ES2863873T3

ES2863873T3 - Inhibidores de KRAS G12C

Info

Publication number: ES2863873T3
Application number: ES17800088T
Authority: ES
Inventors: John Fischer; Jay Fell; James Blake; Ronald Hinklin; Macedonio Mejia; Erik Hicken; Mark Chicarelli; John Gaudino; Guy Vigers; Laurence Burgess; Matthew Marx; James Christensen; Matthew Lee; Pavel Savechenkov; Henry Zecca; Tony Tang
Original assignee: Array Biopharma Inc; Mirati Therapeutics Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc; Mirati Therapeutics Inc
Priority date: 2016-05-18
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2021-10-11
Anticipated expiration: 2037-05-17
Also published as: JP2019516718A; US10633381B2; IL262867A; US20180072723A1; AU2017266911A1; JP7039489B2; US10125134B2; EP3458445A1; KR102444509B1; EP3458445B1; CN109843856B; CN109843856A; CA3024523A1; EP3458445A4; US11267812B2; SG11201810171SA; AU2017266911B2; KR20190039475A; US20190062330A1; IL262867B

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este: en donde: X es un anillo espirocíclico o con puente, monocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 4-12 miembros, en donde el anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado está sustituido opcionalmente con uno o más R8; Y es un enlace, O, S o NR5; R1 es -C(O)C(RA)**(Ver fórmula)** C(RB)p o -SO2C(RA)**(Ver fórmula)** C(RB)p; R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo, -Z-NR5R10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los Z, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R9; Z es alquileno C1 - C4; cada R3 es independientemente alquilo C1 - C3, oxo o haloalquilo; L es un enlace, -C(O)- o alquileno C1-C3; R4 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R6 o R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C3; R6 es cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituido opcionalmente con uno o más R7; cada R7 es independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo C1 - C6, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, ciano, heteroalquilo, hidroxialquilo o Q-haloalquilo, en donde Q es O o S; R8 es oxo, alquilo C1 - C3, alquinilo C2 - C4, heteroalquilo, ciano, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2, en donde el alquilo C1 - C3 puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno, -OR5, -N(R5)2 o heteroarilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, oxo, acilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, halógeno, alquilo C1 - C6, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, dialquilaminilo, dialquilamidoalquilo o dialquilaminilalquilo, en donde el alquilo C1 - C6 puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, acilo, alquilo C1 - C3, heteroalquilo o hidroxialquilo; RA está ausente, es hidrógeno o alquilo C1 - C3; cada RB es independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C3, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo o heterociclilalquilo; m es cero o un número entero entre 1 y 2; p es uno o dos; y en donde, cuando**(Ver fórmula)** es un triple enlace, entonces RA está ausente, RB está presente y p es igual a uno, o cuando**(Ver fórmula)** es un doble enlace, entonces RA está presente, RB está presente y p es igual a dos, o RA, RB y los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5-8 miembros parcialmente saturado sustituido opcionalmente con uno o más R7.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de KRAS G12C

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben a KRas G12C. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben irreversiblemente la actividad de KRas G12C, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de uso para los mismos.

Antecedentes de la invención

El homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de rata de Kirsten ("KRas") es una pequeña GTPasa y un miembro de la familia de oncogenes Ras. KRas sirve un ciclo de conmutación molecular entre estados inactivo (unido a GDP) y activo (unido a GTP) para transducir señales celulares ascendentes recibidas de múltiples tirosina quinasas a efectores descendentes para regular una amplia variedad de procesos, que incluyen la proliferación celular (por ejemplo, ver Alamgeery otros, (2013) Current Opin Pharmcol. 13: 394-401).

El papel de KRas activado en la malignidad se observó hace más de treinta años (por ejemplo, ver Santos y otros, (1984) Science 223:661-664). La expresión aberrante de KRas representa hasta 20 % de todos los cánceres y las mutaciones oncogénicas de KRas que estabilizan la unión de GTP y conducen a la activación constitutiva de KRas y se han informado señales posteriores en 25-30 % de los adenocarcinomas de pulmón (por ejemplo, ver Samatar y Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13 (12): 928-942 doi: 10.1038/nrd428). Las sustituciones de un solo nucleótido que dan como resultado mutaciones sin sentido en los codones 12 y 13 de la secuencia de aminoácidos primaria de KRas, comprenden aproximadamente 40 % de estas mutaciones impulsoras de KRas en el adenocarcinoma de pulmón, lo que es una transversión G12C la mutación activadora más común (por ejemplo, ver Dogan y otros, (2012) Clin Cancer Res. 18 (22): 6169-6177, publicado en línea el 26 de septiembre de 2012, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3265).

El conocido papel de KRAs en la malignidad y el descubrimiento de estas frecuentes mutaciones en KRas en varios tipos de tumores hicieron de KRas una diana altamente atractiva de la industria farmacéutica para la terapia del cáncer. A pesar de treinta años de esfuerzos de descubrimiento a gran escala para desarrollar inhibidores de KRas para el tratamiento del cáncer, ningún inhibidor de KRas ha demostrado suficiente seguridad y/o eficacia para obtener la aprobación regulatoria (por ejemplo, Ver McCormick (2015) Clin Cancer Res. 21 (8): 1797 -1801).

A pesar de muchos esfuerzos fallidos para orientar a KRas los compuestos que inhiben la actividad de KRas, aún son muy convenientes y están bajo investigación, lo que incluye aquellos que alteran los efectores como los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (por ejemplo, Ver Sun y otros, (2012) Agnew Chem Int Ed Engl. 51 (25): 6140-6143 doi: 10.1002/anie201201358) y también se orientan a KRas G12C (por ejemplo, ver Ostrem y otros, (2013) Nature 503: 548-551). Es evidente que se mantiene un interés y un esfuerzo continuo para desarrollar inhibidores de KRas, particularmente inhibidores de la activación de mutantes de KRas, que incluyen KRas G12C. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de KRas G12C que demuestren suficiente eficacia, estabilidad y/o seguridad para tratar el cáncer mediado por KRas G12C. Los compuestos y composiciones de la presente invención superan ventajosamente uno o más de los inconvenientes anteriores lo que proporciona inhibidores selectivos de KRas G12C.

El documento US 2015/0239900 describe compuestos que tienen actividad como inhibidores de la proteína KRAS mutante G12C. Los compuestos tienen la siguiente estructura:

Resumen de la invención

En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que inhiben la actividad de KRas G12C. Los compuestos están representados por la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:

X es un anillo espirocíclico o con puente, monocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 4-12 miembros, en donde el anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado está sustituido opcionalmente con uno o más R8; Y es un enlace, O, S o NR5;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo, -Z-NR5R10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los Z, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R9; Z es alquileno C1 - C4;

cada R3 es independientemente alquilo C1 - C3, oxo o haloalquilo;

L es un enlace, -C(O)- o alquileno C1-C3;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R6 o R7;

cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C3;

R6 es cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituido opcionalmente con uno o más R7;

cada R7 es independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo C1 - C6, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, ciano, heteroalquilo, hidroxialquilo o Q-haloalquilo, en donde Q es O o S;

R8 es oxo, alquilo C1 - C3, alquinilo C2 - C4, heteroalquilo, ciano, - C(O)OR5, -C(O)N(R5)², - N(R5)², en donde el alquilo C1 - C3 puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno, -OR5,- N(R5)²o heteroarilo

cada R9 es independientemente hidrógeno, oxo, acilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, halógeno, alquilo C1 - C6, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, dialquilaminilo, dialquilamidoalquilo o dialquilaminilalquilo, en donde el alquilo C1 - C6 puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo;

cada R10 es independientemente hidrógeno, acilo, alquilo C1 - C3, heteroalquilo o hidroxialquilo;

RA está ausente, es hidrógeno o alquilo C1 - C3;

cada RB es independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C3, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo o heterociclilalquilo;

m es cero o un número entero entre 1 y 2;

p es uno o dos; y en donde,

cuando es un triple enlace, entonces RA está ausente, RB está presente y p es igual a uno,

o cuando — es un doble enlace, entonces RA está presente, RB está presente y p es Igual a dos, o RA, RB y los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo parcialmente saturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más R7.

en donde R1, R3, R4, R5, R10, L y m son como se definen para la Fórmula I, R11 es hidrógeno, alquilo C1 - C3 o hidroxialquilo, y el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con R8 en donde R8 es como se define para la Fórmula I.

Se incluyen además compuestos de Fórmula I que tienen la Fórmula l-B:

donde R1, R3, R4, R9, L y m son como se definen para la Fórmula I, R2 es heterociclilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9, y el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con R8, donde R8 es como se define para la Fórmula I.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más de la invención, una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se proporciona además en la presente descripción un compuesto de Fórmula I, Fórmula I-A o Fórmula 1-B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente para su uso en el tratamiento del cáncer.

Se proporciona además en la presente descripción un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA o Fórmula 1-B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona de los grupo formado por Cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Vías biliares: carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; Hueso: Sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma medular, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma;

preferentemente en donde el cáncer es un cáncer asociado a KRas G12C; y/o

en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de KRas G12C. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben irreversiblemente la actividad de KRas G12C, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y métodos de uso para los mismos.

DEFINICIONES

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en la presente descripción, "KRas G12C" se refiere a una forma mutante de una proteína KRas de mamífero que contiene una sustitución de aminoácidos de una cisteína por una glicina en la posición 12 del aminoácido. La asignación de posiciones de residuos y codones de aminoácidos para KRas humano se basa en la secuencia de aminoácidos identificada por UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Variante p.Glyl2Cys.

Como se usa en la presente descripción, un "inhibidor de KRas G12C" se refiere a compuestos de la presente invención que están representados por Fórmulas (I) como se describen en la presente. Estos compuestos son capaces de modular o inhibir negativamente toda o una parte de la actividad enzimática de KRas G12C. Los inhibidores de KRas G12C de la presente invención interactúan y se unen irreversiblemente a KRas G12C mediante formación de un aducto covalente con la cadena lateral de sulfhidrilo del residuo de cisteína en la posición 12, lo que da como resultado la inhibición de la actividad enzimática de KRas G12C.

Una "enfermedad o trastorno asociado con KRas G12C", como se usa en la presente descripción, se refiere a enfermedades o trastornos asociados con, o mediados por, o que tienen una mutación KRas G12C. Un ejemplo no limitante de una enfermedad o trastorno asociado a KRas G12C es un cáncer asociado a KRas G12C.

Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto", "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, primates y humanos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano. En algunas modalidades, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir. En algunas modalidades, se ha identificado o diagnosticado que el sujeto tiene un cáncer que tiene una mutación de KRas G12C (por ejemplo, según se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades, el sujeto tiene un tumor que es positivo para una mutación de KRas G12C (por ejemplo, según se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). El sujeto puede ser un sujeto con un tumor o tumores que sean positivos para una mutación de KRas G12C (por ejemplo, identificado como positivo mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). El sujeto puede ser un sujeto cuyos tumores tienen una mutación de KRas G12C (por ejemplo, cuando el tumor se identifica como tal mediante el uso de un kit o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades, se sospecha que el sujeto tiene un cáncer asociado al gen KRas G12c . En algunas modalidades, el sujeto tiene un registro clínico que indica que el sujeto tiene un tumor que tiene una mutación de KRas G12C (y opcionalmente el registro clínico indica que el sujeto debe ser tratado con cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente descripción).

En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, se usa un ensayo para determinar si el paciente tiene la mutación de KRas G12C mediante el uso de una muestra (por ejemplo, una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia incrustada en parafina) de un paciente (por ejemplo, un paciente sospechoso de tener un cáncer asociado a KRas G12C, un paciente que tiene uno o más síntomas de un cáncer asociado a KRas G12C y/o un paciente que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a KRas G12C) puede incluir, por ejemplo, la secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica, microscopía de fluorescencia, análisis de FISH de separación, transferencia Southern, transferencia Western, análisis FACS, transferencia Northern y amplificación basada en PCR (por ejemplo, RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real). Como es bien conocido en la técnica, los ensayos se realizan típicamente, por ejemplo, con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o fragmento de unión al antígeno del mismo.

El término "agencia reguladora" es la agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos con el país. Por ejemplo, un ejemplo no limitante de una agencia reguladora es la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).

El término "amino" se refiere a -NH²;

El término "acilo" se refiere a -C(O)CH³.

El término "alquilo" como se emplea en la presente descripción se refiere a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono 1-6 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono que están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.

El término "haloalquilo" se refiere a una cadena de alquilo en la que un hidrógeno o más se han reemplazados por un halógeno. Ejemplos de haloalquilos son trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

El término "haloalquiloxi" se refiere a -O-haloalquilo.

Un grupo "alquileno" es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que está posicionado entre otros dos grupos químicos y sirve para conectarlos. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, sin limitación, metileno, etileno, propileno y butileno.

El término "alcoxi" se refiere a alquilo -OC1 - C6.

El término cicloalquilo como se emplea en la presente descripción incluye grupos hidrocarbonados cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, por ejemplo de 3 a 8 carbonos, y como ejemplo adicional de 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente en la presente, en donde uno o más átomos de carbono en la cadena están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N.

Como se usa en la presente descripción, el término "hidroxialquilo" se refiere a -alquil-OH.

El término "dihidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente descripción, en donde dos átomos de carbono están cada uno sustituido con un grupo hidroxilo.

El término "alquilaminilo" se refiere a alquil-NRx, en donde Rx es hidrógeno. En una modalidad, Rx es hidrógeno. El término "dialquilaminilo" se refiere a -N(Ry)², en donde cada Ry es alquilo C1 - C3.

El término "alquilaminilalquilo" se refiere a -alquil-NRx-alquilo, en donde Rx es hidrógeno. En una modalidad, Rx es hidrógeno.

El término "dialquilaminilalquilo" se refiere a -alquil-N(Ry)², en donde cada Ry es alquilo C1 - C4, en donde el alquilo del alquil-N (R^{y )2}puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi o hidroxialquilo.

Un grupo "arilo" es una porción aromática C⁶-C¹⁴que comprende uno a tres anillos aromáticos, que están sustituido opcionalmente. Como una modalidad, el grupo arilo es un grupo arilo C6 -C¹⁰. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo.

Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente o no sustituido independientemente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es alquilo(C¹-C⁶)arilo(C⁶-C¹⁰), que incluye, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Un ejemplo de aralquilo sustituido es en donde el grupo alquilo está sustituido con hidroxialquilo.

Un grupo "heterociclilo" o "heterocíclico" es una estructura de anillo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos, por ejemplo de 4 a 8 átomos, en donde uno o más átomos se seleccionan del grupo que consiste en N, O y S, el resto de los átomos del anillo son carbonos. El heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, espirocíclico o con puente. El grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con R7 sobre carbono o nitrógeno en una o más posiciones, en donde R7 es como se define para la Fórmula I. El grupo heterocíclico además está sustituido opcionalmente independientemente en el nitrógeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo o en el azufre con oxo o alquilo inferior. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitación, epoxi, azetidinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranoilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, ditianilo, tritianilo dioxolanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, decahidroquinolinilo, piperidonilo, 4-piperidinonilo, tiomorfolinilo, 1,1 dióxido de tiomorfolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, azabiciclohexanos, azabicicloheptanos y oxa azabiocicloheptanos. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O y/o S anulares adyacentes.

El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo, como se define en la presente descripción, unido a la porción restante de la molécula mediante un conector de alquilo, en donde el conector de alquilo del heterociclilalquilo puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi o hidroxialquilo.

Como se usa en la presente descripción, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a tres heteroátomos por anillo, seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, furanilo, furazanilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Un grupo "heteroarilalquilo" comprende un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquilo, en donde el radical está en el grupo alquilo, cualquiera de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen un grupo heteroarilo que tiene 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo unidos a un grupo alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridilmetilo, piridiletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, bencimidazolilmetilo, bencimidazoliletil quinazolinilmetilo, quinolinilmetilo, quinoliniletilo, benzofuranilmetilo, quinoliniletilo y benzofuranilmetilo. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O y/o S anulares adyacentes.

Como se usa en la presente descripción, "una cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que es suficiente para inhibir o modular negativamente la actividad de KRas G12C. Tal cantidad puede administrarse como una dosis única o puede administrarse de acuerdo con un régimen, por lo que es eficaz.

Como se usa en la presente descripción, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera reducir un síntoma o detener o revertir la progresión de una condición, o de inhibir o modular negativamente la actividad de KRas G12C. Tal cantidad puede administrarse como una dosis única o puede administrarse de acuerdo con un régimen, por lo que es eficaz.

Tal como se usa en la presente descripción, tratamiento significa cualquier manera en la que los síntomas o patología de una afección, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran beneficiosamente de otro modo. El tratamiento abarca además cualquier uso farmacéutico de las composiciones de la presente descripción.

Como se usa en la presente descripción, la mejora de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de una composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que pueda atribuirse o asociarse con la administración de la composición.

COMPUESTOS

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:

R1 es -C(0)C(RA) ---------------C(RB)P o -S02C(RA) ----------------C(RB)P;

cada R3 es independientemente alquilo C1 - C3, oxo o haloalquilo;

L es un enlace, -C(O)- o alquileno C1-C3;

cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C3;

R8 es oxo, alquilo C1 - C3, alquinilo C2 - C4, heteroalquilo, ciano, - C(O)OR5, -C(O)N(R5)², - N(R5)², en donde el alquilo C1 - C3 puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno, -OR5, - n (r⁵⁾²o heteroarilo;

RA está ausente, es hidrógeno o alquilo C1 - C3;

m es cero o un número entero entre 1 y 2;

p es uno o dos; y en donde,

cuando es un triple enlace, entonces RA está ausente, RB está presente y p es igual a uno;

o cuando —------------- es un doble enlace, entonces RA está presente, RB está presente y p es igual a dos, o RA, RB y los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo parcialmente saturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más R7.

En determinadas modalidades, R1-X es:

en donde R1 se define por la Fórmula I y el anillo de piperazinilo está sustituido opcionalmente con R8, donde R8 es como se define para la Fórmula I. En determinadas modalidades, R8 es alquilo C1-C3 en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con ciano u OR5, o -C(O)N(R5)², en donde cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.

En modalidades particulares, R1 es -C(0)C(RA) ------------ C(RB)P donde RA, RB y p son como se definen para RB es alquilo C1-C3. En una modalidad, R1 es -C(0)C(RA) ----------- C(RB)P, en donde ----------- es un doble enlace y RA es la Fórmula I. En una modalidad, R1 es -C(O)C(RA) C(RB)P, en donde es un triple enlace y RA está ausente, p es uno y hidrógeno o alquilo C1-C3, p es dos y cada RB es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, dialquilaminilalquilo o heterociclilalquilo. En una modalidad, R1 es -C(O)C(RA) =C(RB)p, en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3, p es dos, uno de dichos RB es hidrógeno, alquilo C1-C3, dialquilaminilalquilo o heterociclilalquilo y el otro RB es hidrógeno o alquilo C1-C3. En una modalidad, R1 es - C(O)CH=CH².

En una modalidad, Y es O o NR5 y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heteroarilo. En una modalidad, Y es O y R2 es hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilaminilalquilo o dialquilaminilalquilo, en donde el alquilaminilalquilo o dialquilaminilalquilo están sustituido opcionalmente con uno o más R9. En una modalidad, el alquilaminilalquilo o dialquilaminilalquilo sustituido opcionalmente se seleccionan independientemente de metilaminilpropan-2-ilo, dimetilaminiletilo, metiletilaminiletilo, dimetilaminilpropanilo, dimetilaminilpropan-2-ilo, dimetilaminilbutanilo, dimetilaminilbutan-2-ilo, 2-dimetilaminilpropanilo o dietilaminiletilo. En una modalidad, Y es O o NR5 y R2 es heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9. Ejemplos no limitantes de uno o más R9 cuando R2 es heterociclilo o heterociclilalquilo incluyen alquilo C1 - C3, acilo, oxo, ciano, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, halógeno e hidroxilo. Ejemplos no limitantes de heterociclilos R2 sustituidos opcionalmente con uno o más R9 incluyen azetidinilo, azetidinilo sustituido por alquilo C1-C3 (por ejemplo, metilazetidinilo), azetidinilo sustituido por halo (por ejemplo, difluoroazetidinilo), tetrahidropirano, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido por alquilo C1-C3 (por ejemplo, metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo e isopropilpirrolidinilo), cicloalquilpirrolidinilo, hidroxipirrolindinilo, pirrolidinilo sustituido por halo (por ejemplo, fluoropirrolidinilo y difluoropirrolidinilo), metoxietilpirrolidinilo, (N-metil)metoxipirrolidinilo, piperazinilo, dimetilaminilpirrolidinilo, morfolinilo, metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, piperdinilo, piperidinilo sustituido por un alquilo C1-C3 (por ejemplo, metilpiperidinilo), acilpiperdinilo, cianopiperdinilo, cicloalquilpiperdinilo, halopiperdinilo (por ejemplo, fluoropiperdinilo), dihalopiperdinilo (por ejemplo, difluoropiperdinilo), alcoxipiperdinilo, pirrolidonilo, piperidonilo, tiomorfolinilo-1,1-dióxido, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo.

En una modalidad, Y es O y R2 es heteroarilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9. En una modalidad, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo es piridinilo.

En una modalidad, Y es O y R2 es -ZR5R10 En una modalidad, R5 es alquilo C1 - C3 y R10 se selecciona independientemente de acilo, hidroxialquilo o alcoxi.

En una modalidad, Y es un enlace y R2 es hidrógeno, heterociclilo o arilo, en donde dicho heterociclilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R9.

En una modalidad, Y es un enlace y R2 es hidrógeno.

En una modalidad, Y es un enlace y R2 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más R9 En una modalidad, Y es un enlace y R2 es heterociclilo sustituido opcionalmente con metilo, halógeno o dimetilamino. Ejemplos no limitantes de heterociclilos R2 incluyen azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo. En una modalidad, Y es un enlace y R2 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más R9. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con heterociclilalquilo.

En otras determinadas modalidades, cuando X es un anillo monocíclico, R4 es arilo. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo y está sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7. Ejemplos de sustituyentes R7 incluyen halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3), cicloalquilo, haloalquilo, Q-haloalquilo, amino, ciano, hidroxialquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroxilo, trifluorometoxi, hidroxilo, flúor, cloro, isopropilo, ciclopropilo y trifluorometiltio. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno a tres grupos R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, flúor y cloro. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con hidroxilo y alquilo C1-C3 o dos alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con Q-haloalquilo e hidroxilo o flúor.

En una modalidad, R4 es arilo en donde arilo es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C3, amino y haloalquilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes R7 seleccionados independientemente de difluorometilo, metilo, hidroxilo, amino, flúor y cloro.

En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo y trifluorometilo o alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo.

En una modalidad, R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo, alcoxi y amino. En una modalidad, R4 es indoilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo o benzo[d]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, R4 es indoilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo o benzo[d] tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo, alcoxi y aminado.

Aún en otras modalidades, R4 es heteroarilo, opcionalmente un indoilo o un indazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más R7. En una modalidad, R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el heteroarilo R4 es indazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos de R7 seleccionados independientemente de alcoxi, haloalquilo y alquilo C1-C6. En otras modalidades, el heteroarilo R4 es un quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, el heteroarilo R4 es un quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de amino, hidroxilo, alquilo C1 - C3, e hidroxilo. En una modalidad, el heteroarilo R4 es un quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con R7 seleccionado de hidroxilo y amino. En una modalidad, el heteroarilo R4 es un piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 En una modalidad, el heteroarilo R4 es piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de alquilo C1 - C3, halógeno y haloalquilo. En otras modalidades, el heteroarilo R4 es benzo[d]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7, tal como hidroxilo, uno o dos alquilo C1-C3 o hidroxilo y uno o dos alquilo C1-C3. En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o dos de R7 seleccionados independientemente de hidroxilo y alquilo C1 - C3.

En una modalidad, donde X es un anillo monocíclico, R4 es aralquilo. En determinadas modalidades, el aralquilo es bencilo. En otras modalidades, el alquilo del grupo bencilo está sustituido opcionalmente con hidroxialquilo.

En una modalidad, L es un enlace.

En una modalidad, m es uno y R3 es alquilo C1 - C3.

En una modalidad, m es uno y R3 es oxo.

En una modalidad, R8 es heteroalquilo, alquinilo C2-C4 o alquilo C1 - C3 sustituido opcionalmente con -OR5, ciano o heteroarilo. En una modalidad, R8 es metilo, cianometilo, metoximetilo, hidroximetilo. En una modalidad, R8 es metilo. En una modalidad, R8 es cianometilo. En una modalidad, R8 es hidroximetilo.

En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos que tienen la Fórmula l-A:

1

en donde R1, R3, R4, R5, R10, L y m son como se definieron para la Fórmula I, R11 es hidrógeno, metilo o hidroxialquilo, y el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con R8, en donde R8 es como se definió para la Fórmula I. En una modalidad, L es un enlace. En una modalidad, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7. En una modalidad, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, cada R7 se selecciona independientemente de hidroxilo, amino, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo, cicloalquilo y alcoxi. En una modalidad, R5 y R10 son cada uno alquilo C1 - C3. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroxilo, trifluorometoxi, hidroxilo, flúor, cloro, isopropilo, ciclopropilo y trifluorometiltio. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno a tres grupos R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, flúor y cloro. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con hidroxilo y alquilo C1-C3 o dos alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con Q-haloalquilo e hidroxilo o flúor. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C3, amino y haloalquilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes R7 seleccionados independientemente de difluorometilo, metilo, hidroxilo, amino, flúor y cloro. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo y trifluorometilo o alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo. En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos de R7 seleccionados independientemente de alcoxi, haloalquilo y alquilo C1-C6. En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de amino, hidroxilo, alquilo C1-C3 e hidroxilo. En una modalidad, el heteroarilo R4 es un piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, el heteroarilo R4 es piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de alquilo C1 - C3, halógeno y haloalquilo. En una modalidad, el heteroarilo R4 es benzo[d]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7, tal como hidroxilo, uno o dos alquilo C1 - C3, o hidroxilo y uno o dos alquilo C1 - C3. En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o dos de R7 seleccionados independientemente de hidroxilo y alquilo C1 - C3. En una modalidad, R11 es metilo. En una modalidad, el anillo de piperidinilo no está sustituido. En una modalidad, el anillo de piperidinilo está sustituido con R8. En una modalidad, R8 es alquilo C1 - C3 sustituido opcionalmente con ciano o hidroxilo. En una modalidad, R8 es metilo, cianometilo o hidroximetilo. En una modalidad, R8 es metilo. En una modalidad, R8 es cianometilo. En una modalidad, R8 es hidroximetilo. En otra realización, R5 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, R11 es metilo, R8 es metilo, cianometilo o hidroximetilo, L es un enlace y R4 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7

En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos que tienen la Fórmula I-B:

y R1, R3, R4, R9, L y m son como se definen para la Fórmula I, R2 es heterociclilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9, y el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con R8, donde R8 es como se definió para la Fórmula I. En una modalidad, la porción de heterociclilo del heterociclilalquilo R2 es un anillo monocíclico, o sistema de anillo bicíclico, con puentes que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O. En una modalidad, el heterociclilo R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiomorfolinil-1,1 -dióxido, 3-azabiciclo[3.1.0] hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y azabiciclo [2.2.1]heptan-2-ilo, sustituido opcionalmente con uno o más R9 En una modalidad, cada R9 se selecciona de acilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo C1 - C3, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, aralquilo y dialquilamidoalquilo. En una modalidad, L es un enlace. En una modalidad, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7 En una modalidad, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, cada R7 se selecciona independientemente de hidroxilo, amino, halógeno, alquilo C1 - C3, haloalquilo, Q-haloalquilo, cicloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroxilo, trifluorometoxi, hidroxilo, flúor, cloro, isopropilo, ciclopropilo y trifluorometiltio. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con uno a tres grupos R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, flúor y cloro. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con hidroxilo y alquilo C1-C3 o dos alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es fenilo sustituido con Q-haloalquilo e hidroxilo o flúor. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, haloalquilo, Q-haloalquilo y alcoxi. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo, metilo, isopropilo, metoxi, Q-haloalquilo e hidroxilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C3, amino y haloalquilo. En una modalidad, R4 es naftilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes R7 seleccionados independientemente de difluorometilo, metilo, hidroxilo, amino, flúor y cloro. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo y trifluorometilo o alquilo C1-C3. En una modalidad, el arilo es naftilo sustituido con hidroxilo. En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos de R7 seleccionados independientemente de alcoxi, haloalquilo y alquilo C1-C6. En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7 En una modalidad, R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de amino, hidroxilo, alquilo C1-C3 e hidroxilo. En una modalidad, el heteroarilo R4 es un piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, el heteroarilo R4 es piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 seleccionados independientemente de alquilo C1 - C3, halógeno y haloalquilo. En una modalidad, el heteroarilo R4 es benzo[d]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7, tal como hidroxilo, uno o dos alquilo C1 - C3, o hidroxilo y uno o dos alquilo C1 - C3. En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o más R7 En una modalidad, el heteroarilo R4 es indolilo sustituido opcionalmente con uno o dos R7 seleccionado independientemente de hidroxilo y alquilo C1-C3. En una modalidad, R11 es metilo. En una modalidad, el anillo de piperidinilo no está sustituido. En una modalidad, el anillo de piperidinilo está sustituido con R8. En una modalidad, el anillo de piperidinilo no está sustituido. En una modalidad, el anillo de piperidinilo está sustituido con R8 En una modalidad, R8 es alquilo C1 - C3 sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo o metoxi. En una modalidad, R8 es metilo, cianometilo, hidroximetilo o metoximetilo.

En una modalidad, X es un sistema de anillos saturados con puentes. Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillos con puentes incluyen diazabicicloheptanos y diazabiciclooctanos. En determinadas modalidades, cuando X es un sistema de anillos saturados con puentes, R1 es -C(O)CH=CH². En una modalidad, el sistema de anillos con puente está sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de R8, donde R8 es como se definió para la Fórmula I. En una modalidad, el sistema de anillos con puente no está sustituido. En una modalidad, el sistema de anillos con puente es diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo o diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo.

En una modalidad, R1-X es:

en donde A y B son un sistema de anillos espirocíclicos, en donde A y B son los mismos o diferentes y representan independientemente unos sistemas de anillos saturados de 4-6 miembros, en donde los anillos están sustituidos opcionalmente con uno o más R8, en donde R8 es como se definió para la Fórmula I. En determinadas modalidades, R1 es -C(O)CH=CH². En determinadas modalidades, los anillos A y B no están sustituidos.

En una modalidad, el sistema de anillos espirocíclicos no está sustituido. Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillos espirocíclicos incluyen:

En determinadas modalidades, cuando A y B representan un sistema de anillos espirocíclicos, R1 es -C(O)CH=CH². En una modalidad de la Fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, dialquilaminilquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de heterociclilo o heterociclilalquilo independientemente están sustituidos opcionalmente con R9. En otra modalidad, R2 es heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de heterociclilo o heterociclilalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más R9. En determinadas modalidades, R2 es dialquilaminilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9 Los ejemplos no limitantes incluyen dimetilaminiletilo, dimetilaminilpropanilo, dimetilaminilpropan-2-ilo, dimetilaminilbutanilo, dimetilaminilbutan-2-ilo, 2-dimetilaminilpropanol o dietilaminiletilo.

En una modalidad, Y es O y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, dialquilaminilaquil, heterociclilo, heterociclilalquilo, y -ZR5R10, en donde R5 y R10 son como se definió para la Fórmula I.

En una modalidad, Y es O y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, dialquilaminilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de heterociclilo o heterociclilalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con R9. En otra modalidad, R2 es heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de heterociclilo o heterociclilalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más R9. Los ejemplos no limitantes de R9 incluyen acilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo C1 - C6, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, aralquilo o dialquilamidoalquilo. En determinadas modalidades, R2 es dialquilaminilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R9. Los ejemplos no limitantes incluyen dimetilaminiletilo, dimetilaminilpropanilo, dimetilaminilpropan-2-ilo, dimetilaminilbutanilo, dimetilaminilbutan-2-ilo, 2-dimetilaminilpropanol o dietilaminiletilo. En una modalidad de la Fórmula I, R4 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7. En una modalidad, R4 es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7. En una modalidad, R4 es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más R7. En una modalidad, R4 es fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo o Q-haloalquilo en donde Q es O o S. En una modalidad, R4 es fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R7 seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxi, hidroxilo, flúor, cloro, isopropilo, ciclopropilo y metiltio.

En una modalidad, R4 es isoquinolinilo que está sustituido opcionalmente con amino. En una modalidad, R4 es aralquilo. En determinadas modalidades, el aralquilo es bencilo. En una modalidad, el aralquilo es bencilo en donde la porción alquilo está sustituida con hidroxilo o hidroxialquilo.

Los ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula (I), Fórmula I-A y Fórmula I-B se seleccionan del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I incluyen sales de ácido trifluoroacético de los compuestos anteriores. Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B pueden formularse en composiciones farmacéuticas.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de KRas G12C de acuerdo con la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden formularse mediante cualquier método bien conocido en la técnica y pueden prepararse para su administración por cualquier vía, que incluye, sin limitación, la parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal o intrarrectal. En determinadas modalidades, los compuestos de la invención se administran por vía intravenosa en un entorno hospitalario. En una modalidad, la administración puede ser por vía oral.

Las características del portador dependerán de la vía de administración. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como una célula, cultivo celular, tejido u organismo, y que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del ingrediente o ingredientes activos. Por tanto, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener, adicionalmente al inhibidor, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1990.

Como se usa en la presente descripción, el término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos o nulos. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos pueden administrarse además como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de fórmula -NR+Z-, en donde R es hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benciloato y acetato de difenilo).

El compuesto activo se incluye en el portador o diluyente farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin causar efectos tóxicos graves en el paciente tratado. En una modalidad, una dosis del compuesto activo para todas las condiciones mencionadas anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg, por ejemplo de 0,1 a 100 mg/kg por día, y como ejemplo adicional, de 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosis tópica típica variará de 0,01 a 3 % p/p en un portador adecuado. El intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables puede calcularse en base al peso del compuesto original que se va a suministrar. Si el derivado exhibe actividad en sí mismo, la dosis eficaz puede estimarse como anteriormente mediante el uso del peso del derivado, o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención pueden usarse en los métodos de uso descritos en la presente descripción.

MÉTODOS DE USO

En otro aspecto más, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de KRas G12C en una célula, que comprenden poner en contacto la célula en la que se desea la inhibición de la actividad de KRas G12C con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, el contacto es in vitro. En una modalidad, el contacto es in vivo.

Como se usa en la presente descripción, el término "poner en contacto" se refiere a reunir las porciones indicadas en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" un KRas G12C con un compuesto proporcionado en la presente, incluye la administración de un compuesto proporcionado en la presente a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene KRas G12C, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto proporcionado en la presente en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene el KRas G12C.

En una modalidad, una célula en la que se desea la inhibición de la actividad de KRas G12C se pone en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, para modular negativamente la actividad de KRas G12C. En otras modalidades, puede usarse una cantidad terapéuticamente eficaz de sales o composiciones farmacéuticas, farmacéuticamente aceptables, que contienen el compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B.

Mediante la modulación de la actividad de KRas G12C negativamente, los métodos descritos en la presente descripción se diseñan para inhibir la proliferación celular no deseada resultante de la actividad mejorada de KRas G12C dentro de la célula. Las células pueden ponerse en contacto en una dosis única o en dosis múltiples de acuerdo con un régimen de tratamiento particular para efectuar la modulación negativa deseada de KRas G12C. El grado de modificación covalente de KRas G12C puede controlarse in vitro mediante el uso de métodos bien conocidos, que incluyen los descritos en el Ejemplo A más abajo. Adicionalmente, la actividad inhibidora de los compuestos ilustrativos en las células puede controlarse, por ejemplo, mediante medición de la inhibición de la actividad de KRas G12C de la cantidad de ERK fosfilada, que incluye las descritas en el Ejemplo B más abajo, para evaluar la eficacia del tratamiento y las dosis pueden ajustarse en consecuencia por el médico tratante.

En otro aspecto, los métodos para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones y métodos proporcionados en la presente descripción pueden usarse para el tratamiento de un cáncer asociado con KRas G12C en un paciente que lo necesite, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables del mismo o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, el cáncer asociado a KRas G12C es cáncer de pulmón.

Las composiciones y métodos proporcionados en la presente descripción pueden usarse para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres, que incluyen tumores tales como carcinomas de pulmón, próstata, mama, cerebro, piel, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, cánceres que pueden ser tratados por las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumores tales como carcinomas astrocíticos, de mama, cervicales, colorrectales, endometriales, esofágicos, gástricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, laríngeos, pulmonares, orales, ováricos, de próstata y tiroideos y sarcomas. Más concretamente, estos compuestos pueden usarse para tratar Cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Vías biliares: carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; Hueso: Sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma medular, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: Útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa cecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. En determinadas modalidades, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas.

La concentración y la vía de administración al paciente variarán en dependencia del cáncer a tratar. Los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales además pueden coadministrarse con otros compuestos antineoplásicos, por ejemplo, quimioterapia, o usarse en combinación con otros tratamientos, tales como radiación o intervención quirúrgica, ya sea como adyuvante antes de la cirugía o después de la operación.

En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I--A o Fórmula IB, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos como se define en la presente descripción para su uso en terapia.

En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos o una composición farmacéutica de los mismos como se define en la presente descripción para su uso en el tratamiento del cáncer.

En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para usar en la inhibición de KRas G12C.

En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos o una composición farmacéutica de los mismos como se define en la presente descripción, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con KRas G12C.

En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula IA o Fórmula IB, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En la presente descripción se proporciona además un uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de KRas G12C.

En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociados a KRas G12C.

En la presente descripción se proporciona además un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, el método que comprende (a) determinar que el cáncer está asociado con una mutación de KRas G12C (por ejemplo, un cáncer asociado a KRas G12C) (por ejemplo, según se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por la agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA); y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I-A o Fórmula I-B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos.

Un experto en la técnica reconocerá que, tanto los ensayos in vivo como in vitro que usan modelos de células y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.

Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en humanos, que incluyen los primeros ensayos en humanos, ensayos de eficacia y variación de las dosis, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas médicas y clínicas. ESQUEMAS DE REACCIÓN Y EJEMPLOS

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de reactivos disponibles comercialmente mediante el uso de los métodos sintéticos y esquemas de reacción descritos en la presente descripción, o mediante el uso de otros reactivos y métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.

P o r e jem p lo , los co m p u e s to s de la p re sen te in venc ión pueden p re pa ra rse de acuerdo con los E sq u e m a s G e n e ra le s de R e acc ió n I y II.

ESQUEMAS GENERALES DE REACCIÓN

Los compuestos de Fórmula I en donde L e Y son enlaces, R²es hidrógeno y R⁴es arilo o heteroarilo pueden prepararse de acuerdo con el Esquema I. En la etapa A, una dihidropiridopirimidina (1) apropiadamente funcionalizada se acopla a un heterociclo que contiene una especie de amina nucleofílica, con la otra unida a un grupo protector para proporcionar el compuesto (2). Este acoplamiento se produce en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hunig. En la etapa B, el grupo Boc del compuesto (²) se elimina mediante el uso de condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, con ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano, para proporcionar el compuesto (3). En la etapa C, el sustituyente R⁴se introduce con un acoplamiento de paladio, mediante el uso de un sistema arilo o heteroarilo funcionalizado adecuado, por ejemplo un triflato de arilo, en presencia de un catalizador de paladio como Pd²DBA³/Xantphos en un solvente tal como tolueno con una base tal como terc-butóxido de sodio para proporcionar el compuesto (4). En la etapa D, se elimina el grupo protector del compuesto (4) de anillo X, por ejemplo hidrogenólisis por Pd/C en presencia de H²en un solvente polar tal como EtOH/THF para proporcionar el compuesto (5). En la etapa final, E, se introduce R¹para proporcionar un compuesto de Fórmula I, por

ejemplo, mediante tratamiento con un cloruro de ácido que tiene la fórmula Cl-C(0)C(RA) - C(RB)P or

CI-S0²C(Ra) ------------- C(RB)P, o un anhídrido que tiene la fórmula C(RB)P C(RA)C(0)0C(O)C(RA) -------------C(RB)P, donde RA, RB y p son como se definen para la Fórmula I. Por ejemplo, en el caso en el que R¹es un grupo acriloilo, esta reacción procede, por ejemplo, en un solvente tal como el cloruro de metileno en presencia de cloruro de acriloilo o un anhídrido de acriloilo y una base como la base de Hunig. En algunos casos, la especie R⁴contendrá además un grupo protector, que puede eliminarse en una etapa posterior de la secuencia sintética.

Los compuestos (1), (2), (3), (4) y (5) como se muestra y describe anteriormente para el Esquema 1 son útiles como intermediarios para preparar compuestos de Fórmula I y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.

Los compuestos de Fórmula I en donde L es un enlace, -Y-R²es distinto de hidrógeno y R⁴es arilo o heteroarilo pueden prepararse de acuerdo con el Esquema II. En la etapa A, una dihidropiridopirimidina (⁶) apropiadamente funcionalizada se acopla a un heterociclo que contiene una especie de amina nucleofílica, y la otra se une a un grupo protector para proporcionar el compuesto (7). Este acoplamiento se produce en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hunig. En la etapa B, el sustituyente -Y-R²se introduce mediante la sustitución del cloro por un nucleófilo, por ejemplo (S)-1-(dimetilamino-propan-2-ol en un solvente polar tal como dioxano para proporcionar el compuesto (⁸). En la etapa C, el grupo Boc se elimina mediante el uso de condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo con ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano para proporcionar el compuesto (9). En la etapa D, el sustituyente R⁴se introduce con un acoplamiento de paladio, mediante el uso de un sistema arilo o heteroarilo funcionalizado adecuado, por ejemplo un triflato de arilo, en presencia de un catalizador de paladio como Pd²DBA³/BINAP en un solvente tal como tolueno con una base tal como terc-butóxido de sodio para proporcionar el compuesto (10). En la etapa E, se elimina el grupo protector del anillo X, por ejemplo, la hidrogenólisis por Pd/C en presencia de H2 en un solvente polar tal como EtOH/THF para proporcionar el compuesto (11). En la etapa F, se introduce R¹para proporcionar un compuesto de Fórmula I, por ejemplo, mediante tratamiento con un cloruro de ácido que tiene la fórmula Cl-

C(0)C(RA) ------------- C(RB)porCI-S0²C(RA) ------------- C(RB)P, o un anhídrido que tiene la fórmula C(RB)P

C(RA)C(0)0C(0)C(RA) ------------ C(RB)P, donde RA, RB y p son como se definen para la Fórmula I. Por ejemplo, en el caso en el que R¹es un grupo acriloilo, esta reacción procede, por ejemplo, en un solvente como el cloruro de metileno en presencia de cloruro de acriloilo anhídrido y una base tal como la base de Hunig. En algunos casos, las especies R⁴y R²pueden contener además grupos protectores, que pueden eliminarse en una etapa posterior de la secuencia sintética.

Los compuestos (⁶), (7), (⁸), (9), (10) y (11) como se muestra y describe anteriormente para el Esquema 2 son útiles como intermediarios para preparar compuestos de Fórmula I, Fórmula I-A o Fórmula I-B y son proporcionados como aspectos adicionales de la invención.

Por consiguiente, se proporciona además un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:

(a) para un compuesto de Fórmula I donde Y es un enlace y R²es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 5

donde X, R³y R⁴son como se definen para la Fórmula I, con un cloruro de ácido que tiene la fórmula Cl-C(0)C(RA) ~ C(RB)P o CI-S0²C(Ra) C(RB)p o un anhídrido que tiene la fórmula C(RB)p C(RA)C(0)0C(O)C(RA) C(RB)p, donde RA, RB y p son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base; o

(b) para un compuesto de Fórmula I en donde L es un enlace y -Y-R²es distinto de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (11)

en donde L es un enlace, -Y-R²es distinto de hidrógeno, y X, R³y R⁴son como se definen para la Fórmula I, con un cloruro de ácido que tiene la fórmula Cl-C(0)C(RA) - C(RB)P o CI-SC>²C(RA)

C(RB)P, o un anhídrido que tiene la fórmula C(RB)P ------------ C(RA)C(0)0C(0)C(RA) C(RB)P, donde RA, RB y p son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base; y

formar opcionalmente una sal del mismo.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden sintetizarse como mezclas estereoisoméricas, isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los compuestos pueden usarse como mezclas o los componentes/isómeros individuales pueden separarse mediante el uso de reactivos disponibles comercialmente y métodos convencionales para el aislamiento de estereoisómeros y enantiómeros bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de CHIRALPAK® (Sigma-Aldrich) o Columnas de HPLC cromatográfica quiral CHIRALCEL® (Diacel Corp) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante el uso de reactivos quirales ópticamente puros e intermediarios para preparar isómeros o enantiómeros individuales. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, siempre que la descripción, que incluye las reivindicaciones, se refiera a compuestos de la invención, debe entenderse que el término "compuesto" abarca todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar más determinadas modalidades de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.

Producto intermedio 1

3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato

3-Hidroxinaftalen-1-il trifluorometanosulfonato (13,101 g, 44,831 mmol) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se agitó a 0 °C. A esta solución se añadió cloro(metoxi)metano (3,7456 ml, 49,315 mmol) y Base de Hunig (11,745 mL, 67,247 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 4 hrs. La reacción se particionó con 1M HCl y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material concentrado se cargó en a columna de oro de gel de sílice RediSep® de 120 g con diclorometano y se purificó por cromatografía de fase normal (CombiFlash®, 0 %-20 % de acetato de etilo/hexanos como eluyente) para dar 3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato (11,785 g, 35,045 mmol, 78,171 % de rendimiento).

Producto intermedio 2

2-bromo-7-(metoximetoxi)naftaleno

A una solución de 7-bromonaftalen-2-ol (2,0 g, 9,0 mmol) en acetamida de dimetilo (40 mL) se añadió cloro(metoxi)metano (1,4 g, 18 mmol) y carbonato de cesio (5,8 g, 18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de fase normal usando 5-50 % de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar 2-bromo-7-(metoximetoxi)naftaleno (1,0 g, 3,7 mmol, 42 % de rendimiento).

Producto intermedio 3

2-bromo-1-fluoro-3-(metoximetil)benzeno

A una solución agitada de 2-bromo-3-fluorofenol (1422 mg, 7,445 mmol) en 22 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió NaH (327,6 mg, 8,190 mmol) puro como un sólido en forma de porciones. Después de 15 minutos, se formó una solución. Cloro(metoxi)metano (678,6 pL, 8,934 mmol) se añadió con jeringa. Después de agitar por 2 horas, la reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado y luego se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se aislaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cargó en a mínimo de diclorometano en una columna RediSep® de 40 gramos humedecida previamente con hexanos y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (0 % a 20 % de acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite claro (1,45 g, 83 %).

Producto intermedio 4

2-bromo-1-fluoro-4-(metoximetoxi)benzeno

A una solución agitada de 3-bromo-4-fluorofenol (327 mg, 1,71 mmol) en 5,1 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió NaH (75,3 mg, 1,88 mmol) puro como un sólido en forma de porciones. Después de 15 minutos, se formó una solución. Cloro(metoxi)metano (156 ^jL, 2,05 mmol) se añadió con jeringa. Después de agitar por ²horas, la reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado y se particionó entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cargó en a mínimo de diclorometano en una columna RediSep® de 24 gramos humedecida previamente con hexanos y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexanos ^{( 0}% a ^{2 0}% de acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite claro (120 mg, 29,8 %)

Producto intermedio 5

4-bromo-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol

A una solución de 4-bromo-5-metil-1H-indazol (0,7 g, 3,3 mmol) en acetamida de dimetilo (30 mL) se enfrió hasta 0 °C se añadió NaH (0,19 g, 4,6 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La reacción se agitó por 20 minutos, y luego (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0,83 g, 5,0 mmol) se añadió y la reacción se agitó por 2 horas mientras se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó vertiéndola en agua y la capa acuosa se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía usando 10-50 % de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar 4-bromo-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (0,87 g, 79 %).

Producto intermedio ⁶

(R)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol

En un tubo sellado, óxido de R-(+)-propileno (3,69 mL, 52,7 mmol) se enfrió hasta -78 °C y luego se roció con amina dimetilo anhidra por varios minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C por 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío por 20 minutos para proporcionar (R)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (5,35 g, 41,4 mmol, 98,2 % de rendimiento).

P ro d u c to in te rm e d io 7

(R)-1-morfolinopropan-2-ol

En un tubo sellado, óxido de R-(+)-propileno (2,111 mL, 30,13 mmol) y morfolina (1,490 mL, 17,22 mmol) se calentaron hasta 70 °C por 20 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar (R)-1-morfolinopropan-2-ol (2,47 g, 17,01 mmol, 98,80 % de rendimiento).

Producto intermedio 8

(R)-1-(dimetilamino)butan-2-ol

En un tubo sellado, óxido de R-(+)-propileno (4,00 g, 55,5 mmol) y dimetilamina (1,00 g, 22,2 mmol), se calentaron hasta 65 °C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por gel de sílice (0-12 % MeOH en DCM) para proporcionar (R)-1-(dimetilamino)butan-2-ol (1,38 g, 11,8 mmol, 53,1 % de rendimiento).

Producto intermedio 9

(R)-1-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-ol

En un tubo sellado, hidrocloruro de (R)-3-metoxipirrolidina (1,00 g, 7,27 mmol), TEA (2,03 mL, 14,5 mmol) y óxido de R-(+)-propileno (1,27 mL, 18,2 mmol) se calentaron hasta 65 °C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por gel de sílice (0-12 % MeOH en DCM) para proporcionar (R)-1-((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)propan-2-ol (775 mg, 4,87 mmol, 67,0 % de rendimiento).

Producto intermedio 10

(R)-1-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-ol

En un tubo sellado, hidrocloruro de (S)-3-metoxipirrolidina (1,00 g, 7,27 mmol), TEA (2,03 mL, 14,5 mmol) y óxido de R-(+)-propileno (1,27 mL, 18,2 mmol) se calentaron hasta 65 °C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por gel de sílice (0-12 % MeOH en DCM) para proporcionar (R)-1-((S)-3-metoxipirrolidin-1 -il)propan-2-ol (781 mg, 4,90 mmol, 67,5 % de rendimiento)

Producto intermedio 11

(R)-1-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)propan-2-ol

En un tubo sellado, óxido de R-(+)-propileno (0,609 mL, 8,69 mmol) y (S)-3-((tertbutildimetilsilil)oxi)pirrolidina (1,00 g, 4,97 mmol) se calentaron hasta 70 °C por 20 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar (R)-1-((S)-3-((tertbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)propan-2-ol (1,29 g, 4,20 mmol, 84,6 % de rendimiento).

Producto intermedio 12

terc-butil 2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato

A una suspensión de cloruro de litio (246 mg, 5,81 mmol) y borohidruro de litio (126 mg, 5,81 mmol) en etanol (9 mL), a 0 °C bajo nitrógeno, una solución de 1 -(terc-butil) 2-metil 4-metilpiperazina-1,2-dicarboxilato (750 mg, 2,90 mmol) en THF seco ^{( 6}mL) se añadió en forma de gotas. La reacción se agitó durante toda la noche formando un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. El filtrado combinado y los extractos orgánicos se concentraron para proporcionar un residuo blanco que se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía con 10 % MeOH isocrático en DCM con 0,2 % NH⁴OH para proporcionar terc-butil 2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato (104 mg, 0,452 mmol, 15,6 % de rendimiento).

Producto intermedio 13

(S)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol

Una mezcla de (S)-2-metilpiperidina (100 mg, 1,01 mmol), 2-bromoetanol (78 mL, 139 mg, 1,11 mmol, 1,1 eq.), yoduro de sodio (151 mg, 1 eq.), carbonato de potasio (418 mg, 3 eq.) y acetonitrilo (1 mL) en un vial de 4-mL se purgó con nitrógeno, se selló y se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción se particionó entre éter de dietilo (15 mL) y agua (2 mL). La capa de éter se lavó con salmuera (2 mL), se acidificó con TFA y se secó al alto vacío por 2 días. El residuo se lavó con éter (3 mL), se diluyó con agua (0,5 mL) y se basificó con 10M NaOH (0,2 mL). Las capas se separaron y la capa superior se secó cuidadosamente sobre NaOH. La solución de éter se evaporó bajo nitrógeno para producir (S)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol crudo (100 mg, 0,698 mmol, 69,24 % de rendimiento) como aceite incoloro.

Producto intermedio 14

(R)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando (R)-2-metilpiperidina (99 mg, 1 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

Producto intermedio 15

(S)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando (S)-3-metoxipiperidina (173 mg, 1,50 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

Producto intermedio 16

(R)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando R-3-metoxipiperidina (173 mg, 1,50 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

Producto intermedio 17

3-(1,4-oxazepan-4-il)propan-1-ol

A un vial se añadió homomorfolina (0,250 g, 2,472 mmol), Acetonitrilo (4,943 mL, 2,472 mmol) y 3-Bromo-1-propanol (0,2459 mL, 2,719 mmol). Se añadió carbonato de potasio (0,6832 g, 4,943 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó por 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el sólido crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Biotage Isolera, 12g Isco RediSep Gold, 10-20 % MeOH/DCM con 0,2 % NH⁴OH) para lograr 3-(1,4-oxazepan-4-il)propan-1-ol (0,272 g, 1,708 mmol) como un aceite incoloro.

P ro d u c to in te rm e d io 18

3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiddo[2.2.1]heptan-5-il)propan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 17, usando (1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (0,250 g, 2,522 mmol) en lugar de homomorfolina.

Producto intermedio 19

2-(4-metoxipiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando 4-metoxipiperidina (173 mg, 1,50 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

Producto intermedio 20

2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro (173 mg, 1,50 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

Producto intermedio 21

(S)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ol

Se sintetizó de acuerdo al método del Producto intermedio 13, usando S-3-fluoropiperidina hidrocloruro (209 mg, 1,50 mmol) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.

P ro d u c to in te rm e d io 22

benzil 4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1 -il)-2-(metilsulfinil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato

Etapa A: terc-butil 4-h¡drox¡-2-ímet¡lt¡o)-5.8-d¡h¡drop¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7í6H)-carbox¡lato: A una solución agitada de 1-terc-butil 4-etil 3-oxopiperid¡na-1.4-d¡carbox¡lato (50.0 g. 184 mmol. 1.00 eq) en MeOH (1.00 L) a 25 °C bajo nitrógeno se añadió NaOMe (49.8 g. 921 mmol. 5.00 eq), seguido por 2-metilisotiourea (62.4 g. 331 mmol. 1.80 eq, H²SO⁴) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 5 con HCl (2 M). y la mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar MeOH. El residuo se suspendió en 300 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua y se agitó rápidamente. La suspensión se filtró y el sólido blanco se recogió. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y salmuera (1 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se aislaron. se secaron sobre Na²SO⁴. se filtraron y se concentraron para proporcionar tercbutil 4-h¡drox¡-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (51.0 g. 138 mmol. 75.4 % de rendimiento. 81.0 % de pureza) como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 298.2 [M+H]+.

Etapa B: terc-butil 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato: A una suspensión agitada de terc-butil 4-h¡drox¡-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (51.0 g.

171 mmol. 1.00 eq) en DCM (500 mL) a 0 °C se añadió DIEA (44.3 g. 343 mmol. 59.9 mL. 2.00 eq). seguido por anhidruro trifluorometanosulfónico (72.6 g. 257 mmol. 42.4 mL. 1.50 eq) bajo nitrógeno. Inmediatamente se formó una solución marrón. Después de agitar a 25 °C por 16 horas. la reacción se concentró para dar un aceite marrón. El aceite marrón se purificó por cromatografía de columna (S¡O². Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para proporcionar terc-butil 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (46.0 g. 107 mmol. 62.4 % de rendimiento) como un sólido amarillo ESI MS m/z 430.2 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7-carboxilato: A una solución agitada de terc-butil 2-met¡lsulfanil-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]pir¡m¡dina-7-carbox¡lato (46.0 g. 107 mmol. 1.00 eq) en DMF (500 mL) se añadió DIEA (27.7 g. 214 mmol. 37.4 mL.

2.00 eq) seguido por benzil piperazina-1-carboxilato (25.9 g. 117 mmol. 22.7 mL. 1.10 eq). La reacción se calentó hasta 100 °C por 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (300 mL). se lavó con H²O (300 mL x 3) y salmuera (200 mL). se secó sobre Na²SO⁴anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (S¡O².Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para dar terc-butil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (51.0 g. 96.9 mmol. 90.5 % de rendimiento. 92.0 % de pureza) como un sólido blanco ESI MS m/z 500.3 [M+H]+.

Etapa D: Benzil 4-(2-met¡lsulfan¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l) piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (25.0 g. 50.0 mmol. 1.00 eq) en DCM (50.0 mL) se añadió TFA (85.6 g. 750 mmol. 55.6 mL. 15.0 eq). Después de agitar a 25 °C por 1 hora. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 300 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua y se agitó rápidamente. La mezcla se ajustó hasta pH 8 con Na²CO³. La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y salmuera (1 x 200 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar benzil 4-(2-met¡lsulfan¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) piperazina-1-carboxilato (19.0 g. 46.6 mmol. 93.2 % de rendimiento. 98.0 % de pureza) como un aceite amarillo.

ESI MS m/z 400.2 [M+H]+.

Etapa E: Benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carboxilato: Una mezcla de 3-benziloxi-1-bromonaftaleno (16.3 g. 52.1 mmol. 1.30 eq), benzil 4-(2-metilsulfanil-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (16.0 g. 40.1 mmol. 1.00 eq), Cs²cOa (32.6 g. 100 mmol. 2.50 eq), Pd²(dba)³(5.50 g. 6.01 mmol. 0.15 eq) y 2-dic¡clohex¡lfosf¡no-2'.6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡l (RuPhos) (3.74 g. 8.01 mmol. 0.20 eq) en dioxano (300 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 85 °C por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó mediante adición de agua (200 mL) a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 150 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 10/1 a 5/1) para proporcionar benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfanil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (16,0 g, 22,8 mmol, 56,9 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 632,5 [M+H]+.

Etapa F: Benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]p¡perazina-1-carboxilato: A una solución agitada de benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfanil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (8,00 g, 12,7 mmol, 1,00 eq) en DCM (200 mL) se añadió m-CPBA (2,73 g, 12,7 mmol, 80,0 % de pureza, 1,00 eq) a 0 °C bajo nitrógeno. Después de agitar a 0 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se apagó mediante adición de Na2S2O3 (10,0 mL) a 0 °C, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2O0 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 1/0 a 10/1) para proporcionar benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (3,50 g, 4,92 mmol, 38,8 % de rendimiento, 91,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ^eS ⁱMS m/z 648,5 [M+H]+.

Producto intermedio 23

(R)-1-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)etan-1-ona

Etapa A: 1-[4-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l1p¡peraz¡n-1-¡l1etanona: (2ffl-2-metiloxirano (1,00 g, 17,2 mmol, 1,20 mL, 1,00 eq) y 1-piperazin-1-iletanona (8,00 g, 62,4 mmol, 3,62 eq) se diluyeron en un tubo de microondas. El tubo sellado se calentó a 150 °C por 1 hora bajo microondas. La mezcla se disolvió en DCM (80,0 mL), se añadió (Boc)²O (3,62 eq, 13,6 g) y se agitó a 20 °C por 1 hora. El residuo se purificó por cromatografía de columna (DCM/MeOH 100/1 a 10/1) para dar 1-[4-[(2R)-2-hidroxipropil]piperazin-1-il]etanona (3,80 g, 13,5 mmol, 78,2 % de rendimiento, 66,0 % de pureza) como un aceite amarillo.

Producto intermedio 24

1-(benziloxi)-3-bromo-5-ciclopropilbenzeno

Etapa A: 1-benz¡lox¡-3,5-d¡bromo-benzeno: A una mezcla de 3,5-dibromofenol (1,50 g, 5,95 mmol, 1,00 eq) y K²CO³(2,47 g, 17,9 mmol, 3,00 eq) en MeCN (30,0 mL) se añadió bromuro de bencilo (1,07 g, 6,25 mmol, 742 pL, 1,05 eq), la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO²,Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1:1 para dar 1-benziloxi-3,5-dibromobenzeno (1,60 g, 4,68 mmol, 78,6 % de rendimiento) como aceite incoloro.

Etapa B: 1-benz¡loxi-3-bromo-5-c¡cloprop¡lbenzeno: A una mezcla de 1-benziloxi-3,5-dibromobenzeno (1,20 g, 3,51 mmol, 1,00 eq) y ácido ciclopropilborónico (392 mg, 4,56 mmol, 1,30 eq) en H²O (4,00 mL) y dioxano (20,0 mL) se añadió Pd(dppf)Ch (513 mg, 702 mmol, 0,20 eq) y Cs²CO³(2,29 g, 7,02 mmol, 2,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 12 horas bajo N². La mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO²,Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1:1 para dar 1-benziloxi-3-bromo-5-ciclopropil-benzeno (270 mg, 890 pmol, 25,4 % de rendimiento) como aceite incoloro.

P ro d u c to in te rm e d io 25

benzil 4-(2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato

Etapa A: terc-butil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carboxilato: A una mezcla de 3-morfol¡nopropan-1-ol (5.46 g. 37.6 mmol. 2.00 eq) en THF (100 mL) se añad¡ó NaH (2.26 g. 56.4 mmol. 60.0 % de pureza. 3.00 eq) en porc¡ones a 0 °C. Después la mezcla se ag¡tó a 0 °C por 0.5 hora. una soluc¡ón de terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (10.0 g. 18.8 mmol. 1.00 eq) en THF (100 mL) se añad¡ó. y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 1.5 horas bajo N². La mezcla se vert¡ó en NH⁴Cl aqueous (300 mL). y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (S¡O².Éter de petróleo/Acetato de et¡lo=50:1 a 10:1) para dar terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (7.70 g.

12.8 mmol. 67.8 % de rend¡m¡ento. 98.8 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo. ESI MS m/z 597.4 [M+H]+.

Etapa B: benz¡l 4-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de ferc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (7.70 g. 12.9 mmol. 1.00 eq) en DCM (80.0 mL) se añad¡ó t Fa (119 g. 1.04 mol. 76.9 mL. 80.6 eq), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró. luego se d¡luyó con DCM (100 mL) y se ajustó a pH ⁸con NaOH acuoso. La capa orgán¡ca se separó. se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron para dar benz¡l 4-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (6.00 g. 11.2 mmol. 86.9 % de rend¡m¡ento. 92.8 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo. ESI MS m/z 497.4 [M+H1+.

Producto ¡ntermed¡o 26

4-(benz¡lox¡)-2-bromo-1-fluorobenzeno

A una soluc¡ón de 3-bromo-4-fluorofenol (4.00 g. 20.9 mmol. 1.00 eq) y K²CO³(^{8 . 68}g. 62.8 mmol. 3.00 eq) en ACN (80.0 mL) se añad¡ó bromuro de benc¡lo (3.65 g. 21.4 mmol. 2.54 mL. ^{1 . 0 2} eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C por 2 hrs. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (éter de petróleo:acetato de et¡lo; grad¡ente de 1:0 a 10:1) para dar 4-benz¡lox¡-2-bromo-1-fluoro-benzeno (5.02 g. 17.0 mmol. 81.0 % de rend¡m¡ento. 95 % de pureza) se obtuvo como un sól¡do blanco.

Producto ¡ntermed¡o 27

2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etan-1-ol

Etapa A: terc-bul¡l 3-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (10.0 g. 53.4 mmol. 1.00 eq) en DCM (150.00 mL) se añad¡ó tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡nosulfuro (DAST) (12.9 g. 80.1 mmol.

