JP2019516718A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。本発明は、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を非可逆的に阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。

Description

発明の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／３３８，１１６号、および２０１７年１月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／４４４，６１４号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて優先権の利益を主張する。このそれぞれの特許仮出願の全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。本発明は、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を非可逆的に阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。
カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、小さいＧＴＰアーゼであり、癌遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達し、細胞増殖を含む種々のプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を反復する分子スイッチとして機能する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１、を参照）。
悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上も前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１−６６４、を参照）。ＫＲａｓの異常発現は、全癌の最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらす発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５〜３０％で報告されている（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８−９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８、を参照）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２および１３の位置でミスセンス変異を生ずる一塩基置換は、肺腺癌において約４０％のこれらのＫＲａｓドライバー変異を含み、Ｇ１２Ｃ塩基転換は最も多い活性化変異である（例えば、Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０１２ Ｓｅｐ ２６．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５、を参照）。
悪性腫瘍におけるＫＲＡｓのよく知られた役割と、種々の腫瘍型でのＫＲａｓのこれらの高頻度変異の発見により、医薬品業界にとって、ＫＲａｓが癌治療のための極めて魅力的な標的になった。癌の処置のためのＫＲａｓ阻害剤の開発に対する３０年にわたる多くの発見努力にもかかわらず、ＫＲａｓ阻害剤は、規制認可を得るのに十分な安全性および／または効力を示さなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１）。
ＫＲａｓを標的とした多くの努力が失敗に帰したとはいえ、ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、現在も強く望まれており、また、研究も続けられている。これらには、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを破壊する化合物（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８、を参照）、およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを標的とする化合物（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８−５５１、を参照）などが含まれる。ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤の開発に対する関心と努力が継続されていることは明らかである。
したがって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ媒介癌を処置するための十分な効力、安定性および／または安全性を示す新規ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を開発する必要性が存在する。本発明の化合物と組成物は、選択的ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を提供することにより、好都合にも、１つまたは複数の前に記載の欠点を克服する。
Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１−６６４ Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８−９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８ Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０１２ Ｓｅｐ ２６．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１ Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８ Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８−５５１
本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2019516718
 式（Ｉ）
または薬学的に許容可能なその塩により表され、式中、
Ｘは、４〜１２員飽和または部分飽和単環、架橋環またはスピロ環であり、該飽和または部分飽和単環は、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよく；
Ｙは結合、またはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ５であり；
Ｒ１は、
Figure 2019516718
 または
Figure 2019516718
 であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
それぞれのＲ３は、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ５は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ７は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ９は、独立に、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、該１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ１０は、独立に、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、ゼロであるか、１または２の整数であり；
ｐは、１または２であり、
さらに、
Figure 2019516718
 が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
または、
Figure 2019516718
 が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、またはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
式Ｉ−Ａ：
Figure 2019516718
 式Ｉ−Ａ
を有する式Ｉの化合物も同様に含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。
式Ｉ−Ｂ：
Figure 2019516718
 式Ｉ−Ｂ
を有する式Ｉの化合物も同様に含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロシクリルアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。
本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、細胞のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法が提供され、該方法は、該細胞を式Ｉ、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物と接触させることを含む。一実施形態では、該接触はインビトロで行われる。一実施形態では、該接触はインビボで行われる。
また、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法も本明細書で提供され、該方法は、細胞を有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または本明細書で定義されるその医薬組成物と接触させることを含む。
また、患者の癌を処置する方法も提供され、該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の処置を必要としている患者を処置する方法も本明細書で提供され、該方法は、該患者に治療有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されるその医薬組成物を投与することを含む。
また、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または治療に使用するために本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または癌の処置に使用するために本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の処置に使用するための、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、癌の処置のための薬物の製造において本明細書で定義される、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬物の製造において本明細書で定義される、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の処置のための薬物の製造において本明細書で定義される、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、癌の処置を必要としている患者を処置する方法も本明細書で提供され、該方法は、（ａ）該癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌である）ことを判定すること；および（ｂ）該患者に治療有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物または薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物を投与することを含む。
また、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスも本明細書で提供される。
また、本明細書で定義される化合物を調製するプロセスにより得られる、式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も本明細書で提供される。
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤に関する。本発明は、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を非可逆的に阻害する化合物、治療有効量の該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。
定義
特に記載がない限り、本明細書に使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解される意味と同様の意味を有する。本明細書で参照された全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でグリシンのシステインによるアミノ酸置換を含む変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を意味する。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の帰属は、ユニプロットＫＢ／スイスプロットＰ０１１１６：バリアントｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されたアミノ酸配列を基準にしている。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される本発明の化合物を意味する。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の全てまたは一部を負に調節するまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加物を形成することによりこれに非可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれにより媒介されるか、またはそれを有する疾患または障害を意味する。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の非限定的例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌である。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は同じ意味で用いられ、任意の動物を意味し、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、処置および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験しているおよび／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有すると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍（単一または複数）を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、腫瘍は、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを用いてそのように特定されている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子関連癌を有すると疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍があることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示している）。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌を有すると疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌の１つもしくは複数の症状を有している患者、および／またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌を発症する危険性が高い患者）由来の試料（例えば、生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有しているかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えばＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、該アッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて実施される。
「規制当局」という用語は、医薬品の医療への使用を国により承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。
用語の「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
用語の「アシル」は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で採用される用語の「アルキル」は、１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
用語の「ハロアルキル」は、１個または複数の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。
用語の「ハロアルキルオキシ」は、−Ｏ−ハロアルキルを意味する。
「アルキレン」基は、上記で定義のアルキル基で、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル基である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられる。
用語の「アルコキシ」は、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
本明細書で用いられる用語の「シクロアルキル」には、３〜１２個の炭素、例えば、３〜８個の炭素、さらなる例として、３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、シクロアルキル基は、さらに任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
用語の「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基で、鎖中の１個または複数の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、−アルキル−ＯＨを意味する。
用語の「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義のアルキル基で、２つの炭素原子がそれぞれヒドロキシル基で置換されているアルキル基を意味する。
用語の「アルキルアミニル」は、−ＮＲＸ−アルキルを意味し、ＲＸは水素である。一実施形態では、ＲＸは水素である。
用語の「ジアルキルアミニル」は、−Ｎ（Ｒｙ）２を意味し、それぞれのＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
用語の「アルキルアミニルアルキル」は、−アルキル−ＮＲＸ−アルキルを意味し、ＲＸは水素である。一実施形態では、ＲＸは水素である。
用語の「ジアルキルアミニルアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２を意味し、それぞれのＲｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されてもよい。
「アリール」基は、任意に置換されてもよい１〜３個の芳香環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのどちらも、独立に、任意に置換されてもまたは非置換であってもよい。アラルキル基の一例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、これには、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。置換アラルキルの一例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」基は、約３〜約１２個の原子、例えば、４〜８個の原子を有する環構造であり、１個または複数の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環または架橋環系であってよい。ヘテロ環基は、１つまたは複数の位置の炭素または窒素上で、Ｒ７で任意に置換されてもよく、Ｒ７は式Ｉに対して定義されている。ヘテロ環基はまた、独立に、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで任意に置換されてもよく、または硫黄上で、オキソまたは低級アルキルで任意に置換されてもよい。ヘテロ環基の例には、限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４−ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシド、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタンおよびオキサアザビシクロヘプタンが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に連結された本明細書で定義のヘテロシクリル基を意味し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し；環状配列中で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される環あたり１〜３個のヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、これらのどちらも、独立に、任意に置換されてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリールアルキル基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
本明細書で使用される場合、「有効量」の化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」の化合物は、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病気の進行を停止するまたは食い止める、またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。
本明細書で使用される場合、処置は、病気、障害または疾患の症状または病態を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の方法を意味する。処置はまた、本明細書の組成物の何らかの薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続的であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を意味する。
化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2019516718
 式（Ｉ）
で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供され、式中、
Ｘは、４〜１２員飽和または部分飽和単環、架橋環またはスピロ環であり、該飽和または部分飽和単環は、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよく；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、
Figure 2019516718
 または
Figure 2019516718
 であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
それぞれのＲ３は、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ５は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ７は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ９は、独立に、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、該１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ１０は、独立に、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、ゼロであるか、１または２の整数であり；
ｐは、１または２であり、
さらに、
Figure 2019516718
 が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
または、
Figure 2019516718
 が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、またはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１−Ｘは：
Figure 2019516718
 であり、式中、Ｒ１は、式Ｉに対し定義されており、ピペリジニル環は、Ｒ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２で任意に置換されてもよく、それぞれのＲ５は独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 2019516718
 であり、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉに対し定義した通りである。一実施形態では、Ｒ１は：
Figure 2019516718
 であり、
Figure 2019516718
 は、三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は：
Figure 2019516718
 であり、
Figure 2019516718
 は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、それぞれのＲＢは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、前記ＲＢの１つは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、もう１つのＲＢは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ５であり、Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される。一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２はヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、アルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい。一実施形態では、任意に置換されてもよいアルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは、メチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルエチル、メチルエチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルから独立に選択される。一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ５であり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個または複数のＲ９の非限定的例には、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいＲ２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル（例えば、フルオロピペルジニル）、ジハロピペルジニル（例えば、ジフルオロピペルジニル）、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルが挙げられる。
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分はピリジニルである。
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は−ＺＲ５Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシから独立に選択される。
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は水素、ヘテロシクリルまたはアリールであり、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は水素である。
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は、メチル、ハロゲンまたはジメチルアミノで任意に置換されてもよいヘテロシクリルである。Ｒ２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいアリールである。一実施形態では、アリールは、ヘテロシクリルアルキルで置換されたフェニルである。
特定のその他の実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ４はアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよい。Ｒ７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立に選択される１〜３個のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されたフェニルである。
一実施形態では、Ｒ４はアリールであり、アリールは１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立に選択される１〜３個のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。
一実施形態では、アリールは１個または複数のハロゲンで任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されたナフチルである。
一実施形態では、Ｒ４は１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール、場合により、インドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個または複数のＲ７で置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。
一実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ４はアラルキルである。特定の実施形態では、アラルキルはベンジルである。他の実施形態では、ベンジル基のアルキルは、ヒドロキシアルキルで任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌは結合である。
一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はオキソである。
一実施形態では、Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ａ：
Figure 2019516718
 を有する化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、それぞれのＲ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５およびＲ１０はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立に選択される１〜３個のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立に選択される１〜３個のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは１個または複数のハロゲンで任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されたナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはキノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはキノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換される。一実施形態では、Ｒ８は、シアノまたはヒドロキシルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ｂ：
Figure 2019516718
 式Ｉ−Ｂ
を有する化合物を含み、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロシクリルアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。一実施形態では、それぞれのＲ９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、それぞれのＲ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立に選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立に選択される１〜３個のＲ７基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７基で置換されたナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立に選択される１〜３個のＲ７置換基で任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは１個または複数のハロゲンで任意に置換されてもよいナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されたナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはキノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはキノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換される。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換される。一実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
一実施形態では、Ｘは飽和架橋環系である。架橋環系の非限定的例には、ジアザビシクロヘプタンおよびジアザビシクロオクタンが挙げられる。特定の実施形態では、Ｘは飽和架橋環系であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。一実施形態では、架橋環系は、Ｒ８から独立に選択される１個または２個の基で置換され、Ｒ８は式Ｉで定義されている通りである。一実施形態では、架橋環系は非置換である。一実施形態では、架橋環系は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
一実施形態では、Ｒ１−Ｘは：
Figure 2019516718
 であり、式中、ＡおよびＢは、スピロ環系であり、ＡおよびＢは同じまたは異なり、独立に４〜６員飽和環系を表し、環は１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよく、Ｒ８は式Ｉで定義されている通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態では、環ＡおよびＢは非置換である。
一実施形態では、スピロ環系は非置換である。スピロ環系の非限定的例には：
Figure 2019516718
 が挙げられる。
特定の実施形態では、ＡおよびＢがスピロ環系を表す場合、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立にＲ９で任意に置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立に１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、および−ＺＲ５Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ１０は式Ｉで定義された通りである。
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立にＲ９で任意に置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立に１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい。Ｒ９の非限定的例には、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミドアルキルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよいアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはＱ−ハロアルキルから独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、ＱはＯまたはＳである。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびメチルチオから独立に選択される１個または複数のＲ７置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルである。
一実施形態では、Ｒ４は、アミノで任意に置換されてもよいイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はアラルキルである。特定の実施形態では、アラルキルはベンジルである。一実施形態では、アラルキルはベンジルであり、アルキル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで置換されている。
式（Ｉ）、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物の非限定的例は、下記からなる群より選択される。
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
ならびに薬学的に許容可能なこれらの塩。一実施形態では、式Ｉの化合物には、上記化合物のトリフルオロ酢酸塩が含まれる。式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂの化合物は、医薬組成物中に配合し得る。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤および薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において周知の任意の方法により処方し得、また、限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含む任意の経路により投与するために調製し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院で静脈内に投与される。一実施形態では、投与は経口による経路であってよい。
キャリアの特性は投与経路に依存することになる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合し、有効成分（単一または複数）の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。したがって、本発明の組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知のその他の物質を含み得る。薬学的に許容可能な製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０、に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語の薬学的に許容可能な塩は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示す、または望ましくない毒性作用を示さない塩を意味する。このような塩類の例には、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）との酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。化合物はまた、当業者に既知の薬学的に許容可能な四級塩としても投与でき、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の四級アンモニウム塩が含まれ、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、これには、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート）が含まれる。
活性化合物は、処置される患者に深刻な毒作用を生ずることなく治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤中に含められる。一実施形態では、すべての上記状態に対し、活性化合物の用量は、１日当たり、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントの１キログラム体重当たり、０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適なキャリア中の０．０１〜３％重量／重量の範囲である。薬学的に許容可能な誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算できる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は誘導体の重量を用いて上記のように推定でき、または当業者に既知の他の手段で推定できる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用し得る。
使用方法
さらに別の態様では、本発明は、細胞のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供し、該方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物、薬学的に許容可能なその塩または該化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触はインビトロで行われる。一実施形態では、接触はインビボで行われる。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中で、示した部分を一緒にすることを意味する。例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを有するヒトなどの個体または患者への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物と接触させて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を負に調節する。他の実施形態では、治療有効量の薬学的に許容可能な塩または式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂの化合物を含む医薬組成物を使用し得る。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、本明細書に記載の方法は、細胞内の高められたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性から生じた望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞は、特定の治療計画に従って単回投与または複数投与で接触され、目的のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの負の調節を達成し得る。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、下記実施例Ａに記載の方法を含む、既知の方法を用いてインビトロでモニターし得る。さらに、細胞中の代表的化合物の阻害活性は、例えば、下記実施例Ｂに記載のものを含むリン酸化ＥＲＫの量によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、処置の有効性を評価することにより、モニターし得、したがって、投与量は開業医により調節し得る。
別の態様では、癌の処置を必要としている患者を処置する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物、薬学的に許容可能なその塩、または該化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む。
本明細書で提供される前記組成物および方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌の処置を必要としている患者の処置に使用し得、該処値は、治療有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂの化合物、薬学的に許容可能なその塩、または該化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌は肺癌である。
本明細書で提供される前記組成物および方法は、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む種々の癌の処置に使用し得る。より具体的には、本発明の組成物および方法により処置し得る癌には、限定されないが、細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌ならびに肉腫などの腫瘍型が挙げられる。より具体的には、これらの化合物は下記の癌の処置に使用できる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋肉腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道系：胆嚢癌、乳頭癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫。特定の実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。
投与濃度および患者への投与経路は、処置される癌に応じて変化する。化合物、薬学的に許容可能なその塩およびこのような化合物および塩を含む医薬組成物はまた、その他の抗新生物化合物、例えば、化学療法剤と共に同時投与し得、または照射もしくは外科的処置などのその他の処置と組み合わせて、術前もしくは術後に補助剤として、使用し得る。
また、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または治療に使用するために本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または癌の処置に使用するために本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物も本明細書で提供される。
また、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の処置に使用するために本明細書で定義されるその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、癌の処置のための薬物の製造において本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬物の製造において本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の処置のための薬物の製造において本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
また、癌の処置を必要としている患者を処置する方法も本明細書で提供され、該方法は、（ａ）該癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌である）ことを判定すること（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）；および（ｂ）該患者に治療有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物または薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物を投与することを含む。
当業者は、一般に許容される適切な既知の細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、試験化合物の所与の障害を処置または防止する能力が予測されることを理解するであろう。
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験を、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って履行し得ることをさらに理解するであろう。
反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成法および反応スキームを用いて、または他の試薬および当業者に周知の従来の方法を用いて、市販の試薬から調製し得る。
例えば、本発明の化合物は、一般的反応スキームＩおよびＩＩに従って調製し得る。
一般反応スキーム
Figure 2019516718
 スキームＩ
ＬおよびＹが結合であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（１）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（２）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、化合物（２）のＢｏｃ基が、当該技術分野において既知の条件を用いて、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、除去され、化合物（３）が得られる。ステップＣでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレート、を用いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ２ＤＢＡ３／キサントホスなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ４を導入して、化合物（４）を得る。ステップＤでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ２の存在下で、Ｐｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘ化合物（４）の保護基を除去して、化合物（５）を得る。最終ステップＥでは、例えば、式
Figure 2019516718
 もしくは
Figure 2019516718
 を有する酸塩化物、
または式
Figure 2019516718
 を有する無水物で処理することにより、Ｒ１を導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルまたはアクリロイル無水物およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ４はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。
スキーム１に対して上記で示し、説明した化合物（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2019516718
 スキームＩＩ
Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（６）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（７）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、求核試薬、例えば、ジオキサンなどの極性溶媒中で（Ｓ）−１−（ジメチルアミノプロパン）−２−オ−ルによる塩素の置換により置換基−Ｙ−Ｒ２を導入し、化合物（８）を得る。ステップＣでは、Ｂｏｃ基が、当該技術分野において既知の条件を用いて、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、除去され、化合物（９）が得られる。ステップＤでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレート、を用いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ２ＤＢＡ３／ＢＩＮＡＰなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ４を導入して、化合物（１０）を得る。ステップＥでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ２の存在下で、Ｐｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘの保護基を除去して、化合物（１１）を得る。ステップＦでは、例えば、式
Figure 2019516718
 もしくは
Figure 2019516718
 を有する酸塩化物、
または式
Figure 2019516718
 を有する無水物で処理することにより、Ｒ１を導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルまたはアクリロイル無水物、およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ４およびＲ２はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。
スキーム２に対して上記で示し、説明した化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）は、式Ｉ、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。
したがって、式Ｉの化合物の調製プロセスも提供され、該プロセスは、
（ａ）Ｙは結合であり、Ｒ２は水素である式Ｉの化合物のために、式５
Figure 2019516718
 （式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉで定義された通り）の化合物を、式
Figure 2019516718
 もしくは
Figure 2019516718
 を有する酸塩化物
または式
Figure 2019516718
 （式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること；または
（ｂ）Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である式Ｉの化合物のために、式（１１）
Figure 2019516718
 （Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外であり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された通り）の化合物を、式
Figure 2019516718
 もしくは
Figure 2019516718
 を有する酸塩化物、
または式
Figure 2019516718
 （式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること、および
場合により、その塩を成形すること、を含む。
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、同一の構成でそれらの原子の空間的配置が異なる異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用し得、または市販の試薬を用いて、および当業者によく知られた立体異性体およびエナンチオマーの従来の単離方法、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフＨＰＬＣカラムを用いて、製造業者説明書に従って、個々の成分／異性体を分離し得る。あるいは、本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するための光学的に純粋なキラル試薬および中間体を用いて合成し得る。特に指示がない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。特に指示がない限り、特許請求の範囲を含む本明細書が本発明の化合物に言及する際はいつでも、用語の「化合物」は、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体を包含するものと理解されるべきである。
以下に示す実施例は、さらなる特定の本発明の実施形態を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
中間体１
Figure 2019516718
 ３−ヒドロキシナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１０１ｇ、４４．８３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この溶液にクロロ（メトキシ）メタン（３．７４５６ｍｌ、４９．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１．７４５ｍＬ、６７．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で４時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで分配し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。濃縮物質を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラムにジクロロメタンと共にロードし、順相クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、溶出液：０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．７８５ｇ、３５．０４５ｍｍｏｌ、７８．１７１％収率）を得た。
中間体２
Figure 2019516718
 ７−ブロモナフタレン−２−オール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて順相クロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。
中間体３
Figure 2019516718
 ２−ブロモ−３−フルオロフェノール（１４２２ｍｇ、７．４４５ｍｍｏｌ）の２２ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（３２７．６ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（６７８．６μＬ、８．９３４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした４０グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１．４５ｇ、８３％）。
中間体４
Figure 2019516718
 ３−ブロモ−４−フルオロフェノール（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の５．１ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（１５６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした２４グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１２０ｍｇ、２９．８％）。
中間体５
Figure 2019516718
 ４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、反応混合物を窒素でパージした。反応物を２０分間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。水中に注ぎ込むことにより、反応物をクエンチし、水層を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．８７ｇ、７９％）を得た。
中間体６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した後、無水ジメチルアミンで数分間スパージした。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で２０分間濃縮し、（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、９８．２％収率）を得た。
中間体７
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オール
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（２．１１１ｍＬ、３０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．４９０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オール（２．４７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、９８．８０％収率）を得た。
中間体８
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（４．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を得た。
中間体９
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
シールドチューブ中で、Ｒ−（３）−メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（７７５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。
中間体１０
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
シールドチューブ中で、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（７８１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、６７．５％収率）を得た。
中間体１１
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（０．６０９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１．２９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を得た。
中間体１２
Figure 2019516718
 ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
塩化リチウム（２４６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（１２６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、０℃で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ２−メチル ４−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を一晩撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および有機抽出物を濃縮し、白色残留物を得て、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（無勾配のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１５．６％収率）を得た。
中間体１３
Figure 2019516718
 （Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（７８μＬ、１３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３当量）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージし、密閉して室温で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＴＦＡで酸性化後、高真空下で２日間乾燥した。残留物をエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、水（０．５ｍＬ）希釈後、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）で塩基化した。層を分離させ、上層をＮａＯＨ上で注意深く乾燥した。エーテル溶液を窒素下で留去し、粗製（Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、６９．２４％収率）を無色油として得た。
中間体１４
Figure 2019516718
 （Ｒ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）−２−メチルピペリジン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体１５
Figure 2019516718
 （Ｓ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｓ）−３−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体１６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）−３−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体１７
Figure 2019516718
 ３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オール
ホモモルホリン（０．２５０ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．９４３ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．２４５９ｍＬ、２．７１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。炭酸カリウム（０．６８３２ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過して、集めた固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オール（０．２７２ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
中間体１８
Figure 2019516718
 ３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オール
ホモモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１７の方法に従って合成した。
中間体１９
Figure 2019516718
 ２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、４−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体２０
Figure 2019516718
 ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体２１
