CN116332959A - Krasg12d蛋白水解调节剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Krasg12d蛋白水解调节剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116332959A CN202111602407.8A CN202111602407A CN116332959A CN 116332959 A CN116332959 A CN 116332959A CN 202111602407 A CN202111602407 A CN 202111602407A CN 116332959 A CN116332959 A CN 116332959A
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Abstract

本发明涉及KRASG12D蛋白水解调节剂及其制备方法和应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRASG12D蛋白水解调节剂的用途，本发明化合物对KRASG12D水解具有很好的选择性调节作用。

Description

KRASG12D蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种KRASG12D蛋白水解调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
在所有人类肿瘤中约四分之一是由RAS突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在RAS家族中，KRAS突变占到了所有RAS突变的85％。在近90％的胰腺癌、30-40％的结肠癌中、以及15-20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中发现KRAS突变。在KRAS突变中最主要的突变时G12C和G12D突变，其中G12C突变主要发生在HSCLC中，而G12D突变主要发生在胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有针对KRASG12D突变的药物被批准上市。
目前临床上胰腺癌常规治疗方案包括吉西他滨单药疗法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、以及FOLFIRINOX方案(奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV)等。其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联用治疗经吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者(二线疗法)。但是总的来说，目前胰腺癌有效的治疗手段有限，患者总生存时间不超过1年。虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索在持续不断开展，但到现在为止研究进展仍较为缓慢。
由于KRASG12D靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其胰腺癌，因此目前需要新型的KRASG12D抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12D抑制剂可以对KRASG12D突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
蛋白水解在细胞的正常生命活动中是至关重要且被严格调控的，其过程主要是通过泛素化酶系统的参与而完成的。待分解的蛋白质通过E1、E2和E3泛素连接酶系统标记，进而被蛋白酶识别并水解。蛋白水解调节剂类分子是一种双功能活性化合物，分子的一端与靶蛋白紧密结合，另一端与E3泛素连接酶相结合，两端并通过各种连接链连接。这种双功能分子在体内可以同时识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近后使靶蛋白被泛素化，然后通过泛素-蛋白酶体途径水解。靶蛋白水解后，这个双功能性分子又可以被释放出来参与到下一周期的蛋白水解过程，从而具有催化效果，因此在临床上可以通过较少的药物给药剂量就可以实现高效的治疗作用。
由于KRASG12D靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRASG12D抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12D蛋白水解调节剂可以对KRAS突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的KRASG12D蛋白水解调节剂及其制备方法和应用。
本发明第一方面，提供了一种具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure BDA0003433398420000021
式中：
ULM代表一个可以和E3连接酶结合的小分子配体部分；
PTM代表一个可以和KRASG12D蛋白结合的小分子配体部分；
L可以是键或者是可以连接PTM和ULM的连接基团。
在另一优选例中，PTM具有式(PTM-I)所示结构
Figure BDA0003433398420000022
式中，
虚线表示通过任意位置与L的连接；
Q选自：N、C-CN、C-H、C-F、或C-Cl；
R1选自：H、-CONH2、或-(C＝NH)NH2；
X选自取代或未取代的下组基团：4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R2取代；R2选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，R2中所述取代是指被一个或多个R取代；
A选自：C、CH或N；
Y选自：键、O或NRb；Rb选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Z选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)nR7、-(CH2)nO(CH2)mR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nC(O)OR7、-(CH2)nS(O)qR7、-(CH2)nNR5R7、-(CH2)nC(O)NR5R7、-(CH2)nNR5C(O)R7、-(CH2)nNR5C(O)NR7R8、-(CH2)nS(O)qNR5R7、-(CH2)nNR5S(O)qR7、-(CH2)nNR5S(O)qNR7R8，其中，CH2中的H可以被取代；R5、R7、和R8相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；或者R5和R7、R5和R8或R7和R8以及相邻的原子环合形成4-20元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R3和R6相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氘代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R4选自取代或未取代的下组取代或未取代的下组基团：4-14元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R选自：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、C3-C18环烷基氧基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、4-20元杂环基氧基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、C6-C20芳基氧基、(C6-C20芳基氧基)C1-C18烷基、5-20元杂芳基氧基、(5-20元杂芳基氧基)C1-C18烷基、C1-C18烷基胺基、(C1-C18烷基胺基)C1-C18烷基、C3-C18环烷基胺基、(C3-C18环烷基胺基)C1-C18烷基、4-20元杂环基胺基、(4-20元杂环基胺基)C1-C18烷基、C6-C20芳基胺基、(C6-C20芳基胺基)C1-C18烷基、5-20元杂芳基胺基、(5-20元杂芳基胺基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、磺酰基或脲基；
n和m各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
q为1或2。
在另一优选例中，PTM-I中
Figure BDA0003433398420000031
部分选自：
Figure BDA0003433398420000041
其中，p选自0、1、2、3、4、5或6；R1和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure BDA0003433398420000042
部分选自：
Figure BDA0003433398420000043
优选地为
Figure BDA0003433398420000044
更优选地为
Figure BDA0003433398420000045
在另一优选例中，PTM具有式(PTM-2)所示结构：
Figure BDA0003433398420000046
式中，
p选自0、1、2、3、4、5或6；
R2、R3、R4、Y和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，PTM具有式(PTM-3)所示结构：
Figure BDA0003433398420000047
式中，
p选自0、1、2、3、4、5或6；
R2、R3、R4和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，R4选自取代或为取代的下组基团：萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、苯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并吡嗪基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、炔基、卤素、NH2、CN、乙烯基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基。
在另一优选例中，Z选自取代或未取代的下组基团：
Figure BDA0003433398420000051
Figure BDA0003433398420000052
Figure BDA0003433398420000053
其中，所述取代是指基团中的任意H原子被选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基胺基、4-6元杂环基胺基、C1-C6烷胺基C1-C6烷基、C3-C6环烷基胺基C1-C6烷基、4-6元杂环基胺基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6磺酰基。
在另一优选例中，PTM选自：
Figure BDA0003433398420000054
Figure BDA0003433398420000061
Figure BDA0003433398420000071
在另一优选例中，ULM选自可以和选自下组的E3连接酶结合的小分子配体部分：VHL(Von Rippel-Lindau)、CRBN(Cereblon)、MDM2(Mouse double-minute homolog2)、IAP、Keap1、HSP70、FKBP、DCAF15、DCAF16、RNF4、RNF114和AhR。
在另一优选例中，ULM优选自可以和VHL(Von Rippel-Lindau)、CRBN(Cereblon)、MDM2(Mouse double-minute homolog2)、或IAP等E3连接酶结合的小分子VLM、CLM、MLM或ILM配体部分。
在另一优选例中，ULM选自可以和VHL(Von Rippel-Lindau)、CRBN(Cereblon)等E3连接酶结合的小分子VLM、或CLM配体部分，更优选地为和CRBN(Cereblon)E3连接酶结合的小分子CLM配体部分。
在另一优选例中，式(I)化合物选自下组：PTM-VLM、PTM-CLM、PTM-MLM、PTM-ILM、PTM-L-VLM、PTM-L-CLM、PTM-L-MLM或PTM-L-ILM。
在另一优选例中，ULM为VLM，其具有式(VLM-I)所示的结构：
Figure BDA0003433398420000072
式中，
虚线表示通过任意位置与L的连接；
Xa1和Xa2各自独立地选自下组：键、O、NRa2、CRa3Ra4、C＝O、C＝S、SO和SO2；其中，Ra2、Ra3、Ra4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C18烷基、C3-C12环烷基、4-12元杂环基；
各Ra1相同或者不同，独立地选自：卤素、羟基、NH2、CN、C1-C6烷基、或者(＝O)；或者不同Ra1之间环合形成3-4元环；
na1选自：0、1、2、3、或4；
Wa1和Wa2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：-Xa3-Xa4-或-Xa4；其中，Xa3、Xa4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)m a1Ra5、-(CH2)m a1O(CH2)m a2Ra5、-(CH2)m a1SRa5、H-(CH2)m a1CORa5、-(CH2)m a1C(O)ORa5、-(CH2)m a1S(O)m a3Ra5、-(CH2)m a1NRa5Ra6、-(CH2)m a1C(O)NRa5Ra6、-(CH2)m a1NRa5C(O)Ra6-、-(CH2)m a1NRa5C(O)NRa6Ra7、-(CH2)m a1S(O)m a3NRa5Ra6、-(CH2)m a1NRa5S(O)m a3Ra6、-(CH2)m a1NRa5S(O)m a3NRa6Ra7，其中，任意位置的H可以任选地被取代；Ra5、Ra6、Ra7各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、氢、C1-C18烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-20元杂芳基；
m a1、m a2各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
m a3选自：0、1或2；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；或者被L所取代。