10.6 mL. 1.50 eq) a -40 °C bajo una atmósfera de n¡trógeno. Después de ag¡tar a - 40 °C por 2 horas. la mezcla se calentó hasta 20 °C y se ag¡tó por 16 horas. La mezcla se vert¡ó en 5 % b¡carbonato de sod¡o acuoso (200 mL) y se extrajo con d¡clorometano (2 x 100 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100:1 a 5:1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar tertbutil 3-fluoropirrolidina-1-carboxilato (4,30 g, 22,7 mmol, 42,6 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 = 5,27 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 5,13 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 3,77 - 3,38 (m, 4H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Etapa B: 3-fluoropirrolidina: A una solución de terc-butil 3-fluoropirrolidina-1-carboxilato (4,30 g, 22,7 mmol, 1,00 eq) en DCM (50,00 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 35,0 mL, 6,16 eq) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con diisopropil éter (20 mL) y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 3-fluoropirrolidina (2,70 g, 21,5 mmol, 94,6 % de rendimiento, HCl) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Metanol^) 8 = 5,51 (t, J= 3,6 Hz, 0,5H), 5,38 (t, J=3,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,27 (m, 5H), 2,45 - 2,12 (m, 2H).

Etapa C: metil 2-(3-fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)acetato: Una suspensión de 3-fluoropirrolidina (2,70 g, 21,5 mmol, 1,00 eq, HCl) en DCM (27,00 mL) se enfrió hasta 0° C. Trietilamina (5,44 g, 53,8 mmol, 7,45 mL, 2,50 eq) y metil 2-bromoacetato (3,62 g, 23,7 mmol, 2,23 mL, 1,10 eq) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH²Ch (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con 5 % solución de ácido cítrico acuoso (1 x 50 mL). La capa de agua se basificó by solución de carbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar metil 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)acetato (2,20 g, 13,7 mmol, 63,5 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 = 5,22 - 5,02 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,91 - 2,77 (m, 2H), 2,67 (dt, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H), 2,21 -1,93 (m, 2H).

Etapa D: 2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanol: A una solución de LiAlH⁴(706 mg, 18,6 mmol, 1,50 eq) en THF (20 mL) se añadió una solución de metil 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)acetato (2,00 g, 12,4 mmol, 1,00 eq) en THF (10 mL) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó por 3 horas. La mezcla se apagó con solución de sulfato de sodio acuoso saturado (1 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 5 % MeOH en DMC. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanol (1,20 g, 9,01 mmol, 72,6 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 = 5,28 - 5,05 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 2,99 - 2,73 (m, 4H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,28 - 1,97 (m, 2H).

Producto intermedio 28

1 -(terc-butil) 3-metil piperazina-1,3-dicarboxilato

Etapa A: metil piperazina-2-carboxilato: A una mezcla de 1 -terc-butil 2-metil piperazina-1,2-dicarboxilato (5,0 g, 22,6 mmol, 1,00 eq) en MeOH (50,0 mL) se añadió HCl/dioxano (4,0 M, 134 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces, y la mezcla se agitó a 25 °C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse para dar metil piperazina-2-carboxilato (4,89 g, 2HCl, crudo) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: 1 (terc-butil) 3-metil p¡peraz¡na-1.3-d¡carbox¡lato: A una solución de metil piperazina-2-carboxilato (4,30 g, crudo) y TEA (8,02 g, 79,2 mmol, 11,0 mL) en MeOH (50,0 mL) se añadió di-terc-butil dicarbonato (4,32 g, 19,8 mmol, 4,55 mL). Después de agitar a 25 °C por 12 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 1:0 a 20:1) para dar 1 -(terc-butil) 3-metil piperazina-1,3-dicarboxilato (4,80 g, 19,7 mmol, dos etapas, 99,0 % de rendimiento) como un aceite incoloro 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 4,10 - 3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,47 -3,38 (m, 1H), 3,10 -2,98 (m, 2H), 2,78 -2,66 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).

P ro d u c to in te rm e d io 29

4-bromonaftalen-2-ol

Etapa A: 2.4-dibromonaftalen-1-amina: A una solución de Br²(246 g, 1,54 mol, 79,3 mL, 2,18 eq) en AcOH (750 mL) se añadió una solución de naftalen-1-amina (101 g, 705 mmol, 99,0 mL, 1,00 eq) en AcOH (500 mL) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a 70 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con AcOH (300 mL), luego se añadió a 20 % acuoso de NaOH (1,2 L). La mezcla se agitó por 20 min y se filtró. El sólido aislado se lavó con agua (1 L) y se secó al vacío para proporcionar 2,4-dibromonaftalen-1-amina (200 g, 664 mmol, 94,2 % de rendimiento) como un sólido gris. ESI Ms m/z 301. 9 [M+H]+. Etapa B: 4-bromo-1-diazon¡o-naftalen-2-olato: A una solución de 2,4-dibromonaftalen-1-amina (60,0 g, 199 mmol, 1,00 eq) en AcOH (900 mL) y ácido propiónico (150 mL) se añadió NaNO²(16,5 g, 239 mmol, 13,0 mL, 1,20 eq) en forma de porciones a 5-8 °C durante 30 min, y luego la mezcla de reacción se agitó a 5-8 °C por 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (4000 mL), y el sólido resultante se recogió y se lavó con agua (2 x 50 mL) para proporcionar 4-bromo-1-diazonio-naftalen-2-olato (150 g, crudo húmedo) como un sólido gris que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88,12 - 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H).

Etapa C: 4-bromonaftalen-2-ol: A una solución de 4-bromo-1-diazonio-naftalen-2-olato (100 g, 402 mmol, 1,00 eq) en EtOH (2,00 L) se añadió en forma de porciones NaBH⁴(30,4 g, 803 mmol, 2,00 eq) a 13-15 °C durante 1 h, y la mezcla de reacción se agitó a 15-18 °C por 3 hrs. La reacción se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM (1000 mL) y se lavó con agua (500 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con éter de dietilo/acetato de etilo (60:1 a 10:1). El producto aislado se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para proporcionar 4-bromonaftalen-2-ol (40,0 g, 139 mmol, 17,3 % de rendimiento, 77,4 % de pureza) como un sólido gris. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88,07 - 8,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,07 (s, 1H).

Etapa D: 3-benz¡lox¡-1-bromo-naftaleno: Una mezcla de 4-bromonaftalen-2-ol (30,0 g, 134 mmol, 1,00 eq), bromuro de bencilo (25,3 g, 148 mmol, 17,6 mL, 1,10 eq) y K²CO³(55,7 g, 403 mmol, 3,00 eq) en MeCN (500 mL) se calentó a 80 °C por 1 hr. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por columna de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con éter de dietilo/acetato de etilo (100:1 a 60:1) para proporcionar 3-benziloxi-1-bromo-naftaleno (40,0 g, 128 mmol, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H N^mR (400 MHz, CDCta) 88,19 - 8,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,63 (d, J=2,4 Hz,1H), 7,52 - 7,37 (m, 7H), 7,23 - 7,21 (d, J=2,0 Hz,1H), 5,2 (s, 2H).

Producto intermedio 30

Etapa A: 3-metoxinaftalen-1 -ol: A una solución de naftaleno-1,3-diol (3,00 g, 18,7 mmol, 1,00 eq) en MeOH (60,0 mL) se añadió HCl/MeOH (4 M, 60,0 mL, 12,8 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C por 60 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de dietilo:acetato de etilo=10:1 a 5:1) para dar 3-metoxinaftalen-1-ol (2,10 g, 12,1 mmol, 64,4 % de rendimiento) como un sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCta-d6) 8 = 8,10 - 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H).7,73 - 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,45(m, 1H), 7,38 - 7,35(m, 1H), 6,80 - 6,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,56 - 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).

Etapa B: (3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato: A una solución de 3-metoxinaftalen-1-ol (2,10 g, 12,0 mmol, 1,00 eq) en DCM (40,0 mL) se añadió DIEA (7,79 g, 60,3 mmol, 10,5 mL, 5,00 eq) y anhidruro trifluorometanosulfónico (5,10 g, 18,1 mmol, 2,98 mL, 1,50 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C por 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y agua (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de dietilo:acetato de etilo=20:1 a 10:1) para dar (3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato (3,00 g, 8,52 mmol, 70,7 % de rendimiento, 87,0 % de pureza) como un aceite marrón. ESI MS m/z 307,1 [M+H]+.

Producto intermedio 31

7-benz¡l-2,4-d¡cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡na

Etapa A: 7-benz¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡ol: A EtOH (600 mL) se añadió Na (5,56 g, 241 mmol, 5,73 mL, 2,40 eq) en porciones. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora. A la mezcla se añadió etil 1-benzil-3-oxopiperidina-4-carboxilato (30,0 g, 100 mmol, 1,00 eq, HCl) y urea (14,5 g, 242 mmol, 13,0 mL, 2,40 eq). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C por 36 horas, y luego el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y se acidificó con HCl (120 mL, 2M). Un sólido blanco precipitó a partir de la solución y se recogió por filtración. La torta de filtro se secó al vacío para proporcionar 7-benzil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (22,0 g, 83,8 mmol, 83,2 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido blanco.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 10,97 (br s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 7,55 - 6,95 (m, 5H), 3,81 - 3,50 (m, 2H), 3,26 - 2,91 (m, 2H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,34 -2,09 (m, 2H).

Etapa B: 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidina: A una solución de DIEA (30,1 g, 233 mmol, 40,7 mL, 3,00 eq) en POCh (330 g, 2,15 mol, 200 mL) se añadió 7-benzil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (20,0 g, 77,7 mmol, 1,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (400 mL) y se vertió en NaHCO³saturado (200 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de dietilo: DCM=10:1 a 0:1) para dar 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (7,70 g, 26,2 mmol, 33,7 % de rendimiento) como un aceite marrón. 1HNMR (300 MHz, cloroformo-d) 8 = 7,43 - 7,28 (m, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,66 (br s, 2H), 2,84 (br s, 4H)

Producto intermedio 32

ferc-butil4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-(metilsulfonil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato Etapa A: terc-bulM-hidroxi^-metilsulfanil^^-dihidro^H-piridore^-dlpirimidina^-carboxilato: A una solución agitada de 1-ferc-butil 4-etil-3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato (44,0 g, 162 mmol, 1,00 eq) en MeOH (1,00 mL) a 25 °C bajo nitrógeno se añadió una solución de NaOMe (35,0 g, 649 mmol, 4,00 eq) en MeOH (600 mL) con jeringa seguido por 2-metilisotiourea (61,1 g, 324 mmol, 2,00 eq, H²SO⁴). Después de agitar a 25 °C por 16 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar MeOH. El residuo se suspendió en 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua y se agitó rápidamente. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 5 con HCl (2 M). El precipitado se filtró y el sólido blanco se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar ferc-butil4-hidroxi-2-metilsulfanil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (33,0 g, 103 mmol, 63,8 % de rendimiento, 93,2 % de pureza) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 4,19 (s, 2 H), 3,49 (br s, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,35 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,42 (s, 9 H).

Etapa B: give terc-bulil 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do r3,4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato: A una suspens¡ón ag¡tada de terc-but¡l 4-h¡drox¡-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (15,0 g, 50,4 mmol, 1,00 eq) en DCM (200 mL) se añad¡ó DIEA (26,1 g, 202 mmol, 35,2 mL, 4,00 eq) a 0 °C bajo n¡trógeno y segu¡do por anh¡druro tr¡fluorometanosulfón¡co (28,5 g, 101 mmol, 16,6 mL, 2,00 eq) con jer¡nga. Inmed¡atamente se formó una soluc¡ón marrón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 25 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para dar terc-but¡l 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do [3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (16,7 g, 35,7 mmol, 70,9 % de rend¡m¡ento, 91,9 % de pureza) como un sól¡do blanco. ESI ^mS m/z 374,0 [M+H]+.

Etapa C: terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato: A una soluc¡ón ag¡tada de terc-but¡l2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡l sulfon¡lox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (16,7 g, 38,9 mmol, 1,00 eq) en DMF (100 mL) se añad¡ó DIEA (10,0 g, 77,9 mmol, 2,00 eq) y benz¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (9,41 g, 42,8 mmol, 1,10 eq). La reacc¡ón se calentó hasta 100 °C y se ag¡tó por 1 hora bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (150 mL) y la mezcla de reacc¡ón se ajustó hasta pH 5 con HCl (2 M) y se extrajo con DCM (33200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO³saturado (3 x 150 mL), salmuera (3 x 150 mL) y H²O (3 x 150 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para dar terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (18,1 g, 36,2 mmol, 93,0 % de rend¡m¡ento, 94,1 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo, que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI MS m/z 500,1 [M+H]+.

Etapa D: terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡eraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato: A una soluc¡ón ag¡tada de terc-but¡l4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (14,4 g, 28,9 mmol, 1,00 eq) en DCM (150 mL) a 0 °C bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do meta-cloroperox¡benzo¡co (17,4 g, 101 mmol, 3,50 eq) como un sól¡do. Después de ag¡tar a 0 °C por 2 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (300 mL) y la mezcla de reacc¡ón se ajustó hasta pH 8 con NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da hasta secarse. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de et¡lo = 10:1 a 1:2) para dar tertbut¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (11,0 g, 19,7 mmol, 68,6 % de rend¡m¡ento, 95,4 % de pureza) como un sól¡do blanco. ESI MS m/z 532,1 [M+H]+.

Producto ¡ntermed¡o 33

terc-but¡l (1-bromo¡soqu¡nol¡n-3-¡l)carbamato

Etapa A: Una mezcla de 1-bromo¡soqu¡nol¡n-3-am¡na (400 mg, 1,79 mmol, 1,00 eq) y terc-butox¡carbon¡l tertbut¡l carbonato (3,91 g, 17,9 mmol, 4,12 mL, 10,0 eq) se ag¡tó a 70 °C por 16 horas. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², éter de d¡et¡lo/acetato de et¡lo = 5:1) para dar terc-but¡l N-(1-bromo-3-¡soqu¡nol¡l) carbamato (400 mg, 1,24 mmol, 69,2 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 322,1, 324,1 [M+H]+.

Producto ¡ntermed¡o 34

3-metox¡-6-met¡lnaftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato

Etapa A: 3-metox¡naftalen-l-ol: A una soluc¡ón de naftaleno-1,3-d¡ol (40,0 g, 250 mmol, 1,00 eq) en MeOH (800 mL) se añadió HCl (4 M, 750 mL, 12,0 eq, 4 M en MeOH) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 18 °C y se agitó por 30 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 3-metoxinaftalen-1-ol (17,7 g, 96,5 mmol, 38,6 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un aceite rojo. 1H NMR (400MHz, Cloroformo-d) ⁸= 8,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J= 1,2, ⁶,⁸, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J=1,2, ⁶,⁸, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Etapa B: terc-butil-[(3-metoxi-1-naftil)oxi]-diiTietil-silano: A una solución de 3-metoxinaftalen-1-ol (20,0 g, 115 mmol, 1.00 eq) y imidazol (23,5 g, 344 mmol, 3,00 eq) en THF (400 mL) se añadió TBSCl (26,0 g, 172 mmol, 21,1 mL, 1,50 eq) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 25 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla se diluyó con éter de petróleo (600 mL) y acetato de etilo (200 mL), y luego se lavó con agua (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo ^{100 / 1}a ¹⁰/¹). terc-butil-[(3-metoxi-1-naftil)oxi]-dimetil-silano (28,0 g, 97,1 mmol, 84,6 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro.

1H NMR (400MHz, Cloroformo-d) ⁸= 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dt, J= 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,23 (s, ⁶H).

Etapa C: terc-bulil-[[3-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftilloxil-dimetil-silano y terc-butil((3-metox¡-7-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)naftalen-1-¡l)ox¡)d¡met¡ls¡lano: Una mezcla de terc-butil-[(3-metoxi-1-naftil) oxi]-dimet¡l-s¡lano (26,0 g, 90,1 mmol, 1,00 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (45,8 g, 180 mmol, 2,00 eq), (1Z,5Z)-cicloocta-1,5-diene;2,4-dimetil-BLAHbiciclo[1.1.0]butano (2,39 g, 3,61 mmol, 0,04 eq) y 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridina (1,45 g, 5,41 mmol, 0,06 eq) en hexano (500 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno for 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (500 mL) y acetato de etilo (1000 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 10/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar una mezcla de ferc-but¡l-[[3-metox¡-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1-naft¡l]ox¡]-d¡met¡l-s¡lano y terc-butil((3-metoxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)oxi)dimetilsilano (38,0 g, 85,3 mmol, 94,6 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un aceite amarillo claro. ESI MS m/z 415,5 [M+H]+

Etapa D: 8-[ferc-but¡líd¡met¡l)s¡l¡llox¡-6-metox¡-naftalen-2-ol: A una solución de mezcla (36,0 g, 86,9 mmol, 1,00 eq) de ferc-but¡l-[[3-metox¡-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1-naft¡l]ox¡]-d¡met¡l-s¡lano y ferc-butil((3-metox¡-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il)oxi)dimetilsilanoin en acetona (400 mL) se añadió una solución de Oxone (58,7 g, 95,6 mmol, 1,10 eq) en H²O (400 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 1 hora. La mezcla se apagó con 5 % solución de tiosulfato de sodio acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (1 x 200 mL), salmuera (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 200/1 a 20/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 8-[fe rc-butil(dimetil)silil]oxi-6-metoxi-naftalen-2-ol (9,00 g, 28,4 mmol, 32,7 % de rendimiento, 96 % de pureza) como un aceite incoloro y 5-[fe rc -butil(dimetil)silil]oxi-7-metoxinaftalen-2-ol (9,00 g, 29.0 mmol, 33,4 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido blanco. ESI ^mS m/z 305,2 [M+H]+

Etapa E: [5-[ferc-but¡líd¡met¡l)s¡l¡llox¡-7-metox¡-2-naft¡ll trifluorometanosulfonato: A una solución de 5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-7-metoxi-naftalen-2-ol (11,0 g, 36,1 mmol, 1,00 eq) y DIEA (14,0 g, 108 mmol, 18,9 mL, 3,00 eq) en DCM (150 mL) se añadió Tf²O (12,2 g, 43,4 mmol, 7,15 mL, 1,20 eq) en forma de gotas a - 40 °C. La mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 10/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar [5-[ferc-but¡l(d¡metil)s¡l¡l]ox¡-7-metox¡-2-naft¡l] trifluorometanosulfonato (13,0 g, 29,8 mmol, 82,4 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido blanco. ESI MS m/z 436,9 [M+H]+

Etapa F: ferc-but¡l-[í3-metox¡-6-met¡l-1-naft¡l)ox¡l-d¡met¡l-s¡lano: A una solución de [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-7-metoxi-2-naftil]trifluorometanosulfonato (12,5 g, 28,6 mmol, 1,00 eq) y K²CO³(11,9 g, 85,9 mmol, 3,00 eq) en dioxano (160 mL) se añadió Pd(PPh³⁾⁴(3,31 g, 2,86 mmol, 0,10 eq) y trimetilboroxina (14,4 g, 57,3 mmol, 16,0 mL, 2.00 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó hasta 100 °C por 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y luego se lavó con agua (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar terc-butil-[(3-metoxi-6-metil-1-naftil)oxi]-dimetilsilano (8,00 g, 24,6 mmol, 85,9 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un aceite incoloro como un sólido rojo. ESI MS m/z 303,2 [M+H]+

Etapa G: 3-metoxi-6-metil-naftalen-1-ol: A una solución de terc-butil-[(3-metoxi-6-metil-1-naftil) oxi]-dimetil-silano (8,00 g, 26,5 mmol, 1,00 eq) en THF (100 mL) se añadió TBAF (10,4 g, 39,7 mmol, 1,50 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50/1 a 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 3-metoxi-6-metil-naftalen-1-ol (4,70 g, 25.0 mmol, 94,4 % de rendimiento) como un sólido rojo. ESI MS m/z 188,4 [M+H]+

Etapa H: 3-metoxi-6-metil-1-naft¡l trifluorometanosulfonato: A una solución de 3-metoxi-6-metil-naftalen-1-ol (4,70 g, 25.0 mmol, 1,00 eq) y DIEA (9,68 g, 74,9 mmol, 13,1 mL, 3,00 eq) en DCM (3,00 mL) se añadió Tf²O (8,45 g, 30,0 mmol, 4,94 mL, 1,20 eq) en forma de gotas a - 40 °C. La mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 10/1). 3-metoxi-6-metil-1-naftil trifluorometanosulfonato (7,70 g, 24,0 mmol, 96,2 % de rendimiento, 99,9 % de pureza) se obtuvo como un aceite incoloro. ESI MS m/z 320,7 [M+H]+.

Los productos intermedios siguientes se prepararon de acuerdo a la preparación del Producto intermedio 3, sustituyendo el fonol apropiado por 2-bromo-3-fluorofenol.

Producto intermedio 44

2-bromo-3-fluoro-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno

Etapa 1: 3-fluoro-4-metilfenol (1,016 g, 8,055 mmol) se colocó en Cs²(3,9 mL, 64,44 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Br²(0,4150 mL, 8,055 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs. 10 % Na²S²O²se añadió y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron para proporcionar 2-bromo-3-fluoro-4-metilfenol (1,389 g, 6,775 mmol, 84,10 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: 2-bromo-3-fluoro-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Producto intermedio 8 usando 2-bromo-3-fluoro-4-metilfenol en lugar de 2-bromo-3-fluorofenol.

Producto intermedio 45

2-bromo-1-isopropoxi-4-(metoximetoxi)benzeno

Etapa 1: 4-isopropoxifenol (1,00 g, 6,57 mmol) y TEA (1,83 mL, 13,1 mmol) se colocaron en DCM (25 mL). Se añadió cloruro de acetilo (7,56 mL, 7,56 mmol) en forma de gotas y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2hr. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar acetato de 4-isopropoxifenilo (1,24 g, 6,38 mmol, 97,2 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: acetato de 4-isopropoxifenilo (1,24 g, 6,585 mmol) se colocó en ACN (20 mL) y se añadió N-bromosuccinimida (1,173 g, 6,590 mmol). La mezcla se agitó por 18 hr. se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para proporcionar acetato de 3-bromo-4-isopropoxifenilo (1,584 g, 5,800 mmol, 88,00 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3: acetato de 3-bromo-4-isopropoxifenilo (500 mg, 1,83 mmol) se colocó en MeOH (7 mL). Una solución de KOH (111 mg, 1,98 mmol) en agua (2 mL) se añadió a mezcla y se agitó por 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 3 por la adición de 1N HCl. La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar crude 3-bromo-4-isopropoxifenol que se usó directamente la siguiente reacción.

Etapa 4: 2-Bromo-1-isopropoxi-4-(metoximetoxi)benzeno se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Producto intermedio 8 usando 3-bromo-4-isopropoxifenol en lugar de 2-bromo-3-fluorofenol

Producto intermedio 46

1-bromo-3-cloro-2-isopropil-5-(metoximetoxi)benzeno

Etapa 1: 1-bromo-3-doro-2-isopropN-5-irietoxibenzeno (952 mg, 3,61 mmol) se colocó en DCM (3 mL) y se enfrió hasta 0 °C. BBr3 (9030 j L, 9,03 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 0 °C por 2 hr. se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por gel de sílice (0-20 % EtOAc en hexano) para proporcionar 3-bromo-5-cloro-4-isopropilfenol (575 mg, 2,30 mmol, 63,8 % de rendimiento)

Etapa 2: 1-bromo-3-cloro-2-isopropil-5-(metoximetoxi)benzeno se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Producto intermedio 8 usando 3-bromo-5-cloro-4-isopropilfenol en lugar de 2-Producto intermedio 47

1 -yodo-3-(metoximetoxi)naftaleno

A una solución de 4-yodonaftalen-2-ol (0,80 g, 3,0 mmol) en DCM (20 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,1 mL, 5,9 mmol) y cloro(metoxi)metano (0,29 g, 3,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, con cloro(metoxi)metano (0,15 g) adicional que se añadió después de 2 horas. La reacción se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El material se purificó por cromatografía usando un gradiente de 0 a 10 % EtOAc/hexanos como eluyente para dar 1-yodo-3-(metoximetoxi)naftaleno (0,80 g, 2,5 mmol, 86 % de rendimiento). Producto intermedio 48

3-benziloxi-1-bromo-naftaleno

Etapa A: 2,4-d¡bromonaftalen-1-am¡na: A una solución de Br²(246 g, 1,54 mol, 79,3 mL) en AcOH (750 mL) se añadió una solución de naftalen-1-amina (101 g, 705 mmol, 99,0 mL) en AcOH (500 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a 70 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con AcOH (300 mL). El sólido se suspendió nuevamente en 20 % acuoso de NaOH (1,2 L). La mezcla se agitó por 20 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua (1 L) y se secó al vacío para dar 2,4-dibromonaftalen-1-amina (200 g, 664 mmol, 94,2 % de rendimiento) como un sólido gris. ES+APCI M^sm/z 301,9 [M+H]+.

Etapa B: 4-bromo-1-diazon¡o-naftalen-2-olato: A una solución de 2,4-dibromonaftalen-1-amina (60,0 g, 199 mmol) en AcOH (900 mL) y ácido propiónico (150 mL) se añadió NaNO²(16,5 g, 239 mmol, 13,0 mL) en forma de porciones a 5-8 °C durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 5-8 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (4000 mL), la lechada se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 50 mL) para dar 4-bromo-1-diazonionaftalen-2-olato (150 g, crudo húmedo) que se usó crudo en la siguiente etapa inmediatamente. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88,12 - 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 -

Etapa C: 4-bromonaftalen-2-ol: A una solución de 4-bromo-1-diazonio-naftalen-2-olato (100 g, 402 mmol) en EtOH (2,00 L) se añadió en forma de porciones NaBH⁴(30,4 g, 803 mmol) a 13-15 °C durante 1 hora y la reacción se agitó a 15-18 °C por 3 horas. La reacción se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM (1000 mL) y se lavó con agua (500 mL x 2). Los compuestos orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (60/1^-10/1) y material se purificó nuevamente por HPLC de fase inversa para dar 4-bromonaftalen-2-ol (40,0 g, 139 mmol, 17,3 % de rendimiento, 77,4 % de pureza) como un sólido gris. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88,07 - 8,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,07 (s, 1H).

Etapa D: 3-benziloxi-1 -bromo-naftaleno: una mezcla de 4-bromonaftalen-2-ol (30,0 g, 134 mmol), BnBr (25,3 g, 148 mmol, 17,6 mL) y K²CO³(55,7 g, 403 mmol) en MeCN (500 mL) se calentó a 80 °C por 1 hr. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con PE/EA (100/1 a 60/1) para dar 3-benziloxi-1-bromo-naftaleno (40,0 g, 128 mmol, 95 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8,19 - 8,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,63 (d, J=2,4 Hz,1H), 7,52 - 7,37 (m, 7H), 7,23 -7,21 (d, J=2,0 Hz,1H), 5,2 (s, 2H).

Producto intermedio 49

benzil 4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(metilsulfinil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato

Etapa A: terc-butil 4-h¡drox¡-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7-carboxilato: A una solución de 1-terc-butil 4-et¡l 3-oxop¡per¡d¡na-1,4-d¡carbox¡lato (50.0 g. 184 mmol) en MeOH (1.00 L) bajo n¡trógeno se añad¡ó NaOMe (49.8 g. 921 mmol) y 2-metilisotiourea (62.4 g. 331 mmol. H²SO⁴). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 16 horas. HCl (2 M) se añadió a la mezcla de reacción hasta pH~5 y luego la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 300 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua. La suspensión se filtró. La fase orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL). salmuera (1 x 200 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se filtraron y se concentraron para dar terc-butil 4-h¡drox¡-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (51.0 g.

138 mmol. 75.4 % de rendimiento. 81.0 % de pureza) que se usó directamente en la siguiente reacción. ES+APCIMS m/z 298.2 [M+H]+.

Etapa B: terc solución de

en DCM (500 mL) se añadió DIEA (44.3 g. 343 mmol. 59.9 mL) y Tf²O (72.6 g. 257 mmol. 42.4 mL) secuencialmente a 0 °C bajo n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 25 °C y se ag¡tó por 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/Petróleo 0^10 % para dar terc-butil 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (46.0 g. 107 mmol. 62.4 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 430.2 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7-carboxilato: A una solución de terc-butil 2-met¡lsulfan¡l-4-(tr¡fluorometilsulfon¡lox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]pir¡m¡dina-7-carbox¡lato (46.0 g. 107 mmolin DMF (500 mL) se añadió DIEA (27.7 g. 214 mmol. 37.4 mL) y benzil piperazina-1-carboxilato (25.9 g. 117 mmol. 22.7 mL). La reacción se calentó hasta 100 °C por una hora bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (300 mL). La mezcla se lavó con H²O (300 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 mL). se secó sobre Na²SO⁴anhidro. se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 0^20 % EtOAc/Petróleo como eluyente para dar teríbutil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (51.0 g. 96.9 mmol.

90.5 % de rendimiento. 92.0 % de pureza) ES+APCI MS m/z 500.3 [M+H]+.

Etapa D: Benzil 4 de terc-but¡l 4

(25.0 g. 50 mmol) en DCM (50 mL) se añad¡ó T^fA (85,6 g. 750 mmol, 55,6 mL). La mezcla se ag¡tó a 25 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en 300 mL de acetato de et¡lo y 300 mL de agua y Na²CO³se añad¡ó hasta pH~8. La capa orgán¡ca se lavó con agua (1 x 300 mL). salmuera(1 x 200 mL) y se secó sobre Na²SO⁴, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar benz¡l 4-(2-met¡lsulfan¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato. El producto se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI Ms m/z 400,2 [M+H]+.

Etapa E: benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de 3-benz¡lox¡-1-bromonaftaleno (16,3 g. 52,1 mmol). benz¡l 4-(2-met¡lsulfan¡l-5,6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (16,0 g. 40,1 mmol). Cs²CO³(32,6 g. 100 mmol). Pd²(dba)³(5,50 g. 6,01 mmol) y RuPhos (3,74 g. 8,01 mmol) en d¡oxano (300 mL) se desgas¡f¡có con N²3 veces y la mezcla se ag¡tó a 85 °C por 5 hora bajo atmósfera de N². La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de agua (200 mL) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 150 mL). se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna eluyendo con 10^20 % MeOH/DCM para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (16,0 g. 22,8 mmol. 56.9 % de rend¡m¡ento, 90.0 % de pureza ^eS+A^pCⁱMS m/z 632,5 [M+H]+.

Etapa F: benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (8,00 g. 12,7 mmol) en DCM (200 mL) se añad¡ó m-CPBA (2,73 g. 12,7 mmol. 80,0 % de pureza) a 0 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó por dos horas bajo 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de Na²S²O³(10 mL) a 0 °C, y luego se d¡luyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (200 mL). se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna eluyendo con 0^10 % MeoH/DCM para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3,50 g. 4.92 mmol. 38,8 % de rend¡m¡ento, 91.0 % de pureza) eS+APCI MS m/z 648,5 [M+H]+.

Producto ¡ntermed¡o 64

terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato

Etapa A: terc-bulil 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7-carboxilato: A una soluc¡ón ag¡tada de terc-but¡l4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (14,4 g. 28.9 mmol) en DCM (150 mL) se añad¡ó m-CPBA sól¡do (17,4 g. 101 mmol) a 0 °C bajo n¡trógeno. Después de ag¡tar a 0 °C por 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (300 mL) y se bas¡f¡có con soluc¡ón NaHCO³acuoso saturado hasta pH ~ ⁸y luego se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 200 mL). se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de et¡lo 10/1 a 1/2) para dar terc-but¡l 4-(4-benz¡lox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lsulfon¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (11,0 g. 19.7 mmol. ^{6 8 , 6}% de rend¡m¡ento, 95.4 % de pureza). ES+APCI MS m/z 532,1 [M+H]+.

Producto ¡ntermed¡o 51

4-bromo-5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol

Etapa A: 4-bromo-5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol: A una mezcla de 4-bromo-5-met¡l-1H-¡ndazol (3 g. 14,2 mmol) y 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran (2.39 g. 28,4 mmol. 2,60 mL) en DCM (30 mL) se añad¡ó TsOH*H²O (270 mg. 1,42 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 2 horas. Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna usando 5^20& EtOAc/Éter de petróleo como eluyente para dar 4-bromo-5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol (4 g. 13,6 mmol. 95,3 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸8,01 (s. 1H). 7,47 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7,25 (d. J=8,4 Hz. 1H). 5,70 (dd. J=2,8, 9.2 Hz. 1H). 4,05 - 3,96 (m. 1H). 3,79 - 3,70 (m. 1H). 2,66 - 2,44 (m. 4H). 2,25 - 2,04 (m. 2H). 1,84 - 1,56 (m.

3H).

Producto ¡ntermed¡o 52

4-bromo-5-metox¡-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndazol

4-bromo-5-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol se preparó siguiendo el Producto intermedio 51 sustituyendo 4-bromo-5-metoxi-1H-indazol for 4-bromo-5-metil-1H-indazol en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸8,00 (s, 1H), 7,53 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=2,8, 9,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 3H).

Producto intermedio 53

3-(benziloxi)-1-bromo-2-metilnaftaleno

Etapa A: etil 2-metil-3-oxo-4-fenil-butanoato. A un frasco de tres cuellos de 250 ml seco se añadió etil 3-oxo-4-fenilbutanoato (4,00 g, 19,4 mmol.), THF (50,0 mL), hidruro de sodio (931 mg, 23,3 mmol) y la reacción se agitó por 0,5 horas a 0 °C. A solución de yoduro de metilo (3,03 g, 21,3) se añadió luego en forma de porciones. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó por dos horas a 20 °C. La mezcla de reacción se apagó por adición de agua (10,0 mL) a 20 °C y luego se diluyó con acetato de etilo (20,0 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (20,0 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30,0 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo: acetato de etilo 20:1 a 10:1) para dar etil 2-metil-3-oxo-4-fenil-butanoato (3,60 g, 16,3 mmol, 84,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,38 - 7,28 (m, 3H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,87 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 3,65 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,30 - 1,26 (m, 3H).

Etapa B: 2-metilnaftaleno-1.3-diol. A solución de etil 2-metil-3-oxo-4-fenil-butanoato (3,60 g, 16,3 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (19,9 g, 203 mmol) se agitó a 15 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (30,0 mL) y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para lograr 2-metilnaftaleno-1,3-diol (1,80 g, 10,3 mmol, 63,2 % de rendimiento) como un sólido rojo. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁸= 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,29 - 4,20 (s, 2H), 2,41 - 2,24 (s, 3H).

Etapa C: 3-metoxi-2-metil-naftalen-1 -ol. 2-metilnaftaleno-1,3-diol (1,70 g, 9,76 mmol) se añadió a HCl/MeOH (2 M, 35,0 mL) y la mezcla resultante se agitó a 30 °C por 3 días. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (Éter de petróleo: acetato de etilo 1:1) para dar 3-metoxi-2-metilnaftalen-1-ol (800 mg, 4,25 mmol, 43,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ⁸= 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 -7,38 (m, 1H), 7,37 -7,31 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Etapa D: (3-metox¡-2-metil-1-naft¡l)tr¡fluorometanosulfonato. A una mezcla de 3-metoxi-2-metil-naftalen-1-ol (800 mg, 4,25 mmol.) y piridina (504 mg, 6,38 mmol) en DCM (10,0 mL) se añadió anhidruro trifluoroacético (1,44 g, 5,10 mmol) en forma de gotas a 0 °C bajo atmósfera de N². La mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó por un periodo adicional de 5 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (Éter de petróleo: acetato de etilo 1:1) para dar (3-metoxi-2-metil-1-naftil)trifluorometanosulfonato (1,30 g, 4,06 mmol, 95,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)

Etapa E: 1-bromo-3-metox¡-2-met¡l-naftaleno: En un tubo sellado se añadió (3-metoxi-2-metil-1-naftil)trifluorometanosulfonato (466 mg, 1,45 mmol), t-Bu-Brettphos (154 mg, 290 umol), bromuro de potasio (259 mg, 2,17 mmol), PEG-200 (175 mg), 2-butanona (157 mg, 2,17 mmol) y Pd²(dba⁾³(133 mg, 145 umol) en tolueno (10,0 mL) y la mezcla se desgasificó con N²por 5 minutos. Luego, triisobutilaluminio (431 mg, 2,17 mmol) se añadió en forma de porciones a 20 °C. La mezcla se calentó hasta 100 °C por 24 hrs. La mezcla de reacción se vertió en agua (30,0 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20,0 mL x 3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30,0 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó nuevamente por cromatografía de columna (Éter de petróleo:Acetato de etilo 10:1) y luego por TLC preparativa (Éter de petróleo: acetato de etilo 10:1) para dar 1-bromo-3-metoxi-2-metilnaftaleno (700 mg, 2,79 mmol, ^{64 , 1}% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁸= 8,26 -8,17 (m, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 3,98 - 3,95 (m, 3H), 2,56 (s, 3H).

Etapa F: 4-bromo-3-metil-naftalen-2-ol: A una solución de 1-bromo-3-metoxi-2-metil-naftaleno (580 mg, 2,31 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,13 g, 5,78 mmol) en DCM (11,0 mL) se enfrió hasta -78 °C se añadió una solución de BCl³(1 M, 5,78 mL) en forma de gotas durante un periodo de 10 minutos bajo N². La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Luego el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (Éter de petróleo: acetato de etilo 5:1) para dar 4-bromo-3-metil-naftalen-2-ol (500 mg, 2,11 mmol, 91,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H N^mR (400 MHz, CDCh) ⁸= 8,26 - 8,15 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 6,0 Hz, 1H), 7,45 -7,38 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).

Etapa G: 3-benz¡lox¡-1-bromo-2-met¡l-naftaleno. A una mezcla de 4-bromo-3-metil-naftalen-2-ol (265 mg, 1,12 mmol) y bromuro de bencilo (201 mg, 1,18 mmol) en acetonitrilo (3,00 mL) se añadió carbonato de potasio (310 mg, 2,24 mmol) en una porción a 20 °C bajo N². La mezcla luego se agitó a 60 °C por dos horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (Éter de petróleo: acetato de etilo 5:1) para dar el 3-benziloxi-1-bromo-2-metil-naftaleno (250 mg, 695 umol, 31,0 % de rendimiento, 91,0 % de pureza) como un sólido blanco. ES+AP- CI MS m/z 327,0, 329,0 [M+H]+.

Producto intermedio 54

ferc-butil-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-¹-carboxilato

Etapa A: (4-bromo-2-naftil) 2,2-dimetilpropanoato. A una solución de 4-bromonaftalen-2-ol (10 g, 44,8 mmol) y TEA (9,07 g, 89,7 mmol) en DCM (200 mL) se añadió cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (8,11 g, 67,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 10 min. La mezcla de reacción se apagó por adición de agua (50 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na²SO⁴se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA =1:0 a 100:1) para dar (4-bromo-2-naftil) 2,2-dimetilpropanoato (9 g, 29,3 mmol, 65,4 % de rendimiento) como un aceite rojo. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 8,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).

Producto intermedio 55

íerc-butil 4-(2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato.

Etapa A: 7-benz¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡ol. A EtOH (600 mL) se añadió Na (5,56 g, 241 mmol) en porciones y la mezcla se agitó por 1 hora. A esta solución se añadió etil 1-benzil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato (30,0 g, 100 mmol) y urea (14,5 g, 242 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C por 36 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 mL) y se acidificó por adición de HCl (120 mL, 2M) en cuyo punto precipitó un sólido. El sólido se filtró y la torta de filtro se secó al vacío para dar 7-benzil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidina-2,4-diol (22,0 g, 83,8 mmol). ¹HNMR (400MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 10,97 (br s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 7,55 -6,95 (m, 5H), 3,81 -3,50 (m, 2H), 3,26 -2,91 (m, 2H), 2,77 -2,58 (m, 2H), 2,34 -2,09 (m, 2H).

Etapa B: 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidina. A una solución de DIEA (30,1 g, 233 mmol) en POCla (330 g, 2,15 mol) se añadió 7-benzil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d] pirimidina-2,4-diol (20,0 g, 77,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 5 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (400 mL) y se vertió en NaHCO³sat. (200 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 400 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE/DCM = ^{10 / 1}a ⁰/ ¹) para dar 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (7,70 g, 26,2 mmol).

¹HNMR (300MHz, cloroformo-d) ⁸= 7,43 - 7,28 (m, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,66 (br s, 2H), 2,84 (br s, 4H).

Etapa C: terc-butil 4-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) piperazina-1-carboxilato. A una solución de 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (17,3 g, 58,8 mmol) en DMSO (200 mL) se añadió DIEA (19,0 g, 147 mmol) y terc-butil piperazina-1-carboxilato (11,5 g, 61,7 mmol) y la mezcla se agitó a 55 °C por 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (3x200mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por trituration from MTBE (200 mL) para dar tercbutil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (24 g, 52,9 mmol). ES+APCI MS m/z 444,2 [M+H]+.

Etapa D: terc-Butil 4-[7-benz¡l-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carboxilato. Una mezcla de 3-morfolinopropan-1-ol (11,8 g, 81,1 mmol), terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato ^{( 18}g, 40,5 mmol), BINAP (5,05 g, 8,11 mmol), t-BuONa (9,74 g, 101 mmol) y Pd²(dba)³(3,71 g, 4,05 mmol) en tolueno (300 mL) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y la mezcla se agitó a 110 °C por 3 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se vertió en H²O (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x300 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo = 100/1 a 5/1) para dar ferc-Butil 4-[7-benzil-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato (14 g, 22,5 mmol). ES+APCI MS m/z 553,4 [M+H]+.

Etapa E: ferc-bulil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-cnpirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato. A una solución de terc-butil 4-[7-benzil-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (14 g, 25,3 mmol) en MeOH (1 L) se añadió Pd/C seco (3 g, 10 % de pureza) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 40 °C por 10 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua (0,1TFA)/acetonitrilo] para dar terc-butil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato (6,5 g, 13,9 mmol). ES+APCI MS m/z 463,4 [^m+H]+.

Producto intermedio 56

Naftalen-1-iltrifluorometanosulfonato. alfa-Naftol (4 g, 27,74 mmol) se disolvió en DCM (200 mL) en un frasco de 3 cuellos. La reacción se enfrió hasta 10 °C en un baño de agua. N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,846 ml, 27,74 mmol) y anhidruro trifluorometanosulfónico (4,668 ml, 27,74 mmol) se añadieron a la solución en forma de gotas. La reacción se agitó a 10 °C por 2 horas. TLC (25 % EtOAc, UV vis) mostró que la reacción se completó. A los compuestos orgánicos se añadió agua (2X) y salmuera (2X). Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío. El concentrado se purificó usando cromatografía de fase normal en la CombiFlash (0 %-12 % EtOAc:Hexanos). Todas las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y se concentraron al vacío para dar naftalen-1-il trifluorometanosulfonato (6,77 g, 24,51 mmol, 88,34 % de rendimiento).

Producto intermedio 57

Terc-butil (S)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato

A una solución de (S)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina (1,0 g, 4,62 mmol) en DCE (92,47 ml, 4,624 mmol) se añadió formaldehído (3,474 ml, 46,24 mmol) (37 % en agua) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (4,9 g, 23,12 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 2,5 horas. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (30 mL), se agitó por 10 min luego se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. ES+APCI MS m/z 231,1 [M+H]+.

Producto intermedio 58

Terc-butil (R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato

El compuesto del título se preparó como el Producto intermedio 57, sustituyendo terc-butil (R)-2-(hidroximetil)piperazina-l-carboxilato for (S)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina. ES+APCI MS m/z 231,1 [M+H]+ Producto intermedio 59

1-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-(metoximetoxi)benzeno

A un frasco de fondo redondo se añadió THF (8,87 ml, 4,44 mmol) seguido por hidruro de sodio, 60 % de dispersión en aceite mineral (0,213 g, 5,32 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C luego 3-bromo-5-cloro-4-fluorofenol (1,0 g, 4,44 mmol) se añadió en forma de porciones. Cuando termina el burbujeo la mezcla oscura resultante se agitó a 0 °C por 30 min. luego clorometil metil éter (0,421 ml, 5,54 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente donde esta se agitó por 2 hr. Una solución de cloruro de amonio acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se sometió a cromatografía (0-15 % EtOAc en hexanos) para proporcionar producto como un aceite claro.

Producto intermedio 60

4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)indazol

Etapa A: 4-bromo-1-tetrah¡drop¡ran-2-il-5-(tr¡fluoromet¡l)¡ndazol: A una solución de 4-bromo-5-(trifluorometil)-1H-indazol (500 mg, 1,89 mmol, 1 eq) en DCM (10 mL) se añadió 3,4-dihidro-2H-piran (476 mg, 5,66 mmol, 517 uL, 3 eq) y TsOH H²O (35,9 mg, 188 umol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², PE:EA=10:1 a 1:1) para dar 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)indazol (480 mg, 1,37 mmol, 72,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo.1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸8,20 (s, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 5,70 (dd, J=2,8, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,56 -2,50 (m, 1H), 2,27 -2,04(m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 1H).

Producto intermedio 61

⁸-bromo-⁶-ímetoximetox¡)qu¡nol¡na: Una suspensión agitada de ⁸-bromoquinolin-⁶-ol (1,00 g, 4,46 mmol) en DCM (20 mL) se enfrió hasta 0 °C y diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,7 mmol, 1,5 eq.) se añadió seguido por cloro(metoxi)metano (0,41 mL, 5,4 mmol, 1,2 eq.) en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se añadió amoníaco acuoso concentrado (0,5 mL, ~5 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice, Redisep 40g, usando 20 % EtOAc/hexano como eluyente para dar a polvo incoloro (0,52 g, 44 %). ES+APCI MS m/z 268,0, [M+H]+.

EJEMPLO 1

¹-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1 -ona

Etapa A: terc-butil 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: En 2 mL de acetamida de dimetilo se combinaron terc-butil 4-doro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (1,0 g, 3,7 mmol), trietilamina (1,0 mL, 7,4 mmol), y benzil 1-piperazinacarboxilato (0,86 mL, 4,4 mmol). El recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C con agitación. Después 5 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con metil t-butil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con cloruro de amonio saturado y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite grueso. El aceite se sometió a cromatografía (RediSep®, 24 g) eluyendo con 1:1 acetato de etilo/Hexanos para dar terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (1,3 g, 2,9 mmol, 77 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 454,2 [M+H]+.

Etapa B: Benzil 4-(5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (1,58 g, 3,484 mmol) en diclorometano (11,61 mL, 3,484 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (^{2 , 6 6 8}mL, 34,84 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con secuencialmente con 1M NaOH y salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 24G Isco RediSep® Gold, 10 a 20 % metanol/diclorometano) para lograr el producto (1,1 g, 89 %) como una espuma blancuzca. ES+APCI MS m/z 354,2 [M+H]+.

Etapa C: benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: A un vial se añadió tris(dibenzilideneacetona)dipaladio (0) (0,0069 g, 0,0075 mmol), racemic-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,0096 g, 0,015 mmol) y tolueno (0,62 mL, 0,19 mmol). Argón se burbujeó a través de la mezcla por 5 minutos y luego el vial se tapó y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego terc-butóxido de sodio (0,036 g, 0,37 mmol) se añadió seguido por 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno (0,050 g, 0,19 mmol) y benzil 4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,13 g, 0,37 mmol). El vial se tapó y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se filtró a través de papel GF/F. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 12G Isco RediSep®, 10-50 % de acetato de etilo/diclorometano) para lograr el producto (0,062 g, 61 %) como una espuma blancuzca. ES+APCI MS m/z 540,3 [M+H]+.

Etapa D: 7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na: A una solución de benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,061 g, 0,11 mmol) en etanol (1,1 mL, 0,11 mmol) y tetrahidrofurano (1,1 mL, 0,11 mmol) se añadió paladio (0,024 g, 0,011 mmol) (tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). Una atmósfera de H²se introdujo en el recipiente de reacción mediante vacío, y luego la mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de H². La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2,5 horas, luego se diluyó con metanol y se filtró a través de papel GF/F. El filtrado incoloro se concentró al vacío con tolueno para proporcionar una espuma blancuzca (0,048 g, 105 %) que se usó directamente en la siguiente etapa. ES+APCI MS m/z 406,2 [M+H]+.

Etapa E: t :í ^ ;( ^ ;( ^ ;(metoximetoxijn^^^^:1^ );5^^^^etrah^ropiri^[3^-d^^^!^in-4-ir)piperazin1^jprop-2-en-1^ ona: A una suspensión de 7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (0,046 g, 0,11 mmol) en diclorometano (1,1 mL, 0,11 mmol) a temperatura ambiente se añadió cloruro de acriloilo (1,2 mL, 0,12 mmol) (se preparó recientemente 0,1 M solución en diclorometano) seguido por trietilamina (0,032 mL, 0,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 12G Isco RediSep®, acetato de etilo) para lograr el producto (0,042 g, 79 %) como una espuma sólida blancuzca. ES+APCI MS m/z ^{4 6 0 , 2}[M+H]+.

Etapa F: 1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-(4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,034 g, 0,074 mmol) en acetato de etilo (0,74 mL, 0,074 mmol) se añadió ácido hidroclórico (5 a ⁶N solución en 2-propanol (0,44 mL, 2,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se filtró a través de a filtro de polipropileno y el sólido recogido se lavó con acetato de etilo y hexanos para proporcionar el producto como la sal de HCl. El material impuro se trató con 1 mL de hidróxido de amonio /metanol para apagar el ácido y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en 10 % metanol/diclorometano y se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 12G Isco RediSep®, 2 a 5 % metanol/acetato de etilo) para lograr el producto (0,008 g, 25 %) como un sólido blancuzco. ES+APCI MS m/z 416,2 [M+H]+.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) ⁸8,49 (s, 1H), 8,07 (app d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (app d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,23 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (br s, 2H), 3,80 (app t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,63 (br s, 4H), 3,35 (br s, 2H), 3,03 (br s, 2H).

E JE M P L O 2

1-(4-(7-(7-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando 2-bromo-7-(metoximetoxi)naftaleno en lugar de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 416,1 [M+H]+.

EJEMPLO 3

1-(4-(7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando 1-yodonaftaleno en lugar de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 400,2 [M+H]+.

EJEMPLO 4

1-(4-(7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando 2-bromo-1-fluoro-3-(metoximetil)benzeno en lugar de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 384,2 [M+H]+.

EJEMPLO 5

1-(4-(7-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando 2-bromo-1-fluoro-4-(metoximetoxi)benzeno en lugar de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 384,2 [M+H]+.

EJEMPLO ⁶

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapas A-C: benzil 4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato: Se s¡ntet¡zó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Etapas A-C. usando terc-but¡l 4-cloro-6-met¡l-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato en lugar de 4-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato en la Etapa A. ES+ApC i MS m/z 430.2 [M+H]+.

Etapa D1: benz¡l 4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0.05 g. 0.09 mmol) en ¡sopropanol (10 mL) se añad¡ó cloruro de h¡drógeno (5-6M en ¡sopropanol) (0.02 mL. 0.09 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora. La reacc¡ón se concentró al vacío y el concentrado se part¡c¡onó entre acetato de et¡lo y agua para convert¡r el mater¡al a la base l¡bre. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío para dar benz¡l 4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0.005 g. 0.010 mmol. 11 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 510.3 [M+H1+.

Etapa D2: 4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-ol: Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Etapa D.

Etapa E: 1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo ¹, Etapa E.

EJEMPLO 7

1-(4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona Etapas A-D: benz¡l 4-(7-(5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: Se s¡ntet¡zó de acuerdo al Esquema General 1. Etapas A-C. usando 4-bromo-5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol en lugar de 1-bromo-3-(metox¡metox¡)naftaleno en la Etapa C

Etapa D1: benz¡l 4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-(7-(5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0.16 g. 0.26 mmol) en d¡clorometano (10 mL) se añad¡ó ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co (0.89 g. 7.8 mmol) segu¡do por an¡sol (0.028 g. 0.26 mmol). y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 3 horas a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se concentró al vacío y el mater¡al concentrado se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y se lavó con salmuera bás¡ca. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío. El mater¡al crudo se somet¡ó a cromatografía usando 0 a 10 % metanol/d¡clorometano como eluyente para dar benz¡l 4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,05 g, 38 %). ES+APCI MS m/z 484,2 [M+H]+.

Etapa D2: 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina: Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Etapa D.

Etapa E: 1-(4-(7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona: Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Etapa E.

EJEMPLO ⁸

(S)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimi-din-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-cloro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato: Benzil 1-piperazinacarboxilato (1,268 mL, 6,575 mmol) y terc-Butil 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3 4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato (2 g, 6,575 mmol) se disolvieron en acetamida de dimetilo (10 mL) y se trató con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,445 mL, 19,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía (CombiFlash®, 0 %-50 % de acetato de etilo:Hexanos como eluyente para proporcionar el producto (2,69g, 83 %). ES+APCI MS m/z 488,2, 490,2 [M+H]+.

Etapa B: terc-butil (S)-4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato: Terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-cloro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (235 mg, 0,482 mmol), y (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol (497 mg, 4,82 mmol) se añadieron a dioxano (0,5 mL) y se calentó hasta ¹⁰⁰°C por 3 días. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por gel de sílice (Biotage Isolera, 0-12 % metanol en diclorometano) para proporcionar terc-butil (S)-4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (200 mg, 0,361 mmol, 74,9 % de rendimiento). ES+a Pc I MS m/z 555,3 [M+H]+.

Etapa C: benzil (S)-4-(2-((1-(d¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)ox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una solución de terc-butil (S)-4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-((I-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidina-7(6H)-carboxilato (200 mg, 0,3606 mmol) en diclorometano (1202 pL, 0,3606 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (828,3 pL, 10,82 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con 1M NaOH seguido por salmuera y luego se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 24G Isco Red¡Sep®Gold, 10 a 20 % metanol/diclorometano) para lograr el producto como una espuma blancuzca (0,135 g, 83 %). ES+APCI MS m/z 455,2 [M+H]+.

Etapa D: benzil (S)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: A un vial se añadió tris(dibenzilideneacetona)dipaladio (0) (21,8 mg, 0,0238 mmol), racémico-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (30,4 mg, 0,0488 mmol) y tolueno (991 pL, 0,297 mmol). Argón se burbujeó a través de la mezcla por 5 minutos y luego el vial se tapó y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y terc-butóxido de sodio (57,2 mg, 0,595 mmol) se añadió seguido por 3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato (100 mg, 0,297 mmol) y benzil (S)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (135 mg, 0,297 mmol). El vial se tapó y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 18 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El material crudo se purificó por gel de sílice (Biotage Isolera, 0-11 % metanol/diclorometano para proporcionar benzil (S)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato ^{( 68}mg, 0,106 mmol, 35,7 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 641,3 [M+H]+.

Etapa E: (S)-2-((7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina: A una solución de benzil (S)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato ^{( 68}mg, 0,11 mmol) en etanol ^{( 1061}pL, 0,11 mmol) y tetrahidrofurano (1061 pL, 0,11 mmol) se añadió Paladio (113 mg, 0,053 mmol) (tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). Una atmósfera de H²se introdujo mediante vacío y luego el recipiente de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de H². La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de papel GF/F. El filtrado incoloro se concentró para proporcionar (S)-2-((7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)ox¡)-N,N-d¡met¡lpropan-1-amina (54 mg, 100 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. ES+APCI MS m/z 507,3 [M+H]+.

Etapa F: (S)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: A una suspensión de (S)-2-((7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)oxi)-N,N-d¡met¡lpropan-1-am¡na (54 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (1066 pL, 0,11 mmol) a temperatura ambiente se añadió cloruro de acriloilo (1279 pL, 0,13 mmol) (se preparó recientemente 0,1 M solución en DCM) seguido por trietilamina (30 mL, 0,21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía de columna (Biotage Isolera, 12G Isco RediSep®, 0-15 % metanol/diclorometano) para lograr (S)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (51 mg, 0,091 mmol, 85 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 561,3 [M+H]+.

Etapa G: 1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-¡l)prop-2-en-1-ona: (S)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (51 mg, 0,091 mmol) se añadió a un vial que contenía 350 mL de metanol y algunas gotas de tetrahidrofurano y el vial de reacción se tapó. HCl (379 pL, 2,3 mmol) (⁶M aqueous) se añadió con agitación, y la mezcla se calentó hasta 55 °C por 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. Una solución bicarbonato saturado se añadió y la reacción se extrajo con 10 % metanol en diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por gel de sílice (Biotage Isolera, 4-20 % metanol en diclorometano con 1 % de cloruro de amonio concentrado) para proporcionar el producto del título (25,3 mg, 54 %). ES+APCI MS m/z 517,2 [M+H]+.

¹H NMR (400 MHz, CDCla) ⁸7,90 (d, 1H, J=8,314Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,021), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H). 6,72 (m, 1H), 6,56-6,48 (m, 2H), 6,32 (dd, 1H, J=16,726, 1,858), 5,73 (dd, 1H, J=10,368, 1,858), 5,45 (m, 1H), 4,09-3,94 (m, 2H), 3,63 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,16 (bs, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,60 (bs, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,43 (s, ⁶H), 1,31 (d, 3H, J=6,162 Hz)

EJEMPLO 9

1- (4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²- en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI m S m/z 503,2 [M+H]+.

EJEMPLO 10

1-(4-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 3-(dimetilamino)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI M^sm/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 11

1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

S e s in te tizó de acu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando 1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en lu ga r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M ^sm /z 517 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 12

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 1-metilpiperazina en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI ^mS m/z 514,3 [M+H]+.

EJEMPLO 13

1-(4-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando N,N-dimetilpirrolidin-3-amina en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI Ms m/z 528,3 [M+H]+.

EJEMPLO 14

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando benzil (S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato en lugar de benzil piperazina-1-carboxilato en la Etapa A y usando 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 15

(R)-1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-metilpiperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, sustituyendo benzil (R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato for benzil piperazina-1-carboxilato en la Etapa A y 2-(dimetilamino)etan-1-ol por (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 16

1-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando benzil 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato en lugar de benzil piperazina-1-carboxilato en la Etapa A y sustituyendo 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 515,3 [M+H]+.

EJEMPLO 17

1-(4-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando N ,N -d im e tilp ip e rid in -4 -a m in a en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M ^sm /z 580 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 18

1-(6-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando benzil 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato en lugar de benzil piperazina-1-carboxilato en la Etapa A y sustituyendo 1-(dimetilamino)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 19

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando (R)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 20

1-(6-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)prop-2-en-l-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando benzil 2 ,6 -d ia z a s p iro [3 ,3 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to en lu g a r de benzil p ip e ra z in a -1 -ca rb o x ila to en la E tapa A y s u s titu ye n d o 3 -(d im e tila m in o )p ro p a n -1 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 529 ,3 [M H ]+.

E JE M P L O 21

1-(4-(2-((4-(dimetilamino)butan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 4-(dimetilamino)butan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI ^mS m/z 531,3 [M+H]+.

EJEMPLO 22

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 1 -metilpiperidin-4-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 23

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando 1 -m e tilp irro lid in -3 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 515 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 24

1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 1-(dimetilamino)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, usando I-bromo naftaleno en lugar de of3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D, y eliminating Etapa G. ES+APCI MS m/z 501,3 [M+H]+.

EJEMPLO 25

1-(4-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)-7-(1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 3-(dimetilamino)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, usando (1-bromoetil)benzeno en lugar de 3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D, y eliminating Etapa G. eS+APCI MS m/z 559,3 [M+H]+.

EJEMPLO 26

1-(4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando 2-(piperazin-1-il)acetato de etilo en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. Después Etapa D, se llevó a cabo la siguiente reacción de saponificación: Benzil 4-(2-(4-(2-acetoxietil)piperazin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato se disolvió en THF (5 mL) y se añadió 2 M LiOH (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 hr. se añadió NH⁴Cl saturado y la reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se purificó por gel de sílice (Biotage Isolera Gold, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM) para proporcionar benzil 4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8 tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato. El resto de la síntesis se llevó a cabo como en el Ejemplo ⁸, etapa E. ES+APCI MS m/z 544,3 [M+H]+.

EJEMPLO 27

1-((S)-4-(2-(((R)-1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando benzil (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato en lugar de benzil piperazina-¹-carboxilato en la Etapa A y usando (R)-¹-(dimetilamino)propan-²-ol en lugar de (S)-¹-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 531,3 [M+H]+.

EJEMPLO 28

(S)-1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo ⁸, usando benzil (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato en lugar de benzil piperazina-1-carboxilato en la Etapa A y usando 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 517,2 [M+H]+.

EJEMPLO 29

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-morfolinoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-¹-ona

S e s in te tizó de acu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8, usando 2 -m o rfo lin o e ta n -1 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tap a B. E S A P C I M S m /z 545 ,2 [M H ]+.

E JE M P L O 30

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando morfolina en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 501,3 [M+H]+.

EJEMPLO 31

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando pirrolidina en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 485,2 [M+H]+.

EJEMPLO 32

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l E je m p lo 8, usando (R )-1 -(p irro lid in -1 - il)p ro p a n -2 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 543 ,4 [M+H]+.

E JE M P L O 33

1-(4-(2-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona trifluoroacetato

Etapa A: benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una mezcla de benz¡l 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (300 mg, 463,12 jmol, 1,00 eq) y 2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etanol (166 mg, 926 jmol, 2,00 eq) en tolueno (10,0 mL) se añadió NaOBu-t (133 mg, 1,39 mmol, 3,00 eq), BINAP (57,7 mg, 92,6 |jmol, 0,20 eq), Pd²(dba)³(42,4 mg, 46,3 jmol, 0,10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 12 horas bajo N². La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (3 x 10 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida inversa (40 % MeCN en agua (0,1 % TFA) para dar benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (230 mg, 301 jmol, 65,1 % de rendimiento) como un sólido marrón. ESI M^sm/z 763,5 [M+H]+.

Etapa B: 4-[2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxil-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol: A una solución de benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (190 mg, 249 jmol, 1,00 eq) en MeOH (10,0 mL) se añadió Pd/C (100 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 40 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 4-[2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol (90,0 mg, 167 jmol, 67,1 % de rendimiento) como un sólido marrón. ESI MS m/z 539,4 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]piri-midin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 4-[2-[2-(1,1 -dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-4-piperazin-1 -il-⁶,⁸-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol (90,0 mg, 167 jmol, 1,00 eq) y DIEA (64,8 mg, 501 jmol, 87,5 jL, 3,00 eq) en DCM (2,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (19,0 mg, 150 jmol, 0,90 eq) a -40 °C. La mezcla de reacción se agitó a -40 °C por 0,5 h. La mezcla de reacción se apagó con 1 mL de MeOH y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna HPLC preparativa: Fenomenex Synergi C18150*25*, 10 j; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) -ACN]; B%: 12 %-42 %, 11 min para dar 1-[4-[2-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona trifluoroacetato (32,6 mg, 50,2 jmol, 30,0 % de rendimiento, 91,3 % de pureza) como un sólido marrón. ESI MS m/z 593,5 [M+H]+.

EJEMPLO 34

1-(4-(2-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4 il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona trifluoroacetato

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 33, usando 3-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)propan-1-ol en lugar de 2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etanol en la Etapa A. ESI MS m/z 607,5 [M+H]+.

EJEMPLO 35

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(4-morfolinobutoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-¹-ona trifluoroacetato

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 33, usando 4-morfolinobutan-1-ol en lugar de 2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etanol en la Etapa A. ESI MS m/z 573,4 [M+H]+.

EJEMPLO 36

(R)-1-(4-(2-((1-(4-acetilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 33, usando 1-[4-[(2R)-2-hidroxipropil]piperazin-1-il]etanona en lugar de 2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etanol en la Etapa A. ESI MS m/z ^{6 0 0 , 6}[M+H]+.

