CN115109078A - 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRASG12D抑制剂的用途，对KRASG12D具有很好的选择性抑制作用且具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。

Description

嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
在所有人类肿瘤中约四分之一是由RAS突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在RAS家族中，KRAS突变占到了所有RAS突变的85％。在近90％的胰腺癌、30-40％的结肠癌中、以及15-20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中发现KRAS突变。在KRAS突变中最主要的突变时G12C和G12D突变，其中G12C突变主要发生在HSCLC中，而G12D突变主要发生在胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有针对KRASG12D突变的药物被批准上市。
目前临床上胰腺癌常规治疗方案包括吉西他滨单药疗法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、以及FOLFIRINOX方案(奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV)等。其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联用治疗经吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者(二线疗法)。但是总的来说，目前胰腺癌有效的治疗手段有限，患者总生存时间不超过1年。虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索在持续不断开展，但到现在为止研究进展仍较为缓慢。
由于KRASG12D靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其胰腺癌，因此目前需要新型的KRASG12D抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12D抑制剂可以对KRASG12D突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的对KRASG12D有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
本发明第一方面，提供了一种式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure BDA0002987417230000021
式中，
R1选自：H、-CONH2或-(C＝NH)NH2；
X选自取代或未取代的下组基团：4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R12取代；
A选自：C或N；
R12选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Y选自：O或NR5'；
Z为取代或未取代的C1-C18亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Q选自：
Figure BDA0002987417230000022
其中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2选自：O、S、NR5”、CONR5”、NR5”CO、SO2NR5”或NR5”SO2；
R2选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)hNR5R7、-(CH2)hSR7、-(CH2)hS(O)qR7、-(CH2)hS(O)qNR5R7、-(CH2)hNR5S(O)qNR5R7、-(CH2)hOR8、-(CH2)hR9、-OR10或-NR5R11；其中，CH2中的H可以被取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R3和R6相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氘代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；
R4选自取代或未取代的下组基团：4-14元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R5、R5'、R5”和R7相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R8选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R9选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R10为取代的C6-C14芳基，其中，所述芳基不为苯基；或者R10选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基、(C3-C14环烷基)C1-C18烷基、(4-14元杂环基)C1-C18烷基、(C6-C14芳基)C1-C18烷基或(5-14元杂芳基)C1-C18烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R11选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤代C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C14环烷基)C1-C18烷基、(4-14元杂环基)C1-C18烷基、(C6-C14芳基)C1-C18烷基、(5-14元杂芳基)C1-C18烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R13选自取代或未取代的下组基团：C4-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C20环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基；限定条件是：当W2为NR5”CO时，R13不为芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R选自：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基；
h各自独立地为1、2、3、4、5或6的整数；
n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数；
q各自独立地为1或2的整数；
限定条件是：当
Figure BDA0002987417230000041
为
Figure BDA0002987417230000042
n不为0；其中，p为0、1、2、3、4、5或6的整数。
在另一优选例中，当Q为
Figure BDA0002987417230000043
时，Z和R2可以连在W1的任意原子上，包括连在W1的同一个原子上。
在另一优选例中，R6为H。
在另一优选例中，A为N。
在另一优选例中，R1为H。
在另一优选例中，R选自：氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C8环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，R5、R5'、R5”和R7各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C8环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，所述化合物具有式(I-A)和(I-B)所示的结构：
Figure BDA0002987417230000051
式中，
R1、R2、R3、R4、R6、R13、A、X、Y、Z、W1、W2和n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述化合物具有通式(II-A)和式(II-B)所示结构：
Figure BDA0002987417230000052
式中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、W1、W2、R13、n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述化合物具有通式(III-A)和式(III-B)所示结构：