在另一优选例中，ULM为VLM，其具有式(VLM-IIA-C)所示的结构：
Figure BDA0003433398420000081
虚线表示通过任意位置与L的连接，如通过Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12、苯环、OH、CH或NH等基团与L的连接；
Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、氰基、C1-C18烷基或亚烷基、C3-C12环烷基或亚环烷基、4-12元杂环基或亚杂环基、C6-C14芳基或亚芳基、5-20元杂芳基或亚杂芳基、-NRa13Ra14；其中Ra13、Ra14独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、COC1-C6烷基、COC1-C6卤代烷基、COC1-C6烷胺基、COC1-C6烷胺基C1-C6烷基、COC3-C6环烷基、COC1-C6卤代环烷基、COC4-C6杂环基、COC4-C6卤代杂环基；
Ra11各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、氰基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或4-6元杂环基；
Ra12相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：OH、卤素、C6-C14芳基和5-20元杂芳基；
Ra15相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：OH、卤素、C6-C14芳基和5-20元杂芳基；
m a4和m a5各自独立地选自：1、2、3、4、或5；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
虚线如上定义。
在另一优选例中，ULM为CLM，其选自下组：
Figure BDA0003433398420000091
各式中，各基团独立地如下定义：
虚线表示与L的连接；
Qa1、Qa2、Qa3和Qa4各自独立地选自：CH或N；
Wb1相同或不同，各自独立地选自：C＝O、SO2、CRb’3Rb’4、NRb5；其中，Rb’3和Rb’4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-6元杂环基；Rb5选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或4-6元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基；
Xb1、Xb2和Xb3相同或不同，各自独立地选自：CH2、O或S；
Zb1和Zb2相同或不同，各自独立地选自：CH2、O或S；
Yb1选自：CH2、O、S或NRb6；Rb6选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或4-6元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基；
Gb1、Gb2相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基；
Ab1、Ab2相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基；
Rb1、Rb2和Rb3相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基和脲基；
nb1、nb2相同或不同，各自独立地选自：0、1、2、3或4；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基和脲基。
在另一优选例中，ULM为CLM，其选自下组：
Figure BDA0003433398420000101
虚线、Wb1、Rb1、Rb2、Rb3、Ab1、Ab2、Gb2、Yb1、nb1和nb2的定义如上所述。
在另一优选例中，ULM为CLM，其选自下组：
Figure BDA0003433398420000102
虚线、Rb1、Rb2、Rb3、nb1和nb2的定义如上所述。
在另一优选例中，ULM为MLM，其选自下组：
Figure BDA0003433398420000103
Figure BDA0003433398420000111
各式中，各基团独立地如下定义：
虚线表示与L的连接；
Xc1选自下组：O、S、SO、SO2、CRc29Rc30、NRc31，其中，Rc29和Rc30相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基，或者Rc29和Rc30环合形成3-6元杂环基；Rc31选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基；
Yc1和Zc1各自独立地选自：N或CRc32，其中，Rc32选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
Ac1、Ac2或Ac3各自独立地选自：N、O、S或CRc33，或者Ac1、Ac2和Ac3的其中两个环合形成C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；Rc33取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
Figure BDA0003433398420000112
独立地代表单键或者双键；
Rc”选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基；
Rc1-Rc28相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；或者各自独立地选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)m c1Rc34、-(CH2)m c1O(CH2)m c2Rc34、-(CH2)m c1SRc34、-(CH2)m c1CORc34、-(CH2)m c1C(O)ORc34、-(CH2)m c1S(O)m c3Rc34、-(CH2)m c1NRc34Rc35、-(CH2)m c1C(O)NRc34Rc35、-(CH2)m c1NRc34C(O)Rc35、-(CH2)m c1NRc34C(O)NRc35Rc36、-(CH2)m c1S(O)m c3NRc34Rc35、-(CH2)m c1NRc34S(O)m c3Rc35、-(CH2)m c1NRc34S(O)m c3NRc35Rc36，其中任意位置的H可以任选地被取代；Rc34、Rc35和Rc36各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、氢、C1-C18烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-20元杂芳基；或者Rc34、Rc35和Rc36中的任意两者环合形成取代或未取代的4-20元杂环基或5-20元杂芳基；
mc1和mc2各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
mc3选自：0、1或2；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；或者被L所取代。
在另一优选例中，ULM为MLM，其具有式(MLM-dII)所示的结构：
Figure BDA0003433398420000121
其中，
Rc37和Rc38相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-20元杂芳基；或者Rc37、Rc38环合形成取代或未取代的4-20元杂环基、或5-20元杂芳基；
Rc39和Rc40各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
mc4和mc5各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
虚线、Rc”和Rc14如上所述；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基。
在另一优选例中，ULM为MLM，其具有式(MLM-dIII)或(MLM-dIV)所示的结构
Figure BDA0003433398420000131
在另一优选例中，ULM为ILM，其具有如下所示的结构：
Figure BDA0003433398420000132
各式中，各基团独立地如下定义：
虚线表示与L连接；
Rd1-Rd6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
或者Rd5和Rd6与它们连接的原子共同形成取代或未取代的4-20元杂环基；
或者Rd3和Rd6与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5-20元杂环基；
Rd7选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；或者选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)m d1’Rd9’、-(CH2)m d1’O(CH2)m d2’Rd9’、-(CH2)m d1’SRd9’、-(CH2)m d1’CORd9’、-(CH2)m d1’C(O)ORd9’、-(CH2)m d1’S(O)m d3’Rd9’、-(CH2)m d1’NRd9’Rd10’、-(CH2)m d1’C(O)NRd9’Rd10’、H-(CH2)m d1’NRd9’C(O)Rd10’、-(CH2)m d1’NRd9’C(O)NRd10’Rd11’、H-(CH2)m d1’S(O)m d3’NRd9’Rd10’、-(CH2)m d1’NRd9’S(O)m d3’Rd10’、-(CH2)m d1’NRd9’S(O)m d3’NRd10’Rd11’，其中，任意位置的的H可以任选地被取代；Rd9’、Rd10’和Rd11’各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、氢、C1-C18烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-20元杂芳基；或者Rd9’、Rd10’和Rd11’中的两个可以环合形成取代或未取代的4-20元杂环基或5-20元杂芳基；
md1’和md2’各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
md3’选自：0、1、或2；
Wd1选自取代或未取代的下组基团：C6-C14芳基和5-20元杂芳基；
Rd8独立地选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)m d1Rd9、-(CH2)m d1O(CH2)m d2Rd9、-(CH2)m d1SRd9、-(CH2)m d1CORd9、-(CH2)m d1C(O)ORd9、-(CH2)m d1S(O)m d3Rd9、-(CH2)m d1NRd9Rd10、-(CH2)m d1C(O)NRd9Rd10、-(CH2)m d1NRd9C(O)Rd10、-(CH2)m d1NRd9C(O)NRd10Rd11、-(CH2)m d1S(O)m d3NRd9Rd10、-(CH2)m d1NRd9S(O)m d3Rd10、-(CH2)m d1NRd9S(O)m d3NRd10Rd11，其中，任意位置的H可以任选地被取代；Rd9、Rd10和Rd11各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、氢、C1-C18烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-20元杂芳基；或者Rd9、Rd10和Rd11中两个可以环合形成取代或未取代的4-20元杂环基或5-20元杂芳基；
nd1、md1和md2各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
md3选自0、1或2；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；或者被L所取代。
在另一优选例中，ULM为ILM，其具有如下所示的结构
Figure BDA0003433398420000141
各式中，各基团独立地如下定义：
Rd”选自：氢、卤素、氰基、C1-C3烷基；
Ad1和Ad2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C6-C14芳基和5-14元杂芳基；
Wd1、Rd8、nd1和虚线的定义如上所述。
在另一优选例中，ULM选自下组:
Figure BDA0003433398420000142
Figure BDA0003433398420000151
Figure BDA0003433398420000161
在另一优选例中，L选自：
Figure BDA0003433398420000162
Figure BDA0003433398420000171
或
Figure BDA0003433398420000172
其中：
NH中的H可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代；
RL1-RL6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、CH2、C＝O、O、NH、SO、SO2、P＝O、NHCO、NHSO2、OCH2、OCH2CH2、CH2OCH2、NHCH2、NMeCH2、NHCH2CH2、NMeCH2CH2、CH2NHCO、NHCOCH2、
Figure BDA0003433398420000173
Figure BDA0003433398420000181
Figure BDA0003433398420000191
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
各pL1-pL6独立地选自：0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，L任选地通过RL1端或RL6端和PTM或ULM相连接。
在另一优选例中，L选自取代或未取代的下组基团：
Figure BDA0003433398420000201
Figure BDA0003433398420000209
Figure BDA0003433398420000203
且
Figure BDA0003433398420000204
Figure BDA0003433398420000205
Figure BDA00034333984200002010
Figure BDA0003433398420000207
中的
Figure BDA0003433398420000208