EJEMPLO 37

1-(4-(2-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: benzil 4-[2-[2-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una soluc¡ón de 1-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (277 mg, 1,61 mmol, 2,60 eq) en THF (8,00 mL) se añadió NaH (49,4 mg, 1,23 mmol, 60 % de pureza, 2,00 eq) a 0 °C.La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 minutos. A la mezcla se añadió benz¡l-4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naftil)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato(400 mg, 618 pmol, 1,00 eq) en THF (2,00 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 minutos. La mezcla de reacción se apagó con NH⁴Cl saturado ^{( 6}mL) y agua ^{( 6}mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío para dar benzil 4-[2-[2-(4-acetilpiperaz¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]piperaz¡na-1-carbox¡lato (450 mg, 534 pmol, 86,5 % de rendimiento, 89,7 % de pureza) como un sólido marrón. ESI M^sm/z 756,3 [M+H]+.

Etapa B: 1-[4-[2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l]ox¡]et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona: A una solución de benzil 4-[2-[2-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-benzilox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-pir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1 -carboxilato (200 mg, ^{2 6 4}pmol, 1,00 eq) en THF (10,0 mL) se añadió Pd/C (100 mg, 10 % de pureza) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 40 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con THF (3 x 5 mL). El filtrado se concentró al vacío para dar 1-[4-[2-[[7-(3-hidrox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il]ox¡]et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (80,0 mg, 150 pmol, 56,9 % de rendimiento) como un sól¡do marrón.

Etapa C: 1-[4-[2-[2-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-dih¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡]et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (80,0 mg, 150 pmol, 1,00 eq) y DIEA (58,3 mg, 451 pmol, 78,8 pL, 3,00 eq) en DCM (2,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (14,2 mg, 113 pmol, 0,75 eq) a - 40 °C por 0,5 h. La mezcla de reacc¡ón se apagó con MeOH (1 mL) y se d¡luyó con DCM (20 mL) luego se lavó con agua (5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa: Fenomenex Gemini 150*25mm*, 10 p; fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v) - ACN]; B%: 30 %-55 %, 10 min para dar 1-[4-[2-[2-(4-acetilpiperaz¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (13,8 mg, 23,3 pmol, 15,5 % de rend¡m¡ento, 98,7 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 586,3 [M+H]+.

EJEMPLO 38

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 37, usando 3-(1-piperidil)propan-1-ol en lugar de 1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona en la Etapa A. ESI MS m/z 557,5 [M+H]+.

EJEMPLO 39

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 37, usando 3-pirrolidin-1 -ilpropan-1-ol en lugar de 1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona en la Etapa A. ESI MS m/z 543,3 [M+h ]+.

EJEMPLO 40

1-(4-(2-(4-(dimetilamino)butoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1 il)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 37, usando 4-(dimetilamino)butan-1-ol en lugar de 1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona en la Etapa A. ESI MS m/z 531,4 [M+H]+.

EJEMPLO 41

1-(4-(7-(3-ciclopropil-5-hidroxifenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona trifluoroacetato

Etapa A: 4-[7-(3-benziloxi-5-ciclopropil-fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una mezcla de benzil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-dÍpirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400 mg, 805 jmol, 1,00 eq) y 1-benzilox¡-3-bromo-5-ddopropil-benzeno (268 mg, ^{88 6}jmol, 1,10 eq) en tolueno (10,0 mL) se añadió 2-dicidohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (75,2 mg, 161 |jmol, 0,20 eq), Pd²(dba)³(111 mg, 121 jmol, 0,15 eq) y CS²CO³(656 mg, 2,01 mmol, 2,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 12 horas bajo N². La mezcla se añadió a agua (15 mL) y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo = 3:1 a Diclorometano: Metanol = 10:1) para dar benzil 4-[7-(3-benziloxi-5-ciclopropil-fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (170 mg, 230 mmol, 28,5 % de rendimiento, 97,2 % de pureza) como un aceite marrón. ESI MS m/z 719,6 [M+H]+.

Etapa B: 3-c¡cloprop¡l-5-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-4-p¡ perazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]fenol A una mezcla de benzil 4-[7-(3-benziloxi-5-ciclopropil-fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-¹-carboxilato (150 mg, 209 jmol, ^{1 , 00} eq) en MeOH (10,0 mL) se añadió Pd/C (150 mg, ¹⁰% de pureza) y CH³COOH (25,1 mg, 417,3 jmol, 23,9 jL, 2,00 eq). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 Psi) a 40 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El producto 3-ciclopropil-5-[2-(3-morfolinopropoxi)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]fenol diacetato (80,0 mg, 130 jmol, 62,4 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. ^eSⁱMS m/z 495,2 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[7-(3-ciclopropil-5-hidroxi-fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona A una mezcla de 3-ciclopropil-5-[2-(3-morfolinopropoxi)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]fenol diacetato (80,0 mg, 130 mmol, 1,00 eq) en dCm (2,00 mL) se añadió DIEA (168 mg, 1,30 mmol, 227 jL, 10,0 eq) y prop-2-enoil prop-2-enoato (13,1 mg, 104 jmol, 0,80 eq) a -78 °C, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (2 eq, 10 mg), luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Instrumento: GX-K; Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*, 10 j ; Condiciones: agua (0,1 % TFA)-ACN; inicio B: ⁸; fin B: 38; Tiempo de gradiente (min): 11; 100 % B Tiempo de mantenimiento (min): 2; Tasa de flujo (mL/min): 25). El producto aislado se concentró por liofilización. El producto 1-[4-[7-(3-ciclopropil-5-hidroxi-fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona trifluoroacetato (21,5 mg, 31,1 jmol, 23,9 % de rendimiento, 95,8 % de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo. ESI MS m/z 549,5 [M+H]+.

E JE M P L O 42

1-(4-(7-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, usando 4-(benziloxi)-2-bromo-1-fluorobenzeno en lugar de 1-benzNoxi-3-bromo-5-cidopropN-benzeno en la Etapa A. ESI MS m/z 527,4 [M+H]+.

EJEMPLO 43

1-(4-(7-(3-hidroxi-6-metilnaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: benzil 4-[7-(3-metoxi-6-metil-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benzil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (500 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq), (3-metoxi-6-metil-1-naftil)trifluorometanosulfonato (483 mg, 1,51 mmol, 1,50 eq), CS²CO³(820 mg, 2,52 mmol, 2,50 eq), 2-dicidohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (93,9 mg, 201,3 pmol, 0,20 eq) y Pd²(dba⁾³(92,2 mg, 100 pmol, 0,10 eq) en tolueno (3,00 mL) se agitó a 90 °C por 10 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50,0 mL). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa sobre gel de sílice (0,1 % TFA agua/acetonitrilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2,00 mL), luego se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar benzil 4-[7-(3-metoxi-6-metil-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400. mg, 599 pmol, 59,4 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 667,6 [M+H]+.

Etapa B: 4-[3-[[7-(3-metoxi-6-metil-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-illoxilpropillmorfolina: A una solución de benzil 4-[7-(3-metoxi-6-metil-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (370 mg, 554 pmol, 1,00 eq) en MeOH (10,0 mL) se añadió Pd-C (100 mg, 10 % de pureza) y AcOH (^{6 6 , 6}mg, 1,11 mmol, 2,00 eq) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 40 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-[3-[[7-(3-metoxi-6-metil-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina (295 mg, 553 mmol, 99,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ESI MS m/z 533,6 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[7-(3-metox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de prop-2-eno¡l prop-2-enoato (56,8 mg, 450 mmol, 0,80 eq) y DIEA (727 mg, 5,63 mmol, 983 mL, 10,0 eq) en DCM (2,00 mL) se añadió una solución de 4-[3-[[7-(3-metox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]prop¡l]morfol¡na (300 mg, 563 mmol, 1,00 eq) DCM (1,00 mL) a - 40 °C bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de MeOH (50 |^jL) a -40 °C, se d¡luyó con agua (10,0 mL), se extrajo con DCM(10,0 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 1-[4-[7-(3-metox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (270 mg, 460 jmol, 81,7 % de rend¡m¡ento) ESI MS m/z 587,6 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 1-[4-[7-(3-metox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (100 mg, 170 mmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 mL) se añad¡ó BBr³(213 mg, 852 mmol, 82,1 mL, 5,00 eq) a -78 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C por 1 hora. La mezcla se enfr¡ó hasta -78 °C y se d¡luyó con DCM (20,0 mL), se apagó por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón (5,00 mL) y se ag¡tó a -78 °C por 10 m¡ns, luego se calentó hasta 0 °C. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 15,0 mL), se lavó con salmuera (1 x 20,0 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ C18 250*50 mm*, 10 ^j; fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 27 %-57 %, ¹²m¡n) para proporc¡onar 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-6-met¡l-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (11,0 mg, 18,6 jmol, 10,9 % de rend¡m¡ento, 97,0 % de pureza) como un sól¡do marrón. ESI MS m/z 573,6 [M+H]+.

EJEMPLO 44

1- (4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-²- en-¹-ona

Etapa A: benz¡l 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq), 2-[(4-bromo-5-met¡l-¡ndazol-1-¡l)metox¡] et¡ltr¡met¡ls¡lano (448 mg, 1,31 mmol, 1,30 eq), Cs²CO³(822 mg, 2,53 mmol, 2,50 eq), Pd²(dba⁾³(138 mg, 151 jmol, 0,15 eq) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡l (RuPhos) (94,3 mg, 202 jmol, 0,20 eq) en tolueno (20,0 mL) se desgas¡f¡có y se purgó con n¡trógeno 3 veces, y se ag¡tó a 90 °C por 10 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 50,0 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (0,1 % TFA agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar benz¡l 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (420 mg, 554 jmol, 54,9 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llo. ESI MS m/z 757,6 [M+H]+.

Etapa B: ferc-but¡l 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l) ¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (370 mg, 488 mmol, 1,00 eq) en MeOH (10,0 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (98,9 mg, 977 jmol, 135 ^jL, 2,00 eq), Pd/C(100 mg, 10 % de pureza) y ferc-butox¡carbon¡l ferc-but¡l carbonato (213 mg, 977 mmol, 224 mL, 2,00 eq) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno var¡as veces. La mezcla se ag¡tó bajo h¡drógeno (15 ps¡) a 40 °C por 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 1:0 a 10:1) para proporc¡onar ferc-but¡l 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (340 mg, 470 jmol, 96,2 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te marrón. ESI MS m/z 723,5 [M+H]+.

Etapa C: 4-[3-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1ox¡1prop¡l1morfol¡na trifluoroacetato: A una soluc¡ón de terc-but/l4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (150 mg. 207 pmol. 1.00 eq) en DCM (500 pL) se añad¡ó TFA (354 mg. 3.11 mmol. 230 pL. 15.0 eq). La mezcla se ag¡tó a 25 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para proporc¡onar 4-[3-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1ox¡1prop¡l]morfol¡na tr¡fluoroacetato (125 mg. 206 pmol. 99.3 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te marrón y usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. ESI MS m/z 493.4 [M+H]+.

Etapa D 1-[4-[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 4-[3-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1ox¡1prop¡l]morfol¡na tr¡fluoroacetato (120 mg. 197 pmol. 1.00 eq, TFA) y DIEA (255 mg. 1.98 mmol. 345 pL. ^{10 . 0} eq) en d¡clorometano (^{2 . 00}mL) se añad¡ó una soluc¡ón de prop-²-eno¡l prop-²-enoato (19.9 mg. 158 pmol.

0.80 eq) d¡clorometano (1.00 mL) a -40 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de MeOH (50.0 mL) a -40 °C. se d¡luyó con agua (10.0 mL). se extrajo con d¡clorometano (10.0 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*. 10 m; fase móv¡l: [agua (0.05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v) - ACN]; B%: 30 %-60 %. 10 m¡n) para proporc¡onar 1-[4-[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (19.0 mg. 34.4 pmol. 17.4 % de rend¡m¡ento. 99.0 % de pureza) como un sól¡do blanco. ESI MS m/z 547.5 [M+H]+.

EJEMPLO 45

1-((1R.5S)-3-(2-((1-(d¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)ox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1 -¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-but¡l 3-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5^-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato: A una mezcla de 7-benz¡l-2.4-d¡cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na (920 mg. 3.13 mmol. 1.00 eq) y terc-but¡l 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato (677 mg. 3.19 mmol. 1.02 eq) en DMSO (18.0 mL) se añad¡ó DIEA (1.21 g. 9.39 mmol. 1.64 mL. 3.00 teq). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C por 1 hora. La mezcla se d¡luyó con. se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). se lavó con agua (10 mL). en HCl (5 mL). NaHCO3 (15 mL). y salmuera (15 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar terc-but¡l 3-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato (1.30 g. 2.41 mmol. 76.9 % de rend¡m¡ento. 87.0 % de pureza) como un ace¡te marrón que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI MS m/z 470.2 [M+H]+.

Etapa B: terc-but¡l 3-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato: A una soluc¡ón de 1-(d¡met¡lam¡no)propan-2-ol (857 mg. 8.31 mmol. 942 pL.

3.00 teq) en Th F (40.0 mL) se añad¡ó NaH (222 mg. 5.54 mmol. 60.0 % de pureza. 2.00 teq) a 15 °C bajo N². Después de ag¡tar a 15 °C por 0.5 hora. se añad¡ó terc-but¡l 3-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato (1.30 g. 2.77 mmol. 1.00 teq). La mezcla se ag¡tó a 100 °C por 12 horas en un tubo sellado. La reacc¡ón se apagó lentamente con agua (3 mL) y luego se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (DCM/MeOH 60:1 a 10:1) para dar terc-but¡l 3-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato (700 mg. 1.07 mmol. 38.8 % de rend¡m¡ento. 82.4 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo.

Etapa C: terc-but¡l 3-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡1-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but/l 3-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡l am¡no)-1-met¡letox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato (700 mg. 1.30 mmol. 1.00 teq) en MeOH (30.0 mL) se añad¡ó Pd/C (200 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno 4 veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 40 °C por 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (DCM/MeOH 50:1 a 5:1) para dar terc-butil 3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato (500 mg, 952 mmol, 73,2 % de rendimiento, 85,0 % de pureza) como un aceite amarillo.

Etapa D: ferc-butil 3-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato: Pd²(dba⁾³(84,1 mg, 91,8 jmol, 0,10 teq) se añadió a una solución de ferc-butil 3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-⁸-carboxilato (410 mg, 918 jmol, 1,00 teq), 3-benziloxi-1-bromonaftaleno (293 mg, 936 jmol, 1,02 teq), 2-diciclohexilfosfino-²',⁶'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (85,7 mg, 184 jmol, ^{0 , 2 0} teq) y Cs²CO³(897 mg, 2,75 mmol, 3.00 teq) en dioxano (9,00 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 7 horas bajo N²y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (DCM/MeOH 100:1 a 20:1) para dar terc-butil 3-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (317 mg, 441 jmol, 48,1 % de rendimiento, 94,5 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 679,2 [M+H]+.

Etapa E: terc-butil 3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3.8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato: A una solución de terc-butil 3-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (340 mg, 501 jmol, 1.00 eq) en MeOH (6,80 mL) se añadió Pd/C (120 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno 4 veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 40 °C por 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar terc-butil 3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (210 mg, 316 jmol, 63,1 % de rendimiento, ^{8 8 , 6}% de pureza) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 589,3 [M+H]+. Etapa F: 4-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-¡l]naftalen-2-ol trifluoroacetato: A una solución de terc-butil 3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6.8- dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (180 mg, 306 mmol, 1,00 eq) en DCM (230 |^jL) se añadió TFA (349 mg, 3,06 mmol, 226 jL, 10,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C por 0,5 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 4-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-[2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol trifluoroacetato (528 mg, crudo) como un aceite rojo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 489,2 [M+H]+.

Etapa G: 1-[3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 4-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol trifluoroacetato (149 mg, 306 jmol, 1.00 eq) y DⁱE^a(1,36 g, 10,5 mmol, 1,84 mL, 34,5 eq) en DCM (1,50 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (30,9 mg, 245 mmol, 0,80 eq) en forma de gotas a - 50 °C. La mezcla se agitó a -40 y luego -20 °C por 30 minutos. La reacción se apagó con MeOH (19,6 mg) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH 7:1) para dar 1-[3-[2-[2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]prop-2-en-1-ona (18,9 mg, 32,8 jmol, 10,7 % de rendimiento, 94,3 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 543,3 [M+H]+.

EJEMPLO 46

1-((1R,5S)-8-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 4, usando terc-butil (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato en lugar de ferc-butil 3,8-diazabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato en la Etapa A. ESI MS m/z 543,4 [M+H]+. EJEMPLO 47

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: etil 2-(benzilam¡no)propanoato: A una solución de etil 2-bromopropanoato (30,0 g, 165 mmol, 21,6 mL, 1,00 eq), BnNH²(23,1 g, 215 mmol, 23,6 mL, 1,30 eq) en MeCN (600 mL) se añadió K²CO³(45,8 g, 331 mmol, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 80 °C por 2 hora. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (300 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de dietilo:acetato de etilo=10:1 a 4:1) para dar etil 2-(benzilamino)propanoato (34,0 g, 163 mmol, 98,4 % de rendimiento, 99,4 % de pureza) a aceite incoloro.

Etapa B: etil 4-[benz¡l-(2-etox¡-1-met¡l-2-oxo-et¡l)am¡no1butanoato: A una solución de etil 2-(benzilamino)propanoato (31,0 g, 150 mmol, 1,00 eq) y etil 4-bromobutanoato (87,5 g, 449 mmol, 64,4 mL, 3,00 eq) en MeCN (600 mL) y agua (60,0 mL) se añadió Cs²COa (97,5 g, 299,12 mmol, 2,00 eq) y KI (4,97 g, 29,9 mmol, 0,20 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80-90 °C por 40 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (2 x 100 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (300 mL) y se lavó con salmuera (80 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida de gel de sílice (éter de dietilo:acetato de etilo = 1:0 a 20:1) para dar etil 4-[benzil-(2-etoxi-1-metil-2-oxoetil)amino]butanoato (28,0 g, 87,1 mmol, 58,3 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Etapa C: etil 1-benz¡l-2-met¡l-3-oxo-p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato: A una solución de etil 4-[benzil-(2-etoxi-1-metil-2-oxoetil)amino]butanoato (28,0 g, 87,1 mmol, 1,00 eq) en THF (600 mL) se añadió tBuOK (19,6 g, 174 mmol, 2,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con MTBE (3 x 300mL) y DCM (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de dietilo:acetato de etilo=100:1 a 20:1) para dar etil 1-benzil-2-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato (20,0 g, 58,8 mmol, 67,5 % de rendimiento, 81,0 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 276,0 [M+H]+.

Etapa D: 7-benz¡l-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡ol: A EtOH (400 mL) se añadió Na (3,76 g, 163 mmol, 3,88 mL, 2,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 0,5 hora. A la mezcla se añadió etil 1-benzil-2-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato (18,0 g, 65,4 mmol, 1,00 eq) y UREA (9,82 g, 163 mmol, 8,77 mL, 2,50 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 80 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y se lavó con MTBE (3 x 50 mL). La fase acuosa se ajustó hasta pH 6-7 con HCl (15 mL, 12 M). La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (30 mL) y se secó al vacío para dar 7-benzil-8-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (12,0 g, 44,2 mmol, 67,7 % de rendimiento, 100 % de pureza) se obtuvo como un sólido marrón. ESI MS m/z 272,0 [M+H]+.

Etapa E: benzil-2,4-dicloro-8-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina: una mezcla de 7-benzil-8-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (5,00 g, 18,4 mmol, 1,00 eq) en POCh (305 g, 1,99 mol, 185 mL, 108 eq) se calentó hasta 110 °C por 12 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (500 mL) y se vertió en NaHCO³saturado (200 mL) mientras se mantuvo el pH por encima de 7. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na²SO⁴. La solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y la torta de filtro se lavó con DCM (3 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar 7-benzil-2,4-dicloro-8-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (4,50 g, 14,6 mmol, 79,2 % de rendimiento) como un aceite marrón.

Etapa F: 4-í7-benz¡l-2-cloro-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazina-1-carbox¡lato: A una solución de 7-benz¡l-2,4-d¡cloro-8-met¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (3.00 g. 9.73 mmol. 1.00 eq) y DIEA (2.52 g. 19.5 mmol. 3.40 mL. ^{2 . 0 0}eq) en d¡oxano (60.0 mL) se añad¡ó terc-but¡l p¡peraz¡na-¹-carbox¡lato (1.90 g. ^{10 . 2}mmol. 1.05 eq). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C por 12 horas. El solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (éter de d¡et¡lo:acetato de et¡lo = 2:1) para dar tertbut¡l 4-(7-benz¡l-2-cloro-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3.30 g. 7.15 mmol. 73.5 % de rend¡m¡ento. 99.3 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 458.1 [M+H]+.

Etapa G: terc-but¡l-4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de 2-(d¡met¡lam¡no)etanol (583 mg. 6.54 mmol. 655 pL. 3.00 eq) en tolueno (20.0 mL) se añad¡ó Pd(OAc)²(48.9 mg. 218 mmol. 0.10 eq). terc-but¡l-4-(7-benz¡l-2-cloro-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1.00 g. 2.18 mmol. 1.00 eq). Cs²CO³(2.13 g. 6.54 mmol. 3.00 eq) y BINAP (272 mg. 436 mmol. 0.20 eq). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 110 °C por 3 horas bajo N². La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 40 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (éter de d¡et¡lo:acetato de et¡lo = 5:1 a 2:1 luego DCM:MeOH = 50:1 a 5:1) para dar terc-but¡l-4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-8-met¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (900 mg. 1.76 mmol. 80.8 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do marrón. ESI MS m/z 511.2 [M+H]+.

Etapa H: terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (800 mg. 1.57 mmol. 1.00 eq) en MeOH (20.0 mL) se añad¡ó Pd/C (100 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno var¡as veces. La mezcla se ag¡tó bajo h¡drógeno (50 ps¡) a 40 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con MeOH (3 x 200 mL). El f¡ltrado se concentró al vacío para dar terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-8-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (450 mg. 1.07 mmol. 68.2 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te marrón que se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI MS m/z 421.3 [M+H]+.

Etapa I: terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-na1t¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-8-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (380 mg. 904 mmol. 1.00 eq) y 3-benz¡lox¡-1-bromonaftaleno (311 mg. 994 mmol. 1.10 eq) en d¡oxano (8.00 mL). se añad¡eron Cs²CO³(883 mg. 2.71 mmol. 3.00 eq) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'.6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡l (RuPhos) (84.3 mg. 181 pmol. 0.20 eq) y Pd²(dba)³(82.7 mg. 90.4 pmol. 0.10 eq). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C por 12 h bajo N². La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se part¡c¡onó entre DCM (50 mL) y agua (20 mL). La mezcla de reacc¡ón se extrajo con DCM (50 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 mL). se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (éter de d¡et¡lo:acetato de et¡lo = 5:1 luego DCM:MeOH =100:1 a 5:1). segu¡do por pur¡f¡cac¡ón del producto a¡slado por TLC preparat¡va (DCM: MeOH=10:1) para dar terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-na1t¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg. 306 pmol. 33.9 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do marrón. ESI MS m/z 653.4 [M+H]+.

Etapa J: 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡hvdro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-7-¡llnaftalen-2-ol b¡str¡fluoroacetato:A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (100 mg. 177 pmol. 1.00 eq) en DCM (130.00 pL) se añad¡ó TFA (202 mg. 1.78 mmol. 132 pL. 10.00 eq). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 20 °C por 1 hora. El solvente se el¡m¡nó al vacío para proporc¡onar 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-8-met¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol b¡s-tr¡fluoroacetato (175.00 mg) como un ace¡te marrón que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Etapa K: 1-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-8-met¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-8-met¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]na1:talen-2-ol b¡s-tr¡fluoroacetato (97.4 mg. 141 pmol. 1.00 eq) en DCM (500.00 pL) se añad¡ó DlEA (222 mg. 1.72 mmol. 300 pL. 12.2 eq) y prop-2-eno¡l prop-2-enoato (14.2 mg. 113 mmol. ^{0 . 80}eq) a -40 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -40 °C por 0.5 h. La mezcla de reacc¡ón se apagó con una gota de MeOH y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (DCM:MeOH =10:1) y luego por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Synerg¡ C18 150*25*. ¹⁰p; fase móv¡l: [agua (^0.1%TFA)-ACn ]; B%: 15 %-45 %. 13 m¡n) para dar ¹-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-8-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (10.7 mg. 20.7 pmol. tres Etapas ^{6 . 8}% de rend¡m¡ento) como un ace¡te marrón. eSi MS m/z 517.2 [M+H]+.

EJEMPLO 48

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona trifluoroacetato

Etapa A: etil 4-[benzil-(2-etoxi-2-oxo-etil)amino]pentanoato: una solución de etil 4-oxopentanoato (47,0 g, 326 mmol, 46,5 mL, 1,50 eq), etil 2-(benzilamino)acetato (42,0 g, 217,3 mmol, 1,00 eq) y AcOH (13,0 g, 217 mmol, 12,4 mL, 1.00 eq) en DCM (800 mL) se agitó a 12-18 °C por 30 min, luego se enfrió a 0-5 °C, NaBH(OAc)³(138 g, 652 mmol, 3.00 eq) se añadió en forma de porciones. La mezcla se calentó hasta 10-18 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (1000 mL) y se extrajo con DCM (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con éter de dietilo/acetato de etilo (60:1 a 40:1) para proporcionar etil 4-[benzil-(2-etoxi-2-oxo-etil)amino]pentanoato (42,0 g, 91,5 mmol, 42,1 % de rendimiento, 70 % de pureza) como un aceite incoloro. ESI MS m/z 322,2 [M+H]+.

Etapa B: etil 1-benzil-2-metil-5-oxo-piperidina-4-carboxilato: una solución de etil 4-[benzil-(2-etoxi-2-oxoetil)amino]pentanoato (37,00 g, 115,12 mmol, 1,00 eq) y t-BuOK (16,8 g, 150 mmol, 1,30 eq) en tolueno (30,0 mL) se agitó a 25 °C por 5 horas. La reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron hasta secarse para proporcionar etil 1-benzil-2-metil-5-oxo-piperidina-4-carboxilato (14,6 g, 53,0 mmol, 46 % de rendimiento) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa C: 7-benzil-6-diol: Na (3,05 g, 133 mmol, 3,14 mL, 2,50 eq) se disolvió en EtOH (280 mL), y luego se añadieron etil 1-benzil-2-metil-5-oxo-piperidina-4-carboxilato (14,6 g, 53,0 mmol, 1,00 eq) y urea (7,96 g, 133 mmol, 7,11 mL, 2,50 eq). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (78 °C) por 16 hrs bajo N². La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con MTBE (100 mL). El pH de la fase de agua se ajustó hasta pH 6-7 con ⁶N HCl (2 mL). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 60 °C para proporcionar 7-benzil-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (5,00 g, 17,1 mmol, 32,3 % de rendimiento, 93 % de pureza) as sólido amarillo claro.

Etapa D: 7-benzil-2,4-dicloro-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina: POCh (49,5 g, 323 mmol, 30,0 mL, 58,4 eq) y 7-benzil-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (1,50 g, 5,53 mmol, 1,00 eq) se calentaron hasta 100 °C bajo reflujo por 12 horas. La reacción se concentró hasta secarse para eliminar POCh. El residuo se disolvió en DCM (40 mL) y se lavó con NaHCO³saturado acuoso/ Na²CO³saturado acuoso (1/1, 60 mL). La mezcla se filtró y las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 7-benzil-2,4-dicloro-6- metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (2,08 g, crudo) como un sólido marrón que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 307,9, 309,9 [M+H]+.

Etapa E: 4-(7-benzil-2-cloro-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato:A una mezcla de 7- benzil-2,4-dicloro-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (2,50 g, 8,11 mmol, 1,00 eq) y terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,54 g, 8,27 mmol, 1,02 eq) en dioxano (50,0 mL) se añadió DIEA (3,14 g, 24,3 mmol, 4,25 mL, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 60 °C por 20 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 80 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por sistema automatizado de cromatografía rápida (éter de dietilo/acetato de etilo 50:1 a 2:1) para dar terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (2,59 g, 5,29 mmol, 65,2 % de rendimiento, 93,5 % de pureza) como un sólido amarillo.

Etapa F: terc-butil 4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (701 mg, 7,86 mmol, 788 mL, 3,00 eq) en THF (45,0 mL) se añadió NaH (210 mg, 5,24 mmol, 60,0 % de pureza, 2,00 eq) a 15 °C bajo N². Después de agitar a 15 °C por 0,5 hora, terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (1,20 g, 2,62 mmol, 1,00 eq) se añadió. La mezcla se agitó a 110 °C por 18 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre Al²O³(DCM/MeOH 100:1 a 10:1) para dar terc-butil 4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (1,38 g, 2,36 mmol, 90,3 % de rendimiento, 87,5 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 511,3 [M+H]+.

Etapa G: terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carboxilato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6-met¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1.50 g. 2,94 mmol, 1.00 eq) en MeOH (80.0 mL) se añad¡ó Pd/C (450 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno 4 veces. La mezcla se ag¡tó bajo h¡drógeno (50 ps¡) a 40 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (DCM/MeOH 40/1 a 10/1) para dar terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,15 g. 2,46 mmol. 83,7 % de rend¡m¡ento, 90,0 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo.

Etapa H: ferc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: Pd²(dba⁾³(109 mg. 119 pmol, 0,10 eq) se añad¡ó a una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg. 1,19 mmol.

1,00 eq), 3-benz¡lox¡-1-bromo-naftaleno (410 mg. 1,31 mmol. 1,10 eq), 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡l (RuPhos) (111 mg. 238 pmol. 0,20 eq) y Cs²CO³(1,16 g. 3,57 mmol. 3,00 eq) en d¡oxano (10,0 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C por 12 horas bajo N². La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua (5 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna sobre AhO³(DCM/MeOH 100/1 a 10/1) y por TLC preparat¡va (DCM/MeOH 5:1) para dar terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6-met¡l-6.8- d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (309 mg. 453 pmol. 38,1 % de rend¡m¡ento, 95,8 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo.

Etapa I: ferc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (340 mg. 521 pmol. 1,00 eq) en MeOH (6,80 mL) se añad¡ó Pd/C (120 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con h¡drógeno 4 veces. La mezcla se ag¡tó bajo h¡drógeno (15 ps¡) a 40 °C por 1.5 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (210 mg. 312 pmol. 59,8 % de rend¡m¡ento, 83,5 % de pureza) como un sól¡do rosa que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI MS m/z 563,3 [M+H]+.

Etapa J: 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-4-p¡peraz¡n-1 -¡l-6.8-d¡h¡dro-5W-p¡r¡do[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-7-¡llnaftalen-2-ol tr¡fluoroacetato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6-met¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (180 mg. 320 pmol. 1,00 eq) en DCM (240 pL) se añad¡ó TFA (365 mg. 3,20 mmol. 237 pL. 10,0 eq). La mezcla se ag¡tó a 18 °C por 0.5 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡-h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol tr¡fluoroacetato (273 mg) como un ace¡te amar¡llo que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Etapa K: 1-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6-met¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-1-¡llprop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6-met¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-7-¡llnaftalen-2-ol tr¡fluoroacetato (148 mg. 320 pmol. 1,00 eq) y DlEA (494 mg. 3,83 mmol. 668 pL. 12,0 eq) en DCM (500 pL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (32,3 mg. 256 mmol. 0,80 eq) en forma de gotas a - 50 °C. La mezcla se ag¡tó a -40 a -20 °C por 30 m¡nutos. La reacc¡ón se apagó con MeOH (20,5 mg) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Synerg¡ C18 150*25*. 10 p; fase móv¡l:

[agua (0.1 % TFA)-a Cn ]; B%: 8 %-38 %,13 m¡n) para dar 1-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6-met¡l-6.8- d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-1-¡llprop-2-en-1-ona tr¡fluoroacetato (73,7 mg. 113 mmol. 35,2 % de rend¡m¡ento, 96,3 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 49

1-(4-(2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: ferc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato: Una mezcla de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanol (401 mg, 3,01 mmol, 1,60 eq), ferc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-metilsulfonil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,00 g, 1,88 mmol, 1,00 eq), CS²CO³(1,84 g, 5,64 mmol, 3,00 eq), Pd(OAc⁾²(42,2 mg, 188 pmol, 0,10 eq) y BINAP (234 mg, 376 pmol, 0,20 eq) en tolueno (50,00 mL) se agitó a 110 °C por 3 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 a 100:1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar ferc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,20 g, 1,07 mmol, 56,8 % de rendimiento, 52 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 585,3 [M+H]+.

Etapa B: benzil 4-[2-[2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de ferc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carbox¡lato (1,20 g, 2,05 mmol, 1,00 eq) en ^dC^m(10,00 mL) se añadió TFA (3,51 g, 30,8 mmol, 2,28 mL, 15,00 feq) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 25 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa de agua se basificó con solución de carbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar benzil 4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d1pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (800 mg, 1,65 mmol, 80,4 % de rendimiento) como una goma amarilla. ESI MS m/z 485,3 [M+H]+.

Etapa C: benzil 4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)etoxi]-7-(3-metoxi-1 -naftil)-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benzil 4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (750 mg, 1,55 mmol, 1,00 feq), (3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato (949 mg, 3,10 mmol, 2,00 feq), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (144,66 mg, 310,00 pmol, 0,20 feq), Pd²(dba⁾³(141,94 mg, 155,00 pmol, 0,10 feq) y Cs²CO³(1,52 g, 4,65 mmol, 3,00 feq) en tolueno (70,00 mL) se agitó a 110 °C por 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 a acetato de etilo/metanol 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar benzil 4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-metoxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (700 mg, 961 pmol, 62,0 % de rendimiento, ⁸⁸% de pureza) como un sólido marrón. ESI m S m/z 641,3 [M+H]+.

Etapa D: 2-[2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡1-7-(3-metox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na: una mezcla de benzil 4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)etoxi]-7-(3-metoxi-1 -naftil)-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (700,00 mg, 1,09 mmol, 1,00 eq) en MeOH se hidrogenó (15 psi) a 40 °C con Pd/C seco (140 mg,) como un catalizador por 4 horas. El catalizador se filtró a través de una tira de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (500 mg, 987 mmol, 90,6 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Etapa E: 1-[4-[2-[2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-metox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (500 mg, 987 pmol, 1,00 eq) y DIEA (255 mg, 1,97 mmol, 345 pL, 2,00 eq) en diclorometano ^{( 8}mL) se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (124 mg, 987 pmol, 1,00 feq) en diclorometano (2 mL) a - 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 25 °C y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y diclorometano (30 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (1 x 30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 100/1 a 10/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 1-[4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-metoxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1 -il]prop-2-en-1 -ona (450 mg, 714 pmol, 72,4 % de rendimiento, 89 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 561,2 [M+H]+.

Etapa F: 1 -[4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il) etoxi]-7-(3-metoxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1-il1prop-2-en-1 -ona (400 mg, 713 pmol, 1,00 feq) en DCM (2,00 mL) se añadió BBr³(1,30 g, 5,19 mmol, 500 pL, 7,27 feq) a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mL), y luego se apagó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (1 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Fenomenex Synergi C18 150*25*, 10 p; fase móvil: [agua (0,1 %TFA)-ACN]; B%: 18 %- ⁴⁸%, 12 min.) Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron para dar 1-[4-[2-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1-il1prop-2-en-1 -ona (40,0 mg, 63,7 mmol, 8,92 % de rendimiento, 87 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 547,3 [M+H]+.

EJEMPLO 50

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 1-terc-butil 2-met¡l4-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato:A una solución de 7-benzil-2,4-d¡cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d] pirimidina (2.00 g. 6.80 mmol. 1.00 eq) en DMSO (40.0 mL) se añadió DIEA (1,76 g. 13,6 mmol. 2,38 mL, 2,00 eq) y 1-terc-butil 2-metilpiperazina-1,2-dicarboxilato (1,74 g. 7,14 mmol. 1,05 eq). La mezcla se agitó a 55 °C por 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (S¡O², éter de dietilo/acetato de etilo = 1:0 a 3:1) para dar 1-terc-butil 2-metil-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3.4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato (3,10 g. 5,70 mmol. 83,8 % de rendimiento. 92.3 % de pureza) como un semisólido amarillo. ESI MS m/z 502,2 [M+H]+.

Etapa B: 1-terc-butil 2-met¡l4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡metilam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1.2- dicarboxilato: una mezcla de 1-terc-butil 2-metil-4-(7-benzil-2-cloro-6.8-dihidro-5H-pirido[3.4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato (3,00 g. 5.98 mmol. 1,00 eq). 2-(dimetilamino)etanol (1,07 g. 12,0 mmol. 1,20 mL. 2,00 eq). Cs²COa (4,87 g. 15,0 mmol. 2,50 eq). Pd(OAc)²(201 mg. 897 mmol. 0,15 eq) y BINAP (744 mg. 1,20 mmol. 0,20 eq) en tolueno (60,0 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. y luego la mezcla se agitó a 110 °C por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 mL). se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 1:0 a 5:1) para dar 1-terc-butil 2-met¡l-4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-dih¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1.2-dicarboxilato (3,10 g. 4,45 mmol. 80,4 % de rendimiento. 86,0 % de pureza) como un aceite negro. ESI MS m/z 555,3 [M+H]+.

Etapa C: 1-terc-butil 2-met¡l4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡1-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1.2-dicarboxilato: A una solución de 1-terc-butil 2-metil-4-[7-benzil-2-[2-(dimetil amino)etoxi]-6.8-dihidro-5H-pirido[3.4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (2,33 g. 4,20 mmol. 1,00 eq) en MeOH (50,0 mL) se añadió Pd/C (233 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 40 °C por 36 horas. La mezcla de reacción se filtró y la fase orgánica se concentró hasta secarse para dar 1-terc-but¡l-2-met¡l4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1.2- dicarboxilato (1,50 g. crudo) como un aceite incoloro. que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa D: 1-terc-butil2-metil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-pir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]piperazina-1.2-dicarboxilato: una mezcla de 1-terc-butil-2-metil4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (1,50 g. crudo). 3-benziloxi-1-bromonaftaleno (1.49 g.

4,76 mmol. 1,30 eq). Cs²CO³(2,98 g. 9,15 mmol. 2,50 eq). Pd²(dba)³(503 mg. 549 mmol. 0,15 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (342 mg. 732 pmol, 0,20 eq) en dioxano (100 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. y la mezcla se agitó a 85 °C por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó mediante adición de agua (50 mL) a 0 °C, y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 150 mL). se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 10:1 a 5:1) para dar 1-terc-butil2-metil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6.8-dihidro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (1,72 g. 2,25 mmol. 53,5 % de rendimiento. 91 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 697,3 [M+H]+.

Etapa E: metil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-di hidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxilato: A una solución de 1-terc-butil 2-metil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1,2-dicarboxilato (1,32 g, 1,89 mmol, 1,00 eq) en DCM (20,0 mL) se añadió TFA (4,31 g, 37,8 mmol, 2,80 mL, 20,0 eq) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM (50 mL) y H²O (20 mL) y la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 8 con NaHCO³saturado. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar metil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-di hidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxilato (1,12 g, 1,87 mmol, 69,6 % de rendimiento, 70 % de pureza) como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 597,4 [M+H]+.

Etapa F: [4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-2-illmetanol: una mezcla de metil-4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetil am¡no)etox¡]-6,8-dih¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-2-carbox¡lato (400 mg, 0,670 mmol) en ^tH^f(5,00 mL) se añadió L¡AlH⁴(102 mg, 2,68 mmol, 4,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces, y se agitó a 0 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó por adición de Na2SO4-10 H²O (0,5 g) a 0 °C, y luego se diluyó con DCM (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se filtraron, se secaron sobre Na²SO⁴, y se concentraron bajo presión reducida para dar [4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]metanol (280 mg, 0,493 mmol, 73,6 % de rendimiento) como un semisólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 569,3 [M+H]+.

Etapa G: 2-[[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-4-[3-[[terc-but¡l(dimet¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l] piperazin-1 -il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l]ox¡]-N,N-d¡met¡l-etanam¡na: A una solución agitada de [4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetil am¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]metanol (250 mg, 440 mmol, 1,00 eq) y NaH (176 mg, 4,40 mmol, 60,0 % de pureza, 10,0 eq) en THF (10,0 mL) se añadió cloruro de tertbutildimetilsililo (232 mg, 1,54 mmol, 189 pL, 3,50 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó por adición de agua (25 mL) a 0 °C y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por TLC preparativa (SO ², DCM/MeOH = 10:1) para dar 2-[[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-4-[3-[[terc-but¡l(dimet¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l] piperazin-1 -il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-2-il1oxi1-N,N-dimetil-etanamina (128 mg, 180 mmol, 40,9 % de rendimiento, 96,0 % de pureza) como un semisólido incoloro. ESI MS m/z 683,3 [M+H]+.

Etapa H: 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino) etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]-2-[[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡lil]ox¡met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona; A una solución de 2-[[7-(3-benziloxi-1-naftil)-4-[3-[[terc-butil (d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l]ox¡]-N,N-d¡met¡l-etanam¡na (128 mg, 187 mmol, 1,00 eq) y trietilamina (47,4 mg, 469 mmol, 65,0 mL, 2,50 eq) en DCM (5,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (35,5 mg, 281 mmol, 1,50 eq) en forma de gotas a - 40 °C y se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por TLC preparativa (SO ², DCM/MeOH = 10:1) para dar 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino) etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-[[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡lil]ox¡met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (92,0 mg, 101 mmol, 54,0 % de rendimiento, 81,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 737,3 [M+H]+.

Etapa I: 1-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: una mezcla de 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino) etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-[[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡metil]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (92,0 mg, 125 |jmol, 1,00 eq) en D^cM (8,00 mL) se añadió BBr³(17,0 mg, 67,8 jmol, 6,53 jL, 10,0 eq). La mezcla se agitó a - 40 °C por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se concentró a 25 °C bajo presión reducida hasta secarse. Al residuo se añadió NaHCO³saturado acuoso (0,5 mL). La solución se ajustó hasta pH 7 a 0 °C y luego se añadió MeOH (2,0 mL). La solución se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*, 10 p; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ^aCⁿ]; B %: 15 % - 45 %, 11 min). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron bajo presión reducida para eliminar MeCN y se liofilizaron para dar 1-[4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(h¡droximet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (6,30 mg, 11,2 mmol, 9,00 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 533,2 [M+H]+.

EJEMPLO 51

1-acriloil-4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpiperazina-2-carboxamida

Etapa A: ácido 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-tercbutoxicarbonil-piperazina-2-carboxílico: A una solución de 1-terc-butil 2-metil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1,2-dicarboxilato (300 mg, 431 jmol, 1,00 eq) en THF (4,00 mL) y H2O (1,00 mL) se añadió NaOH (68,9 mg, 1,72 mmol, 4,00 eq). La mezcla se agitó a 25 °C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 6 con HCl (6 M) y luego se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse para dar 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-tertbutoxicarbonilpiperazina-2-carboxílico ácido (310 mg, crudo) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 683,3 [M+H]+.

Etapa B: ácido terc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-1-carboxilaa una mezcla de 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-terc-butoxicarbonil-piperazina-2-carboxílico (310 mg, crudo) y DIEA (352 mg, 2,72 mmol, 476 |^jL) en DCM (10,0 mL) se añadió en forma de porciones HATU (259 mg, 681 mmol) a 0 °C. Después de agitar por 30 minutos, N-metilmetanamina (130 mg, 1,59 mmol, 146 j L, HCl) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. Después de agitar a 25 °C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) a 0 °C y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se ajustaron hasta pH 6 con HCl (1 M), se lavó con salmuera (3 x 50 mL) y agua (3 x 50 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse para dar terc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato (345 mg, 428 jmol, dos etapas 94,2 % de rendimiento, 88,0 % de pureza) como un semisólido amarillo. ESI MS m/z 710,3 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato (345 mg, 486 jmol, 1,00 eq) en MeOH (5,00 mL) se añadió Pd/C (80,0 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 25 °C por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta secarse para dar terc-butil 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-I-carboxilato (197 mg, crudo) como un sólido marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 620,3 [M+H]+.

Etapa D: 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-l-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilpiperazina-2-carboxamida: una mezcla de terc-butil 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(dimetilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato (197 mg, crudo) en DCM (5,00 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 1,61 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces y se agitó a 25 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18150*25*, 10 ^j; fase móvil: [agua (0,05 % HCl) - ACN]; B %: 10 % - 30 %, 7,8 min). La fase de agua recogida se liofilizó hasta secarse para dar 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-piperazina-2-carboxamida (90,0 mg, 171 jmol, 53,1 % de rendimiento, 99,0 % de pureza) como un sólido marrón. ESI MS m/z 520,2 [M+H]+.

Etapa E: 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-1-prop 2-enoil-piperazina-2-carboxamida: A una solución de 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-piperazina-2-carboxamida (70,0 mg, 135 |jmol, 1,00 eq) en DMAC (500 jL ) se añadió trietilamina (40,9 mg, 404 jmol, 56,0 jL, 3,00 eq) a 0 °C y luego se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (2,55 mg, 20,2 mmol, 0,15 eq). La mezcla se agitó a 0 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y the fase orgánica recogida se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*, 10 j; fase móvil: [agua (0,1 % TFA)-ACN]; B %: 15 % - 45 %, 12 min). La fase de agua recogida se liofilizó para dar 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-1-prop-2-enoil-piperazina-2-carboxamida (10,0 mg, 16,5 jmol, 12,2 % de rendimiento, 94,6 % de pureza) como un semisólido amarillo. ESI MS m/z 574,2 [M+H]+.

EJEMPLO 52

1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-butil 4-[7-benz¡l-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de 2-(1-piperidil)etanol (872 mg, 6,75 mmol, 899 jL, 3,00 eq) en tolueno (40,0 mL) se añadió Pd(OAc)²(50,5 mg, 225 mmol, 0,10 eq), Cs²CO³(2,20 g, 6,75 mmol, 3,00 eq), BlNAP (280 mg, 450 mmol, 0,20 eq) y terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (1,00 g, 2,25 mmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 110 °C por 12 horas bajo N²y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10,0 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM /MeOH = 10:1) para dar terc-butil 4-[7-benz¡l-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (700 mg, 1,30 mmol, 58,0 % de rendimiento) como un sólido rojo. ^eSⁱMS m/z 537,3 [M+H]+.

Etapa B: terc-butil 4-[2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡1-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de terc-butil 4-[7-benz¡l-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (600 mg, 1,12 mmol, 1,00 eq) en MeOH (50,0 mL) se añadió Pd/C (67,2 mg, 10 %). La mezcla se agitó a 40 °C por 24 horas a 50 psi bajo H². La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar terc-butil 4-[2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-¡l] piperazina-1-carboxilato (500 mg, crudo) como un aceite marrón y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 447,3 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil4-[7-(3-metoxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-[2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato (250 mg) y (3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato (343 mg, 1,12 mmol) en tolueno (6,00 mL) se añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (52,3 mg, 112 mmol), Pd²(dba)³(32,19 mg, 55,98 mmol) y Cs²CO³(548 mg, 1,68 mmol). Después de agitar a 110 °C por 72 horas bajo N², la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (20,0 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30,0 mL), se lavó con salmuera (1 x 50,0 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², DCM/MeOH = 10:1) para dar terc-butil 4-[7-(3-metoxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (140 mg, 232 jmoL, dos etapas, 41,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 603,3 [M+H]+.

Etapa D: 7-(3-metox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na: una mezcla de terc-butil 4-[7-(3-metox¡-1-naft¡l)-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (120 mg, 199 jmol, 1,00 eq) y TFA (340 mg, 2,99 mmol, 221 jL, 15,0 eq) en D^cM (1,00 mL) se agitó a 25 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 7-(3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-p¡per¡d¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡na bis-trifluoroacetato (145 mg, crudo) como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 503,3 [M+H]+.

Etapa E: 1-[4-[7-(3-metoxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 7-(3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina bis-trifluoroacetato (145 mg, crudo) y Et³N (221 mg, 2,18 mmol, 303 j L) en DCM (2,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (25,0 mg, 198 mmol) a -78 °C. Después de agitar a 0 °C por 0,5 h, la mezcla se apagó con MeOH y se concentró al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía de columna (SO ², DCM/MeOH = 10:1) para dar 1-[4-[7-(3-metoxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (90,0 mg, 162 jmol, dos etapas 81,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 557,3 [M+H]+.

Etapa F: 1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[7-(3-metoxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (90,0 mg, 162 mmol, 1,00 eq) en Dc M (2,00 mL) se añadió BBr³(405 mg, 1,62 mmol, 156 mL, 10,0 eq) a -78 °C. Después de agitar a 0 °C por 1 h, la mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado solución a -78 °C y se agitó a 0 °C por 0,5 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20,0 mL), se lavó con salmuera (1 x 40,0 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Fenomenex Gemini 150*25mm*, 10 j ; fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 55 %-85 %, 10 min) para dar 1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (6,19 mg, 10,8 mmol, 6,71 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 543,2 [M+H]+.

EJEMPLO 53

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 1-terc-bulil 3-metil 4-(7-benz¡l-2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1,3-d¡carbox¡lato: una mezcla de 7-benzil-2,4-d¡cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d] pirimidina (3,00 g, 10,2 mmol, 1,00 eq), 1 -terc-butil-3-metil piperazina-1,3-dicarboxilato (2,62 g, 10,7 mmol, 1,05 eq), DIEA (3,30 g, 25,5 mmol, 4,45 mL, 2,50 eq) en DMSO (50,0 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 100 °C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con salmuera (3 x 50 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar 1 -terc-butil 3-metil 4-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato (2,10 g, 3,81 mmol, 37,4 % de rendimiento, 91,0 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 502,1 [M+H]+.

Etapa B: 1 -terc-butil 3-metil4-(7-benzil-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato: una mezcla de 1 -terc-butil 3-metil4-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato (2,10 g, 4,17 mmol, 1,00 eq), 2-(dimetilamino)etanol (929 mg, 10,4 mmol, 1,04 mL, 2.50 eq), Pd(OAc)²(140 mg, 625 mmol, 0,15 eq), BINAP (519 mg, 833 mmol, 0,20 eq) y Cs²CO³(3,39 g, 10,4 mmol, 2.50 eq) en tolueno (60,0 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno por 3 veces. La mezcla se agitó a 110 °C por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 30:1 a 10:1) para dar 1 -terc-butil 3-metil4-(7-benzil-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato(1,30 g, 1,67 mmol, 40,0 % de rendimiento, 71,4 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 555,3 [M+H]+.

Etapa C: 1 -terc-butil 3-metil 4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il) piperazina-1,3-dicarboxilato:A una solución de 1 -terc-butil 3-metil 4-(7-benzil-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1,3-d¡carbox¡lato (1,30 g, 2,34 mmol, 1,00 eq) en MeOH (15,0 mL) se añadió Pd/C (300 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 45 °C por 48 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1-terc-butil 3-metil 4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il) piperazina-1,3-dicarboxilato (780 mg, crudo) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa D: 1-terc-butil 3-metil 4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato: una mezcla de 1-terc-butil 3-metil 4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato (780 mg, crudo), 3-benziloxi-1-bromo-naftaleno (684 mg, 2,18 mmol), Pd2(dba)3 (231 mg, 252 mmol), Cs²CÜ³(1,37 g, 4,20 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos) (157 mg, 336 pmol) en dioxano (20,0 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 85 °C por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiÜ², DCM/MeOH = 10:1 a 5:1) para dar 1-terc-butil 3-metil 4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato (750 mg, 1,02 mmol, dos etapas 43,6 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,31 (m, 8H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 4,45 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,42 -4,34 (m, 1H), 4,34 -4,28 (m, 1H), 4,15 (br s., 2H), 4,13 - 3,91 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 5H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,31 - 3,07 (m, 2H), 2,99 (br s, 1H), 2,83 - 2,68 (m, 3H), 2,35(s, 6H), 1,48 (s, 9H).

Etapa E: metil1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxilato: A una solución de 1-terc-butil 3-metil 4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1,3-dicarboxilato(200 mg, 287 mmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 mL) se añadió TFA (770 mg, 6,75 mmol, 500 mL, 23,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y agua (50 mL) y la solución se ajustó hasta pH 8 con Na²CO³saturado acuoso y luego se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar metil 1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxilato (171 mg, 263 pmol, 91,6 % de rendimiento, 91,7 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI M^sm/z 597,2 [M+H]+.

Etapa F: (1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metanol: A una mezcla de metil 1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxilato (171 mg, 287 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 mL) se añadió LiAlH⁴(65,3 mg, 1,72 mmol, 6,00 eq) a 0 °C. Después de agitar por 2 horas a 25 °C, la mezcla de reacción se apagó por adición de agua (30 mL) a 0 °C, y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL). La fase orgánica recogida se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metanol (160 mg, 281 pmol, 98,2 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un semisólido incoloro. ESI MS m/z 569,2 [M+H]+.

Etapa G: 2-((7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina: A una mezcla de (1-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetil amino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metanol (160 mg, 281 pmol, 1,00 eq) en THF (5,00 mL) se añadió NaH (94,0 mg, 2,35 mmol, 60,0 % de pureza, 8,00 eq) a 0 °C. Después de agitar por 30 minutos, cloruro de terc-butildimetilsililo (133 mg, 881 pmol, 108 mL, 3,00 eq) se añadió en forma de gotas. La mezcla se agitó a 25 °C por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 2-((7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina (133 mg, 165 pmol, 56,1 % de rendimiento, 84,6 % de pureza) como un sólido amarillo ligero, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 683,2 [M+H]+.

Etapa H: 1-(4-(7-(3-(benziloxi)naftaleno-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1 A una solución de 2-((7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-4-(2-(((terc-butil dimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina (133 mg, 165 pmol, 1,00 eq) y TeA (39,4 mg, ^{3 8 9}pmol, 54,0 mL, 2,00 eq) en DCM (3,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (31,9 mg, 253 pmol, 1,30 eq) a -40 °C. Después de agitar a -40 °C por 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 M) y se concentró bajo presión reducida para dar 1-(4-(7-(3-(benziloxi) naftaleno-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, crudo) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 737,2 [M+H]+.

Etapa I: 1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-(4-(7-(3-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, crudo) en DCM (5,00 mL) se añadió BBr³(476 mg, 1,90 mmol, 183 mL) a -40 °C. Después de agitar por 2 horas a -40 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta secarse. Se añadieron agua (0,5 mL) y MeOH (2,5 mL) y la solución resultante se purificó por HPLC preparativa (Columna: Waters Xbridge 150*255u; fase móvil: [agua (10 mM NH⁴HCO³) - ACN]; B %: 27 % - 57 %, 11 min). Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron para dar 1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (4,32 mg, 7,94 |jmol, 4,18 % de rendimiento, 97,9 % de pureza) como un sólido blanco. ESI MS m/z 533,4 [M+H]+.

EJEMPLO 54

1-[4-[7-(3-amino-1-isoquinolil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-butil 4-hidrox¡-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do [3.4-d1p¡rim¡d¡na-7-carbox¡lato: A una solución de Na (4,24 g, 184 mmol, 4,37 mL, 2,50 eq) en EtOH (400 mL) se añadió 1 -terc-butil 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato (20,0 g, 73,7 mmol, 1,00 eq) y metanimidamida de ácido acético (11,5 g, 111 mmol, 1,50 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 70 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 7 con HCl (IN), se extrajo con DCM (3 x 200 mL), se lavó con salmuera (1 x 400 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío para dar terc-butil 4-hidroxi-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]p¡rim¡d¡na-7-carbox¡lato (16,0 g, 63,7 mmol, 86,4 % de rendimiento) como un sólido marrón. ESI MS m/z 274,0 [M+H]+.

Etapa B: terc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidina-7-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-hidroxi-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d] pirimidina-7-carboxilato (16,0 g, 63,7 mmol, 1,00 eq) en DMF (4,00 mL) se añadió DBU (29,1 g, 191 mmol, 28,8 mL, 3,00 eq) y benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PIBOP) (39,8 g, 76,4 mmol, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 25 °C por 1 hora. Benzil piperazina-1-carboxilato (21,0 g, 95,5 mmol, 18,5 mL, 1,50 eq) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (3 x 400 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², éter de dietilo/acetato de etilo = 1:1) para dar terc-butil4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (2,00 g, 4,41 mmol, 6,93 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 454,3 [M+H]+.

Etapa C: una mezcla de terc-butil 4-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,20 g, 2,65 mmol, 1,00 eq) y TFA (4,53 g, 39,7 mmol, 2,94 mL, 15,0 eq) en ^dC^m(2,00 mL) se agitó a 25 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El material concentrado se ajustó hasta pH 8 con NaHCO³saturado acuoso, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30,0 mL), se lavó con salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío para dar benzil 4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (800 mg, 2,26 mmol, 85,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 354,3 [M+H]+.

Etapa D: benz¡l4-[7-[3-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-¡soqu¡nol¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carboxilato: una mezcla de terc-butil N-(1-bromo-3-isoquinolil)carbamato (330 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq), DIEA (264 mg, 2,04 mmol, 357 pL, 2,00 eq) y benzil 4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (541 mg, 1,53 mmol, 1,50 eq) en D^mS^o(3,00 mL) se agitó a 80 °C por 10 horas. La mezcla se diluyó con agua (5,00 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por reverse-fase column (TFA, 0,1 %) para dar benzil 4-[7-[3-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-¡soqu¡nol¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (400 mg, 665 mmol, 65,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 596,3 [M+H]+.

Etapa E: terc-butilN-[1-(4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-7-il)-3-isoquinolil1carbamato: una mezcla de benzil 4-[7-[3-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-1-¡soqu¡nol¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (240 mg, 403 mmol, 1,00 eq), KOH (36,2 mg, 645 mmol, 1,60 eq) en H²O (2,40 mL) y n-butil alcohol (2,40 mL) se agitó a 100 °C por 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (3 x 5,00 mL), se lavó con salmuera (1 x 10,0 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío para dar ferc-butil W-[1-(4-piperazin-1-il-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-7-¡l)-3-¡soqu¡nol¡l]carbamato (150 mg, 325 mmol, 80,7 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 462,3 [M+H]+.

Etapa F: 1-(4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3.4-d1p¡r¡m¡din-7-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-am¡na trifluoroacetato: Una solución de ferc-butil N-[1-(4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l)-3-¡soqu¡nol¡l]carbamato (150 mg, 325 |jmol, 1,00 eq) y t Fa (556 mg, 4,87 mmol, 361 jL, 15,0 eq) en DCM ^{( 3 6 0}mL) se agitó a 25 °C por 1 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar 1-(4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-am¡na trifluoroacetato (154,52 mg, crudo) como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación ad¡c¡onal.

Etapa G: 1-[4-[7-(3-am¡no-1-¡sogu¡nol¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-(4-piperaz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d] pir¡m¡d¡n-7-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-am¡na trifluoroacetato (150 mg, crudo) y Et³N (319 mg, 3,15 mmol, 437 jL ) en DCM (2,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (31,8 mg, 252 jmol) a -40 °C, luego se agitó a -40 °C por 0,5 h. La mezcla se apagó mediante adición de MeOH (20,22 mg, 630,96 jmol) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Fenomenex Gemini 150*25mm*, 10 j; fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 26 %-56 %, 10 min) para dar 1-[4-[7-(3-amino-1-¡soqu¡nol¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (35,4 mg, 82,5 jmol, 26,2 % de rendimiento, 96,8 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 416,3 [M+H]+.

EJEMPLO 55

1-(4-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)-3-h¡drox¡propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)piperazin-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-(dimetilam¡no)propano-1,3-d¡ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+A^pCI MS m/z 533,3[M+H]+.

EJEMPLO 56

(R)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-morfol¡nopropan-2-¡l)ox¡)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

S e s in te tizó de acu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8, usando (R )-1 -m o rfo lin o p ro p a n -2 -o l en lu ga r de (S )-1 -(d ¡m e t¡lam ¡no )p ropan -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 559 ,3 [M H ]+.

E JE M P L O 57

(S)-5-(((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 58

(R)-5-(((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,2 [M+H]+.

EJEMPLO 59

N-(2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)etil)acetamida S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8, usando N -(2 -h id ro x ie til)a ce ta m id a en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I ^mS m /z 517 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 60

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)butan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-(dimetilamino)butan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCI MS m/z 545,3 [M+H]+.

EJEMPLO 61

(S)-6-(((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)piperidin-2-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 6-(hidroximetil)piperidin-2-ona en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B y el producto se separó por cromatografía quiral. Se dio un pico 2 a la estequiometría (S) y esto no se confirmó. Es APCI MS m/z 543,3 [M+H]+.

EJEMPLO 62

(R)-6-(((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)piperidin-2-ona

S e s in te tizó de acu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8 , usando 6 -(h id ro x im e til)p ip e r id in -2 -o n a en lu ga r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tap a B y se s e p a ró po r c ro m a to g ra fía qu ira l. S e a s ig n í el p ico 1 a la e s te q u io m e tría (^r) bu t th is e s te q u io m e tría no se con firm ó . E S A ^pCI M S m /z 543 ,2 [M+H]+.

E JE M P L O 63

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(((R)-1-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 64

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(((R)-1-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 65

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(((R)-1-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, u sa nd o (R )-1 -((S )-3 -(( te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)p irro lid in -1 -il)p ro p a n -2 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 559 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 66

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (S)-1-metilpiperidin-3-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 67

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-metilpiperidin-3-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 68

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de acu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8 , usando 1 -yo d o n a fta le n o en lu ga r de (3 -(m e to x im e to x i)n a fta le n -1 - il tr if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to en la E tapa D. E S A P C I M S m /z 501 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 69

1-(4-(7-(isoquinolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando 4-bromoisoquinolina en lugar de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 401,2 [M+H]+.

EJEMPLO 70

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(metilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 1-(metilamino)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI m S m/z 503,3 [M+H]+.

EJEMPLO 71

1-(4-(7-(2-hidroxi-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 1, u sa n d o 2 -(( te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)-1 -fe n ile til m e ta n o su lfo n a to en lu g a r de 1 -b ro m o -3 -(m e to x im e to x i)n a fta le n o en la E tap a C. E S A P C I M S m /z 394 ,2 [M+H]+.

EJEMPLO 72

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (1-metilpiperidin-3-il)metanol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 543,3 [M+H]+.

EJEMPLO 73

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-(dimetilamino)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCi MS m/z 517,2 [M+H]+.

EJEMPLO 74

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é todo de l Ejemplo 8, usando 3 -m o rfo lin o p ro p a n -1 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 559 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 75

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 557,3 [M+H]+.

EJEMPLO 76

(R)-1-(4-(7-(3-doro-5-hidroxi-2-isopropilfenil)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 1-bromo-3-doro-2-isopropil-5-(metoximetoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI ^mS m/z 545,3 [M+H]+. EJEMPLO 77

1-(4-(2-(2-((1S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é todo de l Ejemplo 8, usando 2 -((1 S ,4 R )-2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il)e ta n -l-o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 555 ,2 [M+H]+.

E JE M P L O 78

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(5-hidroxi-2-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-4-(metoximetoxi)-1-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APC MS m/z 551,2 [M+H]+. EJEMPLO 79

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(5-hidroxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-4-(metoximetoxi)-1-(trifluorometil)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 535,2 [M+H]+. EJEMPLO 80

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((4-metilpiperazin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando (4 -m e tilp ip e ra z in -2 - il)m e ta n o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M ^sm /z 544 ,3 [M+H]+.

EJEMPLO 81

1-(2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)etil)piperidina-4-carbonitrilo

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 1-(2-hidroxietil)piperidina-4-carbonitrilo en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 568,2 [M+H]+.

EJEMPLO 82

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI m S m/z 572,4 [M+H]+.

EJEMPLO 83

1-(4-(2-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+Ap Ci MS m/z 533,3 [M+H]+.

E JE M P L O 84

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(2-fluoro-6-hidroxi-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-3-fluoro-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 499,3 [M+H]+.

EJEMPLO 85

1- (4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 529,2 [M+H]+.

EJEMPLO 86

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-1-(metoximetoxi)-4-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+ApCi MS m/z 551,2 [M+H]+.

