KR20210025625A - 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 - Google Patents

척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 Download PDF

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KR20210025625A
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코지 후지
타케시 야마사키
슌야 스즈키
šœ야 스즈키
코지 오노
히로키 타카하기
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리보르나 바이오사이언시스, 아이엔씨.
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Abstract

이 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제는 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00285

여기서,
화학식에서: W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 C-R2, C-R3, C-Rc, 및 C-Rd로 이루어지는 군으로부터 선택되고, (i) 내지 (iv) 중 임의의 것으로 정의되며: (i) W3가 C-R2일 때, W1은 C-R3이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자이고; (ii) W3가 C-R3일 때, W1은 C-R2이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고; (iii) W1이 C-R2일 때, W2는 C-Rc 또는 N이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하고 비방향족 치환체로 임의로 치환된 지방족 헤테로사이클이고; (iv) W2가 C-R2일 때, W1은 C-Rc이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하고 비방향족 치환체로 임의로 치환된 지방족 헤테로사이클이고, R2는 비방향족 치환체로 임의로 치환된 적어도 6원의 방향족 고리이고, R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하고 비방향족 치환체로 임의로 치환된 지방족 헤테로사이클이고; Q1은 C-Ra 및 N로부터 선택되고; Q2는 C-Rb 및 N로부터 선택되고; Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

Description

척수성 근위축증 예방제 또는 치료제
본 발명은 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
척수성 근위축증(SMA)은 척수의 전각 세포의 퇴행으로 인해 야기되는 신경근 위축증이다. 그것은 원인 유전자가 5번 염색체에 있는 상염색체 열성 유전 장애이다.
SMA의 원인 유전자는 염색체 5q13d에 위치하는 생존 운동 뉴런 1(SMN1) 유전자로 알려져 있다. SMA는 이 유전자를 불활성화하는 돌연변이, 예컨대 널(null) 돌연변이 또는 결실 돌연변이에 대해 동형접합하는 개체에서 발병된다.
염색체 5q13d는 또한 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치가 C에서 T로 돌연변이된, SMN1 유전자의 역위 중복인 SMN2 유전자를 함유한다. 이 돌연변이는 아미노산 치환을 전혀 포함하지 않는 뉴클레오티드 변화이지만, 그것은 엑손 7을 배제하는 택일적 스플라이싱 사건을 야기하는 것을 더 용이하게 한다. 따라서, SMN2 유전자에 의해 생성되는 단백질의 대략 90%가 더 적은 기능을 갖는 반면, 대략 10%는 SMN1 유전자로부터 생성되는 단백질과 동일한, 정상 기능을 갖는 단백질이다. 따라서, SMN1 유전자의 기능 손실은 SMN2 유전자가 존재하는 경우조차도 정상 기능을 갖는 단백질의 양의 상당한 감소를 야기하고, 그 결과로 SMA가 발병된다.
SMN2 유전자의 카피 수(copy number)는 SMA 환자마다 다르고; 더 높은 카피 수를 갖는 환자가 더 경증을 나타낸다고 알려져 있다. 따라서, 정상 기능을 갖는 단백질의 양의 증가가 SMA의 치료를 야기할 것으로 여겨진다.
SMN2 mRNA의 스플라이싱을 조절하는 안티센스 화합물이 최근에 개발되었다(예를 들어, WO2010/148249 참조). 안티센스 화합물은 SMN2 스플라이싱을 그것이 정상적으로 진행하도록 조절함으로써, 정상 기능을 갖는 단백질의 양을 증가시켜서 SMA 증상을 호전시킨다.
특허 문헌 1: WO2010/148249
본 발명의 목적은 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의한 양태는 아래 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 염이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서:
W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 C-R2, C-R3, C-Rc, 및 C-Rd로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다음 (i) 내지 (iv) 중 하나로 정의되고:
(i) W3가 C-R2일 때, W1은 C-R3이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자이고;
(ii) W3가 C-R3일 때, W1은 C-R2이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고;
(iii) W1이 C-R2일 때, W2는 C-Rc 또는 N이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
(iv) W2가 C-R2일 때, W1은 C-Rc이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 비방향족 치환체로 임의로 치환된 6원 또는 그 초과의 방향족 고리이고;
R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
Q1은 C-Ra 및 N로부터 선택되고;
Q2는 C-Rb 및 N로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다.
화학식 (I)에서, R2는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기일 수 있고, 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기는 비방향족 치환체로 임의로 치환되고; R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기일 수 있고, 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기는 비방향족 치환체로 임의로 치환된다. 추가로, R2는 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 피롤로[1,2-b]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,5-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피롤로[3,2-c]피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[2,3-d]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-c]피리다지닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 푸리닐, 피라졸로[3,4-d]피리미딜, 피라졸로[4,3-d]피리미딜, 이속사졸로[5,4-d]피리미디닐, 이속사졸로[4,5-d]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 및 옥사졸로[5,4-d]피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클일 수 있고, 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 R4기로 임의로 치환되고; R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 옥타히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 옥타히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-시클로펜타피라진, 옥타히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라지닐, 데카히드로-2,6-나프티리디닐, 데카히드로-2,7-나프티리디닐, 데카히드로-1,6-나프티리디닐, 데카히드로-1,7-나프티리디닐, 데카히드로-퀴녹살리닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 1-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[3.2.2]노닐, 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 6-아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2-아자비시클로[3.3.1]노닐, 3-아자비시클로[3.3.1]노닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1,5-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 2,6-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 3,6-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 6,8-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 1-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 1-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[4.4]노닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,5-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[4.5]데실, 1,8-디아자스피로[4.5]데실, 2,6-디아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.5]데실, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 헤테로사이클일 수 있고, 이 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 R5기로 임의로 치환되고 1 내지 3 개의 이중 결합을 임의로 함유하며, 이 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 카르보닐기를 임의로 함유하고, 각 카르보닐기는 지방족 헤테로사이클의 고리 중의 탄소 원자를 가지고;
R4 및 R5는
(I) 할로겐;
(II) 시아노기;
(III) 니트로기;
(IV) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 히드록시기;
(V) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 아미노기; 및
(VI) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기
로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물은 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 위에 기술된 화합물 또는 그의 염 중 임의의 하나를 활성 성분으로 포함하는 약제이다. 이 약제는 스플라이싱 조절제일 수 있거나, 정상 SMN mRNA 및/또는 정상 SMN 단백질의 발현을 향상시키는 발현 인핸서일 수 있거나, 또는 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 위에 기술된 화합물 또는 그의 염 중 임의의 하나를 활성 성분으로 포함하는 스플라이싱 조절제, 정상 SMN mRNA 및/또는 정상 SMN 단백질의 발현을 향상시키는 발현 인핸서, 또는 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 척수성 근위축증을 갖는 포유동물(사람을 제외함)에게 유효량의 위에 기술된 화합물 또는 그의 염 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함하는 척수성 근위축증 예방 또는 치료 처치 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 척수성 근위축증의 예방 또는 치료 처치에 사용하기 위한 위에 기술된 화합물 또는 그의 염 중 임의의 하나이다.
본 발명의 또 다른 양태는 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 제조를 위한 위에 기술된 화합물 또는 그의 염 중 임의의 하나의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)로 나타내고,
[화학식 1]
Figure pct00002
여기서:
W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 C-R2, C-R3, C-Rc, 및 C-Rd로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다음 중 하나로 정의되고:
(i) W3가 C-R2일 때, W1은 C-R3이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자이고;
(ii) W3가 C-R3일 때, W1은 C-R2이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고;
(iii) W1이 C-R2일 때, W2는 C-Rc 또는 N이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
(iv) W2가 C-R2일 때, W1은 C-Rc이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 비방향족 치환체로 임의로 치환된 6원 또는 그 초과의 방향족 고리이고;
R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
Q1은 C-Ra 및 N로부터 선택되고;
Q2는 C-Rb 및 N로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염이 정상 SMN mRNA 및/또는 정상 SMN 단백질의 발현을 향상시키는지를 검사하는 방법이다. 이 방법은 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 SMN 유전자를 포함하는 세포를 상기 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계; 및 세포에서 엑손 7을 포함하는 SMN mRNA 또는 엑손 7에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 SMN 단백질의 발현 수준이 상기 화합물 또는 그의 염에 의해 상승되는지를 검사하는 단계를 포함할 수 있다. 발현은 PCR 또는 웨스턴 블롯팅을 이용해서 검사할 수 있다.
관련 문헌 상호참조
본 출원은 2018년 6월 27일에 출원된 일본 특허 출원 번호 2018-122551의 우선권을 주장하고, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 사용되는 올리고 DNA 표준의 뉴클레오티드 서열의 표현이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 사용되는 PCR을 위한 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열의 표현이다. (A) SMN의 엑손 7 및 8을 연속으로 함유하는 FL-SMN을 검출하는 데 사용되는 PCR을 위한 프라이머 및 프로브; 및 (B) 엑손 7이 스키핑된(skipped) SMN의 델타7을 검출하는 데 사용되는 PCR을 위한 프라이머 및 프로브.
도 3은 본 발명의 실시예에서 엑손 7이 있는 FL-SMN 및 엑손 7이 없는 델타7을 위한 cDNA를 특이적으로 검출하는 qPCR 시스템의 원리를 보여주는 도해적 표현이다. (A) 게놈의 SMN2 유전자의 구조; (B) FL-SMN cDNA를 검출하는 메카니즘; (C) FL-SMN 올리고 DNA 표준을 사용하여 생성된 검정 곡선; (D) 델타7 cDNA를 검출하는 메카니즘, 및 (E) 델타7 올리고 DNA 표준을 사용하여 생성된 검정 곡선.
도 4는 본 발명의 실시예에서 GAPDH 올리고 DNA 표준을 사용하여 생성된 검정 곡선을 나타낸다.
도 5a은 본 발명의 실시예의 대표 화합물에 대해 FL-SMN mRNA 및 델타7 mRNA 양의 투여량 의존 변화 및 SMN 단백질 증가를 보여주는 표현이다. y-축은 100%로 설정된 각각의 대조군(DMSO 첨가)에 대한, GAPDH에 대해 표준화된 FL-SMN mRNA 및 델타7 mRNA의 발현 수준 또는 GAPDH에 대해 표준화된 SMN 단백질의 발현 수준의 백분율을 나타내고, x-축은 화합물의 농도를 나타내고;
도 5b는 도 5a의 연속이다.
도 5c은 도 5b의 연속이다.
도 5d는 도 5c의 연속이다.
본 발명의 목적, 특성, 이점 및 사상은 본 명세서의 설명으로부터 관련 분야의 숙련된 자에게 명백하고, 관련 분야의 숙련된 자는 본 명세서의 설명으로부터 본 발명을 쉽게 재현할 수 있다. 이하에서 기술되는 본 발명의 실시양태, 그의 특정한 예 등은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내고, 예시 또는 설명을 위해 기술된다. 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 개시되는 본 정신의 의도 및 범위 내에서 본 명세서의 설명에 기초해서 다양한 변화 및 변경을 가할 수 있다는 것이 관련 분야의 숙련된 자에게 명백하다.
[화합물]
본 발명의 한 실시양태에 따른 화합물은 화학식 (I)으로 나타내고,
[화학식 1]
Figure pct00003
여기서:
W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 C-R2, C-R3, C-Rc, 및 C-Rd로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다음 (i) 내지 (iv) 중 하나에 의해 정의되고:
(i) W3가 C-R2일 때, W1은 C-R3이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자이고;
(ii) W3가 C-R3일 때, W1은 C-R2이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고;
(iii) W1이 C-R2일 때, W2는 C-Rc 또는 N이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
(iv) W2가 C-R2일 때, W1은 C-Rc이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 비방향족 치환체로 임의로 치환된 6원 또는 그 초과의 방향족 고리이고;
R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 이 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
Q1은 C-Ra 및 N로부터 선택되고;
Q2는 C-Rb 및 N로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염이다.
화학식 (I)에서, R2는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기일 수 있고, 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기는 비방향족 치환체로 임의로 치환되고; R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기일 수 있고, 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기는 비방향족 치환체로 임의로 치환된다. 추가로, R2는 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 피롤로[1,2-b]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,5-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피롤로[3,2-c]피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[2,3-d]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-c]피리다지닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 푸리닐, 피라졸로[3,4-d]피리미딜, 피라졸로[4,3-d]피리미딜, 이속사졸로[5,4-d]피리미디닐, 이속사졸로[4,5-d]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 및 옥사졸로[5,4-d]피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클일 수 있고, 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 R4기로 임의로 치환되고; R3는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 옥타히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 옥타히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-시클로펜타피라진, 옥타히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라지닐, 데카히드로-2,6-나프티리디닐, 데카히드로-2,7-나프티리디닐, 데카히드로-1,6-나프티리디닐, 데카히드로-1,7-나프티리디닐, 데카히드로-퀴녹살리닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 1-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[3.2.2]노닐, 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 6-아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2-아자비시클로[3.3.1]노닐, 3-아자비시클로[3.3.1]노닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1,5-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 2,6-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 3,6-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 6,8-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 1-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 1-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[4.4]노닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,5-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[4.5]데실, 1,8-디아자스피로[4.5]데실, 2,6-디아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.5]데실, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 헤테로사이클일 수 있고, 이 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 R5기로 임의로 치환되고 1 내지 3 개의 이중결합을 임의로 함유하며, 이 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 카르보닐기를 임의로 함유하고, 각 카르보닐기는 지방족 헤테로사이클의 고리 중의 탄소 원자를 가지고;
R4 및 R5는
(I) 할로겐;
(II) 시아노기;
(III) 니트로기;
(IV) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 히드록시기;
(V) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 아미노기; 및
(VI) (a) 할로겐;
(b) 시아노기;
(c) 니트로기;
(d) C1-6 알콕시기;
(e) C1-6 알킬아미노기; 및
(f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기
로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 각 화합물의 염은 임의의 종류일 수 있고, 예로는 산염, 금속염, 및 암모늄염을 포함한다. 산염은 폭넓은 다양한 임의의 산염일 수 있고, 예로는 무기산의 염, 예컨대 염산염, 황산염, 및 인산염, 및 유기산의 염, 예컨대 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 및 시트르산염를 포함한다. 금속염은 폭넓은 다양한 임의의 금속염일 수 있고, 예로는 알칼리 금속의 염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토금속의 염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 알루미늄염, 및 아연염을 포함한다. 일반 화학식 (I)을 갖는 분자가 이성질체, 예컨대 광학 이성질체, 입체 이성질체, 구조 이성질체, 또는 회전 이성질체일 때, 각 이성질체 및 그의 혼합물도 또한 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물에 포함된다.
예를 들어, 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물이 거울상이성질체로 존재할 때, 라세미 혼합물/라세미 화합물로부터 분리되는 각 거울상이성질체도 또한 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물에 포함된다. 이 이성질체 중 각각은 공지된 합성 방법 또는 분리 방법(예를 들어, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 또는 재결정화)을 이용해서 단일의 화합물로서 생성될 수 있다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 결정 형태일 수 있고; 단결정 또는 혼성 결정 형태의 두 화합물 모두가 또한 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물에 포함된다. 결정은 공지된 결정화 기술을 이용해서 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 제약학상 허용되는 공결정 또는 염 공결정의 형태일 수 있다. 공결정 및 염 공결정은 공지된 공결정화 기술을 이용해서 제조될 수 있다. 공결정 또는 염 공결정을 위한 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 공형성체는 예를 들어, 산(예를 들어, 카르복실산, 인산, 당산(sugar acid). 및 술폰산), 아미드, 우레아, 염기, 말톨, 및 아미노산일 수 있다. 카르복실산의 적당한 예는 푸마르산, 시트르산, 글루타르산, 말론산, 숙신산, 말레산, 말산, 타르타르산, 만델산, 락트산, 글루콘산, 아세트산, 벤조산, 젠티스산, 살리실산, 및 히푸르산을 포함한다. 당산의 적당한 예는 아스코르브산을 포함한다. 술폰산의 적당한 예는 2-나프탈렌술폰산, 10-캄포르술폰산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 아미드의 적당한 예는 니코틴아미드, 벤즈아미드, 락트아미드, 글리콜아미드, 및 사카린을 포함한다. 염기의 적당한 예는 트로메타민 및 메글루민을 포함한다. 말톨의 적당한 예는 에틸 말톨을 포함한다. 아미노산의 적당한 예는 티로신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 이소류신, 류신, 아르기닌, 리신, 프롤린, 트립토판, 발린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 아스파라긴, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타민, 및 히스티딘을 포함한다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 수화물, 무수물, 용매화물, 또는 비용매화물 형태일 수 있다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 동위원소(예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 35S, 또는 125I)로 표지될 수 있다. 동위원소로 표지된 또는 치환된 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 PET 추적자로서 사용될 수 있고, 따라서 진단과 같은 일부 분야에서 유용하다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 전구약물일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 체내에서 생리학적 조건 하에서 예를 들어 효소 또는 위산 때문에 생체 내에서 반응, 예컨대 산화, 환원, 또는 가수분해를 통해 일반 화학식 (I)로 나타내는 상응하는 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 전구약물의 예는 아미노기가 아실화, 알킬화, 또는 포스포릴화에 의해 개질된 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 대응물인 화합물(예를 들어, 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화, 또는 tert-부틸화에 의해 개질된 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 대응물인 화합물); 히드록시기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화, 또는 보릴화에 의해 개질된 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 대응물인 화합물(예를 들어, 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 의해 개질된 화합물(I)의 대응물인 화합물); 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화에 의해 개질된 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 대응물인 화합물(예를 들어, 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 또는 메틸 아미드화에 의해 개질된 화합물(I)의 대응물인 화합물)을 포함한다. 이 화합물들 각각은 공지된 방법을 이용해서 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 전구약물은 "Pharmaceutical research and development," vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, Hirokawa Publishing Co. (1990)에 기술된 바와 같이 생리학적 조건 하에서 화학식 (I)로 나타내는 상응하는 화합물로 변환되는 유형일 수 있다.
[화합물 생성에 이용되는 방법]
위에 언급된 화합물을 생성하는 데 이용되는 방법을 아래에 기술한다.
다음 생성 방법의 각 단계에서 출발 물질, 시약, 및 결과적인 화합물은 그들의 염의 형태일 수 있다. 그러한 염의 예는 본 발명에 따른 화합물에 대해 위에서 예시된 것을 포함한다.
어떤 단계에서 얻은 화합물이 그의 유리 상태(free state)로 존재할 때, 그것은 공지된 방법을 이용해서 요망되는 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 어떤 단계에서 얻은 화합물이 염일 때, 그것은 공지된 방법을 이용해서 그의 상응하는 유리 형태로 또는 또 다른 종류의 요망되는 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 얻은 화합물(들)은 그 자체로서 또는 부분 또는 완전 정제된 후에 후속 반응 또는 반응들에서 반응 용액으로서 이용될 수 있다. 임의의 정제 기술이 이용될 수 있고, 예는 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 크로마토그래피, 및 그의 조합을 포함한다.
다음 반응식에서 사용되는 기호는 다르게 명시되지 않으면 위에서 언급된 화합물에서의 기와 동일한 기를 나타낸다. 출발 화합물은 상업적 제품 중에서 쉽게 입수가능하거나 또는 특정한 생성 방법이 언급되지 않을 때는 공지된 방법을 이용해서 생성될 수 있다.
각 단계를 위한 반응 시간은 사용되는 시약(들) 및/또는 용매(들)에 의존할 수 있지만; 다르게 명시되지 않으면, 그것은 대표적으로 1 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 8 시간이다.
각 단계를 위한 반응 온도는 사용되는 시약(들) 및/또는 용매(들)에 의존할 수 있지만; 다르게 명시되지 않으면, 그것은 대표적으로 -78 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 150 ℃이다.
각 단계를 위한 압력은 사용되는 시약(들) 및/또는 용매(들)에 의존할 수 있지만; 다르게 명시되지 않으면, 그것은 대표적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm이다.
마이크로파 합성기, 예컨대 Biotage에 의해 제작된 Initiator 합성기가 하나 이상의 단계에서 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약(들) 및/또는 용매(들)에 의존할 수 있지만; 다르게 명시되지 않으면, 그것은 대표적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 250 ℃이다. 반응 시간은 사용되는 시약(들) 및/또는 용매(들)에 의존할 수 있지만; 다르게 명시되지 않으면, 그것은 대표적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
모든 단계의 반응에서, 다르게 명시되지 않으면, 사용되는 시약의 양은 기질(substrate)에 대해 0.5 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 - 5 당량이다. 시약이 촉매일 때, 사용되는 시약의 양은 기질에 대해 0.001 - 1 당량(들), 바람직하게는 0.01 - 0.2 당량이다. 시약이 또한 반응 용매로도 쓰일 때, 시약의 양은 용매의 양과 동일하다.
각 단계에서, 다르게 명시되지 않으면, 화합물들을 용매 부재 하에서 또는 하나 이상의 화합물이 용해되거나 또는 현탁되는 적당한 용매에서 반응시킨다. 용매의 특정한 예는 실시예에서 기술되는 것에 추가해서 다음 화합물을 포함한다.
알콜: 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 및 2-메톡시에탄올.
에테르: 예를 들어, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 및 시클로펜틸 메틸 에테르.
방향족 탄화수소: 예를 들어, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 및 크실렌.
포화 탄화수소: 예를 들어, 시클로헥산 및 헥산.
아미드: 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈.
할로겐화 탄화수소: 예를 들어, 디클로로메탄 및 사염화탄소.
니트릴: 예를 들어, 아세토니트릴.
술폭시드: 예를 들어, 디메틸 술폭시드.
방향족 유기 염기: 예를 들어, 피리딘,
산 무수물: 예를 들어, 무수아세트산.
유기산: 예를 들어, 포름산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산.
무기산: 예를 들어, 염산 및 황산.
에스테르: 예를 들어, 에틸 아세테이트.
케톤: 예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤.
물.
위에 언급된 용매 중 둘 이상을 적절한 비율로 조합할 수 있다.
어떤 단계의 화학 반응에 염기가 사용되는 상황에서, 사용되는 염기의 예는 실시예에 기술된 것에 추가하여 다음 화합물을 포함한다.
무기 염기: 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 및 수산화세슘.
염기성 염기: 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소칼륨.
