KR20230019462A - 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 억제제로서의 이의 용도, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 제제, 및 약제/의학적 사용으로서의 이의 용도, 특히 종양학적 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 이의 용도를 포함한다:
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3 내지 R5, A, p, U, V, W, L 및 E는 청구범위 및 명세서에 주어진 의미를 가진다.
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3 내지 R5, A, p, U, V, W, L 및 E는 청구범위 및 명세서에 주어진 의미를 가진다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 고리형(annulated) 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체, 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 억제제로서의 이의 용도, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 제제, 및 약제/의학적 사용으로서의 이의 용도, 특히 종양학적 질환, 예를 들어, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3 내지 R5, A, p, U, V, W, L 및 E는 청구범위 및 명세서에 주어진 의미를 가진다.
KRAS (V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양 유전자 동족체), NRAS (신경모세포종 Ras 바이러스 종양 유전자 동족체) 및 HRAS (하비 뮤린 육종 바이러스 종양 유전자) 및 이들의 임의 돌연변이체를 포함하는 Ras 패밀리 단백질은 GTP-결합 또는 GDP-결합 상태로 세포에 존재하는 소형 GTPase이다 (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36). Ras 패밀리 단백질은 약한 고유 GTPase 활성 및 느린 뉴클레오티드 교환 속도를 갖고 있다 (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). NF1과 같은 GTPase 활성화 단백질 (GAP)의 결합은 Ras 패밀리 단백질의 GTPase 활성을 증가시킨다. SOS1 (Son of Sevenless 1)과 같은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)의 결합은 GTP 결합을 가능케하는 Ras 패밀리 단백질로부터 GDP 방출을 촉진한다 (Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43). GTP-결합 상태에 있을 때, RAS-패밀리 단백질은 활성적이고 RAF/미토겐 또는 세포 외 신호 조절 키나제 (MEK/ERK) 경로, 라파마이신 (mTOR) 경로의 PI3K/AKT/포유동물 표적 및 RalGDS (Ral 구아닌 뉴클레오티드 해리 자극제) 경로를 촉진하기 위한 C-RAF 및 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)를 포함하는 이펙터 단백질에 관여한다 (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6). 이들 경로는 증식, 생존, 대사, 운동성, 혈관 형성, 면역 및 성장과 같은 다양한 세포 과정에 영향을 미친다 (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6).
Ras 패밀리 단백질에서 암 관련 돌연변이는 고유한 GAP 유발 GTPase 활성을 억제하여 GTP-결합/활성 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 집단을 증가시키게 된다 (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). 이는 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 하류에 이펙터 경로 (예를 들어, RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RalGDS 경로)의 지속적인 활성화로 이어진다. KRAS 돌연변이 (예: 아미노산 G12, G13, Q61, A146)는 폐암, 결장직장암 및 췌장암을 포함한 비롯한 다양한 인간 암에서 발견된다 (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). HRAS (예: 아미노산 G12, G13, Q61) 및 NRAS (예: 아미노산 G12, G13, Q61, A146)에서의 돌연변이는 또한 다양한 인간 암 유형에서도 발견되지만 전형적으로는 KRAS 돌연변이에 비해 빈도가 낮다 (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). Ras 패밀리 단백질/Ras 유전자에서의 변경 (예를 들어, 돌연변이, 과발현, 유전자 증폭)은 또한 암 약물, 예컨대 EGFR 항체 세툭시맙 및 파니투무맙 (Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22) 및 EGFR 티로신 키나제 억제제 오시머티닙/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500)에 대한 내성 메커니즘으로 기술되어 있다.
Ras 패밀리 단백질의 잔기 12에서 글리신에서 시스테인으로의 돌연변이(G12C 돌연변이, 예를 들어, KRAS G12C, NRAS G12C 및 HRAS G12C)는 암 유형에 대한 모든 KRAS의 14%, 모든 NRAS의 2% 및 모든 HRAS 돌연변이의 2%를 차지하는 RAS 유전자에서 흔히 발견되는 돌연변이인 코돈 12에서 G.C에서 T.A 염기로의 전환에서 생성된다. G12C 돌연변이는 약 절반이 이 돌연변이를 갖고 있는 KRAS 돌연변이 비소세포폐암에서 특히 풍부하며, 담배 연기에 의해 형성된 DNA 부가물과 연관되어 있다. G12C 돌연변이는 폐암과만 배타적으로 연관되지 않으며, 예를 들어, 모든 KRAS 돌연변이체 결장직장암의 3-5%를 포함하는 다른 RAS 돌연변이 암 유형에서 발견된다.
이들 단백질에 공유 결합할 수 있는 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 억제제, 예를 들어, KRAS G12C, NRAS G12C 및 HRAS G12C에 대한 공유 결합제는 Ras 패밀리 단백질의 하류 세포에서 신호 전달(예: ERK 인산화)을 억제할 것으로 예상된다. 돌연변이 Ras 패밀리 단백질에 대한 의존성과 관련된 암세포(예: KRAS 돌연변이 암 세포주)에서 이러한 결합제/억제제는 항암 효능(예: 증식, 생존, 전이 억제 등)을 전달할 것으로 예상된다.
현재까지 치료 용도로 승인된 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 억제제는 없다. 최근에 KRAS G12C에 대한 최초 선택적 약물은 KRAS G12C 유발 폐암의 치료를 위해 이미 진행 단계에 있는 소토라십 및 아다그라십과 함께 임상 개발에 들어갔다(대응 특허 출원 WO 2018/217651, WO 2017/201161, WO 2019/099524, WO 2020/102730 참조). 임상 용도에 적합할 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 신규 또는 개선된 억제제가 필요하다.
발명의 상세한 설명
화합물
놀랍게도, 본 발명에 따라 R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3 내지 R5, A, p, U, V, W, L 및 E가 하기 주어진 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 세포 증식 제어에 관여하고 항종양 활성을 갖는 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질의 억제제로서 작용하여 악성 질환에서 발생하는 조절되지 않는 세포 증식을 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 항종양 활성은 특정 종양 세포에서 증식 및 생존의 핵심 매개체인 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질, 특히 KRAS G12C의 억제로부터 유래되는 것으로 믿어진다. 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 친전자성 모이어티(예: 마이클 수용체)를 통해 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질, 특히 KRAS G12C와 상호작용한 다음 공유 결합하는 것으로 추가로 믿어진다(KRAS G12C에 대한 결정학에 의해 확인됨). Ras 패밀리 단백질의 위치 12에서 발생할 가능성이 가장 높은 G12C 돌연변이 Ras 패밀리 단백질, 특히 KRAS G12C(이는 Ras 패밀리 단백질의 위치 12에서 가장 가능성이 높음)에 공유 결합할 때, 화합물은 G12C Ras 패밀리 단백질이 활성, 향증식성/향생존성 구조에 접근하는 능력을 손상시키거나 실질적으로 제거한다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결합은 G12C 돌연변이 KRAS 세포주에서 선택적이고 매우 강한 항증식성 세포 효과 및 KRAS 야생형 세포와 비교하여 큰 선택성 창을 유도할 수 있다. 이같은 우수한 효능은 잠재적으로 더 낮은 전신 노출 및/또는 인간의 완전한 효능에 필요한 용량으로 이어질 수 있으므로 우수/더 나은 내약성(예를 들어, 특이한 독성의 더 낮은 위험)으로 이어질 수 있으며, 필요한 경우 경로를 더 세게 공격할 수 있고 또한 조합 치료의 경우 유익하고 유연성을 증가시키는 것으로 판명되었다. 화합물은 예를 들어, G12C 돌연변이 KRAS 세포주에서 pERK의 강력한 바이오마커 조절을 나타낸다. 선택된 화합물을 선택성 패널에서 시험하였으며 다른 인간 표적, 예를 들어, 키나제에 대해 우수한 선택성을 입증하였다. 마지막으로, 본원에 개시된 선택된 화합물을 시험하였으며 우수한 투과성, 우수한 용해도와 미세 조정된 PK 특성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
[A0]
R1a 및 R1b는 둘 다 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 둘 다 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나;
선택적으로, R1a 또는 R1b 중 하나와 R2a 또는 R2b 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 고리를 형성하고;
[B0]
Z는 -(CR6aR6b)n-이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[C0]
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[D0]
고리 A는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고;
[E0]
각각의 R4는 존재하는 경우 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[F0]
U는 질소(=N-) 및 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 질소(=N-) 및 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 질소(=N-) 및 RC로 치환된 탄소(=C(RC)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, -S-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[G0]
R5는 Ra1 및 Rb1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1는 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc1, -C(=O)ORc1, -C(=O)NRc1Rc1, -S(=O)2Rc1, -S(=O)2NRc1Rc1, -NHC(=O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc1, -NHS(=O)2Rc1, -N(C1-4알킬)S(=O)2Rc1, -NHC(=O)ORc1, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1는 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(=O)Re1, -C(=O)ORe1, -C(=O)NRe1Re1, -S(=O)2Re1, -S(=O)2NRe1Re1, -NHC(=O)Re1, -N(C1-4알킬)C(=O)Re1, -NHS(=O)2Rc1, -N(C1-4알킬)S(=O)2Rc1, -NHC(=O)ORe1, -N(C1-4알킬)C(=O)ORe1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, -C(=O)C1-4알킬, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되고;
[H0]
L은 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(C1-4알킬)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(C1-4알킬)-, -C(=O)-, C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3는 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(C1-4알킬)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(C1-4알킬)-, -C(=O)-, C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 L1, L2 및 L3에서의 각 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌은 임의로 및 독립적으로 C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 이가 치환기 =O, 및 할로겐, -OH, -CN, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, 할로겐, -OH, -CN, C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환되고;
[I0]
E은
Q1은 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD는 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, C1-6알콕시, -C(=O)O-C1-6알킬, -NHC(=O)-C1-6알킬 및 페닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬,-C(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)-C1-6알킬, -OC(=O)-C1-6알킬 및 페닐-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc2, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -S(=O)2Rc2, -S(=O)2NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6알킬), -C(=O)N(C1-6알킬)2, 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되거나; 또는
RD 및 RE는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-7원 불포화 알리사이클 또는 4-7원 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4-7원 불포화 알리사이클 또는 4-7원 불포화 헤테로사이클은 RF 외에 C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, -NH2, -CN, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, 할로겐, -C(=O)O-C1-6알킬 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되거나; 또는
Q1이 -C(=O)N(RG1)-이면, -C(=O)N(RG1)-의 RG1과 RF는 함께 -C(=O)-, -CH2-, -CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2- 및 -C2H4-로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 형성하고;
RD 및 RE는 둘 다 존재하지 않고
RF는 Ra2이고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc2, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -S(=O)2Rc2, -S(=O)2NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E는
Q2는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG2)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG2)- 및 -C(=NRH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH2는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RI는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RJ는 수소이거나; 또는
RI 및 RJ는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 또는 옥시란 고리를 형성하고;
RK는 수소, C1-6알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL은 수소, C1-6알킬, -CN, 할로겐 및 -C(=O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E은
Q3은 -C(=O)-, -C(=O)N(RG3)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG3)- 및 -C(=NRH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG3는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH3는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RM은 할로겐, -CN 및 -O-C(=O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E은
Q4는 결합, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(C1-4알킬)-, -S(=O)2- 및 -S(=O)2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 비닐, 에티닐, 할로겐, -CN, 니트로 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제3 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ib*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제6 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ic*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제7 측면에서, 본 발명은 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제8 측면에서, 본 발명은 화학식 (Id*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제9 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제10 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1 측면의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
화합물 (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*) 각각은 화합물 (I)의 하위 세트이며, 화합물 (I)을 언급할 때마다 이는 달리 명시되지 않는 한 화합물 (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)도 지칭하고 포함하도록 의도된다.
화합물 (Ib*), (Ic*), (Id*) 및 (Ie*) 각각은 각각의 화합물 (Ib), (Ic), (Id) 및/또는 (Ie)의 하위 세트이며, 화합물 (Ib), (Ic), (Id) 및/또는 (Ie)를 언급할 때마다 이는 달리 명시되지 않는 한 화합물 (Ib*), (Ic*), (Id*) 및/또는 (Ie*)도 지칭하고 포함하도록 의도된다.
하기 구조적 측면은 각각 상응하는 구조적 측면 [A0], [B0], [C0], [D0], [E0], [F0], [G0], [H0], 및 [I0]의 바람직한 실시양태 [A1] 내지 [A3], [B1] 내지 [B5], [C1] 내지 [C5], [D1] 내지 [D6], [E1] 내지 [E4], [F1] 내지 [F9], [G1] 내지 [G8], [H1] 내지 [H3] 및 [I1] 내지 [I8]을 나타낸다.
한 측면 [A1]에서 본 발명은
R1a 및 R1b이 둘 다 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 둘 다 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [A2]에서 본 발명은
R1a 및 R1b이 둘 다 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 둘 다 독립적으로 수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [A3]에서 본 발명은
R1a, R1b, R2a 및 R2b이 수소인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [B1]에서 본 발명은
Z가 -(CR6aR6b)n-이고;
n은 0인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [B2]에서 본 발명은
Z가 -(CR6aR6b)n-이고;
n은 1이고;
R6a 및 R6b는 둘 다 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [B3]에서 본 발명은
Z가 -CH2-인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [B4]에서 본 발명은
Z가 -(CR6aR6b)n-이고;
n은 2이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [B5]에서 본 발명은
Z가 -CH2-CH2-인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [C1]에서 본 발명은
R3이 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노-C1-4알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [C2]에서 본 발명은
R3이 수소, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 시아노메틸, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [C3]에서 본 발명은
R3이 수소인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [C4]에서 본 발명은
R3이 C1-4알킬인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [C5]에서 본 발명은
R3이 메틸인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D1]에서 본 발명은
고리 A가
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D2]에서 본 발명은
고리 A가
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D3]에서 본 발명은
고리 A가 
인,
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D4]에서 본 발명은
고리 A가 
인,
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D5]에서 본 발명은
고리 A가 
인,
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [D6]에서 본 발명은
고리 A가 
인,
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [E1]에서 본 발명은
p가 0인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [E2]에서 본 발명은
R4가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [E3]에서 본 발명은
각각의 R4가 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 2인,
화학식 (I), (I*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [E4]에서 본 발명은
각각의 R4가 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 3인,
화학식 (I) 또는 (I*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F1]에서 본 발명은
U가 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F2]에서 본 발명은
U는 =CH-이고;
V는 =CH-이고;
W는 질소 (=N-)인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F3]에서 본 발명은
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 RC로 치환된 탄소(=C(RC)-)이고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F4]에서 본 발명은
U는 =CH-이고;
V는 =CH-이고;
W는 =CH-인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F5]에서 본 발명은
U는 질소 (=N-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RB는 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴 및 C1-6알콕시,-CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및-C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F6]에서 본 발명은
U는 질소 (=N-)이고;
V는 =CH-이고;
W는 질소 (=N-)인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F7]에서 본 발명은
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 질소 (=N-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RA은 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F8]에서 본 발명은
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 질소 (=N-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RA는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [F9]에서 본 발명은
U는 질소 (=N-)이고;
V는 질소 (=N-)이고;
W는 질소 (=N-)인,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G1]에서 본 발명은
R5는 Ra1 및 Rb1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1는 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc1, -C(=O)ORc1, -C(=O)NRc1Rc1, -S(=O)2Rc1, -S(=O)2NRc1Rc1, -NHC(=O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(=O)Re1, -C(=O)NRe1Re1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, -C(=O)C1-4알킬, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G2]에서 본 발명은
R5는 Ra1이고;
Ra1은 3-11원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 3-11원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1는 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G3]에서 본 발명은
R5가
로 이루어진 군으로부터 선택된 Ra1이고;
여기서, 각각의 Ra1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G4]에서 본 발명은
R5가
로 이루어진 군으로부터 선택되는 Ra1이고, 여기서, 각각의 Ra1은 하기 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는, 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
·
C3-6사이클로알킬, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C1-4알콕시 및 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬;
·
하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬;
·
C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴; 및
·
할로겐, -C(=O)-OC1-6알킬, C1-6할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기.
다른 측면 [G5]에서 본 발명은
R5가
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G6]에서 본 발명은
R5가 Rb1이고;
Rb1은 독립적으로 -ORc1 및 -NRc1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -C(=O)Re1 및 -C(=O)NRe1Re로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G7]에서 본 발명은
R5는 Rb1이고;
Rb1은 -ORc1이고;
각각의 Rc1은 독립적으로 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [G8]에서 본 발명은
R5가
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [H1]에서 본 발명은
L이 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, C1-6알킬렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3는 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 L1 및 L2에서의 각 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌은 임의로 및 독립적으로 C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 할로겐, -OH, -CN, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, 이가 치환기 =O 및 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [H2]에서 본 발명은
L이 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, C1-6알킬렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3는 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 L1 및 L2에서의 각 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌은 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6알킬로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [H3]에서 본 발명은
L은
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I1]에서 본 발명은
E는 
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 하이드록시-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD는 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, C1-6알콕시, -C(=O)O-C1-6알킬 및 페닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -N(C1-6알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)-C1-6알킬, -OC(=O)-C1-6알킬 및 페닐-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2 및 -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6알킬), -C(=O)N(C1-6알킬)2, 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I2]에서 본 발명은
E는 
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)N(C1-4알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD는 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 C1-6알킬는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2 및 -C(=O)NRc2Rc2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I3]에서 본 발명은
E는
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I4]에서 본 발명은
E는
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I5]에서 본 발명은
E는 
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 하이드록시-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RF는 수소, 및 -OH, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I6]에서 본 발명은
E는 
이고;
Q1은 -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -S(=O)2- 및 -S(=O)2N(RG1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RF는 수소 및 -OH, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I7]에서 본 발명은
E는
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
다른 측면 [I8]에서 본 발명은
E는
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 언급된 모든 구조적 측면 [A1] 내지 [A3], [B1] 내지 [B5], [C1] 내지 [C5], [D1] 내지 [D6], [E1] 내지 [E4], [F1] 내지 [F9], [G1] 내지 [G8], [H1] 내지 [H3] 및 [I1] 내지 [I8]은 각각 상응하는 구조적 측면 [A0], [B0], [C0], [D0], [E0], [F0], [G0], [H0], 및 [I0]의 바람직한 실시양태이다. 본 발명에 따른 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물의 상이한 분자 부분에 관한 구조적 측면 [A0] 내지 [A3], [B0] 내지 [B5], [C0] 내지 [C5], [D0] 내지 [D6], [E0] 내지 [E4], [F0] 내지 [F9], [G0] 내지 [G8], [H0] 내지 [H3] 및 [I0] 내지 [I8]은 바람직한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물을 얻기 위해 조합 [A][B][C][D][E][F][G][H][I] (화학식 (I) 및 (I*)의 화합물의 경우) 및 조합 [A][B][C][E][F][G][H][I](화학식 (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물의 경우)으로 원하는 대로 서로 조합될 수 있다. 각각의 이러한 조합 [A][B][C][D][E][F][G][H][I]은 본 발명에 따른 화합물 (I) 및 (I*)의 개별 실시양태 또는 일반 하위세트를 나타내고 정의한다. 각각의 이러한 조합 [A][B][C][E][F][G][H][I]는 본 발명에 따른 화학식 (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물의 개별 실시양태 또는 일반 하위세트를 나타내고 정의한다.
화학식 (Ib)의 본 발명의 바람직한 실시양태는 예시 화합물 Ib-1 내지 Ib-16 및 이의 임의 서브세트이다.
화학식 (Ic)의 본 발명의 바람직한 실시양태는 예시 화합물 Ic-1 내지 Ic-9 및 이의 임의 서브세트이다.
화학식 (Id)의 본 발명의 바람직한 실시양태는 예시 화합물 Id-1 내지 Id-9 및 이의 임의 서브세트이다.
화학식 (Ie)의 본 발명의 바람직한 실시양태는 예시 화합물 Ie-1 이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(이의 모든 실시양태 포함)의 수화물, 용매화물, 다형체, 대사산물, 유도체, 입체이성질체 및 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(이의 모든 실시양태 포함)의 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(이의 모든 실시양태 포함)의 용매화물에 관한 것이다.
예를 들어 에스테르기를 함유하는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(이의 모든 실시양태 포함)은 에스테르가 생리학적 조건하에서 절단되는 잠재적인 전구약물이며 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(모든 실시양태 포함)의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 무기 또는 유기산 또는 염기와의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(모든 실시양태 포함)의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
중간체
제11 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 합성에서 중간체이다(잔기 HL-에서 수소는 마지막 합성 단계에서 E기로 대체/치환됨).
제12 측면에서, 본 발명은 화학식 (II*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제13 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-4)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제14 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-4*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제15 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-5)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제16 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-5*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제17 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-7)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제18 측면에서, 본 발명은 화학식 (C-7*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제19 측면에서, 본 발명은 화학식 (D-7)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
제20 측면에서, 본 발명은 화학식 (D-7*)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 측면에서의 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
화합물 (II*), (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)은 각각 화합물 (II)의 하위 세트이며, 화합물 (II)을 언급할 때마다 이는 달리 명시되지 않는 한 화합물 (II*), (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)도 언급하고 포함하고자 하는 것이 이해될 것이다.
