KR20210146984A

KR20210146984A - 에스트로겐 수용체 분해 protac

Info

Publication number: KR20210146984A
Application number: KR1020217035041A
Authority: KR
Inventors: 빈 양; 토마스 조지 크리스토퍼 해이호우; 샤를린 팰런; 제임스 스튜어트 스코트; 코라 다이엔; 버나드 크리스토프 바람; 요하네스 빌헬무스 마리아 니싱크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2021-12-06
Also published as: EA202192553A1; JOP20210259A1; US20220169643A1; UY38625A; TW202102497A; AR118515A1; CR20210532A; BR112021019007A2; ECSP21077887A; WO2020201080A1; MX2021011811A; CO2021013927A2; CL2021002489A1; AU2020252116B2; SG11202110527RA; MA55495A; EP3947376A1; IL286461A; AU2020252116A1; PE20220131A1

Abstract

본 명세서는 일반적으로 하기 화학식 I:
[화학식 I]

의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, 링커, A, G, D 및 E는 본원에 정의된 임의의 의미를 갖는다. 본 명세서는 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 화합물의 제조와 관련된 공정 및 중간체 화합물, 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 수용체 분해 PROTAC

본 명세서의 화합물은 악성 질환으로부터 발생하는 제어되지 않는 세포 증식을 억제하는 데 유용한 강력한 항-종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서의 화합물은 최소한 에스트로겐 수용체 알파를 선택적으로 분해하는 단백질분해 표적 키메라(PROTAC)로서 작용함으로써 항종양 효과를 제공한다. 예를 들어, 본 명세서의 화합물은 다수의 상이한 유방암 세포주, 예를 들어, MCF-7, CAMA-1, 및/또는 BT474 유방암 세포주에 대해 에스트로겐 수용체를 분해하는 능력을 통해 항-종양 활성을 나타낼 수 있다. 상기 화합물은 치료제로서, 특히 암의 치료에 더욱 적합한 것으로 예상될 수 있다. 본 명세서는 또한 상기 화합물의 제조와 관련된 공정 및 중간체 화합물, 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

에스트로겐 수용체 알파(ERα, ESR1, NR3A) 및 에스트로겐 수용체 베타(ERβ, ESR2, NR3b)는 큰 핵 수용체 계열의 구성원인 스테로이드 호르몬 수용체이다. 모든 핵 수용체와 유사하게 구조화된 ERα는 6개의 기능성 도메인(A~F로 명명됨)으로 구성되며(문헌[Dahlman-Wright, et al., Pharmacol . Rev., 2006, 58:773-781]), 리간드-의존성 전사 인자로 분류되는데, 이는 특정 리간드(여성 성 스테로이드 호르몬 17b 에스트라디올)와 이의 회합 후, 복합체가 에스트로겐 수용체 요소(ERE)로 명명된 유전체 서열에 결합하고, 표적 유전자의 전사를 조절하기 위해 공동-조절인자와 상호작용하기 때문이다. ERα 유전자는 6q25.1에 위치하고, 595AA 단백질을 코딩하며, 대안적 스플라이싱 및 번역 시작 부위로 인해 다수의 아이소형이 생성될 수 있다. DNA 결합 도메인(도메인 C) 및 리간드 결합 도메인(도메인 E)에 더하여, 수용체는 N-말단(A/B) 도메인, C와 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인 및 C-말단 연장부(F 도메인)를 함유한다. ERα 및 ERβ의 C 및 E 도메인은 매우 보존(각각 96% 및 55% 아미노산 동일성)된 반면, A/B, D 및 F 도메인의 보존은 불량하다(30% 미만의 아미노산 동일성). 둘 다의 수용체는 여성 생식관의 조절 및 발달에 관여하며, 또한 중추신경계, 심혈관계 및 골 대사에서 역할을 한다. ER의 유전체 작용은 수용체가 ERE에 직접적(직접 활성화 또는 고전 경로)으로 또는 간접적(간접 활성화 또는 비-고전 경로)으로 결합하는 경우에 세포의 핵에서 발생한다. 리간드의 부재 하에서, ER은 열 충격 단백질인 Hsp90 및 Hsp70와 회합되며, 관련 샤페론 기계류가 리간드 결합 도메인(LBD)를 안정화시켜, 이를 리간드에 접근 가능하게 만든다. 리간드화된 ER은 열 충격 단백질로부터 해리되어, 이량체화, DNA 결합, 공동-활성인자 또는 공동-억제인자와의 상호작용 및 표적 유전자 발현의 조절을 가능하게 하는 수용체에서의 입체형태적 변화를 발생시킨다. 비-고전 경로에서, AP-1 및 Sp-1은 유전자 발현을 조절하기 위해 수용체의 둘 모두의 아이소형에 의해 사용되는 대안적 조절성 DNA 서열이다. 이러한 예에서, ER은 DNA와 직접 상호작용하지 않고, 다른 DNA 결합된 전사 인자, 예를 들어, c-Jun 또는 c-Fos와의 회합을 통해 상호작용한다(문헌[Kushner et al., Pure Applied Chemistry 2003, 75:1757-1769]). ER이 유전자 전사에 영향을 미치는 정확한 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않으나, DNA 결합된 수용체에 의해 모집되는 다수의 핵 인자에 의해 매개되는 것으로 보인다. 공동-조절인자의 모집은 주로 E-도메인 및 A/B 도메인에 각각 위치되는 2개의 단백질 표면인 AF2 및 AF1에 의해 매개된다. AF1은 성장 인자에 의해 조절되고, 이의 활성은 세포 및 프로모터 환경에 의존하는 반면, AF2는 활성을 위해 리간드 결합에 전적으로 의존한다. 2개의 도메인은 독립적으로 작용할 수 있으나, 최대 ER 전사 활성은 2개의 도메인을 통한 상승작용적 상호작용을 통해 달성된다(문헌[Tzukerman, et al., Mol . Endocrinology, 1994, 8:21-30]). ER은 전사 인자로 간주되나, 이들은 또한 유전체 작용에 대해 너무 신속한 것으로 간주되는 시간 척도에서의 에스트라디올 투여 후의 조직에서의 신속한 ER 효과에 의해 입증되는 바와 같이 비-유전체 메커니즘을 통해 작용할 수 있다. 에스트로겐의 신속한 작용을 담당하는 수용체가 동일한 핵 ER이거나 별개의 G-단백질 결합 스테로이드 수용체인지의 여부는 아직 불분명하나(Warner, et al., Steroids 2006 71:91-95), 예를 들어, MAPK/ERK 경로 및 내피 산화질소 신타제의 활성화 및 PI3K/Akt 경로와 같이 증가하는 수의 에스트라디올 유도 경로가 확인되었다. 리간드 의존성 경로에 더하여, ERα는, 예를 들어, 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자 신호 전달을 통한 MAPK의 자극과 관련된 AF-1을 통한 리간드 독립적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. AF-1의 활성은 Ser118의 인산화에 의존적이며, ER과 성장인자 신호 전달 사이의 크로스-토크(cross-talk)의 예는 IGF-1 및 EGF와 같은 성장 인자에 반응한 MAPK에 의한 Ser118의 인산화이다(문헌[Kato, et al., Science, 1995, 270:1491-1494]).

많은 수의 구조적으로 구별되는 화합물이 ER에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 내인성 리간드 에스트라디올과 같은 일부 화합물은 수용체 작동제로 작용하는 반면, 다른 화합물은 에스트라디올 결합을 경쟁적으로 억제하고, 수용체 길항제로 작용한다. 이들 화합물은 이의 기능적 효과에 따라 2개의 부류로 나뉠 수 있다. 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)는 세포 및 프로모터 상황뿐만 아니라 표적화되는 ER 아이소형에 따라 수용체 작동제 및 길항제 둘 모두로 작용하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 타목시펜은 유방에서 길항제로 작용하나, 뼈, 심혈관계 및 자궁에서 부분적 작동제로 작용한다. 모든 SERM은 AF2 길항제로 작용하는 것으로 보이며, AF1을 통해 이의 부분적 작동제 특징을 유도한다. 풀베스트란트가 예인 제2 군은 완전 길항제로서 분류되고, 나선 12와 LBD의 나머지 사이의 상호작용의 완전한 폐기를 발생시키는 화합물 결합에 대한 리간드 결합 도메인(LBD)에서의 고유한 배좌 변화의 유도를 통해 AF1 및 AF2 도메인의 완전한 저해를 통해 에스트로겐 활성을 차단하여, 보인자 동원을 차단할 수 있다(문헌[Wakeling, et al., Cancer Res., 1991, 51:3867-3873]; 문헌[Pike, et al., Structure, 2001, 9:145-153]).

ERα의 세포내 수준은 유비퀴틴/프로테오솜(Ub/26S) 경로를 통해 에스트라디올의 존재 하에 하향조절된다. 리간드화된 ERα의 폴리유비퀴틴화는 적어도 3개의 효소에 의해 촉매화되고; 유비퀴틴 활성화 효소 E1 활성화된 유비퀴틴은 E3 유비퀴틴 리가아제에 의해 이소펩티드 결합을 통해 리신 잔기와 E2 콘쥬게이팅 효소에 의해 콘쥬게이팅되고, 이후 폴리유비퀴틴화된 ERα는 분해를 위해 프로테오솜으로 지향된다. 비록 ER-의존성 전사 조절과 ER의 프로테오솜 매개 분해가 연관되지만(문헌[Lonard, et al., Mol . Cell, 2000 5:939-948]), 전사 자체는 ERα 분해에 필요하지 않으며 전사 개시 복합체의 조립은 핵 프로테오솜 분해에 대해 ERα를 표적화하기에 충분하다. 이러한 에스트라디올 유도된 분해 과정은 세포 증식, 분화 및 대사에 대한 요건에 반응하여 전사를 신속히 활성화하는 이의 능력에 필요한 것으로 생각된다(문헌[Stenoien, et al., Mol . Cell Biol., 2001, 21:4404-4412]). 풀베스트란트는 26S 프로테오솜 경로를 통해 ERα의 신속한 하향조절을 또한 유도할 수 있는 길항제의 하위집단인 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader: SERD)로도 분류된다. 대조적으로, 타목시펜과 같은 SERM은 전사에 대한 효과가 SERD에 대해 관찰된 것과 유사하지만 ERα 수준을 증가시킬 수 있다.

PROTAC는 링커에 의해 함께 연결된 2개의 소분자 결합 모이어티를 포함하는 이종이기능성 분자이다. 소분자 리간드 중 하나는 세포의 표적 단백질에 높은 친화도로 결합하도록 설계되며 다른 하나의 리간드는 E3 리가아제에 높은 친화도로 결합할 수 있다. 세포 내에서 PROTAC는 관심 표적 단백질을 찾아 이에 선택적으로 결합한다. 그 후 PROTAC은 특정 E3 리가아제를 표적 단백질에 모집하여 표적 단백질과 E3 리가아제 둘 다가 근접한 위치에 있는 삼원 복합체를 형성한다. 그 후 E3 리가아제는 상기 삼원 복합체에 E2 콘쥬게이팅 효소를 모집한다. 그 후 E2는 표적 단백질을 유비퀴틴화하여 단백질 상의 사용가능한 리신 잔기를 표지화하고 그 후 삼원 복합체에서 해리된다. 그 후 E3은 추가 E2 분자를 모집하여 표적 단백질의 폴리유비퀴틴화를 초래하여 세포의 프로테아솜 기구(machinery)에 의한 잠재적 분해를 위해 표적 단백질을 표지화할 수 있다. 그 후 PROTAC는 표적 단백질에서 해리되어 또 다른 촉매적 사이클을 시작할 수 있다. 그 후 폴리유비퀴틴화된 표적 단백질이 프로테아솜에 의해 인식되고 분해된다. 여기에서 분해를 위해 ER을 표적화하는 지정된 PROTAC는 링커의 한 말단에 ER 리간드 부분을 포함하고 다른 한 말단에 E3 리가아제(예컨대 세레블론(cereblon), CRBN) 리간드를 포함한다. 세포에서 ER PROTAC는 CRBN E3 리가아제를 ER로 선택적으로 모집하고 Ub/26S 시스템에 의한 ER의 분해를 초래한다.

유방암의 약 70%는 ER 및/또는 프로게스테론 수용체를 발현하며, 이는 성장을 위한 이들 종양 세포의 호르몬 의존성을 암시한다. 난소암 및 자궁내막암과 같은 다른 암이 또한 성장을 위해 ERα 신호 전달에 의존하는 것으로 생각된다. 상기 환자에 대한 치료법은, 예를 들어, 폐경 전 및 폐경 후 둘 모두의 상황에서 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 타목시펜과 같이 ER에 결합하는 리간드를 길항시키거나; 예를 들어, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 이용한 치료법에도 불구하고 진행된 여성의 유방암을 치료하기 위해 사용되는 풀베스트란트와 같이 ERα를 길항시키고 하향조절하거나; 예를 들어, 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 아로마타제 억제제와 같이 에스트로겐 합성을 차단함으로써 ER 신호 전달을 억제할 수 있다. 이들 치료법은 유방암 치료에 대해 매우 큰 긍정적 영향을 미쳤으나, 종양이 ER을 발현하는 상당수의 환자는 기존 ER 치료법에 대한 새로운 내성을 나타내거나, 시간이 지남에 따라 이들 치료법에 대한 내성을 발생시킨다. 특정 보조인자의 과발현에 의해 차감되는 타목시펜-ERα 복합체에 결합하는 이들 보조인자의 더 낮은 친화성을 통하거나, 타목시펜-ERα 복합체와 이러한 복합체에 일반적으로 결합하지 않는 보조인자의 상호작용을 촉진하는 이차 부위의 형성을 통해 길항제로 작용하는 타목시펜을 작동제로 전환시키는 것을 주로 포함하는 1차 타목시펜 치료법에 대한 내성을 설명하기 위해 여러 별개의 메커니즘이 설명되었다. 따라서, 내성은 타목시펜-ERα 활성을 유도하는 특정 보조인자를 발현하는 세포의 성장 결과로서 발생할 수 있다. 다른 성장 인자 신호 전달 경로가 ER 수용체 또는 공동-활성인자를 직접 활성화하여 리간드 신호 전달과 독립적인 세포 증식을 유도할 가능성이 또한 존재한다.

더욱 최근에, ESR1에서의 돌연변이가 17 내지 25%의 다양한 빈도로 전이성 ER-양성 환자 유래 종양 샘플 및 환자-유래 이종이식 모델(PDX)에서 가능한 내성 메커니즘으로 확인되었다. 이들 돌연변이는 돌연변이된 기능성 단백질을 발생시키는 리간드-결합 도메인에서 우세하지만 배타적이지는 않다; 아미노산 변화의 예는 Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn 및 Asp538Gly를 포함하며, 아미노산 537 및 538에서의 변화가 현재 기재된 변화의 대부분을 구성한다. 이들 돌연변이는 Cancer Genome Atlas 데이터베이스에서 특성 규명된 원발성 유방암 샘플로부터의 유전체에서 이전에 검출되지 않았다. ER 발현에 대해 양성인 390개의 원발성 유방암 샘플 중에서 돌연변이가 ESR1에서 하나도 검출되지 않았다(문헌[Cancer Genome Atlas Network, 2012 Nature 490: 61-70]). 이들 돌연변이 수용체가 에스트라디올의 부재 시 기초 전사 활성을 나타내므로 리간드 결합 도메인 돌연변이는 아로마타제 억제제 내분비 치료에 대한 내성 반응으로서 발생한 것으로 생각된다. 아미노산 537 및 538에서 돌연변이된 ER의 결정 구조는 둘 모두의 돌연변이체가 헬릭스 12의 위치를 이동시켜 공동-활성인자 모집을 가능하게 하고, 이에 의해 작동제 활성화된 야생형 ER을 모방함으로써 ER의 작동제 입체형태를 선호한 것을 나타내었다. 공개된 데이터는 내분비 치료, 예컨대 타목시펜 및 풀베스트란트가 여전히 ER 돌연변이체에 결합하고 어느 정도로 전사 활성화를 저해할 수 있고, 풀베스트란트가 Try537Ser을 분해할 수 있지만, 완전한 수용체 저해를 위해 더 많은 용량이 필요할 수 있다는 것을 보여주었다(문헌[Toy et al., Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445]; 문헌[Robinson et al., Nat. Genetics 2013, 45: 144601451]; 문헌[Li, S. et al. Cell Rep. 2013, 4, 1116-1130]). 따라서, ESR1 돌연변이가 변경된 임상 결과와 관련되는지의 여부가 이 단계에서 공지되어 있지 않지만 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염(이하 기재됨)이 돌연변이체 ER을 길항시킬 수 있음이 가능하다.

