向LDA (29.06 mL，2mol/L，2.50 equiv)於THF (80 mL)逐滴添加4-溴-2-甲基苯甲酸(5 g，23.251 mmol，1.00 equiv)之THF (20 mL)溶液。在-40℃下攪拌反應混合物 30 min。在15℃下向反應混合物中逐份添加三聚甲醛(2.79 g，93.000 mmol，4.00 equiv)。將反應混合物在室溫下再攪拌4 h，接著在0℃下用水(200 mL)淬滅。反應混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 3，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (3:1)溶離，得到呈固體狀之6-溴-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(1.6 g，30%)。 LCMS(ES, m/z): 227 [M+H] +。
合成中間物 B161 在氮氣氛圍下在0℃下向6-溴-3,4-二氫-2-苯并哌喃-1-酮(2.4 g，10.570 mmol，1.00 equiv)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.18 g，15.855 mmol，1.50 equiv)於DCM (50.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加含AlMe 3之甲苯(7.93 mL，2mol/L，1.50 equiv)。在氮氣氛圍下在40℃下攪拌所得混合物2小時，接著在0℃下用水(100 mL)淬滅。反應混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 3，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-[4-溴-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.9 g，86%)。 LCMS(ES, m/z): 427 [M+H] +。
合成中間物 B162 在氮氣氛圍下在0℃下向4-[4-溴-2-(2-羥乙基)苯甲醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.40 g，7.956 mmol，1.00 equiv)及PPh 3(4.17 g，15.899 mmol，2.00 equiv)於THF (120.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DTBAD (3.66 g，15.912 mmol，2.00 equiv)之THF (20 mL)溶液。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析用PE/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，86%)。 LCMS(ES, m/z): 409 [M+H] +。
合成中間物 B163 向4-(6-溴-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.50 g，6.108 mmol，1.00 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.10 g，12.208 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(50.00 mL)之混合物中添加KOAc (1.80 g，18.341 mmol，3.00 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.50 g，0.614 mmol，0.10 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析用PE/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，90%)。 LCMS(ES, m/z): 457 [M+H] +。
合成中間物 B164 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120.00 mg，0.263 mmol，1.00 equiv)及6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(66.25 mg，0.289 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)中之混合物添加K 2CO 3(109.02 mg，0.789 mmol，3.00 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(10.71 mg，0.013 mmol，0.05 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 479 [M+H] +。
合成化合物 247 將4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.209 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL) 中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(36.5 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 379 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 12.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.57 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.62 (tt, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 11.6 Hz, 2H)。
實例 87 ：合成化合物 239 合成化合物 239 向2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(甲基(哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(28.0 mg，0.070 mmol)於DCM (1.35 mL)及乙醇(0.43 mL)中之懸浮液中添加甲醛(37%於水中) (25.9 μL，0.348 mmol)，接著添加NaBH(OAc) 3(88.5 mg，0.417 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。逐滴添加10% NH 4OH溶液，且真空濃縮所得溶液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用10-30%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於5%甲醇於DCM中之溶液(5 ml)與水(5 ml)之間。向此懸浮液中添加飽和NaHCO 3溶液(2.5 ml)。用5%甲醇於DCM中之溶液(4×5 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈固體狀之2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(19 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z): 417.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ 12.13 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.2, 3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J= 3.0 Hz), 4.19 (3H, s), 3.67-3.75 (1H, m), 2.83-2.87 (5H, m), 2.55 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.06 (2H, t, J= 11.5 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 1.61 (2H, d, J= 11.8 Hz)。
實例 88 ：合成化合物 306 合成化合物 306 將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.29 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2- a]吡啶(134 mg，0.41 mmol)、PdCl 2(dppf) (21 mg，0.029 mmol)及K 2CO 3(203 mg，1.47 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(2.0 mL)及水(345 μL)，隨後在90℃下在氬氣氛圍下加熱4 h。用乙酸乙酯(25 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。隨後真空過濾有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在矽膠管柱上使用70-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物。合併所選溶離份且減壓蒸發，得到固體。向所得固體中添加甲酸(5 mL)，且在70℃下劇烈攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應混合物且用DCM (20 mL)稀釋。有機相用1 M NaOH (10 mL)中和且用鹽水(20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在中性氧化鋁管柱上使用0-10%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(28 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 428.1 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl 3, 300 MHz): δ 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.24 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 4.99 (1H, m), 3.33 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.90 (2H, t, J= 11.9 Hz), 2.58 (3H, s), 1.81-2.03 (5H, br m)。
實例 89 ：合成化合物 322 合成中間物 B165 向密封試管中裝入6-溴-8-氟異喹啉-1(2 H)-酮(450 mg，1.86 mmol)及碳酸鉀(771 mg，5.58 mmol)。將混合物溶解於1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)中且劇烈攪拌20分鐘。向此懸浮液中添加4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.59 g，5.58 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌24 h。真空濃縮反應混合物，溶解於CH 2Cl 2(50 mL)，且用飽和NaHCO 3(20 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(610 mg，77%)。LCMS (ES, m/z): 447.0 [M+Na] +。
合成中間物 B166 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(200 mg，886 μmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(225 mg，886 μmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，68.2 μmol)及乙酸鉀(201 mg，2.05 mmol)於二㗁烷(4.5 mL)中之混合物加熱至100℃持續1 h。接著向反應混合物中添加4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(290 mg，682 μmol)於二㗁烷(3.6 mL)中之溶液，接著在氬氣下添加碳酸銫(667 mg，2.05 mmol)及水(0.9 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，且隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾反應混合物。減壓蒸發揮發物。添加水(20 mL)及DCM (30 mL)，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析使用0-100%乙酸乙酯/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，72%)。LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H] +。
合成化合物 322 向4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，488 μmol)於二㗁烷(4.9 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl之二㗁烷溶液(9.76 mL，39.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，溶解於CH 2Cl 2(2×30 mL)，且用飽和NaHCO 3(15 mL)洗滌。用DCM (2×20 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。在矽膠濾筒上使用0-20% (MeOH/NH 4OH) (9:1)/CH 2Cl 2之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(163 mg，85%)。LCMS (ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1H NMR (CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.81 (2H, d, J= 10.9 Hz) 7.72 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 10.9 Hz), 6.59 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 3.26 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.87 (2H, t, J= 11.9 Hz), 2.73 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.94 (2H, d, J= 12.0 Hz), 1.78 (2H, qd, J= 12.1, 4.0 Hz)。
實例 90 ：合成化合物 346 合成中間物 C1 在氮氣氛圍下在90℃下將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.318 mmol，1.00 equiv)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(131.69 mg，0.477 mmol，1.5 equiv)、Pd(DtBPF)Cl 2(20.72 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)及K 3PO 4(202.47 mg，0.954 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌3 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施用於矽膠管柱上，接著進行對掌性HPLC，得到呈固體狀之反-4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，49%) ( C1；20 mg)。 LCMS(ES, m/z): 510 [M+H] +。
合成化合物 346 將反-4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.039 mmol，1.00 equiv)、二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(0.25 mL)之混合物在室溫下攪拌2 hr，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之反-5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物346, 6 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 410 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =3.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J =12.6, 4.2, 1.7 Hz, 2H), 4.98 (tt, J =11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (td, J =12.1, 5.0 Hz, 1H), 1.89 (qd, J =11.5, 4.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (ddt, J =12.3, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J =6.9 Hz, 3). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ 110.22,131.85.
實例 91 ：合成化合物 338 、 339 及 341 合成中間物 C2 將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(500 mg，2.02 mmol，1.00 equiv)、N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(963.5 mg，8.08 mmol，4.0 equiv)及甲苯(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌4 hr。真空濃縮所得混合物，得到呈油狀之(E)-4-溴-2-(((二甲胺基)亞甲基)胺基)-6-氟苯甲酸甲酯(510 mg)。 LCMS(ES, m/z): 303 [M+H] +。
合成中間物 C3 將 (E)-4-溴-2-(((二甲胺基)亞甲基)胺基)-6-氟苯甲酸甲酯(150.0 mg，0.49 mmol，1.00 equiv)、反-三級丁基-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(107.9 mg，0.49 mmol，1.0 equiv)、對甲苯磺酸(8.46 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)及甲苯(1.5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物，隨後用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)。萃取合併有機層，用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚一起施加於矽膠管柱上，得到呈固體狀之反-三級丁基-4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg)。 LCMS(ES, m/z): 444 [M+H] +。
合成中間物 C4 在氮氣氛圍下在90℃下將反-三級丁基-4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，粗物質)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(93.4 mg，0.338 mmol，1.50 equiv)、二㗁烷(3 mL)、K 3PO 4(119.6 mg，0.56 mmol，2.50 equiv)、H 2O (0.6 mL)及Pd(dtbpf)Cl 2(11.7 mg，0.018 mmol，0.08 equiv)之混合物攪拌2 hr。用水(15 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚一起施加於矽膠管柱上，得到呈固體狀之反-3-氟-4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C4，20 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 514 [M+H] +。
合成化合物 341 將反-3-氟-4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，0.038 mmol，1.00 equiv)、二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.2 mL)之混合物在室溫下攪拌 30 min。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(反-3-氟哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(化合物341，5.1 mg，31%)。
根據化合物341之方法使用下表中展示之中間物合成化合物338及339。
化合物編號 中間物 分析資料
341 LCMS: (ES, m/z): 414 [M+H] + 1H NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (td, J= 12.5, 1.7 Hz, 2H), 5.21 - 4.91 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.99 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 2.08 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 11.6 Hz, 1H)。
338 LCMS: (ES, m/z): 414 [M-HCl] + 1H NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 12.2, 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 3.67 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.34 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.09 (d, J= 13.1 Hz, 1H)。
339 LCMS: (ES, m/z): 432 [M-HCl] + 1H NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 12.3, 1.7 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 26.8, 12.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 2.38 (s, 1H)。
實例 92 ：合成化合物 342 及 344 合成中間物 C5 在100℃下在氮氣氛圍下將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(5.0 g，20.57 mmol，1.00 equiv)、B 2pin 2(6.3 g，24.68 mmol，1.2 equiv)、XPhos (1.96 g，4.11 mmol，0.2 equiv)、Pd 2(dba) 3CHCl 3(1.7 g，1.64 mmol，0.08 equiv)及乙酸鉀(5.1 g，51.43 mmol，2.5 equiv)於二㗁烷(50 mL)中之混合物攪拌隔夜。 LCMS(ES, m/z): 209 [M+H] +。
合成中間物 C6 在90℃下在氮氣氛圍下將5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基酸(粗物質)、6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(6.61 g，28.85 mmol，1.2 equiv)、Pd(DtBPF)Cl 2(1.25 g，1.92 mmol，0.08 equiv)及K 3PO 4(12.76 g，60.10 mmol，2.5 equiv)於二㗁烷(50 mL)及H 2O (12 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(100 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱，且用MeOH/H 2O(1:1) (5×50 mL)洗滌，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(C6, 4.5 g，59%)。 LCMS(ES, m/z): 313 [M+H] +。
合成中間物 C7 在100℃下將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(1.0 g，3.20 mmol，1.00 equiv)、4-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，4.80 mmol，1.5 equiv)、CuI (0.06 g，0.32 mmol，0.1 equiv)、DMyDCA (0.09 g，0.64 mmol，0.2 equiv)及Cs 2CO 3(3.1 g，9.60 mmol，3 equiv)於二㗁烷(50 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(100 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (96:4)溶離，得到呈油狀之4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(C7，1 g，63%)。 LCMS(ES, m/z): 494 [M+H] +。
合成化合物 342 將4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.30 mmol，1.00 equiv)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-酮(化合物344, 5.4 mg，4%)。 LCMS: (ES, m/z): 394 [M+H] + 1H NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 35.5, 12.3 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.40 (q, J= 3.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ -73.41, -109.46, -109.72, -110.15, -131.59, -131.83, -131.88, -220.61。
合成中間物 C8 在110℃下將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(150 mg，0.48 mmol，1.00 equiv)、3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(191.1 mg，0.72 mmol，1.5 equiv)及K 2CO 3(199.1 mg，1.44 mmol，3 equiv)於DMSO (5 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(30 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (96:4)溶離，得到呈固體狀之3-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C8，24 mg，10%)。 LCMS(ES, m/z): 482 [M+H] +。
合成化合物 344 將3-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(24.0 mg，0.05 mmol，1.00 equiv)於TFA (0.2 mL)及DCM (0.8 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(吡咯啶-3-基)喹唑啉-4-酮(化合物344, 4.4 mg，21%)。 LCMS: (ES, m/z): 382 [M+H] + 1H NMR :(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 12.3, 2.3 Hz, 2H), 7.62 (dd, J= 12.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 12.4, 1.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 11.8, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J= 10.7, 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.25 (dtd, J= 13.7, 8.6, 5.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ -73.40, -110.15, -110.21, -131.46, -131.86, -131.88, -131.93, -132.20。
實例 93 ：合成化合物 347 及 348 合成中間物 C9 及 C10 在110℃下將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(1.15 g，3.68 mmol，1.00 equiv)及K 2CO 3(1.53 g，11.04 mmol，3 equiv)於DMSO (38.33 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(30 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (96:4)溶離，得到呈固體狀之混合物產物。 LCMS(ES, m/z): 512 [M+H] +。
合成化合物 347 及 348 將 C9及 C10(370.0 mg，0.72 mmol，1.00 equiv)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-[(3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基]喹唑啉-4-酮(化合物347，8.6 mg，2%)及呈固體狀之產物5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-[(3S,4S)-4-羥基哌啶-3-基]喹唑啉-4-酮(化合物348，8.7 mg，2%)。
化合物編號 分析資料
347 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =12.5, 1.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.16 (dd, J =11.9, 4.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J =12.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J =11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (dd, J =12.7, 3.9 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.40, -110.18, -131.86.
348 LCMS(ES, m/z)(PH-RMT-2021-0222-0A): 412 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =12.5, 1.7 Hz, 2H), 5.31 - 4.99 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.57 (td, J =12.9, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (qd, J =12.4, 4.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.43, -110.61, -132.11.
實例 94 ：合成化合物 352 合成中間物 C13 將(3S,4S)-3-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，0.08 mmol，1.00 equiv)及DMP (49.7 mg，0.12 mmol，1.5 equiv)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用Na 2S 2O 3(2 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(aq.)鹼化至pH 8，且用CH 2Cl 2(3×5 mL) 萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(C13，13 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 510 [M+H] +。
合成化合物 352 將3-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.0 mg，0.03 mmol，1.00 equiv)於4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(0.5 mL)溶液及甲醇(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件1，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(4-側氧基哌啶-3-基)喹唑啉-4-酮(化合物352, 5.5 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 410 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J =3.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J =12.7, 8.4, 1.7 Hz, 2H), 5.42 (dd, J =10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.95 (t, J =12.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (d, J =14.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J =0.9 Hz, 3H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ -109.76, -131.85。
實例 95 ：合成化合物 343 合成中間物 C14 將2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.689 mmol，1.00 equiv)及4-甲苯磺醯基醯肼(0.87 g，4.689 mmol，1 equiv)於乙醇(10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 hr。真空濃縮所得混合物，得到呈固體狀之(4E)-2-甲基-4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(C14，1.5 g)。 LCMS(ES, m/z): 382 [M+H] +。
合成中間物 C15 將(4E)-2-甲基-4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.573 mmol，1.00 equiv)、7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(573.36 mg，2.359 mmol，1.5 equiv)、Cs 2CO 3(1.5 g，4.719 mmol，3 equiv)及CuI (149 mg，0.786 mmol，0.5 equiv)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌12 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施加至矽膠管柱，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(C15，140 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 462 [M+Na] +。
合成中間物 C16 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.318 mmol，1.00 equiv)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(131.69 mg，0.477 mmol，1.5 equiv)、Pd(DtBPF)Cl 2(20.72 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)及K 3PO 4(202.47 mg，0.954 mmol，3 equiv)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌3 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施加至矽膠管柱，接著進行對掌性HPLC，得到呈固體狀之順-4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(C16，20 mg)。 LCMS(ES, m/z): 510 [M+H] +。
合成化合物 343 將順-三級丁基-4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.039 mmol，1.00 equiv)、二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(0.25 mL)之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 hr。濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之順-5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物343，15 mg，93%)。 LCMS(ES, m/z): 410 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.25 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 10.8, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (qd, J= 8.2, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J= 13.0, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (qd, J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ 110.03,133.52.
實例 96 ：合成化合物 231 合成化合物 231 將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(70.00 mg，0.18 mmol，1.00 equiv)及甲酸(10.63 mg，0.35 mmol，2.00 equiv)於甲醇(3 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌1 hr。向此混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75.04 mg，0.35 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr，隨後在室溫下用水(1 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(化合物231，10.70 mg，14%)。 LCMS(ES, m/z):410 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.42 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91- 8.03 (m, 3H), 7.87 (dd, J= 12.3, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (ddt, J= 12.4, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.22 (dt, J= 13.7, 10.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.79 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 2.45 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.11 (d, J= 12.8 Hz, 2H)。
實例 97 ：合成化合物 340 合成中間物 C17 在60℃下在氮氣氛圍下將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(500 mg，2.016 mmol，1.00 equiv)、氫氧化鋰(96.54 mg，4.032 mmol，2 equiv)、四氫呋喃(8 mL)及H 2O (2 mL)之混合物攪拌8 hr。用冰水(10 mL)淬滅反應混合物且用鹽酸酸化。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施加至矽膠管柱，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸(C17，300 mg，63%)。 LCMS(ES, m/z): 234 [M+H] +。
合成中間物 C18 將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸(300 mg，1.282 mmol，1.00 equiv)、4-胺基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(283.81 mg，1.410 mmol，1.1 equiv)、EDCI (368.62 mg，1.923 mmol，1.5 equiv)及HOBT (173.22 mg，1.282 mmol，1 equiv)於二甲基甲醯胺(5 mL，64.609 mmol，50.40 equiv)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 hr。用水(20 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施加至矽膠管柱，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(C18，250 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 417 [M+H] +。
合成中間物 C19 將4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.240 mmol，1.00 equiv)於原甲酸三甲酯(5 mL)中之混合物加熱至100℃持續12 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:2)一起施加至矽膠管柱，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(C19，70 mg，68%)。 LCMS(ES, m/z): 429 [M+H] +。
合成中間物 C20 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.164 mmol，1.00 equiv)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，0.180 mmol，1.1 equiv)、Pd(dtbpf)Cl 2(10.64 mg，0.016 mmol，0.1 equiv)、K 3PO 4(104.33 mg，0.492 mmol，3 equiv)、1,4-二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)之混合物在80℃下攪拌2 hr。濃縮所得混合物，得到殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:1)一起施加至矽膠管柱，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(C20，50 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 497 [M+H] +。
合成化合物 340 將4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.081 mmol，1.00 equiv)、TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)之混合物在25℃下攪拌1 h。濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-4-酮(化合物340, 15 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 397 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.34 (s,1H), 9.18 - 8.58 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.37-2.88 (m, 8H), 2.51 (s, 3H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ -109.81, 131.65.
實例 98 ：合成化合物 353 合成中間物 C21 將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(250.0 mg，0.79 mmol，1.00 equiv)、4-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(442.8 mg，1.18 mmol，1.5 equiv)及K 2CO 3(331.3 mg，2.39 mmol，3 equiv)於DMSO (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度2)純化溶液，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(C21，60 mg，14%)。 LCMS(ES, m/z): 510 [M+H] +。
合成化合物 353 將4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.11 mmol，1.00 equiv)於三氟乙酸(0.2 mL)及二氯甲烷(0.8 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件3，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(氮雜環庚烷-4-基)-5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}喹唑啉-4-酮(化合物353, 12.4 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 410 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 - 9.23 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 22.4, 11.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (p, J= 1.8 Hz, 1H), 2.22 (dt, J= 27.8, 13.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (t, J= 10.4 Hz, 1H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO) δ -109.70, -132.10.
實例 99 ：合成化合物 349 及 350 合成中間物 C22 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(500 mg，2.75 mmol，1.00 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.05 g，4.13 mmol，1.5 equiv)、乙酸鉀(810.56 mg，8.26 mmol，3.00 equiv)、XPhos (262.48 mg，0.55 mmol，0.20 equiv)、Pd 2(dba) 3CHCl 3(227.97 mg，0.22 mmol，0.08 equiv)及二㗁烷(15 mL)中之混合物抽真空且用氮氣沖洗三次。反應混合物在110℃下用微波輻射照射1小時，接著過濾以移除固體。 LCMS(ES, m/z): 192 [M+H] +。
合成中間物 C23 將2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(500 mg，2.62 mmol，1.00 equiv)、7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(706.66 mg，3.14 mmol，1.2 equiv)、二㗁烷(15 mL)、K 3PO 4(1.38 g，6.54 mmol，2.50 equiv)、H 2O (3 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(170.60 mg，0.209 mmol，0.08 equiv)中之混合物抽真空且用氮氣沖洗三次。將所得混合物在100℃下攪拌2 hr，隨後用水(40 mL)淬滅。過濾反應混合物且用己烷(20 ml)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并-[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(700 mg)。 LCMS(ES, m/z):292 [M+H] +
合成中間物 C24 將7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(350 mg，1.20 mmol，1.00 equiv)、7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(476.89 mg，1.56 mmol，1.3 equiv)、K 2CO 3(414.95 mg，3.00 mmol，2.5 equiv)及二甲基甲醯胺(12 mL)之混合物在120℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫。用水(40 mL)淬滅反應混合物，隨後過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件2，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(C24，40 mg，6%)。 LCMS(ES, m/z): 501 [M+H] +。
合成化合物 349 及 350 將7-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.08 mmol，1.00 equiv)、二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(0.4 mL)之混合物在室溫下攪拌 30 min。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Chiral-Prep-HPLC (條件1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}喹唑啉-4-酮(化合物349, 11 mg)及呈固體狀之3-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}喹唑啉-4-酮(化合物350，10.8 mg)。
化合物編號 分析資料
349 LCMS: (ES, m/z): 401 [M+H] + 1H-NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.49 (m, 1H), 3.11 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 3H), 2.00 (s,1H), 1.91 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.66 (s, 1H), 0.53 (s, 2H), 0.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H)。
350 LCMS: (ES, m/z): 401 [M+H] + 1H-NMR : (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.49 (m, 1H), 3.11 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 3H), 2.00 (s,1H), 1.91 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.66 (s, 1H), 0.53 (s, 2H), 0.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H)。
實例 100 ：合成化合物 381 合成中間物 C25 將6-溴-2H-異喹啉-1-酮(1.0 g，4.463 mmol，1.00 equiv)及NIS (1.5 g，6.71 mmol，1.50 equiv)於DMF (10 ml)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。藉由過濾收集所形成之沈澱且用H 2O (3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之6-溴-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(C25，1.3 g，83%)。 LCMS(ES, m/z): 350 [M+H] +。
合成中間物 C26 向6-溴-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(1.3 g，3.715 mmol，1 equiv)及Pd(PPh 3) 4(0.43 g，0.37 mmol，0.10 equiv)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌混合物中添加Zn(CH 3) 2(0.71 g，7.43 mmol，2.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌5 hr，隨後用AcOH (1 M)淬滅。藉由過濾收集所形成之沈澱且用H 2O (3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之6-溴-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(C26, 750 mg，84%)。 LCMS(ES, m/z): 238 [M+H] +。
合成中間物 C27 在110℃下向6-溴-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(700 mg，2.94 mmol，1.00 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(985.59 mg，3.53 mmol，1.20 equiv)於二甲基乙醯胺(10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Cs 2CO 3(2873.87 mg，8.82 mmol，3.00 equiv)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用飽和NaCl (2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (5:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C27，220 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 421[M+H] +。
合成中間物 C28 向4-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.52 mmol，1.00 equiv)及2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(119.68 mg，0.63 mmol，1.20 equiv)於二㗁烷/H 2O (4:1，5 mL)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(332.50 mg，1.57 mmol，3.00 equiv)及Pd(PPh 3) 4(60.34 mg，0.05 mmol，0.10 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用飽和NaCl (1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (5:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基} -4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C28，110 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z):488 [M+H] +。
合成化合物 381 4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.23 mmol，1.00 equiv)於含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件8，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-甲基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(化合物381, 30.70 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z):388 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.87 (tt, J= 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.42 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.37 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H)。
實例 101 ：合成化合物 397 及 398 合成中間物 C29 將4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(4 g，17.462 mmol，1.0 equiv)、DCM (40 mL)、HATU (7.97 g，20.954 mmol，1.2 equiv)、DIEA (7.07 g，69.848 mmol，4.0 equiv)及NH 4Cl (2.80 g，52.386 mmol，3.0 equiv)之混合物在室溫下攪拌4 hr，隨後用水(100 mL)稀釋。用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-溴-2,6-二甲基苯甲醯胺(C29，3.6 g，9%)。 LCMS(ES, m/z): 228 [M+H] +。
合成中間物 C30 將4-溴-2,6-二甲基苯甲醯胺(3.0 g，13.153 mmol，1.0 equiv)、四氫呋喃(15 mL)及二甲基甲醯胺-二甲縮醛(1.72 g，14.468 mmol，1.1 equiv)之混合物在80℃下攪拌1 hr。減壓濃縮混合物，得到固體。用己烷濕磨固體，得到呈固體狀之4-溴-N-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-2,6-二甲基苯甲醯胺(C30，3.0 g，80%)。 LCMS(ES, m/z): 283 [M+H] +
合成化合物 C31 在60℃下向4-溴-N-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-2,6-二甲基苯甲醯胺(4.0 g，14.126 mmol，1 equiv)於THF (8 mL)中之混合物逐滴添加三級丁醇鉀之THF (1 M) (26.66 mL，237.599 mmol，16.82 equiv)溶液。將所得混合物在60℃下攪拌2 hr，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用1 M HCl將殘餘物酸化至pH 4。過濾所得混合物，用水(3×50 mL)及己烷(50 mL)洗滌，得到呈固體狀之6-溴-8-甲基-2H-異喹啉-1-酮(C31, 3.0 g，89%)。 LCMS(ES, m/z): 238 [M+H] +。
合成中間物 C32 在120℃下將6-溴-8-甲基-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，2.100 mmol，1.0 equiv)、DMF (5 mL)、7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(962.02 mg，3.150 mmol，1.5 equiv)及Cs 2CO 3(2052.76 mg，6.300 mmol，3.0 equiv)之混合物攪拌隔夜。用水(40 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併有機層，用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-溴-8-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(C32，220 mg，23%)。 LCMS(ES, m/z): 447 [M+H] +。
合成中間物 C33 在100℃下在氮氣氛圍下將7-(6-溴-8-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(220 mg，0.492 mmol，1.0 equiv)、二㗁烷(3 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(149.85 mg，0.590 mmol，1.2 equiv)、乙酸鉀(144.79 mg，1.476 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(40.06 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)之混合物攪拌4 hr。 LCMS(ES, m/z): 495 [M+H] +。
合成中間物 C34 室溫下在氮氣氛圍下向C33之攪拌混合物中添加水(0.5 mL)、6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(89.26 mg，0.491 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(104.32 mg，0.491 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(40.04 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌6 hr，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (8:1)溶離，得到呈油狀之7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(C34，245 mg，9%)。 LCMS(ES, m/z): 514 [M+H] +。
合成中間物 C35 將7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(300 mg，0.584 mmol，1 equiv)、DCM (3 mL)及TFA (3 mL，40.389 mmol，69.15 equiv)之混合物在室溫下攪拌3 hr，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲基異喹啉-1-酮(C35，155 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H] +。
純化化合物 398 藉由對掌性超臨界流體層析(條件1，梯度1)純化C35，得到呈固體狀之(R)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-甲基-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物398, 33 mg)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 10.3, 9.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (dt, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.72 (h, J = 4.3, 3.8 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.45 (s, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 2H)。
純化化合物 397 藉由製備型對掌性HPLC (條件4，梯度1)進一步純化C35，得到呈固體狀之(S)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-甲基-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物397, 34 mg)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 0H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.49 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H)。
實例 102 ：合成化合物 390 合成中間物 C36 將4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸(5.0 g，20.041 mmol，1.0 equiv)、二氯甲烷(50 mL)、HATU (9.14 g，24.049 mmol，1.2 equiv)、TEA (8.11 g，80.164 mmol，4.0 equiv)及NH 4Cl (3.22 g，60.123 mmol，3.0 equiv)之混合物在室溫下攪拌6 hr。用水(50 mL)稀釋所得混合物且用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:3)溶離，得到呈固體狀之4-溴-2-氯-6-甲基苯甲醯胺(C36, 4.8 g，96%)。 LCMS(ES, m/z): 248 [M+H] +。
合成中間物 C37 將4-溴-2-氯-6-甲基苯甲醯胺(4.0 g，16.097 mmol，1 equiv)、THF (20 mL)及DMF-DMA (2.11 g，17.707 mmol，1.1 equiv)之混合物在80℃下攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之4-溴-2-氯-6-甲基-N-[(1E)-(甲胺基)亞甲基]苯甲醯胺(C37，4.0 g，85%)。 LCMS(ES, m/z): 303 [M+H] +。
合成中間物 C38 在60℃下向4-溴-2-氯-N-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-6-甲基苯甲醯胺(4.5 g，14.823 mmol，1.00 equiv)及THF (10 mL)之混合物逐滴添加三級丁醇鉀之THF (22.50 mL，200.555 mmol，13.53 equiv)溶液。將所得混合物在60℃下攪拌2 hr。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。用HCl將殘餘物酸化至pH 4。過濾所得混合物，用水及己烷洗滌濾餅，得到呈固體狀之6-溴-8-氯-2H-異喹啉-1-酮(C38, 3.6 g，93%)。 LCMS(ES, m/z): 258 [M+H] +
合成中間物 C39 在110℃下將6-溴-8-氯-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，1.934 mmol，1.0 equiv)、DMF (5 mL)、4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(810.49 mg，2.901 mmol，1.5 equiv)及Cs 2CO 3(1890.64 mg，5.802 mmol，3.0 equiv)之混合物攪拌隔夜。用水(40 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併有機層，用水(3×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氯-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C39，160 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 441 [M+H] +。
合成中間物 C40 在氮氣氛圍下在100℃下將4-(6-溴-8-氯-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.181 mmol，1.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(55.19 mg，0.217 mmol，1.2 equiv)、乙酸鉀(53.32 mg，0.543 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(14.75 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)之混合物攪拌隔夜。 LCMS(ES, m/z): 489 [M+H] +。
合成中間物 C41 室溫下在氮氣氛圍下向C40之混合物中添加水(0.2 mL)、6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(32.70 mg，0.180 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(38.21 mg，0.180 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(14.67 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜，隨後用水(5 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈油狀之4-(8-氯-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C41，70 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 508 [M+H] +。
合成化合物 390 將4-(8-氯-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.118 mmol，1 equiv)、二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL，13.463 mmol，113.99 equiv)之混合物在室溫下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之8-氯-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮；三氟乙醛(化合物390，12 mg，20%)。 LCMS(ES, m/z): 408 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.03 (ddt, J= 11.9, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.16 (q, J= 11.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (qd, J= 12.6, 3.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。
實例 103 ：合成化合物 391 合成中間物 C41 在室溫下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.13 mmol，1 equiv)及MeONa (260 mg，1.96 mmol，1.2 equiv)之攪拌混合物中添加THF (10 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌16 hr。真空濃縮所得混合物，隨後用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-溴-8-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(C41, 840 mg，80%) LCMS(ES, m/z): 254 [M+H] +。
合成中間物 C42 向6-溴-8-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(200 mg，0.79 mmol，1 equiv)於二甲基乙醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(430 mg，1.58 mmol，2 equiv)及Cs 2CO 3(760 mg，2.37 mmol，3 equiv)。在120℃下將混合物攪拌4 hr。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE: EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C42，150 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 439 [M+H] +。
合成中間物 C43 在室溫下在氮氣氛圍下向6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(124 mg，0.686 mmol，1.5 equiv)及B 2Pin 2(230 mg，0.914 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(6 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(112 mg，1.143 mmol2.5 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(38 mg，0.0457 mmol，0.1 equiv)。將此反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫。在室溫下在氮氣氛圍下向上述混合物添加4-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.457 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(290 mg，1.371 mmol，3.0 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(38 mg，0.0457 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在100℃下再攪拌4 hr。在室溫下用水(50mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C43，150 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 391 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.099 mmol，1 equiv)及BBr 3(124 mg，0.495 mmol，5.0 equiv)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中在25℃下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物391, 17 mg，40%)。 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13-4.98 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.70 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.04 (d, J= 12.9 Hz, 2H)。
實例 104 ：合成化合物 382 及 392 合成中間物 C44 將4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(25 g，107.28 mmol，1 equiv)及SOCl 2(200 mL)之溶液在85℃下攪拌16 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用THF(100 mL)稀釋殘餘物，隨後在0℃下逐滴添加至NH 3H 2O (200 mL)中。將所得混合物在室溫下再攪拌2 hr。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(2×50 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-溴-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(C44, 24 g，96%)。 LCMS(ES, m/z): 232 [M+H] +。
合成中間物 C45 在室溫下向4-溴-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(24 g，103.425 mmol，1.00 equiv)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中添加DMF-DMA (13.56 g，113.768 mmol，1.1 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌12 hr。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之4-溴-N-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(C45，22.2 g，74%)。 LCMS(ES, m/z): 287 [M+H] +。
合成中間物 C46 在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-N-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-2-氟-6-甲基苯甲醯胺(20 g，69.654 mmol，1 equiv)於THF (300 mL)中之攪拌混合物中逐份添加 t-BuOK (9.38 g，83.585 mmol，1.2 equiv)。將反應混合物在70℃下攪拌1 hr。減壓濃縮所得混合物。殘餘物用1M HCl酸化至pH 5。藉由過濾收集所形成之沈澱且藉由逆相急驟(條件2，梯度13)純化，得到呈固體狀之6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(C46，11.6 g，69%)。 LCMS(ES, m/z): 242 [M+H] +。
合成中間物 C47 在室溫下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.131 mmol，1 equiv)及3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.64 g，6.197 mmol，1.5 equiv)於DMA (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Cs 2CO 3(4 g，12.393 mmol，3 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌5 hr。使混合物冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C47，0.68 g，40%)。 LCMS(ES, 在下 m/z): 411 [M+H] +
合成中間物 C48 在室溫下在氮氣氛圍下向3-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.438 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(133 mg，0.526 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加乙酸鉀(86 mg，0.876 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(32 mg，0.044 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr。將混合物冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(80 mg，0.438 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(186 mg，0.876 mmol，2 equiv)、H 2O (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(32 mg，0.044 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。用水(10 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(91 mg，434%)。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] +。
合成化合物 382 及 392 將3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.209 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 10。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1-酮(60 mg，75%)，藉由製備型對掌性-HPLC (條件5，梯度1)分離，得到呈固體狀之(R)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物382，16.1 mg，20%)及呈固體狀之(S)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物392，12.1 mg，15%)。
化合物編號 分析資料
382 LCMS(ES, m/z): 378 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.85 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.75 (s, 1H)。
392 LCMS(ES, m/z): 378 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.85 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.75 (s, 1H)。
實例 105 ：合成化合物 410 及 411 合成中間物 C49 室溫下向6-溴-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.463 mmol，1 equiv)及3-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.49 g，8.926 mmol，2.0 equiv)於DMA (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Cs 2CO 3(4.36 g，13.389 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌12 hr，隨後冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C49，200 mg，11%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +。
合成中間物 C50 向6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(100 mg，0.551 mmol，1 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(168 mg，0.661 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(162 mg，1.653 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(45 mg，0.055 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌12小時後，隨後冷卻至室溫。在室溫下在氮氣氛圍下向反應混合物中添加3-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(247 mg，0.606 mmol，1.1 equiv)、K 3PO 4(350 mg，1.653 mmol，3.0 equiv)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(46 mg，0.055 mmol，0.1 equiv)及H 2O (1 mL)。將反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下再攪拌1 hr，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C50，100 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 474 [M+H] +。
合成化合物 410 及 411 將3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.211 mmol，1 equiv)及TFA (0.5 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 hr。用含NH 3之甲醇將反應混合物鹼化至pH 8，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(哌啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(50 mg，63%)，將其藉由製備型對掌性-HPLC (條件6，梯度1)分離，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-[(3R)-哌啶-3-基異喹啉1-酮(化合物411，13 mg，16%)及呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-[(3S)-哌啶-3-基異喹啉1-酮(化合物410，18 mg，22%)。
化合物編號 分析資料
410 LCMS(ES, m/z):374 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41-8.31 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.94 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.43 (d, J= 0.8 Hz, 4H), 1.86 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H)。
411 LCMS(ES, m/z):374 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41-8.31 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.77 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.93 (t, J= 15.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.43 (d, J= 0.8 Hz, 4H), 1.85 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H)。
實例 106 ：合成化合物 393 合成中間物 C51 在室溫下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.131 mmol，1 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，6.197 mmol，1.5 equiv)於DMA (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Cs 2CO 3(2.68 g，8.262 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌12 hr，隨後冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C51，380 mg，21%)。 LCMS(ES, m/z): 425 [M+H] +。
合成中間物 C52 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.118 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(36 mg，0.142 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加KOAc (23 mg，0.236 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(9 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加1-{6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}乙酮(30 mg，0.118 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(50 mg，0.236 mmol，2 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(9 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-{8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C52，33 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 519 [M+H] +
合成化合物 393 將4-(6-{8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(32 mg，0.062 mmol，1 equiv)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{8-乙醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物393，16 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.63 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.88 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.48 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)。
實例 107 ：合成化合物 383 合成中間物 C53 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.106 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(32 mg，0.127 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加KOAc (21 mg，0.212 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(8 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(25 mg，0.106 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(44.92 mg，0.212 mmol，2 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(7.74 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C53，37 mg，69%)。 LCMS(ES, m/z): 502 [M+H] +。
合成化合物 383 將4-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，0.070 mmol，1 equiv)於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 9。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-氟-1-側氧基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-6-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物383，20 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 402 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 13.3, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 (dd, J= 13.6, 8.7 Hz, 4H)。
實例 108 ：合成化合物 394 合成中間物 C54 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.106 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(32 mg，0.127 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加乙酸鉀(21 mg，0.212 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(8 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加5-溴-2-甲基吲唑-7-甲腈(25 mg，0.106 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(45 mg，0.212 mmol，2 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(8 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-(7-氰基-2-甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(C54，32 mg，60%)。 LCMS(ES, m/z): 502 [M+H] +。
合成化合物 394 將4-(6-(7-氰基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.058 mmol，1 equiv)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之5-(8-氟-1-側氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲腈(化合物394，15 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 402 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.12 (s, 3H),3.47 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.99 (d, J= 13.0 Hz, 2H)。
實例 109 ：合成化合物 400 合成中間物 C55 在室溫下在氮氣氛圍下向4-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.306 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(93 mg，0.367 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加乙酸鉀(60 mg，0.612 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(23 mg，0.031 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(56 mg，0.306 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(130 mg，0.612 mmol，2 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(23 mg，0.031 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 hr，隨後冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C55，90 mg，59%)。 LCMS(ES, m/z): 492 [M+H] +。
合成中間物 C56 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.183 mmol，1 equiv)於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(C56，68 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z): 392 [M+H] +。
合成化合物 400 在室溫下向6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(32 mg，0.082 mmol，1 equiv)及HCHO (13 mg，0.410 mmol，5 equiv)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH 3CN (16 mg，0.246 mmol，3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌 30 min。在室溫下向反應混合物中逐滴添加HOAc (49 mg，0.820 mmol，10 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 hr，隨後用水(10 mL)淬滅，用飽和NaHCO 3(aq.)鹼化至pH 8，且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物400，10.2 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 406 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.39 (dd, J= 3.0, 1.3 Hz, 2H), 8.27 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 12.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.69 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (d, J= 13.5 Hz, 2H)。
實例 110 ：合成化合物 110 合成中間物 C57 在室溫下向6-溴-2H-異喹啉-1-酮(3 g，13.389 mmol，1 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.61 g，20.084 mmol，1.5 equiv)於DMA (60 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Cs 2CO 3(13.09 g，40.167 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌1 h。所得混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度1)純化殘餘物，得到呈油狀之4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，37%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +。
合成中間物 C58 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.455 mmol，1 equiv)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.75 g，2.946 mmol，1.2 equiv)及KOAc (0.48 g，4.910 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(25 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.20 g，0.246 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1 h之後，使所得混合物冷卻至室溫。向反應混合物中添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(0.49 g，2.701 mmol，1.1 equiv)、K 3PO 4(1.56 g，7.365 mmol，3.0 equiv)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.20 g，0.246 mmol，0.1 equiv)及H 2O (5 mL)。在氮氣氛圍下在80℃下再攪拌3 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA:PE (9:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，52%)。 LCMS(ES, m/z): 474 [M+H] +。
合成中間物 C59 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(380 mg，0.802 mmol，1 equiv)及TFA (3 mL)於DCM (9 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(200 mg，67%)。 LCMS(ES, m/z): 374 [M+H] +。
合成化合物 309 在室溫下向6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(80 mg，0.214 mmol，1 equiv)於甲醇(2.5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加甲醛(173 mg，2.140 mmol，10 equiv, 37% aq)及NaBH 3CN (80.77 mg，1.284 mmol，6 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(30 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 387 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.31 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.77 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.43 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16-1.88 (m, 3H), 1.73 (d, J= 11.0 Hz, 2H)。
實例 111 ：合成化合物 402 合成化合物 402 在室溫下向6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(50 mg，0.134 mmol，1 equiv)於甲醇(2.5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加乙醛(58.98 mg，1.340 mmol，10 equiv)及NaBH 3CN (50.48 mg，0.804 mmol，6.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(13 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 402 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41-8.31 (m, 2H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.64 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.46-2.33 (m, 5H), 2.06 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.75 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 112 ：合成化合物 395 及 396 合成中間物 C60 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.438 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(133 mg，0.526 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (86 mg，0.876 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(32 mg，0.044 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，0.438 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(186 mg，0.876 mmol，2 equiv)、H 2O (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(32 mg，0.044 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 h，隨後冷卻至室溫，且用水(10 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(165 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 481 [M+H] +
合成化合物 395 及 396 將3-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.166 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 10。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度5)，之後藉由對掌性prep-HPLC (條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-8-氟-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(6.9 mg，11%)及(S)-8-氟-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(6.1 mg，10%)。 第一峰 (395)RT=7.798 min. LCMS(ES, m/z): 381 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.73-7.59 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.11 (td, J= 16.5, 14.1, 7.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J= 11.6, 4.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H)。 第二峰 (396)RT=9.126 min. LCMS(ES, m/z): 381 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.73-7.59 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.11 (td, J= 16.5, 14.1, 7.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J= 11.6, 4.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H)。
實例 113 ：合成化合物 403 及 404 合成中間物 C61 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.246 mmol，1 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(75 mg，0.295 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2.5 mL)之混合物中添加KOAc (48 mg，0.492 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(20 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1 h之後，使反應混合物冷卻至室溫。向所得混合物中添加6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(68 mg，0.295 mmol，1.2 equiv)、K 3PO 4(156 mg，0.738 mmol，3.0 equiv)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(20 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)及H 2O (0.5 mL)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2小時之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z): 477 [M+H] +。
合成化合物 403 及 404 將3-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.210 mmol，1 equiv)及TFA (0.5 mL)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度6)，之後藉由對掌性HPLC (條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-[(3R)-哌啶-3-基異喹啉1-酮(13 mg，13%)及6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-[(3S)-哌啶-3-基異喹啉1-酮(15 mg，19%)。 第一峰 (403)RT=6.742 min。 LCMS(ES, m/z):377 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.69-7.58 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.94 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.78 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 1H)。 第二峰 (404)RT=9.418。 LCMS(ES, m/z):377 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.69-7.58 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.94 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.78 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 1H)。
實例 114 ：合成化合物 471 合成中間物 C62 在氮氣氛圍下在0℃下向7-側氧基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(10 g，44.388 mmol，1 equiv)於乙醇(150 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH 4(2.5 g，66.582 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中。向所得混合物中添加H 2O (50 mL)。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之7-羥基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(10 g，99%)。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.66 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.73 (tt, J= 14.9, 4.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.74 (ddd, J= 9.5, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 0.52-0.27 (m, 2H)。
合成中間物 C63 在氮氣氛圍下在0℃下向7-羥基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(11.1 g，48.833 mmol，1 equiv)及TEA (9.9 g，97.666 mmol，2 equiv)於DCM (120 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加MsCl (8.4 g，73.249 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到呈油狀之7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(14.5 g，97%)。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.89 (tt, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (dt, J= 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.83-1.43 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.98 (七重峰, J= 7.2 Hz, 1H), 0.81 (ddd, J= 9.7, 6.7, 5.4 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J= 9.6, 7.4, 2.9 Hz, 2H)。
合成中間物 C64 在室溫下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(4 g，16.526 mmol，1 equiv)及7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(6.1 g，19.831 mmol，1.2 equiv)於DMA (40 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Cs 2CO 3(16.2 g，49.578 mmol，3 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌5 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度7)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.4 g，19%)。 LCMS(ES, m/z): 451 [M+H] +。
合成中間物 C65 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加5-溴-7-氟-2-甲基吲唑(51 mg，0.222 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 521 [M+H] +。
合成化合物 471 將7-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(25 mg，0.048 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}異喹啉-1-酮(16 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 421 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 13.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.03 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.20 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.14 (dd, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 0.60 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 0.43 (dd, J= 23.4, 6.7 Hz, 2H), 0.42 (s, 1H)。
實例 115 ：合成化合物 415 合成中間物 C66 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80 mg，0.173 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(54 mg，0.212 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (35 mg，0.354 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加5-溴-2,7-二甲基吲唑(40 mg，0.177 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(75.05 mg，0.354 mmol，2 equiv)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈油狀之7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z): 517 [M+H] +。
合成化合物 415 將7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.077 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7M NH 3之MeOH將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟異喹啉-1-酮(15 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 417 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.72 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.18 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.74 (q, J= 7.5, 5.0 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 11.9, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 0.45 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 0.38 (dt, J= 12.2, 5.7 Hz, 3H)。
實例 116 ：合成化合物 416 合成中間物 C67 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80 mg，0.177 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(54 mg，0.212 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (35 mg，0.354 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，0.177 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(75 mg，0.354 mmol，2 equiv)、H 2O (0.4 mL)及Pd(dppf)Cl 2(2 mg，0.002 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈油狀之7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 517 [M+H] +。
合成化合物 416 將7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.077 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟異喹啉-1-酮(15 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 417 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 11.0, 6.5 Hz, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.71 (q, J= 12.5, 9.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 1.72 (p, J= 5.0, 4.0 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 11.9, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 0.45 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.37 (q, J= 6.5 Hz, 1H)。
實例 117 ：合成化合物 413 合成中間物 C68 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90 mg，0.199 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(61 mg，0.239 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (39 mg，0.398 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-溴-8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(49 mg，0.199 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(85 mg，0.398 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。用H 2O (10 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-(6-{8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 537 [M+H] +。
合成化合物 413 將7-(6-{8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(65 mg，0.121 mmol，1 equiv)於2,2,2-三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-6-{8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟異喹啉-1-酮(30 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z): 437 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 13.4, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.73 (q, J= 7.5, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 11.9, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.36 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H)。
實例 118 ：合成化合物 428 合成中間物 C69 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80 mg，0.173 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(54 mg，0.212 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (35 mg，0.354 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中添加6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤(41 mg，0.193 mmol，1.1 equiv)、K 3PO 4(110 mg，0.519 mmol，3 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.017 mmol，0.1 equiv)及H 2O (1 mL)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下用水(10 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之7-(8-氟-6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 503 [M+H] +。
合成 化合物 428 將7-(8-氟-6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，0.099 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(5 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-氟-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2H)-酮(15 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 9.1 Hz, 1H),3.65 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.64 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 4H), 1.19-0.99 (m, 3H)。 19 F NMR(282 MHz, 甲醇- d 4) δ -77.28, -111.39。
實例 119 ：合成化合物 417 合成中間物 C70 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90 mg，0.199 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(61 mg，0.239 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (39 mg，0.398 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-溴-4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(46 mg，0.199 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(85 mg，0.398 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.020 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈油狀之7-[8-氟-6-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(45.8 mg，44%)。 LCMS(ES, m/z): 522 [M+H] +。
合成化合物 417 將7-[8-氟-6-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(35 mg，0.067 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度10)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)異喹啉-1-酮(13 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 422 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J= 23.2, 12.4, 1.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.71 (dd, J= 16.3, 11.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.18 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.73 (q, J= 6.0, 5.4 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 11.9, 4.0 Hz, 1H), 0.58 (dd, J= 7.3, 4.8 Hz, 1H), 0.41 (dd, J= 23.5, 6.1 Hz, 3H)。
實例 120 ：合成化合物 418 合成中間物 C71 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (43.49 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-溴-2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑(50 mg，0.222 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)及H 2O (1 mL)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈油狀之7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 518 [M+H] +。
合成化合物 418 將7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.077 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-氟異喹啉-1-酮(15 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 418 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.18 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.13 (dd, J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 0.41 (dd, J= 23.5, 6.1 Hz, 3H)。
實例 121 ：合成化合物 429 合成中間物 C72 在氮氣氛圍下在室溫下向6-溴-1,2,4-三甲基-1H-苯并[d]咪唑(80 mg，0.333 mmol，1.5 equiv)及B 2Pin 2(113 mg，0.444 mmol，2.0 equiv)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中添加KOAc (66 mg，0.666 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中逐份添加7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(142 mg，0.666 mmol，3 equiv)、H 2O (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-1-側氧基-6-(2,3,7-三甲基-1,3-苯并二唑-5-基)異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z):531 [M+H] +。
合成化合物 429 在室溫下將7-[8-氟-1-側氧基-6-(2,3,7-三甲基-1,3-苯并二唑-5-基)異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，0.057 mmol，1.00 equiv)及三氟乙酸(32 mg，0.285 mmol，5 equiv)於DCM (2mL)中之混合物攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用氨將殘餘物中和至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度11)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}異喹啉-1-酮(10 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 431[M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO) δ -110.75。
實例 122 ：合成化合物 430 合成中間物 C73 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80 mg，0.173 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(54 mg，0.212 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (35 mg，0.354 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中添加6-溴-4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(47 mg，0.193 mmol，1.1 equiv)、K 3PO 4(110 mg，0.519 mmol，3 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.017 mmol，0.1 equiv)及H 2O (1 mL)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(7-氟-2,3-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，63%)。 LCMS(ES, m/z): 535 [M+H] +。
合成化合物 430 將7-[8-氟-6-(7-氟-2,3-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，0.056 mmol，1 equiv)及TFA (2 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度11)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-氟-6-(4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2H)-酮(8.2 mg，29%)。 LCMS(ES, m/z): 435 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 6.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.03 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H),2.58 (s, 3H), 2.20 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.14 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 0.59 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 0.43 (dd, J= 23.8, 6.5 Hz, 2H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO- d 6) δ -110.53, -129.33。
實例 123 ：合成化合物 414 合成中間物 C74 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16.21 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加5-溴-6-甲氧基-2-甲基吲唑(54 mg，0.222 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 533 [M+H] +。
合成化合物 414 在0℃下向7-[8-氟-6-(6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(5 mg，0.009 mmol，1 equiv)於DCM (0.4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(12 mg，0.045 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮。在室溫下用甲醇淬滅反應混合物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化所得混合物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-(6-羥基-2-甲基吲唑-5-基)異喹啉-1-酮(12.3 mg)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 13.5, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.69 (dd, J= 7.7, 2.1 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.01 (d, J= 12.7 Hz, 0H), 2.69 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.13 (dd, J= 11.8, 4.0 Hz, 2H), 0.57 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 0.45 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 0.37 (t, J= 6.0 Hz, 3H)。
實例 124 ：合成化合物 419 合成中間物 C75 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加5-溴-6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑(63 mg，0.222 mmol，1 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)、H 2O (1 mL)及K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:10)溶離，得到呈油狀之7-{8-氟-6-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基吲唑-5-基]-1-側氧基異喹啉-2-基}-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(45 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 577 [M+H] +。
合成化合物 419 將7-{8-氟-6-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基吲唑-5-基]-1-側氧基異喹啉-2-基}-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.069 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-(6-羥基-2,7-二甲基吲唑-5-基)異喹啉-1-酮(16 mg，53%)。 LCMS(ES, m/z): 433 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 13.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.01 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.74 (dd, J= 9.3, 6.0 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 0.42 (dd, J= 22.5, 6.0 Hz, 3H)。
實例 125 ：合成化合物 420 合成中間物 C76 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加5-溴-7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑(58 mg，0.222 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，49%)。 LCMS(ES, m/z): 551 [M+H] +。
合成化合物 420 在氮氣氛圍下在0℃下向7-[8-氟-6-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，0.009 mmol，1 equiv)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(125 mg，0.500 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於水(2 mL)中。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-(7-氟-6-羥基-2-甲基吲唑-5-基)異喹啉-1-酮(20 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 437 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 13.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.01 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.74 (dd, J= 9.3, 5.8 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 0.41 (dd, J= 22.2, 5.9 Hz, 3H)。
實例 126 ：合成化合物 421 合成中間物 C77 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(161 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-溴-7-甲氧基-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(56.52 mg，0.222 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。所得混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-(8-氟-6-{7-甲氧基-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(50 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 547 [M+H] +。
合成化合物 421 在氮氣氛圍下在0℃下向7-(8-氟-6-{7-甲氧基-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(45 mg，0.101 mmol，1 equiv)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(126 mg，0.505 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於水(5 mL)中。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-{7-羥基-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}異喹啉-1-酮(14 mg，39%)。 LCMS(ES, m/z): 433 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 2.99 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.11 (dd, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 0.57 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 0.49-0.30 (m, 2H)。
實例 127 ：合成化合物 431 合成中間物 C78 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80 mg，0.173 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(54 mg，0.212 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (35 mg，0.354 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.018 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中添加5-溴-2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶(59 mg，0.259 mmol，1.5 equiv)、K 3PO 4(110 mg，0.519 mmol，3 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.017 mmol，0.1 equiv)及H 2O (1 mL)。將所得混合物在100℃下再攪拌4 h，隨後冷卻至室溫。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之7-(6-{2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 518 [M+H] +。
合成化合物 431 將7-(6-{2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(38 mg，0.073 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用氨將殘餘物中和至pH 8且藉由逆相急驟層析(條件2，梯度11)純化，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}異喹啉-1-酮(8 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 417 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.02 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.20 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.13 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 0.59 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 0.45 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.41-0.31 (m, 1H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -110.47.
實例 128 ：合成化合物 361 合成中間物 C79 將4-溴-2,6-二氟苯甲腈(2.0 g，9.174 mmol，1.0 equiv)、i-PrOH (5 mL)及NH 3.H 2O (8 mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，隨後用水(10 mL)洗滌且真空過濾，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(1.8 g，91%)。 LCMS(ES, m/z): 215 [M+H] +。
合成中間物 C80 將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(1.8 g，8.371 mmol，1 equiv)、HCOOH (20 mL)及H 2SO 4(1.23 g，12.556 mmol，1.5 equiv)之混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水中，攪拌15分鐘，且形成沈澱。過濾沈澱，用石油醚洗滌且真空排出，得到呈固體狀之7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(1.4 g，69%)。 LCMS(ES, m/z): 243 [M+H] +。
合成中間物 C81 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，2.057 mmol，1.0 equiv)、7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1256.57 mg，4.114 mmol，2.0 equiv)、DMA (5 mL)及碳酸鉀(1145.62 mg，8.228 mmol，4.0 equiv)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(110 mg，12%)。 LCMS(ES, m/z): 452 [M+H] +。
合成中間物 C82 將7-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60 mg，0.133 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(40.42 mg，0.160 mmol，1.2 equiv)、AcOK (39.06 mg，0.399 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(10.81 mg，0.013 mmol，0.1 equiv)在氮氣氛圍下在室溫下合併。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。 LCMS(ES, m/z): 418 [M+H] +。
合成中間物 C83 氮氣氛圍下在室溫下向C82之攪拌混合物中添加水(0.2 ml)、5-氯-2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶(21.82 mg，0.120 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(25.50 mg，0.120 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(9.79 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜，隨後用水(2 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-(7-{2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 519 [M+H] +。
合成化合物 361 將7-(7-{2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40 mg，0.077 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL，13.463 mmol，174.55 equiv)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-7-{2,7-二甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基}-5-氟喹唑啉-4-酮(12 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 419 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 12.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.88 (ddt, J= 12.1, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.35 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 0.59 (td, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H),0.46 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 1H)。
實例 129 ：合成化合物 358 合成中間物 C84 將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸(2 g，8.546 mmol，1 equiv)、PyBOP (6.67 g，12.819 mmol，1.5 equiv)、DMAC (40 mL)及DIEA (3.31 g，25.610 mmol，3.00 equiv)之混合物在室溫下攪拌0.5 h。向反應混合物中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.05 g，10.255 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在25℃下再攪拌2 h。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。所得液體經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.7 g，76%)。 LCMS(ES, m/z): 416 [M+H] +。
合成中間物 C85 將4-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，4.804 mmol，1 equiv)、原甲酸三乙酯(7.12 g，48.040 mmol，10 equiv)及對甲苯磺酸酯(0.08 g，0.480 mmol，0.1 equiv)在25℃下合併。將所得混合物在140℃下攪拌5 h，隨後冷卻至25℃。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，98%)。 LCMS(ES, m/z): 426 [M+H] +。
合成中間物 C86 將5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.346 mmol，1 equiv)、甲胺(0.36 g，11.730 mmol，5 equiv)及甲醇(10 mL)在25℃下合併。將所得混合物在60℃下攪拌5 h，隨後冷卻至25℃。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-[7-溴-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，97%)。 LCMS(ES, m/z): 437 [M+H] +。
合成中間物 C87 向4-[7-溴-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.229 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酸(53.22 mg，0.275 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(145.61 mg，0.687 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16.73 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌6 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用THF/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基} -5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 507 [M+H] +。
合成化合物 358 將4-(7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.128 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及三氟乙醛(1 mL)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件6，梯度1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(甲胺基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(8 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 - 8.06 (m, 2H), 7.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.24 (dd, J= 13.3, 3.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.24 (d, J= 12.9 Hz, 2H)。
實例 130 ：合成化合物 359 合成中間物 C88 向4-[7-溴-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.229 mmol，1 equiv)及2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(52.41 mg，0.275 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL) 中之溶液中添加K 3PO 4(145.61 mg，0.687 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16.73 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用THF/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(57 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 359 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(57 mg，0.113 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及三氟乙醛(1 mL)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(條件6，梯度1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-(甲胺基) -3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(25 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 - 8.17 (m, 3H), 7.39 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.25 (dd, J= 13.2, 3.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.80 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.67 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.51 (dd, J= 12.8, 4.0 Hz, 2H), 2.24 (d, J= 13.5 Hz, 2H)。
實例 131 ：合成化合物 360 合成中間物 C89
向4-[7-溴-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.229 mmol，1 equiv)及2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基酸(52.41 mg，0.275 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(145.61 mg，0.687 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16.73 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌6 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用THF/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 360 4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg，0.123 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及三氟乙醛(1 mL)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-5-(甲胺基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(20 mg，40%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.66 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (qd, J= 13.1, 3.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H)。
實例 132 ：合成化合物 461 合成中間物 C90 將6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(6 g，24.789 mmol，1 equiv)及NIS (8.37 g，37.184 mmol，1.5 equiv)於DMF (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在0℃下用水(100 mL)淬滅。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌。在烘箱中減壓乾燥所得固體，得到6-溴-8-氟-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(5.5 g，60%)。 LCMS(ES, m/z): 368[M+H] +。
合成中間物 C91 在氮氣氛圍下在室溫下向6-溴-8-氟-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(6.6 g，17.93 mmol，1 equiv)及Pd(PPh 3) 4(414.5 mg，0.359 mmol，0.02 equiv)於THF (70 mL，814.565 mmol，45.41 equiv)中之攪拌混合物中逐滴添加二甲基鋅(35.9 mL，35.876 mmol，2 equiv，1 M於THF中)。將所得混合物在室溫下再攪拌5 h，隨後用HOAc之水溶液(50 mL，1 mol/L)淬滅。藉由過濾收集所形成之沈澱且用THF (3×20 mL)洗滌，得到呈固體狀之6-溴-8-氟-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1.5 g，33%)。 LCMS(ES, m/z): 256 [M+H] +。
合成中間物 C92 在室溫下向6-溴-8-氟-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(200 mg，0.781 mmol，1 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(436 mg，1.562 mmol，2 equiv)於DMA (5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(763 mg，2.343 mmol，3 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌2 h。在室溫下用水(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氟-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 439 [M+H] +。
合成中間物 C93 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(6-溴-8-氟-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.455 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.546 mmol，1.2 equiv)於H 2O (2 mL)及二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加K 3PO 4(193 mg，0.910 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)cl 2(33 mg，0.046 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌3 h。在室溫下用水(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，52%)。 LCMS(ES, m/z): 509 [M+H] +。
合成化合物 461 將4-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.236 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(5 mL)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件8，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(30 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 408 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 3.1, 1.0 Hz, 1H), 7.81-7.62 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 4.91- 4.77 (m, 1H), 3.10 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 7H), 1.88-1.61 (m, 4H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -109.70, -132.07.