화합물 (C-4*), (C-5*), (C-7*) 및 (D-7*)은 각각 각각의 화합물 (C-4), (C-5), (C-7) 및 (D-7)의 하위세트이고, 화합물 (C-4), (C-5), (C-7) 및/또는 (D-7)를 언급할 때마다, 이는 달리 명시되지 않는 한 화합물 (C-4*), (C-5*), (C-7*) 및/또는 (D-7*)도 언급하고 포함하고자 하는 것이 이해될 것이다.
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물의 상응하는 구조적 측면 [A0], [B0], [C0], [D0], [E0], [F0], [G0] 및 [H0]의 바람직한 실시양태로 개시된 상기 언급된 모든 구조적 측면 [A1] 내지 [A3], [B1] 내지 [B5], [C1] 내지 [C5], [D1] 내지 [D6], [E1] 내지 [E4], [F1] 내지 [F9], [G1] 내지 [G8] 및 [H1] 내지 [H3]은 또한 화학식 (II), (II*), (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)의 화합물의 상응하는 구조적 측면 [A0], [B0], [C0], [D0], [E0], [F0], [G0] 및 [H0]의 바람직한 실시양태이다.
따라서, 화학식 (II), (II*), (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)의 화합물의 상이한 분자 부분에 관한 이들 구조적 측면 [A0] 내지 [A3], [B0] 내지 [B5], [C0] 내지 [C5], [D0] 내지 [D6], [E0] 내지 [E4], [F0] 내지 [F9], [G0] 내지 [G8] 및 [H0] 내지 [H3]은 바람직한 화학식 (II), (II*), (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)의 화합물을 얻기 위해 조합 [A][B][C][D][E][F][G][H](화학식 (II) 및 (II*)의 화합물의 경우) 및 조합 [A][B][C][E][F][G][H](화학식 (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)의 화합물의 경우)으로 원하는 대로 서로 조합될 수 있다. 각각의 이러한 조합 [A][B][C][D][E][F][G][H]는 본 발명에 따른 화합물 (II) 및 (II*)의 개별 실시양태 또는 일반 하위세트를 나타내고 정의한다. 각각의 이러한 조합 [A][B][C][E][F][G][H]는 본 발명에 따른 화학식 (C-4), (C-4*), (C-5), (C-5*), (C-7), (C-7*), (D-7) 및 (D-7*)의 화합물의 개별 실시양태 또는 일반 하위세트를 나타내고 정의한다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물을 투여하기에 적합한 약학적 조성물은 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들어, 정제, 환제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키제, 용액제 - 특히 주사 (s.c., i.v., i.m.) 및 주입용 (주사형) -, 엘릭시르, 시럽, 샤셰, 에멀젼, 흡입제 또는 분산성 분말을 포함한다. 화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량% 범위에 있어야 하며, 즉, 아래 명시된 복용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 지정된 용량은 필요한 경우 하루에 여러 번 투여될 수 있다.
적합한 정제는 예를 들어, 화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)를 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 얻을 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
그에 따라 코팅된 정제는 정제와 유사하게 생성된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 부형제, 예를 들어, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 이산화티타늄 또는 당으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비호환성을 방지하기 위해 코어는 여러 층으로 구성될 수도 있다. 유사하게, 정제 코팅은 지연 방출을 달성하기 위해 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 다수의 층으로 구성될 수 있다.
하나 이상의 화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*) 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 물질(들)과의 조합을 함유하는 시럽 또는 엘릭서는 추가로 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 풍미 증강제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제 등의 부형제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들어, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
주사 및 주입용 용액제는 통상적인 방법에 의해서, 예를 들어, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들어, 유기 용매가 임의로 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 주입병으로 옮겨질 수 있다.
하나 이상의 화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*) 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 물질(들)과의 조합을 함유하는 캡슐은 예를 들어, 활성 물질(들)을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 부형제와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어, 이러한 목적으로 제공되는 부형제, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예컨대 파라핀 (예: 석유 분획물), 식물성 오일 (예: 땅콩유 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알콜 (예: 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예컨대 천연 미네랄 분말 (예: 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말 (예: 고분산 규산 및 규산염), 당 (예: 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제 (예: 리그닌, 아황산 폐용액 (spent sulphite liquors), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예: 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트) 등을 포함한다.
약학적 조성물은 통상적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 비경구 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 위에 언급된 부형제 외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 추가 부형제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 부형제들과 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정 공정에서 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에 언급된 부형제 외에도 각종 풍미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 부형제를 갖는 활성 물질 용액이 사용될 수 있다.
하루에 적용할 수 있는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 250 내지 1250 mg이다.
그러나 때로는 체중, 연령, 투여 경로, 질환의 중증도, 약물에 대한 개별 반응, 제형의 특성 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격(하루 단일 용량 또는 복수 용량으로 연속적 또는 간헐적 치료)에 따라 지정된 양에서 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 상기 제시된 최저 용량 미만을 사용하는 것으로도 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과해야 할 수도 있다. 다량으로 투여되는 경우, 소량으로 나누어 하루에 여러 번 투여하는 것이 좋다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 적어도 하나(바람직하게는 하나)의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 이러한 화합물 및 염을 포함하는 약학적 조성물은 또한 다른 약리학적 활성 물질, 예를 들어, 다른 항신생물성 화합물(예: 화학요법제)과 함께 공동 투여될 수 있으며, 즉 조합하여 사용될 수 있다(추가로 아래 조합 치료 참조).
이러한 조합의 요소는 당업자에게 통상적인 방법에 의해, 그리고 단일요법에 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 경구, 장, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 경피 또는 피하 주사, 또는 이식), 비강, 질, 직장 또는 국소 투여 경로에 의해 (의존적으로 또는 독립적으로) 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
조합은 치료적으로 효과적인 단일 또는 분할된 1일 용량으로 투여될 수 있다. 조합의 활성 성분은 단일요법에서 치료학적으로 효과적인 용량으로, 또는 조합 시 원하는 (공동) 치료적 유효량을 산출하는, 단일요법에서 사용되는 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다.
그러나, 두 가지 이상의 활성 물질 또는 원리의 조합 사용이 상승 효과로 이어질 때, 투여할 물질 또는 원리의 하나 이상 또는 전체의 양을 줄이는 동시에 여전히 원하는 치료 작용을 달성하는 것이 가능할 수도 있다. 이것은 예를 들어, 원하는 약리학적 또는 치료적 효과를 얻으면서 하나 이상의 물질 또는 원리를 평소 양으로 사용할 때 그 사용과 관련된 원치 않는 부작용을 피하거나 제한하거나 줄이는 데 유용할 수 있다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 또한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상(바람직하게는 하나 또는 둘, 가장 바람직하게는 하나)의 기타 약리학적 활성 물질(들)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상(바람직하게는 하나 또는 둘, 가장 바람직하게는 하나)의 기타 약리학적 활성 물질(들)을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
공동 투여되거나 조합되어 사용되는 약학적 조성물은 또한 키트의 형태로 제공될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:
· 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 및, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제1 약학적 조성물 또는 투여 형태, 및
· 또 다른 약리학적 활성 물질 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제2 약학적 조성물 또는 투여 형태.
한 측면에서, 이러한 키트는 또 다른 약리학적 활성 물질 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제3 약학적 조성물 또는 투여 형태를 포함한다.
의학적 용도 - 치료 방법
적응증 - 환자 집단
본 발명은 주로 예를 들어, RAS G12C 돌연변이, 바람직하게는 KRAS G12C, NRAS G12C 및 HRAS G12C에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 RAS G12C 억제제, 특히 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 및 (Ie*)의 화합물(이의 모든 실시양태 포함)에 관한 것이다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 RAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 RAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, RAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 인간 또는 동물 체에서 암의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 G12C 돌연변이 RAS에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 G12C 돌연변이 RAS에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -을 투여하는 것을 포함하는 G12C 돌연변이 RAS에 대한 억제 효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면은 환자의 G12C 돌연변이 상태와 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물을 사용한 치료에 대한 잠재적인 감수성 사이의 연관성을 확인하는 것을 기반으로 한다. 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물과 같은 RAS G12C 억제제는 다른 요법에 내성이 있을 수 있는 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 돌연변이가 있는 환자를 치료하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 따라서 이는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물로 치료하기 위한 환자, 특히 암 환자를 선택하기 위한 기회, 방법 및 도구를 제공한다. 선택은 치료할 종양 세포가 야생형 또는 G12C 돌연변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자를 보유하는지 여부를 기반으로 한다. 따라서, G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자 상태는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물로의 치료를 선택하는 것이 유리할 수 있음을 제시하기 위한 바이오마커로 사용될 수 있다.
한 측면에 따르면, 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물로 치료할 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 이 방법은
· 환자로부터의 종양 세포 함유 샘플을 제공하는 단계;
· 환자의 종양 세포 함유 샘플에서 RAS 유전자가 야생형(12번 위치의 글리신) 또는 돌연변이체(12번 위치의 시스테인) KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 인코딩하는지 여부를 결정하는 단계; 및
· 이를 기반으로 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물로 치료할 환자를 선택하는 단계를 포함한다.
이 방법은 실제 환자 샘플의 단리 단계를 포함하거나 제외할 수 있다.
한 측면에서, 종양 세포 DNA에 G12C 돌연변이 KRAS 유전자가 있는 경우, 환자는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물을 사용한 치료를 위해 선택된다.
또 다른 측면에서, 종양 세포 DNA에 G12C 돌연변이 HRAS 유전자가 있는 경우, 환자는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물을 사용한 치료를 위해 선택된다.
또 다른 측면에서, 종양 세포 DNA에 G12C 돌연변이 NRAS 유전자가 있는 경우 환자는 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물을 사용한 치료를 위해 선택된다.
또 다른 측면에 따르면, G12C 돌연변이 RAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, G12C 돌연변이 KRAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, G12C 돌연변이 HRAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, G12C 돌연변이 NRAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 인간에게 유효량의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -을 투여하는 것을 포함하는, G12C 돌연변이 RAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 유효량의 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -을 투여하는 것을 포함하는, G12C 돌연변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자를 보유하는 종양 세포가 있는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것은 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나, 추정 KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이 단백질의 특성을 평가함으로써 수행될 수 있다. 야생형 인간 KRAS, HRAS 또는 NRAS의 서열은 당업계에 공지되어 있다. KRAS, HRAS 또는 NRAS 뉴클레오티드 서열에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법에는 중합효소 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성(PCR-RFLP) 분석, 중합효소 연쇄 반응-단일 가닥 형태 다형성(PCR-SSCP) 분석, 실시간 PCR 분석, PCR 시퀀싱, 돌연변이 대립유전자 특이적 PCR 증폭(MASA) 분석, 직접 시퀀싱, 프라이머 연장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 결찰 분석, 혼성화 분석, TaqMan 분석, SNP 유전형 분석, 고해상도 용융 분석 및 마이크로어레이 분석이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 실시간 PCR에 의해 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이에 대해 평가된다. 실시간 PCR에서는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 특이적인 형광 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재하면 프로브가 결합하고 형광이 검출된다. 일부 실시양태에서, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자에서 특정 영역(예를 들어, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 서열분석 방법을 사용하여 확인된다. 이 기술은 시퀀싱된 영역에서 가능한 모든 돌연변이를 식별한다. KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법에는 돌연변이 단백질에 특이적인 결합제(예: 항체)를 사용한 KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이의 검출, 단백질 전기영동, 웨스턴 블롯팅 및 직접 펩티드 시퀀싱이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 또는 암이 있는 대상체로부터 채취된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 새로운 종양/암 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 동결된 종양/암 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매된 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포 용해물로 처리된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 처리된다. 일부 실시양태에서 샘플은 액체 생검이고, 혈액 내에서 순환하는 종양으로부터의 암세포 또는 혈액 내에 있는 종양 세포로부터의 DNA 조각을 찾기 위해 혈액 샘플에 대해 시험이 수행된다.
본원(상기 및 하기)에 정의되고 개시된 바와 같은 방법 및 용도에 따라 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -으로 치료/예방될 질환/상태/암/종양/암 세포는 췌장암, 폐 암, 결장직장암, 담관암, 충수암, 다발성 골수종, 흑색종, 자궁암, 자궁내막암, 갑상선암, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 요로상피암, 위암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 만성 림프구성 백혈병, 간세포암, 유방암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 신장암 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원(상기 및 하기)에 정의되고 개시된 바와 같은 방법 및 용도에 따라 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -으로 치료/예방될 질환/상태/암/종양/암 세포는 췌장암, 폐암(바람직하게는 비소세포폐암(NSCLC)), 담관암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원(상기 및 하기)에 정의되고 개시된 바와 같은 방법 및 용도에 따라 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -으로 치료/예방될 질환/상태/암/종양/암 세포는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
· KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 폐 선암종(바람직하게는 비소세포폐암(NSCLC));
· KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 결장직장 선암종;
· KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 췌장 선암종(바람직하게는 췌관 선암종(PDAC)).
추가로, 하기 암, 종양 및 기타 증식성 질환이 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -으로 치료될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 치료 방법, 방법, 용도, 사용을 위한 화합물 및 본원(상기 및 하기)에 개시된 바와 같은 사용을 위한 약학적 조성물은 본원에 기술되고/되거나 언급된 바와 같은 RAS G12C 돌연변이(바람직하게는 KRAS G12C 돌연변이)를 보유하거나, RAS G12C 돌연변이(바람직하게는 KRAS G12C 돌연변이)를 보유하는 것으로 확인된 질환/상태/암/종양(즉, 각각의 세포)의 치료에 적용된다:
·
두경부의 암/종양/암종: 예를 들어, 비강, 부비동, 비인두, 구강 (입술, 치은, 치조 융선, 구치후 삼각, 입 바닥, 혀, 경구개, 볼 점막 포함) 또는 구강인두 (혓바닥, 편도, 편도 기둥, 연구개, 편도와, 인두벽 포함), 중이, 후두 (상문상, 성문, 성문하, 성대 포함), 하인두, 침샘 (작은 침샘 포함)의 종양/암종/암;
·
폐의 암/종양/암종: 예를 들어, 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC) (편평 세포 암종, 방추 세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 투명 세포 암종, 기관지 폐포), 소세포 폐암 (small cell lung cancer: SCLC) (귀리 세포 암, 중간 세포 암, 복합 귀리 세포 암);
·
종격의 신생물: 예를 들어, 신경성 종양 (신경섬유종, 신경집종, 악성 신경초종, 신경 육종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 부신경절종 포함), 생식 세포 종양 (정상피종, 기형종, 비정상피종 포함), 흉선 종양 (흉선종, 흉선 지방종, 흉선 암종, 흉선 유암종 포함), 중간엽 종양 (섬유종, 섬유 육종, 지방종, 지방 육종, 점액종, 중피종, 평활근종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 황색 육아종, 중간엽종, 혈관종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 림프관종, 림프관주위세포종, 림프관근종 포함);
·
위장 (gastrointestinal: GI) 관의 암/종양/암종: 예를 들어, 식도, 위 (위암), 췌장, 간 및 담도계 (간세포 암종 (epatocellular carcinoma: HCC), 예를 들어, 소아 HCC, 섬유층판성 HCC, 복합 HCC, 방추 세포 HCC, 투명 세포 HCC, 거대 세포 HCC, 암육종 HCC, 경화성 HCC; 간모세포종; 담관암종; 담관 세포 암종; 간 낭선암종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 혈관 내피종, 평활근 육종, 악성 신경초종, 섬유 육종, 담관 종양 포함), 담낭, 간외 담관, 소장 (십이지장, 공장, 회장 포함), 대장 (맹장, 결장, 직장, 항문; 결장직장암, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stroma tumor: GIST) 포함), 비뇨생식계 (신장, 예를 들어, 신우, 신세포 암종 (renal cell carcinoma: RCC), 신모세포종 (윌름스 종양), 부신종, 그라비츠 종양; 요관; 방광, 예를 들어, 요막관 암, 요로상피 암; 요도, 예를 들어, 원위, 구막양부, 전립선성; 전립선 (안드로겐 의존성, 안드로겐 비의존성, 거세 저항성, 호르몬 비의존성, 호르몬 불응성), 음경 포함)의 종양/암종/암;
·
고환의 암/종양/암종: 예를 들어, 정상피종, 비정상피종;
·
부인과 암/종양/암종: 예를 들어, 난소, 난관, 복막, 자궁 경부, 외음부, 질, 자궁체 (자궁내막, 자궁저 포함)의 종양/암종/암;
·
유방의 암/종양/암종: 예를 들어, 유방 암종 (침윤성 관, 콜로이드, 소엽 침습성, 관상, 선낭성, 유두상, 수질성, 점액성), 호르몬 수용체 양성 유방암 (에스트로겐 수용체 양성 유방암, 프로게스테론 수용체 양성 유방암), Her2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유방의 파제트병;
·
내분비계의 암/종양/암종: 예를 들어, 내분비선의 종양/암종/암, 갑상선의 종양/암종/암 (갑상선 암종/종양; 유두상, 여포성, 역형성, 수질성), 부갑상선의 종양/암종/암 (부갑상선 암종/종양), 부신 피질의 종양/암종/암 (부신 피질 암종/종양), 뇌하수체의 종양/암종/암 (프로락틴종, 두개인두종 포함), 흉선, 부신, 송과선, 경동맥체, 섬 세포 종양, 부신경절, 췌장 내분비 종양 (pancreatic endocrine tumor: PET; 비기능성 PET, PP종 (PPoma), 가스트린종, 인슐린종, VIP종 (VIPoma), 글루카곤종, 소마토스타틴종, GRF종 (GRFoma), ACTH종 (ACTHoma)), 카르시노이드 종양;
·
연조직의 육종: 예를 들어, 섬유 육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 림프관 육종, 카포시 육종, 사구 종양, 혈관주위세포종, 윤활막 육종, 건초의 거대 세포 종양, 흉막과 복막의 고립성 섬유성 종양, 미만성 중피종, 악성 말초 신경초 종양 (malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 과립 세포 종양, 투명 세포 육종, 멜라닌 세포성 신경초종, 위장관의 자율신경 종양 (plexosarcoma), 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경상피종, 골외성 유잉 육종, 부신경절종, 골외성 연골 육종, 골외성 골육종, 중간엽종, 포상 연부 육종, 상피모양 육종, 신외성 횡문성 종양, 결합조직 형성 소세포 종양;
·
뼈의 육종: 예를 들어, 골수종, 세망 세포 육종, 연골 육종 (중심성, 말초성, 투명 세포, 중간엽 연골 육종 포함), 골육종 (방골성, 골막성, 고등급 표면, 소세포, 방사선-유발성 골육종, 파제트 육종 포함), 유잉 종양, 악성 거대 세포 종양, 법랑종, (섬유성) 조직구종, 섬유 육종, 척삭종, 소원형세포 육종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 골연골종, 유골 골종, 골모세포종, 호산구성 육아종, 연골모세포종;
·
중피종: 예를 들어, 흉막 중피종, 복막 중피종;
·
피부의 암: 예를 들어, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 흑색종 (피부성, 표재 확산성, 악성 흑자성, 말단 흑자성, 결절성, 안구내 흑색종 포함), 광선 각화증, 눈꺼풀 암;
·
중추 신경계 및 뇌의 신생물: 예를 들어, 성상세포종 (대뇌, 소뇌, 미만성, 원섬유성, 역형성, 모양세포성, 원형질성, 팽대세포성), 교모세포종, 신경교종, 핍지교종, 핍지교성상세포종, 뇌실막세포종, 뇌실막모세포종, 맥락얼기 종양, 수모세포종, 수막종, 신경초종, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관주위세포종, 신경종, 신경절신경종, 신경모세포종, 망막모세포종, 신경집종 (예를 들어, 청각), 척추 종양;
·
림프종 및 백혈병: 예를 들어, B-세포 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma: NHL) (소림프구 림프종 (small lymphocytic lymphoma: SLL), 림프형질세포모양 림프종 림프종 (lymphoplasmacytoid lymphoma: LPL), 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphoma: MCL), 여포성 림프종 (follicular lymphoma: FL), 미만성 대세포 림프종 (diffuse large cell lymphoma: DLCL), 버킷 림프종 (Burkitt´s lymphoma: BL) 포함), T-세포 비호지킨 림프종 (역형성 대세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma: ALCL), 성인 T-세포 백혈병/림프종 (adult T-cell leukemia/lymphoma: ATLL), 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: CTCL), 말초 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: PTCL) 포함), 림프아구성 T-세포 림프종 (lymphoblastic T-cell lymphoma: T-LBL), 성인 T-세포 림프종, 림프아구성 B-세포 림프종 (lymphoblastic B-cell lymphoma: B-LBL), 면역세포종, 만성 B-세포 림프구성 백혈병 (chronic B-cell lymphocytic leukemia: B-CLL), 만성 T-세포 림프구성 백혈병 (chronic T-cell lymphocytic leukemia: T-CLL) B-세포 소림프구성 림프종 (B-cell small lymphocytic lymphoma: B-SLL), 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: CTLC), 원발성 중추 신경계 림프종 (primary central nervous system lymphoma: PCNSL), 면역모세포종, 호지킨병 (Hodgkin's disease: HD) (결절성 림프구 우세형 HD (nodular lymphocyte predominance HD: NLPHD), 결절 경화형 HD (nodular sclerosis HD: NSHD), 혼합 세포형 HD (mixed-cellularity HD: MCHD), 림프구-풍부 클래식형 HD, 림프구-고갈형 HD (lymphocyte-depleted HD: LDHD), 거대 과립 림프구 백혈병 (large granular lymphocyte leukemia: LGL), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 급성 골수성/골수모양 백혈병 (acute myelogenous/myeloid leukemia: AML), 급성 림프성/림프아구성 백혈병 (acute lymphatic/lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia: APL), 만성 림프구성/림프성 백혈병 (chronic lymphocytic/lymphatic leukemia: CLL), 전림프구성 백혈병 (prolymphocytic leukemia: PLL), 모발상 세포 백혈병, 만성 골수성/골수모양 백혈병 (chronic myelogenous/myeloid leukemia: CML), 골수종, 형질세포종, 다발성 골수종 (multiple myeloma: MM), 형질세포종, 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndromes: MDS), 만성 골수단구성 백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia: CMML);
·
불명확한 원발 부위 (unknown primary site: CUP)의 암.