유기 염기: 예를 들어, 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 및 피페리딘.
금속 알콕시드: 예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 및 포타슘 tert-부톡시드.
알칼리 금속 수소화물: 예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨.
금속 아미드: 예를 들어, 리튬 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 아미드, 포타슘 디이소프로필아미드, 및 포타슘 헥사메틸디실라지드.
유기 리튬 화합물: 예를 들어, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 및 tert-부틸 리튬.
어떤 단계에서 화학 반응에 산 또는 산성 촉매가 사용되는 상황에서, 사용될 수 있는 산 및 산성 촉매의 예는 작업 실시예에 기술된 것에 추가하여 다음 화합물을 포함한다.
무기산: 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 및 인산.
유기산: 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 및 10-캄포르술폰산.
루이스산: 예를 들어, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물, 아이오딘화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 및 무수 염화철.
다르게 명시되지 않으면, 각 단계에서 화학 반응(들)은 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 "The Fifth Series of Experimental Chemistry," vol. 13-19 (The Chemical Society of Japan ed.); "Shin Jikken Kagaku Koza," vol. 14-15 (The Chemical Society of Japan ed.); "Seimitsu Yuki Kagaku (Reactions and Syntheses: In the Organic Chemistry Laboratory)," 2nd, rev. (L. F. Tietze & Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); "Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence" (Hideo Togo, KODANSHA LTD.); ORGANIC SYNTHESES. Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Li, Jie Jack, OXFORD UNIVERSITY PRESS); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, vol. 1-14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka et al., Kagaku-Dojin Publishing Company, INC.); 또는 Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989에 기술된 방법, 또는 본 명세서의 작업 실시예에 기술된 방법에 따라 수행된다.
각 단계에서, 작용기 보호 및/또는 탈보호는 공지된 방법, 예컨대 예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.", Wiley-Interscience, 2007(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); 및 "Protecting Groups 3rd ed." Thieme, 2004 (P. J. Kocienski)에 기술된 방법, 또는 본 명세서의 작업 실시예에 기술된 방법에 따라 수행된다.
알콜 또는 다른 화합물에서의 히드록시기 및 페놀성 히드록시기의 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 및 테트라히드로피라닐 에테르; 카르복실레이트 에스테르 보호기, 예컨대 아세테이트 에스테르; 술포네이트 에스테르 보호기, 예컨대 메탄술포네이트 에스테르; 및 카르보네이트 에스테르 보호기, 예컨대 t-부틸 카르보네이트를 포함한다. 알데히드에서의 카르보닐기의 보호기의 예는 아세탈 보호기, 예컨대 디메틸 아세탈; 및 시클릭 아세탈 보호기, 예컨대 시클릭 1,3-디옥산을 포함한다. 케톤에서의 카르보닐기의 보호기의 예는 케탈 보호기, 예컨대 디메틸 케탈; 시클릭 케탈 보호기, 예컨대 시클릭 1,3-디옥산; 옥심 보호기, 예컨대 O-메틸옥심; 및 히드라존 보호기, 예컨대 N,N-디메틸히드라존을 포함한다. 카르복실기의 보호기의 예는 에스테르 보호기, 예컨대 메틸 에스테르; 및 아미드 보호기, 예컨대 N,N-디메틸아미드를 포함한다. 티올의 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 벤질 티오에테르; 및 에스테르 보호기, 예컨대 티오아세테이트 에스테르, 티오카르복실산, 및 티오카르바메이트를 포함한다. 아미노기, 및 방향족 헤테로사이클, 예컨대 이미다졸, 피롤, 및 인돌의 보호기의 예는 카르바메이트 보호기, 예컨대 벤질 카르바메이트; 아미드 보호기, 예컨대 아세트아미드; 알킬 아민 보호기, 예컨대 N-트리페닐메틸아민; 및 술폰아미드 보호기, 예컨대 메탄술폰아미드를 포함한다.
보호기는 공지된 방법, 예컨대 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드(예를 들어, 트리메틸실릴 아이오다이드 및 트리메틸실릴 브로마이드)의 사용을 포함하는 방법 또는 환원 방법에 따라서 제거될 수 있다.
어떤 단계에서 화합물이 환원되는 상황에서, 사용되는 환원제의 예는 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노트리히드라이도보레이트, 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL-H), 소듐 보로히드라이드, 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드; 보란, 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물; 라네이 니켈; 라네이 코발트; 수소; 및 포름산을 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합이 환원될 때, 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐 또는 린들라 촉매의 사용을 포함하는 방법이 이용될 수 있다.
어떤 단계에서 화합물이 산화되는 상황에서, 사용되는 산화제의 예는 과산화물, 예컨대 m-클로로퍼벤조산(mCPBA), 과산화수소, 및 t-부틸히드로퍼옥사이드; 퍼클로레이트, 예컨대 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트; 클로레이트, 예컨대 소듐 클로레이트; 클로라이트, 예컨대 소듐 클로라이트; 과아이오딘산, 예컨대 소듐 퍼아이오데이트; 초원자가 아이오딘 시약, 예컨대 아이오도실벤젠; 망가니즈 함유 시약, 예컨대 이산화망가니즈 및 과망가니즈산칼륨; 납 화합물, 예컨대 납 테트라아세테이트; 크로뮴 함유 시약, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 및 존스 시약; 할로겐 화합물, 예컨대 N-브로모숙신이미드(NBS); 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 포함한다.
어떤 단계에서 화합물이 친핵성 방향족 치환(SNAr 반응)되는 상황에서는, 친핵체(예를 들어, 아민 또는 이미다졸) 및 염기(예를 들어, 염기성 염 또는 유기 염기)가 시약으로 사용된다.
어떤 단계에서 화합물이 카르바니온(carbanion)을 사용하여 친핵성 첨가되거나, 카르바니온을 사용하여 친핵성 1,4-첨가(마이클 첨가)되거나, 또는 카르바니온을 사용하여 친핵성 치환되는 상황에서, 카르바니온을 생성하는 데 사용되는 염기의 예는 유기 리튬 화합물, 금속 알콕시드, 무기 염기, 및 유기 염기를 포함한다.
어떤 단계에서 화합물이 환원성 아민화되는 상황에서, 사용되는 환원제의 예는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노트리히드라이도보레이트, 보란-2-메틸피리딘 착물, 수소, 및 포름산을 포함한다. 기질이 아민 화합물일 때, 사용되는 카르보닐 화합물 또는 그의 등가물의 예는 파라포름알데히드 및 포름알데히드 용액 뿐만 아니라 알데히드 등가물, 예컨대 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란, 알데히드, 예컨대 아세트알데히드, 및 케톤, 예컨대 시클로헥사논을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물일 때, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 1차 아민, 예컨대 메틸아민, 및 2차 아민, 예컨대 디메틸아민을 포함한다.
어떤 단계에서 화합물이 에스테르화되거나, 아미드화되거나 또는 우레아화되는 상황에서, 사용되는 시약의 예는 아실 할라이드, 예컨대 산 클로라이드 및 산 브로마이드; 및 활성화된 카르복실산, 예컨대 산 무수물, 활성화된 에스테르, 및 술페이트 에스테르를 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 카르보디이미드 축합제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(WSCD); 트리아진 축합제, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물(DMT-MM); 카르보네이트 축합제, 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI); 디페닐포스포릴 아지드(DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염(BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드(무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트(HATU); 프로필포스폰산 무수물(T3P); 황산; 및 그의 조합을 포함한다. 카르보디이미드 축합제가 사용될 때, 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)이 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
어떤 단계에서 화합물이 커플링(예를 들어, 수주키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링, 스틸(Still) 커플링, 부흐발트-하트위그(Buchwald-Hartwing) 교차-커플링, 네기쉬(Negishi) 커플링 또는 헤크(Heck) 반응)되는 상황에서, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드; 니켈 화합물, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0); 로듐 화합물, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 코발트 화합물; 구리 화합물, 예컨대 구리 옥사이드 및 구리(I) 아이오다이드; 및 백금 화합물을 포함한다. 반응에 염기가 추가로 첨가될 수 있고, 그러한 염기의 예는 무기 염기 및 염기성 염을 포함한다.
어떤 단계에서 방향족 고리가 할로겐화되는 상황에서, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드, 브로민(NCS), 및 술푸릴 클로라이드를 포함한다. 추가로, 반응에 열 또는 빛을 가하거나 또는 라디칼 개시제, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조비스이소부티로니트릴을 첨가함으로써 반응이 가속될 수 있다.
어떤 단계에서 화합물이 가수분해되는 상황에서는, 산 또는 염기가 시약으로 사용된다. t-부틸 에스테르의 산 가수분해를 위해서는, 부산물로서 생성되는 t-부틸 양이온의 환원성 트래핑(trapping)을 위해 포름산 또는 트리에틸실란이 첨가될 수 있다.
어떤 단계에서 화합물이 탈수되는 상황에서, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화이인, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 및 폴리인산을 포함한다.
각 단계에서 사용되는 이탈기의 예는 히드록시기, 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자), C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), C6-14 아릴-옥시기(예를 들어, 페녹시), 치환될 수 있는 아실옥시기(예를 들어, 아세틸옥시 및 벤조일옥시), 치환될 수 있는 C1-6 알콕시술포닐옥시기(예를 들어, 메톡시술포닐옥시), 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시(트리플레이트)), 및 치환될 수 있는 C6-14 아릴술포닐-옥시기[예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실), C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시), 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 C6-14아릴술포닐옥시; 특정한 예는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 및 나프틸술포닐옥시를 포함함]를 포함한다.
일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 제조에 이용되는 방법을 아래에 기술한다. 일반 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 최종 생성물은 단일의 화합물 또는 혼합된 화합물로서 제조될 수 있다.
다르게 명시되지 않으면, 다음 반응식에서 사용되는 기호는 위에서 언급된 화합물에서의 기와 동일한 기를 나타낸다. 출발 화합물은 상업적 제품 중에서 쉽게 입수가능하거나, 또는 특정한 제조 방법이 언급되지 않을 때는 공지된 방법 또는 그의 변형된 버전을 이용해서 제조될 수 있다.
출발 화합물의 치환체의 종류에 의존해서, 다음 제조 방법 중 하나에 따라서 제조되는 화합물이 공지된 수단을 응용함으로써 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물을 제조하기 위해 출발 물질로서 사용될 수 있다.
[제조 방법 1]
W3가 C-R2이고, W1이 C-R3이고, W2가 C-Rc이고, R1이 수소 원자인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (IIa)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (VIa)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00004
화학식에서, Y1, Y2, 및 Z 각각은 이탈기를 나타낸다. Y1 및 Y2 각각은 이탈기로서 붕산기, 보레이트 에스테르기, 니트릴기, 치환될 수 있는 카르바메이트기, 치환될 수 있는 카르보네이트기, 치환될 수 있는 아미노술포닐옥시기, 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐옥시기, 치환될 수 있는 C6-14 아릴-카르보닐옥시기, 또는 치환될 수 있는 C6-14 아릴-포스포레이트 에스테르기를 나타내고;
P1 및 P2 각각은 보호기를 나타내고;
Rx는 수소 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
Q3는 C-Rc 및 N로부터 선택되고; 다른 기호는 위에서 언급된 화합물에서의 기와 동일한 기를 나타낸다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 산화제(예를 들어, 아이오딘, 산소, 이산화망가니즈, 과망가니즈산칼륨, 과산화수소, 하이드로퍼옥사이드, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 중아황산나트륨, 염화구리(II), 염화철(III), 팔라듐) 존재 하에서 일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Va)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 소듐 메톡시드, 또는 소듐 에톡시드)를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (IIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물의 공지된 커플링 반응 및 그 다음에, 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 커플링 반응은 예를 들어, 수주키 커플링, 스틸 커플링, 부흐발트-하트위그 커플링, 네기쉬 커플링 또는 헤크 반응일 수 있다. 공지된 방법(예를 들어, 적절한 변형이 있거나 또는 없는 Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions, G. Evano, N, Blanchard, Eds., John Wiley & Sons, Inc. (2014); Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, A.de Meijere, S. Brase, M. Oestreich, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA(2014); Palladium-Catalyzed Coupling Reactions: Practical Aspects and Future Developments, A. Molnar, Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA(2013); The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., John Wiley & Sons, Ltd (2007); Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA(2004); Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E. Negishi, A. de Meijere, Eds., John Wiley & Sons, Inc. (2002); Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH (2000); Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, F. Diederich, P. J. Stang, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH(1998)에 기술된 방법)에 따라서 시약, 예컨대 금속 촉매, 포스핀 리간드, 및 염기가 사용될 수 있다.
일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (IIa)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 뿐만 아니라 암모니아 또는 암모니아 등가물(예를 들어, 아세트산암모늄 또는 염화암모늄) 존재 하에서 일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Va)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 암모니아 또는 암모니아 등가물(예를 들어, 아세트산암모늄 또는 염화암모늄) 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (VIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIa)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (Ia)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 생성될 수 있다.
일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (IVa)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물은 또한 다음 생성 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (IX) 또는 (XI)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00005
(화학식에서, X는 이탈기이고, 모든 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (IVa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (Xa)로 나타내는 화합물의 환원(예를 들어, 금속 촉매를 사용하여 수소화)에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Xa)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (IX)로 나타내는 화합물과 친핵성 작용기를 갖는 R3 사이의 SNAr 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IX)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIIa)로 나타내는 화합물의 환원(예를 들어, 금속 촉매를 사용하여 수소화)에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIIa)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (XI)로 나타내는 화합물과 친핵성 작용기를 갖는 R3 사이의 SNAr 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XI)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Xa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Xa)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIIa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIIa)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Xa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIIa)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 2]
W3가 C-R2이고, W1이 C-R3이고, W2가 C-Rc이고, R1이 수소 원자인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (XIIIa)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (XVa)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00006
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IIIa)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (XIIIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XIIIa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XIIIa)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 뿐만 아니라 암모니아 또는 암모니아 등가물(예를 들어, 아세트산암모늄 또는 염화암모늄) 존재 하에서 일반 화학식 (XVa)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Va)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Va)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIa)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XVa)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 암모니아 등가물(예를 들어, 아세트산암모늄 또는 염화암모늄) 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XVa)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVa)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ia)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 3]
W3가 C-R3이고, W1이 C-R2이고, W2가 C-Rc이고, R1이 수소 원자, C1-8 알킬기 또는 C1-8 알콕시기인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (IIb)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (VIb)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00007
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (IVb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (IVb)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVb)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (IIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IVb)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (IIb)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IxIIb)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 및 R1-NH2 존재 하에서 일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R1-NH2 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (VIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIb)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ib)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVb)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (IVb)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (VIIb)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 4]
W3가 C-R3이고, W1이 C-R2이고, W2가 C-Rc이고, R1이 수소 원자, C1-8 알킬기 또는 C1-8 알콕시기인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (XIIIb)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (XVb)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00008
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IIIb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (XIIIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물을 이용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XIIIb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XIIIb)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 및 R1-NH2의 존재 하에서 일반 화학식 (XVb)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vb)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIb)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XVb)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R1-NH2 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XVb)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVb)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ib)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 5]
W1이 C-R2이고, W2 및 W3가 C-Rc이고, R1이 R3인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 다음 생성 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (IIc)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (VIc)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00009
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (IVc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (IVc)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVc)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (IIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IVc)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (IIc)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 및 R3-NH2 존재 하에서 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R3-NH2 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (VIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIc)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ic)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVc)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (IVc)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
W1이 C-R2이고, W2가 C-Rc이고, W3가 수소 원자이고, R1이 R3인 일반 화학식 (Ic')로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00010
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ic')으로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (XVIc)로 나타내는 화합물을 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 산 또는 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XVIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic')으로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ic')으로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 6]
W1이 C-R2이고, W2 및 W3가 C-Rc이고, R1이 R3인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (XIIIc)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (XV)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00011
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (XIIIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XIIIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XIIIc)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물은 산화제 및 R3-NH2의 존재 하에서 일반 화학식 (XVc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vc)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIIc)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XVc)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R3-NH2 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XVc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVc)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ic)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
W1이 C-R2이고, W2가 C-Rc이고, W3가 수소 원자이고, R1이 R3인 일반 화학식 (Ic')로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00012
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Ic')로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVc')로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIIc)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc')로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIc)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (XVIc)로 나타내는 화합물을 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 산 또는 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XVIc)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ic')로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Ic')로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVc')로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVc')로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 7]
W2가 C-R2이고, W1 및 W3가 C-Rc이고, R1이 R3인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (IId)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (VId)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00013
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (IVd)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (IVd)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVd)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (IId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IVd)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (IId)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (IId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 산화제 및 R3-NH2 존재 하에서 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R3-NH2 존재 하에서 위에서 언급된 염기 중 하나를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물은 일반 화학식 (VId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물의 커플링 및 그 다음에 탈보호에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VId)로 나타내는 화합물로부터 보호기 제거 및 그 다음에 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물과의 커플링에 의해 합성될 수 있다.
일반 화학식 (VId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Id)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IVd)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (IVd)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
W2가 C-R2이고, W1이 C-Rc이고, W3가 수소 원자이고, R1이 R3인 일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00014
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (XVId)로 나타내는 화합물을 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 산 또는 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XVId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Id')로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[제조 방법 8]
W2가 C-R2이고, W1 및 W3가 C-Rc이고, R1이 R3인 일반 화학식 (I)에 상응하는 일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (XIIId)로 나타내는 화합물 또는 일반 화학식 (XVd)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00015
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물은 산화제 존재 하에서 일반 화학식 (XIIId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 산화적 고리화는 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XIIId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XIIId)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물은 산화제 및 R3-NH2 존재 하에서 일반 화학식 (XVd)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 화합물 또는 작용기로서 알데히드 대신에 알데히드 등가물(예를 들어, 디메톡시아세탈 또는 디에톡시아세탈)을 함유하는 일반 화학식 (Vd)로 나타내는 또 다른 화합물을 사용하여 산화적 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIIId)로 나타내는 화합물로 일반 화학식 (XVd)로 나타내는 화합물의 아미드화 및 그 다음에 R3-NH2 존재 하에서 염기를 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XVd)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVd)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id)로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Id)로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
W2가 C-R2이고, W1이 C-Rc이고, W3가 수소 원자이고, R1이 R3인 일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 또한 다음 제조 반응식 또는 그의 변형에 따라서 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00016
(화학식에서의 기호는 위에서 언급된 기와 동일한 기를 나타낸다.)
일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (XIVd')로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (IIId)로 나타내는 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd')로 나타내는 화합물은 또한 일반 화학식 (VIId)로 나타내는 화합물 및 일반 화학식 (XVId)로 나타내는 화합물을 사용하여 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 산 또는 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
일반 화학식 (XVId)로 나타내는 화합물은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Id')로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (Id')로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (XIVd')로 나타내는 화합물은 또한 공지된 전환 반응에 의해 일반 화학식 (XIVd')로 나타내는 또 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
[약제의 용도]
위에서 언급된 화합물 또는 그의 염은 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 돌연변이된 SMN 유전자로부터 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 정상 SMN mRNA, 또는 엑손 7에 상응하는 아미노산 서열을 함유하는 정상 SMN 단백질의 발현을 향상시킬 수 있다. 따라서, 화합물 또는 그의 염은 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 SMN mRNA, 또는 엑손 7에 상응하는 아미노산 서열을 함유하는 SMN 단백질의 발현을 향상시키는 발현 인핸서로서 유용하다.
엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 SMN mRNA, 또는 엑손 7에 상응하는 아미노산 서열을 함유하는 SMN 단백질의 발현을 향상시킴으로써, 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 돌연변이된 SMN 유전자를 가지고 따라서 정상 SMN 단백질의 기능을 덜 가지거나 또는 전혀 가지지 않는 SMA 환자에게 SMA의 예방적 또는 치료적 처치를 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 화합물 또는 그의 염은 SMA의 약제, 특히 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정상 SMN mRNA"는 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하고 그의 번역 생성물의 양을 증가시킴으로써 SMA의 증상을 억제하는 기능을 가지는 정상 SMN 유전자로부터의 전사물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정상 SMN 단백질"은 엑손 7에 상응하는 아미노산 서열을 함유하고 그의 양을 증가시킴으로써 SMA의 증상을 억제하는 기능을 가지는 정상 SMN 유전자의 발현 생성물을 지칭한다.
"SMA의 방지"는 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 돌연변이된 SMA 유전자를 가지고 정상 SMA 단백질의 감소 또는 기능 손실의 결과로 SMA를 발병할 가능성을 가지는 개체에게 작용제 투여에 의해 SMA 발병의 억제, SMA의 증상의 호전, 또는 SMA 발병의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정상 SMN 유전자"는 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 SMN mRNA를 대부분(예를 들어, 80% 이상, 바람직하게는 95% 이상) 발현하는 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 시토신을 갖는 유전자를 지칭한다. 용어 "돌연변이된 SMN 유전자"는 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하지 않는 SMN mRNA를 대부분(예를 들어, 80% 이상, 바람직하게는 95% 이상) 발현하는 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 유전자를 지칭한다. 대표적으로, 정상 SMN 유전자는 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 시토신을 갖는 SMN1 유전자(Gene ID: 6606)이고, 반면에 돌연변이된 SMN 유전자는 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 SMN2 유전자(Gene ID: 6607)이다. 따라서, 본 명세서에서, SMN 유전자는 SMN1 유전자 또는 SMN2 유전자일 수 있다. 하지만, 사실상, 대부분의 사람 개체에서 엑손 7의 6번 위치의 뉴클레오티드는 SMN1 및 SMN2 유전자에서 각각 시토신 및 티민이고, 따라서 많은 경우에서 자연적으로 발생하는 SMN1 유전자는 정상 SMN 유전자이고, 반면에 많은 경우에서 자연적으로 발생하는 SMN2 유전자는 돌연변이된 SMN 유전자이지만; 엑손 7의 6번 위치의 뉴클레오티드의 티민으로의 돌연변이를 가지는 SMN1 유전자는 돌연변이된 SMN 유전자이고, 반면에 엑손 7의 6번 위치의 뉴클레오티드의 시토신으로의 전환 돌연변이를 가지는 SMN2 유전자는 정상 SMN 유전자이다. 정상 SMN 유전자는 엑손 7에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 SMN mRNA를 발현할 수 있는 임의의 유전자일 수 있고, 야생형 유전자의 기능을 가지고 있는한 야생형 SMN1 유전자에서 발견되는 돌연변이와 상이한 돌연변이를 가질 수 있다는 것을 주목해야 한다. 게다가, 위에서 언급된 정의를 만족시키는 한, 정상 SMN 유전자 뿐만 아니라 돌연변이된 SMN 유전자가 임의의 SNP를 가질 수 있다.