部分选自取代或非取代的下组基团：
Figure BDA0003433398420000211
Figure BDA0003433398420000221
Figure BDA0003433398420000231
Figure BDA0003433398420000241
Figure BDA0003433398420000251
Figure BDA0003433398420000261
Figure BDA0003433398420000271
Figure BDA0003433398420000281
Figure BDA0003433398420000291
Figure BDA0003433398420000301
Figure BDA0003433398420000311
Figure BDA0003433398420000321
Figure BDA0003433398420000331
Figure BDA0003433398420000341
Figure BDA0003433398420000351
Figure BDA0003433398420000361
Figure BDA0003433398420000371
Figure BDA0003433398420000381
Figure BDA0003433398420000391
Figure BDA0003433398420000401
Figure BDA0003433398420000411
Figure BDA0003433398420000421
Figure BDA0003433398420000431
Figure BDA0003433398420000441
Figure BDA0003433398420000451
Figure BDA0003433398420000461
Figure BDA0003433398420000471
Figure BDA0003433398420000481
Figure BDA0003433398420000491
Figure BDA0003433398420000501
Figure BDA0003433398420000511
Figure BDA0003433398420000521
Figure BDA0003433398420000531
Figure BDA0003433398420000541
Figure BDA0003433398420000551
Figure BDA0003433398420000561
Figure BDA0003433398420000571
Figure BDA0003433398420000581
Figure BDA0003433398420000591
各式中，CH2、CH中的H可以独立任选地被取代；
其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代；且
L中，各RL1-RL6基团中相邻的两个基团，可各自独立地通过C、N、O或S原子等彼此连接。
在另一优选例中，
Figure BDA0003433398420000601
选自取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003433398420000602
Figure BDA0003433398420000611
Figure BDA0003433398420000621
Figure BDA0003433398420000631
Figure BDA0003433398420000641
各式中，CH2、CH和NH中的H可以独立任选地被取代；且所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代。
在另一优选例中，PTM选自：
Figure BDA0003433398420000642
Figure BDA0003433398420000651
Figure BDA0003433398420000661
且同时
Figure BDA0003433398420000662
选自取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003433398420000663
Figure BDA0003433398420000671
Figure BDA0003433398420000681
Figure BDA0003433398420000691
Figure BDA0003433398420000701
各式中，CH2、CH和NH中的H可以独立任选地被取代；且所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代。
在另一优选例中，ULM、L和PTM为实施例中各具体化合物所对应部分。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含一种或多种如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：PD-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10,BAT 1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131I-tositumomab、ibritumomab、90Y-ibritumomab、90In-ibritumomab、ibritumomabtiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)或其组合。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或包含其的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与KRASG12D活性或表达量相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的疾病为肿瘤或失调性疾病。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。
本发明第四方面，提供了一种非诊断性、非治疗性地抑制KRASG12D的方法，其包括步骤：向所需对象施用有效量的如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用如第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为人。
本发明第五方面，提供一种体外抑制KRASG12D活性的方法，包括步骤：将如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如第二方面所述的药物组合物与蛋白或者细胞接触，从而抑制KRASG12D的活性。
在另一优选例中，所述的细胞选自下组：巨噬细胞、肠道细胞(包括肠干细胞、肠上皮细胞)、或其组合。
在另一优选例中，所述的细胞来自啮齿动物(如小鼠、大鼠)、或灵长动物(如人)。
本发明第五方面，提供了一种预防和/或治疗KRASG12D活性或表达量相关的疾病的方法，其包括步骤：向有需要的对象施用有效量的如本发明第一方面所述的通式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、大鼠或小鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类新型的针对KRASG12D的蛋白水解调节剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
术语“烷基”是指本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烷烃基，可包含1-20个碳原子，如包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、
Figure BDA0003433398420000721
正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。
术语“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指“烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团，亚烷基可包含1-18个碳原子，如包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基(如
Figure BDA0003433398420000722
)、亚丁基(如
Figure BDA0003433398420000729
)、亚戊基(如
Figure BDA0003433398420000725
)、亚己基(如
Figure BDA00034333984200007210
)、亚庚基(如
Figure BDA0003433398420000728
)等。
术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中含有3-30个碳原子，如包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。“取代环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选被取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。环上的任意两个或两个以上的原子可以与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“亚环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指上述环烷基脱掉两个氢原子所形成的基团，如：
Figure BDA0003433398420000731
Figure BDA0003433398420000732
Figure BDA0003433398420000733
等。
术语“亚烷基亚环烷基”是指上述的环烷基烷基或烷基环烷基脱掉两个氢原子所形成的基团，其中，“C1-C18亚烷基C3-C20亚环烷基”或“C3-C20亚环烷基C1-C18亚烷基”具有相同含义，优选地，C1-C6亚烷基C3-C12亚环烷基，包括但不限于：
Figure BDA0003433398420000734
Figure BDA0003433398420000735
Figure BDA0003433398420000741
Figure BDA0003433398420000742
等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团，可包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子(包含但不限于如3-7元单环，6-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。每个含有杂原子的杂环可以带有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基，其中，环上的任意两个或两个以上的原子可以与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“亚杂环基”是指上述杂环基脱掉两个氢原子所形成的基团，如包括但不限于：
Figure BDA0003433398420000743
等。
术语“亚杂环烷基亚烷基”是指环烷基烷基或烷基环烷基脱掉两个氢原子所形成的基团，其中，“4-20元亚杂环烷基C1-C18亚烷基”或“C1-C18亚烷基4-20元亚杂环烷基”具有相同含义，优选地为4-12元亚杂环烷基C1-6亚烷基，包括但不限于：
Figure BDA0003433398420000751
Figure BDA0003433398420000752
Figure BDA0003433398420000753
等。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，具有1-5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。
术语“亚芳基”是指上述芳基脱掉两个氢原子所形成的基团。
术语“杂芳基”指包含1-4(如2或3个)个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、氮和硫，杂环基可包括5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“亚杂芳基”是指上述杂芳基脱掉两个氢原子所形成的基团。
术语“C1-C18烷氧基”是指具有1至18个碳原子的直链或支链或环状烷基氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C8烷氧基，更优选C1-C6烷氧基或C1-C4烷氧基。
术语“C1-C18亚烷氧基”是指“C1-C18烷氧基”脱掉一个氢原子所得基团。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。
术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“氘代”是指被氘(2H)取代。
术语“羟基”是指带有结构OH的基团。
术语“硝基”是指带有结构NO2的基团。
术语“氰基”是指带有结构CN的基团。
术语“酯基”是指带有结构-COOR的基团，其中R代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基。酯基的实例包括但不限于：-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COO(环丙基)、-COOCH2(环丙基)等。
术语“胺基”是指带有结构-NRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。胺基优选地为C1-C18烷基胺基、C3-C18环烷基胺基、4-20元杂环基胺基、C6-C20芳基胺基、5-20元杂芳基胺基或NH2，更优选地为C1-C6烷基胺基、C3-C6环烷基胺基、4-6元杂环基胺基、C6-C10芳基胺基、5-10元杂芳基胺基或NH2。“胺基”的实例包括但不限于：NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(环丙基)等。
术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。“酰胺基”的实例包括但不限于：-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2。
术语“磺酰胺基”是指带有结构-SO2NRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。“磺酰胺基”实例包括但不限于：-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