어떤 저항 메커니즘이나 메커니즘의 조합이 발생하는지에 관계없이 많은 사람들이 여전히 ER-의존적 활성에 의존하고 있으며 상기 수용체의 길항 또는 분해는 ERα를 억제하는 방법을 제공한다. 따라서 에스트로겐 수용체 알파를 선택적으로 분해하는 치료법이 계속해서 필요하다.

본 명세서의 화합물은 ER 분해를 유도하거나, 또는 최소한 ER 길항제로 작용함으로써 항-종양 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기술된 화합물은 풀베스트란트에 비해 더 큰 ER 분해를 제공할 수 있고 또한 경구 SERD와 비교하여 더 큰 ER 분해를 제공할 수 있다. 본 명세서의 화합물은 특히 암 치료를 위한 치료제로서 적합할 것으로 예상될 수 있다.

본 명세서는 에스트로겐 수용체를 선택적으로 분해하고 항암 활성을 갖는 특정 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 화합물의 제조와 관련된 공정 및 중간체 화합물, 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 명세서의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:

[화학식 I]

여기서,

A 및 G는 독립적으로 CR⁵ 또는 N이며;

D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;

R³은 H 또는 OMe이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe로부터 선택되며;

R⁶은 H, Me 또는 F이며;

R⁷은 H, Me 또는 F이거나;

또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리 또는 옥세타닐 고리를 형성하며;

R⁸은 H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, C(O)OH, C(O)OMe 또는 SO₂Me이며;

링커는 6 내지 15개의 탄소 원자의 길이의 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화 사슬을 포함하는 선택적 치환 연결 모이어티(여기서, 탄소 원자 중 1 내지 6개는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 선택적으로 대체됨)이다.

또한 본 명세서에는, 일부, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 개시된다.

또한 본 명세서에는, 일부, 치료법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 개시된다.

또한 본 명세서에는, 일부, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 개시된다.

또한 본 명세서에는, 일부, 온혈 동물에 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.

본 발명의 많은 실시 형태가 명세서 전체에 걸쳐 상술되며, 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 이의 임의의 특정 실시 형태(들)에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다.

제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:

[화학식 I]

여기서,

A 및 G는 독립적으로 CR⁵ 또는 N이며;

D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H 또는 OMe이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe로부터 선택되며;

R⁶은 H, Me 또는 F이며;

R⁷은 H, Me 또는 F이거나;

링커가 환형 사슬을 포함하는 경우, 즉, 링커가 고리를 함유하는 경우, 링커 사슬의 길이는 고리 주위의 최단 경로를 기반으로 하여 계산된다. 예를 들어, 링커가 기

를 포함하는 경우, 이 기는 사슬 길이에 3개의 원자를 제공하며, 그 이유는 이것이 고리 주위의 최단 경로이기 때문이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 알킬렌 사슬 내의 -CH₂-의 1 내지 4개의 단위는 -O-, -NH-, -NMe-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 독립적으로 대체될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 알킬렌 사슬은 아세탈, 퍼옥사이드, 아미노아세탈 또는 아조 기를 함유하지 않으며, 예를 들어 각각의 산소 및/또는 질소 원자 사이에 2개 이상의 메틸렌 기가 있음이 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "분지형"은 분지 내의 탄소 원자의 총 수가 4개 이하임을 의미한다. 분지형 알킬렌의 예는 분지에 2개의 탄소 원자를 갖는 -C₂H₄C(CH₃)₂C₂H₄OCH₂- 및 분지에 1개의 탄소 원자를 갖는 -CH(CH₃)-을 포함한다.

본 명세서에서 "C_x _-y 알킬렌" 등과 같은 용어에서 사용되는 접두어 C_x _-y(여기서, x 및 y는 정수임)는 이 기에 존재하는 탄소 원자의 수치 범위를 나타낸다. 적합한 C_1- ₃알킬렌 기의 예는 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 비방향족, 단환식 또는 이환식 탄소환식 고리를 지칭한다. 용어 "C_4-10 시클로알킬"은 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 이러한 시클로알킬 기를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 시클로알킬은 이환식 탄소환식 고리이다. 용어 "C_3- ₆시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 이러한 시클로알킬 기를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 시클로알킬은 단환식 탄소환식 고리이다. 적합한 시클로알킬 기의 예는 시클로부틸을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 예를 들어 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족, 단환식 또는 이환식 고리; 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 S-산화물 또는 S-이산화물을 지칭한다. 용어 "단환식 헤테로시클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 헤테로시클로알킬 기; 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 S-산화물 또는 S-이산화물을 지칭한다. 적합한 단환식 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이환식 헤테로시클로알킬"은 5 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 이환식 헤테로시클로알킬 기; 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 S-산화물 또는 S-이산화물을 지칭한다. 이환식 헤테로시클로알킬은 스피로시클릭이거나, 융합 또는 가교될 수 있다. 일 실시 형태에서, 이환식 헤테로시클로알킬은 스피로시클릭이다. 의심을 피하기 위해, 헤테로시클로알킬 기 상의 치환체는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통하여 연결될 수 있다. 적합한 이환식 헤테로시클로알킬 기의 예는 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일 및 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일을 포함한다. 임의의 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환체를 보유한다. 이러한 헤테로시클로알킬의 예는 2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일 및 3-옥소피페라진-1-일을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 6원 단환식 방향족 고리를 지칭한다. 아릴은 페닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 단환식 또는 이환식 헤테로아릴을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단환식 헤테로아릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 단환식 고리 시스템을 지칭하며, 방향족 호변이성질체가 존재하는 6원 고리를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이환식 헤테로아릴"은 제1 방향족 고리가 제2 방향족 고리에 융합되어 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성한 것을 포함하는 이환식 기를 지칭하며, 여기서, 이환식 기에서의 고리들 중 적어도 하나는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다.

의심의 소지를 또한 없애기 위해, 본 명세서의 식에서의 "

" 또는 "

"의 사용은 상이한 기들 사이의 부착점을 나타낸다.

로 표시된 화학식 I의 부분(즉, 링커의 왼쪽에 있는 것)은 본원에서 "ER 바인더"로도 지칭될 수 있다.

로 표시된 화학식 I의 부분(즉, 링커의 오른쪽에 있는 것)은 본원에서 "E3 리가아제 워헤드(warhead)"로도 지칭될 수 있다.

용어 "선택적으로"가 사용되는 경우에, 후속 특징이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것으로 의도된다. 이와 같이, 용어 "선택적으로"의 사용은 특징이 존재하는 경우, 및 또한, 특징이 존재하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "F로 선택적으로 치환된" 기는 F 치환체를 갖는 기 및 F 치환체를 갖지 않는 기를 포함한다.

용어 "치환된"은 지정된 기 상의 하나 이상의 수소(예를 들어, 1개 또는 2개의 수소, 또는 대안적으로 1개의 수소)가 제시된 치환기(들)(예를 들어, 1개 또는 2개의 치환기, 또는 대안적으로 1개의 치환기)에 의해서 대체되되, 단 치환기를 보유하는 임의의 원자(들)는 허용되는 원자가를 유지하는 것을 의미한다. 치환체 조합은 단지 안정한 화합물 및 안정한 합성 중간체를 포함한다. "안정한(stable)"은 관련된 화합물 또는 중간체가 단리되기에 충분히 견고하고 합성 중간체로서 또는 잠재적인 치료 유용성을 갖는 제제로서 유용성을 갖는 것을 의미한다. 하나의 기가 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"으로 기술되지 않는 경우에, 이는 비치환된 것으로서 간주된다(즉, 명시된 기 상의 어떠한 수소도 대체되지 않음).

용어 "제약상 허용가능한"은 물체(object)(예를 들어, 염, 투여 형태 또는 부형제)가 환자에 사용하기에 적합하다는 것을 기술하기 위해 사용된다. 제약상 허용가능한 염의 예시적인 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/

:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 상기 인간 또는 동물 신체에 대한 화학식 I의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에 형성된 염이다.

추가 실시 형태는 본원에 정의된 실시 형태 중 임의의 실시 형태(예를 들어, 청구항 1의 실시 형태)를 제공하되, 단, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 및 41로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 실시예(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 특정 실시예)는 개별적으로 포기된다.

추가 실시 형태는 본원에서 규정된 임의의 실시 형태(예를 들어, 청구항 제1항의 실시 형태)를 제공하며, 단, 실시예 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특정 실시예(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 특정 실시예)가 개별적으로 포기된다.

화학식 I의 가변 그룹의 일부 값은 다음과 같다.

일 실시 형태에서, A는 CR⁵이다.

일 실시 형태에서, G는 CR⁵이다.

일 실시 형태에서, A는 CR⁵이고 G는 CR⁵이다.

일 실시 형태에서, A는 CR⁵이고 G는 N이다.

일 실시 형태에서, A는 N이고, G는 CR⁵이다.

일 실시 형태에서, R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, R⁵는 독립적으로 H 또는 F이다.

일 실시 형태에서, R⁵는 H이다.

일 실시 형태에서, R⁵는 F이다.

일 실시 형태에서, A는 CR⁵이고 R⁵는 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이다.

일 실시 형태에서, A는 CR⁵이고 R⁵는 H 또는 F이다.

일 실시 형태에서, G는 CR⁵이고 R⁵는 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이다.

일 실시 형태에서, G는 CR⁵이고 R⁵는 H 또는 F이다.

일 실시 형태에서, G는 N이다.

일 실시 형태에서, A는 CH이고 G는 CH이다.

일 실시 형태에서, A는 CF이고 G는 CF이다.

일 실시 형태에서, A는 N이고 G는 CF이다.

일 실시 형태에서, A는 N이고 G는 CH이다.

일 실시 형태에서, A는 CF이고 G는 N이다.

일 실시 형태에서, A는 CH이고 G는 N이다.

일 실시 형태에서, D는 CH이다.

일 실시 형태에서, E는 CH이다.

일 실시 형태에서, D 및 E 둘 다가 CH이다.

일 실시 형태에서, D 및 E 둘 다가 N이다.

일 실시 형태에서, A 및 G 둘 다가 CF이고 D 및 E 둘 다가 CH이거나, 또는 A 및 G 둘 다가 CH이고 D 및 E 둘 다가 N이거나, 또는 A는 CH이고 G는 N이고 D 및 E는 둘 다 CH이다.

일 실시 형태에서, A 및 G 둘 다가 CF이고 D 및 E 둘 다가 CH이거나, 또는 A 및 G 둘 다가 CH이고 D 및 E 둘 다가 N이다.

일 실시 형태에서, 모이어티

는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 모이어티

는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 모이어티

는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, R¹은 H이다.

일 실시 형태에서 R²는 H이다.

또 다른 실시 형태에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다.

일 실시 형태에서, R³은 H이다.

또 다른 실시 형태에서 R³은 OMe이다.

일 실시 형태에서, R⁴는 H이다.

또 다른 실시 형태에서 R⁴는 OMe이다.

일 실시 형태에서, R³ 또는 R⁴ 중 하나는 OMe이고 다른 하나는 H이다.

일 실시 형태에서, R⁴는 OMe이고 R³은 H이다.

일 실시 형태에서, R⁶은 H이다. 일 실시 형태에서, R⁶은 Me이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁶은 F이다.

일 실시 형태에서, R⁷은 H이다. 일 실시 형태에서, R⁷은 Me이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁷은 F이다.

일 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 옥세탄 고리를 형성한다.

일 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.

일 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.

일 실시 형태에서, R⁸은 H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, C(O)OH, C(O)OMe 또는 SO₂Me를 나타낸다. 일 실시 형태에서, R⁸은 H, Me, F, C(O)OH 및 C(O)OMe로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R⁸은 H이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 Me이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 F이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CH₂F이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CHF₂이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CF₃이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CN이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CH₂CN이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CH₂OMe이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 CH₂OH이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 C(O)OH이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 C(O)OMe이다. 또 다른 실시 형태에서, R⁸은 SO₂Me이다.

일 실시 형태에서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 F를 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, R⁶ 및 R⁷은 각각 H를 나타내고 R⁸은 F를 나타낸다.

일 실시 형태에서, 기 -CH₂-C(R⁶)(R⁷)(R⁸)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

.

,

일 실시 형태에서, 링커는 6 내지 15개의 탄소 원자의 길이의 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화 사슬을 포함하는 선택적 치환 연결 모이어티이고, 여기서, 1 내지 4개의 탄소 원자는 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커는 6 내지 12개의 탄소 원자의 길이의 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화 사슬을 포함하는 선택적 치환 연결 모이어티이고, 여기서, 1 내지 4개의 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커는 6 내지 12개의 탄소 원자의 길이의 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화 사슬을 포함하는 선택적 치환 연결 모이어티이고, 여기서, 1 내지 4개의 탄소 원자는 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커는 옥소로 선택적으로 치환되어 링커 내에 카르보닐 기를 형성하며, 즉, 링커에 있는 탄소 원자의 두 수소는 단일 옥소(=O)로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커의 사슬은 비분지형, 환화, 포화 사슬이다.

일 실시 형태에서, 링커는 C_3-14 알킬렌 사슬이며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -C(O)-, -O-, -NH-, -NMe-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커는 C_3-14 알킬렌 사슬이며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NH-, -NMe-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NMe-, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, C_3-14 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, C_3-14 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O- 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, C_3- ₁₄알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NMe-, 시클로알킬 및 질소 함유 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

임의의 헤테로시클로알킬은 선택적으로, 1 또는 2개, 예를 들어 1개의 옥소 치환체(들)를 갖는다.

일 실시 형태에서, 링커는 C_3- ₇알킬렌 사슬이다.

일 실시 형태에서, 링커는 비분지형 알킬렌 사슬이다.

일 실시 형태에서, 링커는 분지형 알킬렌 사슬이다.

또 다른 실시 형태에서, 링커는 비분지형 C_3- ₇알킬렌 사슬이다.

또 다른 실시 형태에서, 링커는 분지형 C_3- ₇알킬렌 사슬이다.

일 실시 형태에서, C_3-14 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O- 및 질소 함유 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체된다.

일 실시 형태에서, 3개 이하의 -CH₂- 단위가 질소 함유 헤테로시클로알킬 기로 대체된다.

일 실시 형태에서, 링커는 모이어티 -X-[W]_p-Het¹-로 표시되며, 여기서,

X는 -Het²-C_1- ₆알킬렌, -C(O)-Het²-C_1- ₆알킬렌, -Het²-C(O)-C_1- ₆알킬렌, -C_1- ₆알케닐렌, -O-Het²-C_1- ₆알킬렌, -C_1- ₆알킬렌- 및 -O-Cyc-C_1- ₆알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -NMe-로 대체되며;

W는 -Het³-C_1-6알킬렌으로부터 선택되며;

Het¹은 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;

Het²는 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;

Het³는 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;

Cyc는 C_3- ₆시클로알킬이며;

p는 0 또는 1이며;

헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 옥소 치환체로 선택적으로 치환된다.