[약제의 제제화 및 투여]
본 발명의 실시양태에서의 약제는 위에서 언급된 화합물 중 하나 또는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하지만; 그것은 다양한 목적으로 활성 성분 외의 물질, 예컨대 제약학상 허용되는 비히클, 붕해제, 희석제, 윤활제, 풍미제, 착색제, 감미제, 산성화제, 교미제, 현탁화제, 보습제, 유화제, 분산제, 보조제, 보존제, 완충제, 결합제, 안정화제, 코팅제, 국소 마취제, 및 등장화제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 구체적으로, 비히클의 예는 락토스, 정제당, 염화나트륨, 글루코스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정성 셀룰로스, 및 규산을 포함하고; 결합제의 예는 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽(simple syrup), 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 쉘락, 인산칼슘, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고; 붕해제의 예는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 소듐 라우릴 술페이트, 모노글리세리드 스테아레이트, 및 락토스를 포함하고; 윤활제의 예는 정제된 탈크, 스테아레이트, 보락스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 감미제, 산성화제, 및 교미제의 예는 정제당, 시트루스 아우란튬 린(Citrus aurantium Linne)의 껍질, 시트르산, 및 타르타르산을 포함하고; 완충제의 예는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 및 인산나트륨을 포함하고; 안정화제의 예는 트라가칸트, 검 아라빅, 젤라틴, 소듐 피로술파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 티오글리콜산, 및 티오락트산을 포함하고; 국소 마취제의 예는 프로카인 히드로클로라이드 및 리도카인 히드로클로라이드를 포함하고; 등장화제의 예는 염화나트륨 및 글루코스를 포함한다.
위에서 언급된 약제 각각의 경우, 투여 경로의 선택은 전신 또는 국소일 수 있다. 어느 경우에서도, 각 약제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내 투여, 동맥내 투여, 피부 투여, 피하 투여, 피부내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 및 경점막 투여일 수 있다. 국소 경로는 바람직하게는 중추신경계에 이르는 경로이고, 예로는 지주막하 공간 내로의 주사, 뇌실 내로의 주사, 및 뇌척수액 내로의 주사를 포함한다.
사용되는 투여 형태가 투여 경로의 선택에 적당하기만 하다면, 임의의 투여 형태가 사용될 수 있다. 예로서, 경구 투여의 경우, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 알약, 액체, 에멀전, 현탁액, 용액, 스피릿(spirit), 시럽, 추출물, 및 엘릭시르가 사용될 수 있다. 비경구 약물의 경우, 예로는 주사, 예컨대 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 및 복강내 주사를 포함하고; 경피 치료 시스템 또는 패치, 연고 또는 로션; 볼 투여용 설하 조제물 및 구강 패치; 코 투여용 에어로졸; 및 좌약을 포함한다. 이 제약 제제는 약물 제제화 공정에 흔히 이용되는 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 약물은 서방형 또는 지속방출형 투여 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 제제를 제조하는 경우, 활성 성분에 예를 들어 교미제, 완충제, 안정화제 및/또는 냄새 은폐제를 첨가함으로써 통상적인 방법을 이용해서 경구 액체, 시럽, 및 엘릭시르가 제조될 수 있다. 교미제의 응용가능한 예는 위에서 언급된 것을 포함한다. 시트르산나트륨이 완충제의 예이고, 트라가칸트, 검 아라빅, 및 젤라틴이 안정화제의 예이다.
위에서 언급된 약제 각각에 함유되는 활성 성분의 양은 예를 들어, 활성 성분의 투여량 범위 및 투여 빈도에 의존해서 적절하게 결정될 수 있다. 투여량의 범위는 제한되지 않고, 예를 들어 함유된 성분(들)의 효능, 투여 방법, 투여 경로, 질환의 유형, 대상체와 관련된 정보(예컨대 체중, 나이, 의학적 병태, 및 다른 약제(들)의 사용), 및 주치의의 결정에 의존해서 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 적당한 투여량은 예를 들어 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.01 μg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 μg 내지 약 1 mg이다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 1 일 수 회 투여될 수 있다.
[제제 예]
위에서 언급된 화합물 중 하나 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 약제는 예를 들어 다음 제제화를 이용해서 제조될 수 있다.
1. 캡슐
Figure pct00017
성분 (1), (2), 및 (3), 및 성분 (4)의 1/2을 혼련한 다음에 과립화한다. 남은 (4)를 과립에 첨가하고, 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다.
2. 정제
Figure pct00018
성분 (1), (2), 및 (3), 성분 (4)의 2/3, 및 성분 (5)의 1/2을 혼련한 다음에 과립화한다. 남은 (4) 및 (5)를 과립에 첨가하고, 과립을 정제로 압축하였다.
3. 주사
위에서 언급된 화합물 중 하나 또는 그의 염을 일본 약전에 기술된 주사용 증류수 50 mL에 용해하고, 일본 약전에 기술된 또 다른 주사용 증류수를 첨가하여 최종 부피를 100 mL로 만든다. 이 용액을 멸균 조건 하에서 여과한다. 그 다음, 이 용액을 1 mL 부피씩 분취하여, 멸균 조건 하에서 주사 바이알에 채우고, 동결건조하고, 밀봉한다.
[발현 향상 검사에 이용되는 방법]
위에서 언급된 각 화합물 또는 그의 염이 정상 SMN mRNA 및/또는 정상 SMN 단백질의 발현을 향상시킬 수 있는지를 검사하는 데 임의의 방법이 이용될 수 있다.
구체적으로, 위에서 방금 언급된 화합물 중 하나 또는 그의 염을 엑손 7의 6번 뉴클레오티드 위치에 티민을 갖는 돌연변이된 SMN 유전자를 갖는 세포와 접촉시켜서 세포 중의 정상 SMN mRNA 및/또는 정상 SMN 단백질의 양이 화합물 또는 그의 염에 의해 증가하는지를 검사하는 것이 가능하다. 예를 들어, SMA가 있는 환자로부터 유래된 세포(예컨대 섬유아세포)를 배양하고, 배양 배지에 화합물 또는 그의 염을 첨가한다. 그 다음에, 세포로부터 mRNA 또는 단백질을 단리하고, 대조군으로서 화합물 또는 그의 염이 없는 배지에서 배양된 세포 또는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 배지에서 배양하기 전의 세포에서의 mRNA 또는 단백질의 양과 비교해서 mRNA 또는 단백질의 양이 증가하는지를 검사한다. 이 유형의 검사에는 임의의 방법이 이용될 수 있다. mRNA의 경우, 노던 블롯팅 및 도트 블롯팅이 이용될 수 있지만, 역전사에 의한 cDNA의 생성 및 PCR을 이용한 정상 SMN cDNA의 양의 측정을 포함하는 방법이 편의성 때문에 바람직하다. 단백질의 경우, 웨스턴 블롯팅 및 도트 블롯팅이 이용될 수 있지만, ELISA를 이용한 정상 단백질의 양의 측정이 편의성 때문에 바람직하다.
실시예
[실험예 1] 화합물의 제조 방법
다음 실시예에서 용어 "실온"은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃를 지칭한다. 다르게 명시되지 않으면, 혼합 용매에 관해서 사용되는 비는 부피비로 표현된다. 다르게 명시되지 않으면, 백분율은 중량 퍼센트로 표현된다.
다르게 명시되지 않으면, 실시예에서 칼럼 크로마토그래피는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 용출물의 분획을 분석하는 동안에 수행하였다. 구체적으로, 60F254 플레이트(Merck)가 TLC 플레이트로 사용되었고, 칼럼 크로마토그래피의 용출제로 사용되는 용매가 TLC의 용출제로 사용되었다. 자외선 검출기가 검출에 이용되었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 경우, 표시 "NH"는 실리카겔에 결합된 아미노프로필실란이 사용되었음을 나타내고, 표시 "Diol"은 실리카겔에 결합된 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란이 사용되었음을 나타낸다. 분취 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 경우, 표시 "C18"은 실리카겔에 결합된 옥타데실의 사용을 나타낸다. 다르게 명시되지 않으면, 용출제의 비는 부피비로 나타낸다.
1 H-NMR 분석의 경우, 소프트웨어, 예컨대 ACD/SpecManager(상표명)가 사용되었다. 꽤 넓은 피크, 예컨대 히드록실 또는 아미노 양성자의 피크는 때때로 생략된다.
질량 스펙트럼은 LC/MS로 측정되었다. 이온화의 경우, ESI 또는 APCI 기술이 이용되었다. 데이터는 측정된(Found) 값으로 나타낸다. 대표적으로, 분자 이온 피크가 관찰되지만; 일부 경우에서는 조각 이온 피크가 관찰될 수 있다. 염의 경우, 보통은 유리 이온으로부터의 피크가 분자 또는 조각 이온 피크로 관찰된다.
비선광도([α]D)를 갖는 샘플 (c)의 농도는 g/100 mL로 표현된다.
원소 분석(Anal.)의 결과는 계산된(Calcd.) 및 측정된(Found) 값으로 나타낸다.
실시예에서 x-선 분말 회절에 의한 피크는 방사선원으로서 Cu Kα 방사선을 사용하여 Ultima IV 기기(Rigaku Corporation, 일본)에 의해 실온에서 기록된 피크이다. 측정 조건은 다음과 같다.
전기 압력/전류: 40 kV/50 mA
스캔 속도: 6 도/min
2 쎄타(Theta)의 스캔 범위: 2-35 도
실시예에서 x-선 분말 회절 패턴으로부터 결정도의 정도는 헤르만스(Hermans) 이론에 따라 계산하였다.
아래 실시예에서, 다음 약어가 사용된다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CD3OD: 중수소화 메탄올
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양성자 핵자기 공명
J: J-커플링
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
quin: 오중선
brs: 넓은 단일선
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분광기
HPLC: 고성능 액체 크로마토그램
ESI: 전기분무 이온화
APCI: 대기압 화학적 이온화
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
Ac: 아세틸
tert: 3차
[실시예 1]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-7-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 2-아미노-4-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00019
2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤즈아미드(820 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(942 mg), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II)(237 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(5.28 mL) 및 톨루엔(15 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체에 활성탄 상의 수산화팔라듐(20% 팔라듐)(100 mg) 및 메탄올을 첨가하고, 그 다음에 얻은 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(716 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.84-1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J = 10.6, 4.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.10 (1H, q, J = 5.2 Hz), 6.27 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.29 (1H, s), 7.86 (1H, brs). MS: [M+H]+ 252.2.
(B) 디에틸 1-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트
Figure pct00020
디에틸 1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트(300 g) 및 아세톤(1.5 L)의 혼합물에 얼음 냉각 하에서 탄산칼륨(216 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 실온에서 10분 동안 1-클로로아세톤(140 g)을 적가하였다 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 실온에서 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(367 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24-1.33 (6H, m), 2.22 (3H, s), 4.21-4.36 (4H, m), 5.55 (2H, s), 7.29 (1H, s). MS: [M+H]+ 269.2.
(C) 에틸 4-히드록시-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00021
디에틸 1-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트(367 g) 및 아세트산(2.0 L)의 혼합물에 실온에서 아세트산암모늄(1.09 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 가열하고, 얼음 냉각하고, 그 다음에 여기에 물(1.0 L)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 얻은 고체 및 5% 탄산수소나트륨 수용액(1.0 L)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 표제 화합물(200 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.62 (1H, s), 11.51 (1H, brs). MS: [M+H]+ 222.2.
(D) 에틸 4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00022
에틸 4-히드록시-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(200 g) 및 염화포스포릴(1.0 L)의 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 냉각한 후, 여기에 디이소프로필 에테르(2.5 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 여과에 의해 단리된 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(202 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.46 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.75-8.83 (1H, m). MS: [M+H]+ 240.2.
(E) 에틸 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00023
에틸 4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(202 g), 탄산칼륨(350 g) 및 DMF(2.0 L)의 혼합물을 60℃로 가열한 후, 여기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(18.4 g) 및 메틸보론산(104 g)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 질소 분위기 하에서 105-123℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각하고, 여기에 5% 염수(1.5 L) 및 에틸 아세테이트(1.0 L)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔분을 THF로 세척하였다. 그 다음, 생성된 액체를 여액에 첨가하였다. 얻은 여액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 분리하고, 그 다음에 5% 수산화암모늄 용액 및 5% 염수로 세척하였다. 얻은 유기층에 활성탄(20 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 활성탄을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음, 생성된 액체를 여액에 첨가하였다. 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 디에틸 에테르(800 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음 냉각하고, 그 다음에 동일 온도에서 30분 동안 다시 교반하였다. 그 다음, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(130 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.70 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz). MS: [M+H]+ 220.2.
(F) (4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄올
Figure pct00024
에틸 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(101 g) 및 THF(1.7 L)의 혼합물을 얼음 냉각한 후, 여기에 30분 동안 1.5 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔 용액(820 mL)을 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 얼음 냉각 하에 30분 동안 2.0 M 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액(1.38 L)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 함유하는 유기층을 5% 염수로 세척하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 고체 A(57 g)를 얻었다. 여액을 함유하는 수성 층에 다시 에틸 아세테이트(1.0 L)를 첨가한 후, 혼합하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 고체 B(8.0 g)를 얻었다. 고체 A(57 g) 및 고체 B(8.0 g)에 디이소프로필 에테르(500 mL)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 및 얼음 냉각 하에 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(54.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.38 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.64 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 6.81 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 0.8 Hz). MS: [M+H]+ 178.3.
(G) 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드
Figure pct00025
(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄올(54.5 g) 및 THF(800 mL)의 혼합물에 실온에서 이산화망가니즈(269 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔분을 THF로 세척하였다. 그 다음, 생성된 액체를 여액에 첨가하고, 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 고체에 디이소프로필 에테르(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고,그 다음에 얼음 냉각 하에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 고체(44.3 g)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.44 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.72 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.15 (1H, s). MS: [M+H]+ 176.1.
(H) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-7-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00026
2-아미노-4-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(110 mg), 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(77.0 mg), 아이오딘(222 mg) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.98 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.58-2.72 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 11.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.59 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.59-10.62 (1H, m). MS: [M+H]+ 407.2.
[실시예 2]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 2-아미노-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00027
2-아미노-5-브로모벤즈아미드(2.7 g), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3.36 g), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II)(845 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(18.8 mL) 및 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 그 다음에 얻은 고체에 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(160 mg) 및 메탄올을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류한 후, 결과적으로 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.40 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.55-1.71 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.84 (2H, d, J = 10.9 Hz), 6.36 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.71 (brs, 1H). MS: [M+H]+ 234.2.
(B) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00028
2-아미노-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(110 mg), 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(83 mg), 아이오딘(144 mg) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 혼합물로부터 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(32.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.91 (4H, d, J = 5.8 Hz), 2.03-2.17 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.66 (1H, brs), 2.80 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.65-7.81 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.07 (1H, brs). MS: [M+H]+ 389.2.
[실시예 3]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-8-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00029
2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조산(2.00 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(3.03 g), 암모늄 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올레이트(1:1)(2.09 g), 트리에틸 아민(4.41 mL) 및 DMF(30 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여기에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(699 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.62 (2H, brs), 7.29-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, brs). MS: [M+H]+ 190.1.
(B) 2-아미노-3-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00030
2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤즈아미드(660 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(1.02 g), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II)(235 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(5.25 mL) 및 톨루엔(15 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 여기에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 얻은 고체(800 mg), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(70 mg) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(580 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 252.2.
(C) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-8-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00031
2-아미노-3-플루오로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(120 mg), 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(92.0 mg), 아이오딘(242 mg) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(50.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.80-1.99 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.58-2.72 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.94-10.33 (1H, m). MS: [M+H]+ 407.2.
[실시예 4]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-5-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-아미노-2-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00032
6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈아미드(640 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(758 mg), 4-[디-tert-부틸포스피노)-N,N-디메틸아닐린-디클로로팔라듐 (2:1) (II)(188 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(4.12 mL) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(184 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (3H, s), 2.37 (2H, brs), 2.46-2.50 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 5.77 (1H, brs), 5.93 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.09 (1H, m), 7.41-7.71 (2H, m). MS: [M+H]+ 250.1.
(B) 6-아미노-2-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00033
6-아미노-2-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈아미드(180 mg), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(101 mg) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(63.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.53-1.72 (4H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.52-2.65 (1H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 5.82 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, brs). MS: [M+H]+ 252.2.
(C) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-5-플루오로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00034
6-아미노-2-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(60.0 mg) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물에 실온에서 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(46 mg) 및 아이오딘(121 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(56.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63-1.87 (4H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.84-3.00 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 8.52 (1H, s), 12.21 (1H, brs). MS: [M+H]+ 407.2.
[실시예 5]
2-(4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00035
에틸 4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(500 mg) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II)(56.5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 냉각한 후, 여기에 1.0 M 디에틸아연/톨루엔 용액(4.17 mL)을 적가하고, 혼합물을 얼음 냉각 하에서 1 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 얼음 냉각한 후, 여기에 1.0 M 디에틸아연/톨루엔 용액(4.17 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 실온에서 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(335 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.27-1.39 (6H, m), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.54 (1H, s). MS: [M+H]+ 234.2.
(B) (4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄올
Figure pct00036
에틸 4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(330 mg) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔 용액(4.24 mL)을 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔 용액(4.24 mL)을 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 실온에서 포화 로쉘염 수용액(10 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(219 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.83 (1H, s), 8.36 (1H, s). MS: [M+H]+ 192.2.
(C) 4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드
Figure pct00037
(4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄올(210 mg) 및 THF(5 mL)의 혼합물에 실온에서 이산화망가니즈(955 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(199 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.46 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, s), 10.15 (1H, s). MS: [M+H]+ 190.2.
(D) 2-(4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00038
2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(150 mg) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물에 실온에서 4-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(133 mg) 및 아이오딘(325 mg)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(16.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.24 (3H, s), 2.45-2.49 (7H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.25-3.30 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 8.50 (1H, s), 12.09 (1H, brs). MS: [M+H]+ 404.3.
[실시예 6]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 디히드로클로라이드
Figure pct00039
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(500 mg)을 70℃에서 2.0 M 염산(4 mL)에 용해한 후, 여기에 에탄올(4 mL)을 적가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 30분 동안 및 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음에 여과에 의해 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(440 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.84 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.16-3.28 (4H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 8.52 (1H, s), 10.82 (1H, brs). MS: [M-2HCl+H]+ 390.3.
[실시예 7]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-7-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00040
4,5-디플루오로-2-니트로벤즈아미드(2.0 g), 1-메틸피페라진(1.49 g), 트리에틸 아민(2.77 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여기에 실온에서 디이소프로필 에테르(10 mL)를 첨가하였다. 그 다음, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(3.50 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 283.2.
(B) 2-아미노-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00041
4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(3.50 g), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(348 mg) 및 메탄올(70 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(2.50 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 253.2.
(C) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-7-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00042
2-아미노-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(165 mg), 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(126 mg), 아이오딘(183 mg) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(38.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.64-2.71 (4H, m), 2.75 (3H, s), 3.19-3.27 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.33 (1H, s). MS: [M+H]+ 408.1.
[실시예 8]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00043
5-플루오로-2-니트로벤조산(25.0 g), DMF(0.105 mL) 및 THF(125 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(17.7 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 잔분을 THF와 공비혼합하여 휘발성 성분을 제거하였다. 얻은 고체에 THF(225 mL)를 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 얼음 냉각 하에 7.0 M 암모니아/메탄올 용액(38.6 mL)을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 1.0 M 염산 및 물로 세척한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 디이소프로필 에테르(150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 다음에 침전물을 여과에 의해 단리하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(20.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.38-7.61 (2H, m), 7.79 (1H, brs), 8.13 (2H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz).
(B) 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00044
5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(20.0g), 1-메틸피페라진(11.4 g) 및 THF(100 mL)의 혼합물에 실온에서 트리에틸 아민(18.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(30.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.21-2.24 (3H, m), 2.38-2.46 (4H, m), 3.40-3.48 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.85 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS: [M+H]+ 265.3.
(C) 2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00045
5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(30.0 g), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(3.0 g) 및 메탄올(600 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(18.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.20 (3H, s), 2.44 (4H, d, J = 4.9 Hz), 2.90-3.01 (4H, m), 6.04 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.94-7.11 (2H, m), 7.72 (1H, brs). MS: [M+H]+ 235.3.
(D) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00046
2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(3.00 g) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(30 mL)의 혼합물에 실온에서 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(2.24 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체에 1-부탄올(30 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 130℃에서 59시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여기에 에탄올(30 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 단리하여 고체(2.91 g)를 얻었다. 얻은 고체에 1-부탄올(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 교반하였다. 그 다음, 여기에 동일 온도에서 에틸 아세테이트(60 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(2.05 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.47-2.50 (4H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.32 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 8.48 (1H, s), 12.04 (1H, brs). MS: [M+H]+ 390.3.
[실시예 9]
6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) N-(4-브로모-2-카르바모일페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00047
1-메틸피페리딘-4-카르복실산(519 mg), 염화옥살릴(0.977 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 DMF(0.216 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 DMA(5 mL)를 첨가하고, 그 다음에 여기에 실온에서 2-아미노-5-브로모벤즈아미드(600 mg)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(430 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 340.1.
(B) 6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00048
N-(4-브로모-2-카르바모일페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드(430 mg) 및 에탄올(2 mL)의 혼합물에 실온에서 4.0 M 수산화나트륨 수용액(0.632 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음에 2.0 M 염산으로 중화시켰다. 그 다음, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.60-2.00 (7H, m), 2.18 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, s), 12.32 (1H, brs). MS: [M+H]+ 322.1.
(C) 6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00049
6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(100 mg) 및 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)디보론(144 mg)을 첨가한 후, 혼합하고, 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(19.4 mg) 및 아세트산칼륨(140 mg)을 추가로 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 THF(15 mL)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(150 mg), 아세토니트릴(12 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 여기에 탄산칼륨(130 mg)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시키고, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(53.8 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.78-1.95 (7H, m), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83-2.91 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.35 (1H, s), 9.00 (1H, s), 12.25 (1H, brs). MS: [M+H]+ 374.2.