术语“脲基”是指带有结构-NRCONR'R"的基团，其中R、R'和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。“脲基”实例包括但不限于：-NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCON(CH3)2、-N(CH3)CONH2、-N(CH3)CONHCH3、-N(CH3)CON(CH3)2等。
术语"烷基胺基烷基"是指带有结构-RNHR'或-RNR'R"的基团，其中R、R'和R"'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，如上文所定义。R、R'和R"可以相同或不同。"烷基胺基烷基"优选地为(C1-C18烷基胺基)C1-C18烷基，更优选地为(C1-C6烷基胺基)C1-C6烷基，更优选地为(C1-C6烷基胺基)C1-C3烷基。"烷基胺基烷基"的实例包括但不限于：-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2N(CH3)2。(环烷基胺基)烷基、(杂环基胺基)烷基、(芳基胺基)烷基和(杂芳基胺基烷基具有类似含义。例如，
Figure BDA0003433398420000771
Figure BDA0003433398420000772
Figure BDA0003433398420000773
等。
术语"杂环基烷基"是指带有结构-RR'的基团，其中R可以独立的代表烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基；R'代表杂环基或取代的杂环基。
术语“酰基”是指带有结构R-C＝O-的基团，其中R可以独立的代表烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基；R'代表杂环基或取代的杂环基。优选地“酰基”为C1-C6酰基，即C1-C5烷基-C＝O-。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。优选地，如无特别说明，取代可为被选自下组的一个或多个取代基取代：例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C1-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
KRASG12D蛋白水解调节剂
如本文所用，“KRASG12D蛋白水解调节剂”和“靶向KRASG12D的蛋白酶降解剂”可互换使用，指靶向KRASG12D的蛋白酶降解剂(PROTAC),该化合物利用了细胞内的“清洁工”—泛素-蛋白酶体系统来降解KRASG12D蛋白。
优选地，所述KRASG12D蛋白水解调节剂为本发明的式I化合物。
靶向配体
靶向配体(或靶蛋白部分或靶蛋白配体或配体)是能够结合目标靶蛋白的小分子。
本发明中，所述靶向配体(PTM部分)由靶向KRASG12D的小分子化合物形成，优选由如上所述的PTMI化合物形成。
E3连接酶配体
在本发明中，E3连接酶配体部分(ULM部分)用于结合E3连接酶。本发明对E3连接酶配体种类没有特别要求，可使用本发明常用的能与E3连接酶结合的分子或结构片段。
典型地，ULM由可以和选自下组的连接酶结合的小分子配体形成(但并不限于)：VHL(Von Rippel-Lindau)、CRBN(Cereblon)、MDM2(Mouse double-minute homolog2)、IAP、Keap1、HSP70、FKBP、DCAF15、DCAF16、RNF4、RNF114和AhR等。
优选地，所述ULM由选自下组的小分子配体形成：VLM、CLM、MLM或ILM。
连接基团(如本文中所述的L)
本发明的连接基团用于连接靶标分子和E3连接酶配体。
优选地，所述靶标分子(部分)或E3连接酶配体(部分)可以通过-O-、-S-、-NH-、-NR-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-(C＝O)NR-、-SO2-、-SO2NR-等基团与连接基团连接。
在本发明的连接基团上，还可进一步含有其它各种官能团，例如-OH、-NHR、-SH等官能团。
典型地，靶标分子或E3连接酶配体上含有例如-OH、-SH、-NH2、-NHR、-SOOH或-COOH等可发生取代反应的官能团时，可使用含有对应反应官能团的连接分子与其反应(如OH/SH/NH2与-COOH/-COCl等)，从而实现与靶标分子和/或E3连接酶配体的连接。能够发生上述取代反应的官能团，以及在分子上引入上述官能团的方法对于本领域技术人员而言是已知的。
在本发明中，连接基团L与PTM和ULM部分的连接方向可以是任意的，L基团可以左边与PTM连接而右边与ULM连接，或者L基团右边与PTM连接而左边与ULM连接，例如，当L为-C1-C4亚烷基CO-时，包括-C1-C4亚烷基CO-和-CO-C1-C4亚烷基-。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I化合物的立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure BDA0003433398420000781
式中：
ULM代表可以和E3连接酶结合的小分子配体部分；
PTM代表可以和KRASG12D结合的小分子配体部分；
L可以是键或者是可以连接PTM和ULM的连接基团。
例如：
Figure BDA0003433398420000791
可以选自
Figure BDA0003433398420000792
Figure BDA0003433398420000798
在另一优选例中，L中，各RL1-RL6基团中相邻的两个基团，可各自独立地通过C、N、O或S原子等彼此连接。
例如：
Figure BDA0003433398420000795
可以选自
Figure BDA0003433398420000799
在另一优选例中，PTM、L和ULM分别独立地为本发明实施例化合物的对应部分。
在另一优选例中，所述通式(I)结构的化合物选自本发明实施例制备的化合物。
在另一优选例中，所式(I)结构的化合物选自实施例中所示的化合物。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
Figure BDA0003433398420000821
(i)式(PG1-PTM-I-LG1)化合物与式(LG2-L-ULM)在碱(如DIPEA、TEA、Py、或DMAP)、缩合剂(如DCC、EDCI、PyBOP、HATU、或BOP)或者在催化剂(如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、CuI、或Cu(OAc)2等)作用下反应分别得到式(PG1-PTM-I-L-ULM)化合物；
(ii)(PG1-PTM-I-L-ULM)化合物在酸(如TFA、HCl、TsOH、MsOH等)、或者碱(如哌啶、吗啡啉等)或者氢化、或者氧化(如CAN)或其他条件(如氯甲酸-1-氯乙酯，Pd(PPh3)4等)下脱去保护基得到式(PTM-I-L-ULM)化合物；
PG1为一个或多个保护基团，各自独立地选自：Ac、Bn、PMB、MOM、TBS、TBDPS、SEM、Boc、Fmoc、allyl等；
LG1、LG2相同或不同，为离去基团，各自独立地选自：氢、OH、卤素、OTs、OMs、OTf、或B(OH)2等；两个分子的离去基团可形成至少一个小分子(如H2O、HCl、TsOH、MsOH、TfOH等)。
R1、R3、R4、R6、A、X、Y、Z的定义如上所述。
药物组合物、用途和施用方法
本发明的药物组合物包括上述活性成分及药学上可接受的载体。
本发明的化合物可以降低KRASG12D的活性、表达量、促进KRASG12D蛋白降解和/或降低KRASG12D水平，从而可以用于预防和/或治疗KRASG12D活性或表达量相关的疾病。本发明所述的药物组合物可用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述癌症为KRAS突变导致的癌症。
在另一优选例中，所述癌症包括(但并不限于)：肺癌(小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。
通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT 1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003,KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131I-tositumomab、ibritumomab、90Y-ibritumomab、90In-ibritumomab、ibritumomab tiuxetan等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如Ibrutinib、Tirabrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Vecabrutinib等)、EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Canertinib、Sapitinib、Naquotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)、VEGFR抑制剂(如Sorafenib、Pazopanib、Regorafenib、Sitravatinib、Ningetinib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Tucidinostat、Vorinostat、Fimepinostat、Droxinostat、Entinostat、Dacinostat、Quisinostat、Tacedinaline等)、CDK抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib、Trilaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如Selumetinib(AZD6244)、Trametinib(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)或其组合。
本发明所述药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003433398420000841
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式(I)化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述通式(I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于选择性地抑制KRASG12D。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物能够选择性的促进KRASG12D蛋白水解，从而预防和/或治疗KRASG12D活性或表达量相关的疾病(尤其对肿瘤细胞选择性高)，活性高，安全性好；
(2)本发明的化合物可以催化量发挥抑制细胞增殖的效果。细胞内能够循环发挥降解靶蛋白的作用，实现减少给药剂量，延长给药周期，达到安全有效的抗肿瘤效果；
(3)所述化合物具有更好的体内外药效学、药代动力学性能和/或更低的毒副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Waters SQD2质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5 micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
实施例
中间体A(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003433398420000861
步骤一：2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶的制备
在0℃下，7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(3.00g,13.9mmol,1.00eq)的POCl3(49.5g,323mmol,30.0mL,23.2eq)溶液中加入DIEA(5.40g,41.8mmol,7.27mL,3.00eq)。得到的反应液在110℃反应2h，然后减压浓缩出去POCl3。残余物中加入冰(150g)然后用EtOAc(100mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(2.66g,10.5mmol,产率：75.7％)。
LC-MS：m/z 252(M+H)+。
步骤二：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(2.50g,9.90mmol,1.00eq)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.10g,9.90mmol,1.00eq)的DCM(50.0mL)溶液冷却到-40℃，随后滴加DIEA(3.84g,29.7mmol,5.17mL,3.00eq)。得到的反应液在-40℃反应0.5h，然后用H2O(50mL)淬灭再用DCM(100mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩得到目标产物(4.10g,粗产品)。无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 428(M+H)+。
中间体B-1和B-2
Figure BDA0003433398420000871
步骤一：1-苄基2-甲基2-(丁-3-烯-1-基)吡咯啉-1,2-二甲酸酯的制备
氮气保护下，在-70℃将1-苄基2-甲基(S)-吡咯啉-1,2-二甲酸酯(50.0g,190mmol,1.00eq)的THF(100mL)溶液滴加到LiHMDS(1.00M,285mL,1.50eq)中，得到的反应液在-70℃反应2h，随后在此温度下滴加4-溴丁-1-烯(51.2g,380mmol,38.6mL,2.00eq)。得到的反应液升温至25℃并反应16h。得到的反应液用NH4Cl(200mL)淬灭再用EtOAc(100mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(38.0g,120mmol,产率：63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(m,5H)5.77(m,1H)5.07(m,4H)3.72(m,3H)3.48(m,2H)2.01(m,8H).