Figure 2019516718
 （Ｓ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、Ｓ−３−フルオロピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１３の方法に従って合成した。
中間体２２
Figure 2019516718
 ベンジル ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、続けて、２−メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ２ＳＯ４）を固体として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集した。濾液を分離させ、有機層を水（１ｘ３００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を窒素下で加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ、２．００当量）、続けて、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬｘ３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ、１５．０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、高速で撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８に調節した。有機層を水（１ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮してベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、９３．２％収率、９８．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気と窒素によるパージを３回繰り返した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５／１）で精製してベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度、１．００当量）を窒素下、０℃で加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→１０／１）で精製してベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ステップＡ：１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン：（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１．００当量）および１−ピペラジン−１−イルエタノン（８．００ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、３．６２当量）をマイクロ波チューブに入れた。シールドチューブを１５０℃で１時間マイクロ波下で加熱した。混合物をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６２当量、１３．６ｇ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）で精製して１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、７８．２％収率、６６．０％純度）を黄色油として得た。
中間体２４
Figure 2019516718
 １−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン
ステップＡ：１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン：３，５−ジブロモフェノール（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ベンジルブロミド（１．０７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、７４２μＬ、１．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン（１．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７８．６％収率）を無色油として得た。
ステップＢ：１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン：１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン（１．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロプロピルボロン酸（３９２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）およびジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１３ｍｇ、７０２μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン（２７０ｍｇ、８９０μｍｏｌ、２５．４％収率）を無色油として得た。
中間体２５
Figure 2019516718
 ベンジル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：３−モルホリノプロパン−１−オール（５．４６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、３．００当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をＮ２下、０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６７．８％収率、９８．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１１９ｇ、１．０４ｍｏｌ、７６．９ｍＬ、８０．６当量）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮して、ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８６．９％収率、９２．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
Figure 2019516718
 ４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−フルオロベンゼン
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＡＣＮ（８０．０ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（３．６５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．０２当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；勾配液１：０→１０：１）で精製して、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１−フルオロベンゼン（５．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８１．０％収率、９５％純度）を白色固体として得た。
中間体２７
Figure 2019516718
 ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタン−１−オール
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１２．９ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。−４０℃で２時間撹拌後、混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１→５：１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：３−フルオロピロリジン：ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３５．０ｍＬ、６．１６当量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、３−フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、９４．６％収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝５．５１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：メチル ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート：３−フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（２７．００ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、７．４５ｍＬ、２．５０当量）およびメチル ２−ブロモ酢酸（３．６２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１．１０当量）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、メチル ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート（２．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ４（７０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃まで温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＭＣ中５％ＭｅＯＨを用いて精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール（１．２０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、７２．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２８−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
中間体２８
Figure 2019516718
 １−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
ステップＡ：メチル ピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルピペラジン−１．２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１３４ｍＬ）を添加した。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、メチル ピペラジン−２−カルボキシレート（４．８９ｇ、２ＨＣｌ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：メチル ピペラジン−２−カルボキシレート（４．３０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）を添加した。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→２０：１）で精製して１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２つのステップで９９．０％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．１０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
中間体２９
Figure 2019516718
 ４−ブロモナフタレン−２−オ−ル
ステップＡ：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン：Ｂｒ２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ、２．１８当量）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン−１−アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を周囲温度で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した後、２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。単離した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２０当量）を５〜８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、その後、反応混合物を５〜８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を灰色固体として得て、これを直接に次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：４−ブロモナフタレン−２−オ−ル：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を１３〜１５℃で１時間かけて加え、反応混合物を１５〜１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→１０：１）で溶出して精製した。単離生成物を、逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、４−ブロモナフタレン−２−オ−ル（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
ステップＤ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン：４−ブロモナフタレン−２−オ−ル（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルブロミド（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、１．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１００：１→６０：１）で溶出して精製し、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。
中間体３０
Figure 2019516718
 ３−メトキシナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル：ナフタレン−１，３−ジオール（３．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６０．０ｍＬ、１２．８当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して、３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（２．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６４．４％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ＝８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７．７９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、５．００当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製して、（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、７０．７％収率、８７．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
Figure 2019516718
 ７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ：７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、２．４０当量）を少しずつ分けて加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この混合物に、エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、２．４０当量）を加えた。反応混合物を７５℃で３６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。溶液から沈殿した白色固体を濾過により収集した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、８３．２％収率、９８％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５−６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、４０．７ｍＬ、３．００当量）のＰＯＣｌ３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２００ｍＬ）中溶液に、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ＤＣＭ＝１０：１→０：１）で精製して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３３．７％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
中間体３２
Figure 2019516718
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４４．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（３５．０ｇ、６４９ｍｍｏｌ、４．００当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をシリンジで加え、続けて、２−メチルイソチオ尿素（６１．１ｇ、３２４ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ２ＳＯ４）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節した。沈殿物を濾過し、白色固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３３．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６３．８％収率、９３．２％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３５．２ｍＬ、４．００当量）を窒素下、０℃で加え、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、２．００当量）をシリンジにより加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、７０．９％収率、９１．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（９．４１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、９３．０％収率、９４．１％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２− メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の窒素下、０℃での撹拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を固体として加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→１：２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
Figure 2019516718
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバメート
ステップＡ：１−ブロモイソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．１２ｍＬ、１０．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−ブロモ−３−イソキノリル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
Figure 2019516718
 ３−メトキシ−６−メチルナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル：ナフタレン−１，３−ジオール（４０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、７５０ｍＬ、１２．０当量、ＭｅＯＨ中の４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１→１：１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（１７．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、３８．６％収率、９５％純度）を赤色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（２３．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２６．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２１．１ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴下した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を石油エーテル（６００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチル−シラン（２８．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン：ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（２６．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５− テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４５．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン；２，４−ジメチル−ブラービシクロ［１．１．０］ブタン（２．３９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．０４当量）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１．４５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．０６当量）のヘキサン（５００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３８．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、９４．６％収率、９３％純度）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：８−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３６．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（４００ｍＬ）中の溶液に、オキソン（５８．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１ｘ２００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２００：１→２０：１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、８−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（９．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３２．７％収率、９６％純度）を無色油として、および５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３３．４％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート：５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（１１．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１８．９ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１２．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７．１５ｍＬ、１．２０当量）を−４０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、８２．４％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８５．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリメチルボロキシン（１４．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１６．０ｍＬ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８５．９％収率、９３％純度）を無色油として赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール：ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート：３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（９．６８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．２０当量）を−４０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（７．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、９６．２％収率、９９．９％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
次の中間体は、２−ブロモ−３−フルオロフェノールを適切なフェノールで置換して、中間体３の調製に従って調製した。
Figure 2019516718
中間体４４
Figure 2019516718
 ２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼン
ステップ１：３−フルオロ−４−メチルフェノール（１．０１６ｇ、８．０５５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２（３．９ｍＬ、６４．４４ｍｍｏｌ）中に入れ、０℃に冷却した。Ｂｒ２（０．４１５０ｍＬ、８．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ２を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過して、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェノール（１．３８９ｇ、６．７７５ｍｍｏｌ、８４．１０％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェノールを用いて、中間体８の手順に従って２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼンを調製した。
中間体４５
Figure 2019516718
 ２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン
ステップ１：４−イソプロポキシフェノール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。アセチルクロリド（７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥後、濾過、濃縮して、４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、９７．２％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．５８５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１７３ｇ、６．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．５８４ｇ、５．８００ｍｍｏｌ、８８．００％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニルアセテート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に入れた。ＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥後、濾過、濃縮して、粗製３−ブロモ−４−イソプロポキシフェノールを得て、これを直接次の反応に使用した。
ステップ４：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−４−イソプロポキシフェノールを用いて、中間体８の手順に従って、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。
中間体４６
Figure 2019516718
 １−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼン
ステップ１：１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（９５２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（９０３０μＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−ブロモ−５−クロロ−４−イソプロピルフェノール（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６３．８％収率）を得た。
ステップ２：２−の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−４−イソプロピルフェノールを用いて、中間体８の手順に従って、１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。
中間体４７
Figure 2019516718
 １−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン
４−ヨードナフタレン−２−オール（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（０．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。この撹拌中、２時間後に、追加のクロロ（メトキシ）メタン（０．１５ｇ）を加えた。反応物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。この物質を、０→１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフィーで精製し、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
中間体４８
３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン：Ｂｒ２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン−１−アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を室温で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に懸濁させた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を５〜８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を５〜８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、スラリーを濾過し、固体を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を得て、これを次のステップで粗製物として使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＣ：４−ブロモナフタレン−２−オ−ル：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を１３〜１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応物を１５〜１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０／１→１０／１）で溶出するクロマトグラフィーで精製し、物質を逆相ＨＰＬＣで再精製して、４−ブロモナフタレン−２−オ−ル（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＤ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン：４−ブロモナフタレン−２−オ−ル（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１→６０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。
中間体４９
ベンジル ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の溶液に、窒素下で、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ）および２−メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、Ｈ２ＳＯ４）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ｐＨが約５になるまで、反応混合物にＨＣｌ（２Ｍ）を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させた。懸濁液を濾過した。有機相を水（１ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を得て、これを直接次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ）およびＴｆ２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ）を窒素下、０℃で順次加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油 ０→１０％で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）およびベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、ｐＨが約８になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。有機層を水（１ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、１０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ固体（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約ｐＨ８に塩基化した後、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２− メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１
４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
Figure 2019516718
 ステップＡ：４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール：４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、５→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
中間体５２
４−ブロモ−５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019516718
 中間体５１の後、ステップＡで４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを用いて、４−ブロモ−５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，３Ｈ）。
中間体５３
Figure 2019516718
 ステップＡ：エチル ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート。乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エチル ３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、水素化ナトリウム（９３１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．３）の溶液を滴加した。添加が完了すると、反応混合物を２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。２０℃の水（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。次に、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１→１０：１）で精製して、エチル ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：２−メチルナフタレン−１，３−ジオール。エチル ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１９．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）中溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、２−メチルナフタレン−１，３−ジオール（１．８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６３．２％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール。２−メチルナフタレン−１，３−ジオール（１．７０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、３５．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を３０℃で３日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）で精製し、３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、無水トリフルオロ酢酸（１．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、さらに５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により精製して、（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、９５．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン：シールドチューブに、トルエン（１０．０ｍＬ）中の、（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ−ブレットホス（１５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、臭化カリウム（２５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ−２００（１７５ｍｇ）、２−ブタノン（１５７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気した。次に、トリイソブチルアルミニウム（４３１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴加した。混合物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）で予備精製した後、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）により精製して、１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オ−ル：１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン（５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２．１３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．０ｍＬ）中の−７８℃に冷却した溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、５．７８ｍＬ）の溶液をＮ２下で１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃に温め、室温で２時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）で精製して、４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オ−ル（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＧ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ナフタレン。４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オ−ル（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で１度に加えた。次に、混合物を６０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）により精製して、３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチルナフタレン（２５０ｍｇ、６９５μｍｏｌ、３１．０％収率、９１．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０、３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ステップＡ：（４−ブロモ−２−ナフチル） ２，２−ジメチルプロパノエート。４−ブロモナフタレン−２−オ−ル（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．０７ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８．１１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、層を分離させた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０→１００：１）により精製して、（４−ブロモ−２−ナフチル） ２，２−ジメチルプロパノエート（９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を赤色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
Figure 2019516718
 ステップＡ：７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール。ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液に、エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）を加えて酸性化し、この時点で固体が沈殿した。その固体を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５−６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）中溶液に、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１→０／１）で精製して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１７．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ込み、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートして精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。３−モルホリノプロパン−１−オ−ル（１１．８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．０５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９．７４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．７１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→５／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６
Figure 2019516718
 ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート。三つ口フラスコ中で、アルファ−ナフトール（４ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を水浴で１０℃に冷却した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．８４６ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６６８ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した。反応物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ ｖｉｓ）により反応が完了したことが示された。有機成分を水（２Ｘ）およびブライン（２Ｘ）で洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈの順相クロマトグラフィー（０％〜１２％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製した。純粋な生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（６．７７ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、８８．３４％収率）を得た。
中間体５７
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジン（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９２．４７ｍＬ、４．６２４ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（３．４７４ｍｌ、４６．２４ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続けて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌後、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８
Figure 2019516718
 ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、中間体５７に記載のようにして標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９
Figure 2019516718
 丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．８７ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）、続けて、水素化ナトリウム、鉱物油中６０％分散液（０．２１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェノール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。バブリングが止むと、得られた暗色混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、クロロメチルメチルエーテル（０．４２１ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフ処理して（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）、生成物を透明油として得た。
中間体６０
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール
Figure 2019516718
 ステップＡ：４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール：４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４７６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５１７μＬ、３当量）および％ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．９ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→１：１）で精製して、４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２．９％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
中間体６１
Figure 2019516718
 ８−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）キノリン：８−ブロモキノリン−６−オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続けて、クロロ（メトキシ）メタン（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応混合物を室温に一晩温めた。次に、濃アンモニア水溶液（０．５ｍＬ、約５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液によりクロマトグラフ処理し、無色粉末（０．５２ｇ、４４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：２ｍＬのジメチルアセトアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびベンジル １−ピペラジンカルボキシレート（０．８６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）と混合した。反応容器を密閉し、撹拌を加えながら、反応混合物を９０℃に加熱した。５時間後、反応物をブラインで希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して濃厚油を得た。この油を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフ（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２４ｇ）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．５８ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．６１ｍＬ、３．４８４ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６６８ｍＬ、３４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。この溶液を、１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（１．１ｇ、８９％）を灰色がかった白色の発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．６２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した後、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１０％〜５０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．０６２ｇ、６１％）を灰色がかった白色の発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（０．０２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた。真空によりＨ２雰囲気を反応容器中に導入した後、反応混合物をＨ２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、メタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を減圧下でトルエンを用いて濃縮し、灰色がかった白色の発泡体（０．０４８ｇ、１０５％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）（新たに調製したジクロロメタン中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、酢酸エチル）により精製して、生成物（０．０４２ｇ、７９％）を灰色がかった白色の硬質発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０３４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩酸（２−プロパノール中の５または６Ｎ溶液、０．４４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ポリプロピレンフィルターを通して濾過し、収集した固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、生成物をＨＣｌ塩として得た。この不純物を含む物質を１ｍＬの水酸化アンモニウム／メタノールで処理して、酸をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を１０％のメタノール／ジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２→５％ メタノール／酢酸エチル）により精製して、生成物（０．００８ｇ、２５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに１−ヨードナフタレンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ〜Ｃ：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
実施例１のステップＡ〜Ｃの方法に従い、ステップＡで、４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−６−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ１：ベンジル ４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（イソプロパノール中の５〜６Ｍ）（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水の間で分配し、その物質を遊離塩基に変換した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、ベンジル ４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ２：４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−オール：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。
ステップＥ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。
実施例７
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ〜Ｄ：ベンジル ４−（７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
一般スキーム１のステップＣの１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、４−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、ステップＡ〜Ｃに従って合成した。
ステップＤ１：ベンジル ４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続けて、アニソール（０．０２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、濃縮物質を酢酸エチルに溶解し、塩基性ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、０→１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるクロマトグラフ処理を行い、ベンジル ４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、３８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ２：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。
ステップＥ：１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。
実施例８
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル １−ピペラジンカルボキシレート（１．２６８ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４４５ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過、濃縮した。濃縮物を、０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いてクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））で精製し、生成物（２．６９ｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（４９７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に加え、１００℃に３日間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２００ｇ、０．３６０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０２μＬ、０．３６０６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８２８．３μＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。この溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ、続けて、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．１３５ｇ、８３％）を灰色がかった白色の発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．８ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０．４ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９９１μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１１％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、３５．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（１１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた。真空によりＨ２雰囲気を導入した後、反応容器をＨ２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を濃縮し、（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５４ｍｇ、１００％収率）を得て、これを精製することなしに次のステップで使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１２７９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。濾液を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、３５０μＬのメタノールおよび数滴のテトラヒドロフランを含むバイアルに加え、反応バイアルをキャッピングした。ＨＣｌ（３７９μＬ、２．３ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）を撹拌しながら加え、混合物を５５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。飽和重炭酸塩溶液を加え、反応物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１％の濃塩化アンモニウム含有ジクロロメタン中の４〜２０％メタノール）で精製し、表記生成物（２５．３ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２１），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７２６，１．８５８），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３６８，１．８５８），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６２Ｈｚ）。
実施例９
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピペラジンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Figure 2019516718
 １−（６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−４−アミンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Figure 2019516718
 １−（６−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Figure 2019516718
 １−（６−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピペリジン−４−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピロリジン−３−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用い、ステップＤで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモナフタレンを用い、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用い、ステップＤで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを用い、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）エチルアセテートを用いて合成した。ステップＤの後に、次の鹸化反応を実施した：ベンジル ４−（２−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｇｏｌｄ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、ベンジル ４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。合成の残りの部分は、実施例８、ステップＥと同様にして進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Figure 2019516718