링커의 Het¹ 부분은 E3 리가아제 워헤드에 직접적으로 부착되며, 링커의 X 부분은 ER 바인더에 직접적으로 부착된다. p가 0인 경우, 링커의 X 부분 내의 알킬렌 기는 Het¹에 직접적으로 부착되고, p가 1인 경우, 링커의 X 부분 내의 알킬렌 기는 W에 직접적으로 부착된다.

일 실시 형태에서, E3 리가아제 워헤드는 Het¹에서의 질소 원자를 통하여 부착된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C(O)-Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6 알킬렌, -O-Het²-C_1- ₆알킬렌 및 -O-Cyc-C_1- ₆알킬렌으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6 알킬렌, -O-Het²-C_1- ₆알킬렌 및 -O-Cyc-C_1- ₆알킬렌으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6 알킬렌, -O-Het²-C_1- ₃알킬렌 및 -O-Cyc-C_1- ₃알킬렌으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-메틸렌으로부터 선택되며, X는 -Het²-에틸렌, -Het²-프로필렌, 헥실렌, -O-펜틸렌, -C(O)-Het²-메틸렌, -Het²-O-에틸렌, -Het²-O-에틸렌, -Het²-CH₂N(Me)-, -Het²-(CH₂)₂N(Me)-, -Het²-CH(Me)-, -O-Cyc-에틸렌, -O-Cyc-에틸렌 및 -O-Het²-메틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-메틸렌, -Het²-에틸렌, -Het²-프로필렌, -Het²-O-에틸렌, -Het²-O-프로필렌, -O-펜틸렌, -Het²-CH₂N(Me)-, -O-Cyc-에틸렌, -Het²-(CH₂)₂N(Me)-, -Het²-CH(Me)- 및 -O-Het²-메틸렌으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-메틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-에틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-프로필렌이다.

일 실시 형태에서, X는 헥실렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -O-펜틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -C(O)-Het²-메틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-O-에틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-O-프로필렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-CH₂N(Me)-이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-(CH₂)₂N(Me)-이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-CH(Me)-이다.

일 실시 형태에서, X는 -O-Cyc-에틸렌이다.

일 실시 형태에서, X는 -O-Het²-메틸렌이다.

일 실시 형태에서, p는 0이다.

일 실시 형태에서, p는 1이다.

p가 1인 경우, W는 존재하고, p가 0인 경우, W는 부재한다.

일 실시 형태에서, W는 -Het³-C_1- ₃알킬렌으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, -Het³-메틸렌이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 질소 함유 스피로이환식 헤테로시클로알킬 및 질소 함유 가교 이환식 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-1-일 및 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페리딘-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라진-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 3-옥소피페라진-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 아제티딘-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 피페리디닐, 아제티디닐 및 질소 함유 스피로이환식 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het²는 피페리딘-4-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일, 아제티딘-3-일 및 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het²는 피페리딘-4-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 7-아자스피로[3.5]노난-2-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 아제티딘-3-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일이다.

일 실시 형태에서, Het³은 질소 함유 단환식 헤테로시클로알킬이다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 및 아제티딘-1일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페리디닐이다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페리딘-4-일이다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페라지닐이다.

일 실시 형태에서, Het³은 피페라진-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het³은 아제티디닐이다.

일 실시 형태에서, Het³은 아제티딘-1-일이다.

일 실시 형태에서, Cyc는 시클로부틸이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6 알킬렌, -O-Het²-C_1- ₆알킬렌 및 -O-Cyc-C_1- ₆알킬렌으로부터 선택되며, Het²는 피페리디닐, 아제티디닐 및 질소 함유 스피로이환식 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, Cyc는 C_4- ₆시클로알킬이다. 일 실시 형태에서, X는 Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6 알킬렌, -O-Het²-C_1- ₃알킬렌 및 -O-Cyc-C_1- ₃알킬렌으로부터 선택되며, Het²는 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-1-일 및 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, Cyc는 시클로부틸이다.

일 실시 형태에서, W는 -Het³-메틸렌이며, Het³은 질소 함유 단환식 헤테로시클로알킬이다. 일 실시 형태에서, W는 -Het³-메틸렌이며, Het³은 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 링커는 모이어티 -X-Het¹-로 표시되며, 여기서,

X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C(O)-Het²-C_1-6알킬렌, -Het²-C(O)-C_1-6 알킬렌 또는 -C_1-6 알케닐렌로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -NMe-로 대체되며;

Het²는 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이다.

링커의 Het¹ 부분은 E3 리가아제 워헤드에 직접적으로 부착되며, 링커의 X 부분은 ER 바인더에 직접적으로 부착된다. 링커의 X 부분 내의 알킬렌 기는 직접적으로 Het¹에 부착된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌-, -C(O)-Het²-C_1-6알킬렌- 및 -C_1-6 알킬렌-으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌- 및 -C_1-6 알킬렌-으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-메틸렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-에틸렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-프로필렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -헥실렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -O-펜틸렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -C(O)-Het²-메틸렌-이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-O-에틸렌-이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라지닐, 질소 함유 스피로이환식 헤테로시클로알킬 및 질소 함유 가교 이환식 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라진-1-일, 2,6-디아자스피로[3,3]헵타닐, 1,2,3,3a,4,5,6,6a-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 및 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het¹은 단환식 헤테로시클로알킬 기이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라지닐이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라진-1-일이다.

일 실시 형태에서, Het²는 하나의 고리 질소를 함유하는 단환식 헤테로시클로알킬 기이다.

일 실시 형태에서, Het²는 아제티디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het²는 아제티딘-1-일 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Het²는 피페리디닐이다.

일 실시 형태에서, Het²는 피페리딘-1-일이다.

일 실시 형태에서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌- 및 -C_1-6 알킬렌-으로부터 선택되며; Het¹은 피페라지닐이며; Het²는 피페리디닐이다.

일 실시 형태에서, 링커는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

일 실시 형태에서, 링커, 또는 모이어티 -X-Het¹-은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

일 실시 형태에서, 링커, 또는 모이어티 -X-Het¹은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며, 여기서,

A 및 G는 독립적으로 CR⁵ 또는 N이며;

D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H 또는 OMe이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe로부터 선택되며;

R⁶은 H, Me 또는 F이며;

R⁷은 H, Me 또는 F이거나;

또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리 또는

옥세타닐 고리를 형성하며;

링커는 -X-Het¹-로 표시되고, 여기서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C(O)-Het²-C_1-6알킬렌, -Het²-C(O)-C_1-6 알킬렌, -C_1-6 알킬렌으로부터 선택되며, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NH- 또는 -NMe-로 대체되며; Het¹은 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며; Het²는 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이다.

일 실시 형태에서, Het¹은 피페라지닐이며, X는 -Het²-C_1-6알킬렌 및 -C_1-6 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서, Het²는 피페리디닐이다.

일 실시 형태에서, 링커, 또는 -X-Het¹-은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

A 및 G는 둘 다 CF이거나 둘 다 CH이거나 A는 CH이고 G는 N이며;

D 및 E는 둘 다 CH이거나 둘 다 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁶은 H, Me 또는 F이며;

R⁷은 H, Me 또는 F이거나;

옥세타닐 고리를 형성하며;

링커는 모이어티 -X-[Y]_n-Het¹-로 표시되며, 여기서,

X는 -Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6알케닐렌, -O-Het²-C_1-6알킬렌, -C_1-6알킬렌 및 -O-Cyc-C_1-6알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -NMe-로 대체되며;

W는 -Het³-C_1-6알킬렌으로부터 선택되며;

Het³은 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;

Cyc는 C_3-6시클로알킬이며;

p는 0 또는 1이며;

A 및 G는 둘 다 CF이거나 둘 다 CH이거나 A는 CH이고 G는 N이며;

D 및 E는 둘 다 CH이거나 둘 다 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁶은 Me이며;

R⁷은 Me이며;

R⁸은 F이며;

링커는 모이어티 -X-[W]_p-Het¹-로 표시되며, 여기서,

X는 -Het²-C_1-6알킬렌-, -C_1-6 알킬렌-, -O-Het²-C_1-3알킬렌 및 -O-Cyc-C_1-3알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 독립적으로 -O- 또는 -NMe-로 대체되며;

W는 -Het³-C_1-3알킬렌으로부터 선택되며;

Cyc는 C_3-6시클로알킬이며;

p는 0 또는 1이며;

일 실시 형태에서, Het¹은 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-1-일 및 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, Cyc는 시클로부틸이다.

A 및 G는 둘 다 CF이거나 둘 다 CH이며;

D 및 E는 둘 다 CH이거나 둘 다 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H 또는 OMe이며;

R⁴는 H 또는 OMe이며;

R⁶은 H, Me 또는 F이며;

R⁷은 H, Me 또는 F이거나;

옥세타닐 고리를 형성하며;

링커는 -X-Het¹-로 표시되고, 여기서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌 또는 -C_1-6 알킬렌로부터 선택되며,

알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 -O-로 대체되며; Het¹은 질소 함유 단환식 헤테로시클로알킬 기이며; Het²는 질소 함유 단환식 헤테로시클로알킬 기이다.

일 실시 형태에서, -Het¹-은 피페라지닐이다.

일 실시 형태에서, -Het²-는 피페리디닐이다.

A 및 G는 둘 다 CF이거나 둘 다 CH이며;

D 및 E는 둘 다 CH이거나 둘 다 N이며;

R¹은 H이며;

R²는 H이거나;

R³은 H이며;

R⁴는 H이며;

R⁶은 Me이며;

R⁷은 Me이며;

R⁸은 F이며;

링커는 -X-Het¹-로 표시되고, 여기서, X는 -Het²-C_1-6알킬렌- 또는 -C_1-6 알킬렌-으로부터 선택되며,

일 실시 형태에서, -Het¹-은 피페라지닐이다.

일 실시 형태에서, -Het²-는 피페리디닐이다.

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며, 여기서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

3-[5-[4-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-[5-[4-[2-[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;

2-[2,6-디옥소3-피페리딜]-5-[4-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]이소인돌린-1,3-디온 포르메이트;

3-[5-[4-[2-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-[5-[4-[5-[3,5-디플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페녹시]펜틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-{5-[4-({4-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{9-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{9-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-{5-[4-({1-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(3-{[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸](메틸)아미노}아제티딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(3-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(3-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{10-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{10-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{9-[(1-{6-[(1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{9-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-[5-(9-{2-[(1S,3r)-3-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)시클로부틸]에틸}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{9-[5-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)펜틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{2-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{6-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(6-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-[5-(3-{[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸](메틸)아미노}아제티딘-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{(1R,4R)-5-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[1-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}아제티딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-[5-(4-{3-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)옥시]프로필}피페라진-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;

3-(5-{4-[5-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)펜틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및

3-[5-(4-{[9-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일]메틸}피페리딘-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온.

화학식 I의 화합물은 2개 이상의 키랄 중심을 갖고, 화학식 I의 화합물은 또한 임의의 상대 비율로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 가능한 거울상이성질체성 및/또는 부분입체이성질체성 이성질체의 존재 또는 부재 하에 제조, 단리 및/또는 공급될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 거울상 이성질체 풍부/거울상 이성질체 순수 및/또는 부분입체 이성질체 풍부/거울상 이성질체 순수 화합물의 제조는 당 분야에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어, 거울상 이성질체 풍부 또는 거울상 이성질체 순수 출발 물질로부터의 합성, 합성 동안 적절한 거울상 이성질체 풍부 또는 거울상 이성질체 순수 촉매의 사용, 및/또는, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 통한 입체이성질체의 라세미 또는 부분적으로 풍부화된 혼합물의 분리에 의해 수행될 수 있다.

약제학적 맥락에서 사용하기 위해, 다량의 다른 입체이성질체 형태가 존재하지 않으면서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 일 실시 형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 95% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 98% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 99% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee)로 조성물 내에 존재한다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 95% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 98% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 99% 이상이다.

추가의 실시 형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee) 및 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.

상기에 언급된 조성물의 추가의 실시 형태에서, %ee 및 %de는 하기에 열거된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:

· %ee는 5% 이하이고, %de는 80% 이상이다.

· %ee는 5% 이하이고, %de는 90% 이상이다.

· %ee는 5% 이하이고, %de는 95% 이상이다.

· %ee는 5% 이하이고, %de는 98% 이상이다.

· %ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.

· %ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.

· %ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.

추가의 양태에서, 상기에서 제약상 허용가능한 부형제와 회합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 부형제와 회합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee)로 조성물 내에 존재한다.

일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 부형제와 회합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.

일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 부형제와 회합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee) 및 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.

상기에 언급된 제약 조성물의 추가의 실시 형태에서, %ee 및 %de는 하기에 열거된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:

· %ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.

· %ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.

· %ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 무정형 형태, 결정질 형태 또는 반결정질 형태로 제조되거나 사용되거나 공급될 수 있고, 임의의 주어진 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 수화된 형태(예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 다른 화학량론의 수화물) 및/또는 용매화된 형태를 포함하는 하나 초과의 결정질/다형 형태로 형성될 수 있다. 본 명세서는 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 이러한 고체 형태 및 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

추가의 실시 형태에서, 하기 '실시예' 부문에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 명세서는 본 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자수, 그러나 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

의심의 소지를 없애기 위해, 본 명세서에서 군이 '상기에 정의된' 또는 '본원에 정의된'에 의해 수식되는 경우, 상기 군은 첫 번째 발생하는 가장 넓은 정의뿐만 아니라 상기 군에 대한 대안적 정의를 각각 모두 포함하는 것이 이해되어야 한다.

본 명세서의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 적합한 방법은 달리 언급되지 않는 한 A, D, E, G, 링커 및 R¹ 내지 R⁸이 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는 하기의 대표적 공정 변형에 의해 예시된다. 유기 화학의 표준 절차에 의해 필요한 출발 물질이 수득될 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 하기의 대표적인 공정 변형과 함께 수반하는 실시예 내에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상적인 기술 범위 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다.

일반식

화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 다음에 의해 제조될 수 있다:

a) 적합한 환원성 아민화로서 당업계에 공지된 조건 하에서(예컨대 적합한 아민 환원 반응물(예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 그리고 적합한 용매(예를 들어 DCM) 중에서 그리고 적합한 온도(예컨대 실온)에서) 화학식 II의 알데히드 화합물과 화학식 III의 아민 화합물의 환원성 아민화 반응. 연결기(

)에 질소가 존재하는 소정 양태에서, 질소는 당업계에 공지된 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기(예컨대 Boc 또는 Cbz)로 보호된다.

[화학식 II]

[화학식 III]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고 화학식 II에서 "

"는 화학식 III에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내며 본원에 정의된 바와 같다.

b) 적합한 아민 알킬화 반응으로 당업계에 알려진 조건 하에서(예컨대 적합한 염기(예를 들어 탄산칼륨)의 존재 하에 그리고 적합한 용매(예를 들어 DMF) 중에서 그리고 적합한 온도(예컨대 50 °C)에서) 화학식 IV(여기서, LG는 이탈기(예컨대 토실 기 또는 할라이드, 예컨대 브로마이드)임과 화학식 III의 아민 화합물의 아민 알킬화 반응. 연결기(

[화학식 IV]

[화학식 III]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고 화학식 IV에서 "

c) 적합한 부흐발트(Buchwald) 커플링 반응으로 당업계에 알려진 조건 하에서, 예컨대 적합한 팔라듐 촉매(예컨대 Pd(OAc)₂)), 적합한 리간드(예컨대 BINAP), 적합한 염기(예컨대 탄산나트륨)의 존재 하에, 그리고 적합한 용매(예를 들어 톨루엔) 중에서 그리고 적합한 온도(예컨대100 °C)에서, 화학식 V(여기서, Y는 할라이드(예컨대 브로마이드)임)의 화합물과 화학식 VI의 아민 화합물의 부흐발트 커플링 반응. 연결기(

[화학식 V]

[화학식 VI]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고, n은 1 또는 2이고 n'은 1 또는 2이고, 화학식 VI에서 "

"는 화학식 V에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내며 본원에 정의된 바와 같다.

d) 적합한 용매(예를 들어 아세토니트릴) 중에서, 적합한 염기(예를 들어 탄산칼륨)의 존재 하에, 적합한 온도(예컨대 80 내지 90℃)에서 화학식 VII의 적합한 아민과 화학식 VIII(여기서, LG는 당업계에 공지된 이탈기, 예를 들어 할라이드(예컨대 브로마이드)임)의 화합물의 알킬화.