實例 133 ：合成化合物 440 合成中間物 C94 將6-溴-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.463 mmol，1 equiv)及NIS (1.51 g，6.694 mmol，1.5 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後冷卻至室溫。將所得混合物倒入水(100 mL)中，且形成沈澱。藉由過濾收集沈澱，用H 2O (3×10 mL)洗滌，且乾燥，得到呈固體狀之6-溴-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(0.9 g，58%)。 LCMS(ES, m/z): 350 [M+H] +。
合成中間物 C95 在室溫下向6-溴-4-碘-2H-異喹啉-1-酮(10 g，28.575 mmol，1 equiv)及Pd(PPh 3) 4(3.30 g，2.857 mmol，0.1 equiv)於THF (60 mL)中之攪拌混合物中添加Zn(CH 3) 2(115 mL，57.15 mmol，2.0 equiv，0.5 mol/L於己烷中)。將反應混合物攪拌16 h，隨後在室溫下用，隨後在室溫下用HOAc (100 mL，1 mol/L於水中)淬滅。藉由過濾收集所形成之沈澱，且用H 2O (3×10 mL)洗滌，得到呈固體狀之6-溴-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3.5 g，51%)。 L CMS(ES, m/z): 238 [M+H] +。
合成中間物 C96 在室溫下向6-溴-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，2.1 mmol，1 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(645 mg，2.31 mmol，1.1 equiv)於DMA (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Cs 2CO 3(2052 mg，6.3 mmol，3 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。用水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(380 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z):421 [M+H] +。
合成中間物 C97 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.475 mmol，1.0equiv)、K 3PO 4(201 mg，0.95 mmol，2 equiv)及(2-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4,5,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-4-基)甲基鎓(156 mg，0.570 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中逐份添加H 2O (0.5 mL)及Pd(dppf)Cl 2(34.7 mg，0.048 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌3 h，隨後在室溫下用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 491[M+H] +。
合成化合物 440 將4-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.204 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(116.2 mg，1.020 mmol，5 equiv)於DCM (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度12)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(30 mg，38%)。 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 12.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.87 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.48 (dd, J= 4.0, 1.0 Hz, 6H), 1.96 (d, J= 19.4 Hz, 4H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO- d 6) δ -132.15.
實例 134 ：合成化合物 462 合成中間物 C98 將6-溴-8-氟-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(200 mg，0.781 mmol，1 equiv)及甲醇鈉(210 mg，3.905 mmol，5 equiv)於THF (2 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之6-溴-8-甲氧基-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(150 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 268 [M+H] +。
合成中間物 C99 在氮氣氛圍下在室溫下向6-溴-8-甲氧基-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1 g，3.73 mmol，1 equiv)及3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.98 g，7.46 mmol，2 equiv)於DMA (30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Cs 2CO 3(3.65 g，11.19 mmol，3 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-溴-8-甲氧基-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，37%)。 LCMS(ES, m/z): 437 [M+H] +。
合成中間物 C100 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-8-甲氧基-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.143 mmol，1 equiv)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(374 mg，1.372 mmol，1.2 equiv)及K 3PO 4(485.36 mg，2.286 mmol，2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(83 mg，0.114 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 462 將3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.397 mmol，1 equiv)及BBr 3(2 mL)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件5，梯度2)純化殘餘物，得到呈油狀之8-羥基-4-甲基-6-{2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1-酮(11 mg，7%)。 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6)δ 13.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 3.62 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 4H)。 19 F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -74.40.
實例 135 ：合成化合物 441 、 451 及 452 合成中間物 C101 在室溫下向6-溴-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(2.3 g，9.66 mmol，1 equiv)及3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.1 g，19.32 mmol，2 equiv)於二甲基乙醯胺(20 mL)中之攪拌溶液中添加CS 2CO 3(9.4 g，28.98 mmol，3 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌2 hr。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C101，1.5 g，38%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +。
合成中間物 C102 在25℃下在氮氣氛圍下向6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(214 mg，0.735 mmol，1.50 equiv)、B 2Pin 2(250 mg，0.98 mmol，2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(144 mg，1.470 mmol，3.00 equiv )、Pd(dppf)Cl 2(38 mg，0.049 mmol，0.10 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌3 hr，隨後冷卻至25℃。在氮氣氛圍下在室溫下向反應混合物中添加3-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.491 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(208 mg，0.982 mmol，2 equiv)、H 2O (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C102，120 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] +。
合成化合物 441 在0℃下向3-(6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.21 mmol，1 equiv)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(119 mg，1.05 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1-酮(化合物441, 60 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 377 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.72 (dd, J= 12.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 5.38 (p , J= 8.6 Hz, 1H) 3.14 (dd, J= 11.4, 7.7 Hz, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.39 (dd, J= 8.4, 1.0 Hz, 6H), 2.23 (dd, J= 15.2, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (dt, J= 13.3, 6.6 Hz, 1H)。
純化化合物 451 及 452 藉由製備型對掌性HPLC (條件7，梯度1)純化6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(50 mg)，得到呈固體狀之(S)-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物451, 8 mg，16%)及呈固體狀之(R)-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物452, 10 mg，20%)。
化合物編號 分析資料
451 LCMS(ES, m/z):377 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.38 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 12.3, 8.2 Hz, 3H), 3.18 (dd, J= 12.3, 5.0 Hz, 1H), 3.07 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 2.47 (dd, J= 9.3, 1.0 Hz, 7H), 2.13 (dt, J= 13.6, 7.1 Hz, 1H)。.
452 LCMS(ES, m/z):377 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.72 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.37 (t, J= 14.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J= 12.2 Hz, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.03 (dt, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 8.9, 1.0 Hz, 7H), 2.37 (s, 1H), 2.08 (dq, J= 14.0, 7.6 Hz, 1H)
實例 136 ：合成化合物 362 合成中間物 C103 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(1.0 g，4.115 mmol，1.0 equiv)、二甲基乙醯胺(10 mL)、3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.31 g，4.938 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1.71 g，12.345 mmol，3.0 equiv)之混合物在90℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，23%)。 LCMS(ES, m/z): 412 [M+H] +。
合成中間物 C104 將3-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.970 mmol，1.0 equiv)、四氫呋喃(5 mL)及甲醇鈉(78.63 mg，1.455 mmol，1.5 equiv)之混合物在室溫下攪拌5 hr，用水(10 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(3×10mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之3-(7-溴-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(408 mg，99%)。 LCMS(ES, m/z): 424 [M+H] +。
合成中間物 C105 將3-(7-溴-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.165 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(50.27 mg，0.198 mmol，1.2 equiv)、乙酸鉀(48.57 mg，0.495 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(12.07 mg，0.017 mmol，0.1 equiv)之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜。 LCMS(ES, m/z): 472 [M+H] +。
合成中間物 C106 在氮氣氛圍下在室溫下向C105之攪拌混合物中添加水(0.2 mL)、6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(61.65 mg，0.340 mmol，2.0 equiv)、K 3PO 4(36.03 mg，0.170 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(12.42 mg，0.017 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈油狀之3-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C106，70 mg，84%)。 LCMS(ES, m/z): 491 [M+H] +。
合成化合物 362 將3-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.102 mmol，1.0 equiv)、二氯甲烷(1 mL)及BBr 3(255.34 mg，1.020 mmol，10.0 equiv)之混合物在室溫下攪拌3 hr。在0℃下用甲醇(5 mL)淬滅反應物，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件5，梯度4)純化殘餘物，得到呈油狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-羥基-3-(吡咯啶-3-基)喹唑啉-4-酮(化合物362)。 LCMS(ES, m/z): 377 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.30 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。
實例 137 ：合成化合物 442 、 456 及 457 合成中間物 C107 在25℃下在氮氣氛圍下向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(130 mg，0.552 mmol，1.50 equiv)、B 2Pin 2(187 mg，0.736 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(108 mg，1.104 mmol，3.00 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(27 mg，0.037 mmol，0.10 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 hr，隨後冷卻至25℃。在氮氣氛圍下在室溫下向反應混合物中添加3-(6-溴-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.368 mmol，1.00 equiv)、K 3PO 4(156 mg，0.735 mmol，2.00 equiv )、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(27 mg，0.037 mmol，0.10 equiv)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下再攪拌2 hr，隨後冷卻至室溫。用水(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{8- cyano-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C107，110 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 484[M+H] +。
合成化合物 442 將3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-甲基-1 -側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.207 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(117 mg，1.035 mmol，5 equiv)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 hr。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件6，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-6-[4-甲基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(60 mg，75%)。LCMS (ES, m/z):384[M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.91 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 17.3 Hz, 6H), 2.09 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.78 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H)。
純化化合物 456 及 457 2-甲基-6-(4-甲基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物442, 57 mg)係藉由製備型對掌性-HPLC (條件4，梯度2)純化，得到呈固體狀之(S)-2-甲基-6-(4-甲基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物456, 15 mg，26% )及呈固體狀之(R)-2-甲基-6-(4-甲基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物457, 16 mg，28%)。
化合物編號 分析資料
456 LCMS(ES, m/z):384 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.45 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.41 (dd, J= 17.5, 1.0 Hz, 6H), 2.11 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H),1.80 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H)。
457 LCMS(ES, m/z):384 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 -8.32 (m, 1H), 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.46 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.39 (dd, J= 17.5, 1.0 Hz, 6H), 2.12 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.78 (dd, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H)。
實驗 138 ：合成化合物 501 合成中間物 C108 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.117 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(44.68 mg，0.176 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鉀(34.53 mg，0.351 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(8.58 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌12 hr。 LCMS(ES, m/z): 392 [M+H] +。
合成中間物 C109 在氮氣氛圍下在室溫下向6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲腈(24.39 mg，0.127 mmol，1.2 equiv)及C108於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(22.40 mg，0.106 mmol，1 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(7.72 mg，0.011 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌12 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C109，0 mg，94%)。 LCMS(ES, m/z): 504 [M+H] +。
合成化合物 501 在室溫下向4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.099 mmol，1 equiv)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件6，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物501，19.3 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.99 (dd, J= 12.0, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.80 (s, 0H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.24 (td, J= 13.1, 2.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.48 (td, J= 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.24 (d, J= 13.6 Hz, 2H)。
實例 139 ：合成化合物 502 合成中間物 C110 在室溫下向5-溴吡啶-2-胺(3 g，17.340 mmol，1 equiv)於i-PrOH (60 mL)中之攪拌溶液中添加PPTS (0.44 g，1.734 mmol，0.1 equiv)及1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(3.81 g，20.808 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌殘餘物，得到呈固體狀之6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(C110，3 g，81%)。 LCMS(ES, m/z): 210 [M+H] +。
合成中間物 C111 在氮氣氛圍下在室溫下向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，2.369 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(902.37 mg，3.554 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鉀(697.49 mg，7.107 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(173.34 mg，0.237 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜。 LCMS(ES, m/z): 259 [M+H] +。
合成中間物 C112 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.352 mmol，1 equiv)及C111於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(224.07 mg，1.056 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(25.75 mg，0.035 mmol，0.1 equiv) 。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C112，80 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 478 [M+H] +。
合成中間物 C113 在氮氣氛圍下在50 mL圓底燒瓶中向4-(5-氟-7-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.168 mmol，1 equiv)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，15 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣氣囊使反應混合物氫化隔夜，過濾且減壓濃縮，得到呈油狀之4-(5-氟-7-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C113，60 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 484 [M+H] +
合成中間物 C114 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(5-氟-7-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.124 mmol，1 equiv)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加二氧化錳(10 mg，0.115 mmol，0.93 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌12 hr，隨後過濾且減壓濃縮濾液，得到呈油狀之4-(5-氟-7-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C114，40 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z): 482 [M+H] +。
合成化合物 502 在室溫下向4-(5-氟-7-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.083 mmol，1 equiv)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL，13.463 mmol，162.09 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件6，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(化合物502, 3.4 mg，6%)。 LCMS(ES, m/z): 382 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 11.9, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.46 (dd, J= 13.0, 5.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.31 - 3.15 (m, 5H), 2.51 (qd, J= 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.36 (d, J= 1.1 Hz, 5H), 2.22 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 6.7 Hz, 1H)。
實例 140 ：合成化合物 367 合成中間物 C115 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，2.057 mmol，1.0 equiv)、二甲基乙醯胺(5 mL)、甲磺酸氧雜環己烷-4-基酯(444.92 mg，2.468 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1137.33 mg，8.228 mmol，4.0 equiv)之混合物在80℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-5-氟-3-(㗁烷-4-基)喹唑啉-4-酮(C115, 150 mg，22%)。 LCMS(ES, m/z): 327 [M+H] +。
合成中間物 C116 將7-溴-5-氟-3-(㗁烷-4-基)喹唑啉-4-酮(70 mg，0.214 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(65.20 mg，0.257 mmol，1.2 equiv)、乙酸鉀(63.00 mg，0.642 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(15.66 mg，0.021 mmol，0.1 equiv)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 hr。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。
合成化合物 367 在氮氣氛圍下在室溫下向C116之混合物中添加水(0.2 mL)、6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(88.32 mg，0.374 mmol，2.0 equiv)、K 3PO 4(79.41 mg，0.374 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(13.69 mg，0.019 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件5，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[5-氟-3-(㗁烷-4-基)-4-側氧基喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物367，11 mg，14%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 12.5, 1.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (qd, J= 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 13.3 Hz, 2H)。
實例 141 ：合成化合物 499 及 500 合成中間物 C117 在80℃下將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，2.057 mmol，1.0 equiv)、二甲基乙醯胺(5 mL)、甲磺酸氧雜環戊烷-3-基酯(410.29 mg，2.468 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1137.33 mg，8.228 mmol，4.0 equiv)之混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物，用DCM(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(C117，208 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 313 [M+H] +。
合成中間物 C118 將7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(100 mg，0.319 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(97.32 mg，0.383 mmol，1.2 equiv)、乙酸鉀(94.03 mg，0.957 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(23.37 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 hr。 LCMS(ES, m/z): 361 [M+H] +。
合成化合物 366 在氮氣氛圍下在室溫下向C118之攪拌混合物中添加水(0.2 mL)、6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(150.74 mg，0.638 mmol，2.0 equiv)、K 3PO 4(135.54 mg，0.638 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(23.36 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件5，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[5-氟-4-側氧基-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物366, 35 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] + 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 12.6, 1.8 Hz, 1H), 5.33 (td, J= 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 2.44 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H)。
合成化合物 499 及 500 藉由製備型對掌性HPLC (條件8，梯度1)純化化合物366 (30mg)，得到呈固體狀之(R)-6-(5-氟-4-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物499，4 mg)及呈固體狀之(S)-6-(5-氟-4-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(化合物500，4 mg)。
化合物編號 分析資料
499 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.14 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 2.43 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.21 (s, 2H)。
500 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.14 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.20 (s, 2H)。
實例 142 ：合成化合物 503 合成中間物 C119 將2-胺基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0 g，11.535 mmol，1.0 equiv)、甲醇(30 mL)及水(10 mL)之混合物在室溫下逐份添加0℃之NaOH (1.38 g，34.605 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓移除甲醇。所得混合物用濃HCl酸化至pH 3，接著過濾，用石油醚(50 mL)洗滌濾餅，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(C119，2.1 g，73%)。 LCMS(ES, m/z): 246 [M+H] +。
合成中間物 C120 將2-胺基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(1.0 g，4.064 mmol，1.0 equiv)、二氯甲烷(10 mL)、HATU (2.01 g，5.283 mmol，1.3 equiv)、DIEA (1.58 g，12.192 mmol，3.0 equiv)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.98 g，4.877 mmol，1.2 equiv)中之混合物在室溫下攪拌6 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶離，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-5-甲氧基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C120，1.3 g，74%)。 LCMS(ES, m/z): 428 [M+H] +。
合成中間物 C121 將4-(2-胺基-4-溴-5-甲氧基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.035 mmol，1 equiv)、原甲酸三乙酯(15 mL)及TsOH (0.05 g，0.304 mmol，0.1 equiv)中之混合物在140℃下攪拌2 hr。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-溴-6-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C121，0.4 g，30%)。 LCMS(ES, m/z): 438 [M+H] +
合成中間物 C122 將4-(7-溴-6-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.684 mmol，1.0 equiv)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(224.33 mg，0.821 mmol，1.2 equiv)、K 3PO 4(290.56 mg，1.368 mmol，2.0 equiv)、二㗁烷(3.00 mL)、水(0.60 mL)及Pd(dppf)Cl 2(50.08 mg，0.068 mmol，0.1 equiv)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(C122，200 mg，57%)。 LCMS(ES, m/z): 505 [M+H] +
合成化合物 503 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.198 mmol，1.0 equiv)、二氯甲烷(1 mL)及三溴化硼(496.48 mg，1.980 mmol，10.0 equiv)中之混合物在室溫下攪拌16 hr。在0℃下用甲醇(5 mL)淬滅反應混合物，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件5，梯度4)純化殘餘物產物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-羥基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(化合物502, 9 mg，9%)。 LCMS(ES, m/z): 391 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.62 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (dd, J= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J= 12.4 Hz, 2H)。
實例 143 ：合成化合物 432 合成中間物 C123 將3-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.486 mmol，1 equiv)及甲醇鈉(32 mg，0.583 mmol，1.2 equiv)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。在室溫下用飽和NH 4Cl (水溶液) (10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之3-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(115 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 423 [M+H] +。
合成中間物 C124 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(95 mg，0.224 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(69 mg，0.269 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.448 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在100℃下將所得混合物攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中逐份添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(41 mg，0.224 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(95 mg，0.448 mmol，2 equiv)及Pd(dtbpf)Cl 2(15 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，64%)。 LCMS(ES, m/z): 490 [M+H] +。
合成化合物 432 在室溫下向3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，0.071 mmol，1 equiv)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(90 mg，0.355 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。在室溫下用MeOH淬滅殘餘物。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度13)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-羥基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-1-酮(16.3 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.17 (dd, J= 11.7, 7.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.89 (ddd, J= 23.4, 11.2, 5.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.19 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 1H)。
實例 144 ：合成化合物 433 合成中間物 C125 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.213 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(65 mg，0.256 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (42 mg，0.426 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.021 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向所得混合物中逐份添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(39 mg，0.213 mmol，1 equiv)、H 2O (2 mL)、K 3PO 4(90 mg，0.426 mmol，2 equiv)及Pd(dtbpf)Cl 2(14 mg，0.021 mmol，0.1 equiv)，隨後在氮氣氛圍下在100℃下再攪拌3 h。將所得混合物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 500 [M+H] +。
合成化合物 433 在室溫下向3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.180 mmol，1 equiv)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(226 mg，0.900 mmol，5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在室溫下用甲醇淬滅殘餘物。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(8-羥基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(7.1 mg，10%)。 LCMS(ES, m/z): 386 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 3.35-3.19 (m, 1H), 2.42 (d, J= 0.9 Hz, 4H), 2.39-2.26 (m, 1H)。
實例 145 ：合成化合物 434 合成中間物 C126 在氮氣氛圍下在室溫下向3-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.219 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(67 mg，0.263 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (43 mg，0.438 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向所得混合物中逐份添加6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(40 mg，0.219 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(140 mg，0.657 mmol，3 equiv)、H 2O (2 mL)及Pd(dtbpf)Cl 2(14 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (1:1)溶離，得到呈固體狀之3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，56%)。 LCMS(ES, m/z): 488 [M+H] +。
合成化合物 434 將3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.103 mmol，1 equiv)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-氟-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)異喹啉-6-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(20 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 388 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 6.67 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.32 (td, J= 9.3, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (ddd, J= 13.3, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.74 (dq, J= 13.2, 6.9 Hz, 1H)。
實例 146 ：合成化合物 443 合成中間物 C127 在0℃下向6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1 g，4.097 mmol，1 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaOMe (1.2 mL，5.553 mmol，1.36 equiv，25%)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在室溫下用NH 4Cl(水溶液)淬滅反應混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱，得到呈固體狀之6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(800 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 256 [M+H] +。
合成中間物 C128 將6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，1.952 mmol，1 equiv)於NMP (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液用3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(777 mg，2.928 mmol，1.5 equiv)處理。將所得混合物在室溫下攪拌15 min，之後在室溫下逐滴添加LiHMDS (5 mL，59.762 mmol，30.61 equiv)。將所得混合物在120℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(141 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 425 [M+H] +。
合成中間物 C129 向3-(6-溴-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.470 mmol，1 equiv)及2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(200 mg，0.706 mmol，1.50 equiv)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中添加K 3PO 4(300 mg，1.410 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(38 mg，0.047 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1 h之後，減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件1，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 502 [M+H] +。
合成化合物 443 在氮氣氛圍下在-78℃下向3-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.279 mmol，1 equiv)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加BBr 3(0.16 mL，1.674 mmol，6.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在0℃下用H 2O (1 mL)淬滅殘餘物，接著用NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度2)純化所得混合物，得到呈固體狀之6-(8-羥基-1-側氧基-2-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(2 mg，2%)。 LCMS(ES, m/z): 388 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (dd, J= 11.8, 7.3 Hz, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.33-1.70 (m, 1H)。
實例 148 ：合成化合物 364 合成中間物 C135 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.469 mmol，1 equiv)及甲醇胺(6 mL)在室溫下合併。將所得混合物在60℃下攪拌2天。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之4-(5-胺基-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(102 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 423 [M+H] +。
合成中間物 C136 將4-(5-胺基-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.236 mmol，1.0 equiv)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(80.26 mg，0.283 mmol，1.2 equiv)、K 3PO 4(100.29 mg，0.472 mmol，2.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)、水(0.2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(17.29 mg，0.024 mmol，0.1 equiv)在氮氣氛圍下在室溫下合併。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-胺基-7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 500 [M+H] +。
合成化合物 364 將4-(5-胺基-7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.100 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL，13.463 mmol，134.52 equiv)之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[5-胺基-4-側氧基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(10 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 400 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J= 12.1, 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 13.7 Hz, 2H)。
實例 149 ：合成化合物 363 合成中間物 C137 將6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(60 mg，0.254 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(77.45 mg，0.305 mmol，1.2 equiv)、AcOK (74.83 mg，0.762 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(18.60 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)在氮氣氛圍下在室溫下合併。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。 LCMS(ES, m/z): 202 [M+H] +。
合成中間物 C138 在氮氣氛圍下在室溫下向 C137添加水(0.2 mL)、4-[7-溴-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(108.12 mg，0.247 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(52.48 mg，0.247 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(18.09 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。用水(5 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮過濾物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用MeOH / DCM (1:10)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 514 [M+H] +。
合成化合物 363 將4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-(甲胺基)-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.097 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL，13.463 mmol，138.29 equiv)在室溫下合併。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-6-[5-(甲胺基)-4-側氧基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(14 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 414 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.66 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J= 12.1, 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (qd, J= 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H)。
實例 150 ：合成化合物 365 合成中間物 C139 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.117 mmol，1 equiv)、2-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶(17.70 mg，0.129 mmol，1.1 equiv)、Cs 2CO 3(114.65 mg，0.351 mmol，3.0 equiv)、RuPhos (10.95 mg，0.023 mmol，0.2 equiv)、二㗁烷(1 mL)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (9.81 mg，0.012 mmol，0.1 equiv)在氮氣氛圍下在室溫下合併。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{2-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 483 [M+H] +。
合成化合物 365 將4-(5-氟-7-(2-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.100 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL，13.463 mmol，134.52 equiv)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-(2-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(12 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 383 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 氯仿- d) δ 8.02 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 5H), 3.31 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93- 1.82 (m, 1H)。
實例 154 ：合成化合物 347 及 348 合成中間物 C141 及 C142 將5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3H-喹唑啉-4-酮(1.15 g，3.68 mmol，1.00 equiv)及K 2CO 3(1.53 g，11.04 mmol，3 equiv)於DMSO (38.33 mL)中之溶液在110℃下攪拌隔夜。用水(30 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (96:4)溶離，得到呈固體狀之產物 C141及 C142(370 mg)。 LCMS(ES, m/z): 512 [M+H] +
合成化合物 347 及 348 將混合物產物(370.0 mg，0.72 mmol，1.00 equiv)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 hr。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件9，梯度1)純化殘餘物(400 mg)，得到呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-[(3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基]喹唑啉-4-酮(8.6 mg，3%)及呈固體狀之5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-[(3S,4S)-4-羥基哌啶-3-基]喹唑啉-4-酮(8.7 mg，3%)。
化合物編號 分析資料
347 LCMS(ES, m/z): 412 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =12.5, 1.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.16 (dd, J =11.9, 4.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J =12.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J =11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (dd, J =12.7, 3.9 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.40, -110.18, -131.86。
348 LCMS(ES, m/z)(PH-RMT-2021-0222-0A): 412 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =12.5, 1.7 Hz, 2H), 5.31 - 4.99 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.57 (td, J =12.9, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (qd, J =12.4, 4.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.43, -110.61, -132.11。
實例 155 ：合成化合物 399 合成化合物 399 將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.119 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在0℃下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件8，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(10 mg，21%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 16.3, 1.4 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 6.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.82 (dt, J= 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.46- 2.40 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.67 (s, 3H)。
實例 156 ：合成化合物 401 合成化合物 401 在室溫下向6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-氟-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(60 mg，0.153 mmol，1 equiv)及乙醛(34 mg，0.765 mmol，5 equiv)於乙腈(3 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaBH 3CN (29 mg，0.459 mmol，3 equiv)，隨後攪拌0.5 h。在室溫下向所得混合物中逐滴添加HOAc (92 mg，1.530 mmol，10 equiv)。將反應混合物在室溫下再攪拌4 h，隨後用水(10 mL)淬滅且用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件9，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)-8-氟異喹啉-1-酮鹽酸鹽(2.7 mg，4%)。 LCMS(ES, m/z): 420 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38-8.23 (m, 3H), 7.99 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.80 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (d, J= 12.8 Hz, 4H), 2.41 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 157 ：合成化合物 507 合成中間物 C144 將C143、水(1.0 mL), 6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(262.9 mg，1.115 mmol，1.5 equiv)、K 3PO 4(157.61 mg，0.743 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(54.33 mg，0.074 mmol，0.1 equiv)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之3-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 501 [M+H] +
合成化合物 507 將3-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.200 mmol，1.0 equiv)、DCM (1 mL)及BBr 3(250.24 mg，1.0 mmol，5.0 equiv)中之混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物倒入水與冰之混合物。藉由逆相急驟(條件3，梯度1)純化所得混合物，得到呈固體狀之6-[5-羥基-4-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈；三氟乙酸(30 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 387 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 9.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J= 14.5, 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.68 (dt, J= 10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.31 (dt, J= 12.2, 6.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
實例 158 ：合成化合物 508 合成中間物 C145 將4-胺基吡啶-3-醇(2 g，18.163 mmol，1 equiv)及1,1,1-三甲氧基乙烷(60 mL)中之混合物在100℃下攪拌3天。過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈油狀之2-甲基-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶(1.5 g，62%)。 LCMS(ES, m/z): 135 [M+H] +。
合成中間物 C146 向2-甲基-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶(300 mg，2.237 mmol，1 equiv)於甲醇(50 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，100 mg)。所得混合物在室溫下、在30 psi氫氣壓力下氫化隔夜，隨後過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈油狀之2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶(96 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 139 [M+H] +。
合成中間物 C147 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.235 mmol，1 equiv)及2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶(38.90 mg，0.282 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(229.30 mg，0.705 mmol，3 equiv)、RuPhos (21.89 mg，0.047 mmol，0.2 equiv)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (19.62 mg，0.024 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之4-(5-氟-7-{2-甲基-4H,6H,7H-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶-5-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，71%)。 LCMS(ES, m/z): 484 [M+H] +。
合成化合物 508 在室溫下向4-(5-氟-7-{2-甲基-4H,6H,7H-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶-5-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.165 mmol，1 equiv)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件6，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-7-{2-甲基-4H,6H,7H-[1,3]㗁唑并[5,4-c]吡啶-5-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮；三氟乙酸(14.8 mg，18%)。 LCMS(ES, m/z): 384 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 14.8, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.54 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 5H), 2.20 (d, J= 13.6 Hz, 2H)。
實例 159 ：合成化合物 366 合成中間物 C148 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，2.057 mmol，1.0 equiv)、DMA (5 mL)、甲磺酸氧雜環戊烷-3-基酯(410.29 mg，2.468 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1137.33 mg，8.228 mmol，4.0 equiv)之混合物在80℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用DCM (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(208 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z): 313 [M+H] +。
合成中間物 C149 將7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(100 mg，0.319 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(97.32 mg，0.383 mmol，1.2 equiv)、AcOK (94.03 mg，0.957 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(23.37 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。
合成中間物 C150 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，2.057 mmol，1.0 equiv)、DMA (5 mL)、甲磺酸氧雜環戊烷-3-基酯(410.29 mg，2.468 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1137.33 mg，8.228 mmol，4.0 equiv)之混合物在80℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用DCM (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(208 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z): 313 [M+H] +。
合成中間物 C151 將7-溴-5-氟-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-4-酮(100 mg，0.319 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(97.32 mg，0.383 mmol，1.2 equiv)、AcOK (94.03 mg，0.957 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(23.37 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。 LCMS(ES, m/z): 361 [M+H] +。
合成化合物 366 在氮氣氛圍下在室溫下向C151之攪拌混合物中添加水(0.2 mL)、6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(150.74 mg，0.638 mmol，2.0 equiv)、K 3PO 4(135.54 mg，0.638 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(23.36 mg，0.032 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(條件5，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[5-氟-4-側氧基-3-(氧雜環戊烷-3-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(35 mg，28%)。 LCMS(ES, m/z): 390 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 12.6, 1.8 Hz, 1H), 5.33 (td, J= 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 2.44 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H)。(ES, m/z): 361 [M+H] +。
實例 160 ：合成化合物 504 合成化合物 504 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.099 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL)之混合物在室溫下攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(11 mg，27%)。 LCMS(ES, m/z): 405 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (q, J= 12.0, 11.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 11.9 Hz, 2H)。
實例 161 ：合成化合物 505 合成中間物 C152 在室溫下向2-胺基-6-氯吡啶-3-甲酸(2 g，11.589 mmol，1 equiv)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，13.907 mmol，1.2 equiv)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加HATU (5.3 g，13.907 mmol，1.2 equiv)及DIEA (4.5 g，34.767 mmol，3 equiv)。將所得混合物攪拌5 h, 隨後在室溫下用水(100 mL)淬滅且用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-(2-胺基-6-氯吡啶-3-醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.8 g，92%)。 LCMS(ES, m/z): 355 [M+H] +。
合成中間物 C153 將4-(2-胺基-6-氯吡啶-3-醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.636 mmol，1 equiv)於CH(OCH 3) 3(10 mL)中之溶液在120℃下攪拌4天，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-{7-氯-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(310 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 365 [M+H] +。
合成中間物 C154 在氮氣氛圍下在室溫下向4-{7-氯-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.822 mmol，1 equiv)及6-甲氧基-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(209 mg，0.690 mmol，0.84 equiv)於二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加K 3PO 4(524 mg，2.466 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(60 mg，0.082 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之4-[7-(6-甲氧基-2,7-二甲基吲唑-5-基)-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，96%)。 LCMS(ES, m/z): 505 [M+H] +。
合成化合物 505 在室溫下向4-[7-(6-甲氧基-2,7-二甲基吲唑-5-基)-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.595 mmol，1 equiv)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(1 mL)。將所得混合物攪拌2天，隨後在室溫下用水(2 mL)淬滅。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(30 mg，13%)。 LCMS(ES, m/z): 391 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.39 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.48 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, J= 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H)。
實例 162 ：合成化合物 506 合成化合物 506 將4-[7-(6-甲氧基-2,7-二甲基吲唑-5-基)-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.159 mmol，1 equiv)於三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。用含7M NH 3(g)/甲醇將殘餘物鹼化至pH 8，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度9)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-甲氧基-2,7-二甲基吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(20 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 405 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 4.67 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.11 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.81 (d, J= 11.5 Hz, 2H)。
實例 163 ：合成化合物 585 合成中間物 C155 在室溫下向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(2 g，7.576 mmol，1 equiv)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.67 g，8.334 mmol，1.1 equiv)於CH 3CN (20 mL)中之攪拌混合物中添加NMI (1.87 g，22.728 mmol，3 equiv)及TCFH (2.76 g，9.849 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物攪拌2 h, 隨後在室溫下用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.38 g，67%)。 LCMS(ES, m/z): 446 [M+H] +。
合成中間物 C156 在25℃下向4-(4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，22.408 mmol，1 equiv)及NH 4Cl (11.99 g，224.080 mmol，10 equiv)於甲醇(90 mL)及水(30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Fe (6.26 g，112.040 mmol，5 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h，隨後過濾且用甲醇(3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-5-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，54%)。 LCMS(ES, m/z): 416 [M+H] +。
合成中間物 C157 將4-(2-胺基-4-溴-5-氟苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，4.804 mmol，1 equiv)於CH 3COOH (10 mL)及(二乙氧基甲氧基)乙烷(10 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下用水(50 mL)淬滅所得混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱且用乙基醚(3×30 mL)洗滌，得到呈固體狀之4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，63%)。 LCMS(ES, m/z): 426 [M+H] +。
合成中間物 C158 向6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(200 mg，1.101 mmol，2.35 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(178.7 mg，0.704 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之混合物添加KOAc (138.1 mg，1.407 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(38.2 mg，0.047 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下向反應混合物中添加4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.469 mmol，1 equiv)、二㗁烷(5 mL)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(298.7 mg，1.407 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(38.2 mg，0.047 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在80℃下再攪拌1 h，隨後用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3× 10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 493 [M+H] +。
合成化合物 585 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.122 mmol，1 equiv)及TFA (0.2 mL)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用含NH 3(g)之甲醇鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度14)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(20 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 393 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.10 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J= 1.1 Hz, 5H), 2.47-2.40 (m, 3H), 1.94 (td, J= 12.4, 11.9, 8.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 11.5 Hz, 2H)。
實例 164 ：合成化合物 586 合成化合物 C159 向6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(161.2 mg，0.704 mmol，1.5 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(178.7 mg，0.704 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之混合物添加KOAc (138.1 mg，1.407 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(38.2 mg，0.047 mmol，0.1 equiv)。反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下持續12小時，隨後冷卻至室溫。向所得混合物中添加4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.469 mmol，1 equiv)、水(1 mL)、K 3PO 4(298.7 mg，1.407 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(38.2 mg，0.047 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下再攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 496 [M+H] +。
合成化合物 586 將4-(6-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.161 mmol，1 equiv)及TFA (0.2 mL)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用含NH 3(g)之甲醇鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件2，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(37 mg，58%)。 LCMS(ES, m/z): 396 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 3H), 7.48 (dt, J= 12.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 3.10 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.78 (d, J= 11.5 Hz, 2H)。
實例 165 ：合成化合物 121 合成中間物 C160 將氬氣鼓泡通過4-((3-(甲氧羰基)-4-硝苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(259 mg，0.658 mmol)於甲醇(5.0 mL)中之懸浮液10 min.。向溶液中添加Pd/C(10%) (70.0 mg 0.066 mmol)。使H 2鼓泡通過所得混合物10 min且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物24 h。經由矽藻土墊減壓過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析，使用30至100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈油狀之4-((4-胺基-3-(甲氧羰基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(209 mg，87%)。 LCMS(ES, m/z): 364.2 [M+H] +。
合成中間物 C161 向4-((4-胺基-3-(甲氧羰基)苯基)(甲基)胺基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.138 mmol)於DMF (728 μL)中之溶液中添加2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-羰基氯(37.3 mg，0.179 mmol)，之後添加DIPEA (50.8 μL，0.289 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於水(10 mL)與乙酸乙酯(5 mL)之間分離有機層，且用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取水層。合併有機層，用飽和NaHCO 3，之後鹽水洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析，用0至75%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到4-((4-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)-3-(甲氧羰基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(48 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 536.3 [M+H] +。
合成中間物 C162 向4-((4-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)-3-(甲氧羰基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.99 mmol)於THF (625 μL)及甲醇(625 μL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (8.4 mg，0.20 mmol)，之後添加水(417 μL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後減壓濃縮且與甲苯共沸，得到固體。在80℃下在乙酸酐(1.78 mL，18.7 mmol)中攪拌所得固體16 h。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物且於二乙醚中攪拌殘餘物1小時。藉由真空過濾回收且用乙醚沖洗所形成之固體，得到呈固體狀之4-((2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(41.5 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 504.3 [M+H] +。
合成中間物 C163 將4-((2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(41.5 mg，0.082 mmol)於THF (8 mL)中之溶液冷卻至-78℃且用NH 3鼓泡5分鐘。將反應混合物密封且在室溫下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由急驟層析，使用0至5%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-((3-胺甲醯基-4-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.8 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 521.1 [M+H] +。
合成中間物 C164 向4-((3-胺甲醯基-4-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-甲醯胺基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(105 mg，0.20 mmol)於乙醇(5.00 mL)中之懸浮液添加2 N NaOH (0.9 mL，1.82 mmol)。在70℃下加熱所得溶液2 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將固體懸浮於水(6 mL)中且藉由音波處理進一步分散5 min。用1 N HCl將pH調節至約7且攪拌懸浮液2 h。藉由真空過濾收集固體，用水沖洗，且高真空乾燥，得到呈固體狀之4-((2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.5 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 503.3 [M+H] +。
合成 化合物 121 向4-((2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(93.2 mg，0.185 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液(3.71 mL，14.8 mmol)，以形成懸浮液。將懸浮液攪拌1 h，接著真空濃縮 ，得到固體。將所得固體溶解於水(2 mL)中。向溶液中添加飽和NaHCO 3直至出現固體沈澱。藉由減壓過濾來收集固體，且藉由逆相層析(條件1，梯度4)純化。藉由逐滴添加，用NH 4OH (10%)將含有產物之溶離份中和至pH 7。接著凍乾所得溶液。將產物再溶解於水中且再凍乾兩次，得到呈固體狀之2-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(甲基(哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-4(3 H)-酮(52 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 403.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δH 12.21 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.19 (3H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 11.9 Hz), 2.82 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.90-2.01 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 13.1 Hz)。
實例 166 ： 合成化合物 516 合成 中間物 C165 在氮氣氛圍下在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 g，99.3 mmol，1.00 eq)及三乙胺(15.0 g，149 mmol，1.50 eq)於二氯甲烷(400 mL)之混合物中逐份添加甲磺醯氯(13.6 g，119 mmol，1.20 eq)。將混合物在0℃下攪拌3小時。將混合物倒入飽和氯化銨(200 mL)中，且將所得混合物在20℃下攪拌0.5 hr。 用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(400 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。用甲基三級丁基醚(400 mL)濕磨粗產物。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(23.0 g，83%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 4.87 (tt, J=7.46, 3.55 Hz, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H)
合成中間物 C167 在25℃下向6-溴-2H-異喹啉-1-酮(16.0 g，71.4 mmol，1 eq)及4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(23.9 g，85.6 mmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(160 mL)及乙二醇二甲醚(160 mL)之混合溶劑中之溶液添加Cs 2CO 3(46.5 g，142 mmol，2 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。藉由冰水(100 mL)緩慢淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1 /1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基-2-異喹啉基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 g，34%)。 LCMS: (ESI, m/z):351.0, 353.0 [M-t-Bu] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 8.29 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 1 H) 4.32 (br d, J=12.23 Hz, 2 H) 2.93 (br t, J=12.47 Hz, 2 H) 1.86 - 1.94 (m, 2 H) 1.73 (qd, J=12.39, 3.91 Hz, 2 H) 1.50 (s, 9 H)。
合成中間物 C168 在20℃下在N 2氛圍下向4-(6-溴-1-側氧基-2-異喹啉基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(25.0 g，61.4 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18.7 g，73.7 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(250 mL)之混合物中添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (4.49 g，6.14 mmol，0.1 eq)及乙醯氧基鉀(18.0 g，184 mmol，3 eq)。將混合物在100℃下攪拌3 hr。冷卻至20℃之後，過濾混合物，且用二氯甲烷(100 mL)洗滌濾餅且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 g，54%)。 LCMS: (ESI, m/z): 399.2 [M-t-Bu] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.42 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.20 (br s, 1 H) 4.31 (br d, J=10.74 Hz, 2 H) 2.93 (br t, J=12.50 Hz, 2 H) 1.91 (br d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.74 (br dd, J=12.28, 3.29 Hz, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.38 (s, 12 H)
合成中間物 C171 在20℃下向3-胺基-6-氯-嗒𠯤-4-甲酸乙酯(10.0 g，49.6 mmol，1 eq)於異丙醇(200 mL)中之混合物添加1-溴-2, 2-二甲氧基-丙烷(18.2 g，99.2 mmol，2 eq)。將混合物在85℃下攪拌12小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物。冰水(50.0 mL)添加至殘餘物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得混合物。用鹽水(50.0 mL)洗滌經合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(8.00 g，67%)。 LCMS: (ESI, m/z): 226.0 [M + H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.80 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 4.53 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 1.45 (t, J=7.15 Hz, 3 H)
合成中間物 C172 在20℃下在N 2保護下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.00 g，13.2 mmol，1 eq)及6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(3.16 g，13.2 mmol，1 eq)於二㗁烷(45.0 mL)及水(15.0 mL)之混合物中添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (483 mg，660 μmol，0.05 eq)及Na 2CO 3(2.80 g，26.4 mmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至25℃之後，將反應混合物倒入H 2O (20.0 mL)且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×10 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到粗產物。藉由prep-HPLC (條件12，梯度1)純化粗產物，得到呈固體狀之6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(2.30 g，33%)。 LCMS: (ESI, m/z): 504.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 4.48 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 4.09 - 4.18 (m, 2 H) 2.92 (br d, J=3.42 Hz, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H) 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H)
合成中間物 C173 在20℃下向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(1.00 g，1.88 mmol，1 eq)於四氫呋喃(30.0 mL)及H 2O (1.50 mL)之混合物中之混合物添加單水合氫氧化鋰(237 mg，5.64 mmol，3 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr且用1 N HCl調節至pH 5至6。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸(600 mg，63%)。 LCMS: (ESI, m/z): 504.3 [M+H] +, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.3-8.4 (m, 2H), 8.0-8.2 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
合成化合物 516 向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸(150 mg，298 μmol，1 eq)於二㗁烷(3.00 mL)中之混合物添加HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 hr。TLC (乙酸乙酯/甲醇= 3/1，Rf = 0.05) 展示所有起始物質耗盡且產生新的主要斑點。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸(101 mg，77%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.1 [M+H] +, 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.32 (dd, 1H, J=1.8, 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.1-5.2 (m, 1H), 3.63 (br d, 2H, J=13.1 Hz), 3.27 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.19 (br d, 2H, J=13.5 Hz)
實例 167 ：合成化合物 517 向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸甲酯(80.0 mg，155 μmol，1 eq)於二㗁烷(3.00 mL)中之混合物添加HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 hr。過濾固體，用CH 2Cl 2(3×2 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸甲酯(67.3 mg，96%)。 LCMS: (ESI, m/z): 418.1 [M+H] +, 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 3H), 8.33 (dd, 1H, J=1.8, 8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.63 (br d, 2H, J=13.0 Hz), 3.30 (br s, 2H), 2.73 (d, 3H, J=0.7 Hz), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.18 (br d, 2H, J=13.5 Hz)
實例 168 ：合成化合物 518 合成 中間物 C174 在25℃下將6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(146 mg，282 μmol，1 eq)、1-羥基苯并三唑(95.3 mg，705 μmol，2.5 eq)及N,N'-二(丙-2-基)甲烷二亞胺(89.0 mg，705 μmol，109 μL，2.5 eq)於DMF (1.50 mL)中之混合物添加MeNH 2(2 M於THF中，2.82 mL，20 eq)。在105℃下在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。藉由H 2O(2.00 mL)在25℃下淬滅反應混合物。過濾混合物，且用乙酸乙酯(2.00 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(甲基胺甲醯基)咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 517.3 [M+H] + 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 9.66 (br d, 1H, J=5.0 Hz), 8.3-8.5 (m, 4H), 8.19 (dd, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.8-5.2 (m, 1H), 3.9-4.3 (m, 2H), 2.8-3.1 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
合成化合物 518 將4-[6-[2-甲基-8-(甲基胺甲醯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(EVAL-0116-0004a，100 mg，193 μmol，1 eq)於HCl/乙酸乙酯(4 M，3.00 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。TLC (乙酸乙酯，Rf = 0.1)展示起始物質耗盡且產生新的主要斑點。過濾混合物且收集固體，得到呈固體狀之N, 2-二甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲醯胺(49.9 mg，57%)。 LCMS: (ESI, m/z): 417.1 [M+H] + 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 2H), 8.46 (d, 1H, J=1.0 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=1.7, 8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.4 Hz), 5.1-5.2 (m, 1H), 3.63 (br d, 2H, J=12.8 Hz), 3.26 (br d, 2H, J=2.6 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (dq, 2H, J=3.9, 13.0 Hz), 2.1-2.3 (m, 2H)
實例 169 ：合成化合物 523 合成 中間物 C175 在20℃下向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸(100 mg，199 μmol，1 eq)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽(98.2 mg，258 μmol，1.3 eq)及二異丙基乙胺(128 mg，993 μmol，173 μL，5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL)中之混合物添加[二甲基-(三甲基矽烷基胺基)矽烷基]甲烷(41.7 mg，258 μmol，54.1 μL，1.3 eq)。將混合物在20℃下攪拌16 hr。將反應混合物倒入冰水(20 mL)且用CH 2Cl 2(4×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-(8-胺甲醯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 503.3 [M+H] +, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.20 (br d, 1H, J=2.0 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.5-2.5 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
合成化合物 523 向4-[6-(8-胺甲醯基-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，79.6 μmol，1 eq)於二㗁烷(3.00 mL)之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 hr。TLC (乙酸乙酯，Rf = 0)展示所有起始物質耗盡且產生新的主要斑點。過濾固體，用CH 2Cl 2(3×2 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲醯胺(24.8 mg，45%)。 LCMS: (ESI, m/z): 403.1 [M+H] +, 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H, J=1.7, 8.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.1-5.2 (m, 1H), 3.63 (br d, 2H, J=13.2 Hz), 3.27 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (dq, 2H, J=3.7, 13.0 Hz), 2.1-2.2 (m, 2H)
實例 170 ：合成化合物 524 合成 中間物 C176 將6-(2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸(200 mg，376 μmol，1 eq)、N,N-二異丙基乙胺(146 mg，1.13 mmol，197 μL，3 eq)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽(114 mg，1.13 mmol，157 μL，3 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之混合物添加N-甲基甲胺;鹽酸鹽(153 mg，1.88 mmol，5 eq)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。冷卻至20℃後，在25℃下用水(15.0 mL)淬滅反應混合物。且用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(94%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，25%)。 LCMS: (ESI, m/z): 531.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.42 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 2.86 (s, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H)
合成化合物 524 向4-[6-[8-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，94.2 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(100 μL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，500 μL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。用三級丁基甲基醚(2.00 mL)濕磨粗產物。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之N, N, 2-三甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲醯胺(10 mg，30%)。 LCMS: (ESI, m/z): 431.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.50 - 8.56 (m, 2 H) 8.45 (dd, J=6.48, 1.22 Hz, 2 H) 8.30 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 3.62 (br d, J=12.59 Hz, 2 H) 3.27 - 3.30 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 2.66 (d, J=0.61 Hz, 3 H) 2.33 (qd, J=12.90, 4.22 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 2 H)。
實例 170 ：合成化合物 527 合成 中間物 C178 在20℃下向2-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙腈(2.00 g，9.68 mmol，1 eq)於濃硫酸(2.00 mL)中之混合物中添加甲醇(3.10 g，96.7 mmol，10 eq)。將混合物在60℃下攪拌16小時。冷卻至25℃之後，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基)乙酸甲酯(1.40 g，60%)。 LCMS: (ESI, m/z): 240.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H)
合成中間物 C179 在20℃下在N 2保護下向2-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙酸甲酯(700 mg，2.92 mmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.33 g，2.92 mmol，1 eq)於二㗁烷(7.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物中逐份添加[1,1雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (213 mg，292 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(618 mg，5.84 mmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，52%)。 LCMS: (ESI, m/z): 532.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.44 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.05 - 5.14 (m, 1 H) 4.31 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 2.98 (br d, J=11.74 Hz, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 4 H) 1.50 (s, 9 H)
合成化合物 527 在20℃下向4-[6-[8-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，94.0 μmol，1 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。濃縮混合物，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-[2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸酯(25.0 mg，60%)。 LCMS: (ESI, m/z): 432.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.54 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.38 - 8.46 (m, 3 H) 8.28 (dd, J=8.51, 1.50 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.15 (br s, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.63 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 2.34 (br dd, J=12.51, 3.50 Hz, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H)
實例 171 ：合成化合物 528 合成 中間物 C180 將4-(6-(8-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，150 μmol，1 eq)於NH 3/MeOH (6 M，4.00 mL)中之混合物在40℃下攪拌8 hr。濃縮反應混合物。粗產物在25℃下用甲基三級丁基醚濕磨60分鐘，獲得呈固體狀之4-(6-(8-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，77%)。 LCMS: (ESI, m/z): 517.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.56 (br d, J= 7.9 Hz, 1H) 8.15 - 8.00 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) 7.55 (br s, 1H) 7.17 (br d, J= 6.7 Hz, 1H) 6.65 (br d, J= 6.7 Hz, 1H) 5.53 (br s, 1H) 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (spt, J= 6.3 Hz, 1H) 4.47 - 4.20 (m, 2H) 4.03 (br s, 2H) 2.95 (br d, J= 1.2 Hz, 2H) 2.54 (s, 3H) 1.77 (br d, J= 9.5 Hz, 2H) 1.50 (s, 9H)。
合成化合物 528 在25℃下將4-(6-(8-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，135 μmol，1 eq)於DCM (1.00 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M，900 μL，13.3 eq)且將所得混合物攪拌2 hr。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到一個具有所需MS的主峰。過濾反應混合物。收集固體且藉由prep-HPLC (條件13，梯度1)純化，得到呈固體狀之2-(2-甲基-6-(1-側氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2-二氫異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙醯胺(20.3 mg，32%)。 LCMS: (ESI, m/z): 417.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H) 8.45 - 8.41 (m, 2H) 8.39 (s, 1H) 8.27 (dd, J= 1.7, 8.6 Hz, 1H) 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H) 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H) 5.17 (tt, J= 3.8, 12.2 Hz, 1H) 4.22 (s, 2H) 3.63 (br d, J= 13.0 Hz, 2H) 3.31 - 3.26 (m, 2H) 2.67 (s, 3H) 2.37 (dq, J= 4.1, 13.0 Hz, 2H) 2.18 (br d, J= 13.4 Hz, 2H)
實例 172 ：合成化合物 531 合成 中間物 C181 在20℃下向4-[6-[8-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(103 mg，193 μmol，1 eq)於四氫呋喃(3.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中一次性添加單水合氫氧化鋰 (16.2 mg，386 μmol，2 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。向殘餘物添加冰水(w/w=1/1) (5 mL)且攪拌30分鐘。用1 N HCl將水相調整至pH=2。過濾混合物且在真空中乾燥。用甲基三級丁基醚(3 mL)濕磨粗產物，得到呈固體狀之2-[6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸(70.0 mg，70%)。 LCMS: (ESI, m/z): 518.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.40 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.13 (br d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.94 - 8.07 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 6.80 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.08 (br t, J=7.75 Hz, 1 H) 4.31 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 2.99 (br s, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 4 H) 1.50 (s, 9 H)
合成 化合物 531 在20℃下向2-[6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸(50.0 mg，96.6 μmol，1 eq)於二㗁烷(2.00 mL)中之混合物中一次性添加HCl/二㗁烷(2 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。殘餘物藉由用甲基三級丁基醚(3.00 mL)濕磨純化，得到呈固體狀之2-[2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸(20.3 mg，50%)。 LCMS: (ESI, m/z): 418.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.54 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.45 (s, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 8.29 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 4.27 - 4.32 (m, 2 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.38 (qd, J=13.04, 3.91 Hz, 2 H) 2.20 (br d, J=13.20 Hz, 2 H)
實例 173 ：合成化合物 534 合成 中間物 C182 在20℃下在N 2下向2-[6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸(50.0 mg，96.6 μmol，1 eq)及N,N-二異丙基乙胺(24.9 mg，193 μmol，33.6 μL，2 eq)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(30.0 mg，193 μmol，34.2 μL，2 eq)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(26.1 mg，193 μmol，2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(7.50 mL)中之混合物中添加甲胺;鹽酸鹽(6.12 mg，193 μmol，2 eq)。將混合物在20℃下攪拌16 hr。在20℃下用水(15 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈油狀之4-(6-(2-甲基-8-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，49%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LCMS: (ESI, m/z): 531.3 [M+H] +
合成化合物 534 向4-(6-(2-甲基-8-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(.0 mg，96.6 μmol，1 eq)於二㗁烷(100 μL)之混合物中添加HCl/二㗁烷。將混合物在25℃下攪拌1 hr。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (條件14，梯度1)純化濾餅，得到呈固體狀之N-甲基-2-[2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基]乙醯胺(12.5 mg，24%)。 LCMS: (ESI, m/z): 431.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.56 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.44 (br d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 5.08 - 5.26 (m, 1 H) 4.00 (s, 2 H) 3.27 (br d, J=12.28 Hz, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 2.79 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H)。
實例 174 ：合成化合物 532 將2-[6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基]乙酸(100 mg，193 μmol，1 eq)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)丙基-二甲基銨氮氯(74.0 mg，386 μmol，2 eq)，Me 2NH (1 M，386 μL，2 eq)於DMF (2.00 mL)中之混合物添加1-羥基苯并三唑(52.2 mg，386 μmol，2 eq)及N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(49.9 mg，386 μmol，67.3 μL，2 eq)。將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。隨後將HCl/乙酸乙酯(4 M，1.05 mL)添加至以上溶液中。將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌1 hr。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1，Rf = 0.01)展示起始物質耗盡且產生新的主要斑點。濃縮混合物，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件13，梯度2)純化，得到呈固體狀之N,N-二甲基-2-[2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基]乙醯胺(20.1 mg，23%)。 LCMS: (ESI, m/z): 445.1 [M+H] + 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 8.28 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.4 Hz), 5.19 (ddd, 1H, J=3.8, 8.6, 12.1 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.65 (br d, 2H, J=12.9 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (dq, 2H, J=3.6, 13.0 Hz), 2.19 (br d, 2H, J=13.1 Hz)
實例 175 ：合成化合物 535 合成 中間物 C183 將4-[6-[8-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，193 μmol，1 eq)於DMF-DMA (1.79 g，15.0 mmol，2 mL)中之溶液在90℃下攪拌2 hr。減壓濃縮反應混合物。粗產物4-[6-[8-[2-[(E)- 二甲胺基亞甲基胺基]-2-側氧基-乙基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LCMS: (ESI, m/z): 627.4 [M + H + (DMF-DMA) -2MeOH] +。
合成中間物 C184 在-10℃下向4-[6-[8-[2-[(E)-二甲胺基亞甲基胺基]-2-側氧基-乙基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，193 μmol，1 eq)於CH 3COOH (1.00 mL)及EtOH (500 μL)之溶液添加NH 2NH 2.H 2O (515 mg，10.2 mmol，500 μL)且將混合物在25℃下攪拌2 hr。隨後將反應物升溫至40℃且攪拌8小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由prep-TLC (SiO 2，DCM: MeOH = 10 :1，Rf =0.25，在UV下)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-甲酸三級丁酯(30.0 mg，55.4 μmol，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 541.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.56 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 8.01 - 8.09 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.21 (tt, J=12.24, 3.71 Hz, 1 H) 4.20 - 4.48 (m, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 2.82 - 3.06 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 1.94 (br d, J=11.26 Hz, 2 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 9 H)
合成化合物 535 向4-[6-[2-甲基-8-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，55.4 μmol，1 eq)於DCM (1.00 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，2.00 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗產物在25℃下用DCM(3.00 mL)濕磨60 min，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(4H-1,2, 4-三唑-3-基甲基)咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(8.70 mg，32%)。 LCMS: (ESI, m/z): 441.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ ppm = 8.91 (br s, 1H) 8.57 - 8.41 (m, 4H) 8.27 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 5.15 (ddd, J = 4.0, 8.4, 12.2 Hz, 1H) 4.80 - 4.73 (m, 2H) 3.62 (br d, J = 13.0 Hz, 2H) 3.30 - 3.26 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.36 (dq, J = 3.8, 12.9 Hz, 2H) 2.18 (br d, J = 12.8 Hz, 2H)。
實例 176 ：合成化合物 533 合成 中間物 C185 在0℃下在N 2下向4-[6-[8-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，188 μmol，1 eq)於四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液添加LiBH 4(8.20 mg，376 μmol，2 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2 hr。將混合物倒入冰水(20.0 mL)且將所得混合物攪拌0.5 hr。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機相(3×20 mL)，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(2-羥乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 504.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 8.44 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.50, 1.77 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.05 - 5.15 (m, 1 H) 4.32 (br d, J=12.96 Hz, 2 H) 4.04 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.88 - 3.09 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 4 H) 1.50 (s, 9 H)
合成化合物 533 在25℃下在N 2下向4-[6-[8-(2-羥乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，99.3 μmol，1 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加HCl / 二㗁烷(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (條件13，梯度2)純化粗產物，得到呈固體狀之6-[8-(2-羥乙基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(25.9 mg，63%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 8.53 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.39 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 8.29 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.11 - 5.23 (m, 1 H) 4.08 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.63 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 3.33 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.36 (br dd, J=12.96, 3.42 Hz, 2 H) 2.18 (br d, J=13.33 Hz, 2 H)
實例 177 ：合成化合物 525 合成 中間物 C186 在0℃下在N 2下向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(200 mg，376 μmol，1 eq)於四氫呋喃(4.00 mL)中之溶液添加LiBH 4(16.4 mg，752 μmol，2 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2 hr。將混合物倒入冰水 (20.0 mL)且攪拌0.5 hr。用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取水相。用鹽水(3×20.0 mL)洗滌經合併有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(羥甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，36%)。 LCMS: (ESI, m/z): 490.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.30 - 8.45 (m, 2 H) 8.13 - 8.18 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.99 - 5.05 (m, 1 H) 4.97 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H) 2.83 - 3.03 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 1.70 - 1.90 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H)
合成化合物 525 在25℃下在N 2下向4-[6-[8-(羥甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，102 μmol，1 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。用甲基三級丁基醚(1.00 mL)濕磨粗產物。過濾固體且減壓濃縮，得到6-[8-(羥甲基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(28.8 mg，70%)。 LCMS: (ESI, m/z): 390.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 8.54 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.28 (dd, J=8.56, 1.59 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.10 - 5.16 (m, 3 H) 3.63 (br d, J=12.96 Hz, 2 H) 3.26 (br d, J=2.32 Hz, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.34 (br dd, J=13.02, 3.48 Hz, 2 H) 2.19 (br d, J=13.33 Hz, 2 H)
實例 178 ：合成化合物 519 合成 中間物 C188 在20℃下向苯酚(286 mg，3.04 mmol，267 μL，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(500 mg，2.03 mmol，1 eq)於N-甲基-2-吡咯啶酮(5.00 mL)添加K 2CO 3(560 mg，4.06 mmol，2 eq)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16 hr。冷卻至20℃後，反應混合物藉由冰水(20.0 mL)緩慢淬滅。且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取所得混合物。用鹽水(15.0 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(400 mg，76%)。 LCMS: (ESI, m/z): 260.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.69 (s, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 6.10 (s, 1 H) 2.53 (d, J=0.98 Hz, 3 H)
合成中間物 C189 在20℃下在N 2保護下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，440 μmol，1 eq)及6-氯-2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(114 mg，440 μmol，1 eq)於二㗁烷(1.50 mL)及水(500 μL)之混合物中添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (32.2 mg，44.0 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(93.3 mg，880 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，41%)。 LCMS:(ESI, m/z): 552.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.48 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.13 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 - 6.61 (m, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 4.32 (br d, J=1.47 Hz, 2 H) 2.93 (br s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.91 (br d, J=12.23 Hz, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H)
合成化合物 519 在20℃下向4-[6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，181 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。濃縮混合物，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件12，梯度2)純化，得到呈固體狀之6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(26.8 mg，30%)。 LCMS:(ESI, m/z): 452.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.38 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.02 (br d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.95 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.35 - 7.49 (m, 4 H) 6.76 - 6.81 (m, 2 H) 4.98 - 5.09 (m, 1 H) 3.22 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 4 H)
實例 179 ：合成化合物 526 合成 中間物 C190 向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(500 mg，2.03 mmol，1 eq)及苯甲醇(438 mg，4.06 mmol，421 μL，2 eq)於乙腈(5.00 mL)之溶液添加Cs 2CO 3(1.32 g，4.06 mmol，2 eq)。將反應混合物加熱至88℃且攪拌12 hr。冷卻至20℃之後，反應混合物藉由冰水(10.0 mL)緩慢淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (條件12，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-苯甲氧基-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(300 mg，54%)。 LCMS: (ESI, m/z): 274.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.62 (s, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 3 H) 6.40 (s, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 2.48 (s, 3 H)
合成中間物 C191 在20℃下在N 2保護下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，440 μmol，1 eq)及8-苯甲氧基-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(120 mg，440 μmol，1 eq)於二㗁烷(3.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (16.1 mg，22.0 μmol，0.05 eq)及Na 2CO 3(93.3 mg，880 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-(8-苯甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 566.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.45 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.50, 1.50 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.62 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 6.85 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 4.32 (br d, J=12.51 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.87 - 1.96 (m, 4 H) 1.50 (s, 9 H)
合成化合物 526 在20℃下向4-[6-(8-苯甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，176 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)中之懸浮液添加HCl/乙酸乙酯(2 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在50℃下減壓濃縮混合物。用甲基三級丁基醚(4.00 mL)濕磨粗產物。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(8-苯甲氧基-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(62.3 mg，76%)。 LCMS: (ESI, m/z): 466.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 2 H) 7.99 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.65 (br d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.44 - 7.54 (m, 4 H) 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.68 (s, 2 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 3.63 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) 2.18 (br d, J=12.72 Hz, 2 H)
實例 180 ：合成化合物 514 合成 中間物 C192 在20℃下向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(500 mg，2.03 mmol，1 eq)及甲醇(316 mg，9.88 mmol，400 μL，5 eq)於乙腈(10.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(1.32 g，4.06 mmol，2 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌6 hr。LCMS顯示反應完成。用水(20.0 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取所得混合物。用鹽水(15.0 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(300 mg，75%)。 LCMS: (ESI, m/z): 198.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.61 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H)
合成中間物 C193 在N 2保護下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，440 μmol，1 eq)及6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(86.9 mg，440 μmol，1 eq)於二㗁烷(3.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (32.2 mg，44.0 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(93.3 mg，880 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，46.4%)。 LCMS: (ESI, m/z): 490.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.33 - 8.40 (m, 2 H) 8.18 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 5 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 1.73 - 1.87 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H)
合成化合物 514 在20℃下向4-[6-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，204 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。用甲基三級丁基醚(10.0 mL)濕磨粗產物。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮；鹽酸鹽(80.7 mg，93%)。 LCMS: (ESI, m/z): 390.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.09 - 5.21 (m, 1 H) 4.40 (s, 3 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 2.64 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 2.16 - 2.23 (m, 2 H)
實例 181 ：合成化合物 520 合成 中間物 C194 在30 min時段內在-78℃下在N 2保護下向正丁基鋰(2.5 M，6.50 mL，8 eq)於四氫呋喃(5.00 mL)之溶液逐滴添加乙腈(666 mg，16.2 mmol，855 μL，8 eq)。在-78℃下攪拌反應混合物30 min。將8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(500 mg，2.03 mmol，1 eq)於四氫呋喃(5.00 mL)之溶液在-78℃下添加至上述混合物中。將混合物反應物在-78℃下再攪拌1小時。反應混合物藉由飽和NH 4Cl(10.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基)乙腈(100 mg，24%)。 LCMS: (ESI, m/z): 206.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.76 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 2.51 (s, 3 H)