 １−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−モルホリノエタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにモルホリンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにピロリジンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４６３．１２μｍｏｌ、１．００当量）および２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノール（１６６ｍｇ、９２６μｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＢｕ−ｔ（１３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（５７．７ｍｇ、９２．６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．４ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中の４０％ＭｅＣＮ）で精製してベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、３０１μｍｏｌ、６５．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、６７．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（６４．８ｍｇ、５０１μｍｏｌ、８７．５μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１９．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．９０当量）を−４０℃で加えた。この反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％〜４２％、１１分、により精製して、１−［４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（３２．６ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、３０．０％収率、９１．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（４−モルホリノブトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに４−モルホリノブタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノンを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ベンジル ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２７７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．６０当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４９．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の、ベンジル−４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮し、ベンジル ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、８６．５％収率、８９．７％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン：ベンジル ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、５６．９％収率）を褐色固体として得た。
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５８．３ｍｇ、４５１μｍｏｌ、７８．８μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．７５当量）を−４０℃で０．５時間かけて加えた。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈後、水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５５％、１０分、により精製して、１−［４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１３．８ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１５．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３− モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ、１．００当量）および１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン（２６８ｍｇ、８８６μｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１からジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製してベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３− モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、２８．５％収率、９７．２％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３− モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２５．１ｍｇ、４１７．３μｍｏｌ、２３．９μＬ、２．００当量）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール 二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−［４−［７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール 二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２７μＬ、１０．０当量）およびプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１３．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．８０当量）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２当量、１０ｍｇ）でクエンチした後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ＧＸ−Ｋ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：８；最終Ｂ：３８；勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ 保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／ 分）：２５）により精製した。単離生成物を凍結乾燥により濃縮した。生成物１−［４−［７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２１．５ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、２３．９％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例４１の方法に従い、ステップＡで、１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−フルオロベンゼンを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ベンジル ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９３．９ｍｇ、２０１．３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９２．２ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１０当量）のトルエン（３．００ｍＬ）中混合物を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製した。目的の画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．００ｍＬ）で塩基化した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５９９μｍｏｌ、５９．４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ベンジル ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびＡｃＯＨ（６６．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２９５ｍｇ、５５３μｍｏｌ、９９．８％収率）を黄色固体として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（５６．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．８０当量）およびＤＩＥＡ（７２７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、９８３μＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−４０℃でＭｅＯＨ（５０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、８１．７％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２１３ｍｇ、８５２μｍｏｌ、８２．１μＬ、５．００当量）を−７８℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）の添加によりクエンチし、−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃に温めた。混合物をＤＣＭ（２ｘ１５．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊，１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％〜５７％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１１．０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、１０．９％収率、９７．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］− ２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［（４−ブロモ−５−メチル−インダゾール−１−イル）メトキシ］ エチル−トリメチルシラン（４４８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、１５１μｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９４．３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気と、窒素によるパージを３回繰り返した後、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製して、ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］− ２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９８．９ｍｇ、９７７μｍｏｌ、１３５μＬ、２．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２２４μＬ、２．００当量）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、４７０μｍｏｌ、９６．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３５４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２３０μＬ、１５．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、２０６μｍｏｌ、９９．３％収率）を褐色油として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン −１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４５μＬ、１０．０当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１９．９ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．８０当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−４０℃でＭｅＯＨ（５０．０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１９．０ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、１７．４％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Figure 2019516718
 １−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６７７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のＤＭＳＯ（１８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、７６．９％収率、８７．０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（８５７ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９４２μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２２２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブに入れた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３ｍｌ）でゆっくりクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ６０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３８．８％収率、８２．４％純度）を黄色油として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１→５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、９５２μｍｏｌ、７３．２％収率、８５．０％純度）を黄色油として得た。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４．１ｍｇ、９１．８μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４１０ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．００当量）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（２９３ｍｇ、９３６μｍｏｌ、１．０２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８５．７ｍｇ、１８４μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（９．００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をＮ２下、１００℃で７時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→２０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３１７ｍｇ、４４１μｍｏｌ、４８．１％収率、９４．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、６３．１％収率、８８．６％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２３０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２２６μＬ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩（５２８ｍｇ、粗製）を赤色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：１−［３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、３４．５当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３０．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ、０．８０当量）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃で、およびその後−２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１９．６ｍｇ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７：１）で精製して、１−［３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１８．９ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、１０．７％収率、９４．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
Figure 2019516718
 １−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例４の方法に従い、ステップＡで、ｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：エチル ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート：エチル ２−ブロモプロパノエート（３０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ、１．００当量）、ＢｎＮＨ２（２３．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２３．６ｍＬ、１．３０当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．８ｇ、３３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製して、エチル ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（３４．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ、９８．４％収率、９９．４％純度）を無色油として得た。
ステップＢ：エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート：エチル ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（３１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル ４−ブロモブタノエート（８７．５ｇ、４４９ｍｍｏｌ、６４．４ｍＬ、３．００当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）および水（６０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．５ｇ、２９９．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（４．９７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を８０〜９０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：０→２０：１）で精製して、エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を黄色油として得た。
ステップＣ：エチル １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＫ（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３ｘ３００ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１００：１→２０：１）で精製して、エチル １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（２０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、６７．５％収率、８１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に、Ｎａ（３．７６ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、エチル １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１８．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（９．８２ｇ、１６３ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ、２．５０当量）を加え、反応混合物を８０℃で８０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１５ｍＬ、１２Ｍ）を用いてｐＨ６〜７に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１２．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、６７．７％収率、１００％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（３０５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１８５ｍＬ、１０８当量）中混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、その間、ｐＨを７未満に保持した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、７９．２％収率）を褐色油として得た。
ステップＦ：４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、２．００当量）のジオキサン（６０．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、７３．５％収率、９９．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（５８３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６５５μＬ、３．００当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８．９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、０．１０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢＩＮＡＰ（２７２ｍｇ、４３６μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製して、エチル ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８０．８％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、９０４μｍｏｌ、１．００当量）および３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（３１１ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１．１０当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８４．３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８２．７ｍｇ、９０．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１→５：１）で精製し、続けて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による単離生成物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３０６μｍｏｌ、３３．９％収率）を褐色固体として得た。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール ビス−トリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１３０．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１３２μＬ、１０．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール ビス−トリフルオロアセテート（１７５．００ｍｇ）を褐色油として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＫ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール ビス−トリフルオロアセテート（９７．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００．００μＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００μＬ、１２．２当量）およびプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．８０当量）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨの滴下によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１３分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１０．７ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、３ステップで６．８％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］ペンタノエート：エチル ４−オキソペンタノエート（４７．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、４６．５ｍＬ、１．５０当量）、エチル ２−（ベンジルアミノ）アセテート（４２．０ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（１３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、１．００当量）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の溶液を、１２〜１８℃で３０分撹拌した後、０〜５℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３８ｇ、６５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を何度かに分けて加えた。混合物を１０〜１８℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→４０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］ペンタノエート（４２．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、４２．１％収率、７０％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：エチル １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ペンタノエート（３７．００ｇ、１１５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１６．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮乾固して、エチル １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップＣ：７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：Ｎａ（３．０５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解し、次に、エチル １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（７．９６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、７．１１ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下で１６時間、加熱還流（７８℃）した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で水相のｐＨを６〜７に調節した。得られた固体を濾過により集め、減圧下，６０℃で乾燥して、７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３２．３％収率、９３％純度）を淡黄色固体として得た。
ステップＤ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ＰＯＣｌ３（４９．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ、３０．０ｍＬ、５８．４当量）および７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１００℃で１２時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固してＰＯＣｌ３を除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１／１、６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０８ｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．９、３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジオキサン（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５０：１→２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、６５．２％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（７０１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、７８８μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブに入れた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９０．３％収率、８７．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、８３．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１１１ｍｇ、２３８μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→１０：１）、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０９ｍｇ、４５３μｍｏｌ、３８．１％収率、９５．８％純度）を黄色油として得た。
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５２１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、５９．８％収率、８３．５％純度）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２４０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３６５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２３７μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩（２７３ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＫ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール トリフルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（４９４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６６８μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３２．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０．８０当量）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０．５ｍｇ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜３８％、１３分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（７３．７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、３５．２％収率、９６．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール（４０１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．６０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２− メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２．２ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１０当量）およびＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、３７６μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（５０．００ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→１００：１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５６．８％収率、５２％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１５．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で塩基化し後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８０．４％収率）を黄色ゴムとして得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］− ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−メトキシ−１ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（９４９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１４４．６６ｍｇ、３１０．００μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４１．９４ｍｇ、１５５．００μｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（７０．００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→酢酸エチル／メタノール １０：１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、９６１μｍｏｌ、６２．０％収率、８８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ中混合物を、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を触媒として用いて４０℃で４時間にわたり水素添加（１５ｐｓｉ）した。触媒をセライト（登録商標）ペレットを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、９０．６％収率）を褐色固体として得た。
ステップＥ：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３４５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１２４ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４５０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、７２．４％収率、８９％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、７１３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、５００μＬ、７．２７当量）を窒素雰囲気下、−７０℃で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層をブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４０．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、８．９２％収率、８７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン −４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、２．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：０→３：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン −４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、８３．８％収率、９２．３％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン −４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０１ｍｇ、８９７μｍｏｌ、０．１５当量）およびＢＩＮＡＰ（７４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施した後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．１０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、８０．４％収率、８６．０％純度）を黒色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル４−［２− ［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチル アミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２３３ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を濃縮乾固して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＤ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０３ｍｇ、５４９μｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３４２ｍｇ、７３２μｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施し、混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５３．５％収率、９１％純度）を黄色として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジ ヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．３１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、２０．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジ ヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート（１．１２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、６９．６％収率、７０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール：メチル−４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．５ｇ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール（２８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、７３．６％収率）を黄色半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール（２５０ｍｇ、４４０μｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６０．０％純度１０．０当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１８９μＬ、３．５０当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。０℃で水（２５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１２８ｍｇ、１８０μｍｏｌ、４０．９％収率、９６．０％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１２８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４７．４ｍｇ、４６９μｍｏｌ、６５．０μＬ、２．５０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３５．５ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５０当量）を−４０℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９２．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、５４．０％収率、８１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９２．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（１７．０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、６．５３μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、−４０℃で３０分間撹拌後、２５℃で減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃でｐＨ７に調節した後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１１分）により精製した。目的の画分を集め、減圧下濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．３０ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、９．００％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Figure 2019516718
 １−アクリロイル−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミド
ステップＡ：４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、４３１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ６に調節した後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４７６μＬ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分撹拌後、Ｎ−メチルメタンアミン（１３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１４６μＬ、ＨＣｌ）を１度に加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行った。窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調節し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）および水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、４２８μｍｏｌ、２ステップで９４．２％収率、８８．０％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、４８６μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３０％、７．８分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥して乾固し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、５３．１％収率、９９．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−カルボキサミド：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（５００μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４０．９ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５６．０μＬ、３．００当量）を０℃で加えた後、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２．５５ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた有機層を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、１２．２％収率、９４．６％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Figure 2019516718
 １−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（１−ピペリジル）エタノール（８７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、８９９μＬ、３．００当量）のトルエン（４０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．５ｍｇ、２２５μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．２０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５８．０％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６７．２ｍｇ、１０％）を加えた。５０ｐｓｉのＨ２下、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．００ｍＬ）中溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（５２．３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．１９ｍｇ、５５．９８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１１０℃で７２時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、水（２０．０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３２μｍｏｌ、２ステップで４１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３４０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２２１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ビス−トリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：１−［４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ビス−トリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ、粗製）およびＥｔ３Ｎ（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２５．０ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１−［４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、２ステップで８１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１５６μＬ、１０．０当量）を−７８℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、−７８℃で混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．１９ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、６．７１％収率、９５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（３．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、２．５０当量）のＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中混合物の、脱気および窒素によるパージを３回行った。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３７．４％収率、９１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（９２９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、６２５μｍｏｌ、０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（５１９ｍｇ、８３３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１→１０：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４０．０％収率、７１．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４５℃で４８時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＤ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（６８４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３１ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１５７ｍｇ、３３６μｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ステップで４３．６％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：メチル １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ、２３．５当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１７１ｍｇ、２６３μｍｏｌ、９１．６％収率、９１．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール：メチル １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１７１ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（６５．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で加えた。２５℃で２時間撹拌後、０℃で水（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、９８．２％収率、１００％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（９４．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６０．０％純度８．００当量）を０℃で加えた。３０分撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３３ｍｇ、８８１μｍｏｌ、１０８μＬ，３．００当量）を滴加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、５６．１％収率、８４．６％純度）を軽微な固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（３９．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ、５４．０μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３１．９ｍｇ、２５３μｍｏｌ、１．３０当量）を−４０℃で加えた。−４０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピ リド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１８３μＬ）を−４０℃で加えた。窒素雰囲気下、−４０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮乾固した。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％〜５７％、１１分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４．３２ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、４．１８％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Figure 2019516718
 １−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：Ｎａ（４．２４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ、２．５０当量）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および酢酸メタンイミドアミド（１１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に調節し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、８６．４％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（２９．１ｇ、１９１ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ、３．００当量）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）（３９．８ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、１，２０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、１．５０当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ− ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６、９３％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４．５３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した後、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８５．４％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ベンジル ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−ブロモ−３−イソキノリル）カルバメート（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３５７μＬ、２．００当量）およびベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラム（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、ベンジル ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６６５μｍｏｌ、６５．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート：ベンジル ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、４０３μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＨ（３６．２ｍｇ、６４５μｍｏｌ、１．６０当量）のＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）およびｎ−ブチルアルコール（２．４０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ５．００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、８０．７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３６１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（３６０μＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩（１５４．５２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＧ：１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩（１５９ｍｇ、粗製）およびＥｔ３Ｎ（３１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、４３７μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３１．８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を−４０℃で加えた後、−４０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０．２２ｍｇ、６３０．９６μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％〜５６％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３５．４ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、２６．２％収率、９６．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）プロパン−１，３−ジオールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
Figure 2019516718
 （Ｓ）−５−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
Figure 2019516718
 （Ｒ）−５−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
Figure 2019516718
 Ｎ−（２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
Figure 2019516718
 （Ｓ）−６−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンを用いて合成し、生成物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク２は、（Ｓ）立体化学に割り当てたが、これは確認しなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
Figure 2019516718
 （Ｒ）−６−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンを用いて合成し、キラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク１を（Ｒ）立体化学に割り当てたが、この立体化学を確認することはしなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ヨードナフタレンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（イソキノリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに４−ブロモイソキノリンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−フェニルエチルメタンスルホネートを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
Figure 2019516718
 １−（２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリルを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−モルホリノブタン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに４−モルホリノブタン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−４−メトキシベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（イソプロポキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３。
実施例９８
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−シクロプロピルピペリジン−４−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）メタノールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−（ジフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを用い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ナフタレン（０．１２９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
Figure 2019516718
 ４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−クロロ−６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９２．６％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：フェニルメタノール（０．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、窒素で脱気し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物にｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３０ｍＬ）中の窒素でパージした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対する、真空による排気と水素による充填を３回行った。３回目の充填後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を再度窒素で脱気し、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１２６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：シールドチューブ中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ１、Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間スパージし、続けて、銅（Ｉ）ヨージド（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オンをビス塩酸塩（０．２６ｇ、１００％）として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン：７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／アセトニトリル（１０ｍＬ）の１：１溶液中のスラリーに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＡＣＮ／水の勾配液を用いて、）により精製して、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（０．０３８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
Figure 2019516718