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2이고 m'은 1 또는 2이고, 화학식 VII에서 "

"는 화학식 VIII에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내며, 그 반대도 성립하고, 본원에 정의된 바와 같다.

e) 팔라듐 촉매(예컨대 Pd(OAc)₂ 또는 Pd-PEPPSI-IHept^Cl), 적합한 리간드(예컨대 BINAP), 적합한 염기(예컨대 탄산나트륨 또는 탄산세슘) 사용하는 적합한 부흐발트 반응 조건 하에서, 적합한 용매(예컨대 톨루엔 또는 1,4-디옥산) 중에서 화학식 IX(여기서, Z는 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드임)의 아릴 할라이드 화합물과 화학식 VII의 아민 화합물의 아민화. 다른 적합한 반응은 적합한 용매(예컨대 NMP) 중에서 적합한 염기(예컨대 DIPEA)를 사용하고 적합한 온도(예컨대 140℃)로 가열하는, 화학식 VII의 화합물과 화학식 IX(여기서, Z는 플루오라이드, 클로라이드, 또는 브로마이드임)의 화합물의 친핵성 방향족 치환 반응이다.

[화학식 VII]

[화학식 IX]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고 m은 1 또는 2이고 m'은 1 또는 2이고, 화학식 VII에서 "

"는 화학식 IX에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내며 본원에 정의된 바와 같다.

f) 적합한 온도(예컨대 40℃)에서 포름산 중에서, 화학식 X의 tert-부틸 카르바메이트 화합물과 화학식 XI의 아세탈 화합물의 이중 탈보호 후에, 증발 건조 및 적합한 용매(예컨대 DCM) 중의 용해 및 적합한 환원제(예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드)의 첨가.

[화학식 X]

[화학식 XI]

A, D, G, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸은 본원에 정의된 바와 같고 m은 1 또는 2이고 m’은 1 또는 2이고 n은 0 또는 1 또는 2 또는 3이고 n'은 0 또는 1 또는 2 또는 3이고, 화학식 X에서 "

"은 화학식 XI에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내고 화학식 XI에서 "

"는 화학식 X에는 존재하는 않는 링커의 일부를 나타내며 본원에 정의된 바와 같다.

g) 적합한 온도(예컨대 40℃)에서 포름산 중에서, 화학식 XII의 tert-부틸 카르바메이트 화합물과 화학식 XIII의 아세탈 화합물의 이중 탈보호 후에, 증발 건조 및 적합한 용매(예컨대 DCM) 중의 용해 및 적합한 환원제(예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드)의 첨가.

[화학식 XIII]

[화학식 XII]

화학식 II, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VII, 화학식 X 및 화학식 XIII의 화합물은 당업자를 위해 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO2018019793호에 기술된 절차를 참조하여 제조될 수 있다.

화학식 III, 화학식 VI, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 XI 및 화학식 XII의 화합물은 당업자를 위해 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO2018071606호, WO2018140809호, WO2018102725호 및 미국 특허 출원 공개 US20180228907호에 기술된 절차를 참조하여 제조될 수 있다.

전술된 공정 변형에서 공정 단계들의 다른 순열이 또한 가능한 것이 이해되어야 한다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염이 요구되는 경우, 그것은, 예를 들어 상기 화합물과 적합한 산 또는 적합한 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기 언급된 반응 중 일부에서, 화합물 내의 임의의 민감한 작용기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우와 보호를 위한 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있다(예시를 위해, 문헌[T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 이에 따라, 반응물이 아미노, 카르복시, 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우에, 본원에 언급된 반응들 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기를 위해 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는 예를 들어 염산, 황산, 포름산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐에 의한 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 하이드라진에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.

보호기는 화학 분야에 잘 알려진 통상적인 기술을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.

본원에 정의된 특정 중간체는 신규하며, 이들은 본 명세서의 추가 특징으로서 제공된다.

생물학적 검정

하기 검정은 본 명세서의 화합물의 효과를 측정하기 위해 이용되었다.

ERα 결합 검정

단리된 에스트로겐 수용체 알파 리간드 결합 도메인(ER 알파-LBD(GST))에 결합하는 화합물의 능력은 LanthaScreen™ 시간 분해 형광 공명 에너지 이동(TR-FRET) 검출 종점을 이용하여 경쟁 검정에서 평가되었다. LanthaScreen TR-FRET 종점에 대해, 화합물 결합을 측정하기 위해 적합한 형광단(Fluormone ES2, ThermoFisher, Product code P2645) 및 재조합 인간 에스트로겐 수용체 알파 리간드 결합 도메인, 잔기 307-554(사내 발현되고 정제됨)를 사용하였다.　 검정 원리는 ER 알파-LBD(GST)가 형광 리간드에 첨가되어 수용체/형광단 복합체를 형성하는 것이다.　 테르븀-표지된 항-GST 항체(제품 코드 PV3551)가 GST 태그에 대한 결합에 의해 수용체를 간접적으로 표지하기 위해 사용되며, 경쟁 결합은 형광 리간드를 대체하여 Tb-항-GST 항체와 추적자 사이의 TR-FRET 신호의 손실을 발생시키는 시험 화합물의 능력에 의해 검출된다.　 검정을 하기와 같이 수행하였고, 모든 시약 첨가를 Beckman Coulter BioRAPTR FRD 미세유체 워크스테이션을 이용하여 수행하였다:

1. 흑색 저용적 384 웰 검정 플레이트에 120 nL의 시험 화합물을 어쿠스틱(Acoustic) 분배한다.

2. ES2 스크리닝 완충제 중 1x ER 알파-LBD/Tb-항-GST Ab를 준비하고, 15분 동안 항온처리한다.

3. 검정 플레이트의 각각의 웰에 6 ㎕의 1x AR-LBD/Tb-항-GST Ab 시약을 분배한 후, 검정 플레이트의 각각의 웰에 6 ㎕의 형광단 시약을 분배한다.　

4. 빛 및 증발로부터 시약을 보호하기 위해 검정 플레이트를 덮고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한다.

5. 337 ㎚에서 여기시키고, BMG PhERαSTAR을 사용하여 490 ㎚ 및 520 ㎚에서 각각의 웰의 형광성 방출 신호를 측정한다.

화합물을 연속 희석된 화합물을 함유하는 화합물 소스 마이크로플레이트(각각 10 mM, 0.1 mM, 1 mM 및 10 nM의 최종 화합물을 함유하는 4개의 웰)로부터 직접적으로 Labcyte Echo 550을 사용하여 검정 마이크로플레이트로 투여하였다. Echo 550은 DMSO 화합물 용액의 직접적인 마이크로플레이트 대 마이크로플레이트 이동을 수행하기 위한 음향 기술을 이용하는 액체 처리기이고, 시스템은 검정에서의 화합물의 원하는 연속 희석액을 제공하기 위해 상이한 소스 플레이트 웰로부터 화합물의 다수의 작은 nl의 용적을 이동시키도록 프로그래밍될 수 있고, 이후 이 희석액은 희석 범위에 걸쳐 DMSO 농도를 정규화하도록 역충전된다.

전체 120 nL의 화합물 + DMSO를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물을 각각 10, 2.917, 1.042, 0.2083, 0.1, 0.0292, 0.0104, 0.002083, 0.001, 0.0002917, 0.0001042, 및 0.00001 μM의 최종 화합물 농도 범위에 걸쳐 12-포인트 농도 반응 포맷으로 시험하였다. 각각의 화합물로 획득된 TR-FRET 용량 반응 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예를 들어, Origin 또는 Genedata)로 내보내 곡선 적합도 분석을 수행하였다. 경쟁적 ER 알파 결합을 IC₅₀ 값으로 표현하였다. 이를 ER 알파-LBD에 결합하는 추적자 화합물에서의 50%의 감소를 발생시키는 데 필요한 화합물의 농도의 계산에 의해 결정하였다.

MCF -7 ER 분해 검정

에스트로겐 수용체(ER) 수를 하향조절하는 화합물의 능력을 MCF-7 인간 관 암종 유방 세포주를 이용하여 세포 기반 면역-형광 검정에서 평가하였다. MCF-7 세포를 2 mM L-글루타민 및 5%(v/v) 챠콜/덱스트란 처리 송아지 태아 혈청을 함유하는 검정 배지(페놀 레드 비함유 둘베코 변형 이글 배지(DMEM); Sigma D5921)에서 크라이오바이알(cryovial)(약 5 x 10⁶ 세포)로부터 직접 소생시켰다. 세포를 멸균 18G x 1.5 인치(1.2 x 40 ㎜)의 넓은 게이지 바늘을 이용하여 1회 주사하고, 세포 밀도를 쿨터 계수기(Coulter Counter)(Beckman)를 이용하여 측정하였다. 세포를 검정 배지에서 ㎖ 당 3.75 x 10⁴ 세포의 밀도로 추가로 희석하고, Thermo Scientific Matrix WellMate 또는 Thermo Multidrop을 이용하여 웰 당 40 ㎕를 투명 바닥, 흑색, 조직 배양-처리 384 웰 플레이트(Costar, No. 3712)에 첨가하였다. 세포 시딩 후, 플레이트를 37℃, 5% CO₂(Liconic 캐러셀 인큐베이터)에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 자동화 워크셀(Integrated Echo 2 워크셀)의 일부인 LabCyte Echo^™ 모델 555 화합물 리포매터를 사용하여 시험 데이터를 생성하였다. 시험 화합물의 화합물 스톡 용액(10 mM)을 사용하여 384 웰 화합물 투여 플레이트(Labcyte P-05525-CV1)를 생성시켰다. 40 ㎕의 각각의 10 mM 화합물 스톡 용액을 제1 사분면 웰에 분배한 후, Hydra II (MATRIX UK) 액체 취급 장치를 이용하여 DMSO 중의 1:100 단계식 연속 희석을 수행하여, 사분면 웰 2(0.1 mM), 3(1 μM) 및 4(0.01 μM) 각각으로의 40 ㎕의 희석된 화합물을 생성시켰다. 공급원 플레이트 상의 P 열의 웰에 첨가된 40 ㎕의 DMSO는 용량 범위에 걸친 DMSO 표준화를 가능하게 하였다. 대조군 웰을 투여하기 위해, 40 ㎕의 DMSO를 O1 열에 첨가하고, DMSO 중 40 ㎕의 100 μM 풀베스트란트를 화합물 소스 플레이트 상의 O3 열에 첨가하였다.

Echo는 검정 플레이트로의 DMSO 화합물 용액의 직접적인 마이크로플레이트 대 마이크로플레이트 전달을 수행하기 위해 어쿠스틱 기술을 이용한다. 상기 시스템은 마이크로플레이트 사이에서 다수의 증분으로 2.5 nℓ만큼 작은 부피를 전달하도록 프로그래밍될 수 있고, 그렇게 함으로써 검정 플레이트에서 화합물의 일련의 희석액을 발생시키며, 이는 이후 희석 범위에 걸쳐 DMSO 농도를 표준화시키기 위해 다시 채워진다. 화합물을 세포 플레이트로 분배하고, 상기와 같이 제조된 화합물 공급원 플레이트는 Integrated Echo 2 워크셀을 이용하여 3배 희석으로 3 μM 내지 3 pM 용량 범위의 12 포인트 복제물 및 하나의 최종 10배 희석액을 생성시켰다. 최대 신호 조절 웰에 DMSO를 투여하여 0.3%의 최종 농도를 발생시키고, 최소 신호 조절 웰에 풀베스트란트를 투여하여 그에 맞게 100 nM의 최종 농도를 발생시켰다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 18 내지 22시간 동안 추가로 인큐베이션한 후, 3.7%(v/v)의 최종 포름알데하이드 농도를 생성시키는 20 ㎕의 11.1%(v/v) 포름알데하이드 용액(인산염 완충 염수(PBS) 중)의 첨가에 의해 고정시켰다. 세포를 20분 동안 실온에서 고정시킨 후, BioTek 플레이트세척기를 이용하여 250 ㎕ PBS/프로클린(Proclin)(살생제(Biocide) 보존제를 갖는 PBS)으로 2회 세척한 후, 40 ㎕의 PBS/프로클린을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 저장하였다. 상기 기재된 고정 방법을 Integrated Echo 2 워크셀에서 수행하였다. 면역염색을 자동화된 AutoElisa 워크셀을 이용하여 수행하였다. PBS/프로클린을 모든 웰로부터 흡인하고, 세포를 실온에서 1시간 동안 0.5% Tween™ 20(v/v)을 함유하는 40 ㎕ PBS로 투과화시켰다. 플레이트를 프로클린(살생제 보존제를 갖는 PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween 20에서 3회 세척한 후, 20 ㎕의 PBS/Tween™/3%(w/v) 소 혈청 알부민 중 ERα(SP1) 토끼 모노클로날 항체(Thermofisher) 1:1000을 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 인큐베이션(Liconic 캐러셀 인큐베이터)한 후, 프로클린(PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween™ 20 중에서 3회 세척하였다. 그 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 PBS/Tween™/3% (w/v) 소 혈청 알부민 중 1:5000의 Hoechst와 함께 20 ㎕/웰의 염소 항-토끼 IgG AlexaFluor 594 항체와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 프로클린(살생제 보존제를 갖는 PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween™ 20 중에서 3회 세척하였다. 20 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 흑색 플레이트 밀봉기로 덮고, 판독 전에 4℃에서 보관하였다.

플레이트를 각각의 웰에서 ERα 수용체 수준을 측정하기 위해 594 ㎚를 판독하는 Cellomics Arrayscan을 이용하여 판독하였다. MEAN_CircSpotTotalInten 알고리즘을 사용하여 계산하여 ERα 발현을 나타냈다. 데이터를 Genedata로 엑스포트하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. ERα 수용체의 하향조절은 IC₅₀ 값으로 표현하고, ERα 발현의 50% 감소를 발생시키는 데 필요한 화합물의 농도의 계산에 의해 결정하였다.

표 A에 제시된 데이터를 생성시켰다(하기 데이터는 단일 실험 또는 2회 이상의 실험의 평균의 결과일 수 있음).

[표 A]

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 상기에서 제약상 허용가능한 부형제와 회합된, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

조성물은 (예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 도는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서) 경구 용도에 또는 (예를 들어 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서) 비경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 조성물은 당해 분야에 잘 알려진, 통상적인 제약적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

제형에 관한 추가적인 정보를 위해, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하도록 한다.

단일 투약 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트(host) 및 특정한 투여 경로에 따라 필연적으로 변할 것이다.

본 명세서의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 약물의 잘 알려진 원리에 따라 질병 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 변할 것이다.

상기에 언급된 바와 같이, ERα를 통한 신호 전달이, 암 및 다른 세포의 증식을 매개하고, 혈관형성 사건을 매개하고, 암세포의 운동성, 이동 및 침습성을 매개하는 효과 중 하나 이상에 의한 종양형성을 야기시키는 것이 공지되어 있다. 본 발명자들은 본 명세서의 화합물이, ERα 단백질의 길항작용 및 분해의 결과인 것으로 여겨지는 ER 양성 유방암 세포에서 잠재적인 항-증식 능력을 가짐을 알아내었다.

