CN112778301A - 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRASG12C抑制剂的用途。

Description

四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。
目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)，ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳菲尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。
在肺癌病患里面，经常监测到KRAS突变，约占所有致癌基因突变的32％。其中KRASG12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44％。到目前为止，市场上仍然没有针对KRASG12C突变的药物被批准上市。
由于KRASG12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRASG12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12C抑制剂具有减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的对KRASG12C有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
本发明的第一方面，提供了一种具有通式(I)结构的四氢吡啶并嘧啶类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure BDA0002264194640000021
式中：
R1选自：氢或氘；
R2选自：氢、氘、-CH2F、-CH2N(Me)2、
Figure BDA0002264194640000022
Figure BDA0002264194640000023
R3选自：氢、氘或氟；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自：氢或氘；
R20选自：CH3、CHD2、CH2D或CD3；
Ar选自：
Figure BDA0002264194640000024
Figure BDA0002264194640000025
且其上的氢原子可任选地被氘代；限定条件是R4-R28或Ar其中至少有一个是氘或者氘代的。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，具有式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G所示的结构：
Figure BDA0002264194640000026
Figure BDA0002264194640000031
式中：
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、Ar定义如上所述。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，具有III-A或III-B所示的结构：
Figure BDA0002264194640000032
式中，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、Ar定义如上所述。
在另一优选例中，R4和/或R5为氘原子或氘代基团。
在另一优选例中，R6、R7、R8、R9、R10、R11中至少一个为氘原子或氘代基团。
在另一优选例中，R12和/或R13为氘原子或氘代基团。
在另一优选例中，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中至少一个为氘原子或氘代基团。
在另一优选例中，R21为氘原子或氘代基团。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式IV-A或IV-B所示的结构：
Figure BDA0002264194640000041
式中，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R20、Ar的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有通式V-A或V-B所示的结构：
Figure BDA0002264194640000042
式中，
R4、R5、R6、R7、R12、R13、R20、Ar的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式VI-A或VI-B所示的结构：
Figure BDA0002264194640000043
式中，
R12、R13、R20、Ar的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，所述化合物选自：
Figure BDA0002264194640000051
Figure BDA0002264194640000061
Figure BDA0002264194640000071
Figure BDA0002264194640000081
Figure BDA0002264194640000091
Figure BDA0002264194640000101
Figure BDA0002264194640000111
本发明第二方面，提供一种制备第一方面所述通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，包括步骤：
Figure BDA0002264194640000121
(i)在第一种碱作用下，式X-1化合物与
Figure BDA0002264194640000122
反应，然后与氨基保护剂反应，生成式X-2化合物；
(ii)在氯甲酸-1-氯乙酯作用下，式X-2化合物脱保护生成式X-3化合物；
(iii)式X-3化合物通过偶联反应得到式X-4化合物；
(iv)式X-4化合物与氧化剂反应生成式X-5化合物；
(v)在第二种碱作用下，式X-5化合物与醇反应生成式X-6化合物；
(vi)在第一种酸作用下，式X-6化合物脱保护生成式X-7化合物；
(vii)在惰性溶剂中，式X-7化合物与
Figure BDA0002264194640000123
反应得到式(I)化合物；
式中，
Rs和Rs'为氨基保护基，所述氨基保护基选自：Boc、Bn、Cbz或Fmoc；
R1-R28和Ar的定义如上所述；Y为卤素或OH。
在另一优选例中，所述步骤(vi)中，所述第一种酸为TFA等。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述第一种碱选自：TEA或DIPEA等。
在另一优选例中，所述步骤(iv)中，所述氧化剂选自：mCPBA等。
在另一优选例中，所述步骤(v)中，所述第二种碱为醇钠、醇钾、NaH或LiHNMDS，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾。
在另一优选例中，所述步骤(v)中，所述醇为
Figure BDA0002264194640000131
R12-R21定义如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，氨基保护剂选自：(Boc)2O、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、邻苯二甲酰氯、氯苄、三苯基氯甲烷、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包含一种或多种第一方面所述通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：