 ４−（６−アクリロイル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（３０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
Figure 2019516718
 １−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル １−ピペラジンカルボキシレートの代わりに、ベンジル （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル １−ピペラジンカルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を用い、また、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−モルホリノエタン−１−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにモルホリンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、ピロリジンを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
Figure 2019516718
 ４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１６．４ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２．１１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の水（１６．４ｍＬ）中溶液を加えた。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．１０２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を緩くキャッピングして撹拌し、周囲温度で６時間強く撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２でロード）により精製して、生成物（０．８６４ｇ、８２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジル １−ピペラジンカルボキシレート（０．２５５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４溶液（５ｍＬ）、続けて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮した。粗生成物を１０ｍＬのＭＴＢＥ中で超音波処理し、得られた固体を真空濾過により単離した。固体を減圧下乾燥して、０．５０７ｇ（８０％）の目的の生成物を灰色がかった白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル ４−（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（０．２５５ｇ、０．５０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３８９０ｍｌ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温めた。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合物にブライン（１０ｍＬ）および３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。層を合わせて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物（０．２２３ｇ、定量収率）を黄色／オレンジ発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ベンジル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：バイアルに、Ｎ−ヒドロキシプロパニルモルホリン（０．６８７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（１．６ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（０．４６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、濾過して、固体を、さらなるＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０６１ｇ（２５％）の目的の生成物を濃密な無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：バイアルに、ベンジル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０７４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（０．７８ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒを１０分間バブリングしてパージした後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（２％〜８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０６２ｇ（７６％）の生成物を黄褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４４ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０．０３８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた後、真空に続く、バルーン圧により水素雰囲気を導入した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、４５℃に温め、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色発泡体（０．０５２ｇ）を得て，これを一晩乾燥させて、上記と同じ反応条件を再度実行した。周囲温度で５時間撹拌後、追加のＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を加え、反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、０．０２９ｇ（５８％）の目的の生成物を淡褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アクリロイル（０．５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、新しく調製した０．１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、その後、反応物を０．５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４％〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１８ｇ（５９％）の標記化合物を灰色がかった白色の発泡固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン（０．０１８ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）の１／１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０４８６ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、６Ｎ水溶液）を加えた。混合物を３５℃で７時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調節した。混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２ｘ１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１２ｇ（７１％）の生成物を灰色がかった白色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
Figure 2019516718
 ステップＡ〜Ｅ：実施例８のステップＡ〜ステップＥの方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて、（Ｒ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを合成した。
ステップＦ：（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール 二塩酸塩：（Ｒ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＯＨ中の６Ｎ ＨＣｌ（２４７μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール二塩酸塩を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：（Ｒ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン ビス−トリフルオロ酢酸塩：（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール 二塩酸塩（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．９μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３１μｌ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。残留物を濾過し、濾液を、５〜９５％ アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ添加物含有の水で溶出するＧｉｌｓｏｎ Ｃ１８分取ＨＰＬＣにロードした。目的の生成物を含む画分を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン ビストリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１，２−ジオールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、混合物を０℃に冷却した。セレクトフルオル（１８３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、２１．１％収率）を得た。
ステップＢ：実施例３３のステップＤ〜Ｆで、ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートに代わりに（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩を用いて、（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（４−クロロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、（Ｒ）−４−（７−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、１９．４％収率）を得た。
ステップＢ：実施例３３のステップＤ〜Ｆで、ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−４−（７−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、（Ｒ）−１−（４−（７−（４−クロロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸
ステップＡ：ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中スラリーに、マイクロ波中で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中で１５℃に１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフ処理して、ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
ステップＢ：４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール：固体の、ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、続けて、Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を、真空による排気とＨ２による充填を行った。この手順を３回実施し、３度目の充填後、スラリーを水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を、窒素で５分間再度脱気した。次に、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、１０ｍＬの１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。反応物を再度減圧下で濃縮して、４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１１０％収率）を得た。
ステップＣ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物質を逆分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン トリフルオロ酢酸塩（０．００５７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２６３．０ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（５．７９３ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．７２１ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、ＵＶ可視化、により反応が完了したことが示された。反応物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。次に、有機成分を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。濃縮物を２２０ｇ ＲｅｇｉＳｅｐカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１０％、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）でクロマトグラフ処理した。目的の生成物を含む全画分を合わせて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、７６．１１％収率）を白色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００．２ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５．３３ｍｌ、２００．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、有機成分を１Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．４０６ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、９５．３９％収率）を粗生成物として次の反応で使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２７５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２０３ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、トルエン（２２１ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒで１０分間バブリングし，続けて、１００℃に１０分間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を固体として暗色溶液に加えた。最終的に、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（７．４４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え（油として）、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。その後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにロードして、０％→５０％ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として用いてクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４０．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５３２μｌ、０．５２３ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９１３μｌ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（４２１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、１７０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾布を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１２ｇ ＲｅｇｉＳｅｐ ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム炭素（１７９ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ２でさらに５分間パージした。その後、溶液を、真空に続くバルーン圧により導入したＨ２下で撹拌した。次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を粗生成物として次のステップに進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、４ｇ ＲｅｇｉＳｅｐ ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４３０７μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１０７７μｌ、６．５ｍｍｏｌ）（水溶液）で処理した。反応物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に再懸濁させた。懸濁液を、Ｇｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）にロードし、水／０．１％ＴＦＡ中の、５→９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡで溶出した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン 塩酸塩（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に７２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、１０５％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７のステップＥで、ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５４９μＬ）および（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１．００Ｍ、８４４μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。メタノール（２．００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝５０／１〜５／１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．６４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、４１２μｍｏｌ、３８．１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）− ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、３７５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（６４２ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４１７μＬ）のジクロロメタン（０．４２ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）− ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）− ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、粗製）、ホルムアルデヒド（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１９２μＬ、３７％水）およびＡｃＯＨ（２２．１６ｍｇ、３６９μｍｏｌ、２１．１μＬ）のメタノール（３．００ｍＬ）中混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８．０ｍｇ、９２３μｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で４８時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、水層をエーテルアセテート（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカ逆相フラッシュ［水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、１２６μｍｏｌ）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：−７８℃でメタノール（３ｍＬ）中にアンモニアを３０分間バブリングした。その後、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ、１２６μｍｏｌ）および無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０４ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（７．２３ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）を−４０℃で加え、反応物を−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３７％、１０分間）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．１３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１２９のステップＡで、（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの代わりに（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを用い、また、ステップＡで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール：（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（５４０ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、６５１μＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−メチルエタンアミン（５００ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、７２５μＬ）に加えた。得られた溶液をシールドチューブ中、８０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール（２６０ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール（２１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．６ｍｇ、６１．８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６．９ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１５分間脱気した後、Ｎ２下、９０℃に１６時間加熱した。加熱が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、２４．８％収率、９７．５％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１４３μＬ）続けて、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（７６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、８７．５％収率、９０．３％純度、２ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（９８．８ｍｇ、７６４μｍｏｌ、１３３μＬ）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１２．９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を−５０℃で滴下した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了すると、ＭｅＯＨ（１７．０ｍｇ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜７８％、１０分）により精製して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．２３ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、１３．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
１−［４−［２−［（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：１−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート：メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（７８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）の溶液に、シクロヘキサノン（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６８６μＬ）およびＨＯＡｃ（７２５ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６９１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８４ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ分けて加えた。反応混合物を０〜１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、有機成分を減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）でｐＨ＞８にｐＨを調節した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ／石油エーテル（１：３、２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾液を減圧下で濃縮して、メチル １−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、７８．４％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノール：１−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４１３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を濾過後、濾過ケーキをＴＨＦ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮して、（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノール（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、９２．３％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１３１のステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、１−［４−［２−［（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（５３４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、５４０μＬ）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中溶液を、１００℃に１２時間加熱した。加熱が完了すると、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０→１００％）で溶出するＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、３２０μｍｏｌ、５１．８％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１のステップＣで、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を加え、続けて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。有機成分をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、８９．９％収率、１００％純度）を無色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチル スルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１→３／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ、６２８μｍｏｌ、８１．４％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３（１０％、ｗ／ｗ）でパージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１１μｍｏｌ、６７．４％収率、９６．２％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイル ピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３．３ｍｇ、３２９μｍｏｌ、４５．８μＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２４．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を−４０℃で滴加し、反応物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイル ピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、７８．５％収率、９０．２％純度）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］ メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３２６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２１２μＬ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３（水中３０％、３滴）で塩基化し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２４．５ｍｇ、３８．９μｍｏｌ、２０．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
１−［４−［２−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノン：１−ピペラジン−１−イルエタノン（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（３．２５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を無色油として得た。
実施例１３１のステップＣで、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノンを用いて、１−［４−［２−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール：３−メトキシピロリジン（４５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２−ブロモエタノール（４０８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール（４５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９４．８％収率）を無色油として得た。
ステップＢ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール（２２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１４７．９μｍｏｌ、１９．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１のステップＣで、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール：３−メトキシピロリジン（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（５０５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（５４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、９３．３％収率）を得た。
実施例１３１のステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールを用いて、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノール：３，３−ジフルオロアゼチジン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２−ブロモエタノール（４８２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２７４μＬ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去して、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノール（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５６．７％収率）を得た。
実施例１３１のステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノールを用いて、１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：メチル ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート：メチル ２−ブロモ酢酸（１．１７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、７２３μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃でＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）および３，３−ジフルオロピロリジン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去した。残留物を、０．５％→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、メチル ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、６７．４％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１のステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノールを用いて、１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
２−［３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2019516718
 ステップＡ：メチル １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート：メチル ピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４７０μＬ）のＡＣＮ（２００．０ｍＬ）中溶液を１０℃で５分間撹拌した。その後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）を１０℃で加え、反応物を１０℃で６時間撹拌し、続けて、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３３．４％収率）を得た。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド：メチル １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、反応混合物を−６０℃で１０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４（０．４ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、スラリーを濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、３９５μｍｏｌ、５１．１％収率、９８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１のステップＣで、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、２−［３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
１−［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：メチル ピロリジン−３−カルボキシレート：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０９ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、メチル ピロリジン−３−カルボキシレート（７．００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：メチル １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート：メチル ピロリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液を１５℃で５分間撹拌した。その後、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（４．６７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を１５℃でその混合物に加え、１５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を５０℃に温め、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍｘ５０＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０ＡＣＮ％−４０ＡＣＮ％、３０分４０％分）で精製して、メチル １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．４８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２７．９％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＣ：（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール：メチル １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．３８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４５７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、−１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（１ｍＬ）によりクエンチし、濾過して、濾過ケーキをＴＨＦ（５ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（１．３０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、６３．３％収率、６０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６のステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、１−［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１３６のステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノールを用いて、１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
１−［４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１３６のステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、１−［４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＮａＨ（２．３８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、６０％純度）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中スラリーに、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１２．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→５／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ、５６．５％収率，９９．７％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４３．１ｇ、３７８ｍｍｏｌ、２８．０ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈後、水層のｐＨが約１０に達するまで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン：１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、６０８μＬ）、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌後、７８℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール：１／１／０→１０／１０／２）で精製して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５５．７％収率）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：（Ｓ）−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７２１．８８μｍｏｌ）を加え、スラリーをＨ２（５０ｐｓｉ）下、１０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、７８．３０％収率）を得た。
Figure 2019516718
ステップＥ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（２４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１→１０：１）で精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、３４９μｍｏｌ、４５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４１ｍｇ、６４６μｍｏｌ、１４８μＬ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを３回実施した。混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、３４７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５９４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、３８５μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＨ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］ メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６０３μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３４．９ｍｇ、２７６．９２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ、４６．７μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（８９０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１：１）で精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６５．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：１５℃でＮＨ３をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。この溶液に、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ２下で無水１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＦＡ（５９９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３７ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）− ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）− ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３０６ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン：アセトン（１３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１６７μＬ）および２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）− ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３０６ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（５４．８ｍｇ、９１２μｍｏｌ、５２．２μＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８− ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８− ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８− ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２５０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（６４３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６６μＬ）の−４０℃に冷却したＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（５０．２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜７８％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１０ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、７７２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をエーテルアセテート（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、４９９μｍｏｌ、）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：−７８℃でＮＨ３をメタノール（１０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。その後、ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、３１９μｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を混合物に加えて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２６．８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を加え、−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタン＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、１８９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、１６３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８１μＬ）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加することにより混合物をクエンチし、ｐＨが７になるまで調節した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ８ Ｃ８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２２．８ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（Ｚ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンニトリル：ブタ−３−エンニトリル（９８ｇ、１．４６ｍｏｌ、１１８ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）および石油エーテル（５７５ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（２３３ｇ、１．４６ｍｏｌ、７５．３ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）中溶液を１５℃で加え、反応物を３０分間撹拌した。次に、この反応物に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１００ｇ、０．６ｍｏｌ、８５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２→２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｚ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンニトリル（１４１ｇ、Ｅ／Ｚ＝２．５／１、粗製）をわずかに黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，）（Ｅ），δ＝６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｚ），δ＝６．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（１１５ｇ、４８０ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ）およびＴＥＡ（９７．０ｇ、９５９ｍｍｏｌ、１３３ｍＬ）のトルエン（１Ｌ）中混合物に、４−ブロモブタ−２−エンニトリル（７０ｇ、粗製）を０℃で滴加し、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８２ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２ステップで３７％収率、８９．３％純度）をわずかに黄色の半固体を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４０−７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．３５（ｍ，７Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル：２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１６４ｇ、５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５００ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチル カルボノクロリダート（３０６ｇ、２．１４ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を８５℃に約４８時間加熱した。ジクロルエタンを留去し、残留物をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶解し、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＭＴＢＥ（３ｘ３Ｌ）でトリチュレートし、固体を減圧下乾燥して、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルを得た。粗生成物をエタノールと水（８：１、ｖ：ｖ）を用いた再結晶化により精製して、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルを灰色がかった白色の固体として得た（５３ｇ、４２８ｍｍｏｌ、４０．０％収率、９６．４％純度、２ＨＣｌ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（８０８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色固体として得た。
Figure 2019516718
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．５０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。加熱が完了すると、反応混合物を、１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５９．９％収率、９８．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（６５５．７４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、６７６μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、シールドチューブ中でＮ２下、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８１．７％収率、９５％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：アンモニアをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に５分間バブリングした。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を減圧下での脱気と、Ｈ２によるパージを数回繰り返し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で９時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４０％、３０；５８％分）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８３０μｍｏｌ、４９．１％収率、９７．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、１−ブロモナフタレン（９８．８ｍｇ、４７７μｍｏｌ，６６．３μＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、９５４μｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（２９．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．１ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加え、懸濁液を減圧下での脱ガス、およびＮ２によるパージを３回実施した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、３５．０％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，７Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＩ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を１５℃で加え、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ）を褐色油として得た。
Figure 2019516718
ステップＪ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、８１７μｍｏｌ、１４２μＬ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１１．３ｍｇ、８９．９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０〜１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０．５分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９．１６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ、１８．５％収率、９８．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８−４．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．０７（ｍ，７Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４８
２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１８８ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、３５．１％収率、８５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、減圧下で溶媒を除去し、２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、９９．６％収率、２ＴＦＡ）を赤色油として得た。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９３μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、−４０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２４．７ｍｇ、１９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、水（２ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層を分離させ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製し、続けて、逆分取ＨＰＣＬ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４％〜３４％、１０分間）で精製して、２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．７７ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１４９
２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（３．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．５ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、６８９μｍｏｌ）をＮ２で脱気した後、Ｎ２下で９０℃に１２時間加熱した。加熱が完了すると、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、６１．４％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２２９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１２２ｍｇ、１７８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６μＬ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ−ｌｅｘ １５０＊２５ １０μｍ；移動相［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］：Ｂ％：３９％−６９％、１０分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５４．０ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（６０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完結しなかったので、追加のＴＦＡ（３０．８ｍｇ）を加え、反応物を２０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）を加えてｐＨを８に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０．５分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２．６８ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（２１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１２９ｍｇ、２０７μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９４．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でスパージした後、９０℃に５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３（７９２ｍｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．９６ｇ、１２３．５６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中溶液，続けて、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５６ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：
（４−ブロモ−２−ナフチル） ２，２−ジメチルプロパノエート（３０４ｍｇ、９９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、７６１μｍｏｌ）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］クロロパラジウム−ジシクロヘキシル［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８４．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３４０μＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３２μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３８．６ｍｇ、３０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル］で精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、１５６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（９０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（５００μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２８１．３４μＬ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。２０％のギ酸溶液の添加により、混合物のｐＨを７に調節した。次に、この水溶液をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７％〜３７％、１０分）により精製して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５ｍｇ、８．８２μｍｏｌ、６．２７％収率、９８％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５４（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２６−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１５０のステップＦで、（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに１−ブロモナフタレンを用いて、２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９２（ｓ，５Ｈ），２．７９−２．６１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５２