체내의 특정 위치/기원을 특징으로 하는 상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 원발성 종양과 이로부터 유도되는 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 이들의 병리조직학적 분류에 의해 추가로 구별될 수 있다:
상피암, 예를 들어, 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma: SCC) (제자리 암종, 표면 침습성, 사마귀모양 암종, 가성 육종, 역형성, 전이 세포, 림프상피), 선암종 (adenocarcinoma: AC) (고분화, 점액성, 유두상, 다형성 거대 세포, 관, 소세포, 반지 세포, 방추 세포, 투명 세포, 귀리 세포, 콜로이드, 선편평, 점막표피모양, 선양 낭성), 점액성 낭선암종, 세엽 세포 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 신경 내분비 종양 (소세포 암종, 부신경절종, 유암종); 종양세포성 암종;
비상피암, 예를 들어, 육종 (섬유 육종, 연골 육종, 횡문근 육종, 평활근 육종, 혈관 육종 (hemangiosarcoma), 거대 세포 육종, 림프 육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 림프관 육종, 신경섬유 육종), 림프종, 흑색종, 생식 세포 종양, 혈액학적 신생물, 혼합 및 미분화 암종.
본 발명의 화합물은 1차, 2차, 또는 임의 추가 치료와 관련하여 치료 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환/병태/암/종양의 예방, 단기 또는 장기 치료를 위해, 임의로 또한 방사선요법 및/또는 수술과 조합하여 사용될 수 있다.
본원(상기 및 하기)에 개시된 바와 같은 치료 방법, 방법, 용도 및 화합물은 본원에 개시되거나 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 임의의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -(각각은 화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 모든 개별 실시양태 또는 포괄적 하위 세트를 포함함)을 포함하는 임의 약학적 조성물 또는 키트로 수행될 수 있다.
조합 치료
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 이러한 화합물 및 염을 포함하는 약학적 조성물은 또한 다른 약리학적 활성 물질, 예를 들어, 다른 항신생물성 화합물(예: 화학요법제)과 함께 공동 투여될 수 있거나, 수술 전 또는 수술 후에 보조제로 방사선 또는 외과적 개입과 같은 다른 치료와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 공동 투여를 위한 약리학적 활성 물질(들)은 항-신생물성 화합물(들)이다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들) 전, 후에 또는 함께 투여되는, 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 조합하여 투여되는, 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들) 전, 후에 또는 함께 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들) 전, 후에 또는 함께 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 조합하여 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 동시에, 동반하여, 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 별도로 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 RAS G12C 억제제(바람직하게는 KRAS G12C 억제제) - 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 여기서 RAS G12C 억제제(바람직하게는 KRAS G12C 억제제) - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 조합하여 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 동시에, 동반하여, 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 별도로 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 RAS G12C 억제제(바람직하게는 KRAS G12C 억제제) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 RAS G12C 억제제(바람직하게는 KRAS G12C 억제제) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 조합하여 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 키트에 관한 것으로, 다음을 포함하고:
· 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염- 및, 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제1 약학적 조성물 또는 투여 형태, 및
· 또 다른 약리학적 활성 물질, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제2 약학적 조성물 또는 투여 형태,
여기서 제1 약학적 조성물은 제2 및/또는 추가 약학적 조성물 또는 투여 형태와 동시에, 동반하여, 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 별도로 투여된다.
한 측면에서, 상기 용도를 위한 키트는 또 다른 약리학적 활성 물질, 및 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제3 약학적 조성물 또는 투여 형태를 포함하는 제3 약학적 조성물 또는 투여 형태를 포함한다
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명(모든 실시양태 포함)에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉 조합 파트너)은 동시에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명(모든 실시양태 포함)에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉 조합 파트너)은 동반하여 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명(모든 실시양태 포함)에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉, 조합 파트너)은 순차적으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명(모든 실시양태 포함)에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉, 조합 파트너)은 연속적으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명(모든 실시양태 포함)에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉, 조합 파트너)은 교대로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물의 성분(즉, 조합 파트너)(모든 실시양태 포함)은 별도로 투여된다.
RAS G12C 억제제(바람직하게는 KRAS G12C 억제제)와 함께/조합하여 사용되고/거나 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - (화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물의 모든 개별 실시양태 또는 일반 하위 세트 포함) -과 함께/조합하여 사용되거나 또는 본원(위 및 아래)에서 정의된 바와 같은 의학적 용도, 용도, 치료 및/또는 예방 방법에서의 약리학적 활성 물질(들)은 하기 중 임의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다(바람직하게는 이들 모든 실시양태에서 사용되는 하나 또는 두 개의 추가 약리학적 활성 물질이 있음):
1. EGFR 및/또는 ErbB2(HER2) 및/또는 ErbB3(HER3) 및/또는 ErbB4(HER4) 또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 비가역적 억제제: 예를 들어, 아파티닙, 다코미티닙, 카네르티닙, 네라티닙, 아비티닙, 포지오티닙, AV 412, PF-6274484, HKI 357, 올무티닙, 오시머티닙, 알모네르티닙, 나자르티닙, 레이저티닙, 펠리티닙;
b. 가역적 억제제: 예를 들어, 에를로티닙, 제피티닙, 이코티닙, 사피티닙, 라파티닙, 바르리티닙, 반데타닙, TAK-285, AEE788, BMS599626/AC-480, GW 583340;
c. 항-EGFR 항체: 예를 들어, 네시투무맙, 파니투무맙, 세툭시맙, 아미반타맙;
d. 항-HER2 항체: 예를 들어, 페르투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신;
e. 돌연변이 EGFR의 억제제;
f. 엑손 20 돌연변이를 가진 HER2의 억제제;
g. 바람직한 비가역적 억제제는 아파티닙이고;
h. 바람직한 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
2. MEK 및/또는 이의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 레파메티닙, BI 3011441;
b 바람직한 것은 트라메티닙 및 BI 3011441;
c. 가장 바람직한 것은 BI 3011441;
d. WO 2013/136249에 개시된 MEK 억제제;
e. WO 2013/136254에 개시된 MEK 억제제
3. SOS1 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제(즉, 예를 들어, SOS1에 결합하고 SOS1과 (돌연변이) Ras 단백질, 예를 들어, KRAS 간의 단백질-단백질 상호작용을 방지함으로써 SOS1의 GEF 기능을 조절/억제하는 화합물 )
a. 예를 들어, BAY-293, BI-3406, BI 1701963;
b. 바람직한 것은 BI-3406 및 BI 1701963;
c. 가장 바람직한 것은 BI 1701963;
d. WO 2018/115380에 개시된 SOS1 억제제;
e. WO 2019/122129에 개시된 SOS1 억제제;
f. WO 2020/180768, WO 2020/180770, WO 2018/172250 및 WO 2019/201848에 개시된 SOS1 억제제.
4. 종양 용해 바이러스
5. RAS 백신
a. 예를 들어, TG02(타고백스).
6. 세포 주기 억제제
a. 예를 들어, CDK4/6 및/또는 이의 임의의 돌연변이체의 억제제
i. 예를 들어, 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 트리라시클립, PF-06873600;
ii. 바람직한 것은 팔보시클립 및 아베마시클립;
iii. 가장 바람직한 것은 아베마시클립.
b. 예를 들어, 빈카 알칼로이드
i. 예를 들어, 비노렐빈.
c. 예를 들어, 오로라 키나제 및/또는 이의 임의의 돌연변이체의 억제제
i. 예를 들어, 알리세르팁, 바라세르팁.
7. PTK2(= FAK) 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, TAE226, BI 853520.
8. SHP2 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, IACS-13909.
9. PI3 키나제(= PI3K) 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, PI3Kα 및/또는 이의 임의의 돌연변이체의 억제제
i. 예를 들어, 알펠리십, 세라벨리십, GDC-0077, HH-CYH33, AMG 511, 부팔리십, 닥톨리십, 픽틸리십, 타셀리십.
10. FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 FGFR3 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 포나티닙, 인피그라티닙, 닌테다닙.
11. AXL 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
12. 탁산
a. 예를 들어, 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀, 도세탁셀;
b. 바람직한 것은 파클리탁셀.
13. 백금 함유 화합물
a. 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴
b. 바람직한 것은 옥살리플라틴.
14. 항대사물질
a. 예를 들어, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 플록수리딘, 시타라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 트리플루리딘과 티피라실의 조합(= TAS102);
b. 바람직한 것은 5-플루오로우라실.
15. 면역치료제
a. 예를 들어, 면역 관문 억제제
i. 예를 들어, 항-CTLA4 mAb, 항-PD1 mAb, 항-PD-L1 mAb, 항-PD-L2 mAb, 항-LAG3 mAb, 항-TIM3 mAb;
ii. 바람직한 것은 항-PD1 mAb;
iii. 예를 들어, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 티슬레리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 피딜리주맙, PDR-001(= 스파르탈리주맙), AMG-404, 에자벤리맙;
iv. 바람직한 것은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 에자벤리맙 및 PDR-001(= 스파르탈리주맙);
v. 가장 바람직한 것은 에자벤리맙, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙.
16. 토포이소머라제 억제제
a. 예를 들어, 이리노테칸, 리포솜 이리노테칸(nal-IRI), 토포테칸, 에토포사이드;
b. 가장 바람직한 것은 이리노테칸 및 리포솜 이리노테칸(nal-IRI).
17. A-Raf 및/또는 B-Raf 및/또는 C-Raf 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, PLX-8394, RAF-709(= WO 2014/151616의 실시예 131), LXH254, 소라페닙, LY-3009120(= WO 2013/13424의 실시예 1), 리피라페닙, TAK-632, 아게라페닙, CCT196969, RO5126766, RAF265.
18. mTOR의 억제제
a. 예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 조타롤리무스, 사파니서팁, 토린 1, 닥톨리십, GDC-0349, VS-5584, 비투스터팁, AZD8055.
19. 후성적 조절인자
a. 예를 들어, BET 억제제
i. 예를 들어, JQ-1, GSK 525762, OTX-015, CPI-0610, TEN-010, OTX-015, PLX51107, ABBV-075, ABBV-744, BMS986158, TGI-1601, CC-90010, AZD5153, I-BET151, BI 894999;
ii. 바람직한 것은 BI 894999.
20. IGF1/2 및/또는 IGF1-R 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 젠투주맙(WO 2010/066868의 항체 60833), MEDI-573(= 두시기투맙), 린시티닙.
21. Src 패밀리 키나제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, SrcA 서브패밀리 및/또는 이의 임의의 돌연변이체의 키나제의 억제제, 즉 Src, Yes, Fyn, Fgr 및/또는 이의 임의의 돌연변이체의 억제제;
b. 예를 들어, SrcB 서브패밀리 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 키나제의 억제제, 즉 Lck, Hck, Blk, Lyn 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제;
c. 예를 들어, Frk 서브패밀리 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 키나제의 억제제, 즉 Frk 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제;
d. 예를 들어, 다사티닙, 포나티닙, 보수티닙, 반데타닙, KX-01, 사라카티닙, KX2-391, SU 6656, WH-4-023.
22. 세포자살 조절제
a. 예를 들어, MDM2 억제제, 예를 들어, p53(바람직하게는 기능성 p53, 가장 바람직하게는 wt p53)과 MDM2 및/또는 이의 임의 돌연변이체 간의 상호작용 억제제;
i. 예를 들어, HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775, APG-115, BI 907828;
ii. 바람직한 것은 HDM-201, RG-7388, AMG-232 및 BI 907828;
iii. 가장 바람직한 것은 BI 907828;
iv. WO 2015/155332에 개시된 MDM2 억제제;
v. WO 2016/001376에 개시된 MDM2 억제제;
vi. WO 2016/026937에 개시된 MDM2 억제제;
vii. WO 2017/060431에 개시된 MDM2 억제제;
b. 예를 들어, PARP 억제제;
c. 예를 들어, MCL-1 억제제;
i. 예를 들어, AZD-5991, AMG-176, AMG-397, S64315, S63845, A-1210477;
23. c-MET 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 사볼리티닙, 카보잔티닙, 포레티닙;
b. MET 항체, 예를 들어, 에미베투주맙, 아미반타맙;
24. ERK 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 울릭세르티닙, LTT462;
25. 파르네실 트랜스퍼라제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제
a. 예를 들어, 티피파닙;
상기 기재된 바와 같은 (조합된) 용도 및 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)의 추가 실시양태에서, 하나의 다른 약리학적 활성 물질은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -의 전에, 후에 또는 함께 투여되며, 여기서, 다른 약리학적 활성 물질은 다음과 같다:
· SOS1 억제제; 또는
· BI 1701963; 또는
· MEK 억제제; 또는
· 트라메티닙 또는
· BI 3011441; 또는
· 항-PD-1 항체; 또는
· 에자벤리맙; 또는
· 세툭시맙; 또는
· 아파티닙; 또는
· 주어진 적응증의 치료 표준(SoC); 또는
· PI3 키나제 억제제.
상기 기재된 바와 같은 (조합된) 용도 및 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)의 추가 실시양태에서, 하나의 다른 약리학적 활성 물질은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -과 조합하여 투여되며, 여기서 상기 하나의 다른 약리학적 활성 물질은 다음과 같다:
· SOS1 억제제; 또는
· BI 1701963; 또는
· MEK 억제제; 또는
· 트라메티닙; 또는
· BI 3011441; 또는
· 항-PD-1 항체; 또는
· 에자벤리맙; 또는
· 세툭시맙; 또는
· 아파티닙; 또는
· 주어진 적응증의 치료 표준(SoC); 또는
· PI3 키나제 억제제.
상기 기재된 바와 같은 (조합된) 용도 및 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)의 추가 측면에서, 2개의 다른 약리학적 활성 물질은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -의 전에, 후에 또는 함께 투여될 것이며, 여기서 상기 두 가지 다른 약리학적 활성 물질은 다음과 같다:
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· 트라메티닙 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· 항-PD-1 항체(바람직하게는 에자벤리맙) 및 항-LAG-3 항체; 또는
· 항-PD-1 항체(바람직하게는 에자벤리맙) 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 EGFR 억제제 및/또는 ErbB2(HER2) 억제제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 EGFR 억제제 및/또는 ErbB2(HER2) 억제제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제; 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 아파티닙; 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 세툭시맙; 또는
· 트라메티닙 및 아파티닙; 또는
· 트라메티닙 및 세툭시맙; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 아파티닙; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 세툭시맙.
상기 기재된 바와 같은 (조합된) 용도 및 방법(예를 들어, 치료 및/또는 예방을 위한 방법)의 추가 측면에서, 2개의 다른 약리학적 활성 물질은 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -과 조합하여 투여되며, 여기서 상기 2개의 다른 약리학적 활성 물질은 다음과 같다:
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· 트라메티닙 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· 항-PD-1 항체(바람직하게는 에자벤리맙) 및 항-LAG-3 항체; 또는
· 항-PD-1 항체(바람직하게는 에자벤리맙) 및 SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963); 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 EGFR 억제제 및/또는 ErbB2(HER2) 억제제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 EGFR 억제제 및/또는 ErbB2(HER2) 억제제 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제; 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 아파티닙; 또는
· MEK 억제제(바람직하게는 BI 3011441) 및 세툭시맙; 또는
· 트라메티닙 및 아파티닙; 또는
· 트라메티닙 및 세툭시맙; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 아파티닙; 또는
· SOS1 억제제(바람직하게는 BI 1701963) 및 세툭시맙.
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -(화합물 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 모든 개별 실시양태 또는 포괄적 하위 세트 포함)과 함께/조합하여 사용될 수 있거나 또는 본원(위 및 아래)에 정의된 바와 같은 의학적 용도, 용도, 치료 및/또는 예방 방법에서의 추가적인 약리학적 활성 물질(들)에는 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 아미노글루테티마이드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오타이드), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 성장 인자 및/또는 이의 대응 수용체(예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor: PDGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF), 인슐린-유사 성장 인자(insuline-like growth factor: IGF), 인간 표피 성장 인자(human epidermal growth factor: HER, 예를 들어, HER2, HER3, HER4) 및 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor: HGF)와 같은 성장 인자 및/또는 이의 대응 수용체)의 억제제(억제제는, 예를 들어, (항-)성장 인자 항체, (항-)성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 세툭시맙, 제피티닙, 아파티닙, 닌테다닙, 이마티닙, 라파티닙, 보수티닙, 베바시주맙 및 트라스투주맙이다); 항대사물질(예를 들어, 항폴린산제, 예컨대 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드 유사체, 카페시타빈 및 젬시타빈, 퓨린 및 아데노신 유사체, 예컨대 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 사이타라빈(ara C), 플루다라빈); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 독실(페길화된 리포솜 독소루비신 하이드로클로라이드), 마이오세트(비-페길화된 리포솜 독소루비신), 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴); 알킬화제(예를 들어, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열제(예를 들어, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 및 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산); 혈관형성 억제제(예를 들어, 타스퀴니모드), 튜블린 억제제; DNA 합성 억제제, PARP 억제제, 토포아이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 에토포포스, 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론과 같은 에피포도필로톡신), 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, PDK 1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK의 억제제, 오로라 키나제 억제제), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, PTK2/FAK 억제제), 단백질 단백질 상호 작용 억제제(예를 들어, IAP 활성제/SMAC 모방체, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK 억제제, ERK 억제제, FLT3 억제제, BRD4 억제제, IGF-1R 억제제, TRAILR2 작용제, Bcl-xL 억제제, Bcl-2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), Bcl-2/Bcl-xL 억제제, ErbB 수용체 억제제, BCR-ABL 억제제, ABL 억제제, Src 억제제, 라파마이신 유사체(예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스), 안드로겐 합성 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, DNMT 억제제, HDAC 억제제, ANG1/2 억제제, CYP17 억제제, 방사성 의약품, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 카르필조밉), 면역 관문 억제제(예를 들어, CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3, 및 TIM3 결합 분자/면역글로불린, 예컨대 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙)와 같은 면역치료제, ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성) 인핸서(예를 들어, 항-CD33 항체, 항-CD37 항체, 항-CD20 항체), T-세포 결합제(예를 들어, 이중특이성 T-세포 결합제(BiTEs®), 예를 들면 CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19 등), PSMA x CD3), 종양 백신 및 다양한 화학요법제, 예컨대 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 방법, 용도 또는 화합물은 활성 성분 또는 구성요소의 동시, 동반, 순차, 연속, 교대 또는 개별 투여를 구상할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)은 의존적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있으며, 예컨대 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 기타 약리학적 활성 물질(들)은 동일한 약학적 조성물/투여 형태의 일부로서 또는 바람직하게는 별도의 약학적 조성물/투여 형태로 투여될 수 있음이 이해될 것이다.
이러한 맥락에서, 본 발명의 의미내의 "조합" 또는 "조합된"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 생성되는 생성물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며, 고정 및 비고정 (예를 들어, 유리) 조합 (키트 포함)과, 예를 들어, 구성요소 또는 성분의 동시적, 동반적, 순차적, 연속적, 교대적 또는 분리적 사용과 같은 사용을 모두 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분 둘 다가 단일 단위체 (entity) 또는 투약량의 형태로 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분 둘 다가 어떠한 특정 시간의 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 개별 단위로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.
화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*)의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)의 투여는 활성 구성요소 또는 성분을 공동 투여함으로써, 예를 들어, 이들을 1개의 단일 또는 2개 이상의 개별 제형 또는 투여 형태로 동시에 또는 동반 투여함으로써 일어날 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I), (I*), (Ib), (Ib*), (Ic), (Ic*), (Id), (Id*), (Ie) 또는 (Ie*) - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)의 투여는 활성 구성요소 또는 성분을, 예를 들어, 2개 이상의 개별 제형 또는 투여 형태로 순차적으로 또는 교대로 투여함으로써 일어날 수 있다.
예를 들어, 동시 투여는 실질적으로 동일 시간에 투여하는 것을 포함한다. 이러한 형태의 투여는 또한 "동반(concomitant)" 투여로서 지칭될 수 있다. 동반 투여는 활성제를 동일한 일반적인 기간내에, 예를 들어, 동일 날짜(들)에 투여하는 것을 포함하지만, 반드시 동시에는 아니다. 교대적 투여는, 특정 기간 동안, 예를 들어, 수일 또는 일주일 동안 하나의 제제를 투여한 후, 후속 기간 동안, 예를 들어, 수일 또는 일주일 동안 나머지 제제를 투여하고, 이어서 1 이상의 주기 동안 상기 패턴을 반복하는 것을 포함한다. 순차적 또는 연속적 투여는, 1 이상의 용량을 사용하여 제1 기간 동안 (예를 들어, 수일 또는 일주일 동안) 하나의 제제를 투여한 후, 1 이상의 용량을 사용하여 제2 및/또는 추가 기간 동안 (예를 들어, 수일 또는 일주일 동안) 나머지 제제(들)을 투여하는 것을 포함한다. 반드시 규칙적인 순서에 따르지 않고 치료 기간 동안 상이한 날에 활성제를 투여하는 것을 포함하는 중복 스케줄도 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 사용되는 제제 및 대상의 상태에 따라 이러한 일반적인 지침에 대한 변형이 또한 사용할 수 있다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 용어는 개시 및 문맥에 비추어 당업자들에게 자명한 의미를 가진다. 그러나, 본원에서는 달리 언급되지 않으면 다음 용어들은 명시된 의미를 가지며 다음의 관례가 적용된다:
접두사 Cx-y (여기에서, x 및 y는 각각 자연수 (x < y)를 나타낸다)는 전체로서 직접 조합에 기술되고 언급된 쇄 또는 고리 구조, 또는 쇄 및 고리 구조의 조합이 전체적으로 최대 y개 및 최소 x개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다.