[실시예 10]
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00050
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(300 mg) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)디보론(665 mg)을 첨가한 후, 혼합하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(53.5 mg) 및 아세트산칼륨(386 mg)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여기에 THF(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 그 다음, 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체, 6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(100 mg), 아세토니트릴(12 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물에 탄산칼륨(86.3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 그 다음, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35.9 mg)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 그 다음에 결과적으로 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.85-2.06 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.45-2.60 (5H, m), 2.67-2.70 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.93 (1H, s), 12.31 (1H, brs). MS: [M+H]+ 392.1.
[실시예 11]
2-(4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 3-아이오도-2,6-4-히드록시피리딘
Figure pct00051
2,6-디메틸-4-히드록시피리딘(6.5 g), 탄산나트륨(11.2 g) 및 물(100 mL)의 혼합물에 아이오딘(13.4 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 진한 염산을 첨가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 여과에 의해 얻은 고체에 메탄올(60 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(4.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.17 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.85 (1H, s), 11.52 (1H, brs). MS: [M+H]+ 249.9.
(B) (4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00052
3-아이오도-2,6-4-히드록시피리딘(4.5 g) 및 피롤리딘(50 mL)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.05 g) 및 아이오딘화구리(0.35 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 프로파르길알콜(1.52 g)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 THF(100 mL)를 첨가한 후, 혼합하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소칼륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.59 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.27 (1H, s). MS: [M+H]+ 178.1.
(C) 4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00053
(4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄올(2.2 g) 및 디클로로메탄(100 mL)에 실온에서 이산화망가니즈(16.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.56 (1H, s), 9.85 (1H, s). MS: [M+H]+ 175.8.
(D) 6-브로모-2-(4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00054
2-아미노-5-브로모벤즈아미드(1.5 g), 4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드(1.22 g) 및 에탄올(50 mL)에 실온에서 아이오딘(1.86 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 40시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과에 의해 얻은 고체를 에틸 아세테이트, 10% 티오황산나트륨 수용액, 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44 (1H, s), 13.17 (1H, brs). MS: [M+H]+ 369.9.
(E) 2-(4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00055
밀봉된 튜브에 6-브로모-2-(4,6-디메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(150 mg), 1-메틸피페라진(81.9 mg) 및 디옥산(10 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드(136 mg)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 여기에 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(23.4 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18.5 mg)을 추가로 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 밀봉된 튜브에 밀봉하고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.57 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.83-3.11 (4H, m), 3.36-3.72 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.58-7.66 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 12.61 (1H, brs). MS: [M+H]+ 390.0.
[실시예 12]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00056
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 디히드로클로라이드(100 mg) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물에 실온에서 5.0 M 아세트알데히드/THF 용액(0.466 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(284 mg)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 에탄올로 세척하고, 1-부탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(18.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 2.52-2.58 (4H, m), 2.73 (3H, s), 3.25-3.31 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53-7.70 (3H, m), 8.50 (1H, s), 12.09 (1H, brs). MS: [M+H]+ 404.4.
[실시예 13]
6-(2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00057
6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(180 mg), 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸(184 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(14.3 mg), 탄산세슘(364 mg), THF(2 mL) 및 물(0.40 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 게다가, 고체에 디메틸 술폭시드(2.0 mL) 및 에탄올(2.0 mL)을 첨가하고, 그것들을 혼합하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과에 의해 얻은 고체를 디메틸 술폭시드/에탄올(1:1) 및 에탄올로 세척하여 표제 화합물(81 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.75-1.97 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.66-7.80 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.22 (1H, s). MS: [M+H]+ 375.3.
[실시예 14]
6-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00058
6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(170 mg), 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸(182 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(13.5 mg), 탄산세슘(344 mg), THF(10 mL) 및 물(2.0 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(11.8 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.79-1.99 (7H, m), 2.19 (3H, s), 2.79-2.92 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.21 (1H, brs). MS: [M+H]+ 391.3.
[실시예 15]
2-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(3-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 7-브로모-3-메틸피롤로[1,2-a]피라진
Figure pct00059
6-브로모-1H-피롤-2-카르브알데히드(810 mg), 탄산칼륨(965 mg) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물에 실온에서 1-브로모프로판-2-온(0.469 mL)을 첨가하고, 빛으로부터 보호하면서 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체 및 아세트산(20 mL)의 혼합물에 실온에서 아세트산암모늄(7.18 g)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(470 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 211.1.
(B) 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(3-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00060
7-브로모-3-메틸피롤로[1,2-a]피라진(200 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(265 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(38.7 mg), 아세트산칼륨(279 mg) 및 디메틸 술폭시드(3.0 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 그 다음, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(120 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(15.2 mg), 탄산세슘(243 mg), 1,2-디메톡시에탄(1.5 mL) 및 물(0.30 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 실온에서 물을 첨가하고, 여과에 의해 찌꺼기를 제거하였다. 그 다음, 여액을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 이렇게 하여 얻은 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻은 고체에 디메틸 술폭시드(1.0 mL) 및 에탄올(1.0 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 디메틸 술폭시드/에탄올(1:1) 및 에탄올로 세척하여 표제 화합물(47.8 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.78-1.96 (6H, m), 2.17-2.21 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (1H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, s), 12.16 (1H, brs). MS: [M+H]+ 374.3.
[실시예 16]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 디히드로클로라이드
(A) tert-부틸 4-(3-카르바모일-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00061
5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(3.00 g), 탄산칼륨(4.50 g), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.34 g) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 여기에 실온에서 물을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(4.55 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.49 (9H, s), 3.44 (4H, dd, J = 6.2, 4.0 Hz), 3.60 (4H, dd, J = 6.4, 4.2 Hz), 5.76 (2H, brs), 6.78-6.86 (2H, m), 8.07-8.14 (1H, m).
(B) tert-부틸 4-(4-아미노-3-카르바모일페닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00062
tert-부틸 4-(3-카르바모일-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(4.5 g), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(450 mg) 및 메탄올(90 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(3.27 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 321.2.
(C) tert-부틸 4-[2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00063
tert-부틸 4-(4-아미노-3-카르바모일페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(20 mL)의 혼합물에 실온에서 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(547 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체에 1-부탄올(20 mL)을 첨가하고, 그것들을 혼합하고, 여기에 팔라듐-활성탄(10% 팔라듐)(100 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, THF로 세척하고, 그 다음에 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 에탄올로 세척하여 표제 화합물(839 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.23-3.30 (4H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.54-7.72 (3H, m), 8.50 (1H, s), 12.10 (1H, brs). MS: [M+H]+ 476.4.
(D) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 디히드로클로라이드
Figure pct00064
tert-부틸 4-[2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]피페라진-1-카르복실레이트(300 mg) 및 10% 염화수소/메탄올(10 mL)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 및 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 에탄올로 세척하여 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.28 (4H, brs), 3.53-3.56 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 8.52 (1H, s), 9.00 (2H, brs). MS: [M-2HCl+H]+ 376.3.
[실시예 17]
6-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-브로모-8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00065
5-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(1.5 g), 1-브로모-2,2-디메톡시프로판 (2.15 mL), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(363 mg) 및 2-프로판올(20 mL)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열하고, 여기에 실온에서 포화 탄산수소칼륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후, 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.23 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS: [M+H]+ 247.1.
(B) tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00066
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(25.6 g), 염화옥살릴(24.4 mL) 및 THF(200 mL)의 혼합물에 실온에서 DMF(0.072 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 DMA(60 mL)를 첨가하고, 여기에 2-아미노-5-브로모벤즈아미드(20.0 g) 및 DMA(60 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에탄올(300 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 실온에서 2.0 M 수산화나트륨 수용액(93 mL)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 2.0 M 염산(90 mL)으로 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올/물(1:1, 120 mL)로 세척하여 표제 화합물(32.9 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 4.05 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.37 (1H, brs).
(C) tert-부틸 4-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00067
tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(10.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론(6.84 g), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(1.00 g), 아세트산칼륨(4.81 g) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(200 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 120℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 그 다음에 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(5.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.32 (12H, s), 1.42 (9H, s), 1.57-1.73 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.77 (3H, ddd, J = 11.4, 7.8, 3.8 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.1 Hz). MS: [M+H]+ 456.4.
(D) tert-부틸 4-[6-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00068
tert-부틸 4-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg), 6-브로모-8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(216 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(35.9 mg), 탄산세슘 (572 mg) 및 1,2-디메톡시에탄(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(152 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.59-1.77 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.39 (3H, s), 2.69-2.91 (3H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.29 (1H, s). MS: [M+H]+ 494.3.
(E) 6-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00069
tert-부틸 4-[6-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체, 메탄올(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물에 37% 포름알데히드 수용액(0.099 mL) 및 보란-2-메틸피리딘 착물(81 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(94 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.78-1.97 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 2.87 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, s), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.23 (1H, brs). MS: [M+H]+ 408.3.
[실시예 18]
6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸
Figure pct00070
2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀(6.8 g), 1,1,1-트리메톡시에탄(13.9 g) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 감압 하에서 혼합물로부터 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(5.9 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.63 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.6, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz). MS: [M+H]+ 230.1.
(B) tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
tert-부틸 4-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg), 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸(202 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(35.9 mg), 탄산세슘 (572 mg) 및 1,2-디메톡시에탄(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.58-1.77 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73-2.91 (3H, m), 4.07 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.29 (1H, brs). MS: [M+H]+ 479.3.
(C) 6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00072
tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체, 메탄올(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물에 37% 포름알데히드 수용액(0.122 mL) 및 보란-2-메틸피리딘 착물(101 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.82-1.96 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.85 (2H, brs), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.24 (1H, brs). MS: [M+H]+ 393.3.
[실시예 19]
8-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(270 mg), 염화옥살릴(0.258 mL) 및 THF(2 mL)의 혼합물에 DMF(촉매적 양)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 DMA(2 mL) 및 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤즈아미드(225 mg)를 순차적으로 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 추가로 첨가하고, 그것들을 혼합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에탄올(10 mL) 및 2.0 M 수산화나트륨 수용액(0.982 mL)을 순차적으로 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2.0 M 염산(0.98 mL) 및 물(5 mL)로 중화하였다. 여과에 의해 침전물을 단리하고, 에탄올/물(1:1, 30 mL)로 세척하여 표제 화합물(341 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (9H, s), 1.56-1.78 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.50 (3H, quin, J = 1.8 Hz), 2.68-2.95 (3H, m), 4.03 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.33 (1H, s). MS: [M+H]+ 424.2.
(B) tert-부틸 4-[8-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00074
tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(341 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(225 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(32.9 mg), 아세트산칼륨(158 mg) 및 디메틸 술폭시드(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 찌꺼기를 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 조 생성물(480 mg)을 제공하였다. 얻은 조 생성물(380 mg)에 6-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(251 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(33.1 mg), 탄산세슘(528 mg), 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르(2/1)로부터 재결정화하여 표제 화합물(233 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 474.4.
(C) 8-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00075
tert-부틸 4-[8-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(233 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(1.5 mL) 및 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고, 그 다음에 여기에 실온에서 37% 포름알데히드 수용액(0.120 mL) 및 보란-2-메틸피리딘 착물(79 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(137 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.80-2.00 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.52-2.64 (4H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.19 (1H, s). MS: [M+H]+ 388.3.
[실시예 20]
6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 7-브로모-1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진
Figure pct00076
1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에타논(2.90 g), 탄산칼륨(3.20 g) 및 아세토니트릴(50 mL)의 혼합물에 실온에서 1-클로로프로판-2-온(1.84 mL)을 첨가하고, 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물에 실온에서 아세트산(50 mL) 및 아세트산암모늄(23.8 g)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 1.0 M 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 를 첨가하고, 여과에 의해 찌꺼기를 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.29 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.26 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.48-2.54 (3H, m), 6.92 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 (1H, s). MS: [M+H]+ 225.2.
(B) tert-부틸 4-[6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00077
tert-부틸 4-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(346 mg), 7-브로모-1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진(205 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(31.1 mg), 2.0 M 탄산세슘 수용액(0.761 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르(1/1)로 세척하여 표제 화합물(168 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 474.4.
(C) 6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00078
tert-부틸 4-[6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(168 mg) 및 포름산(3 mL)의 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(3 mL) 및 아세트산(0.2 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 여기에 37% 포름알데히드 수용액(0.086 mL) 및 보란-2-메틸피리딘 착물(56.8 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(42.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.98 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.50 (1H, dt, J = 3.7, 1.7 Hz), 2.59 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.32 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 8.12-8.23 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.14 (1H, brs). MS: [M+H]+ 388.3.
[실시예 21]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-8-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00079
5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤조산(2.0 g) 및 THF(50 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.38 mL) 및 DMF(0.078 mL)를 적가하고, 그 다음에 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 THF(50 mL)를 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 얼음 냉각 하에 7.0 M 암모니아/메탄올 용액(2.87 mL)을 적가하였다. 그 다음, 얻은 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.18 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.30 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.80 (1H, brs), 8.23 (1H, brs).
(B) 3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00080
5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤즈아미드(1.18 g) 및 THF(50 mL)의 혼합물에 실온에서 1-메틸피페라진(0.701 mL) 및 트리에틸아민(1.00 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 얻은 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(740 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.22 (3H, s), 2.25-2.32 (3H, m), 2.38-2.47 (4H, m), 3.34 (4H, d, J = 4.9 Hz), 6.87-6.97 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.99 (1H, brs). MS: [M+H]+ 279.3.
(C) 2-아미노-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00081
3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(740 mg), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(74 mg) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(570 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.37-2.47 (4H, m), 2.90-3.01 (4H, m), 5.88 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.73 (1H, brs). MS: [M+H]+ 249.3.
(D) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-8-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00082
2-아미노-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(200 mg) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL)의 혼합물에 실온에서 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(141 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 1-부탄올(5 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 팔라듐-활성탄(10% 팔라듐)(40 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 결과적으로 얻은 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하고, 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 그 다음, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에탄올로 세척하고, 1-부탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(18.8 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.24 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.46-2.49 (4H), m), 2.60 (3H), s), 2. 74 (3H, s), 3. 23-3. 29 (4H, m), 7.3 1 (1 H, d, J = 2.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3Hz), 7. 60 (1H, d, J = O. 8Hz), 8. 50 (1H, s), 11.99 (1H, brs). MS: [M+H]+404.4.
[실시예 22]
6-(8-메톡시-2-메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일) 키나졸린-4(3H)-온
(A) 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘
Figure pct00083
4-브로모-2-메톡시-2-아미노피리딘 (2.0g), 클로로아세톤 (2.37 mL) 및 에탄올 (15 mL)의 혼합물을 48시간 동안 가열 환류한 다음 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 남은 고체에 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거한 후, 남은 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl- 3 ) δ: 2.41 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.79 (1H, s). MS: [M+H]+241.0.
(B) 6-(8-메톡시-2-메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00084
6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (200 mg) 및 DMF (8 mL)의 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (316 mg)을 첨가한 후, 질소로 10 분간 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (25.3 mg)과 아세트산 칼륨 (183 mg)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각한 후 THF (15 mL)를 첨가하여 혼합하고 고형물을 여과로 제거하고 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류하였다. 남은 고형물에 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (183 mg)과 아세토니트릴/물 (12.5 mL)을 첨가하여 혼합하였다. 또한, 탄산칼륨 (148 mg)을 첨가하고 아르곤으로 20분간 탈기한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62 mg)을 더 첨가하여 혼합하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하여 고형물을 제거하였다. 수득된 여과액으로부터 휘발성 성분을 감압하에 증류 제거하였다. 남은 고형물을 분취용 HPLC (C18, 이동상: 20mM 탄산 암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD-3OD) δ: 1.95-2.05 (4H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59-2.68 (1H, m), 3.04 (2H), d, J = 11.5 Hz), 4.08 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.41 (1H, s). MS: [M+H]+40 4.3.
[실시예 23]
6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00085
비스(피나콜라토)디보론 (339 mg)을 6-브로모-2,8-디메틸이미다졸[1,2-a]피리딘 (150 mg) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였고; 질소로 10분간 탈기한 후 [1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (27.2 mg)과 아세트산 칼륨 (197 mg)을 더 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후 THF (15 mL)를 첨가하고 고체를 여과로 제거하고 휘발성 성분을 감압하에 여액에서 증류 제거하였다. 남은 고체에 6-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 (183 mg), 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합하였다. 탄산 칼륨 (155 mg)을 첨가하고 아르곤으로 20분 동안 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (65 mg)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 얻어진 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 분취용 HPLC (C18, 이동상: 20mM 탄산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.97-2.02 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58-2.61 (4H, m), 3.03 (2H, d, J = 11.5 Hz), 7.40 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.6, 22 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.54 (1H, s), MS: [M+H]+ 388.1.
[실시예 24]
8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸 6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린 4-(3H)-온
(A) 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00086
2-아미노-3-플루오로벤즈아미드 (4.0g)와 DMF (24 mL)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (4.9g)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액과 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 얻었다(4.24g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.64 (2H, s), 7.31-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, brs). MS: [M+H]+ 233.1.
(B) tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00087
DMF (9.97 μL)를 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (3.5 4g), 옥살릴 클로라이드 (3.3 8 mL) 및 THF (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체와 DMA (30 mL)의 혼합물에 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈아미드 (3.0g)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 실온에서 첨가 하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF (2/1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하였고 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하고 얻어진 고체에 에탄올 (60 mL)을 첨가하여, 혼합물을 혼합하고, 상온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액 (12.9 mL)을 첨가한 후 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 2.0M 염산 (10 mL)을 첨가하여 중화하고, 침전물을 여과 분리하고 에탄올/물 (1/1, 10 mL)로 세척하여 표제 화합물 (4.80g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (9H, s), 1.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 1.89 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.68-2.92 (3H, m), 4.05 (2H, d, J) = 11.7 Hz), 7. 9 1-8.0 8 (2 H, m), 1 2.5 5 (1H, brs). MS: [M+H]+448. 2.
(C) tert-부틸 4-(8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (572 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (77 mg), 칼륨 아세테이트 (368 mg) 및 시클로프로필메틸 에테르 (5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 THF를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거한 후 여액에서 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 나머지 고체에 6-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸 (432 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (77 mg), 2.0M 탄산세슘 수용액 (1.88 mL)과 1,2-디메톡시에탄 (18 mL)을 첨가하고 혼합하였다. 그 다음 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (690 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 1.59-1.76 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.73-2.90 (3H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 11.7, 1.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.49 (1H, brs). MS: [M+H]+ 497.3.
(D) 8-메틸-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조 옥사졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 포메이트
Figure pct00089
tert-부틸 4-(8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (690 mg)와 포름산 (3 mL)의 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(615 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.90-2.09 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.78-2.93 (3H, m), 3.30 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 8. 06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8. 16 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.9) Hz), 8.30 (2H, s). MS: [M-HCOOH+H]+ 397.3
(E) 8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조 옥사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일) 퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00090
2-피콜린-보란 착물 (121 mg)를 8-메틸-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 포름산염 (200 mg), 37% 포름알데히드 수용액 (0.147 mL), 메탄올 (1.0 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)의 혼합물에 첨가하였고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후 얻어진 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (100 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.79-1.96 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.42 (1H, brs). MS: [M+H]+ 411.3.
[실시예 25]
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00091
tert-부틸 4-(6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (149 mg) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 남은 고체에 메탄올 (1.5 mL)과 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고 혼합하였고; 추가로 2-피콜린-보란 착물 (50 mg)와 5.0M 아세트알데히드/THF 용액 (0.19 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득된 고체를 에탄올/디이소프로필 에테르 (1/1)로 세척하여 표제 화합물 (17.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.99 (6H, m), 2.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.67 (4H, s), 2.97 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.62-7.74 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.24 (1H, b rs), MS: [M+H]+ 407.3.
[실시예 26]
7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 7-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린4-(3H)-온
Figure pct00092
2-아미노-4-브로모메틸 벤조에이트 (2.0g), 1,1-디메톡시 N,N-디메틸메탄아민 (3.2 mL) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음 상온에서 물을 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 배수한 후 휘발성 성분을 감압 증발시켰다. 아세트산 (15 mL)과 1-메틸피페리딘-4-아민 (1.2g)을 남은 고체에 넣고 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 남은 고체에 첨가하였고, 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류하여 제거하였다. 남은 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (1.0g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.79 (2 H, m), 2.00-2.10 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.89-2.92 (2H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), MS: [M+H]+ 322.2.
(B) 7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00093
칼륨 아세테이트 (274 mg)를 7-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 (300 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (473 mg) 및 DMF (10 mL)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기시켰다. 또한 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (38 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였고 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거한 후 여액을 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물에 6-브로모-2-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘 (296 mg), 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하여 혼합하였다. 또한 탄산칼륨 (260 mg)을 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 20 분 동안 탈기시켰다. 얻어진 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (108 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하여 고체를 제거한 후, 휘발성 성분을 감압하에 여과 액에서 증류 제거하였다. 남은 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.80-1.84 (2H, m), 2.05-2.15 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.94-2.97 (2H, m), 4.54-4. 65 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.51 (1H, s), 9.07 (1H, s). MS: [M+H]+ 374.2.
[실시예 27]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
(A) 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸
Figure pct00094
6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸 (3.00g), 비스(피나콜라토)디보론 (3.97g), 칼륨 아세테이트 (2.56g), 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (0.533g)과 시클로펜틸메틸 에테르 (30 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 3시간 동안 120℃에서 교반하였고, 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 후 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 얻어진 고체를 에탄올/물 (1/1)로 세척하여 표제 화합물 (3.60g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.32 (1 2H, s), 2.66 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.72 (1H, s). MS: [M+H]+ 278.0.
(B) 6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00095
1.7M 프로필포스포네이트 무수물/에틸 아세테이트 용액 (3.56 mL)을 2-아미노-5-브로모벤즈아미드 (1.00 g), 1-사이클로프로필피페리딘-4-카르복실레이트 (1.15 g) 및 피리딘 (8 mL)의 혼합물에 첨가하였고, 상온에서 5 시간 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체에 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 포화 식염수로 세척하였고 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 에탄올 (20 mL)을 남은 고체에 첨가하였고, 그 다음 2.0M 수산화 나트륨 수용액 (4.65 mL)을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 2.0M 염산으로 중화하고 여과하여 침전물을 분리하여 표제 화합물 (1.14g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.20-0.50 (4H, m), 1.59-1.79 (3H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 10.6 Hz), 3.01 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.32 (1H, brs). MS: [M+H]+ 348.2.