２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および［２−（２−アミノエチル）フェニル］クロロパラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８０．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、５２２μｍｏｌ、４８．０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、５６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（７５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（７２５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．３０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４３μＬ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（４４．０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３ｘ５．００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、１２７μｍｏｌ、２ステップで３６．６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．１０ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を０℃で添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製した。集めた目的の画分を減圧下で濃縮して白色固体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、３分）および（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２．９９ｍｇ、５．５０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００−２．６８（ｍ，７Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５３
２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）および３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オール（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ｔＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、続けて、逆相フラッシュクロマトグラフィー（５０％→９０％の水中ＭｅＣＮ、塩基条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、２０．５％収率、９７．９％純度）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のＴＦＡ（３７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２４０μＬ）中溶液を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、減圧下で溶媒を除去し、４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、９９．５％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
Figure 2019516718
ステップＣ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２５μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで（塩基条件、ＭｅＣＮ／水中ＮＨ３・Ｈ２Ｏ：５０％→８０％）精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、５３．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８−２．７３（ｍ，７Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、６００μＬ）を加えた。反応混合物を１８℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、４滴のＨＣＯＯＨ（水中２０％）を添加することにより反応混合物を酸性化し、水層をＤＣＭ（５ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）で精製して、２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１９．８ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、３２．８％収率、９３．８％純度、ギ酸塩）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモナフタレン（３．０７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、ＸＰｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ ｇｅｎ ３（６２８ｍｇ、７４２μｍｏｌ）をＮ２下で加え、懸濁液の減圧下での脱ガス、およびＮ２によるパージを数回実施した。混合物を７０℃に温め、７０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、残留物を得た。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５０：１→３：１）で精製して、（ｔｅｒｔ−ブチル２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８１．２％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．９５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、８５．０％純度）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、相分離させ、水相を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝１００％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５０．３％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オール（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（７９．１ｍｇ、８２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２４９μｍｏｌ、４５．３％収率、７９．６％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ）中の反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、減圧下で溶媒を除去し、２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。
Figure 2019516718
ステップＥ：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、５０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．４３５ｍＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（６０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、一滴の水を添加することにより反応混合物をクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％−６３％、１２分）で精製して、２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２３．８ｍｇ、４０．０μｍｏｌ、７．９７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（４．１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．１６ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で少しずつ分けて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン −４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を７０℃で１１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１６０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、４８．３％収率、９２．８％純度）を灰色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７００ｍｇ、１０％純度）を加え、混合物を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、反応物を４０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、９５．６％収率、９６．７％純度）を黒色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）および４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２０４ｍｇ、６９４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．５ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４３．２ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。その後、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３１０μｍｏｌ、６７．１％収率、８３．６％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３０９μｍｏｌ、８３．４％収率、８５．５％純度、２ＴＦＡ）を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４６μＬ）を加え、混合物を−５０℃に冷却した。−５０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３６．５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を少しずつ分けて反応物に加え、混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了すると、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、有機成分をＨ２Ｏ（２ｘ８ｍＬ）で洗浄した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ｇｘ−ｌ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：３２；終了Ｂ：６２；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂホールド時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４８．６ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、２５．７％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１５５のステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール（中間体６０）を用いて、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１５５のステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに４−ブロモ−５−メトキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールを用いて、（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
１−［４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（４．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、１−ブロモ−２−イソプロピルベンゼン（１２０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ ＰＡＬＬＡＤＡＣＹＣＬＥ ＧＥＮ ３（７８．３ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）をＮ２で脱気した後、Ｎ２下で１００℃に１０時間加熱した。加熱が完了すると、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１→５／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８４．６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２８．９％収率、８７．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５のステップＤで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、１−［４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１５５のステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、２−［（４−ブロモ−５−メチルインダゾール−１−イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（３．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（７３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。 水（１００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、１→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３７．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６０１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８１．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オール（２１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→９５％水（０．５％ＴＦＡ）／アセトニトリルを溶出剤として使用する逆相フラッシュで精製して、ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、５２．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．９９ｍＬ）およびＮ２下でＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、９０．７％収率）を得た。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６２９μＬ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３６．３ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５／１）で精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜２８％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、８．０７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１６０のステップＣで、３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オールの代わりに（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン中の、（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（１８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（８．００ｍＬ）、ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５９２μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０／１→０／１）で精製して、ベンジル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２２ｍｇ、５５９μｍｏｌ、１２９μＬ）のＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間および３５℃で１時間、撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンの混合物（１１０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミン：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミン（ＴＦＡ）および［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノール。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンの１１０ｍｇの混合物のＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）中溶液を３０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンおよび［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：−５０℃に冷却したＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンおよび［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物に、ＤＩＥＡ（５９４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、続けて、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５０℃〜−４０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの１００ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ＴＨＦ（２２ｍＬ）および水（５５０μＬ）中の、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの１００ｍｇの混合物に、ＮａＯＨ（４４．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１２分）により精製して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．２ｍｇ、２９．２μｍｏｌ、９９．０％純度、ギ酸塩）を灰色がかった白色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
１−（４−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エタノール（１７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、不純物を含む物質をえて、これを逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、ベンジル ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、３９．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン：ベンジル ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（９９．４ｍｇ、１０％純度）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、８２３．０５μＬ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５７．２４μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７６μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１５．９ｍｇ、１２６．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６０．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、４５．０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１１４μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、１２分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．０ｍｇ、３０．２μｍｏｌ、３９．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２−（１−ピペリジル）エタノール（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５４．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４− ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンベンジル ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４− ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、８４．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４− ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４９５μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２８．６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製した。１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．００ｍｇ、１１．１μｍｏｌ、３．９４％収率、９９．０％純度）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル：ナフタレン−１，３−ジオール（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（１１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、５０．１％収率、９９％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（５６２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（０．４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４９．７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、−４０℃で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（６．７２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を加えた。−４０℃で１時間、１０℃で３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、６７．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を、１５ｐｓｉのＨ２下、１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（１．６０ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（１．６０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニル トリフルオロメタンスルホネート（２．３５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を−７８℃で１時間かけて加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、飽和塩化ナトリウム（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２ステップで２４．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、８６５μｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５６１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．２ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテルアセテート（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、４９５μｍｏｌ、５７．２％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、６２８μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、６９８μＬ）のジクロロメタン（０．７０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ塩）およびＴＥＡ（６３５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、８７３μＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（７９．１ｍｇ、６２７μｍｏｌ）を−４０℃で加えた。−４０℃で０．５時間撹拌後、混合物をメタノール（０．１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．２５ｇ、４１１μｍｏｌ、２ステップで６５．５％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．２０ｇ、３３９μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１６３μＬ）を−７８℃で０．５時間かけて加え、０℃で２時間撹拌した。−７８℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で混合物をクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％〜４５％、７分）により精製して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３５．２ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、１７．９％収率、９９．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン：４−アミノフェノール（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４．０６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴＩＰＳＣｌ（１３．３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）を滴加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＰＥ／ＥＡ １００／１→３／１）で精製して、４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン（９．４６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、７３．９％収率、９５．０％純度）を黒色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，１８Ｈ）。
ステップＢ：２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン：４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン（７．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｒ２（１１．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で５時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→１／１）で精製して、２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン（１０．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、８４．４％収率、９０．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド：２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン（１０．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（５２ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１０．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層分離させた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→１／１）で精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド（７．３２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、５７．６％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０９（ｍ，１８Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド（７．２２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１６ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（３．１４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に２時間加熱した。加熱が完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １００／１→１／１）で精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（５．４１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５４．１％収率、７４．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール：ＣｕＩ（９４．２ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（２．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１３４ｍｇ、７４１μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→０／１）で精製して、４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１．３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、７１．７％収率、６５．０％純度）を褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール：４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１．２８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２６．０ｍＬ）中混合物に、ＢｎＢｒ（９８８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６８５μＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ２００／１→１０／１）で精製して、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（１．１０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５９．７％収率、９５．０％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ベンジル ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（１６ｍＬ）中の、ベンジル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ）、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３２３ｍｇ、９６７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７３．８ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）をＮ２下で８５℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１→０／１）で精製して、ベンジル ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、４０８μｍｏｌ、５０．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール：ベンジル ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５３３μＬ）続けて、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１１０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、５９．２％収率、６８．７％純度、２ＨＣｌ）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１１０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１８．５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了すると、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）により混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１→１０／１）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％〜５１％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３２．４ｍｇ、５５．４μｍｏｌ、３０．２％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−ブロモ−４−メトキシアニリン：−１０℃で、４−メトキシアニリン（１００ｇ、８１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５２ｇ、８５３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）で精製して、２−ブロモ−４−メトキシアニリン（３０．５８ｇ、１８．６％収率）を赤色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロプロパン−１−オン：２−ブロモ−４−メトキシアニリン（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の１，１−ジクロルエタン（２２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、三塩化ホウ素（１．００Ｍ、８９．１ｍＬ）、２−クロロプロパンニトリル（９．９７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（１６．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱した。混合物を氷塩酸（２０％、３００ｍＬ）中に０℃で注ぎ込み、濃縮し、残留物を０．５時間還流した。この混合物を０℃で水酸化ナトリウム（飽和水容器、１２０ｍＬ）で、ｐＨが４になるまで塩基化し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝５０／１／１）で精製して、１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロプロパン−１−オン（１８．７ｇ、８６．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール：１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−プロパン−１−オン（１８．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、塩酸（水溶液、０．１０Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ２）で抽出した。有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）で精製して、７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（７．０１ｇ、４５．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、５４０μｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（１５．０ｍＬ）中混合物に、ｔＢｕＯＮａ（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチル エーテル付加物（４４．１ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール １０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、３６．８％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−［３−［［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を滴加し、反応物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。（１２６ｍｇの粗生成物）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−（４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（７４ｍｇ、１１６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の−６０℃の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４５．１ｍｇ、３４９μｍｏｌ、６０．８μＬ）を加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物をクエン酸（水溶液、１．００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、１−（４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ、３９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２６ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（５６．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２１．８μＬ）を加えた。反応物を０℃まで温め１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、３ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（５ｍＬｘ２）で抽出して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）− ５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８．１６ｍｇ、２９．１％収率、９０．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．２４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を加えた。３０分撹拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（６．６７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、６．２３ｍＬ）を１度に加えた。混合物を１０℃に温め、Ｎ２下で１２時間撹拌した。０℃で水を加えることにより反応混合物をクエンチした後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．３４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７４．８％収率、８６．８％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７．２５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、（７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→３／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、４４．７％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−オール（８１５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４．６ｍｇ、４２２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５０ｍｇ、５６２μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６７４ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ２でのパージとを３回実施し、その後、混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６０．０％収率、９２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＤ−Ｃ（１０％、１．５ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６．１％収率、８９．５％純度）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（７８３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１６９ｍｇ、２００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ２でのパージを３回行った後、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→３０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１８．８％収率、７２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、５０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、６８．１％収率、６２．０％純度）を暗黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ピリジン・フッ酸塩（１２３ｍｇ、７４４μｍｏｌ、１１２μＬ、６０．０％純度）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ；０〜３０％、流速；４０ｍＬ／分）で精製した。目的の画分を減圧下濃縮して、４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（８４ｍｇ、１０４μｍｏｌ、６９．６％収率、９４．１％純度、２ＴＦＡ）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（８４．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、２ＴＦＡ）、ＤＩＥＡ（３６．９ｍｇ、２８５μｍｏｌ、４９．８μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、−４０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（８．６３ｍｇ、６８．４４μｍｏｌ）を滴加した後、Ｎ２雰囲気下、−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥乾固して、１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．７５ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、１２．７％収率、９４．４％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ、６９４μｍｏｌ）、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１６５μＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物に、ＢＩＮＡＰ（８６．５ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６３．６ｍｇ、６９．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気でバブリングし、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、２６２μｍｏｌ、３７．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６２−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：−４０℃でＮＨ３をメタノール（３０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の上記混合物中溶液に、無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３９４ｍｇ、４２７μｍｏｌ、６３．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，６Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２７−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、２２８μｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１４３ｍｇ、４５７μｍｏｌ）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１６．９ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４３．９ｍｇ、４５７μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、エーテルアセテート（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、１５７μｍｏｌ、６８．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：−７８℃でＮＨ３をメタノール（１０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、１０７μｍｏｌ）および無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加え、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で１時間撹拌した。スラリーをセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、粗製）およびピリジン・フッ酸塩（１１８ｍｇ、７１２μｍｏｌ、１０６μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を０℃で１時間撹拌し、１０℃で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３．００ｍＬ）の添加により混合物のｐＨを７超に調節し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製して、４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０２ｇ、粗製）およびＴＥＡ（４０．１ｍｇ、３９６μｍｏｌ、５５．１７μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（９９９μｇ、７．９３μｍｏｌ）を−４０℃で加えた後、混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、３分）により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１．０８ｍｇ、１．７３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（４．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＳＭＯ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ）を加えた。５５℃で１２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（８．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９３．８％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル ４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（８．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．８４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．９８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６７．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（４．５０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．９０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（２．５４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５７ｍｇ、９３６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７２８ｍｇ、１，５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、８５℃で５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．５０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２ステップで７２．５％％収率）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を−６０℃で少しずつ分けて加えた。２時間撹拌後、混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、濾過後、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７７．８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１１．１ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）、１−（ｐ−トリルスルホニル）イミダゾール（７９．９ｍｇ、３５９μｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．１２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３７．８ｍｇ、３７４μｍｏｌ、５１．８μＬ）のＤＭＦ中混合物を、１５５℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１ｘ５ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７０％、２８分）により精製して、２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、３７．１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．１ｍｇ、５１９μｍｏｌ、９０．７μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１３．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加えた。１０℃で４時間の撹拌後、混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）で精製して、２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４０．０ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、６１．０％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（３５．７ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１３．７μＬ）を０．５時間かけて加えた。混合物を０℃まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、−７８℃〜０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（８１０μｇ、１．４６μｍｏｌ、３．０７％収率、９７．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：エチル ２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセテート：ジエチル（Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ）のｉ−ＰＲＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１１．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製白色固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル ２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセテート（２６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、７９．６％収率、１００％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：エチル ２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ− ピペラジン−２−イル］アセテート：エチル ２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセテート（２３．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の混合物に、４−メトキシベンズアルデヒド（１８．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１６．９ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１５．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．９ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ分けて加え、反応混合物を１５℃まで温め、さらに１１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再溶解した後、０．５ＭのＨＣｌ溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３の固体でｐＨ７〜８に調節し、その後、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮して、エチル ２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ− ピペラジン−２−イル］アセテート（２７．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、６９．０％収率、９８．５％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エタノール：エチル ２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセテート（２７．２ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ分けて加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を７０℃に加熱し、１１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、濾過後、濃縮した。生成物の２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エタノール（２０ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ］ジフェニルシラン：２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エタノール（２０ｇ、粗製）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１５．９ｇ、３９９ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を０℃で少しずつ分けて加えた後、ＴＢＤＰＳＣｌ（６５．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ、６１．６ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５℃まで温め、さらに１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ３／１→ジクロロメタン／メタノール １０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ］ジフェニルシラン（２９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、２ステップで３５％収率、９９．２％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ］ジフェニルシラン（１１．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（６．８３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、９．３６ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．８２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ）を加えた。１５℃で３時間撹拌後、反応物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １／０→５／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、８２．９％収率、１００％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８４９μｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを３回実施した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１８時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル １０／１→３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、７９．５％収率、９８．２％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ］ジフェニルシラン（６．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．３９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、５．９３ｍＬ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行い、混合物を５５℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル １／０→３／１）で精製して、２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（９．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８６．０％収率、９７．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．３９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ）、２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−２−イル］エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行った。混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／１→１０／１）で精製して、２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６．５０ｇ、粗製）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：２−［４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］エタノール：２−［４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］エタノール：２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６．５０ｇ、粗製）のＴＦＡ（８０ｍＬ）中溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を集め、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約ｐＨ８に塩基化した後、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］エタノール（３．００ｇ、粗製）を黄色半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