하나 이상의 헤테로원자(들)를 가지는 그룹 (예를 들어 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬)내에 표시된 멤버의 수는 모든 고리 멤버의 총 원자 수 또는 모든 고리 및 탄소 쇄 멤버의 총 수를 가리킨다.
탄소 쇄 및 탄소 고리 구조의 조합으로 구성된 그룹 (예를 들어 사이클로알킬알킬, 아릴알킬)에서 표시된 탄소 원자수는 모든 탄소 고리 및 탄소 쇄 멤버의 총 탄소 원자 수를 가리킨다. 명백히, 고리 구조는 적어도 3개의 멤버를 갖는다.
일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 그룹 (예를 들어, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬)의 경우, 마지막으로 명명된 서브그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들어, 치환기 아릴-C1-6 알킬은 C1-6 알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, C1-6 알킬은 코어 또는 치환기가 부착된 그룹에 결합된다.
HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (시아노), HOOC, F3C 등의 그룹에서, 당업자는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다.
알킬은 직쇄(비분지) 및 분지형으로 존재할 수 있는 1가의 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬이 치환된 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.
용어 "C1-5알킬"은 예를 들어 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬의 추가예는 메틸 (Me; -CH3), 에틸 (Et; -CH2CH3), 1-프로필 (n-프로필; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (sec-부틸; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (tert-부틸; t-Bu; -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (이소-펜틸; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-디메틸-1-프로필 (네오-펜틸; -CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (n-헥실; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-디메틸-1-부틸 (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-펜틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-메틸-1-펜틸 (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헵틸 (n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸 (n-옥틸), 1-노닐 (n-노닐); 1-데실 (n-데실) 등이다.
용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 여기에서는 모든 이성질체가 포함된다.
알킬이 예를 들어 Cx-y알킬아미노 또는 Cx-y알킬옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알킬에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
용어 알킬렌이 또한 알킬로부터 파생될 수 있다. 알킬렌은 알킬과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 알킬에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 -CH3 및 -CH2-, -CH2CH3 및 -CH2CH2- 또는 >CHCH3 등이다.
용어 "C1-4알킬렌"은 예를 들어 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬렌의 다른 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 헥실렌 등이다.
일반 용어 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수를 가지는 모든 가능한 이성질체를 의미하며, 즉 프로필렌은 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
알킬렌이 예를 들어 HO-Cx-y알킬렌아미노 또는 H2N-Cx-y알킬렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알킬렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
알킬과 달리, 알케닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 이중결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중결합 부분에서만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접 탄소 원자상의 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알케닐이 생긴다.
알케닐의 예는 비닐 (에테닐), 프로프-1-에닐, 알릴 (프로프-2-에닐), 이소프로페닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 2-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸리덴프로필, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 3-메틸-부트-3-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 3-메틸-부트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐, 2,3-디메틸-부트-3-에닐, 2,3-디메틸-부트-2-에닐, 2-메틸리덴-3-메틸부틸, 2,3-디메틸-부트-1-에닐, 헥사-1,3-디에닐, 헥사-1,4-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 부타-1,3-디에닐, 2,3-디메틸부타-1,3-디엔 등이다.
일반 용어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성질체를 의미하며, 즉 프로페닐은 프로프-1-에닐 및 프로프-2-에닐을 포함하고, 부테닐은 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐 등을 포함한다.
알케닐은 임의로 이중결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.
알케닐이 예를 들어 Cx-y알케닐아미노 또는 Cx-y알케닐옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알케닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
알킬렌과 달리, 알케닐렌은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 이중결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중결합 부분에서만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알케닐렌이 생긴다.
알케닐렌의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 헥세닐렌 등이다.
일반 용어 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성질체를 의미하며, 즉 프로페닐렌은 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 및 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
알케닐렌은 임의로 이중결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.
알케닐렌이 예를 들어 HO-Cx-y알케닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y알케닐렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알케닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
알킬과 달리, 알키닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 삼중결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알키닐이 생긴다.
알키닐의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐 등이다.
일반 용어 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥닐, 노니닐, 데시닐 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성질체를 의미하며, 즉 프로피닐은 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐을 포함하고, 부티닐은 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-1-이닐,1-메틸-프로프-2-이닐 등을 포함한다.
탄화수소 쇄가 적어도 하나의 이중결합 및 또한 적어도 하나의 삼중 결합을 모두 가지는 경우에는, 정의에 의해 알키닐 서브그룹에 속한다.
알키닐이 예를 들어 Cx-y알키닐아미노 또는 Cx-y알키닐옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알키닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
알킬렌과 달리, 알키닐렌은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 삼중 결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가의 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알키닐렌이 생긴다.
알키닐렌의 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌, 헥시닐렌 등이다.
일반 용어 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성질체를 의미하며, 즉 프로피닐렌은 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 2-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 및 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
알키닐렌이 예를 들어 HO-Cx-y알키닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y알키닐렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알키닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
헤테로원자는 산소, 질소 및 황 원자를 의미한다.
할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)은 탄화수소 쇄의 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 대체되어 앞서 정의한 알킬 (알케닐, 알키닐)로부터 파생된다. 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)이 추가 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.
할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 등이다.
앞서 정의된 바와 같은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)로부터 용어 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌)이 또한 파생된다. 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌)은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다.
상응하는 그룹은 예를 들어 -CH2F 및 -CHF-, -CHFCH2F 및 -CHFCHF- 또는 >CFCH2F 등이다.
상응하는 할로겐-함유 그룹이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 상기 정의가 또한 적용된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.
사이클로알킬은 서브그룹 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬 및 스피로-사이클로알킬로 구성된다. 고리 시스템은 포화이고 연결된 탄소 원자에 의해 형성된다. 바이사이클릭 사이클로알킬에서는 2개의 고리가 함께 결합하고 따라서 적어도 2개의 탄소 원자를 공통으로 가진다. 스피로-사이클로알킬에서는 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 고리에 함께 속한다.
사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알킬 자체가 고리 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환기로서 분자에 연결될 수 있다.
사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.0]헥실, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐), 바이사이클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프틸), 바이사이클로[2.2.1]헵틸 (노보닐), 바이사이클로[4.1.0]헵틸 (노카라닐), 바이사이클로[3.1.1]헵틸 (피나닐), 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸 등이다.
사이클로알킬이 예를 들어 Cx-y사이클로알킬아미노, Cx-y사이클로알킬옥시 또는 Cx-y사이클로알킬알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알킬에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
사이클로알킬의 자유 원자가가 포화되면, 알리사이클릭 그룹이 얻어진다.
따라서, 용어 사이클로알킬렌은 앞서 정의한 사이클로알킬로부터 파생된다. 사이클로알킬렌은 사이클로알킬과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 사이클로알킬에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 사이클로헥실 및 
(사이클로헥실렌)이다.
사이클로알킬렌이 예를 들어 HO-Cx-y사이클로알킬렌아미노 또는 H2N-Cx-y사이클로알킬렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알킬렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
사이클로알케닐은 서브그룹 모노사이클릭 사이클로알케닐, 바이사이클릭 사이클로알케닐 및 스피로-사이클로알케닐로 구성된다. 그러나, 시스템은 불포화이며, 즉 적어도 하나의 C-C 이중결합이 존재하나 방향족 시스템은 아니다. 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에서, 인접 탄소 원자상의 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 사이클로알케닐이 생긴다.
사이클로알케닐이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알케닐 자체가 고리 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환기로서 분자에 연결될 수 있다.
사이클로알케닐의 예는 사이클로프로프-1-에닐, 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐, 사이클로헵트-4-에닐, 사이클로부타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-1,4-디에닐, 사이클로펜타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 사이클로헥사-1,5-디에닐, 사이클로헥사-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헥사-2,5-디에닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노보나-2,5-디에닐), 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노보네닐), 스피로[4,5]덱-2-에닐 등이다.
사이클로알케닐이 예를 들어 Cx-y사이클로알케닐아미노, Cx-y사이클로알케닐옥시 또는 Cx-y사이클로알케닐알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알케닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
사이클로알케닐의 원자가가 포화이면, 불포화된 알리사이클이 얻어진다.
따라서, 용어 사이클로알케닐렌은 앞서 정의한 사이클로알킬로부터 파생된다. 사이클로알케닐렌은 사이클로알케닐과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 사이클로알케닐에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 사이클로펜테닐 및 
또는 
또는 
또는 
(사이클로펜테닐렌) 등이다.
사이클로알케닐렌이 예를 들어 HO-Cx-y사이클로알케닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y사이클로알케닐렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알케닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
아릴은 적어도 하나의 방향족 카보사이클을 가지는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 카보사이클을 나타낸다. 바람직하게, 이는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 그룹 (페닐) 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 바이사이클릭 그룹 (2개의 6-원 고리 또는 5-원 환을 가지는 1개의 6-원 환)을 나타내고, 여기에서 제2 환은 또한 방향족일 수 있으나, 또한 부분 포화일 수도 있다.
아릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 아릴 자체가 고리 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환기로서 분자에 연결될 수 있다.
아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 (1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 테트랄리닐), 디하이드로나프틸 (1,2-디하이드로나프틸), 플루오레닐 등이다. 페닐이 가장 바람직하다.
아릴이 예를 들어 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 아릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
아릴의 자유 원자가가 포화이면, 방향족 그룹이 얻어진다.
용어 아릴렌이 또한 앞서 정의한 아릴로부터 파생된다. 아릴렌은 아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 아릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 페닐 및 
(o, m, p-페닐렌), 나프틸 및 
또는 
또는 
등이다.
아릴렌이 예를 들어 HO-아릴렌아미노 또는 H2N-아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 아릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
헤테로사이클릴은 탄화수소 환에서 하나 이상의 그룹 -CH2-가 서로 독립적으로 그룹 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 그룹 =CH-가 그룹 =N-에 의해 대체됨으로써 앞서 정의한 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 유도되는 고리 시스템을 나타내는데, 여기에서는 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있고, 두 산소 원자 사이 및 두 황 원자 사이 또는 하나의 산소 및 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 존재하여야 하며, 환은 전체로서 화학적으로 안정성을 가져야 한다. 헤테로원자는 임의로 모든 가능한 산화 단계로 존재할 수 있다 (황 →설폭사이드 -SO-, 설폰-SO2-; 질소 → N-옥사이드). 헤테로사이클릴에는 헤테로방향족 고리가 없으며, 즉 헤테로원자는 방향족 시스템의 일부가 아니다.
사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 유도의 직접적인 결과는 헤테로사이클릴이 포화 또는 불포화 형태로 존재할 수 있는 서브그룹 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 트리사이클릭 헤테로사이클릴 및 스피로-헤테로사이클릴로 구성될 수 있다는 것이다.
불포화란 해당 고리 시스템내에 적어도 하나의 이중결합이 있으나, 헤테로방향족 시스템이 형성되지는 않음을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴에서 2개의 고리가 함께 연결되어 적어도 2개의 (헤테로)원자를 공동으로 가진다. 스피로-헤테로사이클릴에서는 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 고리에 함께 속한다.
헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 및/또는 질소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로사이클릴 자체가 고리 시스템의 모든 적당한 위치를 통해 치환기로서 분자에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴 상의 치환기는 헤테로사이클릴 구성원의 수로 계산되지 않는다.
헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸릴, 피롤리닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로 -피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤릴, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자-바이사이클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노닐, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2.8-디아자-스피로[4,5]데실 등이다.
추가 예를 이하 구조에 나타내었으며, 이들은 각각 수소를 가지는 원자를 통해 부착될 수 있다 (수소 교환):
바람직한 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 4 내지 7원이고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
바람직한 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐이다.
바람직한 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 6 내지 10원이고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
바람직한 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 9원이고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
바람직한 스피로-헤테로사이클릴은 7 내지 11원이고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
헤테로사이클릴이 예를 들어 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로사이클릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
헤테로사이클릴의 자유 원자가가 포화이면, 헤테로사이클이 얻어진다.
용어 헤테로사이클릴렌은 또한 앞서 정의한 헤테로사이클릴로부터 파생된다. 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 헤테로사이클릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 피페리디닐 및 
또는 
또는 
2,3-디하이드로-1H-피롤릴 및 
또는 
또는 
또는 
등이다.
헤테로사이클릴렌이 예를 들어 HO-헤테로사이클릴렌아미노 또는 H2N-헤테로사이클릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로사이클릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
헤테로아릴은 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬 (사이클로알케닐)과 비교하여 하나 이상의 탄소 원자 대신 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고 생성된 그룹이 화학적으로 안정하여야 하는 적어도 하나의 헤테로방향족 환을 가지는 모노사이클릭 헤테로방향족 고리 또는 폴리사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제조건은 헤테로원자 및 헤테로방향족 시스템이다.
헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 및/또는 질소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로아릴 자체가 고리 시스템의 모든 적당한 위치를 통해, 탄소 및 질소 모두에서 치환기로서 분자에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴 상의 치환기는 헤테로사이클릴 구성원의 수로 계산되지 않는다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 피리미도피리딜, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드 등이다.
추가 예를 이하 구조에 나타내었으며, 이들은 각각 수소를 가지는 원자를 통해 부착될 수 있다 (수소 교환):
바람직하게는, 헤테로아릴은 5-6 원 모노사이클릭 또는 9-10 원 바이사이클릭이며, 각각 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진다.
헤테로아릴이 예를 들어 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로아릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
헤테로아릴의 자유 원자가가 포화이면, 헤테로방향족 그룹이 얻어진다.
용어 헤테로아릴렌은 또한 앞서 정의한 헤테로아릴로부터 파생된다. 헤테로아릴렌은 헤테로아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 헤테로아릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 피롤릴 및 
등이다.
헤테로아릴렌이 예를 들어 HO-헤테로아릴렌아미노 또는 H2N-헤테로아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로아릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
치환된이란 대상 원자에 직접 결합된 수소 원자가 다른 원자 또는 다른 원자 그룹 (치환기)으로 대체됨을 의미한다. 출발 조건 (수소 원자 수)에 따라, 하나의 원자상에서 일- 또는 다치환이 일어날 수 있다. 치환기 및 치환되는 원자의 허용 원자가가 서로 일치하고 치환으로 안정한 화합물 (즉, 예를 들면 재배열, 폐환 또는 제거에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물)로 된다면, 특정 치환기로의 치환만이 가능하다.
=S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 등과 같은 2가 치환기는 오직 탄소 원자 상에서의 치환기일 수 있고, 반면에 2가 치환기 =O 및 =NR은 또한 황 상에서의 치환기일 수 있다. 일반적으로, 치환은 고리 시스템에서만 2가 치환기로 일어날 수 있으며, 2개의 제미널 (geminal) 수소 원자, 즉 치환전에 포화되는 동일한 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 대체를 필요로 한다. 따라서, 2가 치환기에 의한 치환은 고리 시스템의 그룹 -CH2- 또는 황 원자 (=O 만)에서만 가능하다 (=O 그룹 또는 =NR 그룹만, 1 또는 2 개의 =O 그룹, 예를 들어 하나의 =O 그룹 및 하나의 =NR 그룹이 가능, 각 그룹이 자유 전자쌍 대체)
입체화학/용매화물/수화물:
달리 특정되지 않으면, 본원 명세서 및 청구범위에서 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세메이트뿐 아니라 상이한 비율의 별개 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 예컨대 자유 화합물의 용매화물 및 수화물 또는 해당 화합물의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하는 수화물과 같은 이들의 용매화물을 비롯한 염을 망라한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성질체는 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물을 분리하고, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하고/거나, 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어 라세미 형태의 분할 또는 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터 출발하고/거나 키랄 시약을 사용하는 합성에 의한 것과 같이 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들어 공지된 방법으로 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리에 의해 (예를 들어 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄 시약, 예컨대 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 키랄 정지상에서 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 적절한 분할제를 사용한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 라세미 화합물의 부분입체이성질체 염의 형성, 염의 후속 분할 및 염으로부터 목적 화합물의 방출에 의해, 또는 광학 활성 키랄 보조 시약으로 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속 부분입체이성질체 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해, 또는 라세미체의 동역학적 분할 (예를 들면, 효소 분할)에 의해; 적합한 조건 하에서 거울상이성질체 결정 집단으로부터 거울상선택적 결정화에 의해, 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재 하에 적합한 용매로부터 (분획) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
염: "약학적으로 허용되는"이란 문구는 본원에서 전문의 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 유익/위험비에 알맞는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 가리키기 위해 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만들어 변형된 개시된 화합물의 유도체를 가리킨다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이들에만 제한되지는 않는다.
예를 들어, 상기 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 젠티신산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가의 약학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로부터의 양이온과 형성될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 가지는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 등의 유기 희석제중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염 (예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염) 또한 본 발명의 일부로 포함된다.
예를 들어
결합하는 인접 그룹과 원자가를 결정하는 것이 중요한 2가 그룹의 경우 다음 표현에서와 같이 설명을 목적으로 필요한 경우 해당 결합 파트너를 괄호 안에 표시한다.
이러한 설명이 누락된 경우 2가 그룹은 양방향으로 결합할 수 있으며, 즉, 예를 들어, -C(=O)NH-는 -NHC(=O)-도 포함한다(반대의 경우도 마찬가지).
그룹 또는 치환기는 보통 해당 그룹 지정(예: Ra, Rb 등)이 있는 여러 대체 그룹/치환기 중에서 선택된다. 그러한 그룹이 분자의 상이한 부분에서 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 반복적으로 사용되는 경우, 다양한 사용은 서로 완전히 독립적인 것으로 간주되어야 함을 언급하고자 한다.
본 발명의 목적상 치료적 유효량이란 질환 증상을 없애거나, 이들 증상을 예방 또는 완화시킬 수 있거나, 또는 치료 환자의 생존을 연장하는 물질의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 Ras 패밀리 단백질은 KRAS (V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양 유전자 동족체), NRAS (신경모세포종 Ras 바이러스 종양 유전자 동족체) 및 HRAS (하비 뮤린 육종 바이러스 종양 유전자) 및 이의 임의 돌연변이체를 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 RAS G12C 억제제는 G12C 돌연변이 RAS 단백질 KRAS G12C(= KRAS G12C 억제제), NRAS G12C(= NRAS G12C 억제제) 및/또는 HRAS G12C(= HRAS G12C 억제제) 중 하나 이상, 특히 KRAS G12C에 결합하고, KRAS G12C 및/또는 NRAS G12C 및/또는 HRAS G12C, 특히 KRAS G12C의 효소 활성의 전부 또는 일부를 부정적으로 조절하거나 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 KRAS G12C 및/또는 HRAS G12C 및/또는 NRAS G12C(바람직하게는 KRAS G12C)의 12번 위치에서 시스테인과 공유 결합을 형성함으로써 KRAS G12C 및/또는 HRAS G12C 및/또는 NRAS G12C 단백질(바람직하게는 KRAS G12C와 함께)과 선택적으로 반응하여 이들 돌연변이 Ras 단백질의 효소 활성의 조절/억제를 초래할 수 있는 것으로 여겨진다.
약어 목록
Ac
아세틸
AcCN
아세토니트릴
aq.
수중, 수성
ATP
아데노신 트리포스페이트
Bn
벤질
Boc
tert-부틸옥시카보닐
Bu
부틸
c
농도
Cbz
카복시벤질
CDI
1,1'-카보닐디이미다졸
d
일
TLC
박층 크로마토그래피
Davephos
2-디메틸아미노-2'-디사이클로헥실아미노포스피노비페닐
DBU
1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔
DCE
디클로로에탄
DCM
디클로로메탄
DEA
디에틸 아민
DIPEA
N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (휘니히(Huenig) 염기)
DMA
디메틸 아세트아미드
DMAP
4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME
1,2-디메톡시에탄
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
DPPA
디페닐포스포릴아지드
dppf
1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA
에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA
에틸렌글리콜테트라아세트산
eq.
당량
ESI
전자 분무 이온화
Et
에틸
Et2O
디에틸 에테르
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
h
시간
HATU
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄
헥사플루오로포스페이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
i
이소
conc.
농축
LC
액체 크로마토그래피
LiHMDS
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
sln.
용액
Me
메틸
MeOH
메탄올
min
분
MPLC
중압 액체 크로마토그래피
MS
질량 분석법
MTBE
메틸 tert-부틸 에테르
NMM
N-메틸모르폴린
NMP
N-메틸피롤리돈
NP
순상(normal phase)
n.a.
해당 없음
PBS
포스페이트-완충 염수
Ph
페닐
Pr
프로필
PTSA
p-톨루엔설폰산
Py
피리딘
rac
라세믹
red.