따라서, 본 명세서의 화합물은 항-종양제, 특히 종양 성장 및 생존의 억제 및 전이성 종양 성장의 억제를 발생시키는 포유동물 암세포의 증식, 생존, 이동, 파종 및 침습성의 선택적 억제제로서 가치가 있을 수 있다. 특히, 본 명세서의 화합물은 고형 종양 질병의 봉쇄 및/또는 치료에서 항-증식제 및 항-침습제로서 가치가 있을 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, ERα의 억제에 민감하고, 종양 세포의 증식 및 생존 그리고 전이성 종양 세포의 이동 능력 및 침입성으로 이어지는 신호 전달 단계에 관여하는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 명세서의 화합물은 ERα의 길항작용 및 분해에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 수 있으며, 즉, 상기 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ERα 억제 효과를 발생시키는 데 사용될 수 있다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 약제로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효과의 생성에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

추가의 태양에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 항-증식성 효과 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 태양에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질병의 근절 및/또는 치료에서 항-침입제로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 태양에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질병의 근절 및/또는 치료에서 항-침입제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 항-침입성 효과 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 고형 종양 질병의 근절 및/또는 치료에 의해 항-침입성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

추가의 태양에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

추가의 태양에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 고형 종양 질병을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 야기하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 저해에 민감한 그러한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 야기하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 저해에 민감한 그러한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 야기하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 저해에 민감한 그러한 종양의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ERα에 대한 선택적인 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ERα에 대한 선택적인 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, ERα에 대한 선택적인 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.

ERα 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있고 ERα 분해를 선택적으로 유도할 수 있는 화합물이 본원에 기술된다. 생화학 및 세포 기반 검정에서, 본 명세서의 화합물은 강력한 에스트로겐 수용체 결합제인 것으로 나타나고, ERα의 세포 수준을 감소시키며, 따라서 에스트로겐 민감성 질병 또는 질환(내분비 요법에 대해 내성이 발생한 질병을 포함함)의 치료에서 유용할 수 있으며, 즉, 유방암 및 부인과 암(자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암을 포함함) 및 새로운 돌연변이이거나 아로마타제 억제제와 같은 이전 내분비 요법을 이용한 치료의 결과로서 발생할 수 있는 ERα 돌연변이 단백질을 발현하는 암의 치료에 사용하기에 유용할 수 있다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방암 또는 부인암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방암 또는 부인암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암 또는 부인암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유방암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 혹은 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 유방암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 혹은 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ER+ve 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, ER+ve 유방암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, ER+ve 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 명세서의 화합물에 더하여, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 다음 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다:-

(i) CDK4/6 억제제, 예를 들어, 팔보시크립, 리보시클립 및 아베마시클립.

일 양태에서, 암을 치료하는 상기 조합물, 약학적 조성물, 용도 및 방법은 유방암 또는 부인과 암, 예를 들어, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예를 들어, ER+ve 유방암의 치료를 위한 방법이다.

본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 상기에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.

일반적인 처방 스케줄에 따라 전형적으로 수행되는 관리 요법 표준에 전술된 바와 같은 병용 요법이 추가될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 온혈 동물(인간을 포함함)에 사용하기 위한 치료제로서의 가치가 주요하겠지만, 이것은 또한 ER-α를 억제하는 데 요구될 때에는 어느 경우이든 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 약리학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로 유용하다.

실시예

이제, 하기 예시적 실시예를 참고하여 본 발명을 추가로 설명할 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 구매가능하였다. 모든 용매 및 상업적인 시약은 실험실 등급이었고, 수령한 그대로 사용하였다.

일반 실험

본 발명은 이제 하기 실시예에서 예시될 것이며, 이는 일반적으로,

(i) 작업은 달리 기술되지 않는 한, 실온(RT), 즉, 17 내지 25℃ 범위에서 그리고 불활성 가스, 예를 들어, N₂ 또는 Ar의 분위기 하에서 수행하였다;

(ii) 일반적으로, 반응 과정에 이어서, 박막 크로마토그래피(TμC) 및/또는 대개 질량 분광계(LCMS)가 결합된 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 또는 UPLC)가 뒤따랐다. 제공된 반응 시간은 반드시 달성가능 최소치일 필요는 없다;

(iii) 필요한 경우에, 유기 용액은 무수 MgSO₄ 또는 Na₂SO₄로 건조시켰으며, 워크업 절차(work-up procedure)는 전통적인 상 분리 기술을 이용하여 또는 (xiii)에 기술되는 바와 같은 SCX를 이용하여 수행되었으며, 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 또는 Genevac HT-4 / EZ-2 또는 Biotage V10에서 수행되었다;

(iv) 수율은 존재하는 경우에, 반드시 달성가능 최대치일 필요는 없으며, 필요한 경우에, 더 많은 양의 반응 산물이 요구되는 경우 반응을 반복하였다;

(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인되었으며; 전자분무 질량 스펙트럼 데이터는 양이온 및 음이온 데이터 둘 다를 획득하는 Waters 단일 사중극자 질량 분광계에 결합된 Waters Acquity UPLC를 이용하여 얻었으며, 일반적으로, 모 구조와 관련된 이온들만이 보고되며, 기기 고유의 오류는 ± 0.3 Da이며 질량은 관찰된 대로 기록되었으며; 양성자 NMR 화학적 이동 값은 500 MHz의 전계 강도에서 작동하는 Bruker AV500 분광계, 400 MHz에서 작동하는 Bruker AV400, 또는 300 MHz에서 작동하는 Bruker AV300을 이용하여 델타 스케일로 측정되었다. 달리 기술하지 않는 한, NMR 스펙트럼은 d6-디메틸술폭시드에서 500 MHz에서 얻어졌다. 하기 약어를 사용하였다: s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드; qn, 오중 피크; 양이온 데이터 또는 등가물을 획득하는 Bruker micrOTOF-Q II 사중극자 비행 시간 질량 분석기에 결합된 Waters Acquity UPLC를 사용하여 전자분무 고해상 질량 분광분석 데이터를 얻었다;

(vi) 달리 언급되지 않는 한 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물은 해상되지 않았다;

(vii) 중간체는 반드시 완전히 정제될 필요는 없으며, 이의 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC/UPLC, 및/또는 NMR 분석 및/또는 질량 분석법에 의해 평가되었다;

(viii) 달리 언급되지 않는 한, 플래시 컬럼 크로마토그래피는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385)에서 또는 역상 실리카(Fluka 실리카 gel 90 C18)에서 또는 Silicycle 카트리지(40 내지 63 ㎛ 실리카, 4 내지 330 g 중량)에서 또는 Grace resolv 카트리지(4 내지 120 g)에서 또는 RediSep Rf 1.5 Flash 컬럼에서 또는 RediSep Rf 고성능 Gold Flash 컬럼(150 내지 415 g 중량)에서 또는 RediSep Rf Gold C18 역상 컬럼(20 내지 40 ㎛ 실리카)에서, Teledyne Isco CombiFlash Companion, Teledyne Isco Combiflash Rf 또는 Teledyne Isco Rf Lumen 시스템 또는 유사한 시스템을 이용하여 수동으로 또는 자동으로 수행되었다;

(ix) 분취용 역상 HPLC(RP HPLC)는 감소하는 극성의 혼합물을 용출제로서 사용하여, 예를 들어 용매 A로서 물 및 용매 B로서 아세토니트릴을 이용하여[0.1~5% 포름산 또는 0.1~5% 수성 수산화암모늄(d=0.91)을 함유하는 이동상을 제공하기 위해 추가의 개질제 스트림을 포함함], 전형적으로 Waters XSelect CSH C18 OBD 컬럼(5 μm 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)을 사용하여, C18 역상 실리카에수 수행되었으며; 전형적인 절차는 다음과 같다: 각각 용매 A 및 B의 95:5의 혼합물로부터 용매 A 및 B의 5:95의 혼합물(또는 적절한 대안적인 비)까지 분당 40~50 mL에서 10~20분에 걸친 용매 구배.

(x) 하기 분석용 UPLC 방법이 사용되었다; 일반적으로, 역상 C18 실리카는 1 mL/분의 유량으로 사용되었으며, 검출은 전자분무 질량 분광계에 의한 것 및 220 내지 320 nm의 파장 범위를 기록하는 UV 흡광도에 의한 것이었다. 분석용 UPLC는 Waters XSelect CSH C18 컬럼(치수 2.1 × 50 mm 및 입자 크기 1.7 마이크론을 가짐)을 이용하여, CSH C18 역상 실리카에서 수행되었다. 용출제로서 감소하는 극성의 혼합물, 예를 들어, 용매 A로서 물(0.1% 포름산 또는 0.1% 암모니아 함유)과 용매 B로서 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하는 구배 분석이 이용되었다. 통상적인 2분 분석용 UPLC 방법은 1.3분에 걸쳐 분당 대략 1 mL로, 각각 용매 A 및 용매 B의 97:3 혼합물로부터 용매 A 및 용매 B의 3:97 혼합물까지의 용매 구배를 이용할 것이다.

(xi) 특정 화합물이 산부가염, 예를 들어, 모노-하이드로클로라이드 염 또는 디-하이드로클로라이드 염으로서 얻어진 경우에, 염의 화학양론은 화합물에서 기본 기의 수 및 특성을 기초로 하였으며, 염의 정확한 화학양론은 일반적으로, 예를 들어, 원소 분석 데이터에 의해 결정된 것이 아니었다;

(xii) 반응이 마이크로웨이브의 사용을 언급하는 경우에, 하기 마이크로웨이브 반응기들 중 하나가 사용되었다: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator 또는 CEM Explorer;

(xiii) 화합물은 Isolute SPE 플래시 SCX-2 또는 SCX-3 컬럼(International Sorbent Technology Limited, 영국 미드 글래모르간 소재)을 이용한 강한 양이온 교환(strong cation exchange; SCX) 크로마토그래피에 의해 정제되었다;

(xiv) 하기 분취용 키랄 HPLC 방법은 Gilson GX-281 HPLC 및 DAICEL CHIRALPAK IC(2 × 25 cm, 5 ㎛) 또는 DAICEL CHIRALPAK IF(2 × 25 cm, 5 ㎛)를 이용하여 수행되었다; 일반적으로, 유량은 10 내지 350 mL/분이었으며, 검출은 254 nm의 통상적인 파장에서의 UV 흡광도에 의한 것이었다. 약 1 내지 100 mg/mL의 샘플 농도는 적합한 용매 혼합물 중에서 사용되었으며, 주입 부피는 0.5 내지 10 mL이며, 실행 시간은 10 내지 150분이며, 통상적인 오븐 온도는 25 내지 35℃였다;

(xv) 하기 분석용 키랄 HPLC 방법은 Shimadzu UFLC 및 Daicel CHIRALPAK IC-3(50 × 4.6mm 3um) 또는 Daicel CHIRALPAK IF-3(50 × 4.6mm 3um)을 이용하여 수행되었다; 일반적으로, 유량은 1 mL/분이었으며, 검출은 254 nm의 통상적인 파장에서의 UV 흡광도에 의한 것이었다. 약 1 mg/mL의 샘플 농도는 EtOH와 같은 적합한 용매 중에서 사용되었으며, 주입 부피는 약 10 μL이며, 실행 시간은 10 내지 60분이며, 통상적인 오븐 온도는 25 내지 35℃였다;

(xvi) 하기 분취용 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 방법이 사용되었다; 일반적으로, 유량은 약 70 mL/분이었으며, 검출은 254 nm의 통상적인 파장에서의 UV 흡광도에 의한 것이었다. 약 100 mg/mL의 샘플 농도는 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서 사용되었으며, 주입 부피는 약 0.5 mL이며, 실행 시간은 10 내지 150분이며, 통상적인 오븐 온도는 25 내지 35℃였다;

(xvii) 일반적으로 실시예 및 중간체 화합물은 ACD Name, ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)의 "Structure to Name" 부분, Biovia Draw 2016을 이용하여 명명되었다;

(xviii) 상기 언급된 것들 이외에, 하기 약어들이 사용되었다:

중간체 1a: ( 1 R ,3 R )-1-(2- 클로로피리미딘 -5-일)-2-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌

톨루엔 (285 mL) 및 아세트산 (29 mL) 중 (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민 (14.56 g, 58.65 mmol) 및 2-클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (8.36 g, 58.7 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, DCM (250 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ (2 x 200 mL) 및 포화 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (16.0 g, 73%)을 크림색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.12 (3H, d), 1.31 (3H, d), 1.51 (3H, d), 2.5 - 2.64 (2H, m), 2.64 - 2.77 (2H, m), 3.05 (1H, ddd), 5.22 (1H, d), 7.15 (1H, td), 7.22 (1H, td), 7.34 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.53 (2H, d); m/z: ES+ [M+H]⁺ 373.0.

중간체 1b: 벤질 4-( 디메톡시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트

4-포르밀-N-Cbz-피페리딘 (5.00 g, 20.22 mmol)을 N₂ 하에 0℃에서 MeOH (11.4 mL)에 용해시키고, 그 후 DCM (1.1 mL) 중 염화티타늄(IV) (0.11 mL, 1.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 15분 후 트리에틸아민 (0.338 mL, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 소수성 프릿에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (5.16 g, 87%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.14 - 1.33 (2H, m), 1.63 - 1.82 (3H, m), 2.63 - 2.84 (2H, m), 3.35 (6H, s), 4.02 (1H, d), 4.13 - 4.3 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.3 - 7.44 (5H, m).

중간체 1c: 4-( 디메톡시메틸 )피페리딘

10 중량% 디히드록시팔라듐 (0.73 g, 0.52 mmol)을 스틸 가압 반응기에서 N₂하에 20℃에서 MeOH (60 mL) 중 벤질 4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.60 g, 25.9 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N₂ 및 H₂로 퍼지하고, 20℃에서 4 atm에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, MeOH (500 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (4.0 g, 97%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.19 - 1.41 (2H, m), 1.69 - 1.86 (3H, m), 2.61 (2H, td), 3.15 (2H, d), 3.35 (6H, s), 4.03 (1H, d), 4.47 (1H, s).

중간체 1d: ( 1 R ,3 R )-1-(2-(4-( 디메톡시메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌

(1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (250 mg, 0.67 mmol), 4-(디메톡시메틸)피페리딘 (107 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA (0.35 mL, 2.01 mmol)를 DMF (5 mL)에서 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (268 mg, 81%)을 담황색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.09 (3H, d), 1.31 (3H, d), 1.46 (3H, d), 1.55 (2H, d), 1.81 (2H, d), 1.88 (1H, ddd), 2.48 - 2.61 (2H, m), 2.67 (2H, d), 2.76 - 2.86 (2H, m), 3.24 (1H, d), 3.36 (6H, s), 4.03 (1H, d), 4.76 (2H, d), 4.98 (1H, s), 7.06 - 7.19 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.17 (2H, d); m/z: ES+ [M+H]⁺ 496.4.

중간체 1e: 1-(5-((1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드

황산 (2 M) (2.70 mL, 5.41 mmol)을 실온에서 THF (5 mL) 중 (1R,3R)-1-(2-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (134 mg, 0.27 mmol)에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 물질을 NaHCO₃ 용액 (pH 7~8)으로 중화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용함); m/z: ES+ [M+H]⁺ 450.4.

중간체 1f: tert -부틸 4-(1-옥소-1,3- 디히드로이소벤조푸란 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (9.0 g, 42.3 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7.87 g, 42.3 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃ (3.87 g, 4.22 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (2.45 g, 4.22 mmol) 및 인산칼륨 (17.94 g, 84.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc:헵탄 (100 mL, v/v=l :1)에 미분화하고, 여과시키고, Et₂O (200 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (10.6 g, 79%)을 주황색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.49 (9H, s), 3.31 - 3.42 (4H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 5.21 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.76 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]⁺ 319.3.