合成中間物 C195 在20℃下在N 2保護下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(EVAL-0116-4, 200 mg，440 μmol，1 eq)及2-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)乙腈(90.9 mg，440.17 μmol，1 eq)於二㗁烷(4.00 mL)及水(200 μL)之混合物添加[1,1 雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (16.1 mg，22.0 μmol，0.05 eq)及Na 2CO 3(93.3 mg，880 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(氰甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，46%)。 LCMS: (ESI, m/z): 499.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.12 (dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H) 2.93 (br dd, J=4.65, 1.71 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.74 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H)
合成化合物 520 在20℃下在N 2保護下向4-[6-[8-(氰甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，200 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。藉由prep-HPLC (條件12，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-[2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基]乙腈(.8 mg，35%)。 LCMS: (ESI, m/z): 399.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.47 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.30 (br s, 1 H) 8.20 (br d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 5.08 (br t, J=7.50 Hz, 1 H) 4.83 - 4.85 (m, 2 H) 3.25 (br d, J=12.01 Hz, 2 H) 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 1.88 - 1.96 (m, 4 H)
實例 182 ：合成化合物 536 合成 中間物 C196 在20℃下向4-[6-[8-(氰甲基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，200 μmol，1 eq)於甲苯(2.00 mL)之混合物添加二丁基(側氧基)錫(49.9 mg，200 μmol，1 eq)以及三甲基矽烷胺(69.3 mg，601 μmol，3 eq)。將混合物在110℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至20℃，倒入冰水(w/w=1/1，10.0 mL)中且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(3×3 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (條件15，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(1H-四唑-5-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，46%)。 LCMS: (ESI, m/z): 542.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.04 - 5.15 (m, 2 H) 4.76 (s, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 1.87 - 1.94 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H)
合成化合物 520 在20℃下向4-[6-[2-甲基-8-(1H-四唑-5-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，92.3 μmol，1 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(2 M，1.00 mL)。將反應混合物攪拌至20℃後保持2小時。且真空濃縮。用乙酸乙酯(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(1H-四唑-5-基甲基)咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(7.23 mg，18%)。 LCMS: (ESI, m/z): 442.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.50 - 8.55 (m, 1 H) 8.38 - 8.47 (m, 3 H) 8.27 (dd, J=8.58, 1.91 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 2.64 - 2.66 (m, 3 H) 2.33 (qd, J=12.72, 3.34 Hz, 2 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H)
實例 183 ：合成化合物 529 在20℃下向6-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-1-側氧基-6-異喹啉基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(30.0 mg，56.4 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。濃縮混合物，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(3.00 mL)濕磨。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-甲基-6-[1-側氧基-2-(4-哌啶基)-6-異喹啉基]咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-甲酸乙酯(7.08 mg，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.49 - 8.57 (m, 3 H) 8.33 (dd, J=8.50, 1.50 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 3.63 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.38 (qd, J=13.01, 4.00 Hz, 2 H) 2.18 (br d, J=13.51 Hz, 2 H)
實例 184 ：合成化合物 548 合成 中間物 C197 向4-[8-氟-1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，465 μmol，1.5 eq)及6-氯-2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(80.5 mg，309 μmol，1 eq)於二㗁烷(400 μL)之混合物中添加K 2CO 3(85.7 mg，619 μmol，2 eq)之H 2O (100 μL)溶液。隨後，將1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (22.7 mg，30.9 μmol，0.1 eq)在N 2保護下添加至以上混合物。將反應混合物在80℃下攪拌1 hr。藉由額外水(10.0 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取混合物。經合併有機相用鹽水(3×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之4-[8-氟-6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(115 mg，55%)。 LCMS: (ESI, m/z): 571.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H) 7.86 - 7.82 (m, 2H) 7.54 (q, J= 7.8 Hz, 3H) 7.44 - 7.36 (m, 2H) 7.33 - 7.30 (m, 2H) 5.22 - 5.09 (m, 1H) 4.40 - 4.19 (m, 2H) 2.98 - 2.80 (m, 2H) 2.60 (s, 3H) 2.03 - 1.94 (m, 2H) 1.84 (br d, J= 10.1 Hz, 2H) 1.49 (s, 9H)。 19 F NMR(376 MHz, CDCl 3) δ ppm -108.25 (br s, 1 F)。
合成 化合物 548 將4-[8-氟-6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，193 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.20 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.93 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 hr。過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC純化濾餅(條件13，梯度1)，得到呈固體狀之8-氟-6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(26.3 mg，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 471.1 [M+H] + 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ = 8.31 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.87 - 7.77 (m, 2H) 7.68 - 7.59 (m, 2H) 7.51 (br d, J= 7.6 Hz, 1H) 7.36 (br d, J= 7.8 Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 5.22 - 5.12 (m, 1H) 3.62 (br d, J= 13.0 Hz, 2H) 3.36 - 3.22 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.33 - 2.13 (m, 4H)。 19 F NMR(376 MHz, D 2O) δ ppm -110.51 (s, 1 F)
實例 185 ：合成化合物 549 合成 中間物 C199 在20℃下在N 2保護下向6-氯-2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(EVAL-0116-A14, 50.0 mg，192 μmol，1 eq)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(78.6 mg，288 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(0.4 mL)及水(0.1 mL)之混合物一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (14.0 mg，19.2 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(61.2 mg，577 μmol，3 eq)。在75℃下攪拌混合物且攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=0/1)對其進行純化，得到呈固體狀之6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(50.0 mg，70%)。 LCMS: (ES, m/z): 370.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 2 H) 8.27 - 8.33 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 3.28 - 3.34 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H)
合成中間物 C120 在20℃下在N 2保護下向6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(50.0 mg，135 μmol，1 eq)及4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.3 mg，162 μmol，1.2 eq)於N, N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)及乙二醇二甲醚(0.5 mL)之混合物一次性添加Cs 2CO 3(88.2 mg，270 μmol，2 eq)。將混合物在20℃下攪拌30 min，隨後加熱至80℃且攪拌16小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，將其倒入冰水(w/w=1/1) (5 mL)中且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取水相。用鹽水(5 mL×3)洗滌經合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，67%)。 LCMS: (ES, m/z): 553.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.69 (s, 1 H) 11.66 - 11.71 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.43 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 8.29 - 8.38 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 5.37 (dd, J=6.00, 2.00 Hz, 1 H) 5.08 (br t, J=5.00 Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 2.85 - 3.01 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H)
合成化合物 549 在20℃下向4-[6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，90.5 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2-甲基-8-苯氧基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(25.9 mg，63%)。 LCMS: (ESI, m/z): 453.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.49 - 8.51 (m, 2 H) 8.44 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 3.59 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 2.16 (br d, J=13.69 Hz, 2 H)
實例 186 ：合成化合物 555 合成 中間物 C201 在20℃下向吡啶-3-醇(116 mg，1.22 mmol，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(200 mg，811 μmol，1 eq) 於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.00 mL)之溶液添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16 hr。將混合物冷卻至20℃。反應混合物用冰緩慢淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-2-甲基-8-(3-吡啶氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(100 mg，47%)。 LCMS: (ESI, m/z): 261.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.57 - 8.69 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.61 (ddd, J=8.31, 2.93, 1.47 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.31, 4.89 Hz, 1 H) 6.12 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H)
合成中間物 C202 在20℃下在N 2保護下向6-氯-2-甲基-8-(3-吡啶氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(50.0 mg，191 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(131 mg，287 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(400 μL)及水(100 μL)之混合物一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (14.0 mg，19.1 μmol，0.1 eq) 及Na 2CO 3(40.6 mg，383 μmol，2 eq) 。在75℃下攪拌混合物且攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(3-吡啶氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 mg，15%)。 LCMS: (ESI, m/z): 553.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.68 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.18 - 8.26 (m, 2 H) 8.04 - 8.08 (m, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.56, 4.65 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 6.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 4.06 - 4.23 (m, 2 H) 2.80 - 3.03 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.71 - 1.88 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H)
合成化合物 550 在20℃下向4-[6-[2-甲基-8-(3-吡啶氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 mg，27.1 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(500 μL)之溶液添加HCl/乙酸乙酯(2 M，500 μL)。將混合物在20℃下攪拌且攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。藉由prep-HPLC (條件13，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(3-吡啶氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(4.13 mg，34%)。 LCMS: (ESI, m/z): 453.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.91 (s, 1 H) 8.71 - 8.78 (m, 1 H) 8.39 - 8.49 (m, 2 H) 8.27 - 8.30 (m, 1 H) 8.13 (s, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.76 - 7.95 (m, 1 H) 7.62 - 7.63 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.44 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 5.03 - 5.19 (m, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.27 (br d, J=3.42 Hz, 2 H) 2.68 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.12 - 2.19 (m, 2 H)
實例 187 ：合成化合物 551 合成 中間物 C203 在20℃下向吡啶-4-醇(115 mg，1.22 mmol，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(EVAL-0116-7b，200 mg，811 μmol，1 eq)於NMP (2.00 mL)之溶液添加K 2CO 3(112 mg，811 μmol，1 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌12 hr。反應物用冰緩慢淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之1-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-4-酮(200 mg，95%)。 LCMS: (ESI, m/z): 277.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.51 - 8.55 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.33 - 6.38 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H)
合成中間物 C204 在20℃下在N 2保護下向1-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-4-酮(50.0 mg，191 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，1.5 eq)於二㗁烷(400 μL)及水(100 μL)之混合物一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (14.0 mg，19.1 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(40.6 mg，383 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，其用水及乙酸乙酯(1/1)濕磨，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(4-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，94%)。 LCMS: (ESI, m/z): 553.5 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.61 - 8.64 (m, 2 H) 8.47 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.27 - 8.28 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 2 H) 4.95 - 5.06 (m, 1 H) 4.14 (br dd, J=9.05, 1.71 Hz, 2 H) 2.83 - 3.04 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.74 - 1.89 (m, 4 H) 1.44 (s, 9 H)
合成化合物 551 在20℃下向4-[6-[2-甲基-8-(4-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，90.4 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。粗產物用水及乙腈(1/1)濕磨，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(4-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(4.13 mg，10%)。 LCMS: (ESI, m/z): 453.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.74 - 8.80 (m, 2 H) 8.49 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.50, 2.00 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.46 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 3 H) 5.07 - 5.20 (m, 1 H) 3.61 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H)
實例 188 ：合成化合物 544 合成 中間物 C205 在20℃下向2-氟苯酚(136 mg，1.22 mmol，113 μL，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(EVAL-0116-7b, 200 mg，811 μmol，1 eq)於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.00 mL)添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16 hr。將反應物用水淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-8-(2-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(100 mg，44%)。 LCMS: (ESI, m/z): 278.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 4 H) 6.08 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 2.53 (d, J=3.00 Hz, 3 H) 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm -127.79 (s, 1 H)
合成中間物 C206 在20℃下在N 2保護下向6-氯-8-(2-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(50.0 mg，180 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(122 mg，270 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(750 μL)及水(250 μL)中之混合物一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (13.1 mg，18.0 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(38.1 mg，360 μmol，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌且攪拌3小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0/1)純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(2-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.8 μmol，49%)。 LCMS: (ESI, m/z): 570.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.38 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=4.75, 1.25 Hz, 2 H) 7.96 (dd, J=8.50, 2.00 Hz, 1 H) 7.35 - 7.55 (m, 5 H) 6.73 - 6.80 (m, 2 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.30 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 2.90 - 3.06 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 19H NMR (376 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -131.48 (s, 1 F)
合成化合物 544 在20℃下向4-[6-[8-(2-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.8 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。濃縮混合物，得到殘餘物，由prep-HPLC (條件13，梯度3)純化，得到呈固體狀之6-[8-(2-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮；鹽酸鹽(39.3 mg，89%)。 LCMS: (ESI, m/z): 470.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.45 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.61 (td, J=7.83, 1.47 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 6.86 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.06 - 5.19 (m, 1 H) 3.61 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.32 (qd, J=13.04, 3.91 Hz, 2 H) 2.15 (br d, J=13.69 Hz, 2 H) 19F NMR (376 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -131.34 (s, 1 F)
實例 189 ：合成化合物 545 合成 中間物 C207 在20℃下向3-氟苯酚(136 mg，1.22 mmol，111 μL，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(200 mg，811 μmol，1 eq)於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.00 mL)中之溶液添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。將反應混合物加熱至60℃持續16 hr。將反應物用水淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-8-(3-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(100 mg，44%)。 LCMS: (ESI, m/z): 278.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71 (s, 1 H) 7.48 (td, J=8.25, 6.50 Hz, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 6.99 (dt, J=9.01, 2.50 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ ppm -108.71 (s, 1 F)
合成中間物 C208 在20℃下在氮氣保護下向6-氯-8-(3-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(50.0 mg，180 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(122 mg，270 μmol，2 eq)於二㗁烷(1.00 mL)及水(300 μL)中之混合物一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (13.1 mg，18.0 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(38.1 mg，360 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，由純化prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0/1)，得到呈固體狀之4-[6-[8-(3-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，58%)。 LCMS: (ESI, m/z): 570.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.40 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 6.79 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.07 - 5.10 (m, 1 H) 4.30 (br d, J=13.51 Hz, 2 H) 2.98 (br dd, J=3.50, 2.50 Hz, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 19F NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -111.41 (s, 1 F)
合成化合物 545 在20℃下向4-[6-[8-(3-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.8 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌且攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。由prep-HPLC (條件13，梯度3)預純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-(3-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮；鹽酸鹽(27.8 mg，63%)。 LCMS: (ESI, m/z): 470.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.42 - 8.50 (m, 2 H) 8.25 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.67 (td, J=8.31, 6.36 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.28 (td, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.08 - 5.21 (m, 1 H) 3.62 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.34 (qd, J=13.04, 4.40 Hz, 2 H) 2.16 (br d, J=13.69 Hz, 2 H) 19F NMR (376 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -110.36 (s, 1 F)
實例 190 ：合成化合物 546 合成 中間物 C209 在20℃下向4-氟苯酚(136 mg，1.22 mmol，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(200 mg，811 μmol，1 eq)於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.00 mL)中之溶液添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。將反應混合物加熱至60℃持續12 hr。反應物用冰緩慢淬滅，且隨後用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌經合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(100 mg，44%)。 LCMS: (ES, m/z): 278.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.70 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 4 H) 6.08 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H)
合成中間物 C210 在20℃下在N 2保護下向6-氯-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(50.0 mg，180 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(122 mg，270 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(400 μL)及水(100 μL)之混合物中逐份添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (13.1 mg，18.0 μmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(38.1 mg，360 μmol，2 eq)。將混合物在75℃下攪拌6小時。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0/1)純化，得到呈固體狀之4-[6-[8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，59%)。 LCMS: (ESI, m/z): 570.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.39 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 2 H) 5.04 - 5.11 (m, 1 H) 4.30 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 1.85 - 1.90 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 19F NMR (376 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -117.90 (s, 1 F)
合成化合物 546 在20℃下向4-[6-[8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.7 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌且攪拌2 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。藉由prep-HPLC (條件13，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮；鹽酸鹽(19.5 mg，44.1%)。 LCMS: (ESI, m/z): 470.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.32 - 7.42 (m, 3 H) 6.86 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 1 H) 3.61 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.68 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.15 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 19F NMR (376 MHz, MeOD- d 4) δ ppm -116.32 (s, 1 F)
實例 191 ：合成化合物 547 合成 中間物 C211 在25℃下在N 2下向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(200 mg，811 μmol，1 eq)及3-甲氧基苯酚(151 mg，1.22 mmol，131 μL，1.5 eq)於N-甲基吡咯啶酮(2.00 mL)之溶液添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16 hr。TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)展示所有起始物質耗盡且產生新的主要斑點。將殘餘物倒入飽和氯化鈉(10.0 mL)中，且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。由矽膠層析 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化粗產物，得到呈固體狀之6-氯-8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(100 mg，51.1%)。 LCMS: (ESI, m/z): 290.0 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.97 (ddd, J=8.44, 2.32, 0.73 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 2.46 (d, J=0.61 Hz, 3 H)
合成中間物 C212 在25℃下在N 2下向6-氯-8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(100 mg，345 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(235 mg，518 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(0.80 mL)及H 2O (0.20 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(109 mg，1.04 mmol，3 eq)及[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (25.3 mg，34.5 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在75℃下攪拌6 hr。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)展示所有起始物質耗盡且產生新的主要斑點。將混合物倒入H 2O (10.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。由矽膠層析 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化粗產物，得到呈固體狀之4-[6-[8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，25%)。 LCMS: (ESI, m/z): 582.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 8.37 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.32, 1.06 Hz, 2 H) 7.95 (dd, J=8.50, 1.75 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 6.90 - 7.00 (m, 3 H) 6.82 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.07 (dt, J=15.85, 7.90 Hz, 1 H) 4.30 (br d, J=13.26 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 2.87 - 3.07 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H)
合成化合物 547 在25℃下在N 2下向4-[6-[8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。用甲基三級丁基醚(1.00 mL)濕磨粗產物。過濾固體且減壓濃縮，得到6-[8-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4 哌啶基)異喹啉-1-酮(30.0 mg，59%)。 LCMS: (ESI, m/z): 482.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 8.45 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.46 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 3 H) 6.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.10 - 5.15 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.61 (br d, J=12.84 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.33 (qd, J=13.08, 3.55 Hz, 2 H) 2.15 (br d, J=13.33 Hz, 2 H)
實例 192 ：合成化合物 552 合成 中間物 C213 在20℃下向吡啶-2-醇 (115 mg，1.22 mmol，1.5 eq)及8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤(200 mg，811 μmol，1 eq) 於N-甲基吡咯烷酮(2.00 mL)添加K 2CO 3(224 mg，1.62 mmol，2 eq)。 將反應混合物加熱至60℃持續16 hr。反應物用冰緩慢淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之1-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1, 2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-2-酮(100 mg，47%)及呈固體狀之6-氯-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(30 mg，15%)。 LCMS: (ESI, m/z): 261.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.32 (dd, J=4.89, 1.47 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=8.31, 7.34, 1.96 Hz, 1 H) 7.69 - 7.72 (m, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 2.48 - 2.54 (m, 3 H)
合成中間物 C214 在20℃下在N 2保護下向1-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基)吡啶-2-酮(50.0 mg，191 μmol，1 eq)及4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(87.1 mg，194 μmol，1 eq)於二㗁烷(400 μL)及水(100 μL)之混合物中一次性添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (7.02 mg，9.59 μmol，0.05 eq)及Na 2CO 3(60.9 mg，575 μmol，3 eq)。將混合物在75℃下攪拌6 hr。冷卻至20℃之後，濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)對其進行純化，得到呈固體狀之4-[6-[2-甲基-8-(2-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，47%)。 LCMS: (ESI, m/z): 553.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.42 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.19 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=16.63 Hz, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 2 H) 6.59 - 6.59 (m, 1 H) 6.59 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 4.31 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 2.88 - 3.09 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H)
合成化合物 552 在20℃下向4-[6-[2-甲基-8-(2-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，90.4 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(500 μL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(2 M，500 μL)。將混合物在20℃下攪拌1 hr。在45℃下減壓濃縮混合物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨粗產物，得到呈固體狀之6-[2-甲基-8-(2-側氧基-1-吡啶基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(16.4 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 453.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 3 H) 8.34 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 7.51 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.65 - 6.72 (m, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 3.63 (br d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.35 (br dd, J=12.96, 3.67 Hz, 2 H) 2.19 (br d, J=13.20 Hz, 2 H)
層析： Prep-HPLC條件G1：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度1：5% B至45% B，在8 min內；梯度2：5% B至30% B，在8 min內；梯度3：5% B至55% B，在8 min內；梯度4：10% B至60% B，在10 min內；梯度5：30% B至80% B，在15 min內；梯度6：35% B至65% B，在8 min內；梯度7：25% B至55% B，在10 min內；梯度8：60% B至90% B，在8 min內；梯度9：70% B至95% B，在8 min內；梯度10：50% B至70% B，在8 min內。
條件G2：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度1：5% B至50% B，在8 min內；梯度2：5% B至40% B，在10 min內。
條件G3：管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5 μm，n；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度1：5% B至65% B，在8 min內。
條件G4：管柱，C18矽膠，Xbridge，19×150mm；移動相A：水(0.05% NH 3H 2O)，移動相B：乙腈；梯度1：25% B至60% B，在8 min內；梯度2：20% B至70% B，在12 min內；梯度3：40% B至65% B，在12 min內。
條件G5：管柱，C18矽膠，Xbridge，19×150mm；移動相A：水(0.05% NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；梯度1：20% B至50% B，在15 min內。
條件G6：管柱，C18矽膠；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至50% B，在10 min內。
條件G7：管柱， C18矽膠；移動相A，水(0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至50% B，在10 min內。
條件G8：管柱： PhenomenexLuna 80 * 30 mm * 3 μm；移動相A：水(HCl)，移動相B：乙腈；梯度1：B%：1%-30%，8 min，梯度2：B%：1%-40%，8 min；梯度3：30% B至65% B，在7 min內；梯度4：20% B至50% B，在8 min內；梯度5：B%：10%-40%，8 min；梯度6：5%至30% B，在8 min內。
條件G9：管柱： WelchXtimate C18 250×70 mm # 10 μm；移動相A：水(NH 4HCO 3)；移動相B：乙腈；梯度1：B%：35%-65%，20 min。
條件G10：管柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相A：水(TFA)；移動相B：ACN；梯度1：B%：15%-45%，8min。
逆相急驟條件G1：管柱，矽膠；移動相A：水；移動相B：乙腈，梯度1: 10% B至50% B，在10 min內。
條件G2： 管柱，C18矽膠；移動相A：水(0.1% NH 3•H 2O)，移動相B：乙腈；梯度1：20% B至50% B，在10 min內。
條件G3： 管柱，C18矽膠；移動相A：水(0.1% HCl)，移動相B：乙腈；梯度1：0% B至100% B，在10 min內。
條件G4：管柱，C18矽膠；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；梯度1：10% B至85% B，在10 min內；梯度2：5% B至80% B。
條件G5： Gemini® 5 µm NX-C18 110 Å，100×30 mm管柱；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度1：25% B至100% B。
條件G6： ChiralPakIC管柱(長度：150 mm，直徑：4.6 mm)，移動相A：含0.1% NH 4OH之EtOH/CO 2，移動相B：乙腈；梯度1：5% B-60% B。
對掌性 HPLC條件G1：管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm 3μm；移動相A：MtBE (0.1%DEA): MeOH=50: 50；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B。
SFC條件G1：管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm * 50 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；梯度1：B% 55%-55%，10 min。
條件G2：管柱： ChiralPak IH，250 * 30 mm，10 μm；移動相：[0.1% NH 3H 2O 乙醇]；B%：45%-45%，7 min
條件G3：管柱： DAICELCHIRALCEL OZ 250×25 mm I.D. 10 μm；移動相：[0.1% NH 3H 2O 甲醇]；B%：60%-60%，15 min。
條件G4：管柱： ChiralPakIH，250*30mm，10 μm；移動相：[Neu-IPA]；梯度：40%-40%，12 min
條件G5：管柱： REGIS(S,S) WHELK-O1(250 mm×25 mm，10 μm)；移動相：[Neu-CH 3OH]；B%：75%-75%，15 min
實例 G1 ：合成化合物 215 合成 中間物 G1 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120.00 mg，0.263 mmol，1.00 equiv)及6-溴-4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(66.53 mg，0.289 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(10.71 mg，0.013 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(109.02 mg，0.789 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-[6-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 480 [M+H] +。
合成 化合物 215 將4-[6-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(4-氟-2-甲基-3a,7a-二氫-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(24.2 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 380 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (dd, J= 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.54 (ddt, J= 12.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 2H), 3.01 (q, J= 7.8, 6.6 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (dd, J= 12.1, 2.6 Hz, 2H), 1.62 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 10.1 Hz, 2H)。
實例 G2 ：合成化合物 216 合成 中間物 G2 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及6-溴-8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(88.76 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)之混合物添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(13.39 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(136.27 mg，0.987 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-[8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，68%)。 LCMS(ES, m/z): 495 [M+H] +。
合成 化合物 216 將4-(6-[8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.202 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(26.2 mg，33%)。 LCMS(ES, m/z): 395 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 11.1, 1.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.57 (dd, J= 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.62 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 11.0 Hz, 2H)。
實例 G3 ：合成化合物 217 合成 中間物 G3 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(81.38 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(13.39 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(136.27 mg，0.986 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 475 [M+H] +。
合成 化合物 217 將4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.211 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(36.4 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.41 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 4H), 2.57 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (d, J= 11.9 Hz, 2H)。
實例 G4 ：合成化合物 218 合成 中間物 G4 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及6-溴-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(81.38 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)之混合物添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(13.39 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(136.27 mg，0.987 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-[2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 475 [M+H] +。
合成 化合物 218 將4-(6-[2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.211 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(39.7 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.49 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.60 (td, J= 12.2, 2.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.23 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.66 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 11.5 Hz, 2H)。
實例 G5 ：合成化合物 219 合成 中間物 G5 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及5-溴-2,7-二甲基吲唑(81.38 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(13.39 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(136.27 mg，0.986 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈固體狀之4-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 475 [M+H] +。
合成 化合物 219 將4-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.211 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(37.7 mg，48%)。 LCMS(ES, m/z): 375 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.57 (t, J= 0.7 Hz, 5H), 1.62 (qd, J= 11.8, 4.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 11.2 Hz, 2H)。
實例 G6 ：合成化合物 220 合成 中間物 G6 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及4-溴-1-(㗁烷-2-基)吡唑(83.55 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於THF (2.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(18.99 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 3PO 4(209.29 mg，0.986 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈油狀之4-[6-[1-(㗁烷-2-基)吡唑-4-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 481 [M+H] +。
合成 化合物 220 將4-[6-[1-(㗁烷-2-基)吡唑-4-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120.00 mg，0.250 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(哌啶-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(40.7 mg，55%)。 LCMS(ES, m/z): 297 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.44 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.65 (td, J= 12.3, 2.8 Hz, 2H), 1.67 (qd, J= 12.3, 4.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H)。
實例 G7 ：合成化合物 221 合成 中間物 G7 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及三氟甲烷磺酸6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基酯(106.74 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於THF (2.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物添加Pd(PPh 3) 4(18.99 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 3PO 4(209.29 mg，0.986 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈油狀之4-(6-[6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成 化合物 221 將4-(6-[6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.210 mmol，1.00 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(33.9 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 4.57 (ddt, J= 12.1, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.60 (dd, J= 12.9, 10.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.65 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 10.9 Hz, 2H)。
實例 G8 ：合成化合物 222 合成 中間物 G8 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及2-溴-6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤(82.09 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於THF (2.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物添加Pd(PPh 3) 4(18.99 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 3PO 4(209.29 mg，0.987 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈油狀之4-(6-[6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 477 [M+H] +。
合成 化合物 222 將4-(6- [6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[6,8-二甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(36.2 mg，46%)。 LCMS(ES, m/z): 377 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.55 (ddt, J= 11.9, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J= 6.0 Hz, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.65 (qd, J= 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H)。
實例 G9 ：合成化合物 223 合成 中間物 G9 向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.329 mmol，1.00 equiv)及2-溴-4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤(81.73 mg，0.362 mmol，1.10 equiv)於THF (2.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之混合物添加Pd(PPh 3) 4(18.99 mg，0.016 mmol，0.05 equiv)及K 3PO 4(209.29 mg，0.987 mmol，3.00 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (15:1)溶離，得到呈油狀之4-(6-[4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成 化合物 223 將4-(6-[4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1 equiv)及TFA (0.20 mL)於DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(42.6 mg，54%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 3H), 7.53 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.49 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 8.0, 6.8 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.63 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 10.4 Hz, 2H)。
實例 G10 ：合成化合物 287 及 288 合成 中間物 G10 在氮氣氛圍下在100℃下將4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，4.41 mmol，1.00 equiv)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.23 g，4.85 mmol，1.10 equiv)、KOAc (1.3 g，13.23 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(180.4 mg，0.22 mmol，0.05 equiv)於二㗁烷(18 mL)中之混合物攪拌1 h。過濾所得混合物。 LCMS(ES, m/z): 456 [M+H] +。
合成 中間物 G11 在氮氣氛圍下在100℃下將4-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.48 mmol，1.00 equiv)、2-溴-6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤(164.5 mg，0.72 mmol，1.5 equiv)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19.7 mg，0.02 mmol，0.05 equiv)及K 2CO 3(200.3 mg，1.45 mmol，3 equiv)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (1:0)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成 化合物 287 將4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv)於DCM (3 mL)及TFA (0.75 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.6 mg，11%)。
合成 化合物 288 在0℃下向7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(60.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)及HCHO (48.0 mg，1.60 mmol，10 equiv)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加STAB (67.7 mg，0.32 mmol，2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.1 mg，31%)。
化合物結構 分析資料
   LCMS: (ES, m/z): 296 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.68 (tt, J= 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.63 (td, J= 12.1, 2.4 Hz, 2H), 1.92 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 374 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.72 (ddt, J= 12.3, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.62 (td, J= 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H), 1.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 379 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.70 (ddt, J= 12.2, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 1.93 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126.03。
LCMS: (ES, m/z): 395 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (tt, J= 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.59 (td, J= 12.1, 2.5 Hz, 2H), 1.90 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -122.62。
LCMS: (ES, m/z): 375 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 4.71 (ddt, J= 11.9, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 376 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 4.71 (tt, J= 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dt, J= 13.0, 3.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67 (td, J= 11.7, 2.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.97 (qd, J= 12.0, 4.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 388 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.62 (td, J= 11.9, 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 361 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.72 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (td, J= 12.5, 12.1, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 375 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.73 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 5H), 2.44 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.02 (qd, J= 12.2, 4.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 375 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.61 (ddt, J= 11.7, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 310 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (tt, J= 11.9, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 393 [M+H] +H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 14.0, 1.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (td, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (ddd, J= 22.1, 11.7, 2.7 Hz, 4H), 1.81 (dd, J= 10.1, 4.0 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.03。
LCMS: (ES, m/z): 409 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -122.50。
LCMS: (ES, m/z): 389 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 11.1, 3.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.40 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 390 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。
LCMS: (ES, m/z): 389 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.16 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H)。
實例 G11 ：合成化合物 369 及 368 合成 中間物 G12 在110℃下用微波輻射照射6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(1 g，5.50 mmol，1.00 equiv)、B 2pin 2(1.53 g，6.05 mmol，1.1 equiv)、KOAc (1.62 g，16.50 mmol，3 equiv)、X-Phos (0.26 g，0.55 mmol，0.1 equiv)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(0.28 g，0.27 mmol，0.05 equiv)於二㗁烷(30 mL)中之混合物1 h。過濾所得混合物。 LCMS(ES, m/z): 192 [M+H] +。
合成 中間物 G13 在氮氣氛圍下在90℃下將2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(1 g，4.77 mmol，1.5 equiv)、6-溴-2H-呔𠯤-1-酮(0.71 g，3.18 mmol，1.00 equiv)、K 3PO 4(2.02 g，9.54 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.25 g，0.31 mmol，0.1 equiv)於二㗁烷(40 mL)及水(8 mL)中之混合物攪拌隔夜。在室溫下用水(50 mL)淬滅反應物，隨後過濾，且用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(0.80 g，87%)。 LCMS(ES, m/z): 292 [M+H] +。
合成 中間物 G14 在100℃下將6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2H-呔𠯤-1-酮(400.0 mg，1.37 mmol，1.00 equiv)、7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(628.9 mg，2.05 mmol，1.5 equiv)及K 2CO 3(474.4 mg，3.43 mmol，2 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水(30 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:4)溶離，得到呈固體狀之7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 501 [M+H] +。
合成 化合物 369 及 368 將7-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-側氧基呔𠯤-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.49 mmol，1.00 equiv)於DCM (4 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G1，梯度1)，之後藉由對掌性-HPLC (條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}呔𠯤-1-酮(53.4 mg，27%)及2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}呔𠯤-1-酮(51.5 mg，26%)。
化合物結構 分析資料
LCMS: (ES, m/z): 401 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 8.56 (m, 2H), 8.49 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.16 (tt, J= 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.77 (td, J= 12.6, 2.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.79 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 1H)。
LCMS: (ES, m/z): 401 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.22 - 5.02 (m, 1H), 3.00 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 1.86 (dt, J= 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.77 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.01 (m, 1H), 0.67 - 0.19 (m, 4H)。
實例 G12 ：合成化合物 399 合成 化合物 399 在0℃下將4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.119 mmol，1 equiv)及三氟乙酸(1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G4，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-8-甲氧基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(10 mg，21%)。 LCMS(ES, m/z): 404 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 16.3, 1.4 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 6.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.82 (dt, J= 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.46- 2.40 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.67 (s, 3H)。
實例 G13 ：合成化合物 412 合成 中間物 G15 在0℃下在氮氣氛圍下向7-側氧基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(10 g，44.388 mmol，1 equiv)於乙醇(150 mL)中之攪拌溶液逐滴添加NaBH 4(2.5 g，66.582 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於CH 2Cl 2(20 mL)及水(50 mL)之間。分離水層且用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈油狀之7-羥基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(10 g，99%)。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.66 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.73 (tt, J= 14.9, 4.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.74 (ddd, J= 9.5, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 0.52-0.27 (m, 2H)。
合成 中間物 G16 在0℃下在氮氣氛圍下向7-羥基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(11.1 g，48.833 mmol，1 equiv)及TEA (9.9 g，97.666 mmol，2 equiv)於DCM (120 mL)中之攪拌混合物逐滴添加MsCl (8.4 g，73.249 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到呈油狀之7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(14.5 g，97%)。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.89 (tt, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (dt, J= 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.83-1.43 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.98 (七重峰, J= 7.2 Hz, 1H), 0.81 (ddd, J= 9.7, 6.7, 5.4 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J= 9.6, 7.4, 2.9 Hz, 2H)。
合成 中間物 G17 在室溫下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(4 g，16.526 mmol，1 equiv)及7-(甲磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(6.1 g，19.831 mmol，1.2 equiv)於DMA (40 mL)中之攪拌混合物逐份添加Cs 2CO 3(16.2 g，49.578 mmol，3 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌5 h，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(NH 3.H 2O)，50%至95%梯度，在12 min內；偵測器，UV 254 nm)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.4 g，19%)。 LCMS(ES, m/z): 451 [M+H] +。
合成 中間物 G18 在氮氣氛圍下在室溫下向7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.266 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (44 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。在氮氣氛圍下在100℃下將所得混合物攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。在室溫下向反應混合物中逐份添加5-溴-7-氟-2-甲基吲唑(51 mg，0.222 mmol，1 equiv)、H 2O (1 mL)、K 3PO 4(94 mg，0.444 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-1-側氧基異喹啉-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 521 [M+H] +。
合成 化合物 412 將7-(8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(25 mg，0.048 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G4，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{4-氮雜螺[2.5]辛-7-基}-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}異喹啉-1-酮(16 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 421 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 13.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.03 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.20 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.14 (dd, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 0.60 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 0.43 (dd, J= 23.4, 6.7 Hz, 2H), 0.42 (s, 1H)。
實例 G14 ：合成化合物 448 及 449 合成 中間物 G19 將4-溴-3-甲氧基苯甲酸(10 g，43.282 mmol，1 equiv)、2,2-二甲氧基乙胺(9.10 g，86.564 mmol，2 equiv)、HATU (19.75 g，51.938 mmol，1.2 equiv)及DIEA (16.78 g，129.846 mmol，3 equiv)於DMF (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。用水(100 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:7)溶離，得到呈固體狀之4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺(10.56 g，77%)。
合成中間物 G20 將4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺(1.5 g，4.715 mmol，1 equiv)於H 2SO 4(15 mL，281.432 mmol，59.69 equiv)中之混合物在60℃下攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱，且用水(3×10mL)洗滌所得固體，得到呈固體狀之6-溴-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(1.12 g，94%)。
合成 中間物 G21 將6-溴-7-甲氧基-1-側氧基-2H-異喹啉-2-鎓(1 g，3.920 mmol，1 equiv)、4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，4.312 mmol，1.1 equiv)及K 2CO 3(1.35 g，9.800 mmol，2.5 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌在100℃下隔夜。用水(100 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-[(6-溴-7-甲氧基異喹啉-1-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(570 mg，33%)，之後用PE / EA (4:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-7-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(650 mg，38%)。
合成 中間物 G22 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(500 mg，2.753 mmol，1 equiv)、雙(頻哪醇根基)二硼(1048.65 mg，4.130 mmol，1.5 equiv)、KOAc (810.56 mg，8.259 mmol，3 equiv)、XPhos (262.49 mg，0.551 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3.CHCl 3(284.96 mg，0.275 mmol，0.1 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在110℃下，在氮氣氛圍下，用微波輻射照射1小時。過濾所得混合物。
合成 中間物 G23 在氮氣氛圍下在80℃下將4-(6-溴-7-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.915 mmol，1 equiv)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基酸(209.63 mg，1.098 mmol，1.2 equiv)、K 3PO 4(582.43 mg，2.745 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(50.52 mg，0.092 mmol，0.1 equiv)於二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (0:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-7-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(340 mg，74%)。
合成 化合物 448 及 449 在0℃下向4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-7-甲氧基-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.298 mmol，1 equiv)於DCE (5 mL，63.163 mmol，212.06 equiv)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(373.09 mg，1.490 mmol，5 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後用含NH 3(g)之甲醇中和至pH 9，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-7-羥基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(29.1 mg，25%)及6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(17.2 mg，43%)。 448 ： LCMS: (ESI, m/z):390.05 [M+H] +。 1 H NMR : (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.08 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.88 (tt, J= 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.64 (dd, J= 12.0, 2.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.41 (d, 3H), 1.76 (qd, J= 11.8, 3.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)。 449 ： LCMS:(ESI, m/z):404.05 [M+H] +。 1 H NMR : (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.07 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.09 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.58 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H)。
實例 G15 ：合成化合物 453 合成 中間物 G24 在室溫下向6-溴-2H-異喹啉-1-酮(2.2 g，9.819 mmol，1 equiv)及Cs 2CO 3(6.40 g，19.638 mmol，2 equiv)於DMSO (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.94 g，17.674 mmol，1.8 equiv)。將所得混合物在90℃下再攪拌36 h，隨後冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併有機層，用水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.9 g，48%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H]。
合成 中間物 G25 在室溫下在N 2氛圍下向4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.105 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(561.11 mg，2.210 mmol，2 equiv)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(90 mg，0.111 mmol，0.1 equiv)及KOAc (325.29 mg，3.315 mmol，3 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 455 [M+H]。
合成 中間物 G26 在室溫下在N 2氛圍下向4-[1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基) 異喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.880 mmol，1 equiv)及6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(241.55 mg，1.144 mmol，1.3 equiv)於二㗁烷(16 mL)及水(4 mg)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(71.71 mg，0.088 mmol，0.1 equiv)及K 3PO 4(560.60 mg，2.640 mmol，3 equiv)。將所得混合物在100℃下再攪拌3 h，隨後用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用水(3×3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，40%)。 LCMS(ES, m/z): 459 [M+H]。
合成 中間物 G27 在室溫下在H 2(g)氛圍下向4-(6-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.277 mmol，1 equiv)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(OH) 2/C (388.57 mg，2.770 mmol，10 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌16 h，隨後過濾，且用甲醇(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(6-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 463 [M+H]。
合成 化合物 453 在室溫下向4-(6-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基} -1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.173 mmol，1 equiv)於DCM (9 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TFA (3 mL，40.389 mmol，233.55 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G2，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(25.7 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 363 [M+H]。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.19 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t, J =7.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J =13.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.92 (d, J =11.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.07 (d, J =10.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.13 (q, J =7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.75 (d, J =10.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H)。
實例 G16 ：合成化合物 454 合成 中間物 G28 向化合物6-溴-2H-異喹啉-1-酮(400 mg，1.785 mmol，1 equiv)及 (2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(382.60 mg，1.785 mmol，1 equiv)於1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加RuPhos Palladacycle Gen.3 (149.32 mg，0.178 mmol，0.1 equiv)及t-BuONa (514.72 mg，5.355 mmol，3 equiv)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h，隨後冷卻至室溫，用水(60 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (30%-60%)溶離，得到(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(1-側氧基-2H-異喹啉-6-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(360 mg，56%)。 LCMS(ESI, m/z): 358[M+H] +。
合成 中間物 G29 向化合物(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(1-側氧基-2H-異喹啉-6-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.839 mmol，1 equiv)及6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤(208.71 mg，0.923 mmol，1.1 equiv)於DMF (10 mL)中之混合物添加(1S,2S)-N1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(9.55 mg，0.067 mmol，0.08 equiv)、CuI (5.33 mg，0.084 mmol，0.1 equiv)及碳酸銫(820.35 mg，2.517 mmol，3 equiv)。將反應混合物在110℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。用水(60 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用MeOH / DCM (1:10)溶離，得到(2R,6S)-4-(2-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-6-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(215 mg，51%)。 LCMS(ESI, m/z): 503[M+H] +。
合成 化合物 454 向(2R,6S)-4-(2-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-側氧基異喹啉-6-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.119 mmol，1 equiv)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(1.0M，1 mL)。將反應混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基異喹啉1-酮(28.1 mg，58%)。 LCMS(ESI, m/z): 403 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。, 3.83 (d, J =13.9 Hz, 2H), 2.83 (dt, J =9.4, 4.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 1.05 (d, J =6.3 Hz, 6H)。
實例 G17 ：合成化合物 509 合成 中間物 G30 在氮氣氛圍下將2-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3- c]吡啶(67.36 mg，0.491 mmol，1 equiv)及4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.491 mmol，1.00 equiv)於甲苯(4 mL)中之混合物用Xphos (46.82 mg，0.098 mmol，0.2 equiv)、t-BuOK (165.30 mg，1.473 mmol，3 equiv)及Pd 2(dba) 3(44.96 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)於甲苯(1 mL)之溶液處理。將反應混合物在110℃下攪拌3 h，隨後在室溫下用水淬滅，且用乙酸乙酯(3×4 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，88%)。
合 成 化合物 509 將4-(6-{2-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.431 mmol，1 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(1 mL)於甲醇(1 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(42.8 mg，27%)。 LCMS(ES, m/z): 364[M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (d, J =3.6 Hz, 5H), 3.05 (d, J =12.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 4H)。
實例 G18 ：合成化合物 521 合成 中間物 G31 在室溫下向6-溴-2H-異喹啉-1-酮(1.0 g，4.463 mmol，1.0 equiv)及4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.49 g，8.926 mmol，2.0 equiv)於DMA (10 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(4.36 g，13.389 mmol，3.0 equiv) 。將所得混合物在110℃下攪拌2 h，冷卻至室溫下且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(670 mg，37%)。 LCMS(ES, m/z): 407 [M+H] +。
合成 中間物 G32 在室溫下向4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.491 mmol，1.0 equiv)及5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(95.2 mg，0.638 mmol，1.3 equiv)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(479.9 mg，1.473 mmol，3.0 equiv)及t-BuXphos Pd G3 (39.0 mg，0.049 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌隔夜，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-(6-{5-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，69%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成 中間物 G33 在室溫下將4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1 g，6.512 mmol，1 equiv)於乙酸乙酯(10 mL)之溶液用Me 3OBF 4(4.82 g，32.560 mmol，5 equiv)處理。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，接著用飽和NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-氯-5-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶(900 mg，82%)。 LCMS(ES, m/z): 168 [M+H] +。
合成 中間物 G34 將4-氯-5-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶(900 mg，5.370 mmol，1 equiv)之水(3 mL)溶液用HOAc (3 mL)處理。將所得混合物在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到呈固體狀之5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(778 mg，97%)。 LCMS(ES, m/z): 150 [M+H] +。
合成 化合物 521 在室溫下將4-{7-[(7-氟-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑-5-基)胺甲醯基]-2-甲基吲唑-4-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.099 mmol，1.0 equiv)於DCM (0.8 mL)中之溶液用TFA (0.2 mL)處理1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G4，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-(7-氟-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-4-(哌𠯤-1-基)吲唑-7-甲醯胺(14.2 mg，35%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 1.91-1.64 (m, 4H)。
實例 G19 ：合成化合物 522 合成 化合物 522 將4-(6-{5-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(18 mg，0.038 mmol，1.0 equiv)於DCM (0.2 mL)中之溶液用TFA (0.1 mL) 處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G4，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{5-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(1.4 mg，10%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 5.6, 3.3 Hz, 2H), 8.18 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.91-1.64 (m, 4H)。
實例 G20 ：合成化合物 530 合成 中間物 G35 在室溫下向4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.246 mmol，1.0 equiv)及2-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(43.9 mg，0.295 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(239.9 mg，0.738 mmol，3.0 equiv)、Xantphos (28.4 mg，0.049 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(22.5 mg，0.025 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物攪拌隔夜在氮氣氛圍下在100℃下，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EA溶離，得到呈固體狀之4-(6-{2-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(89 mg，76%)。 LCMS(ES, m/z): 476 [M+H] +。
合成 中間物 G36 在0℃下向4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1 g，6.512 mmol，1.0 equiv)及K 2CO 3(2.70 g，19.536 mmol，3.0 equiv)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加碘代甲烷(1.39 g，9.768 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-氯-2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶(370 mg，34%)。 LCMS(ES, m/z): 168 [M+H] +。
合成 中間物 G37 將4-氯-2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶(350 mg，2.088 mmol，1 equiv)之水(1.5 mL)溶液用HOAc (1.5 mL) 處理。將所得混合物在100℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到呈固體狀之2-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(310 mg，100)。 LCMS(ES, m/z): 150 [M+H] +。
合成 化合物 530 將4-(6-{2-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.147 mmol，1 equiv)於DCM (0.4 mL)中之溶液用TFA (0.2 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-{2-甲基-4-側氧基吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(28.4 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 376 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.97-4.82 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.09 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.85-1.63 (m, 4H)。
實例 G21 ：合成化合物 558 合成 中間物 G38 在室溫下向6-溴-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(800 mg，3.306 mmol，1.0 equiv)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NIS (893 mg，3.967 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，隨後用水(20 mL)淬滅。藉由過濾收集所形成之沈澱且用水(2×10 mL)洗滌。乾燥所得固體，得到呈固體狀之6-溴-8-氟-4-碘異喹啉-1(2H)-酮(1.0 g，82%)。 LCMS(ES, m/z): 368 [M+H] +。
合成 中間物 G39 在室溫下向6-溴-8-氟-4-碘異喹啉-1(2H)-酮(1.0 g，2.725 mmol，1.0 equiv)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(913 mg，3.270 mmol，1.2 equiv)於DMA (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Cs 2CO 3(1.78 g，5.450 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，隨後用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (2:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氟-4-碘-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，40%)。 LCMS(ES, m/z): 552 [M+H] +。
合成 中間物 G40 向4-(6-溴-8-氟-4-碘-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.726 mmol，1 equiv)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(134.13 mg，0.871 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加K 3PO 4(308.08 mg，1.452 mmol，2.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(53 mg，0.073 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE:EA (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-溴-4-乙烯基-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，61%)。 LCMS(ES, m/z): 453 [M+H] +。
合成 中間物 G41 在氮氣氛圍下在室溫下向4-(6-溴-4-乙烯基-8-氟-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.222 mmol，1 equiv)及8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酸(64 mg，0.333 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(141 mg，0.666 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(16.21 mg，0.022 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物攪拌2 h在氮氣氛圍下在100℃下，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(4-乙烯基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 521 [M+H] +。
合成 中間物 G42 在氮氣氛圍下向4-(4-乙烯基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.096 mmol，1 equiv)於甲醇(5 mL)之溶液添加Pd/C (10%，21 mg)。在氫氣氛圍下使用氫氣氣囊在室溫下使反應混合物氫化3小時，隨後經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(4-乙基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 523 [M+H] +。
合成 化合物 558 將4-(4-乙基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.096 mmol，1 equiv)於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用含7 M NH 3(g)之甲醇將殘餘物鹼化至pH 8，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-乙基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(10 mg，25%)。 LCMS(ES, m/z): 423 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.76 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.07 (dq, J= 11.2, 6.2, 5.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.37 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 G22 ：合成化合物 559 合成 化合物 559 將4-(4-乙烯基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.038 mmol，1 equiv)及TFA (0.1 mL)於DCM (1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。用含NH 3(g)之甲醇將所得混合物鹼化至pH 8，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G2，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-乙烯基-8-氟-6-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1-酮(3 mg，19%)。 LCMS(ES, m/z): 421 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.77 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.72 (dd, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.46 (dd, J= 10.8, 1.5 Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 3.26 (dd, J= 10.8, 8.0 Hz, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.48 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.93 (td, J= 9.3, 7.8, 3.5 Hz, 4H)。
實例 G23 ：合成化合物 560 合成 中間物 G43 在氮氣氛圍下在室溫下向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(150 mg，0.635 mmol，1.00 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(177.49 mg，0.699 mmol，1.1 equiv)於二㗁烷(5 mL) 中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (124.72 mg，1.270 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(46.49 mg，0.064 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向反應混合物中逐份添加4-(6-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(155.28 mg，0.381 mmol，0.6 equiv)、水(1 mL)、K 3PO 4(269.75 mg，1.270 mmol，2 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(46.49 mg，0.064 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在90℃下再攪拌2 h，隨後在室溫下用水(30 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈固體狀之4-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(230 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 484 [M+H] +。
合成 化合物 560 將4-(6-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-1-側氧基異喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.207 mmol，1 equiv)及TFA (1 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G1，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-6-[1-側氧基-2-(哌啶-4-基)異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈)。 LCMS(ES, m/z): 384 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.15-4.53 (m, 1H), 3.09 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.77 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H)。
實例 G24 ：合成化合物 587 合成 中間物 G44 在室溫下向4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.516 mmol，1 equiv)及THF (3 mL)之混合物逐滴添加NaOMe (33.46 mg，0.619 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，隨後在室溫下用水及冰(5 mL)之混合物淬滅，且用CH 2Cl 2(3×10 mL)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，97%)。 LCMS(ES, m/z): 438 [M+H] +。
合成 中間物 G45 在氮氣氛圍下在80℃下將4-(7-溴-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.502 mmol，1 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(152.95 mg，0.602 mmol，1.2 equiv)、AcOK (147.78 mg，1.506 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(40.89 mg，0.050 mmol，0.1 equiv)之混合物攪拌4 h。 LCMS(ES, m/z): 486 [M+H] +。
合成 中間物 G46 在氮氣氛圍下在室溫下向中間物G45攪拌混合物中添加6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(103.82 mg，0.453 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(96.21 mg，0.453 mmol，1.0 equiv)、水(0.4 mL)及Pd(dppf)Cl 2(36.92 mg，0.045 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，65%)。
合成 化合物 587 將4-(7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-甲氧基-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.177 mmol，1 equiv)、DCE (1 mL)及三溴化硼(133.26 mg，0.531 mmol，3 equiv)中之混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後在室溫下用甲醇(5 mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G6，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-羥基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(15 mg，22%)。 LCMS(ES, m/z): 394 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 9.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 13.2 Hz, 2H)。
實例 G25 ：合成化合物 588 合成 中間物 G47 將4-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.235 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(71.48 mg，0.282 mmol，1.2 equiv)、AcOK (69.07 mg，0.705 mmol，3 equiv)、二㗁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl 2(19.11 mg，0.024 mmol，0.1 equiv)之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。 LCMS(ES, m/z): 474 [M+H] +。
合成 中間物 G48 在氮氣氛圍下在室溫下向中間物G47中之攪拌混合物中添加水(0.2 mL)、6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(54.86 mg，0.232 mmol，1 equiv)、K 3PO 4(49.33 mg，0.232 mmol，1 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(18.93 mg，0.023 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈油狀之4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 503 [M+H] +。
合成 化合物 588 將4-(7-{8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.119 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[5-氟-4-側氧基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(15 mg，31%)。 LCMS(ES, m/z): 403 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 15.9, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J= 12.5, 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.11 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 1.91 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J= 12.1 Hz, 2H)。
實例 G26 ：合成化合物 589 合成 中間物 G49 將7-溴-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(1.0 g，4.115 mmol，1.0 equiv)、DMA (10 mL)、3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.31 g，4.938 mmol，1.2 equiv)及K 2CO 3(1.71 g，12.345 mmol，3.0 equiv)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用DCM(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G1，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(380 mg，24%)。 LCMS(ES, m/z): 412 [M+H] +。
合成 中間物 G50 將3-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.243 mmol，1.0 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(73.92 mg，0.292 mmol，1.2 equiv)、AcOK (71.42 mg，0.729 mmol，3.0 equiv)、二㗁烷(2 mL)及Pd(dppf)Cl 2(19.76 mg，0.024 mmol，0.1 equiv)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。 LCMS(ES, m/z): 460 [M+H] +。
合成 中間物 G51 在氮氣氛圍下向中間物G50攪拌混合物中添加水(0.4 mL)、6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(43.49 mg，0.239 mmol，1.0 equiv)、K 3PO 4(50.83 mg，0.239 mmol，1.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(19.51 mg，0.024 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈固體狀之3-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，87%)。 LCMS(ES, m/z): 479 [M+H] +。
合成 化合物 589 將3-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.125 mmol，1 equiv)、DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由Perp-HPLC (條件G7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-氟-3-(吡咯啶-3-基)喹唑啉-4-酮(15 mg，32%)。 LCMS(ES, m/z): 379 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.14 (dt, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (q, J= 7.3, 6.9 Hz, 1H)。
實例 G27 ：合成化合物 590 合成 中間物 G52 在氮氣氛圍下在室溫下向4-[1-甲基-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.427 mmol，1.0 equiv)及6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(155.1 mg，0.854 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.4 mL)之混合物中添加K 3PO 4(272 mg，1.281 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(31.2 mg，0.043 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-甲基-4-側氧基喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(105 mg，50%)。 LCMS(ES, m/z): 488 [M+H] +。
合成 化合物 590 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-甲基-4-側氧基喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(105.0 mg，0.215 mmol，1.0 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(105 μL)於DCM (1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-1-甲基-3-(哌啶-4-基)喹啉-4-酮(12.4 mg，15%)。 LCMS(ES, m/z): 388 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (dd, J= 8.5, 3.5 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 8.01 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.05 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 4.2 Hz, 5H), 2.42 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 1.72 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。
實例 G28 ：合成化合物 591 合成 中間物 G53 在氮氣氛圍下在室溫下向4-[1-甲基-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.427 mmol，1.0 equiv)及6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤(144 mg，0.640 mmol，1.5 equiv)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.4 mL)中之混合物添加K 3PO 4(271 mg，1.281 mmol，3.0 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(31.2 mg，0.043 mmol，0.1 equiv)。將反應混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH 2Cl 2/ MeOH (10:1)溶離，得到呈固體狀之4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-甲基-4-側氧基喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130.0 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 488 [M+H] +。
合成 化合物 591 將4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-甲基-4-側氧基喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130.0 mg，0.267 mmol，1.0 equiv)及HCl (氣體)於1,4-二㗁烷(130 μL)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由Prep-HPLC (條件G1，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基}-1-甲基-3-(哌啶-4-基)喹啉-4-酮(17.8 mg，17%)。 LCMS(ES, m/z): 388 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 12.7 Hz, 2H)。
實例 G29 ：合成化合物 510 合成 中間物 G54 向6-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg，1.22 mmol，1.0 eq)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(499 mg，1.83 mmol，1.50 eq)於二㗁烷(2.40 mL)之混合物添加K 2CO 3(338 mg，2.44 mmol，2.0 eq)之水溶液(0.60 mL)。在N 2保護下向所得混合物中添加1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (89.4 mg，122 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後用水(20.0 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(EVAL-0114-A1B1, 300 mg，67%)。 LCMS: (ESI, m/z): 311.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H)。
合成中間物 G55 在N 2保護下向6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(100 mg，322 μmol，1.0 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2.50 mL)之溶液添加Cs 2CO 3(314 mg，965 μmol，3.0 eq)。向反應混合物中添加7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(EVAL-0114-C3，135 mg，354 μmol，1.10 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h, 隨後用水(10.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。用甲基三級丁基醚(5.0 mL)濕磨油狀物，得到呈固體狀之(7R)-7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，140 μmol，36%)。 LCMS: (ESI, m/z): 520.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.22 (dd, J= 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (br s, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (br dd, J= 3.5, 11.6 Hz, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 1H), 0.69 - 0.48 (m, 2H)。
合成化合物 510 向 (7R)-7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，173 μmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(1.80 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.80 mL，41.5 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾，且乾燥濾餅，得到固體。由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化所得固體，得到呈固體狀之2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)呔𠯤-1-酮(EVAL-0114-0077, 7.63 mg，11%)。 LCMS: (ESI, m/z): 420.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 9.22 (br s, 1H), 8.61 - 8.47 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 1.6, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.42 (br d, J= 3.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.63 (br dd, J= 2.2, 13.9 Hz, 1H), 1.19 - 0.91 (m, 4H)。
實例 G30 ：合成化合物 511 合成 中間物 G56 在N 2下在25℃下向5-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(EVAL-0114-A7, 500 mg，2.98 mmol，1 eq)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(EVAL-0114-B1A，1.22 g，4.47 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物添加K 2CO 3(823 mg，5.96 mmol，2 eq)及[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (218 mg，298 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h, 隨後在室溫下用水(20.0 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。將濾液濃縮為殘餘物，接著用乙腈(5.00 mL)濕磨。過濾所得混合物以收集固體且真空乾燥濾餅，得到6-(2-甲基吡唑并[4, 3-b]吡啶-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(800 mg，92%)。 LCMS:(ESI, m/z): 278.1 [M + H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.70 (br s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.62 (br d, J=9.05 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.26 - 8.36 (m, 2 H) 8.02 - 8.14 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H)。
合成中間物 G57 在25℃下在N 2下向6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(400 mg，1.44 mmol，1 eq)及7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(605 mg，1.59 mmol，1.1 eq)於二甲基甲醯胺(10.0 mL)之混合物中添加Cs 2CO 3(1.41 g，4.33 mmol，3 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 hr，隨後冷卻至室溫，倒入水(60.0 mL)，且再攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×60.0 mL)萃取水相。合併有機層，用鹽水(60.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈固體狀之7-[6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(330 mg，665 μmol，46%)。 LCMS: (ESI, m/z): 487.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.59 - 8.65 (m, 2 H) 8.36 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.27 (br d, J=9.17 Hz, 1 H) 8.03 - 8.12 (m, 1 H) 5.21 - 5.32 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 2.98 - 3.04 (m, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 0.83 - 0.91 (m, 1 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H)。
合成化合物 511 在25℃下向7-[6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，206 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)中之溶液中添加HCl /乙酸乙酯 (4 M，2.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，得到2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)呔𠯤-1-酮(58.1 mg，71%)。 LCMS: (ESI, m/z): 387.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.15 (d, J=3.67 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H) 7.40 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 5.07 - 5.13 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.62 (br d, Jm=12.10 Hz, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 2.63 (br t, J=12.72 Hz, 1 H) 2.10 - 2.31 (m, 2 H) 1.50 (br d, J=13.57 Hz, 1 H) 1.15 (br d, J=3.42 Hz, 2 H) 0.88 - 0.98 (m, 2 H)。
實例 G31 ：合成化合物 512 合成 中間物 G58 在25℃下在N 2氛圍下向5-氯-2,7-二甲基-吲唑(500 mg，2.77 mmol，1 eq)於二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(1.13 g，4.15 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(765 mg，5.54 mmol，2 eq)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (202 mg，277 μmol，0.1 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌3 h，隨後在25℃下用(30.0 mL)淬滅且用乙酸乙酯(5×6 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用乙腈(5 mL)濕磨殘餘物，隨後過濾，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2, 7-二甲基吲唑-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(500 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 291.1 [M + H ] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.26 (br d, J=5.50 Hz, 2 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H)。
合成中間物 G59 在25℃下向6-(2, 7-二甲基吲唑-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(500 mg，1.72 mmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(12.5 mL)之溶液中添加Cs 2CO 3(1.68 g，5.16 mmol，3 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌15 min，隨後逐滴添加7-(甲苯磺醯氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(426 mg，1.89 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，隨後在25℃下用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(5×20.0 mL)萃取混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物用三級丁基甲基醚(5 mL)濕磨，接著過濾，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg，23%)。 LCMS: (ESI, m/z): 500.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.47 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=8.34, 1.67 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.89 (d, J=1.43 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 5.45 (tt, J=11.62, 4.29 Hz, 1 H) 4.29 (s, 3 H) 4.21 (br d, J=13.11 Hz, 1 H) 3.09 (br t, J=12.28 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 1.88 (br dd, J=12.58, 1.97 Hz, 1 H) 1.52 (s, 9 H) 1.35 (br d, J=6.91 Hz, 1 H) 1.19 (dd, J=12.58, 3.28 Hz, 1 H) 0.84 - 0.96 (m, 1 H) 0.65 (br t, J=7.93 Hz, 2 H)。