(C) 2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00096
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-퀴나졸린-4-(3H)-온 (100 mg), 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (95 mg), 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (12 mg), 2.0M 탄산세슘 수용액 (0.29 mL), DME (3 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 90분 동안 교반하였고; 실온으로 냉각한 후 침전물을 여과로 분리하고 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 아세트산/메탄올에 용해한 후 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하고 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (50 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.31 (2H, d, J = 3.0 Hz), 0.43 (2H, d, J = 4.2 Hz), 1.60-1.89 (5H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 3.04 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.59-7.74 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 87, 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.21 (1H, brs). MS: [M+H]+ 419.3.
[실시예 28]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
(A) N-(4-브로모-2-카르바모일-6-플루오로 페닐)-1-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00097
2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈아미드 (2.3g), 1-시클로프로필피페리딘-4-카르복실산 염산염 (3.05g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액 (23.2 mL) 및 피리딘 (48 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고, 감압 하에서 휘발 성분을 증류 제거한 후 남은 고체에 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 혼합물을 물로 세척하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (1.84g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.24-0.32 (2H, m), 0.36-0.44 (2H, m), 1.43-1.63 (3H, m), 1.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.15 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.30-2.42 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.88 (1H, brs), 9.53 (1H, brs). MS: [M+H]+ 384.2.
(B) 6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00098
실온에서 2.0M 수산화 나트륨 수용액 (4.79 mL)을 N-(4-브로모-2-카르바모일-6-플루오로페닐)-1-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드 (1.84g) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1.0 M 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 분리하여 표제 화합물 (1.50g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 366.2.
(C) 2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00099
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (100 mg), 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (91 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (11 mg), 2.0 M 세슘 카보네이트 수용액 (0.27 mL), DME (3 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 50분 동안 교반하였고, 상온으로 냉각한 후 침전물을 여과하여 분리하고 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 아세트산/메탄올에 녹인 후 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거한 후 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (50 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.2 6-0.35 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 1.59-1.94 (5H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.55-2.72 (4H, m), 3.04 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 11. 7, 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.41 (1H, brs). MS: [M+H]+ 437.3
[실시예 29]
7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00100
7-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (150 mg), 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (155 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (19 mg), 2.0M 탄산세슘 수용액 (0.466 mL)과 DME (4 mL)를 130℃에서 50분 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (87 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.81 (2H, d, J = 11.O Hz), 2.00-2.17 (4H, m), 2.23 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.68 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.51-4.66 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz). MS: [M+H]+ 393.3.
[실시예 30]
8-플루오로-6-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00101
DMF (9.97 μL)를 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (3.5 4 g), 옥살릴 클로라이드 (3.38 mL) 및 THF (30 mL)의 혼합물에 실온에서 첨가하였고, 2시간 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체에 DMA (30 mL)를 첨가하여 혼합하였다. 추가로 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈아미드 (3.0 g)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 얻어진 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 디이소프로필에테르로 세척하고 에탄올 (60 mL)을 첨가하고 혼합하였다. 2.0M 수산화나트륨 수용액 (12.9 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 2.0M 염산 (10 mL)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 혼합물을 여과하여 침전물을 분리하였다. 수득된 고체를 에탄올/물 (1/1)로 세척하여 표제 화합물 (4.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (9H, s), 1.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 1.89 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.68-2.92 (3H, m), 4.05 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.91-8.08 (2H, m), 12.55 (1H, brs)
(B) tert-부틸 4-(8-플루오로-6-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00102
tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg), 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (292 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (38 mg), 탄산세슘 (0.94 mL), DME (3 mL), DMF (3 mL)의 2.0M 수용액의 혼합물을 130℃에서 50분간 마이크로파 조사하에 교반한 후, 물을 첨가하고 여과하여 침전물을 분리하였다. 얻어진 고체를 아세트산/메탄올에 용해하고 셀라이트로 여과하여 고체를 제거한 후, 얻어진 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (122 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 1.58-1.79 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.72-2.94 (3H, m), 4.07 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.76 (2H, s), 8.02-8.29 (3H, m). 12.45 (1H, brs). MS: [M+H]+ 479.3.
(C) 8-플루오로-6-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00103
tert-부틸 4-(8-플루오로-6-(2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 남은 고체에 메탄올 (1.0 mL), 아세트산 (0.5 mL) 및 37% 포름알데히드 수용액 (0.081 mL)을 첨가하고 혼합하였다. 추가로 비스-피콜린 보란 착물 (67 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (70 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.78-1.97 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.53-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 8.06-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.43 (1H, brs). MS: [M+H]+ 393.3.
[실시예 31]
2-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00104
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴나졸린-4-(3H)-온 (200 mg), 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (156 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (22 mg), 2.0M 세슘 탄산염 수용액 (0.55 mL), DME (2 mL) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였고, 상온으로 냉각한 후 물 (1.5 mL)을 첨가하고 침전물을 여과하여 분리하고 에탄올/물 (1/1)로 세척하였다. 얻어진 고체를 아세트산 (1 mL)에 녹이고 활성탄 (90 mg)을 첨가하고 고체를 여과하여 고체를 제거하였다. 수득된 여액을 아세트산/메탄올 (1/1)로 추출하고, 수득된 유기층에서 휘발성 성분을 감압하에 증류 제거하였다. 남은 고체를 에탄올로 세척하여 표제 화합물 (144 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.26-0.36 (2H, m), 0.36-0.48 (2H, m), 1.58-1.97 (5H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 2.55-2.76 (4H, m), 3.04 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.75 (2H, s), 8.06-8.15 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.38 (1H, brs). MS: [M+H]+ 419.3.
[실시예 32]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(3-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 아세테이트
Figure pct00105
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-퀴나졸린-4-(3H)-온 (200 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (175 mg), 칼륨 아세테이트 (113 mg)의 혼합물, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (23 mg), 시클로펜틸 메틸에테르 (3 mL) 및 DMF (2 mL)를 마이크로파 조사하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하여 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 세척액과 여액을 혼합한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체에 7-브로모-3-메틸피롤로[1,2-a]피라진 (1.20 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (23 mg), 2.0M 수성 탄산 세슘 용액 (0.57 mL), DME (3 mL) 및 DMF (3 mL)를 첨가하고 혼합하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 50분 동안 교반하고, 물을 실온에서 혼합물에 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 아세트산/메탄올에 용해시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (2 mg)을 얻었다.
MS: [M-CH3COOH+H]+ 400.4.
[실시예 33]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(3-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온 아세테이트
Figure pct00106
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴나졸린-4-(3H)-온 (250 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (208 mg), 칼륨 아세테이트 (134 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (28 mg), 시클로펜틸 메틸 에테르 (3 mL) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하여 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 세척액과 여액을 혼합한 후 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체에 7-브로모-3-메틸피롤로[1,2-a]피라진 (144 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (28 mg), 2.0M 탄산 세슘 수용액 (0.68 mL), DME (3 mL) 및 DMF (3 mL)를 첨가하고 혼합하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 50분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 여과하여 침전물을 분리하였다. 얻어진 고체를 아세트산/메탄올에 녹인 후 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거한 후 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 0.27-0.35 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m), 1.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 1.82-1.92 (5H, m), 2.22 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.54-2.68 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.29 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8. 77 (1H, s). MS: [M-CH3COOH+H]+ 418.3.
[실시예 34]
3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
(A) 7-브로모-3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00107
2-아미노-4-브로모벤조에이트 (530 mg), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (755 mg) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 물을 실온에서 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시켰다. 남은 고체에 아세트산 (10 mL)과 1-시클로프로필피페리딘-4-아민 (485 mg)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 남은 고체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (360 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.28-0.35 (2H, m), 0.41-0.49 (2H, m), 1.69 (1H, dt, J = 6.6, 3.1 Hz), 1.78 (2H, d, J = 11.3 Hz), 1.92-2.07 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.60 (1 H, tt, J = 12.2, 3.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, s). MS: [M+H]+ 348.2.
(B) 3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00108
(7-브로모-3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 (200 mg), 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸 (191 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (23.45 mg), 2.0M 탄산 세슘 수용액 (0.574 mL)과 DME (5 mL)를 130℃에서 30분간 마이크로파 조사하에 교반한 후 상온으로 냉각한 후 침전물을 여과 분리하고 물로 세척하였다. 수득된 고체를 아세트산/메탄올에 녹인 후 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (123 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.29-0.37 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 10.2 Hz), 1.94-2.11 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.58-4.73 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 7. 95 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.06 (2H, dd, J = 11.7, 15 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, s). MS : [M+H]+ 419.3.
[실시예 35]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00109
6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (100 mg), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (56 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (11 mg), 2.0M 탄산 세슘 수용액 (0.27 mL) 및 DME (4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시킨 후 침전물을 여과로 분리하고 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 아세트산/메탄올에 녹인 후 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하고 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (54 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 0.26-0.34 (2H, m), 0.38-0.46 (2H, m), 1.59-1.93 (5H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.03 (2H, m) d, J = 11.3 Hz), 3.90 (3H, s), 7.27 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 13.2, 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.30 (1H, brs). MS: [M+H]+ 412.3.
[실시예 36]
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00110
5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (2.00 g), 1-시클로프로필피페라진 (1.44 g), 트리에틸아민 (5.00 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였고, 감압 하에서 휘발 성분을 증류 제거하고 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (2.96 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31-0.40 (2H, m), 0.41-0.50 (2H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 2.56-2.69 (4H, m), 3.36-3.47 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.4 Hz). MS: [M+H]+ 291.3.
(B) 2-아미노-5-(4-시클로프로필피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00111
5-(4-시클로프로필피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(2.96 g), 수산화팔라듐-활성탄(20% 팔라듐)(300 mg) 및 메탄올(100 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음에 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 그 다음, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(2.03 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.27-0.36 (2H, m), 0.38-0.47 (2H, m), 1.59-1.69 (1H, m), 2.60-2.73 (4H, m), 2.83-2.99 (4H, m), 6.05 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1H, brs). MS: [M+H]+ 261.3.
(C) 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00112
Figure pct00113
2-아미노-5-(4-시클로프로필피페라딘-1-일)벤즈아미드(200 mg) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL)의 혼합물에 실온에서 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(135 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체에 1-부탄올(5 mL)을 첨가한 후, 혼합하였다. 그 다음, 여기에 팔라듐-활성탄(10% 팔라듐)(40 mg)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 1 일 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 에탄올로 세척하였다. 얻은 고체를 1-부탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(16.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.33-0.41 (2H, m), 0.41-0.51 (2H, m), 1.62-1.73 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.67-2.77 (7H, m), 3.19-3.30 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53-7.74 (3H, m), 8.49 (1H, s), 12.06 (1H, brs). MS: [M+H]+ 416.4.
[실시예 37]
2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-[(4-브로모-2-카르바모일페닐)카르바모일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00114
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(2.0 g) 및 THF(40 mL)의 혼합물에 염화옥살릴(2.1 mL) 및 DMF(0.57 mL)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 DMA(25 mL)를 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 2-아미노-5-브로모벤즈아미드(1.56 g)를 추가로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 에틸 아세테이트(50 mL)를 추가로 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 그 다음에 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(2.25 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.80-2.09 (4H, m), 2.88-3.13 (2H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.49 (1H, d, J = 5.1 Hz). MS: [M+H]+ 443.9.
(B) tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00115
tert-부틸 4-((4-브로모-2-카르바모일페닐)카르바모일)-4-플루오로피페리딘- 1-카르복실레이트(2.25 g) 및 에탄올(40 mL)의 혼합물에 실온에서 4.0 M 수산화나트륨 수용액(3.2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 2.0 M 염산으로 중화한 후, 그 다음에 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 2.05-2.15 (4H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H), d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s), 12.57 (1H, s).
(C) 6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00116
tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.8 g) 및 디클로로메탄(15 mL)의 혼합물에 얼음 냉각 하에 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.96-2.24 (4H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.96 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.O Hz). MS: [M+H]+ 326.2.
(D) 6-브로모-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00117
파라포름알데히드 (1.38 g)를 6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수소화붕소나트륨 (975 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과하여 얻은 여액에 분리된 고체를 10% 메탄올/디클로로메탄 용액으로 세척한 세정액을 첨가하였다. 얻어진 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수하고 휘발성 성분을 감압 증류 제거하였다. 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.03-2.27 (9H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, brs). MS: [M+H]+ 340.1.
(E) 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00118
칼륨 아세테이트 (173 mg)를 6-브로모-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온 (200 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (299 mg) 및 DMF (8 mL)의 혼합물에 첨가하였고; 아르곤으로 15 분 동안 탈기한 후 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (24.0 mg)을 추가로 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 THF (15mL)를 실온에서 첨가한 후, 고체를 여과로 제거하고, 여액에서 휘발성 성분을 감압 하에서 증류 제거하였다. 남은 고체에 6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하여 혼합하고 탄산 칼륨 (198 mg)을 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (82.2mg)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 얻어진 여액에서 휘발성 성분을 감압 증류 제거하고 남은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (27.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.17-2.23 (2H, m), 2.35-2.61 (10H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11-8.16 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.77 (1H, s). MS: [M+H]+ 392.2.
[실시예 38]
6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00119
6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 포름산염(150 mg), 2-아이오도프로판(0.106 mL), 탄산칼륨(122 mg) 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 물(2.5 mL)을 추가로 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 얻은 고체를 에탄올/물(1/1) 및 디메틸술폭시드/에탄올(1/1)로 세척하여 표제 화합물(74.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.69-1.85 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 2.64-2.77 (4H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.20 (1H, brs). MS: [M+H]+ 421.3.
[실시예 39]
3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00120
3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(170 mg), 6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(108 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(17.6 mg), 2.0 M 탄산세슘 수용액(0.43 mL) 및 DME(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트 및 실리카겔, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(27.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.33 (2H, d, J = 2.4 Hz), 0.46 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.65-1.75 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.95-2.11 (2H, m), 2.27-2.42 (5H, m), 3.09 (2H, d, J = 11.1 Hz), 4.55-4.74 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.99 (1H, s). MS: [M+H]+ 418.3.
[실시예 40]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00121
tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(629 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(416 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(61 mg), 아세트산칼륨(292 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 여기에 THF를 추가로 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하여 조 생성물(1.02 g)을 수득하였다. 얻은 조 생성물(699 mg)에 2.0 M 탄산세슘 수용액(1.49 mL), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(61 mg) 및 DME(10 mL)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 질소 분위기 하에서 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물에 실온에서 물, 에틸 아세테이트 및 THF를 첨가하고, 그 다음에 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였고, 얻은 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 그 다음에 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(632 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 1.64-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.71-2.99 (3H, m), 3.99-4.13 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.91 (1H, s), 12.26 (1H, s). MS: [M+H]+ 492.4.
(B) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
Figure pct00122
tert-부틸 4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(632 mg) 및 포름산(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(432 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.64-1.79 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.52-2.64 (5H, m), 2.64-2.77 (1H, m), 3.05 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.90 (1H, s). MS: [M+H]+ 392.3.
(C) 2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00123
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(200 mg), ((1-에톡시시클로프로폭시)옥시)(트리메틸)실란(514 mL), 아세트산(0.29 mL) 및 메탄올(4 mL)의 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(128 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세척한 후, 그 다음에 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 또한, 얻은 고체를 혼합된 에탄올/물 용액(1/1)으로 세척하여 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.31 (2H, brs), 0.43 (2H, d, J = 5.O Hz), 1.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.70-1.84 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.58 (4H, s), 3.04 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.90 (1H, s), 12.20 (1H, s). MS: [M+H]+ 432.3.
[실시예 85]
2-(4-플루오로-1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-(3H)-온
(A) tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00124
tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(2.77 g), 비스(피나콜레이토)디보론(1.82 g), 아세트산칼륨(1.28 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(0.265 g) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(50 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 120℃에서 밤새 교반하고, 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올, 에틸아세테이트)로 정제하여 조 생성물(4.28 g)을 제공하였다. 얻은 조 생성물(3.08 g)에 6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.79 g), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(0.27 g), 2.0 M 탄산세슘 수용액(6.5 mL) 및 DME(60 mL)를 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 혼합물을 질소 분위기 하에서 4.5시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 얻은 혼합물에 물, 에틸 아세테이트 및 THF를 실온에서 첨가하고, 그 다음에 여과에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 얻은 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하고, 그 다음에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하였고, 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(2.59 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (9H, s), 2.04-2.26 (4H, m), 2.38 (3H, s), 3.12 (2H, brs), 3.98 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, s), 8.97 (1H, s), 12.49 (1H, brs). MS: [M+H]+ 496.3
(B) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00125
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.25 g) 및 포름산(12 mL)의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(820 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.93-2.26 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.74-2.86 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s). MS: [M+H]+ 396.3.
(C) 2-(4-플루오로-1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00126
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(820 mg), ((1-에톡시시클로프로폭시)옥시)(트리메틸)실란(2.09 mL), 소듐 시아노보노하이드라이드(530 mg), 아세트산(1.2 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 또한, 실온에서 THF(50 mL) 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(497 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.34 (2H, brs), 0.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.72 (1H, brs), 2.04-2.28 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.45-2.57 (2H, m), 2.93 (2H, d, J = 11.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.95 (1H, s), 12.40 (1H, brs). MS: [M+H]+ 436.3.
[실시예 86]
2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00127
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g) 및 포름산(6 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(10 mL), 아세트산(2 mL) 및 37% 포름알데히드 수용액(0.79 mL)을 첨가한 후, 혼합하였다. 여기에 보란-2-피콜린 착물(648 mg)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 THF, 에틸 아세테이트, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액의 첨가에 의해 용해하였다. 수성 층을 THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물 용액으로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 디이소프로필 에테르 및 에탄올/물(4/1)로 세척하여 표제 화합물(400 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.06-2.17 (2H, m), 2.18-2.34 (7H, m), 2.38 (3H, s), 2.71-2.80 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 12.41 (1H, brs). MS: [M+H]+ 410.3.
[실시예 87]
8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-[8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00128
tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산(718 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(144 mg), 2.0 M 탄산세슘 수용액(3.52 mL) 및 DME(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 에틸 아세테이트, THF 및 물을 추가로 첨가하고 혼합한 후, 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 얻은 여액에서 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였고, 남은 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.61-1.77 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.81 (3H, t, J = 11.5 Hz), 3.90 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 11.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 13.O Hz), 8.04 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.11 (1H, s), 12.41 (1H, brs). MS: [M+H]+ 472.3.
(B) 8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 포르메이트
Figure pct00129
tert-부틸 4-[8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g) 및 포름산(6 mL)의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 아세트산에 용해하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음에 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.68-1.81 (2H, m), 1.85-1.90 (7H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.09 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.90 (3H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 144 Hz), 8.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.11 (1H, s). MS: [M+H]+ 372.3.
(C) 8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00130
8-플루오로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 아세테이트(1.15 g), 메탄올(20 mL), 아세트산(2 mL) 및 37% 포름알데히드 수용액(0.67 mL)의 혼합물에 보란-2-피콜린 착물(428 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(510 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.75-1.98 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.52-2.61(1H, m), 2.87 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.90 (3H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 13.O Hz), 8.03 (1H, d, J = 12.O Hz), 8.11 (1H, s), 12.36 (1H, brs). MS: [M+H]+ 386.2
[실시예 85]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 숙시네이트
(A) 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산
Figure pct00131
에틸 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(29.6 g), 에탄올(150 mL) 및 THF(300 mL)의 혼합물에 2.0 M 수산화나트륨 수용액(135 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음에 실온에서 물(300 mL) 및 2.0 M 염산(135 mL)을 첨가하여 중화하였다. 얻은 혼합물을 얼음 냉각 하에서 1시간 동안 교반하고, 여과에 의해 얻은 고체를 물(100 mL)로 세척하여 표제 화합물(23.6 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.37-2.45 (3H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = O.8 Hz), 13.25 (1H, brs). MS: [M+H]+ 191.9
(B) N-[2-카르바모일-4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐]-4,6-디메틸피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00132
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(10.0 g), 1.7 M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(46.1 mL) 및 피리딘(200 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에 2-아미노-5-(4-메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드(14.7 g) 및 피리딘(100 mL)의 혼합물을 추가로 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(300 mL) 및 10% 탄산칼륨 수용액(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물(300 mL), 에틸 아세테이트(100 mL) 및 디이소프로필 에테르(100 mL)로 세척하여 표제 화합물(20.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.16-2.29 (3H, m), 2.41-2.49 (7H, m), 2.72 (3H, s), 3.18 (4H, d, J = 4.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.64 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.47-8.61 (2H, m), 12.48 (1H, b rs). MS: [M+H]+ 408.1.
(C) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00133
N-[2-카르바모일-4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐]-4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드(35.5 g) 및 1-부탄올(1065 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였고, 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(31.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (3H, s), 2.40-2.49 (7H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 3.21-3.31 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51-7.69 (3H, m), 8.49 (1H, s), 12.06 (1H, brs). MS: [M+H]+ 390.1
(D) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 숙시네이트
Figure pct00134
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(40 g) 및 1-부탄올(100 mL)의 혼합물에 100℃에서 숙신산(12.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 여과에 의해 얻어진 여액을, 분리된 고체를 1-부탄올(100 mL)로 세척함으로써 생성된 세척 용액과 혼합하였다. 얻은 여액을 100℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 디이소프로필 에테르(200 mL)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 고체(45.2 g)를 얻었다. 얻은 고체(45.2 g) 및 에틸 아세테이트(900 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 얻은 고체를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물(44.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 2.38-2.42 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.58 (3H, m), 2.54 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.73 (3H, s), 3.26-3.34 (4H, m), 7.46(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55-7.68 (3H, m), 8.50 (1H, s), 12.07 (2H, brs). MS: [M+H]+ 386.2
[실시예 89]
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00135
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(3.60 g), 1.7 M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(12.1 mL) 및 피리딘(25 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 피리딘(25 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤즈아미드(2.78 g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2.0M 수산화나트륨 수용액(25 mL)으로 중화하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에틸 아세테이트, THF 및 물을 첨가하고, 그 다음에 유기층을 분리하였다. 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에탄올(100 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(24.3 mL)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2.0M 염산(24 mL)을 첨가하여 혼합물을 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(4.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 2.04-2.26 (4H, m), 3.14 (2H, brs), 3.92 (2H, d, J = 13.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.57 (1H, brs). MS: [M+H]+ 440.2
(B) tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00136
tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론(692 mg), 아세트산칼륨(446 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(93 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 물을 첨가하였고, 실온에서 셀라이트를 통한 여과에 의해 고체를 제거하고; 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물에 6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(624 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(93 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액 (2.3 mL) 및 DME (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(440 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 510.4.
(C) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00137
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(114 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체, 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 37% 포름알데히드 수용액(0.073 mL)의 혼합물에 보란-2-피콜린 착물(60 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 혼합물로부터 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.10-2.30 (8H, m), 2.38 (4H, s), 2.60 (3H, s), 2.69-2.82 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.93 (1H, s), 12.40 (1H, brs). MS: [M+H]+ 424.3
[실시예 90]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00138
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(324 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(5 mL), 아세트산(1 mL) 및 5.0M 아세트알데히드/THF 용액(0.382 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 그 다음에 보란-2-피콜린 착물(102 mg)을 추가로 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세척하여 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.45 (11H, m), 2.60 (3H, s), 2.80-2.89 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.39 (1H, brs). MS: [M+H] +438.3.
[실시예 91]
2-(4-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00139
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(100 mg), 아세톤(0.093 mL), 소듐 시아노보로하이드라이드(64 mg), 아세트산(0.15 mL) 및 메탄올(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(45 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.06-2.47 (9H, m), 2.77 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 12.38 (1H, brs). MS: [M+H]+ 438.3.
[실시예 92]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00140
tert-부틸 4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(161 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(1.5 mL), 아세트산(0.1 mL) 및 5.0M 아세트알데히드/THF 용액(0.195 mL)을 혼합하였고, 보란-2-피콜린 착물(52 mg)을 추가로 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.05-2.45 (11H, m), 2.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 12.40 (1H, brs)). MS: [M+H]+ 424.3.
[실시예 93]
2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00141
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(200 mg), 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄 술포네이트(0.201 mL), 탄산칼륨(140 mg) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 여기에 실온에서 물(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올/물(1/1)로 세척하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 그 다음에 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(41 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.06-2.35 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 2.75-2.96 (4H, m), 6.00-6.36 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 12.42 (1H, brs). MS: [M+H]+ 460.3.
[실시예 94]
8-플루오로-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-[(4-브로모-2-카르바모일-6-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈아미드(4.0 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(5.09 g) 및 피리딘(40 mL)의 혼합물에 실온에서 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.90 g)을 얻었다.
MS:[M+Na]+484.2.
(B) tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00143
tert-부틸 4-[(4-브로모-2-카르바모일-6-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(3.9 g) 및 에탄올(78 mL)의 혼합물에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(12.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2.0M 염산으로 중화하고, 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(3.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H,s), 1.97-2.28 (4H, m), 3.09 (2H, brs), 3.96 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.95-8.11 (2H, m), 12.76 (1H, s). MS: [M+Na]+ 466.2.
(C) tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00144
Figure pct00145
tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(254 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(174 mg), 아세트산칼륨(112 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(23.3 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체를 6-아이오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(177 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(23.3 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(0.57 mL) 및 DME(12 mL)에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 496.3.
(D) 8-플루오로-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00146
Figure pct00147
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.5 mL) 및 포름알데히드 수용액(0.10 mL)을 첨가하고, 그 다음에 여기에 보란-2-메틸피리딘 착물(110 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(88 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.05-2.29 (9H, m), 2.36 (3H, s), 2.74 (2H, brs), 7.51-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.72 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.01-9.16 (1H, m), 12.56 (1H, brs). MS: [M+H]+ 410.3.
[실시예 95]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00148
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(224 mg) 및 포름산(1 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 아세트알데히드(0.27 mL)를 첨가하고, 그 다음에 여기에 보란-2-메틸피리딘 착물(85 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.32 (6H, m), 2.35-2.46 (5H, m), 2.79-2.92 (2H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.72 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.56 (1H, brs). MS: [M+H]+ 424.3.
[실시예 96]
8-플루오로-2-(4-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00149
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(115 mg) 및 포름산(1.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.13 mL) 및 아세톤(0.086 mL)을 첨가하고, 그 다음에 여기에 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(58 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(88 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.06-2.33 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.39-2.46 (2H, m), 2.71-2.84 (3H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.07 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.54 (1H, brs). MS: [M+H]+ 438.3.
[실시예 97]
8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00150
Figure pct00151
tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(343 mg), 아세트산칼륨(221 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(46.0 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(553 mg), 6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(309 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(46 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.13 mL) 및 DME(12 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(344 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 514.4.
(B) 8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00152
Figure pct00153
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.5 mL) 및 포름알데히드 수용액(0.07 mL)을 첨가하고, 그 다음에 여기에 보란-2-메틸피리딘 착물(69 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.13-2.33 (9H, m), 2.38 (3H, s), 2.70-2.82 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 12.7, 1.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 11.7, 1.9Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.58 (1H, brs). MS: [M+H]+ 428.3.
[실시예 98]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00154
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(215 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.5 mL) 및 아세트알데히드(0.224 mL)를 첨가하고, 그 다음에 여기에 보란-2-메틸피리딘 착물(134 mg)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(62 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.32 (6H, m), 2.36-2.44 (5H, m), 2.84 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 12.7, 1.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.25 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.60 (1H, brs). MS: [M+H]+ 442.3.
[실시예 99]
8-플루오로-2-(4-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00155
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올(2 mL), 아세트산(0.5 mL) 및 아세톤(0.16 mL)을 첨가하고, 그 다음에 여기에 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(67.3 mg)를 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(62 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.06-2.30 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.47 (2H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 1.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.53 (1H, brs). MS: [M+H]+ 456.3.
[실시예 100]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) 메틸 3-아미노-6-브로모-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00156
메틸 3-아미노-4-메틸피콜리네이트(8.0 g) 및 DMF(100 mL)의 혼합물에 실온에서 N-브로모숙신이미드(12.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(11.3 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.17 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.82 (3H, s), 6.75 (2H, s), 7.43 (1H, s). MS: [M+H]+ 245.2.
(B) 3-아미노-6-브로모-4-메틸피콜린아미드
Figure pct00157
3-아미노-6-브로모-4-메틸피콜린산(7.46 g), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1:1)(8.05 g), 트리에틸아민(6.7 mL) 및 DMF(100 mL)의 혼합물에 실온에서 1H-벤조트리아졸-1-올 암모늄염(1/1)(6.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 그 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(3.71 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 230.2.
(C) tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
3-아미노-6-브로모-4-메틸피콜린아미드(0.96 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(1.24 g) 및 피리딘(20 mL)의 혼합물에 실온에서 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(3.68 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 0.1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체 및 에탄올(15 mL)의 혼합물에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(6.27 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2.0M 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 441.2.
(D) 8-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00159
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(433 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(576 mg), 아세트산칼륨(371 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(77 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(7 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류 하여 표제 화합물(552 mg)을 얻었다.
(E) tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00160
8-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(523 mg), tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(760 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(70.3 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(2.58 mL) 및 DME (13 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 실온에서 물을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(650 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 2.05-2.31 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.88 (2H, d, J =1 3.6 Hz), 7.83-8.01 (2H, m), 8.22 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.75 (1H, brs). MS: [M+H]+ 511.4.
(F) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00161
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 메탄올 및 8.0 M 암모니아/메탄올 용액을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(465 mg)을 얻었다.
MS :[M+H]+ 411.3.
(G) 2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00162
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(148 mg), 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 아세트알데히드(0.201 mL)의 혼합물에 보란-2-메틸피리딘 착물(57.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 그 다음, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05-2.44 (11H, m), 2.62 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J =1 2.7, 1.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.65 (1H, brs). MS: [M+H]+ 439.3.
[실시예 101]
2-(4-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00163
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(168 mg), 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 아세톤(0.301 mL)의 혼합물에 실온에서 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(38.5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체에 5% 수산화암모늄 용액을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.07-2.46 (9H, m), 2.62 (3H, s), 2.70-2.84 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 12.7, 1.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.64 (1H, brs). MS: [M+H]+ 453.4.
[실시예 102]
2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00164
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(180 mg),((1-에톡시시클로프로폭시)옥시)(트리메틸)실란(0.274 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(57.1 mg), 아세트산(0.10 mL) 및 메탄올(3.0 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(145 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.28-0.47 (4H, m), 1.65 (1H, dt, J = 6.9, 3.2 Hz), 1.93-2.32 (4H, m), 2.38 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.52-2.59 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.1 Hz). MS: [M+H]+ 437.3.
[실시예 103]
2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00165
tert-부틸 4-(6-브로모-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g) 및 포름산(10 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 5% 수산화암모늄 용액으로 세척하여 표제 화합물(720 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.98-2.29 (4H, m), 2.51-2.53 (3H,m), 2.52 (1H,brs), 2.79-2.90 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS: [M+H]+ 340.2.
(B) 6-브로모-2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00166
6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(718 mg), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(2.12 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(265 mg), 아세트산(1.27 mL) 및 메탄올(14 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(530 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 380.2.
(C) 2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00167
Figure pct00168
6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘(170 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(265 mg), 아세트산칼륨(236 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(32.7 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-브로모-2-(4-시클로프로필-1-플루오로피페리딘-4-일)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(250 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(26.8 mg), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(0.986 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 60분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(19 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.31-0.51 (4H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 2.06-2.34 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.88-2.99 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.34-9.46 (1H, m), 12.39 (1H, brs). MS: [M+H]+ 433.3.
[실시예 104]
2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) 5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드
Figure pct00169
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(3.07 g), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1/1)(4.09 g), 트리에틸아민(3.7 mL) 및 DMF(50 mL)의 혼합물에 실온에서 1H-벤조트리아졸-1-올 암모늄염(1/1)(3.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.92 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.66 (2H, s), 7.46-7.65 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.10 (1H, brs). MS: [M+H]+ 172.2.
(B) tert-부틸 4-[(4-카르바모일-6-클로로피리딘-3-일)카르바모일-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00170
5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(1.92 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(2.77 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(9.87 mL) 및 피리딘(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 여기에 0.1M 염산을 추가로 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(3.93 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.42 (9H, s), 1.85-2.09 (4H, m), 3.01 (2H, brs), 3.94 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.21 (1H, brs), 8.63 (1H, brs), 9.46 (1H, s), 11.99 (1H, d, J = 5.3 Hz). MS: [M+Na]+ 423.2.
(C) tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00171
tert-부틸 4-[(4-카르바모일-6-클로로피리딘-3-일)카르바모일-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(3.93 g) 및 에탄올(35 mL)의 혼합물에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(14.7 mL)을 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 2.0 M 염산으로 중화한 후, 여기에 물을 첨가하고, 그 다음에 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올/물로 세척하여 표제 화합물(3.68 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 1.98-2.23 (4H, m), 3.10 (2H, brs), 3.96 (2H, d, J = 14.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.86 (1H, s). MS: [M+H]+ 405.2.
(D) 6-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00172
tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g) 및 포름산(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 5% 수산화암모늄 용액 및 물로 세척하여 표제 화합물(735 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.06-2.43 (4H, m), 2.96-3.21 (4H, m), 7.78 (1H, s), 8.68 (1H, s). MS: [M+H]+ 283.2.
(E) 6-클로로-2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00173
6-클로로-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(306 mg), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(1.1 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(136 mg), 아세트산(0.62 mL) 및 메탄올(6 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 추가로 첨가한 후, 혼합하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(215 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.29-0.38 (2H, m), 0.39-0.49 (2H, m), 1.71 (1H, tt, J = 6.6, 3.5 Hz), 2.00-2.30 (4H, m), 2.41-2.57 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.76 (1H, brs). MS: [M+H]+ 323.2.
(F) 2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00174
Figure pct00175
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(156 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(208 mg), 아세트산칼륨(134 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(27.8 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-클로로-2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(200 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(25.3 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(0.62 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 실온에서 물을 추가로 첨가한 후, 혼합하였다. 그 다음, 셀라이트를 통한 여과에 의해 찌꺼기를 제거하였다. 얻은 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.29-0.39 (2H, m), 0.40-0.52 (2H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.01-2.32 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.44-2.58 (2H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.84-7.96 (2H, m), 8.48 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.68 (1H, brs). MS: [M+H]+ 437.2.
[실시예 105]
2-(1-시클로프로-4-플루오로피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00176
Figure pct00177
6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘(300 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(431 mg), 아세트산칼륨(278 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(57.8 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, tert-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(46.0 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.13 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(13 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 그 다음에 물로 세척하였다. 얻은 고체를 7N 암모니아/메탄올 용액에 용해하고, 여기에 활성탄을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 얻은 여액으로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(322 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (9H, s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.98 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18-8.32 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.69 (1H, brs). MS: [M+H]+ 497.3.
(B) 8-플루오로-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00178
tert-부틸 4-플루오로-4-[8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(322 mg) 및 포름산(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 7M 암모니아/메탄올 용액을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올)로 정제하여 표제 화합물(196 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.03-2.36 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.79-3.05 (4H, m), 7.68 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.44 (1H, d, J = 2.6 Hz). MS: [M+H]+ 397.3.
(C) 2-(1-시클로프로-4-플루오로피페리딘-4-일)-8-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00179
8-플루오로-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온(70 mg), ((1-에톡시시클로프로필)옥시)(트리메틸)실란(0.18 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(22 mg), 아세트산(0.053 mL) 및 메탄올(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(8 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 437.3.
[실시예 106]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00180
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(1.27 g), 3-아미노-6-브로모피콜린아미드(1.00 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(4.1 mL) 및 피리딘(20 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 그 다음에 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 에탄올(20 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(4.63 mL)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2.0M 염산으로 중화하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.38-1.45 (9H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.64-2.93 (3H, m), 4.04 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.86-7.97 (2H, m), 12.64 (1H, brs).
(B) 6-브로모-2-(1-피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00181
tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.23 g) 및 포름산(12 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 5% 수산화암모늄 용액을 남은 고체에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 결과적으로 얻은 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(929 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 309.2.
(C) 6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00182
6-브로모-2-(1-피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(929 mg), ((1-에톡시시클로프로필)옥시)(트리메틸)실란(3.02 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(378 mg), 아세트산(1.80 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 그 다음에 메탄올 및 물로 세척하여 표제 화합물(630 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.24-0.34 (2H, m), 0.37-0.46 (2H, m), 1.55-1.78 (3H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.02 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.93 (2H, s), 12.50 (1H, brs). MS: [M+H]+ 349.2.
(D) 2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00183
4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(286 mg), 6-브로모-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(300 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(35.1 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.29 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 40분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 그 다음에 1,2-디메톡시에탄 및 물로 세척하였다. 얻은 고체를 7N 암모니아/메탄올 용액에 용해하고, 혼합물을 실리카겔(NH)을 통해 여과하였다. 그 다음, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에틸 아세테이트 및 에탄올/물로 세척하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.25-0.35 (2H, m), 0.37-0.47 (2H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.13-2.32 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.03 (2H, d, J = 11.3 Hz), 8.06-8.14 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.30 (1H, brs). MS: [M+H]+ 420.3.
[실시예 107]
2-(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00184
4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(250 mg), 6-클로로-2-(4-플루오로-1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(243 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(30.7 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.13 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 40분 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 얻은 고체에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 그 다음에 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에틸 아세테이트, 메탄올 및 물로 세척하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.30-0.51 (4H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 2.01-2.17 (3H, m), 2.19-2.33 (1H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 11.9, 1.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.10 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.67 (1H, brs). MS: [M+H]+ 438.3.
[실시예 108]
2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00185
Figure pct00186
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(360 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(478 mg), 아세트산칼륨(308 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(64.1 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(64.0 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.57 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(9 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 여과에 의해 불용성 성분을 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻은 혼합물을 실리카겔(NH)을 통해 여과하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(573 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (9H, s), 1.94-2.30 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.21 (1H, s). MS: [M+H]+ 497.3.
(B) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00187
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(573 mg) 및 포름산(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 7M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하고, 그 다음에 침전물을 여과하였다. 얻은 고체를 에탄올/물로 세척하여 표제 화합물(403 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03-2.40 (7H, m), 2.88-3.12 (4H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.29 (1H, d, J = 1.1 Hz). MS: [M+H]+ 397.3.
(C) 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00188
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(122 mg), 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 37% 포름알데히드 수용액(0.125 mL)의 혼합물에 보란-2-메틸피리딘 착물(49.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(55.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.04-2.35 (9H, m), 2.38 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.71-2.84 (2H, m), 7.86-7.98 (2H, m), 8.50 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.58 (1H, s). MS: [M+H]+ 411.3.
[실시예 109]
2-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00189
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(128 mg), 메탄올(2 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 아세트알데히드(0.18 mL)의 혼합물에 보란-2-메틸피리딘 착물(51.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(55.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.47 (11H, m), 2.87 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.91 (2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 8.49 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.35 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.60 (1H, s). MS: [M+H]+ 425.3.
[실시예 110]
2-[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00190
tert-부틸 4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.99 g) 및 포름산(10 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 7M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 그 다음, 남은 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(750 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.90-2.26 (4H, m), 2.82 (2H, td, J = 12.0, 2.8 Hz), 2.89-3.02 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz). MS: [M+H]+ 326.1.
(B) 6-브로모-2-[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00191
6-브로모-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(400 mg), 1-클로로-2-메톡시에탄(0.123 mL), 탄산칼륨(339 mg), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(45.3 mg) 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고 여기에 실온에서 물을 첨가한 후, 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.99-2.38 (6H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.47 (1H, brs). MS: [M+H]+ 384.2.
(C) 2-[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00192
Figure pct00193
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(116 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(154 mg), 아세트산칼륨(99.5 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(20.7 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-브로모-2-[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]퀴나졸린-4(3H)-온(150 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(15.9 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(0.586 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 50분 동안 교반하였다. 여과에 의해 불용성 성분을 제거한 후, 여액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 얻은 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하여 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.02-2.35 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.81-2.93 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83-7.88 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.40 (1H, brs). MS: [M+H]+ 454.3.
[실시예 111]
6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(261 mg), tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(72.1 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.18 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 그 다음에 유기층을 분리하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에틸 아세테이트 및 에탄올/물로 세척하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41-1.49 (9H, m), 2.14 (4H, d, J = 17.4 Hz), 2.69 (3H, s), 3.12 (2H, brs), 3.98 (2H, d, J = 14.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 11.7, 1.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.13 (1H, s), 12.81 (1H, s).
(B) 6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00195
tert-부틸 4-플루오로-4-[6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(72 mg) 및 포름산(1 mL)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 5% 수산화암모늄 용액을 첨가한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 결과적으로 얻은 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하여 표제 화합물(30.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.41 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.07 (2H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 11.9, 1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.96-9.09 (1H, m). MS: [M+H]+ 398.3.
[실시예 112]
6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) tert-부틸 4-[(4-카르바모일-6-클로로피리딘-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00196
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(3.38 g), 5-아미노-2-클로로이소니코틴산(2.53 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(13 mL) 및 피리딘(30 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 여기에 0.1M 염산을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(4.94 g)을 얻었다.
MS: [M+Na]+ 405.3.
(B) tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00197
tert-부틸 4-[(4-카르바모일-6-클로로피리딘-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(4.94 g)에 에탄올(40 mL)을 첨가한 후, 혼합하고, 여기에 실온에서 2.0M 수산화나트륨 수용액(19.4 mL)을 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고, 2.0M 염산으로 중화하였다. 얻은 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올/물(1/1)로 세척하여 표제 화합물(4.47 g)을 얻었다.
MS: [M+H+ 365.2.
(C) 6-클로로-2-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00198
tert-부틸 4-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.41 g) 및 포름산(15 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체에 5% 수산화암모늄 용액을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물(2.91 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64-1.94 (4H, m), 2.57-2.77 (3H, m), 3.11 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.86 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 0.8Hz). MS: [M+H]+ 265.2.
(D) 6-클로로-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00199
6-클로로-2-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.20 g), 1-클로로-2-메톡시에탄(0.455 mL), 탄산칼륨(1.25 g), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(167 mg) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고 여기에 실온에서 포화 염수를 추가로 첨가한 후, 혼합하였다. 혼합물을 THF/1,2-디메톡시에탄으로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(701 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.93 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.42-2.64 (3H, m), 2.97 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.56 (1H, brs). 　MS: [M+H]+ 323.2.
(E) 6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00200
Figure pct00201
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(120 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(160 mg), 아세트산칼륨(103 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(21.4 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-클로로-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(155 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(19.6 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(0.48 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 물을 첨가하고 여과에 의해 불용성 성분을 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(101 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.73-1.95 (4H, m), 2.05 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.38 (3H, s), 2.42-2.66 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.83-7.94 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.04 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.50 (1H, brs). MS: [M+H]+ 437.3.
[실시예 113]
6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00202
Figure pct00203
6-브로모-4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸(202 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(268 mg), 아세트산칼륨(173 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(35.9 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-클로로-2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(200 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(101 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(0.62 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 물을 첨가하고 여과에 의해 불용성 성분을 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(98.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73-1.95 (4H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.57 (3H, d, J = 11.7 Hz), 2.68 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 11.9, 1.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.53 (1H, s), 9.06 (1H, s), 12.53 (1H, brs). MS: [M+H]+ 438.3.
[실시예 114]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
(A) 6-클로로-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00204
6-클로로-2-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.0 g), ((1-에톡시시클로프로필)옥시)(트리메틸)실란(3.8 mL), 소듐 시아노트리히드라이도보레이트(475 mg), 아세트산(2.27 mL) 및 메탄올(14 mL)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 여기에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 추가로 첨가하고, 그것들을 혼합하였다. 그 다음, 유기층을 분리하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(910 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 305.2.
(B) 2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00205
Figure pct00206
6-브로모-8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(293 mg), 비스(피나콜레이토)디보론(390 mg), 아세트산칼륨(251 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(52.3 mg) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 60분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질, 6-클로로-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(300 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(40.2 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.48 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 50분 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(62 mg)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 419.3.