중간체 1g: 4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-2-( 히드록시메틸 )벤조산

수산화나트륨 (5.33 g, 133.2 mmol)을 MeOH (25 mL), THF (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.6 g, 33.3 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 HCl (2 M)로 pH4~5로 조정하고, EtOAc (250 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et₂O (100 mL)로 미분화하고, 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (8.23 g, 74%)을 황색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.43 (9H, s), 3.28 (4H, s), 3.41 - 3.57 (4H, m), 4.80 (2H, s), 5.08 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.79 (1H, d), 12.24 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 337.0

중간체 1h: tert -부틸 4-(3-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시카르보닐 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트

-10℃의 MeOH (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 중 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-(히드록시메틸)벤조산 (3.25 g, 9.66 mmol)의 용액에 TMS-디아조메탄 (헥산 중 2 M, 14.5 mL, 30.0 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (추정된 양); m/z: ES+ [M+H]⁺ 351.0

중간체 1i: tert -부틸 4-(3-( 브로모메틸 )-4-( 메톡시카르보닐 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트

THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.39 g, 9.66 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3.80 g, 14.5 mmol) 및 퍼브로모메탄 (4.81 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 55%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.49 (9H, s), 3.24 - 3.38 (4H, m), 3.54 - 3.62 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.78 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.93 (1H, d).

중간체 1j: tert -부틸-4-(2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

MeCN (30 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(브로모메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.20 g, 5.32 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온, HCl (1.31 g, 7.98 mmol) 및 DIPEA (2.8 mL, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 Et₂O (50 mL)로 미분화하고, 그 후 여과시켰다. 필터 케이크를 Et₂O (50 mL) 및 MeCN (50 mL)으로 세척하고, 그 후 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.50 g, 66%)을 옅은 회색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.43 (9H, s), 1.93 - 2 (1H, m), 2.38 (1H, dd), 2.61 (1H, s), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.27 (4H, s), 3.43 - 3.54 (4H, m), 4.34 (2H, d), 5.05 (1H, dd), 7.08 (2H, d), 7.54 (1H, d), 10.92 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 429.3.

중간체 1k: 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온 , 하이드로클로라이드

디옥산 중 4 M HCl (8.75 mL, 35.0 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸-4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 3.50 mmol)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고형물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 그 후 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.08 g, 85%)을 짙은 회색 고형물로 수득하였다 (HCl 염); ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.97 (1H, dd), 2.36 - 2.44 (1H, m), 2.60 (1H, d), 2.84 - 2.99 (1H, m), 3.23 (4H, s), 3.5 - 3.57 (4H, m), 4.27 (1H, s), 4.34 (1H, s), 5.06 (1H, dd), 7.11 - 7.18 (2H, m), 7.59 (1H, d), 9.17 (2H, s), 10.93 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 329.0.

실시예 1: 3-[5-[4-[[1-[5-[(1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온

1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드 (58 mg, 0.13 mmol), 아세트산나트륨 (32 mg, 0.39 mmol) 및 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (47.4 mg, 0.13 mmol)을 DCM (5 mL) 및 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (24 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 감소하는 극성의 물 (0.1%의 포름산을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 9%)을 담황색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.20 (2H, dd), 1.30 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.86 (4H, d), 2.19 (1H, dtd), 2.27 (2H, d), 2.29 - 2.38 (1H, m), 2.48 - 2.56 (1H, m), 2.58 - 2.63 (4H, m), 2.65 (2H, s), 2.76 - 2.94 (4H, m), 3.27 (1H, s), 3.29 - 3.38 (4H, m), 4.25 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.73 (2H, d), 5.00 (1H, s), 5.19 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, dd), 7.14 (2H, dtd), 7.29 (1H, s), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.64 - 7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.18 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 762.3.

중간체 2a: 벤질 4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트

DCM (100 mL) 중 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 (5.00 g, 38.7 mmol)의 용액에 물 (100 mL) 중 탄산나트륨 (18.46 g, 174.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 벤질 카르보노클로리데이트 (6.08 mL, 42.6 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (100 mL)로 희석시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.34 g, 82%)을 담황색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.15 (2H, qd), 1.43 (1H, t), 1.52 (2H, q), 1.62 (1H, dddd), 1.69 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.69 (2H, q), 4.14 (2H, dd), 5.12 (2H, s), 7.28 - 7.45 (5H, m); m/z: ES+ [M+H]⁺ 264.3.

중간체 2b: 벤질 4-(2- 옥소에틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트

0℃의 DCM (150 mL) 중 벤질 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.34 g, 31.7 mmol)의 용액에 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (14.78 g, 34.84 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과시켜 고체 잔사를 제거하였다. 고체 잔사를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (5.20 g, 63%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.20 (2H, q), 1.71 (2H, d), 2.07 (1H, tq), 2.38 (2H, dd), 2.82 (2H, t), 4.16 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.31 - 7.43 (5H, m), 9.77 (1H, t); m/z: ES+ [M+H]⁺ 262.2.

중간체 2c: 벤질 4-(2,2- 디메톡시에틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트

MeOH (60 mL) 중 벤질 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.20 g, 19.9 mmol)의 용액에 트리메톡시메탄 (10.9 mL, 99.5 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (0.17 g, 0.99 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.90 g, 96%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.04 - 1.25 (2H, m), 1.5 - 1.57 (2H, m), 1.57 - 1.63 (1H, m), 1.68 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.31 (6H, s), 4.15 (2H, d), 4.46 (1H, t), 5.12 (2H, s), 7.27 - 7.37 (5H, m).

중간체 2d: 4-(2,2- 디메톡시에틸 )피페리딘

스틸 가압 반응기에서 N₂ 하에 20℃에서 10 중량% 디히드록시팔라듐 (0.540 g, 0.38 mmol)을 MeOH (60 mL) 중 벤질 4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.90 g, 19.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁물을 N₂ 및 H₂로 퍼지하고, 20℃에서 4 atm에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 케이크를 MeOH (250 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (3.14 g, 94%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.15 - 1.28 (2H, m), 1.53 - 1.56 (2H, m), 1.72 (2H, d), 2.63 (2H, td), 3.04 - 3.14 (2H, m), 3.31 (8H, s), 4.47 (1H, t). .

중간체 2e: (1 R ,3 R )-1-(2-(4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌

(1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (2.5 g, 6.7 mmol), 4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘 (1.2 g, 6.7 mmol) 및 DIPEA (3.5 mL, 20.1 mmol)를 90℃에서 4시간 동안 DMF (50 mL)에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.15 g, 63%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.09 (3H, d), 1.19 (2H, td), 1.29 (3H, d), 1.46 (3H, d), 1.56 (2H, d), 1.63 - 1.73 (1H, m), 1.77 (2H, d), 2.48 - 2.62 (2H, m), 2.68 (2H, d), 2.86 (2H, td), 3.27 (1H, s), 3.32 (6H, s), 4.50 (1H, t), 4.70 (2H, d), 4.99 (1H, s), 7.08 - 7.19 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.17 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 510.2.

중간체 2f: 2-(1-(5-((1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드

(1R,3R)-1-(2-(4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (2.0 g, 3.9 mmol)을 1,4-디옥산 (30 mL) 및 포름산 (20 mL)에 용해시키고, 1.5시간 동안 45℃까지 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 감소하는 극성의 물 (0.1%의 NH₃을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.06 g, 58%)을 담황색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.19 - 1.34 (5H, m), 1.47 (3H, d), 1.79 (2H, d), 2.17 (1H, ddt), 2.40 (2H, dd), 2.46 - 2.62 (2H, m), 2.68 (2H, d), 2.91 (2H, td), 3.26 (1H, s), 4.72 (2H, d), 5.00 (1H, s), 7.14 (2H, dtd), 7.28 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.18 (2H, s), 9.80 (1H, t); m/z: ES+ [M+H]⁺ 464.0.

실시예 2: 3-[5-[4-[2-[1-[5-[(1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온

2-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드 (1.05 g, 2.26 mmol), 아세트산나트륨 (0.557 g, 6.79 mmol) 및 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (0.826 g, 2.26 mmol)을 DCM (25 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (0.427 g, 6.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 감소하는 극성의 물 (0.1%의 NH₃을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. HPLC 분획을 DCM (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 농축시켰다. 생성물을 추가로 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 20% EtOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.326 g, 19%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 0.94 (0H, t), 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.26 (2H, m), 1.30 (3H, d), 1.41 - 1.53 (5H, m), 1.58 (1H, s), 1.77 (2H, d), 2.04 (0H, s), 2.19 (1H, dtd), 2.32 (1H, qd), 2.41 - 2.49 (2H, m), 2.48 - 2.63 (6H, m), 2.68 (2H, d), 2.84 (4H, tdd), 3.19 - 3.39 (5H, m), 4.12 (0H, q), 4.25 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.99 (1H, s), 5.18 (1H, dd), 5.30 (0H, s), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, dd), 7.13 (2H, dtd), 7.27 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.72 (2H, t), 7.92 (1H, s), 8.17 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 776.5.

중간체 3a: tert - 부틸 4-(2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

아세트산 (100 mL) 중 5-플루오로이소벤조푸란-1,3-디온 (7.50 g, 45.2 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (7.41 g, 90.3 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (7.43 g, 45.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (200 mL)에 붓고, 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (11.8 g, 94%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.90 (1H, ddd), 5.17 (1H, dd), 7.73 (1H, ddd), 7.85 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 11.12 (1H, s); m/z: ES- [M-H]^- 275.1.

중간체 3b: tert - 부틸 4-(2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.97 g, 15.9 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (4.00 g, 14.5 mmol), DIPEA (7.80 mL, 43.4 mmol) 및 NMP (60 mL)를 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.95 g, 62%)을 황색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.43 (9H, s), 2.03 (1H, ddd), 2.53 - 2.65 (2H, m), 2.77 - 2.97 (1H, m), 3.48 (8H, s), 5.08 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d), 11.06 (1H, s).

중간체 3c: 2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-5-(피페라진-1-일) 이소인돌린 -1,3-디온, 하이드로클로라이드

디옥산 중 4 M HCl (22.3 mL, 89.3 mmol)를 실온에서 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.95 g, 8.93 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (3.40 g, 100%)을 담황색 고형물 (HCl 염)로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.04 (1H, ddd), 2.55 - 2.65 (2H, m), 2.90 (1H, ddd), 3.22 (4H, s), 3.67 - 3.73 (4H, m), 5.09 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.75 (1H, d), 9.22 (2H, s), 11.07 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 343.2.

실시예 3: 2-[2,6-디옥소3-피페리딜]-5-[4-[[1-[5-[(1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]이소인돌린-1,3-디온. 포름산 염

1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드 (0.022 g, 0.050 mmol), 아세트산나트륨 (0.012 g, 0.15 mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온, HCl (0.019 g, 0.050 mmol)을 DCM (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (9.2 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 감소하는 극성의 물 (0.1%의 포름산을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 30%)을 담황색 고형물 (포르메이트 염)로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.16 - 1.23 (2H, m), 1.30 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.86 (4H, d), 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.27 (2H, d), 2.49 - 2.56 (1H, m), 2.56 - 2.6 (4H, m), 2.67 (2H, d), 2.7 - 2.77 (1H, m), 2.79 (1H, dd), 2.88 (3H, t), 3.26 (1H, s), 3.4 - 3.45 (4H, m), 4.74 (2H, d), 4.93 (1H, dd), 5.00 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.11 (1H, td), 7.14 - 7.19 (1H, m), 7.27 (2H, dd), 7.5 - 7.53 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.19 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 776.2.

중간체 4a: 2-((1-(5-((1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에탄-1-올

2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-올 (193 mg, 1.33 mmol), DIPEA (0.580 mL, 3.33 mmol) 및 (1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (414 mg, 1.11 mmol)을 DMF (3.1 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브 내에 넣어 밀봉하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 120℃까지 가열하였다. 온도를 140℃까지 가열하고, 반응 혼합물을 추가 7분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석시키고, 감소하는 극성의 물 (1 부피%의 NH₃OH (H₂O 중 28~30%)을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 94%)을 황색 건조 필름으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.29 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.94 (2H, dq), 1.98 - 2.03 (1H, m), 2.46 - 2.74 (4H, m), 3.19 - 3.31 (1H, m), 3.37 (2H, ddd), 3.54 - 3.64 (3H, m), 3.69 - 3.79 (2H, m), 4.29 (2H, dt), 4.99 (1H, s), 7.13 (2H, dtd), 7.26 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.18 (2H, s); m/z: ES- [M-H]- 480.3.

실시예 4: 3-[5-[4-[2-[[1-[5-[(1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온

SO₃-피리딘 복합체 (136 mg, 0.86 mmol)를 0℃의 DCM (1.0 mL)-DMSO (1.0 mL) 중 2-((1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에탄-1-올 (206 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (0.119 mL, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 실온까지 가온하였다. 상기 반응물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 알데히드 생성물을 수득하고, 이를 DCM (2.8 mL) 및 MeOH (1.4 mL)에 용해시켰다. 그 후 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 2HCl (184 mg, 0.46 mmol), 아세트산나트륨 (103 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (79 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 감소하는 극성의 물 (0.1% 수성 NH₃을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters CSH C18 OBD 컬럼, 30 x 100 mm 내경, 5 마이크론의 입자 크기)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 DCM (4 X 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (91 mg, 28%)을 회색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.30 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.11 - 2.22 (1H, m), 2.22 - 2.42 (1H, m), 2.47 - 2.63 (2H, m), 2.68 (7H, dq), 2.74 - 2.97 (2H, m), 3.2 - 3.29 (1H, m), 3.3 - 3.35 (4H, m), 3.39 (2H, ddd), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.68 (2H, t), 4.19 - 4.31 (3H, m), 4.40 (1H, d), 5.00 (1H, s), 5.18 (1H, ddd), 6.86 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.08 - 7.2 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.66 - 7.75 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.18 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 792.7.

중간체 5a: 5-(3,5- 디플루오로 -4-(( 1 R ,3 R )-2-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)펜탄-1-올

Rock Phos Pd G3 (0.086 g, 0.10 mmol)를 N₂ 하에 20℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 펜탄-1,5-디올 (1.29 mL, 12.3 mmol), (1R,3R)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (1.00 g, 2.05 mmol) 및 탄산세슘 (2.34 g, 7.18 mmol)의 탈기 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 물 (15 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 포화 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 주황색 검으로 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.53 g, 55%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.33 (7H, m), 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.81 (2H, dt), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.68 (3H, q), 3.92 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.35 - 6.43 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.47 - 7.55 (1H, m); m/z: ES- [M-H]- 473.3.

중간체 5b: 5-(3,5- 디플루오로 -4-(( 1 R ,3 R )-2-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)펜타날

SO₃-피리딘 복합체 (344 mg, 2.16 mmol)를 0℃의 DCM (1.6 mL)-DMSO (1.6 mL) 중 5-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)펜탄-1-올 (455 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.334 mL, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온까지 가온하였다. SO₃-피리딘 복합체의 두 번째 첨가물 (344 mg, 2.16 mmol)을 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 반응물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 그 후 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 그 후 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (186 mg, 41%)을 무색 오일로 수득하였다; m/z: ES+ [M+H]+ 473.2.