合成化合物 512 向7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(80.0 mg，160. μmol，1 eq)於乙酸乙酯(400 μL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，400 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾，且乾燥濾餅，得到殘餘物。殘餘物用三級丁基甲基醚(3.00 mL)濕磨，接著過濾以收集所得固體，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2, 7-二甲基吲唑-5-基)呔𠯤-1-酮(40.0 mg，57%)。 LCMS: (ESI, m/z): 400.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.01 (br s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.64 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.32 (br s, 1 H) 7.20 (br s, 1 H) 6.92 (br s, 1 H) 4.86 (br d, J=4.28 Hz, 1 H) 4.02 (br s, 3 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 2.27 (br s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.18 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 0.68 - 0.76 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 513 合成 中間物 G60 向6-溴-2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑(100 mg，442 μmol，1.0 eq)及1-側氧基-2H-呔𠯤-6-甲酸三級丁酯(174 mg，707 μmol，1.50 eq)於二㗁烷(0.80 mL)添加之混合物中K 2CO 3(122 mg，884 μmol，2.0 eq)之水(0.20 mL)溶液及二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II) (32.3 mg，44.2 μmol，0.10 eq)。在80℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用水(5.0 mL)稀釋，且過濾。在25℃下用乙腈(5.0 mL)濕磨所得固體15分鐘，隨後過濾，且減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(92.0 mg，63%)。 LCMS: (ESI, m/z): 292.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm  8.40 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
合成中間物 G61 向6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(90.0 mg，308 μmol，1.0 eq)於二甲基甲醯胺(2.25 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(503 mg，1.54 mmol，5.0 eq)及7-(甲苯磺醯氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(EVAL-0114-C3，176 mg，463 μmol，1.50 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h，隨後用水(50.0 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×120 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。用甲基三級丁基醚(0.5 mL)濕磨油狀物15 min，接著過濾，收集所得固體。減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60.0 mg，26%)。 LCMS: (ESI, m/z): 501.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.95 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H)。
合成化合物 513 向7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(48.0 mg，95.9 μmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(0.960 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，958 μL，40.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾，且用乙酸乙酯(3.50 mL)洗滌濾餅。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化所得固體，得到呈固體狀之產物2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)呔𠯤-1-酮(4.00 mg，10%)。 LCMS: (ESI, m/z): 401.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, METHNO L -d 4) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 2.5, 4.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.93 (dt, J= 2.7, 12.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (br t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.11 (dq, J= 4.2, 12.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.27 (br dd, J= 2.2, 12.6 Hz, 1H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)。
實例 G32 ：合成化合物 515 合成 中間物 G62 向6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(500 mg，2.75 mmol，1.0 eq)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(1.12 g，4.13 mmol，1.50 eq)於二㗁烷(4.0 mL)之混合物中添加碳酸鉀(760 mg，5.50 mmol，2.0 eq)於水(1.0 mL)及[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (201 mg，275 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後用水(10.0 mL)及乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，在25℃下攪拌10分鐘，且過濾以收集所形成之沈澱。在25℃下用乙腈(10.0 mL)濕磨所得固體20 min，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(500 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 292.0 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 - 12.62 (m, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
合成 中間物 G63 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2H-呔𠯤-1-酮(200 mg，686 μmol，1.0 eq)及4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(634 mg，2.40 mmol，3.50 eq)於二甲基甲醯胺(5.0 mL)之混合物中添加碘化鉀(398 mg，2.40 mmol，3.50 eq)及碳酸銫(1.57 g，4.81 mmol，7.0 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h，隨後用水(30.0 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 475.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 - 8.55 (m, 2H), 8.48 (dd, J= 1.7, 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
合成 中間物 G64 向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，273 μmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(1.30 mL)之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.30 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾。濾餅在25℃下用甲基三級丁基醚(2.0 mL)濕磨20分鐘，且過濾以收集所得固體。減壓乾燥固體，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(80.0 mg，78%)。 LCMS: (ESI, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.40 (br s, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H)。
合成 化合物 515 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(80.0 mg，213 μmol，1.0 eq)及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(93.2 mg，427 μmol，2.0 eq)於二甲基甲醯胺(0.80 mL)之混合物中添加碳酸鉀(177 mg，1.28 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌24 h，隨後過濾，且減壓乾燥濾餅，得到固體。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化固體，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[1-(2-氟乙基) -4-哌啶基]呔𠯤-1-酮(33.0 mg，37%)。 LCMS: (ESI, m/z): 421.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s, 2H), 8.48 (dd, J= 1.6, 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.87 (tt, J= 4.2, 11.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.03 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (dq, J= 3.8, 12.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。
實例 G33 ：合成化合物 537 合成 化合物 537 在0℃下向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(45.0 mg，115 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.45 mL)之溶液添加三乙胺(23.2 mg，229 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。在N 2氛圍下向反應混合物中添加乙醛(22.9 μL，1.0 eq， 5.0 M 於四氫呋喃)、乙酸(6.89 mg，114 μmol，6.56 μL，1 eq)及氰基硼酸鈉 (10.8 mg，172 μmol，1.50 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度7)純化濾液，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(11.8 mg，24.4%)。 LCMS: (ESI, m/z): 421.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 1.4, 12.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 5H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 G34 ：合成化合物 539 合成化合物 539 在0℃下向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(45.0 mg，114.7 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.45 mL)之溶液添加三乙胺(23.2 mg，229 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。在N 2氛圍下向反應混合物中添加甲醛(3.44 mg，115 μmol，3.16 μL，1.0 eq)、乙酸(34.5 mg，575 μmol，5.0 eq)及氰基硼酸鈉 (10.8 mg，172 μmol，1.50 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度7)純化濾液，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(1-甲基-4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(9.57 mg，19%)。 LCMS: (ESI, m/z): 407.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.07 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.16 (m, 7H), 1.97 - 1.84 (m, 2H)。
實例 G35 ：合成化合物 540 合成中間物 G65 向4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸(50.0 g，214 mmol，1.0 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(500 mL)之溶液添加碘甲烷(60.9 g，429 mmol，26.7 mL，1.20 eq)及K 2CO 3(89.0 g，643 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌12 h，隨後用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(45.0 g，173 mmol，81%)。 LCMS: (ESI, m/z): 246.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.56 - 7.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
合成 中間物 G66 在氮氣保護下向4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(3.0 g，12.1 mmol，1.0 eq)於CCl 4(45.0 mL)之溶液添加2-(2-氰丙-2-基二氮烯基)-2-甲基丙腈(997 mg，6.07 mmol，0.50 eq)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.24 g，18.2 mmol，1.50 eq)。將反應混合物在85℃下攪拌16 h。同時製備四種額外反應混合物。合併五種反應混合物，且真空濃縮所得混合物 ，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈油狀之4-溴-2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(23.0 g，47.3 mmol，78%)。 LCMS: (ESI, m/z): 326.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 - 7.70 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
合成中間物 G67 在氮氣氛圍下在0℃下向4-甲基嗎啉n-氧化物(7.19 g，61.4 mmol，6.48 mL，2.0 eq)於乙腈(25.0 mL) 中之溶液添加4-溴-2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(B5-3A，10.0 g，30.7 mmol，1.0 eq)於乙腈(5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。用水(50.0 mL)稀釋油狀物。且用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯 (1/0至5/1)溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-溴-2-氟-6-甲醯基-苯甲酸甲酯(3.50 g，41%)。 LCMS: (ESI, m/z): 262.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 7.86 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。
合成 中間物 G68 在0℃下在N 2氛圍下向4-溴-2-氟-6-甲醯基-苯甲酸甲酯(9.00 g，34.5 mmol，1.0 eq)於乙醇(90.0 mL)之溶液逐滴添加水合肼(1.92 g，38.3 mmol，1.86 mL，1.1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。向反應混合物中添加乙酸 (41.4 g，689 mmol，39.4 mL，20.0 eq)所得混合物在80℃下攪拌12小時，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(2.90 g，33%)。 LCMS: (ESI, m/z): 242.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.73 (br s, 1H), 8.29 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 1.8, 10.6 Hz, 1H)。
合成中間物 G69 向6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(460 mg，1.89 mmol，1.0 eq)及4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.75 g，6.62 mmol，3.5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4.6 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(4.32 g，13.3 mmol，7.0 eq)及KI (1.10 g，6.62 mmol，3.5 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h，隨後用水(30.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×30.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(270 mg，32%)。 LCMS: (ESI, m/z): 372.0 [M-55] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 1.7, 10.0 Hz, 1H), 5.13 (tt, J= 4.1, 11.6 Hz, 1H), 4.29 (br d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.06 - 1.78 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
合成 中間物 G70 向4-(6-溴-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，516 μmol，1.0 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(393 mg，1.55 mmol，3.0 eq)於二㗁烷(2.20 mL)之混合物添加乙酸鉀(101 mg，1.03 mmol，2.0 eq)，之後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (40.6 mg，51.6 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌1 h。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到呈油狀之4-[8-氟-1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(760 mg，粗物質)。 LCMS: (ESI, m/z): 336.1 [M-138] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.64 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.03 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.01 - 4.02 (m, 2H), 3.05 - 2.81 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
合成中間物 G71 在N 2氛圍下向6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(194 mg，1.07 mmol，1.0 eq)及4-[8-氟-1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(760 mg，1.61 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(7.76 mL)之混合物添加K 2CO 3(296 mg，2.14 mmol，2.0 eq) 之水溶液(1.94 mL)。向反應混合物中添加1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (78.3 mg，107 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後用水(10.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由在矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至0/1)溶離純化油狀物，得到呈固體狀之4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，36%)。 LCMS: (ESI, m/z): 493.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.19 (tt, J= 3.9, 11.6 Hz, 1H), 4.31 (br d, J= 3.1 Hz, 2H), 2.93 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
合成化合物 540 向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(195 mg，395 μmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(4.0 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，4.0 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(160 mg，93%)。 LCMS: (ESI, m/z): 393.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.56 - 8.35 (m, 2H), 8.25 - 8.12 (m, 3H), 5.35 - 5.18 (m, 1H), 3.63 (br d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.27 (dt, J= 3.0, 13.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H)。
實例 G36 ：合成化合物 541 合成 中間物 G72 向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(EVAL-0114-35-1, 260 mg，527 μmol，1.0 eq)於1,2-二甲氧基乙烷(0.10 mL) 中之溶液中添加三甲基矽醇鉀(237 mg，1.85 mmol，3.50 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 hr。LCMS顯示反應完成。真空濃縮反應混合物，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈黃色固體狀之4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(EVAL-0114-35-1A, 140 mg，45.9%)。 LCMS: (ESI, m/z): 491.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 12.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.06 - 2.71 (m, 5H), 2.67 - 2.52 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
合成化合物 541 向4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，285 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.0 M，2.85 mL，40.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(80.0 mg，72%)。 LCMS: (ESI, m/z): 391.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (br d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.60 (br d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H)。
實例 G37 ：合成化合物 542 合成 化合物 542 在N 2氛圍下向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(45.0 mg，115 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.40 mL)之溶液添加三乙胺(23.3 mg，230 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加乙醛(5.0 M於四氫呋喃，46.1 μL，2.0 eq)，之後添加乙酸(34.6 mg，575 μmol，5.0 eq)，隨後添加氰基硼酸鈉(10.9 mg，173 μmol，1.5 eq)。將反應混合物在25℃下再攪拌12 h，隨後過濾。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化濾液，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-8-羥基-呔𠯤-1-酮(13.8 mg，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 419.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.96 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.18 (br d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 5H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 G38 ：合成化合物 543 合成 化合物 543 在N 2氛圍下向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(40.0 mg，102 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.40 mL)之溶液添加三乙胺(20.7 mg，205 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加甲醛(12.3 mg，410 μmol，11.3 μL，4.0 eq)，之後添加乙酸 (30.8 mg，510 μmol，5.0 eq)，隨後添加氰基硼酸鈉(9.66 mg，154 μmol，1.5 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化濾液，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(1-甲基-4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(4.01 mg，10%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 3.06 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 7H), 1.92 (br s, 2H)。
實例 G39 ：合成化合物 553 合成 化合物 553 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]呔𠯤-1-酮(95.0 mg，217 μmol，1.0 eq)於1,2-二甲氧基乙烷(0.10 mL)添加三甲基矽醇鉀(97.3 mg，758 μmol，3.50 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到油狀物。由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化油，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-8-羥基-呔𠯤-1-酮(21.5 mg，23%)。 LCMS: (ES, m/z): 437.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.36 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.31 (tt, J= 3.9, 11.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.85 (br d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.41 (br t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.24 (br d, J= 13.8 Hz, 2H)。
實例 G40 ：合成化合物 554 合成中間物 G73 向5-溴-2,7-二甲基-吲唑(0.20 g，888 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(2.0 mL)之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (676 mg，2.67 mmol，3.0 eq)、乙酸鉀(174 mg，1.78 mmol，2.0 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(69.9 mg，88.8 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌1 h，隨後過濾。真空濃縮濾液，得到呈油狀之2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(0.80 g)。 LCMS: (ESI, m/z): 273.2 [M+H] +。
合成中間物 G74 向2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(335 mg，987 μmol，1.20 eq)及6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(200 mg，822 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(1.60 mL)之混合物中添加K 2CO 3(227 mg，1.65 mmol，2.0 eq)之水(0.40 mL)溶液，之後添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (60.2 mg，82.2 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。用甲醇濕磨殘餘物1小時，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(130 mg，35%)。 LCMS: (ESI, m/z): 309.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 2.5, 4.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
合成中間物 G75 向6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(100 mg，324 μmol，1.0 eq)及7-(對甲苯磺醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(142 mg，389 μmol，1.2 eq)於二甲基甲醯胺(2.50 mL)之混合物中添加Cs 2CO 3(317 mg，973 μmol，3.0 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×50.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用30%乙酸乙酯/甲醇(10/1至5/1)溶離來純化殘餘物，得到產物呈固體狀之7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30.0 mg，16%)。 LCMS: (ESI, m/z): 462.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.85 (dd, J= 1.5, 12.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.38 (tt, J= 4.3, 11.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (br t, J= 12.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.86 (br dd, J= 2.1, 12.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 0.92 (td, J= 6.8, 8.7 Hz, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。
合成化合物 554 向7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30.0 mg，57.9 μmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(0.50 mL) \中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，0.50 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾。由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化濾餅，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(10.2 mg，42%)。 LCMS: (ESI, m/z): 418.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.06 (s, 2H), 7.50 - 7.23 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.50 (br t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (br dd, J= 2.0, 11.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.19 - 1.01 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 2H)。
實例 G41 ：合成化合物 556 合成 中間物 G76 將1-溴-2, 2-二甲氧基-丙烷(5.38 g，29.4 mmol，1.10 eq)、5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(5.0 g，26.7 mmol，1.0 eq)及4-甲基苯磺酸吡啶(671 mg，2.67 mmol，0.10 eq)於2-丙醇(62.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌36小時。所得混合物用Na 2CO 3(150 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (3×120 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯= 1/1溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-溴-2, 8-二甲基-咪唑并[1, 2-a]吡啶(3.70 g，16.2 mmol，61%)。 LCMS: (ESI, m/z): 225.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
合成 中間物 G77 向6-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg，1.22 mmol，1.0 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼(776 mg，3.05 mmol，2.50 eq)及乙酸鉀(360 mg，3.67 mmol，3.0 eq)於二㗁烷(15.0 mL)之混合物中添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (99.8 mg，122 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌3.5 h。過濾反應混合物。真空濃縮濾液，得到呈油狀之8-氯-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg)。 LCMS: (ESI, m/z): 293.1 [M+H] +。
合成中間物 G78 向6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(240 mg，987 μmol，1.0 eq)及8-氯-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(289 mg，粗物質，1.0 eq)於二㗁烷(3.84 mL)之混合物中添加碳酸鉀(273 mg，1.98 mmol，2.0 eq)之水(0.96 mL)溶液，之後添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (72.3 mg，98.8 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌2.5 h，隨後用水(10.0 mL)稀釋且在25℃下攪拌10分鐘。藉由過濾收集所形成之沈澱。所得固體經減壓乾燥，得到呈固體狀之6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(270 mg，657 μmol，67%)。 LCMS: (ES, m/z): 329.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (br s, 1H), 9.22 - 9.08 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 8.24 - 7.79 (m, 4H), 2.40 (br s, 3H)。
合成中間物 G79 將7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(376 mg，985 μmol，1.20 eq)、6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(270 mg，822 μmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(803 mg，2.46 mmol，3.0 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(6.75 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。用水(30.0 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯= 0/1溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，167 μmol，20%)。 LCMS: (ESI, m/z): 538.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.89 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.52 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.40 (ddd, J = 3.9, 7.6, 11.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.5 (s, 9 H), 1.30-1.29 (m, 1 H), 1.28-1.23 (m, 1 H), 0.69-0.65 (m, 2 H)。
合成化合物 556 將7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(25.0 mg，46.47 μmol，1.0 eq)於HCl/乙酸乙酯(0.50 mL，4.0 M)中之混合物在25℃下攪拌30 min。減壓濃縮所得混合物，得到固體。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化固體，得到呈固體狀之純2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(18.3 mg，38.7 μmol，83%)。 LCMS: (ESI, m/z): 438.0 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 1.6, 11.9 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 3.1, 13.0 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 2H)。
實例 G42 ：合成化合物 557 合成 中間物 G80 將7-(6-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70.0 mg，130 μmol，1.0 eq及三甲基矽醇鉀(50.0 mg，390 μmol，3.0 eq)於1,2-二甲氧基乙烷(1.40 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用乙酸乙酯(8.0 mL)混合物稀釋殘餘物，用鹽水(5.0 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60.0 mg，89.5 μmol，69%)。 LCMS: (ESI, m/z): 536.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.67 (br t, J = 8.1 Hz, 2H)。
合成化合物 557 將7-[6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(60.0 mg，111 μmol，1.0 eq)於HCl/乙酸乙酯(2 mL，4 M)中之混合物在25℃下攪拌30 min。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度2)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-羥基-呔𠯤-1-酮(28.8 mg，61.0 μmol，55%)。 LCMS: (ESI, m/z): 436.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 - 8.36 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (tt, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 2H)。
實例 G43 ：合成化合物 561 合成 中間物 G81 向7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.3 μmol，1.0 eq)於1,2-二甲氧基乙烷(0.40 mL)之溶液添加羥基(三甲基)矽烷鉀(34.7 mg，270 μmol，3.50 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度8)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(15.0 mg，37%)。 LCMS: (ESI, m/z): 516.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.40 (ddd, J = 4.4, 7.3, 11.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.69 - 2.67 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 4.4, 12.3 Hz, 1H), 1.72 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 1H), 0.82 (td, J = 6.3, 9.6 Hz, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)。
合成化合物 561 向7-[6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.4 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(0.2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，0.20 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-8-羥基-呔𠯤-1-酮(4.50 mg，51%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.11 - 7.67 (m, 2H), 7.36 - 7.09 (m, 1H), 6.88 - 6.46 (m, 3H), 5.57 - 5.13 (m, 1H), 4.02 (br s, 3H), 3.45 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.42 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.07 (br d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.99 (br d, J= 2.7 Hz, 1H), 0.75 - 0.55 (m, 2H)。
實例 G44 ：合成化合物 562 合成 中間物 G82 向7-[8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(35.0 mg，69.3 μmol，1.0 eq)於甲基吡咯啶酮(0.44 mL)之溶液添加羥基(三甲基)矽烷鉀(31.1 mg，242 μmol，3.50 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮，得到油狀物。油狀物用乙酸乙酯(0.50 mL)濕磨15 min，接著過濾以收集形成之沈澱。在真空下乾燥所得固體，得到呈固體狀之7-[8-羥基-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(23.0 mg，66%)。 LCMS: (ESI, m/z): 503.2 [M+H] +。
合成化合物 562 向7-[8-羥基-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(13.0 mg，25.87 μmol，1 eq)於二㗁烷(0.26 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.0 M，0.26 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。由prep-HPLC (條件G8，梯度2)純化濾餅，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-8-羥基-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)呔𠯤-1-酮(6.0 mg，37%)。 LCMS: (ESI, m/z): 403.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.19 - 8.04 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (br dd, J= 1.3, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (br dd, J= 1.2, 1.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H)。
實例 G45 ：合成化合物 563 合成 中間物 G83 向6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(200 mg，822 μmol，1.00 eq)於二㗁烷(2.00 mL)之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (626 mg，2.47 mmol，3.00 eq)、乙酸鉀(161 mg，1.65 mmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(64.7 mg，82.2 μmol，0.100 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(0.900 g)。 LCMS: (ESI, m/z): 291.3 [M+H] +。
合成中間物 G84 向8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-呔𠯤-1-酮(519 mg，1.43 mmol，1.20 eq)及5-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(200 mg，1.19 mmol，1.00 eq)於二㗁烷(1.60 mL) 之溶液添加K 2CO 3(329 mg，2.39 mmol，2.00 eq)之水(0.400 mL)溶液，之後添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (87.3 mg，119 μmol，0.100 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後用水(20.0 mL)稀釋且過濾。真空濃縮濾液，得到油狀物。油狀物用甲醇濕磨1小時，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(70.0 mg，14%)。 LCMS: (ESI, m/z): 296.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H)。
合成中間物 G85 向7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(112 mg，294 μmol，1.50 eq)及8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2H-呔𠯤-1-酮(58.0 mg，196 μmol，1.00 eq)於二氯甲烷(1.70 mL)之混合物中添加Cs 2CO 3(192 mg，589 μmol，3.00 eq)。將反應物在100℃下攪拌12 h，隨後用水(20.0 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(4×50.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(65.0 mg，17%)。 LCMS: (ESI, m/z): 505.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.80 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 8.35 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (br dd, J= 3.7, 12.2 Hz, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H)。
合成化合物 563 向7-[8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(20.0 mg，39.0 μmol，1.00 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.40 M，720 μL)。將反應物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾。用乙酸乙酯(3.50 mL)收集濾餅。在凍乾下濃縮所得溶液，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-8-氟-6-(2-甲基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)呔𠯤-1-酮(16.1 mg，25%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ = 8.24 (br d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.66 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.67 (br t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.18 (br s, 2H), 0.99 (br s, 2H)。
實例 G46 ：合成化合物 564 合成 中間物 G86 向7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(112 mg，215 μmol，1.0 eq)於乙二醇二甲醚(2.2 mL)中之溶液添加三甲基(氧離子基)矽烷鉀(55.4 mg，431 μmol，2.0 eq)。在40℃下攪拌反應混合物2小時，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到固體。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度9)純化固體，得到呈固體狀之7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(20.0 mg，18%)。 LCMS: (ESI, m/z): 517.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.70 - 0.49 (m, 2H)。
合成 化合物 564 向7-[6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-羥基-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(20.0 mg，38.7 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(0.1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾。由prep-HPLC (條件G1，梯度9)純化濾餅，得到呈固體狀之2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-(2,4-二甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-8-羥基-呔𠯤-1-酮(6.92 mg，43%)。 LCMS: (ESI, m/z): 417.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.20 (tt, J = 4.1, 11.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.91 (dt, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (br dd, J = 1.8, 12.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H)。
實例 G47 ：合成化合物 565 合成 化合物 565 向7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(35 mg，67.5 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.35 mL)中之溶液中添加三乙胺(13.7 mg，135 μmol，2.0 eq)。向反應混合物中添加甲醛(20.2 mg，674 μmol，18.5 μL，10.0 eq)及乙酸(18.6 mg，67.5 μmol，1.0 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (6.36 mg，101 μmol，1.50 eq)。將所得混合物在25℃下再攪拌3天，隨後用水(1 mL)稀釋且過濾收集之固體用甲基三級丁基醚(1.0 mL)在25℃下濕磨10分鐘，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)呔𠯤-1-酮(7.12 mg，16.4 μmol，24%)。 LCMS: (ESI, m/z): 433.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.60 - 8.50 (m, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.34 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 3.1, 13.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (br t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 2.16 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.49 (br dd, J = 2.6, 14.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H)。
實例 G48 ：合成化合物 566 合成 中間物 G87 將4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，203 μmol，1.0 eq)及(4-甲氧苯基)甲胺(530 mg，3.86 mmol，19.0 eq)之混合物在100℃下攪拌1 h。反應混合物用二氯甲烷(0.50 mL)稀釋，用水(3×0.50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-[(4-甲氧苯基)甲胺基]-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 610.3 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.95 (br dd, J = 3.7, 11.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
合成 化合物 566 將4-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-[(4-甲氧苯基)甲胺基]-1-側氧基-呔𠯤-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，123 μmol，1.0 eq)及BCl 3(1 M於二氯甲烷，0.80 mL，6.50 eq)於二氯甲烷(0.75 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。用水/甲醇(V/V=1/2，12.0 mL)濕磨殘餘物，隨後過濾。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化濾液，得到呈固體狀之8-胺基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)呔𠯤-1-酮(15.0 mg，31%)。 LCMS: (ESI, m/z): 390.1 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.24 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 1H), 3.58 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H)。
實例 G49 ：合成化合物 1123 合成 中間物 G88 在氮氣氛圍下在室溫下向5-溴-7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑(200 mg，0.772 mmol，1 equiv)及雙(頻哪醇根基)二硼(235 mg，0.926 mmol，1.2 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KOAc (227 mg，2.316 mmol，3 equiv)及Pd(dppf)Cl 2(57 mg，0.077 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物攪拌2 h在氮氣氛圍下在100℃下，隨後冷卻至室溫。在氮氣氛圍下在室溫下向反應混合物中逐份添加4-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(273.93 mg，0.772 mmol，1 equiv)、K 2CO 3(320 mg，2.316 mmol，3 equiv)、水(1 mL)、XPhos (74 mg，0.154 mmol，0.2 equiv)及Pd 2(dba) 3(71 mg，0.077 mmol，0.1 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下再攪拌2 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之4-[2-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，36%)。 LCMS(ES, m/z): 499 [M+H] +。
合成中間物 G89 將4-[2-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.281 mmol，1 equiv)於DMF-DMA (5 mL)之溶液在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。將所得混合物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:10)溶離，得到呈固體狀之4-[2-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 509 [M+H] +。
合成 化合物 1123 在室溫下向4-[2-(7-氟-6-甲氧基-2-甲基吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.197 mmol，1 equiv)於DCE (5 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(246 mg，0.985 mmol，5 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌0.5 h，隨後冷卻至室溫且在真空下濃縮，得到殘餘物。在室溫下用甲醇(5 mL)淬滅殘餘物。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟層析(條件G7，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(7-氟-6-羥基-2-甲基吲唑-5-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；三氟乙酸(30 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 395 [M+H] +。 1 H NMR(300 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.62 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.77-3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.29 (q, J= 12.6, 11.7 Hz, 4H)。
實例 G50 ：合成化合物 447 及 446 合成 中間物 G90 在氬氣氛圍下向6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(1.13 g，6.22 mmol，1.00 eq)及雙(頻哪醇根基)二硼(4.74 g，18.6 mmol，3.00 eq)於二㗁烷(11.4 mL)之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(ii) (489 mg，622 μmol，0.100 eq)及乙酸鉀(1.22 mg，12.4 mmol，2.00 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後過濾，且真空濃縮濾液，得到呈油狀之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(1.70 g)。 LCMS: (ESI, m/z): 274.3[M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 1.16 (s, 12 H)。
合成中間物 G91 向6-溴-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(1.50 g，6.18 mmol，1.00 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(1.68 g，6.18 mmol，1.00 eq)於二㗁烷(12.0 mL)之混合物添加K 2CO 3(1.70 g，12.3 mmol，2.00 eq)之水溶液(3.00 mL)。在N 2氛圍下向反應混合物中添加1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii) (451 mg，617 μmol，0.100 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後用水(40.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40.0 mL×3)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到固體。用乙酸乙酯(50.0 mL)濕磨所得固體。藉由過濾收集固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(1.50 g，71%)。 LCMS: (ESI, m/z): 310.1[M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (br s, 1 H) 8.46 (s, 2 H) 8.22 (br d, J=12.10 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H)。
合成 中間物 G92 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2H-呔𠯤-1-酮(844 mg，2.72 mmol，1.00 eq)及7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(2.08 g，5.46 mmol，2.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(26.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(2.66 g，8.18 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1.5 hr，隨後過濾。用水(50.0 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×50.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(10/1至1/8)溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(810 mg，57%)。 LCMS: (ESI, m/z): 519.3 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.00 - 8.03 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 4.21 (br d, J=12.04 Hz, 1 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.48 (br t, J=11.92 Hz, 1 H) 2.06 (br dd, J=12.22, 4.23 Hz, 1 H) 1.87 (br dd, J=12.28, 2.03 Hz, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.19 (br dd, J=12.46, 3.28 Hz, 1 H) 0.90 (br d, J=7.27 Hz, 1 H) 0.64 (br t, J=8.23 Hz, 2 H)。
合成 中間物 G93 及 G94 中間物G92 (1.29 g，2.48 mmol)係藉由SFC純化，得到呈固體狀之(7S)-7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(G93，350 mg，25%)及(7R)-7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(G94，350 mg，26%)。 LCMS_ EVAL-0169-26-1: (ESI, m/z): 519.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.99 - 8.11 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 5.42 (ddd, J=11.56, 7.45, 4.35 Hz, 1 H) 4.20 (br d, J=13.47 Hz, 1 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.47 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.06 (qd, J=12.46, 4.11 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 9 H) 1.34 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 1.19 (br dd, J=12.52, 3.46 Hz, 1 H) 0.86 - 0.95 (m, 1 H) 0.64 (br t, J=8.23 Hz, 2 H)。 LCMS_ EVAL-0169-27-1: (ESI, m/z): 519.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 7.95 - 8.11 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 4.21 (br d, J=12.04 Hz, 1 H) 3.07 (br t, J=12.16 Hz, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.48 (br s, 1 H) 2.06 (br dd, J=12.22, 3.99 Hz, 1 H) 1.87 (br d, J=10.73 Hz, 1 H) 1.52 (s, 9 H) 1.30 - 1.38 (m, 1 H) 1.19 (br dd, J=12.46, 3.52 Hz, 1 H) 0.86 - 0.94 (m, 1 H) 0.64 (br t, J=8.23 Hz, 2 H)。
合成化合物 447 向(7S)-7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(350 mg，674 μmol，1.00 eq)於二㗁烷(0.200 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(8.00 M，200 μL，2.37 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(25.2 mg，71%)。 LCMS: (ESI, m/z): 419.2[M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.54 (br d, J=3.70 Hz, 2 H) 8.41 (d, J=4.17 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 5.39 (tt, J=11.55, 4.25 Hz, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.41 (td, J=12.90, 2.80 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.77 (br t, J=12.64 Hz, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.35 - 2.47 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 1.63 (br dd, J=13.77, 1.85 Hz, 1 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 0.93 - 1.06 (m, 2 H)。
合成化合物 446 向 (7R)-7-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-呔𠯤-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(350 mg，674 μmol，1.00 eq)於二㗁烷(0.200 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(8.00 M，200 μL，2.37 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(25.9 mg，73%)。 LCMS: (ESI, m/z): 419.2 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.55 (br s, 2 H) 8.41 (d, J=7.39 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 5.28 - 5.43 (m, 1 H) 3.59 - 3.65 (m, 1 H) 3.41 (td, J=12.90, 2.80 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.77 (br t, J=12.76 Hz, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 1.63 (br dd, J=13.83, 2.26 Hz, 1 H) 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 0.93 - 1.06 (m, 2 H)。
實例 G51 ：合成化合物 1530 合成 化合物 1530 將6-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(40.0 mg，99.6 μmol，1.00 eq)及氰基硼氫化鈉 (18.7 mg，298 μmol，3.00 eq)於甲醇(0.800 mL)中之混合物在25℃下攪拌10 min。向反應混合物中添加乙醛(5.00 M，39.8 μL，2.00 eq)及乙酸(23.9 mg，398 μmol，4.00 eq)。將反應物在25℃下攪拌12 h。用水(0.500 mL)稀釋所得混合物且由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(7R)-4-乙基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(29.7 mg，67%)。 LCMS: (ESI, m/z): 430.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.77 - 8.64 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.26 (tt, J = 4.4, 11.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.60 (br dd, J = 1.9, 13.0 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (br dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 0.84 - 0.69 (m, 2H), 0.64 - 0.48 (m, 2H)。
實例 G52 ：合成化合物 1531 合成 化合物 1531 將6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(50.0 mg，124 μmol，1.00 eq)及乙酸(14.9 mg，249 μmol，2.00 eq)於二氯甲烷(1.00 mL)中之混合物在25℃下攪拌10 min。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (79.1 mg，373 μmol，3.00 eq)及乙醛(5.00 M，49.8 μL，2.0 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌12 h, 隨後用水(0.500 mL)淬滅且由prep-HPLC (條件G1，梯度5)純化，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(7S)-4-乙基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(29.6 mg，67.7 μmol，54%)。 LCMS: (ESI, m/z): 430.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.72 - 8.62 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.25 (tt, J = 4.4, 11.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (dq, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 1.60 (br dd, J = 2.1, 12.9 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H)。
實例 G53 ：合成化合物 1533 合成 化合物 1533 將6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(50.0 mg，124 μmol，1.00 eq)、乙酸(29.9 mg，498 μmol，28.4 μL，4.00 eq)及三聚甲醛(7.00 mg，233 μmol，1.80 eq)於甲醇(0.500 mL)中之混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (23.4 mg，373 μmol，3.00 eq)。將所得混合物在30℃下攪拌11.5 h，隨後用水(1.00 mL)稀釋且過濾。在25℃下用甲基-羥基丁基醚(1.00 mL)濕磨濾餅10分鐘。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(7S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(32.0 mg，76.1 μmol，61%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.38 (tt, J = 4.3, 11.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.75 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 1H)。
實例 G54 ：合成化合物 1534 合成 化合物 1534 將 (R)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5(6H)-酮(50.0 mg，124 μmol，1.00 eq)、乙酸(29.9 mg，498 μmol，28.4 μL，4.00 eq)及三聚甲醛(7.00 mg)於甲醇(0.500 mL)中之混合物在25℃下攪拌10 min。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (23.4 mg，373 μmol，3.00 eq)。將所得混合物在30℃下攪拌12 h，隨後用水(1.00 mL)稀釋且過濾。用甲基三級丁基醚(1.00 mL)濕磨濾餅。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(7R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(23.0 mg，55.3 μmol，44%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.84 - 8.76 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.38 (tt, J = 4.3, 11.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 4H), 2.72 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.52 (s, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.49 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.22 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 1H)。
實例 G55 ：合成化合物 637 合成 化合物 637 向2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(50.0 mg，119 μmol，1.00 eq)於甲醇(0.100 mL)中之溶液添加三乙胺(24.1 mg，238 μmol，33.2 μL，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加乙酸(7.18 mg，119 μmol，6.83 μL，1.00 eq)、甲醛(7.18 mg，238 μmol，6.58 μL，2.00 eq)及氰基硼酸鈉 (7.51 mg，119 μmol，1.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌24 h，隨後過濾且真空濃縮濾液，得到油狀物。由prep-HPLC (條件G8，梯度2)純化油狀物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-[(7R)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]-辛-7-基]呔𠯤-1-酮(27.4 mg，53%)。 LCMS: (ESI, m/z): 433.2 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.40 - 8.30 (m, 3H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.57 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (br t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.16 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 1H)。
實例 G56 ：合成化合物 638 合成 化合物 638 向2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-呔𠯤-1-酮(50.0 mg，119 μmol，1.00 eq)於甲醇(1.00 mL)之溶液添加三乙胺(24.1 mg，238 μmol，33.2 μL，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加乙酸 (7.18 mg，119 μmol，6.83 μL，1.00 eq)、甲醛(7.18 mg，238 μmol，6.58 μL，2.00 eq)及氰基硼酸鈉 (7.51 mg，119 μmol，1.00 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌24 h，隨後過濾且真空濃縮濾液，得到油狀物。由prep-HPLC (條件G8，梯度2)純化油狀物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-[(7S)-4-甲基-4-氮雜螺[2.5]-辛-7-基]呔𠯤-1-酮(21.7 mg，42%)。 LCMS: (ESI, m/z): 433.2 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.34 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.77 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.57 (br dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (br t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.16 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.35 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H), 1.00 (br dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H)。
實例 G57 ：合成化合物 1540 合成 化合物 1540 向6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(50.0 mg，124 μmol，1.00 eq)於甲醇(1.00 mL)之溶液中添加三乙胺(25.2 mg，249 μmol，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌10 min。向反應混合物中添加乙酸 (29.9 mg，498 μmol，28.4 μL，4.00 eq)及甲醛(34.9 mg，498 μmol，37.2 μL，4.00 eq)。將所得混合物在25℃下再攪拌30 min。向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (39.9 mg，635 μmol，5.10 eq) 。將所得混合物在30℃下攪拌24 h，用水(10.0 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到固體。用甲醇濕磨固體。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之6-(4-環丁基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(12.2 mg，22%)。 LCMS: (ESI, m/z): 456.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.62 (m, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 5.34 - 5.19 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.40 (br dd, J = 2.9, 14.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.98 - 0.79 (m, 2H)。
實例 G58 ：合成化合物 1542 合成 化合物 1542 將4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(60.0 mg，274 μmol，2.76 eq)、6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(40 mg，99.6 μmol，1.00 eq)及碳酸鉀(68.8 mg，498 μmol，5.00 eq)於二甲基甲醯胺(0.800 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液，得到油狀物。由prep-HPLC (條件G1，梯度5)純化油狀物，得到2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[4-(2-氟乙基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-l]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(10.0 mg，22%)。 LCMS: (ESI, m/z): 448.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ  = 8.78 - 8.67 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.28 (tt, J = 4.3, 11.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.29 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.61 (br dd, J = 2.1, 13.0 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.65 - 0.48 (m, 2H)。
實例 G59 ：合成化合物 1543 合成 化合物 1543 將溴甲基環丙烷(77.0 mg，570 μmol，4.58 eq)、6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(50.0 mg，125 μmol，1.00 eq)、碘化鉀(41.5 mg，294 μmol，2.00 eq)及碳酸鉀(86.0 mg，622 μmol，5.00 eq)於二甲基甲醯胺(0.800 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。用水(50.0 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到固體。在25℃下用甲基三級丁基醚濕磨固體10分鐘。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之6-[4-(環丙基甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(15.0 mg，30%)。 LCMS: (ESI, m/z): 456.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.75 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.28 (tt, J = 4.4, 11.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (br dd, J = 4.0, 12.3 Hz, 1H), 1.61 (br dd, J = 2.0, 13.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.73 (m, 4H), 0.66 - 0.47 (m, 4H), 0.30 - 0.15 (m, 2H)
實例 G60 ：合成化合物 1547-1549 合成 中間物 G95 向3,4,5-三溴-1H-吡唑 (4.80 g，15.7 mmol，1.00 eq)及K 2CO 3(6.53 g，47.2 mmol，3.00 eq)於丙酮(62.2 mL)之混合物中添加1-氯丙-2-酮(1.43 g，15.4 mmol，0.98 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後用水(200 mL)稀釋，且用二氯甲烷(200 mL×3)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。油狀物在25℃下用三級丁基甲基醚(200 mL)濕磨40 min。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之1-(3,4,5-三溴吡唑-1-基)丙-2-酮(42.0 g，72%)。 LCMS: (ESI, m/z): 362.8 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.98 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
合成 中間物 G96 將1-(3,4,5-三溴吡唑-1-基)丙-2-酮(A15-3, 32.0 g，88.6 mmol，1.00 eq)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(28.5 g，79.1 mmol，26.7 mL，0.89 eq)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (3.11 g，4.43 mmol，0.050 eq)於二㗁烷(500 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h，隨後用水(300 mL)及乙酸乙酯(200 mL×2)稀釋。合併有機層，用鹽水(500 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離來純化油狀物，得到呈固體狀之1-(5-乙醯基-3,4-二溴-吡唑-1-基)丙-2-酮(7.00 g，24%)。 LCMS: (ESI, m/z): 342.2 [M+18] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 5.33 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
合成 中間物 G97 在N 2氛圍下向1-(5-乙醯基-3,4-二溴-吡唑-1-基)丙-2-酮(6.00 g，18.5 mmol，1.00 eq)於乙酸(18.0 mL)之溶液中添加乙酸銨(14.2 g，185 mmol，10.0 eq)。將所得混合物在120℃下攪拌0.5 hr隨後分配於水(50.0 mL)及二氯甲烷(50.0 mL)之間。將有機相分離，用水(30.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用石油醚/乙酸乙酯(10/1，20.0 mL)在25℃下濕磨殘餘物30 min。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2,3-二溴-4,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤(5.00 g，89%)。 LCMS: (ESI, m/z): 305.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H)。
合成 中間物 G98 在0℃下向2,3-二溴-4,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤(5.00 g，16.4 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(125 mL)之溶液中添加i-PrMgCl (2.00 M，8.20 mL，1.00 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h，接著用甲醇(5.00 mL)淬滅。將所得混合物分配於乙酸乙酯 (100 mL)及水(50.0 mL)之間。將有機相用鹽水(30.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。在25℃下用石油醚(5.00 mL)濕磨殘餘物10 min。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2-溴-4,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤(4.00 g，66%)。 LCMS: (ESI, m/z): 226.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.15 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H)。
合成 中間物 G99 在N 2氛圍下向2-溴-4,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤(500 mg，2.21 mmol，1.00 eq)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.12 g，4.42 mmol，2.00 eq)於1,4-二㗁烷(5.00 mL) 之混合物中添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(190 mg，331 μmol，0.15 eq)、2-(二環己基磷烷基)-2,4,6-參(異丙基)聯苯(316 mg，663 μmol，0.30 eq)及乙酸鉀(325 mg，3.32 mmol，1.50 eq)。將反應混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌2 h。過濾所得混合物且減壓濃縮濾液，得到呈油狀之(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)酸(422 mg)。 LCMS: (ESI, m/z): 274.7 [M-84] +。
合成 中間物 G100 在N 2氛圍下向(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)酸(422 mg，2.21 mmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)之溶液中添加2-氯-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(401 mg，2.21 mmol，1.00 eq)、K 2CO 3(916 mg，6.63 mmol，3.00 eq)之水(1.00 mL)溶液及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀 (II) (161 mg，221 μmol，0.100 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後倒入水(10.0 mL)中且過濾。在25℃下用乙酸乙酯/甲醇 (4/1，10.0 mL)濕磨濾餅10 min。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(465 mg，72%)。 LCMS: (ESI, m/z): 293.2 [M+H] +。
合成 中間物 G101 將2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(465 mg，1.59 mmol，1.00 eq)、7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(606 mg，1.59 mmol，1.00 eq)及Cs 2CO 3(1.55 g，4.77 mmol，3.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(12.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(50.0 mL)中且用乙酸乙酯(50.0 mL×3)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/3)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg，31%)。 LCMS: (ESI, m/z): 502.3 [M+H] +。
合成 化合物 1547 向7-[2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg，398 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(0.200 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.00 M，2.00 mL，20.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 h，隨後過濾，且由prep-HPLC (條件G8，梯度2)純化濾餅，得到呈固體狀之6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(130 mg，323 μmol，65%)。 LCMS: (ESI, m/z): 402.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.57 - 8.63 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 7.85 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 5.40 (tt, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.42 (td, J=13.01, 3.25 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 2.80 (t, J=12.69 Hz, 1 H) 2.54 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.23 - 2.32 (m, 1 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.01 - 1.07 (m, 1 H) 0.94 - 1.01 (m, 1 H)。
合成化合物 1548 及 1549 化合物1547 (100 mg，249 μmol)係藉由SFC (條件G2)純化，得到呈固體狀之6-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(1548，30.0 mg，30%)及6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(1549，30.0 mg，30%)。 1548 ： LCMS:(ESI, m/z): 402.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.73 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 5.23 - 5.36 (m, 1 H) 3.26 (br d, J=14.01 Hz, 1 H) 3.03 (td, J=13.07, 2.75 Hz, 1 H) 2.78 - 2.81 (m, 3 H) 2.58 (t, J=12.26 Hz, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.17 (qd, J=12.51, 4.25 Hz, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 0.73 - 0.86 (m, 2 H) 0.62 - 0.70 (m, 2 H)。 1549 ： LCMS:(ESI, m/z): 402.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.74 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.54 - 8.59 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 5.27 (tt, J=11.52, 4.11 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 2.46 - 2.57 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 0.64 - 0.75 (m, 2 H) 0.51 - 0.61 (m, 2 H)。
實例 G61 ：合成化合物 1552 合成 中間物 G102 向6-氯-2,4-二甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.70 g，13.5 mmol，1.00 eq)於CCl 4(27.0 mL)之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(2.53 g，14.2 mmol，1.05 eq)及過氧化苯甲醯(873 mg，2.70 mmol，0.200 eq)。將反應混合物在85℃下攪拌12 h，隨後用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G9，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，27%)。 LCMS: (ESI, m/z): 280.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (s, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H)。
合成 中間物 G103 在0℃下在N 2氛圍下向N-甲基嗎啉氧化物(546 mg，4.67 mmol，2.0 eq)及NMO (800 mg，2.33 mmol，1.00 eq)於乙腈(4.00 mL)中之混合物添加2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(650 mg，2.33 mmol，1.00 eq)於乙腈(1.00 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌5 h，得到6-氯-2-甲醯基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯於乙腈中之溶液。 LCMS: (ESI, m/z): 214.5 [M+H] +。
合成 中間物 G104 向6-氯-2-甲醯基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(490 mg，2.29 mmol，1.00 eq)於乙腈(1.50 mL)添加碳乙酸三級丁酯 (606 mg，4.59 mmol，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-[(E)-(三級丁氧基羰基亞肼基)甲基]-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(41-3A, 300 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 328.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.17 - 11.38 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H)。
合成 中間物 G105 向2-[(E)-(三級丁氧基羰基亞肼基)甲基]-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，762 μmol，1.00 eq)於二氯甲烷(3.00 mL)之溶液中添加三氟乙酸(869 mg，7.63 mmol，564 μL，10.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，接著用二氯甲烷(5.00 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(3.00 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之2-氯-4-甲基-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(140 mg，94%)。 LCMS: (ESI, m/z): 196.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (br s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 2.82 (s, 3 H)。
合成 中間物 G106 在N 2氛圍下向2-氯-4-甲基-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(130 mg，664 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中添加2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(363 mg，1.33 mmol，2.00 eq)、K 2CO 3(275 mg，1.99 mmol，3.00 eq)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (48.6 mg，66.4 μmol，0.100 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後倒入水(2.00 mL)中且過濾。用甲醇(3.00 mL)濕磨濾餅。藉由過濾收集所得固體，且真空乾燥，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-甲基-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(150 mg，74%)。 LCMS: (ESI, m/z): 307.5 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57-13.14 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.04 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H)。
合成 中間物 G107 將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-甲基-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(50.0 mg，163 μmol，1.00 eq)、7-(對甲苯基磺醯基氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(68.5 mg，179 μmol，1.10 eq)及Cs 2CO 3(159 mg，489 μmol，3.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.00 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(5.00 mL)中且用乙酸乙酯(5×5.00 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(19.0 mg，11%)。 LCMS: (ESI, m/z): 516.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.48 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 5.30 - 5.43 (m, 1 H) 3.84 - 3.96 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 0.86 - 1.00 (m, 3 H)。
合成 化合物 1552 向7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(18.0 mg，34.9 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(0.100 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.00 M，0.100 mL，11.4 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(9.06 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.66 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.32 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 5.37 (tt, J=11.55, 3.96 Hz, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.39 - 3.44 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.82 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.77 (br t, J=12.82 Hz, 1 H) 2.65 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.00 - 1.07 (m, 1 H) 0.93 - 1.00 (m, 1 H)。
實例 G62 ：合成化合物 351 合成 中間物 G108 將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸(900 mg，3.85 mmol)及7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.0 g，4.23 mmol)於DMF (19 mL)中之混合物且在冰浴中冷卻至0℃。向反應混合物中逐滴添加DIPEA (2.0 mL，11.5 mmol)，之後添加HATU (1.6 g，4.23 mmol)。所得混合物經2小時升溫至室溫，隨後用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，用飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)，之後添加飽和NaHCO 3(40 mL)，隨後鹽水(40 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈固體狀之7-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.64  g，96%)。 LCMS(ES, m/z): 464.1 [M+Na] +。
合成 中間物 G109 將7-(2-胺基-4-溴-6-氟苯甲醯胺基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.64 g，3.85 mmol)及單水合對甲苯磺酸(344 mg，1.81 mmol)於原甲酸三乙酯 (18.4 mL，109 mmol)中之混合物在100℃下加熱72小時。將所得混合物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)且用飽和NaHCO 3(40 mL)，之後用鹽水(2×30 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈固體狀之7-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.66 g)。 LCMS(ES, m/z): 396.0 [MH- t Bu] +。
合成 中間物 G110 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(1.51 g，8.32 mmol)、B 2Pin 2(2.21 g，8.62 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•DCM (485 mg，663 μmol)及KOAc (1.97 g，19.9 mmol)於二㗁烷(33 mL)中之混合物加熱至100℃持續1 h。向反應混合物中添加7-(7-溴-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.32 mmol)於二㗁烷(28 mL)之溶液，之後添加Cs 2CO 3(3.24 g，9.95 mmol)，隨後在氬氣下添加水(5.5 mL)。將反應混合物在100℃下加熱2 h，隨後冷卻至室溫。經矽藻土使用20% MeOH/DCM作為溶離劑(20 mL)過濾所得混合物。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。向殘餘物添加水(20 mL)及DCM (30 mL)。分離各層，且用DCM(3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-10% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(700 mg，41%)。 LCMS(ES, m/z): 519.3 [M+H] +。藉由超臨界流體層析(SFC) (條件G6)) (R t= 5.180 min, 96 mg)及第二溶離鏡像異構體(R t= 5.808 min, 138 mg)分離外消旋 G110。 G110A 之 1 H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz): δ H8.10 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 11.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.35 (1H, s), 5.27 (1H, m), 4.27 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.09 (1H, t, J= 13.0 Hz), 2.76 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.33 (1H, t, J= 13.2 Hz), 2.03 (1H, d, J= 12.5 Hz), 1.90 (1H, t, J= 13.6 Hz), 1.53 (9H, s), 1.38 (2H, m), 0.93-1.01 (1H, m), 0.69 (2H, t, J= 8.4 Hz)。 G110B 之 1 H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz): δ H8.10 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 12.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.35 (1H, s), 5.26 (1H, s), 4.27 (1H, d, J= 14.1 Hz), 3.09 (1H, t, J= 13.1 Hz), 2.76 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.33 (1H, t, J= 13.5 Hz), 2.03 (1H, d, J= 12.4 Hz), 1.90 (1H, t, J= 14.0 Hz), 1.53 (9H, s), 1.32-1.44 (2H, m), 0.97 (2H, d, J= 9.3 Hz), 0.71 (2H, d, J= 9.3 Hz)。
合成 化合物 351 向7-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(23 mg，44.4 μmol)於甲醇(1.0 mL)之溶液中添加 4.0 M HCl之二㗁烷溶液(2.2 mL，8.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，用DCM (10 mL)稀釋，且用飽和NaHCO 3(10 mL)洗滌。用DCM (10 mL×2)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用MTBE (8 mL)濕磨殘餘物兩次。藉由過濾收集所得固體，隨後減壓乾燥，溶解於MeCN/H 2O(1:1)中且凍乾，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2 H)-酮(15 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 419.2 [M+H] +。 1 H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.18 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.35 (1H, s), 5.15 (1H, m), 3.26 (1H, d, J= 13.4 Hz), 3.01 (1H, t, J= 12.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.26 (1H, t, J= 12.2 Hz), 2.09 (1H, d, J= 12.5 Hz), 1.78-1.91 (1H, m), 1.45 (1H, m), 0.73 (2H, d, J= 22.1 Hz), 0.59 (2H, m)。G110A之脫保護 (R t= 5.180 min, 96 mg)，得到 化合物 356(74 mg，96%)。G110B之脫保護 (R t= 5.808 min, 138 mg)，得到 化合物 357(108 mg，97%)。
實例 G63 ：合成化合物 380 合成 中間物 G111根據針對製備化合物384所述之程序製備 中間物 G111，其中在步驟1中，6-溴異喹啉-1(2 H)-酮用6-溴-8-氟異喹啉-1(2 H)-酮置換。由此獲得呈固體狀之7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯。 LCMS(ES, m/z): 518.3 [M+H] +。藉由超臨界流體層析(SFC) (條件G6)分離外消旋G 111 G111A(R t= 3.77 min, 55 mg)及 G111B(R t= 4.18 min, 47 mg)。
合成 化合物 380 向7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(30 mg，0.06 mmol)於甲醇(0.5 mL)之溶液中添加 4.0 M HCl於二㗁烷中之溶液 (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。添加乙酸乙酯(5 mL)且對混合物進行音波處理。藉由過濾收集懸浮物質，用EtOAc(5 mL)洗滌，在真空下乾燥。將固體溶解於水(1 mL)，用逐滴添加20% NH 4OH鹼化至pH 10。此懸浮液離心，傾析，洗滌且用水(1 mL)音波處理。重複此循環兩次且將剩餘固體溶於乙腈/水中，隨後凍乾，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2 H)-酮(20 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 418.2 [M+H] +。 1 H NMR(CH 2Cl 2- d 2, 400 MHz): δ H7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 13.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.28 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.26 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.16 (1H, m), 1.96 (1H, s), 1.73 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.33 (1H, d, J= 12.4 Hz), 0.73 (1H, m), 0.66 (1H, m), 0.56 (2H, m)。使用上述條件使1之第一溶離鏡像異構體(Rt=3.77 min，55 mg)脫保護，得到 化合物 425(51 mg，99%)。使用上述條件使1之第二溶離鏡像異構體(Rt=4.18 min，47 mg)脫保護，得到 化合物 426(44 mg，99%)。
實例 G64 ：合成化合物 合成 中間物 G112根據針對製備化合物 384步驟1及2所述之程序製備中間物G112，其中在步驟1中，6-溴異喹啉-1(2 H)-酮用6-溴-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-8-甲腈置換。 LCMS(ES, m/z): 525.3 [M+H] +。
合成 化合物 387 向7-(8-氰基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(13 mg，0.025 mmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加4M HCl之二㗁烷溶液(1.00 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。添加乙酸乙酯(3 mL)且對混合物進行音波處理。藉由過濾收集懸浮物質，用EtOAc(2 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈固體狀之化合物387 (10.6 mg，86%)。 LCMS(ES, m/z): 213.2 [M+2H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.60-9.67 (0.3H, m)*, 8.90-8.97 (0.3H, m)*, 8.63 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.32 (1H, t, J= 3.4 Hz), 8.12-8.22 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.97 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.02-5.10 (1H, m), 3.90-4.10 (0.5H, m)*, 3.47-3.51 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.65-2.68 (4H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 1.48-1.52 (1H, m), 1.09-1.10 (2H, m), 0.83 (2H, s)。
實例 G65 ：合成化合物 354 合成 中間物 G113 向4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，246 μmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(102 mg，737 μmol)、(2-甲基嘧啶-5-基)酸(40.6 mg，295 μmol)及水(1.0 mL)。反應混合物用氮氣脫氣2分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl 2•DCM (20.5 mg，24.6 μmol)。所得混合物在100℃下加熱1小時，接著藉由逆相層析純化，得到呈固體狀之4-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(86.0 mg，83%)。 LCMS(ES, m/z): 422.2 [M+H] +。
合成 化合物 354 向4-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(76 mg，0.18 mmol)於甲醇(1.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(1.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，用乙酸乙酯 (3 mL)稀釋且加以音波處理以形成懸浮液。過濾懸浮液以收集固體。用乙酸乙酯(5 mL)洗滌固體，且真空乾燥。將所得固體溶解於水 (1 mL)中，用20% NH 4OH鹼化至pH 10，隨後用DCM萃取。減壓濃縮有機層，得到7-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(41 mg，71%)。 LCMS(ES, m/z): 322.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.96 (2H, s), 8.44 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.21 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.3, 1.8 Hz), 4.93-4.99 (1H, m), 3.29 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.83-2.89 (5H, m), 2.01 (2H, d, J= 11.8 Hz), 1.84-1.93 (2H, m)。
實例 G66 ：合成化合物 355 合成 中間物 G114 在0℃下向2-胺基-4-溴-6-甲基苯甲酸(200 mg，0.87 mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(202 mg，1.01 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (0.46 mL，2.61 mmol)，之後添加HATU (363 mg，0.956 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在室溫下再保持3小時。所得混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(25 mL)洗滌，之後添加NaHCO 3飽和水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(12g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2-胺基-4-溴-6-甲基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(340 mg，95%)。 LCMS(ES, m/z): 312.1 [M-Boc+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H6.71 (2H, d, J= 6.6 Hz), 5.66 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.20 (2H, s), 4.14-4.06 (2H, m), 2.91 (2H, t, J= 12.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.02 (2H, d, J= 15.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.41-1.35 (2H, m)。
合成 中間物 G115 向4-(2-胺基-4-溴-6-甲基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(330 mg，0.80 mmol)及原甲酸三乙酯(1.36 mL，8.0 mmol)於THF (10 mL)之混合物中添加 p-TsOH  (76 mg，0.40 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱24 h，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)，隨後用NaHCO 3飽和水溶液 (40 mL)及鹽水(2×30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(12g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，74%)。 LCMS(ES, m/z): 422.1 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.01 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.40 (1H, s), 4.92-4.85 (1H, m), 4.35 (2H, br s), 3.43-3.38 (1H, m), 2.91-2.90 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.94 (2H, d, J=12.1 Hz), 1.82-1.73 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.50 (9H, s)。
合成 中間物 G116 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤 6(167 mg，0.74 mmol)、B 2Pin 2(188 mg，0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•DCM (41.6 mg，0.0568 mmol)及KOAc (167 mg，1.70 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之混合物加熱至100℃持續1 h。向反應混合物中添加4-(7-溴-5-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，0.568 mmol)於二㗁烷(3.0 mL)中之溶液，之後在氬氣氛圍下添加Cs 2CO 3(555 mg，1.70 mmol)及H 2O (0.8 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，隨後冷卻至室溫。使用20%甲醇/DCM(10 mL)作為溶離劑經矽藻土過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將水(20 mL)及DCM (30 mL)添加至殘餘物，分離各層且用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(24g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(118 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 489.3 [M+H] +。
合成 化合物 355 向4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7(118 mg，0.242 mmol)於MeOH (5.0 mL)之溶液中添加4.0 M HCl於二㗁烷中之溶液 (0.90 mL，3.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。減壓蒸發揮發物。用DCM(10 mL)淬滅稀釋殘餘物，且用NaHCO 3飽和溶液(15 mL)洗滌。用DCM (10 mL×2)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(12 g)，使用0-20% MeOH:NH 4OH(9:1)/DCM之梯度純化粗產物，得到呈固體狀之7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-5-甲基-3-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(48 mg，51%)。 LCMS(ES, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.14 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.32 (1H, s), 4.97-4.89 (1H, m), 3.29 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.97 (3H, s), 2.85 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.72 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.00 (2H, d, J= 11.8 Hz), 1.86 (2H, qd, J= 12.1, 3.9 Hz)。
實例 G67 ：合成化合物 合成 中間物 G117 將6-溴-8-氟-1,2-二氫異喹啉-1-酮(25 mg，0.10 mmol)、甲硫醇鈉(25 mg，0.36 mmol)及Cs 2CO 3(33 mg，0.10 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。向反應混合物中添加1-boc-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶(115 mg，0.31 mmol)於DMF (0.5 mL)及DME (1.5 mL)混合物中之溶液，之後添加Cs 2CO 3(101 mg，0.31 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續20 h，隨後冷卻至室溫。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-(甲亞磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(21 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 469.1 [M+H] +。
合成 中間物 G118 在室溫下向4-(6-溴-8-(甲亞磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(21 mg，0.044 mmol)於DCM (2.0 mL)之溶液中添加 m-CPBA (18 mg，0.089 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將水(5 mL)及DCM (5 mL)添加至殘餘物，隨後分離各層。用DCM (3×5 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-5%甲醇/乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-8-(甲基磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，92%)。 LCMS(ES, m/z): 507.1 [M+Na] +。
合成 中間物 G119 將4-(6-溴-8-(甲基磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.041 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(17 mg，0.062 mmol)、Cs 2CO 3(34 mg，0.10 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (3.5 mg，0.0041 mmol)於二㗁烷(0.7 mL)及水(0.08 mL)中之混合物加熱至90℃持續1.5 h，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-5%甲醇/乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-8-(甲基磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，88%)。 LCMS(ES, m/z): 555.2 [M+H] +。
合成 化合物 409 向4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-8-(甲基磺醯基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.036 mmol)於甲醇(1.00 mL)之溶液中添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液(1.0 mL，4.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G3，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-8-(甲基磺醯基)-2-(哌啶-4-基)異喹啉-1(2 H)-酮(11 mg，62%)。 LCMS(ES, m/z): 455.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.29 (1H, s), 9.22 (1H, d, J= 11.9 Hz), 9.10 (1H, s), 8.58 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.51 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 11.9 Hz), 8.17 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 7.4 Hz), 6.94 (1H, d, J= 7.4 Hz), 5.11 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.45 (2H, d, J= 15.1 Hz), 3.16 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 1.99 (2H, d, J= 12.7 Hz)。
實例 G68 ：合成化合物 合成 中間物 G120 向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(2.00 g，8.73 mmol)及NBS (3.42 g，19.2 mmol)於PhCl (36.0 mL)之混合物中添加過氧化苯甲醯(0.211 g，0.873 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續12 h。向所得混合物中添加亞硫酸氫鈉水溶液(40% w/w，20 mL)，且分離各層。用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)洗滌有機相，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DMA (9.0 mL)。向所得溶液中添加NaBH 4(0.661 g，17.5 mmol)於MTBE(14 mL)及DMA(9.0 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，接著用HCl (36% w/w，5.0 mL)之水(7.0 mL)溶液稀釋。用二乙醚(3×20 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(80g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之5-溴-7-甲基異苯并呋喃-1(3 H)-酮(1.25 g，63%)。 LCMS(ES, m/z): 227.0 [M+H] +. 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.44 (2H, s), 5.22 (2H, s), 2.66 (3H, s)。
合成 中間物 G121 在室溫下向5-溴-7-甲基異苯并呋喃-1(3 H)-酮(0.870 g，3.83 mmol)於苯(40 mL)之溶液中添加NBS (0.758 g，4.21 mmol)，之後添加AIBN (31.5 mg，0.192 mmol)。在85℃下加熱反應混合物12小時，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠(80g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之3,5-二溴-7-甲基異苯并呋喃-1(3 H)-酮(1.10 g，94%)。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.58 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.30 (1H, s), 2.66 (3H, s)。
合成 中間物 G122 向3,5-二溴-7-甲基異苯并呋喃-1(3 H)-酮 3(900 mg，2.94 mmol)於EtOH (35 mL)之溶液中添加單水合肼(65%於水中，0.66 mL，8.82 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。混合物接著在90℃下加熱12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈固體狀之6-溴-8-甲基呔𠯤-1(2 H)-酮(530 mg，75%)。 LCMS(ES, m/z): 239.0 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d6, 400 MHz): δ H12.52 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.78 (1H, s), 2.77 (3H, s)。
合成 中間物 G123 向6-溴-8-甲基呔𠯤-(2 H)-酮-2 (410 mg，1.71 mmol)於DME (85 mL)之混合物中添加Cs 2CO 3(1.68 g，5.14 mmol)。將所得混合物攪拌20 min，隨後添加8-((甲基磺醯基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯(1.10 g，3.60 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌100 h，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)且用NaHCO 3飽和溶液(30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(40g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈液體狀之7-(6-溴-8-甲基-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(0.270 g，35%)。 LCMS(ES, m/z): 470.1 [M+Na] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.01 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=9.1 Hz), 5.39-5.31 (1H, m), 4.16 (1H, t, J= 13.3 Hz), 3.04 (1H, t, J= 12.9 Hz), 2.91 (3H, s), 2.50-2.43 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.82 (1H, d, J= 12.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.14 (1H, dd, J= 12.5, 4.2 Hz), 0.89-0.87 (1H, m), 0.66-0.59 (2H, m)。
合成 中間物 G124 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(241 mg，1.06 mmol)、B 2Pin 2(270 mg，1.06 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•DCM (65 mg，0.0887 mmol)及KOAc (191 mg，1.95 mmol)於二㗁烷(16 mL)中之混合物加熱至100℃持續1 h。在氬氣氛圍下向反應混合物中添加4-(7-溴-5-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(265 mg，0.591 mmol)於二㗁烷(5.0 mL)之溶液，之後添加Cs 2CO 3(578 mg，1.77 mmol)及水(4.0 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，隨後冷卻至室溫。使用20%甲醇/DCM(10 mL)作為溶離劑經矽藻土過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將水(20 mL)及DCM (30 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(40g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈液體狀之7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-甲基-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(0.230 g，76%)。 LCMS(ES, m/z): 515.3 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.12 (1H, s), 7.98 (2H, d, J= 14.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.41 (1H, br s), 5.32-5.29 (1H, m), 4.12 (1H, d, J= 12.9 Hz), 2.97 (4H, s), 2.68 (3H, s), 2.48-2.44 (4H, m), 1.97 (1H, s), 1.79 (1H, d, J= 12.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.26 (1H, br s), 1.10 (1H, d, J=13.2 Hz), 0.82 (1H, s), 0.57 (2H, d, J= 10.2 Hz)。
合成 化合物 423 向7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-甲基-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(15.0 mg，0.0292 mmol)於甲醇(0.6 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl於二㗁烷中之溶液(0.13 mL，0.526 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，隨後減壓濃縮且用DCM(5.0 mL)稀釋。用NaHCO 3飽和溶液(5.0 mL)洗滌所得混合物。用DCM (2×5.0 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(4g)管柱層析用0-20%甲醇:NH 4OH (9:1)/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-甲基-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)呔𠯤-1(2 H)-酮(3.1 mg，26%)。 LCMS(ES, m/z): 415.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H8.20 (1H, s), 8.05 (2H, d, J= 10.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.33 (1H, s), 5.36-5.30 (1H, m), 3.24 (1H, d, J= 13.3 Hz), 3.04-2.99 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.46 (1H, t, J= 12.2 Hz), 2.03-1.97 (1H, m), 1.33-1.25 (2H, m), 0.77 (2H, d, J= 26.4 Hz), 0.59-0.52 (2H, m)。
實例 G69 ：合成化合物 合成 中間物 G125 向6-溴-8-氟異喹啉-1(2 H)-酮(0.856 g，3.54 mmol)於DME (45 mL)之混合物中添加Cs 2CO 3(1.92 g，5.89 mmol)。將反應混合物攪拌20 min。向所得懸浮液中添加8-((甲基磺醯基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯(0.60 g，1.96 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌72 h，隨後冷卻至室溫且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)且用NaHCO 3飽和溶液(20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(80g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈液體狀之7-(6-溴-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(0.236 g，27%)。 LCMS(ES, m/z): 473.1 [M+Na] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.41 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J= 10.8, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.38 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.39-5.31 (1H, m), 4.18 (1H, d, J= 13.3 Hz), 3.04 (1H, t, J= 12.8 Hz), 2.14 (1H, br s), 1.88 (1H, d, J= 12.3 Hz), 1.74-1.63 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.35-1.29 (1H, m), 1.20 (1H, dd, J=12.7, 4.1 Hz), 0.89 (1H, q, J= 7.4 Hz), 0.68-0.60 (2H, m)。
合成 中間物 G126 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(0.21 g，0.935 mmol)、B 2Pin 2(0.237 g，0.935 mmol)、Pd(dppf)Cl 2•DCM (57 mg，0.078 mmol)及KOAc (0.168 g，1.71 mmol)於二㗁烷(13 mL)中之混合物加熱至100℃持續1 h。在氬氣氛圍下向反應混合物中添加7-(6-溴-8-氟-1-側氧基呔𠯤-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(0.234 g，0.52 mmol)於二㗁烷(13 mL)中之溶液，之後添加Cs 2CO 3(0.51 g，1.56 mmol)及水(3 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時隨後冷卻至室溫且經矽藻土過濾，使用20%甲醇/DCM作為溶離劑(10 mL)。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將(10 mL)及DCM (20 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(40g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(0.171 g，64%)。 LCMS(ES, m/z): 518.3 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.81 (2H, d, J= 13.2 Hz), 7.73 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.15 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.45-5.38 (1H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 3.08 (1H, t, J= 12.7 Hz), 2.73 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.93 (1H, d, J= 12.2 Hz), 1.79-1.70 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.38-1.32 (1H, m), 1.25 (1H, dd, J= 11.8, 4.1 Hz), 0.93-0.88 (1H, m), 0.72-0.63 (2H, m)。
合成 中間物 G127 向4-甲氧基苯甲醇(23 mg，0.16 mmol)於THF (6.0 mL)之溶液中添加KO t Bu之THF溶液(1 M，0.16 mL，0.159 mmol)。將反應混合物攪拌30 min。向反應混合物中添加7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(75 mg，0.145 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌3 h，隨後冷卻至室溫。水 (10 mL)及EtOAc (10 mL)添加至反應混合物，且分離各層。用乙酸乙酯(10 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(4g)管柱層析用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈液體狀之7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(72 mg，78%)。 LCMS(ES, m/z): 636.3 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H7.82 (1H, s), 7.61 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.57 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.98 (2H, d, J= 8.1 Hz), 6.53 (1H, d, J= 7.4 Hz), 5.54-5.51 (1H, m), 5.37 (2H, s), 4.21 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.11 (1H, t, J= 12.7 Hz), 2.75 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.24-2.20 (1H, m), 1.96 (1H, d, J= 12.2 Hz), 1.69 (1H, s), 1.54 (9H, s), 1.37 (1H, s), 1.30-1.23 (1H, m), 0.92 (1H, s), 0.73 (1H, s), 0.67 (1H, s)。
合成 化合物 466 向7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基異喹啉-2(1 H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol)於甲醇(3.0 mL)之溶液中添加4.0 M HCl於二㗁烷中之溶液 (1.38 mL，5.51 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將DCM (10 mL)及NaHCO 3飽和溶液(10 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (2×10 mL)萃取水相。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠(4 g)上之管柱層析，使用0-20% MeOH: NH 4OH (9:1)/DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-8-羥基-2-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)異喹啉-1(2 H)-酮(13.5 mg，30%)。 LCMS(ES, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H13.00 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.16 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.67 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.24 (1H, t, J= 12.0 Hz), 3.24 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.02 (1H, t, J= 12.6 Hz), 2.72 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.24 (1H, t, J= 12.3 Hz), 2.02 (1H, d, J= 12.5 Hz), 1.80 (1H, br s), 1.36 (1H, d, J= 12.6 Hz), 0.78 (1H, s), 0.71 (1H, s), 0.59 (2H, s)。