PD-1抑制剂(如nivolumab,pembrolizumab,pidilizumab,cemiplimab，JS-001，SHR-120，BGB-A317，IBI-308，GLS-010，GB-226，STW204，HX008,HLX10,BAT1306,AK105,LZM009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab,atezolizumab,avelumab，CS1001，KN035,HLX20,SHR-1316，BGB-A333，JS003,CS1003,KL-A167,F 520,GR1405,MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab,obinutuzumab,ofatumumab,veltuzumab,tositumomab,131I-tositumomab,ibritumomab,90Y-ibritumomab,90In-ibritumomab,ibritumomab tiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4，CC-90002，TTI-621，TTI-622,OSE-172，SRF-231，ALX-148，NI-1701，SHR-1603，IBI188，IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、PI3K抑制剂(如Dactolisib，Idelalisib、Alpelisib、Voxtalisib、Omipalisib、Apitolisib等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)或其组合。
在另一优选例中，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述通式(I)化合物、立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药进行混合，从而形成药物组合物。
本发明第四方面，提供一种第一方面所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与KRAS G12C的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病是肿瘤或失调性疾病。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。
本发明第五方面，提供了一种抑制KRASG12C方法，它包括步骤：向所需患者施用有效量的第一方面所述的通式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，本发明抑制KRASG12C方法为体外、非诊断性的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一类新型的KRASG12C有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。
术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
Figure BDA0002264194640000181
通式(X-1)化合物在碱(如TEA或DIPEA)作用下生成中间体通式(X-2)，然后再在氯甲酸-1-氯乙酯等作用下脱保护生成中间体通式(X-3)；化合物(X-3)通过偶联反应得到中间体(X-4)；化合物(X-4)经过氧化(如mCPBA)生成中间体(X-5)；化合物(X-5)在碱作用下与醇反应生成中间体(X-6)，然后在TFA等条件下脱保护生成中间体(X-7)，最后通过取代或者酰化反应得到目标产物通式(I)。其中，R1-R28和Ar如上文所述。Rs和Rs'为氨基的保护基(如Boc、Bn、Cbz或Fmoc)。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如nivolumab,pembrolizumab,pidilizumab,cemiplimab，JS-001，SHR-120，BGB-A317，IBI-308，GLS-010，GB-226，STW204，HX008,HLX10,BAT 1306,AK105,LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab,atezolizumab,avelumab，CS1001，KN035,HLX20,SHR-1316，BGB-A333，JS003,CS1003,KL-A167,F 520,GR1405,MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab,obinutuzumab,ofatumumab,veltuzumab,tositumomab,131I-tositumomab,ibritumomab,90Y-ibritumomab,90In-ibritumomab,ibritumomab tiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4，CC-90002，TTI-621，TTI-622,OSE-172，SRF-231，ALX-148，NI-1701，SHR-1603，IBI188，IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳菲尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)或其组合。
本发明所述药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002264194640000201
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式(I)化合物、立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述通式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用本发明所述的药物组合物，用于选择性地抑制KRASG12C。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物对KRASG12C具有选择性抑制作用；
(2)所述化合物具有更好的药效学性能和更低的毒副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Waters SQD2质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
实施例1 2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002264194640000231
第一步：4-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基-1,1-d2)氨基)丁酸乙酯的制备
4-(苄基氨基)丁酸乙酯盐酸盐(2.57g，10mmol)、2-溴乙酸-d2-乙酯(16.8g，10eq)和碳酸铯(16.5g，5eq)，在氮气保护下，DMF(40mL)中，90℃反应过夜。得到的混合物加入乙酸乙酯和氘水分液。有机相分离后用饱和食盐水洗涤两次，然后干燥过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析得到目标产物(1.2g，产率40％)。
LC-MS:m/z 310(M+H)+。
第二步：1-苄基-3-氧哌啶-4-甲酸-2,2-d2-乙酯的制备
在氮气保护下，0℃下，将NaH(127mg，3.3mmol)分批加入到4-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基-1,1-d2)氨基)丁酸乙酯(500mg，1.62mmol)的无水THF(5mL)中，然后将混合物在70℃回流搅拌过夜。反应结束后，得到的混合物用饱和氯化铵的氘水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后，过滤。得到的残余物通过硅胶柱层析得到目标产物(140mg，产率32％)。
LC-MS:m/z 264(M+H)+。
第三步：7-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-8,8-d2-4-醇的制备
在氮气保护下，将金属钠(0.44g，19mmol)加入到氘代甲醇(20mL)中，搅拌30分钟，随后加入1-苄基-3-氧哌啶-4-甲酸-2,2-d2-乙酯(1g，3.8mmol)和甲基异硫脲二硫酸盐(0.62g，8.9mmol)。反应液在室温下反应过夜，然后用氘代盐酸的氘水溶液(2M)调节pH至6。得到的混合物减压浓缩，残余物用水打浆得到目标产物(0.95g)。无需提纯直接用于下一步反应
LC-MS:m/z 290(M+H)+。
第四步：7-苄基-4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-8,8-d2的制备