步骤二：1-苄基2-甲基2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啉-1,2-二甲酸酯的制备
在0℃，1-苄基2-甲基2-(丁-3-烯-1-基)吡咯啉-1,2-二甲酸酯(37.5g,118mmol,1.00eq)的DCM(650mL)溶液中分批加入m-CPBA(60.0g,295mmol,纯度：85.0％,2.50eq)。得到的反应液在25℃反应16h，然后用Sat.aq.Na2SO3(300mL*3)洗涤。有机相分离后经无水Na2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(29.0g,87.0mmol,产率：73.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(br d,J＝7.88Hz,5H)5.11(m,2H)3.70(m,3H)3.48(m,2H)2.73(m,2H)2.36(m,2H)1.98(m,5H)1.50(m,2H)
步骤三：3-(羟甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯的制备
氮气保护下，1-苄基2-甲基2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啉-1,2-二甲酸酯(28.0g,84.0mmol,1.00eq)的MeOH(600mL)溶液中加入Pd/C(6.00g,纯度10.0％)。得到的混合物在氢气氛围(15psi)下在25℃反应16h。得到的反应液过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(16.8g,crude)。
LC-MS：m/z 200(M+H)+。
步骤四：(顺式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯及(反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯的制备
3-(羟甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯(13.0g,65.3mmol,1.00eq)的DMF(300mL)溶液中加入咪唑(8.88g,130mmol,2.00eq)和TBDPSCl(26.9g,97.9mmol,25.1mL,1.50eq)。得到的反应液在25℃反应16h，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离得到(顺式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯(6.21g,14.2mmol,产率：21.8％)和(反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯(7.39g,16.9mmol,产率：25.9％)。
(顺式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯
LC-MS：m/z 438(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(td,J＝7.94,1.50Hz,4H)7.39(m,6H)3.76(m,1H)3.64(s,3H)3.55(dd,J＝9.88,7.25Hz,1H)3.04(m,1H)2.87(m,1H)2.70(dt,J＝10.82,5.60Hz,1H)2.38(ddd,J＝12.26,6.38,2.38Hz,1H)2.19(m,1H)2.05(m,1H)1.72(m,5H)1.07(s,9H).
(反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯
LC-MS：m/z 438(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m,4H)7.41(m,6H)3.98(dd,J＝10.39,4.40Hz,1H)3.81(dd,J＝10.39,6.48Hz,1H)3.72(s,3H)3.38(m,1H)2.91(m,1H)2.82(m,1H)2.46(m,1H)2.21(m,1H)1.95(m,1H)1.80(m,4H)1.60(m,1H)1.06(s,9H)。
中间体C(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((反式)-3-(羟甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003433398420000881
第一步：((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲醇的制备
氮气保护下，在-20℃将LiAlH4(520mg,13.7mmol,2.00eq)加入到(反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-甲酸甲酯(3.00g,6.85mmol,1.00eq)的THF(30.0mL)溶液中。得到的反应液在-20℃反应1h，然后在0℃依次加入H2O(700uL)、5％NaOH(700uL)和H2O(2100uL)淬灭，然后用无水Mg2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(2.72g,6.64mmol,产率：96.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dt,J＝7.78,1.63Hz,4H)7.42(m,6H)3.92(dd,J＝10.54,6.27Hz,1H)3.77(m,1H)3.28(m,2H)3.17(m,1H)2.95(br s,1H)2.83(m,1H)2.70(td,J＝9.47,6.65Hz,1H)1.96(m,1H)1.66(m,7H)1.07(s,9H).
第二步：(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.00g,4.16mmol,纯度89.0％,1.00eq)和((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲醇(2.21g,5.40mmol,1.30eq)的THF(50.0mL)溶液中加入t-BuONa(519mg,5.40mmol,1.30eq)。得到的混合物在25℃反应3h，然后加入DCM(400mL)稀释，然后用H2O(40mL)洗涤。有机相分离后用无水Mg2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(2.20g,2.74mmol,产率：66.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s,1H)7.68(m,4H)7.41(m,6H)4.41(m,4H)4.24(m,1H)4.15(d,J＝10.22Hz,1H)3.99(dd,J＝10.38,4.58Hz,1H)3.78(m,3H)3.29(br s,1H)2.82(m,2H)2.19(dt,J＝12.70,4.25Hz,1H)1.87(m,8H)1.69(m,3H)1.52(s,9H)1.06(s,9H)
第三步:(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
氮气保护下，(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.10g,2.62mmol,1.00eq)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.61g,3.14mmol,1.20eq)的二恶烷(25.2mL)和H2O(6.30mL)的混合物中加入Cs2CO3(2.56g,7.86mmol,3.00eq)和CataCXium Pd G2(175mg,262umol,0.100eq)。反应混合物在100℃反应1h，然后用EtOAc(200mL*2)萃取。有机相分离后用无水Mg2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(2.60g,2.26mmol,产率：86.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s,1H)7.78(dd,J＝9.05,5.62Hz,1H)7.68(m,4H)7.51(d,J＝2.57Hz,1H)7.41(m,6H)7.31(m,2H)7.31(m,1H)5.30(m,2H)4.17(m,3H)4.00(dd,J＝10.27,4.65Hz,1H)3.82(ddd,J＝10.21,6.60,3.48Hz,2H)3.51(m,4H)3.31(m,1H)2.83(m,2H)2.23(m,1H)1.86(m,15H)1.53(s,9H)1.53(m,1H)1.06(d,J＝1.59Hz,9H)0.87(m,18H)
第四步:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((反式)-3-(羟甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.50g,2.17mmol,1.00eq)的THF(25.0mL)溶液中加入TBAF(1.00M,6.51mL,3.00eq)。得到的反应液在25℃反应16h，然后加入EtOAc(100mL)稀释后，再依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相分离后用无水Mg2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩得到目标产物。无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 757(M+H)+。
第五步:(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
氮气保护下，(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((反式)-3-(羟甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、异吲哚啉-1,3-二酮(29.2mg,198umol,1.50eq)和PPh3(65.9mg,251umol,1.90eq)的THF(3.00mL)的溶液中滴加入DIAD(50.8mg,251umol,48.8uL,1.90eq)。得到的反应液在25℃反应3h，然后用H2O(6mL)淬灭后用EtOAc(10mL*2)萃取。有机相合并后用无水Mg2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(85.0mg,95.9umol,产率：72.6％)。
LC-MS：m/z 885(M+H)+。
第六步:(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(氨甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg,90umol,1.00eq)的EtOH(2mL)溶液中加入NH2NH2.H2O(103mg,纯度：85.0％,7.75eq)。得到的反应液在25℃反应2h，然后用制备液相分离得到目标产物(22mg,29umol,产率：33％)。
LC-MS：m/z 756(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s,1H)8.34(s,1H)8.10(dd,J＝9.13,5.88Hz,1H)7.74(d,J＝2.38Hz,1H)7.55(t,J＝9.01Hz,1H)7.38(s,1H)5.37(s,2H)4.55(br d,J＝11.76Hz,1H)4.39(br s,1H)4.31(br s,2H)4.10(m,4H)3.99(br s,2H)3.65(m,1H)3.44(s,3H)3.16(br s,1H)3.06(br d,J＝12.01Hz,1H)2.96(br s,1H)2.86(br s,1H)2.57(br s,1H)2.09(br dd,J＝11.76,5.75Hz,1H)1.71(m,11H)1.46(s,9H).