E JE M P L O 87

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-fluoro-2-hidroxi-6-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-4-fluoro-3-(metoximetoxi)-1-metilbenzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+A^pCI MS m/z 499,2 [M+H]+. EJEMPLO 88

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (S)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCi MS m/z 557,2 [M+H]+.

EJEMPLO 89

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (1-metilpirrolidin-3-il)metanol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI Ms m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 90

1-(4-(7-(5-hidroxi-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, y usando 2-bromo-4-(metoximetoxi)-1-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI M^sm/z 593,2 [M+H]+.

EJEMPLO 91

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-bromo-1-(metoximetoxi)-5-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 551,2 [M+H]+. EJEMPLO 92

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 557,2 [M+H]+.

EJEMPLO 93

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((4-morfolinobutan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de acuerdo con el m é tod o del Ejemplo 8 , usando 4 -m o rfo lin o b u ta n -2 -o l en lu ga r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 573 ,3 [M H ]+.

E JE M P L O 94

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(5-hidroxi-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-bromo-1-(metoximetoxi)-4-metoxibenzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 497,2 [M+H]+.

EJEMPLO 95

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(2-hidroxi-6-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-bromo-1-(metoximetoxi)-3-metilbenzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+A^pCI MS m/z 481,2 [M+H]+.

EJEMPLO 96

1-(4-(7-(5-hidroxi-2-isopropoxifenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, y usando 2-bromo-4-(metoximetoxi)-1-(isopropoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 567,2 [M+H]+.

E JE M P L O 97

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 557,3

EJEMPLO 98

(S)-1 -(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1 -il)-2-(2-(3-metoxipiperidin-1 -il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (S)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 557,3 [M+H]+.

EJEMPLO 99

(R)-1 -(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(3-metoxipiperidin-1 -il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tiz ó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8 , u sa n d o (R )-2 -(3 -m e to x ip ip e r id in -1 - il)e ta n -1 -o l en lu g a r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 557 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 100

1-(4-(2-((1-cidopropilpiperidin-4-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (1-ddopropilpiperidin-4-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI ^mS m/z 555,3 [M+H]+.

EJEMPLO 101

1-(4-(2-(3-(1,4-oxazepan-4-il)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (3-(1,4-oxazepan-4-il)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 102

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o del Ejemplo 8, usando 2 -(d ie tila m in o )e ta n -1 -o l en lu ga r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A P C I M S m /z 531 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 103

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, (1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metanol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 104

1-(4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ^eS+APCI MS m/z 571,3 [M+H]+.

EJEMPLO 105

1-(4-(7-(5-hidroxi-2-metilfenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, y usando 2-bromo-4-(metoximetoxi)-1-metilbenzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 523,3 [M+H]+.

E JE M P L O 106

1-(4-(7-(4-hidroxi-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, y usando 2-bromo-5-(metoximetoxi)-1-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 593,2 [M+H]+.

EJEMPLO 107

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-((2-metoxietil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 547,3 [M+H]+.

EJEMPLO 108

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

S e s in te tizó de a cu e rd o con el m é tod o de l Ejemplo 8, usando 2 -(4 -m e to x ip ip e r id in -1 - il)e ta n -1 -o l en lu ga r de (S )-1 -(d im e tila m in o )p ro p a n -2 -o l en la E tapa B. E S A ^pCI M S m /z 573 ,3 [M+H]+.

E JE M P L O 109

1-(4-(2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 579,2 [M+H]+.

EJEMPLO 110

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metanol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 111

(S)-1-(4-(2-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (S)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 561,3 [M+H]+.

1-(4-(7-(3-(difluorometil)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B, y usando 1-bromo-3-(difluorometil)naftaleno (0,129 g, 0,503 mmol) en lugar de (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il trifluorometanosulfonato en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 593,2 [M+H]+.

EJEMPLO 113

4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-6(5H)-ona

Etapa A: terc-but¡l4-(6-fluorop¡ndo[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de 4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina (1,07 g, 5,83 mmol) en DCM (20 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,09 mL, 11,7 mmol) seguido por terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,19 g, 6,41 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró al vacío para proporcionar terc-butil 4-(6-fluorop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato, que se usó directamente en la siguiente etapa (1,8 g, 92,6 %) ES+APCI MS m/z 334,1 [M+H]+.

Etapa B: terc-butil 4-(6-(benz¡lox¡)p¡ndo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de fenilmetanol (0,65 g, 6,0 mmol) en DMA (10 mL) se añadió hidruro de sodio (0,24 g, 6,0 mmol) en porciones mientras se desgasificó con nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. A la reacción se añadió terc-butil 4-(6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (1,0 g, 3,0 mmol) como un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se vertió en agua (300 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró al vacío. El material crudo se sometió a cromatografía usando un gradiente de 0 a 100 % de acetato de etilo/DCM como eluyente para dar terc-butil 4-(6-(benziloxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,4 g, 0,95 mmol, 32 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 422,2 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-(6-oxo-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de terc-butil 4-(6-(benziloxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 0,95 mmol) en 95 % etanol (30 mL) se purgó con nitrógeno se añadió Pd/C (0,10 g, 0,95 mmol). La reacción se evacuó con vacío y se llenó nuevamente con hidrógeno tres veces. Después el tercer relleno la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se desgasificó nuevamente con nitrógeno, la lechada se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar terc-butil 4-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,4 g, 126 %). ES+APCI MS m/z 334,4 [M+H]+.

Etapa D: terc-butil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,28 g, 0,84 mmol) en dioxanos (4 mL) en un tubo sellado se añadió fosfato de potasio (0,36 g, 1,7 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,074 g, 0,84 mmol) y 1-yodo-3-(metoximetoxi)naftaleno (0,53 g, 1,7 mmol). La reacción se roció con Argón por 20 minutos, seguido por adición de yoduro de cobre(I) (0,16 g, 0,84 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío. El material se sometió a cromatografía usando un gradiente de 0 a 100 % de acetato de etilo/DCM como eluyente para dar terc-butil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,30 g, 0,58 mmol, 69 % de rendimiento) ES+APCI MS m/z 520,2 [M+H]+.

Etapa E: 7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-7.8-d¡h¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-6(5H)-ona: A una solución de terc-butil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 carboxilato (0,30 g, 0,58 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno acuoso (0,38 mL, 2,3 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a 50 °C. La reacción se concentró al vacío para dar 7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-6(5H)-ona como la sal de HCl bis (0,26 g, 100 %). ES+APCI MS m/z 376,1 [M+H]+.

Etapa F: 4-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-7.8-d¡h¡drop¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-6(5H)-ona: A una lechada de 7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-6(5H)-ona dihidrocloruro (0,26 g, 0,58 mmol) en una 1:1 solución de DCM/acetonitrilo (10 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,45 g, 3,5 mmol) y cloruro de acriloilo (0,052 g, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el material se purificó por HPLC preparativa inversa (usando un gradiente de 5 a 95 % ACN/agua) para dar 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-6(5H)-ona (0,038 g, 0,088 mmol, 15 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 430,2 [M+H]+.

EJEMPLO 114

4-(6-acriloil-2,6-diazaspiro[3,31heptan-2-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-6(5H)-ona Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando terc-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato hidrocloruro (305 mg, 1,54 mmol) en lugar de terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,19 g, 6,41 mmol) en Etapa B. ES+APCI MS m/z 442,2 [M+H]+

EJEMPLO 115

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando benzil (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (1,155 g, 4,931 mmol) en lugar de Benzil 1-piperazinacarboxilato en la Etapa A. eS+APCI m S m/z 531,3 [M+H]+.

EJEMPLO 116

(S)-1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando benzil (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (1,155 g, 4,931 mmol) en lugar de Benzil 1-piperazinacarboxilato en la Etapa A. Also, usando 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 517,3 [M+H]+.

EJEMPLO 117

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-morfolinoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 2-morfolinoetan-1-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 545,2 [M+H]+.

EJEMPLO 118

E JE M P L O 119

EJEMPLO 120

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando (R)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 543,4 [M+H]+.

EJEMPLO 121

4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona Etapa A: Terc-butil 2,4-dicloro-8-oxo-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato. A un frasco de fondo redondo se añadió terc-Butil 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato (1,0 g, 3,29 mmol) y EtOAc (16,4 mL). Se añadió una solución de periodato de sodio (2,11 g, 9,86 mmol) en agua (16,4 mL). Se añadió cloruro de ruthenio (III) (0,102 g, 0,493 mmol) y la mezcla se agitó con la tapa suelta y se agitó vigorosamente por 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (10 30 % EtOAc/hexanos, cargado con CH²Ch) para lograr 0,864 g (82 %) del producto como un sólido blancuzco. Etapa B: Terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-cloro-8-oxo-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato. A una solución de terc-butil 2,4-dicioro-8-oxo-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (0,400 g, 1,26 mmol) en CH²Ch (5,0 mL) se añadió N,N-Diisopropiletilamina (0,325 g, 2,51 mmol) seguido por benzil 1 piperazinacarboxilato (0,255 mL, 1,32 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH²Ch^{( 10}mL) y se lavó con una solución de KHSO⁴0,5 M (5 mL), seguido por una solución de NaHCO³acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El producto crudo se sonificó en 10 mL MTBE y el sólido resultante se aisló mediante filtración al vacío. El sólido se secó al vacío para proporcionar 0,507 g (80 %) del producto deseado como un sólido blancuzco que se usó directamente en la siguiente etapa. ES+APCI MS m/z 502,1 [M+H]+.

Etapa C: Benzil 4-(2-cloro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato. A solución de terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-cloro-8-oxo-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (0,255 g, 0,5080 mmol) en CH²Ch(^{1 , 0}mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió ácido trifluoroacético (0,3890 mL, 5,080 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después 1 hora la mezcla se diluyó con CH²Ch y se añadió a una mezcla de salmuera (10 mL) y 3,0 M NaOH acuoso (1,7 mL, 5,080 mmol). Las capas se combinaron y se ajustó a pH ⁸con solución de NaHCO³acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 10 mL de CH²Ch. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título (0,223 g, quant.) se obtuvo como una espuma amarilla/naranja. ES+APCI MS m/z 402,1 [M+H]+.

Etapa D: Benzil 4-(2-(3-morfolinopropoxi)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato. A un vial se añadió N-Hidroxipropanilmorfolina (0,687 g, 4,73 mmol) y benzil 4-(2-cloro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,190 g, 0,473 mmol) seguido por dioxano (1,6 mL). Se añadió carbonato de cesio (0,462 g, 1,42 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C por 15 horas. La mezcla se diluyó con CHCl³y se filtró, y el sólido se lavó con CHCl³adicional. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de columna (2-10 % MeOH/DCM con 1 % NH⁴OH) para lograr 0,061 g (25 %) del producto deseado como un aceite incoloro grueso. ES+APCI MS m/z 511,2[M+H]+.

Etapa E: Benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato. A un vial se añadió benzil 4-(2-(3-morfolinopropoxi)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,060 g, 0,12 mmol), N,N'-Dimetiletilenediamina (0,010 g, 0,12 mmol) y 1-yodo-3-(metoximetoxi)naftaleno (0,074 g, 0,24 mmol) seguido por dioxano (0,78 mL) y fosfato de potasio tribásico (0,050 g, 0,24 mmol). La reacción se purgó con burbujeo de Ar por 10 min, luego se añadió yoduro de cobre (I) (0,022 g, 0,12 mmol) y el vial se selló. La mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna (2-8 % MeOH/DCM) para lograr ^{0 , 0 62}g (76 %) del producto como una espuma canela. ES+APCI MS m/z 697,3 [M+H]+.

Etapa F: 7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona. A una solución de benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,062 g, 0,089 mmol) en EtOH (0,44 mL) y THF (0,44 mL) se añadió Paladio sobre carbono (0,038 g, 0,018 mmol) (tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O) y luego una atmósfera de hidrógeno se introdujo mediante vacío seguido por presión de un balón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1,5 h, luego se calentó hasta 45 °C y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un filtro de nailón. El filtrado se concentró al vacío proporcionando una espuma canela ligera (0,052 g) que se secó durante toda la noche y se sometió nuevamente a las mismas condiciones anteriores de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente por 5 h adicionales se añadió Pd/C (0,050 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un filtro de nailón. El sólido se lavó con EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 0,029 g (58 %) del producto deseado como un espuma canela ligera. ES+APCI MS m/z 563,3[M+^h]+.

Etapa G: 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona. A una solución de 7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona (0,028 g, 0,050 mmol) en CH2Ch(0,50 mL) a -78 °C se añadió Trietilamina (0,014 mL, 0,100 mmol). Cloruro de acriloilo (0,55 mL, 0,055 mmol, preparado recientemente CH²Ch 0,1 M) se añadió y la reacción luego se agitó por 0,5 h. La mezcla se diluyó con CHCh y a solución NH⁴Cl acuoso saturado se añadió. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CHCh (2 x 10 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (4-6 % MeOH/DCM) para lograr 0,018 g (59 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido espuma blancuzca. ES+APCI Ms m/z 617,3 [M+H]4.

Etapa H: 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona. A una solución de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona (0,018 g, 0,0292 mmol) en 1/1 MeOH/THF (0,6 mL) se añadió HCl (0,0486 mL, 0,292 mmol, ⁶N acuoso). La mezcla se agitó a 35 °C por 7 horas. La mezcla se diluyó con salmuera y se ajustó a pH ⁸con una solución de NaHCO³acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 10 % IPA/CHCh (2 x 10 mL) y CHCl³(10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (6-10 % MeOH/DCM) para lograr 0,012 g (71 %) del producto como un sólido blancuzco. ES+APCI MS m/z 573.3[M+H]+.

EJEMPLO 122

(R,E)-4-(dimetilamino)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)but-2-en-1-ona bis-trifluoroacetato

Etapas A-E: (R)-2-((7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, Etapa A a través de Etapa E, usando (R)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B.

Etapa F: (R)-4-(2-((1-(D¡metilam¡no)propan-2-¡l)ox¡)-4-(p¡ perazin-1-il)-5.8-dihidropirido[3.4-d1pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol dihidrocloruro: A una solución de (R)-2-((7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-d1pirimidin-2-il)oxi)-N.N-dimetilpropan-1-amina (75 mg. 0.15 mmol) en DCM (2.9 mL) se añadió 6N HCl en ¡PrOH (247 pl. 1.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse para proporcionar (R)-4-(2-((1-(Dimetilamino)propan-2-il)oxi)-4-(piperazin-1-il)-5.8-dihidropirido[3.4-d1pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol dihidrocloruro que se usó directamente en la siguiente etapa. ES+APCI MS m/z 463.2 [M+H]+.

Etapa G: (R.E)-4-(D¡met¡lam¡no)-1-(4-(2-((1-(d¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)oxi)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazin-1-¡l)but-2-en-1-onab¡s-tr¡fluoroacetato: una solución de (R)-4-(2-((1-(Dimetilamino)propan-2-il)oxi)-4-(piperazin-1-il)-5.8-dihidropirido[3.4-d]pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol dihidrocloruro (7 mg. 0.01 mmol). Ha TU (6.2 mg. 0.02 mmol). ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (2.1 mg. 0.02 mmol). DIEA (6.9 pl. 0.04 mmol) en DCM (131 pl) se agitó a temperatura ambiente por 1h. El residuo se filtró y el filtrado se cargó directamente en una Gilson C18, HPLC preparativa eluyendo con 5-95 % acetonitrilo/agua con 0,1 % TFA additivo. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para proporcionar (R,E)-4-(Dimetilamino)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)but-2-en-1-ona bis-trifluoroacetato. ES+APCI MS m/z 574,2 [M+H]+.

EJEMPLO 123

1-(4-(2-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 8, usando 3-morfolinopropano-1,2-diol en lugar de (S)-1-(dimetilamino)propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCi MS m/z 575,2 [M+H]+.

EJEMPLO 124

(R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(4-fluoro-3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benzil (R)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (221 mg, 0,345 mmol) se colocó en ACN (2 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió SelectFluor (183 mg, 0,517 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa (5-95 % ACN:agua con 0,1 % TFA) para proporcionar benzil (R)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(4-fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato trifluoroacetato (48 mg, 0,0729 mmol, 21,1 % de rendimiento).

Etapa B: (R)-1-(4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(4-fluoro-3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 33, Etapas D-F sustituyendo (R)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(4-fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato trifluoroacetato por benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato. ES+APCI MS m/z 535,2 [M+H]+.

E JE M P L O 125

(R)-1-(4-(7-(4-doro-3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benzil (R)-4-(2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (83 mg, 0,130 mmol) y NCS (21,6 mg, 0,162 mmol) se colocaron en ACN (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x15 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa (5-95 % ACN:agua con 0,1 % TFA) para proporcionar benzil (R)-4-(7-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato trifluoroacetato (17 mg, 0,0252 mmol, 19,4 % de rendimiento).

Etapa B: (R)-1-(4-(7-(4-cloro-3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 33, Etapas D-F sustituyendo (R)-4-(7-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato trifluoroacetato por benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato y usando THF as el solvente en la Etapa D. ES+Ap CI MS m/z 551,2 [M+H]+. EJEMPLO 126

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona trifluoroacetato

Etapa A: benz¡l4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazina-1-carbox¡lato: A una lechada de benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,20 g, 0,35 mmol) en dioxano en un microondas se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,45 g, 3,5 mmol), Cs²CO³(0,34 g, 1,0 mmol) y 2-(piridin-2-il)etan-1-ol (0,43 g, 3,5 mmol) y la reacción se calentó hasta 15 °C por 1 hr en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró al vacío. El material se sometió a cromatografía usando un gradiente de 0 a 100 % EtOAc/DCM como eluyente para dar benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (0,16 g, 0,24 mmol, 70 % de rendimiento).

Etapa B: 4-(4-(piperazin-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5.8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol: Al sólido benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,12 g, 0,18 mmol) se añadió MeOH (20 mL). La solución se desgasificó con nitrógeno 5 minutos, seguido por adición de Pd/C (0,058 g, 0,54 mmol). El recipiente de reacción se evacuó mediante vacío y se rellenó con H². Este procedimiento se llevó a cabo tres veces, y después el tercer relleno la lechada se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno por 1 hr. La reacción se desgasificó nuevamente con nitrógeno por 5 minutos. La lechada luego se filtró a través de Celite® y la Celite® se lavó con MeOH (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se trataron con 10 mL de 1:1 TFA/DCM por 2 hrs. La reacción se concentró nuevamente al vacío para dar 4-(4-(piperazin-1 -il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol (0,096 g, 0,20 mmol, 110 % de rendimiento).

Etapa C: 1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1-ona: A una solución de 4-(4-(piperazin-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-il)naftalen-2-ol (0,096 g, 0,20 mmol) en D^cM se añadió Base de Hunig (0,17 mL, 0,99 mmol) y cloruro de acriloilo (0,018 g, 0,20 mmol) y la reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el material crudo se purificó por HPL^cpreparativa inversa para dar 1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(2-(piridin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona trifluoroacetato (0,0057 g, 0,011 mmol, 5,3 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 537,2 [M+H]+.

EJEMPLO 127

(S)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d1pirimidina

Etapa A: terc-butil 4-(4-((benzlloxl)carbonll)plperazln-1-ll)-2-cloro-5.8-dlhldroplrldo[3.4-d1plrlmldlna-7(6H)-carboxllato: A una solución de terc-butil 2,4-dicloro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (8 g, 26,30 mmol) en DMA (263,0 ml, 26,30 mmol) se añadió benzil piperazina-1-carboxilato (5,793 g, 26,30 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,721 ml, 26,30 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. TLC (20 % EtOAc/DCM), Visualización UV, mostró el completamiento de la reacción. La reacción luego se vertió en agua y se extrajo en DCM. Los compuestos orgánicos luego se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El concentrado se cargó en una columna RegiSep de 220g y se sometió a cromatografía en el CombiFlash (0 %-10 %, EtOAc:DCM). Todas las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-cloro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (9,768 g, 20,02 mmol, 76,11 % de rendimiento) como una espuma blanca. eS+APCI MS m/z 488,2 [M+H]+.

Etapa B: benzil 4-í2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: terc-butil 4-(4-((benziloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-doro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (9.768 g. 20.02 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (200.2 ml. 20.02 mmol) y se trató con ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co(15.33 ml. 200.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 4 horas. Después del completam¡ento la reacc¡ón se concentró al vacío y se d¡solv¡ó en EtOAc y los compuestos orgán¡cos se lavaron con 1M NaOH (2X). salmuera. se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. benz¡l 4-(2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (7.406 g. 19.09 mmol. 95.39 % de rend¡m¡ento) se usó crudo en la s¡gu¡ente reacc¡ón. ES+APCI MS m/z 388.2 [M+H]+.

Etapa C: benz¡l 4-(2-cloro-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: Al benz¡l 4-(2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato. BINAP (0.275 g.

0.442 mmol) y Pd2(dba)3 (0.203 g. 0.221 mmol) bajo Argón se añad¡ó tolueno (221 ml. 11.1 mmol) y la reacc¡ón se burbujeó con Ar por 10 m¡nutos segu¡do por calentam¡ento hasta 100 °C por 10 m¡nutos. La reacc¡ón luego se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y benz¡l 4-(2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (4.29 g. 11.1 mmol) y terc-butóx¡do de sod¡o (2.13 g. 22.1 mmol) se añad¡eron a la soluc¡ón oscura como sól¡dos. F¡nalmente. 3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato (7.44 g. 22.1 mmol) se añad¡ó (como ace¡te) y la reacc¡ón se calentó hasta 100 °C por 1 hora. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El concentrado se d¡solv¡ó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo luego se cargó en the Comb¡Flash y se somet¡ó a cromatografía usando 0 %-->50 % Hexano:EtOAc como eluyente. Las fracc¡ones que contenían producto l¡mp¡o se comb¡naron y se concentraron al vacío para lograr benz¡l 4-(2-cloro-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (2.6 g. 4.53 mmol. 40.9 % de rend¡m¡ento). ES+A^pCI MS m/z 574.2 [M+H]+.

Etapa D: benzil (S)-4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: En un tubo de microondas benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (300 mg, 0,523 mmol) se disolvió en Dioxano (6532 ml, 0,523 mmol) y se trató con carbonato de cesio (511 mg, 1,57 mmol), Base de Hunig (913 |jl, 5,23 mmol) y N-Metil-L-prolinol (421 mg, 3,66 mmol). El tubo luego se tapó y se sometió a microondas a 170 °C por 3 horas. La reacción se filtró a través de papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cargó en una columna de oro de 12g RegiSep y se sometió a cromatografía en el CombiFlash (0 %-15 %, DCM:MeOH). Todas las fracciones que contenía el producto limpio se combinaron y se concentraron al vacío para dar benzil (S)-4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (220 mg, 0,337 mmol, 64,5 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 653,3 [M+H]+.

Etapa E: (S)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina: una solución de benzil (S)-4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (220 mg, 0,337 mmol) en EtOH (3370 jl, 0,337 mmol) y THF (3370 jl, 0,337 mmol) se purgó con N²por 5 minutos. A esta solución se añadió Paladio sobre carbono (179 mg, 0,0843 mmol) (tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H2O), y se tapó inmediatamente y se purgó con N²por un periodo adiciónal de 5 min. La solución luego se agitó bajo H2 introducido mediante vacío seguido por presión de un balón. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. LC/MS mostró el completamiento de la reacción. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró a través de paquete de celite. El filtrado luego se concentró al vacío y (S)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (91 mg, 0,175 mmol, 52,1 % de rendimiento) se usó posteriormente en crudo. ES+APCI MS m/z 519,3 [M+H]+.

Etapa F: (S)-1-(4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: A una suspensión de (S)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (92 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (1774 ^l, 0,l8 mmol) a temperatura ambiente se añadió Cloruro de acriloilo (1774 ^l, 0,18 mmol) seguido por Base de Hunig (62 ^l, 0,35 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla luego se concentró y se cargó en a columna de oro de 4g RegiSep y se sometió a cromatografía en el CombiFlash (0 %-15 %, DCM:MeOH). Todas las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y se concentraron al vacío para dar (S)-1-(4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (74 mg, 0,13 mmol, 73 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

Etapa G: (S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: (S)-1-(4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metil-pirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona(74 mg, 0,13 mmol) se disolvió en metanol (4307 pl, 0,13 mmol) y se trató con cloruro de hidrógeno (1077 pl, 6,5 mmol) (aq). La reacción se agitó a 55 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se suspendió nuevamente en 1,5 mL de MeOH. La suspensión se cargó en el Gilson (HPLC preparativa), que eluyó con 5-->95 % CAN/0,1 % TFA en agua/0,1 % TFA. Todas las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y se liofilizaron durante toda la noche para dar (S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona(26 mg, 0,049 mmol, 38 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 529,3 [M+H]+.

EJEMPLO 128

1-(4-(2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: benzil 4-(2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: A una solución de benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,20 g, 0,35 mmol) en dioxanos se añadió N,N-dimetilazetidin-3-amina hidrocloruro (0,24 g, 1,7 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,45 g, 3,5 mmol) y la reacción se calentó hasta 80C for 72 hrs. La reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía usando 0-->20 % MeOH/DCM como eluyente para dar benzil 4-(2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,25 g, 105 %). ES+APCI MS m/z 638,3 [M+H]+.

1-(4-(2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se logró de acuerdo al Ejemplo 127 sustituyendo benzil 4-(2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato por benzil (S)-4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 514,2 [M+H]+.

EJEMPLO 129

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: ferc-butil (2R)-2-[(1R)-1-h¡drox¡et¡l1p¡rrolid¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de BH³-Me²S (10 M, 549 uL) y (3aS)-1-metil-3,3-difenil-3a,4,5,6-tetrahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1,00 M, 844 uL,) en THF (10 mL) se agitó a 15 °C por 1 hora. A la mezcla se añadió una solución de terc-butil (2R)-2-acetilpirrolidina-1-carboxilato (0,90 g, 4,22 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla se apagó por adición de metanol (2,00 mL) y la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (S¡O², éter de petróleo/éter acetato = 50/1 - 5/1) para dar ferc-butil (2R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]pirrolidina-1-carboxilato (0,60 g, 2,79 mmol, 66,0 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1Hn Mr (400MHz, CD³OD) 8 = 5,18 (br s, 1H), 3,73 (dt, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 3,70 -3,43 (m, 2H), 3,28 (td, J = 6,64, 10,8 Hz, 1H), 1,96 (qd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 1,89 - 1,68 (m, 2H), 1,62 (br s, J = 6,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa B: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-terc-butox¡carbon¡lpirrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato: A una solución de benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5w-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (0,70 g, 1,08 mmol) y ferc-butil (2R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]pirrolidina-1 -carboxilato (349 mg, 1,62 mmol) en THF (10 mL) se añadió t-BuoNa (312 mg, 3,24 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron salmuera (20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², éter de petróleo/éter acetato = 3/1) para dar benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,35 g, 412 umol, 38,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 799,4 [M+H]+.

Etapa C: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-fercbutox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,30 g, 375 umol) y TFA (642 mg, 5,63 mmol, 417 uL) en d¡clorometano (0,42 mL) se ag¡tó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (305 mg) LCMS [M+1]: ES+A^pCI MS m/z 699,2 [M+H]+.

Etapa D: benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,30 g, crudo), formaldehído (210 mg, 1,85 mmol, 192 uL, 37 % agua) y AcOH (22,16 mg, 369 umol, 21,1 uL) en metanol (3,00 mL) se ag¡tó a 15 °C por 0,5 horas. A la mezcla se añad¡ó NaBHaCN (58,0 mg, 923 umol) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 48 horas. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de H²O (5 mL) a 0 °C, y la capa acuosa se extrajo con éter acetato (3 x 10 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (15,0 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da de fase ¡nversa [agua(0,10 % ác¡do fórm¡co)/aceton¡tr¡lo] para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,10 g, 126 umol) como un ace¡te amar¡llo. ^eS+APCI MS m/z 713,4 [M+H]+.

Etapa E: 4-[2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1etox¡1-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-7-¡llnaftalen-2-ol: Amoníaco se burbujeó en metanol (3 mL) a -78 °C por 30 m¡nutos. benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,09 g, 126 umol) y 10 % Pd/C seco (0,10 g) luego se añad¡eron y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 1 hora bajo H²(15 ps¡). La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar 4-[2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (0,04 g, crudo) como un ace¡te amar¡llo. ES+A^pCI MS m/z 489,2 [M+H]+.

Etapa F: 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 4-[2-[(1R)-1-[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (0,04 g) y Et³N (124 mg, 1,23 mmol, 171 uL) en DCM (2,00 mL) a 40 °C se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (7,23 mg, 57,3 umol) y la reacción se agitó a -40 °C por 0,5 h. La mezcla se apagó por adición de metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*10um;fase móvil: [agua (0,225 %Ácido fórmico)-AcN]; B%: 10 %-37 % durante 10 minutos) para dar 1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (9,13 mg, 15,5 umol) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 543,4 [M+H]+.

EJEMPLO 130

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((S)-1-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((S)-1-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 129 sustituyendo (3aR)-1-metil-3,3-difenil-3a,4,5,6-tetrahidro pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol por (3aS)-1-metil-3,3-difenil-3a,4,5,6-tetrahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en la Etapa A sustituyendo además terc-butil (2S)-2-acetilpirrolidina-1-carboxilato por ferc-butil (2R)-2-acetilpirrolidina-1-carboxilato en la Etapa A. ES+APCI MS m/z 543,4 [M+H]+.

EJEMPLO 131

1-[4-[2-[(1R)-2-[etil(metil)amino]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: (2R)-1-[et¡l(met¡l)am¡no]propan-2-ol: (2R)-2-metiloxirano (540 mg, 9,31 mmol, 651 uL) se añadió a N-metiletanamina (500 mg, 8,46 mmol, 725 uL) en MeOH (10 mL). La solución resultante se agitó a 80 °C por 3 horas en un tubo sellado. Después del completamiento, la mezcla se concentró al vacío para dar (2R)-[etil(metil)amino]propan-2-ol (260 mg, crudo) como un aceite amarillo claro que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una soluc¡ón de (2R)-1-[et¡l(met¡l)am¡no]propan-2-ol (217 mg, 1,85 mmol) en tolueno (20 mL) se añad¡ó benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (400 mg, 617 umol), Pd²(dba⁾³(56,6 mg, 61,8 umol), BINAP (76,9 mg, 124 umol) y NaOtBu (178 mg, 1,85 mmol,) y la mezcla degassed con N²por 15 m¡nutos y luego se calentó hasta 90 °C por ¹⁶horas bajo N². Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (110 mg, 153 umol, 24,8 % de rend¡m¡ento, 97,5 % de pureza). ES+APCI MS m/z 701,4 [M+H]+.

Etapa C: 4-[2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡letox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato ^{( 1 0 0}mg, 143 umol) en MeOH (3,00 mL) se añad¡ó Hcl/MeOH (4 M, 143 uL), segu¡do por Pd(OH)²/C (50 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con H²var¡as veces. La mezcla se ag¡tó bajo H²(15 ps¡) a 40 °C por 4 horas. Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar 4-[2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (76,0 mg, 125 umol, 87,5 % de rend¡m¡ento, 90,3 % de pureza, 2 HCl) que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI MS m/z 477,2 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 4-[2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (70 mg, 127 umol, 2 HCl) y DIeA (98,8 mg, 764 umol, 133 uL) en DCM (1,50 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (12,9 mg, 102 umol) en forma de gotas a - 50 °C. La mezcla se ag¡tó a -40 a -20 °C por 30 m¡nutos. Después del completam¡ento, la mezcla se apagó por ad¡c¡ón de MeOH (17,0 mg) y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua (1 mL) y se extrajo con DCM (3 x ⁶mL). Las capas orgán¡cas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*10um;fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN];B%: 48 %-78 %, 10m¡n) para dar 1-[4-[2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (9,23 mg, 17,2 umol, 13,5 % de rend¡m¡ento, 98,7 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI m S m/z 531,3 [M+H]+.

EJEMPLO 132

1-[4-[2-[(1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: 1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡na-3-carbox¡lato: A una solución de metil pirrolidina-3-carboxilato (1,00 g, 6,04 mmol, HCl) y DIEA (780 mg, 6,04 mmol, 1,05 mL) se añad¡ó c¡clohexanona (652 mg, 6,64 mmol, 686 uL) y HOAc (725 mg, 12,1 mmol, 691 uL) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 0,5 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó NaBH(OAc⁾³(3,84 g, 18,12 mmol) en porc¡ones a 0 °C.La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 a 15 °C por 12 horas. Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de agua (5 mL) y los compuestos orgán¡cos se concentraron al vacío. La capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL x 2) y el pH se ajustó con NaHCO³sat (10 mL) y Na²CO³(2 mL) a pH>8. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con MTBE/Éter de petróleo (1:3, 20 mL) y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar met¡l 1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡na-3-carbox¡lato (1,00 g, 4,73 mmol, 78,4 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te marrón. ES+APCI MS m/z 212,2 [M+H]+.

Etapa B: (1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanol: A una soluc¡ón de met¡l 1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡na-3-carbox¡lato (1,00 g, 4,73 mmol) en THF (20 mL) se añad¡ó L¡AlH⁴(413 mg, 10,9 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -10 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de Na²SO⁴saturado (2 mL) y mezcla se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con THF (3 x 50 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío para dar: (1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanol (800 mg, 4,36 mmol, 92,3 % de rend¡m¡ento) como un ace¡ote ¡ncoloro. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 3,71 (dd, J = 4,1, 10,0 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=4,4, 10,0 Hz, 1H), 2,90 (dt, J=4,4, 8,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J= 6,8, 8,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,90 (br s, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 3H), 1,61 -1,52 (m, 1H), 1,33 -1,12 (m, 5H)

1-[4-[2-[(1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 131 sust¡tuyendo (1-c¡clohex¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanol por (2R)-1-[et¡l(met¡l)am¡no]propan-2-ol en la Etapa B. eS+APCI MS m/z 597,4 [M+H]+.

EJEMPLO 133

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡noprop¡lam¡no)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona

Etapa A: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡noprop¡lam¡no)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato: una soluc¡ón de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (400 mg, 617 umol) y 3-morfol¡nopropan-1-am¡na (534 mg, 3,70 mmol, 540 uL) en DMSO (4,00 mL) se calentó hasta 100 °C por 12 horas. Después del completam¡ento, la mezcla se d¡luyó con agua (4 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna sobre AhO³eluyendo con Acetato de et¡lo/Éter de petróleo (20^-100 %) para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡noprop¡lam¡no)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (245 mg, 320 umol, 51,8 % de rend¡m¡ento, 95,0 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo. ES+A^pCI MS m/z 728,6 [M+H]+.

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡noprop¡lam¡no)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 131 sust¡tuyendo benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡noprop¡lam¡no)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato por benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 558,6 [M+H]+.

EJEMPLO 134

(R)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(p¡per¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1 -ona

Etapa A: terc-bulil (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡na-1-carboxilato: TEA (1,76 g, 17,4 mmol, 2,42 mL) se añadió a una solución de [(3R)-3-p¡perid¡l]metanol (1,0 g, ^{8 , 6 8}mmol) en THF (25,0 mL), segu¡do por la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de B⁰C²O (1,89 g, ^{8 , 6 8}mmol, 1,99 mL) en THF (5 mL) a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C por 12 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y H²O (30 mL). La solución se acidificó con HCl ^{( 6}M) hasta PH^{~ 6}y las capas se separaron. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 50 mL) y los compuestos orgánicos combinados se concetraron hasta secarse para dar ferc-butil (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)piper¡d¡na-1-carboxilato (1,68 g, 7,80 mmol, 89,9 % de rendimiento, 100 % de pureza) como cristales incoloros. ¹HⁿM^r(400MHz, cloroformo-d) ⁸= 3,73 (br s, 2H), 3,51 (br d, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 3,05 (br s, 2H), 1,83 -1,71 (m, 2H), 1,62 (br s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,35 - 1,22 (m, 1H).

Etapa B: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-ferc-butox¡carbon¡l-3-p¡per¡d¡l]metox¡]-6,8-dih¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una solución de ferc-butil (3R)-3-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato (332 mg, 1,54 mmol) en THF (5 mL) se añadió t-BuONa (223 mg, 2,32 mmol). Una solución de benzil 4-[7-(3-benzilox¡-1-naftil)-2-metil sulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 772 umol) en THF (5 mL) se añadió luego y la mezcla se agitó a 0 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con Éter de petróleo/Acetato de etilo (10/1 a 3/1) para dar benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-ferc-butox¡carbonil-3-p¡per¡d¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (510 mg, 628 umol, 81,4 % de rendimiento, 98,4 % de pureza) como un sólido blanco. ES+AP^cI MS m/z 799,4 [M+H]+.

Etapa C: ferc-butil (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il]ox¡met¡l]piper¡d¡na-1 -carboxilato: una solución de benzil 4-[7-(3-benzilox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-ferc-butoxicarbon¡l-3-p¡pend¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (250 mg, 313 umol) en MeOH (5 mL) was purgred con NH³(10 %, p/p) y luego se añadió 10 % Pd/C (50 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y la mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 15 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse para dar ferc-butil (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naftil)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (126 mg, 211 umol, 67,4 % de rendimiento, 96,2 % de pureza) como un ace¡te ¡ncoloro. ES+APCI MS m/z 575,5 [M+H]+.

Etapa D: ferc-butil(3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-(4-prop-2-enoil p¡peraz¡n-1-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il]ox¡met¡l]piper¡d¡na-1 -carboxilato: A una solución de terc-butil (3R)-3-[[7-(3-hidrox¡-1-naft¡l)-4-p¡perazin-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡per¡dina-1-carbox¡lato (126 mg, 219 umol) y TEA (33,3 mg, 329 umol, 45,8 uL) en DCM (5,0 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (24,9 mg, 197 umol) en forma de gotas a - 40 °C y la reacción se agitó por 30 minutos a -40 °C. La mezcla de reacción se apagó por adición de MeOH (0,5 mL) y se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió into EtOAc (50 mL) y H²O (20 mL). La solución resultante se acidificó con HCl (1 M) hasta PH^{~ 6}y las capas se separaron. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar ferc-butil(3R)-3-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoil piperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato (120 mg, 172 umol, 78,5 % de rendimiento, 90,2 % de pureza) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 629,6 [M+H]+.

Etapa E: 1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(3R)-3-piperidil] metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de ferc-butil(3R)-3-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato (120 mg, 191 umol) en DCM (3,0 mL) se añadió TFA (326 mg, 2,86 mmol, 212 uL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C por 2 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se basificó con NH³(30 % en agua, tres gotas) y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvil:[agua (0,225 % Ácido fórmico)-ACN]; B%: 5 % - 35 %,10 min) para dar 1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(3R)-3-piperidil] metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (24,5 mg, 38,9 umol, 20,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 529,4 [M+H]+.

EJEMPLO 135

1-[4-[2-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: 1-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1etanona: A una solución de 1-piperazin-1-iletanona (2,00 g, 15,6 mmol) y K²CO³(4,31 g, 31,2 mmol) en CH³CN (50,0 mL) se añadió 3-bromopropan-1-ol (3,25 g, 23,4 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C por 5 horas. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó para dar 1-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etanona (2,00 g, 10,7 mmol, ^{6 8 , 8}% de rendimiento) como un aceite incoloro.

1-[4-[2-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 131 sustituyendo 1-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etanona por benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[(1R)-2-[etil(metil)amino]-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato en la Etapa C. ES+APCI Ms m/z 600,3 [M+H]+.

EJEMPLO 136

1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: 2-í3-metox¡p¡rrolid¡n-1-¡l)etanol: A una solución de 3-metoxipirrolidina (450 mg, 3,27 mmol, HCl) y 2-bromoetanol (408 mg, 3,27 mmol) en CH³CN (10 mL) se añadió K²CO³(1,36 g, 9,81 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C por 3 horas. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó para dar 2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanol (450 mg, 3,10 mmol, 94,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa B: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ilpperazina-¹-carboxilato: una mezcla de benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 771 umol), 2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanol (224 mg, 1,54 mmol), y t-BuONa (222 mg, 2,32 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 20 °C por 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla se enfrió hasta 0 °C y HCl(2M) se añadió hasta pH~7. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 0^10 % MeOH/DCM como eluyente para dar benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (110 mg, 147,9 umol, 19,1 % de rendimiento) ES+APCI MS m/z 729,2 [M+H]+.

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 131 sustituyendo benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato por benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[(1R)-2-[et¡l(met¡l)am¡no]-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato en la Etapa C. ES+A^pCI MS m/z 559,3 [M+H]+.

EJEMPLO 137

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[3-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: (3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-1-ol: A una solución de 3-metoxipirrolidina (500 mg, 3,63 mmol, HCl) y 3-bromopropan-1-ol (505 mg, 3,63 mmol) en CH³CN (10 mL) se añadió K²CO³(1,51 g, 10,9 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C por 5 horas. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-1-ol (540 mg, 3,39 mmol, 93,3 % de rendimiento).

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[3-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 131 sust¡tuyendo (3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-1-ol por (2R)-1-[et¡l(met¡l)am¡no]propan-2-ol en la Etapa B. ^eS+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 138

1-[4-[2-[2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: 2-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etanol: A una soluc¡ón de 3,3-d¡fluoroazet¡d¡na (500 mg, 3,86 mmol, H Cl) y 2-bromoetanol (482 mg, 3,86 mmol, 274 uL) en CH³CN (10 mL) se añad¡ó K²CO³(1,60 g, 11,5 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C por 16 horas. La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó para dar 2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etanol (300 mg, 2,19 mmol, 56,7 % de rend¡m¡ento).

1-[4-[2-[2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 131 sust¡tuyendo 2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etanol por (2R)-1-[et¡l(met¡l)am¡no]propan-2-ol en la Etapa B. ES+ApCI MS m/z 551,4 [M+H]+.

EJEMPLO 139

1-[4-[2-[2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-²-en-¹-ona

Etapa A: Metil 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetato: A una suspensión de metil 2-bromoacetato (1,17 g, 7,67 mmol, 723 uL) en DCM (10 mL) se enfrió hasta 0 °C se añadió T^eA (1,76 g, 17,4 mmol, 2,42 mL) y 3,3-difluoropirrolidina (1,00 g, 6,97 mmol, HCl) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 16 horas. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna con 0,5 %-->20 % MeOH/DCM como eluyente para dar metil 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetato (580 mg, 3,24 mmol, 46,4 % de rendimiento). 1H NMR (400MHz, cloroformod) 8 = 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,11 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,36-2,26 (m, 2H).

Etapa B: 2-(3.3-difluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanol: A una solución de LiAlH⁴(184 mg, 4,86 mmol) en THF (5,0 mL) se añadió una solución de metil 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetato (580 mg, 3,24 mmol) en THF (5,0 mL) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó por 3 horas. La mezcla se apagó por adición de solución de sulfato de sodio acuoso saturado (1,50 mL). La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)etanol (330 mg, 2,18 mmol, 67,4 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,49 (br. s, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H).

1- [4-[2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperamidin-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 131 sustituyendo 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etanol por (2R)-1-[etil(metil)amino]propan-2-ol en la Etapa B. ^eS+APCI MS m/z 565,3 [M+H]+.

EJEMPLO 140

2- [3-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]pirrolidin-1-il]-W,Ñ-dimetil-acetamida

Etapa A: metil 1-[2-(d¡met¡lam¡no)-2-oxo-et¡l1p¡rrol¡d¡na-3-carbox¡lato: una solución de metil pirrolidina-3-carboxilato (1,00 g, 6,04 mmol, HCl) y NaHCO3 (1,01 g, 12,1 mmol, 470 uL) en ACN (200,0 mL) se agitó a 10 °C por 5 minutos. Una solución de 2-bromo-N,N-dimetil-acetamida (1,00 g, 6,04 mmol) en ACN (5,00 mL) se añadió luego a 10 °C y la reacción se agitó a 10 °C por 6 horas seguido por agitación a 50 °C por 2 horas. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con DCM (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna usando 0^10 % MeOH/DCM como eluyente para dar metil 1-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]pirrolidina-3-carboxilato (480 mg, 2,02 mmol, 33,4 % de rendimiento).

Etapa B: 2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-in-MN-dimetil-acetamida: A una solución de metil 1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidina-3-carboxilato (500 mg, 2,33 mmol) en THF (10 mL) se añadió LiAlH⁴(203 mg, 5,36 mmol) a -60 °C y la mezcla de reacción se agitó a -60 °C por 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó por la adición de Na²SO⁴saturado (0,4 mL) y la lechada se filtró. La torta de filtro se lavó con THF (3 X 50 mL) y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-W,A/-dimetil-acetamida (400 mg, 2,15 mmol, 92,2 % de rendimiento) como un aceite marrón. ES+APCI MS m/z 187,1 [M+H]+.

Etapa C: benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[[1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato: una mezcla de benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (500 mg, 772 umol), 2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida (216 mg, 1,16 mmol) y NaOBu-t (148 mg, 1,54 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 15 °C por 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de gel de sílice usando 20^-100 % EtOAc/Éter de petróleo para dar benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[[1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (310 mg, 395 umol, 51,1 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 770,4 [M+H]+.

2-[3-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]pirrolidin-1-il]-W,Ñ-dimetil-acetamida se preparó siguiendo el Ejemplo 131 sustituyendo benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[[1-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]pirrolidin-3-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato por benzil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[(1R)-2-[etil(metil)amino]-1-metiletoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato en la Etapa C. E^s+A^pCⁱMS m/z 600,3 [M+H]+.

EJEMPLO 141

1-[4-[2-[[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: metil pirrolidina-3-carboxilato: A una solución de 1 -(terc-butil) 3-metil pirrolidina-1,3-dicarboxilato (10,0 g, 43,6 mmol) en DCM (50 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 109 mL) a 0 °C y se agitó a 0 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar metil pirrolidina-3-carboxilato (7,00 g, crudo, HC1) como un aceite marrón. 1H NMR (400MHz, metanol-d⁴) 8 = 3,77 (s, 3H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 3H), 2,40 - 2,24 (m, 2H).

Etapa B: metil 1-(2-benz¡lox¡et¡l)p¡rrolid¡na-3-carbox¡lato: una solución de metil pirrolidina-3-carboxilato (3,0 g, 18,1 mmol, HCl), Cs²CO³(17,7 g, 54,3 mmol) y KI (301 mg, 1,81 mmol) en MeCN (60 mL) se agitó a 15 °C por 5 min.

luego una solución de 2-bromoetoximetilbenzeno (4,67 g, 21,7 mmol, 3,43 mL) en ACN (15 mL) se añadió a la mezcla a 15 °C y se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla was next se calentó hasta 50 °C y se agitó a 50 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (3 x 30 mL) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex luna C18 250*50mm*10 um;fase móvil:

[agua(0,1 %TFA)-ACN];B%: 10ACN%-40A^cN%, 30min40 %min) para dar metil 1-(2-benziloxietil)pirrolidina-3-carboxilato (1,48 g, 5,06 mmol, 27,9 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un aceite marrón. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 7,36 - 7,28 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 - 3,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,02 - 3,00 (m, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 4H), 2,58 - 2,49 (m, 1H), 2,11 - 2,08 (m, 2H)

Etapa C: (1-(2-(benz¡lox¡)etil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanol: a la solución de metil 1-(2-benziloxietil)pirrolidina-3-carboxilato (1,38 g, 5,24 mmol) en THF (27 mL) se añadió L¡AlH⁴(457 mg, 12 mmol) a -10 °C y se agitó a -10 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacción se apagó con saturated Na²SO⁴(1 mL) y se filtró, la torta de filtro se lavó con THF (5 x 30 mL), el filtrado se concentró al vacío para dar (1-(2-(benziloxi)etil)pirrolidin-3-il)metanol (1,30 g, 3,31 mmol, 63,3 % de rendimiento, 60,0 % de pureza) como un aceite marrón. ES+APCl MS m/z 236,1 [M+H]+.

1-[4-[2-[[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi]-7-(3-hidroxi-1-na1til)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 136 sustituyendo (1-(2-(benziloxi)etil)pirrolidin-3-il)metanol por 2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etanol en la Etapa B. E^s+APCI MS m/z 559,3 [M+H]+.

EJEMPLO 142

1-[4-[2-(2-hidroxietoxi)-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

1-[4-[2-(2-hidroxietoxi)-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1-il1prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 136 sustituyendo 2-[ferc-butil(d¡met¡l)s¡lil]ox¡etanol por 2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etanol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 476,2 [M+H]+

EJEMPLO 143

1-[4-[2-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

1-[4-[2-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 136 sust¡tuyendo (2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metanol por 2-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 506,3 [M+H]+.

EJEMPLO 144

(S)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-but¡l (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: A una lechada de NaH (2,38 g, 59,6 mmol, 60 % de pureza) en THF (50 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de fer/-but¡l (2S)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (10 g, 49,69 mmol) en THF (50 mL) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 1 hora. Bromomet¡lbenzeno (12,8 g, 74,5 mmol, 8,85 mL) se añad¡ó en forma de gotas a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 16 horas. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de soluc¡ón de cloruro de amoníaco saturado acuoso (20 mL) y luego se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 mL) y agua (100 mL). La capa orgán¡ca separada se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo 100/1 a 5/1) para dar terc-but¡l (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (8,2 g, 28,06 mmol, 56,5 % de rend¡m¡ento, 99,7 % de pureza) se obtuvo como un ace¡te ¡ncoloro. ES+APCI MS m/z 192,1 [M+H-Boc]+.

Etapa B: (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na: A una soluc¡ón de terc-but¡l (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (8,2 g, 28,14 mmol) en CH²Ch (28 mL) se añad¡ó TFA (43,1 g, 378 mmol, 28,0 mL) en forma de gotas a 0 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (100mL) y luego se lavó con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso 1M (10 mL) hasta que la capa acuosa alcanzó pH ~ 10. La capa orgán¡ca separada se lavó con salmuera (2 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na (4 g, 20,9 mmol, 74,3 % de rend¡m¡entoLCMS ES+APCI MS m/z 192,2 [M+H]+.

Etapa C: (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡na: una mezcla de 1-bromo-2-metoxi-etano (0,9 g, 6,48 mmol, 608 uL), (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na (1,24 g, 6,48 mmol) y K²CO³(2,68 g, 19,4 mmol) en CH³CN (20 mL) se agitó a 15 °C por 1 horas y luego a 78 °C por 12 horas. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgán¡ca separada se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/d¡clorometano/metanol 1/1/0 a 10/10/2) para dar (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡na (900 mg, 3,61 mmol, 55,7 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te ¡ncoloro. ES+APCI MS m/z 250,2 [M+H]+.

Etapa D: (S)-(1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol: una soluc¡ón de (2S)-2-(benz¡lox¡met¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡na (900 mg, 3,61 mmol) en MeOH (20 mL) se añad¡ó 10 % Pd/C (721,88 umol) y la lechada se ag¡tó bajo H²(50 ps¡) a 10 °C por 16 horas. La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar (S)-(1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol (450 mg, 2,83 mmol, 78,30 % de rend¡m¡ento).

Etapa E: Benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de [(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol (245 mg, 1,54 mmol), benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 772 umol), y t-BuONa (223 mg, 2,32 mmol) en THF (5 mL) se ag¡tó a 20 °C por 0,5 hora bajo atmósfera de N². La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H²O (30 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3x30 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro y se concentraron al vacío para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 300/1 a 10:1) para dar Benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2,S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (260 mg, 349 umol, 45,3 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 743,4 [M+H]+.

Etapa F: terc-But¡l 4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (240 mg, 323 umol) y (Boc)²O (141 mg, 646 umol, 148 uL) en MeOH (150 mL) se añad¡ó 10 % Pd/C (100 mg) bajo atmósfera de N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có y se purgó con H²3 veces. La mezcla se ag¡tó bajo H²(15 PSI) a 40 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar tertBut¡l 4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (215 mg, crudo). ES+APCI MS m/z 619,1 [M+H]+.

Etapa G: 4-[2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]naftalen-2-ol: A una soluc¡ón de terc-but¡l 4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (215 mg, 347 umol) en DCM (500 uL) se añad¡ó TFA (594 mg, 5,21 mmol, 385 uL) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 4-[2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (219 mg, 346 umol). ES+APCI MS m/z 519,4 [M+H]+.

Etapa H: 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 4-[2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (219 mg, 346 umol) y DIEA (447 mg, 3,46 mmol, 603 uL) en d¡clorometano (4,00 mL) se enfr¡ó hasta - 40 °C se añad¡ó una soluc¡ón de prop-2-eno¡l prop-2-enoato (34,9 mg, 276,92 umol) en d¡clorometano (1,00 mL) bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a -40 °C por 1 hora. La reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de NaHCO³saturado (2,00 mL) y la mezcla se vert¡ó en agua helada (20 mL) y se extrajo con d¡clorometano (20 mL32). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Gem¡n¡ 150*25 5u; fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 32 %-62 %, 12 m¡n) para dar 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona(27 mg, 46,7 umol). ES+APCI MS m/z 573,3 [M+H]+.

EJEMPLO 145

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-terc-butox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l (2S)-2-(h¡drox¡met¡l) p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (1,24 g, 6,17 mmol) y benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-na1t¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato (2 g, 3,09 mmol) en THF (50 mL) se añad¡ó t-BuONa (890 mg, 9,26 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H²O (100 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (3X100 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro y se concentraron al vacío para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (S¡O2, Éter de petróleo/Acetato de et¡lo = 100/1 a 1:1) para dar Benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-tercbutox¡carbon¡lp¡n'ol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,62 g, 2,02 mmol, 65,5 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 785,6 [M+H]+.

Etapa B: (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3,4-d]pmm¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡n'ol¡d¡na-1-carbox¡lato: NH³se burbujeó en MeOH (50 mL) a 15 °C por 30 m¡nutos. A esta soluc¡ón se añad¡ó benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-terc-butox¡carbon¡l p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido|3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,6 g, 2,04 mmol) segu¡do por 10 % Pd/C seco (500 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con H²var¡as veces. La mezcla se ag¡tó bajo H²(15 ps¡) a 40 °C por 1 hora. La mezcla luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar terc-but¡l (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (1,00 g, 1,78 mmol). ES+AP^cI MS m/z 561,5 [M+H]+.

Etapa C: terc-but¡l (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-[4-(2,2,2-tnfluoroacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (800 mg, 1,43 mmol) en dCm (5,00 mL) a at 0 °C se añad¡ó T^fA^a(599 mg, 2,85 mmol) y DIEA (737 mg, 5,71 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H²O (50 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (50 mL x 3). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar terc-but¡l (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (1,5 g, crudo). ES+AP-CI MS m/z 657,5 [M+H]+.

Etapa D: 2,2,2-tnfluoro-1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-2-[[(2S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona: A una soluc¡ón de terc-but¡l (2S)-2-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (300 mg, crudo) en DCM (500 uL) se añad¡ó TFA (521 mg, 4,57 mmol, 338 uL) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 2,2,2-tnfluoro-1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-2-[[(2S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (306 mg). ES+APCI MS m/z 557,3 [M+H]+.

Etapa E: 2,2,2-trifluoro-1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2-il] metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]etanona: A una solución de acetona (132 mg, 2,28 mmol, 167 uL,) y 2,2,2-tr¡fluoro-1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (306 mg, crudo, TFA) en MeOH (5,00 mL) se añad¡ó AcOH (54,8 mg, 912 umol, 52,2 uL) y NaBHaCN (115 mg, 1,83 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H²O (20 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (10mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para dar 2,2,2-tr¡fluoro-1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (300 mg, crudo). ES+APCI MS m/z 599,5 [M+H]+.

Etapa F: 4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡l¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡nm¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol: A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoro-1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (300 mg, crudo) en MeOH (10 mL) se añad¡ó K²CO³(346 mg, 2,51 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar 4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (250 mg). ES+APCI MS m/z 503,3 [M+H]+.

Etapa G: 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l] metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (250 mg, crudo) y DIEA (643 mg, 4,97 mmol, ^{8 6 6}uL) en DCM (5,00 mL) se enfr¡ó hasta - 40 °C se añad¡ó una soluc¡ón de prop-2-eno¡l prop-2-enoato (50,2mg, 398 umol) en DCM (1 mL) bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a -40 °C por 1 hora. La reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de NaHCO³saturado (2,00 mL). La mezcla se vert¡ó en agua helada (20 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*10um; fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 52 %-78 %, 12m¡n). 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona ^{( 10}mg, 17,6 umol). E^s+APCI MS m/z 557,3 [M+H]+.

EJEMPLOS 146

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-¹-ona

Etapa A: benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-terc-butox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,50 g, 772 umol), ferc-but¡l (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (311 mg, 1,54 mmol) y t-BuONa (223 mg, 2,32 mmol) en THF (10 mL) se ag¡tó a 20 °C por 1 hora. La mezcla se d¡luyó con agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con éter acetato (3 x 20 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con cloruro de sod¡o saturado (1 x 30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², éter de petróleo/éter acetato = 3/1) para dar benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-terc-butox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,40 g, 499 umol). ES+APCI MS m/z 785,2 [M+H]+.

Etapa B: terc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: NH³se burbujeó en metanol (10 mL) a -78 °C por 30 m¡nutos. Benz¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-terc-butox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l] metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,25 g, 319 umol) y 10 % Pd/C (0,10 g) se añad¡eron en la mezcla y se ag¡tó a 10 °C por 1 hora bajo H²(15 ps¡). La mezcla se f¡ltró y se concentró al vacío para dar terc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡me-th¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (0,17 g, 303 umol). ES+ApCI MS m/z 561,3 [M+H]+.

Etapa C: ferc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-(4-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de ferc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (0,17 g, 303 umol) y Et³N (153 mg, 1,52 mmol, 211 uL) en d¡clorometano (4,00 mL) se enfr¡ó hasta -40 °C se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (26,8 mg, 212 umol) y la mezcla se ag¡tó a -40 °C por 0,5 h. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (AhO³, d¡clorometano/metano = 10/1) para dar ferc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-(4-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (0,12 g, 189 umol). ES+A^pCI MS m/z 615,5 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: una mezcla de terc-but¡l (3R)-3-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-(4-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (0,10 g, 163 umol) y TFA (278 mg, 2,44 mmol, 181 uL) en d¡clorometano (0,20 mL) se ag¡tó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de NH3^H20 y el pH se ajustó hasta pH = 7. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Venus¡l XBP C8 150*25*10um; fase móv¡l: [agua (0,225 %Ác¡do fórm¡co)-ACN]; B%: 15 %-45 %, 10m¡n) para dar 1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (22,8 mg, 42,9 umol). ES+APCI MS m/z 515,4 [M+H]+.

EJEMPLO 147

2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: (Z) y (E)-4-bromobut-2-enen¡tr¡lo: A una soluc¡ón de but-3-enen¡tr¡lo (98 g, 1,46 mol, 118 mL) en terc-butanol (150 mL) y éter de petróleo (575 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de Br²(233 g, 1,46 mol, 75,3 mL) en tercbutanol (150 mL) a 15 °C y la reacc¡ón se ag¡tó por 30 m¡nutos. A la reacc¡ón se añad¡ó luego una soluc¡ón etanol de etóx¡do de sod¡o (100 g, 0,6 mol, 850 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó por 2 horas a 15 °C. La reacc¡ón luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna usando 2^20 % de acetato de et¡lo/éter de petróleo como eluyente para dar una mezcla de (Z) y (E)-4-bromobut-2-enen¡tr¡lo (141 g, E/Z = 2,5/1, crudo) como un ace¡te amar¡llo l¡gero. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d,) (E), 8 = 6,79 (td, J = 7,2, 16,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 2H); (Z), 8 = 6,66 (td, J = 8,0, 10,8 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 2H).

Etapa B: 2-(1.4-d¡benz¡lp¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una mezcla de N,N-d¡benz¡letano-1,2-d¡am¡na (115 g, 480 mmol, 113 mL) y TEA (97,0 g, 959 mmol, 133 mL) en tolueno (1 L) se añad¡ó 4-bromobut-2-enen¡tr¡lo (70 g, crudo) en forma de gotas a 0 °C y la reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna usando 5^50 % EtOAc/Éter de petróleo como eluyente para dar 2-(1,4-d¡benz¡lp¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (82 g, 240 mmol, dos etapas 37 % de rendimiento, 89,3 % de pureza) como un semisólido amarillo ligero. ES+APCI MS m/z 306,3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 7,40 - 7,23 (m, 10H), 3,85 - 3,76 (m, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 3H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,68 -2,35 (m, 7H).

Etapa C: 2-p¡perazin-2-¡laceton¡tr¡lo: A una solución de 2-(1,4-dibenzMpiperazin-2-il)acetonitrilo (164 g, 536 mmol) en DCE (1500 mL) se añadió 1 -cloroetil carbonocloridato (306 g, 2,14 mol) en forma de gotas a 0 °C. Después adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C por aproximadamente 48 horas. El dicloroetano se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (1500 mL) y se calentó hasta 70 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y los sólidos se trituraron con MTBE (3X3 L) y los sólidos se secaron bajo presión reducida para dar 2-piperazin-2-ilacetonitrilo. El producto crudo se purificó por recrystallization con Etanol y agua (8:1, v:v) para dar 2-piperazin-2-ilacetonitrilo como un sólido blancuzco (53 g, 428 mmol, 40,0 % de rendimiento, 96,4 % de pureza, 2 HCl). ES+APCI MS m/z 126,2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, D²O) 8 = 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 3H), 3,46 - 3,27 (m, 3H), 3,09 (d, J = 6,0 HZ, 2H).

Etapa D: 2-[4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-inacetonitrilo: A una mezcla de 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (1,2 g, 4,08 mmol) y 2-piperazin-2-ilacetonitrilo (808 mg, 4,08 mmol, 2HCl) en dioxano (24 mL) se añadió DlEA (2,64 g, 20,4 mmol, 3,55 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío para dar 2-[4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il]acetonitrilo (1,56 g, 4,07 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Etapa E: terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato: A 2-[4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il]acetonitrilo (1,56 g, 4,07 mmol) se añadió (Boc)²O (9,50 g, 43,5 mmol, 10 mL) y la mezcla se calentó hasta 50 °C por 2 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 10^50 % EtOAc/Éter de petróleo como eluyente para dar terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (1,2 g, 2,44 mmol, 59,9 % de rendimiento, 98,3 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 483,3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,59 (br s, 1H), 4,06 (br d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,90 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,74 -3,49 (m, 4H), 3,29 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 3,18 (br s, 1H), 3,10 -3,00 (m, 1H), 2,85 -2,55 (m, 6H), 1,53 - 1,45 (m, 9H).

Etapa F: terc-butil 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(cianometil)piperazina-l-carboxilato: A una soluc¡ón de [(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol (655,74 mg, 5,69 mmol, 676 uL¡n THF (25 mL) se añad¡ó NaH (182 mg, 4,55 mmol, 60 % de pureza) a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 0,5 h. A la mezcla se añad¡ó terc-but¡l 4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l) p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,1 g, 2,28 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C por 12 horas en un tubo sellado bajo N². Después del completamente, la mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de NH⁴Cl saturado (20 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar terc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato(1,1 g, 1,86 mmol, 81,7 % de rend¡m¡ento, 95 % de pureza) como un sól¡do marrón. ES+APCl MS m/z 562,4 [M+H]+.

Etapa G: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: Amoníaco se burbujeó en MeOH (30 mL) por 5 m¡nutos. A esta soluc¡ón se añad¡ó terc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡l p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (950 mg, 1,69 mmol) y 10 % Pd/C (200 mg). La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con H²var¡as veces y la mezcla se ag¡tó bajo H²(15 ps¡) a 40 °C por 9 horas. Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Synerg¡ Max-RP 250*50mm*10 um;fase móv¡l: [agua(0,225 %Ác¡do fórm¡co)-ACN];B%: 15 %-40 %,30;58 %m¡n) para dar terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (400 mg, 830 umol, 49,1 % de rend¡m¡ento, 97,8 % de pureza) se obtuvo como un ace¡te marrón. ES+APCI MS m/z 472,4 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 4,59 (br s, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 4H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,21 (br dd, J= 3,2, 13,6 Hz, 2H), 3,16 -3,05 (m, 2H), 3,03 -2,90 (m, 2H), 2,82 -2,55 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,33 -2,22 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,91 -1,62 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).