ステップＪ：２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：２−［４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］エタノール（３．０ｇ、粗製）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を加えた。３０分撹拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．８１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）を少しずつ加えた。混合物を２５℃に温め、Ｎ２雰囲気下でさらに２時間撹拌した。０℃で水（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６．００ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−［［７−ベンジル−４−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６．０ｇ、粗製）、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行った。混合物を８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４ステップで３０．７％収率、８２．２％純度）を半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、８２．２％純度）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、２ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを３回実施した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、８３．８％収率、８６．０％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＭ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１．０９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（３４１ｍｇ、４０３μｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で１０時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６３．２％収率、８４．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＮ：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、５４３μｍｏｌ）、２，６−ルチジン（７００ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、７５９μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（７２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、５８８μＬ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌後、反応混合物を−４０℃に冷却し、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。反応混合物を２５℃に温め、Ｎ２雰囲気下でさらに１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０／１→１０／１）で直接精製して、１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２５６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、４１．６％収率、７７．２％純度）を半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＯ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１３３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（５７１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２２０μＬ）を−４０℃で滴加した。反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製物質をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、固体を集めた。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を用いて、０℃でｐＨ約８まで洗浄し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−３９％、１０分）により直接精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．７ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、１８．５％収率、９９．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．０４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．３４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行った。混合物を５５℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル １／０→３／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４３．９％収率、９４．０％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６２ｍｇ、７２３μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６００ｍｇ、９６４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行った。混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５３．３％収率、８７．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１．５ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で３６時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６１．９％収率、７９．６％純度）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（８７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（２７３ｍｇ、３２３μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返した後、混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４９．７％収率、８２．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、３２６μｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４１９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、４５５μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（４３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３５３μＬ）を何度かに分けて０℃で加えた。混合物を１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５０／１）で直接精製して、２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２１０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、７０．３％収率、８９．５％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２１０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９．６ｍｇ、３８４μｍｏｌ、６７．０μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、−４０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３３．９ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下、何度かに分けて加えた。同じ温度で３０分間の撹拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５０／１）で直接精製して、１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２２１ｍｇ、２１４μｍｏｌ、８３．６％収率、８４．７％純度）をわずかに黄色の半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２２１ｍｇ、２５３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（９４９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、３６５μＬ）を−４０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を飽和ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を用いて、０℃でｐＨ約８まで洗浄し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％−４１％、１０分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２６．７ｍｇ、４４．０μｍｏｌ、１７．４％収率、９７．８％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製する実施例１６５のステップＦで、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートの代わりに（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを用いて、実施例１６５の手順に従って１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製し、目的の生成物（１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン）を黄色固体（１０．４ｍｇ、１３．１％収率、９８．１％純度）として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４
（Ｒ）−１−（４−（２−（（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２Ｍ、１．２３ｍＬ）を１５℃で滴加した。反応物を５０℃で５分間加熱した。氷浴中で冷却後、混合物にメタノール（２０ｍＬ）を加えた。２５℃で、反応混合物を減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８４．９％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝３．９７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２１２ｍｇ、９２６μｍｏｌ）およびベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（１３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮した。化合物：ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、２８．１％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート：−４０℃でＮＨ３をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の上記混合物（ＮＨ３／ＭｅＯＨ）中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、９９．４％収率、９６％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８５ｍｇ、２．２１μｍｏｌ、３８５μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２２．３ｍｇ、１７６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０→１０／１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、９８．６％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：１−［４−［２−［［（２Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１３８μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調節した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）により精製した。凍結乾燥して、１−［４−［２−［［（２Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、５３．６μｍｏｌ、２８．７％収率、９７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１６５のステップＦで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを用いて、実施例１６５の手順に従って（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを合成し、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１０．２ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、２１．４％収率、１００％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６
２−［（２Ｓ）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート：イミダゾール（１５．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８．２５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、分離させ、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（５．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、９５．６％収率）を褐色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（７．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２５ｍＬ）中溶液に、水（７５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（７．９５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）、続けて、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、５７２μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）｜で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、８８．０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝３．６，６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（１．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６８４．９４μＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。加熱が完了すると、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）によりクエンチし、１５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（４０％、１０ｍＬ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０．１、続けて、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１→１０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２７．２収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．０５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：２−［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）の反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、減圧下で溶媒を除去し、２−［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（７４０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、９９．０％収率、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝４．０４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＥ：２−［（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．１７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．８６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、２−［（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．６９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色固体として得た。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：２−［（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．６９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ）の混合物を、５０℃に２時間加熱した。加熱が完了すると、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４８．０％収率、９３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（４１５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、４６８μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１４９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下のシールドチューブ中、７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を活性炭で処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６０．１％収率）を褐色固体として得た。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中にＮＨ３を５分間バブリングした。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２） Ｃ１８ ２５０＊５０ １０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：％−％、３０分；６０％分）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、３３１μｍｏｌ、２９．６％収率、８８．３％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエート（２４８ｍｇ、８０８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ＸＰＨＯＳ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（３４．２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１→０：１で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２７２μｍｏｌ、６７．３％収率、９１．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２７３μＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（２３８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、９９．９％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
ステップＫ：［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（２３８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４１５μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（５６．３ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を一滴の水によりクエンチした。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１→０．１、その後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１→３：１）で精製して、［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ：２−［（２Ｓ）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水中のＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で８時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を０．５ｍＬのギ酸（水中２０％）を用いてｐＨ＝７に酸性化し、ＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−４９％、１０分）により精製して、２−［（２Ｓ）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１８．３ｍｇ、３０．２μｍｏｌ、２ステップで１０．１％収率、９６．７％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。
ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノール（１２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（７９．１ｍｇ、８２３μｍｏｌ）を１８℃で加え、反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝４２％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３３１μｍｏｌ、６０．４％収率、９９．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３３４μｍｏｌ）のＴＦＡ（７６３ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、４９５μＬ）中の混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
ステップＣ：２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、３４４μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４８０μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（６５．２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）を加え、混合物を１８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（３ｘ６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、３分）により精製して、２−［４−［２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９．９８ｍｇ、１７．０μｍｏｌ、４．９４％収率、９４．１％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８
２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール：ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）およびＮａ（２２．０ｇ、９５７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）の懸濁液を３０分間撹拌した。この混合物に、エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）および２−メチルイソチオ尿素（４７．９ｇ、３４４ｍｍｏｌ、０．５Ｈ２ＳＯ４）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）（３００ｍＬ）でｐＨ＝６になるまで酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの水中に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集し、酢酸エチルで洗浄した。７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６８ｇ、１５１ｍｍｏｌ、７９．１％収率、６４．０％純度）を白色固体として得た。
ステップＢ：７−ベンジル−４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０００ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１６６ｇ、１．０８ｍｏｌ、１００ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１３時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８００ｍＬ）によりｐＨ＝７に塩基化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １００：１→８０：１）で精製して、７−ベンジル−４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２１．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、３８．７％収率、９５．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（１．６８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のＤＳＭＯ（５２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、７．４０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、８０℃で６時間撹拌した。この混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．７４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、６１．９％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（１．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％−４８％、３０；５０％分）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４９．５％収率、９０．０％純度）をピンク色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−ナフチル） ２，２−ジメチルプロパノエート（８３２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン−メタンスルホネート（１５３ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を加え、懸濁液の減圧下での脱ガス、およびＮ２によるパージを数回行った。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ３０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６３．７％収率、９８．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（３２．２ｍｇ、１５８μｍｏｌ、８５．０％純度）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、７９．０％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、８６６μｍｏｌ）および［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１９９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｔＢｕＯＮａ（１２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、分離させた。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、４８１μｍｏｌ、５５．５％収率、９８．７％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２２９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１４８μＬ）を１５℃で加え、混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
ステップＩ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８７μＬ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３８．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を加え、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０：１）で精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、８８．７％収率、７０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、反応物を１５℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨ（２０％、０．１ｍＬ）でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％−３９％、１０分）で精製して、２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（６．８８ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、４．４４％収率、９５．６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９
２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノール：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３７７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を７０℃に温め、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（３ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノール（８２０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．６６−３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）および［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノール（１７８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝４２％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２４５μｍｏｌ、３１．７％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＴＦＡ（５８８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、３８２μＬ）中の混合物２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
ステップＤ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、２４２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（４７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６３３μＬ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を加え、この反応物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜０：１→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１：１）で精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（６３０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（６３０ｍｇ、９６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を１８℃で加え、混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨ（２０％、０．５ｍＬ）でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、３分）により精製して、２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９．４ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、１．６４％収率、９５．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０
４−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）−７−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル）モルホリン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン：４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１７．７１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（５３１．５６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、５６４．２９μＬ、１．３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を１５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０．０ｍＬ）でクエンチし、水（１００．０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３ｘ１００．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル １０：１）で精製した。２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（６８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、６９．４４％収率、９９．０％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（４４４．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８６４．７１μｍｏｌ、１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．７０ｍｇ、１７２．９４μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８．７７ｍｇ、１２９．７１μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８４５。２１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ２でのパージを３回行い、混合物を窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水３００ｍＬ（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、４４６．８７μｍｏｌ、５１．６８％収率、８６．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４−［３−［［４−ピペラジン−１−イル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１１１．７２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５４．７７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１６５．４３μＬ、２０当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。４−［３−［［４−ピペラジン−１−イル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接用いた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−［４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［４−ピペラジン−１−イル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２００ｍｇ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８０８．６３μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１３ｍｇ、１０３．０８μｍｏｌ）を−５０℃で滴加した。混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−３６％、１０分］で精製した。１−［４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１８．２６ｍｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、２ステップで２３％収率、９９．６％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１
１−（４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オール（１０７ｍｇ、６８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（９８．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジル ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）により精製して、ベンジル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、４２．０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．０１−０．０３（ｍ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５１．１ｍｇ、２３４．１μｍｏｌ、５３．８μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−（４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３０．７ｍｇ、２３８μｍｏｌ、４１．４μＬ、６当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（４．００ｍｇ、３１．７μｍｏｌ、０．８当量）を−５０℃で加えた。混合物を−４０℃〜−２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）により精製した。生成物：１−（４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６．４８ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、２ステップで２８．３％収率、９６．８％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２
２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエート（２４８ｍｇ、８０６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、ＸＰＨＯＳ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（３４．１ｍｇ、４０．２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→０：１で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、減圧下で溶媒を除去し、［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（４７ｍｇ、５６．９μｍｏｌ）を得た。
ステップＣ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（４７ｍｇ、５６．９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８．９ｍｇ、４５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（１０．８ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を一滴の水の添加によりクエンチした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：１）で精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］ ２，２−ジメチルプロパノエート（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、水中のＮａＯＨ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で９時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応混合物を２滴のギ酸（水中２０％）の添加によりｐＨ＝７に酸性化して、水層をＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−４７％、１０分）により精製して、２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１３．１ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１３０μＬ）のトルエン（６．００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．２５時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＭｅＯＨ ５０／１→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５１５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後、ＴＦＡ（３３４μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２７６ｍｇ、４５１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（５１．２ｍｇ、４０６μｍｏｌ）滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。
撹拌が完了すると、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１２分）により精製して、２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３７．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１３６のステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン−１−オールを用いて、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
１−（４−（２−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オール：（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５．０４ｍＬ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．２７４ｍＬ、３．０２６ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。その後、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過して、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次に、濾液を濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、生成物を無色油として得た。
ステップＢ：１−（４−（２−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで概要を述べた手順の代わりに、以下の手順を用いて合成した。バイアルに、３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オール（０．１７１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（０．４３５ｍＬ）を加えた。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１３ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間にわたり１００℃に加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、濾過し、残留固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その後、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮した。粗製残留物を、粗製油をカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、生成物を黄色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ベンジル ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：実施例１２７のステップＤで概要を述べた手順の代わりに、以下の手順を用いて合成した。ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および３−（４−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル 塩酸塩（０．２６６ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６１ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５２３ｍＬ、１．０４５２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）を加えた。混合物をアルゴンによる５分間のバブリングにより脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃に加熱し、７時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その後、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりにＮ−メチル−Ｄ−プロリノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに、（３Ｓ）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
１−（４−（２−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（４−（２−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（１−シクロプロピル−３−ピロリジニル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル ２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１ＭのＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を２ＭのＮａ２ＣＯ３およびブライン（それぞれ２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残残留物を、シリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇカラムを用い、２０％〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出液として用いてクロマトグラフ処理を行い、無色固体（０．４４０ｇ、５８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル ４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−オール（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、５当量）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（３ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、混合物を１１０℃に２０時間撹拌後、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、セライトを通して濾過後、減圧下留去した。生成物を、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製し、淡黄色非晶質固体（２７２ｍｇ、５６％）を得た。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（５０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下留去し、高真空下で２日間にわたり乾燥して、灰色がかった白色の発泡体（２０５ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素下、室温で、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を１００℃に１５分間加熱した。得られた暗色混合物を室温まで冷却し、固体のナトリウム−ｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。フラスコを密閉し、撹拌しながら１００℃に３０分加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製し、無色固体（８７ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を１ＭのＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物は、赤褐色になり、その後、暗赤色になった。ＬＣＭＳは、ＢｏｃおよびＭＯＭの非選択的脱保護を示した。室温で３０分間撹拌後、０．２ｍＬの追加のＴＦＡを加え、反応混合物を室温でさらに３０分間放置した。得られた２相混合物を減圧下で留去し、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）＋ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で留去した。残留物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製して別の残留物を得て、これを、逆相、Ｃ１８、５〜９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで精製して、ＴＦＡのビス塩と考えられる生成物（１．３５ｍｇ、１．３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに、３−ピペリジンメタノール，１−メチル−，（３Ｒ）−を用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（４−メチル−２−モルホリニル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）モルホリンを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（２−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ，Ｅ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＦで、塩化アクリロイルの代わりにｔｒａｎｓ−クロトニルクロリドを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９
（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＦの代わりに、下記の手順を用いて、この化合物を調製した。７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（７４．４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２５２μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、ＥＤＣ（５５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３８．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を未希釈の粉末として加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、３５℃にさらに３時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤）で精製した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（１０５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、５７．７％収率）を得た。したがって、実施例１２７の残りの部分による生成物として、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（１４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１５．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 （Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＣで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりにナフタレン−１−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−ベンジル ２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＣで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、ナフタレン−１−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いて、さらにステップＦを実施せずに、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
１−（（Ｓ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（（Ｓ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
１−（（Ｓ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 １−（（Ｓ）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１２７のステップＡで、ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、ステップＤのＮ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリノールを用いてこの化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペリジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中混合物を、１２０℃に３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去し、残留物を、ＤＣＭ中の６→１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（４３ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル ４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−（メトキシメトキシ）−ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で撹拌を加えながら冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１０μＬ）を加えた。−５℃で１分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）と５分間撹拌し、濾過して、ＤＣＭ中の６→２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２２ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、３４当量）を全て１度に加え、得られた溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離させた。合わせた有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の８〜１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１５ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
１−（４−（７−（６−ヒドロキシキノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
Figure 2019516718
ステップＡ：ベンジル ４−（７−（６−（メトキシメトキシ）キノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素下、室温で、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１５分間加熱した。暗色混合物を室温まで冷却し、次に、固体のナトリウム−ｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続けて、８−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）キノリン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。フラスコを密閉し、撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ジクロロメタン中の４〜１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、黄色固体（２８ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：１−（４−（７−（６−（メトキシメトキシ）キノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル ４−（７−（６−（メトキシメトキシ）キノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を減圧下留去した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１６μＬ、２当量）を加えた。−５℃で１分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。混合物を綿プラグを通して濾過し、６〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理して別の残留物を得て、これを、逆相、Ｃ１８、５〜９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈで精製して、ビスギ酸塩と考えられる生成物（１２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−（４−（７−（６−ヒドロキシキノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（７−（６−（メトキシメトキシ）キノリン−８−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、３５当量）を１度に加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８）（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。合わせた有機成分をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の７〜１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇで精製して残留物を得て、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５→９５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）で再精製して、トリスＴＦＡ塩の生成物（４．８７ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
１−（４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オール：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン・塩酸塩（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（１６６μＬ、１．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、３当量）、ＮａＩ（２５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、室温で２日間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ナシフラスコ中にデカントし、トリフルオロ酢酸（１２８μＬ、１当量）を加え、混合物を約５ｍＬまで濃縮した。上部のエーテルを含んだ層をデカントして廃棄し、残った油状液体を減圧下で一晩乾燥した。油状液体を水（０．５ｍＬ）で希釈した後、エーテル（１０ｍＬ）を撹拌しながら加え、続けて、５０％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。層を分離させ、有機溶液をＫＯＨ上で乾燥し、窒素下で注意深く濃縮し、粗製３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オールを無色油として得た。さらに精製することなく、次の段階で使用した。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）−ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１２０℃で週末を通じて撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去し、残留物を、４〜１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理して生成物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル ４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）−ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１２ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。得られた無色固体をＤＣＭ（５ｍＬ）溶解し、氷塩浴で撹拌しながら冷却し、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１６μＬ、２当量）を加えた。−５℃で１分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過して、ＤＣＭ中の６〜１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（３０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−（４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、３６当量）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２０．６２ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：（Ｒ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール：Ｒ−３−フルオロピペリジン・塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１−オール（１１７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、室温で２日間撹拌した。得られた懸濁液を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ナシフラスコ中にデカントし、トリフルオロ酢酸（１１５μＬ、１当量）を加え、混合物を約５ｍＬまで濃縮した。上部のエーテルを含んだ層をデカントして、残った油状液体を減圧下で一晩乾燥した。油状液体を水（０．５ｍＬ）で希釈した後、エーテル（１０ｍＬ）を撹拌しながら加え、続けて、５０％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。層を分離させ、有機溶液をＫＯＨ上で乾燥し、濾過して、窒素下で注意深く濃縮し、粗製アミノアルコール（１２０ｍｇ、５４％）を無色油として得た。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製（Ｒ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を減圧下留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（３０ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）−ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（７μＬ、２当量）を加えた。−１０℃で１分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、濾過して、ＤＣＭ中の６〜１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２２ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１６．８６ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８