환원
Rf (Rf)
체류 인자
RP
역상
RRLC
고속 분할 액체 크로마토그래피
rt
주변 온도
SFC
초임계 유체 크로마토그래피
SN
친핵성 치환
TBAF
테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS
tert-부틸디메틸실릴
TBME
tert-부틸메틸에테르
TBTU
O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄
테트라플루오로보레이트
tBu
tert-부틸
TEA
트리에틸아민
temp.
온도
tert
삼차
Tf
트리플레이트
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TMS
트리메틸실릴
tRet.
체류 시간 (HPLC)
TRIS
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
TsOH
p-톨루엔설폰산
UPLC
초고성능 액체 크로마토그래피
UV
자외선
wt
중량
실시예
본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예로서 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다:
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반사항
다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 입수할 수 있는 장비에서 화학 실험실에서 통상 사용되는 방법을 사용하여 실시하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 상응하는 반응 및 이들을 사용하는 조작은 보호 가스 (질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다.
화합물이 구조식 및 이의 명명 모두로 표시된 경우 상충되면 구조식으로 결정된다.
마이크로웨이브 반응은 밀폐 용기 (바람직하게는 2, 5 또는 20 mL) 내에서 바람직하게는 교반하에 Biotage제 개시제/반응기, 또는 CEM제 Explorer 또는 Anton Paar제 Synthos 3000 또는 Monowave 3000에서 수행되었다.
크로마토그래피
박층 크로마토그래피는 Merck사에서 제조한 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 유리 상에 미리 준비된 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 화합물의 분취용 고압 크로마토그래피 (RP HPLC)은 Waters제 칼럼 (제품명: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm 또는 SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm) 및 YMC (제품명: Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm)을 구비한 Agilent 또는 Gilson 시스템에서 수행하였다.
화합물 용출을 위해 상이한 구배의 H2O/아세토니트릴이 사용되었고 Agilent 시스템에는 5% 산성 개질제 (20 mL HCOOH 대 1 L H2O/아세토니트릴 (1/1))가 물에 첨가되었다 (산성 조건). Gilson 시스템에는 0.1% HCOOH가 물에 첨가되었다.
Agilent 시스템의 경우에는 염기성 조건하의 크로마토그래피를 위해 H2O/아세토니트릴 구배가 마찬가지로 이용되었으며, 이 경우에는 5% 염기성 개질제를 첨가하여 물을 알칼리성으로 만들었다 (50 g NH4HCO3 + 50 mL NH3 (H2O 중 25%)을 H2O로 1 L가 되도록). Gilson 시스템의 경우에는 5 mL NH4HCO3 용액 (1 L H2O 중 158 g) 및 2 mL NH3 (H2O 중 28%)에 H2O를 1 L가 되도록 채웠다.
본 발명에 따른 실시예 화합물 및 중간체의 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 다음의 칼럼을 사용하여 JASCO SFC-시스템에서 수행하였다: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 μm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 μm).
중간체 및 최종 화합물의 분석 HPLC (반응 제어)는 Waters제 칼럼 (제품명: XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm 또는 XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm 또는 Aquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 및 YMC (제품명: Triart C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm) 및 Phenomenex (제품명: Luna C18, 5.0 μm, 2.0 x 30 mm)을 사용하여 수행하였다. 분석 장비에는 또한 각각 질량 검출기가 장착되었다.
HPLC-질량 분광법/UV-분광분석
본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류 시간/MS-ESI+는 HPLC-MS 장치 (질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 얻었다. 주입 피크에서 용출하는 화합물의 체류 시간을 tRet. = 0.00으로 하였다.
SFC-방법 (분취용)
분취용 SFC는 Waters Thar SFC 80 시스템에서 수행하였다
컬럼:
Chiralpak AD-H (21 x 250 mm), 5 μm
유량:
25 g/분
이동상:
75% CO2 + 25% MeOH ( 0.5% 이소프로필아민)
ABPR:
120 bar
온도:
35℃
UV:
220 nm
스택 시간:
8 min
HPLC - 방법 (분석적)
방법 A
샘플은 Agilent 6140 질량 분석기와 결합된 Agilent 1200 시리즈 LC 시스템에서 분석하였다. 순도는 230-400 nm 범위에서 170 nm의 밴드폭으로 UV 검출을 통해 결정하였다. LC 파라미터는 다음과 같았다:
컬럼
Waters Xbridge C18 컬럼 3.5 μm 입자 크기, 2.1 x 30 mm;
유량
1 mL/분;
컬럼 온도
60℃;
주입
5 μL 주입;
용매
A: 20 mM NH4HCO3/NH3 pH 9
B: MS 등급 아세토니트릴;
구배
0.0 - 1.5 min
10% - 95% B
1.5 - 2.0 min
95% B
2.0 - 2.1 min
95% - 10% B
방법 B
HPLC
Agilent 1100/1200 Series
MS
Agilent LC/MSD SL
컬럼
Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm XP
용매
A: 20 mM NH4HCO3 / H2O 중 28 mM NH3; B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출
MS: 포지티브 및 네거티브 모드
질량 범위
100 - 750 m/z
유량
1.40 mL/분
컬럼 온도
45℃
구배:
0.00 - 1.00 min: 15% B → 95% B
1.00 - 1.30 min: 95% B
방법 C
HPLC
Agilent 1100/1200 Series
MS
Agilent LC/MSD SL
컬럼
Waters SunFire C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm XP
용매
A: H2O 중 0.1% HCOOH; B: 아세토니트릴 중 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출
MS: 포지티브 및 네거티브 모드
질량 범위
150 - 750 m/z
유량
1.40 mL/분
컬럼 온도
45℃
구배
0.00 - 1.00 min: 15% B → 100% B
1.00 - 1.13 min: 100% B
방법 D
HPLC
Agilent 1100/1200 시스템
MS
1200 Series LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V,
Quadrupol, G6130B)
MSD 신호 설정
Scan pos 150 - 750
컬럼
Waters, Part.No. 186003389, XBridge BEH C18, 2.5 μm,
2.1 x 30 mm) 컬럼
용리제
A: 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호
UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 8, 기준 오프)
스펙트럼
범위:
190 - 400 nm; 슬릿: 4 nm
피크 폭
> 0.0031 min (0.063 s 응답 시간, 80 Hz)
주입
0.5 μL 표준 주입
유량
1.4 mL/분
컬럼 온도
45 ℃
구배
0.0 - 1.0 min 15 % → 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
중지 시간: 1.3 min
방법 E
HPLC
Agilent 1100/1200 시스템
MS
1200 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V,
Quadrupol, G6140A)
MSD 신호 설정
Scan pos 150 - 750
컬럼
YMC; Part. No. TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 μm, 12
nm; 30 x 2.0 mm 컬럼
용리제
A: H2O + 0.11 % 포름산
B: MeCN + 0.1 % 포름산 (HPLC 등급)
검출 신호
UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 10, 기준 오프)
스펙트럼
범위:
190 - 400 nm; 슬릿: 4 nm
피크 폭
> 0.0031 min (0.063 s 응답 시간, 80Hz)
주입
0.5 μL 표준 주입
유량
1.4 mL/분
컬럼 온도
45 ℃
구배
0.0 - 1.0 min 15 % → 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
중지 시간: 1.23 min
방법 F
HPLC
Agilent 1100/1200 시스템
MS
1200 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V,
Quadrupol, G6140A)
MSD 신호 설정
Scan pos/neg 150 - 750
컬럼
YMC; Part. No. TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 μm, 12
nm; 30 x 2.0 mm 컬럼
용리제
A: H2O + 0.11% 포름산
B: MeCN + 0.1% 포름산 (HPLC 등급)
검출 신호
UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 10, 기준 오프)
스펙트럼
범위:
190 - 400 nm; 슬릿: 4 nm
피크 폭
> 0.0031 min (0.063 s 응답 시간, 80Hz)
주입
0.5 μL 표준 주입
유량
1.4 mL/분
컬럼 온도
45℃
구배
0.0 - 1.0 min 15% → 95% B
1.0 - 1.1 min 95% B
중지 시간: 1.23 min
방법 G
HPLC
Agilent 1100/1200 시스템
MS
1200 Series LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V,
Quadrupol, G6130B)
MSD 신호 설정
Scan pos/neg 150 - 750
컬럼
Waters, Part.No. 186003389, XBridge BEH C18, 2.5 μm,
2.1 x 30 mm) 컬럼
용리제
A: 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 신호
UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 8, 기준 오프)
스펙트럼
범위:
190 - 400 nm; 슬릿: 4 nm
피크 폭
> 0.0031 min (0.063 s 응답 시간, 80Hz)
주입
0.5 μL 표준 주입
유량
1.4 mL/분
컬럼 온도
45℃
구배
0.0 - 1.0 min 15% → 95% B
1.0 - 1.1 min 95% B
중지 시간: 1.3 min
본 발명에 따른 화합물 및 중간체는 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 화학식의 치환기들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 대상 물질을 한정하지 않고 청구된 화합물 범위가 이들 실시예로 제한되지는 않는다. 출발 화합물의 제법이 기술되지 않은 경우에는, 상업적으로 입수할 수 있거나, 이의 합성은 선행 기술에 기재되어 있거나, 공지된 선행 화합물 또는 본 원에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있으며, 즉 이들 화합물을 합성하는 것은 유기 화학자의 기술 내에 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
이하 화학 구조가 입체 중심, 예를 들어 비대칭으로 치환된 탄소 원자의 정확한 구성 없이 묘사되는 경우, 두 구성은 모두 이러한 표현에 포함되고 개시되는 것으로 간주되어야 한다. 라세미 형태의 입체 중심 표현은 항상 두 거울상이성질체(다른 정의된 입체 중심이 없는 경우) 또는 다른 모든 잠재적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체(추가, 정의 또는 정의되지 않은 입체 중심이 있는 경우)를 모두 포함하고 개시하는 것으로 간주해야 한다.
본 발명에 따른 화합물 (I)에 대한 일반적인 반응식 및 합성 경로의 요약
반응식 1:
A-2a의 합성을 위한 실험 절차
THF(2.0L) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 25.85 g, 646.3 mmol, 1.1 eq.)의 현탁액에 A-1a (93.46 mL, 587.5 mmol, 1.0 eq.)를 0-10℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(55.11 mL, 881.3 mmol. 1.5 eq.)를 10℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 전환이 완료된 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 aq. 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 A-2a를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 A-2(표 1)가 상이한 사이클릭 β-케토 에스테르 A-1을 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-2는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
A-3a의 합성을 위한 실험 절차
실온에서 톨루엔(1.03L) 중 A-2a(108.00 g, 586.2 mmol)의 용액에 말로노니트릴(58.04 g, 879.3 mmol, 1.5 eq.)을 첨가한 다음, 암모늄 아세테이트(9.04 g, 117.2 mmol, 0.2 eq.) 및 아세트산(13.41 mL, 234.5 mmol, 0.4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 A-3a를 수득하였다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(Naumann et al., Pharmazie 51(1996), 4 참조).
하기 중간체 A-3(표 2)이 상이한 중간체 A-2를 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-3은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
A-4a의 합성을 위한 실험 절차
DMF(3.0 L) 중 A-3a(250.0 g, 1.1 mol)의 용액에 황(68.9 g, 2.2 mol, 2.0 eq.) 및 L-프롤린(24.8 g, 0.22 mol, 0.2 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고 유기층을 수집하였다. 수성층을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 A-4a를 수득하였다.
하기 중간체 A-4(표 3)가 상이한 중간체 A-3을 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-4는 필요한 경우 크로마토그래피로 정제된다.
A-4d의 합성을 위한 실험 절차
EtOH(60.0 mL) 중 A-1a(12.00 g, 70.5 mmol)의 교반 용액을 황(2.26 g, 70.5 mmol, 1.00 eq.), 모르폴린(6.14 g, 70.5 mmol, 1.0 eq.) 및 말로노니트릴(4.66 g, 70.5 mmol, 1.0 eq.)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20-30% EtOH)로 정제하여 A-4d를 수득하였다. (HPLC 방법 A; tret = 1.10분; [M+H]+ = 251).
A-5a의 합성을 위한 실험 절차
A-4a(78.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)를 EtOH(1.5 mL)에 용해시키고 수산화칼륨(물 중 4M, 0.37 mL, 1.5 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 수성상의 pH를 KHSO4 용액(물 중 10%)을 사용하여 pH 4로 조정하고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조하고, 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 산성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 20% 내지 90% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 A-5a를 수득하였다.
하기 중간체 A-5(표 4)가 상이한 에스테르 A-4를 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-5는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제되고, 거울상이성질체가 본원에 기재된 바와 같은 분취용 SFC 크로마토그래피에 의해, 예를 들어, A-5a의 A-5b 및 이의 거울상이성질체로의 분리로 분리될 수 있다.
반응식 2a:
반응식 2b:
E-2a의 합성을 위한 실험 절차
DMSO 중 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-에탄-1-올(1.441 g, 11.15 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DIPEA (2.882 g, 22.3 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각하였다. E-1a(2.0 g, 11.15 mmol, 97% 순도, 1.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 30% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-2a를 수득하였다. (HPLC 방법 A; tret = 1.36분; [M+H]+ = 267).
유사한 방식으로 추가 중간체 E-2를 사용할 수 있다. 조 생성물 E-2는 필요에 따라 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
E-2b의 합성을 위한 실험 절차
E-3a(3.50 g, 15.9 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 HCl 염(6.87 g, 47.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 유리 프릿을 통해 여과한 다음 EtOAc로 세척하였다. 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(구배 용출: DCM 중 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 E-2b를 수득하였다.
하기 중간체 E-2(표 5)가 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-2는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-4a의 합성을 위한 실험 절차(방법 A)
4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(2.76 g, 13.73 mmol) 및 탄산세슘(2.76 g, 13.73 mmol)을 DMA(10 mL)에 용해시켰다. E-1b(2.50 g, 13.73 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 EtOAc로 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 45% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-4a를 수득하였다.
E-4b의 합성을 위한 실험 절차(방법 B)
DMSO(50.0 mL) 중 E-1b(5.00 g, 28.90 mmol)의 교반 용액에 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(5.92 g, 31.79 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 이어서, DIPEA(11.21 g, 86.71 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물(3 x)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 E-4b를 수득하였다.
E-4c의 합성을 위한 실험 절차(방법 C)
DCM(60.0 mL) 중 E-1c(10.20 g, 57.22 mmol)의 교반 용액에 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(11.22 g, 57.22 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 이어서, DIPEA(20.71 g, 160.21 mmol, 2.8 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물(3 x)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 통해 정제하여 E-4c를 수득하였다.
E-4d의 합성을 위한 실험 절차(방법 D)
아르곤 하에 실온에서 수소화나트륨(22.8 mg, 0.95 mmol, 1.1 eq.)과 THF(2 mL)의 교반 혼합물에 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸카바메이트(171 mg, 0.95 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. E-1c(150 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 몇 방울을 첨가하여 반응을 켄칭하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 통해 정제하여 E-4d를 수득하였다.
E-4e의 합성을 위한 실험 절차(방법 E)
E-1d(1.00 g, 6.62 mmol), 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(724.6 mg, 3.70 mmol, 0.8 eq.), 소듐 tert-부톡사이드(915.4 mg, 9.24 mmol, 2.0 eq.), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(275.7 mg, 0.92 mmol, 0.20 eq.), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(211.5 mg, 0.23 mmol, 0.05 eq.)을 건조 디옥산(9.00 mL)에서 합하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-4e를 수득하였다.
하기 (추가) 중간체 E-4(표 6)가 상이한 아민 PG-LH 및 중간체 E-1을 사용하여 방법 A 내지 E에 따라 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-4는 필요에 따라 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
E-6a의 합성을 위한 실험 절차
E-1b(500 mg, 2.83 mmol, 1.0 eq.) 및 불화세슘(1.72 g, 11.33 mmol, 4.0 eq.)을 DMA(5 mL)에 용해시키고 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 DMA로 세척하여 DMA 중 E-5a 조 용액을 수득하였다.
THF (5 mL) 중 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(531 mg, 187.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 수소화나트륨(158 mg, 3.97 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하고 혼하물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DMA 중 새로 제조된 E-5a(397 mg, 140.09 mmol, 1.0 eq.) 용액에 천천히 첨가하고 5분 동안 교반한 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고 산성 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 E-6a를 수득하였다.
하기 중간체 E-6(표 7)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-7은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-6d의 합성을 위한 실험 절차
E-1b(267 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.) 및 불화세슘(937 mg, 6.17 mmol, 4.0 eq.)을 DMA(3 mL)에 용해시키고 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 DMA로 세척하여 DMA 중 E-5a 조 용액을 수득하였다. tert-부틸 5,8-디아자스피로[3.5]노난-4-카복실레이트(349 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA(0.667 mL, 3.86 mmol, 2.5 eq.)를 혼합물에 첨가하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 염기성 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 E-6d를 수득하였다.
하기 중간체 E-6(표 8)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-6은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-6f의 합성을 위한 실험 절차
중간체 E-4ap(60 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 불화세슘(56 mg, 0.37 mmol, 2.0 eq.)을 DMSO(2 mL)에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각하였다. 추가의 불화세슘(56 mg, 0.37 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 교반하여 반응을 완료하였다. 물 및 아세토니트릴을 첨가하고 혼합물을 산성 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 E-6f를 수득하였다.
하기 중간체 E-6(표 9)이 다른 중간체 E-4로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-6은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
다양한 빌딩 블록 H-R
5
의 합성
G-2a의 합성을 위한 실험 절차
G-1a(500 mg, 2.33 mmol)를 트리에틸아민(485 μL, 3.5 mmol, 1.5 eq.)과 함께 건조 THF(5.00 mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(519 μL, 3.5 mmol, 1.5 eq.)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한 뒤 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 전환이 완료된 후에 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출한 뒤 합쳐진 추출물을 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (HPLC 방법 B, tret = 0.766분, [M+H]+ = 249/293).
G-3a의 합성을 위한 실험 절차
G-2a(813 mg, 2.33 mmol)를 DCM(25.00 mL)에 용해시키고 HCl(디옥산 중 4M, 11.67 mL, 46.66 mmol, 20.0 eq.)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 농축하고, 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 70% 아세토니트릴)를 통해 분리하였다. (HPLC 방법 B, tret = 0.478분, [M+H]+ = 249).
G-4a의 합성을 위한 실험 절차(방법 F)
G-3a(4.0 g, 16.12 mmol)를 건조 DCM(50.00 mL)에 용해시키고 포름알데히드(물 중 37%, 1.21 mL, 16.12 mmol, 1.00 eq.) 및 아세트산(92 μL, 1.61 mmol, 0.10 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.335 g, 29.00 mmol, 1.80 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 순상 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 통해 정제하였다.
G-4b의 합성을 위한 실험 절차(방법 G)
건조 DMF(5.00 mL) 중 G-3a(250.0 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.303 g, 2.51 mmol, 2.50 eq.)을 첨가한 다음 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.122 g, 1.00 mmol, 1.00 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 순상 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 통해 정제하였다.
하기 (추가) 중간체 G-4(표 10)가 방법 F 또는 G에 따라 알킬화제로서 상이한 알데하이드 또는 케톤과 G-3a를 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 G-4는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
G-5a의 합성을 위한 실험 절차
G-5a(3.00 g, 11.44 mmol)를 MeOH(20.0 mL)에 용해시키고 팔라듐(탄소 상 10%, 360 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소화 반응기에서 5 bar의 수소 압력 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후 촉매를 여과하고 잔류물을 농축하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 G-5(
빌딩 블록 HR5; 표 11)가 상이하게 치환된 유사체 G-4를 사용하여 유사한 방식으로 수득 가능하다.
G-7a의 합성을 위한 실험 절차
G-6a(590.0 mg, 2.49 mmol)를 건조 THF(1.50 mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. LiAlH4 (THF 중 2M, 6.22 mL, 12.44 mmol, 5.00 eq.)를 적가하고 혼합물을 밀폐 용기에서 1.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 THF(15 mL)로 희석하고, 포타슘 소듐 타르트레이트 사수화물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축한 후 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 G-7(
빌딩 블록 HR5; 표 12)가 상응하는 N-Boc-아미노 케톤 G-6으로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다.
E-10a의 합성을 위한 실험 절차
0℃에서 아세톤(11 mL) 중 E-9a(500 mg, 2.71 mmol, 1.0 eq.)에 아세톤(6 mL) 중 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(505 mg, 2.71 mmol; 1.0 eq.) 용액을 첨가하였다. 물(5 mL) 중 중탄산나트륨(225.00 mg, 2.12 mmol; 0.78 eq.)의 수용액을 첨가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하고 건조하여 목적하는 화합물 E-10a를 수득하였다(HPLC 방법 A, tret = 1.47분, [M+H]+ = 334).
E-11a의 합성을 위한 실험 절차
E-10a(1.04 g, 3.11 mmol, 1.0 eq.), (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(561.41 mg, 4.05 mmol, 1.3 eq.) 및 DIPEA(808.47 mg, 6.22 mmol, 2.0 eq.)를 무수 THF(12 mL)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 순상 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 10:90→80:20)로 정제하여 E-11a를 수득하였다(HPLC 방법 A, tret = 1.54분, [M+H]+ = 427).
E-8a의 합성을 위한 실험 절차
E-11a(898 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.) 및 시안화나트륨(329.85 mg, 6.73 mmol, 4.0 eq.)을 DMSO(5 mL)에 용해시키고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 E-8a를 얻었다(HPLC 방법 A, tret = 1.53분, [M+H]+ = 418).
E-8b의 합성을 위한 실험 절차
DMSO(3 mL) 중 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(792 mg, 6.13 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA(1.94 mL, 11.15 mmol, 2 eq.)의 용액에 DMSO(3 mL) 중 E1a(1000 mg, 97% 순도, 5.58 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 전환이 완료된 것을 확인한 후, tert-부틸(R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.50 mg, 97% 순도, 7.25 mmol, 1.3 eq.) 및 DIPEA(0.97 mL, 5.58 mmol, 1 eq.)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분 동안 교반하고 DIPEA(0.97 mL, 5.58 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 50분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환이 관찰된 후 반응물을 물 및 DCM으로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고 유기상을 합쳤다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 E-8a를 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 여과하고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 정제 생성물 E-8b를 수득하였다.
하기 중간체 E-8 (표 13)이 상응하는 중간체 E-2의 분리 없이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8d의 합성을 위한 실험 절차
건조 DMSO(6 mL) 중 E-1a(600 mg, 3.21 mmol, 93% 순도, 1.0 eq.)의 용액에 불화세슘(1.218 g, 8.02 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하고 생성된 혼합물을 출발 물질의 완전한 전환이 관찰될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 여과된 고체를 무수 DMSO(2 mL)로 세척하였다. 여액(8 mL)을 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(453 mg, 3.51 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA(1.085 mL, 6.38 mmol, 2 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환이 관찰 후 무수 DMSO(3 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(674 mg, 3.51 mmol, 97% 순도, 1.1.eq.) 및 DIPEA(1.085 mL, 6.38 mmol, 2 eq.)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환이 관찰된 후, 반응물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 후, 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 30%에서 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 E-8d를 수득하였다.
하기 중간체 E-8(표 14)이 각각 상응하는 중간체 E-5 및 E-7의 분리 없이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8g의 합성을 위한 실험 절차(방법 A)
E-4f(50.0 mg, 0.148 mmol), G-5a(115 mg, 0.740 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA(25.78 μL, 0.15 mmol, 1.0 eq.)를 건조 NMP(10 μL)과 합하고, 혼합물을 밀폐 용기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 40% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 분리하여 E-8g을 수득하였다.
"A"로 표시된 중간체 E-8(표 15)도 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8h의 합성을 위한 실험 절차(방법 B)
E-4e(400.0 mg, 1.24 mmol), N-메틸피페라진(352.1 mg, 3.48 mmol, 2.8 eq.), 소듐 tert-부톡사이드(246.3 mg, 2.49 mmol, 2.0 eq.), 2-(디-tert-부틸 포스피노))비페닐(74.18 mg, 0.25 mmol, 0.20 eq.) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(56.9 mg, 0.062 mmol, 0.05 eq.)을 건조 디옥산(2.50 mL)에서 합하고 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 농축하고, 물로 희석한 뒤, 생성물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-8h를 수득하였다.
"B"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8i의 합성을 위한 실험 절차(방법 C)
E-4b(1.00 g, 3.10 mmol), (S)-1,3-디메틸피페라진(0.99 g, 8.67 mmol, 2.80 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(141.85 mg, 0.154 mmol, 0.05 eq.), 크산트포스(184.80 mg, 0.31 mmol, 0.10 eq.), 탄산세슘(2.019 g, 6.196 mmol, 2.00 eq.) 및 무수 디옥산(8.00 mL)을 합하고 밀폐 용기에서 16시간 동안 110℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 전환이 완료된 후 염수를 혼합물에 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 30% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하고 E-8i를 수득하였다.
"C"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8j의 합성을 위한 실험 절차(방법 D)
E-4g(3.035 g, 8.51 mmol), tert-부틸(S)-3-에틸피페라진-1-카복실레이트(3.645 g, 17.01 mmol, 2.00 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(778.82 mg, 0.850 mmol, 0.10 eq.), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(723.0 mg, 1.701 mmol, 0.20 eq.), 탄산세슘(8.313 g, 25.514 mmol, 3.00 eq.) 및 건조 디옥산(32.00 mL)을 합하고 밀폐 용기에서 아르곤 대기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후 염수를 혼합물에 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 30% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-8j를 수득하였다.
"D"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8k의 합성을 위한 실험 절차(방법 E)
E-4b(400 mg, 1.239 mmol), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(273.0 mg, 1.49 mmol, 1.20 eq.), RuPhos Pd G3(106.0 mg, 0.120 mmol, 0.10 eq.), 제삼인산칼륨(553.0 mg, 2.605 mmol, 2.10 eq.) 및 건조 디옥산(3.10 mL)을 합하고 밀폐 용기에서 아르곤 대기 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후 혼합물을 DCM으로 희석하고 여과하였다. 조 혼합물을 순상 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3)를 통해 정제하여 E-8k를 수득하였다.
E"(표 15)로 표시된 중간체 E-8이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8l의 합성을 위한 실험 절차(방법 F)
E-4b(100 mg, 0.31 mmol), 피리딘-4-보론산(45.70 mg, 0.37 mmol, 1.20 eq.), RuPhos Pd G3(27.3 mg, 0.031 mmol, 0.10 eq.), 제삼인산칼륨(138.1mg), 0.65 mmol, 2.10eq.) 및 건조 디옥산(0.9 mL)을 합하고 밀폐 용기에서 아르곤 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 E-8l을 수득하였다.
"F"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8m의 합성을 위한 실험 절차(방법 G)
DMSO(1 mL) 중 DIPEA(736.3 μL, 4.23 mmol, 3 eq.) 및 E-4i(560 mg, 1.41 mmol, 85% 순도, 1 eq.)의 혼합물에 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(922 mg, 5.64 mmol, 79% 순도, 4.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 뒤, 산성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 E-8m을 수득하였다.
"G"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8n의 합성을 위한 실험 절차(방법 H)
THF(45 mL) 중 E-4k(1.50 g, 4.44 mmol, 1.0 eq.) 및 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올 (688 mg, 5.33 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 소듐 tert-부톡사이드(854 mg, 8.88 mmol, 2.0 eq.)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 냉수 및 EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 용액으로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 순상 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물 E-8n을 수득하였다.
"H"로 표시된 중간체 E-8(표 15)도 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8o의 합성을 위한 실험 절차(방법 I)
THF(3 mL) 중 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(312 mg, 2.42 mmol, 1.7 eq.)의 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨(74 mg, 1.85 mmol, 1.3 eq.)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물에 THF(5 mL) 중 E-4l(500 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM과 MeOH(9:1)의 혼합물로 추출하였다. 상을 분리하고 유기층을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 순상 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물 E-80을 수득하였다.
"I"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8p의 합성을 위한 실험 절차(방법 J)
아세토니트릴(1.5 mL) 중 E-4r(200 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.) 및 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(91.8 mg, 0.71 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물에 트리메틸아민(149.8 mg, 1.48 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 순상 크로마토그래피(구배 용출: DCM + 암모니아 중 0% 내지 90% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물 E-8p를 수득하였다.
"J"로 표시된 중간체 E-8(표 15)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8cc의 합성을 위한 실험 절차
디옥산(10 mL) 중 E-2b(3.94 g, 20.93 mmol, 4.0 eq.), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.76 g, 5.23 mmol, 1.0 eq.), 소듐 tert-부톡사이드(2.01 g, 20.93 mmol, 4.0 eq.), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐(624.45 mg, 0.21 mmol, 0.4 eq.), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(479.05 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq.)을 밀봉 튜브에 넣고 밤새 질소 하에 45℃에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물과 혼합하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카겔 상에서 순상 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 80:20)로 정제하였다.
하기 중간체 E-8(표 16)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8cf의 합성을 위한 실험 절차(방법 K)
DMF(50 mL) 중 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(1.335 g, 8.16 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산물, 652.8 mg, 16.32 mmol, 5.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 E-6g(1.00 g, 3.26 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시킨 뒤, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피로 정제하여 E -8cf를 수득하였다.
"K"로 표시된 중간체 E-8(표 17)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8cg의 합성을 위한 실험 절차(방법 L)
THF(2 mL) 중 (S)-1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-올(52.6 mg, 0.41 mmol, 5.0 eq.)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(45.6 mg, 0.41 mmol, 5.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 E-6b(25.0 mg, 0.081 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 산성 역상 크로마토그래피로 정제하여 E-8cg를 수득하였다.
"L"로 표시된 중간체 E-8(표 17)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8ch의 합성을 위한 실험 절차(방법 M)
E-6h(100.0 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) 및 (S)-1,3-디메틸피페라진(42.5 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq.)을 실온에서 DMSO(1 mL)에 용해시키고, DIPEA(115.0 μL, 0.62 mmol, 2.0 eq.)를 첨가한 뒤 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고 산성 역상 크로마토그래피로 정제하여 E-8ch를 수득하였다.
"M"로 표시된 중간체 E-8(표 17)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8cn의 합성을 위한 실험 절차
DCM(41 mL) 중의 E-8j(2.404 g, 4.50 mmol)를 HCl(디옥산 중 4M, 8.33 mL, 33.31 mmol, 7.4 eq.)로 처리하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 농축하고 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 25% 내지 100% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-8cn을 수득하였다.
하기 중간체 E-8(표 18)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-8cq의 합성을 위한 실험 절차
DCM(10.72 mL) 중 E-8cn(231 mg, 0.532 mmol)을 포름알데히드(물 중 37%, 79.89 μL, 1.06 mmol, 2.0 eq.), 아세트산(304.0 μL, 5.32 mmol, 10.0 eq.) 및 소량의 분자체로 처리하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(232.3 mg, 1.06 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후 혼합물을 염수로 희석하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조하고 여과한 뒤 농축하고 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 E-8cq를 수득하였다.
하기 중간체 E-8(표 19)이 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
반응식 3:
PG = 보호기
E-12a의 합성을 위한 실험 절차
MeOH(35 mL) 중 E-8aq(1.776 g, 4.26 mmol, 1 eq.)의 용액에 물 중 수산화나트륨 용액(16 mL, 4M, 63.96 mmol, 15.0 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 부피를 감압 하에 감소시켜 많은 양의 MeOH를 제거하고 나머지 수용액을 HCl(8M) 수용액으로 조심스럽게 중화시켰다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 산성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 E-12a를 수득하였다.
하기 중간체 E-12(표 20)가 상이한 중간체 E-8로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
E-13a의 합성을 위한 실험 절차
N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(725 mg, 7.43 mmol, 2.0 eq.)를 THF(10 mL)에 현탁하고 DIPEA(3.236 mL, 18.58 mmol, 5.0 eq.)를 첨가한 뒤 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 중간체 E-12a (1.618 g, 3.72 mmol, 1.0 eq.) 및 HATU(1.586 g, 4.09 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 아세토니트릴로 희석하고 여과하였다. 여액을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 20% 내지 90% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 E-13a를 수득하였다.
하기 중간체 E-13(표 21)이 상이한 중간체 E-12로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 E-13은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
반응식 4:
A-6a의 합성을 위한 실험 절차
THF(300 mL) 중의 용액 A-5b(22.00 g, 93.11 mmol, 1.0 eq.)에 CDI(17.12 g, 102.42 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 5 mL 물에 현탁된 수소화붕소나트륨(10.78 g, 279.32 mmol, 3.0 eq.)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다(발열 반응). 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물(250 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. THF를 진공 하에 제거하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 120 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(3 x 100 mL)로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 A-6(표 22)이 상이한 중간체 A-5로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-6은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
A-7a의 합성을 위한 실험 절차
A-6a(21.10 g, 75.93 mmol, 80% 순도, 1.0 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(57.6 g, 454.37 mmol, 94% 순도, 6.0 eq.)과 혼합하고 초음파조에서 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 15분 동안 조사하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파조에서 15분 동안 조사하고 침전물을 여과하였다. 침전물을 이소프로판올(25 mL)로 세척하고 진공 하에 45℃에서 밤새 건조하여 A-7a를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 A-7(표 23)이 상이한 중간체 A-6으로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-7은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
A-8a의 합성을 위한 실험 절차
DCM(120 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(12.2 mL, 144.20 mmol, 2.5 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. DCM(60 mL) 중 건조 DMSO(18.44 mL, 259.57 mmol, 4.5 eq.)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다(발열 반응). 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. A-7a(16.00 g, 57.68 mmol, 1.0 eq.)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 트리메틸아민(71.96 mL, 519.32 mmol, 9.0 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고 합쳐진 유기층을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 조 중간체 A-8a를 수득하고 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 중간체 A-8(표 24)이 상이한 중간체 A-7로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-8은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
A-9a의 합성을 위한 실험 절차
A-8a(15.90 g, 57.75 mmol, 1.0 eq.), Cs2CO3(22.58 g, 69.26 mmol, 1.2 eq.) 및 MeOH(120 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각하고 MeOH(5 mL) 중 베스트만-오히라 시약(디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트; 12.20 g, 63.52 mmol, 1.1 eq.)을 반응 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 전환이 완료된 후, MeOH를 진공 하에 제거하고 물(500 mL) 및 EtOAc(500 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 3회 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 추가 30분 동안 교반한 후 여과하고 소량의 차가운 디에틸 에테르로 세척하였다. 침전물을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 중간체 A-9a를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체 A-9 (표 25)가 상이한 중간체 A-8로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 A-9는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
C-1a의 합성을 위한 실험 절차
-78℃에서 THF(1 mL) 중 A-9a(132 mg, 0.47mmol, 1.01 eq.)의 용액에 LiHMDS(1.123 mL, 1.123 mmol, 2.4 eq., THF 중 1M)를 적가하였다. THF(2 mL) 중 E-13a(224 mg, 0.47 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 5분 동안 교반하였다. HPLC-MS를 통한 반응 제어로 생성물 및 일부 잔류 출발 물질 A-9a 및 E-13a의 형성이 나타났다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 추가의 LiHMDS(0.56 mmol, 0.56 mmol, 1.2 eq., THF 중 1M)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 25분 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온한 뒤 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완료 후, 물로 반응을 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 취하고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 C-1a를 수득하였다.
하기 중간체 C-1(표 26)이 상이한 중간체 E-13 및 A-9로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-1은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
빌딩 블록 A-9의 대안적 합성
반응식 5:
빌딩 블록 A-9에 대한 대안적 합성은 TMS 보호 알킨 A-15에서 시작하여 SHI 촉매를 사용하여 비대칭 에폭시화를 거쳐(→ A-14) 유기금속 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약으로 처리되어 잔기 R3이 도입된다(→ A-13). 염기, 예를 들어, K2CO3 존재하의 TMS 탈보호로 하이드록시 중간체 A-12가 생성되며, 후속적으로 산화되어 사이클릭 케톤 A-11이 제공된다. 말로노니트릴 및 황을 사용한 바이사이클릭 고리 폐쇄에 의해 최종적으로 아미노시아노티오텐 A-10이 수득된다. 아미노기를 포름아미딘으로 보호한 후 A-9를 얻는다.
A-14a의 합성을 위한 실험 절차
0 ℃에서 아세토니트릴(175 mL) 중 A-15a(25.0 g, 140.18 mmol, 1.0 eq.) 및 Shi 촉매((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-테트라메틸디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-4,6'-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란]-7'(4'H)-온; 7.24 g, 28.04 mmol, 0.2 eq.)의 용액에 물 (175 mL) 중 K2CO3(48.37 g, 350.00 mmol, 2.5 eq.) 및 ETDA(에틸렌디아민테트라아세트산; 20.5 mg, 0.07 mmol, 4.99 x 10-4 eq.)의 용액을 첨가하였다. 격렬하게 교반되는 반응 혼합물에 H2O2(56.1 mL, 560.71 mmol, 30%, 4.0 eq.)를 0.5-1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄(125 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성층을 헵탄(125 mL)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 Na2SO3 수용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 목적하는 생성물 A-14a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 mHz): δ 3.34-3.32 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.16 (m, 9H).
A-13a의 합성을 위한 실험 절차
N2 하의 건조 플라스크에 LiCl(THF 중 0.5M; 12.35 mL, 61.75 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 용액을 -5 ~ 0℃로 냉각하고 이 냉각된 용액에 LaCl3·2LiCl(THF 중 0.6M, 1.03 mL, 0.62 mmol, 0.012 eq.) 및 MeMgCl(THF 중 3M, 20.58 mL, 61.75 mmol, 1.2 eq.)을 연달아 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10-15분 동안 교반하고, 이 시점에 A-14a(10.00 g, 51.45 mmol, 1.0 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 -5 ~ 0℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액(40 mL)으로 켄칭하였다. 가스 발생이 관찰되었고 냉각 배치를 제거하였다. 상을 분리하였다. 수성층을 MTBE(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 등용매 10% MTBE)로 정제하여 목적하는 생성물 A-13a를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 mHz): δ 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.19-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.12 (t, J = 3.5 Hz, 9H).
A-12a의 합성을 위한 실험 절차
MeOH(87.5 mL) 중 A-13a(6.76 g, 32.13 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3 (6.21 g, 44.95 mmol, 1.4 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 고체를 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음, MTBE(100 mL)로 희석하였다. 침전이 관찰되었고 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 MTBE(25 mL)로 두 번 헹구었다. 여액을 수집하여 14 중량% NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 MTBE(25 mL)로 역추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 증류(25-30 mbar, 조 온도 125-150℃, 헤드 온도 85-87℃)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 A-12a를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 mHz): δ 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.20-1.16 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).
A-11a의 합성을 위한 실험 절차
아세토니트릴(100 mL) 중 Na2SO4(20.0g), 2-요오도벤젠설폰산(0.78 g, 2.75 mmol, 0.04 eq.) 및 옥손(35.90 g, 116.7 mmol, 1.7 eq.)의 용액에 A-12a(10.0 g, 68.67 mmol, 94% 순도, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 70-75℃로 가열하였다. 20-24시간 후, 반응물을 20-25℃로 냉각하고, 이 시점에 MTBE(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고; 고체를 MTBE(20 mL)로 세척하였다. 여액을 ≥35 torr에서 농축하였다. 조 물질을 분별 증류(30-35 torr, 110-120℃)로 정제하여 목적하는 생성물 A-11a를 수득하였다. 1H-NMR (ΡDCl3, 500 mHz): δ 3.02-2.95 (td, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.34-2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).
A-10b의 합성을 위한 실험 절차
50℃에서 EtOH(9.7 mL) 중 A-11a(9.72 g, 71.37 mmol, 1.00 eq.), 황(2.42 g, 74.94 mmol, 1.05 eq.) 및 NH4OAc(5.5 g, 71.37 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 EtOH(38.9 mL) 중 말로노니트릴(5.02 g, 74.94 mmol, 1.50 eq.)의 용액을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, A-10b로의 전환이 완료되었고, 반응 혼합물을 분리 없이 다음 단계로 진행시켰다.
A-9a의 합성을 위한 실험 절차
50℃에서 EtOH 중 A-10b를 함유하는 반응 혼합물에 DMF-DMA(47.41 mL, 357 mmol, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 5-6시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 H2O(97.2 mL)로 켄칭하고 실온으로 냉각된 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 물질을 여과하고 여과된 습윤 고체를 EtOH(48.6 mL)에 취하였다. 생성된 슬러리를 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 헵탄(29.2 mL)으로 세척하였다. 고체를 EtOH(29.2 mL)로부터 재결정화하고; 생성된 슬러리를 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 10-12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(29.2 mL)으로 세척한 뒤, 진공 하에 60℃에서 추가로 건조시켜 A-9a를 수득하였다.
반응식 6:
A-23a의 합성을 위한 실험 절차
MeOH(100 mL) 중 A-14a(10.0 g, 40.2 mmol, 78.1% 순도, 1.00 eq.)의 용액에 K2CO3(0.056 g, 0.41 mmol, 0.01 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3-5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 헵탄(50 mL) 및 H2O(20 mL)를 교반 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성층을 헵탄(25 mL)으로 추출하였다. A-23a를 포함하는 결합된 유기층을 생성물의 휘발성으로 인한 생성물 손실을 피하기 위해 용매 농축 없이 다음 단계로 진행시켰다.
A-20a의 합성을 위한 실험 절차
이전 작업으로부터의 헵탄 중 A-23a(15 g, 8.72 mmol, 7.1% 순도, 1.00 eq.)의 용액에 THF(15 mL)를 첨가하였다. 용액 혼합물을 -25℃로 냉각하고, 이 시점에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 6.97 mL, 17.44 mmol, 2.00 eq.)를 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 10-15분 동안 교반한 후, TESCl(1.83 mL, 10.90 mmol, 1.25 eq.)을 천천히 첨가하였다. 추가 30분 후, A-23a의 소모 뒤 반응 혼합물을 -5℃로 가온하고, 이 시점에 20 wt% NH4Cl 수용액(14 mL)으로 켄칭하였다. 용액 혼합물을 실온으로 추가로 가온하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 18 wt% NH4Cl 수용액(7 mL)으로 세척한 다음 진공에서 농축하여 A-20a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 mHz): δ 3.30 (s, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.88 Hz, 9H), 0.57 (q, J = 7.88 Hz, 6H).
TBSCl을 사용하여 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-20b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-21a의 합성을 위한 실험 절차
25℃에서 THF(250 mL) 중 A-22a(25 g, 233.83 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 95.0 mL, 237.50 mmol, 1.02 eq.)를 30-40분에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 10-15분 동안 교반한 후, TESCl(40.65 mL, 241.43 mmol, 1.03 eq.)을 천천히 첨가하였다. 추가 30분 후, 반응 혼합물을 -5℃로 가온하고, 이 시점에 20 wt% NH4Cl 수용액(200 mL)으로 켄칭하였다. 용액 혼합물을 실온으로 추가 가온하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 A-21a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 mHz): δ 6.25-6.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.84 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.84 Hz, 9H).
TBSCl을 사용하여 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-21b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-20a의 합성을 위한 실험 절차
0℃에서 아세토니트릴(160 mL) 중 A-21a(20.0 g, 82.03 mmol, 90.4% 순도, 1.0 eq.) 및 SHI 촉매((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-테트라메틸디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-4,6'-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란]-7'(4'H)-온; 4.39 g, 16.43 mmol, 0.2 eq.)의 용액에 물 (102.5 mL) 중 K2CO3(28.3 g, 205.06 mmol, 2.5 eq) 및 ETDA(에틸렌디아민테트라아세트산; 11.98 mg, 0.04 mmol, 4.99 x 10-4 eq.)의 용액을 첨가하였다. 격렬하게 교반되는 반응 혼합물에 H2O2(33.5 mL, 328.09 mmol, 30%, 4.0 eq.)를 1.5-2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 0℃에서 14-16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄(100 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성층을 헵탄(100 mL)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 Na2SO3 수용액(40 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 목적하는 생성물 A-20a를 수득하였다.
A-21b로부터 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-20b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신에 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-19a의 합성을 위한 실험 절차
N2하의 건조 플라스크에 A-20a(10.00 g, 34.43 mmol, 81.4% 순도, 1.0 eq.), LiCl(THF 중 0.5M; 82.6 mL, 61.75 mmol, 1.2 eq.) 및 LaCl3·2LiCl(THF 중 0.6M; 1.72 mmol, 2.9 mL, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 용액을 -5-0℃로 냉각하고 MeMgCl(THF 중 3M, 20.0 mL, 60.25 mmol, 1.75 eq.)을 20~30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 14-16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 MTBE(105 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 -5 ~ 0℃로 냉각하였다. 1N HCl(69.0 mL, 69.0 mmol, 2 eq.)로 적가하여 반응을 켄칭하였다. 추가 15-20분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성층을 MTBE(52.5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 생성물 A-19a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 mHz): δ 3.20-3.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.85 Hz, 9H), 0.60 (q, J = 7.85 Hz, 6H).
A-20b로부터 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-19b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신에 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-18a의 합성을 위한 실험 절차
실온에서 아세토니트릴(71 mL) 중 옥손(23.72 g, 77.16 mmol, 2.75 eq.), 2-요오도벤젠설폰산(407 mg, 1.40 mmol, 0.05 eq.) 및 A-19a(10.7 g, 28.06 mmol, 66.2% 순도, 1.0 eq.)의 격렬한 교반 용액에 H2O(0.51 mL, 28.06 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70-75℃에서 16-18시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각하고 MTBE(71 mL)로 희석하였다. 생성된 슬러리를 10-15분 동안 교반한 다음, 진공 여과를 통해 여과하였다. 여과된 고체를 MTBE(71 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 40℃에서 농축하여 A-18a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 mHz): δ 3.10-2.95 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.85 Hz, 9H), 0.57(q, J = 7.85 Hz, 6H).
A-19b로부터 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-18b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-17a의 합성을 위한 실험 절차
50-55℃에서 EtOH(50 mL) 중 A-18a(10.0 g, 28.23 mmol, 70.7% 순도 1.0 eq.), 황(1.36 g, 42.34 mmol, 1.5 eq.) 및 NH4OAc(3.26 g, 42.34 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 EtOH(21 mL) 중 말로노니트릴(2.85 g, 42.34 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 천천히 첨가하였다. 14-18시간 후, A-17a로의 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 분리 없이 다음 단계로 진행시켰다.
A-18b로부터 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-17b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-16a의 합성을 위한 실험 절차
50-55℃에서 EtOH 중 A-17a를 함유하는 반응 혼합물에 DMF-DMA(19.9 mL, 141.14 mmol, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 5-6시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 약 40℃로 냉각하고 H2O(71 mL)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 15-20℃로 추가로 냉각하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 차가운 EtOH/H2O(1:1 v/v, 100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40-45℃에서 밤새 추가로 건조시켜 A-16a를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 mHz): δ 7.65 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.90 Hz, 9H), 0.58 (q, J = 7.90 Hz, 6H).
A-17b로부터 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A-16b(트리에틸실릴 보호기(TES) 대신 tert-부틸디메틸실릴 보호기(TBS))를 수득할 수 있다:
A-9a의 합성을 위한 실험 절차
THF(32 mL) 중 A-16a(8.0 g, 16.53 mmol, 79.7% 순도, 1.0 eq.)의 용액을 0-5℃로 냉각하였다. 교반 혼합물에 TBAF(THF 중 1.0 M; 19.85 mL, 19.85 mmol, 1.2 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 이 시점에 MTBE(52 mL)를 첨가한 다음, H2O를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 1차 산물로서 여과하였다. 여액의 상을 분리하였다. 유기층을 진공 하에 40℃에서 농축하였다. 오일 잔류물을 이소프로판올(20 mL)에 용해시켰다. 교반 용액에 헵탄(20 mL)을 적가하여 슬러리를 제공하였다. 추가 1-2시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 2차 산물로서 여과하였다. 생성물의 1차 및 2차 산물을 모두 합하고 이소프로판올/헵탄(1:1 v/v, 40 mL)으로 세척한 다음 헵탄(40 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40-45℃에서 추가로 건조시켜 A-9a를 수득하였다.
A-9a가 또한 A-16b로부터 유사한 방식으로 수득될 수 있다.
반응식 7:
C-2a 및 C-3a의 합성을 위한 실험 절차
MeOH(6 mL) 중 C-1c(450 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(133.6 mg, 1.92 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(44.5 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 뒤, 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35%에서 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 중간체 C-2a(이차 용출, 주요 생성물) 및 C-3a(일차 용출, 부 생성물)를 수득하였다.
하기 중간체 C-2 및 C-3(표 27)이 상이한 중간체 C-1로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-2 및 C-3은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
C-4a의 합성을 위한 실험 절차
THF(3 mL) 중 C-2a(286 mg, 0.398 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl(1 mL, 2.00 mmol, 2M)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 수성 HCl(0.3 mL, 0.60 mmol, 2M)을 혼합물에 첨가하고 3.5시간 더 계속 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 중화시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 뒤 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 C-4a를 수득하였다.
하기 중간체 C-4(표 28)가 상이한 중간체 C-2로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-4는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
C-5a의 합성을 위한 실험 절차
THF(1 mL) 중 C-3a(65 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl(135 mL, 0.54 mmol, 4M)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 중화시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 취하고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 90% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 C-5a를 수득하였다.
(참고: 산성 조건하의 이 1-단계 공정에서는 방향족 이속사졸 시스템의 형성, Boc 보호기의 절단 및 아미딘 보호기의 절단이 있으며, 즉, 위에 표시되지 않은 특정 추가 중간체가 하위 단계의 순서에 따라 분리 없이 생성된다)
하기 중간체 C-5(표 29)가 상이한 중간체 C-3로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-5는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
C-6a의 합성을 위한 실험 절차
MeOH(0.2 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산(52.5 mg, 0.47 mmol, 1.7 eq.)의 용액에 MeOH(1 mL) 중 C-1a(188 mg, 0.27, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(25.2 mg, 0.30 mmol, 1.1 eq.) 및 황화수소나트륨(38.2 mg, 0.68 mmol, 2.5 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 취하고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 C-6a를 수득하였다.
하기 중간체 C-6(표 30)이 상이한 중간체 C-1로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-6은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
C-7a의 합성을 위한 실험 절차
THF(1.5 mL) 중 C-6a(69 mg, 0.096 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl(0.500 mL, 1.00 mmol, 2M)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 중화시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 뒤, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 C-7a를 수득하였다.
하기 중간체 C-7(표 31)이 상이한 중간체 C-6로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 C-7은 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
본 발명에 따른 최종 화합물(I)의 합성:
Ib-1의 합성을 위한 실험 절차
아세톤(0.3 mL) 및 물(70 μL) 중 탄산칼륨(22.1 mg, 0.16 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 새로 제조한 아세톤 중의 아크릴로일 클로라이드(120 μL, 0.12 mmol, 1M, 1.5 eq.) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 아세톤(1 mL) 중 중간체 C-4a(45 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 뒤 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 화합물 Ib-1을 수득하였다.
하기 화합물 Ib, Ic 및 Id(표 32)가 각각 상이한 중간체 C-4, C5 및 C-7로부터 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 Ib, Ic 및 Id는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
Ib-10의 합성을 위한 실험 절차
DMF(0.5 mL) 중 2-플루오로아크릴산(7.5 mg, 0.083 mmol, 2.6 eq.) 및 HATU(30.4 mg, 0.08 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 트리메틸아민(27.7 μL, 0.19 mmol, 6.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반한 후 DMF(0.5 mL) 중 중간체 C-4a(18 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 뒤, 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 98% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 화합물 Ib-10을 수득하였다.
하기 추가 화합물 Ib, Ic 및 Id(표 33)가 상이한 중간체 C-4, C5 및 C-7로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 Ib, Ic 및 Id는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
Ib-14의 합성을 위한 실험 절차
무수 DMF(0.2 mL) 중 4-메톡시-2-엔산(10.8 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 DIPEA(54.2μL, 0.31 mmol, 5 eq.) 및 HATU(26.0 mg, 0.07 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMF(0.3 mL) 중 중간체 C-4a(35.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 여과한 뒤, 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 화합물 Ib-14를 수득하였다.
하기 추가 화합물 Ib, Ic 및 Id(표 34)가 상이한 중간체 C-4, C5 및 C-7로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득 가능하다. 조 생성물 Ib, Ic 및 Id는 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제된다.
반응식 8:
D-2a의 합성을 위한 실험 절차
DIPEA(1.58 mL, 9.18 mmol, 2.5 eq.)를 DMSO(10 mL) 중 D-1a(712.0 mg, 3.67 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(553.0 mg, 4.41 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전히 전환된 후 물 몇 방울을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 20% 내지 90% 아세토니트릴)를 통해 분리하여 D-2a를 수득하였다(HPLC 방법 B; tret = 0.58분; [M+H]+ = 263).
D-3a의 합성을 위한 실험 절차
D-2a(795.0 mg, 3.02 mmol)를 THF(15.0 mL)에 용해시키고, 1M 수성 NaOH(4.53 mL, 4.53 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 6M 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DMSO에 용해시킨 다음, 산성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 70% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 D-3a를 수득하였다. 수성 후처리로부터의 여액을 산성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 10% 내지 70% 아세토니트릴)하여 다른 생성물 분획을 수득하였다(HPLC 방법 C; tret = 0.42분; [M+H]+ = 249).
D-4a의 합성을 위한 실험 절차
D-3a(570.0 mg, 2.29 mmol)를 tert-부틸 니트라이트(298.4 μL, 2.52 mmol, 1.1 eq.)로 처리하고 실온에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(795.4 μL, 5.72 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. t-BuOH(13.0 mL), TEA(1903.6 μL, 13.73 mmol, 6.0 eq.), 물(6.5 mL) 중 디소듐 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린-3,8-디설포네이트 삼수화물 용액(270.3 mg, 0.46 mmol, 0.20 eq.), 물(6.5 mL) 중 황산구리(II) 5수화물(114.30 mg, 0.46 mmol, 0.20 eq.) 용액, A-10a(495.08 mg, 2.29 mmol, 1.0 eq.) 및 아스코르브산나트륨(906.86 mg, 4.58 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 DCM 및 염수로 희석하고, 층을 분리한 후 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조한 뒤, 여과하고, 농축한 다음, 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 35% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 D-4a를 수득하였다(HPLC 방법 B; tret = 0.87분; [M+H]+ = 432).
D-5a의 합성을 위한 실험 절차
D-4a(480.7 mg, 1.11 mmol)를 1-메틸피페라진(616.7 μL, 5.56 mmol, 5.0 eq.) 및 DIPEA(286.96 μL, 1.67 mmol, 1.5 eq.)로 처리하고 혼합물을 실온에서 0.5시간, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 물을 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척한 뒤 건조하여 D-5a를 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(HPLC 방법 A; tret = 1.46분; [M+H]+ = 512/514).
D-6a의 합성을 위한 실험 절차
D-5a(518.0 mg, 1.01 mmol)를 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.77 g, 20.22 mmol, 20.0 eq.) 및 DIPEA(695.6μL, 4.04 mmol, 4.0 eq.)와 합하고 혼합물을 밀폐된 용기에서 120℃에서 6일 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 DCM 및 염수로 희석하고, 층을 분리한 다음 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축하여 D-6a를 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(HPLC 방법 B; tret = 0.86분; [M+H]+ = 618).
D-7a의 합성을 위한 실험 절차
D-6a(624.5 mg, 1.01 mmol)와 디옥산(8 mL)의 혼합물을 HCl(디옥산 중 4N, 5.05 mL, 20.22 mmol, 20.0 eq.)로 처리하고 70℃에서 30분 동안 교반한 다음 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 염기성 역상 크로마토그래피(구배 용출: 물 중 20% 내지 98% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 D-7a를 수득하였다(HPLC 방법 B; tret = 0.62분; [M+H]+ = 518).
Ie-1의 합성을 위한 실험 절차
Ib-1에 대해 설명된 절차에 따라 합성을 수행하여 Ie-1을 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하나, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지 않는다.
KRAS::SOS1 AlphaScreen 결합 분석
이 분석은 KRAS G12C에 결합하는 본 발명에 따른 화합물이 SOS1과 KRAS G12C 사이의 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 효능을 조사하는데 사용될 수 있다. 이는 SOS1의 GEF 기능을 억제하고 KRAS G12C를 비활성화된 GDP 결합 상태로 잠근다. 이 분석 설정에서 낮은 IC50 값은 SOS1과 KRAS 간의 단백질-단백질 상호작용의 강력한 억제를 나타낸다.
시약:
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ST-태그 SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO)은 자체 생산하였다
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GST-TEV-SOS1 (564-1049)은 Viva Biotech Ltd.에서 구입하였다.
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C-말단 avi-태그를 포함하는 KRAS G12C(참조 서열 P01116-2(uniprot)의 아미노산 1-169, 추가 돌연변이: C51S, C80L 및 C118S를 가짐)의 발현 작제물을 공여체 벡터(pDONR-221)에서 유전자 합성(GeneArt, Thermo Fisher)에 의해 수득하고 재조합 클로닝에 의해 N-말단 His6-태그를 보유하는 pDEST17 벡터로 전달하였다. 단백질을 대장균(E. coli)에서 발현시키고 정제된 단백질을 사용 전에 대장균 비오틴 리가제(BirA)로 비오틴화하였다.
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GDP (Sigma Cat No G7127)
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AlphaLISA 글루타티온 수용체 비드(PerkinElmer, Cat No AL109)
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AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드(PerkinElmer Cat No 6760002)
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분석 플레이트: Proxiplate-384 PLUS, 흰색(PerkinElmer, Cat No 6008289)
분석 버퍼:
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1 x PBS
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0.1% BSA
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0.05% Tween 20
KRAS::SOS1 GDP 믹스:
7.5 nM(최종 분석 농도) KRAS G12C, 10 μM(최종 분석 농도) GDP 및 5 nM(최종 분석 농도) GST-SOS1을 사용 전에 분석 완충액에 혼합하고 실온에서 보관하였다.
비드 믹스:
AlphaLISA 글루타티온 수용체 비드 및 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드를 사용 전에 각각 10 μg/ mL(최종 분석 농도) 농도로 분석 완충액에서 혼합하고 실온에서 보관하였다.
분석 프로토콜:
화합물을 100 μM의 최종 시작 농도로 희석하고 중복으로 시험하였다. Labcyte Echo 550 또는 555 음향 디스펜서를 갖춘 Access Labcyte Workstation을 사용하여 ARP(Assay-ready plate)를 생성하였다. 화합물을 100 μM의 시작 농도로, 150 nL의 화합물 용액을 일련의 1:5 희석으로 중복하여 웰당 11개 농도로 전달하였다.
100 Lux 아래의 어두운 방에서 완전 자동화된 로봇 시스템을 사용하여 분석을 실행하였다. 10 μL의 KRAS::SOS1 GDP 믹스를 컬럼 1-24의 150 nL의 화합물 용액에 추가하였다(분석 최종 희석 1:100, 최종 DMSO 농도 1%).
30분의 인큐베이션 시간 후, 5 μL의 비드 믹스를 컬럼 1-23에 추가하였다. 플레이트를 어두운 인큐베이터에서 실온으로 유지하였다. 추가 60분 인큐베이션 후, PerkinElmer의 AlphaScreen 사양을 사용하여 PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader로 신호를 측정하였다. 각 플레이트에는 다음 대조군이 포함되었다:
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희석 DMSO + KRAS::SOS1 GDP 믹스 + 비드 믹스
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희석 DMSO + KRAS::SOS1 GDP 믹스
결과 계산:
IC50 값을 4 파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 계산하고 분석하였다.
본원에 개시된 실시예 화합물의 표에 상기 분석을 사용하여 결정된 IC50 값이 포함되었다.
Ba/F3 세포 모델 생성 및 증식 분석
Ba/F3 세포를 DSMZ(ACC300, Lot17)에서 주문하고 RPMI-1640(ATCC 30-2001) + 10% FCS + 10 ng/mL IL-3에서 37℃에서, 5% CO2 분위기 하에 성장시켰다. KRASG12 돌연변이를 포함하는 플라스미드를 GeneScript에서 입수하였다. KRASG12 의존성 Ba/F3 모델을 생성하기 위해, Ba/F3 세포에 KRASG12 이소형을 보유하는 벡터를 포함하는 레트로바이러스를 형질도입하였다. 백금-E 세포(Cell Biolabs)를 레트로바이러스 패키징에 사용하였다. 레트로바이러스를 Ba/F3 세포에 첨가하였다. 감염을 확실히 하기 위해, 4 μg/mL 폴리브렌을 첨가하고 세포를 스핀감염시켰다. 세포 분석기로 GFP 양성 세포를 측정하여 감염 효율을 확인하였다. 감염 효율이 10% 내지 20%인 세포를 추가로 배양하고 1 ㎍/mL로 퓨로마이신 선택을 시작하였다. 대조군으로, 모체 Ba/F3 세포를 선택 상태를 표시하기 위해 사용하였다. 모체 Ba/F3 세포 배양물이 죽었으면 선택은 성공적인 것으로 간주하였다. KRASG12 돌연변이의 형질변형 가능성을 평가하기 위해, 성장 배지에 IL-3을 더 이상 보충하지 않았다. 빈 벡터를 보유하는 Ba/F3 세포를 대조군으로 사용하였다. 실험 수행 약 10일 전에 퓨로마이신을 제외하였다.
증식 분석을 위해, Ba/F3 세포를 성장 배지(RPMI-1640 + 10% FCS)에서 1 x 103 세포/60 μL로 384-웰 플레이트에 시딩하였다. Labcyte Echo 550 또는 555 음향 디스펜서를 갖춘 Access Labcyte Workstation을 사용하여 화합물을 첨가하였다. 모든 처리는 기술적 중복으로 수행되었다. 완전 자동화된 로봇 시스템을 사용하여 분석을 실행하였다. 처리된 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader에서 생존성 염색약인 AlamarBlue™(ThermoFisher)를 첨가하고 형광을 측정했다. 원시 데이터를 Boehringer Ingelheim 독점 소프트웨어 MegaLab(PRISM, GraphPad Inc. 프로그램에 기반한 곡선 피팅)으로 보내고 분석하였다.
이 분석으로 측정된 본 발명에 따른 대표적인 화합물 (I)의 IC50 값을 표 36에 나타내었다.
혈장 단백질 결합(PPB)
혈장에 대한 시험 화합물의 결합을 평형 투석(ED) 및 액체 크로마토그래피와 연결된 정량적 질량 분석(LC-MS)을 사용하여 결정하였다. 요약하면, 분자량 컷오프가 5-10 kg/mol인 반투막으로 분리된 2개의 챔버로 구성된 투석 장치로 ED를 수행하였다. 한 챔버에는 1-10 μmol/L 시험 화합물을 포함하는 상업적으로 공급된 혈장(각각 마우스 및 인간 혈장) 또는 혈청(PBS 중 10% FCS)을 채우고 다른 챔버에는 덱스트란과 함께 또는 없이 인산염 완충 식염수(PBS)를 채웠다. 투석 챔버를 37℃에서 3-5시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 단백질을 각 챔버의 분취액으로부터 침전시키고 혈장 함유 구획(c혈장) 및 완충액 함유 구획(c완충액)의 상청액 중 시험 화합물의 농도를 LC-MS에 의해 결정하였다. 결합되지 않은 시험 화합물(혈장에 결합되지 않음)의 분율(fu)을 다음 방정식에 따라 계산하였다:
표 36의 데이터는 이들 분석에서 측정된 본 발명의 화합물이 이 분석에 사용된 FCS에 대해 높은 혈장 단백질 결합을 나타내긴 해도, G12C 돌연변이를 보유하는 Ba/F3 세포에 대해 때때로 한 자리수 나노몰 범위로 매우 우수한 항증식 효능을 가짐을 보여준다(즉, 이들은 실제로는 훨씬 적은 정도로 억제를 위한 자유 형태로만 존재). 이 때문에 이 분석의 IC50 값은 10% FCS에서 화합물의 혈장 단백질 결합에 의해 보정된다(비결합 분획(fu), 표 36의 마지막 열 참조). 데이터는 또한 본 발명의 많은 화합물이 인간 혈장에서 유사한 수준의 단백질 결합으로 임상에서 가장 진보된 G12C 억제제, 즉 소토라십 및 아다그라십보다 더 낮은 IC50 /더 높은 효능(비보정 및 특히 보정된 IC50 참조)을 갖는다는 것을 보여준다. 이러한 화합물은 인간에서 더 낮은 용량에서 동일한 치료 효능을 달성할 수 있거나 동일한 용량에서 더 높은 치료 효능을 달성할 가능성이 있다. 동일한 보정 원리가 아래에 설명된 증식 분석의 IC50 에도 적용될 수 있다 (표 37의 결과 참조).