7-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-8,8-d2-4-醇(0.4g，1.38mmol)的POCl3(5mL)溶液，在80℃反应3hr，然后减压浓缩除去POCl3。得到的残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，然后小心用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至6-7。水相分离后用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相干燥后过滤，滤液浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(0.23g，产率54％)。
LC-MS:m/z 308(M+H)+。
第五步：4-(7-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将DIPEA(253mg)加入到7-苄基-4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-8,8-d2(100mg，0.32mmol)和2-(哌嗪-2-基)乙腈双盐酸盐(78mg，0.392mmol)的无水DMSO(2mL)和无水1,4-二氧六环(2mL)混合溶剂的溶液中。反应液在内温80℃反应4小时，然后加入(Boc)2O(714mg，3.3mmol)。混合物在内温80℃反应1小时，然后冷却至室温，随后加入乙酸乙酯和氘水分层。水相分离后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，干燥过滤，滤液用硅胶柱层析得到目标产物(100mg，产率63％)。
LC-MS:m/z 497(M+H)+。
第六步：2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将4-(7-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1mmol)和DIPEA(528uL)加入到无水DCM(10mL)中，然后用冰盐浴冷却至0℃，随后滴加氯甲酸-1-氯乙酯(272uL)。加完，反应液缓慢升至室温，然后在室温搅拌3小时，然后减压浓缩至干。残余物溶于氘代甲醇(10mL)，得到的混合物在70℃搅拌1小时，然后减压浓缩至干，得到的残余物用制备液相纯化得到目标产物(180mg，产率44％)。
LC-MS:m/z 407(M+H)+。
第七步：2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将Ruphos G3 Pd(312mg)加入到2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)和碳酸铯(1.2g)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中。反应液在70℃反应过夜，然后冷却至室温后，用氘水和乙酸乙酯分层。水相分离后用乙酸乙酯萃取。有机相合并后干燥过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析得到目标产物(150mg，产率23％)。
LC-MS:m/z 547(M+H)+。
第八步：2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲亚砜基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将含有mCPBA(95mg)的乙酸乙酯溶液(1.5mL)缓慢滴加到2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)的乙酸乙酯溶液(2.5mL)中。滴加完毕，反应液在0℃下，反应30分钟，然后用亚硫酸钠水溶液淬灭。水相分离后用乙酸乙酯萃取，有机相合并后，干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析得到目标产物(72mg，产率47％)。
LC-MS:m/z 563(M+H)+。
第九步：2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将叔丁醇钠(37mg，3eq)加入到2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲亚砜基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.128mmol)和(S)-(1-甲基吡咯啉-2-基)甲醇(30mg)的无水甲苯(0.8mL)中。反应液在0℃，反应30分钟，然后加入氘水和乙酸乙酯分液。水相分离后用乙酸乙酯萃取。有机相合并后，干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用制备版薄层层析得到目标产物(36mg，产率45.8％)。
LC-MS:m/z 614(M+H)+。
第十步：2-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈的制备
在室温下，将TFA(0.5mL)加入到2-(氰甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.059mmol)的DCM(1mL)溶液中。得到的反应液在室温反应1小时，然后真空浓缩得到目标产物。无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z 514(M+H)+。
第十一步：2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈的制备
氮气保护下，将上一步得到的2-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈溶于DCM(2mL)，然后冷却至-40℃，随后依次加入DIPEA(42mg)和丙烯酰氯(10mg)，得到的反应液在-40℃反应1小时，然后加入氘代甲醇淬灭。得到的混合物减压浓缩，得到的残余物用制备液相纯化得到目标产物(13mg，产率37.5％)。
LC-MS:m/z 588(M+H)+。
按照实施例1的方法以不同的起始原料合成了以下化合物：
实施例2 2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000261
LC-MS：m/z 588(M+H)+。
实施例3 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000262
LC-MS：m/z 586(M+H)+。
实施例4 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000263
LC-MS：m/z 606(M+H)+。
实施例5 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-甲基萘-1-yl)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000271
LC-MS：m/z 586(M+H)+。
实施例6 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000272
LC-MS：m/z 587(M+H)+。
实施例7 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000273
LC-MS：m/z 589(M+H)+。
实施例8 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000281
LC-MS：m/z 606(M+H)+。
实施例9 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000282
LC-MS：m/z 607(M+H)+。
实施例10 2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000283
LC-MS：m/z 609(M+H)+。
实施例10A和实施例10B 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((R)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
实施例10经手性拆分得到两个手性异构体：
实施例10A 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000291
LC-MS：m/z 609(M+H)+。