中间体D(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((R)-吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003433398420000911
第一步:2-(三甲基硅基)乙基(R)-2-(羟甲基)吡咯啉-1-甲酸酯的制备
(R)-吡咯啉-2-基甲醇(1.80g,17.8mmol,1.73mL,1.00eq)的ACN(20.0mL)溶液中加入Teoc-OSu(6.00g,23.1mmol,1.30eq)和TEA(5.40g,53.4mmol,7.43mL,3.00eq)。反应物在25℃反应16h，然后加入EtOAc(30mL)和H2O(20mL)分层。有机相分离后用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，经无水MgSO4干燥后过滤。滤液减压浓缩得到目标产物(3.60g,14.7mmol,产率：82.4％)。无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 246(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.59(br d,J＝5.75Hz,1H)4.21(td,J＝8.38,1.83Hz,2H)4.00(br d,J＝6.48Hz,1H)3.57-3.70(m,2H)3.46-3.56(m,1H)3.28-3.43(m,1H)1.75-1.95(m,3H)1.58(dq,J＝12.72,6.44Hz,1H)1.00-1.06(m,2H)0.06(s,9H).
第二步：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((R)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲酰)吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(2,7-氯-8-氟啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(700mg,1.63mmol,1.00eq)和2-(三甲基硅基)乙基(R)-2-(羟甲基)吡咯啉-1-甲酸酯(314mg,3.27mmol,2.00eq)的THF(7.00mL)溶液中加入t-BuONa(314mg,3.27mmol,2.00eq)。反应物在25℃反应16h，然后加入EtOAc(30mL)和H2O(20mL)分层。有机相分离后用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水MgSO4干燥后过滤。滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(0.78g,1.16mmol,产率：71.2％,纯度：95.0％)。
LC-MS：m/z 637(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s,1H)4.28-4.61(m,4H)3.96-4.23(m,5H)3.62(br d,J＝12.30Hz,2H)1.70-1.97(m,6H)1.62(br d,J＝7.28Hz,2H)1.46(s,9H)0.85(br d,J＝6.27Hz,2H)-0.04-0.03(m,9H)
第三步:(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((R)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲酰)吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
氮气保护下，(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((R)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲酰)吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.75g,1.18mmol,1.00eq)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(664mg,1.29mmol,1.10eq)的二恶烷(7.00mL)和H2O(2.00mL)的混合溶液中依次加入Cs2CO3(767mg,2.35mmol,2.00eq)和CataCXium Pd G2(39.4mg,58.9umol,0.05eq)。反应物在100℃反应1h，然后用H2O(5mL)淬灭，再加入EtOAc(10mL*3)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥后过滤。滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(0.73g,702umol,产率：59.7％,纯度：95.0％)。
LC-MS：m/z 987(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s,1H)8.11(dd,J＝9.11,5.93Hz,1H)7.75(d,J＝2.57Hz,1H)7.57(t,J＝8.99Hz,1H)7.34(s,1H)5.30-5.44(m,2H)4.78(br d,J＝12.23Hz,1H)4.00-4.55(m,9H)3.94(s,1H)3.78(br d,J＝11.25Hz,1H)3.43(s,2H)3.43-3.48(m,1H)1.80-2.06(m,8H)1.47(s,9H)0.90-0.99(m,2H)0.81(t,J＝7.27Hz,18H)0.38-0.54(m,3H)-0.06-0.06(m,9H)
第四步：(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((R)-吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((R)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲酰)吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.72g,729umol,1.00eq)的THF(7.00mL)溶液中加入TBAF(1.00M,18.2mL,25.0eq)。反应物在25℃反应16h，然后用H2O(20mL)淬灭，再加入EtOAc(20mL*3)萃取。有机相分离后经无水MgSO4干燥后过滤。滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(364mg,530umol,产率：72.7％)。
LC-MS：m/z 687(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78-8.87(m,1H)8.09(dd,J＝9.16,5.90Hz,1H)7.72(s,1H)7.54(t,J＝9.03Hz,1H)7.28-7.40(m,1H)5.76(s,1H)5.37(s,2H)5.20-5.31(m,0.5H)4.82(q,J＝5.44Hz,0.5H)4.38-4.60(m,1H)4.38-4.60(m,1H)4.13-4.37(m,4H)4.04(d,J＝4.52Hz,1H)3.50-3.82(m,5H)3.44(s,3H)1.68-2.10(m,8H)1.47(s,9H).
按照中间体D同样方法，以不同起始原料合成中间体E
中间体E(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-吡咯啉-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003433398420000921
LC-MS：m/z 687(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85-8.82(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),5.38(s,2H),5.24-4.79(m,1H),4.60-4.20(m,5H),4.04-4.03(m,1H),3.78-3.47(m,5H),3.45(s,3H),2.08-1.77(m,8H),1.47(s,9H).
实施例I-1 N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003433398420000931
第一步：(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-((3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-(氨甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(22mg，0.029mmol)、3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氧基)丙酸(9.4mg，0.029mmol,1eq)、吡啶(7mg，0.087mmol,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，搅拌溶解，随后分批加入EDCI(12mg，0.058mmol,2eq)。加完后反应液在25℃反应1小时，然后用制备液相分离得到目标化合物(11.9mg，0.011mmol，产率：37.9％)。
LC-MS：m/z 1083(M+H)+。
第二步：N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺的制备
在0℃下，(1R,5S)-3-(2-(((反式)-3-((3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰胺)甲基)四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(11.9mg，0.011mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(50μL)。反应液在25℃反应2hr,然后补加入TFA(50μL)。得到的反应液在rt继续反应2hr后用饱和NaHCO3(20mL)淬灭后再用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用制备液相分离得到目标产物(4.2mg,0.0045mmol，产率：41％)。
LC-MS：m/z 939(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.16(s,1H),9.04(s,1H),8.08–8.03(m,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.71(t,J＝6.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.3Hz,1H),4.31(d,J＝12.0Hz,1H),4.15–3.97(m,2H),3.93(s,1H),3.69–3.48(m,4H),3.27–3.14(m,2H),3.09–2.96(m,1H),2.94–2.80(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.70–2.52(m,4H),2.47–2.42(m,2H),2.13–1.94(m,3H),1.78–1.59(m,9H),1.58–1.41(m,3H).
按照实施例I-1的方法以不同的起始原料合成了以下化合物：
实施例I-2 N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰胺的制备
Figure BDA0003433398420000941
LC-MS：m/z 953(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.17(s,1H),9.03(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.92(q,J＝5.3Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.61(t,J＝6.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.2Hz,1H),4.30(d,J＝12.1Hz,1H),4.17–3.98(m,2H),3.93(s,1H),3.68–3.53(m,4H),3.30–3.17(m,2H),3.13–2.99(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.71–2.52(m,4H),2.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.10–1.95(m,3H),1.83–1.74(m,2H),1.73–1.64(m,9H),1.61–1.42(m,3H).