[실시예 115]
2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00207
4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(409 mg), 6-클로로-2-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(300 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(50.3 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.48 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 130℃에서 50분 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.27-0.50 (4H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 11.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 11.9, 1.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.52 (1H, s), 8.97-9.14 (1H, m), 12.51 (1H, brs). MS: [M+H]+ 420.3.
[실시예 116]
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00208
에틸 4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(1 g), 팔라듐-활성탄(10% 팔라듐)(261 mg), 트리에틸아민(1.16 mL), 에탄올(150 mL) 및 THF(50 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 13분 동안 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(553 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 1.5 Hz). MS: [M+H]+ 206.1.
(B) 6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산
Figure pct00209
에틸 6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트(545 mg) 및 에탄올(6 mL)의 혼합물에 2.0M 수산화나트륨 수용액(6.64 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 여기에 실온에서 2.0M 염산을 추가로 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 얻은 고체를 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(439 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.48 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.67-8.70 (1H, m), 9.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 13.28 (1H, s). MS: [M+H]+ 178.1.
(C) N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00210
6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(300 mg), 1.7 M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(1.49 mL) 및 피리딘(5 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에 2-아미노-5-(4-시클로프로필피페리진-1-일)벤즈아미드(529 mg)를 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(2 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 침전물을 여과함으로써 얻은 고체를 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻은 고체를 THF/메탄올에서 교반하고, 침전물을 여과하였다. 그 다음, 얻은 고체를 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(636 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.32-0.49 (4H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.62-2.77 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70-8.74 (1H, m), 9.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.50 (1H, s). MS: [M+H]+ 420.2.
(D) 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00211
N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드(610 mg), 포타슘 tert-부톡시드(촉매적 양) 및 1-부탄올(20 mL)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 얻은 고체를 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(405 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.45-0.53 (4H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 2.59 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.77-2.84 (4H, m), 3.29-3.39 (4H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17-8.21 (1H, m), 9.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.02 (1H, brs). MS: [M+H]+ 402.2.
[실시예 117]
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트
Figure pct00212
2,6-디메틸-4-아미노피리미딘(5.0 g) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물에 실온에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(9.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 감압 하에서 휘발성 성분을 증류함으로써 농축시키고, 침전물을 여과하였다. 그 다음, 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(837 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.80 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.1 Hz). MS: [M+H]+ 220.1.
(B) 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00213
에틸 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트(930 mg) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물에 2.0M 수산화나트륨 수용액(848 mg)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 여기에 실온에서 6.0M 염산을 첨가하여 pH를 3-4로 조정하였다. 혼합물을 HP-20 수지 칼럼(물 및 아세톤)에 의해 정제하고, 물/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물(742 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.41 (3H, s), 2.77 (3H, s), 7.25 (1H, s), 8.23 (1H, s). MS: [M+H]+ 192.1.
(C) N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-(5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00214
5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산(250 mg), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(1.25 mL) 및 피리딘(5 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 2-아미노-5-(4-시클로프로필피페리딘-1-일)벤즈아미드(441 mg)를 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(2 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 얻은 고체를 물, 메탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(262 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.32-0.49 (4H, m), 1.47-1.71 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-2.74 (4H, m), 2.82 (3H,s), 3.06-3.22 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.59 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 12.32 (1H, s). MS: [M+H]+ 434.3.
(D) 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00215
N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-(5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드(260 mg), 포타슘 tert-부톡시드(촉매적 양) 및 1-부탄올(10 mL)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고 에탄올로 세척한 후, 얻은 고체를 THF/메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물(148 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.44-0.54 (4H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.76-2.85 (4H, m), 2.86 (3H, s), 3.29-3.37 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.31 (1H, brs). MS: [M+H]+ 416.3.
[실시예 118]
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00216
3-아미노-6-클로로피리다진(5.5 g), 1-클로로아세톤(3.93 g) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 여기에 1-클로로아세톤(1.85 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 여기에 다시 1-클로로아세톤(1.85 g)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 그 다음에 얻은 고체에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF로 추출하였다. 얻은 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(691 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.40 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.11 (1H, s). MS: [M+H]+ 168.1.
(B) 에틸 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트
Figure pct00217
6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(1.38 g), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(602 mg), 디이소프로필에틸아민(3.19 g) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 일산화탄소 분위기(0.5 MPa) 하에서 120℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(318 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.94 (3H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, s). MS: [M+H]+ 192.1.
(C) 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산
Figure pct00218
에틸 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트(310 mg) 및 에탄올(4 mL)의 혼합물에 2.0M 수산화나트륨 수용액(4.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 여기에 실온에서 2.0M 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 그 다음에 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(144 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.44 (3H, brs), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, brs), 13.84 (1H, brs). MS: [M+H]+ 178.1.
(D) N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드
Figure pct00219
2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산(140 mg), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(0.65 mL) 및 피리딘(3 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 2-아미노-5-(4-시클로프로필피페리딘-1-일)벤즈아미드(229 mg)를 추가로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(2 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과함으로써 얻은 고체를 물, 메탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물(275 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.18-0.75 (4H, m), 1.67 (1H, brs), 2.46 (3H, brs), 2.69 (4H, brs), 3.16 (4H, brs), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.53-7.87 (2H, m), 8.02-8.25 (2H, m), 8.32 (1H, brs), 8.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.89 (1H, brs). MS: [M+H]+ 420.2.
(E) 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00220
N-[2-카르바모일-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드(260 mg) 및 1-부탄올(10 mL)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 포타슘 tert-부톡시드(촉매적 양)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물(158 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.45-0.54 (4H, m), 1.63-1.75 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.76-2.85 (4H, m), 3.32-3.41 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.29 (1H, brs). MS: [M+H]+ 402.2.
[실시예 119]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2트리플루오로아세테이트
(A) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00221
2-아미노-5-아이오도벤즈아미드(2.00 g), 4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르브알데히드(1.34 g) 및 에탄올(65 mL)의 혼합물에 실온에서 아이오딘(2.91 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 얻은 고체를 에탄올/물(2:1) 및 에탄올로 세척하여 표제 화합물(2.86 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.55 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.76 (3H, s), 2.48 (3H, s).
(B) 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
Figure pct00222
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(125 mg), 포타슘 tert-부톡시드(135 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(25.5 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 1-이소프로필피페라진(115 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하여 표제 화합물(32.6 mg)을 얻었다.
MS: [M-2TFA+H]+ 418.2.
[실시예 120]
6-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00223
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(83.4 mg), 포타슘 tert-부톡시드(89.8 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(17 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 1-시클로프로필메틸)피페라진(84 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하여 표제 화합물(33.3 mg)을 얻었다.
MS: [M-2TFA+H]+ 430.2.
[실시예 121]
(S)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00224
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(83.4 mg), 포타슘 tert-부톡시드(89.8 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(17 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(76 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하여 표제 화합물(14.2 mg)을 얻었다.
MS: [M-2TFA+H]+ 416.2.
[실시예 122]
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
Figure pct00225
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(125 mg), 포타슘 tert-부톡시드(134.7 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(25.5 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(193 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하였다. 얻은 고체에 트리플루오로아세트산(0.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(33.5 mg)을 얻었다.
MS: [M-2TFA+H]+ 404.2.
[실시예 123]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
Figure pct00226
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(125 mg), 포타슘 tert-부톡시드(134.7 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(25.5 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(191 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하였다. 얻은 고체에 트리플루오로아세트산(0.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증류하여 표제 화합물(33.5 mg)을 얻었다.
MS: [M-2TFA+H]+ 402.2.
[실시예 124]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(유토머(eutomer))
Figure pct00227
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(83.4 mg), 포타슘 tert-부톡시드(89.8 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(17 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진(84 mg)(라세미체)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 술폭시드(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하였다. 얻은 고체를 광학 분할(CHIRALCEL OJ-H, 헥산/에탄올/디에틸아민)하여 표제 화합물(9.6 mg)을 얻었다.
(유토머(eutomer)) MS: [M+H]+ 430.3. 체류 시간: TR1 = 14.4 min.
[실시예 125]
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(유토머) 및 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온(디스토머(distomer))
Figure pct00228
2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(83.4 mg), 포타슘 tert-부톡시드(89.8 mg), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(17 mg), tert-아밀 알콜(1 mL) 및 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진(84 mg)(라세미체)의 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 DMSO(1 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 60℃로 가열함으로써 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 HPLC [YMC-Triart C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물]로 정제하였다. 얻은 고체를 광학 분할(CHIRALCEL OJ-H, 헥산/에탄올/디에틸아민)하여 표제 화합물(8.8 mg)을 얻었다.
(디스토머(distomer)) MS: [M+H]+ 430.2. 체류 시간: TR2 = 19.7 min.
[실시예 126]
(R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) (R)-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00229
에틸 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(5.84 g), (R)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(5.20 g), 탄산칼륨(6.57 g) 및 아세토니트릴(130 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 여기에 물(130 mL)을 첨가하고 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물(8.79 g)을 얻었다.
(B) (R)-2-아미노-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤즈아미드
Figure pct00230
(R)-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로벤즈아미드(8.79 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(879 mg), 메탄올(90 mL) 및 THF(90 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트/헥산)으로부터 재결정화하여 표제 화합물(6.21 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.74 (1H, s), 7.05 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.99 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 6.58-6.61 (1H, m), 6.04 (2H, s), 3.51 (1H, J = 9.8 Hz, d), 3.29-3.38 (1H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 1.66-1.79 (3H, m), 1.28-1.41 (1H, m). MS: [M+H]+ 261.2.
(C) (R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00231
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(4.55 g), (R)-2-아미노-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤즈아미드(6.19 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(21 mL) 및 피리딘(60 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(120 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(120 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(150 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(267 mg)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 60℃로 냉각하였다. 여기에 에틸 아세테이트(150 mL)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 그 다음에 1-부탄올/에틸 아세테이트(1:1) 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻은 고체를 1-부탄올/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(6.84 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.09 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.62-7.67 (3H, m), 7.49 (1H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.03-3.14 (2H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.48 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.25-2.32 (1H, m), 2.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 15.9, 9.8 Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 1.45 (1H, td, J = 11.0, 7.0 Hz). MS: [M+H]+ 416.3.
[실시예 127]
(S)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트
Figure pct00232
5-플루오로-2-니트로벤조산(20.0 g), DMF(0.084 mL) 및 THF(100 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(10.4 mL)을 적가하고, 그 다음에 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 실온에서 에탄올(50 mL)을 추가로 첨가한 후, 혼합하였다. 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 추가로 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(24.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.22 (1H, J = 8.9, 4.7 Hz, dd), 7.77 (1H, J = 8.3, 2.6 Hz, dd), 7.65-7.72 (1H, m), 4.34 (2H, J = 7.0 Hz, q), 1.29 (3H, J = 7.0 Hz, t).
(B) tert-부틸 (S)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00233
에틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(4.00 g), tert-부틸 (S)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(4.13 g), 탄산칼륨(3.89 g) 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하고, 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(5.76 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 394.3.
(C) 에틸 (S)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00234
tert-부틸 (S)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(3.42 g) 및 트리플루오로아세트산(20 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(35 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(6.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.706 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.97 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.01 (1H, J = 9.4 Hz, d), 6.99-7.06 (2H, m), 4.30 (3H, J = 7.2 Hz, q), 3.74-3.79 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 2.70-2.73 (1H, m), 2.11-2.20 (4H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.27 (3H, J = 7.2 Hz, t), 1.16 (3H, J = 6.4 Hz, d). MS: [M+H]+ 308.2.
(D) (S)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00235
에틸 (S)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(1.76 g), 메탄올(8 mL) 및 THF(8 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(0.93 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 남은 고체에 다시 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.045 mL) 및 THF(30 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.50 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 그것들을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(30 mL)에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.08 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.95 (1H, J = 9.4 Hz, d), 7.85 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.96 (1H, J = 9.4, 3.0 Hz, dd), 6.79 (1H, J = 3.0 Hz, d), 4.24-4.31 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 2.84-2.88 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 1.15 (3H, J = 6.8Hz, d). MS: [M+H]+ 279.2.
(E) (S)-2-아미노-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00236
(S)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(1.24 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(124 mg) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.06 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.73 (1H, s), 7.15 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, J = 8.7, 2.6 Hz, dd), 6.61 (1H, J = 8.7 Hz, d), 6.18 (2H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 2.14-2.20 (4H, m), 0.81 (3H, J = 6.0 Hz, d). MS: [M+H]+ 249.2.
(F) (S)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00237
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.816 g), (S)-2-아미노-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(1.06 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(3.8 mL) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(20 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(30 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(50.0 mg)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.03 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 7.53 (1H, J = 9.3, 2.8 Hz, dd), 7.40 (1H, J = 3.0Hz, d), 4.18-4.20 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 2.85-2.89 (1H, m), 2.69-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.22-2.28 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 1.08 (3H, J = 6.8Hz, d). MS: [M+H]+ 404.2.
[실시예 128]
(R)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 (R)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트
Figure pct00238
에틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(5.00 g), tert-부틸 (R)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(5.17 g), 탄산칼륨(4.86 g) 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(6.07 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.03 (1H, J = 9.1 Hz, d), 6.99-7.06 (2H, m), 4.27-4.34 (3H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 3.10-3.24 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (3H, J = 7.0 Hz, t), 1.07 (3H, J = 6.4 Hz, d). MS: [M+H]+ 394.2.
(B) 에틸 (R)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00239
tert-부틸 (R)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(2.95 g) 및 트리플루오로아세트산(30 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(30 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(5.18 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.563 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.14 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.01 (1H, J = 9.4 Hz, d), 6.99-7.06 (2H, m), 4.26-4.33 (3H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 2.70-2.73 (1H, m), 2.11-2.23 (4H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.27 (3H, J = 7.2 Hz, t), 1.16 (3H, J = 6.4 Hz, d). MS: [M+H]+ 308.2.
(C) (R)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00240
에틸 (R)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(2.14 g), 메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(1.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 남은 고체에 다시 톨루엔/TH를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.054 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.83 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 그것들을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(20 mL)에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.12 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.95 (1H, J = 9.4 Hz, d), 7.85 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.96 (1H, J = 9.4, 2.6 Hz, dd), 6.79 (1H, J = 2.6 Hz, d), 4.26-4.31 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 2.84-2.88 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 1.15 (3H, J = 6.4 Hz, d). MS: [M+H]+ 279.2.
(D) (R)-2-아미노-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00241
(R)-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(1.48 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(148 mg), 메탄올(15 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.72 (1H, s), 7.15 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, J = 9.1, 2.6 Hz, dd), 6.61 (1H, J = 9.1 Hz, d), 6.18 (2H, s), 3.29-3.39 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.14-2.20 (4H, m), 0.81 (3H, J = 6.4 Hz, d). MS: [M+H]+ 249.2.
(E) (R)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00242
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.940 g), (R)-2-아미노-5-(2,4-디메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(1.22 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(4.34 mL) 및 피리딘(15 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(15 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(15 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(20 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(45.5 mg)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.968 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.02 (1H, s), 8.49 (1H, J = 0.8 Hz, d), 7.61-7.64 (2H, m), 7.53 (1H, J = 9.1, 2.6 Hz, dd), 7.40 (1H, J = 2.6 Hz, d), 4.18-4.20 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 2.85-2.89 (1H, m), 2.69-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, J = 0.8Hz, d), 2.22-2.28 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 1.08 (3H, J = 6.4Hz, d). MS: [M+H]+ 404.2.
[실시예 129]
(S)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(2-에틸-4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 (S)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트
Figure pct00243
에틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(2.00 g), tert-부틸 (S)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트(2.21 g), 탄산칼륨(1.95 g) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.02 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.02 (1H, J = 9.4 Hz, d), 6.99-7.06 (2H, m), 4.27-4.36 (2H, m), 3.99-4.07 (3H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.13-3.16 (3H, m), 1.46-1.63 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, J = 7.2 Hz, t), 0.88 (3H, J = 7.2 Hz, t). MS: [M+H]+ 408.3.
(B) 에틸 (S)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00244
tert-부틸 (S)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트(2.02 g) 및 트리플루오로아세트산(15 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(2.74 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.372 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.36 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.99 (1H, J = 9.1 Hz, d), 6.98-7.05 (2H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.04 (1H, J = 7.2 Hz, t), 3.78-3.83 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 1.73-1.86 (1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.25-1.30 (3H, m), 0.83 (3H, J = 7.4 Hz, t). MS: [M+H]+ 322.2.
(C) (S)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00245
에틸 (S)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(1.35 g), 메탄올(6 mL) 및 THF(6 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(0.68 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 남은 고체에 다시 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.033 mL) 및 THF(25 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.10 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(25 mL)에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.11 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.93 (1H, J = 9.4 Hz, d), 7.83 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.95 (1H, J = 9.6, 2.8 Hz, dd), 6.77 (1H, J = 3.0 Hz, d), 3.99-4.04 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.74-2.03 (3H, m), 1.46-1.60 (1H, m), 0.84 (3H, J = 7.4 Hz, t). MS: [M+H]+ 293.2.
(D) (S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00246
(S)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(1.10 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(110 mg), 메탄올(10 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.965 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.72 (1H, s), 7.11 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.97 (1H, s), 6.89 (1H, J = 8.7, 2.6 Hz, dd), 6.60 (1H, J = 8.7 Hz, d), 6.13 (2H, s), 3.14-3.21 (1H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.35-1.50 (1H, m), 1.13-1.27 (1H, m), 0.73 (3H, J = 7.6 Hz, t). MS: [M+H]+ 263.3.
(E) (S)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(2-에틸-4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00247
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.703 g), (S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(0.965 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(3.2 mL) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(20 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(25 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(41.3 mg)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.753 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.02 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.52 (1H, J = 9.3, 2.8 Hz, dd), 7.37 (1H, J = 3.0 Hz, d), 3.86-3.88 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.01-2.15 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 0.85 (3H, J = 7.6 Hz, t). MS: [M+H]+ 418.2.
[실시예 130]
(S)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 (S)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00248
tert-부틸 (S)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(2.34 g) 및 트리플루오로아세트산(25 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(25 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(5.31 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.577 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.46 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.01 (1H, J = 9.1 Hz, d), 6.98-7.06 (2H, m), 4.26-4.33 (3H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 1.28 (3H, J = 7.2 Hz, t), 1.15 (3H, J = 6.4 Hz, d), 1.03 (3H, J = 7.2 Hz, t). MS: [M+H]+ 322.2.
(B) (S)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00249
에틸 (S)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(1.45 g), 메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(0.73 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 얻은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 얻은 고체에 다시 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.035 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.18 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 그것들을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(20 mL)에 적가한 후, 결과적으로 얻은 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.988 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.95 (1H, J = 9.4 Hz, d), 7.85 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.95 (1H, J = 9.4, 2.6 Hz, dd), 6.78 (1H, J = 2.6 Hz, d), 4.28-4.29 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.28-2.39 (2H,m), 2.09-2.14 (1H,m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.14 (3H, J = 4.2 Hz, d), 1.03 (3H, J = 7.2 Hz, t). MS: [M+H]+ 293.2.
(C) (S)-2-아미노-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00250
(S)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(0.988 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(98.8 mg) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.755 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.72 (1H, s), 7.17 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.97 (1H, s), 6.92 (1H, J = 8.7, 2.6 Hz, dd), 6.60 (1H, J = 8.7Hz, d), 6.20 (2H, s), 3.31-3.35 (1H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.41-2.46 (2H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 1.01 (3H, J = 7.2 Hz, t), 0.81 (3H, J = 6.4Hz, d). MS: [M+H]+ 263.3.
(D) (S)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00251
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.547 g), (S)-2-아미노-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(0.750 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(2.52 mL) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(10 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(15 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(28.9 mg)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.700 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.01 (1H, s), 8.48 (1H, s), 7.61-7.64 (2H, m), 7.53 (1H, J = 9.3, 2.6 Hz, dd), 7.39 (1H, J = 2.6Hz, d), 4.19-4.21 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.30-2.41 (2H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.03-2.10 (1H,m), 1.03-1.09 (6H,m). MS: [M+H]+ 418.2.
[실시예 131]
(R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) 에틸 (R)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00252
tert-부틸 (R)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-메틸피페라딘-1-카르복실레이트(3.02 g) 및 트리플루오로아세트산(30 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(30 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(5.31 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.807 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.16 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.02 (1H, J = 9.4 Hz, d), 6.98-7.06 (2H, m), 4.26-4.33 (3H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 1.28 (3H, J = 7.2Hz, t), 1.15 (3H, J = 6.8Hz, d), 1.03 (3H, J = 7.2 Hz, t). MS: [M+H]+ 322.2.
(B) (R)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00253
에틸 (R)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(2.16 g), 메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(1.1 mL)을 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 남은 고체에 다시 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.052 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.76 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 그것들을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(20 mL)에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.54 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.95 (1H, J = 9.1 Hz, d), 7.85 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.96 (1H, J = 9.1, 2.6 Hz, dd), 6.78 (1H, J = 2.6Hz, d), 4.22-4.28 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.14 (3H, J = 4.5 Hz, d), 1.03 (3H, J = 7.2 Hz, t). MS: [M+H]+ 293.2.
(C) (R)-2-아미노-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00254
(R)-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(1.54 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(154 mg) 및 메탄올(15 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.21 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.72 (1H, s), 7.17 (1H, J = 2.3 Hz, d), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, J = 8.7, 2.3 Hz, dd), 6.61 (1H, J = 8.7Hz, d), 6.20 (2H, s), 3.32-3.33 (1H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.41-2.46 (2H, m), 2.24-2.38 (2H,m), 2.14-2.19 (1H, m), 1.02 (3H, J = 7.0Hz, t), 0.82 (3H, J = 6.2Hz, d). MS: [M+H]+ 263.3.
(D) (R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00255
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.881 g), (R)-2-아미노-5-(4-에틸-2-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(1.21 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(4.1 mL) 및 피리딘(15 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(15 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(20 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(43.5 mg)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.987 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.02 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.62-7.64 (2H, m), 7.53 (1H, J = 9.1, 3.0 Hz, dd), 7.40 (1H, J = 3.0 Hz, d), 4.19-4.21 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 2.95-2.98 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.30-2.39 (2H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 1.03-1.09 (6H, m). MS: [M+H]+ 418.2.