실시예 5: 3-[5-[4-[5-[3,5-디플루오로-4-[(1 R ,3 R )-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페녹시]펜틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온

DCM (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (81 mg, 0.19 mmol), 5-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)펜타날 (100 mg, 0.15 mmol) 및 아세트산나트륨 (37 mg, 0.44 mmol)의 용액을 N₂ 하에 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (26 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 감소하는 극성의 물 (0.1% 수성 NH₃을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters CSH C18 OBD 컬럼, 30 x 100 mm 내경, 5 마이크론의 입자 크기)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 DCM (2 X 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (108 mg, 93%)을 황색 건조 필름으로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.54 (2H, s), 1.60 (2H, s), 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.15 - 2.24 (1H, m), 2.25 - 2.46 (4H, m), 2.56 - 2.64 (5H, m), 2.76 - 2.95 (3H, m), 3.09 (1H, d), 3.29 - 3.37 (4H, m), 3.68 (1H, s), 3.92 (2H, t), 4.25 (1H, d), 4.41 (1H, d), 5.14 - 5.23 (2H, m), 6.39 (2H, d), 6.87 (1H, s), 6.95 - 7.02 (1H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.86 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 785.4.

중간체 6a: tert -부틸 4-((1-(( 벤질옥시 )카르보닐)피페리딘-4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트

소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.8 g, 32 mmol)를 공기 하에 20℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-Boc-피페라진 (4.0 g, 21 mmol), 4-포르밀-N-Cbz-피페리딘 (6.4 g, 26 mmol) 및 아세트산 (1.5 ml, 26 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (60 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (헵탄 중 50~70% EtOAc로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (8.83 g, 98%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.91 - 1.05 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.6 - 1.77 (3H, m), 2.12 (2H, d), 2.22 - 2.32 (4H, m), 2.79 (2H, s), 3.26 - 3.33 (4H, m), 3.99 (2H, d), 5.07 (2H, s), 7.28 - 7.44 (5H, m); m/z ES+ [M+H]+ 418.3.

중간체 6b: tert -부틸 4-(피페리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카르복실레이트

에탄올 (40 mL) 중 tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (9.5 g, 23 mmol) 및 활성 목탄 상의 10% 수산화팔라듐 (3.20 g, 2.28 mmol)을 수소 분위기 하에 1 atm 및 20℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 고형물을 EtOH로 세척하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시키고, EtOH (40 mL)에 용해시키고, 활성 목탄 상의 10% 수산화팔라듐 (3.20 g, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 수소 분위기 하에 1 atm 및 20℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 고형물을 EtOH (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (5.61 g, 87%)을 회색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.03 - 1.2 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.61 - 1.79 (3H, m), 2.11 (2H, d), 2.2 - 2.31 (4H, m), 2.63 (2H, td), 3.07 (2H, d), 3.22 - 3.36 (4H, m), 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; m/z: ES+ [M+H]+ 284.2.

중간체 6c: tert -부틸 4-((1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트

DIPEA (2.80 ml, 16.1 mmol)를 공기 하에 20℃에서 DMSO (25 mL) 중 (1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (3.0 g, 8.1 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.75 g, 9.70 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응이 불완전하여, 추가 DIPEA (2.80 mL, 16.1 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 추가 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 물 (4 x 50 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 30~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.52 g, 71%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.00 (2H, d), 1.08 (3H, d), 1.28 (3H, d), 1.40 (12H, s), 1.75 (3H, d), 2.13 (2H, d), 2.26 - 2.32 (4H, m), 2.44 - 2.49 (1H, m), 2.6 - 2.9 (4H, m), 3.15 (1H, s), 3.30 (5H, s), 4.61 (2H, d), 4.91 (1H, s), 6.98 (1H, td), 7.06 (1H, td), 7.27 (1H, d), 7.43 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.71 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 620.5.

중간체 6d: 벤질 4-( 디부톡시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트

4-메틸벤젠술폰산, 수화물 (0.1 g, 0.53 mmol)을 공기 하에 20℃에서 n-부탄올 (40 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 81 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 불완전하여, 황산마그네슘 (10.6 g, 88.1 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 불완전하여, 온도를 70℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 2 M 수성 탄산칼륨 (40 mL)을 포함하는 용기 내로 여과액을 수집하였다. 고형물을 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 2 M 수성 탄산칼륨 (2 x 40 mL) 및 포화 염수 (2 x 20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20.5 g, 67%)을 무색 액체로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.88 (6H, t), 1.11 (2H, qd), 1.27 - 1.4 (4H, m), 1.47 (4H, dq), 1.65 (2H, d), 1.73 (1H, dtt), 2.75 (2H, s), 3.37 (2H, dt), 3.54 (2H, dt), 3.95 - 4.06 (2H, m), 4.16 (1H, d), 5.07 (2H, s), 7.25 - 7.44 (5H, m); m/z: ES- M- 377.1.

중간체 6e: 4-( 디부톡시메틸 )피페리딘

에탄올 (120 mL) 중 벤질 4-(디부톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.5 g, 54.30 mmol) 및 활성 목탄 상의 10% 수산화팔라듐 (3.8 g, 2.71 mmol)을 수소 분위기 하에 1 atm 및 20℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다(고형물을 EtOH (200 mL)로 헹구면서). 여과액을 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (13.1 g, 99%)을 무색 오일로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.88 (6H, t), 1.07 (2H, qd), 1.26 - 1.4 (4H, m), 1.41 - 1.51 (4H, m), 1.51 - 1.65 (3H, m), 2.05 (1H, s), 2.31 - 2.46 (2H, m), 2.90 (2H, d), 3.36 (2H, dt), 3.52 (2H, dt), 4.10 (1H, d).

중간체 6f: 3-(5- 브로모 -1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온

DIPEA (8.0 mL, 45.00 mmol)를 공기 하에 20℃에서 아세토니트릴 (67 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (4.62 g, 15 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (3.70 g, 22.50 mmol)의 교반 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 고형물을 MeCN (20 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하여 표제 화합물 (3.80 g, 78%)을 청색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.95 - 2.08 (1H, m), 2.34 - 2.46 (1H, m), 2.57 - 2.65 (1H, m), 2.91 (1H, ddd), 4.35 (1H, d), 4.48 (1H, d), 5.11 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.83 - 7.96 (1H, m), 10.98 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 324.9.

중간체 6g: 3-[5-[4-( 디부톡시메틸 )-1- 피페리딜 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]피페리딘-2,6-디온

Pd-PEPPSI-IHept^Cl (1.13 g, 1.16 mmol)을 질소 하에 40℃에서 1,4-디옥산 (230 mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (7.5 g, 23 mmol), 4-(디부톡시메틸)피페리딘 (7.5 g, 31 mmol) 및 탄산세슘 (22.7 g, 69.6 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 역충전하면서 진공 탈기하고, 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (375 mL) 및 10% 수성 AcOH (250 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (375 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (250 mL) 및 물 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 염수 (100 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰디. 잔사를 DCM (150 mL), 물 (100 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 고형물을 EtOAc (75 mL)로 미분화하여 고형물을 제공하고, 이를 여과로 수집하고, EtOAc (2 x 25 mL), EtOAc:Et₂O (1:1; 20 mL), 및 Et₂O (20 mL)로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.21 g, 64%)을 옅은 회색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.89 (6H, t), 1.25 - 1.42 (6H, m), 1.43 - 1.55 (4H, m), 1.67 - 1.88 (3H, m), 1.97 (1H, ddt), 2.28 - 2.44 (1H, m), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.71 - 2.84 (2H, m), 2.90 (1H, ddd), 3.40 (2H, dt), 3.56 (2H, dt), 3.89 (2H, d), 4.18 (1H, s), 4.21 (1H, d), 4.32 (1H, d), 5.04 (1H, dd), 6.98 - 7.09 (2H, m), 7.50 (1H, d), 10.91 (1H, s); ES+ [M+H]+ 486.3.

실시예 6: 3-{5-[4-({4-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온

포름산 (40 mL)을 공기 하에 20℃에서 tert-부틸 4-((1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3.43 g, 5.53 mmol) 및 3-[5-[4-(디부톡시메틸)-1-피페리딜]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (3.58 g, 6.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, DCM (50 ml)을 첨가하고, 다시 건조상태까지 증발시키고, IPA (20 mL) 및 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.52 g, 16.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (170 mL) 및 포화 NaHCO₃ (170 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 알루미나에 흡수시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 플래시 아미노-실리카 크로마토그래피로 정제하였다 (용출 구배: DCM 중 0~2% MeOH). 순수 분획을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 18 mL의 DMSO/IPA (1:1)에 용해시키고, 하기 SFC 조건을 사용하여 Sepiatec SFC 시스템에서 정제하였다: 컬럼: Thar 2-EP 30 x 250 mm, 5 마이크론, 이동상: A = 2-프로판올 + 0.1% DEA / B = scCO2, 구배: 5분에 걸쳐 35~45% A; 유량: 90 ml/분; BPR: 120 bar; 온도: 40℃; 210 nm. 생성물 함유 분획을 건조상태까지 증발시키고, MeCN에 용해시키고, 5분 동안 초음파 처리하고, 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (1.65 g, 1.92 mmol, 35%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.99 (2H, q), 1.09 (3H, d), 1.17 (2H, d), 1.28 (3H, d), 1.42 (3H, d), 1.75 (6H, t), 1.89 - 2.02 (1H, m), 2.13 (4H, t), 2.22 - 2.49 (11H, m), 2.53 - 2.66 (2H, m), 2.68 - 3 (6H, m), 3.15 (1H, s), 3.86 (2H, d), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.61 (2H, d), 4.91 (1H, s), 5.04 (1H, dd), 6.93 - 7.1 (4H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.70 (1H, s), 10.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 859.6.

중간체 7a: tert -부틸 9-[2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리딜 )-1-옥소- 이소인돌린 -5-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트

Pd-PEPPSI-IHept^Cl (0.53 g, 0.54 mmol)를 질소 하에 40℃에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3.5 g, 10.8 mmol), 3-Boc-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (3.6 g, 14.2 mmol) 및 탄산세슘 (10.6 g, 32.5 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 역충전하면서 진공 탈기하고, 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (150 mL) 및 10% 수성 AcOH (100 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 고형물을 EtOAc (35 mL)로 미분화하여 고형물을 제공하고, 이를 여과로 수집하고, EtOAc (2x 15 mL) 및 EtOAc:Et₂O (1:1; 20 mL)로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.14 g, 77%)을 옅은 청색 고형물로 제공하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.40 (13H, s), 1.51 - 1.64 (4H, m), 1.96 (1H, ddd), 2.27 - 2.44 (1H, m), 2.59 (1H, dt), 2.90 (1H, ddd), 3.32 (8H, dd), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 5.04 (1H, dd), 7.04 (2H, d), 7.50 (1H, d), 10.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 497.3.

중간체 7b: ( 1R,3R )-1-(2-(4-( 디부톡시메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

4-(디부톡시메틸)피페리딘 (2.15 g, 8.85 mmol), DIPEA (4.30 ml, 24.1 mmol) 및 (1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (3g, 8.05 mmol)을 DMSO (25 mL)에 용해시키고, 2시간 30분 동안 90℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다 (용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc). 순수 분획을 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (4.00 g, 86%)을 무색 검으로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 0.85 - 0.96 (6H, m), 1.09 (3H, d), 1.21 - 1.42 (11H, m), 1.46 (3H, d), 1.51 - 1.6 (2H, m), 1.79 - 1.94 (3H, m), 2.46 - 2.75 (4H, m), 2.75 - 2.89 (2H, m), 3.18 - 3.35 (1H, m), 3.42 (2H, dt), 3.61 (2H, dt), 4.14 (1H, d), 4.75 (2H, d), 4.99 (1H, s), 7.11 (1H, td), 7.16 (1H, td), 7.26 - 7.3 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.17 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 581.5

실시예 7: 3-(5-{9-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

포름산 (40 mL)를 공기 하에 20℃에서 (1R,3R)-1-(2-(4-(디부톡시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (3.5 g, 6.04 mmol) 및 tert-부틸 9-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (3.60 g, 7.24 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, DCM (50 mL)을 첨가하고, 다시 건조상태까지 증발시키고, IPA (20 mL) 및 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.84 g, 18.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다 (온화한 발포). 반응 혼합물을 DCM (170 mL) 및 포화 NaHCO₃ (170 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (170 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 알루미나에 흡수시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 아미노-실리카 크로마토그래피로 정제하였다 (용출 구배: DCM 중 0~2.5% MeOH). 생성물 함유 분획을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 10.0 ml의 DMSO/IPA (1:1)에 용해시키고, 하기 SFC 조건을 사용하여 Sepiatec SFC 시스템에서 정제하였다: 컬럼: Thar 2-EP 30 x 250 mm, 5 마이크론, 이동상: A = 2-프로판올 + 0.1% DEA / B = scCO2, 구배: 5분에 걸쳐 35~45% A; 유량: 90 ml/분; BPR: 120 bar; 온도: 40℃; UV max 210 nm. 생성물 함유 분획을 건조상태까지 증발시키고, MeCN (50 mL)에 현탁시키고, 5분 동안 초음파 처리하고, 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (2.1 g, 42%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 0.89 - 1.06 (2H, m), 1.09 (3H, d), 1.28 (3H, d), 1.35 - 1.59 (11H, m), 1.66 - 1.87 (3H, m), 1.9 - 2.01 (1H, m), 2.14 (2H, d), 2.27 - 2.49 (7H, m), 2.54 - 2.65 (2H, m), 2.68 - 2.98 (4H, m), 3.15 (1H, s), 3.30 (4H, s), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.61 (2H, d), 4.91 (1H, s), 5.04 (1H, dd), 6.98 (1H, td), 7.01 - 7.1 (3H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.71 (1H, s), 10.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 830.6.

중간체 8a: 3-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올

3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 (230 mg, 1.61 mmol), DIPEA (0.70 mL, 4.02 mmol) 및 (1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (500 mg, 1.34 mmol)을 DMF (3.8 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 넣어 밀봉하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 mL)로 희석시키고, 감소하는 극성의 물 (1 부피%의 NH₃OH (H2O 중 28~30%)을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 62%)을 연한 분홍색 폼으로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.06 - 1.22 (5H, m), 1.24 - 1.37 (5H, m), 1.41 - 1.66 (7H, m), 1.76 (2H, d), 2.43 - 2.76 (4H, m), 2.84 (2H, t), 3.18 - 3.33 (1H, m), 3.64 (2H, q), 4.71 (2H, d), 4.97 (1H, s), 7.13 (2H, dtd), 7.27 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.16 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 480.3.

중간체 8b: 3-(1-(5-(( 1R,3R )-2-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로파날

SO₃-피리딘 복합체 (143 mg, 0.90 mmol)를 20℃에서 DCM (1 mL)-DMSO (1 mL) 중 3-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (215 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 실온까지 가온하였다. 상기 반응물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; m/z: ES+ [M+H]+ 540.3.

실시예 8: 3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

DCM (2.8 mL) 및 MeOH (1.4 mL) 중 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (185 mg, 0.46 mmol), 3-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로파날 (200 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산나트륨 (103 mg, 1.26 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (79 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, and 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 감소하는 극성의 물 (0.1%의 포름산을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 용출제로 사용하여 분취용 HPLC (Waters CSH C18 OBD 컬럼, 30 x 100 mm 내경, 5 마이크론의 입자 크기)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: EtOAc 중 0~10% EtOH)로 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 18%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, 27℃) 1.12 (3H, d), 1.14 - 1.23 (2H, m), 1.26 - 1.36 (5H, m), 1.39 - 1.71 (6H, m), 1.79 (2H, d), 2.11 - 2.76 (12H, m), 2.77 - 2.98 (4H, m), 3.17 - 3.51 (5H, m), 4.28 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.74 (2H, d), 5.02 (1H, s), 5.21 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.11 - 7.16 (1H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.48 - 7.58 (1H, m), 7.68 - 7.83 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.20 (2H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 790.4.