Figure BDA0002987417230000053
式中，
R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、W1、W2、R13和n的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure BDA0002987417230000054
部分选自：
Figure BDA0002987417230000061
其中，p、R1和R12的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure BDA0002987417230000062
部分选自：
Figure BDA0002987417230000063
其中，p、R12的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure BDA0002987417230000064
部分选自：
Figure BDA0002987417230000071
其中，p、R12的定义如上所述。
在另一优选例中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3-C6单环环烷基、C7-C10螺环环烷基、C7-C10桥环环环烷基、4-6元饱和或不饱和单环杂环基、7-10元饱和或不饱和的螺环杂环基、7-10元饱和或不饱和的桥环杂环基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C8环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，R2选自：C3-C8环烷基、4-8元杂环基、-(CH2)NR5R7、-NR5R7、-(CH2)S(O)2R7、S(O)2R7、-(CH2)S(O)2NR5R7、-S(O)2NR5R7、-(CH2)OR8、-OR10；其中，R5、R7、R8和R10的定义如上所述。
在另一优选例中，R13选自取代或未取代的下组基团：C4-C10烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤代C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、(4-10元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C10环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-10元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C10环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，R4选自取代或未取代的下组基团：C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，R3为卤素，优选地为F。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R6、R13、R5、R5'、R5”、R7、A、X、Y、Z、W1、W2和n对应实施例中各具体化合物所示基团。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002987417230000081
Figure BDA0002987417230000091
Figure BDA0002987417230000101
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
本发明第二方面，提供了一种制备式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，包括步骤：
Figure BDA0002987417230000102
(i)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有Pd催化剂，有或者没有缩合剂存在下，式V-1化合物与式V-2化合物反应，得到式V-3化合物；
(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有Pd催化剂存在下，式V-3化合物与式V-4化合物反应，得到式V-5化合物；
(iii)在惰性溶剂中，碱存在下，在Pd催化剂存在下，式V-5化合物与式V-6化合物反应，得到式(I)化合物；
式中，
X1、X2和X3各自独立地选自：OH、卤素、OTf、OTs或OMs；
LG1选自：H或-B(OH)2、-B(KBF3)、
Figure BDA0002987417230000103
LG2选自：-B(OH)2、-B(KBF3)、-Sn(nBu)3、
Figure BDA0002987417230000104
R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、Q的定义如本发明第一方面所述。
本发明第三方面，提供了一种一种药物组合物，包含一种或多种本发明第一方面中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：PD-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10,BAT 1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131I-tositumomab、ibritumomab、90Y-ibritumomab、90In-ibritumomab、ibritumomabtiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)或其组合。
本发明第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与KRASG12D的活性或表达量相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的疾病为肿瘤或失调性疾病。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。
另一方面，提供了一种非诊断性、非治疗性地抑制KRASG12D的方法，其包括步骤：向所需对象施用有效量的如上所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用如上所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为人。
另一方面，提供一种体外抑制KRASG12D活性的方法，包括步骤：将如上所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如上所述的药物组合物与蛋白或者细胞接触，从而抑制KRASG12D的活性。
在另一优选例中，所述的细胞选自下组：巨噬细胞、肠道细胞(包括肠干细胞、肠上皮细胞)、或其组合。
在另一优选例中，所述的细胞来自啮齿动物(如小鼠、大鼠)、或灵长动物(如人)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一类新型的KRASG12D有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
术语“烷基”是指直链或支链或环状烷烃基，包含1-20个碳原子，如1-18个碳原子，尤其指1-18个碳原子，优选地包含1-10个碳原子，更优选地包含1-6个碳原子。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、
Figure BDA0002987417230000121
戊基、异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基，十二烷基等等。
术语“C1-C18烷基”指的是直链或支链或环状烷基，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基
Figure BDA0002987417230000122
正丁基、叔丁基、异丁基(如
Figure BDA0002987417230000123
)、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基。本发明中，烷基还包括取代烷基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、5-14元杂环或C6-C14芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、5-14元杂环或C6-C14芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、5-14元杂环或C6-C14芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。
术语“亚烷基”是指“烷基或取代的烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基(如
Figure BDA0002987417230000131
)、亚丁基(如
Figure BDA0002987417230000132
)、亚戊基(如
Figure BDA0002987417230000133
)、亚己基(如
Figure BDA0002987417230000134
)、亚庚基(如
Figure BDA0002987417230000135
)、
Figure BDA0002987417230000136
等。此外，所述术语还包括亚烷基(如C1-C18亚烷基)的一个亚甲基被一个亚环烷基(如C3-C20亚环烷基)所替换，例如“C1-C18亚烷基C3-C20亚环烷基”或“C3-C20亚环烷基C1-C18亚烷基”。
术语“C1-C18亚烷基C3-C20亚环烷基”或“C3-C20亚环烷基C1-C18亚烷基”具有相同含义，是指环烷基烷基或烷基环烷基脱掉两个氢原子所形成的基团，如
Figure BDA0002987417230000137
Figure BDA0002987417230000138
等。
术语“C3-C20环烷基”是指包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子。优选地为C3-C14环烷基，更优选地为C3-C10环烷基，更优选地为C3-C8环烷基，更优选地为C3-C6环烷基。“取代环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。本发明中，“环烷基”包含取代环烷基，典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
术语“C3-C20亚环烷基”是指环烷基脱掉两个氢原子所形成的基团，如：
Figure BDA0002987417230000141
等。
术语“4-20元杂环基”是指包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如3-7元单环、4-7元单环、6-11元双环或8-16元三环或多环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。“杂环基”与“饱和或不饱和的杂环基”具有相同含义。“4-20元杂环基”优选地为4-14元杂环基(包含但不限于如4-6元单环、7-10元双环或8-14元三环或多环系统)，更优选地为4-12元杂环基，更优选地为4-10元杂环基，更优选地为4-8元杂环基，更优选地为4-6元杂环基。每个含有杂原子的杂环可以带有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上，优选连接到环或环系分子上的N或C原子。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“C4-C20亚杂环基”是指杂环基脱掉两个氢原子所形成的基团，如：
Figure BDA0002987417230000151
等。
术语“C6-C14芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、13或14个环碳原子的芳香环状烃类化合物基团，具有1-5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧代基(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
术语“5-14元杂芳基”指包含1-4个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、氮和硫。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“C1-C18烷氧基”是指具有1至18个碳原子的直链或支链烷氧基，包含C1-C18烷基-O-、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C8烷氧基，更优选C1-C6烷氧基。
术语“C3-C20环烷基氧基”是指C3-C20环烷基-O-，其中，C3-C20环烷基的定义如上所述。
术语“4-20元杂环基氧基”是指4-20元杂环基-O-，其中，4-20元杂环基的定义如上所述。
术语“C1-C18亚烷氧基”是指“C1-C18烷氧基”脱掉一个氢原子所得基团。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。
术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“氘代”是指被氘取代。
术语“羟基”是指带有结构OH的基团。
术语“硝基”是指带有结构NO2的基团。
术语“氰基”是指带有结构CN的基团。
术语“酯基”是指带有结构-COOR的基团，其中R代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环。
术语“胺基”是指带有结构-NRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语“砜基”是指带有结构-SO2R的基团，其中R可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。
术语“脲基”是指带有结构-NRCONR'R"的基团，其中R、R'和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语"烷基胺基烷基"是指带有结构-RNHR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'可以相同或不同。
术语"二烷基胺基烷基"是指带有结构-RNHR'R"的基团，其中R、R'和R"可以独立的代表烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语"杂环基烷基"是指带有结构-RR'的基团，其中R可以独立的代表烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基；R'代表杂环或取代的杂环。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括及式I化合物的立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明中，式I化合物具有如下结构
Figure BDA0002987417230000171
式中，
R1、R2、R3、R4、R6、Q、A、X、Y、Z的定义如上所述。
优选地，式I化合物具有式(I-A)和(I-B)所示的结构：
Figure BDA0002987417230000181
式中，
R1、R2、R3、R4、R6、R13、A、X、Y、Z、W1、W2和n的定义如上所述。
优选地，式I化合物具有通式(II-A)和式(II-B)所示结构：
Figure BDA0002987417230000182
式中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、W1、W2、R13、n的定义如上所述。
优选地，式I化合物具有通式(III-A)和式(III-B)所示结构：
Figure BDA0002987417230000183
式中，
R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、W1、W2、R13和n的定义如上所述。
优选地，上述各式中，R6为H；A为N；R1为H。
优选地，式II-III中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3-C6单环环烷基、C7-C10螺环环烷基、C7-C10桥环环环烷基、4-6元饱和或不饱和单环杂环基、7-10元饱和或不饱和的螺环杂环基、7-10元饱和或不饱和的桥环杂环基；R2选自：C3-C8环烷基、4-8元杂环基、-(CH2)NR5R7、-NR5R7、-(CH2)S(O)2R7、S(O)2R7、-(CH2)S(O)2NR5R7、-S(O)2NR5R7、-(CH2)OR8、-OR10；
其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C8环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基；
其中，R5、R7、R8和R10的定义如上所述。
优选地，上述各式中，Z为取代或未取代的C1-C3亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-8元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C8环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I-A)和式(I-B)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
优选地，本发明化合物采用如下方法制备
Figure BDA0002987417230000221
(i)在惰性溶剂中，碱(如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc或KF)存在下，有或者没有Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2等)，有或者没有缩合剂(如BOP、pyBOP、HATU或EDCI等)存在下，式V-1化合物与式V-2化合物反应，得到式V-3化合物；
(ii)在惰性溶剂中，碱(如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc或KF)存在下，有或者没有Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2等)存在下，式V-3化合物与式V-4化合物反应，得到式V-5化合物；
(iii)在惰性溶剂中，碱(如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc或KF)存在下，在Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2等)存在下，式V-5化合物与式V-6化合物反应，得到式(I)化合物；
式中，
X1、X2和X3各自独立地选自：OH、卤素(如氯、溴或碘)、OTf、OTs或OMs等；
LG1选自：H或-B(OH)2、-B(KBF3)、
Figure BDA0002987417230000231
等离去基团；
LG2选自：-B(OH)2、-B(KBF3)、-Sn(nBu)3、
Figure BDA0002987417230000232
等离去基团；
R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z和Q的定义如上所述。
优选地，本发明采用如下方法制备
Figure BDA0002987417230000233
(i)在第一种碱(base1，如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc、或KF)存在下，有或者没有Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2、或Pd(PPh3)2等)、有或者没有缩合剂(如BOP、pyBOP、HATU、或EDCI等)存在下，式V-1化合物与式V-2化合物反应生成式V-3化合物；
(ii)在第二种碱(base2，如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc、或KF)存在下，有或者没有Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2等)，式V-3化合物与式V-4A化合物反应生成式V-5A化合物；
(iii)在第三种碱(base3，如DIPEA、TEA、DBU、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOAc、或KF)存在下，同时在Pd催化剂(如Pd(dppf)Cl2、或Pd(PPh3)2等)存在下，式V-5A化合物与式V-6化合物反应生成式(I-A)化合物；
通式(I-B)化合物用
Figure BDA0002987417230000241
式(V-4B)化合物替代式(V-4A)，采用同样方法合成。
式中，
X1、X2或X3各自独立的选自OH、卤素(如氯、溴、或碘)、OTf、OTs或OMs等；
LG1选自H，或-B(OH)2、-B(KBF3)、
Figure BDA0002987417230000242
等离去基团；
LG2选自-B(OH)2、-B(KBF3)、-Sn(nBu)3、
Figure BDA0002987417230000243
等离去基团；
R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、W和n的定义如上所述。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10,BAT 1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131I-tositumomab、ibritumomab、90Y-ibritumomab、90In-ibritumomab、ibritumomab tiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)或其组合。本发明所述药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002987417230000251
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式(I-A)和式(I-B)化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述通式(I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于选择性地抑制KRASG12D。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物对KRASG12D具有很好的选择性抑制作用；
(2)所述化合物具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Waters SQD2质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
实施例
中间体1-1(1-((乙基-甲基-氨基)-甲基)-环丙基)-甲醇的制备
Figure BDA0002987417230000271
第一步：1-(乙基-甲基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸甲酯的制备
将环丙烷-1,1-二羧酸甲酯(1g，7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(100mg，1.4mmol)和草酰氯(1.1g,9mmol)。搅拌反应0.5小时后，浓缩干，用二氯甲烷(10mL)稀释，加入乙基甲基胺(610mg,10mmol)和三乙胺(2.5g，24mmol)室温搅拌反应16小时。反应毕，反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相，干燥，旋干，得到目标化合物(1g，收率：77％)。无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：(1-((乙基-甲基-氨基)-甲基)-环丙基)-甲醇的制备
将1-(乙基-甲基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸甲酯(1g，5.4mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入氢化铝锂(452mg,11.8mmol)，然后反应液室温下搅拌16小时。将反应液降温到0℃，加入水(0.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)，加完搅拌1小时，再加入硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离，得到目标化合物(278mg，收率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(s,2H),2.54-2.51(m,4H),2.33(s,3H),1.11-1.06(m,3H),0.50(t,j＝5.2Hz,2H),0.36(t,j＝5.2Hz,2H).
按照同样的方法，以不同起始原料合成和中间体1-2。
中间体1-2(1-((异丙基(甲基)氨基)甲基)环丙基)甲醇的制备
Figure BDA0002987417230000281
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.30(brs,1H),3.54(s,2H),3.00-2.96(m,1H),2.52(s,2H),2.32(s,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H),0.49(dd,J＝6.0Hz,4.8Hz,2H),0.34(dd,J＝5.6Hz,4.8Hz,2H).
中间体2-1(1-(2-(二甲基氨基)乙基)环丙基)甲醇的制备
Figure BDA0002987417230000282
第一步：(1-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇的制备
将环丙烷-1,1-二基二甲醇(10g,98mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，零度下，再加入咪唑(10g,150mmol)，叔丁基氯二甲基硅烷(15g,103mmol)。然后反应液在室温下搅拌过夜，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)分离，得到目标产物(7.4g，收率：35％)。
第二步：1-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲醛的制备
将(1-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇2(1g，4.6mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，加入硅胶(2g)、氯铬酸吡啶鎓盐(2g,9.2mmol)，然后反应液室温下搅拌4小时。将反应液过滤，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)分离，得到目标产物(700mg，收率：70％)。
第三步：(E)-叔丁基((1-(2-(2-甲氧基乙烯基)环丙基)甲氧基)二甲基硅烷的制备
将氯(甲氧基甲基)三苯基膦(1g，3mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，在0℃下，加入双(三甲基硅基)胺基锂(3mL，3mmol)。在0℃下反应搅拌半小时，加入1-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲醛3(450mg，2mmol)，然后反应液室温下搅拌过夜。倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)分离，得到目标产物(500mg，收率：98％)。
第四步：2-(1-(羟甲基)环丙基)乙醛的制备
将(E)-叔丁基((1-(2-(2-甲氧基乙烯基)环丙基)甲氧基)二甲基硅烷4(500mg)加入四氢呋喃(5mL)中，加入6N盐酸(5mL)。反应搅拌2小时。倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用硫酸钠干燥浓缩得到目标产物(230mg)。无需纯化，直接用于下一步反应。
第五步：(1-(2-(二甲基氨基)乙基)环丙基)甲醇的制备
将2-(1-(羟甲基)环丙基)乙醛5(380mg,3.3mmol)加入甲醇(10mL)中，加入二甲胺(540mg,6.6mmol)、氰基硼氢化钠(630mg,10mmol)。反应搅拌过夜。倒入饱和碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用硫酸钠干燥浓缩，残余物用制备液相分离得到目标产物(160mg，收率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.29(s,2H),2.37-2.34(m,2H),2.29(s,6H),1.53-1.51(m,2H),0.53-0.50(m,2H),0.34-0.32(m,2H).
中间体3-1(1-(嘧啶-2-基)环丙基)甲醇的制备
Figure BDA0002987417230000291
第一步：1-(嘧啶-2-基)环丙烷羧酸甲酯的制备
将(2-(嘧啶-2-基)乙酸甲酯(5g，0.03mol)、二溴乙烷(12.2g，0.06mol)和碳酸铯(21.4g，0.06mol)悬浮于DMF(20mL)中，在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)分离，得到目标产物(2.3g,收率：39％)。
LC-MS：m/z 179(M+H)+。
第二步：(1-(嘧啶-2-基)环丙基)甲醇的制备
将1-(嘧啶-2-基)环丙烷羧酸甲酯(2.7g,0.015mol)溶解在THF(20mL),在0℃下加入LiAlH4(1.68g,0.045mol)，在N2保护下于室温搅拌16小时。反应液用H2O/15％NaOH/H2O＝1:1:3淬灭，过滤后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)分离，得到目标产物(0.52g，收率：23％)。
LC-MS：m/z 151(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.59(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(t,J＝4.8Hz,1H),4.32(m,1H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),1.43-1.40(m,2H),1.08-1.05(m,2H).
中间体4-1(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002987417230000301
第一步：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺的制备
2-氯-3-氟吡啶-4-胺(10g,68.5mmol)和NIS(18.5g,82.2mmol,1.2eq)的乙腈(50mL)溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(0.65g,3.43mmol,0.05eq)。反应液在70℃搅拌16小时，然后用水(30mL)和EtOAc(200mL)稀释。分离的有机相依次用S.aq.Na2CO3、S.aq.Na2SO3和饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩得到目标产物(16.6g,61mmol,产率：89％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 273(M+H)+。
第二步：4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯的制备
氮气氛围下，2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(8.2g,30mmol,1.0eq)的EtOH(150mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(2.1g,3mmol,0.1eq)和TEA(11.1g,0.11mmol,3.6eq)，得到的反应液在CO2氛围下，在80℃反应15小时，然后过滤。滤液减压浓缩至原体积的70-80％然后再次过滤。滤饼收集合并后真空干燥，得到目标产物(定量收率)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 219(M+H)+。
第三步：7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
在0℃下，在上述得到的4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(657mg，3mmol)的THF(7mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(673mg,3.6mmol，1.2eq)。反应液在rt反应30min然后减压浓缩。残余物中加入MeOH(15mL),并冷却到0℃，随后加入NH3甲醇溶液(7M in MeOH,15mL,105mmol)。得到的反应液在rt反应16小时然后过滤。滤饼用甲醇洗涤然后真空干燥得到目标产物(定量收率)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 216(M+H)+。
第四步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶的制备
7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(500mg,2.4mmol)和DIPEA(1.55g,12mmol,5.0eq)的POCl3(5mL)溶液在100℃反应1小时，然后减压浓缩，得到目标化合物(定量收率)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 252(M+H)+。
第五步：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在-40℃下，在上述得到的2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶和DIPEA(2g,15.5mmol)的DCM(2mL)溶液中加入3,8-二氮杂双环[3.2.l]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg,2.4mmol)。得到的反应液在当前温度下反应0.5h，然后用水(2mL)稀释后再用DCM(2x2mL)萃取。有机相分离后用饱和食盐水洗涤,再经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，得到目标产物(400mg，粗产率：38.9％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 428(M+H)+。
实施例1 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
Figure BDA0002987417230000311
第一步：(1R,5S)-3-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(43mg,0.1mmol)的dioxane(10mL)溶液中加入(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲醇(26mg,0.2mmol，2eq)和Cs2CO3(100mg,0.3mmol，3eq)。反应液在70℃反应18h，然后用饱和食盐水(30mL)淬灭后再用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩残余物用制备液相分离得到目标产物(24mg，产率：46％)。
LC-MS：m/z 521(M+H)+。
第二步：(1R,5S)-3-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
氩气保护下，(1R,5S)-3-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(24mg,0.046mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)萘-2-醇(18.6mg,0.069mmol，1.5eq)、K2CO3水溶液(2M，0.069mL,0.138mmol，3eq)和Pd(PPh3)4(5.8mg,0.005mmol，0.1eq)的dioxane(0.5mL)溶液在85℃反应18hr然后在rt反应48h。得到的混合物用水(5mL)淬灭然后用EtOAc(3x 5mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩残余物用制备液相分离得到目标产物(17.4mg,产率：60％yield)。
LC-MS：m/z 629(M+H)+。
第三步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
在0℃下，(1R,5S)-3-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(17.4mg,0.028mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(50μL)。反应液在rt反应2hr,然后补加入TFA(50μL)。得到的反应液在在rt继续反应2hr后用饱和NaHCO3(20mL)淬灭后再用EtOAc(3x 15mL)萃取.合并的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩残余物用制备液相分离得到目标产物(6mg,产率：40.7％yield)
LC-MS：m/z 529(M+H)+。
按照实施例1的方法以不同的起始原料合成了以下实施例2-4：
实施例24-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-(乙基(甲基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
Figure BDA0002987417230000331
LCMS:m/z 543(M+H)+.
实施例34-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-(异丙基(甲基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
Figure BDA0002987417230000332
LCMS:m/z 557(M+H)+.
实施例44-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲基氨基)乙基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
Figure BDA0002987417230000333
LCMS:m/z 543(M+H)+.