实施例I-3 N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺的制备
Figure BDA0003433398420000942
LC-MS：m/z 967(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.17(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.87(q,J＝5.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.55(t,J＝6.0Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝12.2Hz,1H),4.33(d,J＝12.0Hz,1H),4.08(dd,J＝32.5,9.8Hz,2H),3.93(s,1H),3.74–3.54(m,4H),3.28–3.15(m,2H),3.14–3.01(m,1H),2.94–2.76(m,2H),2.73–2.50(m,4H),2.20–2.10(m,2H),2.09–1.94(m,3H),1.81–1.64(m,9H),1.64–1.42(m,7H).
实施例I-4 N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己酰胺的制备
Figure BDA0003433398420000951
LC-MS：m/z 981(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.15(s,1H),9.03(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.82(q,J＝5.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(t,J＝6.0Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.2Hz,1H),4.30(d,J＝11.9Hz,1H),4.06(dd,J＝35.8,10.6Hz,2H),3.93(s,1H),3.70–3.51(m,4H),3.31–3.18(m,2H),3.09–2.98(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.71–2.51(m,4H),2.17–1.94(m,5H),1.80–1.63(m,9H),1.63–1.46(m,7H),1.38–1.26(m,2H).
实施例I-5 N-(((反式)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-双稠吡咯啶-3-基)甲基)-7-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰胺的制备
Figure BDA0003433398420000952
LC-MS：m/z 995(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.17(s,1H),9.03(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.2Hz,1H),4.31(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(m,2H),3.94(s,1H),3.64(d,J＝12.3Hz,1H),3.61–3.52(m,3H),3.30–3.22(m,2H),3.11–2.97(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.70–2.46(m,4H),2.14–1.94(m,5H),1.80–1.62(m,9H),1.60–1.46(m,7H),1.40–1.19(m,5H).
实施例II-1 4-((3-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啉-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000961
LC-MS：m/z 870(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.12(s,1H),8.80(d,J＝4.5Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.66–7.52(m,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.25–6.97(m,3H),6.76–6.60(m,1H),5.12–5.00(m,1H),4.64–3.91(m,7H),3.69–3.46(m,9H),2.95–2.81(m,1H),2.78–2.68(m,2H),2.67–2.53(m,3H),2.12–1.82(m,5H),1.80–1.59(m,4H).
实施例II-2 4-((4-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啉-1-基)-4-氧丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000962
LC-MS：m/z 884(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.44(s,1H),9.98(s,1H),9.59(s,1H),8.97(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.66–7.42(m,3H),7.41–7.19(m,3H),7.18–6.96(m,2H),6.68(s,2H),5.15–4.98(m,1H),4.78–4.38(m,4H),4.37–4.27(m,1H),4.25–4.10(m,4H),4.10–3.82(m,3H),3.43–3.24(m,2H),2.97–2.81(m,1H),2.66–2.54(m,2H),2.50–2.34(m,2H),2.17–1.87(m,9H),1.88–1.71(m,2H).
实施例II-3 4-((5-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啉-1-基)-5-氧戊基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000963
LC-MS：m/z 898(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.44(s,1H),10.02(s,1H),9.64(s,1H),8.96(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.66–7.44(m,3H),7.43–7.18(m,3H),7.15–6.97(m,2H),6.86–6.39(m,2H),5.10–5.02(m,1H),4.77–4.38(m,4H),4.37–4.23(m,1H),4.23–4.11(m,4H),4.11–3.91(m,3H),3.37–3.20(m,2H),2.97–2.81(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.46–2.30(m,2H),2.13–1.86(m,9H),1.68–1.48(m,4H).
实施例II-4 4-((6-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啉-1-基)-6-氧己基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000971
LC-MS：m/z 912(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.44(s,1H),10.00(s,1H),9.63(s,1H),8.97(d,J＝5.7Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.67–7.43(m,3H),7.41–7.20(m,2H),7.15–6.96(m,2H),6.83–6.34(m,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),4.78–4.38(m,4H),4.35–4.24(m,1H),4.24–4.11(m,4H),4.10–3.84(m,3H),3.33–3.16(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.42–2.25(m,2H),2.14–1.85(m,9H),1.69–1.44(m,4H),1.42–1.22(m,2H).
实施例II-5 4-((7-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啉-1-基)-7-氧庚基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000972
LC-MS：m/z 926(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.44(s,1H),10.01(s,1H),9.65(s,1H),8.96(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),7.62–7.46(m,3H),7.41–7.21(m,2H),7.17–6.96(m,2H),6.81–6.35(m,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.77–4.38(m,4H),4.37–4.26(m,1H),4.23–4.10(m,4H),4.10–3.85(m,3H),3.31–3.18(m,2H),2.96–2.82(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.42–2.23(m,2H),2.15–1.84(m,9H),1.64–1.42(m,4H),1.41–1.16(m,4H).
实施例II-6 4-((10-((R)-2-(((4-((1R,5S)-3,8-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-10-氧代癸基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003433398420000981
LC-MS:m/z 968(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.47(s,1H),10.09(s,1H),9.71(s,1H),8.99(s,1H),8.04(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.44–7.22(m,2H),7.20–6.99(m,2H),6.84–6.33(m,2H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.77–4.40(m,4H),4.39–4.26(m,1H),4.26–4.12(m,4H),4.12–3.93(m,3H),3.38–3.19(m,2H),2.97–2.84(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.41–2.23(m,2H),2.16–1.87(m,9H),1.65–1.41(m,4H),1.40–1.04(m,10H).
实验例 生物学测试评价
以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围。
化合物对KRASG12D和SOS1结合的抑制实验。
实验步骤
a.使用DMSO对待测化合物进行3倍的梯度稀释，10个浓度梯度，第11个浓度为无化合物的DMSO对照。
b.梯度稀释后的化合物使用ECHO加入到384反应板(6008260,PerkinElmer)中，100nL/孔，每个浓度梯度2个重复。
c.向含化合物的384反应板中加入5μL Tag2-KRASG12D和GTP的混合液，1000rpm离心1min。
d.再加入5μL Tag1-SOS1溶液，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
e.孵育结束后每孔加入10μL anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665混合液，1000rpm离心1min。
f.4℃孵育3h。
g.使用Envision多功能读板机读取665/615nm比值。
h.使用GraphPad Prism软件的四参数logistic回归模型(4PL)计算和分析测试化合物的IC50水平。
参照化合物结构如下：
Figure BDA0003433398420000982
表1本发明中实施例化合物抑制活性
IC50 (nM)
实施例I-1 12.9
实施例I-2 12.4
实施例I-3 14.2
实施例I-4 12.5
实施例I-5 /
实施例II-5 3664
实施例II-6 2100
MRTX1133 17.7
化合物对SNU-61(KRASG12D突变)细胞、GP2D(KRASG12D突变)、GP5D(KRASG12D突变)、LS-513(KRASG12D突变)细胞的抗增殖活性的细胞实验。
实验步骤
向384微孔板的外围孔中加入40μL磷酸盐缓冲液，随后向其他孔中加入40μL待测细胞悬浮液，然后将微孔板置于二氧化碳培养箱中培养过夜。
对待测化合物进行梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度(从50μM稀释到0.003μM)并分别加100nL到微孔板的对应孔中。加药以后，在A、P行及1、24列每孔加入40μL磷酸盐缓冲液，然后将微孔板置于二氧化碳培养箱中培养5天。
向微孔板每孔中加入20μL的Promega CellTiter-Glo试剂，随后在室温震荡10min使发光信号稳定，然后采用PekinElmer Envision多标记分析仪读数。
最后应用GraphPad Prism软件计算化合物的IC50值，并绘出拟合曲线。
化合物对KRASG12D蛋白水解的调节实验
实验步骤
(1)接种肿瘤细胞(例如SNU-61、GP2D，5x105～1x106)在培养皿(2D，P100 mm dish)培养2-4天，至70-80％饱和；
(2)更换10ml新鲜培养液后，继续培养箱内温孵过夜，然后加入相同浓度的本发明的PROTAC候选物以及对照pair的G12Di，轻微摇动混匀。
(3)细胞继续培养1～24小时，做同浓度下(0.1或者1μM)时间曲线(1，2，4，6，8，24)或者6和24小时下剂量曲线(0.0001，0.001，0.01，0.1，1，10μM)。
(4)在所设计的时间或者浓度终点，弃去培养液，把培养皿转移到冰上，用50毫升冰冷PBS清洗3次，尽量吸干剩余液体，然后加入冰冷裂解液(含detergent例如triton,NP40等)以及蛋白水解酶抑制剂。
(5)用细胞刮刀在冰上把细胞刮下，然后转移到1.5毫升离心管内，4度高速离心20分钟，取上清液液，并转移到新的管内。测定蛋白含量后，蛋白上清液用4X上胶液混合，加热(100度，5-10分钟)，冷却后加入10X抗氧剂成最终上胶样品，并于-20度保存。
(6)样品做Western-blot，用SDS-PAGE胶跑电泳，样品可上样10-50微克总蛋白，电转硝酸纤维膜后，切好条带和各自抗体温孵。然后用标记2抗温孵后，做自发光显色，拍照。
(7)最后应用GraphPad Prism软件计算化合物的IC50值，并绘出拟合曲线。
实验结果表明，本发明的化合物具有靶向降解KRASG12D蛋白的作用。
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，SC或者IP给予本发明化合物的溶液[DMSO/PEG/生理盐水为载体]。分别在给于本发明化合物后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12，和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。
实验结果表明，本发明化合物通过SC或者IP注射给药都具有良好的药代动力学特性，且毒副作用小。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure FDA0003433398410000011
式中：
ULM代表一个可以和E3连接酶结合的小分子配体部分；
PTM代表一个可以和KRASG12D蛋白结合的小分子配体部分；
L可以是键或者是可以连接PTM和ULM的连接基团。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM具有式(PTM-I)所示结构
Figure FDA0003433398410000012
式中，
虚线表示通过任意位置与L的连接；
Q选自：N、C-CN、C-H、C-F、或C-Cl；
R1选自：H、-CONH2、或-(C＝NH)NH2；
X选自取代或未取代的下组基团：4-14元饱和或不饱和的杂环基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R2取代；R2选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，R2中所述取代是指被一个或多个R取代；
A选自：C、CH或N；
Y选自：键、O或NRb；Rb选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
Z选自取代或未取代的下组基团：-(CH2)nR7、-(CH2)nO(CH2)mR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nC(O)OR7、-(CH2)nS(O)qR7、-(CH2)nNR5R7、-(CH2)nC(O)NR5R7、-(CH2)nNR5C(O)R7、-(CH2)nNR5C(O)NR7R8、-(CH2)nS(O)qNR5R7、-(CH2)nNR5S(O)qR7、-(CH2)nNR5S(O)qNR7R8，其中，CH2中的H可以被取代；R5、R7、和R8相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；或者R5和R7、R5和R8或R7和R8以及相邻的原子环合形成4-20元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R3和R6相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、氘代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氘代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R4选自取代或未取代的下组取代或未取代的下组基团：4-14元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
R选自：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、C3-C18环烷基氧基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、4-20元杂环基氧基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、C6-C20芳基氧基、(C6-C20芳基氧基)C1-C18烷基、5-20元杂芳基氧基、(5-20元杂芳基氧基)C1-C18烷基、C1-C18烷基胺基、(C1-C18烷基胺基)C1-C18烷基、C3-C18环烷基胺基、(C3-C18环烷基胺基)C1-C18烷基、4-20元杂环基胺基、(4-20元杂环基胺基)C1-C18烷基、C6-C20芳基胺基、(C6-C20芳基胺基)C1-C18烷基、5-20元杂芳基胺基、(5-20元杂芳基胺基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元环杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、磺酰基或脲基；
n和m各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
q为1或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM-I中
Figure FDA0003433398410000021
部分选自：
Figure FDA0003433398410000031
其中，p选自0、1、2、3、4、5或6；R1和R2的定义如权利要求2所述。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM具有式(PTM-2)所示结构：
Figure FDA0003433398410000032
式中，
p选自0、1、2、3、4、5或6；
R2、R3、R4、Y和Z的定义如权利要求2所述。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM具有式(PTM-3)所示结构：
Figure FDA0003433398410000033
式中，
p选自0、1、2、3、4、5或6；
R2、R3、R4和Z的定义如权利要求2所述。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM选自：
Figure FDA0003433398410000041
Figure FDA0003433398410000051
7.如权利要求1所述的式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，
ULM选自可以和选自下组的E3连接酶结合的小分子配体部分：VHL(Von Rippel-Lindau)、CRBN(Cereblon)、MDM2(Mouse double-minute homolog2)、IAP、Keap1、HSP70、FKBP、DCAF15、DCAF16、RNF4、RNF114和AhR。
8.如权利要求1所述的式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，L选自：
Figure FDA0003433398410000061
其中：
NH中的H可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代；
RL1-RL6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、CH2、C＝O、O、NH、SO、SO2、P＝O、NHCO、NHSO2、OCH2、OCH2CH2、CH2OCH2、NHCH2、NMeCH2、NHCH2CH2、NMeCH2CH2、CH2NHCO、NHCOCH2、
Figure FDA0003433398410000071
Figure FDA0003433398410000081
Figure FDA0003433398410000091
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
各pL1-pL6独立地选自：0、1、2、3、4、5或6。
9.如权利要求1所述式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，
L选自取代或未取代的下组基团：
Figure FDA0003433398410000101
Figure FDA0003433398410000102
Figure FDA0003433398410000103
中的
Figure FDA0003433398410000104
部分选自取代或非取代的下组基团：
Figure FDA0003433398410000111
Figure FDA0003433398410000121
Figure FDA0003433398410000131
Figure FDA0003433398410000141
Figure FDA0003433398410000151
Figure FDA0003433398410000161
Figure FDA0003433398410000171
Figure FDA0003433398410000181
Figure FDA0003433398410000191
Figure FDA0003433398410000201
Figure FDA0003433398410000211
Figure FDA0003433398410000221
Figure FDA0003433398410000231
Figure FDA0003433398410000241
Figure FDA0003433398410000251
Figure FDA0003433398410000261
Figure FDA0003433398410000271
Figure FDA0003433398410000281
Figure FDA0003433398410000291
Figure FDA0003433398410000301
Figure FDA0003433398410000311
Figure FDA0003433398410000321
Figure FDA0003433398410000331
Figure FDA0003433398410000341
Figure FDA0003433398410000351
Figure FDA0003433398410000361
Figure FDA0003433398410000371
Figure FDA0003433398410000381
Figure FDA0003433398410000391
Figure FDA0003433398410000401
Figure FDA0003433398410000411
Figure FDA0003433398410000421
Figure FDA0003433398410000431
Figure FDA0003433398410000441
Figure FDA0003433398410000451
Figure FDA0003433398410000461
Figure FDA0003433398410000471
Figure FDA0003433398410000481
Figure FDA0003433398410000491
各pL1-pL6独立地选自：0、1、2、3、4、5或6；
各式中，CH2、CH中的H可以独立任选地被取代；
其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代；且
L中，各RL1-RL6基团中相邻的两个基团，可各自独立地通过C、N、O或S原子等彼此连接。
10.如权利要求1所述的式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，
Figure FDA0003433398410000501
选自取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0003433398410000502
Figure FDA0003433398410000511
Figure FDA0003433398410000521
Figure FDA0003433398410000531
Figure FDA0003433398410000541
各式中，CH2、CH和NH中的H可以独立任选地被取代；且所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代。
11.如权利要求1所述的式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM选自：
Figure FDA0003433398410000542
Figure FDA0003433398410000551
Figure FDA0003433398410000561
且同时
Figure FDA0003433398410000562
选自取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0003433398410000563
Figure FDA0003433398410000571
Figure FDA0003433398410000581
Figure FDA0003433398410000591
Figure FDA0003433398410000601
各式中，CH2、CH和NH中的H可以独立任选地被取代；且所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；NH可以独立任选地被氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷基酰基、磺酰基取代。
12.一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种如权利要求1-11中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
13.一种如权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或包含其的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与KRASG12D活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
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