G12C 돌연변이 암 세포주를 사용한 추가 증식 분석
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SW 837 CTG 증식 분석(CRC)
SW837 세포(ATCC #CCL-235)를 L-15 10% FCS, 1% L-Glu, 1xNEAA 및 1x Na-Pyrovat을 사용하여 세포 배양 플라스크(175 cm2)에서 성장시켰다. 배양액을 37℃ 및 0% CO2에서 가습 분위기 하에 배지를 교체하거나 일주일에 2-3회 계대 배양하면서 인큐베이션하였다. 분석에 사용된 재료는 CulturPlate-384, White Opaque 384-well Microplate, Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer #6007680), Leibovitz L15 배지 및 FBS # SH30071.03 (HyClone)였다.
세포를 500 세포/웰의 밀도로 90 μL L-15 10% FCS, 1% L-Glu, 1xNEAA 및 1x Na-Pyrovat 중에 평평한 바닥의 384웰 미세역가 플레이트에 시딩하여 증식 분석을 시작하였다(1일째). 다른 모든 발광 호환 플레이트 형식이 가능하다. 2일차에 약 0,1 내지 10.000 nM의 농도 범위를 포함하는 시험 화합물의 10 μL 희석액을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 가습 CO2 제어(CO2 없음) 인큐베이터에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 7일째에 100 μL의 Cell Titer Glow 시약(Cell titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, Promega)을 각 웰에 첨가하고 실온에서 10분 더 인큐베이션하였다(교반 하). Wallac Victor에서 표준 발광 판독값을 사용하여 발광을 측정하였다. 표준 Levenburg Marquard 알고리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
이 분석으로 측정된 본 발명에 따른 대표적인 화합물 (I)의 IC50 값을 표 37에 나타내었다.
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MiaPaCa-2 CTG 증식 분석(췌장암)
MiaPaCa-2 세포(ATCC® CRM-CRL-1420™)를 10% 소태아 혈청이 보충된 DMEM 배지를 사용하여 세포 배양 플라스크(175 cm2)에서 성장시켰다. 배양액을 37℃ 및 5% CO2에서 가습 분위기 하에 배지를 교체하거나 주 2-3회 계대 배양하면서 인큐베이션하였다. 분석에 사용된 재료는 CulturPlate-384, White Opaque 384-well microplate, Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer #6007680), DMEM 배지 및 FBS # SH30071.03(HyClone)였다.
세포를 500 세포/웰의 밀도로 10% FBS가 보충된 90 μL DMEM 배지 중에 평평한 바닥의 384웰 미세역가 플레이트에 시딩하여 증식 분석을 시작하였다(1일째). 다른 모든 발광 호환 플레이트 형식이 가능하다. 2일차에 약 0,1 내지 10.000 nM의 농도 범위를 포함하는 시험 화합물의 10 μL 희석액을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 가습 인큐베이터에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 7일째에 100 μL의 Cell Titer Glow 시약(Cell titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, Promega)을 각 웰에 첨가하고 실온에서 10분 더 인큐베이션하였다(교반 하). Wallac Victor에서 표준 발광 판독값을 사용하여 발광을 측정하였다. 표준 Levenburg Marquard 알고리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
이 분석으로 측정된 본 발명에 따른 대표적인 화합물 (I)의 IC50 값을 표 37에 나타내었다.
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NCI-H358 CTG 증식 분석(120시간)(NSCLC)
NCI-H358 세포(ATCC No. CRL-5807)를 100 μL RPMI-1640 ATCC-Formulation(Gibco # A10491) + 10% FCS에서 웰당 2000개 세포의 밀도로 흰색 바닥의 불투명 96웰 플레이트(Perkin Elmer Cat. No. 5680)에 분배했다. 세포를 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 화합물(DMSO 중 10 mM 스톡)을 HP 디지털 디스펜서 D300(Tecan)을 사용하여 대수 용량 시리즈로 첨가하여 첨가된 DMSO에 대해 정규화했다. T0 시점 측정을 위해, 비처리 세포를 화합물 첨가 시점에 분석하였다. 플레이트를 120시간 동안 인큐베이션하고 CellTiter-Glo 발광 세포 생존 시약(Promega 제품 코드 G7570)을 사용하여 세포 생존율을 측정했다. 생존율(대조군의 백분율로 표시)은 DMSO 대조군에서 세포의 RLU로 나눈 각 웰의 상대 발광 단위 RLU로 정의된다. 4 파라미터 모델을 사용하여 비선형 회귀에 의한 생존력 측정으로부터 IC50 값을 결정하였다.
이 분석으로 측정된 본 발명에 따른 대표적인 화합물 (I)의 IC50 값을 표 37에 나타내었다.
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NCI-H2122 CTG 증식 분석(120시간)(NSCLC)
CellTiter Glow Assay Kit(Promega G7571)를 이용하여 NCI-H2122 세포(ATCC CRL-5985)의 증식을 정량적으로 측정할 수 있도록 CTG 분석을 고안하였다. 세포를 태아 송아지 혈청(Life Technologies, Gibco BRL, Cat. No. 10270-106)이 보충된 RPMI 배지(ATCC)에서 성장시켰다. "0일"에 1000개의 NCI-H2122 세포를 평평한 바닥의 384웰 플레이트 중 60 μL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep에 시딩하였다. 그런 다음 세포를 밤새 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 플레이트에서 인큐베이션하였다. 1일차에 DMSO 대조군을 포함해 화합물을 ECHO 음향 액체 처리기 시스템(Beckman Coulter에 첨가하였다. 플레이트를 120시간 동안 인큐베이션하고 CellTiter-Glo 발광 세포 생존 시약(Promega 제품 코드 G7570)을 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. 생존율(대조군의 백분율로 표시)은 DMSO 대조군에서 세포의 RLU로 나눈 각 웰의 상대 발광 단위 RLU로 정의된다. 4 파라미터 모델을 사용하여 비선형 회귀에 의한 생존력 측정으로부터 IC50 값을 결정하였다.
ERK 인산화 분석
ERK 인산화 분석을 사용하여 시험관 내에서 화합물이 KRAS G12C 돌연변이 인간 암 세포주에서 KRAS G12C 매개 신호 전달을 억제하는 효능을 조사하였다. 이것은 RAS G12C 단백질 신호 전달 캐스케이드를 방해함으로써 본 발명에 따른 화합물의 분자적 작용 방식을 입증한다. 이 분석 설정에서 낮은 IC50 값은 본 발명에 따른 화합물의 높은 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 KRAS G12C 돌연변이 인간 암 세포주에서 ERK 인산화에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 관찰되어 RAS G12C 단백질 신호 전달에 대한 화합물의 분자적 작용 방식이 확인되었다.
ERK 인산화 분석을 다음 인간 세포주를 사용하여 수행하였다:
NCI-H358(ATCC (ATCC CRL-5807): KRAS G12C 돌연변이를 갖는 인간 폐암(→ 분석 1) 및 NCI-H358_Cas9_SOS2, 즉, SOS2가 녹킹된 동일한 세포주(→ 분석 2). SOS2 단백질 녹아웃을 위한 gRNA의 생산을 위해 설계된 DNA를 포함하는 벡터를 Sigma-Aldrich로부터 입수하였다. NCI-H358 SOS2 녹아웃 세포주를 생성하기 위해, Cas9 엔도뉴클레아제를 발현하는 NCI-H358 세포에 XtremeGene9 시약과 해당 플라스미드를 형질감염시켰다. 세포 분석기로 GFP 양성 세포를 측정하여 형질감염 효율을 확인하였다. GFP 양성 세포를 수집하고 추가로 확장시켰다. 이들 GFP-양성 세포 풀을 단일 세포 희석시키고 SOS2 녹아웃 클론을 웨스턴 블롯 및 게놈 DNA 시퀀싱 분석을 통해 확인하였다.
분석에 사용된 재료:
RPMI-1640 배지(ATCC® 30-2001™)
HyClone의 소 태아 혈청(FBS)(SH30071.03)
Thermo Fischer Scientific의 비필수 아미노산(11140035)
Thermo Fischer Scientific의 피루베이트(11360039)
Thermo Fischer Scientific의 글루타맥스(35050061)
Greiner Bio-One의 384 플레이트(781182)
PerkinElmer Inc.의 Proxiplate™ 384(6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204) 분석 키트(ALSU-PERK-A500)
시그마의 EGF(E4127)
수용체 믹스: PerkinElmer의 단백질 A 수용체 비드(6760137M)
공여체 믹스: PerkinElmer의 AlphaScreen 스트렙타비딘 코팅 공여체 비드(6760002)
트라메티닙
Sigma Aldrich의 스타우로스포린(S6942)
분석 설정:
세포를 Greiner TC 384 플레이트에 10% FBS, 비필수 아미노산, 피루브산 및 글루타맥스가 포함된 RPMI 60 μL에 웰당 40,000개 세포로 시딩하였다. 세포를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 가습 분위기에서 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 그런 다음 Labcyte Echo 550 장치를 사용하여 60 nL 화합물 용액(10 mM DMSO 스톡 용액)을 첨가하였다. 앞서 언급한 인큐베이터에서 1시간 인큐베이션 후, 원심분리하여 배지를 제거하고 단백질분해효소 억제제, 100 nM 트라메티닙 + 100 nM 스타우로스포린이 첨가된 AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204) 분석 키트에서 1.6배 용해 완충액 20 μL을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 진탕 하에 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 각 용해물 샘플 6 μL를 384웰 Proxiplate로 옮기고 AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204) 분석 키트를 사용하여 pERK(Thr202/Tyr204)에 대해 분석하였다. PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader에서 신호를 측정하기 전에 3 μL 수용체 믹스와 3 μL 공여체 믹스를 은은한 조명 아래 첨가하고 어둠 속에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 원시 데이터를 Boehringer Ingelheim 독점 소프트웨어 MegaLab(PRISM, GraphPad Inc. 프로그램에 기반한 곡선 피팅)로 보내 분석했다.
이 분석으로 측정된 본 발명에 따른 대표적인 화합물 (I)의 IC50 값을 표 38에 나타내었다(분석 2의 IC50은 *로 표시되고, 다른 모든 것은 분석 1의 값임).
하기 제형 실시예가 본 발명을 범위 제한없이 예시한다:
약학적 제형의 실시예
A) 정제
1정 당
화학식 (I)에 따른 활성 물질
100 mg
락토스
140 mg
옥수수 전분
240 mg
폴리비닐피롤리돈
15 mg
스테아르산 마그네슘
5 mg
500 mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련하고, 습식 과립화한 뒤 건조시킨다. 과립, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축하여 제조한다.
B) 정제
1정 당
화학식 (I)에 따른 활성 물질
80 mg
락토스
55 mg
옥수수 전분
190 mg
미세결정질 셀룰로스
35 mg
폴리비닐피롤리돈
15 mg
소듐카복시메틸 전분
23 mg
스테아르산 마그네슘
2 mg
400 mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 혼합물을 스크리닝하고, 잔량의 옥수수 전분 및 물로 처리하여 과립을 형성한 다음, 건조 및 스크리닝한다. 소듐카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합한 뒤, 상기 혼합물을 적절한 크기의 정제로 압축한다.
C) 정제
1정 당
화학식 (I)에 따른 활성 물질
25 mg
락토스
50 mg
미세결정질 셀룰로스
24 mg
스테아르산 마그네슘
1 mg
100 mg
활성 물질, 락토스 및 셀룰로스를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝하고, 물로 습윤시킨 후, 혼련하고, 습식 과립화한 다음 건조하거나, 또는 건식 과립화하거나, 또는 직접 스테아르산 마그네슘과 최종 블렌딩하고, 적절한 형태와 크기의 정제로 압축한다. 습식 과립화 시에는, 추가의 락토스 또는 셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 적절한 형태와 크기의 정제로 압축한다.
D) 앰풀 용액
화학식 (I)에 따른 활성 물질
50 mg
염화나트륨
50 mg
주사용수
5 mL
활성 물질을 그의 고유 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과하여 발열물질(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰풀로 분취한 후, 멸균시키고, 융해 밀봉한다. 앰풀은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.
Claims (46)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 둘 다 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 둘 다 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나;
선택적으로, R1a 또는 R1b 중 하나와 R2a 또는 R2b 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 고리를 형성하고;
Z는 -(CR6aR6b)n-이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 할로겐, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고;
각각의 R4는 존재하는 경우 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 시아노-C1-6알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CN, C3-5사이클로알킬 및 3-5원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 질소(=N-) 및 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 질소(=N-) 및 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 질소(=N-) 및 RC로 치환된 탄소(=C(RC)-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, -S-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 Ra1 및 Rb1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc1, -C(=O)ORc1, -C(=O)NRc1Rc1, -S(=O)2Rc1, -S(=O)2NRc1Rc1, -NHC(=O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc1, -NHS(=O)2Rc1, -N(C1-4알킬)S(=O)2Rc1, -NHC(=O)ORc1, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(=O)Re1, -C(=O)ORe1, -C(=O)NRe1Re1, -S(=O)2Re1, -S(=O)2NRe1Re1, -NHC(=O)Re1, -N(C1-4알킬)C(=O)Re1, -NHS(=O)2Rc1, -N(C1-4알킬)S(=O)2Rc1, -NHC(=O)ORe1, -N(C1-4알킬)C(=O)ORe1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, -C(=O)C1-4알킬, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되고;
L은 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(C1-4알킬)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(C1-4알킬)-, -C(=O)-, C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(C1-4알킬)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(C1-4알킬)-, -C(=O)-, C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1, L2 및 L3에서 각 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, 페닐렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌은 임의로 및 독립적으로 C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 할로겐, -OH, -CN, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, 이가 치환기 =O, 및 할로겐, -OH, -CN, C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환되고;
E는이고
는 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q1은 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이 이중 결합을 나타내는 경우,
RD는 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, C1-6알콕시, -C(=O)O-C1-6알킬, -NHC(=O)-C1-6알킬, 및 페닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)-C1-6알킬, -OC(=O)-C1-6알킬 및 페닐-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc2, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -S(=O)2Rc2, -S(=O)2NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C4-10사이클로알케닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6알킬), -C(=O)N(C1-6알킬)2, 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되거나; 또는
RD 및 RE는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-7원 불포화 알리사이클 또는 4-7원 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4-7원 불포화 알리사이클 또는 4-7원 불포화 헤테로사이클은 RF 외에 C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, -NH2, -CN, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, 할로겐, -C(=O)O-C1-6알킬 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환되거나; 또는
Q1이 -C(=O)N(RG1)-이면, -C(=O)N(RG1)-의 RG1과 RF는 함께 -C(=O)-, -CH2-, -CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2- 및 -C2H4-로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 형성하고;
이 삼중 결합을 나타내는 경우,
RD 및 RE는 둘 다 존재하지 않고;
RF는 Ra2이고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc2, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -S(=O)2Rc2, -S(=O)2NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2, -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E는
이고;
Q2는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG2)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG2)- 및 -C(=NRH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH2는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RI는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RJ는 수소이거나; 또는
RI 및 RJ는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 또는 옥시란 고리를 형성하고;
RK는 수소, C1-6알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL은 수소, C1-6알킬, -CN, 할로겐 및 -C(=O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E는
이고;
Q3는 -C(=O)-, -C(=O)N(RG3)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, S(=O)2N(RG3)- 및 -C(=NRH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG3는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, H2N-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬, (C1-4알킬)HN-C1-6알킬, (C1-4알킬)2N-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH3는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RM은 할로겐, -CN 및 -O-C(=O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
E는
이고;
Q4는 결합, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(C1-4알킬)-, -S(=O)2- 및 -S(=O)2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 비닐, 에티닐, 할로겐, -CN, 니트로 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I*)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제3항에 있어서, 화학식 (Ib*)의 화합물 또는 염
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제5항에 있어서, 화학식 (Ic*)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Id)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제7항에 있어서, 화학식 (Id*)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ie)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제9항에 있어서, 화학식 (Ie*)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, R4, p, U, V, W, R5, L 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제11항에 있어서, 화학식 (II*)의 화합물 또는 염:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, Z, R3, 고리 A, R4, p, U, V, W, R5 및 L은 제1 항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R1a 및 R1b는 둘 다 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 둘 다 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH2-인,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 시아노-C1-4알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항, 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 염:
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
p는 0인,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 RC로 치환된 탄소(=C(RC)-)이고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
U는 질소 (=N-)이고;
V는 RB로 치환된 탄소(=C(RB)-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RB는 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시,-CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및-C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
U는 RA로 치환된 탄소(=C(RA)-)이고;
V는 질소 (=N-)이고;
W는 질소 (=N-)이고;
RA는 수소, C1-6할로알킬, C3-5사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, C3-5사이클로알킬, 3-5원 헤테로사이클릴, 및 C1-6알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
U는 질소 (=N-)이고;
V는 질소 (=N-)이고;
W는 질소 (=N-)인,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 Ra1 및 Rb1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(=O)Rc1, -C(=O)ORc1, -C(=O)NRc1Rc1, -S(=O)2Rc1, -S(=O)2NRc1Rc1, -NHC(=O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(=O)Re1, -C(=O)NRe1Re1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -OH, C1-6알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, -C(=O)C1-4알킬, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 Ra1이고;
Ra1은 3-11원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 3-11원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제24항에 있어서,
R5는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 Ra1이고; 여기서,
각각의 Ra1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -C(=O)ORc1 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 Rb1이고;
Rb1은 독립적으로 -ORc1 및 -NRc1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -C(=O)Re1 및 -C(=O)NRe1Re1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제26항에 있어서,
R5는 Rb1이고;
Rb1은 -ORc1이고;
각각의 Rc1은 독립적으로 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1로 임의로 치환되고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -NRe1Re1 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴은 모두 C1-6알킬 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-4알킬로 임의로 치환된 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, C1-6알킬렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3는 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 L1 및 L2에서의 각 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌은 임의로 및 독립적으로 C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 할로겐, -OH, -CN, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)N(C1-4알킬)2, 이가 치환기 =O, 및 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4알킬) 및 -C(=O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환된,
화합물 또는 염. - 제28항에 있어서,
L은 -L1-L2-L3-이고, 여기서 L1은 E에 연결되고;
L1은 결합, C1-6알킬렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3는 결합, -NH-, -N(C1-4알킬)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 L1 및 L2에서의 각 C1-6알킬렌, 페닐렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌은 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6알킬로 치환된,
화합물 또는 염. - 제28항에 있어서,
L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제10항 및 제13 항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
E는
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 하이드록시-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD는 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, 할로겐, -CN, C1-6알콕시, -C(=O)O-C1-6알킬, 및 페닐, 3-11원 헤테로사이클릴, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -N(C1-6알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)-C1-6알킬, -OC(=O)-C1-6알킬 및 페닐-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(=O)ORc2, -C(=O)NRc2Rc2, -NHC(=O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(=O)Rc2, -NHC(=O)ORc2 및 -N(C1-4알킬)C(=O)ORc2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3-11원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 모두 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6알킬), -C(=O)N(C1-6알킬)2, 및 이가 치환기 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(들)로 임의로 치환된,
화합물 또는 염. - 제31항에 있어서,
E는
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)N(C1-4알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD는 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE 및 RF는 각각 독립적으로 Ra2 및 Rb2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2 및 -C(=O)NRc2Rc2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc2는 독립적으로 C1-6알킬 및 3-11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제31항에 있어서,
E는
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제10항 및 제13 항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
E는
이고;
Q1은 -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(RG1)- 및 -C(=NRH1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 하이드록시-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH1은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알콕시, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RF는 수소, 및 -OH, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제34항에 있어서,
E는
이고;
Q1은 -C(=O)-, -C(=O)N(RG1)-, -S(=O)2- 및 -S(=O)2N(RG1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RF는 수소, 및 -OH, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제34항에 있어서,
E는
및로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 염. - 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약제으로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들) 전, 후에 또는 이와 함께 투여되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)과 조합하여 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제42항에 있어서, 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -이 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들) 전에, 후에 또는 이와 함께 투여되는, 방법.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -, 또는 제42항 또는 제43항에 따른 방법에 있어서, 암은 췌장암, 폐암, 결장직장암, 담관암, 충수암, 다발성 골수종, 흑색종, 자궁암, 자궁내막암, 갑상선암, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 요로상피암, 위암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 만성 림프구성 백혈병, 간세포암, 유방암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 신장암 및 육종으로부터 선택되는, 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 -, 또는 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 - 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 및 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질(들)을 포함하는 약학적 조성물.
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