实施例5生物学测试例
生物学测试评价
以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围。
KRASGl2D结合抑制实验
实验步骤
采用TR-FRET技术检测化合物与KRASG12D蛋白的结合能力。将生物素标记的GDP负载KRASG12D重组人蛋白与Cy5标记的示踪剂、铕标记链亲和素、化合物(2％DMSO终浓度)在缓冲液(HEPES(pH7.5),MgCl2,Tween-20和DTT)中共孵育。22℃下孵育60min后，反应活性通过EnVision多功能酶标仪双波长技术进行检测，蛋白结合量(POC)采用ratiometricemission factor计算。
100POC表示不含有化合物；0POC表示对照化合物该浓度下完全抑制示踪剂与KRASG12D的结合。POC值采用四参数Logistic模型曲线拟合，IC50表示50POC浓度值。
结果表明，本发明实施例化合物对于KRASG12C显示出了很好的抑制活性。
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，灌胃给予15mg/kg本发明化合物或对照化合物的溶液[10％皮质醇(captisol)和50mM柠檬酸钠(sodium citrate),pH 5为载体]。分别在给于本发明化合物后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物或对照化合物的浓度。
由检测结果看出，本发明化合物具有良好的药代动力学特性。
抗肿瘤活性药效学测试评价(MIA PaCa-2 CDX肿瘤模型)
将100uL含5x106MIA PaCa-2肿瘤细胞悬液皮下接种到裸鼠右后侧腹部。每天监测小鼠健康状况，当肿瘤生长至可触及时开始测量。肿瘤体积计算公式采用:0.5xLxW2，其中L、W分别代表肿瘤长、宽。肿瘤长至～200mm3，对小鼠进行随机分组。小鼠每天灌胃给予相应剂量化合物，同时对其一般状态进行监测。肿瘤每周测量3次，体重每周测量两次。
由检测结果看出，本发明化合物具有良好的抗肿瘤效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure FDA0002987417220000011
式中，
R1选自：H、-CONH2或-(C＝NH)NH2；
X选自取代或未取代的下组基团：4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R12取代；
A选自：C或N；
R12选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Y选自：O或NR5'；
Z为取代或未取代的C1-C18亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Q选自：
Figure FDA0002987417220000012
其中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2选自：O、S、NR5”、CONR5”、NR5”CO、SO2NR5”或NR5”SO2；
R2选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)hNR5R7、-(CH2)hSR7、-(CH2)hS(O)qR7、-(CH2)hS(O)qNR5R7、-(CH2)hNR5S(O)qNR5R7、-(CH2)hOR8、-(CH2)hR9、-OR10或-NR5R11；其中，CH2中的H可以被取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R3和R6相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氘代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；
R4选自取代或未取代的下组基团：4-14元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R5、R5'、R5”和R7相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R8选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R9选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R10为取代的C6-C14芳基，其中，所述芳基不为苯基；或者R10选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基、(C3-C14环烷基)C1-C18烷基、(4-14元杂环基)C1-C18烷基、(C6-C14芳基)C1-C18烷基或(5-14元杂芳基)C1-C18烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R11选自取代或未取代的下组基团：C3-C14环烷基、4-14元饱和或不饱和的杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤代C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C14环烷基)C1-C18烷基、(4-14元杂环基)C1-C18烷基、(C6-C14芳基)C1-C18烷基、(5-14元杂芳基)C1-C18烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R13选自取代或未取代的下组基团：C4-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C20环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基；限定条件是：当W2为NR5”CO时，R13不为芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R选自：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基；
h各自独立地为1、2、3、4、5或6的整数；
n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数；
q各自独立地为1或2的整数；
限定条件是：当
Figure FDA0002987417220000031
为
Figure FDA0002987417220000032
n不为0；其中，p为0、1、2、3、4、5或6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(I-A)和(I-B)所示的结构：
Figure FDA0002987417220000033
式中，
R1、R2、R3、R4、R6、R13、A、X、Y、Z、W1、W2和n的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(II-A)和式(II-B)所示结构：
Figure FDA0002987417220000034
式中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、W1、W2、R13、n的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(III-A)和式(III-B)所示结构：
Figure FDA0002987417220000041
式中，
R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、W1、W2、R13和n的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，
Figure FDA0002987417220000042
部分选自：
Figure FDA0002987417220000043
其中，p、R1和R12的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，
Figure FDA0002987417220000044
部分选自：
Figure FDA0002987417220000051
其中，p、R12的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002987417220000052
Figure FDA0002987417220000061
Figure FDA0002987417220000071
8.一种制备式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0002987417220000072
(i)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有Pd催化剂，有或者没有缩合剂存在下，式V-1化合物与式V-2化合物反应，得到式V-3化合物；
(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有Pd催化剂存在下，式V-3化合物与式V-4化合物反应，得到式V-5化合物；
(iii)在惰性溶剂中，碱存在下，在Pd催化剂存在下，式V-5化合物与式V-6化合物反应，得到式(I)化合物；
式中，
X1、X2和X3各自独立地选自：OH、卤素、OTf、OTs或OMs；
LG1选自：H或-B(OH)2、-B(KBF3)、
Figure FDA0002987417220000073
LG2选自：-B(OH)2、-B(KBF3)、-Sn(nBu)3、
Figure FDA0002987417220000074
R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、Z、Q的定义如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与KRASG12D的活性或表达量相关的疾病的药物。
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