１−（４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール：（３Ｒ、４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（１２６μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（５７７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（２０９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の７ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ナシフラスコ中にデカントした。次に、トリフルオロ酢酸（１０７μＬ、１当量）を加え、混合物を留去し、減圧下で乾燥した。残留物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層に対し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）、続けて、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離させ、固体ＫＯＨ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過して、Ｎ２下で留去し、無色油（８０ｍｇ、３５％）を得て、これを次の反応の粗製物として使用した。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１１０℃で週末を通じて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラ処理により精製し、無色固体（４６ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル ４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをＥｔＯＨ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加え、続けて、塩化アクリロイル（７μＬ、２当量）を加えた。−１０℃で１分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、濾過して、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２９ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：１−（４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（２−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１２．８７ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：４−ブロモ−５−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール：４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、窒素下、撹拌しながら氷塩浴で冷却した。水素化ナトリウム（２３ｍｇ 油中６０％、０．５７ｍｇ、１．２当量）を加え、混合物を−５℃で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した（気体放出が停止した）。クロロトリイソプロピルシラン（０．１０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物は、ヘキサンを溶出剤として使用して、シリカゲルで精製し、生成物を得た。（１０７ｍｇ、６３％）。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（７−（５−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素下、１００℃に１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体のナトリウム−ｔ−ブトキシド（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続けて、４−ブロモ−５−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびベンジル ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応フラスコを密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、ジクロロメタン中の３〜５％ＭｅＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラフ処理により精製し、淡黄色固体（２８ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ベンジル ４−（７−（５−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（３５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を水素でパージし、Ｈ２雰囲気下（ゴムバルーン）で一晩撹拌した。反応混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過後、セライトをジオキサン（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去し、高真空下で乾燥した。Ｎ２下で残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＨＦ（０．０７ｍＬ、２当量）中の１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを撹拌しながら加え、溶液を０℃で１５分撹拌した。反応混合物をエーテル（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、窒素下で留去した。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩−ドライアイス浴（−２０℃）で冷却した。次に、トリエチルアミン（１０μＬ、２当量）を加え、続けて、塩化アクリロイル（２μＬ、０．７５当量）を加えた。−２０℃で１０分後、反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製し、無色固体（３．６９ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−（３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２２．９ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−２−イル）アセトニトリルジヒドロクロリド（５．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７５ｍＬ）中に加え、室温で２０分撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗製物質を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−（３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１０．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（５．６ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ベンジルカルボノクロリデート（５．７ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。・反応物に水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１２．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：シールドチューブ中で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．４２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）に溶解し、粉砕炭酸セシウム（１．８５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノール（１．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、９０℃に２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２１１４μＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。飽和重炭酸塩水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９６％収率）を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５３．４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５８２μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、バイアルをＡｒで脱気し、密閉した後、７０℃に２４時間加熱した。反応物に水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として）で精製し、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３１６μＬ、０．０３１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３１６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（１６．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた後、真空に続く、バルーン圧によりＨ２雰囲気を導入し、２時間撹拌した。その後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次に、濾液を濃縮し、目的の生成物を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３１６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（６３２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中０．１Ｍ溶液）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（０〜５０％ＡＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的の生成物（１８．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−ブロモ−４，５−ジメチルフェノール：シールドチューブ中の、ＤＰＰＥ（０．４３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）−ｅｔａ５−インデニル）イリジウム（Ｉ）（０．４４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（６ｍＬ）に加え、１００℃に５０時間加熱した。反応物を濃縮し、アセトン（５ｍＬ）中に加え、ｏｘｚｏｎｅ（３．３２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン、水で洗浄し、濃縮した。残留物をＤＣＭと共にシリカプラグを通過させて、３−ブロモ−４，５−ジメチルフェノール（２３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。
ステップＢ：１−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−２，３−ジメチルベンゼン：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに、３−ブロモ−４，５−ジメチルフェノールを用いて、中間体３の調製法に従って調製した。
ステップＣ：１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：実施例１のステップＣで、ベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、中間体２５を用い、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、１−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−２，３−ジメチルベンゼンを用いて、実施例１のステップＣ〜Ｆに従って調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：３−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール：シールドチューブ中で、３−ブロモフェノール（５７５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，４−ジメチル−Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（６ｍＬ）に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（２９５μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）ゆっくり加えた後、反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（６５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
ステップＢ：（２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに、３−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェノールを用いて、中間体３の調製法に従って調製した。
ステップＣ：１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１のステップＣで、ベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、中間体２５を用い、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、（２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを用いて、実施例１のステップＣ〜Ｆに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＺ−Ｈカラム（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５ｕ）を使って、４０〜６０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：１）を用い、４ｍＬ／分で溶出して、実施例１２３のＳＦＣキラル分割により標記化合物を得た。第１の溶出ピークを集め、目的の化合物を得て、立体化学を適宜割り当てた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６
（Ｓ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＺ−Ｈカラム（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５ｕ）を使って、４０〜６０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：１）を用い、４ｍＬ／分で溶出して、実施例１２３のＳＦＣキラル分割により標記化合物を得た。第２の溶出ピークを集め、目的の化合物を得て、立体化学を適宜割り当てた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７
１−（４−（２−（（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１，２−ジオールを用いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：密閉したバイアルに、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７１２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンでスパージし、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせて濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ベンジル ４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−（３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた後、真空に続く、バルーン圧によりＨ２雰囲気を導入した。その後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、混合物を１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをそのまま使用した。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（４−（４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−（３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３３１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（２６６１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中０．１Ｍ溶液）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮して粗製物質を得て、これをそのまま使用した。
ステップＤ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（４−（４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（９２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物に飽和重炭酸塩水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗製物質を得て、これをそのまま使用した。
ステップＥ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（４５．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５０．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に加え、２時間撹拌した。飽和重炭酸塩水溶液を加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物質を得て、これをそのまま使用した。
ステップＦ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、ＨＣｌ（５９４μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、物質を逆相クロマトグラフィー（０〜５０％ＡＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（３８．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
１−（４−（２−（（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１２７のステップＤで、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノールの代わりに（１，４−ジメチル−２−ピペラジニル）メタノールを用いて、実施例１２７と同様にして標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（４．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．３ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７．４ｍｌ、２２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して濃厚油とした。飽和重炭酸塩水溶液を加え、混合物をゆっくり加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的の生成物（３．２４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：丸底フラスコに、炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ベンジル ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモナフタレン（４．６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気後、１，４−ジオキサン（８２．０ｍｌ、８．２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン流下でセプタムを通して添加した。アルゴンを混合物中に５分間バブリングした後、混合物を７０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出して、有機成分を減圧下濃縮した。黄色固体を最小限のＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：バイアル中で、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０８μｌ、０．２１７ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（４７．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、９０℃に１２時間加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾布を通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ）により精製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７０μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１９５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。有機成分を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３３０３μＬ、０．１６５２ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（１２４．１μＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続けて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５．０ｍｇ、０．８２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌後、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮して、これを次の反応にそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＦ：２−（４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３０８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた後、真空に続く、バルーン圧によりＨ２雰囲気を導入した。次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、２−（４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＧ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６１μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、０℃で、塩化アクリロイル（２５２１μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３５．１μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０〜５０％ＡＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２２０の方法のステップＣ〜ＧのステップＣで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２２０の方法のステップＣ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２２０（ステップＣ〜Ｇ）のステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−４−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ〜Ｆ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−４−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：実施例２２０（ステップＣ〜Ｇ）のステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−４−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２２０（ステップＣ〜Ｇ）のステップＣで、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
２−（１−アクリロイル−４−（７−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７
２−（１−アクリロイル−４−（７−（２−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロベンゼンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
２−（１−アクリロイル−４−（７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
２−（１−アクリロイル−４−（７−（２−クロロフェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−クロロベンゼンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０
２−（１−アクリロイル−４−（７−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０ステップＥ〜ＧのステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：実施例２２０のステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにプロパン−１，３−ジオールを用いて、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７７．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、これをＤＣＭ（６５５μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３６．５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、続けて、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２９．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌し、この間、室温に温めた。反応混合物を飽和ブライン溶液（５ｍＬ）上に注ぎ込み、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮した。粗反応産物をそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７９．８ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた後、真空に続く、バルーン圧によりＨ２雰囲気を導入した。次に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、無色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（７５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０９μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、−７８℃で、塩化アクリロイル（２６１９μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３６．５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物を次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（１−アクリロイル−４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４３６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中溶液に、塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン）（３５９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、この時点で、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＣＨＣｌ３中の１０％ＩＰＡ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー［０〜９５％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１ＴＦＡ］で精製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３２
１−（４−（７−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 実施例１のステップＣで、ベンジル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、中間体２５を用い、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例１のステップＣ〜Ｆに従って調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：実施例１４７のステップＦで、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールの代わりに（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタノールを用いて、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４
２−（（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート：（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペラジン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．８３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４６．２ｍＬ）および水（４６．２ｍＬ）中の撹拌２相溶液に、ベンジルクロロホルメート（４．９５ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。粗生成物を１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．６２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、９４．１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．６９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２．２ｍＬ）中溶液に、０℃で未希釈のＭｓＣｌ（０．５６１ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ込み、酢酸エチルで希釈した後、１ＮＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで順次洗浄し、標記化合物（１．９ｇ、約１００％、次のステップで粗製物質として使用）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．４８０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４９．０ｍｌ）中溶液を、５５℃で１日加熱した。ＨＰＬＣにより反応を追跡した（１５分法）。混合物をＥｔＯＡｃ／ブライン環で分配し、有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮した。残留物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、７９．５％）を得た。水層を塩基化し、シアニド廃水流で処分した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート 塩酸塩：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（５．３２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に加え、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、１８．５ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で反応物を１日撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（４．３ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９．５ｍｌ）中溶液を、５０℃で１日加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機成分を分離した。有機相をブライン（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１．６３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、７９．４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた２５０ｍＬの厚肉丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．６４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３１．１ｍＬ）中溶液を加え、混合物をアルゴンでスパージした。この混合物に、アルゴン下で、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（１．０８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ Ｇｅｎ３触媒（０．２６０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１日加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機成分をブライン（２ｘ）で洗浄した。有機相をブラインをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これを、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、７５．３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート ビス−トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（３８ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６２７μｌ）およびＴＦＡ（２４２μＬ；３．１ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、次の反応のビスＴＦＡ塩として使用した（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート ビストリフルオロ酢酸塩（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ブロモナフタレン（３９．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６１．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６３３μｌ）中の懸濁液を、アルゴンで５分間スパージした。この混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３（５．２９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をさらに１分間アルゴンでスパージした。バイアルをキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２無勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３１．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７９．８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：２−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の窒素でスパージしたメタノール（９８１μｌ）およびＴＨＦ（９８１μｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｍｇ、０．００４９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２のバルーン圧雰囲気下で１日撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥシリンジフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（２３．４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９５．８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：２−（（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（２３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４７０μＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１．１μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化アクリロイル（１２μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと２ＮのＫ２ＣＯ３とブラインの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７４．０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５
２−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＩからの、２−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３．９μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０２μｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を５〜９５ＴＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出する分取Ｃ１８により精製した。目的の画分をＥＡ／２ＭのＫ２ＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１９．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６２．１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６
２−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（Ｅ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（２Ｅ）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン酸 ＨＣｌ塩を用いて、実施例２３５に従って、２−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（Ｅ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルを調製し、標記化合物（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、９２．０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７
２−（（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
Figure 2019516718
 １−ブロモナフタレンに代わりに、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて実施例２３４に従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８
２−（１−アクリロイル−４−（７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：７−ブロモ−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール：７−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）中溶液を、撹拌しながら氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（４５．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて混合物に加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２０１ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を次に加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−ブロモ−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（４６ｍｇ、１４％）を、異性体の７−ブロモ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（２１４ｍｇ、６６％）と一緒に得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（７−（６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８３ｍｇ、０．０９９）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラフィーにより精製し、無色固体（５０ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６６．４［Ｍ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：未希釈のベンジル ２−（シアノメチル）−４−（７−（６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）に溶解し、黄褐色溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ込み、有機成分を２ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、水（２ｘ３ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で注意深く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で留去して、黄色がかった固体（８ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−（１−アクリロイル−４−（７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍｌ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．８１５ｍｇ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の撹拌混合物を、脱気し、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過後、セライトをＴＨＦ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で約０．５ｍＬまで濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶解し、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＣＯ２浴で撹拌を加えながら−３０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、５当量）を加え、続けて、塩化アクリロイル（０．００６１３４ｍｌ、０．０７５５０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を−３０℃で１分間撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、１ＭのＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として用いて、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによるクロマトグラフィーにより精製し、無色固体（５．９６ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン 臭化水素酸塩を用いて、実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンを用いて、実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ステップＡ：バイアル中で、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９８．９μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、９０℃に１２時間加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾布を通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１２％ＭｅＯＨ）により精製した。
Figure 2019516718
ステップＢ：実施例２１０のステップＦで、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２１０のステップＦ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
２−（１−（ブタ−２−イノイル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く撹拌し、同時に、２−ブチン酸（６．０８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１度に加えた。次に、１−プロパンホスホン酸 環状無水物（２６．９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、および水で洗浄した（それぞれ１０ｍＬで洗浄）。乾燥、濃縮して固体とし、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合物を得た。
実施例２４３
２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１．１３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）ＲｕＰｈｏｓ（４８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７５ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を加え、懸濁液の減圧下での脱ガス、およびＮ２によるパージを数回行った。混合物を９０℃に温め、９０℃で７時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３０：１→４：１）で精製し、その後、逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ：１００％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４３．３％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８５．０％純度）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）により反応混合物をクエンチした後、単離し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝８０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ、９４４μｍｏｌ、７９．８％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４０８μｍｏｌ）および［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（９４．０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（５８．８ｍｇ、６１２μｍｏｌ）を１５℃で加え、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５４％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、２６１μｍｏｌ、６４．０％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（３１１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３３８μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（６４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５２４μＬ）を０℃で加え、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）で精製した。２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（８５ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５０．８％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（８５．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９６．１ｍｇ、７４４μｍｏｌ、１３０μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２３．４ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４８％）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、５４．７μｍｏｌ、４４．２％収率、９０．０％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１３５μＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基化した。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１０．５分）により精製して、２−［４−［２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（８．２ｍｇ、１２．０μｍｏｌ、１９．８％収率、９６．２％純度、ＦＡ）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４
２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、８−ブロモイソキノリン（１８５ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４１．６ｍｇ、８９．１μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．８ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、減圧下での脱気とＮ２によるパージを数回実施した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝２０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、５４．０％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）のＴＦＡ（７２４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、４７０μＬ）中の溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
ステップＣ：２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（４０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５５１μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（４７．９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜２０％、１０分）により精製して、２−［４−［７−（８−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１２．５ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、６．２３％収率、９４．５％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５
２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート：７−メチルテトラリン−１−オン（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６．５２ｍｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５．２８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）を−５℃で滴加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １／０→１００／１）で精製して、（７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．５３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３５．６％収率、８５．０％純度）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（７−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロ メタンスルホネート（１．４０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １／０→１００／１）で精製して、（７−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、７１．２％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（１０．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、２３．７ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して灰色の固体を得た。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１／２）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して固体を得た後、上記固体と合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、８５．６％収率、９３．７％純度）黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：４−［７−ベンジル−２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、２．５当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３３１ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％純度、２．００当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、混合部を８０℃で４時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、エーテルアセテート（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８６ｇ、粗製）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：−７８℃でＮＨ３をメタノール（７０．０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、粗製）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％純度）を混合物に加えた。１５ｐｓｉのＨ２下、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）によりｐＨを７超に調節し、水層をエーテルアセテート（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、８４５μｍｏｌ、２ステップで２９．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、（７−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１５９ｍｇ、５４９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．９ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３６．６ｍｇ、７８．５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、９８１μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した後、Ｎ２下で９０℃に１２時間加熱した。加熱が完了すると、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、７２．１％収率、９６．１％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）のＴＦＡ（６７１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４３６μＬ）中溶液を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．３７ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＨ：２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１８９ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（９７６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（３８．１ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（１ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０．５分）により精製して、２−［４−［７−（７−メチル−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１３．２ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、２ステップで１４．２％収率、９８．４％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
２−［４−［７−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７の方法に従い、ステップＨで、１−ブロモナフタレンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロナフタレンを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（キノリン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７の方法に従い、ステップＨで、１−ブロモナフタレンの代わりに８−ブロモキノリンを用いて合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−２−オール：１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）エタノン（１０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中）（３Ｍ、４６．０８ｍＬ）を−５０℃で加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。−５０℃で、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５℃まで温めた後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１ｘ５００ｍＬ）、ブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−２−オール（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、７９．２％収率、８５％純度）を無色油として得た。