實例 G70 ：合成化合物 合成 中間物 G128 在0℃下向4-胺基-6-氯菸鹼酸(1.04 g，6.03 mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯於DMF (52.0 mL)之混合物中逐份添加DIPEA (2.62 mL，15.1 mmol)，之後添加HATU (2.52 g，6.63 mmol)。將反應混合物攪拌3 h，隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM(60 mL)與NaHCO 3飽和溶液(60 mL)之間，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在40 g管柱上使用0-10%甲醇/DCM之梯度純化殘餘物，得到4-(4-胺基-6-氯菸鹼醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.06 g，96%)。 LCMS(ES, m/z): 355.2 [M+H] +。
合成 中間物 G129 及 G130 將DMF-DMA  (7.49 mL，56.4 mmol)及4-(4-胺基-6-氯菸鹼醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.82 mmol)之混合物在80℃下加熱4 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，隨後用飽和NaHCO 3(25 mL)，之後用鹽水(25 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液4-(7-氯-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及4-(7-氯-4-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之混合物。 LCMS(ES, m/z): 129；410.2 [M+H] +及 130；365.1 [M+H] +。
合成 中間物 G131 將4-(7-氯-2-(二甲胺基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(2 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及4-(7-氯-4-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.244 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(77.5 mg，0.281 mmol)、Cs 2CO 3(238 mg，0.732 mmol)及PdCl 2(dppf) (8.93 mg，0.0122 mmol)於二㗁烷(2.88 mL)及水(288 μL)中之混合物用氬氣吹掃10分鐘。在氬氣氛圍下將反應混合物在95℃下加熱2小時，隨後冷卻至室溫。向所得混合物中添加DCM (4 ml)，且將反應物再攪拌1 h。經由矽藻土過濾所得混合物，用DCM沖洗，且真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM(10 ml)及水(10 ml)之間，且分離有機層。用DCM (3×5 ml)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析在24 g管柱上使用80-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(76 mg，66%)。 LCMS(ES, m/z): 479.2 [M+H] +。
合成 化合物 1248 將4-(7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-4-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(76.1 mg，0.159 mmol)於甲酸(5 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於NaOH (0.5 N，10 mL)與DCM (20 mL)之間。劇烈攪拌所得兩相混合物2小時。藉由真空過濾收集所形成之沈澱，用水沖洗且高真空乾燥，得到呈固體狀之7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(25 mg，42%)。 LCMS(ES, m/z): 379.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz): δ 9.37 (1H, s), 9.35 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.92-7.97 (2H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 3.08 (2H, d, J= 12.4 Hz), 2.60 (2H, t, J= 11.8 Hz), 2.37 (3H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 1.78 (2H, d, J= 11.9 Hz)。
實例 G71 ：合成化合物 合成 中間物 G132 將6-溴-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(0.25 g，1.1 mmol)、4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.93 g，3.3 mmol)及K 2CO 3(0.31 g，2.2 mmol)於DME (9.0 mL)中之混合物加熱至85℃持續72 h，隨後冷卻至室溫。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將水(20 mL)及DCM (20 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-60%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-溴-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.30 g，66%)。 LCMS(ES, m/z): 408.1 [M+H] +。
合成 中間物 G133 將4-(6-溴-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.36 mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(150 mg，0.55 mmol)、Cs 2CO 3(299 mg，0.92 mmol)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (30 mg，0.036 mmol)於二㗁烷(6.0 mL)及水(0.7 mL)之混合物中之混合物加熱至90℃持續1.5 h，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾反應混合物。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-5%甲醇/乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(125 mg，65%)。 LCMS(ES, m/z): 474.4 [M+H] +。
合成 化合物 1204 向4-(6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.53 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液 (8.0 mL，32 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3水溶液(20 mL)及DCM (30 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用0-20% MeOH:Et 3N (2:1比率)/DCM之梯度純化殘餘物。收集含有產物之溶離份 且減壓蒸發，得到殘餘物。將水(10 mL)及DCM (10 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(160 mg，81%)。 LCMS(ES, m/z): 374.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.39 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.76 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.82-4.88 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.08 (2H, d, J= 12.1 Hz), 2.64 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.71-1.80 (4H, m)。
實例 G72 ：合成化合物 合成 中間物 G134 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤(112 mg，0.49 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(127 mg，0.49 mmol)、PdCl 2(dppf).DCM (27 mg，0.036 mmol)及KOAc (109 mg，1.1 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之混合物加熱至100℃持續1.5 h。在氬氣氛圍下向反應混合物中添加4-(6-溴-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.36 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液，之後添加Cs 2CO 3(359 mg，1.1 mmol)，隨後水(0.8 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用20%甲醇/DCM作為溶離劑過濾所得混合物。減壓蒸發揮發物。將水(20 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-2%甲醇/乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，63%)。 LCMS(ES, m/z): 475.3 [M+H] +。
合成 化合物 1198 向4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.23 mmol)於甲醇(5.0 mL)中之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液 (5.0 mL，20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將NaHCO 3水溶液(20 mL)及DCM (30 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙腈(10 mL)，且所得混合物經音波處理。藉由過濾收集所形成之固體，用乙腈(10 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- b]嗒𠯤-6-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(67 mg，77%)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.45 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.84 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.87 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.86 (1H, m), 3.09 (2H, d, J= 12.1 Hz), 2.60-2.64 (5H, m), 2.43 (3H, s), 1.73-1.80 (4H, m)。
實例 G73 ：合成化合物 合成 中間物 G135 將6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤(160 mg，0.70 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(269 mg，1.06 mmol)、KOAc (208 mg，2.1 mmol)、Pd 2(dba) 3(129 mg，0.14 mmol)及PCy 3(83 mg，0.23 mmol)於二㗁烷(11 mL)中之混合物加熱至120℃持續1.5 h，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾反應混合物。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。向殘餘物中添加4-(6-溴-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.36 mmol)、PdCl 2(dppf).DCM (27 mg，0.036 mmol)及Cs 2CO 3(359 mg，1.1 mmol)於二㗁烷(6.0 mL)及水(0.8 mL)之混合物中之混合物。所得混合物在90℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫且經矽藻土使用20%甲醇/DCM作為溶離劑過濾。減壓蒸發揮發物。將水(20 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 474.5 [M+H] +。
合成 化合物 1205 向4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-1-側氧基-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.29 mmol)於甲醇(7.0 mL) 中之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液(5.0 mL，20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3水溶液(20 mL)添加至所得混合物。水層用20% i PrOH於CHCl 3之溶液(3×100 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。添加MeCN (10 mL)，且對所得混合物進行音波處理。藉由過濾收集所形成之固體，用乙腈(10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(80 mg，72%)。 LCMS(ES, m/z): 375.2 [M+H] +。 1 H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz): δ H9.59 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.39 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.11 (1H, m), 3.26 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.97 (3H, s), 2.87 (2H, t, J= 12.0 Hz), 2.54 (3H, s), 1.95 (2H, d, J= 11.9 Hz), 1.73-1.81 (2H, m)。
實例 G74 ：合成化合物 1206 合成 化合物 1206 向6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2H)-酮(35 mg，0.094 mmol)於DCM (5.0 mL)及乙醇(1.6 mL)之溶液添加甲醛(37%於H 2O中，47 µL，0.47 mmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg，0.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3飽和溶液(10 mL)及DCM (10 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用0-15%甲醇/DCM:NH 3(9:1)之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(33 mg，91%)。 LCMS(ES, m/z): 388.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.39 (1H, s), 8.45 (2H, d, J= 12.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.76 (1H, m), 4.20 (3H, s), 2.92 (2H, d, J= 10.9 Hz), 2.59 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.07 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.73 (2H, d, J= 11.4 Hz)。
實例 G75 ：合成化合物 1207 合成 化合物 1207 向6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2H)-酮(30 mg，0.080 mmol)於DCM (4.0 mL)及乙醇(1.4 mL)之混合物添加乙醛(22 µL，0.40 mmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102 mg，0.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h，隨後減壓。將NaHCO 3(10mL)及DCM (10 mL)之飽和溶液添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用0-12%甲醇/DCM:NH 3(9:1)之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(29 mg，91%)。 LCMS(ES, m/z): 402.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.39 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.44 (s, 1H), 8.16 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.81 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.78 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.03 (2H, d, J= 10.8 Hz), 2.59 (3H, s), 2.36-2.41 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.75 (2H, d, J= 11.3 Hz), 1.03 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
實例 G76 ：合成化合物 1208 合成 化合物 1208 向6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(30 mg，0.080 mmol)於甲醇(5.0 mL)之溶液添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(81 µL，0.40 mmol)，之後添加乙酸(46 µL，0.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(68 mg，0.32 mmol)。將反應混合物加熱至65℃持續12 h，隨後冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物。將NaHCO 3飽和溶液(10 mL)及DCM (10 mL)添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用0-12%甲醇/DCM:NH 3(9:1)之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(1-環丙基哌啶-4-基)-6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(14 mg，43%)。 LCMS(ES, m/z): 414.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.39 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.79 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.81 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.09 (2H, d, J= 11.2 Hz), 2.59 (3H, s), 2.36 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.73 (3H, m), 0.46 (2H, m), 0.33 (2H, br s)。
實例 G77 ：合成化合物 1209 合成 化合物 1209 向6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2H)-酮(30 mg，0.080 mmol)於DCE (4.0 mL)及乙醇(1.4 mL)之混合物中之溶液添加3-氧雜環丁烷酮(24 µL，0.40 mmol)，之後添加氰基硼氫化鈉 (30 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌12 h，隨後冷卻至室溫。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3飽和溶液(10 mL)及DCM (10 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用0-10%甲醇/DCM:NH 3(9:1)之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮-1 (4.0 mg，12%)。 LCMS(ES, m/z): 430.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.39 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.84 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 4.56 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.45 (2H, t, J= 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 3.48 (1H, m), 2.87 (2H, d, J= 7.5 Hz), 2.59 (3H, s), 1.96-2.05 (4H, m), 1.77 (2H, d, J= 8.9 Hz)。
實例 G78 ：合成化合物 1210 合成 中間物 G136 向6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(30 mg，0.080 mmol)於DCM (4.0 mL)及乙醇(1.4 mL)之混合物中之溶液添加(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(70 mg，0.402 mmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102 mg，0.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮。將NaHCO 3飽和溶液(10 mL)及DCM (10 mL)添加至所得混合物，且分離各層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到2-(1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮。 LCMS(ES, m/z): 532.3 [M+H] +。
合成 化合物 1210 向2-(1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮於THF (1.0 mL)中之溶液中添加1 M TBAF之THF溶液(0.56 mL，0.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後減壓濃縮。將水(20 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-16%甲醇/ DCM之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,7-二甲基-2 H-吲唑-5-基)-2-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-2,7-㖠啶-1(2 H)-酮(23 mg，69%)。 LCMS(ES, m/z): 418.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz) ): δ H9.39 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.78 (1H, m), 4.42 (1H, br s), 4.20 (3H, s), 3.53 (2H, q, J = 6 Hz), 3.29 (2H, s), 3.05 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.17-2.22 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.74 (2H, d, J= 11.4 Hz)。
實例 G79 ：合成化合物 1212 合成 中間物 G137 將4-(2-(甲硫基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)、(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)酸(103 mg，0.53 mmol)、CuTC (152 mg，0.79 mmol)及Pd(PPh 3) 4(31 mg，0.026 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物加熱至120℃持續45 min，隨後冷卻至室溫。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3飽和溶液(30 mL)及DCM (30 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(107 mg，84%)。 LCMS(ES, m/z): 479.2 [M+H] +。
合成化合物 1212 向4-(2-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(107 mg，0.22 μmol)於甲醇(6.0 mL)中之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液  (6.0 mL，24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮。將NaHCO 3飽和溶液(30 mL)、NaOH (0.1M, 20 mL)及DCM (30 mL)添加至所得混合物，且分離各層。水層用15%異丙醇於CHCl 3(3×50 mL)中之溶液萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析使用0至10%甲醇/DCM:NH 3之混合物的梯度(90:10)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(7-氟-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-5(6 H)-酮(51 mg，60%)。 LCMS(ES, m/z): 379.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.52 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.71 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 6.73 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.81 (1H, m), 4.24 (3H, s), 3.08 (2H, d, J= 12.0 Hz), 2.62 (2H, m), 1.73-1.78 (4H, m)。
實例 G80 ：合成化合物 1213 合成 中間物 G138 將4-(2-(甲硫基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(220 mg，0.79 mmol)、CuTC (152 mg，0.79 mmol)及Pd(PPh 3) 4(31 mg，0.026 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物加熱至120℃持續45 min，隨後冷卻至室溫。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3飽和溶液(30 mL)及DCM (30 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×30 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，47%)。 LCMS(ES, m/z): 479.2 [M+H] +。
合成 化合物 1213 向4-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.12 mmol)於甲醇(3.5 mL)中之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液(3.5 mL，14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3飽和溶液(30 mL)、NaOH (0.1M，20 mL)及DCM (30 mL)添加至所得混合物，且分離各層。水層隨後用15%異丙醇於CHCl 3(3×50 mL)中之溶液萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析使用0至10%甲醇/DCM:NH 3之混合物的梯度(90:10)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-5(6 H)-酮(10 mg，21%)。 LCMS(ES, m/z): 379.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.53 (2H, s), 8.09 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.06 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 12.3 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.81 (1H, m), 3.10 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.65 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.74-1.79 (4H, m)。
實例 G80 ：合成化合物 1230 合成 中間物 G139 將4-(2-溴-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.245 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(94 mg，0.34 mmol)、Cs 2CO 3(200 mg，0.61 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (18 mg，0.0245 mmol)之混合物懸浮於二㗁烷(7.0 mL)及水(0.8 mL)之混合物中。將反應混合物加熱至80℃持續1 h，隨後冷卻至室溫且經矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G4，梯度1)純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且減壓濃縮。將NaHCO 3飽和溶液(15 mL)及DCM (15 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(93 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 478.2 [M+H] +。
合成 化合物 1230 向4-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(93 mg，0.19 mmol)於甲醇(5.0 mL)中之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液 (3.0 mL，12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3水溶液(10 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用0-8%甲醇/DCM/NH 3之混合物(9:1)之梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-5(6 H)-酮(51 mg，70%)。 LCMS(ES, m/z): 378.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.34 (1H, s), 8.62 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 7.76 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.91 (1H, m), 3.21 (2H, d, J= 12.7 Hz), 2.81 (2H, t, J= 12.1 Hz), 2.39 (3H, s), 1.80-1.98 (4H, m)。
實例 G81 ：合成化合物 1238 合成 中間物 G140 將4-(2-溴-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.245 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡𠯤(94 mg，0.34 mmol)、Cs 2CO 3(200 mg，0.61 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (18 mg，0.0245 mmol)中之混合物懸浮於二㗁烷(7.0 mL)及水(0.8 mL)之混合物中。將反應混合物加熱至80℃持續1 h，隨後冷卻至室溫且經矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G4，梯度1)純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且減壓濃縮。將NaHCO 3飽和溶液(15 mL)及DCM (15 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，86%)。 LCMS(ES, m/z): 475.3 [M+H] +。
合成 化合物 1238 向4-(2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.21 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之溶液中添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液 (1.6 mL，6.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3水溶液(10 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於DCM中且過濾，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡𠯤-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-5(6 H)-酮(27 mg，34%)。 LCMS(ES, m/z): 375.3 [M+H] + 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.43 (1H, s), 8.68 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J= 7.7 Hz), 5.07 (1H, m), 3.41 (2H, d, J= 13.0 Hz), 3.12 (2H, t, J= 12.6 Hz), 2.82 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.97 (2H, d, J= 12.6 Hz)。
實例 G82 ：合成化合物 1241 合成 中間物 G141 將4-(2-溴-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.196 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶(75 mg，0.27 mmol)、Cs 2CO 3(160 mg，0.49 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (14 mg，0.019 mmol)之混合物懸浮於二㗁烷(6.0 mL)及水(0.7 mL)之混合物中。將反應混合物加熱至80℃持續1 h，隨後冷卻至室溫且經矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G4，梯度2)純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且減壓濃縮，得到殘餘物。將NaHCO 3(15 mL)及DCM (15 mL)之飽和溶液添加至殘餘物，且分離各層。用DCM (3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，80%)。 LCMS(ES, m/z): 474.4 [M+H] +。
合成 化合物 1241 向4-(2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.16 mmol)於甲醇(3.8 mL)之溶液添加4 M HCl於二㗁烷中之溶液 (2.4 mL，9.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓蒸發揮發物。將NaHCO 3水溶液(10 mL)及DCM (20 mL)添加至所得混合物，且分離各層。水層用20%異丙醇於CHCl 3(3×20 mL)中之溶液萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用0-11%甲醇/DCM/NH 3(9:1)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-5(6 H)-酮(27 mg，45%)。 LCMS(ES, m/z): 374.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H9.25 (1H, s), 8.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.78 (2H, m), 6.77 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.84 (1H, m), 3.10 (2H, d, J= 12.2 Hz), 2.65 (2H, t, J= 11.8 Hz), 2.53 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.73-1.81 (4H, m)。
實例 G83 ：合成化合物 1239 合成 中間物 G142 將4-(2-溴-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.245 mmol)、6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2 H-吲唑(99 mg，0.34 mmol)、Cs 2CO 3(200 mg，0.61 mmol)及PdCl 2(dppf).DCM (18 mg，0.0245 mmol)之混合物懸浮於二㗁烷(7.0 mL)及水(0.8 mL)之混合物中。將反應混合物加熱至80℃持續1 h，隨後冷卻至室溫且經矽藻土使用10%甲醇/DCM作為溶離劑過濾。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G4，梯度1)純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且減壓濃縮，得到殘餘物。將NaHCO 3(15 mL)及DCM (15 mL)之飽和溶液添加至殘餘物且分離各層。用DCM (3×15 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之4-(2-(6-甲氧基-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(95 mg，79%)。 LCMS(ES, m/z): 490.4 [M+H] +。
合成 化合物 1239 將4-(2-(6-甲氧基-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6(5 H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(95 mg，0.24 mmol)及HBr (2.0 mL 48%w/v，11.9 mmol)之混合物加熱至140℃持續3天，隨後冷卻至室溫。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物。將10% MeOH於DCM/NH 3(9:1)中之溶液添加至殘餘物。音波處理所得混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相層析(條件G5，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2-甲基-2 H-吲唑-5-基)-6-(哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-5(6 H)-酮(20 mg，19%)。 LCMS(ES, m/z): 376.2 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz): δ H13.33-13.43 (1H, br s), 8.60-8.64 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.32 (d, 1H, J= 8.9 Hz),  8.30 (2H, br s), 7.82 (1H, d, J= 7.1 Hz), 6.90 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 6.9 Hz), 4.93 (1H, m), 4.10 (3H, s), 3.22 (2H, d, J= 11.2), 2.80 (2H, m), 1.95-1.81 (4H, m)。
實例 G84 ：合成化合物 合成 中間物 G143 在0℃下向4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醯胺(1.30 g，5.15 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(78 mL)之溶液添加三乙胺(1.56 g，15.45 mmol，2.15 mL，3.00 eq)及三氟乙酸酐(2.16 g，10.30 mmol，1.43 mL，2.00 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下將水(100 mL)添加至混合物。用二氯甲烷(4×50.0 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮濾液得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶離，得到呈固體狀之4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈(800 mg，66%)。 LCMS: (ESI, m/z): 425.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.00 - 8.07 (m, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm - 102.396 (s, 1 F)。
合成中間物 G144 向4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈(400 mg，1.71 mmol，1.00 eq)於異丙醇(1.00 mL)之溶液添加NH 3 .H 2O (4.00 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。同時設定第二反應混合物，且合併兩種反應混合物。減壓濃縮經合併之混合物，得到殘餘物。用水(20.0 mL)濕磨殘餘物。藉由過濾收集所形成之固體且乾燥，得到呈固體狀之2-胺基-4-溴-6-氯-苯甲腈(600 mg，76%)。 LCMS: (ESI, m/z): 228.9, 230.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 6.97 (d, J=2.45 Hz, 2 H) 6.69 (br s, 2 H)。
合成中間物 G145 向2-胺基-4-溴-6-氯-苯甲腈(600 mg，2.59 mmol，1.00 eq)於HCOOH (6.00 mL)之溶液添加H 2SO 4(381 mg，3.89 mmol，207 μL，1.50 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h，隨後倒入冰水(30.0 mL)中且攪拌15 min。藉由過濾收集所形成之沈澱。所得固體用石油醚(10.0 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之7-溴-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(450 mg，67%)。 LCMS: (ESI, m/z): 258.9, 260.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.36 - 12.49 (m, 1 H) 8.12 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.96 Hz, 1 H)。
合成中間物 G146 在20℃下向7-溴-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(420 mg，1.62 mmol，1.00 eq)及4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(542 mg，1.94 mmol，1.20 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4.20 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(2.11 g，6.47 mmol，4.00 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h，隨後冷卻至室溫，倒入水(30.0 mL)，且用乙酸乙酯(5×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用10% - 30%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到殘餘物，藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1，Rf=0.6)進一步純化，得到呈固體狀之4-(7-溴-5-氯-4-側氧基-喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，28%)。 LCMS: (ESI, m/z): 444.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.52 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=14.06, 1.96 Hz, 2 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 4.12 (br dd, J=8.74, 2.02 Hz, 2 H) 2.80 - 2.97 (m, 2 H) 1.80 - 1.96 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H)。
合成中間物 G147 在N 2氛圍下向6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg，1.31 mmol，1.00 eq)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (665 mg，2.62 mmol，2.00 eq)於二㗁烷(4.50 mL)之混合物中添加乙酸鉀(386 mg，3.93 mmol，3.00 eq)及環戊基(二苯基)膦;二氯化鈀;鐵(95.9 mg，131 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後過濾。濃縮濾液，得到呈固體狀之8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，39%)。 LCMS: (ES, m/z): 195.1 [M-82+H] +。
合成中間物 G148 在N 2氛圍下向4-(7-溴-5-氯-4-側氧基-喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，113 μmol，1.00 eq)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(66.8 mg，169 μmol，70%純度，1.50 eq)於1,4-二㗁烷(800 μL)及水(200 μL)之混合物中之混合物中添加K 3PO 4(71.9 mg，339 μmol，3.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(7.55 mg，11.3 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌5 h。同時設定兩種額外反應混合物，且合併三種反應混合物。過濾經合併之混合物且用二氯甲烷(4×10.0 mL)洗滌濾餅。合併有機層且濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[5-氯-7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-側氧基-喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，22%)。 LCMS: (ESI, m/z): 512.2 [M+H] +。
合成化合物 610 將4-[5-氯-7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-側氧基-喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，68.36 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(4.0 M，2.00 mL)在0℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到固體。固體用二氯甲烷(3.00 mL)濕磨，過濾以收集固體，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之5-氯-7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(4-哌啶基)喹唑啉-4-酮(32.1 mg，92%)。 LCMS: (ES, m/z): 412.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.22 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.99 (s, 2 H) 4.80 (br d, J=1.43 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 2.60 (d, J=0.72 Hz, 3 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=12.64 Hz, 2 H)。 19 F NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.443 (s, 1 F)。
實例 G85 ：合成化合物 合成中間物 G149 在N 2氛圍下向3-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.43 mmol，1.00 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(508 mg，1.86 mmol，1.30 eq)於1,4-二㗁烷(8.00 mL)及水(2.00 mL)之混合物中之混合物添加K 3PO 4(910 mg，4.29 mmol，3.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(95.6 mg，143 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃，過濾，且用二氯甲烷(5×10.0 mL)洗滌濾餅。將濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用20% - 100%乙酸乙酯/石油醚溶離，之後藉由prep-HPLC (條件G8，梯度3)純化，得到呈固體狀之3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，17%)。 LCMS: (ESI, m/z): 461.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.72 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.38 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 8.16 (br s, 1 H) 8.07 (br s, 1 H) 7.77 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.87 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.25 - 5.47 (m, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 2.66 (br s, 3 H) 2.43 (br s, 3 H) 2.23 - 2.35 (m, 2 H) 1.43 (br s, 9 H)。
合成中間物 G150 及 G151 3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg)係藉由SFC純化，得到呈固體狀之(3S)-3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(32.0 mg，27%)及(3R)-3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(42.0 mg，35.0%)。G150: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.72 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.70 - 7.85 (m, 1 H) 6.88 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.30 - 5.47 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.20 - 2.33 (m, 2 H) 1.42 (br s, 9 H)。G151: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.71 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.77 (br s, 1 H) 6.87 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.32 - 5.44 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 1.42 (br s, 9 H)。
合成化合物 1437 將(3S)-3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(28.0 mg，60.8 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(4.0 M，1.00 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷(3.00 mL)濕磨殘餘物，過濾以收集固體，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(22.8 mg，83%)。 LCMS: (ESI, m/z): 361.1 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.88 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.56 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 2.62 - 2.75 (m, 4 H) 2.51 (td, J=9.32, 4.34 Hz, 1 H)。
合成化合物 1438 將(3R)-3-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(37.0 mg，80.3 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(4.0 M，1.00 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到固體。凍乾固體，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(32.7 mg，91%)。 LCMS: (ESI, m/z): 361.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.88 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.07 - 5.15 (m, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.38 (br d, J=11.13 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=0.73 Hz, 3 H) 2.65 - 2.76 (m, 4 H) 2.45 - 2.56 (m, 1 H)。
實例 G86 ：合成化合物 合成 中間物 G152A 及 G152B 向3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，105 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(100 μL)中之溶液中添加K 2CO 3(57.9 mg，419 μmol，4.00 eq)及1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(75.9 mg，419 μmol，4.00 eq)。將反應混合物在110℃下攪拌6 h，隨後冷卻至20℃ 且用冰水(20.0 mL)淬滅。過濾所得混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之3-[8-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯及3-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-1-側氧基異喹啉-2 (1H)-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(310 mg，77%)之混合物。 LCMS: (ESI, m/z): 639.4 [M+H] +, 489.3 [M+H] +。
合成中間物 G153 向3-[8-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯及3-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，470 μmol，1.00 eq)於二氯甲烷(7.50 mL)中之混合物添加三氟乙酸(1.50 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h，隨後濃縮，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(100 mg，55%)。 LCMS: (ESI, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.31 (dd, J=19.07, 1.10 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.99 (tdd, J=9.15, 9.15, 5.72, 3.00 Hz, 1 H) 3.88 (ddd, J=11.58, 8.65, 3.24 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=12.90, 2.87 Hz, 1 H) 3.63 (dd, J=12.72, 9.17 Hz, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.80 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=0.86 Hz, 4 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H)。
合成化合物 647 及化合物 648 6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(100 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-2-[(3S)-吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(39.8 mg，44%)及6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-(甲胺基)-2-[(3R)-吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(19.3 mg，21%)。 647 ： LCMS: (ESI, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.57 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.17 - 5.33 (m, 1 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 5 H) 2.64 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H)。 648 ： LCMS: (ESI, m/z): 389.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.56 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.17 - 5.29 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 2 H) 2.98 - 3.13 (m, 5 H) 2.64 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H)。
實例 G87 ：合成化合物 合成 中間物 G154 在0℃下向3-[8-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，400 μmol，1.00 eq)於CH 2Cl 2(7.50 mL)之溶液添加二異丙基乙胺(103 mg，800 μmol，139 μL，2.00 eq)及乙醯氯(62.8 mg，800 μmol，57.1 μL，2.00 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後倒入水(20.0 mL)中。用二氯甲烷(4×10.0 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液 ，得到殘餘物，藉由矽膠層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之3-[8-[乙醯基-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(44-1，300 mg，86%)。 LCMS: (ESI, m/z): 667.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=7.82 Hz, 3 H) 7.15 (dd, J=8.31, 2.81 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.40 (ddd, J=8.31, 3.97, 2.38 Hz, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 5.29 - 5.46 (m, 1 H) 5.18 (dd, J=14.37, 5.69 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=14.24, 10.70 Hz, 1 H) 3.73 (br d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.67 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.39 (br d, J=2.57 Hz, 6 H) 2.58 - 2.61 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 1.91 (s, 2 H) 1.43 (br s, 9 H)。
合成中間物 G155 向3-[8-[乙醯基-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，420 μmol，1.00 eq)於二氯甲烷(7.00 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.40 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h，隨後濃縮，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件8，梯度1)純化，得到呈固體狀之N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-吡咯啶-3-基-8-異喹啉基]乙醯胺(100 mg，57%)。 LCMS: (ESI, m/z): 417.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 12.87 (s, 1 H) 9.43 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=0.86 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 3.70 (dd, J=12.84, 9.17 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 2.81 (d, J=0.86 Hz, 3 H) 2.67 (d, J=0.86 Hz, 4 H) 2.48 - 2.59 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H)。
合成化合物 649 及 650 N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-吡咯啶-3-基-8-異喹啉基]乙醯胺(100 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]-8-異喹啉基]乙醯胺(31.6 mg，32%)及N-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-[(3R)-吡咯啶-3-基]-8-異喹啉基]乙醯胺(54.7 mg，55%)。 649 ： LCMS: (ESI, m/z): 417.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.04 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.25 - 5.42 (m, 1 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.24 - 3.28 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 2.56 (d, J=0.61 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H)。 650 ： LCMS: (ESI, m/z): 417.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.98 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.60 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 6.61 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.31 (br s, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 3.30 (br s, 1 H) 2.99 - 3.16 (m, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.34 - 2.41 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H)。
實例 G88 ：合成化合物 合成 中間物 G156 在25℃下在N 2氛圍下向N-[4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，393 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(2.40 mL)及水(0.60 mL)中之溶液中添加8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(261 mg，472 μmol，50%純度，1.20 eq)、K 3PO 4(167 mg，788 μmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(26.3 mg，39.4 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，倒入水(20.0 mL)，且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(0102-1, 150 mg，77%)。 LCMS: (ESI, m/z): 495.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.41 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.03 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=12.35, 1.22 Hz, 1 H) 7.02 (br d, J=1.22 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.02 (s, 2 H) 1.94 - 1.99 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 4 H) 1.68 (br d, J=7.46 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H)。
合成中間物 G157 在25℃下在N 2氛圍下向N-[4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，303 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL)之溶液添加二甲基甲醯胺-N,N-二甲基乙醯胺(3.00 mL)。將反應混合物在110℃下攪拌2 h，隨後濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(3.00 mL)，且將所得混合物在65℃下攪拌6 h，隨後冷卻至25℃。減壓濃縮反應混合物 ，得到殘餘物，用三級丁基甲基醚(5.00 mL)濕磨，過濾，且減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之N-[4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，73%)。 LCMS: (ESI, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.54 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.36 (br s, 2 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 1.80 - 1.85 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H)。
合成化合物 1469 在25℃下向N-[4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，198 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，2.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物，過濾，且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(4-胺基降𦯉烷-1-基)-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(35.3 mg，44%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.58 - 9.62 (m, 2 H) 8.39 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.55 (s, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 2 H) 1.99 - 2.05 (m, 2 H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm - 133.978 (s, 1 F)。
實例 G89 ：合成化合物 合成 中間物 G158 在N 2氛圍下向2-氯-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(500 mg，2.49 mmol，1.00 eq)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(826 mg，2.99 mmol，1.20 eq)於1,4-二㗁烷(16.0 mL)及水(4.00 mL)之混合物中之混合物添加磷酸三鉀(1.59 g，7.48 mmol，3.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(167 mg，249 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃且倒入水(20.0 mL)中。用乙酸乙酯(4×10.0 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/50至1/1，歷經40 min.)純化，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(620 mg，57%)。 LCMS: (ESI, m/z): 315.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.46 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=12.36, 1.19 Hz, 1 H) 4.37 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.09 Hz, 3 H)。
合成中間物 G159 向2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(300 mg，954 μmol，1.00 eq)於甲醇(15.0 mL)及水(3.00 mL)之混合物中之溶液添加NaOH (114.53 mg，2.86 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h。同時設定第二反應物且合併兩種反應混合物。減壓濃縮經合併之反應混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷(10.0 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。藉由過濾收集所得固體且乾燥得到呈固體狀之[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(400 mg，68%)。 LCMS: (ESI, m/z): 287.1 [M-23+H] +。
合成中間物 G160 向[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(250 mg，811 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(12.5 mL)中之溶液添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(333 mg，1.22 mmol，1.50 eq)、二異丙胺(314 mg，2.43 mmol，3.00 eq)及4-胺基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(204 mg，892 μmol，1.10 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(50.0 mL)中。藉由過濾收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈固體狀之4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0117-3，340 mg，56%)。 LCMS: (ESI, m/z): 497.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.41 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.94, 1.19 Hz, 1 H) 4.23 - 4.41 (m, 3 H) 2.62 - 2.63 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 1.56 (dt, J=12.19, 6.16 Hz, 2 H) 1.41 - 1.42 (m, 9 H) 1.23 (d, J=7.00 Hz, 6 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -132.018 (s, 1 F)。
合成中間物 G161 向4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，342 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.70 mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.70 mL)。在130℃下攪拌混合物2小時，隨後冷卻至20℃且過濾。用甲基三級丁基醚(3.00 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈固體狀之4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，49%)。 LCMS: (ESI, m/z): 507.5 [M+H] +。
合成中間物 G162 及 G163 4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之(2R,6S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，53%)及4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，21%)。 G162 ： L CMS: (ESI, m/z): 507.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.54 (s, 2 H) 8.12 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=12.23, 1.07 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.34 - 5.46 (m, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 1.74 (br dd, J=12.36, 1.94 Hz, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.29 (br d, J=5.90 Hz, 6 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -131.933 (s, 1 F)。 G163 ： LCMS: (ESI, m/z): 507.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.46 - 9.60 (m, 2 H) 8.10 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3.14 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=12.23, 1.19 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.12 - 5.25 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.73 - 1.82 (m, 2 H) 1.43 - 1.46 (m, 9 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -131.938 (s, 1 F)。
合成化合物 1480 向(2R,6S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，158 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(3.00 mL)中之溶液中添加HCl (氣體)/乙酸乙酯(4.0 M，3.00 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到固體，用二氯甲烷(3.00 mL)濕磨。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(74.6 mg，98%)。 LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.67 (d, J=8.91 Hz, 2 H) 8.59 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 8.00 - 8.18 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.06 (br s, 1 H) 3.64 (ddd, J=12.23, 6.02, 3.33 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.53 (br d, J=16.06 Hz, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 1.41 (d, J=6.40 Hz, 6 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -133.698 (s, 1 F)。
實例 G90 ：合成化合物 合成 中間物 G164 向4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，69.1 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液中添加HCl (氣體)/乙酸乙酯(4.0 M，2.00 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到固體，用二氯甲烷(2.00 mL)濕磨。過濾所得混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(2,6-二甲基-4-哌啶基)-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(30.0 mg，98%)。 LCMS: (ES, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.68 (d, J=13.30 Hz, 2 H) 8.59 (d, J=11.42 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.24 - 5.39 (m, 1 H) 3.98 - 4.10 (m, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.39 (td, J=13.18, 5.52 Hz, 1 H) 2.19 - 2.27 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 1.59 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=6.40 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -134.002 (s, 1 F)。
合成化合物 1482 及 1483 6-(2,6-二甲基-4-哌啶基)-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(30.0 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之6-[(2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(7.40 mg，27%)及6-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(9.21 mg，34%)。 1482 ： LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.59 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 8.08 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.84 (br d, J=1.00 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.25 - 5.40 (m, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (br dd, J=10.69, 1.94 Hz, 1 H) 1.52 (q, J=12.13 Hz, 1 H) 1.40 (d, J=7.00 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.25 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.948 (s, 1 F)。 1483 ： LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.58 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 8.07 (d, J=11.51 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.83 (br s, 1 H) 6.81 (br d, J=7.38 Hz, 1 H) 5.27 - 5.36 (m, 1 H) 3.57 (br d, J=4.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 1.76 - 1.86 (m, 1 H) 1.52 (q, J=11.92 Hz, 1 H) 1.39 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=6.25 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.952 (s, 1 F)。
實例 G91 ：合成化合物 合成 中間物 G165 在25℃下在N 2氛圍下向6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(1.50 g，8.74 mmol，1.00 eq)及(2S,4S)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，9.18 mmol，1.05 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(75.0 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(3.59 g，13.1 mmol，1.50 eq)及N,N-二異丙基乙胺(3.39 g，26.2 mmol，4.57 mL，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈油狀之(2S,4S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0162-1，1.50 g，47%)。 LCMS: (ESI, m/z): 368.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.73 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 2 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=13.90, 7.04 Hz, 1 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.27 (d, J=6.78 Hz, 3 H)。
合成中間物 G166 在0℃下在N 2氛圍下向(2S,4S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，5.44 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(40.0 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(2.0 M，8.16 mL，3.00 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下向反應混合物中添加二甲基甲醯胺(10.0 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(20.0 mL)。將所得混合物在65℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，49%)。 LCMS: (ES, m/z): 378.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.58 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 4.90 - 4.98 (m, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.45 (ddd, J=14.07, 10.19, 6.25 Hz, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 1.94 (ddd, J=12.63, 5.94, 3.69 Hz, 1 H) 1.77 (dtd, J=12.71, 6.37, 6.37, 3.06 Hz, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.29 (d, J=6.38 Hz, 3 H)。
合成中間物 G167 在25℃下在N 2氛圍下向(2R,4R)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，396 μmol，1.00 eq)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(328 mg，595 μmol，50%純度，1.50 eq)於1,4-二㗁烷(2.40 mL)及水(600 μL)中之混合物中添加K 3PO 4(168 mg，793 μmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(26.5 mg，39.7 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2R,4R)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，62%)。 LCMS: (ES, m/z): 492.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.15 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=12.13, 1.25 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 4.05 (br dd, J=11.63, 5.88 Hz, 1 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 3.47 (dt, J=10.07, 3.97 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 1.94 - 2.00 (m, 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.25 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.692 (s, 1 F)。
合成化合物 1507 在25℃下向(2S,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，305 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(3.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，3.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後濃縮，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨。過濾所得混合物且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]-1,6-㖠啶-5-酮(72.8 mg，61%)。 LCMS: (ESI, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.54 (s, 1 H) 8.81 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 3.62 (dt, J=11.11, 1.85 Hz, 1 H) 3.53 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.32 (dd, J=12.80, 4.14 Hz, 1 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.17 (s, 1 H) 1.45 (d, J=6.53 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.943 (s, 1 F)。
實例 G92 ：合成化合物 合成 中間物 G168 向[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(100 mg，310 μmol，1.00 eq)及(2S,4S)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(73.2 mg，341 μmol，1.10 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(127 mg，465 μmol，1.50 eq)及二異丙胺(120 mg，930 μmol，162 μL，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後冷卻至20℃。同時設定三種額外反應且合併四種反應混合物。且倒入水(100 mL)中。用乙酸乙酯(5×50.0 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用20% - 50%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈油狀之(2S,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，524 μmol，42%)。 LCMS: (ESI, m/z):497.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.36 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=12.30, 1.25 Hz, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 3.63 (br d, J=3.89 Hz, 1 H) 2.47 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.21 (s, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -132.205 (s, 1 F)。
合成中間物 G169 向(2S,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，503 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2.50 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(250 μL，3.74 eq)。將反應混合物在130℃下攪拌2.5 h，隨後濃縮，得到呈油狀之粗(2S,4S)-4-[[4-[(E)-2-(二甲胺基)乙烯基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，86%)。 LCMS: (ESI, m/z): 525.4 [M-Me 2NH+H 2O +H] +。
合成中間物 G170 將(2S,4S)-4-[[4-[(E)-2-(二甲胺基)乙烯基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，434 μmol，1.00 eq)於乙酸(2.40 mL)中之溶液在65℃下攪拌2小時，隨後冷卻至20℃。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，用40% - 60%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，27%)。 LCMS: (ESI, m/z): 507.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.48 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H) 7.93 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 4.79 - 4.90 (m, 1 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 1.78 - 1.92 (m, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.27 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -132.103 (s, 1 F)。
合成化合物 1501 將(2S,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，118 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(2.0 M，20.0 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h，隨後濃縮，得到殘餘物，將其用二氯甲烷(3.00 mL)濕磨。過濾所得混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(37.2 mg，77%)。 LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.77 (s, 1 H) 8.77 (d, J=11.01 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 3.62 (br d, J=12.13 Hz, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.04 - 2.32 (m, 4 H) 1.44 (d, J=6.50 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -134.232 (s, 1 F)。
實例 G93 ：合成化合物 合成 中間物 G171 在25℃下在N 2氛圍下向7-側氧基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(3.00 g，13.3 mmol，1.00 eq)於甲醇(210 mL)中之溶液添加乙酸銨(20.5 g，266 mmol，20.0 eq)。將反應混合物在70℃下攪拌30 min。在70℃下在N 2氛圍下向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(8.37 g，133 mmol，10.0 eq)。將反應混合物在70℃下再攪拌2 h，隨後冷卻至25℃，用飽和碳酸氫鈉溶液(400 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×400 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(400 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈油狀之7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(4 g，93%)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.07 (br d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 2.89 - 3.07 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H) 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 0.96 - 1.04 (m, 1 H) 0.77 - 0.95 (m, 1 H) 0.59 - 0.65 (m, 2 H)。
合成中間物 G172 在25℃下在N 2氛圍下向6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(727 mg，4.24 mmol，0.80 eq)及7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.20 g，5.30 mmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(6.00 mL)之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(2.18 g，7.95 mmol，1.50 eq)及N,N-二異丙基乙胺(2.06 g，15.9 mmol，2.77 mL，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(40.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈油狀之7-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，50%)。 LCMS: (ESI, m/z): 324.2 [M-55] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.71 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H) 1.39 - 1.45 (m, 1 H) 1.35 (dd, J=12.23, 3.83 Hz, 1 H) 1.22 - 1.26 (m, 1 H) 0.87 - 0.94 (m, 1 H) 0.58 - 0.69 (m, 2 H)。
合成中間物 G173 在0℃下向7-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.63 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(20.0 mL)中之溶液中添加LDA (2.0 M，3.95 mL，3.00 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下向反應混合物中添加二甲基甲醯胺(5.00 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(10.0 mL)且將所得混合物在65℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(500 mg，49%)。 LCMS: (ESI, m/z): 390.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.57 - 8.62 (m, 1 H) 7.73 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.23 (tt, J=12.07, 4.25 Hz, 1 H) 4.19 (dt, J=13.48, 3.33 Hz, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 2.37 (br t, J=12.26 Hz, 1 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.25 - 1.39 (m, 2 H) 0.96 (dt, J=9.54, 6.55 Hz, 1 H) 0.64 - 0.74 (m, 2 H)。
合成中間物 G174 在25℃下在N 2氛圍下向7-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(300 mg，769 μmol，1.00 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(840 mg，3.08 mmol，4.00 eq)於1,4-二㗁烷(4.80 mL)及水(1.20 mL)之混合物中添加K 3PO 4(327 mg，1.54 mmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(51.4 mg，76.9 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，倒入水(20.0 mL)且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg，65%)。 LCMS: (ESI, m/z): 501.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.23 - 5.37 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.70 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.51 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 2.41 (br t, J=12.05 Hz, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 1.53 (s, 9 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 0.98 (dt, J=9.38, 6.48 Hz, 1 H) 0.65 - 0.76 (m, 2 H)。
合成中間物 G175 及 G176 7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之(7R)-7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，45%)及(7S)-7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，45%)。 G175 ： LCMS: (ESI, m/z): 501.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.42 (br t, J=12.72 Hz, 1 H) 1.91 - 1.98 (m, 2 H) 1.53 (s, 9 H) 1.27 - 1.36 (m, 2 H) 0.95 - 1.00 (m, 1 H) 0.67 - 0.76 (m, 2 H)。 G176 ： LCMS: (ESI, m/z): 501.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.25 - 5.33 (m, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.41 (br t, J=12.04 Hz, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.53 (s, 9 H) 1.27 - 1.36 (m, 2 H) 0.98 (dt, J=9.60, 6.57 Hz, 1 H) 0.67 - 0.76 (m, 2 H)。
合成化合物 1505 在25℃下向(7R)-7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，179 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.80 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.80 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之6-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1,6-㖠啶-5-酮(72.2 mg，92%)。 LCMS: (ESI, m/z): 401.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.86 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.16 - 5.27 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.42 (td, J=12.86, 3.14 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.80 (s, 1 H) 2.68 (d, J=0.75 Hz, 3 H) 2.44 (br dd, J=12.74, 3.83 Hz, 1 H) 2.28 (br d, J=12.92 Hz, 1 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.12 - 1.20 (m, 2 H) 0.97 - 1.08 (m, 2 H)。
合成化合物 1506 在25℃下向(7S)-7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(90.0 mg，179 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.80 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.80 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾懸浮液，且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1,6-㖠啶-5-酮(71.5 mg，99%)。 LCMS: (ESI, m/z): 401.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.86 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.42 (td, J=12.83, 3.07 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.80 (s, 1 H) 2.68 (d, J=0.75 Hz, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.28 (br d, J=13.43 Hz, 1 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.17 (s, 2 H) 1.03 (br d, J=14.56 Hz, 2 H)。
實例 G94 ：合成化合物 1507 合成 中間物 G177 在25℃下在N 2氛圍下向6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(1.50 g，8.74 mmol，1.00 eq)及(2S,4S)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，9.18 mmol，1.05 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(75.0 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(3.59 g，13.1 mmol，1.50 eq)及N,N-二異丙基乙胺(3.39 g，26.2 mmol，4.57 mL，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈油狀之(2S,4S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，47%)。 LCMS: (ESI, m/z): 368.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.73 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 2 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=13.90, 7.04 Hz, 1 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.27 (d, J=6.78 Hz, 3 H)。
合成中間物 G178 在0℃下在N 2氛圍下向(2S,4S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0162-1，2.00 g，5.44 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(30.0 mL)中之溶液中添加二(丙-2-基)胺基化物(2.0 M，8.16 mL，3.00 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下向反應混合物中添加二甲基甲醯胺(7.50 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(20.0 mL)且將所得混合物在65℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，49%)。 LCMS: (ESI, m/z): 378.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.58 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 4.90 - 4.98 (m, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.45 (ddd, J=14.07, 10.19, 6.25 Hz, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 1.94 (ddd, J=12.63, 5.94, 3.69 Hz, 1 H) 1.77 (dtd, J=12.71, 6.37, 6.37, 3.06 Hz, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.29 (d, J=6.38 Hz, 3 H)。
合成中間物 G179 在25℃下向(2S,4S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，529 μmol，1.00 eq)及7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(146 mg，529 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(3.20 mL)及水(800 μL)之混合物中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(35.3 mg，52.9 μmol，0.10 eq)及K 3PO 4(224 mg，1.06 mmol，2.00 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，58%)。 LCMS: (ESI, m/z): 492.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.67 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 3.86 (ddd, J=14.18, 7.47, 2.57 Hz, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.27 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -131.042 (s, 1 F)。
合成化合物 1507 在25℃下向(2S,4S)-4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，305 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(3.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，3.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]-1,6-㖠啶-5-酮(130 mg，100%)。 LCMS: (ESI, m/z): 392.3  [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.86 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=12.74, 1.32 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.06 - 5.15 (m, 1 H) 4.30 (s, 3 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.23 (br d, J=3.26 Hz, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 1.44 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -130.082 (s, 1 F)。
實例 G95 ：合成化合物 1508 及 1509 合成 中間物 G180 在N 2氛圍下向7-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg，641 μmol，1.00 eq)及6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(533 mg，1.60 mmol，2.50 eq)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中之混合物添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(42.9 mg，64.1 μmol，0.10 eq)及K 3PO 4(408 mg，1.92 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，過濾，且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/10至1/2，經40 min.)純化，得到呈油狀之7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(250 mg，58%)。 LCMS: (ESI, m/z): 560.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.05 - 5.20 (m, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 4.04 - 4.09 (m, 1 H) 3.30 (br d, J=2.00 Hz, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.51 - 2.51 (m, 3 H) 2.30 (br t, J=12.01 Hz, 1 H) 1.83 (br d, J=3.13 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.21 - 1.26 (m, 1 H) 0.91 (dt, J=9.57, 6.16 Hz, 1 H) 0.53 - 0.66 (m, 2 H)。
合成中間物 G181 及 G182 7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(168-1，250 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之(7S)-7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，40%)及(7R)-7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，40%)。 G181 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=15.87, 8.09 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.07 - 5.20 (m, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 2.90 - 3.05 (m, 1 H) 2.51 (br s, 3 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.16 - 1.25 (m, 2 H) 0.91 (dt, J=9.82, 6.57 Hz, 1 H) 0.50 - 0.66 (m, 2 H)。 G182 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=15.87, 8.22 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.04 - 5.22 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.96 - 4.11 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 2.51 - 2.51 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.14 - 1.26 (m, 2 H) 0.91 (dt, J=9.72, 6.31 Hz, 1 H) 0.50 - 0.71 (m, 2 H)。
合成化合物 1508 將(7S)-7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(100 mg，179 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(2.0 M，20.0 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷(10.0 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(73.6 mg，91%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.57 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 8.40 - 8.50 (m, 2 H) 8.15 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.21 (ddd, J=12.13, 8.32, 3.81 Hz, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 3.65 (br d, J=12.76 Hz, 1 H) 3.40 (td, J=12.79, 3.06 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=12.88 Hz, 1 H) 2.24 - 2.48 (m, 5 H) 1.65 (br dd, J=13.63, 1.88 Hz, 1 H) 1.21 (s, 2 H) 0.97 - 1.12 (m, 2 H)。
合成化合物 1509 將(7R)-7-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(168-1p2，100 mg，179 μmol，1.00 eq)於HCl (氣體)/乙酸乙酯(2.0 M，20.0 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h，隨後濃縮，得到殘餘物用二氯甲烷(10.0 mL)濕磨，形成懸浮液。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(72.5 mg，90%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.62 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=10.13 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.14 - 5.31 (m, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 3.40 (td, J=12.82, 3.25 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=12.94 Hz, 1 H) 2.24 - 2.48 (m, 5 H) 1.65 (br dd, J=13.76, 1.88 Hz, 1 H) 1.15 - 1.26 (m, 2 H) 0.97 - 1.08 (m, 2 H)。
實例 G96 ：合成化合物 合成 中間物 G183 向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(3.00 g，12.2 mmol，1.00 eq)及甲醇(1.95 g，60.9 mmol，2.46 mL，5.00 eq)於乙腈(60.0 mL)中之混合物添加碳酸銫(7.93 g，24.3 mmol，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×60.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用35%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(2.20 g，92%)。 LCMS: (ESI, m/z): 198.6 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz,CDCl 3) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H)。
合成中間物 G184 在25℃下在N 2氛圍下向6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(50.0 mg，253 μmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)中之溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(192 mg，759 μmol，3.00 eq)、乙酸鉀(49.6 mg，506 μmol，2.00 eq)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (19.9 mg，25.3 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌1 h。同時設定十九種額外反應混合物且合併二十種反應混合物。過濾合併之反應混合物，且減壓濃縮有機層，得到呈油狀之8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(2.80 g，98%)。
合成中間物 G185 在25℃下向(2S,4S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，105 μmol，1.00 eq)及8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(183 mg，635 μmol，6.00 eq)於1,4-二㗁烷(640 μL)及水(160 μL)中之混合物添加K 3PO 4(44.9 mg，211 μmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(7.08 mg，10.59 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h。同時設定四種額外反應混合物，且合併五種反應混合物。將經合併之反應混合物倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，56%)。 LCMS: (ESI, m/z): 506.5 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.72 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 2 H) 6.98 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 1.95 - 2.01 (m, 1 H) 1.81 (br d, J=2.38 Hz, 1 H) 1.52 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.38 Hz, 3 H)。
合成化合物 1519 在25℃下向(2S,4S)-4-[2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，297 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(3.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，3.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾所得懸浮液且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]-1,6-㖠啶-5-酮(101 mg，77%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.75 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.76 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.26 (br s, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 3 H) 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.23 (d, J=6.13 Hz, 3 H)。
實例 G97 ：合成化合物 合成 中間物 G186 在25℃下向(2S,4S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，105 μmol，1.00 eq)及6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(52.7 mg，158 μmol，1.50 eq)於1,4-二㗁烷(640 μL)及水(160 μL)中之混合物添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(7.08 mg，10.59 μmol，0.10 eq)及K 3PO 4(44.9 mg，211 μmol，2.00 eq)。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h。同時設定四種額外反應混合物，且合併五種反應混合物且冷卻至室溫。將合併之反應混合物倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(90.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)，之後prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，48%)。 LCMS: (ES, m/z): 548.5 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.66 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.78 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.01 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 3.86 (ddd, J=13.88, 7.19, 2.44 Hz, 1 H) 3.47 (ddd, J=14.04, 10.22, 6.13 Hz, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.38 Hz, 3 H)。
合成化合物 1520 在25℃下向(2S,4S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(72-1，140 mg，255 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(2.80 mL)中之溶液添加HCl /乙酸乙酯(4.0 M，2.80 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾所得懸浮液且減壓濃縮濾餅，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]-1,6-㖠啶-5-酮(97.1 mg，94%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.83 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.27 - 2.35 (m, 1 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 1.44 (d, J=6.50 Hz, 3 H)。
實例 G98 ：合成化合物 合成 中間物 G187 在25℃下向2-氯-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.50 g，7.48 mmol，1.00 eq) 之水(45.0 mL)溶液添加NaOH (359 mg，8.97 mmol，1.20 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，隨後用HCl(6 N)酸化至pH 2。藉由過濾收集所形成之沈澱且用水(3×5.00 mL)洗滌，隨後乾燥得到呈固體狀之2-氯-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(800 mg，62%)。 LCMS: (ESI, m/z): 173.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.75 - 14.00 (m, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 2.73 (s, 3 H)。
合成中間物 G188 在25℃下在N 2氛圍下向2-氯-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(800 mg，4.64 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(8.00 mL)中之溶液添加[氯(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(1.95 g，6.95 mmol，1.50 eq)、1-甲基咪唑(1.14 g，13.9 mmol，1.11 mL，3.00 eq)及3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，5.56 mmol，1.20 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後倒入水(40.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，82%)。 LCMS: (ESI, m/z): 285.1 [M-56+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.85 (br d, J=6.48 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 4.33 - 4.40 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.46 - 2.49 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。
合成中間物 G189 在25℃下在N 2氛圍下向3-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(36-2，400 mg，1.17 mmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(3.20 mL)及水(0.80 mL)中之混合物添加6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(389 mg，1.17 mmol，1.00 eq)、K 3PO 4(498 mg，2.35 mmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(78.4 mg，117 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在70℃下攪拌1 h。同時設定一種額外反應混合物，且合併兩種反應混合物且冷卻至室溫。將合併之反應混合物倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 4/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(900 mg，75%)。 LCMS: (ESI, m/z): 511.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.88 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 4.42 (br s, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.43 - 2.47 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 1.86 - 1.92 (m, 1 H) 1.41 (s, 9 H)。
合成中間物 G190 在25℃下在N 2氛圍下向3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，391 μmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(4.00 mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.00 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(8.00 mL)且將所得混合物在65℃下攪拌6 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨，得到懸浮液。過濾懸浮液以收集呈固體狀之3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，54%)。 LCMS: (ESI, m/z): 477.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.12 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.01 (br s, 1 H) 6.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.32 - 5.38 (m, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 3.72 - 3.77 (m, 1 H) 3.53 (td, J=5.47, 2.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 1.42 (br s, 9 H)。
合成中間物 G191 在25℃下向3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，629 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(6.00 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，6.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(160 mg，89%)。 LCMS: (ESI, m/z): 377.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 9.17 - 9.32 (m, 2 H) 8.98 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.33 (br t, J=6.42 Hz, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.57 - 3.62 (m, 2 H) 3.50 - 3.54 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.45 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.28 - 2.34 (m, 1 H)。
合成化合物 1439 及 1440 向2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(150 mg)於甲醇(5.00 mL)中之溶液添加鹼性樹脂(300 mg)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由SFC (條件G3)純化殘餘物，得到呈固體狀之(6R)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(79.14 mg，53%)及(6S)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(42.97 mg，29%)。 1439 ： LCMS: (ESI, m/z): 377.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.14 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.24 - 5.39 (m, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.27 (br s, 2 H) 3.14 (br dd, J=12.53, 4.10 Hz, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.32 - 2.36 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H)。 1440 ： LCMS: (ESI, m/z): 377.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 9.19 - 9.43 (m, 2 H) 8.98 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.31 - 5.37 (m, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.59 (br d, J=8.19 Hz, 2 H) 3.52 (br dd, J=10.70, 4.34 Hz, 2 H) 3.27 - 3.32 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.29 - 2.34 (m, 1 H)。
實例 G99 ：合成化合物 合成 中間物 G192 在25℃下在N 2氛圍下向2-氯-6H-1,6-㖠啶-5-酮(22-3, 200 mg，1.11 mmol，1.00 eq)及6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(A22，404 mg，1.22 mmol，1.10 eq)於1,4-二㗁烷(3.20 mL)及水(0.80 mL)中之混合物添加K 3PO 4(470 mg，2.21 mmol，2.00 eq)、氯(2-二環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (87.1 mg，110 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(200 mg，52%)。 LCMS: (ESI, m/z): 351.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.48 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=7.21, 6.11 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 2.49 (br s, 3 H)。
合成中間物 G193 在25℃下在N 2氛圍下向2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(100 mg，285 μmol，1.00 eq)及2,6-二甲基-4-(對甲苯基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(164 mg，428 μmol，1.50 eq)於二甲基甲醯胺(3.00 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(278 mg，856 μmol，3.00 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。在25℃下在N 2氛圍下將2,6-二甲基-4-(對甲苯基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(164 mg，428 μmol，1.50 eq)及Cs 2CO 3(92.9 mg，285 μmol，1.00 eq)添加至反應混合物。將所得混合物在100℃下攪拌18 h，隨後冷卻至25℃，倒入水(20.0 mL)，且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 562.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.54 (dd, J=8.44, 3.79 Hz, 1 H) 8.41 - 8.44 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=7.70, 3.18 Hz, 1 H) 5.22 - 5.54 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 4.42 (br d, J=5.26 Hz, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.11 - 3.15 (m, 3 H) 2.49 - 2.50 (m, 3 H) 2.03 - 2.18 (m, 2 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.25 - 1.34 (m, 6 H)。
合成化合物 1447 在25℃下向4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，62.3 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度4)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,6-二甲基-4-哌啶基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(4.16 mg，16%)。 LCMS: (ES, m/z): 418.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.64 (br d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.34 - 8.40 (m, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.81 - 3.96 (m, 1 H) 3.44 - 3.50 (m, 1 H) 2.57 - 2.63 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.33 (br s, 1 H) 1.88 - 2.07 (m, 2 H) 1.45 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 1.27 - 1.33 (m, 5 H)。
實例 G100 ：合成化合物 合成 中間物 G194 在0℃下向4,6-二氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(5.00 g，21.4 mmol，1 eq)及(4-甲氧苯基)甲醇(2.95 g，21.4 mmol，2.66 mL，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之混合物添加氫化鈉(1.03 g，25.6 mmol，60%，1.2 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1.5 h, 隨後用水(200 mL)淬滅at 25℃且用乙酸乙酯(6×50.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，9%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(2.50 g，35%)。 LCMS: (ES, m/z): 336.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.30 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.36 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 1.30 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
合成中間物 G195 將6-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(0015-2, 2.5 g，7.45 mmol，1 eq)、三級丁醇鉀(1.09 g，9.68 mmol，1.3 eq)、1,3,5-三𠯤(724 mg，8.93 mmol，1.2 eq)於二甲亞碸(25.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌4 h，隨後冷卻至20℃，在25℃下用水(200 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(6×40.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用三級丁基甲基醚(20.0 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾所得懸浮液以收集固體，將其乾燥得到2-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(1.00 g，42%)。 LCMS: (ES, m/z): 317.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.49 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 6.98 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=7.27 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H)。
合成中間物 G196 將2-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(1.00 g，3.16 mmol，1 eq)、4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.41 g，15.8 mmol，5 eq)及Cs 2CO 3(7.20 g，22.1 mmol，7 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，用水(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(6×30.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，19%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，19%)。 LCMS: (ES, m/z): 500.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.84 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 6.99 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.26 - 5.30 (m, 2 H) 4.90 (dq, J=10.38, 5.22 Hz, 1 H) 4.02 - 4.19 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 2.75 - 2.94 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H)。
合成 中間物 G197 將8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶(286 mg，720 μmol，1.2 eq)、4-[2-氯-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，600 μmol，1.2 eq)、K 3PO 4(382 mg，1.08 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(40.1 mg，36.00 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(4.80 mL)及水(1.20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2 h，隨後冷卻至25℃，用水(10.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(5×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，33%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之4-[2-(8-氟-2-甲基-3,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，48%)。 LCMS: (ES, m/z): 614.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.34 (d, J=1.19 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.79 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 4.87 - 4.99 (m, 1 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 1.71 - 1.79 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H)。
合成化合物 1448 向4-[2-(8-氟-2-甲基-3,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，276 μmol，1 eq)於二氯甲烷(3.00 mL)中之溶液逐滴添加三氟乙酸(1.75 g，15.3 mmol，55.4 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，接著真空濃縮，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件G8，梯度1)純化，得到呈固體狀之4-[2-(8-氟-2-甲基-3,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.0 mg，61%)。 LCMS: (ES, m/z): 394.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.45 (d, J=1.07 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=11.21, 1.19 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=2.26, 1.19 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 5.09 (tt, J=12.16, 3.93 Hz, 1 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 2.62 (d, J=0.95 Hz, 3 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 2.22 (br d, J=13.47 Hz, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.936 (s, 1 F)。
實例 G101 ：合成化合物 合成中間物 G198 向[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(250 mg，686.19 μmol，1 eq)及4-胺基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(156.68 mg，686.19 μmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(225.51 mg，823.43 μmol，1.2 eq)及DIPEA (221.71 mg，1.72 mmol，298.80 μL，2.5 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後在25℃下用水(1 mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，71%)。 LCMS:(ESI, m/z): 553.4 [M+H] +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 8.7-8.8 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.3-4.7 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.6-3.9 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.5-1.5 (m, 10H), 1.4-1.4 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H)。
合成中間物 G199 將4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，36.19 μmol，1 eq)於DMF-DMA (448.50 mg，3.76 mmol，0.5 mL，104.01 eq)中之溶液在N 2氛圍下在130℃下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(1.05 g，17.49 mmol，1 mL，483.18 eq)且將所得混合物在65℃下攪拌4 h，隨後用DCM (3×3 mL)萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度10)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，69%)。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 9.5-9.6 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 5.1-5.5 (m, 1H), 4.43 (br d, 2H, J=2.6 Hz), 4.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (dt, 2H, J=6.7, 12.9 Hz), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (br d, 6H, J=6.7 Hz)。