Etapa H: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (150 mg, 318 umol), 1-bromonaftaleno (98,8 mg, 477 umol, 66,3 uL), CS²CO³(311 mg, 954 umol), y RuPhos (29,7 mg, 63,6 umol) en tolueno (3 mL) se añad¡ó Pd²(dba⁾³(29,1 mg, 31,8 umol) y la suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con N²3 veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C por 12 horas. La mezcla se part¡c¡onó entre agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo poster¡ormente con EtOAc (3 x 20 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por reverse flash para dar terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (70 mg, 111 umol, 35,0 % de rend¡m¡ento, 95,0 % de pureza) como un sól¡do marrón. ES+APCI MS m/z 598,6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸= 8,21 - 8,20 (m, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,61 - 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,45 -7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 4H), 4,10 - 4,07 (m, 2H), 3,97 - 3,94 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,31 - 3,27 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,77 (br s, 3H), 2,55 (br s, 3H), 2,35 (br s, 1H), 1,82 (br s, 7H), 1,52 (s, 9H).

Etapa I: 2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1 -naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo: A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1 -naftil)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (60 mg, 100 umol) en DCM (0,1 mL) se añadió TFA (154 mg, 1,35 mmol, 0,1 mL) a 15 °C y se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirroNdin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitnlo (50 mg) como un aceite marrón.

Etapa J: 2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirroNdin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pinmidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo: A una solución de 2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo (50 mg, 81,8 umol, TFA) y DIeA (106 mg, 817 umol, 142 uL) en DCM (0,2 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (11,3 mg, 89,9 umol) a 0 °C y la reacción se agitó a 0-15 °C por 1,5 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;fase móvil: [agua(0,225 %Ácido fórmico)-ACN];B%: 15 %-45 %,10,5min) para dar 2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirroNdin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pinmidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo (9,16 mg, 15,1 umol, 18,5 % de rendimiento, 98,7 % de pureza, Formato) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 552,5 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 8,45 (br s, 1H), 8,22 - 8,19 (m, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 6,42 - 6,38 (m, 1H), 5,84 - 5,82 (br d, J=10,8 Hz, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,78 - 4,53 (br dd, J=6,8, 11,6 Hz, 2H), 4,42 -4,40 (m, 1H), 4,27 (br s, 2H), 4,21 -4,18 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 4,12-3,78 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,07 (m, 7H), 3,05 - 2,84 (m, 3H), 2,77 (d, J=1,6 Hz, 3H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,11 -2,03 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 2H).

EJEMPLO 148

2-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (200 mg, 424 umol), 4-bromo-5-metil-1-tetrahidrop¡ran-2-¡l-¡ndazol (188 mg, 636 umol), RuPhos (39,6 mg, 84,8 umol) y CS²CO³(414 mg, 1,27 mmol) en tolueno ^{( 6}mL) se añadió Pd²(dba⁾³(38,8 mg, 42,4 umol) y la reacción se agitó a 100 °C por 12 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla se purificó directamente por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=3:1 a 0:1) para dar ferc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrolid¡n-2-¡l]metox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (120 mg, 149 umol, 35,1 % de rendimiento, 85,0 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z ^{6 8 6 , 6}[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,20 -4,14 (m, 1H), 4,05 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,91 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,53 (br t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,27 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,10 (br d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 3,06 -2,96 (m, 1H), 2,90 - 2,65 (m, 5H), 2,59 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,23 -2,15 (m, 1H), 2,11 (br s, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 7H), 1,54 (s, 9H).

Etapa B: 2-[4-[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]piperaz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una solución de ferc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrolid¡n-2-¡l]metox¡]-7-(5-metil-1 -tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5W-pir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1 -carboxilato (150 mg, 219 umol) en DCM (0,2 mL) se añadió TFA (616 mg, 5,40 mmol, 0,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 12 horas. Después del completamiento, el solvente se eliminó al vacío para dar 2-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]acetonitr¡lo (159 mg, 218 umol, 99,6 % de rendimiento, 2TFA) como un aceite rojo.

Etapa C: 2-[4-[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]-¹-prop-²-enoil-p¡peraz¡n-²-¡l]aceton¡tr¡lo: A una solución de 2-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡ljmetox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (159 mg, 218 umol, 2TFA) y DⁱE^a(366 mg, 2,83 mmol, 493 uL) en DCM (4 mL) a -40 °C se añadió prop-²-enoil prop-²-enoato (24,7 mg, 196 umol,) y la mezcla de reacción se agitó a -20 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó por adición de agua (2 mL) y la capa acuosa se separó y se extrajo nuevamente con DCM (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (DCM: MeOH=50:1 a 5:1) seguido por purificación por HPCL preparativa inversa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*10um;fase móvil: [agua(0,225 %Ácido fórmico)-ACN];B%: 4 %-34 % durante 10 minutos) para dar 2-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (1,77 mg, 3,10 umol). ES+APCI MS m/z 556,5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,00 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 6,52 (br s, 1H), 6,37 -6,21 (m, 1H), 5,75 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,99 (br s, 1H), 4,67 (br dd, J = 6,4, 11,6 Hz, 1H), 4,34 (br dd, J = 3,9, 11,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,94 (br s, 1H), 3,57 - 3,40 (m, 4H), 3,29 (br d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,19 (br s, 1H), 3,02 (br dd, J=12,4, 19,7 Hz, 2H), 2,87 (br dd, J=8,4, 16,4 Hz, 2H), 2,76 -2,58 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,22 -2,10 (m, 1H), 2,01 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 1,89 (br s, 2H).

EJEMPLO 149

2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2s)-1 -metilpirrolidin-2-il] metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (130 mg, 276 umol), 2-[[4-bromo-5-(trifluorometil)indazol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (120 mg, 303 umol), Pd²(dba⁾³(50,5 mg, 55,1 umol),RuPhos (51,5 mg, 110 umol), Cs²CO³(225 mg, 689 umol) en tolueno (3,00 mL) se desgasificó con N²y luego se calentó hasta 90 °C por 12 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/MeOH 8/1) para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (140 mg, 169 umol, 61,4 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 786,3 [M+H]+.

Etapa B: 2-[4-[2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il] metoxi]-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo: A una solución de ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (140 mg, 178 umol) en DCM (3,00 mL) se añadió 2,6-dimetilpiridina (229 mg, 2,14 mmol) y TMSOTf (238 mg, 1,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C por 2 horas. Después del completamiento, la mezcla se apagó por adición de MeOH (0,5 mL) y se concentró al vacío para dar 2-[4-[2-[[(2S)-1metilpirrolidin-2-il] metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo (200 mg, crudo) como un ace¡te amar¡llo que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI MS m/z 686,6 [M+H]+.

Etapa C: 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l] metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (122 mg, 178 umol) y DIEA (138 mg, 1,07 mmol, 186 uL) en DCM (3,00 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (18,0 mg, 143 umol) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 20 °C por 1,5 horas. Después del completamente, la mezcla se d¡luyó con agua (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Las capas orgán¡cas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (EA/MeOH 10/1) y HPLC preparativa (Columna: Boston pH-lex 150*2510um;fase móv¡l: [agua(0,1 %TFA)-a Cn ];B%: 39 %-69 %, 10 m¡n) para dar 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceten¡tr¡lo (54,0 mg, 43,8 umol). ES+APCI MS m/z 740,6 [M+H]+.

Etapa D: 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (20 mg, 27,0 umol) en DCM (60 uL) se añad¡ó TFA (30,8 mg, 270 umol). La mezcla se ag¡tó a 20 °C por 1 hora. La reacc¡ón no se completó de manera que se añad¡ó TFA ad¡c¡ónal (30,8 mg) y la reacc¡ón se ag¡tó a 20 °C por 0,5 hora ad¡c¡onal. Después del completam¡ento, el pH o la mezcla se ajustó hasta 8 por ad¡c¡ón de NaHCO³acuoso saturado (1 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (3 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡luyó con MeOH (0,5 mL) y N H a^O (0,5 mL) added y la mezcla se ag¡tó a 20 °C por 0,5 hora. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synerg¡ C18 150*30mm*4um;fase móv¡l: [agua(0,225 %Ác¡do fórm¡co)-ACN];B%: 15 %-45 %,10,5m¡n) para dar 2-[4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (2,68 mg, 3,99 umol) como un sól¡do blanco. ES+APCI MS m/z 610,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 8,22 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 6,45 - 6,35 (m, 1H), 5,84 (br d, J=11,2 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,71 - 4,60 (m, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 3H), 4,17 (br d, J=11,2 Hz, 1H), 4,01 (br d, J=12,4 Hz, 2H), 3,78 - 3,31 (m, 5H), 3,23 - 3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,75 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 3H). ES+APCI MS m/z 610,1 [M+H]+.

EJEMPLO 150

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((R)-1-(d¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)ox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Etapa A: terc-Butil 4-[7-benz¡l-2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(cianometil)piperazina-l-carboxilato: A una mezcla de terc-but¡l 4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 1,04 mmol), (²R)-¹-(d¡met¡lam¡no)propan-²-ol (214 mg, 2,07 mmoland terc-butóx¡do de sod¡o (298 mg, 3,11 mmol) en tolueno (20 mL) se añad¡ó BInAp (129 mg, 207 umol) y Pd²(dba⁾³(94,8 mg, 104 umol) y la mezcla se roc¡ó con n¡trógeno segu¡do por ag¡tac¡ón a 90 °C por 5 hr. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 mL) y agua (100 mL) y la capa orgán¡ca se separó y se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da de fase ¡nversa [agua (0,1 % Ác¡do fórm¡co agua)/aceton¡tr¡lo]. Las fracc¡ones deseadas se recog¡eron y neutral¡zaron con soluc¡ón de carbonato de sod¡o acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con 10 % MeOH/DCM (2 x 50 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar ferc-But¡l 4-[7-benz¡l-2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (300 mg, 480 umol) ES+APCI MS m/z 550,4 [M+H]+.

Etapa B: ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de ferc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,1 g, 2,00 mmol) en MeOH (10 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de NH³(792 mg, 46,5 mmol) en MeOH (3,96 g, 123,56 mmol, 5 mL), segu¡do por ¹⁰% Pd/C (500 mg). La mezcla se ag¡tó a 40 °C por 12 hr bajo H²(15 ps¡). La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da hasta secarse para dar terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (756 mg, crudo) se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 460,3 [M+H]+.

Etapa C: ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de (4-bromo-2-naft¡l) 2,2-d¡met¡lpropanoato (304 mg, 990 umol), ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡letox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (350 mg, 761 umol), [2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]-cloro-palad¡o, d¡c¡clohex¡l-[2-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡l)fen¡l]fosfano (84,4 mg, 114 umol) y Cs²CO³(620 mg, 1,90 mmol¡n tolueno (10 mL) se purgó con N²3 veces y la mezcla se agitó a 70 °C por 16 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se vertió en H²O (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa [agua (0,1 % ácido fórmico)/acetonitrilo] para dar ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (210 mg, 303 umol). ES+APCI MS m/z 686,4 [M+H]+.

Etapa D: [4-[4-[3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil]2,2-dimetilpropanoato: A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (210 mg, 306 umol) en diclorometano (300 uL) se añadió TFA (523 mg, 4,59 mmol, 340 uL) y la mezcla se agitó a 15 °C por 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar [4-[4-[3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato (214 mg, 305 umol). ES+A^pCⁱMS m/z 586,4 [M+H]+.

Etapa E: [4-[4-[3-(cianometil)-4-prop-2-enoilpiperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato: A una mezcla de [4-[4-[3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato (214 mg, 305 umol, TFA) y DIEA (395 mg, 3,06 mmol, 532 uL) en diclorometano (5,00 mL) se enfrió hasta - 40 °C se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (38,6 mg, 305 umol) en diclorometano (1,00 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua (0,1 % ácido trifluoroacético)\acetonitrilo] para dar [4-[4-[3-(cianometil)-4-prop-2-enoilpiperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato (100 mg, 156 umol). ES+APCI MS m/z 640,7 [M+H]+.

Etapa F: 2-[4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo: A una solución de [4-[4-[3-(cianometil)-4-prop-2-enoilpiperazin-1-il]-2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato (90 mg, 141 umol) en Th F (500 uL) se enfrió hasta 0 °C se añadió NaOH (2 M, 281,34 uL) y la mezcla se agitó a 15 °C por 16 horas. El pH de la mezcla se ajustó hasta 7 por adición de a 20 % con solución de ácido fórmico. La solución acuosa se extrajo luego con diclorometano (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18150*25*10um; fase móvil: [agua (0,225 %Ácido fórmico)-ACN]; B%: 7 %-37 %, 10 min) para dar 2-[4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2il]acetonitrilo (5 mg, 8,82 umol, 6,27 % de rendimiento, 98 % de pureza) ES+APCI MS m/z 556,3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, metanokU) 8 = 8,54 (br s, 0,6 H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 6,91 -6,72 (m, 3H), 6,29 (br d, J= 16,4 Hz, 1H), 5,84 (br d, J= 11,2 Hz, 1H), 5,48 (br s, 1H), 5,26 - 4,96 (m, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 4H), 3,74 - 3,54 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,10 - 2,86 (m, 5H), 2,78 (br d, J= 14,4 Hz, 1H), 2,53 (br s, 6H), 1,37 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 3H).

EJEMPLO 151

2-(1-acriloil-4-(2-((®-1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

(2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-1-(dimetilamino)propan-2-il)oxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo se preparó siguiendo el Ejemplo 150 sustituyendo 1-bromonaftaleno por (4-bromo-2-naftil) 2,2-dimetilpropanoato en la Etapa C y omitiendo la Etapa F. ES+APCI MS m/z 540,3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, metanol-d⁴) 8 = 8,51 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,30 (br d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,84 (br d, J = 10,4 Hz 1H), 5,62-5,53 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,70 - 4,39 (m, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 4H), 3,94 - 3,59 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 2H) 3,28-3,18 (m, 3H), 3,13 -2,92 (s, 5H), 2,79 -2,61 (s, 6H), 1,48 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 3H).

EJEMPLO 152

2-[4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,50 g, 1,09 mmol), 4-bromo-5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (482 mg, 1,63 mmol), f-BuONa (314 mg, 3,26 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-doro-paladio;dicidohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (80,4 mg, 109 umol) en tolueno (30 mL) se agitó a 70 °C por 10 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua (Ácido fórmico, 0,1 %.)/acetonitr¡lo] para dar ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 522 umol, 48,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 674,3 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 5,68 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,86 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,52 (br t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,24 (br d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,04 -2,91 (m, 1H), 2,87 -2,67 (m, 5H), 2,65 -2,47 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (br s, 6H), 2,17 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,09 (br s, 1H), 1,77 (br t, J = 10,8 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,36 (d, J= 6,0 Hz, 3H).

Etapa B: 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-metN-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,38 g, 564 umol) en d¡clorometano (10 mL) se añad¡ó TMSOTf (752 mg, 3,38 mmol) y 2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na (725 mg, 6,77 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa [agua (Ác¡do fórm¡co, 0,1 %)/aceton¡tr¡lo]. Las fracc¡ones recog¡das se comb¡naron y el pH se ajustó pH > 7 por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón y la capa acuosa se extrajo con d¡clorometano/metanol (10/1) (3 x 10 mL). Los extractos se lavaron con soluc¡ón de cloruro de sod¡o saturado (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (0,30 g, crudo) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 574,1 [M+H]+.

Etapa C: 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (0,20 g, crudo) y TEA (176mg, 1,74 mmol, 243 uL) en d¡clorometano (1,00 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (44,0 mg, 349 umol) a 0 °C. y la reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 0,5 h. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa [agua (Ác¡do fórm¡co, 0,1 %)/aceton¡tr¡lo]. Las fracc¡ones recog¡das se comb¡naron y el pH se ajustó a pH > 7 por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón y la capa acuosa se extrajo con d¡clorometano/metanol (10/1) (3 x 5,00 mL). Los extractos se lavaron con soluc¡ón de cloruro de sod¡o saturado (1 x 10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (0,10 g, 127 umol, dos etapas 36,6 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 628,6 [M+H]+.

Etapa D: 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: una mezcla de 2-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡letox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (40 mg, 63,7 umol,) y TsOH (1,10 mg, 6,37 umol) en aceton¡tr¡lo (3 mL) se ag¡tó a 90 °C por 1 hora. La mezcla se apagó por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado (2 mL) a 0 °C y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (AhO³, d¡clorometano/metanol = 5/1). Las fracc¡ones deseadas recog¡dasse concentraron al vacío para dar sól¡do blanco. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*10um; fase móv¡l: [agua (10mM NH⁴hCo ³)-ACN]; B%: 35 %-65 %, 3m¡n) y (Columna: Boston Green ODS 150*305u; fase móvil: [agua (0,225 %Ácido fórmico)-ACN]; B%: 15 %-45 %, 10min). Las fracciones deseadas se juntaron y liofilizaron para dar 2-[4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (2,99 mg, 5,50 umol). ES+APCI MS m/z 544,5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 8,36 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,62 (br d, J= 13,6 Hz, 1H), 6,47 - 6,24 (m, 1H), 5,83 (br d, J= 10,8 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,12 (br d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,99 (br d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,55 (br t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,00 -2,68 (m, 7H), 2,49 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

EJEMPLO 153

2-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-2-[3-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de ferc-butil 2-(danometil)-4-[7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-na1:til]-2-metilsulfinil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (500 mg, 773 umol) y 3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propan-1-ol (219 mg, 1,39 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió tBuONa (111 mg, 1,16 mmol) bajo N². La mezcla de reacción se agitó a 18 °C por 0,5 hora. Después del completamiento, la mezcla se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc= 3:1 a 0:1 luego EA: MeOH=50:1 a 10:1) seguido por cromatografía rápida inversa (50 % a 90 % MecN en agua, condición de base) para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (120 mg, 156 umol, 20,5 % de rendimiento, 97,9 % de pureza) como un sólido marrón. 1H NMr (400MHz, CLOROF0RMO-d) 8 = 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,29 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 3H), 4,26 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 3H), 3,96 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 3,50 (br s, 2H), 3,31 (br d, J=13,6 Hz, 3H), 3,11 - 2,97 (m, 2H), 2,94 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 2,89 -2,69 (m, 5H), 2,54 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,73 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,41 (s, 9H)

Etapa B: 4-[4-[3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato: una solución de ferc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (120 mg, 162 umol) en T^fA (370 mg, 3,24 mmol, 240 uL) se agitó a 18 °C por 1 hora. Después del completamiento, el solvente se eliminó al vacío para dar 4-[4-[3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-[3[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (140 m , 161 umol, 99,5 % de rendimiento, 2TFA como un aceite marrón.

Etapa C: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato: A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (140 mg, l6 l umol) y DIEA (167 mg, 1,29 mmol, 225 uL) en DCM (2 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (30,5 mg, 242 umol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 18 °C por 1 hora. Después del completamente, la mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de agua (5 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da ¡nversa (Cond¡c¡ón de base, MeCN/NHa^O en agua: 50 % a 80 %) para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[3-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (60 mg, 86,5 umol, 53,6 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ó = 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H), 6,47 - 6,37 (m, 1H), 5,92 -5,79 (m, 1H), 5,24 -4,88 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,45 -4,36 (m, 3H), 4,31 -4,20 (m, 2H), 4,15 (br d, J=13,6 Hz, 1H), 4,10 -4,01 (m, 2H), 3,64 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 2H), 3,51 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 3,14 (br s, 1H), 3,08 -2,73 (m, 7H), 2,56 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,88 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,43 (s, 9H).

Etapa D: 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (60 mg, 86,5 umol) en THF (0,5 mL) se añad¡ó NaOH (2 M, 600 uL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 18 °C por 12 horas. Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có por ad¡c¡ón de 4 gotas de HCOOH (20 % en agua) y la capa acuosa se extrajo con DCM (538 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Luna C18150*255u;fase móv¡l: [agua(0,225 %Ác¡do fórm¡co)-ACN];B%: 10 %-40 %,10m¡n) para dar 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (19,8 mg, 28,3 umol, 32,8 % de rend¡m¡ento, 93,8 % de pureza, sal de Ác¡do fórm¡co) se obtuvo como un sól¡do marrón. ES+APCI MS m/z 610,5 [M+H]+.

EJEMPLO 154

2-[4-[7-(1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: terc-but¡l2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: a la soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-met¡lsulfan¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3 g, 7,42 mmol), 1-bromonaftaleno (3,07 g, 14,8 mmol, 2,06 mL) y CS²CO³(7,25 g, 22,2 mmol) en tolueno (60 mL) se añad¡ó XPhos paladac¡clo generac¡ón 3 (628 mg, 742 umol) bajo N²y la suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con N²var¡as veces. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se ag¡tó a 70 °C por 10 horas. La mezcla resultante se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con EtOAc (3 x 20 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EtOAc de 50:1 a 3:1) para dar terc-but¡l2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3,55 g, 6,02 mmol, 81,2 % de rend¡m¡ento, 90,0 % de pureza) como un ace¡te marrón. ES+APCI MS m/z 531,4 [M+H]+.

Etapa B: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: a la soluc¡ón de terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (2,95 g, 5,56 mmol) en DCM (60 mL) se añad¡ó m-CPBA (1,13 g, 5,56 mmol, ^{8 5 , 0}% de pureza) a 0 °C y se ag¡tó a 0 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de Na²S²O³saturado (20 mL) a 0 °C y capas se separaron, y la capa acuosa se d¡luyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (60 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por columna ráp¡da de fase ¡nversa (ACN/agua (0,1 % Ác¡do fórm¡co) = 100 %) para dar terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,7 g, 2,80 mmol, 50,3 % de rend¡m¡ento, 90,0 % de pureza) como un sól¡do marrón. ES+APCI MS m/z 574,4 [M+H]+.

Etapa C: ferc-butil 2-(cianometil)-4-[7-(1-naftil)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il]propoxi]-6,8-dihidro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de ferc-butil 2-(cianomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (300 mg, 549 umol,) y 3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-il]propan-1-ol (160 mg, 1,02 mmol) en tolueno (6 mL) se añadió tBuONa (79,1 mg, 823 umol). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C por 0,5 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE:EA= 3:1 a 0:1 luego EA:MeOH=50:1 a 10:1) para dar ferc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-(1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propoxi]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (200 mg, 249 umol, 45,3 % de rendimiento, 79,6 % de pureza) se obtuvo como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 640,5 [M+H]+.

Etapa D: 2-[4-[7-(1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-il]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: una mezcla de reacción de ferc-butil 2-(c¡anometil)-4-[7-(1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (200 mg, 313 umol) en TFA (770 mg, 6,75 mmol, 500 uL) se agitó a 18 °C por 1 hora. Después del completamiento el solvente se eliminó al vacío para dar 2-[4-[7-(1-naftil)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]acetonitr¡lo (271 mg, crudo) como un ace¡te marrón.

Etapa E: 2-[4-[7-(1-naft¡l)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una solución de 2-[4-[7-(1-naftil)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]acetonitr¡lo (271 mg, 502 umol) y DIEA (323 mg, 2,50 mmol, 0,435 mL) en DCM (6 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (60 mg, 476 umol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 18 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó por adición de una gota de agua y se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=3:1 a 0:1) luego prep HPLC (Columna: Gemini 150*255u;fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN];B%: 33 %-63 %, 12min) para dar 2-[4-[7-(1-naftil)-2-[3-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l]propox¡]-6,8-d¡hidro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (23,8 mg, 40,0 umol, 7,97 % de rendimiento) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 594,5 [M+H]+.

EJEMPLO 155

(S)-1-(4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)piperazin-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: ferc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una mezcla de [(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol (4,15 g, 36,0 mmol, 4,28 mL) en THF (100 mL) se añad¡ó NaH (2,16 g, 54,06 mmol, 60 % de pureza) en porc¡ones a 0 °C. Después la mezcla se ag¡tó a 0 °C por 1 hora, una soluc¡ón de terc-but¡l4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (8,0 g, 18,02 mmol) en THF (60 mL) se añad¡ó y la mezcla se ag¡tó a 70 °C por 11 horas. Después del completamente, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NH⁴Cl acuoso (160 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de et¡lo=3/1 a Acetato de et¡lo/Metanol=10:1) para dar ferc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡¡¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (4,9 g, 8,70 mmol, 48,3 % de rend¡m¡ento, 92,8 % de pureza) como un sól¡do gr¡s. ES+APCI MS m/z 523,2 [M+H]+

Etapa B: ferc-but¡l 4-[2-

carbox¡lato: A una mezcla de ferc-but¡l 4-[7-benz¡l-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metoxi]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (2,20 g, 4,21 mmol) en MeOH (30 mL) se añad¡ó Pd(OH)²/C (700 mg, 10 % de pureza) y la mezcla se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con H²var¡as veces y la reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C por 12 horas bajo H²(15 Ps¡). Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y el f¡ltrado se concentró para dar terc-but¡l 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l] metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,80 g, 4,02 mmol, 95,6 % de rend¡m¡ento, 96,7 % de pureza) como un sól¡do negro. ES+APCI MS m/z 433,1 [M+H]+.

Etapa C: ferc-but¡l 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de ferc-but¡l 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 462 umol) y 4-bromo-5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol (204 mg, 694 umol) en tolueno (4 mL) se añad¡ó Pd²(dba⁾³(63,5 mg, 69,4 umol), RuPhos (43,2 mg, 92,5 umol) y CS²CO³(301 mg, 925 umol) y la mezcla se agitó a 110 °C por 12 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se particionó entre agua (10 mL) y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa posteriormente se extrajo con EtOAc ^{( 2}x ¹⁰mL) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², Éter de petróleo/Acetato de etilo=5/1 a Acetato de etilo/MeOH=10/1) para dar terc-butil 4-[2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (240 mg, 310 umol, 67,1 % de rendimiento, 83,6 % de pureza) como un aceite marrón. Es APCI MS m/z 647,6 [M+H]+.

Etapa D: 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-rr(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxil-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-dlpirimidina: A una mezcla de terc-butil 4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(5-metil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (240 mg, 371 umol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (1,54 g, 13,5 mmol, 1 mL) y la mezcla se agitó a 15 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se concentró para dar 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (250 mg, 309 umol, 83,4 % de rendimiento, 85,5 % de pureza, ²TFA) como un sólido marrón que se usó por the next etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 463,4 [M+H]+.

Etapa E: 1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (250 mg, 362 umol, ²TFA) en Dc M ^{( 2}mL) se añadió DIEA (702 mg, 5,43 mmol, 946 uL) y la mezcla se enfrió hasta -50 °C. Prop-2-enoil prop-2-enoato (36,5 mg, 289 umol) se añadió en porciones to la reacción a -50 °C y la mezcla se agitó a -50 °C por 30 minutos. Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó por adición de MeOH (1 mL) y la mezcla se concentró. El residuo se diluyó en DCM (10 mL) y los compuestos orgánicos se lavaron con H²O (2 x ⁸mL). Los compuestos orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa ((Instrumento: gx-1; Columna: Fenomenex Gemini C18250*50mm*10 um; Condition: agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN; inicio B: 32; fin B: 62; Tiempo de gradiente (min): 12; 100 %B Tiempo de mantenimiento (min): 2; Tasa de flujo (ml/min): 25) para dar 1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (48,6 mg, 92,9 umol, 25,7 % de rendimiento, 98,7 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 517,5 [M+H]+.

EJEMPLO 156

(S)-1-(4-(2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

(S)-1-(4-(2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 155 sustituyendo 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-5(trifluorometil)indazol (Producto intermedio 60) por 4-bromo-5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 571,4 [M+H]+.

EJEMPLO 157

(S)-1-(4-(7-(5-metox¡-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

(S)-1-(4-(7-(5-metox¡-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)piperazin-1-¡l)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 155 sustituyendo 4-bromo-5-metox¡-1-tetrahidropiran-2-il-indazol por 4-bromo-5-metil-1-tetrahidrop¡ran-2-¡l-¡ndazol en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 533,4 [M+H]+.

EJEMPLO 158

1-[4-[7-(2-isopropilfen il)-2-[[(2S)-1-m etilp irro lid in-2-il]m etoxi]-6 ,8-d ih idro-5H -p irido[3,4-d]p irim id in-4-il]p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-butil 4-[7-(2-¡soprop¡lfen¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]piperazina-1-carbox¡lato: terc-butil 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]piperazina-1-carbox¡lato (200 mg, 462 umol), 1-bromo-2-isopropil-benzeno (120 mg, 601 umol), Cs²CO³(452 mg, 1,39 mmol) y XPHOS paladaciclo generación 3 (78,3 mg, 92,5 umol) en tolueno (4,00 mL) se desgasificó con N²y luego se calentó hasta 100 °C por 10 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluted con EtOAc/MeOH= 50/1 a 5/1 para dar terc-butil 4-[7-(2-¡soprop¡lfen¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]piperazina-1-carbox¡lato (84,6 mg, 134 umol, 28,9 % de rendimiento, 87,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 551,2 [M+H]+.

1-[4-[7-(2-¡soprop¡lfen¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 155 sustituyendo terc-butil 4-[7-(2-¡sopropilfenil)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡laio por terc-butil 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(5-met¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-il]piperaz¡na-1-carbox¡lato en la Etapa D. ES+a Pc I MS m/z 505,6 [M+H]+.

EJEMPLO 159

(S)-1-(4-(2-(( 1 -metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

(S)-1-(4-(2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 155 sustituyendo 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno por 4-bromo-5-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 531,5 [M+H]+.

EJEMPLO 160

1-(4-(7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(3-(pipendin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidropindo[3,4-d]pinmidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benzil 4-[2-metilsulfaml-7-[5-metil-1-(2-tnmetilsNiletoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benzil 4-(2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (3,15 g, 7,88 mmol), 2-[(4-bromo-5-metil-indazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano (3,50 g, 10,2 mmol), Cs²COa (6,42 g, 19,70 mmol), Pd²(dba⁾³(1,08 g, 1,18 mmol) y RuPhos (735 mg, 1,58 mmol) en tolueno (50 mL) se desgasificó y con N²3 veces y la mezcla se agitó a 90 °C por 10 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se apagó por adición de agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 1 —»33 % EtOAc/Éter de petróleo para dar benzil 4-[2-metilsulfanil-7-[5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (2,30 g, 2,93 mmol, 37,1 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 660,3 [M+H]+.

Etapa B: benzil 4-[2-metilsulfinil-7-[5-metil-1-(2-trimetilsilil etox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una soluc¡ón ag¡tada de benz¡l 4-[2-metilsulfanil-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡perazina-1-carbox¡lato (2,30 g, 3,49 mmol) en DCM (20 mL) se añadió m-CPBA (601 mg, 3,49 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se apagó por adición de Na²S²O³(10 mL) a 0 °C, y luego se diluyó con agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 1 —»10 % MeOH/DCM como eluyente para dar benzil 4-[2-metilsulf¡nil-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡l etox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (2,00 g, 2,84 mmol, 81,4 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 676,3 [M+H]+.

Etapa C: benzil 4-[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-[3-(1-p¡per¡d¡l)propox¡]-6,8-d¡hidro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una mezcla de benzil 4-[2-metilsulf¡n¡l-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡perazina-1-carbox¡lato (500 mg, 739 umol) y 3-(1-piperidil)propan-1-ol (211 mg, 1,48 mmol) en THF (10 mL) se añadió t-BuONa (213 mg, 2,22 mmol) en forma de porciones y la mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla se enfrió hasta 0 °C y HCl(2M) se añadió hasta pH~7. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por reversed fase flash usando agua 5—95 % 0,5 % TFA/agua/acetonitrilo como eluyente para dar benzil 4-[7-[5-metil-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-[3-(1-p¡per¡d¡l)propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (300 mg, 385. umol, 52,1 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 755,4 [M+H]+.

Etapa D: 7-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡na: A una solución de benzil 4-[7-[5-metil-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-2-[3-(1-p¡per¡d¡l)propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (300 mg, 397 umol) en MeOH (20 mL) se añadió HCl/MeOH (4 M, 1,99 mL) y Pd(OH)²(200 mg, 10 % de pureza) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 25 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 7-(5-metil-1H-indazol-4-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (250 mg, 360 umol, 90,7 % de rend¡m¡ento).

Etapa E: 1-[4-[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[3-(1-p¡per¡d¡l)propox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-il)-2-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (250 mg, 360 umol, 2HCl) y DIEA (465 mg, 3,60 mmol, 629 uL) en Dc M(8,00 mL) se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (36,3 mg, 288 umol) en DCM (2,00 mL) a - 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó por adición de NaHCO3(500 uL) a -40 °C, y luego se diluyó con agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, DCM/MeOH 1/0 a 5/1) y además se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25* 10um; fase móvil: [agua (0,225 % Ácido fórmico)-ACN]; B%: 8 %-28 %, 10min) para dar 1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[3-(1-piperidil)propoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (16,0 mg, 29,1 umol, 8,07 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 545,3 [M+H]+.

EJEMPLO 161

1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 160 sustituyendo (1-metilpirrolidin-3-il)metanol por 3-(1-piperidil)propan-1-ol en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 517,4 [M+H]+.

EJEMPLO 162

1-[4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: benzil 4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-[5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de (2R)-1-(dimetilamino)propan-2-ol (183 mg, 1,78 mmol) (8,00 mL), benzil 4-[2-metilsulfinil-7-[5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400 mg, 592 umol) y NaOtBu (114 mg, 1,18 mmol) en tolueno se agitó a 15 °C por 0,5 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre AhO³(Éter de petróleo/EtilAcetato 10/1 a 0/1) para dar benzil 4-[2-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-etoxi]-7-[5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (280 mg, 352 umol). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 8,08 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 5H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 4H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,55 -3,47 (m, 4H), 2,87 -2,80 (m, 2H), 2,74 (dd, J=6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,47 -2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,42 (d, J=6,4 Hz 3H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).

Etapa B: terc-butil 4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rodo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 280 umol) y (Boc)²O (122 mg, 559 umol, 129 uL) en MeOH (6,00 mL) se añad¡ó 10 % Pd/C (80 mg) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con H²var¡as veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 ps¡) a 25 °C por 1 hora y 35 °C por 1 hora. Después del completam¡ento, la mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar mezcla de terc-butíi 4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡latoand(2R)-W,A/-d¡met¡l-2-[[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na as una mezcla (110 mg). ES+APCI MS m/z ^{6 8 1 , 3}[M+H]+.

Etapa C: (2R)-A/,W-d¡met¡l-2-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na: (2R)-Ñ,W-d¡met¡l-2-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na (TFA) y [4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-5-met¡l-¡ndazol-1-¡l]metanol. Una soluc¡ón de 110 mg mezcla de terc-but¡l 4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato y (2R)-A/,W-d¡met¡l-2-[[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na en TFA (3,08 g, 27,0 mmol) se agitó a 30 °C por 1 hora. Después del completam¡ento, la mezcla se concentró al vacío para dar 260 mg mezcla de (2R)-W,A/-d¡met¡l-2-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na y [4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-5-met¡l-¡ndazol-1-¡l]metanol. ES+APCI MS m/z 451,3 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 260 mg mezcla de (2R)-W,A/-d¡met¡l-2-[[7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]propan-1-am¡na y [4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡letox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-5-met¡l-¡ndazol-1-¡l]metanol en DCM (1,00 mL) se enfr¡ó hasta - 50 °C se añad¡ó DIEA (594 mg, 4,59 mmol) segu¡do por prop-2-eno¡l prop-2-enoato (18,0 mg, 143 umol) en forma de gotas y la mezcla se agitó a entre -50 °C to -40 °C por 30 m¡nutos. Después del completam¡ento, la mezcla se concentró al vacío para dar 100 mg mezcla de 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona y 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[1-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡l-¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona. ES+APCI MS m/z 505,4 [M+H]+.

Etapa E: 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: una mezcla de l00 mg de 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡letox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona y 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-[1-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡l-¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona en THF (22 mL) y agua (550 uL) se añad¡ó NaOH (44,8 mg, 1,12 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 3 horas. Después del completamente, la mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua (1 mL) y se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Synerg¡ C18 150*25*10um; fase móv¡l: [agua(0,225 % Ác¡do fórm¡co)-ACN];B%: 10 %-40 %, 12m¡n) para dar 1-[4-[2-[(1R)-2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡l-etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (16,2 mg, 29,2 umol, 99,0 % de pureza, sal de ác¡do fórm¡co) como un sól¡do blancuzco. ES+APCI MS m/z 505,2 [M+H]+.

EJEMPLO 163

1- (4-(2-(2-(d¡et¡lam¡no)etox¡)-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2- en-1-ona

Etapa A: benz¡l 4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de benz¡l 4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 739 umol) y 2-(d¡et¡lam¡no)etanol (173 mg, 1,48 mmol, 197 uL) en t Hf (10 mL) se añad¡ó t-BuONa (213 mg, 2,22 mmol), y la mezcla se ag¡tó a 20 °C por 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla se enfr¡ó hasta 0 °C y HCl (2 M) se añad¡ó hasta pH~7. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna usando 0^10 % MeOH/DCM como eluyente para dar mater¡al ¡mpuro que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía de fase ¡nversa para dar benz¡l 4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (220 mg, 295 umol, 39,9 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 729,3 [M+H]+.

Etapa B: W,W-d¡et¡l-2-[[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-4-p¡perazin-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]etanamina: A una soluc¡ón de benz¡l 4-[2-[2-(diet¡lam¡no)etox¡]-7-[5-metil-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡perazina-1-carbox¡lato (120 mg, 164 umol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd(OH)²(99,4 mg, 10 % de pureza) y HCl/MeOH (4 M, 823,05 uL) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 ps¡) a 25 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar A/,W-d¡et¡l-2-[[7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡lsil¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡]etanam¡na (105 mg, 157,24 umol). ES+APCI MS m/z 595,4 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)indazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de A/,W-d¡et¡l-2-[[7-[5-met¡l-1-(2-trimet¡ls¡l¡l etox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡]etanam¡na (105 mg, 158 umol, 2 HCl) y DIEA (204 mg, ^{1 , 58}mmol, 276 uL) en DCM ^{( 8}mL) a - 40 °C se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (15,9 mg, 126,4 umol) en DCM (2 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó por adición de NaHCO³(500 uL) a - 40 °C, y luego se diluyó con agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 0^20 % MeOH/DCM como eluyente para dar 1-[4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]piperazin-4-¡l]prop-2-en-1-ona (60,0 mg, 71,2 umol, 45,0 % de rendimiento). ES+APCI m S m/z 649,3 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡lsil¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (50 mg, 77,0 umol) en DCM (500 uL) se añadió TFA (175 mg, 1,54 mmol, 114 uL). La mezcla se agitó a 15 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um; fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 32 %-62 %, 12min) para dar 1-[4-[2-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (16,0 mg, 30,2 umol, 39,2 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 519,3 [M+H]+.

EJEMPLO 164

1-(4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-il)etanona

Etapa A: benzil 4-[7-[5-metil-1-(2-trimetilsilMetoxi metil)indazol-4-il]-2-[2-(1 -piperidM)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de benzil 4-[2-metilsulfinil-7-[5-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (500 mg, 739 umol) y 2-(1-piperidil)etanol (191 mg, 1,48 mmol, 197 uL) en tolueno (20 mL) se añadió t-BuONa (213 mg, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla se enfrió hasta 0 °C y HCl (2 M) se añadió hasta pH~7. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando 0^10 % MeOH/DCM como eluyente para dar benzil 4-[7-[5-metil-1 -(2-trimetilsililetoxi metil)indazol-4-il]-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (300 mg, 404 umol, 54,7 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 741,4 [M+H]+.

Etapa B: 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-pipendN)etoxil-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidina: una solución de benzil 4-[7-[5-metil-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indazol-4-il]-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (250 mg, 337 umol) en TFA (10 mL) se agitó a 80 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (200 mg, 283 umol, 84,1 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 477,3 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (200 mg, 283 umol, 2TFA) y DIEA (366 mg, 2,84 mmol, 495 uL) en Dc M (8 mL) a - 40 °C se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (28,6 mg, 227 umol) DCM (2 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó por adición de NaHCO³(500 uL) a - 40 °C, y luego se diluyó con agua (10 mL) y DCM (10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 30 % - 60 %, 12min). 1-[4-[7-(5 metil-1 H-indazol-4-il)-2-[2-(1 -piperidil)etoxi]-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (6,00 mg, 11,1 umol, 3,94 % de rendimiento, 99,0 % de pureza). ES+APCI MS m/z 53l,4 [M+H]+.

EJEMPLO 165

1- [4-[7-(2-fluoro-3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2- en-1-ona

Etapa A: 3-metoxinaftalen-1-ol: A una solución de naftaleno-1,3-diol (20 g, 125 mmol) en MeOH (150 mL) se añadió HCl/MeOH (4 M, 250 mL) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 18 °C y se agitó por 36 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 3-metoxinaftalen-1-ol (11 g, 62,5 mmol, 50,1 % de rendimiento, 99 % de pureza) como un sólido amarillo claro. ES+APCI MS m/z 175,1 [M+H]+. Etapa B: 4-bromo-3-metoxi-naftalen-1-ol: A una solución de 3-metoxinaftalen-1-ol (0,50 g, 2,87 mmol) en THF (10 mL) se añadió una solución de NBS (562 mg, 3,16 mmol) en THF (3,00 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C por 2 horas, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con H²O (5 mL), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (1 x 20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², éter de petróleo/éter acetato = 3/1) para dar 4-bromo-3-metoxi-naftalen-1-ol (0,43 g, 1,43 mmol, 49,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 253 [M+H]+.

Etapa C: 4-bromo-2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1-ol: A una solución de 4-bromo-3-metoxi-naftalen-1-ol (4,00 g, 15,8 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadió una solución de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano;ditetrafluoroborato (6,72 g, 19,0 mmol) en acetonitrilo (20 mL) a -40 °C. Después de agitar a - 40 °C por 1 hora y 10 °C por 3 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², éter de petróleo/éter acetato = 3/1) para dar 4-bromo-2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1-ol (4,00 g, 10,6 mmol, 67,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 271,0 [M+H]+.

Etapa D: 2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1 -ol: una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1-ol (2,00 g, 7,38 mmol) y 10 % Pd/C (0,01 g) en acetato de etilo (20 mL) se agitó a 10 °C por 1 hora bajo H²a 15 psi. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar 2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1-ol (1,60 g, crudo) como un aceite amarillo y usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 193,0 [M+H]+.

Etapa E: (2-fluoro-3-metoxi- 1-naftil) trifluorometanosulfonato: A una solución de 2-fluoro-3-metoxi-naftalen-1-ol (1,60 g, crudo) y TEA (1,85 g, 18,3 mmol, 2,55 mL) en diclorometano (30 mL) se añadió trifluorometilsulfonil trifluorometanosulfonato (2,35 g, 8,33 mmol, 1,37 mL) a -78 °C por 1 hora. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con cloruro de sodio saturado (1 x 50 mL), se secaron sobre Na²SÜ⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiÜ², éter de petróleo/éter acetato = 3/1) para dar (2-fluoro-3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato (1,10 g, 2,07 mmol, dos etapas 24,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ES+APCI M^sm/z 324,9 [M+H]+.

Etapa F: ferc-butil 4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de ferc-butil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 865 umol), (2-fluoro-3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato (561 mg, 1,73 mmol), RuPhos (80,7 mg, 173 umol), Pd²(dba⁾³(79,2 mg, 86,5 umol) y t-BuONa (249 mg, 2,59 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 110 °C por 5 horas bajo N². La mezcla se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con éter acetato (3 x 10 mL). Los extractos se lavaron con cloruro de sodio saturado (1 x 20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua (0,1 % Ácido fórmico)/acetonitrilo] para dar ferc-butil 4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,35 g, 495 umol, 57,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 637,1 [M+H]+.

Etapa G: 4-[3-[[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-illoxilpropillmorfolina: una mezcla de terc-butil 4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il1piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 628. umol) y ^tF^a(1,07 g, 9,42 mmol, 698 uL) en diclorometano (0,70 mL) se agitó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 4-[3-[[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina (0,41 g, crudo, TFA) como un aceite amarillo y usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 537,5 [M+H]+.

Etapa H: 1-[4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una solución de 4-[3-[[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina (0,41 g, crudo, sal de TFA) y TEA (635 mg, 6,27 mmol, 873 uL) en diclorometano (5,0 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (79,1 mg, 627 umol) a - 40 °C. Después de agitar a - 40 °C por 0,5 h, la mezcla se apagó con metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (AhO³, diclorometano/metanol = 10/1) para dar 1-[4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona (0,25 g, 411 umol, dos etapas 65,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 591,0 [M+H]+.

Etapa I: 1-[4-[7-(2-fluoro-3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-4-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona (0,20 g, 339 umol) en diclorometano (4,00 mL) se añadió BBr³(424 mg, 1,69 mmol, 163 uL) a -78 °C por 0,5 hora y se agitó a 0 °C por 2 horas. La mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado (5 mL) a -78 °C y se agitó a 0 °C por 0,5 h. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*10um;fase móvil: [agua(0,225 % Ácido fórmico)-ACN];B%: 13 %-45 %, 7 min) para dar 1-[4-[7-(2-fluoro-3-hidroxi-1-na1til)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona (35,2 mg, 60,8 umol, 17,9 % de rendimiento, 99,4 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+A^pCⁱMS m/z 577,0[M+H]+. EJEMPLO 166

1-[4-[7-(6-hidroxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona

Etapa A: 4-triisopropilsililoxianilina: A una solución de 4-aminofenol (5,00 g, 45,8 mmol, 7,14 mL) en DCM (50,0 mL) se añadió imidazol (4,06 g, 59,6 mmol). TIPSCl (13,3 g, 68,7 mmol, 14,7 mL) se añadió a la mezcla en forma de gotas. La mezcla se agitó a 15 °C por 12 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por sistema automatizado de cromatografía rápida (PE/EA 100/1 a 3/1) para dar 4-triisopropilsililoxianilina (9,46 g, 33,9 mmol, 73,9 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un aceite negro.

1H NMR (400 MHz, cloroform-d) 8 = 6,74 -6,71 (m, 1H), 6,71 -6,69 (m, 1H), 6,60 -6,58 (m, 1H), 6,58 -6,55 (m, 1H), 3,66 -2,98 (m, 2H), 1,28 -1,16 (m, 3H), 1,11 -1,06 (m, 18H)

Etapa B: 2.6-d¡bromo-4-tr¡¡soprop¡lsil¡lox¡-an¡l¡na: A una solución de 4-triisopropilsililoxianilina (7,30 g, 27,5 mmol) en DCM (73,0 mL) y MeOH (73,0 mL) se añadió Br²(11,0 g, 68,8 mmol, 3,55 mL) en DCM (5 mL) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C por 5 horas. Después del completamiento, la mezcla se diluyó con solución de sulfito de sodio (60 mL) y se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA 50/1 a 1/1) para dar 2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxi-anilina (10,8 g, 23,2 mmol, 84,4 % de rendimiento, 90,8 % de pureza) como un aceite marrón. ES+APCI MS m/z 423,9[M+H]+.

Etapa C: A/-í2.6-d¡bromo-4-tr¡¡soprop¡ls¡l¡lox¡-fenil)acetam¡da: A una solución de 2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxianilina (10,4 g, 24,6 mmol) y CH³COOH (52 mL) se añadió anhidrudo acético (10,9 g, 107 mmol, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 1 hora. Después del completamiento, agua (100 mL) y DCM (200 mL) se añadieron y capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL x 2). Los extractos combinados se lavaron con 5 % Na²CO³(80 mL), se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA 50/1 a 1:1) para dar W-(2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxifenil)acetamida (7,32 g, 14,2 mmol, 57,6 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un sólido marrón.

1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,28 - 1,24 (m, 3H), 1,12 - 1,09 (m, 18H).

Etapa D: N-(2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxi-fenil)tioacetamida: A una solución de M-(2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxifenil)acetamida (7,22 g, 15,5 mmol) en tolueno (116 mL) se añadió reactivo de Lawesson (3,14 g, 7,76 mmol). La mezcla se calentó hasta 110 °C por 2 horas. Después del completamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA 100/1 a 1/1) W-(2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxifenil)tioacetamida (5,41 g, 8,40 mmol, 54,1 % de rendimiento, 74,7 % de pureza) como un aceite amarillo. Es APCI MS m/z 481,9[M+H]+.

Etapa E: 4-bromo-2-met¡l-1,3-benzot¡azol-6-ol: Cul (94,2 mg, 494 umol) se añadió a una solución de A/-(2,6-dibromo-4-triisopropilsililoxi-fenil)tioacetamida (2,38 g, 4,94 mmol), 1,10-fenantrolina (134 mg, 741 umol) y Cs²CO³(4,83 g, 14,8 mmol) en DME (48,0 mL). Luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 12 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA 50/1 a 0/1) para dar 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol-6-ol (1,33 g, 3,54 mmol, 71,7 % de rendimiento, 65,0 % de pureza) como un aceite marrón.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 2,72 (s, 3H).

Etapa F: 6-benz¡lox¡-4-bromo-2-met¡l-1,3-benzot¡azol: A una mezcla de 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol-6-ol (1,28 g, 5,24 mmol) y K²CO³(2,17 g, 15,72 mmol) en ACN (26,0 mL) se añadió BnBr (988 mg, 5,76 mmol, 685 uL). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (PE/EA 200/1 a 10/1) para dar 6-benziloxi-4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (1,10 g, 3,13 mmol, 59,7 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido amarillo claro. ES+APCI MS m/z 336,2 [M+H]+.

Etapa G: benzil 4-[7-(6-benziloxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: Benzil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400 mg, 805 umol), 6-benziloxi-4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (323 mg, 967 umol), RuPhos (75,2 mg, 161 umol), Cs²CO³(787 mg, 2,42 mmol) y Pd²(dba)³(73,8 mg, 80,6 umol) en tolueno (16 mL) se agitó a 85 °C por 16 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre AhO³(PE/EA 10/1 a 0/1) para dar benzil 4-[7-(6-benziloxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (340 mg, 408 umol, 50,7 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 750,5[M+H]+.

Etapa H: 2-metil-4-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-4-p¡ perazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-in-1,3-benzotiazol-6-ol: A una solución de benzil 4-[7-(6-benziloxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (160 mg, 213 umol) en MeOH (4 mL) se añadió HCl/MeOH (4 M, 533 uL), seguido por Pd(OH)²/C (80 mg, 533 umol) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 40 °C por 8 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-metil-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-1,3-benzotiazol-6-ol (110 mg, 126 umol, 59,2 % de rendimiento, 68,7 % de pureza, 2 HCl) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 526,2[M+H]+.

Etapa I: 1-[4-[7-(6-hidroxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 2-metil-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-1,3-benzotiazol-6-ol (110 mg, 184 umol, 2 HCl) y DⁱEA (143 mg, 1,10 mmol, 193 uL) en DCM (2,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (18,5 mg, 147 umol) en forma de gotas a - 50 °C. La mezcla se agitó a -40 - -20 °C por 30 minutos. Después del completamiento, la mezcla se apagó con MeOH (0,5 mL) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con DCM (3 x 6 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre AhO³(DCM/MeOH 20/1 a ¹⁰/¹), HPLC preparativa (Columna: Gemini 150*25 5u;fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN];B%: 21 %-51 %,12min) para dar 1-[4-[7-(6-hidroxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)-2-(3morfolmopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (32,4 mg, 55,4 umol, 30,2 % de rend¡m¡ento, 99,1 % de pureza) como un sól¡do amanllo. ES+APCI Ms m/z 580,4[M+H]+.

EJEMPLO 167

1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2-met¡MH-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfolmopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-d]pmm¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 2-bromo-4-metoxian¡l¡na: a -10 °C, a una solución de 4-metoxianilina (100 g, 812 mmol) en THF (3 L) se añadió M-bromosuccinimida (152 g, 853 mmol) en tres porciones y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna. (éter de petróleo/acetato de etilo 15/1) para dar 2-bromo-4-metoxianilina as aceite rojo (30,58 g, 18,6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 = 7,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,73 (s, 3H).

Etapa B: 1-(2-am¡no-3-bromo-5-metox¡fen¡l)-2-cloropropan-1-ona: A a solución a 0 °C de 2-bromo-4-metoxianilina (15,0 g, 74,2 mmol) en 1,1-dicloroetano (220 mL) se añadió boron trichloride (1,00 M, 89,1 mL), 2-cloropropanonitrilo (9,97 g, 111 mmol) y tetracloruro de titanio (16,9 g, 89,1 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C por 24 horas. La mezcla se vertió en hielo y ácido hidroclórico (20 %, 300 mL) a 0 °C, se concentró y el residuo se sometió a reflujo por 0,5 hora. Esta mezcla se basificó a 0 °C con hidróxido de sodio (acuoso saturado, 120 mL) hasta que se logró pH 4 y luego se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano 50/1/1), para dar 1-(2-amino-3-bromo-5-metoxifenil)-2-cloropropan-1-ona como un sólido amarillo (18,7 g, 86,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 = 7,37 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,60 (brs, 2H), 5,25 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Etapa C: 7-bromo-5-metox¡-2-metil-1H-¡ndole: A una solución de 1-(2-amino-3-bromo-5-metoxi-fenil)-2-cloropropan-1-ona (18,7 g, 64,1 mmol) en dioxano (500 mL) y H²O (50 mL) se añadió NaBH⁴(2,67 g, 70,5 mmol) y esta mezcla se agitó a 100 °C por 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con ácido hidroclórico (aq., 0,10 M, 100 mL) y se extrajo con diclorometano (300 mL x 2). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (éter de petróleo/acetato de etilo 25/1) para dar 7-bromo-5-metoxi-2-metil-1H-indol como un sólido amarillo (7,01 g, 45,6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 = 7,91 (brs, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,23 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

Etapa D: ferc-butil 4-(7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de ferc-butil 4-[2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (275 mg, 594 umol) y 7-bromo-5-metoxi-2-metil-1H-indol (130 mg, 540 umol) en 2-metil-2-butanol (15,0 mL) se añadió fBuONa (104 mg, 1,08 mmol) y cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡-'■propox¡-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2-am¡noet¡lfen¡l)]palad¡o(N) aducto de metil-t-butil éter (44,1 mg, 54,0 umol). Esta mezcla se agitó a 90 °C por 8 horas bajo una atmósfera de N². La mezcla se filtró, concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (diclorometano/metanol 10/1), para dar ferc-butil 4-(7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato como un aceite amarillo (131 mg, 36,8 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 622,4[M+H]+.

Etapa E: 4-[3-[[7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-illoxilpropillmorfolina: A una solución a 0 °C de terc-butil 4-[7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6.8- d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (131 mg, 211 umol) en diclorometano (10 mL) se añadió ácido trifluoroacético (2,00 mL) en forma de gotas y la reacción se agitó a 15 °C por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (126 mg producto crudo). ES+APCI MS m/z 522,4[M+H]+.

Etapa F: 1-(4-(7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A un solución a -60 °C de 4-[3-[[7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8- d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]prop¡l]morfol¡na (74 mg, 116 umol, sal de ácido trifluoroacético) en diclorometano (5 mL) se añadió diisopropiletilamina (45,1 mg, 349 umol, 60,8 uL) y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 10 min. La mezcla se apagó con ácido cítrico (ac., 1,00 mL), se extrajo con diclorometano (10 mL x 2), se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 1-(4-(7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona como un sólido amarillo (31 mg, 39,2 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 576,4[M+H]+.

Etapa G: 1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una solución a -78 °C de 1-[4-[7-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (26 mg, 45,2 umol) en diclorometano (5 mL) se añadió tribromuro de boro (56,6 mg, 226 umol, 21,8 uL). La reacción se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó por 12 horas. La mezcla se neutralizó con NaHCO³(aq., 3 mL) y se extrajo con diclorometano (5 mL x 2), se lavó con salmuera (10 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona como un sólido amarillo (8,16 mg, 29,1 % de rendimiento, 90,3 % de pureza). ES+APCI MS m/z 562,5[M+H]+.

EJEMPLO 168

1-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-(7-(3-h¡drox¡na1:talen-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

^{Etapa A: terc-butil 3-[[terc-butil(difenil)sili}n^{oximetil]piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 3-}(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (3,50 g, 16,2 mmol) en THF (30 mL) se añadió NaH (3,24 g, 80,9 mmol, 60,0 % de pureza) a 0 °C. Después de agitar por 30 minutos, TBDPSCl (6,67 g, 24,3 mmol, 6,23 mL) se añadió en una porción. La mezcla se calentó hasta 10 °C y se agitó por 12 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se apagó por adición de agua a 0 °C, y luego se extrajo con DCM (200 mL). La capa orgánica se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo 1/0 a 1/2) para dar ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (6,34 g, 12,1 mmol, 74,8 % de rendimiento, 86,8 % de pureza) como un aceite incoloro. ES+A^pCI MS m/z455,3[M+H]+.

Etapa B: terc-butil4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-[[tercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1 -carboxilato: una mezcla de terc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil] piperazina-1-carboxilato (7,25 g, 13,9 mmol), 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (3,89 g, 13,2 mmol) y DIEA (4,27 g, 33,0 mmol, 5,77 mL) en DMSO (60 mL) se agitó a 55 °C por 24 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con salmuera (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², Éter de petróleo/Acetato de etilo 1/0 a 3/1) para dar ferc-butil4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (4,50 g, 5,91 mmol, 44,7 % de rendimiento, 93,5 % de pureza) como un sólido amarillo. ^eS+A^pCI MS m/z 721,3 [M+H]+.

Etapa C: ferc-butil4-[7-benzil-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[fercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (2,00 g, 2,81 mmol), 3-morfolinopropan-1-ol (815 mg, 5,62 mmol), Pd(OAc)²(94,6 mg, 422 umol), BINAP (350 mg, 562 umol) y t-BuONa (674 mg, 7,03 mmol) en tolueno (30 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces, y luego la mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó por 3 horas bajo atmósfera de N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH 70/1 a 20/1) para dar ferc-butil4-[7-benzil-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[fercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (1,50 g, 1,69 mmol, 60,0 % de rendimiento, 92,3 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 821,4[M+H]+.

Etapa D: ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de ferc-butil 4-[7-benzil-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (1,50 g, 1,83 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió Pd-C (10 %, 1,5 g) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(50 psi) a 50 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (988 mg, 1,21 mmol, 66,1 % de rendimiento, 89,5 % de pureza) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 731,5[M+H]+.

Etapa E: ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[fercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (731 mg, 1,00 mmol), 3-benziloxi-1-bromo-naftaleno (783 mg, 2,50 mmol), [2-(2-aminofenil)fenil]paladio(1+);diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano;metanosulfonato (169 mg, 200 umol), Cs²CO³(815 mg, 2,50 mmol) en tolueno (15 mL) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y luego la mezcla se agitó a 60 °C por 24 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse y se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 70/1 a 30/1) para dar ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (250 mg, 188 umol, 18,8 % de rendimiento, 72,3 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+ApCI MS m/z 963,4[M+H]+.

Etapa F: ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato: A una solución de ferc-butil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (250 mg, 188 umol) en MeOH (3 mL) se añadió 10 % Pd/C (0,25 g) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 50 °C por 3 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse para dar ferc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (180 mg, 128 umol, 68,1 % de rendimiento, 62,0 % de pureza) como un sólido amarillo oscuro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 873,4[M+H]+.

Etapa G: 4-[4-[2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1-2-(3-morfol¡noprox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-7-¡l1naftalen-2-ol: una mezcla de ferc-butil 3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-[7-(3-hidrox¡-1-naft¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (130 mg, 149 umol), hidrofluoruro de piridina (123 mg, 744 umol, 112 uL, 60,0 % de pureza) en THF (1,5 mL) se agitó a 25 °C por 12 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (condición de TFA; MeCN en H²O; 0 ~ 30 %, tasa de flujo; 40 mL/mins). Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para dar 4-[4-[2-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol (84 mg, 104 umol, 69,6 % de rendimiento, 94,1 % de pureza, 2TFA) como un semisólido amarillo. ES+APCI MS m/z 535,3 [M+H]+.

Etapa H: 1-[3-(hidroximetil)-4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 4-[4-[2-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-7-il1naftalen-2-ol (84,0 mg, 114 umol, 2TFA), DIEA (36,9 mg, 285 umol, 49,8 uL) en DCM (3 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (8,63 mg, 68,44 umol) drop wise a -40 °C, y luego se agitó a -40 °C por 0,5 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se apagó por adición de MeOH (0,5 mL) y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Venusil XBP C8 150 * 25 * 10 um; fase móvil: [agua (0,225 % Ácido fórmico)-ACN]; B%: 10 % - 40 %, 10 min). Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron hasta secarse para dar 1-[3-(hidroximetil)-4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(3morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (9,75 mg, 14,5 umol, 12,7 % de rendimiento, 94,4 % de pureza, sal de ácido fórmico) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 589,3 [M+H]+.

EJEMPLO 169

1-[3-(hidroximetil)-4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-butil 4-[7-benzil-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[tercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato: A una mezcla de terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (495 mg, 694 umol), [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (160 mg, 1,39 mmol, 165 uL) y terc-butóxido de sodio (200 mg, 2,08 mmol) en tolueno (25 mL) se añadió BINAP (86,5 mg, 139 umol) y Pd²(dba⁾³(63,6 mg, 69,5 umol). La mezcla se burbujeó con atmósfera de nitrógeno y se agitó a 80 °C por 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², Éter de petróleo/Acetato de etilo = 30/1 a 1:1) para dar terc-butil 4-[7-benzil-2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (207 mg, 262 umol, 37,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 =7,62-7,53 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 11H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,26 - 3,87 (m, 4H), 3,81 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 4H), 3,44 (dd, J= 1,6, 17,2 Hz, 1H), 3,24 -3,04 (m, 3H), 2,96 (br s, 1H), 2,75 (br s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,43 -2,28 (m, 2H), 2,10 -1,96 (m, 2H), 1,91 -1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,02 - 0,89 (m, 9H).

Etapa B: terc-butil 3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: NH³se burbujeó en metanol (30 mL) a -40 °C por 30 minutos. A una solución de terc-butil 4-[7-benzil-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[/tercbutil(difenil)silil]oximetil]piperazina-1-carboxilato (530 mg, 670 umol) en la mezcla anterior se añadió 10 % Pd/C seco (0,30 g) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó a 40 °C por 10 horas bajo 15 psi de H². La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar tercbutil 3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (394 mg, 427 umol, ^{6 3 , 8}% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H N^mR (400MHz, cloroformo-d) ⁸= 7,57 (br t, J = 6,0 Hz, 4H), 7,43 - 7,33 (m, ⁶H), 4,43 (br dd, J= 5,2, 10,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,00 (m, 4H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,88 - 3,65 (m, 4H), 3,27 - 2,89 (m, ⁶H), 2,81 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 3H), 2,42 (br d, J = 16,8 Hz, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,88 (br d, J= ^{6 , 8}Hz, 1H), 1,79 (br d, J= 5,2 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (br s, 9H).

Etapa C: terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]-3-[[terc-butil(difenil) s¡l¡l]ox¡met¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de terc-but¡l 3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-[2-[[(2s)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1- carbox¡lato (0,16 g, 228 umol), 3-benz¡lox¡-1-bromo-naftaleno (143 mg, 457 umol), [2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]-cloropalad¡o;d¡c¡clohex¡l-[2-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡l)fen¡l]fosfano (16,9 mg, 22,8 umol) y t-BuONa (43,9 mg, 457 umol) en tolueno (4 mL) se ag¡tó a 70 °C por 12 horas bajo N². La mezcla se d¡luyó con agua (5,00 mL) y se extrajo con éter acetato (3 x 10 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con cloruro de sod¡o saturado (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa [agua (ác¡do fórm¡co, 0,1 %)/aceton¡tr¡lo] para dar terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2- ¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,15 g, 157 umol, 68,9 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ES+ApCI MS m/z 933,1 [M+H]+.