实施例10B 2-((R)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000292
LC-MS：m/z 609(M+H)+。
实施例11 2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8--四氢吡啶o[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000293
LC-MS：m/z 611(M+H)+。
实施例11经手性拆分得到两个手性异构体：
实施例11A 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000301
LC-MS：m/z 611(M+H)+。
实施例11B 2-((R)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯啉-2-基)甲氧基-d2)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基-8,8-d2)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002264194640000302
LC-MS：m/z 611(M+H)+
实施例12生物学测试评价
以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围。
化合物对NCI-H358(KRAS G12C突变)细胞的抗增殖活性的细胞实验
实验步骤
向384微孔板的外围孔中加入40uL磷酸盐缓冲液，随后向其他孔中加入40uL待测细胞悬浮液，然后将微孔板置于二氧化碳培养箱中培养过夜。
用Echo对待测化合物进行梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度(从50uM稀释到0.003uM)并分别加100nL到微孔板的对应孔中。加药以后，在A、P行及1、24列每孔加入40uL磷酸盐缓冲液，然后将微孔板置于二氧化碳培养箱中培养5天。
向微孔板每孔中加入20uL的Promega CellTiter-Glo试剂，随后在室温震荡10min使发光信号稳定，然后采用PekinElmer Envision多标记分析仪读数。
最后应用GraphPad Prism软件计算化合物的IC50值，并绘出拟合曲线。
本发明中实施例化合物对NCI-H358(KRAS G12C突变)细胞的抗增殖活性见表1。
对照化合物为MRTX1257(含一对差向异构体1：1)，结构如下
Figure BDA0002264194640000311
表1本发明中实施例化合物抗增殖活性
Figure BDA0002264194640000312
从表1可以看出：
1)本发明实施例对于KRAS G12C突变型NCI-H358细胞显示出了细胞抗增殖活性。
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，灌胃给予15mg/kg本发明化合物或对照化合物MRTX849的溶液[DMSO/PEG400为载体]。分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12，24、36和48h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物或对照化合物MRTX849的浓度。
对照化合物MRTX849结构如下：
Figure BDA0002264194640000321
相对于对照化合物MRTX849，本发明所得化合物在大鼠体内体现出更好的代谢性质，具有更高的血浆暴露量AUC，从而具有更好的药效。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.具有通式(I)结构的四氢吡啶并嘧啶类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure FDA0002264194630000011
式中：
R1选自：氢或氘；
R2选自：氢、氘、-CH2F、-CH2N(Me)2、
Figure FDA0002264194630000012
Figure FDA0002264194630000013
R3选自：氢、氘或氟；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自：氢或氘；
R20选自：CH3、CHD2、CH2D或CD3；
Ar选自：
Figure FDA0002264194630000014
Figure FDA0002264194630000015
且其上的氢原子可任选地被氘代；限定条件是R4-R28或Ar其中至少有一个是氘或者氘代的。
2.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，具有式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G所示的结构：
Figure FDA0002264194630000021
式中：
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、Ar定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，具有III-A或III-B所示的结构：
Figure FDA0002264194630000022
式中，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、Ar定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式IV-A或IV-B所示的结构：
Figure FDA0002264194630000031
式中，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R20、Ar的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式V-A或V-B所示的结构：
Figure FDA0002264194630000032
式中，
R4、R5、R6、R7、R12、R13、R20、Ar的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式VI-A或VI-B所示的结构：
Figure FDA0002264194630000033
式中，
R12、R13、R20、Ar的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0002264194630000041
Figure FDA0002264194630000051
Figure FDA0002264194630000061
Figure FDA0002264194630000071
Figure FDA0002264194630000081
Figure FDA0002264194630000091
Figure FDA0002264194630000101
8.一种制备通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0002264194630000111
(i)在第一种碱作用下，式X-1化合物与
Figure FDA0002264194630000112
反应，然后与氨基保护剂反应，生成式X-2化合物；
(ii)在氯甲酸-1-氯乙酯作用下，式X-2化合物脱保护生成式X-3化合物；
(iii)式X-3化合物通过偶联反应得到式X-4化合物；
(iv)式X-4化合物与氧化剂反应生成式X-5化合物；
(v)在第二种碱作用下，式X-5化合物与醇反应生成式X-6化合物；
(vi)在第一种酸作用下，式X-6化合物脱保护生成式X-7化合物；
(vii)在惰性溶剂中，式X-7化合物与
Figure FDA0002264194630000113
反应得到式(I)化合物；
式中，
Rs和Rs'为氨基保护基，所述氨基保护基选自：Boc、Bn、Cbz或Fmoc；
R1-R28和Ar的定义如权利要求1所述；Y为卤素或OH。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种权利要求1所述通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与KRASG12C的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
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