合成化合物 1453 向 (2S,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，212.11 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，53.03 μL，1 eq)。將反應混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自乙酸乙酯(10 mL)再結晶純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(90.56 mg，94%)。 LCMS:(ESI, m/z): 419.2 [M+H] +。 1 H NMR(甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.67 (d, 1H, J=0.6 Hz), 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J=7.7 Hz), 5.07 (br t, 1H, J=5.6 Hz), 4.36 (s, 3H), 3.69 (ddd, 2H, J=3.1, 6.2, 12.3 Hz), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10 (ddd, 2H, J=5.7, 12.5, 16.2 Hz), 1.43 (d, 6H, J=6.4 Hz), 1.4-1.4 (m, 1H)。
實例 G102 ：合成化合物 642 合成 化合物 642 向 (2S,6R)-4-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，38.27 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，9.57 μL，1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自甲醇(10.0 mL)再結晶純化殘餘物，得到呈固體狀之2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)異喹啉-1-酮(42.70 mg，60%)。 LCMS: (ES, m/z):423.1 [M+H] +。 1 H NMR(甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.13 (d, 1H, J=1.0 Hz), 8.31 (dd, 1H, J=1.0, 11.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J=1.8, 7.6 Hz), 5.0-5.1 (m, 1H), 3.65 (ddd, 2H, J=3.1, 6.2, 12.2 Hz), 2.63 (d, 3H, J=0.7 Hz), 2.51 (br d, 2H, J=15.9 Hz), 2.06 (ddd, 2H, J=5.7, 12.4, 16.2 Hz), 1.40 (d, 6H, J=6.5 Hz)。
實例：合成化合物 1454 合成 化合物 1454 向(2R,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 mg，28.92 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，7.23 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自乙酸乙酯(10 mL)再結晶純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(4.13 mg，34%)。 LCMS:(ESI, m/z): 419.2 [M+H] +。 1 H NMR(甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.6-9.7 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.30 (tt, 1H, J=3.6, 12.6 Hz), 4.28 (s, 3H), 4.04 (quin, 1H, J=6.0 Hz), 3.7-3.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.38 (dt, 1H, J=5.3, 13.2 Hz), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.44 (d, 3H, J=6.5 Hz)。
實例：合成化合物 1455 合成 化合物 1455 向(2S,6S)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(19.85 mg，38.27 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，9.57 μL，1 eq)。將反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自乙酸乙酯(10 mL)再結晶純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[(2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(4.49 mg，27%)。 LCMS: (ES, m/z):419.2 [M+H] +。 1 H NMR(甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.63 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.3-5.3 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.79 (ddd, 1H, J=3.3, 6.4, 11.6 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.37 (dt, 1H, J=5.1, 13.3 Hz), 2.24 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.44 (d, 3H, J=6.4 Hz)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G200 向2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(200 mg，547.44 μmol，1 eq)及((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯(140.78 mg，656.93 μmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(179.91 mg，656.93 μmol，1.2 eq)及N,N-二異丙基乙胺(176.88 mg，1.37 mmol，238.38 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(15 mL)淬滅且用二氯甲烷(50 mL×4)萃取。合併有機層，用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 35/ 65)純化殘餘物，得到呈固體狀之((1r,4r)-4-(4-((E)-2-(二甲胺基)乙烯基)-2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，64%)。 LCMS: (ES, m/z): 539.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz,CDCl 3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 7.96 (d, J=15.16 Hz, 2 H) ,5.75 (br d, J=8.44 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.44 (br dd, J=4.22, 3.48 Hz, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.09 - 2.21 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.30 - 1.40 (m, 4 H)。
合成中間物 G201 向N-[4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2, 7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，371.31 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2.00 mL)。將反應混合物在110℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。
合成中間物 G202 將((1r, 4r)-4-(4-((E)-2-(二甲胺基)乙烯基)-2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，252.65 μmol，1 eq)於乙酸(1.5 mL)中之溶液在65℃下攪拌1小時，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之((1r,4r)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，63%)。 LCMS: (ES, m/z): 505.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 2 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 3.30 (s, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.69 - 2.03 (m, 8 H), 1.40 (s, 9 H)。
合成中間物 G203 向 ((1r,4r)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(69-7，90 mg，178.37 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.9 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，0.9 mL，20.18 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物用二氯甲烷(1 mL)洗滌，真空乾燥以移除溶劑，隨後用水(0.5 mL)稀釋，且凍乾得到呈固體狀之6-((1r, 4r)-4-胺基環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(72 mg，88%)。 LCMS: (ES, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.59 - 7.81 (m, 3 H), 6.14 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 4.37 - 4.52 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.22 - 3.36 (m, 1 H), 2.24 (br d, J=7.46 Hz, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H)。
合成化合物 1459 向6-(4-胺基環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(72 mg，163.29 μmol，1 eq, HCl)於甲酸(1.5 mL)中之溶液添加甲醛(1.09 g，13.43 mmol，1 mL，37%，82.24 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，接著倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(39 mg，55%)。 LCMS: (ES, m/z): 433.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 9.66 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 4.33 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.30 (br d, J=12.42 Hz, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G204 向2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(150 mg，410.58 μmol，1 eq)及((1s,4s)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯(140.78 mg，656.93 μmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(134.93 mg，492.69 μmol，1.2 eq)及N,N-二異丙基乙胺(132.66 mg，1.03 mmol，178.78 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(15 mL)淬滅且用二氯甲烷(50 mL×4)萃取。合併有機層，用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 35/ 65)純化殘餘物，得到呈固體狀之((1s,4s)-4-(2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，64%)。 LCMS: (ES, m/z): 539.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz,CDCl 3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 7.97 (d, J=14.92 Hz, 2 H), 5.92 (br d, J=7.46 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.51 - 4.67 (m, 1 H), 4.25 (s, 3 H), 4.15 (br d, J=6.72 Hz, 1 H), 3.70 (br s, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 4 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.46 (s, 9 H)。
合成中間物 G205 向 ((1s,4s)-4-(2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，371.31 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2.00 mL)。將反應混合物在110℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。
合成中間物 G206 將((1s,4s)-4-(4-((E)-2-(二甲胺基)乙烯基)-2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，252.65 μmol，1 eq)於乙酸(1.5 mL)中之溶液在65℃下攪拌1小時，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之((1s,4s)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，63%)。 LCMS: (ES, m/z): 505.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=9.17 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 4.73 - 4.88 (m, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.00 (br dd, J=12.47, 4.03 Hz, 2 H), 1.55 - 1.79 (m, 6 H), 1.43 (s, 9 H)。
合成化合物 1300 向((1s,4s)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，178.37 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.9 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，0.9 mL，20.18 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷(1 mL)洗滌殘餘物，真空乾燥，用水(0.5 mL)稀釋，且凍乾得到呈固體狀之6-((1s,4s)-4-胺基環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(70 mg，87%)。 LCMS: (ES, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 2 H), 6.31 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 4.52 (td, J=10.45, 4.03 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69 (br s, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 1.86 (br d, J=3.91 Hz, 4 H), 1.73 (s, 3 H)。
合成化合物 1460 向6-((1s,4s)-4-胺基環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(80 mg，181.44 μmol，1 eq，HCl)於甲酸(1 mL)中之溶液添加甲醛(1.45 g，17.91 mmol，1 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，接著倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度5)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-((1s,4s)-4-(二甲胺基)環己基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(27 mg，35%)。 LCMS: (ES, m/z): 433.2 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.64 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.66 - 8.78 (m, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=7.53, 3.01 Hz, 1 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 3.43 (br d, J=2.76 Hz, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.41 - 2.48 (m, 5 H), 2.14 (br d, J=5.14 Hz, 2 H), 2.07 (br d, J=15.06 Hz, 2 H), 1.94 - 2.00 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G207 向[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(160 mg，439 μmol，1 eq)及4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(113 mg，527 μmol，1.2 eq)於DMF (8.00 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(144 mg，527 μmol，1.2 eq)及DIEA (141 mg，1.10 mmol，191 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌12 h，隨後在0℃下用H 2O (10.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，59%)。 LCMS: (ES, m/z): 539.3 [M+H] +。
合成中間物 G208 向4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，185 μmol，1 eq)於DMF (1.00 mL)中之溶液添加DMF-DMA (897 mg，1.00 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到呈固體狀之4-[[4-[(Z)-2-(二甲胺基)乙烯基]-2-[6-(甲氧基-甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，71%)。 LCMS: (ES, m/z): 594.3 [M+H] +。
合成中間物 G209 向4-[[4-[(Z)-2-(二甲胺基)乙烯基]-2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，122 μmol，1 eq)添加乙酸(762 mg，726 μL)。將反應混合物在65℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，94%)。 LCMS: (ES, m/z): 594.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.99 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.46 (d, J=3.70 Hz, 2 H), 1.35 (br s, 3 H), 1.01 (s, 2 H)。
合成中間物 G210 向4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，138 μmol，1 eq)添加HCl/乙酸乙酯(4 M，700 μL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用乙酸乙酯濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(42.0 mg，74%)。 LCMS: (ES, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 5.22 - 5.37 (m, 1 H), 4.35 (s, 3 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 2.42 - 2.52 (m, 4 H), 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.58 (d, J=7.15 Hz, 3 H)。
合成化合物 1462 及 1461 2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(42.0 mg，103 μmol，1 eq)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(2S,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(12.9 mg，31%)及2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(12.7 mg，30%)。 1462 ： SFC(RT=1.870 min)。 LCMS: (ES, m/z): 405.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.57 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.95 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.18 - 5.35 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 1.42 (d, J=6.91 Hz, 3 H. 1461 ： SFC(RT=2.859 min)。 LCMS: (ES, m/z): 405.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 1 H) 5.23 - 5.31 (m, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 3.55 - 3.62 (m, 1 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.04 - 3.11 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.40 (d, J=6.91 Hz, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G211 在25℃下在N 2氛圍下向2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(400 mg，1.14 mmol，1.00 eq)及(2R,6S)-2,6-二甲基-4-甲基磺醯氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(525 mg，1.71 mmol，1.50 eq)於二甲基甲醯胺(8.00 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(1.11 g，3.42 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌18 h，隨後倒入水(40.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈油狀之(2R,6S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，21%)。 LCMS: (ESI, m/z): 562.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.55 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.41 - 5.52 (m, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 4.36 - 4.51 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 2.11 (dt, J=12.25, 6.09 Hz, 2 H) 1.73 (br d, J=10.85 Hz, 2 H) 1.42 - 1.46 (m, 9 H) 1.30 (br d, J=4.17 Hz, 6 H)。
合成中間物 G212 及 G213 (2R,6S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg)係藉由SFC (條件G3)純化，得到呈固體狀之(2S,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，82%)及(2S,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，6%)。 G212 ： LCMS: (ESI, m/z): 562.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.70 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.76 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 4.59 (br t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.15 (td, J=12.69, 6.17 Hz, 2 H) 1.87 (br d, J=12.23 Hz, 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.41 (br d, J=6.97 Hz, 6 H)。 G213 ： LCMS: (ESI, m/z): 562.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.67 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.80 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 4.93 - 4.99 (m, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 4.39 - 4.50 (m, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 1.97 (td, J=12.56, 7.52 Hz, 2 H) 1.52 (s, 9 H) 1.41 (d, J=6.72 Hz, 6 H)。
合成化合物 1463 在25℃下向(2S,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，270 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(2.80 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，2.80 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物且減壓乾燥濾餅，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(112 mg，100%)。 LCMS: (ESI, m/z): 418.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.82 (br d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.69 (br d, J=19.56 Hz, 2 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H) 7.93 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.92 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 2.55 (br d, J=15.65 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 1.41 (br d, J=5.38 Hz, 6 H)。
合成化合物 1464 在25℃下向(2S,6R)-4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.3 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(0.40 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，0.40 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後濃縮，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(2.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(6.64 mg，82%)。 LCMS: (ESI, m/z): 418.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 2 H) 8.35 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.25 (br d, J=14.55 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 1.45 (d, J=6.48 Hz, 6 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G214 向8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，1.61 mmol，1 eq)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(1.57 g，4.82 mmol，3 eq)及3-甲基-4-甲基磺醯氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(897 mg，3.21 mmol，2 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌4 h, 隨後用水(10.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度3)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，9%)。 LCMS: (ES, m/z): 495.3 [M+H] +。
合成中間物 G215 及 G216 8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，1.61 mmol，1 eq)係藉由SFC (條件G4)純化，得到呈固體狀之3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(9.20 mg，15%)及3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(11.0 mg，18%)。 G215 ： LCMS: (ES, m/z): 495.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.19 (br s, 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 6.38 - 6.66 (m, 1 H), 5.64 - 5.83 (m, 1 H), 3.39 - 4.11 (m, 4 H), 2.94 - 3.16 (m, 1 H), 2.69 - 2.89 (m, 1 H), 2.46 - 2.62 (m, 3 H), 1.53 (br s, 9 H), 0.86 - 0.96 (m, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 氯仿- d) δ ppm: -108.259, -129.353。 G216 ： LCMS: (ES, m/z): 495.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.50 (br d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.07 (br d, J=3.22 Hz, 1 H), 6.54 (br d, J=6.79 Hz, 1 H), 5.70 - 5.84 (m, 1 H), 3.48 - 4.13 (m, 4 H), 3.00 - 3.16 (m, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.53 (br s, 9 H), 0.77 - 0.87 (m, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 氯仿- d) δ ppm: -108.190, -129.072。
合成化合物 652 向 (3R,4R)-3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(9.00 mg，18.2 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(200 μL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，200 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用二氯甲烷濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-[(3R,4R)-4-甲基吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(7.85 mg，98%)。 LCMS: (ES, m/z): 395.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.26 (br d, J=11.09 Hz, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.65 (br d, J=12.64 Hz, 1 H), 7.30 - 7.48 (m, 1 H), 6.80 (br d, J=7.27 Hz, 1 H), 4.07 (br d, J=13.47 Hz, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.51 (br t, J=10.67 Hz, 1 H), 2.86 - 3.05 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 1 H), 0.98 (br d, J=6.56 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm: -109.984, -133.609。
合成化合物 653 向(3S,4S)-3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(11.0 mg，22.24 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(200 μL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，200 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用二氯甲烷濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-[(3S,4S)-4-甲基吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(7.87 mg，89%)。 LCMS: (ES, m/z): 395.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.11 (br s, 1 H), 8.25 (br d, J=11.09 Hz, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.65 (br d, J=12.40 Hz, 1 H), 7.40 (br d, J=6.32 Hz, 1 H), 6.80 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.07 (br d, J=12.52 Hz, 1 H), 3.76 - 3.89 (m, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.51 (br t, J=10.49 Hz, 1 H), 2.84 - 3.10 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.11 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 (br d, J=6.32 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm: -109.998, -133.581.
實例：合成化合物 合成 中間物 G217 向2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(250 mg，684.30 μmol，1 eq)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁酯(164.46 mg，821.16 μmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(12.5 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓四氟硼酸鹽(224.88 mg，821.16 μmol，1.2 eq)及N,N-二異丙基乙胺(221.10 mg，1.71 mmol，297.98 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20×3 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[(1R,3S)-3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(270 mg，72%)。 LCMS: (ES, m/z): 525.2 [M+H] + 1HNMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 7.96 (d, J=14.78 Hz, 2 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.46 - 4.55 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 3.81 (br d, J=6.91 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.85 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.48 (ddd, J=14.31, 9.42, 7.63 Hz, 1 H), 1.83 - 2.08 (m, 5 H,) 1.73 (br d, J=14.31 Hz, 1 H) 1.42 (s, 8 H)。
合成中間物 G218 向N-[(1R,3S)-3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(87-1，100 mg，190.62 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)中之溶液添加DMF-DMA (0.1 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(1.00 mL)，且在65℃下攪拌反應混合物4小時，隨後過濾。濾餅用甲基三級丁基醚(3×1 mL)洗滌且真空乾燥，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度7)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[(1R,3S)-3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(50 mg，49%)。 LCMS: (ES, m/z): 491.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz,CDCl 3) δ ppm 13.15 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.11 (br d, J=4.14 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 5.17 (br t, J=8.72 Hz, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 3.93 (br d, J=7.15 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.60 - 2.11 (m, 6 H), 1.41 (s, 9 H)。
合成化合物 1473 向N-[(1R,3S)-3-[5-羥基-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(50 mg，101.51 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.4 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，0.4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在20℃下用二氯甲烷(2 mL)濕磨殘餘物5 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且用水(2 mL)收集濾餅。凍乾水溶液，得到呈固體狀之6-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(26 mg，60%)。 LCMS: (ES, m/z): 3911.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.72 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (br d, J=7.25 Hz, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 1.88 - 2.18 (m, 4 H), 1.81 (s, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G219 向[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(200 mg，548 μmol，1 eq)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(180 mg，658 μmol，1.2 eq)、((1R,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(136 mg，658 μmol，1.2 eq)及N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(177 mg，1.37 mmol，239 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(10.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[(1R,3R)-3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(190 mg，66%)。 LCMS: (ES, m/z): 525.3 [M+H] +。
合成中間物 G220 向N-[(1R,3R)-3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，285 μmol，1 eq)於DMF (1.50 mL)中之溶液添加DMF-DMA (1.34 g，1.50 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(1.30 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌4 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至1/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(82.0 mg，58% )。 LCMS: (ES, m/z): 491.3 [M+H] +。
合成化合物 1476 向N-[(1R,3R)-3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，102 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用乙酸乙酯(500 μL)濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(31.1 mg，71%)。 LCMS: (ES, m/z): 391.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.63 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 5.27 - 5.40 (m, 1 H), 4.33 (s, 3 H), 4.07 (quin, J=7.43 Hz, 1 H), 2.45 - 2.54 (m, 4 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H), 1.81 (ddt, J=13.13, 10.62, 7.89, 7.89 Hz, 1 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G221 向N-[(1S,3R)-3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(80 mg，149.64 μmol，1 eq)於DMF (1 mL)中之溶液添加NaH (17.96 mg，448.93 μmol，3 eq)及MeI (106.20 mg，748.22 μmol，46.58 μL，5 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h, 隨後用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由prep-HPLC純化，得到呈固體狀之N-[(1S,3R)-3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(12 mg，13%)。 LCMS: (ES, m/z):549.4 [M+H] +。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.2-5.3 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.50 (s, 10H)。
合成化合物 1478 在N 2氛圍下向N-[(1S,3R)-3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(12 mg，21.87 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.47 μL，1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自甲醇(10.0 mL)再結晶純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(1R,3S)-3-(甲胺基)環戊基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(9.06 mg，88%)。 LCMS: (ES, m/z):405.2 [M+H] +。 1 H NMR(甲醇-d 4, 400 MHz) δ = 9.63 (1H, s, M04), 9.10 (1H, s, M03), 8.42 (1H, s, M01), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz, M02), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz, M05), 4.99 - 5.06 (1H, m, M06), 4.23 (3H, s, M07), 3.71 (1H, quin, J = 5.9 Hz, M08), 2.80 (3H, s, M09), 2.62 - 2.77 (2H, m, M10), 2.45 (3H, s, M11), 2.26 - 2.33 (2H, m, M13), 2.18 - 2.24 (2H, m, M12).
實例：合成化合物 合成 中間物 G222 將6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(1 g，5.83 mmol，1 eq)、N-(4-胺基降𦯉烷-1-基)胺基甲酸三級丁酯(1.32 g，5.83 mmol，1 eq)、N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(1.88 g，14.5 mmol，2.54 mL，2.5 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(1.92 g，6.99 mmol，1.2 eq)於DMF (55.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌4 h，隨後在0℃下用水(10.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-N-[4-(二甲胺基)環己基]-2-甲基-吡啶-3-甲醯胺(1.70 g，77%)。 LCMS: (ES, m/z): 380.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.61 (d, J=7.99 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.99 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 (s, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 4 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.43 - 1.47 (m, 9 H)。
合成中間物 G223 經5 min在0℃下向N-[4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(1.70 g，4.47 mmol，1 eq)於THF (30.0 mL)中之溶液逐滴添加LDA (2 M，6.70 mL，3 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在0℃下逐滴添加DMF (3.26 g，44.7 mmol，10 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在0℃下用水(10.0 mL)淬滅，用二氯甲烷(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用二氯甲烷(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(15.7 g，262 mmol，15.0 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(630 mg，36%)。 LCMS: (ES, m/z): 390.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.55 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 2.67 - 2.91 (m, 2 H), 2.47 (br s, 2 H), 2.10 - 2.28 (m, 2 H), 1.72 - 1.95 (m, 2 H), 1.64 (br s, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
合成中間物 G224 將N-[4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(0127-2, 112 mg，287 μmol，1 eq)、6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(91.4 mg，287 μmol，1 eq)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(19.1 mg，28.7 μmol，0.1 eq)及K 3PO 4(182 mg，861 μmol，3 eq)於二㗁烷(1.50 mL)及水(400 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，76%)。 LCMS: (ES, m/z): 546.5 [M+H] +。
合成 化合物 1481 向N-[4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，220 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.00 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用乙酸乙酯(500 μL)濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(4-胺基降𦯉烷-1-基)-2-(6-羥基-2-甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(56.1 mg，63%)。 LCMS: (ES, m/z): 402.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.97 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.87 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 4.25 (s, 3 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 2.57 (s, 2 H), 1.97 - 2.24 (m, 6 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G225 將6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(200 mg，1.17 mmol，1 eq)、N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺(198 mg，1.40 mmol，1.2 eq)、2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(383 mg，1.40 mmol，1.2 eq)及N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(376 mg，2.91 mmol，507 μL，2.5 eq)於DMF (10.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在20℃下攪拌3 h。在0℃下用水(10.0 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。水層用乙酸乙酯30.0 mL (3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(20.0 mL)濕磨殘餘物60 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且呈固體狀之濾餅6-氯-N-[4-(二甲胺基)環己基]-2-甲基-吡啶-3-甲醯胺(230 mg，67%)。 LCMS: (ES, m/z): 296.2 [M+H] +。
合成中間物 G226 向6-氯-N-[4-(二甲胺基)環己基]-2-甲基-吡啶-3-甲醯胺(100 mg，338 μmol，1 eq)於THF (2.00 mL)中之溶液添加LDA (2 M，507 μL，3 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後添加DMF (475 mg，500 μL)。將所得混合物再攪拌2 h，隨後在0℃下用水(20.0 mL)淬滅，用二氯甲烷(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用二氯甲烷(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物6-氯-N-[4-(二甲胺基)環己基]-2-(2-側氧基乙基)吡啶-3-甲醯胺(60.0 mg，33%)。 LCMS: (ES, m/z): 324.1 [M+H] +。
合成中間物 G227 將6-氯-N-[4-(二甲胺基)環己基]-2-(2-側氧基乙基)吡啶-3-甲醯胺(150 mg，463 μmol，1 eq)於乙酸(1.50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在65℃下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-氯-6-[4-(二甲胺基)環己基]-1,6-㖠啶-5-酮(40-7, 65.0 mg，23%)。 LCMS: (ES, m/z): 306.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.62 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.73 (br d, J=7.88 Hz, 1 H), 4.92 - 5.20 (m, 1 H), 2.83 - 3.05 (m, 1 H), 2.18 - 2.48 (m, 6 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 1.65 (br dd, J=14.13, 3.50 Hz, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 2 H)。
合成化合物 1484 及 1485 將2-氯-6-[4-(二甲胺基)環己基]-1,6-㖠啶-5-酮(40-7，65.0 mg，212 μmol，1 eq)、6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-吲唑(46.8 mg，212 μmol，1 eq)、[2-(2-胺基-苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(14.2 mg，21.2 μmol，0.1 eq)及K 3PO 4(90.2 mg，425 μmol，2 eq)於二㗁烷(800 μL)及水(200 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G8，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-[4-(二甲胺基)環己基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(17.0 mg，19%)及6-[4-(二甲胺基)環己基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(30.0 mg，33%)。 1484 ： LCMS: (ES, m/z): 432.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.84 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.93 - 4.96 (m, 1 H), 4.33 (s, 3 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.31 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.14 (br d, J=9.01 Hz, 2 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H)。 1485 ： LCMS: (ES, m/z): 432.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.81 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2 H), 8.34 (d, J=8.91 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.07 (td, J=10.48, 4.27 Hz, 1 H), 4.29 (s, 3 H), 3.43 (br s, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 2.36 - 2.53 (m, 5 H), 1.93 - 2.18 (m, 6 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G228 將N-[4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，256 μmol，1 eq)、6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(255 mg，307 μmol，40%純度，1.2 eq)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(17.1 mg，25.6 μmol，0.1 eq)及K 3PO 4(163 mg，769 μmol，3 eq)於二㗁烷(2.00 mL)及H 2O (500 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌1 h。在0℃下用水(10.0 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=6/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，69%)。 LCMS: (ES, m/z): 560.4 [M+H] +
合成化合物 1486 向N-[4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，160 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用乙酸乙酯(500 μL)濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-(4-胺基降𦯉烷-1-基)-2-(6-羥基-2-甲基-吲唑-5-基)-1,6-㖠啶-5-酮(55.0 mg，74%)。 LCMS: (ES, m/z): 416.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.77 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 4.31 (s, 3 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H), 2.56 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.95 - 2.26 (m, 6 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G229 在0℃下向N-[(1R,3S)-3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，203.85 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加氫鈉(24.46 mg，611.55 μmol，3 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加碘代甲烷(144.67 mg，1.02 mmol，63.45 μL，5 eq)且將所得混合物在20℃下攪拌2 h。用水(5 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[(1R,3S)-3-[2-(6-甲氧基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]胺基甲酸三級丁酯(36 mg，37%)。 LCMS: (ES, m/z): 519.3 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.74 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.09-5.22 (m, 1H), 4.52 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.82-2.13 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。
合成化合物 1487 在-20℃下向N-[(1R,3S)-3-[2-(6-甲氧基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環戊基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(36 mg，69.42 μmol，1 eq)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液添加三溴化硼 (1 M，240.00 μL，10.37 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h，隨後在氮氣下乾燥，得到殘餘物。藉由prep-HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(1S,3R)-3-(甲胺基)環戊基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(2 mg，7%)。 LCMS: (ES, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 7.91 - 8.07 (m, 2 H), 7.75 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 4.94 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.30 (br dd, J=7.97, 3.58 Hz, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 3 H), 1.89 (s, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G230 將N-[4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，525.12 μmol，1 eq)、7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(217.49 mg，630.14 μmol，1.2 eq)、磷酸鉀(222.93 mg，1.05 mmol，2 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(35.11 mg，52.51 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(1.6 mL)及水(0.4 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。在20℃下用二氯甲烷(10 mL)濕磨殘餘物5 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之N-[4-[[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(210 mg 70%)。 LCMS: (ES, m/z): 495.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.76 (m, 2 H), 8.67 (s, 2 H), 7.97 (d, J=13.20 Hz, 1 H), 6.91 - 7.12 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.02 (s, 2 H), 1.80 - 1.99 (m, 6 H), 1.69 (br d, J=9.29 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。
合成中間物 G231 向N-[4-[[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，404.40 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌4 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(2.00 mL)且在65℃下攪拌反應混合物4 h，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之N-[4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，64%)。 LCMS: (ES, m/z): 505.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.71 (d, J=2.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=13.38 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 2.36 (br s, 2 H), 2.06 (br d, J=2.25 Hz, 2 H), 1.91 (s, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H)。
合成化合物 1489 向N-[4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，237.83 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.2 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.2 mL，20.18 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾懸浮液且用二氯甲烷洗滌濾餅，隨後真空乾燥，得到6-(4-胺基降𦯉烷-1-基)-2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(90 mg，92%)。 LCMS: (ES, m/z): 405.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=13.26 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 4.21 (s, 3 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 1.98 (br d, J=6.63 Hz, 4 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G232 向2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.20 g，3.82 mmol，1 eq)於甲醇(25.0 mL)及水(12.0 mL)中之溶液添加NaOH (610 mg，15.2 mmol，4 eq)之水(12.0 mL)溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到呈固體狀之[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(1.00 g，85%)。 LCMS: (ES, m/z): 287.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=12.16, 1.19 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -134.379。
合成中間物 G233 將[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(220 mg，713 μmol，1 eq)、(2R,4S)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(168 mg，785 μmol，1.05 eq)、2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(234 mg，856 μmol，1.5 eq)及N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(230 mg，1.78 mmol，310 μL，3.0 eq)於DMF (12.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在30℃下攪拌2 h。在0℃下用水(10.0 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2R,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，55%)。 LCMS: (ES, m/z): 483.6 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.71 (br d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (br d, J=2.03 Hz, 2 H), 4.80 (br s, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.78 - 2.92 (m, 5 H), 2.52 (s, 3 H), 2.19 (br s, 1 H), 1.79 - 1.98 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H)。
合成 中間物 G234 向(2R,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，290 μmol，1 eq)於DMF (500 μL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.26 g，1.40 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(2.00 g，1.90 mL)且在65℃下攪拌反應混合物2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用甲基三級丁基醚(2.00 mL)濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之(2R,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，28%)。 LCMS: (ES, m/z): 493.6 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.52 - 9.55 (m, 2 H), 8.15 (d, J=6.90 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=12.17 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 5.08 - 5.26 (m, 1 H), 3.96 - 4.15 (m, 1 H), 2.39 (s, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.21 - 1.25 (m, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -131.933。
合成化合物 1490 向(2R,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，203 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在20℃用二氯甲烷濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(65.0 mg，81%)。 LCMS: (ES, m/z): 393.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.29 (tt, J=11.98, 4.02 Hz, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.27 - 2.53 (m, 2 H), 2.19 (br d, J=14.18 Hz, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 1.58 (d, J=7.15 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -134.039。
實例：合成化合物 合成 中間物 G235 將3-側氧基丁酸乙酯(60.0 g，461 mmol，1 eq)、乙醛(27.7 g，461 mmol，40%，1 eq)、脲(20.3 g，461 mmol，1 eq)及乙酸(2.77 g，46.1 mmol，0.1 eq)於乙醇(360 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16 h，隨後在0℃下用水(500 mL)淬滅。過濾混合物且乾燥濾餅，得到殘餘物。用乙醇(300 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-羥基-4,6-二甲基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(50.0 g，55%)。 LCMS: (ES, m/z): 199.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.04 (br s, 1 H) 5.71 (br s, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.11 - 4.28 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.27 - 1.31 (m, 6 H)。
合成中間物 G236 將2-羥基-4,6-二甲基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(30.0 g，151.3 mmol，1 eq)於HNO 3(105 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，隨後在0℃下在N 2氛圍下攪拌10分鐘。在0℃下用水(500 mL)緩慢淬滅反應混合物，隨後用固體K 2CO 3調節至pH 7且用二氯甲烷(10×100 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用三級丁基甲基醚(200 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-羥基-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(25.0 g，84%)。 LCMS: (ES, m/z): 197.7 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 4.26 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 2.35 (s, 6 H) 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。
合成中間物 G237 在25℃下向2-羥基-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(20.0 g，102 mmol，1 eq)於POCl 3(135 g，866 mmol，8.5 eq)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(13.2 g，102 mmol，1 eq)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h，隨後冷卻至25℃，倒入水(1.00 L)，且用乙酸乙酯(3×1.00 L)萃取。合併有機層，用鹽水(1.00 L)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(SiO 2，1.5%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(18.0 g，82%)。 LCMS: (ES, m/z): 215.2, 217.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 4.45 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 2.52 (s, 6 H) 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
合成中間物 G238 將2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00 g，4.94 mmol，1 eq)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，5.43 mmol，1.1 eq)、K 3PO 4(3.15 g，14.8 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(330 mg，494 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(16.0 mL)及水(4.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌1 h且冷卻至25℃。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(3×30.0 mL)洗滌。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(經40 min用37%乙酸乙酯/石油醚之梯度溶離)純化，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00 g，62%)。 LCMS: (ES, m/z): 329.6 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.09 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=11.74, 1.10 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.46 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 2.61 (s, 6 H) 2.50 (s, 3 H) 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
合成中間物G239 向2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00 g，3.05 mmol，1 eq)於四氫呋喃(15.0 mL)、甲醇(5.00 mL)及水(5.00 mL)之混合物中之混合物添加NaOH (243 mg，6.09 mmol，2 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h，隨後過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用二氯甲烷(20.0 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(800 mg，76%)。 LCMS: (ES, m/z): 301.6 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.24 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.23, 1.07 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 2.58 (s, 6 H) 2.45 (s, 3 H)。
合成中間物G240 向[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(600 mg，1.86 mmol，1 eq)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(447 mg，2.23 mmol，1 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(765 mg，2.79 mmol，1.5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(30.0 mL)中之混合物添加N,N-二異丙基乙胺(722 mg，5.59 mmol，3 eq)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在30℃下攪拌2 h。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×60.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，71%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈油狀之4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，56%)。 LCMS: (ES, m/z): 483.3 [M-55+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.29 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.07, 1.06 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 2.82 - 3.11 (m, 4 H) 2.54 (s, 6 H) 2.44 (s, 3 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 1.83 (br dd, J=12.82, 3.31 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9 H)。
合成中間物G241 向4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.04 mmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺-二甲基乙醯胺(500 μL)。將所得混合物在130℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(5.00 mL)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃3次，隨後在N 2氛圍下在65℃下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈油狀之4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，44%)。 LCMS: (ES, m/z): 493.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.39 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=12.07, 1.19 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.00 (dt, J=10.69, 5.41 Hz, 1 H) 4.31 (br d, J=13.63 Hz, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 2.89 - 3.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.82 - 1.96 (m, 4 H) 1.50 (s, 9 H)。
合成化合物 1491 向4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200.0 mg，406 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-6-(4-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(103 mg，65%)。 LCMS: (ES, m/z): 393.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.77 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.77 (dd, J=11.07, 1.06 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.05 - 5.12 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 2.62 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.30 (qd, J=13.03, 4.06 Hz, 2 H) 2.18 (br d, J=14.76 Hz, 2 H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -134.236 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G242 向2-氯-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(200 mg，1.16 mmol，1 eq)、(2S,4S)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(248 mg，116 mmol，1 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(476 mg，1.74 mmol，1.5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之混合物添加N,N-二異丙基乙胺(449 mg，348 mmol，3 eq)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在30℃下攪拌2 h。用水(50.0 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，21%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈油狀之(2S,4S)-4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，52%)。 LCMS: (ES, m/z): 313.1 [M-55] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 5.94 (br d, J=6.75 Hz, 1 H) 4.24 - 4.31 (m, 1 H) 4.20 (br d, J=6.50 Hz, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.26 - 1.28 (m, 3 H)。
合成中間物 G243 將(2S,4S)-4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，542 μmol，1 eq)、6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(360 mg，1.13 mmol，2 eq)、K 3PO 4(360 mg，1.69 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(38.2 mg，36.5 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(1.60 mL)及水(400 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，經由矽藻土墊過濾，且用二氯甲烷(3×10.0 mL)洗滌。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(經40 min用35%乙酸乙酯/石油醚之梯度溶離)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，53%)。 LCMS: (ES, m/z): 525.4[M+H] +, 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.22 - 4.27 (m, 1 H) 4.19 - 4.21 (m, 3 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.28 - 1.34 (m, 3 H)。
合成中間物 G244 向(2S,4S)-4-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，286 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.50 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺-二甲基乙醯胺(1.50 mL)。將所得混合物在130℃下再攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(1.50 mL)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在65℃下在N 2氛圍下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，63%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，71%)。 LCMS: (ES, m/z): 491.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 12.94 - 13.12 (m, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 6.71 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.05 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 4.22 (s, 3 H) 3.93 - 4.08 (m, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 2.35 (br dd, J=13.87, 8.22 Hz, 1 H) 1.84 - 2.04 (m, 2 H) 1.70 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.34 (d, J=6.27 Hz, 3 H)。
合成化合物 1493 向 (2S,4S)-4-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，204 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2-甲基-吲唑-5-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(19.0 mg，24%)。 LCMS: (ES, m/z): 391.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.61 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.84 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.09 (br d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.22 (s, 3 H) 3.62 (br d, J=12.92 Hz, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.27 (br d, J=3.76 Hz, 1 H) 2.17 - 2.33 (m, 3 H) 2.10 (br d, J=12.80 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.53 Hz, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G245 在25℃下向[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]氧基鈉(300 mg，973 μmol，1.00 eq)及4-胺基-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(233 mg，1.02 mmol，1.05 eq)於二甲基甲醯胺(15.0 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(399 mg，1.46 mmol，1.50 eq)及N,N-二異丙基乙胺(377 mg，2.92 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈油狀之4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，80%)。 LCMS: (ESI, m/z): 497.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.38 (d, J=1.19 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.01 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=12.16 Hz, 1 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.15 (ddd, J=13.59, 10.37, 3.70 Hz, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.94 - 2.01 (m, 1 H) 1.76 (br dd, J=13.17, 3.16 Hz, 1 H) 1.57 (br t, J=12.34 Hz, 1 H) 1.47 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H) 1.30 (s, 3 H)。
合成中間物 G246 在25℃下在氮氣氛圍下向4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.01 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.00 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌3 h，隨後冷卻至25℃，且減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(5.00 mL)且將所得混合物在65℃下攪拌6 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，55%)。 LCMS: (ESI, m/z): 507.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.61 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 8.11 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.87 (br s, 1 H) 6.83 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 5.17 - 5.22 (m, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.76 (br dd, J=13.99, 4.83 Hz, 1 H) 1.60 (s, 3 H) 1.50 (br s, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -133.95.
合成中間物 G247 及 G248 4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，552 μmol，1.00 eq)係藉由SFC (條件G4)純化，得到呈固體狀之(4R)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，43%)及(4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，32%)。 G247 ： LCMS: (ESI, m/z): 507.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.55 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 8.14 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 6.73 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.02 - 5.11 (m, 1 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.05 (t, J=12.88 Hz, 1 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 1.66 - 1.69 (m, 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.38 (s, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -131.93. G248 ： LCMS: (ESI, m/z): 507.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.51 - 9.58 (m, 2 H) 8.14 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=12.26, 1.25 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.01 - 5.13 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.05 (t, J=12.69 Hz, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 1.67 (br dd, J=12.76, 2.50 Hz, 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.38 (s, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -131.93。
合成化合物 1496 在25℃下向(4R)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，236 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(2.40 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，2.40 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後濃縮，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨，得到懸浮液。過濾懸浮液且減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(4R)-2,2-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(63.2 mg，66%)。 LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.79 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.76 - 8.82 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.22 - 5.36 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.31 (br dd, J=12.11, 7.34 Hz, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.05 - 2.12 (m, 1 H) 1.52 - 1.61 (m, 6 H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -134.05。
合成化合物 1497 在25℃下向(4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，177 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.80 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.80 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h，隨後濃縮，得到殘餘物，其用甲基三級丁基醚(5.00 mL)濕磨，得到懸浮液。過濾懸浮液且減壓乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(4S)-2,2-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(53.4 mg，74%)。 LCMS: (ESI, m/z): 407.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.78 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.76 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.29 (br t, J=4.02 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.08 (br dd, J=13.43, 1.88 Hz, 1 H) 1.56 (d, J=18.82 Hz, 6 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -134.03。
實例 ：合成化合物 合成中間物 G249 向2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸(200 mg，646.72 μmol，1 eq，Na)及(2S,4R)-4-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(145.53 mg，679.06 μmol，1.05 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓四氟硼酸鹽(265.67 mg，970.09 μmol，1.5 eq)及N,N-二異丙基乙胺(250.75 mg，1.94 mmol，337.94 μL，3 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機層，用100 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。在20℃下用二氯甲烷濕磨殘餘物5 min，得到懸浮液。過濾懸浮液。用二氯甲烷洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈固體狀之(2S,4R)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，45%)。 LCMS: (ES, m/z): 483.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 4.38 (br s, 1 H), 4.07 - 4.23 (m, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 1 H), 2.96 (br s, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.91 (br d, J=12.13 Hz, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 (td, J=12.57, 5.63 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.23 - 1.34 (m, 1 H), 1.17 (d, J=6.88 Hz, 3 H)。
合成中間物 G250 向(2S,4R)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，290.13 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.4 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.4 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(2.00 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌4 h，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之(2S,4R)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，58%)。 LCMS: (ES, m/z): 493.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 - 9.56 (m, 2 H), 8.15 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.50 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=12.38, 1.13 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 5.09 - 5.24 (m, 1 H), 4.38 - 4.61 (m, 1 H), 4.04 (br s, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 (br d, J=12.76 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H),1.19 - 1.27 (m, 3 H)。
合成化合物 1498 向(2S,4R)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，152.27 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4 M，0.8 mL，21.02 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾且用水(10 mL)收集濾餅。凍乾水溶液，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-[(2S,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(63 mg，96%)。 LCMS: (ES, m/z): 393.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 9.61 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.51 (br d, J=10.64 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 5.25 - 5.34 (m, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.36 (td, J=13.08, 4.77 Hz, 1 H), 2.23 (br d, J=4.16 Hz, 2 H), 2.09 (br d, J=13.69 Hz, 1 H), 1.54 (br d, J=6.97 Hz, 3 H)。
實例：合成化合物 合成中間物 G251 向4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，549.70 μmol，1 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(900.86 mg，3.30 mmol，6 eq)於二㗁烷(3.2 mL)及水(0.8 mL)中之混合物添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(36.75 mg，54.97 μmol，0.1 eq)及磷酸鉀(233.37 mg，1.10 mmol，2 eq)。將反應混合物在80℃下在氮氣下攪拌1 h，隨後用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G1，梯度6)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(85 mg，32%)。 LCMS: (ES, m/z): 475.2 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 4.90 - 5.04 (m, 1 H), 4.14 (br d, J=9.01 Hz, 2 H), 2.82 - 3.04 (m, 2 H), 2.66 (d, J=0.75 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.75 - 1.92 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H)。
合成化合物 1499 向4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，168.58 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.1 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，830.37 μL，19.70 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾且用水(10 mL)稀釋濾餅。凍乾水溶液，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(4-哌啶基)-1,6-㖠啶-5-酮(60 mg，87%)。 LCMS: (ES, m/z): 375.2 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.71 (br d, J=8.44 Hz, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.28 (br d, J=7.95 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 7.75 (br d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.01 (br d, J=7.58 Hz, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 3.65 (br d, J=12.84 Hz, 2 H), 3.28 (br t, J=11.31 Hz, 2 H), 2.69 (br s, 3 H), 2.54 (br s, 3 H), 2.21 - 2.29 (m, 4 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G252 將(2R,4R)-4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，542 μmol，1 eq)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(224 mg，813 μmol，1.5 eq)、K 3PO 4(360 mg，1.69 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(38.2 mg，36.5 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(1.60 mL)及水(400 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃，倒入水(10.0 mL)中，且用二氯甲烷(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，69%)。 LCMS: (ES, m/z): 483.4[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.36 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=12.05, 1.25 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 3.75 - 3.87 (m, 1 H) 3.34 - 3.38 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.89 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.32 (d, J=6.78 Hz, 3 H)。
合成中間物 G253 在N 2氛圍下向(2S,4S)-4-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，373 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.80 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺-二甲基乙醯胺(1.80 mL)。將所得混合物在130℃下攪拌2 h，隨後冷卻至25℃，且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，59%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，71%)。 LCMS: (ES, m/z): 493.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.59 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 8.09 (d, J=11.76 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 3.79 - 3.90 (m, 1 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 (dt, J=6.41, 3.24 Hz, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.38 Hz, 3 H)。
合成化合物 1500 向(2S,4S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，263 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.30 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.30 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(77.9 mg，75%)。 LCMS: (ES, m/z): 393.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.77 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 8.74 (dd, J=11.17, 0.88 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.05 - 5.16 (m, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 2.62 (d, J=0.75 Hz, 3 H) 2.11 - 2.37 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.40 Hz, 3 H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -134.034 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G254 在25℃下向(2S, 6S)-2,6-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(380 mg，1.67 mmol，1 eq)於甲醇(25.0 mL)中之溶液中逐滴添加NH 4OAc (1.55 g，20.0 mmol，12 eq)。將反應混合物攪拌10 min，隨後在0℃下逐滴添加NaBH 3CN (1.05 g，16.7 mmol，10.0 eq)。將所得混合物在70℃下攪拌1 h，隨後在0℃下用水(10.0 mL)淬滅，用二氯甲烷(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用二氯甲烷(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之(2S, 6S)-4-胺基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，16%)。 LCMS: (ES, m/z): 229.4 [M+H] +。
合成中間物 G255 向6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸(200 mg，1.17 mmol，1 eq)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(383 mg，1.40 mmol，1.2 eq)、(2S,6S)-4-胺基-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0144-1，266 mg，1.17 mmol，1 eq)及N-乙基-N-丙-2-基丙-2-胺(376 mg，2.91 mmol，507 μL，2.5 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後在0℃下用水(10.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,6S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，22%)。 LCMS: (ES, m/z): 382.4 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=9.13 Hz, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.36 (ddd, J=14.32, 6.82, 4.50 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J=13.38, 6.50, 2.50 Hz, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 1.54 (dt, J=14.32, 5.97 Hz, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 (d, J=2.88 Hz, 3 H), 1.25 - 1.30 (m, 3 H)。
合成中間物 G256 經3 min在0℃下向(2S,6S)-4-[(6-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)胺基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，523 μmol，1 eq)於THF (400 μL)中之溶液逐滴添加LDA (2 M，785 μL，3 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在0℃下逐滴添加DMF (950 mg，1.00 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌20 min，隨後在0℃下用水(10.0 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,6S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，44%)。 LCMS: (ES, m/z): 392.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.61 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.09, 1.82 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.33 - 5.58 (m, 1 H), 4.55 - 4.69 (m, 1 H), 3.73 (ddd, J=9.85, 6.59, 3.39 Hz, 1 H), 1.96 (td, J=12.67, 5.40 Hz, 2 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 1.52 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.37 (d, J=7.03 Hz, 3 H)。
合成中間物 G257 將(2S,6S)-4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0139-2, 90.0 mg，229 μmol，1 eq)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(152 mg，275 μmol，1.2 eq)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(15.3 mg，22.9 μmol，0.1 eq)及K 3PO 4(146 mg，688 μmol，3 eq)於二㗁烷(2.00 mL)及水(500 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 6/1至0/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(2S,6S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，78%)。 LCMS: (ES, m/z): 506.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.78 (d, J=1.38 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=11.51, 1.38 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.25 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 5.41 - 5.55 (m, 1 H), 4.60 - 4.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 1.82 - 1.88 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.35 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)。
合成化合物 1502 向 (2S,6S)-4-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，197 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(500 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,500 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用乙酸乙酯(500 μL)濕磨殘餘物30 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,6-㖠啶-5-酮(46.7 mg，53%)。 LCMS: (ES, m/z): 406.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=11.17, 1.13 Hz, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 2 H), 7.74 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.37 (tt, J=12.36, 3.45 Hz, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.41 (td, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H), 1.99 -2.11 (m, 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 1.60 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 1.44 (d, J=6.40 Hz, 3 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -133.954。
實例：合成化合物 合成 中間物 G258 將(2S,4S)-4-[(2-氯-4-甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，407 μmol，1 eq)、7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(112 mg，406.66 μmol，1 eq)、K 3PO 4(259 mg，1.22 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(27.19 mg，40.67 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(2.40 mL)及水(600 μL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃，倒入水(10.0 mL)中，且用二氯甲烷(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，65%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，46%)。 LCMS: (ES, m/z): 483.4[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.47 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=13.18, 1.13 Hz, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 4.05 - 4.20 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.99 (br dd, J=6.21, 4.33 Hz, 1 H) 1.86 (dt, J=13.80, 7.15 Hz, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.78 Hz, 3 H)。
合成中間物 G259 向(2S,4S)-4-[[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，186 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(0.900 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺-二甲基乙醯胺(0.900 mL)。將所得混合物在130℃下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(900 μL)且使反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在65℃下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，59%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，61%)。 LCMS: (ES, m/z): 493.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.55 (s, 1 H) 8.84 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=13.18, 1.13 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 4.92 - 5.02 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 3.85 (ddd, J=14.15, 7.37, 2.45 Hz, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 1 H) 2.26 - 2.43 (m, 1 H) 2.08 - 2.22 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H) 1.29 - 1.32 (m, 3 H)。
合成化合物 1503 將(2S,4S)-4-[2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，101 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(0.500 mL)中之混合物添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，0.500 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且乾燥濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(7-氟-2-甲基-吲唑-5-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(46.7 mg，98%)。 LCMS: (ES, m/z): 393.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.55 (s, 1 H) 9.12 (br d, J=9.38 Hz, 1 H) 8.91 - 9.05 (m, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=13.26, 0.88 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 3.45 (br d, J=11.76 Hz, 2 H) 3.18 (br d, J=11.13 Hz, 1 H) 2.22 (br dd, J=12.82, 3.94 Hz, 1 H) 1.95 - 2.14 (m, 3 H) 1.32 (d, J=6.38 Hz, 3 H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -128.783 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G260 向2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(208.07 mg，761.78 μmol，2.2 eq)及N-[4-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(135.00 mg，346.26 μmol，1 eq)於二㗁烷(2.4 mL)及水(0.6 mL)中之混合物添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(23.15 mg，34.63 μmol，0.1 eq)及磷酸鉀(147.00 mg，692.53 μmol，2 eq)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h，隨後用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析用30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，64%)。 LCMS: (ES, m/z): 501.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.76 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.75 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.37 (s, 1 H), 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H)。
合成化合物 1504 向N-[4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]降𦯉烷-1-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，239.72 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.2 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4 M，1.20 mL，20.02 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。在20℃下用二氯甲烷(2 mL)濕磨殘餘物5 min，得到懸浮液。過濾懸浮液且用水(2 mL)收集濾餅。凍乾水溶液，得到呈固體狀之6-(4-胺基降𦯉烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1,6-㖠啶-5-酮(97 mg，91%)。 LCMS: (ES, m/z): 401.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.67 (br d, J=8.63 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 6.91 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 2.70 (s, 5 H), 2.56 (s, 5 H), 2.01 - 2.14 (m, 6 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G261 將2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(5.00 g，23.3 mmol，1 eq)及NaOH (1.12 g，27.9 mmol，1.2 eq)於水(150 mL)中之混合物在25℃下攪拌3 h，隨後用二氯甲烷(3×20.0 mL)萃取。合併有機層且用HCl水溶液(6 N)酸化至pH 2。過濾所得混合物且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(2.30 g，53%)。 LCMS: (ES, m/z): 187.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.95 - 14.26 (m, 1 H) 2.49 (s, 6 H)。
合成 中間物 G262 將2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(1.00 g，5.35 mmol，1 eq)、7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(1.33 g，5.90 mmol，1.1 eq)、N,N-二異丙基乙胺(2.08 g，16.1 mmol，3 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(2.20 g，8.05 mmol，1.5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(4×50.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，53%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之7-[(2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(900 mg，35%)。 LCMS: (ES, m/z): 339.2 [M-55+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 4.30 (s, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 2.45 (s, 6 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.23 (br d, J=6.75 Hz, 1 H) 0.90 (s, 1 H) 0.57 - 0.73 (m, 2 H)。
合成中間物 G263 將7-[(2-氯-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基)胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(900 mg，2.28 mmol，1 eq)、6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(907 mg，2.73 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(1.45 g，6.84 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(152 mg，228 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(7.20 mL)及水(1.80 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌1 h。將所得混合物冷卻至20℃，隨後倒入水(20.0 mL)中且用二氯甲烷(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，82%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之7-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(800 mg，63%)。 LCMS: (ES, m/z): 565.5[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.21 - 4.25 (m, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 3.30 (br s, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.53 (s, 6 H) 2.05 (br s, 1 H) 1.94 (s, 1 H) 1.50 (br d, J=4.25 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.42 (dd, J=13.20, 4.06 Hz, 1 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 0.86 - 0.99 (m, 1 H) 0.57 - 0.74 (m, 2 H)。
合成中間物 G264 向7-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(800 mg，1.42 mmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(8.00 mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(800 μL)。將所得混合物在130℃下攪拌2 h，隨後冷卻至25℃且減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(8.00 mL)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在65℃下在N 2氛圍下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(SiO 2，84%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈固體狀之7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(350 mg，43%)。 LCMS: (ES, m/z): 531.4 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.87 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.52 (s, 9 H) 1.32 - 1.39 (m, 1 H) 1.29 (br d, J=2.88 Hz, 1 H) 0.98 (br dd, J=7.00, 2.88 Hz, 1 H) 0.64 - 0.75 (m, 2 H)。
合成中間物 G265 及 G266 7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(350 mg)係藉由SFC (條件G5)純化，得到呈固體狀之(7S)-7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(150 mg，43%)及(7R)-7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(150 mg，43%)。 G265 ： SFC(Rt = 1.580 min)。 LCMS(ESI, m/z) m/z: [M+H] +531.4. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.22 (br t, J=4.19 Hz, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.32 (br t, J=12.76 Hz, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 1.52 (s, 9 H) 1.26 - 1.38 (m, 2 H) 0.93 - 1.03 (m, 1 H) 0.63 - 0.79 (m, 2 H) G266 ： SFC(Rt = 2.182 min)。 LCMS(ESI, m/z) m/z: [M+H] +531.4。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.22 (br t, J=4.44 Hz, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.32 (br t, J=12.13 Hz, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.52 (s, 9 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 0.92 - 1.02 (m, 1 H) 0.62 - 0.76 (m, 2 H)。
合成 化合物 1514 向 (7S)-7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(150 mg，282 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.50 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.50 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(121 mg，96%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +431.3. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.10 - 5.23 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 3.41 (td, J=12.86, 3.26 Hz, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 2.74 (t, J=12.99 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.23 - 2.40 (m, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.17 (s, 2 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H)。
合成 化合物 1515 向 (7R)-7-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(150 mg，282 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.50 mL)之混合物中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.50 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之(R)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基-6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(105 mg，86%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +431.3. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.16 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.16 (s, 1 H) 4.30 (s, 3 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.41 (td, J=12.89, 3.33 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 2.75 (t, J=12.99 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.23 - 2.40 (m, 2 H) 1.64 (br dd, J=15.25, 1.69 Hz, 1 H) 1.12 - 1.22 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H)。
實例 ：合成化合物 合成中間物 G267 將6-氯-2,4-二甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，2.50 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(15.0 mL)中之溶液在90℃下攪拌5 min。在90℃下在N 2下向反應混合物中添加N-溴代丁二醯亞胺(891 mg，5.01 mmol，2.00 eq)及2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈) (53.4 mg，325 μmol，0.13 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌7 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用飽和NaHCO 3(40.0 mL)稀釋殘餘物且用二氯甲烷(3×40.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相層析(0.1% NH 4HCO 3)純化殘餘物，得到呈油狀之2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(145-8，220 mg，31.5%)。 LCMS: (ESI, m/z): 278.0, 280.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.38 (s, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H)。
合成中間物 G268 在25℃下在N 2下向2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(145-8, 200 mg，574 μmol，1.00 eq)於乙腈(6.00 mL)中之溶液添加4-甲基嗎啉n-氧化物(134 mg，1.15 mmol，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後倒入水(20.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 4/1)純化殘餘物，得到呈油狀之6-氯-2-甲醯基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(50.0 mg，41%)。 LCMS: (ESI, m/z): 214.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.85 (s, 1 H) 7.90 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H)。
合成中間物 G269 在0℃下在N 2氛圍下向甲氧基甲基(聯三苯)磷鎓;氯化物(240 mg，702 μmol，1.50 eq)於四氫呋喃(4.80 mL)中之溶液添加NaH (37.4 mg，936 μmol，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。在25℃下在N 2氛圍下向反應混合物中添加6-氯-2-甲醯基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(145-9，100 mg，468 μmol，1.00 eq)之四氫呋喃(1.20 mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。同時設定四種額外反應混合物，且合併五種反應混合物。將合併之反應混合物倒入水(60.0 mL)中 且用二氯甲烷(3×60.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(60.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 7/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(170 mg，30%)。 LCMS: (ESI, m/z): 242.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.67 (d, J=12.01 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 5.74 (d, J=12.01 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H)。
合成中間物 G270 在25℃下在N 2氛圍下向6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(170 mg，703 μmol，1.00 eq)於甲醇(1.70 mL)、水(1.70 mL)及四氫呋喃(5.10 mL)之混合物中之溶液添加NaOH (140 mg，3.52 mmol，5.00 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到呈油狀之[6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-羰基]氧基鈉(350 mg，100%)。 LCMS: (ESI, m/z): 228.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.47 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.00 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H)。
合成中間物 G271 在25℃下向[6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-羰基]氧基鈉(350 mg，1.40 mmol，1.00 eq)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，1.40 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(17.5 mL)中之混合物添加2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(575 mg，2.10 mmol，1.50 eq)及N,N-二異丙基乙胺(543 mg，4.21 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈油狀之4-[[6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，35%)。 LCMS: (ESI, m/z): 410.3. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.40-8.58 (m, 1 H) 7.63 (d, J= 12.1 Hz, 0.5 H) 7.33 (s, 0.5 H) 7.14 (s, 0.5 H) 5.68 (d, J= 12.1 Hz, 0.5 H) 3.94-4.05 (m, 1H) 3.86 (br d, J= 10.4 Hz, 2H) 3.22 (s, 3H) 2.91 (br d, J= 13.5 Hz, 2H) 2.16-2.31 (m, 3H) 1.81 (br dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 2H) 1.39 (s, 9H) 1.26-1.34 (m, 2H)。
合成中間物 G272 在25℃下在N 2氛圍下向4-[[6-氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-4-甲基-吡啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，487 μmol，1.00 eq)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(269 mg，975 μmol，2.00 eq)於1,4-二㗁烷(3.20 mL)及水(0.80 mL)之混合物中添加K 3PO 4(207 mg，975 μmol，2.00 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(32.6 mg，48.7 μmol，0.10 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，倒入水(20.0 mL)中，且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-[[6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基-吡啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，59%)。 LCMS: (ESI, m/z): 524.4 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.11-9.25 (m, 1H), 8.41-8.55 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.97 (d, J= 12.2 Hz, 0.5 H), 7.91 (dd, J= 17.4, 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.87 (m, 2H), 5.78 (d, J= 12.2 Hz, 0.5 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.85-3.01 (m, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 2.30-2.33 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.88-1.94 (m, 2 H), 1.79-1.87 (m, 2 H) 1.40 (s, 9H) 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz): δ (ppm) -132.279 (s, 1F).