중간체 9a: tert -부틸 9-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트

tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.772 g, 2.66 mmol), (1R,3R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (0.9 g, 2.41 mmol) 및 DIPEA (1.26 mL, 7.24 mmol)를 질소 하에 DMF (10 mL)에서 교반시키고, 혼합물을 3시간 동안 90℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 그 후 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.05 g, 74%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.09 (3H, d), 1.29 (6H, d), 1.42 - 1.55 (17H, m), 2.44 - 2.63 (2H, m), 2.67 (2H, d), 3.25 (1H, s), 3.34 - 3.44 (4H, m), 3.68 - 3.84 (4H, m), 4.99 (1H, s), 7.10 (1H, td), 7.16 (1H, td), 7.26 - 7.3 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.17 (2H, s); m/z: ES- [M-H]- 589.1.

실시예 9: 3-(5-{4-[(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

포름산 (40 mL)을 공기 하에 20℃에서 tert-부틸 9-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (2.5 g, 4.23 mmol) 및 3-[5-[4-(디부톡시메틸)-1-피페리딜]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (2.4 g, 4.45 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, DCM (50 ml)을 첨가하고, 다시 건조상태까지 증발시키고, IPA (20 mL) 및 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.7 g, 12.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (170 mL) 및 포화 NaHCO₃ (170 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 알루미나에 흡수시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 아미노-실리카 크로마토그래피로 정제하였다 (용출 구배: DCM 중 0~2% MeOH). 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 (3.35 g, 95%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.08 (3H, d), 1.11 - 1.22 (2H, m), 1.28 (3H, d), 1.34 - 1.55 (11H, m), 1.77 (3H, d), 1.85 - 2.01 (1H, m), 2.15 (2H, d), 2.27 - 2.44 (5H, m), 2.44 - 2.49 (1H, m), 2.52 - 2.64 (3H, m), 2.67 - 2.98 (4H, m), 3.14 (1H, s), 3.63 - 3.75 (4H, m), 3.85 (2H, d), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, dd), 6.92 - 7.11 (4H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.71 (1H, s), 10.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]⁺ 830.5.

중간체 10a: 3-(5-(4-(2,2- 디메톡시에틸 )피페리딘-1-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온

Pd-PEPPSI-IHept^Cl (0.602 g, 0.62 mmol)을 질소 하에 20℃에서 1,4-디옥산 (45 mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (4.0 g, 12 mmol), 탄산세슘 (12.1 g, 37.1 mmol) and 4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘 (2.25 g, 13.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 105℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시키고, 물 중 5% AcOH (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 짙은 청색의 조 생성물을 수득하였다. 조 분말을 EtOAc (30 mL)로 미분화하여 고형물을 제공하고, 이를 여과로 수집하고, EtOAc: 에테르 (1:1; 30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.90 g, 76%)을 회색 분말로 제공하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.25 (2H, qd), 1.49 (2H, t), 1.53 - 1.68 (1H, m), 1.76 (2H, d), 1.97 (1H, ddq), 2.29 - 2.43 (1H, m), 2.54 - 2.64 (1H, m), 2.75 - 2.85 (2H, m), 2.90 (1H, ddd), 3.23 (6H, s), 3.85 (2H, d), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.48 (1H, t), 5.04 (1H, dd), 7.03 (2H, d), 7.45 - 7.54 (1H, m), 10.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 416.3.

실시예 10: 3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

포름산 (3 mL)을 공기 하에 실온에서 tert-부틸 9-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol) 및 3-(5-(4-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 상기 혼합물을 DCM (2 mL) 및 IPA (1 mL)에 재용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다 (20℃에서). 생성된 현탁액을 공기 하에 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 불완전하여, 추가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (60 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL), 물 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (10 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 (DCM) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 감소하는 극성의 물(1% 포름산을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 부분적으로 증발시켜 MeCN을 제거하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 pH 8로 염기성화하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 증발시키고 불순한 생성물을 수득하였다. 고형물을 추가로 플래시 아미노-실리카 크로마토그래피 (용출 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 40%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.08 (3H, d), 1.19 - 1.33 (5H, m), 1.33 - 1.56 (14H, m), 1.74 (2H, d), 1.91 - 1.99 (1H, m), 2.26 - 2.42 (7H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.54 - 2.7 (3H, m), 2.71 - 2.85 (3H, m), 2.90 (1H, ddd), 3.14 (1H, s), 3.58 - 3.75 (4H, m), 3.85 (2H, d), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, dd), 6.94 - 7.09 (4H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.71 (1H, s), 10.92 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 844.6.

실시예 11: 3-(5-{9-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

DCM (1 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 3-(1-옥소-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (392 mg, 0.91 mmol), 2-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드 (350 mg, 0.75 mmol)의 슬러리를 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 (480 mg, 2.26 mmol)를 일부씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 상 분리기로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 감소하는 극성의 물 (0.1%의 포름산을 함유함)과 MeCN의 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 최소량의 용매로 냉간 증발시키고, 포화 NaHCO₃으로 염기성화하였다. 수성 상을 DCM (4 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 건조상태까지 냉간 증발시켜 표제 화합물 (44 mg, 7%)을 옅은 베이지색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 30℃) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.36 (7H, m), 1.41 - 1.67 (12H, m), 1.76 (2H, d), 2.00 (0H, s), 2.15 - 2.23 (1H, m), 2.25 - 2.46 (7H, m), 2.48 - 2.74 (4H, m), 2.76 - 3.01 (4H, m), 3.14 - 3.39 (5H, m), 4.24 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.70 (2H, d), 4.99 (1H, s), 5.19 (1H, dd), 5.30 (0H, s), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.11 (1H, td), 7.16 (1H, td), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.76 - 8 (1H, m), 8.17 (2H, s), 8.30 (0H, s); m/z: ES- [M-H]- 842.1.

중간체 12a: 5- 플루오로 -7- 메톡시이소벤조푸란 -1(3H)-온

아세트산팔라듐(II) (1.06 g, 4.7 mmol)을 질소 하에 25℃에서 디옥산 (5 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시벤조산 (8 g, 47 mmol), 디브로모메탄 (10 mL, 143 mmol) 및 제이인산칼륨 (24.57 g, 141 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 140℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.52 g, 41%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24℃) 4.00 (3 H, s), 5.23 (2 H, s), 6.63 - 6.77 (2 H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 183.1.

중간체 12b: tert -부틸 4-(7- 메톡시 -1-옥소-1,3- 디히드로이소벤조푸란 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.65 g, 25.0 mmol)를 DMSO (30 mL) 중 5-플루오로-7-메톡시이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.5 g, 19 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 50시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (3 x 25 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: DCM 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.30 g, 64%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO, 24℃) 1.43 (9H, s), 3.36 - 3.52 (8H, m), 3.87 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.48 (1H, d), 6.57 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 349.1.

중간체 12c: 4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-2-( 히드록시메틸 )-6-메톡시벤조산

수산화나트륨 (0.046 g, 1.15 mmol)을 MeOH (40 mL), THF (40 mL) 및 물 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (4 x 200 mL) 및 포화 염수 (2 x 100 mL)로 순차적으로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물 (5.1 g, 97%)을 백색 고형물로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO, 24℃) 1.43 (9H, s), 3.10-3.28 (4H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.45 (2H, s), 5.11 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.66 (1H, d), 12.40 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 367.1.

중간체 12d: tert -부틸 4-(3-( 히드록시메틸 )-5- 메톡시 -4-( 메톡시카르보닐 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트

트리메틸실릴-디아조메탄 (20.47 mL, 40.94 mmol)를 -10℃의 MeOH (40 mL) 및 EtOAc (40 mL) 중 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시벤조산 (5g, 13.65 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물 (4.0 g, 77%)을 백색 고형물로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO, 24℃) 1.43 (9H, s), 3.18-3.34 (4H, m), 3.36-3.55 (4H, m), 3.65-3.80 (6H, m), 4.32 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.54 (1H, d), 6.68 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 381.1.

중간체 12e: tert -부틸 4-(3-( 브로모메틸 )-5- 메톡시 -4-( 메톡시카르보닐 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트

트리페닐포스핀 (3.59 g, 13.7 mmol)를 25℃의 THF (80 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (4.00 g, 10.5 mmol) 및 사브롬화탄소 (4.53 g, 13.7 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: 석유 에테르 중 0~8% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 54%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO, 24℃) 1.43 (9H, s), 3.20-3.32 (4H, m), 3.41-3.48 (4H, m), 3.65-4.00 (6H, m), 4.60 (2H, s), 6.54 (1H, d), 6.68 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 443.0.

중간체 12f: tert -부틸 4-(2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-7- 메톡시 -1- 옥소이소인돌린 -5-일)피페라진-1-카르복실레이트

DIPEA (2.95 mL, 16.9 mmol)를 25℃의 아세토니트릴 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(브로모메틸)-5-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.64 mmol) and 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (1.39 g, 8.46 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 종이를 통하여 여과시키고, 케이크를 THF (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피 (용출 구배: DCM 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.43 g, 55%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 24℃) 1.51 (9H, s), 2.11 - 2.25 (1H, m), 2.25 - 2.43 (1H, m), 2.74 - 2.96 (2H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.60-3.72 (4H, m), 3.97 (3H, s), 4.23 (1H, d), 4.39 (1H, d), 5.10-5.22 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.03 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 459.1.

중간체 12g: 3-(7- 메톡시 -1-옥소-5-(피페라진-1-일) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온, 비스 포르메이트 염

포름산 (1.43 g, 31.2 mmol)을 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-메톡시-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.43 g, 3.12 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피 (용출 구배: 물 (0.1% 포름산) 중 0~30% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 97%)을 흑색 고형물로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO, 24℃) 1.85 - 1.99 (1H, m), 2.22 - 2.42 (1H, m), 2.51 - 2.65 (1H, m), 2.80 - 2.98 (1H, m), 3.10 - 3.26 (2H, m), 3.27 - 3.39 (1H, m), 3.40 - 3.57 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.06-4.18 (1H, m), 4.19 - 4.31 (1H, m), 4.91 - 5.03 (1H, m), 6.51-6.59 (1H, m), 6.61 - 6.69 (1H, m), 6.78 - 7.19 (4H, m), 8.19 (2H, d), 10.95 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 359.1.

실시예 12: 3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온

DCM (1.4 mL) 및 MeOH (0.7 mL) 중 조 3-(7-메톡시-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 비스 포르메이트 염 (190 mg, 0.42 mmol), 2-(1-(5-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드 (100 mg, 0.22 mmol) 및 아세트산나트륨 (53 mg, 0.65 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 (137 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 염수 (200 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 감소하는 극성의 물 (1 부피%의 NH₄OH (H₂O 중 28~30%))과 MeCN의 혼합물 (50~95% 구배)을 사용하여 분취용 HPLC (Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 냉간 증발시키고, 생성된 혼합물을 염수 (30 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (70 mg, 40%)을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.09 (5H, d), 1.28 (4H, d), 1.37 - 1.5 (5H, m), 1.60 (1H, s), 1.74 (2H, d), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.21 - 2.44 (5H, m), 2.54 - 2.98 (7H, m), 3.08 - 3.21 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.61 (2H, d), 4.85 - 5.02 (2H, m), 6.48 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.92 - 7.1 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.10 (2H, s), 10.71 (1H, s), 10.88 (1H, s), 6개의 양성자가 DMSO 및/또는 물 피크에 의해 가려짐; m/z: ES+ [M+H]+ 806.4.

실시예 13 내지 실시예 41(하기 표)을 상기 기술된 것과 유사한 합성 방법을 이용하여 제조하였다.

예시적 실시 형태의 상기 설명은 당업자가 본 명세서를 특정 용도의 요구사항에 최적으로 적합화될 수 있도록 본 명세서를 이의 다수의 형태로 용이하게 적합화하고 적용할 수 있도록 당업자에게 본 출원인의 명세서, 이의 원리, 및 이의 실제적인 적용을 알리기 위한 것일 뿐이다. 이러한 설명 및 이의 특정 예는 본 명세서의 실시 형태를 나타내지만 단지 예시 목적을 위한 것이다. 따라서, 본 명세서는 본 명세서에 기재된 예시적 실시 형태에 제한되지 않으며, 다양하게 변형될 수 있다. 또한, 명확함의 이유로 개별적인 실시 형태의 상황으로 설명된 본 명세서의 다양한 특징이 또한 단일한 실시 형태를 형성하도록 조합될 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간략함의 이유로 단일 실시 형태의 상황으로 설명된 본 명세서의 다양한 특징이 또한 이의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]

[여기서,
A 및 G는 독립적으로 CR⁵ 또는 N이며;
D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R¹은 H이며;
R²는 H이거나;
또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;
R³은 H 또는 OMe이며;
R⁴는 H 또는 OMe이며;
R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe로부터 선택되며;
R⁶은 H, Me 또는 F이며;
R⁷은 H, Me 또는 F이거나;
또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리 또는 옥세타닐 고리를 형성하며;
R⁸은 H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, C(O)OH, C(O)OMe 또는 SO₂Me이며;
링커는 6 내지 15개의 탄소 원자의 길이의 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화 사슬을 포함하는 선택적 치환 연결 모이어티(여기서, 탄소 원자 중 1 내지 6개는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 선택적으로 대체됨)임].
제1항에 있어서, 링커는 C_3-14 알킬렌 사슬이며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NH-, -NMe-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기로 독립적으로 선택적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 링커는 C_3-14 알킬렌 사슬이며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1 내지 4개의 -CH₂- 단위는 -O-, -NMe-, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 선택적으로 대체되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 모이어티 -X-[W]_p-Het¹-로 표시되며, 여기서,
X는 -Het²-C_1-6알킬렌-, -C(O)-Het²-C_1-6알킬렌-, -Het²-C(O)-C_1-6알킬렌-, -C_1-6알케닐렌-, -O-Het²-C_1-6알킬렌-, -C_1-6알킬렌- 및 -O-Cyc-C_1-6알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 1개 또는 2개의 -CH₂- 단위는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -NMe-로 대체되며;
W는 -Het³-C_1-6알킬렌-으로부터 선택되며;
Het¹은 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;
Het²는 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;
Het³은 질소 함유 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬 기이며;
Cyc는 C_3-6시클로알킬이며;
p는 0 또는 1이며;
헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 옥소 치환체로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제4항에 있어서, Het¹은 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-1-일 및 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제4항 또는 제5항에 있어서, Het²는 피페리딘-4-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일, 아제티딘-3-일 및 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Het³은 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 및 아제티딘-1일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc는 시클로부틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:

.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
는
이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
는
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -CH₂-C(R⁶)(R⁷)(R⁸)은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:

.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -CH₂-C(R⁶)(R⁷)(R⁸)은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:

.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 둘 다 H이거나, 또는 R³ 또는 R⁴ 중 하나는 OMe이고 다른 하나는 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R²는 둘 다 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
3-[5-[4-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-[5-[4-[2-[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;
2-[2,6-디옥소3-피페리딜]-5-[4-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]이소인돌린-1,3-디온 포르메이트;
3-[5-[4-[2-[[1-[5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-[5-[4-[5-[3,5-디플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페녹시]펜틸]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-{5-[4-({4-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{9-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{9-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-{5-[4-({1-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(3-{[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸](메틸)아미노}아제티딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(3-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(3-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-10-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{10-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{10-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.6]도데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{9-[(1-{6-[(1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{9-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-[5-(9-{2-[(1S,3r)-3-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)시클로부틸]에틸}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{9-[5-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)펜틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-2-옥소-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(9-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{2-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(7-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]피페리딘-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{6-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(6-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-[5-(3-{[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸](메틸)아미노}아제티딘-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{(1R,4R)-5-[3-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[3-(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)프로필]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(1-{5-[(1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[1-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[2-(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}아제티딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-[5-(4-{3-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)옥시]프로필}피페라진-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[(1-{5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-{4-[5-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)펜틸]피페라진-1-일}-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
3-[5-(4-{[9-({5-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-1-일]피리미딘-2-일}옥시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일]메틸}피페리딘-1-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
치료법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 온혈 동물에 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
암은 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암으로부터 선택되는, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 용도 또는 방법.