Etapa D: ferc-but¡l 3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: NH³se burbujeó en metanol (10 mL) a -78 °C por 30 m¡nutos. ferc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,10 g, 107 umol) y dry 10 % Pd/C (0,01 g) se añad¡eron y la mezcla se ag¡tó a 10 °C por 1 hora bajo 15 ps¡ de H². La lechada se f¡ltró a través de una almohad¡lla de cel¡te y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar te rc -but¡l 3-[[te rc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,09 g, crudo) como un ace¡te amar¡llo y usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI MS m/z 843,0 [M+H]+.

Etapa E: 4-[4-[2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol: una mezcla de terc-but¡l 3-[[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,04 g, crudo) y p¡r¡d¡na;h¡drofluoruro (118 mg, 712 umol, 106 uL) en d¡clorometano (2 mL) se ag¡tó a 0 °C por 1 hora y se ag¡tó a 10 °C por 12 horas. El pH de la mezcla se ajustó hasta pH>7 por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón (3,00 mL) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (AhO³, d¡clorometano/metanol = 5/1) para dar 4-[4-[2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]naftalen-2-ol (0,04 g, crudo) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 505,2 [M+H]+.

Etapa F: 1-[3-(h¡drox¡met¡l)-4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 4-[4-[2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]naftalen-2-ol (0,02 g, crudo) y TEA (40,1 mg, 396 umol, 55,17 uL) en diclorometano (2 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (999 ug, 7,93 umol) a -40 °C, luego la mezcla se agitó a -40 °C por 0,5 h. La mezcla se apagó por adición de metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (AhO³, diclorometano/metanol = 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini 150*25mm*10um; fase móvil: [agua (10mM NH4HC^o3)-ACN]; B%: 38 %-68 %, 3min). Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron para dar 1-[3-(hidroximetN)-4-[7-(3-hidroxi-1-naftN)-2-[[(2S)-1-metNpirroNdin-2-N]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-N]piperazin-1-N]prop-2-en-1-ona (1,08 mg, 1,73 umol). ES+APCI m S m/z 559,5 [M+H]+.

EJEMPLO 170

2-(1-acriloil-4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: 1-íterc-but¡h2-met¡l4-í7-benz¡l-2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peraz¡na-1.2-dicarboxilato: A una soluc¡ón de 7-benz¡l-2.4-d¡cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do [3.4-d] p¡r¡m¡d¡na (5.00 g. 17.0 mmol) y 1-terc-but¡l 2-met¡lp¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (4.24 g. 17.3 mmol) en DMSO (80 mL) se añad¡ó DIEA (5.49 g. 42.5 mmol. 7.42 mL). Después de ag¡tar a 55 °C por 12 horas. la mezcla se d¡luyó con eh¡l acetato (100 mL). se lavó con salmuera (3 x 150 mL). se secó sobre Na²SO⁴. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (S¡O². PE/EA = 3/1) para dar 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d] p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (8.00 g. 15.9 mmol. 93.8 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llo. ES+APCI MS m/z 502.1[M+H]+.

Etapa B: 1-(terc-but¡l) 2-met¡l 4-(7-benz¡l-2-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do [3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) p¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato: una mezcla de 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-(7-benz¡l-2-cloro-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) p¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (8.00 g. 15.9 mmol). 2-(d¡met¡lam¡no)etanol (2.84 g. 31.9 mmol. 3.19 mL). Cs²COa (13.0 g. 39.8 mmol). Pd(OAc)²(537 mg. 2.39 mmol) y BINAP (1.98 g. 3.19 mmol) en tolueno (30 mL) se ag¡tó a 110 °C por 3 horas bajo n¡trógeno. La mezcla se d¡luyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 mL). Los extractos se lavaron con salmuera ⁽¹x ¹⁰⁰mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (TFA. 0.1 %) para dar 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (^{6 . 0 0}g. ^{10 . 8}mmol. 67.9 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 555.3[M+H]+.

Etapa C: 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato: una mezcla de 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no) etox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (6.00 g. 10.8 mmol) y 10 % Pd/C (600 mg. 10.8 mmol) en MeOH (100 mL) se ag¡tó a 40 °C por 12 horas bajo H²a 50 ps¡. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (4.50 g. crudo) se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 465.3 [M+H]+.

Etapa D: 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato: una mezcla de 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡na-1.2-d¡carbox¡lato (2.90 g. 6.24 mmol). 3-benz¡lox¡-1-bromo-naftaleno (2.54 g. 8.12 mmol). Pd²(dba)³(857 mg. 936 umol). RuPhos (728 mg. 1.56 mmol) y Cs²CO³(5.08 g. 15.6 mmol) en 1.4-d¡oxano (150 mL) se ag¡tó a 85 °C por 5 horas bajo N². La mezcla se d¡luyó con agua (100 mL). se extrajo con DCM (1 x 200 mL). Los extractos se lavaron con salmuera (1 x 300 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (TFA. 0.1 %) para dar 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (3.50 g. 5.02 mmol. dos etapas 72.5 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do marrón. ES+A^pCI MS m/z 697.3 [M+H]+. Etapa E: terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡ll-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de 1-terc-but¡l 2-met¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1,2-d¡carbox¡lato (1.00 g. 1.44 mmol) en t Hf (10 mL) se añad¡ó L¡AlH⁴(219 mg. 5.76 mmol) en porc¡ones a -60 °C. Después de ag¡tar por 2 horas. la mezcla se apagó con saturated sulfato de sod¡o soluc¡ón (0.3 mL). se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con DCM (100 mL). El f¡ltrado comb¡nado se concentró al vacío para dar terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d] p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (750 mg. 1.12 mmol. 77.8 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 669.3 [M+H]+.

Etapa F: 2-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: una mezcla de terc-but¡l 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡ll-2-(h¡drox¡met¡l) p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (100 mg. 149 umol). TBAI (11.1 mg. 29.9 umol). 1-(ptol¡lsulfon¡l)¡m¡dazol (79.9 mg. 359 umol). NaCN (0.12 g. 2.45 mmol). y TEA (37.8 mg. 374 umol. 51.8 uL) en D^mF se ag¡tó a 155 °C por ⁶horas. La mezcla se concentró al vacío. se d¡luyó con agua (1 x 5 mL) y luego se extrajo con acetato de et¡lo(3 x 10 mL). Los extractos se lavaron con salmuera (1 x 20 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va Columna: Fenomenex Gem¡n¡ C18 250*50mm*10 um;fase móv¡l: [agua (0.05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 50 %-70 %. 28 MIN) para dar ²-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-na1t¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-2-¡llaceton¡tr¡lo (160 mg. 277 umol. 37.1 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 578.5[M+H]+.

Etapa G: 2-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡llp¡peraz¡n-2-¡llaceton¡tr¡lo ^{( 60}mg. 104 umol) y DiEa (67.1 mg. 519 umol. 90.7 uL) en DCM (2 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (13.1 mg. 104 umol) a 0 °C. Después se ag¡tó a 10 °C por 4 horas. la mezcla se apagó con MeOH (0.1 mL). luego se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (S¡O². DCM/MeOH 10/1) para dar 2-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡ll-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡llaceton¡tr¡lo (40.0 mg. 63.3 umol. 61.0 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llo. ES+APCI MS m/z 632.3[M+H]+.

Etapa H: 2-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l piperazin-2-il]acetonitrilo: A una solución de 2-[4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (30 mg, 47,5 umol) en DCM (2 mL) se añad¡ó BBr³(35,7 mg, 142 umol, 13,7 uL) a -78 °C bajo 0,5 h. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se ag¡tó por 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se apagó con b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón a -78 - 0 °C. La mezcla se pur¡f¡có por cromatografía de columna (AhO³, DCM/MeOH = 5/1), luego se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va (Columna: Gem¡n¡ 150*25 5u;fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN];B%: 30 %-60 %, 12m¡n). Las fracc¡ones deseadas se recog¡eron y se l¡of¡l¡zaron para dar 2-[4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (810 ug, 1,46 umol, 3,07 % de rend¡m¡ento, 97,5 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ES+ApCI MS m/z 542,5 [M+H]+.

EJEMPLO 171

1-(4-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Etil 2-í3-oxop¡perazin-2-¡l)acetato: A una solución de dietil (E)-but-2-enedioate (30,2 g, 175 mmol, 28,8 mL) en /-PrOH (300 mL) se añadió etano-1,2-diamina (11,0 g, 183 mmol, 12,2 mL). Después agitar a 25 °C por 12 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido blanco crudo se lavó con MTBE (500 mL) y se secó al vacío para dar etil 2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato (26,0 g, 140 mmol, 79,6 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido blanco.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁸= 6,55 (br s, 1H), 4,15 (q, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,47 (dt, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H), 3,36 - 3,22 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa B: Etil 2-[1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-3-oxo-p¡peraz¡n-2-¡l]acetato: A una mezcla de etil 2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato (23,6 g, 127 mmol) en metanol (400 mL) se añadió 4-metoxibenzaldehído (18,9 g, 139 mmol, 16,9 mL) y CH³COOH (15,2 g, 253 mmol, 14,5 mL) a 0 °C. Después agitar a 0 °C por 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C. NaBHaCN (23,9 g, 380 mmol) se añadió a la mezcla en porciones y la mezcla de reacción se calentó hasta 15 °C y se agitó por otras 11 horas. La reacción se apagó mediante adición de agua (400 ML) y se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió nuevamente con acetato de etilo (300 mL), luego se lavó con solución 0,5 M de HCl (2 x 200 mL). La fase acuosa se ajustó hasta pH 7 ~ ⁸con Na²CO³sólido, luego se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron para dar etil 2-[1-[(4-metoxifeni^metilj^-oxopiperazin^-iljacetato (27,2 g, 87,6 mmol, 69,0 % de rendimiento, 98,5 % de pureza) como aceite incoloro. ES+APCI MS m/z 307,1 [M+H]+.

Etapa C: 2-[1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l1p¡peraz¡n-2-¡l1etanol: A una mezcla de etil 2-[1-[(4-metoxifenil)metil]-3-oxopiperazin-2-il]acetato (27,2 g, ^{8 8 , 8}mmol) en THF (500 mL) se añadió LiAlH⁴(10,Tfg,° ^{2 6 6}mmol) en porciones a 0 °C. Después de agitar a 0 °C por 1 hora, la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó por 11 horas. Después del completamiento, la reacción se apagó con Na²SO⁴saturado acuoso (40 mL), se filtró y luego se concentró. El producto 2-[1-[(4-metoxifenil)metil]piperazin-2-il]etanol (20 g, crudo) se obtuvo como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 251,1 [M+H]+.

Etapa D: terc-bulil-^-H-^-metoxifeninmetillpiperazin^-illetoxil-difenilsilano: A una mezcla de 2-[1-[(4-metoxifeni^meti^piperazin^-i^etanol (20 g, crudo) en THF(300 mL) se añadió NaH (15,9 g, 399 mmol, 60 % de pureza) a 0 °C en porciones, luego se añadió una solución de TBDPSCl (65,9 g, 239 mmol, 61,6 mL) en THF (100 mL). La mezcla se calentó hasta 15 °C y se agitó por unas 12 horas adicionales. Después del completamiento, la reacción se vertió en solución de NH⁴Cl (300 mL), y se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo: acetato de etilo 3/1 a Diclorometano/Metanol 10/1) para dar terc-butil-[2-[1-[(4-metoxifeni^meti^piperazin^-i^etox^-difenil-silano (29,5 g, 59,9 mmol, dos etapas 35 %, 99,2 % de pureza) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 489,4[M+H]+.

Etapa E: terc-butil 3-[2-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]-4-[(4-metox¡fen¡l)met¡l] piperazina-1-carboxilato: A una mezcla de terc-but¡l-[2-[1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l] piperazin-2-i êtox^-difenil-silano (11,0 g, 22,5 mmol) en MeOH (200 mL) se añadió t Ea (^{6 , 8 3}g, 67,5 mmol, 9,36 mL) y (Boc)²O (9,82 g, 45,0 mmol, 10,3 mL). Después de agitar a 15 °C por 3 horas, la reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², Éter de petróleo: acetato de etilo 1/0 a 5/1) para dar terc-butil 3-[2-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]-4-[(4-metox¡fen¡l)met¡l] piperazina-1-carboxilato (11,0 g, 18,7 mmol, 82,9 % de rendimiento, 100 % de pureza) como aceite incoloro. ^eS+APCI M^sm/z 589,4 [M+H]+. Etapa F: terc-butil 3-[2-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de terc-butil 3-[2-[tercbut¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]-4-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (9,00 g, 15,3 mmol) en MeOH (150 mL) se añadió 10 % Pd/C (849 umol). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²por tres veces. La mezcla se agitó bajo H²(50 Psi) a 40 °C por 18 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo 10/1 a 3:1) para dar terc-butil 3-[2-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (5,80 g, 12,2 mmol, 79,5 % de rendimiento, 98,2 % de pureza) como aceite ¹utidina oro. ES+A^pCⁱMS m/z 469,4 [M+H]+. Etapa G: 2-[4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]etox¡-terc-butil-difenil-silano: una mezcla de 7-benz¡l-2,4-d¡cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d] pirimidina (4,00 g, 13,6 mmol), terc-but¡l-[2-[1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]etox¡]-d¡fen¡l-s¡lano (6,98 g, 14,3 mmol) y DIEA (4,39 g, 34,0 mmol, 5,93 mL) en DMSO (80 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces, y la mezcla se calentó hasta a 55 °C y se agitó por 12 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo 1/0 a 3/1) para dar 2-[4-(7-benzil-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]etox¡terc-but¡l-d¡fen¡l-s¡lano (9,00 g, 11,7 mmol, 86,0 % de rendimiento, 97,0 % de pureza) como un aceite amarillo. ES+APCI MS m/z 746,4[M+H]+.

Etapa H: 2-[[7-benz¡l-4-[3-[2-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]-4-[(4-metox¡fen¡l) metil]piperazin-1 -il]-6,8-dihidro-5W-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡]-W,A/-d¡met¡l-etanam¡na: una mezcla de 2-(dimetilamino)etanol (2,39 g, 26,8 mmol, 2,69 mL), 2-[4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]etox¡-terc butil-difenil-silano (8,00 g, 10,7 mmol), Pd(OAc)²(361 mg, 1,61 mmol), BINAP (1,34 g, 2,14 mmol) y CS²CO³(8,73 g, 26,8 mmol) en tolueno (100 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces. La mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó por 3 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², DCM/MeOH 50/1 a 10/1) para dar 2-[[7-benzil-4-[3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-N,N-dimetil-etanamina (6,50 g, crudo) como un semisólido amarillo. ES+APCI MS m/z 799,4 [M+H]+.

Etapa I: 2-[4-[7-benzil-2-[2-(dimet¡l amino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l1etanol: 2-[4-[7-benzil-2-[2-(dimetil amino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]etanol: una solución de 2-[[7-benzil-4-[3-[2-[ferc-butil (difenil)silil]oxietil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-N,N-dimetil-etanamina (6,50 g, crudo) en TFA (80 mL) se agitó a 80 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse y el residuo se disolvió nuevamente en DCM (300 mL) y se lavó con agua (200 mL). La fase de agua se recogió y se basificó con NaHCO³saturado acuoso hasta pH ~ 8 y luego se extrajo con DCM (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[4-[7-benzil-2-[2-(dimetil amino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-¡l]etanol (3,00 g, crudo) como un semisólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa J: 2-[[7-benzil-4-[3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-N,N-dimetil-etanamina: una solución de 2-[4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazin-2-il]etanol (3,0 g, crudo) en t Hf (40 mL) se añadió NaH (1,36 g, 34,1 mmol, 60,0 % de pureza) a 0 °C. Después de agitar por 30 minutos, TBDPSCl (2,81 g, 10,2 mmol, 2,63 mL) se añadió en porciones. La mezcla se calentó hasta 25 °C y se agitó por otras 2 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se apagó por adición de agua (30 mL) a 0 °C y se extrajo en acetato de etilo(3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida hasta secarse para dar 2-[[7-benzil-4-[3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-N,N-dimetil-etanamina (6,00 g, crudo) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI ^mS m/z 679,4 [M+H]+.

Etapa K: ferc-butil4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[fercbutil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1 -carboxilato: una mezcla de 2-[[7-benzil-4-[3-[2-[fercbutil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-N,N-dimetil-etanamina (6,0 g, crudo), Boc²O (18,5 g, 84,8 mmol, 19,5 mL) en MeOH (3 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó por 3 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO ², DCM /MeOH 1/0 a 10/1) para dar ferc-butil4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[fercbutil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1 -carboxilato (3,10 g, 3,28 mmol, cuatro Etapas 30,7 % de rendimiento, 82,2 % de pureza) como un semisólido. ES+APCI MS m/z 779,4 [M+H]+.

Etapa L: ferc-butil2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropiri-do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de ferc-butil4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1 -carboxilato (3,10 g, 3,28 mmol, 82,2 % de pureza) en MeOH (60 mL) se añadió Pd-C (10 %, 2 g) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²por tres veces. La mezcla se agitó bajo H²(50 psi) a 50 °C por 36 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse para dar ferc-butil2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (2,20 g, 2,75 mmol, 83,8 % de rendimiento, 86,0 % de pureza) como un sólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI M^sm/z 689,4 [M+H]+.

Etapa M: ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de ferc-butil2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (1,85 g, 2,69 mmol), 3-benziloxi-1-bromo-naftaleno (1,09 g, 3,49 mmol), Cs²CO³(2,19 g, 6,71 mmol), [2-(2-aminofenil)fenil]paladio(1+); diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano;metanosulfonato (341 mg, 403 umol) en tolueno (40 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces, y la mezcla se agitó a 65 °C por 10 horas bajo atmósfera de N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH 1/0 a 10/1) para dar ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato(1,85 g, 1,69 mmol, 63,2 % de rendimiento, 84,3 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 922,5 [M+H]+.

Etapa N: 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[fercbutil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de terc-butil 4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[terc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato (500 mg, 543 umol), 2,6-lutidina (700 mg, 6,51 mmol, 759 uL) en DCM (10 mL) se añadió TMSOTf (724 mg, 3,26 mmol, 588 uL). Después de agitar a 40 °C por 2 horas bajo una atmósfera de N², la mezcla de reacción se enfrió hasta -40 °C y prop-2-enoil prop-2-enoato (137 mg, 1,09 mmol) se añadió en forma de porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó por otras 12 horas bajo atmósfera de N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna (SiO², DCM/MeOH 30/1 a 10/1) para dar1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[ terc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (256 mg, 226 umol, 41,6 % de rendimiento, 77,2 % de pureza) como un semisólido. ES+APCI MS m/z 875,5 [M+H]+.

Etapa O: 1-[4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetil amino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-[2-[terc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (133 mg, 152 umol) en DCM (5,00 mL) se añadió BBr³(571 mg, 2,28 mmol, 220 uL) en forma de gotas a -40 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El material crudo se lavó con MTBE (25 mL) y el sólido se recogió. El sólido se lavó con solución de NaHCO³saturado (0,5 mL) hasta pH ~ 8 a 0 °C luego se disolvió en MeOH (3 mL). La mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa(Columna: Boston Green ODS 150*305u;fase móvil: [agua (0,225 % Ácido fórmico)-ACN]; B %: 15 % - 39 %, 10 min) para dar 1-[4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(2-hidroxietil)piperazin-1-i¡]prop-2-en-1-ona (16,7 mg, 28,2 umol, 18,5 % de rendimiento, 99,9 % de pureza, sal de ácido fórmico) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 547,3 [M+H]+.

EJEMPLO 172

1-(4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: ferc-but¡l4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-[2-[fercbutil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de 7-benz¡l-2,4-d¡cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d] p¡r¡m¡d¡na (3,04 g, 10,3 mmol), ferc-but¡l3-[2-[ferc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l] p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (5,08 g, 10,8 mmol), DIEA (3,34 g, 25,8 mmol, 4,51 mL) en DMSO (60 mL) se desgas¡f¡có y se purgó con N²por 3 veces. La mezcla se calentó hasta 55 °C y se ag¡tó por 16 horas bajo una atmósfera de N². Después de enfr¡ar hasta la temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 mL) y se extrajo con eht¡l acetato (3 x 100 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da hasta secarse. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de et¡lo 1/0 a 3/1) para dar ferc-but¡l4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-[2-[ferc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3,50 g, 4,53 mmol, 43,9 % de rend¡m¡ento, 94,0 % de pureza) como un sem¡sól¡do amar¡llo. ES+APCI MS m/z 726,4 [M+H]+.

Etapa B: íerc-butíi 4-[7-benz¡l-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-[2-[fercbut¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de 2-(d¡met¡lam¡no)etanol (1,07 g, 12,1 mmol, 1,21 mL), ferc-but¡l4-(7-benz¡l-2-cloro-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-[2-/ferc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3,50 g, 4,82 mmol), Pd(OAc)²(162 mg, 723 umol,), BINAP (600 mg, 964 umol) y Cs²COa (3,92 g, 12,1 mmol) en tolueno (40 mL) se desgas¡f¡có y se purgó con N²por 3 veces. La mezcla se calentó hasta 110 °C con agitación por 3 horas bajo atmósfera de N². Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², DCM/MeOH = 1/0 a 10/1) para dar ferc-butil 4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1 -carboxilato (2,30 g, 2,57 mmol, 53,3 % de rendimiento, 87,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 779,5 [M+H]+.

Etapa C: ferc-butil 3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de ferc-butil 4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil] piperazina-1-carboxilato (2,30 g, 2,95 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió Pd-C(10 %, 1,5 g) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. Después de agitar bajo H²(50 psi) a 50 °C por 36 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar ferc-butil 3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-3-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (1,58 g, 1,83 mmol, 61,9 % de rendimiento, 79,6 % de pureza) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ES+APCI MS m/z 689,4 [M+H]+.

Etapa D: ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil] piperazina-1-carboxilato: una mezcla de ferc-butil 3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato (1,48 g, 2,15 mmol), 3-benziloxi-¹-bromo-naftaleno (875 mg, 2,80 mmol), Cs²CO³(1,75 g, 5,38 mmol), [²-(²-aminofenil)fenil]paladio(¹+); diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano;metanosulfonato (273 mg, 323 umol) en tolueno (30 mL) se desgasificó y se purgó con N²por 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 65 °C por 24 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (AhO³, DCM/MeOH = 1/0 a 20/1) para dar ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato (1,20 g, 1,07 mmol, 49,7 % de rendimiento, ^{82 , 0}% de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 921,4 [M+H]+.

Etapa E: 2-[[7-(3-benziloxi-1-naftil)-4-[2-[2-[ferc-butil (difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il] oxi]-W,W-dimetil-etanamina: una mezcla de ferc-butil4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetil amino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazina-1-carboxilato (300 mg, 326 umol) y 2,6-lutidina (419 mg, 3,91 mmol, 455 uL) en DCM (10 mL) se añadió TMSOTf (434 mg, 1,95 mmol, 353 uL) en forma de porciones a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 10 °C y se agitó por 12 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna (AhO³, DCM/MeOH 1/0 a 50/1) para dar 2-[[7-(3-benziloxi-1-naftil)-4-[2-[2-[ferc-butil (difenil)silil]oxietil] piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]-W,W-dimetil-etanamina (210 mg, 229 umol, 70,3 % de rendimiento, 89,5 % de pureza) como un semisólido amarillo. ES+APCI MS m/z 821,5 [M+H]+.

Etapa F: 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ fercbutil(difenil)silil] oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 2-[[7-(3-benziloxi-1-naftil)-4-[2-[2-[ferc-butil (difenil)silil] oxietil]piperazin-1-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]oxi]-W,A/-dimetil-etanamina (210 mg, 256 umol) y DIEA (49,6 mg, 384 umol, 67,0 uL) en DCM (10 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (33,9 mg, 269 umol) en forma de porciones a - 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 30 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna (AhO³, DCM/MeOH 1/0 a 50/1) para dar 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona(221 mg, 214 umol, 83,6 % de rendimiento, 84,7 % de pureza) como un semisólido amarillo ligero. ES+APCI m S m/z 875,4 [M+H]+.

Etapa G: 1-[4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: una mezcla de 1-[4-[7-(3-benziloxi-1-naftil)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-3-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxietil]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona ^{( 221}mg, 253 umol) en DCM (10 mL) se añadió BBr³(949 mg, 3,79 mmol, 365 uL) a -40 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 3 horas bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El producto crudo se lavó con MTBE (25 mL), solución de NaHCO³saturado (0,5 mL) hasta pH ~ ⁸a 0 °C y se disolvió en MeOH (3 mL). La solución resultante se purificó por HPLC preparativa (Columna: Boston Green o Ds 150*30 5u; fase móvil:

[agua (0,225 % Ácido fórmico) - ACN]; B %: 11 % - 41 %, 10 min) para dar 1-[4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (26,7 mg, 44,0 umol, 17,4 % de rendimiento, 97,8 % de pureza, sal de ácido fórmico) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 547,3 [M+H]+.

EJEMPLO 173

1-(4-(7-(3-hidroxi-2-metilnaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-²-en-¹-ona

1-(4-(7-(3-hidroxi-2-metilnaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 165 1 -[4-[7-(2-fluoro-3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-morfoNnopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona sustituyendo (3-metox¡-2-metil-1-naftil) trifluorometanosulfonato por (2-fluoro-3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato en la Etapa F para dar el producto deseado 1-(4-(7-(3-hidroxi-2-metilnaftalen-1-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropindo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona como un sólido amarillo (10,4 mg, 13,1 % de rendimiento, 98,1 % de pureza). ES+APCI MS m/z 573,5 [M+H]+.

EJEMPLO 174

(R)-1-(4-(2-((5,5-dimetilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-Butil (5R)-5-(h¡drox¡met¡l)-2.2-d¡met¡l-p¡rrol¡dina-1-carbox¡lato: A una solución de ácido (2R )-1-terc-butoxicarbonil-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (500 mg, 2.06 mmol) en anhidrous THF (4 mL) se añadió BH³-Me²S (2 M. 1,23 mL) en forma de gotas a 15 °C. La reacción se calentó a 50 °C por 5 minutos. Después de enfriar en un baño de hielo. a la mezcla se añadió Metanol (20 mL). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 25° C. terc-Butil (5R)-5-(h¡droximet¡l)-2.2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (400 mg. 1.74 mmol. 84,9 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.

1H NMR (400MHz. m etano^) 8 = 3.97 - 3.81 (m. 1H). 3.62 (dd. J = 3.6. 10.8 Hz. 1H). 3.45 - 3.33 (m. 1H). 2.02 -1.79 (m. 3H). 1.79 - 1.67 (m. 1H). 1.49 -1.41 (m. 12H). 1.32 (s. 3H).

Etapa B: Benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-terc-butox¡carbon¡l-5.5-d¡metil-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de terc-butil (5R)-5-(hidrox¡met¡l)-2.2-dimet¡lpirrolidina-1-carboxilato (212 mg. 926 umol) y benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-met¡lsulf¡nil-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (300 mg. 463 umol.) en THF (10 mL) se añadió t-BuONa (133 mg. 1.39 mmol). Después de agitar a 15 °C por 1 hora. la mezcla de reacción se vertió en H²O (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL). se secó sobre Na²SO⁴anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa [agua (0.1 % ácido fórmico)/acetonitr¡lo]. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El compuesto benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-terc-butox¡carbon¡l-5.5-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metoxi]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (110 mg. 129 umol. 28.1 % de rendimiento. 96 % de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 813.5 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil (5R)-5-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]-2.2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato: NH³se burbujeó en MeOH (30 mL) a - 40 °C por 30 minutos. A una solución de benzil 4-[7-(3-benz¡lox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-terc-butox¡carbon¡l-5.5-d¡met¡l-p¡rrolid¡n-2-¡l]metox¡]-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg. 246 umol) en above la mezcla (NH³/MeOH) se añadió Pd-C seco (10 %. 100 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 15 °C por 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto tercbutil (5R)-5-[[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l]ox¡met¡l]-2.2-d¡met¡l pirrolidina-1-carboxilato (150 mg, 244 umol, 99,4 % de rendimiento, 96 % de pureza) como un sólido amarillo y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ES+APCI MS m/z 589,3 [M+H]+.

Etapa D: ferc-Butil (5R)-5-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato: A una mezcla de ferc-butil (5R)-5-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato (130 mg, 221 umol) y DIEA (285 mg, 2,21 mmol, 385 uL) en diclorometano (3 mL) se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (22,3 mg, 176 umol) en diclorometano (1 mL) a - 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a - 40 °C por 1 hora. La reacción se apagó por adición de solución acuosa de NaHCO³saturado (2 mL). Luego la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 2). Los compuestos orgánicos combinados se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², diclorometano/metanol = 1/0 a 10/1). ferc-Butil (5R)-5-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato (140 mg, 217 umol, 98,6 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite marrón. ES+APCI MS m/z 643,6 [M+H]+.

Etapa E: 1-[4-[2-[[(2R)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de ferc-butil (5R)-5-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oximetil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato (120 mg, 187 umol) en diclorometano (200 uL) se añadió TFA (212 mg, 1,87 mmol, 138 uL). La mezcla se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se diluyó con diclorometano (5 mL) y se ajustó el PH=7 por adición de solución de NaHCO³acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini 150*25mm*10um; fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN]; B%: 45 %-75 %, 12min). 1-[4-[2-[[(2R)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-il]metoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (30 mg, 53,6 umol, 28,7 % de rendimiento, 97 % de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo por liofilización. ES+APCI MS m/z 543,5 [M+H]+.

EJEMPLO 175

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxi-2-metilnaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxi-2-metilnaftalen-1 -il)-2-((1-metilpirroMdin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-tí]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona se sintetizó de acuerdo al procedimienrto del Ejemplo 165 sustituyendo íerc-butil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato por terc-butil 4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-(3-morfolinopropoxi)-6,8-dihidro-5H-pindo[3,4-d]pmmidin-4-il]piperazina-1-carboxilato y (2-fluoro-3-metoxi-1-naftil) trifluorometanosulfonato por (3-metoxi-2-metil-1-naftil) trifluorometanosulfonato en la Etapa F. para dar 1-[4-[7-(3-hidroxi-2-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (10,2 mg, 17,3 umol, 21,4 % de rendimiento, 100 % de pureza, sal de ácido fórmico) como un sólido blanco. ES+APCI MS m/z 543,4 [M+H]+.

EJEMPLO 176

2-[(2S)-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: terc-butil í3affl-1-oxo-3a.4.6.7-tetrah¡dro-3H-oxat¡azolor3.4-alp¡razina-5-carbox¡lato: A una solución de imidazol (15.7 g. 231 mmol) en DCM (100 mL) se añadió SOCh (8.25 g. 69.4 mmol. 5.03 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 1 hora. A la mezcla se añadió ferc-butil (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (5 g. 23.1 mmol) en DCM (100 mL) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 12 hora. Después del completamiento. la mezcla de reacción se apagó con NH⁴Cl saturado (100 mL) y se separó. la capa acuosa se extrajo con DCM (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL). se secaron sobre Na²SO⁴. se filtraron y se concentraron al vacío para dar ferc-butil (3aR)-1-oxo-3a.4.6.7-tetrahidro-3H-oxatiazolo[3.4-a]pirazina-5-carboxilato (5.8 g. 22.1 mmol. 95.6 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Etapa B: ferc-butil ^a^-H-dioxo^a^^J-tetrahidro^H-oxatiazolore^-alpirazina^-carboxilato: A una solución de ferc-butil (3aR)-1-oxo-3a,4,6,7-tetrah¡dro-3H-oxat¡azolo[3,4-a]p¡raz¡na-5-carbox¡lato (7.5 g. 28.6 mmol) en MeCN (225 mL) se añadió NaIO⁴(7.95 g. 37.2 mmol. 2.06 mL) en agua (75 mL) seguido por RuCh.H²O (129 mg. 572 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 0.5 hora. Después del completamiento. la mezcla de reacción se apagó con NH⁴CI saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=3:1 a 1:1) para dar ferc-butil (3aR)-1,1-dioxo-3a,4,6,7-tetrahidro-3H-oxatiazolo[3,4-a]pirazina-5-carboxilato (7 g, 25,2 mmol, 88,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 4,64 (dd, J=6,4, 8,0 Hz, 1H), 4,36 - 3,94 (m, 3H), 3,64 (ddt, J=3,6, 6,0, 9,2 Hz, 1H), 3,46 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,96 (dt, J=3,2, 11,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H)

Etapa C: ferc-butil (3S)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de ferc-butil (3aR)-1,1-dioxo-3a,4,6,7-tetrahidro-3H-oxatiazolo[3,4-a]pirazina-5-carboxilato (5 g, 18,0 mmol) en DMF (100 mL) se añadió KCN (1,04 g, 16,0 mmol, 684,94 uL).La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C por 16 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó con HCl (2 M, 50 mL) y se agitó a 15 °C por 1 h. La mezcla se basificó con NaOH (40 %, 10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=3:1 a 0:1 luego EtOAc: MeOH= 100:1 a 10:1) para dar ferc-butil (3S)-3-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (1,1 g, 4,88 mmol, 27,2 % de rendimiento) como un aceite marrón.1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 4,05 - 3,71 (m, 2H), 3,08 - 2,88 (m, 3H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,56 -2,37 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa D: 2-[(2S)-p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo: una mezcla de reacción de terc-butil (3S)-3-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (850 mg, 3,77 mmol) y HCl/dioxano (4 M, 20 mL) se agitó a 15 °C por 1 hora. Después del completamiento, el solvente se eliminó al vacío para dar 2-[(2S)-piperazin-2-il]acetonitrilo (740 mg, 3,74 mmol, 99,0 % de rendimiento, 2HCl) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, METANOL-d⁴) ⁸= 4,04 - 3,90 (m, 1H), 3,81 -3,70 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 2H), 3,13 (d, J=6,4 Hz, 2H).

Etapa E: 2-[(2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il)piperazin-2-il]acetonitrilo: A una mezcla de 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidina (1,3 g, 4,42 mmol) y 2-[(2S)-piperazin-2-il]acetonitrilo (1,17 g, 5,91 mmol, ²HCl) en dioxano (25 mL) se añadió DIeA (^{2 , 8 6}g, ^{22 , 1}mmol, 3,85 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 12 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío para dar 2-[(2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il]acetonitrilo (1,69 g, 4,41 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Etapa F: ferc-butil (2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato: una mezcla de reacción de 2-[(2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il]acetonitrilo (1,69 g, 4,41 mmol) y (Boc)²O (10,3 g, 47,2 mmol, 10,8 mL) se calentó hasta 50 °C por 2 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=10:1 a 1:1) para dar ferc-butil (2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (1,1 g, 2,12 mmol, 48,0 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 483,4 [M+H]+.

Etapa G: ferc-butil (2S)-4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato: A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (415 mg, 4,66 mmol, 468 uL)in THF (20 mL) se añadió NaH (149 mg, 3,73 mmol, 60 % de pureza) 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0,5 h. A la mezcla se añadió ferc-butil (2S)-4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (900 mg, 1,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 12 horas un tubo sellado bajo N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se trataron con carbón activado y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para dar ferc-butil (2S)-4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-²-(cianometil)piperazina-¹-carboxilato (600 mg, ^{1 , 12}mmol, 60,1 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Etapa H: ferc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: NH³se burbujeó en MeOH (20 mL) por 5 min. a la solución se añadió ferc-butil (2S)-4-[7-benzil-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (600 mg, 1,12 mmol) y 10 % Pd/C (200 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 40 °C por 16 horas. Después del completamiento, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 30 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex luna(2) C18250*50 10u;fase móvil: [agua(0,225 % Ácido fórmico)-ACN];B%: %-%,30^mIN;60 %min) para dar ferc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (167 mg, 331 umol, 29,6 % de rendimiento, 88,3 % de pureza) como un aceite incoloro. ES+APCI MS m/z 446,3 [M+H]+.

Etapa I: ferc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-7-[3-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-1-naftil]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (180 mg, 404 umol), (4-bromo-2-naftil) 2,2-dimetilpropanoato (248 mg, ^{8 08}umol) y Cs²CO³(395 mg, 1,21 mmol) en tolueno ^{( 6}mL) se añadió XPHOS Paladaciclo generación 3 (34,20 mg, 40,4 umol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 4 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE:EA= 5:1 a 0:1) para dar ferc-butil (2S)-2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[2-(d¡met¡lamino)etox¡]-7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 272 umol, 67,3 % de rendimiento, 91,3 % de pureza) como un sólido marrón. ES+ApCI MS m/z 672,0 [M+H]+.

Etapa J: [4-[4-[(3S)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato: A una solución de ferc-butil (2S)-2-(c¡anometil)-4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 298 umol) en DCM (0,3 mL) se añadió TFA (420 mg, 3,68 mmol, 273 uL). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar [4-[4-[(3S)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l]2,2-dimetilpropanoato (238 mg, 298 umol, 99,9 % de rendimiento, 2TFA) como un aceite marrón.

Etapa K: [4-[4-[(3S)-3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[2-(d¡metilam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l]2,2-d¡metilpropanoato: A una solución de [4-[4-[(3S)-3-(cianomet¡l)piperaz¡n-1-¡l]-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (238 mg, 298 umol, 2TFA) y DIeA (308 mg, 2,38 mmol, 415 uL) en DCM (5 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (56,3 mg, 446 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 1hour. Después del completamiento, la mezcla de reacción se apagó con una gota de agua. La mezcla se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc= 1:1 a 0:1 luego EtOAc: MeOH= 50:1 a 3:1) para dar [4-[4-[(3S)-3-(cianomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-il]-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (300 mg, crudo) como un aceite marrón. ES+APCI MS m/z 626,4 [M+H]+.

Etapa L: 2-[(2S)-4-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etoxi]-7-(3-h¡drox¡-1-na1:t¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-enoil-p¡peraz¡n-2-il]aceton¡tr¡lo: A una solución de [4-[4-[(3S)-3-(cianomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-il]-2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (300 mg, 479 umol) en THF (3 mL) se añadió NaOH (2 M, x mL) en agua. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C por 8 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se acidificó con 0,5 mL de ácido fórmico (20 % en agua) hasta ^pH=7 y se extrajo con DCM (5 x 10 mL).Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío.

El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Boston Green ODS 150*30 5u;fase móvil: [agua(0,225 % Ácido fórmico)-ACN];B%: 25 %-49 %,10min) para dar 2-[(2S)-4-[2-[2-(d¡metilam¡no)etox¡]-7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-il]aceton¡tr¡lo (18,3 mg, 30,2 umol, dos etapas 10,1 % de rendimiento, 96,7 % de pureza, sal de ácido fórmico) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 542,5 [M+H]+. EJEMPLO 177

2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lpiperazin-2-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: íerc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (300 mg, 549 umol) y [(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metanol (126 mg, 1,10 mmol) en tolueno (6 mL) se añad¡ó t-BuONa (79,1 mg, 823 umol) a 18 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 18 °C por 0,5 hora. A la mezcla luego se añad¡ó EtOAc (20 mL) y agua (15 mL), luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por columna ráp¡da de fase ¡nversa (ACN/agua (0,1 % Ác¡do fórm¡co) = 42 %) para dar íerc-butíl 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 331 umol, 60,4 % de rend¡m¡ento, 99,0 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ^eS+APCI MS m/z 598,3[M+H]+. Etapa B: 2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: una mezcla de íerc-butíl 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡ljmetox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg, 334 umol) y TFA (763 mg, 6,69 mmol, 495 uL) se ag¡tó a 18 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para dar 2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (250 mg, crudo, 2TFA) como un ace¡te marrón.

Etapa C: 2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (250 mg, 344 umol, 2t FA) y DIEA (356 mg, 2,76 mmol, 480 uL) en DCM (5 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (65,2 mg, 517 umol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 18 °C por 1,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se apagó con agua (3 mL) y luego se extrajo con DCM (3 x 6 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*10um; fase móv¡l: [agua(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 30 %-60 %,3m¡n) para dar 2-[4-[2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (9,98 mg, 17,0 umol, 4,94 % de rend¡m¡ento, 94,1 % de pureza) como un sól¡do blanco. ES+APCI MS m/z 552,5[M+H]+.

EJEMPLO 178

2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: 7-benz¡l-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-ol: una suspensión de MeOH (1000 mL) y Na (22,0 g. 957 mmol. 22.7 mL) se ag¡tó por 30 m¡n. A esta mezcla se añad¡ó et¡l 1-benz¡l-3-oxo-p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato (50 g. 191 mmoland 2-met¡l¡sot¡ourea (47.9 g. 344 mmol. 0.5 H²SO⁴) a 15 °C. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 15 °C por 30 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl (2 M) (300 mL) hasta pH=6 y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se suspend¡ó en 200 mL de agua y se agitó ráp¡damente. La suspens¡ón se f¡ltró y el sól¡do blanco se recog¡ó y se lavó con acetato de et¡lo. 7-benz¡l-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-ol (68 g. 151 mmol. 79.1 % de rend¡m¡ento. 64.0 % de pureza) se obtuvo como un sól¡do blanco.

Etapa B: 7-benz¡l-4-cloro-2-met¡lsulfan¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na: A una soluc¡ón de 7-benz¡l-2 met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-ol (50 g, 174 mmol) en CHCI³(1000 mL) se añadió POCI³(166 g, 1,08 mol, 100 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C por 13 horas. Después del completamiento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mL) y se basificó usando Na²CO³saturado (800 mL) hasta PH=7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA from 100:1 a 80:1) para dar 7-benz¡l-4-cloro-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡na (21,7 g, 67,4 mmol, 38,7 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un aceite marrón. ES+APCI MS m/z 306,1[M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-(7-benz¡l-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una solución de 7-benz¡l-4-cloro-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡na (2,6 g, 8,50 mmol) y 2-piperazin-2-¡laceton¡tr¡lo (1,68 g, 8,50 mmol, 2HCl) en DMSO (52 mL) se añadió DIEA (5,49 g, 42,5 mmol, 7,40 mL). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó a 80 °C por ⁶horas. A la mezcla se añadió (Boc)²O (18,5 g, 85,0 mmol, 19,5 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C por 1 hora. Se añadió agua (150 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA from 10:1 a 0:1) para dar terc-butil 4-(7-benz¡l-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(cianomet¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato (2,74 g, 5,26 mmol, 61,9 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 495,4[M+H]+.

Etapa D: terc-butil___ 2-(cianometil)-4-£2-metilsuiíani]-5i6i7i8-tetrahldropirido£3i4-dJpirimidln-4-iljpiperazina-1-carboxilato:A una solución de terc-butil 4-(7-benz¡l-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(cianomet¡l)piperaz¡na-1-carbox¡lato (2,51 g, 5,07 mmol) y DIEA (1,97 g, 15,2 mmol, 2,65 mL) en D^cE (50 mL) se añadió 1 -cloroetil carbonocloridato (1,81 g, 12,7 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 15 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um;fase móvil: [agua(0,225 %Fa )-ACN];B%: 23 %-48 %,30;50 %min) para dar tercbutil 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-met¡lsulfan¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1,13 g, 2,51 mmol, 49,5 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un sólido rosa. ES+A^pCⁱMS m/z 405,3[M+H]+.

Etapa E: terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulfan¡l-6,8-dih¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]p¡peraz¡na-1 -carboxilato: A una solución de terc-butil 2-(cianomet¡l)-4-(2-met¡lsulfanil-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (730 mg, 1,80 mmol), (4-bromo-2-naftil) 2,2-dimetilpropanoato (832 mg, 2,71 mmol) y Cs²CO³(1,76 g, 5,41 mmol) en tolueno (18 mL) se añadió [2-(2-am¡nofen¡l)fen¡l]palad¡o(1+);d¡c¡clohexil-[2-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡l)fen¡l]fosfano-metanosulfonato (153 mg, 180 umol), la suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con N²var¡as veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C por 4 horas. Después del completamiento, agua (20 mL) se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc from 30:1 a 0:1) para dar terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-dimet¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (740 mg, 1,15 mmol, 63,7 % de rendimiento, 98,0 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 631,5[M+H]+.

Etapa F: ferc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2.2-d¡met¡l¡)ro¡)ano¡lox¡)-1-naft¡l1-2-met¡lsulf¡n¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dj²¡r¡m^¡n-⁴-¡l]p¡peraz¡na-¹-carbox¡lato: A una solución de terc-butil 2-(cianomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropanoilox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulfan¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (100 mg, 158 umol) en DCM (2 mL) se añadió m-CPBA (32,2 mg, 158 umol, 85,0 % de pureza) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C por 1 horas. La mezcla de reacción se apagó con Na²S²O³saturado (4 mL) a 0 °C y se separó, luego se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA from 10:1 a 0:1) para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (90 mg, 125 umol, 79,0 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 647,5[M+H]+.

Etapa G: terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato ^{( 5 60}mg, ^{8 6 6}umol), [(2R)-1-metilp¡rrolid¡n-2-¡l]metanol (199 mg, 1,73 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió t-BuONa (125 mg, 1,30 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C por 0,5 hora. La mezcla se particionó entre EtOAc (20 mL) y agua (15 mL) y se separó. Luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ^{( 20}mL), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna rápida de fase inversa para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (340 mg, 481 umol, 55,5 % de rendimiento, 98,7 % de pureza) como un aceite marrón. E^s+APCI MS m/z 698,4[M+H]+.

Etapa H: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-2-naftil] 2,2-d¡met¡lpropanoato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (140 mg, 201 umol) en DCM (0,2 mL) se añad¡ó TFA (229 mg, 2,01 mmol, 148 uL) a 15 °C y la mezcla se ag¡tó a 15 °C por 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (170 mg, crudo, ²TFA) como un ace¡te marrón.

Etapa I: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l]2,2-d¡met¡lpropanoato: A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡per-az¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (170 mg, 206 umol, 2TFA) y DIEA (213 mg, 1,65 mmol, 287 uL) en d Cm (0,3 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (38,9 mg, 309 umol) a 0 °C y esta mezcla se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó con agua (0,5 mL), luego se concentró al vacío. El res¡duo (DCM: MeOH=10:1) se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (from PE: EtOAc=2:1 a EtOAc: MeOH=0:1) para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l]2,2-d¡met¡lpropanoato (170 mg, ¹⁸²umol, 88,7 % de rend¡m¡ento, 70,0 % de pureza) como un ace¡te marrón. ES+APCI MS m/z 652,6[M+H]+.

Etapa J: 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡nm¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l]2,2-d¡met¡lpropanoato (170 mg, 261 umol) en THF (1,5 mL) se añad¡ó NaOH (2 M, 1,5 mL) y la reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por ⁶horas. La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con HCOOH (20 %, 0,1 mL) hasta PH=7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 mL), las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Luna C18 150*255u;fase móv¡l: [agua(0,225 % Ác¡do fórm¡co)-ACN];B%:12 %-39 %, 10m¡n) para dar 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (^{6 , 8 8}mg, 11,6 umol, 4,44 % de rend¡m¡ento, 95,6 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. eS+APCI MS m/z 568,5[M+H]+.

EJEMPLO 179

2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-²-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: rí3ffl-1-met¡lp¡rrol¡din-3-¡llmetanol: a la solución de terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (1 g, 4,97 mmol) en THF (40 mL) se añadió LiA1H4 (377 mg, 9,94 mmol) a 0 °C, luego la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó a 70 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se apagó con Na²SO⁴saturado (3 mL) y se filtró, la torta de filtro se lavó con THF (5 x 20 mL). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar [^^-l-metilpirrolidin-3- il]metanol (820 mg, crudo) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 3,66 - 3,62 (dd, J=4,8, 10,0 Hz, 1H), 3,53 -3,49 (dd, J=5,6, 10,0 Hz, 1H), 3,35 -3,18 (m, 1H), 2,77 -2,68 (m, 1H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,52 -2,45 (m, 1H), 2,40 - 2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H)

Etapa B: terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡l^¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: a la solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-met¡lsulf¡n¡l-6,8-d¡l^¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (500 mg, 773 umol) y [(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metanol (178 mg, 1,55 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió t-BuONa (111 mg, 1,16 mmol) y esta mezcla se agitó a 15 °C por 0,5 hora. A la mezcla se añadió acetato de etilo (20 mL) y agua (15 mL), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna rápida de fase inversa (ACN/agua (0,1 % Ácido fórmico) = 42 %) para dar terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (180 mg, 245 umol, 31,7 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido marrón. ES+APCI MS m/z 698,6[M+H]+.

Etapa C: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-2-naftil] 2,2-dimetilpropanoato: una mezcla de terc-butil 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-l-naft¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (180 mg, 258 umol) y TFA (588 mg, 5,16 mmol, 382 uL) se agitó a 20 °C por 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (200 mg, crudo, 2TFA) como un aceite marrón.

Etapa D: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-dlp¡r¡mid¡n-7-ill-2-naftill 2,2-dimetilpropanoato: a la solución de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (200 mg, 242 umol, 2TfA) y DIEA (470 mg, 3,63 mmol, 633 uL) en Dc M (0,6 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (30,5 mg, 242 umol) a 0 °C y la reacción se agitó a 15 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA= 2:1 ~0:1 a DCM: MeOH=50:1~1:1) para dar [4-[4-[3-(cianometil)-4- prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (630 mg, crudo) como un aceite marrón. E^s+APCI MS m/z 652,6[M+H]+.

Etapa E: 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo: A una solución de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(3R}-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-dimetilpropanoato (630 mg, 966 umol) en THF (3 mL) se añadió NaOH (2 M, x mL) a 18 °C y la mezcla se agitó a 18 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCOOH (20 %, 0,5 mL) hasta PH=7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini 150*25mm*10um;fase móvil:

[agua(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 35 %-65 %, 3min) para dar 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3 il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1 -prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (9,4 mg, 15,8 umol, 1,64 % de rendimiento, 95,5 % de pureza) como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 568,5[M+H]+.

EJEMPLO 180

4-(3-(4-(piperazin-1-il)-7-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)propil)morfolina

Etapa A. 2-[[4-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)¡ndazol-1-illmetox¡let¡l-tr¡met¡l-s¡lano: A una solución de 4-bromo-5-(trifluorometil)-1H-indazol (650 mg, 2,45 mmol, 1 eq) en DMF (30 mL) se añadió NaH (117,71 mg, 2,94 mmol, 60 % de pureza, 1,2 eq.) a 0 °C. Después de que se agitó a 0 °C por 1 hora, una solución de 2-(clorometoxi)etNtr¡metilsilano (531,56 mg, 3,19 mmol, 564,29 uL, 1,3 eq) en DMF (10 mL)se añadió en forma de gotas. La mezcla se calentó hasta 15 °C y se agitó por 2 horas. La mezcla se apagó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50,0 mL), se diluyó con agua (100,0 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100,0 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo= 10:1). 2-[[4-bromo-5-(trifluorometil)indazol-1-il]metoxi]etil-trimetilsilano (680 mg, 1,70 mmol, 69,44 % de rendimiento, 99,0 % de pureza)se obtuvo como un aceite incoloro. ES+APCI MS m/z 395,0[M+H]+.

Etapa B. terc-butil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato: una mezcla de 2-[[4-bromo-5-(trifluorometil)indazol-1-il]metoxi]etiltrimetil-silano (444,35 mg, 1,12 mmol, 1,3 eq), terc-butil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400 mg, 864,71 umol, 1 eq), RuPhos (80,70 mg, 172,94 umol, 0,2 eq), Pd²(dba⁾³(118,77 mg, 129,71 umol, 0,15 eq), y Cs²CO³(845,21 mg, 2,59 mmol, 3 eq) en tolueno (40 mL) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y la mezcla se agitó a 90 °C por 12 hrs bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar tolueno. El residuo se diluyó con agua 100 mL y se extrajo con acetato de etilo 300 mL (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua 300 mL (100 mL x 3), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, DCM: CH³OH = 30:1 a 20:1). tertbutil 4-[2-(3-morfolinopropoxi)-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (400 mg, 446,87 umol, 51,68 % de rendimiento, 86,8 % de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 773,3 [M+H]+.

Etapa C. 4-[3-[[4-piperazin-1-il-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina: A una solución de terc-butil-4-[2-(3-morfolinopropoxi)-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il]-6,8-dihidro-5Hpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (100 mg, 111,72 umol, 1 eq) en DCM (2 mL) se añadió TFA (254,77 mg, 2,23 mmol, 165,43 uL, 20 eq) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. 4-[3-[[4-piperazin-1-il-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina (200 mg, crudo, TFA) se obtuvo como un aceite color marrón. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.ES+APCI MS m/z 547,5[M+H]+.

Etapa D. 1-[4-[2-(3-morfolinopropoxi)-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona: A una solución de 4-[3-[[4-piperazin-1-il-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]oxi]propil]morfolina (200 mg, TfA) y DIEA (600 mg, 4,64 mmol, 808,63 uL) en DCM (2 mL) se añadió en forma de gotas prop-2-enoil prop-2-enoato (13 mg, 103,08 umol) a - 50 °C. La mezcla se agitó a -50 °C por 30 min. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL), la capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición de FA) Columna: Luna C18 150*25 5u;fase móvil: [agua(0,225 %FA)-ACN];B%: 15 %-36 %, 10 min]. 1-[4-[2-(3-morfolinopropoxi)-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (18,26 mg, 28,12 mmol, dos etapas 23 %, 99,6 % de pureza, fA) se obtuvo como un sólido amarillo. ES+APCI MS m/z 601,4[M+H]+.

EJEMPLO 181

1-(4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2. I]heptan-5-il)propoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A. benzil 4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)propoxi)-7-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de 3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptan-5-il)propan-1-ol (107 mg, ⁶⁸¹umol) en THF (2 mL) se añadió t-BuONa (98,1 mg, 1,02 mmol) seguido por benzil 4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-[5-met¡l-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡metil)¡ndazol-4-¡l]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carboxilato (230 mg, 340 umol). La mezcla se agitó a 0 °C por 1 hora. La mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2x10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18150*25*10um; fase móvil: [agua (0,1 %TFA) - ACN]; B%: 25 %-55 %, 12min) para dar benzil 4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6, 7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-4-il)piperazina-1 -carboxilato (110 mg, 143 umol, 42,0 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁸8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,36 - 4,24 (m, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, ⁸H), 3,64 - 3,53 (m, ⁶H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,44 - 2,41 (m, 1H), 2,36 -2,12 (m, 3H), 0,98 -0,93 (m, 2H), 0,01 --0,03 (m, 9H)

Etapa B. ferc-butil 4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-metil-1-((2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-¹H-¡nd?⁷ol-⁴-il)-⁵, 6,7, 8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de benzil °ra4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo 12 h°[r2s2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (90 mg, 117 umol) y BOC²O (51,1 mg, 234,1 umol, 53,8 uL) en MeOH (2 mL) se añadió Pd/C (10 %, 50 mg) bajo una atmósfera de N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 40 °C por 12 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (S¡O2, DCM/MeOH = 10: 1) para dar ferc-butil 4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-metil-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (30 mg, 40,8 umol). ES+APCI MS m/z 735,6[M+H]+.

Etapa C. (¹S,⁴S)-⁵-(³-((⁷-(⁵-met¡l-¹H-¡nda²0,5horas-⁴-(p¡peraz¡n-¹-¡l)-⁵,⁶,⁷,⁸-tetrah¡dropir¡do[³,⁴-d]p¡r¡m¡d¡n-²-il)oxi)prop¡l)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano: dAs una solución de ferc-butil 4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metil)-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato (30 mg, 40,8 umol) en DCM (0,5 mL) se añadió TFA (770 mg, 6,75 mmol) en forma de gotas. La mezcla se agitó a 15 °C por 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar (1S,4S)-5-(3-((7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-oxa-5 azabiciclo[2.2.1]heptano (30 mg, crudo). ES+APCI MS m/z 505,5[M+H]+.

Etapa D. 1-(4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de (1S,4S)-5-(3-((7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano (20 mg, 39,6 umol, 1 eq) y DlEA (30,7 mg, 238 umol, 41,4 uL, 6 eq) en ^dC^m(2 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (4,00 mg, 31,7 umol, 0,8 eq) a -50 °C. La mezcla se ag¡tó a - 40 - -20 °C por 0,5 hora. La mezcla se concentró al vacío. El producto obten¡do se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Fenomenex Gem¡n¡ 150*25mm*10um;fase móv¡l: [agua (0,05 % h¡dróx¡do de amoníaco v/v)-ACN];B%: 35 %-65 %,12m¡n). El producto 1-(4-(2-(3-((1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (6,48 mg, 11,2 umol, dos etapas 28,3 % de rend¡m¡ento, 96,8 % de pureza) se obtuvo como un sól¡do blanco. ES+APCI MS m/z 559,5[M+H]+.

EJEMPLO 182

2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo

bromo-2-naft¡l) 2,2-d¡met¡lpropanoato (248 mg, 806 umol) y Cs²Co³(394 mg, 1,21 mmol) en tolueno (5 mL) se añad¡ó XPHOS Paladac¡clo generac¡ón 3 (34,1 mg, 40,29 umol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C por 4 horas bajo N². Después del completam¡ento, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EA=3:1 a 0:1) para dar ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (95 mg, 118 umol). ES+APCI MS m/z 698,4 [M+H]+.

Etapa B: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato. A una soluc¡ón de ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-[3-(2,2-d¡met¡lpropano¡lox¡)-1-naft¡l]2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-di h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (40 mg, 57,3 umol) en DCM (0,1 mL) se añad¡ó TFA (154 mg, 1,35 mmol) a 15 °C. La mezcla de reacdón se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. Después del completamente, el solvente se el¡m¡nó al vacío para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (47 mg, 56,9 umol).

Etapa C: [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato. A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1- met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (47 mg, 56,9 umol) y DIEA (58,9 mg, 455 umol) en DCM (1 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (10,8 mg, 85,4 umol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por 1 hora. Después del completamente, la mezcla de reacc¡ón se apagó por ad¡c¡ón de una gota de agua. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EtOAc=3:1 a EtOAc: MeOH =3:1) para dar [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (130 mg, crudo). ES+ApCi MS m/z 652,5 [M+H]+. Etapa D: 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo. A una soluc¡ón de [4-[4-[3-(c¡anomet¡l)-4-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metex¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-2-naft¡l] 2,2-d¡met¡lpropanoato (250 mg, 384 umol) en THF (1,5 mL) se añad¡ó NaOH (2 M, 1,5 mL) en agua. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C por 9 horas. ^{Después del completam}e ^{nte, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có por ad¡c¡ón de dos gotas de ác¡do fórm¡co (20 % en}agua) to reach a pH=7 y la capa acuosa se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va(Columna: Boston Green ODS 150*30 5u;fase móv¡l: [agua(0,225 %FA)-ACN];B%: 20 %-47 %, 10 m¡n) para dar 2-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2- ¡l]aceton¡tr¡lo (13,1 mg, 21,2 umol). ES+APCI MS m/z 568,5 [M+H]+.

EJEMPLO 183

2-[4-[2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo

Etapa A: terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dimdro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato. A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-metilsulfinil-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (300 mg, 549 umol) y [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (126 mg, 1,10 mmol, 130 uL) en tolueno (6,00 mL) se añadió t-BuONa (105 mg, 1,10 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C por 0,25 hora. Después del completamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EA/MeOH 50/1 a 10/1) para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di hidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (300 mg, 427 umol). ES+APCI MS m/z 598,6 [M+H]+.

Etapa B: 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo. A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-iljmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (270 mg, 452 umol) en DCM (330 uL) se añadió TFA (515 mg, 4,52 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C por 0,5 hora y se concentró al vacío. Luego se añadió TFA (334 uL). La mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla se concentró al vacío para dar 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo (400 mg, crudo). ES+APCI MS m/z 498,4 [M+H]+.

Etapa C: 2-[4-[2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lpiperazin-2-il]acetonitrilo. A una solución de 2-[4-[2-[[(2R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo (276 mg, 451 umol) y DIEA (1,46 g, 11,3 mmol) en DCM (4,00 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (51,2 mg, 406 umol) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora. Después del completamiento, la mezcla se diluyó con agua (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini 150*25mm*10um;fase móvil: [agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN];B%: 55 %-85 %,12min) para dar 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5W-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1 -prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (37,1 mg, 66,3 umol). ES+APCI MS m/z 552,4 [M+H]+.

EJEMPLO 184

1-[4-[7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(3-hidroxipropoxi)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

1-[4-[7-(3-h¡drox¡-1-naft¡l)-2-(3-h¡drox¡propox¡)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡din-4-¡l1p¡peraz¡n-1-¡l1prop-2-en-1-ona se preparó siguiendo el Ejemplo 136 sustituyendo 3-[/ert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡propan-1-ol por 2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etanol en la Etapa B. ES+APCI MS m/z 490,3 [M+H]+

EJEMPLO 185

1-(4-(2-(3-((1R,4R)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡l)propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 3-((1R.4R)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-5-¡l)propan-1-ol: A un vial se añadió (1R,4R)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano HCl salt (0,250 g, 2,522 mmol), CH³CN (5,04 mL) y 3-Bromo-1-propanol (o,274 mL, 3,026 mmol). Luego K²CO³(1,05 g, 7,57 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta 50 °C donde esta se agitó por 16 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH²Ch y se filtró y el sólido se lavó con CH²Cl². El filtrado luego se concentró y el sólido crudo se purificó mediante cromatografía de columna (5 % MeOH/DCM con 0,2 % NH⁴OH) para lograr el producto como un aceite incoloro.

Etapa B: 1-(4-(2-(3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptan-5-il)propoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo_127 usando el siguiente procedimiento en lugar del descrito en la Etapa D. A un vial se añadió 3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propan-1-ol (0,171 g, 1,09 mmol) y benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,125 g, 0,218 mmol) seguido por dioxano (0,435 mL). Luego CS²CO³(0,213 g, 0,653 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 15 horas. La reacción se diluyó con CH²Ch, se filtró y el sólido residual se lavó con CH²Ch. El filtrado luego se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (4 % MeOH/DCM con 0,2 % NH4OH) para lograr el producto como una espuma amarilla. ES+APCI MS m/z 571,2 [M+H]+.

EJEMPLO 186

Benzil 4-(7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-2-(3-(morfolinometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-¹-carboxilato

Benzil_______ 4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(3-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazina-1-carbox¡lato: Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 127 usando el siguiente procedimiento en lugar del descrito en la Etapa D. A una solución de benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (0,150 g, 0,261 mmol) y pinacol éster hidrocloruro del ácido 3-(4-Morfolinometil)-fenilborónico (0,266 g, 0,784 mmol) en dioxano (2,61 mL) se añadió Na2CO³(0,523 mL, 1,0452 mmol, 2,0 M Ac). La mezcla se desgasificó con burbujeo con Argón por 5 min. luego Tetrakis(trifenilfosfine)paladio (0) (0,030 g, 0,026 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta 95 °C donde esta se agitó por 7 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con CH²Cl²y se filtró. El sólido se lavó con CH²Cl². El filtrado luego se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (30-50 % EtOAc/DCM) para lograr el producto como una espuma amarilla. ES+APCI MS m/z 591,3 [M+H]+.

EJEMPLO 187

(R)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazin-¹-il)prop-²-en-¹-ona

(R)-1-(4-(7-(3-hvdrox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó siguiendo el Ejemplo 127 sustituyendo N-Metil-D-prolinol por N-Metil-L-prolinol en la Etapa D. ES+APCI M^sm/z 529,3 [M+H]+

E JE M P L O 188

(S)-1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

(S)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrahidrop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (3S)-(1-Met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 529.2 [M+H]+

EJEMPLO 189

1-(4-(2-((1-benz¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

1-(4-(2-((1-benz¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (1-Benz¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 605.3 [M+H]+

EJEMPLO 190

1-(4-(2-((1-c¡doprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

1-(4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (1-C¡cloprop¡l-3-p¡rrol¡d¡n¡l)metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 555.3 [M+H]+

EJEMPLO 191

1-((2S.6R)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benz¡l 4-((3S.5R)-4-(terc-butox¡carbon¡l)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: una suspens¡ón de benz¡l 2.4-d¡cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (500 mg.