[실시예 132]
(R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(2-에틸-4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
(A) tert-부틸 (R)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트
Figure pct00256
에틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(3.00 g), tert-부틸 (R)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트(3.32 g), 탄산칼륨(2.92 g) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(4.13 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 408.3.
(B) 에틸 (R)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00257
tert-부틸 (R)-4-(3-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)-3-에틸피페라딘-1-카르복실레이트(4.13 g) 및 트리플루오로아세트산(40 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질에 다시 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 물질 및 DMF(45 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(6.98 g)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.758 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물에 아이오도메탄(0.189 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 아이오도메탄(0.189 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.41 g)을 얻었다.
MS: [M+H]+ 322.2.
(C) (R)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00258
에틸 (R)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(2.41 g), 메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 실온에서 8M 수산화나트륨 수용액(1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 추가로 증류하였다. 남은 고체에 다시 톨루엔/THF를 첨가하고, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 얻은 고체, DMF(0.058 mL) 및 THF(25 mL)의 혼합물에 실온에서 염화옥살릴(1.97 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물로부터 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 여기에 THF(30 mL)를 첨가하고, 그것들을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 28% 수산화암모늄 용액(25 mL)에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 동일 온도에서 물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음에 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.42 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.93 (1H, J = 9.4 Hz, d), 7.83 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.95 (1H, J = 9.4, 2.6 Hz, dd), 6.77 (1H, J = 2.6 Hz, d), 3.99-4.06 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-2.03 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.46-1.60 (1H, m), 0.84 (3H, J = 7.6Hz, t). MS: [M+H]+ 293.2.
(D) (R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00259
(R)-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드(1.42 g), 팔라듐-활성탄(5% 팔라듐)(142 mg) 및 메탄올(15 mL)의 혼합물을 상압 및 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 휘발성 성분을 증류하고, 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.984 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.72 (1H, s), 7.10 (1H, J = 2.6 Hz, d), 6.97 (1H, s), 6.89 (1H, J = 8.7, 2.6 Hz, dd), 6.60 (1H, J = 8.7 Hz, d), 6.13 (2H, s), 3.17-3.20 (1H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 2.24-2.51 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.35-1.48 (1H, m), 1.15-1.27 (1H,m), 0.73 (3H, J = 7.6Hz, t). MS: [M+H]+ 263.3.
(E) (R)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(2-에틸-4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00260
4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산(0.714 g), (R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-메틸피페라딘-1-일)벤즈아미드(0.980 g), 1.7M 프로필포스폰산 무수물/에틸 아세테이트 용액(3.30 mL) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 증류한 후, 남은 고체에 물(10 mL) 및 15% 탄산칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 얻은 고체에 1-부탄올(15 mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(34.8 mg)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 휘발성 성분을 증류하였다. 남은 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.674 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:12.01 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.51 (1H, J = 9.3, 2.8 Hz, dd), 7.37 (1H, J = 2.6 Hz, d), 3.86-3.90 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00-2.14 (2H, m), 1.74-1.89 (1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 0.85 (3H, J = 7.4Hz, t). MS: [M+H]+ 418.2.
[2] 화합물 목록
실시예로 사용된 화합물을 다음 표에 제공한다. 표에서 "MS"는 측정된 값을 나타낸다. 다음 표 1에 제공된 실시예의 화합물을 위 실시예 중 하나에 기술된 방법 또는 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
[실험예 2] 화합물에 노출 후 mRNA 수준의 변화를 측정하는 생세포 분석
이 실시예에서는, 배양된 세포에 각 시험 화합물을 투여하고, SMN, 즉, 엑손 7및 8을 함유하는 FL-SMN 및 엑손 7이 스키핑된 델타7의 mRNA 전사물의 발현 수준의 변화를 PCR을 이용하여 검사하였다. 원칙적으로, 도 3b 및 3d에 나타낸 바와 같이, FL-SMN의 발현을 검사하는 데는 엑손 7의 서열과 일치하는 프라이머(003-Fw-FL-SMN)를 이용하고, 델타 7의 발현을 검사하는 데는 엑손 6과 8 사이의 경계에 걸치는 뉴클레오티드 서열을 갖는 프라이머(006-Fw-델타7)를 이용하여 FL-SMN 및 델타7을 서로 구별하였다.
(실험 방법)
SMA 환자로부터 유래된 섬유아세포(GM03813)(Coriell Cell Repositories)를 10% FBS(Life Technologies)가 보충된 DMEM(High Glucose) (Life Technologies)을 이용해서 계대배양하였다. 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(Corning)에서 100μL의 배지에 세포를 웰 당 1.5 또는 0.5 × 104 개 세포로 시딩하였다. 세포를 5% CO2에서 6 시간 동안 인큐베이션하였고, 배지를 실시예에 주어진 각 화합물을 함유하는 100 μL의 배지(DMSO 함유, 최종 농도 0.1%)로 교체하였다. 동일 조건 하에서 24시간 동안 추가 인큐베이션 후, 세포를 D-PBS(-)(Wako)로 1회 세척하고, 제조업체의 지시에 따라서 SuperPrep(등록상표) qPCR에 대한 Cell Lysis & RT Kit (Toyobo life science)에 함유된 용해액(lysis solution)(gDNA Remove 함유)을 웰 당 25 μL 첨가하여 세포를 용해하고 게놈 DNA를 분해하였다. 게다가, 키트에 함유된 5 μL의 STOP 용액(RN아제 억제제 함유)을 첨가하여 RNA-함유 용액을 제공하였다. 6 μL의 RNA-함유 용액 각각을 dNTP, 랜덤 프라이머 및 올리고dT 프라이머와 함께 전사효소를 함유하는 역전사 용액 14 μL와 혼합하였다. 37℃(15 min), 50℃(5 min), 및 98℃(5 min)에서 역전사를 수행하여 전체 cDNA를 제공하였다. 전체 cDNA를 초순수(Ultra-pure water)(Invitrogen)로 30배 희석하여 FL-SMN, 델타7, 및 GAPDH의 발현 수준을 측정하였다. 정량 PCR(qPCR)을 위해, THUNDERBIRD (등록상표) Probe qPCR Mix(Toyobo life science)의 제조업체의 지시에 따라서 PCR 용액을 제조하였다. 5 μL의 희석된 전체 cDNA 용액 및 각각 001-표준 FL-SMN(서열 번호 1) 또는 002-표준 델타7(서열 번호 2)를 함유하는 올리고 DNA 표준 용액 각각을 qPCR 프로브, 프라이머, 및 PCR 효소를 함유하는 각 PCR 용액 10 μL와 혼합하였다. 도 1은 001-표준 FL-SMN 및 002-표준 델타7의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 올리고DNA 표준 용액은 5 × 108, 5 × 107, 5 × 106, 5 × 105, 5 × 104, 5 × 103, 5 × 102, 5 × 10, 5, 또는 0 카피를 함유하는 것으로서 제조하였다. 올리고 DNA 표준, 프라이머, 및 프로브로는, Integrated DNA Technologies, Inc.(IDT)에 의해 합성된 올리고뉴클레오티드를 사용하였다. 도 2는 SMN의 엑손 7 및 8을 함유하는 FL-SMN을 검출하는 데 사용되는 프라이머 및 프로브 및 엑손 7이 스키핑된 델타7을 검출하는 데 사용되는 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 도 3b 및 3d는 검출 메카니즘을 나타낸다. 첨가되는 프라이머 및 프로브의 최종 농도는 각각 0.4 μM 및 0.15 μM이었다. qPCR은 ViiA7 기기(Applied Biosystems)로 다음 조건을 이용해서 수행하였다: 제1 단계: 95℃(1 min) → 제2 단계: 95℃(15 sec) → 제3 단계: 60℃(1 min) → 제2 단계 및 제3 단계의 40회 반복 사이클. GAPDH mRNA를 내부 대조물로 사용하였고, 상업적으로 입수가능한 20x 유전자 발현 PCR 분석(Life Technologies, 4326317E, Hs99999905_m1) 및 표준 GAPDH(서열 번호 7)(도 1 참조)를 사용하여 이 유전자의 카피의 수를 결정하였다. 측정되는 샘플에 대해서 얻은 측정값을 GAPDH에 대해서 얻은 각각의 값에 대해 표준화하였다.
(검정 곡선 생성)
위에서 기술한 바와 같이, 프라이머 및 프로브의 조합(B)는 엑손 7을 함유하는 FL-SMN mRNA로부터 유래되는 cDNA를 검출하고, 반면에 프라이머 및 프로브의 조합(D)는 엑손 7이 없는 델타7 mRNA로부터 유래되는 cDNA를 검출한다.
먼저, 올리고 DNA 표준 용액 및 각 프라이머-프로브 쌍을 이용하여 PCR을 수행하고, 얻은 Ct 값에 기초해서 검정 곡선을 생성하였다. 도 3c 및 3e는 템플레이트로서 001-표준 FL-SMN 및 002-표준 델타7을 각각 사용한 실험에서 얻은 결과를 나타낸다.
도 3c에 나타낸 바와 같이, 001-표준 FL-SMN 템플레이트의 경우, 조합 (B)에 대해서는 PCR 효율이 적어도 95%였고 5 내지 5 × 108 카피의 템플레이트를 선형 검출할 수 있었고, 반면에 조합 (D)에 대해서는 Ct 값이 검출되지 않았다(도면에서는 "ND"로 표기됨). 추가로, 도 3e에 나타낸 바와 같이, 002-표준 델타7 템플레이트의 경우, 조합 (D)에 대해서는 PCR 효율이 적어도 95%였고 5 내지 5 × 108 카피의 템플레이트를 선형 검출할 수 있었고, 반면에 조합 (B)에 대해서는 5 × 108 카피의 템플레이트에 대해 Ct 값이 23.5였다. 이것은 조합 (D)에 대해 얻은 표준 곡선을 기준으로 1.9 × 104 카피에 상응하고: 따라서, 조합 (D)의 선택도는 조합 (B)의 선택도의 26316 배였다.
따라서, 프라이머 및 프로브의 조합 (B) 및 (D)는 각각 001-표준 FL-SMN 및 002-표준 델타7을 특이적으로 검출하고, 적어도 5 내지 5 × 108 카피의 템플레이트를 선형 검출할 수 있었다.
그 다음, 위에서 언급된 템플레이트 및 20x 유전자 발현 PCR 분석을 이용해서 GAPDH에 대해 유사한 실험을 수행하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, PCR 효율은 적어도 95%였고, 5 내지 5 × 108 카피의 템플레이트를 선형 검출할 수 있었다.
(화합물을 사용하여 수행된 실험의 결과)
위에서 언급된 분석을 이용해서, 실시예의 화합물의 활성을 평가하였다. 구체적으로, 화합물이 없는 DMSO를 사용하여 얻어서 GAPDH에 대해 표준화된 FL-SMN 및 델타7 값의 백분율을 100%로 설정하고, 화합물 투여 시점에 얻어서 GAPDH에 대해 표준화 FL-SMN 및 델타7 값의 백분율을 계산하였다. 표 2는 작업 실시예 1 내지 132에서 얻은 화합물의 1 μM의 농도에서 FL-SMN mRNA의 계산 결과를 나타낸다. 표 2에서는, 100% 이상 120% 미만의 FL-SMN mRNA의 계산 결과를 단일의 별표(*)로 표기하고, 120% 이상 150% 미만의 계산 결과를 이중 별표(**)로 표기하고, 150% 이상 180% 미만의 계산 결과를 삼중 별표(***)로 표기하고, 180% 이상의 계산 결과를 사중 별표(****)로 표기한다.
델타7의 경우, 측정을 위해 대표 화합물을 선택하고, 일정 범위(30 nM 내지 3 μM) 내의 상이한 농도에서 얻은 결과를 동일 조건을 이용해서 측정된 FL-SMN에 대해 얻은 결과 뿐만 아니라 나중에 기술되는 단백질 발현에 관한 결과와 함께 아래에 제시한다는 것을 주목해야 한다.
[표 2]
Figure pct00282
Figure pct00283
표 2에 나타낸 바와 같이, FL-SMN의 발현 수준이 실시예의 모든 화합물에 의해 증가하였다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 척수성 근위축증의 치료제로서 유용하다.
[실험예 3] 화합물에 노출 후 단백질 발현의 변화를 측정하는 생세포 분석
이 실시예에서는, 대표 시험 화합물을 배양된 세포에 상이한 농도로 투여하고, SMN 단백질의 발현 수준의 변화를 웨스턴 블롯팅을 이용해서 검사하였다.
(실험 방법)
SMA 환자로부터 유래된 섬유아세포(GM03813)(Coriell Cell Repositories)를 10% FBS(Life Technologies)가 보충된 DMEM, 높은 포도당,(Life Technologies)를 이용하여 계대 배양하였다. 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(Corning)의 각 웰에서 100 μL에 1.5 × 104 또는 0.5 × 104 개 세포로 세포를 시딩하였다. 6 시간 후에, 배지를 실시예에 주어진 화합물 중의 하나를 30 nM 내지 3 μM의 농도로 각각 함유하는 배지(DMSO 함유, 최종 농도 0.1%)로 교체하였다. 24 시간 또는 3일 후에, 세포를 D-PBS(-)(Wako)로 1회 세척하고, 3-4 개 웰로부터 50 μL의 용해액[프로테아제 억제제 칵테일(Roche, PhosSTOP (Roche)을 함유하는 RIPA 완충액(Wako)]에 수집하였다. 4℃에서 15분 동안 150,000 rpm 원심분리에 의해 얻은 상징액 중의 단백질을 BCA 키트(Wako)를 이용해서 정량화하였다. 웨스턴 블롯팅을 위해, 샘플을 0.1-0.2 ㎍의 단백질, 1 x LDS 샘플 완충액(Invitrogen, NP0007), 및 12.5 mM DTT로 15 μL가 되도록 제조하고, 95 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 샘플을 Perfect NT Gel 7.5 - 15% Gel(DRC, NTH-7E7HP10)에 웰 당 10-15 μL(웰 당 1.0-2.0 μg) 첨가하고, 150 V에서 60-70 분 동안 전기영동시켰다. 이어서, 블롯팅 유닛 Criterion blotter를 이용해서 블롯팅을 수행하였고, 여기서는 전이액[1720 mL의 MilliQ 물, 200 mL의 메탄올, 및 80 mL의 25 x 완충액(LC3675, Invitrogen)]을 이용해서 25V에서 180-240분 동안 겔로부터 Immobiloon Transfer 막(Millipore, Cat. IPVH00010)으로 단백질이 전이되었다. 그 다음, 단백질이 없는 T20 블록킹(blocking) 시약(Pierce, Prod #37571)을 이용해서 1 시간 동안 막을 블록킹하였다. 이어서, 막을 Can Get Signal 용액 1로 희석한 일차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 사용된 일차 항체는 항-SMN 항체(BD, BD610646, 1000 배 희석) 또는 GAPDH 항체(Wako, cat 016-25523, 2000 배 희석)였다. 그 다음, 막을 Can Get Signal 용액 2로 희석된 이차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 사용된 이차 항체는 HPR-컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체(GE healthcare, HRP Anti-Mouse IgG, HRP-Linked F(ab')2 Fragment Sheep, NA9310-1ML, 5000 배 희석)였다. Immunostar ZetA(Wako)를 이용해서 생성된 화학발광을 LAS-4000 기기(GE Heathcare)를 이용해서 검출하였다.
(화합물을 이용해서 수행된 실험의 결과)
위에서 언급된 시스템을 이용해서, 대표 실시예의 화합물의 활성을 평가하였다. 구체적으로, 화합물이 없는 DMSO를 이용하여 얻어서 GAPDH에 대해 표준화된 SMN 단백질의 발현 수준의 백분율을 100%로 설정하고, 화합물 투여 시점에 얻어서 GAPDH에 대해 표준화된 SMN 단백질의 발현 수준의 백분율을 계산하였다. 이어서, 결과를 실험예 2와 유사한 방법을 이용해서 얻은 델타7 및 FL-SMN에 대해 얻은 결과와 함께 그래프에 플롯팅하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물은 농도 의존 방식으로 FL-SMN mRNA의 양을 증가시키고, 델타7 mRNA의 양을 감소시키고, SMN 단백질의 양을 증가시켰다. FL-SMN mRNA의 발현 수준의 증가는 델타7 mRNA의 발현 수준의 감소와 거의 반비례하였다. 결과는 관심 화합물이 스플라이싱을 조절하고, 이렇게 함으로써 정상 스플라이싱 생성물인 FL-SMN mRNA를 증가시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 SMN 유전자, 특히 돌연변이된 SMN 유전자의 스플라이싱 조절제로서 유용하다. 게다가, FL-SMN 농도의 증가는 SMN 단백질의 발현 수준의 증가와 거의 비례하였고, 이는 화합물에 의한 조절 후 생성되는 FL-SMN mRNA가 정상 단백질로 번역되었다는 것을 입증한다.
[산업상 이용가능성]
본 발명은 척수성 근위축증의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것을 가능하게 한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 염으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00284

    여기서:
    W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 C-R2, C-R3, C-Rc, 및 C-Rd로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다음 (i) 내지 (iv) 중 하나로 정의되고:
    (i) W3가 C-R2일 때, W1은 C-R3이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자이고;
    (ii) W3가 C-R3일 때, W1은 C-R2이고, W2는 C-Rc 또는 N이고, R1은 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고;
    (iii) W1이 C-R2일 때, W2는 C-Rc 또는 N이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
    (iv) W2가 C-R2일 때, W1은 C-Rc이고, W3는 C-Rd이고, R1은 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 비방향족 치환체로 임의로 치환된 6원 또는 그 초과의 방향족 고리이고;
    R3는 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 헤테로사이클은 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
    Q1은 C-Ra 및 N로부터 선택되고;
    Q2는 C-Rb 및 N로부터 선택되고;
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 8-내지 10-원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭기가 비방향족 치환체로 임의로 치환되고;
    R3가 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 3-내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기가 비방향족 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 피롤로[1,2-b]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 1,3-벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,5-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피롤로[3,2-c]피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[2,3-d]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-c]피리다지닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 푸리닐, 피라졸로[3,4-d]피리미딜, 피라졸로[4,3-d]피리미딜, 이속사졸로[5,4-d]피리미디닐, 이속사졸로[4,5-d]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 및 옥사졸로[5,4-d]피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클이고, 상기 방향족 헤테로사이클이 1 내지 3 개의 R4기로 임의로 치환되고;
    R3가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 옥타히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 옥타히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-시클로펜타피라진, 옥타히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라지닐, 데카히드로-2,6-나프티리디닐, 데카히드로-2,7-나프티리디닐, 데카히드로-1,6-나프티리디닐, 데카히드로-1,7-나프티리디닐, 데카히드로-퀴녹살리닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 1-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 1-아자비시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[3.2.2]노닐, 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 6-아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2-아자비시클로[3.3.1]노닐, 3-아자비시클로[3.3.1]노닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2,5-디아자비시Å로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비시Å로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1,5-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 2,6-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 3,6-디아자비시Å로[3.2.2]노닐, 6,8-디아자비시클로[3.2.2]노닐, 1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 1-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 1-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[4.4]노닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,5-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[4.5]데실, 1,8-디아자스피로[4.5]데실, 2,6-디아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.5]데실, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 헤테로사이클이 1 내지 3 개의 R5기로 임의로 치환되고 1 내지 3 개의 이중 결합을 임의로 함유하며, 상기 지방족 헤테로사이클이 1 내지 3 개의 카르보닐기를 임의로 함유하고, 각 카르보닐기가 지방족 헤테로사이클의 고리 중의 탄소 원자를 가지고;
    R4 및 R5가
    (I) 할로겐;
    (II) 시아노기;
    (III) 니트로기;
    (IV) (a) 할로겐;
    (b) 시아노기;
    (c) 니트로기;
    (d) C1-6 알콕시기;
    (e) C1-6 알킬아미노기; 및
    (f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 히드록시기;
    (V) (a) 할로겐;
    (b) 시아노기;
    (c) 니트로기;
    (d) C1-6 알콕시기;
    (e) C1-6 알킬아미노기; 및
    (f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기로 임의로 치환된 아미노기; 및
    (VI) (a) 할로겐;
    (b) 시아노기;
    (c) 니트로기;
    (d) C1-6 알콕시기;
    (e) C1-6 알킬아미노기; 및
    (f) C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노기
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-10 시클로알킬기
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W2가 C-R2이고, W1이 C-Rc 또는 N이고, W3가 C-Rd이고, R1이 1 개 이상의 질소 원자를 함유하는 지방족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 헤테로사이클이 비방향족 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, W3가 C-R3이고, W1이 C-R2이고, W2가 C-Rc 또는 N이고, R1이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, W3가 C-R2이고, W1이 C-R3이고, W2가 C-Rc 또는 N이고, R1이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 (S)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-6-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 약제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제가 스플라이싱 조절제, 또는 정상 기능을 갖는 SMN mRNA 및/또는 정상 기능을 갖는 SMN 단백질의 발현을 향상시키는 발현 인핸서인 약제.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제가 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제인 약제.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 스플라이싱 조절제.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는, 정상 기능을 갖는 SMN mRNA 및/또는 정상 기능을 갖는 SMN 단백질의 발현을 향상시키는 발현 인핸서.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제.
  17. 척수성 근위축증을 갖는 포유동물(사람을 제외함)에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 단계
    를 포함하는 척수성 근위축증 예방 또는 치료 처치 방법.
  18. 척수성 근위축증 예방 또는 치료 처치에 이용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염.
  19. 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  20. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염이 정상 기능을 갖는 SMN mRNA 및/또는 정상 기능을 갖는 SMN 단백질의 발현을 향상시키는지를 검사하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    엑손 7의 6번 위치의 뉴클레오티드가 C에서 T로 돌연변이된 SMN 유전자를 포함하는 세포를 상기 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계; 및
    상기 세포에서 엑손 7을 포함하는 SMN mRNA 또는 엑손 7에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 SMN 단백질의 발현 수준이 상기 화합물 또는 그의 염에 의해 향상되는지를 검사하는 단계
    를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 발현이 PCR 또는 웨스턴 블롯팅을 이용해서 검사되는 것인 방법.
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