ステップＢ：２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロピルベンゼン：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−２−オール（９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（８．９８ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、１２．３ｍＬ）およびＴＦＡ（６５．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ、４２．３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、その後５０℃に１時間、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により水層のｐＨをｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １／０→１００／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロピルベンゼン（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、８３．５％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＣ：２−ブロモ−６−フルオロ−３−イソプロピルベンズアルデヒド：２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロピルベンゼン（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（トルエン中２Ｍ、２４．２ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（７．０７ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、７．４４ｍＬ）を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−６−フルオロ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＤ：４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１５．４ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、９８％純度）を加え、混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５／１）で精製して、４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２７．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＥ：４−ブロモ−５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５７ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、４９７μＬ、２当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５１．７ｍｇ、２７１μｍｏｌ）および４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５／１）で精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］でさらに精製して、４−ブロモ−５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１７０ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１８．２％収率、９４％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：４−ブロモ−５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１３６ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．１ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５．１ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７７．７ｍｇ、８０９μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）で精製し、目的の画分を集め、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、９６．５μｍｏｌ、２９．８％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、５９．３μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０１ｍｇ、８８９μｍｏｌ、６５．８μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、９８．６％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１−［４−［７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７５．５ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１０２μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（７．３７ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。次に、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％−３８％、１０分）で精製して、１−［４−［７−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４．５ｍｇ、７．９３μｍｏｌ、１３．６％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９
１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８ｍｇ、２３１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３３３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により水層のｐＨを７に調節し、水層をエーテルアセテート（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、２７４μｍｏｌ、１１．８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、３３０μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５６４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３６６μＬ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（３９９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５４９μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（４９．８ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を−４０℃で加えた後、−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）で混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、水層のｐＨを７にし、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．１０ｇ、１７４μｍｏｌ、４４．１％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．１０ｇ、１７４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２２３ｍｇ、８９２μｍｏｌ、８５．９μＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で０．５時間および０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）と水で希釈し、−７８℃〜０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して水層のｐＨを７超に調節した。次に、水層をジクロロメタン（３ｘ５．００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、３分）で精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１０分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１．５９ｍｇ、２．９１μｍｏｌ、１．６３％収率、１００％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
Figure 2019516718
 ステップＡ：４−ブロモ−５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール：４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、４３２．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．２２ｍｇ、４３．２μｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２．７ｍｇ、８６４μｍｏｌ、７９．０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４−ブロモ−５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２７０ｍｇ、８１０μｍｏｌ、９３．８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、２８４．４μｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１３５ｍｇ、４２７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０．０ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、８５３μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした後、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１８８．４μｍｏｌ、６６．３％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：７−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（５−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．９５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、７−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−［４−［７−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（５０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、６７．４μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、アクリル酸無水物（９．０ｍｇ、７１．４μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％−３７％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、１−［４−［７−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１１．９ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、２ステップで２７．３％収率、１００％ｅ．ｅ．）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：マイクロ波管中で、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８１μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、９０℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。反応混合物を、室温に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ４−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３６０７μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５５６μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。反応物を、減圧下で濃縮し、重炭酸塩で処理した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６６２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（９４．０５μＬ、２．４９３ｍｍｏｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１８６８μｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸塩で処理して、混合物をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出し、有機成分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１６１ｍｍｏｌ、６９．８８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（９６．４ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ２でさらに５分間パージした。次に、溶液をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより不純物のない目的の生成物であることが示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、９４．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
 ステップＥ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７２０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％ＡＣＮを溶出剤として用いて、Ｇｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2019516718
 ステップＡ：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣＬ（ジオキサン中４Ｍ、４９．６９ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃で３０分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１．３７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１００％収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
ステップＢ：［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メタノール：［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メタノール（７５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、７２４μＬ）およびアセトン（４．３１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１０％純度）を用いて、１５℃で３時間、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で水素添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メタノール（０．８２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、７７．３％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メタノール（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌後、溶液温度を０℃に保持しながら、ＨＣｌ（１Ｍ）で反応混合物をｐＨ＝７に中和し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ、５０．７％収率、１００％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）およびＤＩＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４８５μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、０℃で、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエート（２８．１ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）により反応混合物をクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］Ｂ％：２７％〜５４％、１０分）により精製した。２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１１．７ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、２ステップで６．５８％収率、９７．９％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３
２−（１−アクリロイル−４−（７−（７−クロロナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（７−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート：７−クロロテトラリン−１−オン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、５．７９ｍｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ２Ｏ（４．６９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で１度に加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。（７−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（２．２５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、６３．４％収率、９７．６％純度）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：（７−クロロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロ メタンスルホネート（１．５７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＤＱ（２．２８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で１度に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、１０５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。（７−クロロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．２４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、７８．５％収率、９８．７％純度）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、（７−クロロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
２−［４−［７−（５−フルオロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−５−フルオロナフタレンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
２−［４−［７−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート：７−メチルテトラリン−１−オン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２．４０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を滴加した後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→１００：１）で精製して、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、９２．３％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：（７−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→５０：１）で精製して、（７−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、７５．１％収率、９０．０％純度）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、（７−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
１−（２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2019516718
 ステップＡ：ベンジル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の溶液を、撹拌しながら氷浴で冷却し、固体のベンジル ２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を１時間かけて室温まで温めた後、水（１５ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去し、黄色固体（１．５４ｇ、９８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：ベンジル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（２１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水とブライン（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。化合物を、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇで精製して、黄色固体（１９７ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を、脱気し、水素雰囲気（バルーン）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、減圧下および高真空下でトルエンと共に蒸発させて乾燥し、無色固体（１５０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、１−ヨードナフタレン（０．０６８９ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２６．３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）（Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）の混合物を、窒素でパージし、フラスコをキャッピングして、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を水とブライン（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で留去した。化合物を、４〜１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨを溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィー、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇで精製して、無色固体、１３１ｍｇを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＥ：１−（２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中１Ｍのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた溶液を室温で１時間放置した。反応混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機層を減圧下留去した。固体残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら氷−ＥｔＯＨ−ＣＯ２浴上で−３０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、塩化アクリロイル（０．０３５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１分後、反応混合物をＮＨ４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去し、高真空下で乾燥した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過して、シリカゲルクロマトグラフィー、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇを使って、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、無色固体（１９．６ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
ステップＡ：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ベンジル ４−（２−クロロ−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６１６μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンで５分間スパージした。（Ｓ）−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．２ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。ＥｔＯＡｃを加えて、ブライン（２ｘ）で洗浄した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーで、０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３７．０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＢ：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ２でさらに５分間パージした。その後、真空に続く、バルーン圧により導入したＨ２下で溶液を撹拌した。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより目的の生成物であることが示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2019516718
ステップＣ：２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル：２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２０μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１０．７μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（４６．１μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％ＡＣＮで溶出するＧｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１５．７ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、２０．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８
２−［４−［７−（１−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１−ブロモイソキノリンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５９
２−［４−［７−（６−フルオロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 ステップＡ：（６−フルオロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：６−フルオロナフタレン−１−オール（０．１０ｇ、６１７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリフルオロメチルスルホニル トリフルオロメタンスルホネート（１９１ｍｇ、６７８μｍｏｌ、１１２μＬ）を加えた。０℃で１時間の撹拌後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（６−フルオロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（０．１７ｇ、５４３μｍｏｌ、８８．１％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに（６−フルオロ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６０
２−［４−［７−（４−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモイソキノリンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６１
２−［１−（２−メチルプロパ−２−エノイル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモナフタレンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、２−メチルプロパ−２−エノイルクロリドを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２
２−［４−［７−（５−イソキノリル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５−ブロモイソキノリンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、プロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３
２−［１−［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１−ブロモナフタレンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４
２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−キノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、５−ブロモイソキノリンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５
２−（１−アクリロイル−４−（７−（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモナフタレンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６６
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに（Ｓ）−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノールを用いて、標記化合物を実施例１４７のステップＦ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７
２−（（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２３４のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを用いて、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２２０のステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を実施例２２０のステップＣ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６９
２−（１−アクリロイル−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルモルホリンを用いて、標記化合物を実施例１４７のステップＦ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルモルホリンを用いて、標記化合物を実施例１４７のステップＦ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、標記化合物を実施例１４７のステップＦ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例１４７のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、標記化合物を実施例１４７のステップＦ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
２−（（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２３４のステップＦで、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを用い、ステップＨで、１−ブロモナフタレンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を実施例２３４、ステップＧ〜Ｊに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
２−（１−アクリロイル−４−（７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモナフタレンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
２−（１−アクリロイル−４−（７−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモナフタレンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７
２−（１−アクリロイル−４−（７−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモナフタレンの代わりに１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標記化合物を実施例２１０のステップＥ〜Ｇに従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（キノリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモイソキノリンを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、実施例２１０ステップＥ〜Ｇと同様にして標記化合物を調製した。
実施例２７９
２−（１−アクリロイル−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＣで、［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を調製した。
実施例２８０
２−（４−（２−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アクリロイルピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＣで、［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールの代わりに３−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オールを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を調製した。
実施例２８１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＣで、［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を調製した。
実施例２８２
２−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＥで１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモナフタレンを用い、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに３−メチルブタ−２−エノイルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
実施例２８３
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＣで、［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールの代わりに（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を調製した。
実施例２８４
２−（１−アクリロイル−４−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2019516718
 実施例２１０のステップＣで、［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用い、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ−２−エノイル プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を調製した。
実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ修飾アッセイ
この実施例は、本発明の代表的化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに共有結合することを、その代表的化合物とＫＲａｓ Ｇ１２Ｃとの共有結合付加物を検出するＬＣＭＳアッセイを用いて示す。
ＧＤＰをロードしたＫ−Ｒａｓ（１〜１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８ＳおよびＧＴＰをロードしたＫ−Ｒａｓ（１〜１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ，Ｑ６１Ｈのタンパク質濃度を、Ｋ−Ｒａｓアッセイバッファー（２５ｍＭヘペス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１０ｍＭオクチルβ−グルコピラノシド、ｐＨ７．５）中で、２μＭに調節した。次に、１０μＬの分取量のそれぞれのタンパク質溶液を、３８４ウエルマイクロタイタープレートに移した。最初の化合物ストックは、ＤＭＳＯ中の目的の最終アッセイ濃度の５０倍で調製した。
式（Ｉ）の代表的化合物をＫ−Ｒａｓアッセイバッファー中に２５倍に希釈し、それらの最終濃度の２倍とした。次に、１０μＬの分取量のそれぞれの希釈化合物溶液を、ウエルマイクロタイタープレート中のそれぞれのタンパク質溶液に加え、反応を開始した。典型的な、最終化合物濃度は、３．０、５．０および２５．０μＭとした。それぞれの時点で、２０μＬの２５ｍＭの酢酸溶液で反応物をクエンチした。通常のアッセイ終点は、１５、１８０および１４４０分とした。全ての反応がクエンチされると、プレートをヒートシールし、データ取得のために試料をＬＣ／ＭＳシステムに注入した。
データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ６５２０Ｑ−ＴＯＦ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行った。試料を液相状態でＣ−３逆相カラムに注入し、アッセイバッファーを除去し、質量分析計用の試料を調製した。アセトニトリル勾配液を用いてタンパク質をカラムから溶出し、質量分析計に直接供給した。初期生データ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒソフトウェアによりデータ取得直後に行った。
完全なタンパク質の生データ分析は、Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒに付属の最大エントロピーデコンボリューションを用いた、溶液中のそれぞれのタンパク質の多価チャージ状態のデコンボリューションのみとした。複雑さを最小限にするために、限られた質量範囲を超えるデータのみを分析のために考慮し、１ダルトン質量ステップ間隔を最小とした。生データ分析中に特定された全ての質量の高さは、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウエアでさらに分析するために出力された。
最終データ分析はＳｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウエアパッケージにおける多段階プロセスであった。簡単に説明すると、それぞれのタンパク質質量は、その試料の総シグナルのパーセントとして計算され、そのパーセントは、その後、反応性化合物の非存在下でのタンパク質のシグナルのパーセンテージに対し正規化された。これらの正規化シグナルは、正規化コントロールパーセント（ＰＯＣ）として報告された。増大したＰＯＣ値は、所与の条件で、同一条件下のその他の化合物に比較して、より高い程度の修飾を示す化合物を示す。５μＭの濃度で３時間試験した式（Ｉ）の代表的化合物の結果を表１に示す。凡例：「Ａ」≦２５％ＰＯＣ；「Ｂ」＞２５％ＰＯＣ〜≦５０％ＰＯＣ；「Ｃ」＞５０％ＰＯＣ、およびＮＤ＝測定せず。
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ依存性細胞増殖の阻害
この実施例は、本発明の化合物の代表的化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害することを示す。
本発明の化合物の代表的化合物によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの細胞阻害を、ＫＲａｓ活性の下流マーカーであるリン酸化ＥＲＫ（「ホスホＥＲＫ」）の量を測定することにより決定した。
ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−５８０７）は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現しており、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０ｍＭのヘペスを補充したＲＰＭＩ培地中で増殖された。細胞をポリ−Ｄ−リシンコート９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの濃度で播き、８〜１２時間付着させた。その後、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度の希釈した化合物を加えた。３時間後、培地を取り除き、１５０μＬの４％ホルムアルデヒドを加え、プレートを２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、１５０μＬの氷冷した１００％のメタノールを用いて１０分間透過処理を行った。１００μＬのＬｉｃｏｒブロッキング緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｎｃｏｌｎ ＮＥ）を室温で１時間用いてプレートに対する非特異的抗体結合をブロックした。基本的には、ポジティブコントロール試料および細胞を含まない試料を、試験試料と並列処理した。
ホスホＥＲＫの量は、リン酸化型のＥＲＫに特異的な抗体を用いて、ＧＡＰＤＨの量と比較して決定された。検出に使用される一次抗体は、次のように添加された：１：５００に希釈されたホスホＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇのｃｓ９１０１）およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０中で１：５０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＭＡＢ３７４）。プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。
一次抗体を可視化するために使用される二次抗体は、次のように添加された：１：１０００に希釈された抗ウサギ６８０、およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０で１：１０００に希釈され、室温で１時間インキュベートされた抗マウス８００。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。１００μｌの分取量のＰＢＳを各ウエルに加え、プレートをＬＩＣＯＲ ＡＥＲＩＵＳプレートリーダーで読み取った。
ｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルで正規化し、ＤＭＳＯコントロール値のパーセントを計算した。用量反応曲線の４パラメーターフィットを使って、ＩＣ５０値を生成した。式（Ｉ）の代表的化合物の結果を表２に示す。凡例：「Ａ」≧０．００１〜≦１μＭ；「Ｂ」＞１μＭ；ＮＤ＝測定せず。
Figure 2019516718
Figure 2019516718
Figure 2019516718
本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入る、および上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に該当し得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。

Claims (95)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019516718
     の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
    式中、
    Ｘは、４〜１２員飽和または部分飽和単環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環は、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよく；
    Ｙは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
    Ｒ１は、
    Figure 2019516718
     または
    Figure 2019516718
     であり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよく；
    Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    それぞれのＲ３は、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり；
    Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
    Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよく；
    それぞれのＲ５は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよく；
    それぞれのＲ７は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり；
    Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されてもよく；
    それぞれのＲ９は、独立に、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されてもよく；
    それぞれのＲ１０は、独立に、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
    ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    それぞれのＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
    ｍは、ゼロであるか、１または２の整数であり；
    ｐは、１または２であり、
    さらに、
    Figure 2019516718
     が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
    または、
    Figure 2019516718
     が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、またはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  2. Ｒ１−Ｘは、
    Figure 2019516718
     であり、前記ピペラジニル環はＲ８で任意に置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１は、
    Figure 2019516718
     であり、
    Figure 2019516718
     は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、または
    Figure 2019516718
     は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、それぞれのＲＢは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２３に記載の化合物。
  5. ＹはＯである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立にＲ９で任意に置換されてもよい、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、独立に、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいジアルキルアミニルアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記任意に置換されてもよいジアルキルアミニルアルキルは、ジメチルアミニルエチル、メチルエチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルから独立に選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、−ＺＲ５Ｒ１０である、請求項６に記載の化合物。
  12. Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシから独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｙは結合であり、Ｒ２は１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよいヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
  14. 前記ヘテロシクリルは、アゼチジニルまたはピペルジニルであり、それぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項１３に記載の化合物。
  15. １個または複数のＲ９のそれぞれは、ハロゲン、シクロアルキルまたはジアルキルアミニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｙは結合であり、Ｒ２は１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアリールである、請求項４に記載の化合物。
  17. 前記アリールは、ヘテロシクリルアルキルで置換されたフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアリールである、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記アリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記フェニルおよびナフチルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より選択される１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ７は、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ４は、ヘテロアリールである、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいピリジニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. １個または複数のＲ７のそれぞれは、ハロゲン、ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインダゾリルである、請求項２３に記載の化合物。
  27. 前記インダゾリルは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、１個または複数のＲ７で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  29. 前記イソキノリニルは、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいインドリルである、請求項２３に記載の化合物。
  31. 前記インドリルは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである、請求項２３に記載の化合物。
  33. 前記ベンゾ［ｄ］チアゾリルは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または２個のＲ７で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアラルキルである、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記アラルキルは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記ベンジルのアルキル鎖は、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで置換されている、請求項３５に記載の化合物。
  37. ｍは１であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ｍは１であり、Ｒ３はオキソである、請求項２〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｌは結合である、請求項２〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ８はヘテロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ８はシアノメチルである、請求項４０に記載の化合物。
  44. Ｒ８は−ＯＲ５で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
  45. Ｒ８はオキサゾリルメチルである、請求項４０に記載の化合物。
  46. 式Ｉ−Ａ：
    Figure 2019516718
     からなり、前記ピペリジニル環はＲ８で任意に置換されてもよく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｒ５およびＲ１０は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ１１はメチルである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｌは結合であり、Ｒ４はそれぞれ、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７で置換されている、請求項５０に記載の化合物。
  52. 式Ｉ−Ｂ：
    Figure 2019516718
     からなり、前記ピペリジニル環はＲ８で任意に置換されてもよく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｌおよびｍは、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
  53. Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである、請求項５２に記載の化合物。
  54. 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル−１．１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、それぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項５３に記載の化合物。
  55. それぞれのＲ９は、独立に、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミドアルキルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｌは結合であり、Ｒ４はそれぞれ、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立に選択される１個または複数のＲ７で置換されている、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ１−Ｘは、
    Figure 2019516718
     であり、式中、ＡおよびＢは、スピロ環系であり、ＡおよびＢは同じまたは異なり、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよい４〜６員飽和環系を独立に表す、請求項１に記載の化合物。
  60. Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項５９に記載の化合物。
  61. ＹはＯである、請求項５９または６０に記載の化合物。
  62. Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立にＲ９で任意に置換されてもよい、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ２は、ジアルキルアミニルアルキルである、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ２は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、独立に１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項６２に記載の化合物。
  65. Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアリールである、請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 前記アリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項６５に記載の化合物。
  67. 前記フェニルおよびナフチルは、それぞれ、ヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  69. Ｒ４はヘテロアリールである、請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  70. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で置換されているインダゾリルである、請求項６９に記載の化合物。
  71. 前記インダゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている、請求項７０に記載の化合物。
  72. 前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で置換されているイソキノリニルである、請求項６９に記載の化合物。
  73. 前記イソキノリニルの置換基はアミノである、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアラルキルである、請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  75. 前記アラルキルは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいベンジルである、請求項７４に記載の化合物。
  76. 前記アラルキルのアルキル鎖は、ヒドロキシアルキルで置換されている、請求項７５に記載の化合物。
  77. ｍは１であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. ｍは１であり、Ｒ３はオキソである、請求項５９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｌは結合である、請求項５９〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. ＡおよびＢにより形成される前記スピロ環系は、下記からなる群から選択される、請求項５９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2019516718
  81. Ｘは架橋環系である、請求項１に記載の化合物。
  82. 前記架橋環系は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｒ２はジアルキルアミニルアルキルである、請求項８１または８２に記載の化合物。
  84. Ｒ４は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれのフェニルおよびナフチルは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019516718
    Figure 2019516718
    Figure 2019516718
    Figure 2019516718
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    Figure 2019516718
    Figure 2019516718
    Figure 2019516718
  86. 治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  87. 細胞のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、薬学的に許容可能なその塩、または式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  88. 癌を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、単独で、または薬学的に許容可能なキャリア賦形剤または希釈剤と組み合わせて、癌の患者に投与することを含む、方法。
  89. 前記化合物の治療有効量は、１日当たり、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇである、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記化合物の治療有効量は、１日当たり、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記癌が下記からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋肉腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道系：胆嚢癌、乳頭癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫。
  92. 前記癌は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌である、請求項８８に記載の方法。
  93. 前記癌は非小細胞肺癌である、請求項８９〜９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 癌の処置を必要としている患者を処置する方法であって、（ａ）前記癌はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連癌である）ことを判定すること；および（ｂ）前記患者に治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の式Ｉ、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
  95. 式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
    （ａ）Ｙは結合であり、Ｒ２は水素である式Ｉの化合物に対し、式５
    Figure 2019516718
     （式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉで定義された通り）の化合物を、塩基の存在下で塩化アクリロイルもしくはアクリロイル無水物と反応させること、または
    （ｂ）Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である式Ｉの化合物に対し、式（１１）
    Figure 2019516718
     （Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外であり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された通り）の化合物を、式
    Figure 2019516718
     もしくは
    Figure 2019516718
     を有する酸塩化物
    または式
    Figure 2019516718
     を有する無水物（式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通り）と塩基の存在下で反応させること、および
    場合により、その塩を成形すること、を含むプロセス。
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