1.48 mmol). terc-but¡l c¡s-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (349 mg. 1.63 mmol) y DIEA (0.26 mL) en N,N-d¡met¡lacetam¡da (1 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 mL) y 1M NaHCO³(5 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con 2M Na2CO3 y salmuera (2 mL each). se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce en columna Red¡sep de 24g usando 20 a 50 % EtOAc en hexano como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (0.440 g. 58 %). ES+APCI MS m/z 516.2 [M+H]+.

Etapa B: Benzil 4-((3S.5R)-4-(terc-butox¡carbon¡l)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5,8-d¡h¡drop¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7í6H)-carboxilato: una mezcla de benz¡l 4-((3S,5R)-4-(terc-butox¡carbon¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (400 mg. 0,775 mmol), 3-morfol¡nopropan-1-ol (400 mg. 2,33 mmol. 5 eq.), carbonato de ces¡o (1,26 g. 3,88 mmol. 5 eq.) y d¡oxano (3 mL) en un v¡al de 4-mL se purgó con n¡trógeno. El v¡al se tapó y la mezcla se ag¡tó a 110 °C por 20h, luego a 120 °C durante toda la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con EtOAc (10 mL). se f¡ltró a través de Cel¡te y se evaporó al vacío. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce, Red¡sep 40g, usando 2 a 10 % MeOH/DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do amorfo amar¡llo claro (272 mg. 56 %).

Etapa C: terc-but¡l (2S.6R)-2.6-d¡met¡l-4-(2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-((3S.5R)-4-(terc-butox¡carbon¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (272 mg. 0,095 mmol). palad¡o sobre carbono (50 mg. tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). EtOH (5 mL) y THF (5 mL) se purgó con h¡drógeno y se ag¡tó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOH (3 mL). se f¡ltró a través de Cel¡te y la cel¡te se lavó con EtOH (2 x 2 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se evaporaron al vacío y se secó al alto vacío sobre 2 días para dar una espuma blancuzca (205 mg. 96 %). ES+APCI MS m/z 491,3 [M+H]+.

Etapa D: terc-but¡l (2S.6R)-4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una suspens¡ón ag¡tada de tr¡s(d¡benz¡l¡deneacetona)d¡palad¡o (0) (19 mg. 0,020 mmol) en tolueno desgas¡f¡cado seco (0.5 mL) a temperatura amb¡ente bajo n¡trógeno se añad¡ó (+/-)-2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-b¡naft¡l (24 mg. 0,038 mmol). La mezcla luego se calentó hasta 100 °C por 15 m¡nutos. La mezcla oscura resultante se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó sod¡o-t-butóx¡do sól¡do (39 mg. 0,41 mmol). segu¡do por una soluc¡ón de 3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato (82 mg. 0,25 mmol) y terc-but¡l (2S.6R)-2.6-d¡met¡l-4-(2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (100 mg. 0,20 mmol) en tolueno desgas¡f¡cado seco (0.5 mL). El frasco se cerró y se calentó con ag¡tac¡ón hasta 100 °C por 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce, Red¡sep 40g, usando 4 % MeOH 0.1 % NH⁴OH en DCM como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (87 mg. 63 %). ES+ApCI MS m/z 684,3 [M+H]+.

Etapa E: 1-((2S.6R)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: Terc-but¡l (2S.6R)-4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato (87 mg. 0.129 mmol) se d¡solv¡ó en 1M TFA/DCM. La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó rojo-marró. luego rojo oscuro. LCMS ¡nd¡có desprotecc¡ón no select¡va de Boc y MOM. Después de ag¡tar 30 m¡n a temperatura amb¡ente. 0.2 mL de ad¡c¡ónal TFA se añad¡ó y la mezcla de reacc¡ón se dejó a temperatura amb¡ente por otros 30 m¡n. La mezcla b¡fás¡ca resultante se evaporó al vacío. se d¡v¡d¡ó entre agua (5 mL) y DCM (10 mL) NEt³(0.5 mL) y la capa orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 40g. usando ⁶% MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar otro res¡duo que se pur¡f¡có nuevamente en fase ¡nversa. C18. 5-95 % MeCN-H²O 0.1 %TFA para dar el producto que se asum¡ó como la sal b¡s con TFA (1.35 mg. 1.3 %). ES+APCI MS m/z 587.3 [M+H]+.

EJEMPLO 192

(R)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

(R)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo 3-P¡per¡d¡nombretanol. 1-met¡l-.(3R)- por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 543.3 [M+H]+ EJEMPLO 193

1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-²-en-¹-ona

1-í4-í7-í3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-íí4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (4-met¡l-2-morfol¡n¡l)metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 545.3 [M+H]+

EJEMPLO 194

1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((4-met¡lmorfol¡n-3-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((4-met¡lmorfol¡n-3-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo 4-Met¡l-3-(h¡drox¡met¡l)morfol¡na por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 545.2 [M+H]+

EJEMPLO 195

(R)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

ÍR)-1-í4-í7-í3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-íí1-met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrahidrop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (R)-(1-Met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 543.3 [M+H]+

EJEMPLO 196

(S)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

(S)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡-r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (S)-(1-Met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 543.2 [M+H]+

EJEMPLO 197

(S)-1-(4-(2-((1-et¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

ÍS)-1-í4-í2-íí1-et¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-í3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo [(2S)-1-Et¡l-2-p¡rrol¡d¡n¡l1metanol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 543.3 [M+H]+

EJEMPLO 198

(S.E)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona

(S.E)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo transCroton¡l cloruro por Cloruro de acr¡lo¡lo en la Etapa F. ES+Ap Ci MS m/z 543.2[M+H]+

EJEMPLO 199

(S.E)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona

(S.E)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡dro¡)¡r¡do[3.4-d1p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo el s¡gu¡ente proced¡m¡ento por etapa F. 7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-4a.5.6.7.8.8a-hexah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na (150 mg. 0.288 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (5 mL) y se trató con ác¡do (2E)-4-(D¡met¡lam¡no)but-2-enó¡co (74.4 mg. 0.576 mmol) y Base de Hun¡ghs (252 ml. 1.44 mmol). A esta mezcla se añad¡ó EDC (55.2 mg. 0.288 mmol) y HOBT (38.9 mg. 0.288 mmol) puro como polvos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora y se calentó hasta 35 °C por un per¡odo ad¡c¡onal de 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có en el Comb¡Flash (0 %-15 % DCM/MeOH p/ 1 % NH⁴OH mod¡f¡cador). Todas las fracc¡ones que contenían producto deseado l¡mp¡o se comb¡naron y se concentraron al vacío para lograr (E)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(4-(7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-4a.5.6.7.8.8a-hexah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona (105 mg. 0.166 mmol. 57.7 % de rend¡m¡ento). El producto s¡gu¡ó el resto del Ejemplo 127 en consecuenc¡a para dar (S.E)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)but-2-en-1-ona (14.8 mg. 0.025 mmol. 15.2 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 586.3 [M+H]+.

EJEMPLO 200

(S)-1-(4-(2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-²-en-¹-ona

(S)-1-(4-(2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo naftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato por 3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato en la Etapa C y no se llevo a cabo la etapa F. ES+APCI MS m/z 513.3 [M+H1+.

EJEMPLO 201

1-((R)-2-met¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

1-ÍÍR)-2-met¡l-4-í2-ÍÍÍS)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo (R)-benz¡l 2-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato por benz¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato en la Etapa A y sust¡tuyendo naftalen-1 -¡l tr¡fluorometanosulfonato por 3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l tr¡fluorometanosulfonato en la Etapa C y no se llevo a cabo la etapa F. ES+APCI MS m/z 527.3 [M+H]+.

EJEMPLO 202

1 -((S)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1 -¡l)-2-(((S)-1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

1-((S)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo benz¡l (S)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato por benz¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato en la Etapa A. ES+APCI MS m/z 543.3 [M+H]+.

EJEMPLO 203

1 -((S)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1 -¡l)-2-(((R)-1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

1-((S)-4-(7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-2-(((R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se preparó s¡gu¡endo el Ejemplo 127 sust¡tuyendo benz¡l (S)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato por benz¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato en la Etapa A y sust¡tuyendo N-Met¡l-D-prol¡nol por N-Met¡l-L-prol¡nol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 543.3 [M+H]+.

EJEMPLO 204

1-(4-(2-((1-c¡doprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: Benz¡l 4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-(2-cloro-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (75 mg. 0.13 mmol). 1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (55 mg. 0.39 mmol) y d¡oxano (0.5 mL) se calentó hasta 120 °C por 36h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (10 mL) y agua (3 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 24g. usando ⁶a 10 % MeOH en d Cm 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (43 mg. 49 %). ES+APCI MS m/z 678.3 [M+H]+.

Etapa B: 1-(4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡-r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benz¡l 4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-(metox¡metox¡)-naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (43 mg, 0.063 mmol). palad¡o sobre carbono (20 mg. tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). EtOH (1.5 mL) y THF (1.5 mL) se purgó con h¡drógeno y se ag¡tó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 3 horas. La mezcla se d¡luyó con EtOH (3 mL). se f¡ltró a través de Cel¡te y la cel¡te se lavó con EtOH (2 x 2 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se evaporaron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5 mL) y se enfr¡ó en un baño de h¡elo y sal con ag¡tac¡ón. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.03 mL) luego de una vez. segu¡do por cloruro de acr¡lo¡lo (10 pL). Después de 1 m¡n a -5 °C la reacc¡ón se apagó con NH⁴OH (0.05 mL) y se evaporó al vacío. El res¡duo se ag¡tó 5 m¡n con DCM (5 mL). se f¡ltró y se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce. Red¡sep 12g. usando 6 a 20 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (22 mg. 48 %). ES+APCI MS m/z 598.3 [M+H]+.

Etapa C: 1-(4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón ag¡tada de 1-(4-(2-((1-c¡cloprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (22 mg. 0.037 mmol) en una mezcla de MeOH y THF 1:1 (3 mL) se añad¡ó 6M HCl acuoso (0.3 mL. 34 eq.) todo de una vez y la soluc¡ón resultante se calentó con ag¡tac¡ón a 50 °C por 1.5 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 mL) y Na²CO³0.5 M (10 mL) y la capa orgán¡ca se separó. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (3 mL). se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron al vacío. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 12 g. usando 8 a 10 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sólido ¡ncoloro (15 mg. 74 %). ES+APCI MS m/z 554.3 [M+H]+.

EJEMPLO 205

1-(4-(7-(6-h¡drox¡qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: Benzil 4-(7-(6-(metox¡metox¡)qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazina-1-carbox¡lato: A una suspens¡ón ag¡tada de tr¡s(d¡benz¡l¡deneacetona)d¡palad¡o (0) (17 mg, 0.019 mmol) en tolueno desgasificado seco (0.5 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió (+/-)-2.2'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-binaft¡l (24 mg. 0.038 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C por 15 minutos. La mezcla oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió sólido sodio-t-butóxido (36 mg. 0.38 mmol). seguido por una solución de 8-bromo-6-(metoximetoxi)qu¡nol¡na (61 mg. 0.23 mmol) y benzil 4-(2-(3-morfolinopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-il)piperazina-1 -carboxilato (94 mg. 0.19 mmol) en tolueno desgasificado seco (0.5 mL). El frasco se cerró y se calentó hasta 100 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (5 mL) y las capas orgánicas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice. Redisep 24g. usando 4 a 10 % MeOH en diclorometano (+0.2 % NH⁴OH) como eluyente para dar un sólido amarillo (28 mg. 22 %). ES+APCI MS m/z 684.3 [M+H]+.

Etapa B: 1-(4-(7-(6-(metox¡metox¡)qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfol¡nopropoxi)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡m¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n-1-il)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benzil 4-(7-(6-(metoximetox¡)qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfolinopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (28 mg. 0.095 mmol). Pd/C (15 mg. tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). EtOH (2 mL) y THF (2 mL) se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOH (3 mL). se filtró a través de Celite y la celite se lavó con EtOH (2 x 2 mL) y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El sólido resultante se disolvió en DCM (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo y sal con agitación. Luego se añadió trietilamina (0.04 mL. 3 eq.) de una vez seguido por cloruro de acriloilo (16 pL. 2 eq.). Después de 1 min a -5 °C la reacción se apagó con NH⁴OH (0.05 mL) y se evaporó al vacío. La mezcla se filtró a través de un tapón de algodón. se sometió a cromatografía en gel de sílice. Redisep 12g. usando 6 a 10 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar otro residuo que se purificó nuevamente en fase inversa. C18. 5 a 95 % MeCN. 0.1 % HCO²H para dar el producto que se asumió que era la sal bis-formato como un sólido amarillo (12 mg. 42 %). ES+APCI MS m/z 604.2 [M+H]+.

Etapa C: 1-(4-(7-(6-h¡drox¡qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)rop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón ag¡tada de 1-(4-(7-(6-(metox¡metox¡)qu¡nol¡n-8-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (12 mg. 0.017 mmol) en una mezcla de MeOH y THF 1:1 (1 mL) se añad¡ó ⁶M HCl acuoso (0.1 mL. 35 eq.) de una vez y la soluc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 50 °C por 1.5h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 mL) y tampón de Na-fosfato 0.5 M con pH ⁸(5 mL) y las capas se separaron. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (1 mL). se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron al vacío. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 12 g. usando 7 a 10 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un res¡duo que se pur¡f¡có nuevamente por cromatografía de fase ¡nversa. C18. 5 a 95 % MeOH 0.1 %T^fA.) para dar un producto como la sal tr¡s TFA como un sól¡do ¡ncoloro (4.87 mg. 31 %). ES+APCI MS m/z 560.3 [M+H]+.

EJEMPLO 206

1-(4-(2-(3-(3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-3-¡l)propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

^{c o}

3-(3-MeCN Azabiciclojj.1 ,u]hex an

3-il)prapan-1-ol

CF5CO1 H

Etapa A: 3-(3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-3-¡l)propan-1-ol. Una mezcla de 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano h¡drocloruro (200 mg.

1.67 mmol). 3-bromopropan-1-ol (166 pL. 1.84 mmol. 1.1 eq.). K²CO³(0.69 g. 5.02 mmol. 3 eq.). Nal (251 mg. 1.67 mmol. 1 eq.) y aceton¡tr¡lo (2 mL) en un vial de 4-mL se enjuagó con N². El vial se tapó y se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 2 días. La mezcla se d¡luyó con agua (2 mL) y se extrajo con éter (15 mL). La soluc¡ón de éter se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se decantó en a frasco con forma de pera y se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (128 |jL, 1 eq) y la mezcla se concentró a ~5 mL. La capa de éter superior se decantó y descartó, el líquido aceitoso residual se secó al vacío durante toda la noche. El líquido aceitoso se diluyó con agua (0,5 mL) luego éter (10 mL) se añadió con agitación seguido por 50 % NaOH (0,2 mL, 2,5 mmol, 2 eq.). Las capas se separaron, la solución orgánica se secó sobre KOH y se concentró cuidadosamente bajo nitrógeno para producir 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ol crudo como un aceite incoloro. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B: Benzil 4-(2-(3-(3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-3-il)propox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)-naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (75 mg, 0,13 mmol), crudo 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ol (55 mg, 0,39 mmol, 3 eq.), Cs²CO³(213 mg, 0,65 mmol, 5 eq.) y dioxano (0,5 mL) en a 1,7 mL vial se purgó con nitrógeno. El vial se tapó y se agitó a 120 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, Redisep 24g, usando 4 a 10 %MeOH 1 % NH⁴OH como eluyente para dar el producto. ES+APCI MS m/z 679,3 [M+H]+.

Etapa C: 1-(4-(2-(3-(3-azabiciclo[3.1.01hexan-3-il)propoxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benzil 4-(2-(3-(3-azabiciclo[3.1.01hexan-3-il)propoxi)-7-(3-(metoximetoxi)-naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (49 mg, 0,072 mmol), paladio sobre carbono (12 mg, tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O), EtOH (1,5 mL) y THF (1,5 mL) se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOH (3 mL), se filtró a través de Celite y la celite se lavó con EtOH (2 x 2 mL). Los compuestos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El sólido resultante incoloro se disolvió en DCM (5 mL), se enfrió en un baño de hielo y sal con agitación y trietilamina (0,04 mL, 3 eq.) se añadió de una vez seguido por adición de cloruro de acriloilo ^{( 16}mL, 2 eq.). Después de 1 min a -5 °C la reacción se apagó con NH⁴OH (0,05 mL) y se evaporó al vacío. El producto crudo se disolvió en DCM (5 mL), se filtró a través de un tapón de algodón y se sometió a cromatografía en gel de sílice, Redisep 12g, usando ⁶a 10 % MeOH en DCM 0,2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sólido incoloro (30 mg, 69 %). ES+APCI MS m/z 599,3 [M+H]+.

Etapa D: 1-(4-(2-(3-(3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-3-¡l)propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón ag¡tada de 1-(4-(2-(3-(3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)propox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (30 mg. 0.050 mmol) en una mezcla de MeOH y THF 1:1 (3 mL) se añad¡ó ⁶M HCl acuoso (0.3 mL. 36 eq.) y la soluc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 50 °C por 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (20 mL) y Na²CO³0.5 M (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (1 mL). se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 12 g. usando ⁶% MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (20.62 mg. 74 %). ES+APCI MS m/z 555.4 [M+H]+.

EJEMPLO 207

(R)-1-(4-(2-(2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-¹-¡l)prop-²-en-¹-ona

Etapa A: (R)-2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ol. Una mezcla de R-3-fluorop¡per¡d¡na h¡drocloruro (209 mg. 1.50 mmol).

2-bromoetan-1-ol (117 pL. 1.65 mmol. 1.1 eq.). K²CO³(0.62 g. 4.5 mmol. 3 eq.). yoduro de sod¡o (225 mg. 1.5 mmol.

1 eq.) y aceton¡tr¡lo (2 mL) en un v¡al de 4-mL se enjuagó con N². El v¡al se tapó y se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 2 días. La suspens¡ón resultante se d¡luyó con agua (2 mL) y se extrajo con éter (15 mL). La soluc¡ón de éter se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se decantó en un frasco con forma de pera y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (115 pL. 1 eq) se añad¡ó y la mezcla se concentró a ~5 mL. La capa de éter super¡or se decantó. el líqu¡do ace¡toso res¡dual se secó al vacío durante toda la noche. El líqu¡do ace¡toso se d¡luyó con agua (0.5 mL) y éter (10 mL) con ag¡tac¡ón. segu¡do por ad¡c¡ón de 50 % NaOH (0.2 mL. 2.5 mmol. 2 eq.). Las capas se separaron. la soluc¡ón orgán¡ca se secó sobre KOH. se f¡ltró y se concentró cu¡dadosamente bajo n¡trógeno para produc¡r am¡no alcohol crudo como un ace¡te ¡ncoloro (120 mg. 54 %).

Etapa B: Benzil (R)-4-(2-(2-(3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)etox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-(2-cloro-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (75 mg. 0.13 mmol). crudo (R)-2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ol (58 mg. 0.39 mmol). CS²CO³(213 mg. 0.65 mmol). y d¡oxano (0.5 mL) en un v¡al de 1.7 mL se purgó con n¡trógeno. El v¡al se tapó y se ag¡tó a 110 °C por 48 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó. se d¡luyó con EtOAc (1 mL). se f¡ltró a través de Cel¡te y la cel¡te se lavó con EtOAc (2 x 2 mL) y los compuestos orgán¡cos comb¡nados se evaporaron al vacío. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en síl¡ce. Red¡sep 24g. usando 6 %MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (30 mg. 34 %). ES+APCI MS m/z 685.4 [M+H]+.

Etapa C: (R)-1-(4-(2-(2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benz¡l (R)-4-(2-(2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)-naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (30 mg. 0.044 mmol). palad¡o sobre carbono (10 mg. tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O). EtOH (1.5 mL) y THF (1.5 mL) se purgó con h¡drógeno y se ag¡tó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOH (3 mL). se f¡ltró a través de Cel¡te y la cel¡te se lavó con EtOH (2 x 2 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se evaporaron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (3 mL) y se enfr¡ó en un baño de h¡elo y sal con ag¡tac¡ón. Tr¡et¡lam¡na (0.02 mL. 3 eq.) se añad¡ó luego de una vez segu¡do por ad¡c¡ón de cloruro de acr¡lo¡lo (7 pL. 2 eq.). Después 1 m¡n a -10 °C la reacc¡ón se apagó con NH⁴OH (0.03 mL) y se evaporó al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5 mL). se f¡ltró. y se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce. Red¡sep 12g. usando 6 a 10 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH en DCM como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (22 mg. 83 %). ES+APCI MS m/z 605.3 [M+H]+.

Etapa D: (R)-1-(4-(2-(2-(3-flAetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón ag¡tada de (R)-1-(4-(2-(2-(3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (22 mg. 0.036 mmol) en una mezcla de MeOH y THF 1:1 (3 mL) se añad¡ó 6M HCl acuoso (0.3 mL) y la soluc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 50 °C por 1.5h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (20 mL) y Na2CO30.5 M (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (1 mL). se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce. Red¡sep 12 g. usando 6 % MeOH en DCM 0.2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro (16.86 mg. 83 %). ES+APCI MS m/z 561.2 [M+H]+.

EJEMPLO 208

1-(4-(2-(3-((3R.4S)-3.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 3-íí3R.4S)-3.4-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)propan-1-ol. Una mezcla de (3R,4S)-3,4-difluoropirrolidina hidrocloruro (200 mg, 1.39 mmol). 3-bromopropan-1-ol (126 pL. 1.39 mmol. 1.0 eq.). carbonato de potasio (577 mg, 4.18 mmol. 3 eq.). yoduro de sodio (209 mg. 1.39 mmol. 1 eq.) y acetonitrilo (2 mL) en un vial de 7-mL se enjuagó con N². El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con éter (15 mL). La solución de éter se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SÜ⁴y se decantó en a frasco con forma de pera. Se añadió luego ácido trifluoroacético (107 pL. 1 eq) y la mezcla se evaporó y se secó al vacío. El residuo se diluyó con agua (0.5 mL) y se lavó con éter (5 mL). A la capa acuosa se añadió éter de dietilo (15 mL) seguido por 10M NaOH (0.2 mL. 5 mmol) y la mezcla se agitó por 1 hora. La capa orgánica se separó y se secó sobre sólido KOH. se filtró a través de un tapón de algodón y se evaporó bajo N²para dar un aceite incoloro (80 mg. 35 %) que se usó crudo en la siguiente reacción.

Etapa B: Benzil 4-(2-(3-((3R.4S)-3A-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dô 3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benzil 4-(2-cloro-7-(3-(metox¡metox¡)na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (75 mg. 0.13 mmol). crudo 2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ol (65 mg. 0.39 mmol). carbonato de cesio (213 mg. 0.65 mmol. 5 eq.) y dioxano (0.5 mL) en a 1.7 mL vial se purgó con nitrógeno. El vial se tapó y se agitó a 110 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en sílice. Redisep 24g. usando 3 % MeOH en DCM como eluyente para dar un sólido incoloro (46 mg. 50 %). ES+APCI MS m/z 703.3 [M+H]+.

Etapa C: 1-(4-(2-(3-((3R.4S)-3.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡)-7-(3-(metox¡metox¡)na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benzil 4-(2-(3-((3R.4S)-3.4 difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (46 mg, 0,065 mmol), paladio sobre carbono (15 mg, tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O), EtOH (1 mL) y THF (1 mL) se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOH (3 mL), se filtró a través de Celite y la celite se lavó con EtOH (2 x 2 mL). Los compuestos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo y sal con agitación. Se añadió luego trietilamina (0,02 mL) seguido por adición de cloruro de acriloilo (7 |jL, 2 eq.). Después 1 min a -10 °C la reacción se apagó con NH⁴OH (0,03 mL) y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 mL), se filtró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, Redisep 12g, usando 5 % MeOH en DCM como eluyente para dar un sólido incoloro (29 mg, 71 %). ES+APCI MS m/z 623,3 [M+H]+.

Etapa D: 1-(4-(2-(3-((3RAS)-3A-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡)-7-(3-h¡drox¡naftalen-1-¡l)-5,6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: A una solución agitada de 1-(4-(2-(3-((3R,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (29 mg, 0,047 mmol) en una mezcla de MeOH y THF 1:1 (2 mL) se añadió 6M HCl acuoso (0,2 mL) y la solución se calentó con agitación a 50 °C por 1,5h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc (15 mL) y Na2CO30,5 M (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, Redisep 12 g, usando 5 % MeOH en DCM como eluyente para dar un sólido incoloro (12,87 mg, 48 %). ES+APCI MS m/z 579,2 [M+H]+.

EJEMPLO 209

1-(4-(7-(5-metil-1H-indol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 4-bromo-5-met¡l-1-(tr¡isoprop¡ls¡l¡l)-1H-¡ndole: una solución de 4-bromo-5-metil-1H-indol (100 mg, 0,476 mmol) en THF seco (2 mL) bajo nitrógeno se enfrió con agitación en un baño de hielo y sal. Hidruro de sodio (23 mg 60 % en aceite, 0,57 mg, 1,2 eq.) se añadió y la mezcla se agitó por 30 min a -5 °C, luego 1 h a temperatura ambiente (la evolución del gas cesó). Clorotriisopropilsilano (0,10 mL, 0,48 mmol, 1 eq.) se añadió luego y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando hexanos como eluyente para dar el producto. (107 mg, 63 %).

Etapa B: Benzil 4-í7-í3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla ag¡tada de tr¡s(d¡benz¡l¡deneacetona)d¡palad¡o (0) (17 mg, 0.019 mmol) y (+/-)-2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡l (24 mg. 0.038 mmol) en tolueno desgas¡f¡cado seco (0.5 mL) bajo n¡trógeno se calentó hasta 100 °C por 15 m¡nutos. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y sól¡do sod¡o-t-butóx¡do (37 mg. 0.38 mmol) se añad¡ó segu¡do por ad¡c¡ón de una soluc¡ón de 4-bromo-5-met¡l-1-(tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)-1H-¡ndol (90 mg. 0.25 mmol) y benz¡l 4-(2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (94 mg. 0.19 mmol) en tolueno desgas¡f¡cado seco (0.5 mL). El frasco de reacc¡ón se cerró y se calentó hasta 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 mL) y agua (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. Red¡sep 24g. usando 3 a 5 % MeOH en d¡clorometano como eluyente para dar a l¡ght-sól¡do amar¡llo (28 mg. 19 %). ES+APCI MS m/z 782.3 [M]+.

Etapa C: 1-(4-(7-(5-met¡l-1H-¡ndol-4-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: una mezcla de benz¡l 4-(7-(5-met¡l-1-(tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)-1H-¡ndol-4-¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (46 mg. 0.065 mmol). palad¡o sobre carbono (35 mg. tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H²O) en EtOH (1 mL) y THF (1 mL) se purgó con h¡drógeno y se ag¡tó bajo atmósfera de H²(balón de caucho) durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con d¡oxano (3 mL). se f¡ltró a través de cel¡te y la cel¡te se lavó con d¡oxano (2 x 2 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (1 mL) bajo N². luego 1M tetra-n-but¡lamon¡o fluoruro en THF (0.07 mL. 2 eq.) se añad¡ó con ag¡tac¡ón y la soluc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre éter (15 mL) y agua (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con agua (3 mL). salmuera (3 mL). se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó bajo n¡trógeno. El producto crudo se d¡solv¡ó en DCM (3 mL) y se enfr¡ó en un baño de h¡elo. sal y h¡elo seco (-20 °C) con ag¡tac¡ón. Se añad¡ó luego tr¡et¡lam¡na (10 pL. 2 eq.) se añad¡ó luego segu¡do por cloruro de acr¡lo¡lo (2 mL. 0.75 eq.). Después 10 m¡n a -20 °C la reacc¡ón se apagó con NH⁴OH (0.03 mL). y se evaporó al vacío. El producto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando 5 % MeOH/DcM 0.1 % NH⁴OH como eluyente para dar un sólido ¡ncoloro (3.69 mg. 19 %). ES+APCI MS m/z 546.3 [M+H]+.

EJEMPLO 210

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Etapa A: terc-butil 2-cloro-4-í3-íc¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5.8-d¡h¡dro¡)¡ridor3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7í6H)-carbox¡lato: terc-butil 2,4-didoro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato (8.00 g. 26.3 mmol). Base de Hun¡g (22.9 ml, 132 mmol) y 2-(p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo d¡h¡drocloruro (5.21 g. 26.3 mmol) se colocaron en DMA (75 mL) y se agitó a temperatura amb¡ente por 20 m¡nutos. Se añad¡ó agua a la reacc¡ón y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los extractos se comb¡naron y se lavaron con agua (3x 50 mL). se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar mater¡al crudo que se usó como tal. ES+APCI MS m/z 393.3 [M+H]+.

Etapa B: terc-but¡l 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: terc-butil 2-cloro-4-(3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (10.5 g. 26.7 mmol) y TEA (5.6 ml. 40.1 mmol) se colocaron en THF (100 mL) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Benz¡l carbonoclor¡dato (5.7 ml. 40.1 mmol) se añad¡ó y la reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C por 30 m¡nutos. Se añad¡ó agua a la reacc¡ón y la mezcla se extrajo con DCM (3x 50 mL) y los extractos se comb¡naron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por gel de síl¡ce (0-60 % EtOAc en hexano como eluyente) para proporc¡onar terc-butil 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (12.9 g.

24,5 mmol, 92 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 527,1 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡ridor3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7í6H)-carbox¡lato: En un tubo sellado terc-but¡l 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (1.50 g. 2.85 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (1.42 ml. 2.85 mmol) y se trató con carbonato de ces¡o tr¡turado (1.85 g. 5.69 mmol) y (2S)-1-Et¡l-2-p¡rrol¡d¡n¡l]metanol (1.64 g. 14.2 mmol). El tubo luego se tapó y se calentó hasta 90 °C por 24hr. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta termperature amb¡ente y agua se añad¡ó. La mezcla se extrajo con DCM (3x 25 mL). y los compuestos orgán¡cos comb¡nados se concetraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por gel de sílice (0-12 % MeOH en DCM p/0.2 % NH4OH como eluyente) para dar terc-but¡l 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (831 mg. 1.37 mmol. 48 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 606.2 [M+H]+.

Etapa D: benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: terc-but¡l 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (831 mg. 1.37 mmol) se colocó en DCM (15 mL) y TFA (2114 |jL. 27.4 mmol) se añad¡ó y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1hr. La reacc¡ón se concentró. Se añad¡ó b¡carbonato saturado y la mezcla se extrajo con DCM (3x25 mL). Los extractos se comb¡naron. se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y se concentraron para dar benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (665 mg. 1.32 mmol. 96 % de rend¡m¡ento) que se usó como tal. ES+APCI MS m/z 506.2 [M+H]+.

Etapa E: benz¡l_____2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A un vial se añad¡ó carbonato de ces¡o (103 mg. 0.316 mmol). benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (80 mg. 0.158 mmol). Rhuphos Pd G3 (13.2 mg. 0.016 mmol). 1-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)benzeno (53.4 mg. 0.237 mmol) y 1.4-d¡oxano (1582 ^jL. 0.158 mmol) y el vial se desgas¡f¡có con Ar. se selló luego se calentó hasta 70 °C por 24 horas. Se añad¡eron agua y NH⁴Cl saturado a la reacc¡ón y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca concentrated al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por gel de síl¡ce (0-12 % MeOH en DCM p/0.2 % NH4OH como eluyente) para proporc¡onar benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (20.5 mg. 0.032 mmol. 20 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 650.3 [M+H]+.

Etapa F: 2-(4-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una solución de benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (20.5 mg. 0.032 mmol) en EtOH (316 pL. 0.0316 mmol) y THF (316 pL. 0.032 mmol) se añad¡ó palad¡o (16.8 mg. 0.008 mmol) (t¡po Degussa. 10 % en peso. 50 % H2O) y luego una atmósfera de H2 se ¡ntrodujo med¡ante vacío segu¡do por pres¡ón de un balón y se ag¡tó por 2 horas. La mezcla luego se d¡luyó con MeOH y se f¡ltró a través de papel GF/F. El f¡ltrado luego se concentró para proporc¡onar el producto deseado que se usó como tal. ES+APCI MS m/z 516.2 [M+H]+.

Etapa G: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lvrrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: 2-(4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (16.3 mg. 0.032 mmol) y tr¡et¡lam¡na (13.2 pL. 0.095 mmol) se colocaron en CH2Cl2 (316 pL. 0.032 mmol) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Cloruro de acr¡lo¡lo (632 pL. 0.063 mmol) se añad¡ó (se preparó rec¡entemente soluc¡ón 0.1 M en DCM) y la reacc¡ón se ag¡tó por 1 hora a 0 °C. La mezcla se concentró y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (0-50 % ACN:agua p/ 0.1 %TFA) para proporc¡onar el producto deseado (18.9 mg. 0.027 mmol. 87 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 570.3 [M+H1+.

EJEMPLO 211

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 1-bromo-2-(trifluorometoxi)benzeno en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. eS+APCI MS m/z 586,3 [M+H]+.

EJEMPLO 212

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 3-bromo-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 571,3 [M+H]+.

EJEMPLO 213

1-(4-(7-(5-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 3-bromo-4.5-dimet¡lfenol: En un tubo sellado DPPE (0,431 g, 1,08 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,73 g, 13,5 mmol), (1,5-C¡dooctad¡eno)-eta5-¡nden¡l)¡r¡d¡o(I) (0,449 g, 1,08 mmol) y 1-bromo-2,3-dimetilbenzeno (1,00 g, 5,40 mmol) se colocaron en ciclohexano (6 mL) y se calentó hasta 100 °C por 50hr. La reacción se concentró y se introdujo en acetona (5 mL) y oxzona (3,32 g, 5,40 mmol) se añadió y se agitó por 10 min. La reacción se apagó con NaHSO³saturado y se extrajo con DCM (3x20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, agua y se concentraron. El residuo se hizo pasar a través de un tapón de sílice eluyendo con DCM para proporcionar 3-bromo-4,5-dimetilfenol (238 mg, 1,18 mmol, 22 % de rendimiento).

Etapa B: 1-bromo-5-(metox¡metox¡)-2.3-d¡met¡lbenzeno: Se preparó de acuerdo con la preparación del Producto intermedio 3 sustituyendo el 3-bromo-4,5-dimetilfenol por 2-bromo-3-fluorofenol.

Etapa C: 1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2.3-d¡met¡lfen¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4 ¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona 2.2.2-trifluoroacetato: se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 Etapas C-F sustituyendo el Producto intermedio 25 por benzil 4-(5.6.7.8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-4-il)p¡perazina-1-carboxilato y 1-bromo-5-(metox¡metox¡)-2.3-d¡met¡lbenzeno por 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+AP-CI MS m/z 537,3 [M+H]+.

EJEMPLO 214

1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 3-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fenol: En un tubo sellado 3-bromofenol (575 mg, 3,32 mmol) y N,4-dimetil-N-(trifluorometil)benzenosulfonamida (1010 mg, 3,99 mmol) se colocaron en DCE seco (6 mL). Se añadió ácido tríflico (295 |^jL, 3,32 mmol) lentamente y la reacción luego se calentó hasta 80 °C por 18 horas. La reacción se enfrió y el solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por gel de sílice (0-20 % EtOAc en hexanos) para proporcionar 3-bromo-4-((trifluorometil)tio)fenol (650 mg, 2,38 mmol, 72 % de rendimiento)

Etapa B: (2-bromo-4-(metox¡metox¡)fen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano: Se preparó de acuerdo con la preparación del Producto intermedio 3 sustituyendo el 3-bromo-4-((trifluorometil)tio)fenol por 2-bromo-3-fluorofenol.

Etapa C: 1-(4-(7-(5-h¡drox¡-2-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)-2-(3-morfol¡nopropox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona: Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1 Etapa C-F sustituyendo el Producto intermedio 25 por benzil 4-(5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato y (2-bromo-4-(metoximetoxifenilXtrifluorometi^sulfano por 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 609,2 [M+H]+.

EJEMPLO 215

(R)-1-(4-(2-(2-h¡drox¡-3-morfol¡nopropox¡)-7-(3-h¡drox¡na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral SFC del Ejemplo 123 usando una columna Fenomenex OZ-H (4,6mm x250mm, 5u) y eluyendo con 40-60 % MeOH:IPA:DEA (80:20:1) a 4mL/min. Recogiendo el primer pico de elución proporcionó el compuesto deseado donde la estequiometría se asignó arbitrariamente. ES+APCI M^sm/z 575,2 [M+H]+.

EJEMPLO 216

(S)-1-(4-(2-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral SFC del Ejemplo 123 usando una columna Fenomenex OZ-H (4,6mm x250mm, 5u) y eluyendo con 40-60 % MeOH:IPA:DEA (80:20:1) a 4mL/min. Recogiendo el segundo pico de elución proporcionó el compuesto deseado donde la estequiometría se asignó arbitrariamente. ES+APCI M^sm/z 575,2 [M+H]+.

EJEMPLO 217

1-(4-(2-((1-hidroxi-3-morfolinopropan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

EJEMPLO 218

2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4R)-4-hidroxi-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: benzil 4-(2-(((2S.4R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrolid¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-il)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: en un v¡al sellado. una soluc¡ón de benz¡l 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (150 mg. 0.27 mmol) en d¡oxano (2712 pL. 0.27 mmol) se roc¡ó con Argón y (2S.4R)-4-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (270 mg. 0.81 mmol). Cs2CO3 (265 mg. 0.81 mmol). Rhuphos Pd G3 (22.7 mg.

0.027 mmol) se añad¡eron secuenc¡almente bajo Argón y se rodaron por an ad¡c¡ónal 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se tapó y se calentó a 100 °C por 2hr. Se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x15 mL). Los extractos se comb¡naron y se concentraron y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por gel de síl¡ce (0-40 % EtOAc en hexanos) para proporc¡onar benz¡l 4-(2-(((2S.4R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (113 mg. 0.13 mmol. 49 % de rend¡m¡ento).

Etapa B: terc-but¡l (2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(((4-(3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 4-(2-(((2S.4R)-1-(tercbutox¡carbon¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (113 mg. 0.133 mmol) en EtOH (1.3 mL. 0.133 mmol) y THF (1.3 mL.

0.133 mmol) se añad¡ó palad¡o (70.9 mg. 0.033 mmol) (t¡po Degussa. 10 % en peso. 50 % H2O) y luego una atmósfera de H2 se ¡ntrodujo med¡ante vacío segu¡do por pres¡ón de un balón. La mezcla luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 2 horas. La mezcla luego se d¡luyó con 1:1 MeOH y THF y se f¡ltró a través de papel GF/F. El f¡ltrado luego se concentró para proporc¡onar producto crudo que se usó como tal.

Etapa C: terc-but¡l (2S.4R)-2-(((4-(4-acr¡lo¡l-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato: terc-but¡l (2S.4R)-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(((4-(3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (95 mg. 0.13 mmol) y tr¡et¡lam¡na (56 pL. 0.40 mmol) se colocaron en CH2Cl2 (1331 pL. 0.13 mmol) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Cloruro de acr¡lo¡lo (2661 pL. 0.27 mmol) (se preparó rec¡entemente soluc¡ón 0.1 M en DCM) se añad¡ó y la reacc¡ón se ag¡tó por 30 m¡n a 0 °C. Se añad¡ó agua a la reacc¡ón y la mezcla se extrajo con DCM (3x15 mL). Los extractos se comb¡naron y se concentraron para proporc¡onar mater¡al crudo que se usó como tal.

Etapa D: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo. terc-but¡l (2S.4R)-2-(((4-(4-acr¡lo¡l-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)-4-((tertbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (92 pg. 0.12 mmol) se colocó en Dc M (3 mL) y TFA (92 pL. 1.2 mmol) se añad¡ó y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 2 horas. B¡carbonato saturado se añad¡ó a la reacc¡ón y la mezcla se extrajo con DCM (3x15 mL). Los extractos se comb¡naron. se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y se concentraron para dar mater¡al crudo que se usó como tal.

Etapa E: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((2S.4R)-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (80 mg. 0.12 mmol). formaldehído (45.0 pL. 0.60 mmol) y Na(OAc)3BH (50.8 mg. 0.24 mmol) se colocaron en THF (2 mL) y se ag¡tó por 2 hrs. B¡carbonato saturado se añad¡ó y la mezcla se extrajo con 10 % MeOH en DCM (3x15 mL). Los extractos se comb¡naron. se secaron con sulfato de sod¡o. y se concentraron para proporc¡onar mater¡al crudo que se usó como tal.

Etapa F: 2-(t-acr¡lAnaftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo 2.2.2 trifluoroacetato: 2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4R)-4-((terc-butNdimetNsNN)oxi)-1-metilpirrolidin-2-N)metoxi)-7-(naftalen-1-N)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-N)piperazin-2-il)acetonitrilo (81 mg, 0,119 mmol) se colocó en DCM (5 mL) y HCl (594 pL, 2,38 mmol) se añadió y la reacción se agitó por 1hr. La reacción se concentró y el material se purificó por cromatografía de fase inversa (0-50 % ACN:agua con 0,1 % TFA) para proporcionar 2-(1-acriloil-4-(2-(((2s,4R)-4-hidroxi-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo (38,9 mg, 0,057 mmol, 48 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 568,3 [M+H]+.

EJEMPLO 219

1-(4-(2-((1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el Ejemplo 127, sustituyendo (1,4-Dimetil-2-piperazinil)metanol en lugar de N-Metil-L-prolinol en la Etapa D. ES+APCI MS m/z 558,3 [M+H]+.

EJEMPLO 220

2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: benzil 4-í2-cloro-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-íc¡anomet¡l)p¡ perazina-1-carboxilato: A una solución de terc-but¡l 4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (4,00 g. 7.59 mmol) en DCM (25,3 ml. 7.59 mmol) se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (17,4 ml. 227,7 mmol) y la reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente por 3 horas. La reacc¡ón se concentró a un ace¡te grueso. B¡carbonato saturado se añad¡ó lentamente y la mezcla se extrajo con 10 % MeOH en DCM (3x 50 mL). Los extractos se comb¡naron, se secaron con sulfato de sod¡o y se concentraron para proporc¡onar el producto deseado (3,24 g. 7.6 mmol. 100 % de rend¡m¡ento) que se usó como tal. ES+APCI MS m/z 506,2 [M]+.

Etapa B: benz¡l 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A un frasco de fondo redondo se añad¡ó carbonato de ces¡o (8,01 g. 24,6 mmol). benz¡l 4-(2-cloro-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (3.5 g. 8.2 mmol). 1-bromonaftaleno (4.6 ml. 32,8 mmol) y RuPhos Pd G3 (1.0 g. 1,23 mmol). Después de evacuar el frasco. 1,4-d¡oxano (82,0 ml. 8,20 mmol) se añad¡ó a través de un septum bajo flujo de Argón. Se burbujeó argón a través de la mezcla por 5 m¡nutos y luego la mezcla se calentó hasta 70 °C durante toda la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó y agua se añad¡ó y se extrajo con acetato de etilo y los compuestos orgán¡cos se concentraron al vacío. Los sól¡dos amar¡llos se d¡solv¡eron en DCM mín¡mo y se pur¡f¡có por síl¡ce cromatografía (25-60 % EtOAc en hexanos) para proporc¡onar benz¡l 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (2.0 g. 3.6 mmol.

44,1 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 553,2 [M]+.

Etapa C: benzil 4-(2-(((2S.4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluorop¡rrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: en un vial benzil 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (120 mg. 0,22 mmol) se disolvió en dioxano (108 ^jL. 0,217 mmol) y se trató con carbonato de cesio (141 mg. 0,434 mmol). y (2S,4R)-1-(terc-Butox¡carbon¡l)-4-fluoro-2-h¡drox¡metilp¡rrol¡d¡na (47,6 mg. 0,217 mmol). El tubo luego se tapó y se calentó hasta 90 °C por 12 horas. La reacción se filtró a través de papel GF/F y se concentró. El residuo se purificó por sílice cromatografía (0-6 % MeOH en DCM). ES+APCI MS m/z 736,3 [M+H]+.

Etapa D: benzil 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((2S.4R)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lat: A una soluc¡ón de benz¡l 4-(2-(((2S.4R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (125 mg. 0.170 mmol) en DCM (170 pL. 0.170 mmol) se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (195 pL. 2.55 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 2 hr. Los compuestos orgán¡cos se lavaron con b¡carbonato de sod¡o y la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI MS m/z 636.3 [M+H]+.

Etapa E: benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((2S. 4R)-4-fluoro-1-met¡l p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((2S.4R)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1 -¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1 -carbox¡lato (105 mg. 0.1652 mmol) en DCE (3303 pL. ^{0 . 1 6 5 2}mmol) se añad¡ó formaldehído (124.1 pL. 1.652 mmol) (37 % en agua) segu¡do por tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (175.0 mg. 0.8258 mmol). La mezcla se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente por 2.5h. La mezcla se trató con b¡carbonato de sod¡o saturado (30 mL). se ag¡tó por 10 m¡n luego se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y se concentraron y usó como tal en la s¡gu¡ente reacc¡ón. ES+APCI MS m/z 650.3 [M+H]+.

Etapa F: 2-(4-(2-(((2S.4R)-4-fluoro-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((2S.4R)-4-fluoro-1 metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (85 mg, 0,13 mmol) en EtOH (1308 ^jL, 0,13 mmol) y THF (1308 ^jL, 0,13 mmol) se añadió paladio (70 mg, 0,033 mmol) (tipo Degussa, 10 % en peso, 50 % H2O) y luego una atmósfera de H2 se introdujo mediante vacío seguido por presión de un balón. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla luego se diluyó con MeOH y se filtró a través de papel GF/F. El filtrado luego se concentró para proporcionar 2-(4-(2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo.

ES+APCI MS m/z 516,3 [M+H]+.

Etapa G: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una suspensión de 2-(4-(2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo (65 mg, 0,126 mmol) en DCM (1261 ^jL, 0,126 mmol) a 0 °C se añadió cloruro de acriloilo (2521 j L, 0,252 mmol) (se preparó recientemente solución 0,1 M en DCM) seguido por trietilamina (35,1 j L, 0,252 mmol). La reacción luego se agitó a 0 °C por 45 minutos. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa (0-50 % CAN:agua con 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título. ES+APCI MS m/z 570,3 [M+H]+.

EJEMPLO 221

2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 220, Etapa C-G, usando terc-butil (2S,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato en lugar de terc-butil (2S,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 570,3 [M+H]+.

EJEMPLO 222

2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4S)-4-metoxi-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el Ejemplo 220 (Etapas C-G), sustituyendo terc-butil (2S.4S)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato por (2S,4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-2-hidroximetilpirrolidina en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 582,3 [M+H]+.

EJEMPLO 223

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-4-metilpiperazin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapas A-F: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-4-met¡lp¡peraz¡n-2-il)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: El compuesto del título se preparó siguiendo el Ejemplo 220 (Etapas C-G). sustituyendo terc-butil (S)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato por (2S.4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-2-hidroximetilpirrolidina en la Etapa C. eS+APCI MS m/z 567.3 [M+H]+.

EJEMPLO 224

2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-4-metilpiperazin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el Ejemplo 220 (Etapas C-G). sustituyendo terc-butil (R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato por terc-butil (S)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 567,3 [M+H]+.

EJEMPLO 225

2-(1-acriloil-4-(7-(5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometoxi)benzeno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI ^mS m/z 604,3 [M+H]+. EJEMPLO 226

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 571,3 [M+H]+.

EJEMPLO 227

2-(1-acriloil-4-(7-(2-fluorofenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromo-2-fluorobenzeno por 1- bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 520,3 [M+H]+.

EJEMPLO 228

2- (1-acriloil-4-(7-(2,3-dimetilfenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitnlo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromo-2,3-dimetilbenzeno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. Es APCI m S m/z 530,3 [M+H]+.

EJEMPLO 229

2-(1-acriloil-4-(7-(2-clorofenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromo-2-clorobenzeno por 1- bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 536,2 [M]+.

EJEMPLO 230

2- (1-acriloil-4-(7-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 588,3 [M+H]+.

EJEMPLO 231

2-(1 -acriloil-4-(2-(3-hidroxipropoxi)-7-(na1talen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: benzil 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(3-h¡drox¡propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazina-1-carbox¡lato: El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 220 Etapa C. sustituyendo propano-1.3-diol por (2S.4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-2-hidroximetilpirrolidina. ES+APCI MS m/z 593.3 [M+H]+

Etapa B: benzil 4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡rido[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(cianomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A un vial se añadió benzil 2-(cianometil)-4-(2-(3-hidroxipropoxi)-7-(naftalen-1-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (77.6 mg. 0.131 mmol). que se disolvió en DCM (655 |jL. 0.131 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y luego trietilamina (36.5 mL. 0.262 mmol) se añadió seguido por 4-(dimetilamino)-piridina (4.80 mg. 0.04 mmol). Luego cloruro de tertbutildimetilsililo (29.6 mg. 0.196 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante toda la noche mientras se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera saturada (5ml) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron. El producto de reacción crudo se usó como tal. ES+APCI MS m/z 707.4 [M+H]+.

Etapa C: 2-(4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de benz¡l 4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (106 mg. 0.150 mmol) en EtOH (1499 pL.

0.150 mmol) y THF (1499 pL. 0.150 mmol) se añad¡ó palad¡o (79.8 mg. 0.0375 mmol) (t¡po Degussa. 10 % en peso.

50 % H2O) y luego una atmósfera de H²se ¡ntrodujo med¡ante vacío segu¡do por pres¡ón de un balón. La mezcla luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. La mezcla luego se d¡luyó con MeOH y se f¡ltró a través de papel GF/F. El f¡ltrado luego se concentró hasta un sól¡do ¡ncoloro que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ES+APCI MS m/z 573.3 [M+H]+.

Etapa D: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una suspens¡ón de 2-(4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (75 mg. 0.131 mmol) en DCM (1309 pL. 0.131 mmol) a -78 °C se añad¡ó cloruro de acr¡lo¡lo (2619 pL. 0.262 mmol) (se preparó rec¡entemente soluc¡ón 0.1 M en DCM) segu¡do por tr¡et¡lam¡na (36.5 pL. 0.262 mmol). La reacc¡ón luego se ag¡tó a 0 °C por 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró y usó cruda en la s¡gu¡ente reacc¡ón. ES+APCI MS m/z 627.4 [M+H]+.

Etapa E: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(3-h¡drox¡propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (90 mg. 0.14 mmol) en DCM (1436 pL. 0.14 mmol) se añad¡ó ác¡do h¡droclór¡co (4.0 M en 1.4-d¡oxano) (359 pL. 1.4 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó por 30 m¡n en cuyo punto se apagó con b¡carbonato de sod¡o saturado y se extrajo en 10 % IPA en CHCl3 (3x15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (0-95 % ACN:H2O con 0.1TFA). ES+APCI MS m/z 513.2 [M+H1+.

E JE M P L O 232

1-(4-(7-(3-doro-2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-(3-morfolinopropoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 Etapa C-F sustituyendo el Producto intermedio 25 por benzil 4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato y 1-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-(metoximetoxi)benzeno por 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 561,2 [M]+.

EJEMPLO 233

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-etilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-et¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)acetonitr¡lo. Este compuesto se preparó siguiendo el Ejemplo 147 sustituyendo (S)-(1-etil-pirrolidin-2-il)metanol por N-Metil-L-prolinol por [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol en la Etapa F. ES+Ap CI MS m/z 566.3 [M+H]+.

EJEMPLO 234

2-((S)-1-acriloil-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: 1-Benzil 4-(terc-bulil) (R)-2-(h¡droximet¡l)p¡peraz¡na-1.4-d¡carbox¡lato: A una solución agitada bifásica de (R)-1-Boc-3-hidroximetilpiperazina (5.00 g. 23.1 mmol) y NaHCO³(5.83 g. 69.4 mmol) en acetato de etilo (46.2 ml) y agua (46.2 ml) a 0 °C se añadió benzil cloroFormato (4.95 ml. 34.7 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50.0 ml) y la capa orgánica se separó. se secó (Na²SO⁴) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con gradiente 10-50 % EtOAc/hexanos para lograr el compuesto del título (7.62 g. 21.7 mmol. 94.1 %). ESI MS m/z 251.1 [M-Boc+H]+.

Etapa B. 1-Benzil 4-(terc-butil) (R)-2-(((met¡lsulfon¡l)oxi)met¡l)p¡peraz¡na-1.4-d¡carbox¡lato: A una solución de 1 -benzil 4-(terc-butil) (R)-2-(hidrox¡met¡l)p¡peraz¡na-1.4-dicarbox¡lato (1.69 g. 4.83 mmol) y trietilamina (1.01 ml. 7.25 mmol) en CH²Cl²(32.2 ml) a 0 °C se añadió en forma de gotas MsCl (0.561 ml. 7.25 mmol) puro y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 min. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación. se diluyó con acetato de etilo. luego se lavó secuencialmente con HCl. agua. NaHCO³(sat.). y salmuera para lograr el compuesto del título (1.9 g. ~100 %. usado como material crudo en la siguiente etapa). ESI MS m/z 329.1 [M-Boc+H]+.

Etapa C. 1-Benzil 4-(terc-butil) (S)-2-(c¡anometil)p¡peraz¡na-1.4-d¡carbox¡lato: una solución de 1 -benzil 4-(terc-butil) (R)-2-(((metilsulfon¡l)ox¡)met¡l)p¡peraz¡na-1.4-d¡carboxilato (2.10 g. 4.90 mmol). cianuro de sodio (0.480 g. 9.80 mmol) en DMA (49.0 ml) se calentó a 55 °C por 1 día. La reacción se siguió por HPLC (15 min método). La mezcla se particionó entre EtOAc/salmuera. y la capa orgánica se lavó con salmuera (3x). se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con gradiente 0-100 % EtOAc/hexanos para lograr el compuesto del título (1.40 g. 3.90 mmol. 79.5 %). Las capas acuosas se basificaron y se trató en corriente de desecho de cianuro. ESI MS m/z 260.1 [M-Boc+H]+.

Etapa D. Benzil (S)-2-(cianomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato hidrocloruro: 1-Benzil 4-(terc-butil) (S)-2-(cianomet¡l)p¡perazina-1.4-d¡carbox¡lato (5.32 g. 14.8 mmol) se colocó en CH²Ch (25 mL) y HCl (4.0 N en dioxano.

18.5 ml. 74.0 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1d. La mezcla de reacción se concentró para lograr el compuesto del título (4.3 g. 99 %). ESI MS m/z 260.1 [M+H]+.

Etapa E. terc-Butil ÍS)-4-í4-ííbenz¡lox¡)carbon¡l)-3-íc¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡hidrop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: una soluc¡ón de benz¡l (S)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1.01 g. 3.89 mmol). terc-but¡l 2.4-d¡cloro-5.6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(8H)-carbox¡lato (1.18 g. 3.89 mmol) y DlEA (1.36 ml. 7.79 mmol) en DMSO (19.5 ml) se calentó a 50 °C por 1 día. La mezcla de reacc¡ón se part¡c¡onó entre acetato de et¡lo y salmuera y los compuestos orgán¡cos se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (3x). se secó sobre MgSO⁴y se concentró para lograr el compuesto del título (1.63 g. 3.09 mmol. 79.4 %). ESI MS m/z 527.2 [M+H]+.

Etapa F. terc-but¡l 4-((S)-4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: en frasco de fondo redondo de pared gruesa de 250 mL con una tapa roscada de PTFE se añad¡ó una soluc¡ón de terc-but¡l (S)-4-(4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (1.64 g. 3.11 mmol) en d¡oxano (31.1 ml) y la mezcla se roc¡ó con Argón. A la mezcla se añad¡ó secuenc¡almente (S)-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol (1.08 g. 9.34 mmol). Cs²COa (3.04 g. 9.34 mmol) y catal¡zador Ruphos-Pd Gen3 (0.260 g. 0.311 mmol) bajo Argón y se roc¡ó por 5 m¡n ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se tapó y se calentó a 100 °C por 1 día. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y los compuestos orgán¡cos se lavaron con salmuera (2x). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO⁴y se concentró para dar un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da eluyendo con 0-20 % (MeOH 2 % NH⁴OH) en d Cm para lograr el compuesto del título (1.42 g. 2.34 mmol. 75.3 %). Esi MS m/z 606.3 [M+H]+.

Etapa G. Benz¡l (S)-2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato b¡s-tr¡fluoroacetato salt: una soluc¡ón de terc-but¡l 4-((S)-4-((benz¡lox¡)carbon¡l)-3-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (38 mg. 0.063 mmol) en CH²Ch (627 pl) y TFA (242 pl. 3.1 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 día. La mezcla de reacc¡ón se concentró y usó como sal b¡s-TFA en la s¡gu¡ente reacc¡ón (46 mg. 0.063 mmol. 100 %). ESI MS m/z 506.3 [M+H]+.

Etapa H. Benz¡l (S)-2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una suspens¡ón de sal de benz¡l (S)-2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato b¡str¡fluoroacetato (46 mg. 0.063 mmol). 1-bromonaftaleno (39.3 mg. 0.190 mmol) y Cs²CO³(61.9 mg. 0.190 mmol) en d¡oxano (633 pl) se roc¡ó con Argón por 5 m¡n. A esta mezcla se añad¡ó Ruphos Pd Gen 3 (5.29 mg. 0.006 mmol) y la suspens¡ón resultante se roc¡ó por un 1 m¡nuto ad¡c¡ónal con Argón. El v¡al se tapó y se calentó a 100 °C por 2h. La mezcla de reacc¡ón se part¡c¡onó entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da eluyendo con 5 % MeOH/1 %NH⁴OH/CH²Cl²¡socrát¡co para lograr el compuesto del título (31.9 mg. 0.050 mmol. 79.8 %). ESI MS m/z 632.3 [M+H]+.

Etapa I. 2-((S)-4-(2-(((S)-1-Met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de benz¡l (S)-2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (31 mg. 0.049 mmol) en metanol (981 pl) y THF (981 pl) se roc¡ó con n¡trógeno se añad¡ó Pd/C (10.4 mg. 0.00491 mmol) y la mezcla se ag¡tó bajo pres¡ón de un balón atmósfera de H²por 1 día. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un f¡ltro de jer¡nga de PTFE (25mm) y el f¡ltrado se concentró para lograr el compuesto del título (23.4 mg. 0.047 mmol. 95.8 %). ESI MS m/z 498.3 [M+H]+.

Etapa J. 2-((S)-1-Acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(na1:talen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-((S)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (23.4 mg. 0.047 mmol) en CH²Ch (470 pl) se añad¡ó DIEA (41.1 pl. 0.235 mmol) luego cloruro de acr¡lo¡lo (12 pl. 0.141 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se part¡c¡onó entre EtOAc y 2N K²CO³y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da eluyendo con 5 % MeOH/1 % NH⁴OH en CH²Ch para lograr el compuesto del título (19.2 mg. 0.035 mmol. 74.0 %). ESI MS m/z 552.3 [M+H]+.

EJEMPLO 235

2-((S)-1-((E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Etapa A. 2-((S)-1-((E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perazin-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-((S)-4-(2-(((S)-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (25 mg. 0.0502 mmol) del Ejemplo 234 Etapa I. ác¡do (2E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co (13.0 mg. 0.100 mmol). DIEA (43.9 pl. 0.251 mmol) en CH²Cl²(502 pl) se añad¡ó HATU (28.7 mg. 0.0754 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se part¡c¡onó entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por C18 preparat¡va eluyendo con 5-95 %ACN/H²O 0.1 % TFA. Las fracc¡ones deseadas se part¡c¡onaron entre EA/2M K²CO³. El compuesto acuoso se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴y concentraron para lograr el compuesto del título (19.0 mg. 0.031 mmol. 62.1 %). ESI MS m/z 609.4 [M+H]+.

EJEMPLO 236

2-((S)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(E-4-(p¡per¡d¡n-¹-¡l)but-²-eno¡l)p¡peraz¡n-²-¡l)aceton¡tr¡lo

Etapa A. 2-((S)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(E-4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)but-2-eno¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 235, sust¡tuyendo sal de HCl de ác¡do (2E)-4-(1-p¡per¡d¡n¡l)-2-butenó¡co. para lograr el compuesto del título (30 mg. 0.046 mmol. 92.0 %). ESI MS m/z 649.3 [M+H]+.

EJEMPLO 237

2-((S)-1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo 2.2.2-tr¡fluoroacetato

Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 234 sustituyendo 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno por 1-bromonaftaleno. ES+APCI MS m/z 570,3 [M+H]+.

EJEMPLO 238

2-(1-acriloil-4-(7-(6-metil-1H-indazol-7-il)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: 7-bromo-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. Una solución de 7-bromo-6-metil-1H-indazol (200 mg, 0,948 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml, 0,948 mmol) se enfrió con agitación en an hielo bath. Hidruro de sodio (45,5 mg, 1,14 mmol) se añadió en forma de porciones a la mezcla y la reacción se agitó a 0 °C por 1 hora. (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0,201 ml, 1,14 mmol) se añadió luego y la reacción se agitó por 2 horas mientras se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 20 a 40 % EtOAc/hexanos como eluyente para dar 7-bromo-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (46 mg, 14 %) along con isomer 7-bromo-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (214 mg, 66 %). ES+APCI MS m/z 341,1 [M]+.

Etapa B: Benzil 2-(cianometil)-4-(7-(6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-7-il)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato: una mezcla de benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (50 mg, 0,099 mmol), 7-bromo-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (46 mg, 0,13 mmol), Cs²CO³(97 mg, 0,30 mmol), Ruphos Pd G3 (83 mg, 0,099 mmol) y dioxano (1 mL) se purgó con nitrógeno y se agitó a 70 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, Redisep 24g, usando 2 a 20 % MeOH/DCM como eluyente para dar un sólido incoloro (50 mg, 66 %). ES+APCI MS m/z 766,4 [M]+.

Etapa C: Benzil 2-(cianometil)-4-(7-(6-metil-1H-indazol-7-il)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: puro benzil 2-(cianometil)-4-(7-(6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-7-il)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (10 mg, 0,0131 mmol) (10 mg, 0,0131 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 ml, 13,1 mmol) y la solución amarilla marrón se agitó a temperatura ambiente por 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (20 mL) y los compuestos orgánicos se lavaron cuidadosamente con 2M Na²CO³(10 mL, 20 mmol), agua (2 x 3 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío para dar un sólido amarillento (8 mg, 96 %). ES+APCI MS m/z 636,3 [M+H]+.

Etapa D: 2-(1 -acriloil-4-(7-(6-metil-1H-indazol-7-il)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidroplrido£3i4-d1p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: una mezcla agitada de benzil 2-(cianometil)-4-(7-(6-metil-1H-indazol-7-il)-2-(((S)-1 -metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (16 mg, 0,02517 mmol), metanol (1,5 ml, 0,02517 mmol), tetrahidrofurano (1,815 mg, 0,02517 mmol) y paladio sobre carbono (10 mg, 5 %, Tipo D egussa E101 NO/W ) se desgasificó y se agitó bajo hidrógeno atmósfera por 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite (2 mL) y la celite se lavó con THF (3 x 3 mL). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron al vacío a ~0,5 mL, se disolvieron en DCM (5 mL), se enfriaron hasta -30 °C con agitación en un baño EtOH-H²O-CO². Se añadió luego trietilamina (0,02 mL, 5 eq.) seguido por cloruro de acriloilo (0,006134 ml, 0,07550 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 1 min a -30 °C. La reacción se apagó con NH⁴OH (0,03 mL) y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre 1M NaHCO³(3 mL) y EtOAc (15 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3mL), salmuera (3 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, Redisep 12g, usando 10 a 20 % MeOH/DCM 0,2 % NH⁴OH como eluyente para dar un sólido incoloro (5,96 mg, 43 %). ES+APCI MS m/z 556,3 [M+H]+.

EJEMPLO 239

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(3-(trifluorometil)261yridina-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 4-Bromo-3-(trifluorometil)piridina hidrobromuro en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 571,3 [M+H]+.