合成化合物 1524 將4-[[6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基-吡啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，152 μmol，1.00 eq)於HCl (1.60 mL，12 N)中之溶液在25℃下攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (條件G8，梯度6)純化，得到呈固體狀之2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-6-(4-哌啶基)-1,6-㖠啶-5-酮(42.1 mg，64%)。 LCMS: (ESI, m/z): 392.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.54 (s, 1 H) 8.55 (d, J=11.51 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.69 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 4.93 - 5.06 (m, 1 H) 3.45 (br d, J=12.63 Hz, 2 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.51 (br s, 3 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.98 (br d, J=12.63 Hz, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -131.661 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G273 在25℃下向2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸鈉(100 mg，273 μmol，1 eq)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(56.5 mg，328 μmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之混合物添加N,N-二異丙基乙胺(88.4 mg，684 μmol，119 μL，2.5 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(89.9 mg，328 μmol，1.2 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌2 h，隨後用水(10.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯/甲醇= 10/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，74%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M + H] +497.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.13 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 4.77 - 4.85 (m, 1 H) 4.36 (t, J=8.56 Hz, 2 H) 4.23 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=9.41, 5.14 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 1.45 (s, 9 H)。
合成中間物 G274 將3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110 mg，221 μmol，1 eq)於DMF-DMA (1.10 mL)中之混合物在130℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙酸(1.00 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌4 h，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1.00 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈固體狀之3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，40%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M + H] +463.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.78 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 5.61 (ddd, J=7.97, 5.03, 3.00 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=9.82, 8.32 Hz, 2 H) 4.25 (s, 3 H) 4.15 (dd, J=10.01, 5.00 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 1.51(s, 9 H)。
合成化合物 1305 在0℃下向3-[2-(6-羥基-2, 7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，97.3 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(600 μL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(600 μL，4N)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (條件G10，梯度1)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(氮雜環丁烷-3-基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(13.0 mg，28%)及6-[1-(胺甲基)-2-氯-乙基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(3.76 mg，2%)。 1306 ： LCMS(ESI+) m/z: [M + H] +363.1. 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 7.53 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.18 (br t, J=8.07 Hz, 1 H) 4.53 - 4.72 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 1.79 (s, 3 H)。 G274A ： LCMS(ESI+) m/z: [M + H] +399.1. 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.88 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.32 - 5.40 (m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.68 (d, J=6.75 Hz, 2 H) 1.93 (s, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物G275 在0℃下向2,6-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.1 g，57.6 mmol，1.0 eq)於乙醇(864 mL)中之溶液逐份添加硼氫化鈉(3.05 g，80.6 mmol，1.40 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌18 h，隨後在0℃下在N 2氛圍下用水(300 mL)緩慢淬滅且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1.00 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯= 3/1溶離來純化油狀物，得到呈油狀之4-羥基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.8 g，47.4 mmol，82%)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 4.33 - 4.15 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 4.6, 6.7, 13.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 5H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
合成中間物 G276 在0℃下向4-羥基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，21.8 mmol，1.0 eq)於二氯甲烷(50.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(11.0 g，109 mmol，5.0 eq) 及4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(21.3 g，65.4 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後用二氯甲烷(100 mL)稀釋，用水(100 mL)及鹽水 (100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物，藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈油狀之2,6-二甲基-4-(對甲苯基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.89 g，10.2 mmol，47%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.20 - 3.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.24 - 1.19 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
合成中間物 G277 向2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(400 mg，1.37 mmol，1.0 eq)及2,6-二甲基-4-(對甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.31 g，3.42 mmol，2.50 eq)於二甲基甲醯胺(8 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(668 mg，2.05 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌1.5 h，隨後用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 0:1)純化油狀物，得到呈固體狀之4-[2-(2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(310 mg，589 μmol，43%)。 LCMS: (ESI, m/z): 504.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.81 - 8.71 (m, 2H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 5.70 - 5.48 (m, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 - 1.36 (m, 6H)。
合成化合物 1417 將4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(310 mg，616 μmol，1.0 eq)於HCl/二㗁烷(10.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體，其用甲基三級丁基醚(5.0 mL)濕磨，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(2,6-二甲基-4-哌啶基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(230 mg，571 μmol，92%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.30 (m, 1H), 4.08 - 3.74 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.69 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 1.96 (m, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 6.6, 7.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。
合成 化合物 1427 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(2,6-二甲基-4-哌啶基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(40 mg，99.1 μmol)係藉由SFC (條件G3)純化，得到2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(13.6 mg，34%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.77 - 8.67 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.22 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.63 (ddd, J = 5.4, 11.9, 14.7 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 ：合成化合物 合成 中間物 G280 向2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(250 mg，855 μmol，1.0 eq)及2-甲基-4-(對甲苯基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(948 mg，2.57 mmol，3.0 eq)於二甲基甲醯胺(6.25 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(836 mg，2.57 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h，隨後用水(20.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(4×20.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1/0至5/1)溶離純化油狀物，得到呈固體狀之4- [2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.20 g，38%)。 LCMS: (ESI, m/z): 490.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.50 - 5.22 (m, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 1H), 3.39 (s, 0.5 H), 3.24 - 3.01 (m, 0.5H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 1.72 (m, 4H), 1.59 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 3.7 Hz, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 3H)。
合成化合物 1418 向4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，571 μmol，1.0 eq)於二㗁烷(5.60 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，5.60 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(280 mg，91%)。 LCMS:(ESI, m/z): 390.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 0.5H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 0.5H), 3.27 (dt, J= 2.9, 13.1 Hz, 0.5H), 2.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.44 - 2.06 (m, 4H), 1.41 (dd, J= 3.0, 6.4 Hz, 3H)。
合成化合物 1419-1422 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(280 mg，571 μmol)係藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[乙腈/甲醇(0.1% NH 3H 2O)]；B%：60%-60%，25 min)分離，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(14.2 mg，6%)、2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(19.1 mg，9%)、2- (2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(19.2 mg，9%)及2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,4R)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(12.3 mg，6%)。 1419 ： LCMS(ESI, m/z): 390.2[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J= 8.51 Hz, 1 H), 8.74 - 8.63 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 5 H), 2.41 (s, 3 H), 1.82 - 1.72 (m, 3 H), 1.59 - 1.56 (m, 1 H), 1.06 (d, J= 6.13 Hz, 3 H)。 1420 ： LCMS(ESI, m/z): 390.3[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 2H), 8.09 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 1421 ： LCMS(ESI, m/z): 390.3[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 - 1.92 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 1422 ： LCMS(ESI, m/z): 390.2[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 - 8.59 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (td, J = 4.2, 12.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
實例：合成化合物 1528 合成 化合物 1528 向2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(10.0 mg，25.7 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.20 mL)中之溶液添加三乙胺(5.20 mg，51.3 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌10 min。向反應混合物中添加乙酸(5.87 μL，5.0 eq)及甲醛(6.17 mg，205 μmol，8.0 eq)且將所得混合物在25℃下再攪拌10 min。氰基硼氫化鈉(2.42 mg，77.0 μmol，1.50 eq)添加至反應混合物。將反應混合物在25℃下攪拌24 h，隨後用水(5.0 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×4.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用二甲基甲醯胺濕磨殘餘物15 min，得到懸浮液。過濾懸浮液。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(1,2-二甲基-4-哌啶基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(4.25 mg，29%)。 LCMS: (ESI, m/z): 404.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.58 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (br s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.08 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
實例：合成化合物 1529 合成 化合物 1529 向2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(10.0 mg，25.7 μmol，1.0 eq)於甲醇(0.20 mL)中之溶液添加三乙胺(5.20 mg，51.3 μmol，2.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌10 min。將甲醛(6.17 mg，205 μmol，8.0 eq)及乙酸(5.87 μL，5.0 eq) 添加至反應混合物且將所得混合物在25℃下攪拌10 min。氰基硼氫化鈉(2.42 mg，77.0 μmol，1.50 eq)添加至反應混合物。將反應混合物在25℃下攪拌24 h，隨後用水(5.0 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×4.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。用甲醇(0.50 mL)濕磨殘餘物15分鐘，得到懸浮液。過濾懸浮液。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,4S)-1,2-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(2.15 mg，21%)。 LCMS:(ESI, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 - 8.59 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.67 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (br dd, J = 4.6, 12.0 Hz, 1H), 1.77 (br dd, J = 1.8, 12.6 Hz, 1H), 1.66 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例：合成化合物 合成 化合物 1536 、 1537 、 1538 21-1 (310 mg，768 μmol)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OX (250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O於乙醇中]；B%：60%-60%，15 min，管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm，10 μm)分離，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(80.0 mg，26%)、2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(15.0 mg，5%)及2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[(2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(20.0 mg，6%)。 1536 之 LCMS ：(ESI, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.81 - 8.70 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.43 (tt, J = 3.9, 12.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (dt, J = 5.2, 12.5 Hz, 1H), 1.95 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 1537 之 LCMS ：(ESI, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.44 (tt, J = 3.9, 12.2 Hz, 1H), 3.59 (quin, J = 6.3 Hz, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (dt, J = 5.3, 12.6 Hz, 1H), 1.95 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 1538 之 LCMS ：(ESI, m/z): 404.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.80 - 8.71 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.14 (tt, J = 4.1, 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.71 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G281 向6-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(40.0 mg，99.6 μmol，1.00 eq)於甲醇(0.40 mL)中之混合物添加三乙胺(20.1 mg，199 μmol，27.7 μL，2.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(34.7 mg，199 μmol，37.9 μL，2.00 eq)，之後添加乙酸(5.98 mg，99.6 μmol，5.70 μL，1.00 eq)，隨後添加氰基三硼氫化鈉(9.39 mg，149 μmol，1.50 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後用水(50.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(42.0 mg，54%)。 LCMS: (ESI, m/z): 560.0 [M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.78 - 8.83 (m, 1 H) 8.70 - 8.77 (m, 1 H) 8.52 - 8.56 (m, 1 H) 8.14 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 5 H) 3.63 - 3.68 (m, 5 H) 2.79 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 0.92 (s, 9 H) 0.12 (s, 4 H) 0.08 - 0.10 (m, 6 H)。
合成 化合物 1541 向6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(40.0 mg，71.4 μmol，1.00 eq)於二㗁烷(1.00 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(8.00 M，803 μL，90.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80 * 30 mm * 3μm；移動相：[水(HCl)-乙腈]；B%：1%-30%，8 min)純化濾餅，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-[4-(2-羥乙基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]吡啶并-[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(5.89 mg，19%)。 LCMS: (ESI, m/z): 446.2[M+H] +。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.91 - 8.95 (m, 1 H) 8.85 - 8.89 (m, 1 H) 8.82 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.43 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 3.62 - 3.80 (m, 4 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 2.86 (d, J=0.83 Hz, 3 H) 2.69 (d, J=0.60 Hz, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 1 H) 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.01 - 1.16 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G282 在0℃下向8-側氧基-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(4.00 g，16.7 mmol，1.00 eq)於乙醇(264 mL)中之溶液逐份添加硼氫化鈉(885 mg，23.4 mmol，1.40 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 hr，隨後在0℃下在N 2氛圍下用水(100 mL)緩慢淬滅且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯= 3/1溶離來純化油狀物，得到呈油狀之8-羥基-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(4.00 g，16.5 mmol，99%)。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 3.93 (tt, J = 5.0, 10.3 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 4.6, 12.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.48 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。
合成中間物 G283 在0℃下向8-羥基-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(3.00 g，12.4 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(60.0 mL)中之溶液添加三乙胺(6.30 g，62.1 mmol，8.64 mL，5.00 eq)及4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(12.1 g，37.2 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後用二氯甲烷(100 mL)稀釋，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化油狀物，得到呈油狀之8-(對甲苯基磺醯基氧基)-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(3.00 g，7.59 mmol，61%)。 1 HNMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 3.73 (td, J = 4.1, 14.1 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 2.8, 11.3, 14.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
合成中間物 G284 將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6H-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(400 mg，1.37 mmol，1.00 eq)、8-(對甲苯基磺醯基氧基)-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(811 mg，2.05 mmol，1.50 eq)及Cs 2CO 3(1.34 g，4.11 mmol，3.00 eq)於二甲基甲醯胺(4.00 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌24 h，隨後用水(20.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 0/1)純化油狀物，得到呈固體狀之8-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(150 mg，290 μmol，21%)。 LCMS: (ESI, m/z): 516.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.78 - 8.69 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.92 (dt, J = 2.3, 13.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
合成化合物 1546 將8-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-6-基]-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯(150 mg，290 μmol，1.00 eq)於HCl/二㗁烷(2.00 M，5.8 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈固體狀之2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5(6H)-酮鹽酸鹽(120 mg，288 μmol，99%)。 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.93 - 8.91 (m, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H) 8.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, J = 1.0 Hz, 1H), 5.30 (tt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.27 (m, 6H), 2.23 - 2.02 (m, 4H)。
合成化合物 1544, 1545 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-6-(5-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5(6H)-酮鹽酸鹽(98 mg，235 μmol)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O乙醇]；B%：15%-35%，12 min)分離，得到6-[(8S)-5-氮雜螺[3.5]壬-8-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(28 mg，66.72 μmol，28%)及6-[(8R)-5-氮雜螺[3.5]壬-8-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮(31 mg，73.12 μmol，31%)。 1544 之 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.63 - 8.67 (m, 1 H) 8.58 - 8.62 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.08 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 5.11 (tt, J=11.88, 3.81 Hz, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.88 (td, J=12.54, 2.44 Hz, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=12.32, 1.69 Hz, 1 H) 1.95 - 2.13 (m, 5 H) 1.82 - 1.94 (m, 3 H)。 1545 之 LCMS: (ESI, m/z): 416.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.68 (q, J=8.63 Hz, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 8.14 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 5.13 (tt, J=11.91, 3.97 Hz, 1 H) 3.01 (dq, J=12.48, 2.22 Hz, 1 H) 2.88 (td, J=12.57, 2.63 Hz, 1 H) 2.67 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.28 (qd, J=7.55, 3.88 Hz, 1 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 5 H) 1.79 - 1.92 (m, 3 H)。
` 實例：合成化合物 合成中間物 G285 在15℃下向2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸鈉(250 mg，684 μmol，1 eq)及(1S,5R) -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(185 mg，821 μmol，1.2 eq)於DMF (12.5 mL)中之混合物添加DIPEA (221 mg，1.71 mmol，297 μL，2.5 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(224 mg，821 μmol，1.2 eq)。將反應混合物在30℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h，隨後用水(30.0 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×30.0 mL)及二氯甲烷(30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(90.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(二氯甲烷:甲醇= 19:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之(1S,5R) -3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(32-1，290 mg，77%)。 LCMS:(ESI, m/z): 551.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.73 (s, 1 H) 7.96 (d, J= 14.92 Hz, 2 H) 5.83 (br d, J= 8.31 Hz, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 4.51 - 4.67 (m, 1 H) 4.20 - 4.41 (m, 5 H) 3.39 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.74 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H)。
合成中間物 G286 將(1S,5R)-3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(290 mg，526 μmol，1 eq)於DMF-DMA (2.90 mL)中之混合物在130℃下在N 2氛圍下攪拌12小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸(2.90 mL)中，接著在65℃下攪拌4小時。將所得混合物冷卻至15℃。藉由過濾收集所形成之沈澱且用甲基三級丁基醚濕磨。過濾所得懸浮液且乾燥固體，得到呈固體狀之(1S, 5R)-3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(32-3，130 mg，40%)。 LCMS:(ESI, m/z): 517.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.16 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.47 (d, J= 7.70 Hz, 1 H) 6.69 (d, J= 7.70 Hz, 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 2 H) 4.23 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.09 - 2.14 (m, 2 H) 1.85 - 1.90 (m, 2 H) 1.58 (br s, 4 H) 1.54 (s, 9 H)。
合成化合物 1429 向(1S,5R) -3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(32-3，75.0 mg，145 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(750 μL)中之溶液添加HCl之乙酸乙酯溶液(4 M，750 μL)。將反應混合物在15℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將所得固體溶解於二氯甲烷中，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物且過濾，收集所得固體。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(1S,5R) -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(60.4 mg，84%)。 LCMS:(ESI, m/z): 417.6 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.65 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 7.98 (d, J= 7.75 Hz, 1 H) 6.87 (d, J= 7.75 Hz, 1 H) 5.29 - 5.40 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 5 H) 2.44 - 2.52 (m, 5 H) 2.26 (s, 4 H) 2.10 - 2.17 (m, 2 H)。
實例：合成化合物 1431 合成 中間物 G287 在15℃下向2-(6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸鈉(200 mg，547 μmol，1 eq)及N-(3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(122.3 mg，656 μmol，1.2 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之混合物添加N,N-二異丙基乙胺(176 mg，1.37 mmol，238 μL，2.5 eq)及2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(179 mg，656 μmol，1.2 eq)。將反應混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌2 h。用水(10.0 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇= 24/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，48%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +511.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.75 - 8.80 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 4 H) 3.36 - 3.41 (m, 3 H) 2.92 (br dd, J=7.09, 1.97 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.43 - 2.46 (m, 3 H) 1.46 (s, 9 H)。
合成中間物 G288 向N-[3-[[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，293 μmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(1.50 mL)中之溶液添加DMF-DMA (1.50 mL)。將反應混合物在130℃下攪拌45 min，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸(1.50 mL)，隨後在65℃下攪拌4小時。過濾反應混合物，且用甲基三級丁基醚(3×1.00 mL)洗滌濾餅，得到呈固體狀之N-[3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，64%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +477.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 13.07 - 13.37 (m, 1 H) 9.64 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.69 (br d, J=7.39 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 4.97 (br s, 1 H) 4.24 (s, 4 H) 2.62 - 2.77 (m, 4 H) 2.61 (s, 3 H) 1.49 (s, 9 H)。
合成 中間物 G289 及 G290 N-[3-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg)係藉由SFC (管柱：daicel chiralcel od (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，13min)純化，得到呈固體狀之((1s,3s)-3-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(25.0 mg，22%)及((1r,3r)-3-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(35.0 mg，31%)。 B289: SFC(Rt=1.730 min). LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +: 477.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ ppm 13.22 (br s, 1 H) 9.64 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.69 - 7.85 (m, 1 H) 6.71 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.46 (br dd, J=7.15, 2.75 Hz, 2 H) 1.48 (s, 9 H)。 B290: SFC(Rt=1.926 min). LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +477.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 13.20 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (br d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 5.33 - 5.47 (m, 1 H) ,4.83 - 5.02 (m, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 2.61 - 2.76 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)。
合成化合物 1431 向((1s,3s)-3-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(25.0 mg，1 eq)於乙酸乙酯(250 μL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(250 μL，4 M)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，隨後過濾。用二氯甲烷(3.00 mL)洗滌濾餅，隨後乾燥得到呈固體狀之6-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(20.0 mg，80%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M + H] +377.2. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=6.72 Hz, 2 H) 6.12 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.47 (br t, J=8.19 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 4 H) 2.92 (br d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.58 (s, 3 H)。
實例：合成化合物 1432 合成 化合物 1432 在15℃下向((1r,3r)-3-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(35.0 mg，1 eq)於乙酸乙酯(350 μL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(350 μL，4 M)。將混合物在15℃下攪拌1 h，隨後過濾。用二氯甲烷(3×1.00 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈固體狀之6-((1r,3r)-3-胺基環丁基)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(30.0 mg，84%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +377.2. 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 2 H) 6.05 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.00 - 5.09 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 4 H) 1.56 (s, 3 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G291 向4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(10.0 g，43.3 mmol，1 eq)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽(18.1 g，47.6 mmol，1.1 eq)及三乙胺(5.26 g，51.9 mmol，7.23 mL，1.2 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌15 min。向反應混合物中添加2,2-二甲氧基乙胺(5.01 g，47.6 mmol，5.19 mL，1.1 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌1 h，隨後用水(5×50.0 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮濾液得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，用5-40%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺(31-2, 11.0 g，68%)。 LCMS: (ES, m/z): 285.9 [M+H-32] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.59 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.13, 1.90 Hz, 1 H) 6.33 (br s, 1 H) 4.50 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.61 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 3.45 (s, 6 H)。
合成中間物 G292 在0℃下將4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺(5.00 g，15.7 mmol，1 eq)添加至H 2SO 4(37.5 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h，接著緩慢倒入冰水(300 mL)中。藉由過濾收集所形成之沈澱。用水(3×50.0 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈固體狀之6-溴-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(31-3, 4.00 g，87%)。 LCMS: (ES, m/z): 253.9, 255.9[M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.33 (br s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.10 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H)。
合成中間物 G293 向6-溴-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(1.00 g，3.94 mmol，1 eq)於二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(5.13 g，15.7 mmol，4 eq)及3-甲磺醯基氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.25 g，4.72 mmol，1.2 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h，隨後倒入水(50.0 mL)中且用乙酸乙酯(5×20.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50.0 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，用10% - 60%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之3-(6-溴-7-甲氧基-1-側氧基-2-異喹啉基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，36%)。 LCMS: (ES, m/z): 367.0 [M-55] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.03 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 6.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.38 (br t, J=6.97 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.70 (br d, J=6.72 Hz, 1 H) 3.51 (br dd, J=5.32, 3.12 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H)。
合成中間物 G294 在N 2氛圍下向3-(6-溴-7-甲氧基-1-側氧基-2-異喹啉基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，472 μmol，1 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(277 mg，709 μmol，1.5 eq)於二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)之混合物中之混合物中添加K 3PO 4(301 mg，1.42 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(31.6 mg，47.3 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃。過濾反應混合物，用二氯甲烷(5×10.0 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用30% - 100%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈固體狀之3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(31-5，150 mg，65%)。 LCMS: (ES, m/z): 490.2 [M+H] +。
合成中間物 G295 在-20℃下向3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，307 μmol，1 eq)於二氯甲烷(7.50 mL)中之溶液中添加BBr 3(1 M，3.0 mL，9.79 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌6 h，隨後在N 2下乾燥，得到固體。用二氯甲烷(10.0 mL)濕磨固體。過濾所得懸浮液且濃縮濾餅，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-羥基-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(120 mg，76%)。 LCMS: (ES, m/z): 376.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 5.06 - 5.14 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.66 - 3.71 (m, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.66 - 2.73 (m, 4 H) 2.48 (td, J=9.63, 4.23 Hz, 1 H)。
合成化合物 640 及 641 向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-羥基-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(120 mg)於甲醇(100 mL)中之溶液添加鹼性游離樹脂。將所得混合物在20℃下攪拌1 h，隨後過濾，且濃縮濾液，得到殘餘物(100 mg)。藉由對掌性分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O乙醇]；B%：50%-50%，15 min)純化殘餘物，得到呈固體狀之6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-羥基-2-[(3R)-吡咯啶-3-基]異喹啉-1-酮(29.5 mg，20%)及6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-羥基-2-[(3S)-吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(32.1 mg，22%)。 640 ： LCMS: (ES, m/z): 376.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.27 - 5.45 (m, 1 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H)。 641 ： LCMS: (ES, m/z): 376.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.30 - 5.46 (m, 1 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G296 、 G297 及 G298 4-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，396 μmol)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm，10μm)；移動相：A為庚烷且B為EtOH:ACN=4:1；梯度：B%=50-50%，流速：50ml/min；波長：220 nm)純化，得到呈固體狀之(2S,4R)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.8 mg，1%)、(4S)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(44.9 mg，22%)及(2R,4R)- 4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(29.1 mg，15%)。 B296 ： LCMS: (ESI, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 9.67 - 9.55 (m, 1H) 9.10 - 9.00 (m, 1H) 8.35 - 8.25 (m, 1H) 8.06 - 7.93 (m, 1H) 6.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H) 5.40 - 5.26 (m, 1H) 4.84 - 4.51 (m, 1H) 4.44 - 4.42 (m, 1H) 4.19 (s, 3H) 3.25 - 3.12 (m, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.17 - 2.01 (m, 1H) 1.94 - 1.83 (m, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.37 - 1.34 (m, 3H)。 B298 ： LCMS: (ESI, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.89 - 4.99 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H), 4.00 - 4.12 (m, 1 H), 3.85 (ddd, J=14.00, 7.27, 2.69 Hz, 1 H), 3.46 (ddd, J=14.15, 10.18, 6.36 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.31 (d, J=6.36 Hz, 3 H)。
合成中間物 G299 (4S)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(44.9 mg，89 μmol)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)；移動相：A為CO 2且B為MeOH (0.1%NH 3H 2O)；梯度：B%=50%等度溶離模式；流速：70 g/min；波長：220nm；管柱溫度：35攝氏度；系統背壓：120巴)純化，得到呈固體狀之(2S,4S)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(18.0 mg，40%)。 LCMS: (ESI, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.89 - 4.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 3.85 (ddd, J=14.09, 7.37, 2.38 Hz, 1 H) 3.46 (ddd, J=14.03, 10.12, 6.30 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 1.95 - 2.02 (m, 1 H) 1.77 (dtd, J=12.99, 6.40, 6.40, 3.18 Hz, 1 H), 1.52 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.36 Hz, 3 H)。
合成化合物 1434 將 (2R,4R)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20-1P3，29.1 mg，57.6 μmol，1 eq)於HCl/乙酸乙酯(4.38 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將所得混合物在20℃下在N 2氛圍下攪拌4 h，隨後濃縮得到呈固體狀之2-(6-羥基-2, 7-二甲基-吲唑-5-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5-酮(25.4 mg，96%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.65 - 9.71 (m, 1 H) 9.23 - 9.28 (m, 1 H) 8.80 - 8.84 (m, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 5.10 (tt, J=12.05, 4.02 Hz, 1 H) 4.32 - 4.38 (m, 3 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.08 - 2.38 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.50 Hz, 3 H)。
合成化合物 1441 將(2R,4S)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2S,4S)-4-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(18.4 mg，36.47 μmol，1 eq)於HCl/乙酸乙酯(4.00 mL)中之混合物在20℃下攪拌4 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-(2-甲基-4-哌啶基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-5-酮(10.16 mg，41%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.62 - 9.70 (m, 1 H) 9.22 - 9.28 (m, 1 H) 8.78 - 8.85 (m, 1 H) 7.98 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 5.10 (tt, J=12.04, 4.03 Hz, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.09 - 2.36 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.50 Hz, 3 H)。
實例 ：合成化合物 1443 合成中間物 G300 及 G301 (4R)-5-[(6R)-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(45.0 mg，89.5 μmol，1 eq)係藉由SFC (管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm，10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O ETOH]；B%：70%-70%，15min)純化，得到呈固體狀之(1S,4S,5R)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(14.0 mg，31%)及(1R,4R,5S)-5-[2-(6-羥基-2, 7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(15.0 mg，33%)。 B300 ： LCMS: (ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.18 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.65 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 4.29 - 4.50 (m, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 3.23 - 3.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.85 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 1.67 - 1.94 (m, 3 H) 1.50 (s, 9 H)。 B301 ： LCMS: (ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.19 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.77 - 5.00 (m, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 3.23 - 3.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.86 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 1.67 - 1.95 (m, 3 H) 1.50 (s, 9 H)。
合成化合物 1443 向(1R,4R,5R) -5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基) -5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.9 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(100 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.00 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將固體溶解於二氯甲烷中且減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且真空乾燥所收集之固體，得到呈固體狀之6-[ (1R,4R,5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(6.93 mg，79%)。 LCMS: (ESI, m/z): 403.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.65 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.14 (d, J= 7.89 Hz, 1 H) 6.85 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 3.17 (br d, J= 2.19 Hz, 1 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.19 (br d, J= 12.06 Hz, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 1 H) 1.98 (br dd, J= 11.73, 0.77 Hz, 1 H)。
實例：合成化合物 1444 合成化合物 1444 向(1R,4R,5R)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基) -5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯於乙酸乙酯(110 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.10 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將所得固體溶解於二氯甲烷中且減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液以收集固體且真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[(1R,4R,5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(7.70 mg，80%)。 LCMS:(ESI, m/z): 403.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.66 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.14 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 6.85 (d, J= 7.89 Hz, 1 H) 4.81 (br dd, J= 7.78, 4.49 Hz, 1 H) 4.34 (s, 3 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 3.18 (br d, J= 2.19 Hz, 1 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.19 (br d, J= 12.06 Hz, 1 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 1.99 (br s, 1 H)。
實例：合成化合物 1445 合成化合物 1445 向(1R,4R,5R)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(19.0 mg，37.81 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(190 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.90 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將固體溶解於二氯甲烷中且減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[ (1R,4R,5R) -2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-2(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(16.3 mg，98%)。 LCMS:(ESI, m/z): 403.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.67 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.08 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 6.88 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 5.02 - 5.07 (m, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 4.28 (br s, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 3.28 (br s, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 5 H) 2.19 (br d, J= 11.84 Hz, 1 H) 1.96 - 2.02 (m, 1 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G302 及 G303 5-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，98.8 μmol，1 eq)係藉由SFC (管柱：daicel chiralcel oz 250×25 mm I.D. 10 μm；移動相：[0.1%NH 3H 2O 甲醇]；B%：60%-70%，30 min)純化，得到呈固體狀之(1R,4R,5S)-5-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(45.0 mg)及(1S,4S,5S)-5-(2-(6-羥基-2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(70.0 mg)。 B302 ： LCMS:(ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.18 (br s, 1 H) 9.64 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.72 - 5.02 (m, 1 H) 4.27 - 4.53 (m, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 3.21 - 3.49 (m, 2 H) 2.60 - 2.89 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 1.73 - 1.96 (m, 3 H) 1.49 (s, 9 H)。LCMS: (ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 B303 ： LCMS:(ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.06 - 13.30 (m, 1 H) 9.65 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.50 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.66 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.51 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 4.31 - 4.53 (m, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 3.06 - 3.33 (m, 2 H) 3.00 (br s, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 1.84 - 2.27 (m, 4 H) 1.52 (br s, 9 H)。
合成中間物 G304 及 G305 (4S,5S)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(70.0 mg，139 μmol，1 eq)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10μm)；移動相：[Neu-ETOH]；B%：60%-60%，12min)純化，得到呈固體狀之(1R,4R,5R)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(23.0 mg，33%)及(1S,4S,5S)-5-[2-(6-羥基-2, 7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(22.0 mg，31%)。 B303 ： LCMS:(ESI, m/z): 503.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.06 - 13.34 (m, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 1 H) 6.67 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 5.47 - 5.61 (m, 1 H) 4.32 - 4.49 (m, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.07 - 3.33 (m, 2 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 1.86 - 2.28 (m, 4 H) 1.52 (br s, 9 H)。 B304 ： L CMS:(ESI, m/z) [M+H] +503.3。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 13.06 - 13.34 (m, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 1 H) 6.67 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 5.47 - 5.61 (m, 1 H) 4.32 - 4.49 (m, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.07 - 3.33 (m, 2 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.14 - 2.23 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.52 (br s, 9 H)。
合成化合物 1446 向(1R,4R,5R)-5-[2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(18.0 mg，35.8 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(180 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.80 mL)。將所得混合物在15℃下攪拌12 h，隨後減壓濃縮，得到固體。將固體溶解於二氯甲烷中且減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。用二氯甲烷濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾懸浮液以收集固體且真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-[ (1R,4R,5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(14.2 mg，90%)。 LCMS:(ESI, m/z): 403.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.67 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.08 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 6.88 (d, J= 7.67 Hz, 1 H) 5.02 - 5.07 (m, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 4.28 (br s, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 3.28 (br s, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 5 H) 2.19 (br d, J= 11.84 Hz, 1 H) 1.96 - 2.02 (m, 1 H)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G306 將4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲醯氯(15.0 g，59.6 mmol，1 eq)及SOCl 2(35.4 g，298 mmol，21.6 mL，5 eq)於DCM (150 mL)中之混合物在N 2氛圍下在45℃下攪拌4小時，隨後在0℃下倒入甲醇(150 mL)中將所得混合物在25℃下攪拌4 h，隨後在0℃下用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。合併有機層，用水(100 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。在25℃下用三級丁基甲基醚(10.0 mL)濕磨殘餘物30 min，得到呈固體狀之4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(10.0 g，54%)。 1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 7.1-7.2 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
合成 中間物 G307 向4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(10.0 g，40.4 mmol，1.00 eq)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液添加1,3,5-三𠯤(3.94 g，48.5 mmol，1.2 eq)及t-BuOK (5.90 g，52.6 mmol，1.3 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後在0℃下用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。合併有機層，用水(100 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。在25℃下用甲醇(10.0 mL)濕磨殘餘物30分鐘形成懸浮液。過濾所得懸浮液，且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(4.50 g，41%)。 LCMS: (ESI, m/z): 241.9, 243.9 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 11.36 (br s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.48 (dd, 1 H, J=1.8, 11.1 Hz) 7.24 (t, 1 H, J=6.4 Hz) 6.51 (dd, 1 H, J=2.0, 7.1 Hz) 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ ppm -108.474 (s, 1 F)。
合成 中間物 G308 向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(4.50 g，18.6 mmol，1.00 eq)於1,4-二㗁烷(45.0 mL)中之溶液添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (1.46 g，1.86 mmol，0.10 eq)及乙酸鉀(3.65 g，37.1 mmol，2.00 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼(14.1 g，55.7 mmol，3.00 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h，隨後在0℃下用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(100 mL)萃取水層。合併有機層，用水(100 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-異喹啉-1-酮(2.00 g，33%)。 LCMS: (ESI, m/z): 290.1 [M+H] +。
合成 中間物 G309 在N 2氛圍下向8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-異喹啉-1-酮(2.00 g，6.92 mmol，1.00 eq)及6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.43 g，6.23 mmol，0.90 eq)於乙醇(20.0 mL)及水(5.00 mL)之混合物添加Xphos-Pd-G2 (544 mg，692 μmol，0.10 eq)及K 3PO 4(2.94 g，13.8 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，隨後在0℃下用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機層，用水(100 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物在25℃下自甲醇(10.0 mL)再結晶，得到呈固體狀之8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-異喹啉-1-酮(2.00 g，84%)。 LCMS: (ESI, m/z): 312.1 [M+H] +。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.98 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.85 (dd, 2 H, J=2.0, 13.9 Hz), 7.6-7.7 (m, 2 H), 7.2-7.3 (m, 1 H), 6.56 (br d, 1 H, J=7.5 Hz), 2.39 (s, 3 H) 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ ppm -110.597 (s, 1 F), -132.019 (s, 1 F)。
合成 中間物 G310 向6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(50.0 mg，270 μmol，8.40 eq)及8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2H-異喹啉-1-酮(10.0 mg，32.1 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(500 μL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(20.9 mg，64.2 μmol，2.00 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌12 h，隨後在25℃下用水(10.0 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/2，Rf = 0.25)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，28%)。 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.00 (d, 1 H, J=1.4 Hz) 7.86 (dd, 2 H, J=2.0, 18.0 Hz) 7.6-7.7 (m, 2 H) 7.47 (br t, 1 H, J=7.3 Hz) 6.70 (dd, 1 H, J=1.8, 7.6 Hz) 5.60 (d, 1 H, J=5.0 Hz) 5.07 (q, 1 H, J=7.2 Hz) 4.4-4.6 (m, 1 H) 3.7-3.8 (m, 1 H) 3.63 (dd, 1 H, J=6.6, 11.0 Hz) 3.4-3.4 (m, 1 H) 3.1-3.2 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 1.43 (br d, 9 H, J=5.5 Hz)。
合成 化合物 643 在N 2氛圍下向3-[8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，100 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，1.50 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物在25℃下自甲醇(10.0 mL)再結晶，得到呈固體狀之8-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-羥基吡咯啶-3-基)異喹啉-1-酮(35.2 mg，79%)。 LCMS: (ESI, m/z): 397.1 [M+H] + 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.12 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=1.2, 11.1 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=1.7, 12.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=2.0, 7.6 Hz), 4.90 (br s, 1H), 4.7-4.7 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.27 (d, 1H, J=5.3 Hz), 2.62 (d, 3H, J=0.9 Hz)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G311 向4-溴-5-氟-2-甲基-苯甲酸乙酯(500 mg，1.92 mmol，1 eq)於二甲亞碸(5.00 mL)中之溶液添加1,3,5-三𠯤(186 mg，2.30 mmol，1.2 eq)及三級丁醇鉀(279 mg，2.49 mmol，1.3 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌5 h，隨後倒入水(200 mL)中且用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取。同時設定九種其它反應混合物。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)對其進行純化，得到殘餘物。用甲基三級丁基醚(10.0 mL)濕磨殘餘物以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之6-溴-7-氟-2H-異喹啉-1-酮(900 mg，22%)。 LCMS: (ES, m/z): 241.9 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.48 (br s, 1 H) 8.16 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 1 H) 6.56 (d, J=7.09 Hz, 1 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -110.020 (s, 1 F)。
合成中間物 G312 向6-溴-7-氟-2H-異喹啉-1-酮(950 mg，3.92 mmol，1 eq)於二甲基甲醯胺(19.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(6.39 g，19.6 mmol，5 eq)及4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.96 g，10.6 mmol，2.7 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃且倒入水(100 mL)中。用二氯甲烷(4×10 mL)萃取所得混合物。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(13%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈油狀之4-(6-溴-7-氟-1-側氧基-2-異喹啉基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，36%)。 LCMS: (ES, m/z): 369.0 [M-tBu+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.13 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.09 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.14 (br t, J=12.35 Hz, 1 H) 4.32 (br d, J=1.22 Hz, 2 H) 2.78 - 3.01 (m, 2 H) 1.90 (br d, J=11.74 Hz, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H)。 19 F NMR(376 MHz, 氯仿- d) δ ppm -107.786 (s, 1 F)。
合成中間物 G313 在N 2氛圍下向4-(6-溴-7-氟-1-側氧基-2-異喹啉基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，235 μmol，1 eq)及8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(71.4 mg，259 μmol，1.1 eq)於二㗁烷(1.60 mL)及水(0.4 mL)之混合物中之混合物添加磷酸三鉀(150 mg，705 μmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(15.7 mg，23.5 μmol，0.1 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h。同時設定兩種額外反應混合物，且合併三種反應混合物。將合併之反應混合物倒入水(10.0 mL)中 且用二氯甲烷(4×8.00 mL)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈固體狀之4-[7-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0017-4，150 mg，43%)。 LCMS: (ES, m/z): 495.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.17 - 8.27 (m, 2 H) 7.61 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.14 (br d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.13 - 5.26 (m, 1 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 1.93 (br dd, J=12.41, 2.75 Hz, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H)。
合成化合物 474 將4-[7-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，283 μmol，1 eq)於HCl (g)/乙酸乙酯(4 M，20.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌2 h。藉由過濾收集所形成之固體。固體用二氯甲烷(3.00 mL)濕磨以形成懸浮液。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之7-氟-6-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-哌啶基)異喹啉-1-酮(120 mg，98%)。 LCMS: (ES, m/z): 395.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.01 (s, 1 H) 8.18 (d, J=11.00 Hz, 3 H) 8.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.08 - 5.18 (m, 1 H) 3.62 (br d, J=12.96 Hz, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.35 (qd, J=13.08, 4.03 Hz, 2 H) 2.17 (br d, J=13.82 Hz, 2 H) 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -119.159 (s, 1 F) -134.020 (s, 1 F)。
合成中間物 G314 在N 2氛圍下向6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00 g，4.37 mmol，1 eq)於二㗁烷(20.0 mL)中之溶液添加乙酸鉀(1.29 g，13.1 mmol，3 eq)、環戊基(二苯基)膦;二氯化鈀;鐵(319 mg，437 μmol，0.1 eq)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (2.22 g，8.73 mmol，2 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h，隨後冷卻至20℃，過濾且用二氯甲烷(3×10.0 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.20 g，85%)。 LCMS: (ES, m/z): 194.1 [M-82+H] +。
實例 ：合成化合物 合成 中間物 G315 將2-氯-6H-1,6-㖠啶-5-酮(6.00 g，33.2 mmol，1 eq)、3-甲磺醯基氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(8.82 g，33.2 mmol，1 eq)、Cs 2CO 3(32.5 g，99.7 mmol，3 eq)及KI (5.52 g，33.2 mmol，1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，用水(500 mL)淬滅且用二氯甲烷(6×100 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，23%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.00 g，13%)。 LCMS: (ES, m/z): 350.1, 352.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.61 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.35 (br d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 5.53 - 5.61 (m, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 4 H) 2.26 (br d, J=15.14 Hz, 2 H) 1.49 (s, 9 H)。
合成中間物 G316 將6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(759 mg，2.29 mmol，1 eq)、3-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.29 mmol，1 eq)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(153 mg，22 μmol，0.1 eq)、K 3PO 4(1.46 g，6.86 mmol，3 eq)於二㗁烷(12.8 mL)及H 2O (3.20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，用水(20.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(6×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，83%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，13%)。 LCMS: (ES, m/z): 520.3 [M+H] +。
合成中間物 G317 向3-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-2,7-二甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，308 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.60 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.60 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且乾燥濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，形成懸浮液。過濾懸浮液以收集固體且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-1,6-㖠啶-5-酮(140 mg，94%)。 LCMS: (ES, m/z): 376.2 [M+H] +。
合成化合物 1449 及 1450 2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-吡咯啶-3-基-1,6-㖠啶-5-酮(EVAL-0175-0022，280 mg)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O乙醇]；B%：60%-60%，20 min)純化，得到呈固體狀之2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(76.3 mg，27%)及2-(6-羥基-2,7-二甲基-吲唑-5-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(68.4 mg，24%)。 1449: SFC(Rt=2.845 min). LCMS(ESI, m/z): [M+H] +376.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 14.00 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.32 - 8.43 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.35 (dt, J=8.20, 3.95 Hz, 1 H) 4.14 (s, 3 H) 3.08 - 3.21 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 1.81 (br dd, J=13.23, 5.72 Hz, 1 H)。 1450: SFC(Rt=3.548 min). LCMS(ESI, m/z) m/z: [M+H]+ 376.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 14.00 (s, 1 H) 8.54-8.62 (m, 2 H) 8.32 - 8.43 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 6.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.35 (dt, J=8.20, 3.95 Hz, 1 H) 4.14 (s, 3 H) 3.08 - 3.21 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 1.78 (br dd, J=13.23, 5.72 Hz, 1 H)。
實例 ：合成化合物 合成中間物 G318 將7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(A23, 824 mg，1.72 mmol，70%純度，1.2 eq)、3-(2-氯-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(22-4, 500 mg，1.43 mmol，1 eq)、K 3PO 4(910 mg，4.29 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(95.6 mg，143 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(8.00 mL)及水(2.00 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃，用水(20.0 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(6×10.0 mL)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，86%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，16%)。 LCMS: (ES, m/z): 524.3 [M+H] +。
合成中間物 G319 及 G320 3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(23-5，330 mg)係藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O乙醇]；B%：50%-50%，15 min)純化，得到呈固體狀之(3S)-3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，27%)及(3R)-3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，24%)。 B319: SFC(Rt=1.413 min). LCMS(ESI, m/z) m/z: [M+H] +524.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.55-8.60 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.72 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.39 (t, J=6.66 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 4.21 (s, 3 H) 3.72 - 3.75 (m, 1 H) 3.50-3.53 (m, 1 H) 3.40-3.42 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 2.23 - 2.29 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H)。 19 F NMR(376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -149.688 (s, 1 F)。 B320: SFC(Rt=1.880 min)。 LCMS(ESI, m/z) m/z: [M+H] +524.3。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.54 - 8.64 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 6.81 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.39 (br t, J=6.97 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 4.18 - 4.24 (m, 3 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 1.42 (br s, 9 H)。 19 F NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -149.683 (s, 1 F)。
合成化合物 1451 向(3S)-3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(23-5P1, 90.0 mg，172 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之混合物添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且乾燥濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾所得懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(7-氟-6-羥基-2-甲基-吲唑-5-基)-6-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(66.9 mg，87%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +380.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.65 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.49 - 8.61 (m, 2 H) 8.39 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=7.70, 1.47 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.27 - 5.42 (m, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 3.61 (dt, J=11.77, 4.33 Hz, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -157.723 (s, 1 F)。
合成化合物 1452 向(3R)-3-[2-[7-氟-6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吲唑-5-基]-5-側氧基-1,6-㖠啶-6-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，153 μmol，1 eq)於乙酸乙酯(1.00 mL)中之混合物添加HCl/乙酸乙酯(4.00 M，1.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，隨後過濾且乾燥濾餅，得到殘餘物。用二氯甲烷(5.00 mL)濕磨殘餘物，得到懸浮液。過濾懸浮液且乾燥濾餅，得到呈固體狀之2-(7-氟-6-羥基-2-甲基-吲唑-5-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基]-1,6-㖠啶-5-酮(45.7 mg，83%)。 LCMS(ESI+) m/z: [M+H] +380.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.24 - 5.39 (m, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 2.17 - 2.32 (m, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -157.721 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 G324 將2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸鈉(300 mg，970 μmol，1.00 eq)、7-胺基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(263 mg，1.16 mmol，1.20 eq)、2-溴-1-乙基-吡啶-1-鎓;四氟硼酸鹽(318 mg，1.16 mmol，1.20 eq)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(313 mg，2.43 mmol，423 μL，2.50 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(15.0 mL) 中之混合物在30℃下攪拌2 h，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×3.00 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之7-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基] -4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(300 mg，58%)。 LCMS: (ESI, m/z): 495.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz,CDCl 3) δ ppm 8.98 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.82 (d, J=11.44 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.63 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 4.41 (td, J=7.69, 4.05 Hz, 1 H), 4.09 (br d, J=14.31 Hz, 1 H), 3.07 (br t, J=13.11 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 1.52 (br d, J=3.93 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.24 - 1.36 (m, 1 H), 0.86 - 0.97 (m, 1 H), 0.66 (br t, J=8.11 Hz, 2 H)。
合成中間物 B325 向7-[[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-羰基]胺基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(53-4，300 mg，606 μmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2.69 g，22.5 mmol，3.00 mL，37.2 eq)。將反應混合物在130℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸(3.00 mL)中且在65℃下攪拌反應混合物1小時，隨後過濾。用甲基三級丁基醚(3×1.00 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈固體狀之7-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg，70%)。 LCMS: (ESI, m/z): 505.3 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 9.23 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=11.56, 1.19 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 6.74 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 4.24 (br d, J=13.47 Hz, 1 H), 3.10 (br t, J=11.74 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.96 (br dd, J=12.46, 2.09 Hz, 1 H), 1.76 (br dd, J=12.40, 3.81 Hz, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.26 (br dd, J=11.74, 3.40 Hz, 1 H), 0.78 - 1.03 (m, 2 H), 0.64 - 0.73 (m, 2 H)。
合成中間物 B326 及 B327 7-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(53-5，200 mg)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：50%-50%，22 min)純化，得到呈固體狀之(7R)-7-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70.0 mg)及(S)-7-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(70.0 mg)。 B326 ： LCMS: (ESI, m/z): 505.0 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.06 (br d, J=11.44 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 2 H), 6.74 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 5.30 - 5.44 (m, 1 H), 4.18 - 4.31 (m, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.25 (br t, J=11.80 Hz, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.26 (br dd, J=11.74, 4.59 Hz, 2 H), 0.95 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 0.69 (t, J=8.40 Hz, 2 H)。 B327 ： LCMS: (ESI, m/z): 505.0 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 9.24 (d, J=0.95 Hz, 1 H), 8.07 (br d, J=11.44 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 6.74 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 5.29 - 5.45 (m, 1 H), 4.17 - 4.31 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.40 (br d, J=7.27 Hz, 1 H), 1.24 - 1.29 (m, 2 H), 0.95 (br d, J=7.87 Hz, 1 H), 0.69 (t, J=8.29 Hz, 2 H)。
合成化合物 1457 向(7R)-7-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(74.0 mg，146 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(0.70 mL)中之溶液添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，0.70 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用二氯甲烷(1.00 mL)洗滌，隨後真空乾燥，用水(0.50 mL)稀釋，且凍乾得到呈固體狀之6-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(56.0 mg，87%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 9.57 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.47 (d, J=10.76 Hz, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 2 H), 6.94 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.41 (br dd, J=6.72, 3.42 Hz, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 1.64 (br dd, J=13.69, 3.30 Hz, 1 H), 1.16 (br s, 2 H), 0.93 - 1.04 (m, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, D 2O) δ ppm -132.097 (s, 1 F)。
合成化合物 1458 向(7R)-7-[2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-側氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯(74.0 mg，146 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(0.70 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(4.0 M，0.70 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用二氯甲烷(1.00 mL)洗滌，隨後真空乾燥，用水(0.50 mL)稀釋，且凍乾得到呈固體狀之6-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(56.0 mg，87%)。 LCMS: (ESI, m/z): 405.1 [M+H] +。 1 HNMR(400 MHz, D 2O) δ ppm 9.44 (br s, 1 H), 9.03 - 9.32 (m, 1 H), 8.11 - 8.34 (m, 1 H), 7.93 (br d, J=7.09 Hz, 2 H), 6.85 (br d, J=3.18 Hz, 1 H), 5.07 - 5.21 (m, 1 H), 3.65 (br dd, J=8.01, 2.38 Hz, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 2.70 (br t, J=13.08 Hz, 1 H), 2.45 (br s, 3 H), 2.30 (br s, 2 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.18 (br d, J=1.83 Hz, 2 H), 0.99 (br s, 2 H)。 19 F NMR(376 MHz, D 2O) δ ppm -132.107 (s, 1 F)。
實例：合成化合物 合成 中間物 B328 在25℃下在N 2氛圍下向6-溴-8-氟-2H-異喹啉-1-酮(500 mg，2.07 mmol，1 eq)及3-甲磺醯基氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(822 mg，3.10 mmol，1.5 eq)於二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(2.02 g，6.20 mmol，3 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(6-溴-8-氟-1-側氧基-2-異喹啉基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，47%)。 LCMS: (ES, m/z): 355.0 [M-tBu+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.78 (s, 1 H) 7.53 (br dd, J=11.21, 1.79 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=7.57, 1.85 Hz, 1 H) 5.22 - 5.30 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H)。
合成中間物 B329 在25℃下在N 2氛圍下向3-(6-溴-8-氟-1-側氧基-2-異喹啉基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，972 μmol，1 eq)及2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(292 mg，1.07 mmol，1.1 eq)於二㗁烷(6.40 mL)及水(1.60 mL)中之混合物添加K 3PO 4(413 mg，1.95 mmol，2 eq)及Xphos-Pd-G 2(76.5 mg，97.3 μmol，0.1 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，隨後冷卻至25℃。過濾所得混合物且用二氯甲烷(3×3.00 mL)洗滌。合併有機層且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 10/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，54%)。 LCMS: (ES, m/z): 478.2 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.17 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.78 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.52 (br s, 1 H) 6.79 (dd, J=7.58, 1.83 Hz, 1 H) 5.33 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 3.72 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 3.52 (dq, J=7.86, 5.45 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.17 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.19-2.25 (m, 2 H) 1.42 (br s, 9 H)。 19 F NMR(376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -109.791 (s, 1 F)。
合成中間物 B330 在25℃下在N 2氛圍下向3-[6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-8-氟-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(42-2，300 mg，628 μmol，1 eq)於二甲基甲醯胺(6.00 mL)中之溶液添加K 2CO 3(347 mg，2.51 mmol，4 eq)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(420 mg，2.51 mmol，379 μL，4 eq)。將反應混合物在110℃下攪拌6 h，隨後倒入水(30.0 mL)中且用乙酸乙酯(3×30.0 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 8/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[8-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，89%)。 LCMS: (ES, m/z): 625.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.51 (br t, J=5.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.35 (br s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, 2 H) 6.52 (dd, J=8.38, 2.26 Hz, 1 H) 5.27 - 5.37 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=5.14 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 1.41 (br s, 9 H)。
合成中間物 B331 在25℃下向3-[8-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-側氧基-2-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，240 μmol，1 eq)於二氯甲烷(7.50 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酯(1.50 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，隨後過濾且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80×30 mm×3 μm；移動相：[水(HCl)-乙腈]；B%：1%-30%，8 min)純化殘餘物，得到呈固體狀之8-胺基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(37.0 mg，41%)。 LCMS: (ES, m/z): 375.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.13 - 9.39 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.62, 1.53 Hz, 2 H) 6.61 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.24 - 5.35 (m, 1 H) 3.13 - 3.32 (m, 4 H) 2.71 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.41 (td, J=8.62, 4.65 Hz, 1 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H)。
合成化合物 645 及 646 8-胺基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-吡咯啶-3-基-異喹啉-1-酮(37.0 mg，98.8 μmol，1 eq)係藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OZ 250×25 mm I.D. 10 μm；移動相：[0.1%NH 3H 2O 甲醇]；B%：60%-60%，30 min)純化，得到呈固體狀之8-胺基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(11.2 mg，30%)及8-胺基-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-吡咯啶-3-基異喹啉1-酮(7.76 mg，21%)。 645 ： LCMS: (ES, m/z): 375.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.90 (s, 1 H) 7.53 (d, J=0.83 Hz, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 3 H) 6.58 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.21 - 5.34 (m, 1 H) 3.29 (br s, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 2.66 (d, J=0.72 Hz, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.30 - 2.38 (m, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H)。 646 ： LCMS: (ES, m/z): 375.1 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.89 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 3 H) 6.57 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 5.21 - 5.32 (m, 1 H) 3.30 (br s, 2 H) 2.99 - 3.12 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H)。
實例 193 ： 用於監測剪接變異體之表現量的例示性剪接分析本文所述之化合物用於調節細胞中之RNA轉錄物豐度。目標mRNA之表現係藉由偵測典型轉錄物中之外顯子-外顯子接合點(CJ)之形成來量測。化合物介導之外顯子納入事件係藉由觀測與替代外顯子之新接合點(AJ)之形成的增加來偵測。使用即時qPCR分析來偵測此等剪接開關(splicing switch)且研究各種化合物對不同目標基因之效力。開發高通量即時定量PCR (RT-qPCR)分析以量測例示性基因，諸如HTT、SMN2及MYB之mRNA之此等兩種同功異型物(CJ及AJ)以及用於標準化之對照管家基因GAPDH或GUSB或PPIA。簡言之，用本文所述之各種化合物(例如，式(I)化合物)處理A673或K562細胞株。處理後，藉由cDNA合成隨後藉由qPCR自細胞溶解物之各樣品測定HTT、MYB或SMN2 mRNA目標之含量。
材料：Cells-to-C T1步法套組：ThermoFisher A25602，Cells-to-C T溶解試劑：ThermoFisher 4391851C，TaqMan™ Fast病毒1步法主混合物：ThermoFisher 4444436 GAPDH：VIC-PL，ThermoFisher 4326317E (分析：Hs99999905_m1) - 用於K562/懸浮液細胞株 GUSB：VIC-PL，ThermoFisher 4326320E (分析：Hs99999908_m1) - 用於K562/懸浮液細胞株 PPIA：VIC-PL，ThermoFisher 4326316E (分析：Hs99999904_m1) - 用於A673/黏附細胞株
探針 / 引子序列 典型接合點 (CJ)HTT引子1：TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC HTT引子2：GCCTGGAGATCCAGACTCA HTT CY5-探針：/5Cy5/TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT/3IAbRQSp/ MYB引子1：CCTCATTGGTCACAAATTGACTG MYB引子2：TGGAGAGCTTTCTAAGATTGACC MYB CY5-探針：/5Cy5/AGGAAAATACTGTTTTTAGAACCCCAG/3IAbRQSp/ 替代接合點 (AJ)HTT引子1：TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG HTT引子2：CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC HTT FAM-探針：/56-FAM/TGGCAACCC/ZEN/TTGAGAGGCAAGCCCT/3IABkFQ/ MYB引子1：CAACACCATTTCATAGAGACCAGAC MYB引子2：GTTCTAAAATCATCCCTTGGCTTCTAAT MYB FAM-探針：/56-FAM/AAATACTGT/ZEN/ATAGGACCTCTTCTGACATCC/3IABkFQ/
描述將A673細胞株培養於具有10% FBS之DMEM中。細胞用完全生長培養基稀釋，且塗鋪於96孔盤中(每孔100 μl培養基中15,000個細胞)。盤在37℃及5% CO 2下培育24小時以使細胞黏附。在DMSO中製得化合物之11點3倍連續稀釋液，隨後在中間盤中之培養基中稀釋。將化合物以孔中10 μM最終濃度下之最高劑量自中間盤轉移至細胞盤。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。將細胞盤放回37℃及5% CO 2之培育箱，再持續24小時。
將K562細胞株培養於具有10% FBS之IMDM中。對於K562，將細胞用完全生長培養基稀釋，且塗鋪於96孔盤(每孔50 μL培養基中50,000個細胞)或384孔盤(每孔45 μL培養基中8,000至40,000個細胞)中。在DMSO中製得化合物之11點3倍連續稀釋液，隨後在中間盤中之培養基中稀釋。將化合物以孔中10 μM最終濃度下之最高劑量自中間盤轉移至細胞盤。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。對於96孔盤最終體積為100 μL，且對於384孔盤最終體積為50 μL。隨後將細胞盤在37℃及5% CO2之培育箱中置放24小時。
細胞隨後用50 μL至100 μL冷PBS溫和地洗滌，隨後進行至添加溶解緩衝液。將30 μL至50 μL具有DNA酶I (及視情況選用之RNAsin)之室溫溶解緩衝液添加至各孔中。將細胞在室溫下充分震盪/混合5至10分鐘以進行溶解，且隨後添加3 μL至5 μL室溫停止溶液，且再次震盪/混合各孔。2至5分鐘後，將細胞溶解物盤轉移至冰上以用於建立RT-qPCR反應。溶解物亦可在-80℃下冷凍以供後續使用。
在一些情況下，使用直接溶解緩衝液。將適當體積之3×溶解緩衝液(10 mM Tris、150 mM NaCl、1.5%至2.5% Igepal及0.1至1 U/μL RNAsin，pH 7.4)直接添加至培養基中之K562或A673細胞中且藉由移液3次進行混合。隨後在室溫下在震盪/搖動下培育各盤20至50分鐘以進行溶解。此後，將細胞溶解物培養盤轉移至冰上以用於建立RT-qPCR反應。溶解物亦可在-80℃下冷凍以供後續使用。
為建立10 μL RT-qPCR反應，將細胞溶解物轉移至含有根據下表之主混合物之384孔qPCR盤。將盤密封，溫和地渦旋且在操作之前短暫離心。在一些情況下，相應地調整體積，其中反應以20 μL進行。下表概述RT-qPCR反應之組分：
組分 1X
Taqman 1步法RT-qPCR混合物(4X) 2.5
20X AJ引子+探針(FAM) 0.5
20X CJ引子+探針(CY5) 0.5
20X PPIA對照組(VIC) 0.5
細胞溶解物(1X) 1-2
H 2O 4-5
總體積 10
使用QuantStudio (ThermoFisher)，遵循以下快速循環條件進行RT-qPCR反應。至少重複兩次分析所有樣品及標準物。在一些情況下，在進行qPCR之前，全部盤完成5至10分鐘之批量室溫(RT)步驟。下表概述PCR循環：
步驟 循環數 溫度 時間
RT步驟 1 50℃ 5分鐘
RT不活化/初始變性 1 95℃ 20秒
擴增 40 95℃ 3秒
   60℃ 30秒
藉由首先相對於管家基因測定ΔCt來進行資料分析。此ΔCt隨後相對於DMSO對照組(ΔΔCt)標準化，且使用2^(-ΔΔCt)方程式轉換成相對定量(RQ)。隨後藉由以96孔型式(50,000個K562細胞/孔及15,000個A673細胞/孔)分別針對HTT-CJ及MYB-CJ任意地設定3.5及4.0 ΔCt之分析窗且針對HTT-AJ及MYB-AJ任意地設定9及3 ΔCt之分析窗，以及以384孔型式(8,000個K562細胞/孔實例)分別針對HTT-CJ及MYB-CJ任意地設定3及4 ΔCt之分析窗且分別針對HTT-AJ及MYB-AJ任意地設定5及3 ΔCt之分析窗，將RQ轉換為反應百分比。此等分析窗對應於在高濃度之活性最強化合物下所觀測到之最大調節。隨後將反應百分比擬合至4參數邏輯方程式以評估化合物處理之濃度依賴性。AJ mRNA之增加報導為AC 50(具有50% AJ增加反應之化合物濃度)，而CJ mRNA含量之減少報導為IC 50(具有50% CJ減少反應之化合物濃度)。
此等結果之概述示於表4中，其中「A」表示小於100 nM之AC 50/IC 50；「B」表示100 nM與1 µM之間的AC 50/IC 50；且「C」表示1 µM與10 µM之間的AC 50/IC 50；且「D」表示大於10 µM之AC 50/IC 50。 表 4：例示性化合物之RNA剪接調節
化合物編號 HTT AJ AC 50(nM) HTT CJ IC 50(nM) MYB AJ AC 50(nM) MYB CJ IC 50(nM)
108 D D D D
111 C C C C
115 D D C B
121 D D D C
152 D D C D
153 D D D D
156 C C C C
157 D D C C
158 D D D D
159 D D D D
160 D D D D
161 D D D D
162 D D D D
163 D D C D
165 D D - -
166 C C C C
167 D D D D
172 D D D D
173 D D D D
174 B B B B
175 D C C C
176 C C B C
177 D D D D
178 D D D D
179 D D D D
180 D D D D
181 B B B B
182 C C B B
185 B C C C
186 A A A B
188 C C C B
190 B B B B
191 D D D D
192 D D D D
203 D D D D
204 D D D D
205 B B B B
206 B B B A
207 C C C C
208 D C C C
209 C B B B
210 C C C C
215 C C C C
216 C C B C
217 C C C C
218 C C C C
219 C C B B
220 D D D D
221 D D D D
222 C C C C
223 C C B B
224 D D D C
225 D D D D
226 D D C C
227 C C C C
228 B B B B
229 D D D D
230 A A A A
231 B B B B
232 A A A A
233 B B B B
234 C C C C
235 D D D D
236 B B B A
237 B B B B
238 D D D D
239 D D D C
241 C C C C
242 A A A A
243 A A A A
244 D D D D
245 B B B B
246 C C C C
247 C C B B
248 A B B B
249 C C C C
250 A A B B
251 B B B B
252 D D C C
253 C C C C
254 C C C C
255 C C C C
256 B B B B
257 B B B B
258 C D - -
259 B B B B
260 B B C B
261 D D D D
262 C C C B
263 D D D D
264 C C C C
265 A A B A
266 A A B A
267 C B C A
268 C C C B
269 D D D D
270 C C C C
271 C C C C
272 A B A B
273 A B - -
274 A A A A
276 A A A A
277 B B B B
278 A A B B
279 B B A B
280 B B B B
281 C C C C
282 D D D D
283 B B B B
284 D D D D
285 C D B C
286 C C C C
287 B B B B
288 C C C C
290 B B B B
291 B B B A
292 B B B B
293 B C B B
294 C C B B
295 C C B B
296 B B A A
297 C C B B
298 B B B B
299 D D D D
300 B C C B
301 C C C C
302 C C C C
303 C C C C
304 C C B B
305 B C      
306 C C C D
308 C C C C
309 A A A A
310 B B A A
311 C C C C
312 A A A A
313 D D      
314 C C C C
315 C C B B
316 B B A A
317 B B A B
318 A A A A
319 C C B C
320 D D D D
321 D D C C
322 A A A A
323 B B B B
327 C C C C
337 B B B B
338 B C A A
339 C D C C
340 B B A A
341 B B B A
342 A B A A
343 B B A A
344 C C B B
345 A A A A
346 B B A A
347 D D C C
348 D D D D
349 B B B B
350 A A A A
351 A A A A
352 D D D D
353 B B B B
354 C C C C
355 B A A A
356 B A B A
357 A A A A
358 C D C C
359 C C A C
360 D D C D
361 A A A A
362 D D C C
363 D D D D
364 D D D D
365 D D C C
366 C C C C
367 B B B B
368 A A B B
369 A A A A
370 A A A A
371 C C C C
372 B B B B
373 C C C C
374 B B B B
375 C C C C
376 B B B B
377 B B B B
378 C C C C
379 B B B B
380 A A A A
381 A B A A
382 C C A B
383 B C A A
384 A A A A
385 D D B C
386 C C C C
387 A A A A
388 D D C C
389 B B B B
390 A A A A
391 A A A A
392 C C A A
393 B C B B
394 A A A A
395 C C A B
396 C C A A
397 A A B A
398 A A A A
399 B B B B
400 A A A A
402 B B A B
403 C C C B
404 C C C C
405 D D C B
406 B B A A
407 B B A B
408 B B A A
409 D D D D
410 C C B B
411 C C C C
412 A A A A
413 A A A A
414 C C C C
415 A A A A
416 B B A A
417 A A A A
418 A A A A
419 D D C C
420 C C B B
421 D D D D
422 B B A A
423 A A A A
424 B B A B
425 A A A A
426 A A A A
427 D D D C
428 C C B B
429 D D D D
430 D D D D
431 A A A A
432 C C A B
433 D D B C
434 D D B B
435 B B A A
436 B B A A
437 D D C C
438 C C B C
439 D D C C
440 B B A A
441 D D C C
442 D D D D
444 B B A A
445 A A A A
446 A A A A
447 A A A A
448 A A A A
449 D D D D
451 C D C C
452 D D C C
453 D D D D
454 D D D D
456 D D D D
461 B B A A
462 C C C C
471 D D D D
472 B B B B
499 B B B B
500 B B B B
509 D D D D
510 B C C C
511 B B B B
512 B C C C
513 B B C C
514 A A A A
515 B B C B
516 C C C C
517 C C B B
518 D D C D
519 A A A A
520 B B B B
521 C C C C
522 D D D D
523 D C C C
524 D D D D
525 A B B A
526 B B B B
527 B B B B
528 B C C C
529 B C B B
530 D D D D
531 A B B B
532 B B B B
533 B B B B
534 C C C C
535 C C C C
536 D D D D
537 A A B B
538 A A B B
539 A A A A
540 A A A A
541 A A A A
542 A A A A
543 A B B B
544 A A B A
545 A A A A
546 A A A A
547 A A A A
548 A A A A
549 A A A B
550 A A A A
551 B B B B
552 D D D D
553 A A B B
554 B B B B
555 A A B B
556 B B B B
557 B B B B
558 C C B B
559 A B A A
560 B C B B
561 B B C B
585 C C C C
586 B C B B
587 B B A A
588 C C B C
589 D D C C
637 A A A A
638 A A A B
640 B C B B
641 B C A B
642 B C B B
643 D D C C
644 D D B C
645 C D C C
646 D D D C
647 C D C C
648 D D D D
649 C C C C
650 D D D D
651 A B A A
652 D D C C
653 D D C C
654 A A A A
655 B C A B
656 B B A A
1123 A B A A
1158 B C B B
1181 A A A A
1182 B B B B
1191 A B A A
1196 B B A A
1198 B B B B
1199 C C C B
1204 B B B B
1205 B B B B
1206 D D B C
1207 C C C C
1208 D D C C
1209 B B B B
1210 D D C B
1211 B B B A
1212 B B A B
1214 D D C C
1215 D D B C
1219 C C C C
1220 B B B B
1221 B B B B
1222 C D B B
1223 C C B B
1225 B B B B
1227 D D C C
1228 D D B C
1231 B B B B
1238 D D D C
1240 D D C C
1241 B B A A
1242 A A A A
1243 D D D D
1246 B B A A
1247 A A A A
1283 B B B B
1284 A B A A
1285 A A A A
1286 A A B A
1287 A A A A
1288 A A A A
1289 A A A A
1290 A A A A
1291 A A A A
1292 B B B B
1293 D D D D
1294 C C B B
1296 A B A A
1297 B B B B
1298 A A B B
1299 D D B C
1300 B C B B
1301 B B B B
1302 D D D D
1303 B B B A
1304 B C B B
1305 D D C C
1306 B B B B
1307 C C C C
1308 A B B B
1309 A B B B
1310 B C C C
1311 B B B B
1428 C D B B
1429 B B A A
1431 C C C C
1432 C C B B
1434 B C B B
1435 C C B B
1436 C C A A
1437 C C B B
1438 C C B B
1439 C D B B
1440 D D B B
1441 B B A A
1442 B C B A
1443 C C B B
1444 B B B B
1445 D D C D
1446 D D C C
1447 B B B B
1448 B C B B
1449 C C B B
1450 C C B B
1451 B B A B
1452 B B A B
1453 C D B C
1454 B C B B
1455 B B A A
1456 D D B B
1457 B C B B
1458 B B A B
1459 B B A B
1460 B C B B
1461 B B A A
1462 B B A A
1463 B C B B
1464 B B A B
1465 B B B B
1466 B B B B
1467 C D B B
1468 B B A A
1469 C C B B
1470 C D B B
1471 B B A A
1472 C C B B
1473 C D B B
1474 C C B C
1475 C D C C
1476 B C B B
1477 A B A A
1478 C C B B
1479 C C A B
1480 B B B B
1481 B C A B
1482 C C A B
1483 B C B C
1484 A B A A
1485 B B B B
1486 B C A B
1488 B C B B
1489 C C B B
1490 A B A A
1491 B B B B
1492 C C B B
1493 C C B B
1494 C C B B
1495 A B A A
1496 B C B B
1497 B C B B
1498 C C B A
1499 A A A A
1500 B B A A
1501 B B A A
1502 C C B B
1503 B B B A
1504 B C A A
1505 B B B B
1506 A A B A
1507 B B B B
1508 A A A A
1509 B B A B
1510 B C B C
1511 B B B B
1512 B B A B
1513 B C B B
1514 D C B B
1515 B C A B
1516 C C B B
1517 B B B B
1518 B B B A
1519 A B B B
1520 A B A A
1521 B C B B
1522 B B A A
1523 B C B A
1524 B B B A
1525 C C A A
1526 C D A A
1527 B B B B
1528 B B B B
1530 A A A A
1531 A B B B
1533 A B B B
1534 A A B A
1536 B B B B
1537 B B B B
1538 B B B B
1540 B B B B
1541 A B B B
1542 B B C C
1543 A A B B
1544 B B B B
1545 A A B B
1547 B C C C
1548 B B B B
1549 B B C C
1550 B B B B
1551 B B B B
1552 B B B B
1553 B C C C
2151 D D B D
2154 D D D D
2155 D D D D
2164 D D D D
2168 D D D D
2169 D D D D
2170 D D D D
2171 D D D D
2194 C C C C
2195 D D D D
2196 D D D D
2197 C C C C
2198 D D D D
2199 D D D D
2200 D D D D
2201 D D D D
2202 C C C C
2211 D D D D
2212 C C C C
2213 D D D D
2214 D D      
使用上文提供之方案對較大組之基因進行額外研究。使用側接上游外顯子與下游外顯子之間的接合點來設計典型接合點qPCR分析。正向引子、反向引子或經CY5標記之5'核酸酶探針(具有諸如ZEN/Iowa Black FQ之3'淬滅劑)中之至少一者經設計以與外顯子接合點重疊以捕獲CJ mRNA轉錄物。使用BLAST證實探針組之特異性，且在其設計期間考慮諸如解鏈溫度、GC含量、擴增子尺寸及引子二聚體形成之參數。此組中所分析之四個例示性基因(HTT、SMN2、MYB及目標C)之CJ mRNA含量減少的資料報導為IC 50(具有50% CJ減少反應之化合物濃度)。
來自該組之結果之概述示於表5中，其中「A」表示小於100 nM之IC 50；「B」表示100 nM與1 µM之間的IC 50；且「C」表示1 µM與10 µM之間的IC 50；且「D」表示大於10 µM之IC 50。 表 5 ： 例示性化合物之 RNA 剪接調節
化合物編號 HTT SMN2 目標 C MYB
108 D C C D
111 C B C C
115 D A D C
121 C B D D
152 D D D D
153 D C - C
156 C B - C
157 D C - C
158 D D - D
159 D D - D
160 D D D D
161 D D D D
162 D D - D
163 D D D C
165 D B - -
166 C C C C
167 D D D D
172 D D D D
173 D C - D
174 B A - B
175 C C D C
176 C B C B
177 D D C D
178 D D D D
179 D C D D
180 D D C D
181 B A B B
182 C A C B
185 B B - C
186 A A B B
188 C A C C
190 B B B B
191 D D D D
192 D D D D
203 D D D D
204 D D D D
205 B A B B
206 B A B B
207 C B C C
208 D B D C
209 C A C B
210 C B C C
215 C A C C
216 C A C B
217 C B D C
218 C C C C
219 C A C B
220 D D D D
221 D B D D
222 C B C C
223 C B D B
224 D B D D
225 D D D D
226 D B D C
227 C B D C
228 B B B B
229 D D D D
230 A A A A
231 B A C B
232 A A B A
233 B A C B
234 C A D C
235 D B D D
236 B A B B
237 B A C B
238 D D D D
239 D C D D
241 C C C C
242 A A B A
243 A A A A
244 D B D D
245 B A B B
246 C C C C
247 C A C B
248 A A B B
249 C C C C
250 A A B B
251 B A B B
252 D B D C
253 C B C C
254 C C C C
255 C B D C
256 B A D B
257 B A C B
258 - - -   
259 B B B B
260 B B C C
261 D C D D
262 C A C C
263 D D D D
264 C B D C
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267 C A C C
268 C A D C
269 D C D D
270 C B D C
271 C B C C
272 A A B A
273 A - B   
274 A A A A
275 D - D -
276 A A A A
277 B A C B
278 A A B B
279 B A B A
280 B A C B
281 C B C C
282 D C D D
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284 D C D D
285 C A D B
286 C B C C
287 B A B B
288 C C C C
290 B B B B
291 B A B B
292 B A C B
293 B A C B
294 C A C B
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297 C A C B
298 B A C B
299 D D D D
300 B A C C
301 C C C C
302 C B C C
303 C B C C
304 B A C B
305 B - B   
306 C A C C
308 C B C C
309 A A A A
310 B A B A
311 C B C C
312 A A A A
313 D B D   
314 C B D C
315 C A C B
316 B A B A
317 B A B A
318 A A B A
319 C A C B
320 D C D D
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322 A A A A
323 B A B B
327 C C C C
337 B B B B
338 B A C A
339 C B D C
340 B A B A
341 B A C B
342 A A B A
343 B A B A
344 C A C B
345 A A A A
346 B A B A
347 D D C B
348 D D D D
349 B A C B
350 A A B A
351 A A A A
352 D D D D
353 B A C B
354 C C C C
355 B A B A
356 B A B B
357 A A A A
358 C B D C
359 C A D A
360 D C D C
361 A A B A
362 D B D C
363 D C D D
364 D D D D
365 D B D C
366 C C C C
367 B B B B
368 A A B B
369 A A A A
370 A A B A
371 C C C C
372 B A C B
373 C B C C
374 B A C B
375 C C C C
376 B B B B
377 B A B B
378 C B C C
379 B B C B
380 A A A A
381 A A C A
382 C A D A
383 B A C A
384 A A B A
385 D A D B
386 C A C C
387 A A B A
388 D B D C
389 B B B B
390 A A A A
391 A A A A
392 C A C A
393 B A C B
394 A A B A
395 C A D A
396 C A D A
397 A A B B
398 A A A A
399 B A C B
400 A A B A
402 B A B A
403 C A C C
404 C A D C
405 D B D C
406 B A B A
407 B A B A
408 B A C A
409 D D D D
410 C A D B
411 C B D C
412 A A A A
413 A A B A
414 C B D C
415 A A B A
416 B A B A
417 A A B A
418 A A B A
419 D B D C
420 C A C B
421 D D D D
422 B A B A
423 A A B A
424 B A B A
425 A A A A
426 A A A A
427 D C D D
428 C A C B
429 D D D D
430 D B D D
431 A A B A
432 C A C A
433 D A B A
434 D A D B
435 B A C A
436 B A B A
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440 B A B A
441 D B D C
442 D C D D
444 B A B A
445 A A A A
446 A A A A
447 A A A A
448 A A A A
449 D D D D
451 D B D C
452 D A D C
453 D D D D
454 D C D D
456 D C D D
461 B A B A
462 C B D C
471 D B D D
472 B A B B
499 B B B B
500 B B B B
509 D C D D
510 B A C C
511 B A C B
512 B B C C
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515 B A C C
516 C C C C
517 C A C B
518 D B D C
519 A A A A
520 B A C B
521 C C C C
522 D C D D
523 D B D C
524 D D D D
525 A A B B
526 B A C B
527 B A C B
528 B A C C
529 B A C B
530 D D D D
531 A A B B
532 B A C B
533 B A C B
534 C A C C
535 C A D C
536 D C D D
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540 A A A A
541 A A A A
542 A A B A
543 A A B B
544 A A A B
545 A A A A
546 A A A A
547 A A A A
548 A A A A
549 A A B A
550 A A A A
551 B B B B
552 D D D D
553 A A B B
554 B A B B
555 A A B B
556 B A C B
557 B A C B
558 C A C B
559 A A B A
560 B A C B
561 B B C C
585 C B C C
586 B A C B
587 B A B A
588 C A B B
589 D B D C
637 A A A A
638 A A A A
640 B A C B
641 B A C A
642 B A C B
643 D B D C
644 D B D B
645 C B D C
646 D B D D
647 C B D C
648 D B D D
649 C B D C
650 D C D D
651 A A B A
652 D B D C
653 D B D C
654 A A B A
655 B A C A
656 B A B A
1123 A A B A
1158 B A C B
1181 A A A A
1182 B B B B
1191 A A B A
1196 B A B A
1198 B B B B
1199 C A C C
1204 B A C B
1205 B A B B
1206 D A D B
1207 C A C C
1208 D B D C
1209 B B B B
1210 D B D C
1211 B A C B
1212 B A B A
1214 D B D C
1215 D A D B
1219 C B D C
1220 B A B B
1221 B B B B
1222 C A D B
1223 C A C B
1225 B A B B
1227 D B D C
1228 D A D B
1231 B A B B
1238 D C D D
1240 D B D C
1241 B A C A
1242 A A B A
1243 D D D D
1246 B A C A
1247 A A B A
1283 B A C B
1284 A A B A
1285 A A A A
1286 A A A B
1287 A A A A
1288 A A A A
1289 A A A A
1290 A A A A
1291 A A B A
1292 B B B B
1293 D D D D
1294 C A C B
1296 A A B A
1297 B A B B
1298 A A B B
1299 D B D B
1300 B A C B
1301 B A C B
1302 D C D D
1303 B A B B
1304 B A C B
1305 D A D C
1306 B A B B
1307 C B C C
1308 A A B B
1309 A A B B
1310 B B C C
1311 B A B B
1428 C A C B
1429 B A C A
1431 C B C C
1432 C A C B
1434 B A C B
1435 C A D B
1436 C A C A
1437 C A C B
1438 C A C B
1439 C A D B
1440 D A D B
1441 B A B A
1442 B A C B
1443 C A C B
1444 B A B B
1445 D B D C
1446 D B D C
1447 B A C B
1448 B A C B
1449 C A D B
1450 C A D B
1451 B A B A
1452 B A B A
1453 C A D B
1454 B A C B
1455 B A C A
1456 D B D B
1457 B A C B
1458 B A B A
1459 B A B A
1460 B A C B
1461 B A B A
1462 B A B A
1463 B A C B
1464 B A C A
1465 B A B B
1466 B A B B
1467 C A D B
1468 B A B A
1469 C A B B
1470 C A C B
1471 B A B A
1472 C B C B
1473 C A C B
1474 C A C B
1475 C B C C
1476 B A C B
1477 A A B A
1478 C A C B
1479 C A C A
1480 B B B B
1481 B A C A
1482 C A B A
1483 B A B B
1484 A A B A
1485 B A B B
1486 B A C A
1488 B A C B
1489 C A C B
1490 A A B A
1491 B A B B
1492 C A C B
1493 C A C B
1494 C A C B
1495 A A B A
1496 B A C B
1497 B A C B
1498 C A C B
1499 A A B A
1500 B A B A
1501 B A B A
1502 C A C B
1503 B A B B
1504 B A C A
1505 B    B B
1506 A    B B
1507 B    C B
1508 A    A A
1509 B    B A
1510 B    C B
1511 B    B B
1512 B    B A
1513 B    C B
1514 D    C B
1515 B    B A
1516 C    D B
1517 B A C B
1518 B A B B
1519 A A B B
1520 A A B A
1521 B A C B
1522 B A B A
1523 B A C B
1524 B A B B
1525 C A D A
1526 C A D A
1527 B A B B
1528 B B B B
1530 A A A A
1531 A A B B
1533 A A B B
1534 A A A B
1536 B A B B
1537 B A B B
1538 B B B B
1540 B A B B
1541 A A B B
1542 B B C C
1543 A A B B
1544 B B B B
1545 A A B B
1547 B B C C
1548 B B B B
1549 B B C C
1550 B B B B
1551 B A B B
1552 B - B B
1553 B B C C
2151 D D - B
2154 D D - D
2155 D D - D
2164 D D C D
2168 D D D D
2169 D D D D
2170 D D D D
2171 D D D D
2194 C C C C
2195 D D D D
2196 D D D D
2197 C C C C
2198 D D D D
2199 D D D D
2200 D D D D
2201 D D D D
2202 C C C C
2211 D D D D
2212 C C C C
2213 D D D D
2214 D D D -
實例 X ： 評估例示性化合物對蛋白質豐度之影響本文所述之化合物用於使用HiBit分析系統(Promega)篩選對定量蛋白質豐度的影響。藉由使用Nano-Glo HiBiT溶解偵測系統經由發光量測在細胞培養物中表現之加HiBit標籤之蛋白質目標之蛋白質含量來測定定量蛋白質豐度，該系統使用分離互補分析型式重組NanoBiT酶以產生發光信號。開發一種蛋白質豐度分析，使得內源蛋白目標可經HiBiT肽標籤修飾且其豐度可在化合物處理之後加以評定。簡言之，用本文所述之各種化合物(例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物)處理含有HiBiT修飾之K562細胞株。處理24小時後，藉由量測發光來測定特定目標之蛋白質豐度。
材料：Promega Nano-Glo HiBiT溶解偵測系統(目錄號N3030) Corning 384孔經TC處理之微量盤(目錄號3570) Synthego工程改造細胞基因嵌入純系 表 5：經基因修飾之HiBiT細胞株之設計
細胞株 基因 修飾 引導RNA序列 引導RNA切割位置 供體序列
K562 MYB HiBiT GCGCCATGGCCCGAAGACCC chr6:135, 181,526 CGGTGCGGTCCCCGCGGCTCTCGGCGGAGCCCCGCGCCCGCCGCGCCATGgtgagcggctggcggctgttcaagaagattagcGGCAGCTCCGGAGGATCTAGCGGCGCCCGAAGACCCCGGCACAGgtaacggggagccgggcgggcggccgaggg
K562 HTT HiBiT CAGCTTTTCCAGGGTCGCCA chr4:3,074,830 CGAGTCGGCCCGAGGCCTCCGGGGACTGCCGTGCCGGGCGGGAGACCGCCATGgtgagcggctggcggctgttcaagaagattagcGGCAGCTCCGGAGGATCTAGCGGCGCGACCCTGGAAAAGCTGATGAAGGCCTTCGAGTCCCTCAAGTCCTTCCA
描述 ：將細胞維持在具有10% FBS之IMDM中。在分析之前，用無酚酞生長培養基(IMDM + 1% FBS培養基)稀釋細胞且以10000個細胞/孔之密度接種於384孔盤中(針對表5中所列之各細胞株)。以於DMSO中之10點3倍連續稀釋液形式製備各化合物，最高劑量係在孔中之最終濃度10 µM。將未經修飾之K562細胞與DMSO以先前指定之密度一起添加以用作分析基線及陽性對照組(PC)，且將僅具有各別經修飾之細胞株的DMSO添加至陰性對照組(NC)行中。最終DMSO濃度保持在0.25%或更低。將經處理之細胞培養盤置放於37℃及5% CO 2下之培育箱中24小時。在24小時之後，在室溫下將25 µL完全HiBit溶解試劑添加至各孔(例如一個盤需要10 mL溶解緩衝液、100 µL LgBiT蛋白質、200 µL溶解受質)，在600 RPM下震盪5分鐘，隨後靜置10分鐘以使信號穩定，隨後在Spark Cyto盤讀取器(Tecan)上以500 ms量測時間進行讀取。
為了測定化合物對表5中之各目標之蛋白質豐度之影響，如下在各化合物濃度下計算各各別細胞株之反應百分比： 反應% = 100 * (S - PC) / (NC - PC)
對於各濃度下之標準化反應，將四參數邏輯回歸與資料擬合且在50%值下內插反應以測定在50% (IC 50)未經處理之對照組下蛋白質豐度之濃度。可製備及標記蛋白質豐度之結果的概述，其中化合物有以下代表性類別：其中A表示＜100 nM；B表示100-1000 nM；C表示1000-9999 nM；且D表示大於10 µM。 表12. 例示性化合物對蛋白質豐度之影響
化合物編號 MYB 目標C HTT
186 B B B
188 B C C
215 B C B
216 B C B
217 B D B
218 C C C
219 B D B
220 D D D
221 D D D
222 C C C
223 C D C
224 D D D
225 C D C
226 C D C
247 B C B
248 A B A
249 C C C
250 A B A
251 B B B
252 C D D
253 C C C
254 C C C
255 D D D
256 B B B
257 B B B
258         
259 B B B
260 B C B
261 D D D
262 B C C
263 D C D
264 C D C
265 B B A
266 B B A
267 B C B
268 B D C
269 C C D
270 B D C
271 C C C
272 B B A
273         
274 A A A
275         
276 A A A
277 B B B
278 A A A
279 B A A
280 B B B
281 B C C
282 C D D
283 B B A
304 B B B
305         
309 A A A
310 B B B
312 A A A
322 A A A
324         
368 A A A
369 C C B
370 A A A
372 B C B
375 C C C
378 C C C
379 B B B
380 A A A
381 A B A
382 B C C
383 A B B
384 A A A
387 A A A
390 A A A
391 A A A
392 B C C
393 A B B
394 A A A
395 B C B
396 B B B
397 A A A
398 A A A
399 B B B
400 A A A
402 A B A
403 B C C
404 B C C
409 D D D
410 B C B
411 C C C
412 A A A
413 A A A
414 C D C
415 A A A
416 A A A
417 A A A
418 A A A
419 C D D
420 B C C
421 D D D
423 A A A
425 A A A
426 A A A
428 B C B
429 C B D
430 C D D
431 A A A
432 A C C
433 C D D
434 C D D
440 A B B
441 C D C
442 D D D
443         
444 B B A
445 A A A
446 A A A
447 A A A
448 A A A
449 D D D
451 C D C
452 C D D
453 D D D
454 D D D
456 C D D
457         
461 A B A
462 B C C
466 A A A
467 B B B
468 A A A
469 A A A
470 B A A
509 D D D
510 C C B
511 B B B
512 C A C
513 C C B
514 A A A
515 C C B
516 C C C
517 B C C
518 C C C
519 A A A
520 B C B
521 C C C
522 C D D
523 C C C
524 D D D
525 A B A
526 A B B
527 B B B
528 C B B
529 B B B
530 D D D
531 A B A
532 B B B
533 A B B
534 B C C
535 C C C
536 D D D
537 B B A
538 B B A
539 A A A
540 A A A
541 A A A
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544 A A A
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565 A A A
566 B B B
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153 D D D
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   B B B
1123 A A A
1191 C A C
1196 A B B
1198 B B B
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1200         
1204 B C B
1205 B B B
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1536 B B B
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2154 D D D
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2195 D D D
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2198 D D D
2199 D D D
2200 D D D
2201 D D D
2202 C C C
2211 D D D
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2214 D D D
實例 X ： 研究例示性化合物對細胞成活力之影響使用Cell Titer Glo 2.0分析篩選本文所述之化合物在K562 (人類慢性骨髓性白血病)細胞中的毒性。
材料：Promega CellTiter-Glo® 2.0細胞成活力分析(目錄號G9241) Corning 384孔經TC處理之微量盤(目錄號3570)
描述 ：將細胞以500個細胞/孔(K562細胞)塗鋪於384孔不透明培養盤中的45 µL補充有10% FBS之IMDM中。僅含有培養基的孔用作空白對照組。首先在DMSO中連續稀釋測試化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)化合物)，隨後用IMDM + 10% FBS以1:100稀釋。各孔中DMSO之最終濃度為0.1%。將細胞在37℃及5% CO 2下培育72小時，隨後用Cell Titer Glo 2.0試劑進行分析。
在K562細胞中測試例示性化合物且發現其落入以下範圍內：標記「A」之化合物表示＜100 nM；「B」表示100-1000 nM；「C」表示1000-9999 nM；且「D」表示大於10 µM。
化合物編號 K562 GI 50
186 B
188 C
215 C
216 B
217 C
218 C
219 C
220 D
221 C
222 C
223 C
224 D
225 C
226 C
247 B
248 A
249 C
250 A
251 C
252 C
253 B
254 C
255 B
256 A
257 A
258   
259 B
260 B
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262 B
263 C
264 C
265 B
266 B
267 C
268 C
269 D
270 C
271 C
272 B
273   
274 B
275   
276 A
277 C
278 B
279 C
280 C
281 C
282 D
283 B
304 B
305   
309 A
310 C
312 B
322 A
324   
368 B
369 C
370 A
372 C
375 C
378 C
379 C
380 B
381 B
382 C
383 B
384 B
387 A
390 A
391 A
392 C
393 B
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397 B
398 A
399 B
400 B
401   
402 B
403 C
404 C
409 D
410 C
411 C
412 A
413 A
414 D
415 B
416 A
417 A
418 B
419 D
420 C
421 D
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425 A
426 A
428 C
429 C
430 C
431 B
432 C
433 C
434 C
440 A
441 C
442 D
443   
444 B
445 A
446 B
447 B
448 A
449 D
451 C
452 C
453 D
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457   
461 A
462 C
466 A
467 C
468 B
469 A
470 B
509 D
510 C
511 C
512 C
513 C
514 A
515 C
516 C
517 C
518 C
519 A
520 C
521 C
522 C
523 C
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525 B
526 B
527 C
528 C
529 C
530 D
531 B
532 B
533 B
534 C
535 C
536 D
537 B
538 B
539 B
540 A
541 A
542 B
543 B
544 B
545 A
546 A
547 A
548 A
549 B
550 A
551 B
552 D
553 B
554 B
555 B
556 B
557 B
558 B
559 A
560 B
561 C
562 B
563 B
564 B
565 B
566 B
637 B
638 B
640 B
641 B
642 C
643 D
644 C
645 C
646 C
647 C
648 C
649 C
650 C
651 A
652 C
653 D
152 C
153   
156   
157   
158   
159   
160 D
161 D
162   
163 D
172 C
173 C
174 B
175 C
176 C
177 D
178 D
179 D
180 D
181 B
182 B
203 D
204 D
205 B
206 B
207 C
208 C
209 C
210 B
227 C
228 B
229 D
230 B
231 B
232 B
233 B
234 C
235 C
236 B
237 B
241 C
242 B
243 A
244 D
245 B
246 C
284 D
285 B
286 B
287 B
288 C
290   
291 A
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293 B
294 B
295 B
296 B
297 C
298 C
299 D
300 C
301 C
302 C
303 C
306 B
308 C
311 C
313 C
314 C
315 C
316 B
317 B
318 B
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321 D
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344 C
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346 B
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348 D
349 C
350 B
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354 C
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361 B
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363 C
364 D
365 D
366 C
367 B
499 B
500 B
501 B
502 D
503 C
504 D
505 B
506 D
507 C
508 D
585 C
586 B
587 B
588 C
589 C
590 C
591 C
   B
1123 A
1191 A
1196 B
1198 B
1199 C
1200   
1204 B
1205 B
1206 C
1207 C
1208 D
1209 B
1210 C
1211 A
1212 B
1213 B
1214 C
1215 C
1218 D
1219 C
1220 B
1221 B
1222 C
1223 C
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1226 A
1227 C
1228 C
1230 A
1231 B
1234 A
1237 A
1238 D
1239 A
1240 C
1241 A
1242 A
1243 D
1244   
1245 B
1246 B
#VALUE! B
1284 A
1285 A
1296 B
1297 B
1299 C
1300 B
1301 B
1302 D
1303 B
1304 B
1305 C
1320 A
1321 B
1322 C
1323 A
1324 B
1325 B
1326 B
1327 B
1329 B
1333 B
1334 B
1428 A
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1441 A
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1445 C
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1448 B
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1465 B
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1468 A
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1470 B
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1472 C
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1475 C
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1487   
1488 B
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1490 B
1491 B
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1501 B
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1411 C
1527 B
1528 B
1529   
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1553 C
1112   
1158 B
1181 A
1182 B
2151   
2154   
2155   
2164 D
2168 D
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2198 D
2199 D
2200 D
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2202 C
2211 D
2212 C
2213 C
2214 C
等效物及範疇本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般技術者所已知，故其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文所述之本發明實施例的範疇並不意欲限於以上描述、圖式或實例，而是依隨附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (431)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 7取代； Y為N、C(R 6a)或C(R 6a)(R 6b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； 各R 2獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C、-NR BC(O)R D或-S(O) xR D； R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、C(O)NR BR C、-NR BC(O)R D或-S(O) xR D； R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代； R 6a及R 6b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 9取代； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基；各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OR A1； 各R A1為氫或C 1-C 6烷基； 各R 9及R 10獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OR A1； m為0、1、2或3； n為0、1或2；及 x為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中A及B中之一者獨立地為環烷基、雜環基或雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基、含氧雜環基或含氮雜芳基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基或含氧雜環基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B獨立地為 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B為 。
  15. 如請求項1之化合物，其中A及B中之一者為環烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中A及B中之一者為 。
  17. 如請求項1之化合物，其中A及B中之一者係選自： 。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項1中所述。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A係選自 。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為C(R 6a) (例如CH)或N。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為N。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為氫或烷基(例如CH 3)。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為1或2。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為0或1。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為0。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為1且R 3為鹵基(例如F或Cl)、氰基、烷基(CH 3)、-OR A(例如OH或OCH 3)或S(O) xR D(例如-S(O) 2CH 3)。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為1且R 3為F。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2、R 3及其子變數係依請求項1中所定義。
  37. 如請求項36之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  38. 如請求項36至37中任一項之化合物，其中m為1且R 3為鹵基(例如F或Cl)、氰基、烷基(CH 3)、-OR A(例如OH或OCH 3)或S(O) xR D(例如-S(O) 2CH 3)。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2、R 3及其子變數係依請求項1中所定義。
  40. 如請求項39之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  41. 如請求項39至40中任一項之化合物，其中m為1且R 3為鹵基(例如F或Cl)、氰基、烷基(CH 3)、-OR A(例如OH或OCH 3)或S(O) xR D(例如-S(O) 2CH 3)。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-c)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  43. 如請求項42之化合物，其中A為含氮雜環基且B為含氮雜芳基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-d)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B、R 1、R 2、R 3、m、n、Y及其子變數係依請求項1所定義；X 1、X 2、X 3及X 4中之各者獨立地為C(R 1a)、C(R 1a)(R 1b)、N或N(R 1c)，其中在價數允許時，包含X 1、X 2、X 3及X 4之該環中之虛線可為單鍵或雙鍵，且R 1a、R 1b及R 1c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-f)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B、R 1、R 2、R 3、m、n、Y及其子變數係依請求項1中所定義。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-h)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中B、R 1、R 2、R 3、m、n、Y及其子變數係依請求項1中所定義。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-j)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中環E為視情況經一或多個R 1取代之環烷基或雜環基；且A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-k)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-l)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  50. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-m)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  51. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-n)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  52. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-o)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中環E為視情況經一或多個R 1取代之環烷基或雜環基；且A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  53. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-p)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-q)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、R 1、R 2、R 3、n及其子變數係依請求項1中所定義。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為表1中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  56. 一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D； R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 9取代； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-OR A、-S(O) xR D；或R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  57. 如請求項56之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  58. 如請求項56至57中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或含氮雜芳基。
  59. 如請求項56至58中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基。
  60. 如請求項56至59中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  61. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  62. 如請求項56至61中任一項之化合物，其中A獨立地為 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  63. 如請求項56至62中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  64. 如請求項56至63中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  65. 如請求項56至64中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  66. 如請求項56至65中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  67. 如請求項56至66中任一項之化合物，其中A係選自 。
  68. 如請求項56至67中任一項之化合物，其中A為 。
  69. 如請求項56至68中任一項之化合物，其中B為含氮雜芳基。
  70. 如請求項56至69中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  71. 如請求項56至70中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  72. 如請求項56至71中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  73. 如請求項56至72中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  74. 如請求項56至73中任一項之化合物，其中B為 ，其中R 1係依請求項56所定義。
  75. 如請求項56至74中任一項之化合物，其中B係選自 、 。
  76. 如請求項56至75中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在或為-N(R 8)-。
  77. 如請求項56至76中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  78. 如請求項56至77中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  79. 如請求項56至78中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  80. 如請求項56至79中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  81. 如請求項56至80中任一項之化合物，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  82. 如請求項56至81中任一項之化合物，其中Z為C(R 3) (例如CH)。
  83. 如請求項56至82中任一項之化合物，其中Y為N(R 4a)或C(R 4b)，(例如NH)。
  84. 如請求項56至83中任一項之化合物，其中R 2不存在。
  85. 如請求項56至84中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、W、X、Z、R 4a及其子變數係如請求項56所定義。
  86. 如請求項85之化合物，其中A為含氮雜環基且B為含氮雜芳基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  87. 如請求項56至84中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-b)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、Y、R 2及其子變數係如請求項56所定義。
  88. 如請求項56至84中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-c)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、Y、R 4a及其子變數係如請求項56所定義。
  89. 如請求項88之化合物，其中A為含氮雜環基且B為含氮雜芳基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  90. 如請求項56至84中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為式(II-d)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、R 4a及其子變數係如請求項56所定義。
  91. 如請求項56至90中任一項之化合物，其中該式(II)化合物為表2中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  92. 一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-S(O) xR D； R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  93. 如請求項92之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  94. 如請求項92至93中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基、含氧雜環基或含氮雜芳基。
  95. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基或含氧雜環基。
  96. 如請求項92至95中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項92所述。
  97. 如請求項92至96中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項92所述。
  98. 如請求項92至97中任一項之化合物，其中B獨立地為 ，其中R 1係依請求項92所述。
  99. 如請求項92至98中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  100. 如請求項92至99中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  101. 如請求項92至100中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  102. 如請求項92至101中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  103. 如請求項92至102中任一項之化合物，其中B係選自 。
  104. 如請求項92至103中任一項之化合物，其中B為 。
  105. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  106. 如請求項92至105中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項92所述。
  107. 如請求項92至106中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項92所述。
  108. 如請求項92至107中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項92所述。
  109. 如請求項92至108中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項92所述。
  110. 如請求項92至109中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 、 及 。
  111. 如請求項92至110中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  112. 如請求項92至111中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  113. 如請求項92至112中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  114. 如請求項92至113中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  115. 如請求項92至114中任一項之化合物，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  116. 如請求項92至115中任一項之化合物，其中X為C(R 3)且R 3選自氫、鹵基(例如F)、烷基(例如CH 3)、-OR A(例如OH)及-NR BR C(例如NH 2、N(CH3) 2)。
  117. 如請求項92至114中任一項之化合物，其中X為N。
  118. 如請求項92至117中任一項之化合物，其中Z為C(R 3) (例如CH)。
  119. 如請求項92至117中任一項之化合物，其中Z為N。
  120. 如請求項92至119中任一項之化合物，其中Y為N或C(R 4b)。
  121. 如請求項92至120中任一項之化合物，其中Y為N。
  122. 如請求項92至121中任一項之化合物，其中R 2不存在。
  123. 如請求項92至122中任一項之化合物，其中R 7a及R 7b中之各者獨立地為氫。
  124. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中式(III)化合物為式(III-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、X、Z、R 7b及其子變數係依請求項92所定義。
  125. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中式(III)化合物為式(III-b)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3、R 7b及其子變數係依請求項92所定義。
  126. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中式(III)化合物為式(III-c)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3、R 7b及其子變數係依請求項92所定義。
  127. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中式(III)化合物為式(III-c)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3、R 7b及其子變數係依請求項92所定義。
  128. 如請求項92至123中任一項之化合物，其中式(III)化合物為式(III-d)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2、R 3、R 7b及其子變數係依請求項92所定義。
  129. 如請求項92至128中任一項之化合物，其中該式(III)化合物為表3中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  130. 一種式(V)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； W及X各自獨立地為C(R 3)或N，其中W及X中之一者獨立地為N； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  131. 如請求項130之化合物，其中A及B中之一者獨立地為環烷基、雜環基或雜芳基。
  132. 如請求項130或131之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  133. 如請求項130至132中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或含氮雜芳基。
  134. 如請求項130至133中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  135. 如請求項130至134中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  136. 如請求項130至135中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基。
  137. 如請求項130至136中任一項之化合物，其中B獨立地為 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  138. 如請求項130至137中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  139. 如請求項130至138中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  140. 如請求項130至139中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  141. 如請求項130至140中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  142. 如請求項130至141中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  143. 如請求項130至142中任一項之化合物，其中B係選自 。
  144. 如請求項130至143中任一項之化合物，其中B為 。
  145. 如請求項130之化合物，其中A及B中之一者為環烷基。
  146. 如請求項145之化合物，其中A及B中之一者係選自 ，其中R 1係依請求項130所定義。
  147. 如請求項145之化合物，其中A及B中之一者係選自 。
  148. 如請求項130至147中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  149. 如請求項130至148中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  150. 如請求項130至149中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  151. 如請求項130至150中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  152. 如請求項130至151中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項130中所述。
  153. 如請求項130至152中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  154. 如請求項130至153中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  155. 如請求項130至154中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  156. 如請求項130至155中任一項之化合物，其中A係選自 。
  157. 如請求項130至156中任一項之化合物，其中A係選自 。
  158. 如請求項130至157中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  159. 如請求項130至158中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  160. 如請求項130至159中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  161. 如請求項130至160中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  162. 如請求項130至161中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  163. 如請求項130至161中任一項之化合物，其中W為N。
  164. 如請求項130至163中任一項之化合物，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  165. 如請求項130至163中任一項之化合物，其中X為N。
  166. 如請求項130至161中任一項之化合物，其中W及X中之各者為N。
  167. 如請求項130至161中任一項之化合物，其中W為N且X為C(R 3) (例如CH)。
  168. 如請求項130至161中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)且X為N。
  169. 如請求項130至168中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  170. 如請求項130至169中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之兩者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  171. 如請求項130至170中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  172. 如請求項130至171中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地為氫。
  173. 如請求項130至172中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依請求項130中所定義。
  174. 如請求項173之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  175. 如請求項130至174中任一項之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2b及其子變數係依請求項130中所定義。
  176. 如請求項175之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  177. 如請求項130至176中任一項之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-c)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依請求項130中所定義。
  178. 如請求項177之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  179. 如請求項130至178中任一項之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-d)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2b、R 3及其子變數係依請求項130中所定義。
  180. 如請求項179之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  181. 如請求項130至180中任一項之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-e)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依請求項130中所定義。
  182. 如請求項181之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  183. 如請求項130至182中任一項之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-f)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2b、R 3及其子變數係依請求項130中所定義。
  184. 如請求項183之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  185. 如請求項130至184中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為表1中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  186. 一種式(VI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； W、X及Y各自獨立地為C(R 3)或N，其中W、X及Y中之至少一者獨立地為N； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  187. 如請求項186之化合物，其中A及B中之一者獨立地為環烷基、雜環基或雜芳基。
  188. 如請求項187之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  189. 如請求項186至188中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或含氮雜芳基。
  190. 如請求項186至189中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  191. 如請求項186至190中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  192. 如請求項186至191中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基。
  193. 如請求項186至192中任一項之化合物，其中B獨立地為 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  194. 如請求項186至193中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  195. 如請求項186至194中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  196. 如請求項186至195中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  197. 如請求項186至196中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  198. 如請求項186至197中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  199. 如請求項186至198中任一項之化合物，其中B係選自 。
  200. 如請求項186至199中任一項之化合物，其中B為 。
  201. 如請求項186之化合物，其中A及B中之一者為環烷基。
  202. 如請求項201之化合物，其中A及B中之一者為 ，其中R 1係依請求項186所定義。
  203. 如請求項202之化合物，其中A及B中之一者為 。
  204. 如請求項186至203中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  205. 如請求項186至204中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  206. 如請求項186至205中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  207. 如請求項186至206中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  208. 如請求項186至207中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項186中所述。
  209. 如請求項186至208中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  210. 如請求項186至209中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  211. 如請求項186至210中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  212. 如請求項186至211中任一項之化合物，其中A係選自 。
  213. 如請求項186至212中任一項之化合物，其中A係選自 。
  214. 如請求項186至213中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  215. 如請求項186至214中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  216. 如請求項186至215中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  217. 如請求項186至216中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者均不存在。
  218. 如請求項186至217中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  219. 如請求項186至218中任一項之化合物，其中W為N。
  220. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  221. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中X為N。
  222. 如請求項186至221中任一項之化合物，其中Y為C(R 3) (例如CH)。
  223. 如請求項186至221中任一項之化合物，其中Y為N。
  224. 如請求項186至223中任一項之化合物，其中W為N且X及Y中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
  225. 如請求項186至224中任一項之化合物，其中X為N且W及Y中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
  226. 如請求項186至225中任一項之化合物，其中Y為N且W及X中之各者獨立地為C(R 3) (例如CH)。
  227. 如請求項186至226中任一項之化合物，其中R 2為氫或烷基(例如CH 3)。
  228. 如請求項186至227中任一項之化合物，其中R 2為氫。
  229. 如請求項186至228中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、R 3及其子變數係依請求項186所定義。
  230. 如請求項229之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  231. 如請求項186至229中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2及其子變數係依請求項186所定義。
  232. 如請求項231之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  233. 如請求項186至229中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-c)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2、R 3及其子變數係依請求項186所定義。
  234. 如請求項233之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  235. 如請求項186至229中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-d)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B及其子變數係依請求項186所定義。
  236. 如請求項235之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  237. 如請求項186至229中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-e)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依請求項186所定義。
  238. 如請求項236之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  239. 如請求項186至229中任一項之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-f)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依請求項186所定義。
  240. 如請求項239之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  241. 如請求項186至240中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為表2中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  242. 一種式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； W及X各自獨立地為C(R 3)或N； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  243. 如請求項242之化合物，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基。
  244. 如請求項242至243中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或含氮雜芳基。
  245. 如請求項242至244中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  246. 如請求項242至245中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  247. 如請求項242至246中任一項之化合物，其中B獨立地為含氮雜環基。
  248. 如請求項242至247中任一項之化合物，其中B獨立地為 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  249. 如請求項242至248中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  250. 如請求項242至249中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  251. 如請求項242至250中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  252. 如請求項242至251中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  253. 如請求項242至252中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為 。
  254. 如請求項242至250中任一項之化合物，其中B係選自 。
  255. 如請求項242至254中任一項之化合物，其中B為 。
  256. 如請求項242至255中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  257. 如請求項242至256中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  258. 如請求項242至257中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  259. 如請求項242至258中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  260. 如請求項242至259中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項242中所述。
  261. 如請求項242至260中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  262. 如請求項242至261中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  263. 如請求項242至262中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  264. 如請求項242至263中任一項之化合物，其中A係選自 。
  265. 如請求項242至264中任一項之化合物，其中A係選自 。
  266. 如請求項242至265中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  267. 如請求項242至266中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  268. 如請求項242至267中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  269. 如請求項242至268中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  270. 如請求項242至269中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  271. 如請求項242至269中任一項之化合物，其中W為N。
  272. 如請求項242至271中任一項之化合物，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  273. 如請求項242至271中任一項之化合物，其中X為N。
  274. 如請求項242至271中任一項之化合物，其中W及X中之各者為N。
  275. 如請求項242至269中任一項之化合物，其中W為N且X為C(R 3) (例如CH)。
  276. 如請求項242至269中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)且X為N。
  277. 如請求項242至269中任一項之化合物，其中W為C(R 3) (例如CH)且X為C(R 3) (例如CH)。
  278. 如請求項242至277中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  279. 如請求項242至278中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之兩者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  280. 如請求項242至279中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  281. 如請求項242至280中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地為氫。
  282. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c及其子變數係依請求項242所定義。
  283. 如請求項282之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  284. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 2c及其子變數係依請求項242所定義。
  285. 如請求項284之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  286. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-c)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  287. 如請求項286之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  288. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-d)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  289. 如請求項288之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  290. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-e)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  291. 如請求項290之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  292. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-f)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  293. 如請求項292之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  294. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-g)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  295. 如請求項294之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  296. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為式(VII-h)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、R 3及其子變數係依請求項242所定義。
  297. 如請求項242至281中任一項之化合物，其中該式(VII)化合物為表3中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  298. 一種式(VIII)化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-或-C(O)N(R 4)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 6取代； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2a、R 2b及R 2c各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、環烷基、雜環基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D、-C(O)NR BR C或-S(O) xR D； R 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 7取代； 各R 6及R 7獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、環烷基、雜環基、-OR A、-S(O) xR D；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 9取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  299. 如請求項298之化合物，其中A為含氮雜芳基且B為含氮雜環基，其中各雜環基及雜芳基視情況經一或多個R 1取代。
  300. 如請求項298至299中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜芳基。
  301. 如請求項298至300中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  302. 如請求項298至301中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  303. 如請求項298至302中任一項之化合物，其中A為含氮雜芳基。
  304. 如請求項298至303中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  305. 如請求項298至304中任一項之化合物，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  306. 如請求項298至305中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  307. 如請求項298至306中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  308. 如請求項298至307中任一項之化合物，其中A係選自 。
  309. 如請求項298至308中任一項之化合物，其中A係選自 。
  310. 如請求項298至309中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  311. 如請求項298至310中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 ，且R 1係依請求項298中所述。
  312. 如請求項298至311中任一項之化合物，其中B為含氮雜環基。
  313. 如請求項298至312中任一項之化合物，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項298中所述。
  314. 如請求項298至313中任一項之化合物，其中B係選自 ，且R 1係依請求項298中所述。
  315. 如請求項298至314中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  316. 如請求項298至315中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  317. 如請求項298至316中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  318. 如請求項298至317中任一項之化合物，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  319. 如請求項298至318中任一項之化合物，其中B係選自 。
  320. 如請求項298至319中任一項之化合物，其中B係選自 。
  321. 如請求項298至320中任一項之化合物，其中B係選自 。
  322. 如請求項298至321中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之一者獨立地不存在。
  323. 如請求項298至322中任一項之化合物，其中L 1不存在。
  324. 如請求項298至323中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  325. 如請求項298至324中任一項之化合物，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  326. 如請求項298至325中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之一者獨立地選自氫或烷基(例如CH 3)。
  327. 如請求項298至326中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之兩者獨立地選自氫或烷基(例如CH 3)。
  328. 如請求項298至327中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地選自氫或烷基(例如CH 3)。
  329. 如請求項298至328中任一項之化合物，其中R 2a為氫。
  330. 如請求項298至329中任一項之化合物，其中R 2b為氫。
  331. 如請求項298至330中任一項之化合物，其中R 2c為氫。
  332. 如請求項298至331中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b及R 2c中之各者獨立地為氫。
  333. 如請求項298至332中任一項之化合物，其中該式(VIII)化合物為式(VIII-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、L 2及其子變數係依請求項298所定義。
  334. 如請求項298至332中任一項之化合物，其中該式(VIII)化合物為式(VIII-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B及其子變數係依請求項298所定義。
  335. 如請求項298至334中任一項之化合物，其中該式(VIII)化合物為表4中所提供之化合物。
  336. 一種治療個體之增生性疾病之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物，其中該式(I)化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  337. 如請求項336之方法，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  338. 如請求項336至337中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  339. 如請求項336至338中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基。
  340. 如請求項336至339中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，且其中R 1係依請求項336中所述。
  341. 如請求項336至340中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  342. 如請求項336至341中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  343. 如請求項336至342中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  344. 如請求項336至343中任一項之方法，其中A為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  345. 如請求項336至344中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  346. 如請求項336至345中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  347. 如請求項336至346中任一項之方法，其中A係選自 。
  348. 如請求項336至347中任一項之方法，其中A係選自 。
  349. 如請求項336至343中任一項之方法，其中B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  350. 如請求項336至343及349中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  351. 如請求項336至343及349至350中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  352. 如請求項336至343及349至351中任一項之方法，其中B係選自 。
  353. 如請求項336至343及349至352中任一項之方法，其中B係選自 。
  354. 如請求項336至353中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  355. 如請求項336至354中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  356. 如請求項336至355中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  357. 如請求項356之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  358. 如請求項336至343及349至357中任一項之方法，其中A為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜芳基。
  359. 如請求項336至343及349至358中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  360. 如請求項336至343及349至359中任一項之方法，其中A係選自 。
  361. 如請求項336至348及354至357中任一項之方法，其中B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜芳基。
  362. 如請求項336至348、354至357及361中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項336中所述。
  363. 如請求項336至348、354至357及361至362中任一項之方法，其中B係選自 。
  364. 如請求項336至348、354至357及361至363中任一項之方法，其中B係選自 。
  365. 如請求項336至364中任一項之方法，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  366. 如請求項336至365中任一項之方法，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  367. 如請求項336至366中任一項之方法，其中X為C(R 3) (例如CH)。
  368. 如請求項336至367中任一項之方法，其中Z為C(R 3) (例如CH)。
  369. 如請求項336至368中任一項之方法，其中Y為N。
  370. 如請求項336至369中任一項之方法，其中R 2不存在。
  371. 如請求項336至370中任一項之方法，其中R 7為氫。
  372. 如請求項336至371中任一項之方法，其中該式(I)化合物為式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、W、X、Y、Z、R 7及其子變數係依請求項336中所定義。
  373. 如請求項336至371中任一項之方法，其中該式(I)化合物為式(I-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、W、X、Z、R 7及其子變數係依請求項336中所定義。
  374. 如請求項336至371中任一項之方法，其中該式(I)化合物係選自式(I-c)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B及其子變數係依請求項336中所定義。
  375. 如請求項336至374中任一項之方法，其中該式(I)化合物係選自表1中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  376. 如請求項336至375中任一項之方法，其中該式(I)化合物係調配為醫藥組合物。
  377. 一種治療個體之增生性疾病之方法，其包含向該個體投與式(II)化合物，其中該式(II)化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  378. 如請求項377之方法，其中A及B中之一者獨立地為雜環基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代。
  379. 如請求項377至378中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基或視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  380. 如請求項377至379中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為含氮雜環基。
  381. 如請求項377至380中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  382. 如請求項377至381中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  383. 如請求項377至382中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  384. 如請求項377至383中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  385. 如請求項377至384中任一項之方法，其中A為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  386. 如請求項377至385中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  387. 如請求項377至387中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  388. 如請求項377至387中任一項之方法，其中A係選自 。
  389. 如請求項377至388中任一項之方法，其中A係選自 。
  390. 如請求項377至385中任一項之方法，其中B為視情況經一或多個R 1取代之含氮雜環基。
  391. 如請求項377至385中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  392. 如請求項377至385中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  393. 如請求項377至385中任一項之方法，其中B係選自 。
  394. 如請求項377至385中任一項之方法，其中B係選自 。
  395. 如請求項377至394中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  396. 如請求項377至395中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地為 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  397. 如請求項377至396中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  398. 如請求項377至397中任一項之方法，其中A及B中之一者獨立地選自 。
  399. 如請求項377至398中任一項之方法，其中A為含氮雜芳基。
  400. 如請求項377至399中任一項之方法，其中A係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  401. 如請求項377至400中任一項之方法，且其中A係選自 。
  402. 如請求項377至401中任一項之方法，其中A係選自 。
  403. 如請求項377至402中任一項之方法，其中B為含氮雜芳基。
  404. 如請求項377至403中任一項之方法，其中B係選自 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  405. 如請求項377至404中任一項之方法，其中B為 ，其中R 1係依請求項377中所述。
  406. 如請求項377至405中任一項之方法，其中B係選自 。
  407. 如請求項377至406中任一項之方法，其中B係選自 。
  408. 如請求項377至407中任一項之方法，其中L 1及L 2中之各者獨立地不存在。
  409. 如請求項377至408中任一項之方法，其中W為C(R 3) (例如CH)。
  410. 如請求項377至409中任一項之方法，其中Y為NH。
  411. 如請求項377至410中任一項之方法，其中Z為C(R 3) (例如CH)。
  412. 如請求項377至411中任一項之方法，其中R 2不存在。
  413. 如請求項377至412中任一項之方法，其中R 7b為氫。
  414. 如請求項377至413中任一項之方法，其中該式(II)化合物為式(II-a)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、L 1、X、Y、Z、R 2、R 7b及其子變數係依請求項377所定義。
  415. 如請求項377至414中任一項之方法，其中該式(II)化合物為式(II-b)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中A、B、Y及其子變數係依請求項377所定義。
  416. 如請求項377至415中任一項之方法，其中該式(II)化合物為表2中所列之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  417. 如請求項377至416中任一項之方法，其中該式(I)化合物係調配為醫藥組合物。
  418. 如請求項377至416中任一項之方法，其中該化合物改變目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  419. 如請求項377至416中任一項之方法，其中該化合物結合於目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)。
  420. 如請求項377至416中任一項之方法，其中該化合物使目標核酸(例如RNA，例如前驅mRNA)穩定化。
  421. 如請求項377至420中任一項之方法，其中該增生性疾病係選自癌症、良性贅瘤或血管生成。
  422. 如請求項377至421中任一項之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  423. 如請求項421至422中任一項之方法，其中該癌症係選自腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
  424. 一種供用於治療個體之增生性疾病之組合物，其包含向該個體投與式(I)化合物，其中該式(I)化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者獨立地不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； W、X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、C或C(R 4b)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  425. 如請求項424之用途之組合物，其中該化合物係調配為醫藥組合物。
  426. 如請求項424至425中任一項之用途之組合物，其中該增生性疾病為癌症。
  427. 如請求項426之用途之組合物，其中該癌症選自腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
  428. 一種用於治療個體之增生性疾病之組合物，其包含向該個體投與式(II)化合物，其中該式(II)化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中： A及B各自獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中之各者視情況經一或多個R 1取代； L 1及L 2中之各者不存在、為C 1-C 6伸烷基、C 1-C 6伸雜烷基、-O-、-C(O)-、-N(R 8)-、-N(R 8)C(O)-或-C(O)N(R 8)-，其中各伸烷基及伸雜烷基視情況經一或多個R 9取代； X及Z中之各者獨立地為C(R 3)或N； Y為N、N(R 4a)、C(R 4b)或C(R 4b)(R 4c)，其中在價數允許時，包含Y之環中的虛線可為單鍵或雙鍵； 各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 2-C 6伸烯基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代；或 兩個R 1基團與其所連接之原子一起形成3員至7員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 5取代； R 2不存在、為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； R 4a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 4b及R 4c中之各者獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基或-OR A； 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、側氧基、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-NO 2、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OR D或-S(O) xR D，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6取代； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、氰基、側氧基或-OR A； R 7b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、氰基或-OR A； 各R 8獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； 各R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR A、-NR BR C、-C(O)R D或-C(O)OR D； 各R A獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基、C 1-C 6伸烷基-雜芳基、-C(O)R D或-S(O) xR D； 各R B及R C獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環基、-OR A；或 R B及R C與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之3員至7員雜環基環； 各R D獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基-芳基或C 1-C 6伸烷基-雜芳基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基；及 x為0、1或2。
  429. 如請求項428之用途之組合物，其中該化合物係調配為醫藥組合物。
  430. 如請求項428至429中任一項之用途之組合物，其中該增生性疾病為癌症。
  431. 如請求項430之用途之組合物，其中該癌症選自腺樣囊性癌症、大腸直腸癌、白血病、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
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