EJEMPLO 240

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1 -metilpirroMdin-2-il)metoxi)-7-(2-(2,2,2-trifluoroetil)fenM)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 1-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzeno en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 584,3 [M+H]+.

EJEMPLO 241

benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(3-(trifluorometM)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato

Etapa A: en a vial, benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,198 mmol) se disolvió en dioxano (98,9 pl, 0,198 mmol) y se trató con carbonato de cesio (129 mg, 0,396 mmol), y 2-Fluoro-3-(trifluorometil)piridina (163 mg, 0,989 mmol) El tubo luego se tapó y se calentó hasta 90 °C por 12hr. Reacción se filtró a través de papel GF/F y se concentró. El residuo se purificó por sílice cromatografía (0-12 % MeOH en DCM).

Etapa B: Se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas F-G usando benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato en lugar de benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-metilpirroNdin-2-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometN)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 571,3 [M+H]+.

EJEMPLO 242

2-(1 -(but-2-inoil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

A 0 °C, a un RBF de 25 mL que contenía N,N-dimetilformamida (603 jL, 0,06 mmol) se añadió 2-(4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo (30 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (12,2 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se añadió ácido 2-Butinoico (6,08 mg, 0,07 mmol) en una porción. Luego, ahidruro cíclico de ácido 1-propanofosfónico (26,9 jl, 0,09 mmol) se añadió a la mezcla agitada. La reacción se dejó agitar por 2h a 0 °C. Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc (2x 25 mL). Las capas orgánicas se lavaron con LiCl saturado, NaCl, y agua (10 mL cada lavada). Se secó y se concentró hasta un sólido que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95 % ACN:H2O, con 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 243

2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirroNdin-2-il]metoxi]-7-[5-(trifluorometN)-1H-indazol-4-il]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pinmidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de íerc-butíi 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-met¡lsulfan¡l-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (1.05 g. 2.60 mmol). 2-[[4-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)¡ndazol-1-¡l1metox¡1et¡l-tr¡met¡l-s¡lano (1.13 g. 2.86 mmol). RuPhos (484 mg. 1.04 mmol) y Cs²CO³(2.11 g. 6.49 mmol) en tolueno (20 mL) se añad¡ó Pd²(dba⁾³(475 mg. 519 umol) bajo N². la suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con N²var¡as veces. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se ag¡tó a 90 °C por 7 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EA from 30:1 a 4:1) y luego por columna ráp¡da de fase ¡nversa (^aCⁿ: 100 %) para dar terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (850 mg. 1.12 mmol. 43.3 % de rend¡m¡ento. 95.0 % de pureza) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 719.5 [M+H1+.

Etapa B: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulfan¡l-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (850 mg. 1.18 mmol) en DCM (17 mL) se añad¡ó m-CPBA (240 mg. 1.18 mmol. 85.0 % de pureza) a 0 °C y se ag¡tó a 0 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó con Na²S²O³saturado (15 mL) a 0 °C y se separó. luego se d¡luyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na²SO⁴anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por columna ráp¡da de fase ¡nversa (ACN/agua (0.1 % FA) = 80 %) para dar ffe/f-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)¡ndazol-4-¡l1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (730 mg. 944 umol.

79.8 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 735,5 [M+H]+.

Etapa C: terc-butil______2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-metilsulfinil-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (300 mg, 408 umol) y [(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metanol (94,0 mg, 816 umol) en tolueno (6 mL) se añadió t-BuONa (58,8 mg, 612 umol) a 15 °C y se agitó a 15 °C por 0,5 hora. A la mezcla se añadió EtOAc (15 mL) y agua (5 mL), luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna rápida de fase inversa (ACN/agua (0,1 % FA) =54 %) para dar ferc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (216 mg, 261 umol, 64,0 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) como un sólido marrón. ESI MS m/z 786,6[M+H1+.

Etapa D: 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-2-il1acetonitrilo: A una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazina-1 -carboxilato (190 mg, 242 umol) y 2,6-dimetilpiridina (311 mg, 2,90 mmol, 338 uL) en dCm (4 mL) se añadió TMSOTf (645 mg, 2,90 mmol, 524 uL) a 0 °C y se agitó a 20 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 mL), luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna rápida de fase inversa (ACN/agua (0,1 % FA) =40 %). 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metox¡1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-2-il1acetonitrilo (85 mg, 123 umol, 50.8 % de rendimiento, 99,0 % de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. ESI MS m/z 686,5 [M+H1+.

Etapa E: 2-[4-[2-[[( olidin-2-il1metoxil-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1p

prop-2-enoil-piperazin-2-il1acetonitrilo A una solución de 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1piperazin-2-il1acetonitrilo (85,0 mg, 124 umol), DIEA (96,1 mg, 744 umol, 130 uL) en DCM (2 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (23,4 mg, 186 umol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con agua (2 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna rápida de fase inversa (ACN/agua (0,1 % FA) =48 %) para dar 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metox¡1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il1acetonitrilo (45 mg, 54,7 umol, 44,2 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 8,16 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,45 -6,36 (m, 1H), 5,84 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 3H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,98 (br d, J=12,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,32 (br s, 1H), 3,10 (br s, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,73 -2,58 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (br s, 1H), 2,05 (br s, 1H), 1,77 (br s, 4H), 0,94 -0,88 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).

Etapa F: 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-1-prop-2-enoil-p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo A una solución de 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metox¡1-7-[5-(trifluorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il1acetonitrilo (45 mg, 60,8 umol) en DCM (0,15 mL) se añadió TfA (208 mg, 1,82 mmol, 135 uL) y la mezcla se agitó a 20 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO³saturado (2 mL) hasta PH=8. La mezcla resultante se extrajo con DCM: MeOH (10:1) (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18150*30mm*4um;fase móvil: [agua(0,225 %FA)-a Cn1;B%: 10 %-40 %, 10,5 min) para dar 2-[4-[2-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-7-[5-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il1acetonitrilo (8,2 mg, 12,0 umol, 19,8 % de rendimiento, 96,2 % de pureza, FA) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 610,4 [M+H1+.

EJEMPLO 244

2-[4-[7-(8-isoquinolil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi1-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il1-1 -prop-2-enoilpiperazin-2-il1acetonitrilo

Etapa A: terc-butil 2-íc¡anomet¡l)-4-r7-í8-¡soqu¡nol¡l)-2-ríí2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-dih¡dro-5H-p¡r¡dor3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una soluc¡ón de ferc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡1-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡iTi¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (210 mg. 445 umol), ⁸-bromo¡soqu¡nol¡na (185 mg. 891 umol), RuPhos (41,6 mg, 89,1 umol) y CS²CO³(435 mg, 1,34 mmol) en tolueno (4,5 mL) se añad¡ó Pd²(dba⁾³(40,8 mg, 44,5 umol) bajo N². La suspens¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se purgó con N²var¡as veces. La mezcla se ag¡tó bajo N²a 90 °C por 12 horas. La mezcla se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por columna ráp¡da de fase ¡nversa (ACN/agua (^{0 , 1}% FA) ^{= 2 0}%) para dar íerc-butíi 2-(c¡anomet¡l)-4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1Tetox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡T¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (160 mg, 240 umol, 54,0 % de rend¡m¡ento, 90,0 % de pureza) como un sól¡do marrón. ESI MS m/z 599,4 [M+H1+.

Etapa B: 2-[4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-²-¡l¹aceton¡tr¡lo: una soluc¡ón de ferc-but¡l 2-(c¡anoTet¡l)-4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-Tet¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1Tetox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡T¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (190 mg, 317 umol) y TFA (724 mg, 6,35 mmol, 470 uL) se agitó a 20 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para dar 2-[4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-Tet¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]Tetox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡T¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (230 mg, crudo, 2TFA) como un ace¡te marrón.

Etapa C: 2-[4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 2-[4-[7-(8-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-Tet¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]Tetox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡nT¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo (230 mg, 316 umol, 2TFA) y DIEA (409 mg, 3,17 mmol, 551 uL) en DCM (5 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (47,9 mg, 380 umol) a 0 °C, luego la mezcla se ag¡tó a 20 °C por 1 hora. Se añadió agua (5 mL) a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvil: [agua(0,225 %FA)-ACN];B%: 1 %-20 %, 10min) para dar 2-[4-[7-(8-isoquinolil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (12,5 mg, 19,7 umol, 6,23 % de rendimiento, 94,5 % de pureza, FA) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 553,2 [M+H]+.

EJEMPLO 245

2-[4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: (7-metil-3.4-d¡h¡dronaftalen-1-¡l) trifluorometanosulfonato: A una solución de 7-metiltetralin-1-ona (2,00 g, 12,5 mmol) y DIPEA (4,84 g, 37,5 mmol, 6,52 mL) en DCM (30 mL) se añadió Tf²O (5,28 g, 18,7 mmol, 3,09 mL) en forma de gotas a -5 °C. La mezcla se agitó a 20 °C por 3 horas. Después del completamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE/EA 1/0 a 100/1) para dar (7-metil-3,4dihidronaftalen-1-il) trifluorometanosulfonato (1,53 g, 4,45 mmol, 35,6 % de rendimiento, 85,0 % de pureza) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸= 7,17 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,01 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,50 (dt, J = 4,8, 8,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Etapa B: (7-metil-1-naftil) trifluorometanosulfonato: una mezcla de (7-metil-3,4-dihidronaftalen-1-il)trifluoro metanosulfonato (1,40 g, 4,79 mmol) y DDQ (2,17 g, 9,58 mmol) en dioxano (28 mL) se agitó a 105 °C por 12 horas. Después del completamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE/EA 1/0 a 100/1) para dar (7-metil-1 -naftil) trifluorometanosulfonato (1,10 g, 3,41 mmol, 71,2 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ⁸= 7,87 - 7,79 (m, 3H), 7,49 -7,38 (m, 3H), 2,59 (s, 3H).

^{Etapa C: terc-butil 4-i7-benzil-2-cloro-6.8-dihidro-5H-piridor3.4-c}n ^{pirimidin-4-il)-2-(cianometil)p¡perazina-1-}carboxilato: una mezcla de 7-benzil-2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidina (10 g, 34,0 mmol), 2-piperazin-2-ilacetonitrilo (10,1 g, 51,0 mmol, 2 HCl) y DIEA (17,6 g, 136 mmol, 23,7 mL) en dioxano (100 mL) se agitó a 50 °C por 2 horas. Se añadió Boc²O (14,8 g, 68,0 mmol, 15,6 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C por 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica separada se lavó con agua (1 x 300 mL), salmuera (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo (100 mL). El precipitado se filtró y la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo (50 mL) y se secó al vacío para dar un sólido gris. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100/1 a 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar un sólido luego se combinó con el sólido anterior para dar terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-piridor3,4-C] pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (15 g, 29,10 mmol, 85,6 % de rendimiento, 93,7 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 483,1 [M+H]+.

Etapa D: 4-[7-benzil-2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-cn______ pirimidin-4-il]-2-ícianomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una solución de [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (1,19 g, 10,4 mmol, 1,23 mL, 2,5 eq) en THF (30,0 mL) se añadió NaH (331 mg, 8,28 mmol, ⁶⁰% de pureza en aceite mineral, 2,00 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C por 0,5 h. terc-Butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-C]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (2,00 g, 4,14 mmol, 1,00 eq) se añadió en la mezcla y la mezcla se agitó a 80 °C por 4 horas. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con éter acetato (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado (1 x 200 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar terc-butil 4-[7-benzil-2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-C] pirimidin-4-il]-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (2,86 g, crudo) como un aceite negro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 562,3 [M+H]+.

Etapa E: terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: NH³se burbujeó en metanol (70,0 mL) a -78 °C por 30 minutos. terc-Butil 4-[7-benzil-2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (^{2 , 00}g, crudo) y Pd/C (0,20 g, 10 % de pureza) se añadieron en la mezcla. La mezcla se agitó a 40 °C por 24 horas bajo H²a 15 psi. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua (FA, 0,1 %)/ancetonitrilo]. Las fracciones deseadas se ajustaron hasta pH >7 con solución de bicarbonato de sodio saturado (5,00 mL) y la capa acuosa se extrajo con éter acetato (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-C]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 845 umol, dos etapas 29,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 472,2 [M+H]+.

Etapa F: terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]p¡peraz¡na-1 -carboxilato: una solución de terc-butil 2-(cianometil)-4-[2-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-C]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (185 mg, 392 umol), (7-metil-1-naftil) trifluorometanosulfonato (159 mg, 549 umol), Pd²(dba⁾³(35,9 mg, 39,2 umol), RuPhos (36,6 mg, 78,5 umol) y Cs²CO³(320 mg, 981 umol) en tolueno (30 mL) se desgasificó con N²y luego se calentó hasta 90 °C por 12 horas bajo N². Después del completamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa [agua(0,1 % NH³^H²O)/acetonitrilo] para dar terc-butil 2-(cianometil)-4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (180 mg, 283 umol, 72,1 % de rendimiento, 96,1 % de pureza) como un sólido amarillo. ^eS ⁱMS m/z 612,6 [M+H]+.

Etapa G: 2-[4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-¡llpiperazin-2-illacetonitrilo: una solución de ter/-butil 2-(cianometil)-4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (180 mg, 294 umol) en TFA (671 mg, 5,88 mmol, 436 uL) se agitó a ^{2 0}°C por ¹hora. Después del completamiento la mezcla se concentró al vacío para dar ²-[4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo (0,37 g, crudo, TFA) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa H: 2-[4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop2-enoil-p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo: A una solución de 2-[4-[7-(7-metil-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metil pirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡ndo[3,4-d]p¡nmid¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-2-¡l]acetomtnlo (189 mg, crudo, TFA) y DIEA (976 mg, 7,55 mmol, 1,32 mL) en DCM (4 mL) se añadió prop-2-enoil prop-2-enoato (38,1 mg, 302 umol) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C por 1 hora. Después del completamiento, la reacción se apagó con MeOH (0,5 mL), se diluyó con agua (1 mL) y se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; fase móvil:

[agua(0,225 %FA) - ACN]; B%: 15 % - 45 %,10,5 min) para dar 2-[4-[7-(7-metil-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (13,2 mg, 21,3 umol, dos etapas 14,2 % de rendimiento, 98,4 % de pureza, ^fA) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 566,5 [M+H]+.

EJEMPLO 246

2-[4-[7-(4-fluoro-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-il]aceton¡tr¡lo.

Se sintetizó de acuerdo con el the method por Ejemplo 147 sustituyendo 1-bromo-4-fluoronaftaleno por 1-bromonaftaleno en la Etapa H. ESI MS m/z 570,5 [M+H]+.

EJEMPLO 247

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(qu¡nol¡n-8-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 147 sustituyendo 8-bromoquinolina por 1-bromonaftaleno en la Etapa H. ESI MS m/z 553,2 [M+H]+.

EJEMPLO 248

(S)-1-(4-(7-(5-¡soprop¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)piperazin-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: 2-(2-bromo-4-fluoro-fenil)propan-2-ol: A una solución de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanona (10 g, 46,1 mmol) en THF (100 mL) se añadió MeMgBr (en éter) (3 M, 46,08 mL) a - 50 °C. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó por 3 horas. La mezcla se apagó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) a - 50 °C. La mezcla se calentó hasta 15 °C y luego se diluyó con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica separada se lavó con agua (1 x 500 mL) y salmuera (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar 2-(2-bromo-4-fluoro-fenil)propan-2-ol (10 g, 36,5 mmol, 79,2 % de rendimiento, 85 % de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa B: 2-bromo-4-fluoro-1-¡soprop¡l-benzeno: A una solución de 2-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-2-ol (9 g, 38,6 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió EtaSiH (8,98 g, 77,2 mmol, 12,3 mL) y TFA (65,1 g, 571 mmol, 42,3 mL). La mezcla se agitó a 15 °C por 1 hora y luego se calentó hasta 50 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa acuosa pH se ajustó hasta pH = 7 por adición de solución de NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 100/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. 2-bromo-4-fluoro-1-isopropil-benzeno (7 g, 32,2 mmol, 83,5 % de rendimiento) se obtuvo como aceite incoloro. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 7,36-7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 3,46-3,31 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Etapa C: 2-bromo-6-fluoro-3-isoprop¡l-benzaldehído: A una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-1-isopropil-benzeno (7 g, 32,2 mmol en THF (100 mL) se añadió LDA (2 M en tolueno, 24,2 mL) a - 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por 0,5 hora, y luego se añadió DMF (7,07 g, 96,7 mmol, 7,44 mL). La mezcla se agitó a - 70 °C por 2 horas. La reacción se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, PE\EA = 1\0 a 10\1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-benzaldehído (2,4 g, 9,79 mmol, 30,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 10,41 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 1H), 7,13(t, J = 9,2, 1H), 3,57 -3,46 (m, 1H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H).

Etapa D: 4-bromo-5-¡soprop¡l-1 H-indazol: 2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-benzaldehído (2,4 g, 9,79 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió N²H⁴^ O (15,4 g, 302 mmol, 15 mL, 98 % de pureza) y la mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en H²O (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se concentró al vacío para dar the residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 5/1) para dar 4-bromo-5-isopropil-1H-indazol (650 mg, 2,72 mmol, 27,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 10,24 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Etapa E: 4-bromo-5-¡soprop¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol: A una solución de 3,4-dihidro-2H-piran (457 mg, 5,44 mmol, 497 uL, 2 eq) en diclorometano (15 mL) se añadió T sO H ^O (51,7 mg, 271 umol) y 4-bromo-5-isopropil-1H-indazol (650 mg, 2,72 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 5/1) y se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa [agua (0,1 % ácido fórmicoyacetonitrilo] para dar 4-bromo-5-isopropil-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol (170 mg, 494 umol, 18,2 % de rendimiento, 94 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 323,0 [M+H]+.

Etapa F: terc-butil 4-[7-(5-¡soprop¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de 4-bromo-5-¡soprop¡l-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lindazol (136 mg, 420 umol), terc-butil 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-i^piperazina-1-carboxilato (140 mg, 323 umol), RuPhos (15,1 mg, 32,4 umol), RuPhosPd-G2 (25,1 mg, 32,4 umol) y t-BuONa (77,7 mg, 809 umol) en tolueno (3 mL) se desgasificó y se purgó con N²3 veces y la mezcla se agitó a 90 °C por 12 horas bajo atmósfera de N². La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, DCM/MeOH = 100/1 a 10/1) y las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar terc-butil 4-[7-(5-isopropil-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-i^piperazina-1-carboxilato (70 mg, 96,5 umol, 29,8 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 675,3 [M+H]+.

Etapa G: 7-(5-¡soprop¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-dlpirimidina: A una solución de terc-butil 4-[7-(5-isopropil-1 -tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (40 mg, 59,3 umol) en diclorometano (100 uL) se añadió TFA (101 mg, 889 umol, 65,8 uL). La mezcla se agitó a 25 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 7-(5-¡soprop¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-pirido^^-dprimidina (42 mg, 58,4 umol, 98,6 % de rendimiento, 2 TFA) como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación. ESI MS m/z 491,4 [M+H]+.

Etapa H: 1-[4-[7-(5-¡soprop¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-1-¡l1prop-2-en-1-ona: A una mezcla de 7-(5-isopropil-1 H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (42 mg, 58,4 umol) y DIeA (75,5 mg, 584 umol, 102 uL) en diclorometano (2 mL) se añadió una solución de prop-2-enoil prop-2-enoato (7,37 mg, 58,4 umol, 1 eq) en diclorometano (1 mL) a - 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a - 40 °C por 1 hora. La reacción se apagó mediante adición de solución de NaHCO³saturado acuoso (2 mL). Luego la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 2). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Luna C18 150*255u; fase móvil: [agua (0,225 %FA) - ACN]; B%: 5 % - 38 %, 10 min) para dar 1-[4-[7-(5-isopropil-1H-indazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (4,5 mg, 7,93 umol, 13,6 % de rendimiento, 96 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 545,2 [M+H]+.

EJEMPLO 249

1-[4-[7-(2-fluoro-3-h¡drox¡-1-na1t¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡-d¡n-4 il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona

Etapa A: terc-but¡l 4-r7-í2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-ríí2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-dih¡dro-5H-p¡r¡dor3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de terc-but¡l 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]iTietox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡iTi¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0.50 g. 1,16 mmol). (2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l) tr¡fluorometanosulfonato (562 mg. 1,73 mmol). RuPhos (108 mg, 231 umol), Pd²(dba⁾³(106 mg, 116 umol) y t-BuONa (333 mg. 3,47 mmol) en tolueno (7 mL) se ag¡tó a 110 °C por 3 horas bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó y the pH de la capa acuosa adjusted to 7 por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado soluc¡ón y la capa acuosa se extrajo con éter acetato (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón de cloruro de sod¡o saturado. se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (S¡O2, d¡clorometano/metanol = 10/1) y la mezcla se concentró para dar terc-but¡l 4-[7-(2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,20 g. 274 umol. 11,8 % de rend¡m¡ento.) como un sól¡do amar¡llo. ESI MS m/z 607,0 [M+H]+.

Etapa B: 7-í2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-rrí2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡llmetox¡l-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡na: una mezcla terc-but¡l 4-[7-(2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0,20 g. 330 umol) y TFA (564 mg. 4,94 mmol. 366 uL) en d¡clorometano (0.4 mL) se ag¡tó a 10 °C por 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar 7-(2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-I-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l] metox¡j-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (205 mg. crudo) como un ace¡te amar¡llo que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI MS m/z 507,0 [M+H]+.

Etapa C: 1-[4-[7-í2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-[[í2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-1-¡l1prop-2-en-1-ona: A una soluc¡ón de 7-(2-fluoro-3-metox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡l p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (0,20 g. crudo) y TEA (399 mg. 3,95 mmol. 549 uL) en d¡clorometano (5mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (49,8 mg. 394 umol) a -40 °C, luego se ag¡tó a -40 °C por 0.5 h. La mezcla se apagó con metanol (0,10 mL) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa [agua (0.1 % TFA)/aceton¡tr¡lo]. La capa acuosa pH se ajustó a 7 por ad¡c¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturado solución y la capa acuosa se extrajo con diclorometano/metanol (10/1) (3 x 10mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (1 x 5mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1-[4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona (0,10 g, 174 umol, 44,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 561,5 [M+H]+.

Etapa D: 1-[4-[7-(2-fluoro-3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-cnpirimidin-4-¡l1p¡perazin-1-¡l1prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-[4-[7-(2-fluoro-3-metoxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (0,10 g, 174 umol) en diclorometano (3mL) se añadió BBr³(223 mg, 892 umol, 85,9 uL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C por 0,5 h y 0 °C por 2 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano (3mL) y agua y se ajustó de la capa acuosa a > 7 por adición de solución de bicarbonato de sodio saturado a -78 - 0 °C. La capa acuosa se extrajo luego con diclorometano (3 x 5,00 mL). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (AhO³, diclorometano/metanol = 10/1) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Fenomenex Gemini 150*25mm*10um; fase móvil: [agua (10mM NH⁴HCO³) - ACN]; B%: 30 % - 60 %, 3 min) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Columna: Luna C18150*255u; fase móvil: [agua (0,225 % FA) - ACN]; B%: 20 % - 50 %, 10 min). Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron para dar 1-[4-[7-(2-fluoro-3-hidroxi-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (1,59 mg, 2,91 umol, 1,63 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 547,2[M+H]+.

EJEMPLO 250

1-[4-[7-(5-cloro-1H-indazol-4-il)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-

Etapa A: 4-bromo-5-cloro-1-tetrahidro¡)¡ran-2-¡l-¡ndazol: A una solución de 4-bromo-5-cloro-1H-indazol (100 mg, 432.0 umol) en DCM (3 mL) se añadió TSOHH²O (8,22 mg, 43,2 umol) y 3,4-dihidro-2H-piran (72,7 mg, 864 umol, 79.0 uL). La mezcla se agitó a 20 °C por 2 horas. La reacción se lavó con agua (20 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Los compuestos orgánicos combinados se secaron con Na²SO⁴y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Éter de petróleo/Acetato de etilo = 10:1) para dar 4-bromo-5-cloro-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol (270 mg, 810 umol, 93,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS m/z 547,2[M+H]+.

Etapa B: terc-butiM-^^-cloro-l-tetrahidropiran^-il-indazol^-in^-r^SH-metilpirrolidin^-illmetoxil^^-dihidro^H-pirido^^-dlpirimidin^-illpiperazina-l-carboxilato: una mezcla de terc-butil 4-[2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (123 mg, 284,4 umol), 4-bromo-5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (135 mg, 427 umol), Pd²(dba)³(26,0 mg, 28,4 umol), RuPhos (20,0 mg, 42,9 umol) y Cs²COa (278 mg, 853 umol) en dioxano (10 mL) se desgasificó y se purgó con N²y luego la mezcla se agitó a 100 °C por 12 hrs bajo atmósfera de N². La reacción se apagó mediante adición de agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Los compuestos orgánicos combinados se secaron con Na²SO⁴y el solvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SO², Acetato de etilo/MeOH=10/1) para dar terc-but¡l-4-[7-(5-cloro-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2,S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1 -carboxilato (130,0 mg, 188,4 umol, 66,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS m/z 668,2[M+H]+.

Etapa C: 7-í5-cloro-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-ííí2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡doí3.4-dlpirimidina: A una solución de terc-butil 4-[7-(5-cloro-1 -tetrah¡drop¡ran-2-¡l-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (50,0 mg, 74,9 umol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1,95 mL). La mezcla se agitó a 20 °C por 1 hr. El solvente orgánico se eliminó al vacío para dar 7-(5-cloro-1 H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (40,0 mg, crudo, 2TFA) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI MS m/z 483,4[M+H]+.

Etapa D: 1-í4-í7-í5-cloro-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-ííí2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡doí3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-1-¡l1prop-2-en-1-ona: A una solución de 7-(5-cloro-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-4-piperazin-1 -¡l-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (40,0 mg, 2TFA) y DIEA (50 mg, 387 umol, 67,4 uL) en DCM (3mL) se añadió en forma de gotas anidruro acrílico (9,0 mg, 71,4 umol) bajo atmósfera de N². La mezcla se agitó a -70 °C por 15 mins. La reacción se apagó mediante adición de agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La capa orgánica se secó con Na²SO⁴y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Luna C18 150*255u; fase móvil: [agua (0,225 %FA)-ACN];B%: 10 %-37 %,10 mins) y lyophilized para dar 1-[4-[7-(5-cloro-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]prop-2-en-1-ona (11,9 mg, 20,8 umol, dos etapas 27,3 %,100 % e.e.) como un sólido amarillo. ESI MS m/z 537,2 [M+H]+.

EJEMPLO 251

2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1,2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1 -¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: benzil____ 4-(2-(((S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡dor3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-íc¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato. En un tubo de m¡croondas benz¡l 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (200 mg.

0.362 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (181 ml. 0.362 mmol) y se trató con carbonato de ces¡o (236 mg. 0.723 mmol) y (S)-terc-but¡l 2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (389 mg. 1.81 mmol). El tubo luego se tapó y se calentó hasta 90 °C por 2 horas. LC/MS mostró el completam¡ento de la reacc¡ón. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de papel GF/F. El f¡ltrado se concentró al vacío y se somet¡ó a cromatografía en la Comb¡Flash (0 %-10 % DCM:MeOH). Todas las fracc¡ones que contenían producto l¡mp¡o se comb¡naron y se concentraron para dar benz¡l 4-(2-(((S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (264 mg. 0.361 mmol. 99.7 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 732.4 [M+H]+.

Etapa B: benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato. benz¡l 4-(2-(((S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(c¡anomet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (264 mg. 0.361 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (3607 pl. 0.361 mmol) y se trató con TFA (556 pl. 7.21 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora. LC/MS mostró el completam¡ento de la reacc¡ón. La reacc¡ón se concentró al vacío y se trató con b¡carb. saturado La capa acuosa se extrajo con DCM (2X) y los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío para dar benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (210 mg. 0.332 mmol. 92.2 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 632.3 [M+H]+.

Etapa C: benzil 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato. benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (105 mg. 0.1662 mmol) se d¡solv¡ó en ác¡do fórm¡co (94.05 pl. 2.493 mmol) y se trató con Formaldehído (1868 pl. 24.93 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 85 °C por 1 hora. LC/MS mostró el completam¡ento de la reacc¡ón. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se trató con b¡carb saturado y la mezcla se extrajo con DCM (2X) y los compuestos orgán¡cos comb¡nados y se secaron sobre Na2SO4. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío y se somet¡eron a cromatografía en la Comb¡Flash (0 %-10 % DCM:MeOH). Todas las fracc¡ones que contenían producto l¡mp¡o se comb¡naron y se concentraron al vacío para dar benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (75 mg. 0.1161 mmol. 69.88 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 646.4 [M+H]+.

Etapa D: 2-(4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo. A soluc¡ón de benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (117 mg. 0.181 mmol) en EtOH (1812 pl.

0.181 mmol) y THF (1812 pl. 0.181 mmol) se purgó con N²por 5 m¡nutos. A esta soluc¡ón se añad¡ó Palad¡o (96.4 mg. 0.0453 mmol) (t¡po Degussa. 10 % en peso. 50 % H²O). y se tapó ¡nmed¡atamente y se purgó con N²por 5 m¡n ad¡c¡onales. La soluc¡ón luego se ag¡tó bajo atmósfera de H²por 1 hora. LC/MS mostró el producto deseado l¡mp¡o. La mezcla se d¡luyó con MeOH y se f¡ltró a través de paquete de cel¡te. El f¡ltrado luego se concentró al vacío para proporc¡onar 2-(4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (88 mg. 0.172 mmol. 94.9 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 512.3 [M+H]+.

Etapa E: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo. A una suspens¡ón de 2-(4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8- tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (88 mg. 0.17 mmol) en d¡clorometano (1720 pl.

0.17 mmol) a temperatura amb¡ente se añad¡ó cloruro de ac¡lo¡lo (14 pl. 0.17 mmol) segu¡do por Base de Hun¡g (60 pl. 0.34 mmol). La reacc¡ón luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 30 m¡nutos. LC/MS mostró el completam¡ento de la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El concentrado se suspend¡ó nuevamente en una mezcla 60:40 de ACN:H2O y se pur¡f¡có en el G¡lson (HPLC preparat¡va) usando 5-->95 % ACN/0.1 % TFA en agua/0.1 % TFA como eluyente. Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron y se conv¡ert¡eron a base l¡bre con b¡carb saturado y los compuestos orgán¡cos se extrajeron con DCM. Los compuestos orgán¡cos se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío para dar 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1.2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8- tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (14 mg. 0.025 mmol. 14 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 566.3 [M+H]+.EJEMPLO 252

íerc-butíi 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-7-(1-naft¡l)-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato

Etapa A: (S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡lmetanol: A una soluc¡ón de (S)-terc-but¡l 2-(h¡drox¡met¡l) p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (2 g. 9.94 mmol) en CH²Ch (40 mL) se añad¡ó HCl (4 M en d¡oxano. 49.69 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de n¡trógeno. Después de ag¡tar a 15 °C por 30 m¡n. la mezcla se concentró al vacío. (S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡lmetanol (1.37 g. 9.96 mmol.

100 % de rend¡m¡ento. HCl) se obtuvo como un sól¡do amar¡llo.

Etapa B: [(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metanol: una mezcla de [(2S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l1metanol (750 mg. 7.41 mmol. 724 uL) y acetona (4.31 g. 74.2 mmol. 5.46 mL) en MeOH (20 mL) se h¡drogenó bajo H²(30 ps¡) con Pd/C (100 mg. 7.41 mmol. 10 % de pureza) a 15 °C por 3 horas. La mezcla se f¡ltró y se concentró al vacío. [(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metanol (0.821 g. 5.73 mmol. 77.3 % de rend¡m¡ento) se obtuvo como un ace¡te amar¡llo. 1H n Mr (400MHz.

metanol-d⁴) 8 = 3,54 (dd, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 1,94 -1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Etapa C: terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: A una mezcla de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-met¡lsulf¡n¡l-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (300 mg, 549 umol) y [(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol (157 mg, 1,10 mmol) en t Hf (5 mL) se añad¡ó f-BuONa (158 mg, 1,65 mmol). Después de ag¡tar a 20 °C por 0,5 hora, la mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con HCl (1 M) hasta pH = 7 manten¡endo la soluc¡ón a temperature de 0 °C, y luego la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa [agua (0,1 % TFA)/aceton¡tr¡lo]. Las fracc¡ones deseadas se recog¡eron y se neutral¡zaron con soluc¡ón de NaHCO³saturado y se extrajo con acetato de et¡lo (200mL). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (174 mg, 278 umol, 50,7 % de rend¡m¡ento, 100 % de pureza) se obtuvo como un ace¡te amar¡llo. ESI MS m/z 626,2 [M+H]+.

Etapa D: 2-[4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo: A una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡l p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (174 mg, 278 umol) en CH²Ch (5 mL) se añad¡ó TFA (7,70 g, 67,5 mmol, 5,00 mL) a 0 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. Después de ag¡tar a 15 °C por 0,5 h, la mezcla se concentró al vacío. 2-[4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l] metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo (178 mg, crudo, TFA) se obtuvo como un ace¡te amar¡llo. ESI MS m/z 526,1 [M+H]+. Etapa E: 2-[4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo: A una mezcla de 2-[4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (178 mg, crudo, sal de TFA) y DlEA ^{( 3 60}mg, 2,78 mmol, 485 uL) en cH ²Cl²(5 mL) se añad¡ó prop-2-eno¡l prop-2-enoato (28,1 mg, 223 umol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 20 °C por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se apagó con soluc¡ón de NaHCO³saturado (5 mL) a 0 °C, y luego se extrajo con CH²Cl²(2 x 25 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Boston Green ODS 150*30 5u; fase móv¡l: [agua (0,225 %FA) - ACN]; B%: 27 % - 54 %, 10 m¡n).2-[4-[2-[[(2S)-1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-7-(1-naft¡l)-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡l-p¡peraz¡n-2-¡l]aceton¡tr¡lo (11,7 mg, 18,3 umol, dos etapas 6,58 % de rend¡m¡ento, 97,9 % de pureza, FA) se obtuvo como un sól¡do marrón. ESI MS m/z 580,2 [M+H]+.

EJEMPLO 253

2-(1-acr¡lo¡l-4-(7-(7-cloronaftalen-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo

Etapa A: í7-cloro-3.4-dih¡dronaftalen-1-¡l) trifluorometanosulfonato: A una mezcla de 7-clorotetralin-1-ona (2 g, 11,1 mmol, 1 eq) y DIEA (4.29 g. 33.2 mmol. 5.79 mL) en DCM (35 mL) se añadió Tf²O (4.69 g. 16.6 mmol. 2.74 mL) en una porción a 0 °C bajo N². La mezcla se agitó a 25 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO². Éter de petróleo/Acetato de etilo = 200/1 a 50/1). (7-cloro-3.4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanosulfonato (2.25 g. 7.02 mmol. 63.4 % de rendimiento.

97.6 % de pureza) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H NMR (400MHz. cloroformo-d) 8 = 7.32 (d. J = 2.0 Hz. 1H).

7.24 (dd. J = 2.0. 8.0 Hz. 1H). 7.12 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6.10 (t. J = 4.8 Hz. 1H). 2.88 - 2.80 (m. 2H). 2.53 (dt. J = 4.8.

8.0 Hz. 2H).

Etapa B: (7-cloro-1-naftil) trifluorometanosulfonato: A una mezcla de (7-cloro-3.4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanosulfonato (1.57 g. 5.02 mmol) en dioxano (35 mL) se añadió DDQ (2.28 g. 10.0 mmol) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 25 °C por 30 min. luego se calentó hasta 105 °C y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar 1.4-dioxano. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO². Éter de petróleo/Acetato de etilo = 200/1 a 50/1). (7-cloro-1-naftil) trifluorometanosulfonato (1.24 g.

3.94 mmol. 78.5 % de rendimiento. 98.7 % de pureza) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H NMR (400MHz. cloroformo-d) 8 = 8.05 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.87 - 7.83 (m. 2H). 7.57 - 7.47 (m. 3H).

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G. sustituyendo (7-cloro-1-naftil) trifluorometanosulfonato por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 586.1 [M+H]+.

EJEMPLO 254

2-[4-[7-(5-fluoro-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lpiperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G. sustituyendo 1-bromo-5-fluoronaftaleno por 1- bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 570.3 [M+H]+.

EJEMPLO 255

2- [4-[7-(7-metox¡-1-naft¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]-6,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1-prop-2-eno¡lpiperazin-2-i âcetonitrilo

Etapa A: (7-metox¡-3.4-d¡h¡dronaftalen-1-¡l)tr¡fluorometanosulfonato: a la solución de 7-metoxitetralin-1-ona (1 g, 5,67 mmol) y DIEA (2.20 g. 17.0 mmol. 2.97 mL) en DCM (15 mL) se añad¡ó Tf²O (2.40 g. 8.51 mmol. 1.40 mL) en forma de gotas. luego la mezcla se agitó a 20 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EtOAc from 1:0 a 100:1) para dar (7-metox¡-3.4-d¡h¡dronaftalen-1-¡l) tr¡fluorometanosulfonato (1.7 g. 5.24 mmol. 92.3 % de rend¡m¡ento. 95.0 % de pureza) como un ace¡te amar¡llo. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 = 7.06 (d. J=8.4 Hz. 1H). 6.75 (dd. J=2.4. 8.4 Hz. 1H). 6.66 (d. J=2.4 Hz. 1H). 6.45 (s. 1H). 3.80 (s. 3H). 3.04 - 2.96 (m. 2H). 2.68 (t. J=8.4 Hz. 2H).

Etapa 2: (7-metox¡-1-naft¡l)tr¡fluorometanosulfonato: una mezcla de (7-metox¡-3.4-d¡h¡dronaftalen-1-¡l) tr¡fluorometanosulfonato (1.7 g. 5.51 mmol) y DDQ (2.50 g. 11.0 mmol) en d¡oxano (30 mL) se ag¡tó a 105 °C por 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce (PE: EtOAc de 1:0 a 50:1) para dar (7-metox¡-1-naft¡l) tr¡fluorometanosulfonato (1.41 g. 4.14 mmol. 75.1 % de rend¡m¡ento.

90.0 % de pureza) como un ace¡te ¡ncoloro. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 = 7.84 (d. J=9.2 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J=2.4 Hz. 1H). 7.24 - 7.21 (m. 2H). 7.15 (d. J=2.4 Hz. 1H). 3.94 (s. 3H).

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G. sust¡tuyendo (7-metox¡-1-naft¡l) tr¡fluorometanosulfonato por 1-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)benzeno en la Etapa E y además sust¡tuyendo prop-2-eno¡l prop-2-enoato por cloruro de acr¡lo¡lo en la Etapa G. ESI MS m/z 582.4 [M+H]+.

EJEMPLO 256

1-(2-(metox¡met¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona

Etapa A: benzil 4-(4-(terc-butox¡carbon¡l)-3-(metox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: una soluc¡ón de terc-but¡l 2-(metox¡met¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (0.715 g. 3.10 mmol) en N.N-d¡met¡lacetam¡da (3 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo con ag¡tac¡ón y sól¡do benz¡l 2.4-d¡cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (1.00 g. 2.96 mmol) se añad¡ó en small porc¡ones. segu¡do por DIPEA (0.57 mL. 3.25 mmol. 1.1 eq.). La soluc¡ón resultante se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente sobre 1 hora. y luego se d¡v¡d¡ó entre agua (15 mL) y MTBE (50 mL). La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 x 10 mL). salmuera (10 mL). se secó sobre Na²SÜ⁴y se evaporó al vacío para dar un sól¡do amar¡llo (1.54 g. 98 %). ES+APCI MS m/z 532.3. [M+H]+.

Etapa B: benz¡l 4-(4-(terc-butox¡carbon¡l)-3-(metox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-(4-(terc-butox¡carbon¡l)-3-(metox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-cloro-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (500 mg. 0.940 mmol). (S)-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol (216 mg. 1.88 mmol). Cs²CÜ³(612 mg. 1.88 mmol) crudo y d¡oxano (0.5 mL) se enjuagó con n¡trógeno. El v¡al se tapó y se ag¡tó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL). la capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera (5 mL cada una). se secó sobre Na²SÜ⁴y se evaporó al vacío. El compuesto se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce. Red¡sep 40g. eluyendo con 4 a 10 % MeOH/DCM 0.2 %NH⁴OH para dar un sól¡do amar¡llo (197 mg. 34 %). ES+APCI MS m/z 611.4 [M+Hl+.

Etapa C: terc-but¡l 2-ímetox¡met¡l)-4-í2-ÍÍÍS)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrahidrop¡r¡dor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de benz¡l 4-(4-(terc-butox¡carbon¡l)-3-(metox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato (197 mg. 0.323 mmol). metanol (10 mL) y palad¡o sobre carbono (10 mg. 5 %. t¡po D tegussa E101 NO/W ) se desgas¡f¡có y se ag¡tó bajo h¡drógeno atmósfera (balón) por 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te (2 mL). se lavó con MeOH (3 x 3 mL). se evaporó al vacío. y se secó por evaporac¡ón con tolueno al vacío y al alto vacío para dar un sól¡do ¡ncoloro (150 mg.

98 %). ES+APCI MS m/z 477.2 [M+H]+.

Etapa D: terc-but¡l 2-(metox¡met¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: una mezcla de terc-but¡l 2-(metox¡met¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do-[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (150 mg. 0.315 mmol). Cs²CO³(308 mg. 0.944 mmol). d¡oxano (1 mL). 1-yodonaftaleno (0.0689 ml. 0.472 mmol) y metanosulfonato(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'.6'-d¡-¡-propox¡-1.1'-b¡fen¡l)(2-am¡no-1.1'-b¡fen¡l-2-¡l)palad¡o(N) (26.3 mg. 0.0315 mmol) (RuPhos-Pd-G3) se purgó con n¡trógeno. el frasco se tapó y se ag¡tó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó. se d¡v¡d¡ó entre EtOAc (15 mL) y agua (5 mL). la capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera (5 mL each). se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El compuesto se pur¡f¡có por cromatografía de gel de síl¡ce. Red¡sep 40g. usando 4 a 10 % MeOH 0.5 % NH⁴OH como eluyente para dar un sól¡do ¡ncoloro. 131 mg. ES+APCI MS m/z 603.3 [M+H]+.

Etapa E: 1-(2-(metox¡met¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona. Terc-but¡l 2-(metox¡met¡l)-4-(2-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (130 mg. 0.2157 mmol) se d¡solv¡ó en 1M ác¡do tr¡fluoroacét¡co en DCM. y la soluc¡ón resultante se dejó a temperatura amb¡ente por 1h. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre 2M Na²CO³(5 mL) y DCM (15 mL). y la capa orgán¡ca se evaporó al vacío. El sól¡do res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5 mL). se enfr¡ó en un baño de h¡elo-EtOH-CO²con ag¡tac¡ón a -30 °C y tr¡et¡lam¡na (0,09 ml, 0,64 mmol) se añadió, seguido por cloruro de acriloilo (0,035 ml, 0,43 mmol). Después 1 min a -30 °C la mezcla de reacción se apagó con NH⁴OH (0,05 mL) y se evaporó al vacío y se secó al alto vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 mL), se filtró a través de un tapón de algodón y se purificó por cromatografía de gel de sílice, Redisep 40g, eluyendo con 5 a 10 % MeOH/DCM 0,25 % NH⁴OH para dar un sólido incoloro (19,6 mg, 16 %). ES+APCI MS m/z 557,3, [M+H]+.

EJEMPLO 257

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

Etapa A: benzil 2-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato: en un vial de fondo cónico, una solución de benzil 4-(2-cloro-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,362 mmol) en dioxano (3616 pl, 0,362 mmol) se roció con Argón por 5 minutos. (S)-(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metanol (168 mg, ^{1 , 08}mmol), Cs2CO3 (353 mg, 1,08 mmol), Rhuphos Pd G3 (30,2 mg, 0,0362 mmol) se añadieron secuencialmente bajo Argón y se roció por a 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 100 °C por 1 hora. LC/MS mostró el completamiento de la reacción. EtOAc se añadió y se lavó con salmuera (2x). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El concentrado se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 0-20 % DCM/MeOH 2 % NH4OH. Todas las fracciones que contenían clean el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar benzil ²-(cianometil)-4-(2-(((S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (90 mg, 0,134 mmol, 37,0 % de rendimiento). ES+APCI MS m/z 672,4 [M+H]+.

Etapa B: 2-(4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: una soluc¡ón de benz¡l 2-(c¡anomet¡l)-4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato (90 mg. 0.13 mmol) en EtOH (1340 pl. 0.13 mmol) y THF (1340 pl. 0.13 mmol) se purgó con N²por 5 m¡n. A esta soluc¡ón se añad¡ó Palad¡o (36 mg. 0.033 mmol) (t¡po Degussa. 10 % en peso. 50 % H2O). y se tapó ¡nmed¡atamente y se purgó con N²por an ad¡c¡ónal 5 m¡n. La soluc¡ón luego se ag¡tó bajo H²¡ntroduc¡do med¡ante vacío segu¡do por pres¡ón de un balón. La mezcla luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora. LC/MS mostró el producto deseado. La mezcla se d¡luyó con MeOH y se f¡ltró a través de paquete de cel¡te. El f¡ltrado luego se concentró al vacío para proporc¡onar 2-(4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (71 mg. 0.13 mmol. 99 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 538.3 [M+H]+.

Etapa C: 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo: A una suspens¡ón de 2-(4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (71 mg. 0.132 mmol) en d¡clorometano (1320 pl. 0.132 mmol) a temperatura amb¡ente se añad¡ó cloruro de acr¡lo¡lo (10.7 pl. 0.132 mmol) segu¡do por Base de Hun¡g (46.1 pl. 0.264 mmol). La reacc¡ón luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 hora. LC/MS mostró el completam¡ento de la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El concentrado se suspend¡ó nuevamente en una mezcla 60:40 de ACN:H2O y se pur¡f¡có en el G¡lson (HPLC preparat¡va) eluyendo con 5-->95 % ACN/0.1 % TFA en agua/0.1 % TFA. Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron y se conv¡ert¡eron a base l¡bre con b¡carb saturado y los compuestos orgán¡cos se extrajeron con DCM. Los compuestos orgán¡cos se secaron sobre MgSO⁴y concentraron al vacío para dar 2-(1-acr¡lo¡l-4-(2-(((S)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-(naftalen-1-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo (15.7 mg. 0.0265 mmol. 20.1 % de rend¡m¡ento). ES+APCI MS m/z 592.4[M+H1+.

EJEMPLO 258

2-[4-[7-(1-¡soqu¡nol¡l)-2-[[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1-6.8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-1-prop-2-eno¡lp¡peraz¡n-2-¡l1aceton¡tr¡lo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromoisoquinolina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 553,3 [M+H]+.

EJEMPLO 259

2-[4-[7-(6-fluoro-1-naftil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

Etapa A: (6-fluoro-1-naftil) trifluorometanosulfonato: A una solución de 6-fluoronaftalen-1-ol (0,10 g, 617 umol) y DIEA (159 mg, 1,23 mmol, 215 uL) en diclorometano (3 mL) se añadió trifluorometilsulfonil trifluorometanosulfonato (191 mg, 678 umol, 112 uL,) a 0 °C. Después se agitó a 0 °C por 1 hora, la mezcla se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1 x 5 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar (6-fluoro-1-naftil) trifluorometanosulfonato (0,17 g, 543 umol, 88,1 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 8 = 8,10 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 2H).

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1(6-fluoro-1-naftil) trifluorometanosulfonato por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 570,3 [M+H]+.

EJEMPLO 260

2-[4-[7-(4-isoquinolil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 4-bromoisoquinolina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 553,1 [M+H]+.

EJEMPLO 261

2-[1-(2-metilprop-2-enoil)-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromonaftaleno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo 2-metilprop-2-enoil chloride por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 566,4[M+H]+.

EJEMPLO 262

2-[4-[7-(5-isoquinolil)-2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 5-bromoisoquinolina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 553,4 [M+H]+.

EJEMPLO 263

2-[1-[(E)-but-2-enoil]-4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-dihidro-5H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 1-bromonaftaleno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y cloruro de (£)-but-2-enoilo por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 566,4 [M+H]+.

EJEMPLO 264

2-[4-[2-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]-7-(5-quinolil)-6,8-dihidro-5H-piiido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoilpiperazin-2-il]acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 5-bromoquinolina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G. ESI MS m/z 553,4 [M+H]+.

EJEMPLO 265

2-(1-acriloil-4-(7-(3-metil-2-(trifluorometil)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 1-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)benzeno por 1-bromonaftaleno en la Etapa E ES+APCI MS m/z 584,3 [M+H]+.

EJEMPLO 266

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 147, Etapas F-J, usando (S)-(1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il)metanol en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 596,3 [M+H]+.

EJEMPLO 267

2-((S)-1-acriloil-4-(2-(((R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimi-din-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 234 usando (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 552,3 [M+H]+.

EJEMPLO 268

2-(1-acriloil-4-(2-(((2S,4R)-4-metoxi-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 220, (Etapas C-G), usando terc-butil (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato en lugar de (2S,4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-2-hidroximetilpirrolidina en la Etapa C. ES+APCI MS m/z 582,3 [M+H]+.

EJEMPLO 269

2-(1-acriloil-4-(2-(2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Ejemplo 147 sustituyendo 2-Dimetilamino-2-metil-1-propanol por (S)-(1-(cidopropilmetil)pirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI m S m/z 554,4 [M+H]+.

EJEMPLO 270

2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 147, Etapas F-J, usando (R)-N-Boc-2-hidroximetilmorfolina en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 568,3 [M+H]+. EJEMPLO 271

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 147, Etapas F-J, usando (S)-N-Boc-2-hidroximetilmorfolina en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 568,3 [M+H]+. EJEMPLO 272

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-4-metilmorfolin-3-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 147, Etapas F-J, usando terc-butil (R)-3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 568,3 [M+H]+.

EJEMPLO 273

2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-4-metilmorfolin-3-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 147, Etapas F-J, usando terc-butil (S)-3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 568,3 [M+H]+.

EJEMPLO 274

2-((S)-1-acriloil-4-(7-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2-(((R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 234, Etapas G-J usando (R)-(1 -metilpirrolidin-2 il)metanol en lugar de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol en la Etapa F y 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno por 1- bromonaftaleno en la Etapa H ES+APCI MS m/z 588,3 [M+H]+.

EJEMPLO 275

2- (1-acriloil-4-(7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 2-bromo-1-fluoro-3-(trifluorometil)benzeno por 1-bromonaftaleno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 588,3 [M+H]+.

EJEMPLO 276

2-(1-acriloil-4-(7-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno por 1-bromonaftaleno en la Etapa E. ES+APCI MS m/z 588,3 [M+H]+.

EJEMPLO 277

2-(1-acriloil-4-(7-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 210, Etapas E-G usando 1-bromo-3-cloro-2-(trifluorometil)benzeno por 1-bromonaftaleno en la Etapa E y THF en lugar de EtOH/THF en la Etapa F. ES+APCI MS m/z 604,3 [M+H]+.

EJEMPLO 278

2-(1-acriloil-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(quinolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210 Etapas E-G, sustituyendo 4-bromoquinolina por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 279

2-(1-acriloil-4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo N, N-dimetiletanolamina por (2S)-1 -Etil-2-pirrolidinil]metanol en la Etapa C y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 280

2-(4-(2-(3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-acriloilpiperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo 3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propan-1-ol por (2S)-1-Etil-2-pirrolidinil]metanol en la Etapa C y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 281

2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metanol por (2S)-1- Etil-2-pirrolidinil]metanol en la Etapa C y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 282

2- (1-(3-metilbut-2-enoil)-4-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo 1-bromonaftaleno por 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno en la Etapa E y 3-metilbut-2-enoil chloride por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 283

2-(1-acriloil-4-(2-(((R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo (2R)-1-Etil-2-pirrolidinil]metanol por (2S)-1-Etil-2-pirrolidinil]metanol en la Etapa C y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO 284

2-(1-acriloil-4-(2-(2-(dietilamino)etoxi)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 210, sustituyendo N, N-dietil-etanolamina por (2S)-1 -Etil-2-pirrolidinil]metanol en la Etapa C y además sustituyendo prop-2-enoil prop-2-enoato por cloruro de acriloilo en la Etapa G.

EJEMPLO A

Ensayo de modificación de KRas G12C

Este Ejemplo ilustra que los compuestos ilustrativos de la presente invención se unen covalentemente a KRas G12C mediante el uso de un ensayo de LCMS para detectar un aducto covalente del compuesto ilustrativo y KRAS G12C. La concentración de proteína de K-Ras (1-169) G12C, C51S, C80L, C118S cargados con GDP y K-Ras (1-169) G12C, C51S, C80L, C118S, Q61H cargados con GTP se ajustó a 2 pM en K-Ras Tampón de ensayo (HEpES 25 mM, NaCl 150 mM, MgCl25 mM y octil p-glucopiranósido 10 mM a pH 7,5). Después se transfirió una alícuota de 10 pL de cada solución de proteína a una placa de microtitulación de 384 pocillos. Se generaron reservas de compuestos iniciales a cincuenta veces su concentración final deseada del ensayo en DMSO.

Los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) se diluyeron 25 veces en tampón de ensayo de K-Ras hasta un final de dos veces su concentración final. Después se añadió una alícuota de 10 pL de cada solución de compuesto diluido a cada una de las soluciones de proteína en la placa de microtitulación para iniciar la reacción. Las concentraciones finales típicas del compuesto fueron 3,0, 5,0 y 25,0 pM. En cada momento, las reacciones se inactivaron con 20 pL de una solución de ácido acético 25 mM. Los criterios de valoración habituales del ensayo fueron 15, 180 y 1440 minutos. Una vez que se inactivaron todas las reacciones, las placas se sellaron con calor y las muestras se inyectaron en un sistema LC/MS para la adquisición de datos.

La recopilación de datos se realizó en un espectrómetro de masas preciso Agilent 6520 Q-TOF. Las muestras se inyectaron en su fase líquida en una columna de fase inversa C-3 para eliminar el tampón de ensayo y preparar las muestras para el espectrómetro de masas. Las proteínas se eluyeron de la columna mediante el uso de un gradiente de acetonitrilo y se alimentaron directamente al analizador de masas. El análisis inicial de datos en bruto se llevó a cabo en el programa informático Agilent MassHunter inmediatamente después de la adquisición de datos.

El análisis de datos sin procesar de la proteína intacta fue exclusivamente una deconvolución de los múltiples estados de carga de cada proteína en solución mediante el uso de una deconvolución de entropía máxima proporcionada en Mass Hunter. Para minimizar la complejidad, solo se consideraron para el análisis los datos sobre intervalos de masa limitados, con un mínimo de intervalos de etapas de masa de un Dalton. Las alturas de todas las masas identificadas durante el análisis de datos sin procesar se exportaron para analizarlas más a fondo en el programa informático de análisis de datos Spotfire®.

El análisis de datos final fue un proceso de múltiples etapas en el paquete del programa informático de análisis de datos Spotfire®. Brevemente, cada masa de proteína se calculó como un porcentaje de la señal total de esa muestra, ese porcentaje se normalizó después al porcentaje de señal de la proteína en ausencia de compuestos reactivos. Esas señales normalizadas se informaron como porcentaje normalizado de control (POC). Un valor de POC aumentado indica un compuesto que muestra un mayor grado de modificación en una condición determinada en comparación con otros compuestos en las mismas condiciones. Los resultados de los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) ensayados a una concentración de 5 pM durante 3 horas se muestran en la Tabla 1. Clave: "A" < 25 % de POC; "B"> 25 % de POC - < 50 % de POC; "C"> 50 % de POC y ND = no determinado.

Tabla 1

(continuación)

(Continuación)

(Continuación)

EJEMPLO B

Inhibición del crecimiento celular dependiente de KRas G12C

Este ejemplo ilustra que los compuestos ilustrativos de la presente invención inhiben el crecimiento de líneas de células tumorales que expresan KRas G12C.

La inhibición celular de KRAs G12C por compuestos ilustrativos de la presente invención se determinó mediante medición de la cantidad de un marcador secuencia abajo de la actividad de KRas, ERK fosforilado ("Phospho-ERK"). Las células NCI-H358 (ATCC CRL-5807) expresan KRas G12C y se cultivaron en medio RPMI complementado con suero bovino fetal al 10 %, penicilina/estreptomicina y HEPES 10 mM. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a una concentración de 50000 células/pocillo y se dejaron adherir durante 8-12 horas. Después se añadieron los compuestos diluidos a una concentración final de DMSO al 0,5 %. Después de 3 horas, se retiró el medio, se añadieron 150 pL de formaldehído al 4 % y las placas se incubaron durante 20 minutos. Las placas se lavaron con PBS y se permeabilizaron mediante el uso de 150 pL de metanol al 100 % enfriado con hielo durante 10 minutos. La unión del anticuerpo inespecífico a las placas se bloqueó mediante el uso de 100 pl de tampón de bloqueo Licor (Li-Cor Biotechnology, Lincoln NE) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las muestras de control positivo y las muestras que carecen de células se procesaron en paralelo con muestras de prueba como patrones.

La cantidad de Fosfo-ERK se determinó mediante el uso de un anticuerpo específico para la forma fosforilada de ERK y se comparó con la cantidad de GAPDH. Los anticuerpos primarios usados para la detección se añadieron como sigue: Phospho-ERK (Cell Signalling cs9101) diluido 1:500 y GAPDH (Millipore MAB374) diluido 1:5000 en Licor block Tween 20 al 0,05 %. Las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con PBS Tween 20 al 0,05 %.

Los anticuerpos secundarios usados para visualizar los anticuerpos primarios se añadieron como sigue: Anti-conejo-680 diluido 1:1000 y Anti-ratón-800 diluido 1:1000 en Licor Block Tween 20 al 0,05 % y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con PBS Tween 20 al 0,05 %. Se añadió una alícuota de 100 pL de PBS a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas LICOR AERIUS.

La señal de pERK (Thr202/Tyr204) se normalizó con la señal de GAPDH y se calculó el porcentaje de los valores de control de DMSO. Los valores de IC⁵⁰se generaron mediante el uso un ajuste de 4 parámetros de la curva de respuesta a la dosis. Los resultados de los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) se muestran en la Tabla 2. Clave: "A" > 0,001 - < 1 pM; "B"> 1 pM y ND = no determinado.

Tabla 2

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

Si bien la invención se ha descrito en relación con modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de realizar modificaciones adicionales y esta solicitud está destinada a cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención al seguir, en general, los principios de la presente invención e al incluir las desviaciones de la presente descripción que entran dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica a la que pertenece la invención y que pueden aplicarse a las características esenciales expuestas anteriormente, y como sigue en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde:

X es un anillo espirocíclico o con puente, monocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 4-12 miembros, en donde el anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado está sustituido opcionalmente con uno o más R8;

Y es un enlace, O, S o NR5;

R1 es -C(0)C(RA) --------------- C(RB)P o -S02C(RA) --------------- C(RB)P;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo, -Z-NR5R10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los Z, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R9;

Z es alquileno C1 - C4;

cada R3 es independientemente alquilo C1 - C3, oxo o haloalquilo;

L es un enlace, -C(O)- o alquileno C1-C3;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más R6 o R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C3;

R6 es cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituido opcionalmente con uno o más R7;

cada R7 es independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo C1 - C6, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, amino, ciano, heteroalquilo, hidroxialquilo o Q-haloalquilo, en donde Q es O o S;

R8 es oxo, alquilo C1 - C3, alquinilo C2 - C4, heteroalquilo, ciano, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)², -N(R5)², en donde el alquilo C1 - C3 puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno, -OR5, -N(^r5)²o heteroarilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, oxo, acilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, halógeno, alquilo C1 -C6, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, dialquilaminilo, dialquilamidoalquilo o dialquilaminilalquilo, en donde el alquilo C1 - C6 puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo;

cada R10 es independientemente hidrógeno, acilo, alquilo C1 - C3, heteroalquilo o hidroxialquilo;

RA está ausente, es hidrógeno o alquilo C1 - C3;

cada RB es independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C3, alquilaminilalquilo, dialquilaminilalquilo o heterociclilalquilo;

m es cero o un número entero entre 1 y 2;

p es uno o dos; y en donde,

cuando - — es un triple enlace, entonces RA está ausente, RB está presente y p es igual a uno,

o cuando---------------es un doble enlace, entonces RA está presente, RB está presente y p es igual a dos, o RA, RB y los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5-8 miembros parcialmente saturado sustituido opcionalmente con uno o más R7

El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1-X es:

en donde el anillo piperazinilo está sustituido opcionalmente con R8; preferentemente

en donde R1 es -C(0)C(RA) —------------- C(RB)P, en donde —------------- es un triple enlace RA está ausente, p es

uno y RB es alquilo C1-C3, o —------------- es un doble enlace, RA es hidrógeno o alquilo C1-C3, p es dos y cada RB es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, dialquilaminilalquilo o heterocidilalquilo; y/o

en donde R1 es -C(O)CH=CH2; y/o

en donde Y es O.

El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2 es heterociclilalquilo;

preferentemente en donde el heterociclilo del heterociclilalquilo es independientemente azetidinilo, metilazetidinilo, difluoroazetidinilo, tetrahidropirano, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, diemetilpirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, cicloalquilalquilpirrolidinilo, hidroxipirrolindinilo, fluoropirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, metoxietilpirrolidinilo, (N-metil)metoxipirrolidinilo, piperazinilo, dimetilaminilpirrolidinilo, morfolinilo, metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, piperdinilo, metilpiperidinilo acilpiperdinilo, cianopiperdinilo, cicloalquilpiperdinilo, halopiperdinilo, dihalopiperdinilo, fluoropiperdinilo, difluoropiperdinilo, alcoxipiperdinilo, pirrolidonilo, piperidinonilo, tiomorfolinilo-1,1-dióxido, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo o azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo; o donde R2 es -ZR5R10; y/o

en donde R4 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más R7,

preferentemente en donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo sustituidos opcionalmente con uno o más R7.

El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en donde R4 es heteroarilo;

preferentemente en donde el heteroarilo es piridinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzo[d]tiazolilo.

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde R4 es aralquilo sustituido opcionalmente con uno o más R7; y/o

en donde L es un enlace; y/o

en donde R8 es heteroalquilo, alquinilo C2-C4, o alquilo C1 - C3 sustituidos opcionalmente con -OR5, ciano o heteroarilo, preferentemente en donde R8 es alquilo C1 - C3 sustituido con -OR5;

con mayor preferencia en donde R8 es oxazolilmetilo.

El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula I-B:

donde el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con R8, y R1 R3, R4, R9, L y m son como se definen en la reivindicación 1.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R2 es heterociclilalquilo,

preferentemente en donde la porción heterociclilo del heterociclilalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiomorfolinil-1,1-dióxido, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo o azabicyclo[2.2.1]heptan-2-ilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R9; y/o

en donde R8 es heteroalquilo, alquinilo C2-C4 o alquilo C1 - C3 sustituido opcionalmente con -OR5, ciano o heteroarilo; y/o en donde L es un enlace y R4 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R6 o R7; y/o en donde R4 es fenilo o naftilo, en donde cada uno del fenilo y naftilo está sustituido opcionalmente con uno o más R7.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1-X es:

en donde A y B son un sistema de anillos espirocíclicos, en donde A y B son iguales o diferentes y representan independientemente un sistema de anillos saturados de 4-6 miembros sustituidos opcionalmente con uno o más R8.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R4 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más R7;

preferentemente en donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo sustituidos opcionalmente con uno o más R7.10

10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde L es un enlace; y/o

en donde el sistema de anillos espirocíclicos formado por A y B se selecciona del grupo que consiste en:

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto se selecciona del grupo Ċ

que consiste en:

12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento del cáncer.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Vías biliares: carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma medular, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa cecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma; preferentemente en donde el cáncer es un cáncer asociado a KRas G12C; y/o en donde el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas.