JP2022523073A - 化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、がん及びウイルス感染症などのＢＡＦ関連障害の治療のための方法及び組成物に関する。【選択図】なし

Description

本開示は、ＢＡＦ関連障害（例えば、がんまたは感染症）を治療するために有用な化合物及び方法に関する。
障害は、ＢＡＦ複合体によって影響され得る。ＢＲＤ９は、ＢＡＦ複合体の構成要素である。本発明は、がん及び感染症などのＢＡＦ複合体関連障害の治療のための有用な組成物及び方法に関する。
ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）は、染色体５上のＢＲＤ９遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＢＲＤ９は、ＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体であるＢＡＦ（ＢＲＧ１関連因子またはＢＲＭ関連因子）複合体の構成要素であり、ブロモドメイン含有タンパク質のファミリーＩＶに属している。ＢＲＤ９は、いくつかのＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体に存在し、複数のがん細胞株において上方制御される。したがって、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、がん及び感染症などの疾患及び障害の治療のための新しい方法を提供し得る。本発明者らは、細胞におけるＢＲＤ９の枯渇が、それらの細胞におけるＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質の枯渇をもたらすことを見出した。ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質は、滑膜肉腫腫瘍の９５％超で検出されており、滑膜肉腫における唯一の細胞遺伝学的異常であることが多い。さらに、証拠は、ＢＡＦ複合体が細胞抗ウイルス活性に関与していることを示唆している。したがって、ＢＲＤ９を分解する薬剤（例えば、化合物）は、ＢＡＦ、ＢＲＤ９、及び／またはＳＳ１８－ＳＳＸに関連する障害（例えば、がんまたは感染症）の治療に有用である。
本開示は、ＢＡＦ関連障害（例えば、がんまたは感染症）を治療するために有用な化合物及び方法を特徴とする。
一態様では、本開示は、構造式Ｉを有する化合物であって、
Figure 2022523073000001
 式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７であるか、またはＸ１が、Ｃ－Ｒ７であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
Ｇが、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000002
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000003
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000004
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000005
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000006
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000007
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000008
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000009
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは
Figure 2022523073000010
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000011
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、または
Figure 2022523073000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022523073000013
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシまたは任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたスルホンまたは任意に置換されたスルホンアミドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたスルホンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたスルホンアミドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ４であり、式中、Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲ４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000016
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルまたは３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有するカルボシクリルまたは３～６個の原子を有するヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有するカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～６個の原子を有するヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000017
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000018
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000019
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000020
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000021
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000023
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022523073000025
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ－Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－Ｒ７であり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－Ｒ７であり、Ｘ２は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ－ＯＲ４、
Figure 2022523073000026
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ－ＯＲ４、
Figure 2022523073000027
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、
Figure 2022523073000028
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、
Figure 2022523073000029
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000030
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000031
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000032
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000033
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000034
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000035
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ４、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ－ＯＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－ＯＲ４であり、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000037
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、
Figure 2022523073000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000040
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000041
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、
Figure 2022523073000043
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000044
 であり、
式中、
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000045
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000046
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000047
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000048
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000049
 であり、ＲＧ４は、
Figure 2022523073000050
 であり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000051
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000052
 であり、ＲＧ４は、Ｈであり、ＲＧ５は、
Figure 2022523073000053
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000054
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000055
 であり、ＲＧ４は、ＣｌまたはＦであり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000056
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000057
 であり、ＲＧ４は、Ｈであり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000058
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000059
 であり、ＲＧ４は、
Figure 2022523073000060
 であり、ＲＧ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000061
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000062
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000063
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈ、
Figure 2022523073000064
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈまたは
Figure 2022523073000065
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000066
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ２は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000067
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ３は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000068
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ４は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000069
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ５は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000070
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの１つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの２つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの３つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000071
 であり、
式中、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000072
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ８は、
Figure 2022523073000073
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000074
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７は、Ｈであり、ＲＧ８は、
Figure 2022523073000075
 であり、ＲＧ９は、Ｈであり、ＲＧ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、
Figure 2022523073000076
 であり、
式中、
ＲＧ１２、ＲＧ１３、及びＲＧ１４の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２及びＲＧ１４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１２、ＲＧ１３、及びＲＧ１４の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２及びＲＧ１４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造、
Figure 2022523073000077
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの構造、
Figure 2022523073000078
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの構造、
Figure 2022523073000079
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの構造、
Figure 2022523073000080
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｅの構造であって、
Figure 2022523073000081
 式中、Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、各々が結合している窒素と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｆの構造であって、
Figure 2022523073000082
 式中、Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、各々が結合している窒素と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｇの構造であって、
Figure 2022523073000083
 式中、Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、各々が結合している窒素と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｈの構造、
Figure 2022523073000084
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｉの構造、
Figure 2022523073000085
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｊの構造、
Figure 2022523073000086
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｋの構造、
Figure 2022523073000087
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｍの構造、
Figure 2022523073000088
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｎの構造、
Figure 2022523073000089
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｏの構造、
Figure 2022523073000090
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｐの構造、
Figure 2022523073000091
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｑの構造、
Figure 2022523073000092
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｒの構造、
Figure 2022523073000093
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物Ｂ１～Ｂ６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物Ｂ１～Ｂ３及びＢ６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一態様では、本開示は、表１の化合物Ｂ１～Ｂ６のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一態様では、本開示は、表１の化合物Ｂ１～Ｂ３及びＢ６のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一態様では、本開示は、表１の化合物Ｂ４及びＢ５のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Figure 2022523073000094
一態様では、本開示は、式ＩＩの構造を有する化合物であって、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式ＩＩ
式中、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａが、式ＩＩＩの構造を有し、
Figure 2022523073000095
 式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７”であるか、またはＸ１が、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ７”が、
Figure 2022523073000096
 任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ７’が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
Ｇ”が、
Figure 2022523073000097
 任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｇ’が、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ａ１が、Ａとリンカーとの間の結合であり、
式中、Ｇ”が、
Figure 2022523073000098
 であるか、またはＲ７”が、
Figure 2022523073000099
 である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、もしくは任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000100
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000101
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000102
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000103
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000104
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000105
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000106
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
Figure 2022523073000107
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは
Figure 2022523073000108
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022523073000109
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、または
Figure 2022523073000110
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022523073000111
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシまたは任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたスルホンまたは任意に置換されたスルホンアミドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたスルホンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたスルホンアミドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000112
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ４であり、式中、Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、－ＮＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、－ＯＲ４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000113
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000114
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルまたは３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有するカルボシクリルまたは３～６個の原子を有するヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有するカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、３～６個の原子を有するヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000115
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000116
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000117
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000118
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000119
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000120
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000121
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000122
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000123
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ－Ｒ７”である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－Ｒ７”である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ－ＯＲ４、
Figure 2022523073000124
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ－ＯＲ４、
Figure 2022523073000125
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、
Figure 2022523073000126
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４、
Figure 2022523073000127
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000128
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000129
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000130
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000131
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000132
 であるか、あるいはＸ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４または
Figure 2022523073000133
 であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ４、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000134
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000135
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022523073000136
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、
Figure 2022523073000137
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000138
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000139
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022523073000140
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、
Figure 2022523073000141
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000142
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000143
 であり、
式中、
ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000144
 を形成し、
Figure 2022523073000145
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000146
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000147
 を形成し、
Figure 2022523073000148
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000149
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000150
 を形成し、
Figure 2022523073000151
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000152
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000153
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000154
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000155
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ３’は、Ａ１である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈであり、ＲＧ２’は、
Figure 2022523073000156
 であり、ＲＧ３’は、Ａ１であり、ＲＧ４’は、
Figure 2022523073000157
 であり、ＲＧ５’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈであり、ＲＧ２’は、
Figure 2022523073000158
 であり、ＲＧ３’は、Ａ１であり、ＲＧ４’は、Ｈであり、ＲＧ５’は、
Figure 2022523073000159
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈであり、ＲＧ２’は、
Figure 2022523073000160
 であり、ＲＧ３’は、Ａ１であり、ＲＧ４’は、ＣｌまたはＦであり、ＲＧ５’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈであり、ＲＧ２’は、
Figure 2022523073000161
 であり、ＲＧ３’は、Ａ１であり、ＲＧ４’は、Ｈであり、ＲＧ５’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈであり、ＲＧ２’は、
Figure 2022523073000162
 であり、ＲＧ３’は、Ａ１であり、ＲＧ４’は、
Figure 2022523073000163
 であり、ＲＧ５’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000164
 を形成し、
Figure 2022523073000165
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000166
 が、Ａ１で置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000167
 を形成し、
Figure 2022523073000168
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、これが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000169
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000170
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈ、Ａ１、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000171
 であり、式中、ＲＧ６’は、Ｈ、Ａ１、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000172
 を形成し、
Figure 2022523073000173
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000174
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000175
 であり、式中、ＲＧ６’は、Ｈ、Ａ１、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６’は、Ｈ、Ａ１、
Figure 2022523073000176
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６’は、Ｈ、Ａ１、または
Figure 2022523073000177
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６’は、ＨまたはＡ１である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ６’は、Ａ１である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000178
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ２’は、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000179
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ２’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ３’は、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000180
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ３’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ４’は、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000181
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ４’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ５’は、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
Figure 2022523073000182
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ５’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの２つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの３つ以上は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１’は、Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＲＧ２’は、Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＲＧ３’は、Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＲＧ４’は、Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＲＧ５’は、Ａ１である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022523073000183
 は、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000184
 であり、
式中、
ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７’及びＲＧ８’、ＲＧ８’及びＲＧ９’、ＲＧ９’及びＲＧ１０’、及び／またはＲＧ１０’及びＲＧ１１’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000185
 を形成し、
Figure 2022523073000186
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000187
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７’及びＲＧ８’、ＲＧ８’及びＲＧ９’、ＲＧ９’及びＲＧ１０’、及び／またはＲＧ１０’及びＲＧ１１’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000188
 を形成し、
Figure 2022523073000189
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000190
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ７’及びＲＧ８’、ＲＧ８’及びＲＧ９’、ＲＧ９’及びＲＧ１０’、及び／またはＲＧ１０’及びＲＧ１１’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000191
 を形成し、
Figure 2022523073000192
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000193
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000194
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ８’は、
Figure 2022523073000195
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000196
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７’は、Ｈであり、ＲＧ８’は、
Figure 2022523073000197
 であり、ＲＧ９’は、Ａ１であり、ＲＧ１１’は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、
Figure 2022523073000198
 であり、
式中、
ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２’及びＲＧ１４’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000199
 を形成し、
Figure 2022523073000200
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000201
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２’及びＲＧ１４’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000202
 を形成し、
Figure 2022523073000203
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、式中、ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
Figure 2022523073000204
 が、Ａ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ７”は、
Figure 2022523073000205
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、Ｈ、
Figure 2022523073000206
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、Ｈまたは
Figure 2022523073000207
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、
Figure 2022523073000208
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇ”は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇ”は、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000209
 であり、
式中、
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000210
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000211
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000212
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000213
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000214
 であり、ＲＧ４は、
Figure 2022523073000215
 であり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000216
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000217
 であり、ＲＧ４は、Ｈであり、ＲＧ５は、
Figure 2022523073000218
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000219
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000220
 であり、ＲＧ４は、ＣｌまたはＦであり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000221
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000222
 であり、ＲＧ４は、Ｈであり、ＲＧ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈであり、ＲＧ２は、
Figure 2022523073000223
 であり、ＲＧ３は、
Figure 2022523073000224
 であり、ＲＧ４は、
Figure 2022523073000225
 であり、ＲＧ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000226
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000227
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000228
 であり、式中、ＲＧ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈ、
Figure 2022523073000229
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈまたは
Figure 2022523073000230
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000231
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ２は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000232
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ３は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000233
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ４は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000234
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ５は、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000235
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの１つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの２つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの３つ以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000236
 であり、
式中、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Figure 2022523073000237
 である。いくつかの実施形態では、ＲＧ８は、
Figure 2022523073000238
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000239
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＧ７は、Ｈであり、ＲＧ８は、
Figure 2022523073000240
 であり、ＲＧ９は、Ｈであり、ＲＧ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｇ”は、
Figure 2022523073000241
 であり、
式中、
ＲＧ１２、ＲＧ１３、及びＲＧ１４の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２及びＲＧ１４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＧ１２、ＲＧ１３、及びＲＧ１４の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２及びＲＧ１４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩａの構造、
Figure 2022523073000242
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｂの構造、
Figure 2022523073000243
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｃの構造、
Figure 2022523073000244
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｄの構造、
Figure 2022523073000245
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｅの構造、
Figure 2022523073000246
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｆの構造、
Figure 2022523073000247
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｇの構造、
Figure 2022523073000248
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｈの構造、
Figure 2022523073000249
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｉの構造、
Figure 2022523073000250
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｊの構造、
Figure 2022523073000251
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｋの構造、
Figure 2022523073000252
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｍの構造、
Figure 2022523073000253
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｎの構造、
Figure 2022523073000254
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｏの構造、
Figure 2022523073000255
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｐの構造、
Figure 2022523073000256
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｑの構造、
Figure 2022523073000257
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｒの構造、
Figure 2022523073000258
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｓの構造、
Figure 2022523073000259
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｔの構造、
Figure 2022523073000260
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｕの構造、
Figure 2022523073000261
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩｖの構造、
Figure 2022523073000262
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｙの構造であって、
Figure 2022523073000263
 式中、
Ａ２が、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
ｖ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｕ１が、１、２、または３であり、
Ｔ１が、結合または
Figure 2022523073000264
 であり、
Ｔ２が、
Figure 2022523073000265
 であり、
Ｒ５Ａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各ＲＪ１が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＪＡが、存在しないか、Ｏ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｊが、存在しないか、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2022523073000266
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2022523073000267
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2022523073000268
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2022523073000269
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｙ１の構造、
Figure 2022523073000270
 式Ｙ１
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｔ１は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｔ１は、
Figure 2022523073000271
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｙ２の構造、
Figure 2022523073000272
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｚの構造、
Figure 2022523073000273
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ｕ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、３である。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＡ０の構造、
Figure 2022523073000274
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＢの構造、
Figure 2022523073000275
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＣの構造、
Figure 2022523073000276
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、存在しない。いくつかの実施形態では、ＪＡは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＪＡは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＪＡは、Ｏまたは任意に置換されたアミノである。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、
Figure 2022523073000277
 である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡ０の構造は、式ＡＡ０の構造、
Figure 2022523073000278
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ｖ１は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、３である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ１の構造、
Figure 2022523073000279
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＢの構造は、式ＡＢ１の構造、
Figure 2022523073000280
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＣの構造は、式ＡＣ１の構造、
Figure 2022523073000281
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｊは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンまたは任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、任意に置換されたヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、
Figure 2022523073000282
 である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ２の構造、
Figure 2022523073000283
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ３の構造、
Figure 2022523073000284
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ４の構造、
Figure 2022523073000285
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2022523073000286
 である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式Ａの構造であって、
Figure 2022523073000287
 式中、
Ｙ１が、
Figure 2022523073000288
 であり、
ＲＡ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ６が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、またはＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
ＲＡ８が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000289
 を形成し、
Figure 2022523073000290
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000291
 が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000292
 を形成し、
Figure 2022523073000293
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000294
 が、Ａ２で置換されているか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000295
 を形成し、
Figure 2022523073000296
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000297
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2022523073000298
 であるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000299
 を形成し、
Figure 2022523073000300
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000301
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは
Figure 2022523073000302
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2022523073000303
 である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000304
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000305
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000306
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ６及びＲＡ７の各々は、独立して、Ｈ、Ｆ、
Figure 2022523073000307
 であるか、またはＲＡ６及びＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000308
 を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡ６は、Ｈであり、ＲＡ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000309
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000310
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2022523073000311
 である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ１の構造、
Figure 2022523073000312
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ２の構造、
Figure 2022523073000313
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ３の構造、
Figure 2022523073000314
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ４の構造、
Figure 2022523073000315
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ５の構造、
Figure 2022523073000316
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ６の構造、
Figure 2022523073000317
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ７の構造、
Figure 2022523073000318
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ８の構造、
Figure 2022523073000319
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ９の構造、
Figure 2022523073000320
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ１０の構造、
Figure 2022523073000321
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2022523073000322
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2022523073000323
 である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2022523073000324
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022523073000325
 は、
Figure 2022523073000326
 であり、式中、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2022523073000327
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2022523073000328
 である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式Ｂの構造であって、
Figure 2022523073000329
 式中、
ＲＡ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000330
 を形成し、
Figure 2022523073000331
 が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000332
 が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000333
 を形成し、
Figure 2022523073000334
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000335
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2022523073000336
 であるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2022523073000337
 を形成し、
Figure 2022523073000338
 が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2022523073000339
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意に置換されＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは
Figure 2022523073000340
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2022523073000341
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ１の構造、
Figure 2022523073000342
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ２の構造、
Figure 2022523073000343
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ３の構造、
Figure 2022523073000344
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ４の構造、
Figure 2022523073000345
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2022523073000346
 である。いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2022523073000347
 である。いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2022523073000348
 である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウリガンドを含む。
いくつかの実施形態では、フォン・ヒッペル・リンドウリガンドは、
Figure 2022523073000349
 の構造、
またはその誘導体もしくは類似体を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃの構造であって、
Figure 2022523073000350
 式中、
ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ３が、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ４が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｖ２が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＢ６が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
ＲＢ７及びＲＢ８の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
式中、ＲＢ１及びＲＢ３のうちの１つが、Ａ２である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2022523073000351
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2022523073000352
 である。
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、式Ｄの構造であって、
Figure 2022523073000353
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ７の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＣ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＣ５が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ３が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ８が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
ｖ４が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ９が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｄの構造は、
Figure 2022523073000354
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、式Ｅの構造であって、
Figure 2022523073000355
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１０及びＲＣ１１の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ５が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ１２が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
ｖ６が、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２１が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｅの構造は、
Figure 2022523073000356
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＡの構造であって、
Figure 2022523073000357
 式中、
Figure 2022523073000358
 が、
Figure 2022523073000359
 であるか、またはＡ２で置換され、Ｈ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換されている二環式部分であり、
Figure 2022523073000360
 が、単結合または二重結合であり、
ｕ２が、０、１、２、または３であり、
Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂが、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、及びＲＦｅの各々が、独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であるか、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄ及びＹＦｆの各々が、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含有する、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
式中、ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２が、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
式中、ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式ＦＡの化合物は、式ＦＡ１の構造、
Figure 2022523073000361
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＢの構造であって、
Figure 2022523073000362
 式中、
Figure 2022523073000363
 が、
Figure 2022523073000364
 であるか、またはＡ２で置換され、Ｈ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換されている二環式部分であり、
Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂ及びＹＦｇの各々が、独立して、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、ＲＦｅ、ＲＦｆ、及びＲＦｇの各々が、独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であるか、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
あるいはＲＦｆ及びＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成するか、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｆが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成するか、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄ及びＹＦｆの各々が、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含有する、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
式中、ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２が、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
式中、ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式ＦＢの化合物は、式ＦＢ１の構造、
Figure 2022523073000365
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｆ１の構造であって、
Figure 2022523073000366
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、ＲＦ１が、存在しないか、またはＯである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、存在しない。いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、式Ｆ１の構造は、
Figure 2022523073000367
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｆ２であって、
Figure 2022523073000368
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ２が、ＣＨ２またはＮＨである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｆ２の構造は、
Figure 2022523073000369
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｇであって、
Figure 2022523073000370
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ３が、ＣＨ２またはＮＨである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｇの構造は、
Figure 2022523073000371
 である。
分解部分はまた、例えば、ＷＯ２０１７／１９７０３６、ＷＯ２０１９／２０４３５４、ＷＯ２０１９／２３６４８３、ＷＯ２０２０／０１０１７７、及びＷＯ２０２０／０１０２２７に見出される構造を含んでもよく、それらの構造は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶの構造を有し、
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＶ
式中、
Ａ１が、リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲＮであり、
各ＲＮが、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々が、独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々は、独立して、０または１であり、
Ｄが、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－１２アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレン、またはＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－と－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２を連結する化学結合である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、またはＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ４の各々は、独立して、
Figure 2022523073000372
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022523073000373
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１及びＣ２の各々は、独立して、
Figure 2022523073000374
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１は、
Figure 2022523073000375
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、ＮＲＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンである。
いくつかの実施形態では、ｆは、０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。いくつかの実施形態では、ｈは、０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、０である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000376
 の構造を有し、
式中、
ｘが、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｙが、１、２、３、または４であり、
Ｒｘが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｙが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｗが、ＯまたはＮＲｗであり、式中、Ｒｗが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000377
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｗは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｗは、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000378
Figure 2022523073000379
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000380
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000381
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖの構造を有し、
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｆ３）ｏ２－（Ｅ２）ｐ－Ａ２、
式Ｖ
式中、
Ａ１が、リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、及びｐの各々が、独立して、０または１であり、
Ｅ１及びＥ２の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレンであり、
Ｅ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮであり、
各ＲＮが、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
Ｃ３が、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖａの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
式Ｖａ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｂの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
式Ｖｂ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｃの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－Ａ２
式Ｖｃ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｄの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｆ２）ｏ１－Ａ２
式Ｖｄ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｅの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
式Ｖｅ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｆの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
式Ｖｆ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖｇの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－Ａ２
式Ｖｇ
いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２の各々は、独立して、ＮＲＮ、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、または任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、
Figure 2022523073000382
 であり、式中、ａは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、
Figure 2022523073000383
 である。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000384
 であり、式中、ａは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000385
 であり、式中、ａは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000386
 である。いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000387
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000388
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000389
 であり、
式中、
ｂが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｂが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000390
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000391
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000392
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｂは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｂは、０である。いくつかの実施形態では、ｂは、１である。いくつかの実施形態では、ｂは、２である。いくつかの実施形態では、ｂは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000393
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000394
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000395
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000396
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000397
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2022523073000398
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ２は、Ｏ、ＮＲｗ、
Figure 2022523073000399
 であり、
式中、
ｃが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｄが、０、１、２、または３であり、
ｅが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｆが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｄが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｅが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｆが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｇが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｗが、ＯまたはＮＲｗであり、式中、Ｒｗが、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ２は、Ｏ、ＮＲｗ、
Figure 2022523073000400
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｆは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｗは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｆは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｗは、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ２は、
Figure 2022523073000401
 である。
いくつかの実施形態では、Ｅ２は、Ｏ、
Figure 2022523073000402
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は、独立して、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンである。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、多環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、二環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、架橋される。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、縮合される。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、スピロ環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、
Figure 2022523073000403
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000404
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンは、
Figure 2022523073000405
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000406
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は、独立して、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、多環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、二環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、架橋される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、縮合される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、スピロ環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、第４級アミンを含む。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000407
 であり、
式中、
ｑ１が、０、１、２、３、または４であり、
ｑ２が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｑ３が、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
各Ｒｈが、独立して、２Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４であるか、あるいは２つのＲｈ基が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいは２つのＲｈ基が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｉ１が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｉ２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｒｉ３が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｉ４が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である。いくつかの実施形態では、Ｒｉ１は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000408
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、２Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である。
いくつかの実施形態では、２つのＲｈ基は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｈ基が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、２Ｈ、Ｆ、メチル、
Figure 2022523073000409
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｈは、独立して、Ｆ、メチル、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である。
いくつかの実施形態では、ｑ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｑ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｑ１は、２である。
いくつかの実施形態では、ｑ２は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｑ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｑ２は、２である。
いくつかの実施形態では、ｑ３は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑ３は、０である。いくつかの実施形態では、ｑ３は、１である。いくつかの実施形態では、ｑ３は、２である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000410
Figure 2022523073000411
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000412
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000413
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000414
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000415
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000416
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000417
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000418
 である。いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000419
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ３は、
Figure 2022523073000420
 である。いくつかの実施形態では、Ｆ３は、
Figure 2022523073000421
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒｉ１は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ３は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｉ４は、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000422
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000423
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000424
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000425
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、
Figure 2022523073000426
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000427
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000428
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000429
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000430
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、
Figure 2022523073000431
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、
Figure 2022523073000432
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、
Figure 2022523073000433
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、
Figure 2022523073000434
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000435
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000436
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000437
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000438
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、
Figure 2022523073000439
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000440
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000441
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000442
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000443
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ３は、
Figure 2022523073000444
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は、独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンは、
Figure 2022523073000445
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は、独立して、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリーレンは、
Figure 2022523073000446
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000447
 である。いくつかの実施形態では、Ｆ２は、
Figure 2022523073000448
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３は、
Figure 2022523073000449
 である。いくつかの実施形態では、Ｃ３は、
Figure 2022523073000450
 である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000451
Figure 2022523073000452
Figure 2022523073000453
Figure 2022523073000454
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000455
Figure 2022523073000456
Figure 2022523073000457
Figure 2022523073000458
Figure 2022523073000459
Figure 2022523073000460
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000461
Figure 2022523073000462
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、存在しない。
いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、もしくは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンまたは任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、多環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、二環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、架橋される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、縮合される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンは、スピロ環式である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000463
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2022523073000464
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ａの化合物Ｄ１～Ｄ３１のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｂの化合物Ｄ３２～Ｄ１８４の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｃの化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ａの化合物Ｄ１、Ｄ７、Ｄ１５～Ｄ２１、Ｄ２３、及びＤ２７～Ｄ３０のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｂの化合物Ｄ３２～Ｄ４２、Ｄ４６、Ｄ４８～Ｄ６３、Ｄ６５～Ｄ７３、Ｄ７５～Ｄ８３、Ｄ８５～Ｄ８７、Ｄ８９～Ｄ９３、Ｄ９５～Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１２０～Ｄ１６４、Ｄ１６６～Ｄ１６８、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７６～Ｄ１７８、Ｄ１８０、Ｄ１８２、及びＤ１８４のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｃの化合物Ｄ１８５～Ｄ１９０、Ｄ１９２～Ｄ２０４、Ｄ２４８、Ｄ２５４～Ｄ２５８、Ｄ２６０、Ｄ２６２～Ｄ２６９、Ｄ２７１～Ｄ２８０、Ｄ２８４、Ｄ２８６～Ｄ２９１、及びＤ２９３～Ｄ３１６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一態様では、本開示は、表２Ａの化合物Ｄ１～Ｄ３１、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一態様では、本開示は、表２Ｂの化合物Ｄ３２～Ｄ１８４、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一態様では、本開示は、表２Ｃの化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Figure 2022523073000465
Figure 2022523073000466
Figure 2022523073000467
Figure 2022523073000468
Figure 2022523073000469
Figure 2022523073000470
Figure 2022523073000471
Figure 2022523073000472
Figure 2022523073000473
Figure 2022523073000474
Figure 2022523073000475
Figure 2022523073000476
Figure 2022523073000477
Figure 2022523073000478
Figure 2022523073000479
Figure 2022523073000480
Figure 2022523073000481
Figure 2022523073000482
Figure 2022523073000483
Figure 2022523073000484
Figure 2022523073000485
Figure 2022523073000486
Figure 2022523073000487
Figure 2022523073000488
Figure 2022523073000489
Figure 2022523073000490
Figure 2022523073000491
Figure 2022523073000492
Figure 2022523073000493
Figure 2022523073000494
Figure 2022523073000495
Figure 2022523073000496
Figure 2022523073000497
Figure 2022523073000498
Figure 2022523073000499
Figure 2022523073000500
Figure 2022523073000501
Figure 2022523073000502
Figure 2022523073000503
Figure 2022523073000504
Figure 2022523073000505
Figure 2022523073000506
Figure 2022523073000507
Figure 2022523073000508
Figure 2022523073000509
Figure 2022523073000510
Figure 2022523073000511
Figure 2022523073000512
Figure 2022523073000513
Figure 2022523073000514
Figure 2022523073000515
Figure 2022523073000516
Figure 2022523073000517
Figure 2022523073000518
Figure 2022523073000519
Figure 2022523073000520
Figure 2022523073000521
Figure 2022523073000522
Figure 2022523073000523
Figure 2022523073000524
Figure 2022523073000525
Figure 2022523073000526
Figure 2022523073000527
Figure 2022523073000528
Figure 2022523073000529
Figure 2022523073000530
Figure 2022523073000531
Figure 2022523073000532
Figure 2022523073000533
Figure 2022523073000534
Figure 2022523073000535
Figure 2022523073000536
Figure 2022523073000537
Figure 2022523073000538
Figure 2022523073000539
Figure 2022523073000540
Figure 2022523073000541
Figure 2022523073000542
Figure 2022523073000543
Figure 2022523073000544
別の態様では、本開示は、前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
一態様では、本開示は、細胞中のＢＲＤ９のレベル及び／または活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、細胞中のＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、成人線維肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性間葉腫 悪性末梢神経鞘腫瘍、粘液性線維肉腫、低悪性度横紋筋肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫もしくはユーイング肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫またはユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、肉腫は、滑膜肉腫である。
一態様では、本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＡＦ複合体関連障害を治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、感染症である。
別の態様では、本開示は、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害の治療を必要とする対象におけるＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害を治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害は、がんである。いくつかの実施形態では、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害は、感染症である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質は、ＳＳ１８－ＳＳＸ１融合タンパク質、ＳＳ１８－ＳＳＸ２融合タンパク質、またはＳＳ１８－ＳＳＸ４融合タンパク質である。
さらに別の態様では、本開示は、ＢＲＤ９関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＲＤ９関連障害を治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９関連障害は、がんである。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９関連障害は、感染症である。
いくつかの実施形態では、がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形癌腫である。本発明による開示された化合物を使用して治療され得る追加のがんとしては、例えば、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹神経膠腫、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２のうちの２つがネガティブである）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２のうちの１つがネガティブである）、エストロゲン受容体ポジティブ、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌、エストロゲン受容体ネガティブ乳癌、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌、転移性乳癌、管腔Ａ乳癌、管腔Ｂ乳癌、Ｈｅｒ２ネガティブ乳癌、ＨＥＲ２ポジティブまたはネガティブ乳癌、プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌、プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、ファロピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍 多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫 転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ ｔｅｒａｔｏｍａ）、口癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ） 粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌 卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、パジェット病、膵臓癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、成人線維肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性間葉腫 悪性末梢神経鞘腫瘍、粘液性線維肉腫、低悪性度横紋筋肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫もしくはユーイング肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫またはユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、肉腫は、滑膜肉腫である。
いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染症（例えば、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症）である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または神経鞘腫）、または多発性髄膜腫である。一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩または前述の医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む、方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形癌腫である。本発明による開示された化合物を使用して治療され得る追加のがんとしては、例えば、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌（ｂｏｗｅｌ ｃａｎｃｅｒ）、脳癌、脳幹神経膠腫、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２のうちの２つがネガティブである）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン、及びＨＥＲ－２のうちの１つがネガティブである）、エストロゲン受容体ポジティブ、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌、エストロゲン受容体ネガティブ乳癌、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌、転移性乳癌、管腔Ａ乳癌、管腔Ｂ乳癌、Ｈｅｒ２ネガティブ乳癌、ＨＥＲ２ポジティブまたはネガティブ乳癌、プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌、プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファロピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍 多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ ｔｅｒａｔｏｍａ）、口癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌 卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、パジェット病、膵臓癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、成人線維肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性間葉腫 悪性末梢神経鞘腫瘍、粘液性線維肉腫、低悪性度横紋筋肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫もしくはユーイング肉腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮もしくは腺癌）、胃癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫またはユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、肉腫は、滑膜肉腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象におけるウイルス感染症を治療するための方法を特徴とする。この方法は、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩または前述の医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
前述の方法のうちのいずれかの別の実施形態では、方法は、対象に、追加の抗がん療法（例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤または放射線療法）を投与することをさらに含む。
特定の実施形態では、追加の抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性薬剤（例えば、ドキソルビシンまたはイホスファミド）、分化誘導剤（例えば、レチノイン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）、ホルモン剤、免疫剤、または抗血管新生剤である。化学療法剤及び細胞傷害性薬剤としては、アルキル化剤、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、エトポシド、及び他の薬剤（例えば、パクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、タキソテール、シスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。抗がん活性を有する追加の化合物の一覧は、Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｋｎｏｌｌｍａｎ（ｅｄｓ）．Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出すことができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物、及び追加の抗がん療法、ならびに前述の化合物または医薬組成物のうちのいずれかは、互いに２８日以内（例えば、２１、１４、１０、７、５、４、３、２、または１日以内）、または２４時間以内（例えば、１２、６、３、２、または１時間、または同時に）に、それぞれが一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることは意図されない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、水素原子などの他の原子、または本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書において、「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）の形態の語句は、「Ｘ（式中、Ｘは任意に置換されている）」（例えば、「アルキル（式中、該アルキルは任意に置換されている）」）と等価であることが意図される。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）自体が任意であることを意味することは意図されない。本明細書に記載されるように、ある特定の目的の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前に付されているか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が、好適な置換基、例えば、本明細書に記載される置換基または基のうちのいずれかで置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、それらの産生、検出、及びある特定の実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されるときに実質的に変化しない化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、飽和または不飽和、直鎖、分岐、または環状炭化水素を指す。「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むが、これらに限定されないことが意図され、したがって、これらの定義の各々を組み込む。一実施形態では、「脂肪族」は、１～２０個の炭素原子を有するそれらの脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えば、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、またはポリ不飽和、またはアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シスまたはトランス構成であり得る。一実施形態では、脂肪族基は、１～約１２個の炭素原子、より一般的には、１～約６個の炭素原子、または１～約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、脂肪族基は、１～約８個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、脂肪族基は、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ５、またはＣ１－Ｃ６である。本明細書で使用される特定の範囲は、独立種として記載される範囲の各メンバーを有する脂肪族基を示す。例えば、本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃ６脂肪族という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示し、これらの各々が独立種として記載されることを意味するように意図される。例えば、本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃ４脂肪族という用語は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示し、これらの各々が独立種として記載されることを意味するように意図される。一実施形態では、脂肪族基は、安定した部分の形成をもたらす１つ以上の官能基で置換される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖内に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、炭素原子の代わりにアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素、またはホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は、窒素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は、酸素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は、硫黄である。「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキニル部分を含むが、これらに限定されないことが意図される。一実施形態では、「ヘテロ脂肪族」は、１～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。一実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分の形成をもたらす様式で任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－ヘテロ環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、及びアルキル－Ｏ－ハロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合している水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」は、二価のアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。「アルケニレン」は、二価のアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。「アルキニレン」は、二価のアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの示されるＲＮ１基の各々は、任意に置換され得るか、または２つのＲＮ１は、一緒になってアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本明細書に記載される化合物のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、例えば、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の原子の架橋多環式基を指す。架橋シクリルには、架橋カルボシクリル（例えば、ノルボルニル）及び架橋ヘテロシクリル（例えば、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル）及び不飽和カルボシクリルラジカル（例えば、シクロヘキセニル）が含まれる。多環式カルボシクリルには、スピロ環式カルボシクリル、架橋カルボシクリル、及び縮合カルボシクリルが含まれる。「カルボシクリレン」は、二価のカルボシクリル基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指し、「アルキルアミノ」であり、これは、本明細書で使用される場合、－Ｎ（アルキル）ＲＮａを指し、式中、ＲＮａはＨまたはアルキル（例えば、メチルアミノ）である。「ヘテロアルキレン」は、二価のヘテロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。「ヘテロアルケニレン」は、二価のヘテロアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。「ヘテロアルキニレン」は、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の原子の芳香族単環式または多環式構造を指す。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含有する少なくとも１つの非芳香族環を有する３～１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカル（例えば、二環式または三環式）を指し、芳香族環は、いかなるＮ、Ｏ、またはＳ原子も含有しない。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、及び縮合ヘテロシクリルが含まれる。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれる。「ヘテロシクリレン」は、二価のヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、＝ＮＲＮ基を表し、式中、ＲＮは、例えば、Ｈまたはアルキルである。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ－保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＮ－保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、スルホニル、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）などの非置換及び置換）で置換され得る。
本明細書に記載される化合物（例えば、本発明の化合物）は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有するため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含有する化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本明細書に記載される化合物（例えば、本発明の化合物）は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、かつ２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）に対して１つのジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物、または他のジアステレオマーに対して１つ以上のジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要用量）を与え得る。いくつかの実施形態では、１個以上の水素原子は、２Ｈもしくは３Ｈによって置き換えられるか、または１個以上の炭素原子は、１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。
当該技術分野で既知であるように、多くの化学物質は、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば、多形、水和物、溶媒和物）などの様々な異なる固体形態を採用し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、任意の固体形態を含む、任意のかかる形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載または描写される化合物は、水和物または溶媒和物形態で提供または利用され得る。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体において参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
定義
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップと共に表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「成人軟部組織肉腫」という用語は、典型的には、思春期及び成人対象（例えば、少なくとも１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、または１９歳である対象）の体の軟部組織において発達する肉腫を指す。成人軟部組織肉腫の非限定的な例には、これらに限定されないが、滑膜肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、及び骨外性間葉が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス」という用語は、内因性遺伝子（例えば、ＢＲＤ９）の発現を干渉するように、遺伝子、一次転写物、または処理されたｍＲＮＡの全てまたは一部と十分に相補性であるポリヌクレオチドを含む核酸を指す。「相補的」ポリヌクレオチドは、標準的なワトソン・クリックの相補性規則に従って塩基対合が可能なものである。具体的には、プリンはピリミジンと塩基対合し、ＤＮＡの場合、シトシンと対合したグアニン（Ｇ：Ｃ）、いずれかのチミンと対合したアデニン（Ａ：Ｔ）、またはＲＮＡの場合、ウラシルと対合したアデニン（Ａ：Ｕ）の組み合わせを形成する。２つのポリヌクレオチドは、それらが互いに完全に相補的でなくても、各々が互いに実質的に相補的である少なくとも１つの領域を有することを条件として、互いにハイブリダイズし得ることが理解される。
「アンチセンス核酸」という用語は、転写されてアンチセンスＲＮＡを生成することができる一本鎖ＲＮＡならびに二本鎖ＤＮＡ発現カセットを含む。「活性」アンチセンス核酸は、標的化ポリペプチド配列（例えば、ＢＲＤ９ポリペプチド配列）と少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％同一性、またはそれ以上）の配列同一性を有するポリペプチドをコードする一次転写物またはｍＲＮＡと選択的にハイブリダイズすることができるアンチセンスＲＮＡ分子である。アンチセンス核酸は、コード鎖全体、またはその一部分のみに相補的であり得る。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、ヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。「コード領域」という用語は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域を指す。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、核酸配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないコード領域に隣接する５’及び３’配列を指す（すなわち、５’及び３’非翻訳領域とも称される）。アンチセンス核酸分子は、ｍＲＮＡのコード領域全体に相補的であり得るか、またはｍＲＮＡのコード領域もしくは非コード領域の一部のみにアンチセンスであり得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、翻訳開始部位を囲む領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチド長であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体のレベル及び／または活性によって引き起こされるか、または影響される障害を指す。
本明細書で使用される「ＧＢＡＦ複合体」及び「ＧＢＡＦ」という用語は、ヒト細胞におけるＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体を指す。ＧＢＡＦ複合体サブユニットには、これらに限定されないが、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＬ６Ａ、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＢＩＣＲＡ、ＢＩＣＲＡＬ、ＢＲＤ９、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＭＡＲＣＤ３、及びＳＳ１８が含まれる。「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＤ９」という用語は、ＢＡＦ（ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子）複合体、ＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体の構成要素であるブロモドメイン含有タンパク質９を指し、ブロモドメイン含有タンパク質のファミリーＩＶに属している。ＢＲＤ９は、ＢＲＤ９遺伝子によってコードされ、その核酸配列は、配列番号１に示される。「ＢＲＤ９」という用語はまた、配列番号２に示される野生型ＢＲＤ９のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの野生型ＢＲＤ９タンパク質の天然バリアントを指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＤ９関連障害」という用語は、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性によって引き起こされるか、または影響される障害を指す。「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時または併用であり、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の非存在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むが、これらに限定されない、任意の適切な経路によって影響され得る。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に記載されるＢＡＦ関連障害（例えば、がんまたは感染症）を治療するために有用な化合物を指し、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（例えば、表２Ａ、表２Ｂ、及び表２Ｃの化合物）、ならびにその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む。当業者は、本明細書に記載される特定の化合物が、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、及び互変異性体）または同位体（例えば、１個以上の原子が、重水素に置換された水素などの原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在し得ることを理解するであろう。別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、描写される構造は、任意のそのような異性体または同位体形態を個別に、または組み合わせて表すと理解され得る。本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体は、別段の指示がない限り、意図されている。不斉に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分解能によってまたは立体選択的合成によってなど、当該技術分野で既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中にも存在することができ、そのような安定な異性体は全て、本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に示される１つ以上の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得る。文脈から明らかなように、明示的に除外されない限り、かかる化合物への言及は、かかる全ての互変異性体形態を包含する。いくつかの実施形態では、互変異性体形態は、隣接する二重結合との単結合の交換、及びプロトンの同時移行から生じる。ある特定の実施形態では、互変異性体形態は、基準形態と同じ経験式及び総電荷を有する異性プロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体であり得る。プロトトロピック互変異性体形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミジン酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミジン酸ペア、エナミン－イミンペア、及びプロトンが、１Ｈ及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの複素環式系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性体形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的にロックされ得る。ある特定の実施形態では、互変異性体形態は、アセタール相互変換から生じる。
本明細書で使用される場合、「分解剤」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす、例えば、化合物の結合が、例えば、細胞または対象においてタンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす方法でタンパク質（例えば、ＢＲＤ９）と相互作用する。
本明細書で使用される場合、「分解部分」という用語は、その結合がタンパク質、例えば、ＢＲＤ９の分解をもたらす部分を指す。一例では、部分は、タンパク質、例えば、ＢＲＤ９を代謝するプロテアーゼまたはユビキチンリガーゼと結合する。
「タンパク質のレベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはタンパク質をコードするｍＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびにこれらに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ｍＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知である。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるＢＲＤ９（例えば、細胞または対象における）のレベル及び／または活性を低減する薬剤の「有効量」、「治療有効量」、及び「十分な量」という用語は、ヒトを含む対象に投与された場合、臨床結果を含む有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量を指し、したがって、「有効量」またはその同義語は、それが適用される文脈に依存する。例えば、がんを治療するという文脈では、それは、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の投与なしで得られた応答と比較して、治療応答を達成するのに十分なＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の量である。そのような量に対応するであろう本明細書に記載されるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する所与の薬剤の量は、所与の薬剤、薬学的製剤、投与の経路、疾患もしくは障害の種類、対象の識別（例えば、年齢、性別、及び／または体重）、または治療される宿主などの様々な要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。また、本明細書で使用される場合、本開示のＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の「治療有効量」は、対照と比較して、対象において有益なまたは望ましい結果をもたらす量である。本明細書で定義されるように、本開示のＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の治療有効量は、当業者によって、当該技術分野で既知の日常的な方法によって容易に決定され得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、タンパク質（例えば、ＢＲＤ９）のレベル及び／または活性を低減する任意の薬剤を指す。阻害剤の非限定的な例には、小分子阻害剤、分解剤、抗体、酵素、またはポリヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）が挙げられる。
「阻害性ＲＮＡ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導するために標的ＲＮＡに対して十分な配列相補性を有するＲＮＡまたはその類似体を指す。例には、ＲＮＡを作製するために使用され得るＤＮＡも含まれる。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、標的分子（例えば、標的遺伝子、タンパク質、またはＲＮＡ）が下方制御される配列特異的または選択的プロセスを指す。一般に、干渉ＲＮＡ（「ｉＲＮＡ」）は、特定のｍＲＮＡの触媒分解をもたらす二本鎖の短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、または一本鎖のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）であり、遺伝子発現を低下または阻害するためにも使用され得る。
「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、またはタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％超の減少または増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれ未満の減少または増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質もしくはｍＲＮＡに対する百分率で表され得る。
「ｍｉＲＮＡ」及び「マイクロＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、約１０～５０ヌクレオチド長、好ましくは約１５～２５ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは一本鎖剤を指す。天然発生型ｍｉＲＮＡは、ダイサーによってステムループ前駆体ＲＮＡ（すなわち、プレｍｉＲＮＡ）から生成される。本明細書で使用される場合、「ダイサー」という用語は、ダイサーならびにｄｓＲＮＡ構造をｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ様またはｍｉＲＮＡ様分子にプロセシングできる任意のダイサーオルソログまたはホモログを含む。マイクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」）という用語は、天然発生型ｍｉＲＮＡが（例えば、発生中に）一時的な様式で発現することが見出されているという事実に基づいて、「小さな側頭ＲＮＡ」（「ｓｔＲＮＡ」）と互換的に使用される。
「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １５３：７１－８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要な場合、ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列における核酸またはアミノ酸と同一である候補配列における核酸またはアミノ酸の割合として定義される。核酸またはアミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当該技術分野における技術の１つの能力の範囲内である様々な方式で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較されている配列の完全長にわたる最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるために適切なパラメータを決定することができる。例えば、配列同一性パーセント値は、配列比較コンピュータプログラムＢＬＡＳＴを使用して生成され得る。例として、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの配列同一性パーセント（代替的に、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比したある特定の配列同一性パーセントを有する所与の核酸またはアミノ酸配列Ａとして表現され得る）は、次のように計算され、
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、Ａ及びＢのプログラムのアラインメントにおいて、配列アラインメントプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ）によって同一の一致としてスコア付けされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Ｙは、Ｂの核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが、核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、ＡのＢに対する配列同一性パーセントは、ＢのＡに対する配列同一性パーセントに等しくないことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤としては、これらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本明細書に記載される化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ性土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含む、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売される、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
「ＢＲＤ９の活性を低減する」とは、ＢＲＤ９に関連する活性または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＤ９の活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）のレベルを減少させることである。ＢＲＤ９の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＤ９阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＤ９分解剤である。
「ＢＲＤ９のレベルを低減する」とは、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＤ９のレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
「基準物質」とは、タンパク質またはｍＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本明細書に記載される化合物でまだ治療されていない対象からの試料；本明細書に記載される化合物によって治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、基準試料に由来する値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本明細書に記載される化合物で治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
「短い干渉ＲＮＡ」及び「ｓｉＲＮＡ」（「小さな干渉ＲＮＡ」としても知られる）という用語は、約１０～５０ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは二本鎖剤を指し、鎖は、任意に、例えば、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、１、２、または３個の突出ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む突出末端を有する。天然発生型ｓｉＲＮＡは、細胞のＲＮＡｉ機構（例えば、ダイサーまたはそのホモログ）によって、より長いｄｓＲＮＡ分子（例えば、＞２５ヌクレオチド長）から生成される。
本明細書で使用される場合、「ｓｈＲＮＡ」という用語は、相補性配列の第１及び第２の領域を含むステムループ構造を有するＲＮＡ剤を指し、相補性の程度及び領域の配向は、塩基対合が領域間で生じるのに十分であり、第１及び第２の領域はループ領域によって結合されており、ループはループ領域内のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）間の塩基対合の欠如から生じる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている、または必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害」という用語は、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質のレベル及び／または活性によって引き起こされるか、または影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療した」、または「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的手段の両方を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を予防もしくは減速（軽減）すること、または有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。有益なまたは望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能または検出不可能にかかわらず、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の増強または改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
滑膜肉腫細胞増殖に対するＢＲＤ９ ＢＡＦ複合体サブユニットの特定のガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）標的化の効果を示す一連のグラフである。Ｙ軸は、ドロップアウト率を示した。Ｘ軸は、ＢＲＤ９遺伝子のヌクレオチド位置を示す。灰色の四角は、画面内の陰性対照ｓｇＲＮＡの範囲を示す。ＳＹＯ１細胞株は、ＳＳ１８－ＳＳＸ２融合タンパク質を保有する。ＳＳ１８のＮ末端領域をＳＳＸ２のＣ末端領域に結合するブレークポイントは、それらのそれぞれのパネルに黒い線で示される。線形タンパク質配列は、ＰＦＡＭデータベースから注釈が付けられたＢＲＤ９ ＰＦＡＭドメインで示される。 ＢＲＤ９分解剤の存在下での滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの用量依存的枯渇を示す画像である。 ７２時間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。 ５日間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、２つの細胞株（２９３Ｔ及びＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。 ＣＲＩＳＰＲ試薬で処理された細胞におけるレベルと比較した、７日間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１及びＹａｍａｔｏ）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。 ＢＲＤ９分解剤及びＢＲＤ９阻害剤の存在下での、６つの細胞株（ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、Ａ５４９、ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ、ＡＳＫＡ、及び２９３Ｔ）の細胞成長に対する効果を示す画像である。 ＢＲＤ９分解剤の存在下での、２つの細胞株（ＳＹＯ１及びＧ４０１）の細胞成長に対する効果を示す画像である。 ＢＲＤ９分解剤、ＢＲＤ９結合剤、及びＥ３リガーゼ結合剤の存在下での、３つの滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の細胞成長に対する効果を示す画像である。 ＢＲＤ９分解剤、ＢＲＤ９結合剤、及びＥ３リガーゼ結合剤の存在下での、３つの非滑膜肉腫細胞株（ＲＤ、ＨＣＴ１１６、及びＣａｌｕ６）の細胞成長に対する効果を示す画像である。 ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、または１μＭの化合物１による８または１３日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１の割合を示すグラフである。 ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる８日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。 ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる１３日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。 ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる８日間の処理後の初期及び後期アポトーシスＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。 ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質を含むＢＡＦ複合体に存在するタンパク質を示すグラフである。
本開示は、ＢＡＦ関連障害（例えば、がん及び感染症）の治療に有用な組成物及び方法を特徴とする。本開示は、例えば、がん（例えば、肉腫）及び感染症（例えば、ウイルス感染症）などの障害の治療のための、例えば、それを必要とする対象における、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性の阻害に有用な組成物及び方法をさらに特徴とする。
化合物
本明細書に記載される化合物は、ＢＲＤ９に関連する活性、もしくは関連する下流効果のレベルを低減するか、または細胞もしくは対象におけるＢＲＤ９のレベルを低減する。本明細書に記載される例示的な化合物は、式Ｉまたは式ＩＩによる構造を有する。
式Ｉは、
Figure 2022523073000545
 であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７であるか、あるいはＸ１が、Ｃ－Ｒ７であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
Ｇが、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩは、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式ＩＩ
であり、式中、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａは、式ＩＩＩの構造であって、
Figure 2022523073000546
 式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７”であるか、またはＸ１が、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ７”が、
Figure 2022523073000547
 任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ７’が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
Ｇ”が、
Figure 2022523073000548
 任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｇ’が、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ａ１が、Ａとリンカーとの間の結合であり、
Ｇ”が、
Figure 2022523073000549
 であるか、またはＲ７”が、
Figure 2022523073000550
 である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物Ｂ１～Ｂ６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ａの化合物Ｄ１～Ｄ３１のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｂの化合物Ｄ３２～Ｄ１８４のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２Ｃの化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法は、本明細書に記載される。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するそれらの能力を通じて、例えば、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内の細胞内のＢＲＤ９タンパク質の活性またはレベルを阻害することによって、それらの望ましい効果を発揮すると考えられている。
本発明の一態様は、がんなどのＢＲＤ９に関連する障害の治療を必要とする対象におけるがんなどのＢＲＤ９に関連する障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、及び（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ（またはそれ以上、例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
がんの治療により、腫瘍のサイズまたは体積の低減がもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少がもたらされ得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の療法と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性薬剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ、エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン、アセトゲニン（具体的には、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、具体的には、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＬ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的を刺激して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（登録商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（登録商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（登録商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧＡＺＹＶＡ（登録商標）（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体もまた含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。
いくつかの実施形態では、抗がん療法は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように修飾され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成され得る。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成され得る。Ｔ細胞の拡大及び遺伝子修飾前に、Ｔ細胞源が対象から得られる。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明のある特定の実施形態では、当該技術分野で利用可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の遺伝子修飾の前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、第６，５３４，０５５号、第６，９０５，６８０号、第６，６９２，９６４号、第５，８５８，３５８号、第６，８８７，４６６号、第６，９０５，６８１号、第７，１４４，５７５号、第７，０６７，３１８号、第７，１７２，８６９号、第７，２３２，５６６号、第７，１７５，８４３号、第５，８８３，２２３号、第６，９０５，８７４号、第６，７９７，５１４号、第６，８６７，０４１号、及び米国特許出願公開第２００６０１２１００５号に記載される方法を使用して活性化及び拡大され得る。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日前または後に投与され得る。
医薬組成物
本明細書に記載される医薬組成物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。
本明細書に記載される化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。全ての形態は、本明細書で説明される方法の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、腫瘍内、または経皮投与により投与され得、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本明細書に記載される化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体と共に経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物と共に直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本明細書に記載される化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本明細書に記載される化合物はまた、非経口的に投与され得る。本明細書に記載される化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及び２０１８年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ４１ ＮＦ３６）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体と共に製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実務によって決定される。
投与量
本明細書に記載される化合物、及び／または本明細書に記載される化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本明細書に記載される化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその医薬組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５～２５ｍｇ／ｋｇ））の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態では、用量は、０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｍｇ／ｋｇ）または５．０～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
キット
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む医薬組成物、ならびに（ｂ）本明細書に記載される方法のうちのいずれかを実行するための説明書を含む添付文書を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む医薬組成物、（ｂ）追加の治療剤（例えば、抗がん剤）、ならびに（ｃ）本明細書に記載される方法のうちのいずれかを実行するための説明書を含む添付文書を含む。
実施例１ － 滑膜肉腫細胞株ＳＹＯ１のヒトＢＡＦ複合体サブユニットに対する高密度タイリングｓｇＲＮＡスクリーン
以下の実施例は、ＢＲＤ９ ｓｇＲＮＡが滑膜肉腫細胞における細胞成長を阻害することを示す。
手順：高密度ｓｇＲＮＡタイリングスクリーンを実行するために、ＢＡＦ複合体サブユニットに対するｓｇＲＮＡライブラリを、Ｃｅｌｌｅｃｔａ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）でカスタム合成した。このスクリーンで使用されるＢＲＤ９標的ｓｇＲＮＡをコードするＤＮＡの配列を表３に示す。陰性及び陽性対照ｓｇＲＮＡは、ライブラリに含まれた。陰性対照は、ヒトゲノムを標的としない２００のｓｇＲＮＡからなっていた。陽性対照は、必須遺伝子（ＣＤＣ１６、ＧＴＦ２Ｂ、ＨＳＰＡ５、ＨＳＰＡ９、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＣＮＡ、ＰＯＬＲ２Ｌ、ＲＰＬ９、及びＳＦ３Ａ３）を標的とするｓｇＲＮＡである。全ての陽性及び陰性対照ｓｇＲＮＡをコードするＤＮＡ配列を表４に示す。ウイルス生成、細胞感染、及びｓｇＲＮＡスクリーンを実行するための手順は、以前に記載された（Ｔｓｈｅｒｎｉａｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １７０：５６４－５７６（２０１７）、Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ６：９００－９１３（２０１６））。各ｓｇＲＮＡについて、５０カウントを配列決定カウントに追加し、各時点で、結果のカウントをカウントの総数に正規化した。感染後２４日目及び１日目のカウントの比（ドロップアウト率として定義される）のｌｏｇ２を計算した。陰性対照ｓｇＲＮＡの場合、全ての非標的ｓｇＲＮＡのｌｏｇ２ドロップアウト率の２．５及び９７．５パーセンタイルを計算し、バックグラウンドとみなした（グラフの灰色の四角）。タンパク質ドメインを、ＵＮＩＰＲＯＴ識別子：Ｑ９Ｈ８Ｍ２について定義されたＰＦＡＭ領域から得た。
結果：図１に示されるように、ｓｇＲＮＡによるＧＢＡＦ複合体構成成分ＢＲＤ９の標的化阻害は、ＳＹＯ１滑膜肉腫細胞株の成長阻害をもたらした。ＢＡＦ複合体の他の構成成分に対するｓｇＲＮＡは、細胞の増殖の増加、細胞成長の阻害をもたらしたか、またはＳＹＯ１細胞への効果を有しなかった。これらのデータは、ＧＢＡＦ複合体の様々なサブユニットを標的とすることが滑膜肉腫の治療のための治療戦略を表すことを示す。
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実施例２ － ＢＲＤ９分解剤は、ＢＲＤ９タンパク質を枯渇させる
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤で処理した滑膜肉腫細胞におけるＢＲＤ９タンパク質の枯渇を示す。
手順：細胞を、示される用量及び時点で、ＤＭＳＯまたはＢＲＤ９分解剤である化合物１（ｄＢＲＤ９としても知られる、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５６（２１）：５７３８－５７４３（２０１７）を参照されたい；以下の化合物１の構造を参照されたい）で処理した。
Figure 2022523073000576
全細胞抽出物を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分画し、製造業者のプロトコル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に従って移送装置を使用してポリビニリデンフルオライド膜に移した。ＴＢＳＴ（１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ ２０）中の５％の脱脂乳と共に６０分間インキュベートした後、膜を、４℃で一晩、ＢＲＤ９（１：１，０００、Ｂｅｔｈｙｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ３０３－７８１Ａ）、ＧＡＰＤＨ（１：５，０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及び／またはＭＢＰ（１：１，０００、ＢｉｏＲａｄ）に対する抗体と共にインキュベートした。膜を、１０分間３回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ、図２～３）またはＩＲＤｙｅ（図４、１：２０，０００、ＬＩ－ＣＯＲ）のいずれかを用いてコンジュゲートした抗マウスまたは抗ウサギ抗体と共に少なくとも１時間インキュベートした。ブロットをＴＢＳＴで３回洗浄し、製造業者のプロトコルに従ってＥＣＬシステムで現像するか（図２～３）、またはＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした（図４）。
結果：ＢＲＤ９分解剤である化合物１によるＳＹＯ１滑膜肉腫細胞の処理は、細胞におけるＢＲＤ９の用量依存的（図２）及び時間依存的（図３）枯渇をもたらす。さらに、図４に示されるように、化合物１によるＢＲＤ９の枯渇は、非滑膜肉腫細胞株（２９３Ｔ）で複製され、少なくとも５日間持続され得る。
実施例３ － ＢＲＤ９阻害剤及びＢＲＤ９分解剤による滑膜細胞株の成長の阻害
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤及び阻害剤が滑膜肉腫細胞の成長を選択的に阻害することを示す。
手順：
細胞を、示された濃度で、ＤＭＳＯまたはＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞分析システムを使用してコンフルエンシーを経時的に測定することによって、７日目から１４日目まで増殖を監視した（図５）。成長培地及び化合物を、３～４日ごとにリフレッシュした。
細胞を１２ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ、１μＭのＢＲＤ９阻害剤である化合物２（ＢＩ－７２７３としても知られる、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５９（１０）：４４６２－４４７５（２０１６）を参照されたい；以下の化合物２の構造を参照されたい）、または１μＭのＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理した。
Figure 2022523073000577
細胞の数を、細胞株ごとに最適化した。成長培地及び化合物を、３～５日ごとにリフレッシュした。ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、Ａ５４９、２９３Ｔ、及びＨＳ－ＳＹ－ＩＩ細胞を固定し、１１日目に染色した。ＡＳＫＡ細胞を固定し、２３日目に染色した。染色を、クリスタルバイオレット溶液（０．５ｇクリスタルバイオレット、２７ｍｌ ３７％ホルムアルデヒド、１００ｍＬ １０倍ＰＢＳ、１０ｍＬメタノール、８６３ ｄＨ２０～１Ｌ）と共に３０分間インキュベートし、その後水で３回洗浄し、室温で少なくとも２４時間プレートを乾燥させることによって行った。その後、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした（図６）。
細胞を、２００μＬの完全培地で９６ウェル超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃７００７）に播種し、２日目に示された用量で、ＤＭＳＯ、スタウロスポリン、またはＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理した（図７）。培地及び化合物を５日ごとに変更し、１４日目に細胞コロニーを撮像した。
結果：図５、６、及び７に示されるように、ＢＲＤ９阻害剤である化合物２、またはＢＲＤ９分解剤である化合物１による滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の処理は、細胞の成長の阻害をもたらしたが、非滑膜対照のがん細胞株（２９３Ｔ、Ａ５４９、Ｇ４０１）の成長の阻害をもたらさない。
実施例４ － ＢＲＤ９分解剤及びＢＲＤ９結合剤による滑膜細胞株の成長の選択的な阻害
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤及び結合剤が滑膜肉腫細胞の成長を選択的に阻害することを示す。
手順：細胞を、６ウェルまたは１２ウェルプレートに播種し、示された濃度で、ＢＲＤ９分解剤（化合物１）、ブロモドメインＢＲＤ９結合剤（化合物２）、Ｅ３リガーゼ結合剤（レナリドミド）、ＤＭＳＯ、またはスタウロスポリン（細胞殺傷の陽性対照）で毎日処理した。細胞の数を、細胞株ごとに最適化した。成長培地を、５日ごとにリフレッシュした。１４日目までに培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、室温で少なくとも１時間、２５（体積／体積）％メタノール中５００μＬの０．００５（重量／体積）％クリスタルバイオレット溶液を使用して染色した。その後、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした。
結果：図８及び９に示されるように、化合物１または化合物２による滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の処理は、細胞の成長の阻害をもたらしたが、非滑膜対照のがん細胞株（ＲＤ、ＨＣＴ１１６、及びＣａｌｕ６）の成長の阻害をもたらさなかった。全体として、化合物１は、全ての滑膜細胞株で最も著しい成長阻害を示した。
実施例５ － 滑膜肉腫細胞における細胞成長の阻害
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤が細胞成長を阻害し、滑膜肉腫細胞においてアポトーシスを誘導することを示す。
手順：ＳＹＯ１細胞を、ＤＭＳＯ、２００ｎＭもしくは１μＭのＢＲＤ９分解剤（化合物１）、または２００ｎＭのＥ３リガーゼ結合剤（レナリドミド）で、８日間または１３日間処理した。化合物を５日ごとにリフレッシュした。Ｃｌｉｃｋ－ｉＴ（商標）Ｐｌｕｓ ＥｄＵフローサイトメトリーアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して細胞周期分析を実行した。アネキシンＶ－ＦＩＴＣアポトーシス検出キット（Ｓｉｇｍａ Ａ９２１０）を使用してアポトーシスアッセイを実行した。製造業者のプロトコルに従ってアッセイを実行した。
結果：図１０～１３に示されるように、化合物１による８日間または１３日間の処理は、ＤＭＳＯ及びレナリドミドと比較して、細胞周期のＳ期における細胞の数の低減をもたらした。化合物１による８日間の処理はまた、ＤＭＳＯ対照と比較して、初期及び後期アポトーシス細胞の数の増加をもたらした。
実施例６ － ＳＳ１８－ＳＳＸ１－ＢＡＦの組成物
以下の実施例は、ＳＳ１８－ＳＳＸ含有ＢＡＦ複合体の構成要素としてのＢＲＤ９の識別を示す。
手順：ＨＡ－ＳＳ１８ＳＳＸ１を発現する安定した２９３Ｔ細胞株を、レンチウイルス統合を使用して生成した。ＳＳ１８－ＳＳＸ１含有ＢＡＦ複合体を、アフィニティ精製に供し、その後の質量分析により、ＳＳ１８－ＳＳＸ１相互作用タンパク質が明らかになった。
結果：図１４に示されるように、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質を含むＢＡＦ複合体もまた、ＢＲＤ９を含んでいた。ＡＲＩＤ１Ａ（９５ペプチド）、ＡＲＩＤ１Ｂ（７７ペプチド）、ＳＭＡＲＣＣ１（６９ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ１（４１ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ２（３７ペプチド）、ＤＰＦ２（３２ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ３（２６ペプチド）、ＡＣＴＬ６Ａ（２５ペプチド）、ＢＲＤ９（２２ペプチド）、ＤＰＦ１アイソフォーム２（１８ペプチド）、ＤＰＦ３（１３ペプチド）、及びＡＣＴＬ６Ｂ（６ペプチド）について、５個超える固有のペプチドを識別した。
実施例７ － ４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－６－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（化合物Ｂ１）の調製
Figure 2022523073000578
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメタンアミンヒドロクロリド（１７４．０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８９０．８２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、それを室温まで冷却させた。固体を濾過して除去し、粗溶液を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：２分間で１８％Ｂから１８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．４３分）によって精製して、４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－６－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（２７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２０。
実施例８ － ６－（ジメチルアミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（化合物Ｂ２）の調製
Figure 2022523073000579
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（７７．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジメチルアミンヒドロクロリド（１６３．１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４０４．９１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、それを室温まで冷却させた。固体を濾過して除去し、濾液を、条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１０％相Ｂから最大７０％）で分取ＨＰＬＣによって精製して、２３ｍｇ（２７％）の６－（ジメチルアミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オンを茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４０。
実施例９ － ４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－７－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（化合物Ｂ３）の調製
Figure 2022523073000580
 溶媒ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメタンアミンヒドロクロリド（８７．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４５．４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２５．０当量）を添加した。得られた溶液を、１３０℃で一晩撹拌した。冷却後、固体を濾過して除去し、粗溶液を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％Ｂから８０％Ｂ；２２０ｎｍ ｎｍ；Ｒｔ：７．８分）によって精製して、４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－７－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１５．５ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３０。
実施例１０ － ６－アミノ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（化合物Ｂ４）及び７－アミノ－４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ｂ５）の調製
Figure 2022523073000581
 ステップ１：４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ｉ１０－２）の調製
Figure 2022523073000582
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンアミンヒドロクロリド（０．６３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（３．２８ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．８２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍ×２）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮して、黄色のシロップを得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。
ステップ２：６－クロロ－４－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ｉ１０－３）の調製
Figure 2022523073000583
 ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌し、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－４－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（６８０ｍｇ、５７％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
ステップ３：６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（ｉ１０－４）
Figure 2022523073000584
 ２０ｍＬの圧力チューブに、６－クロロ－４－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（６８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ、２３．８３当量）を室温で添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（５８０ｍｇ、粗物）を暗黄色固体として得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
ステップ４：４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（ｉ１０－５）の調製
Figure 2022523073000585
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（５８０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（５８３．４６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出されたフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（８９９ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
ステップ５：６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（ｉ１０－６）の調製
Figure 2022523073000586
 ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（８４３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］ボロン酸（７３６．８８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０２．０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１２当量）を添加した。窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出されたフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（６７０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
ステップ６：６－アミノ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（化合物Ｂ４）の調製
Figure 2022523073000587
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－オン（２３２ｍｇ、０６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（４７９．９４ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１５．０当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分間で７％相Ｂを保持）；検出器、ＵＶ）によって精製して、３．４ｍｇ（１．５４％）の６－アミノ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチ－リジン－１－オンをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２５。
７－アミノ－４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ｂ５）の調製
Figure 2022523073000588
 化合物Ｂ５を、化合物Ｂ４について上記と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２５。
実施例１１ － ２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドギ酸（化合物Ｂ６ギ酸）の調製
Figure 2022523073000589
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］酢酸（６０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルアミンヒドロクロリド（１７．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（５４．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＰｙＢＯＰ（１４６．４３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（条件：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１１分間で１０％相Ｂから最大３１％）によって精製した。これにより、２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ギ酸（１０．９ｍｇ、１７．７％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５１（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ，ＦＡ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２０。
実施例１２ － １－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物Ｄ１）の調製
Figure 2022523073000590
 ステップ１：４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（ｉ１２－２）の調製
Figure 2022523073000591
 ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（４００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（４１６．８ｍｇ、１１９．０３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４。
ステップ２：メチル１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（ｉ１２－３）の調製
Figure 2022523073000592
 ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３３１．００ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルアゼチジン－３－カルボキシレートヒドロクロリド（１６３．８８ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６９．８５ｍｇ、２．７０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（２７９ｍｇ、６６．３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．５。
ステップ３：１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（ｉ１２－４）の調製
Figure 2022523073000593
 ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中のメチル１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（７１．８７ｍｇ、３．００１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＨＣｌ、３５分で１０％から７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。これにより、１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、８８．３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５。
ステップ４：１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物Ｄ１ギ酸）の調製
Figure 2022523073000594
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［（５－アミノペンチル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（３９．７１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２．８４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｙＢＯＰ（８６．２５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１８分間で１１％Ｂから２７％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１６．８７分）によって精製して、１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アゼチジン－３－カルボキサミドホルメート（１３．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，０．３Ｈ，ＦＡ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．８６－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．４５。
実施例１３ － ４－（（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）アゼチジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｄ２）の調製
Figure 2022523073000595
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ｉ１３－２）の調製
Figure 2022523073000596
 ＴＨＦ（９．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、４．８３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．５２２ｇ、７．２４８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＥＡ（９７７．９２ｍｇ、９．６６４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをエチルＥＡ／ＰＥ（１５：８５）でシリカゲルカラムに適用して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２７ｇ、９３．１１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ｉ１３－３）の調製
Figure 2022523073000597
 アセトン（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２７ｇ、４．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び硫化ジメチル（６８１．００ｍｇ、５．３９９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２１．８３ｍｇ、４．４９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．６４ｇ、粗製物）を黄色油として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
ステップ３：（Ｓ）－Ｎ－（アゼチジン－２－イルメチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（ｉ１３－４）の調製
Figure 2022523073000598
 ＤＣＭ（１６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．６４ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３．５０ｍＬ、４７．１２１ｍｍｏｌ、８．５１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－［（２Ｓ）－アゼチジン－２－イルメチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（２．０８ｇ、粗製物）を茶色油として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）アゼチジン－２－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（ｉ１３－５）の調製
Figure 2022523073000599
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ、６４．６０９ｍｍｏｌ、３８．２９当量）中の４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアル－デヒド（６２０．００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－［（２Ｓ）－アゼチジン－２－イルメチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチ－ルアセトアミド（４９６．５７ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１５．３１ｍｇ、３．３７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをＭｅＯＨ］／ＤＣＭ（４．２：９５．８）で溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［［（２Ｓ）－１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－２－イル］メチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（４３６ｍｇ、４７．１８％）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
ステップ５：（Ｓ）－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）フェニル）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（６）の調製
Figure 2022523073000600
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ、１２．９２２ｍｍｏｌ、１９６．５５当量）中のＮ－［［（２Ｓ）－１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－２－イル］メチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（４００．００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ、５１．３６１ｍｍｏｌ、７０．３１当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、粗生成物４－（３，５－ジメトキシ－４－［［（２Ｓ）－２－［（メチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］メチル］フェニル）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（４５８ｍｇ）を茶色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２。
ステップ６：４－（Ｓ）－１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）アゼチジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｄ２）の調製
Figure 2022523073000601
 ４－（３，５－ジメトキシ－４－［［（２Ｒ）－２－［（メチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］メチル］フェニル）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００．００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－カルバルデヒド（６３．３９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６９．５８ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ、５当量）を、混合物に添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で９％Ｂから１９％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１７．６７分）によって精製して、４－（（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）アゼチジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０．４ｍｇ、１２．７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．２０。
実施例１４ － ４－（［［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］（メチル）アミノ］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ３ギ酸）の調製
Figure 2022523073000602
 ステップ１：４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（ｉ１４－２）の調製
Figure 2022523073000603
 １，４－ジオキサン及び水中の４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１．８０ｇ、６．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ホルミル－３，５－ジメトキシフェニルボロン酸（１．３４ｇ、６．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（４．１６ｇ、１２．７６０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、５７．５９％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（ｉ１４－３）の調製
Figure 2022523073000604
 ＭｅＯＨ中の４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１００．００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバメートヒドロクロリド（９０．９３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４．２１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１０３ｍｇ、６５．４６％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
ステップ３：４－（３，５－ジメトキシ－４－（（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）フェニル）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（ｉ１４－４４）
Figure 2022523073000605
 ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１００．００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６９３ｍｍｏｌ、１４．４８当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
ステップ４：４－（［［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］（メチル）アミノ］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ３ギ酸）の調製
Figure 2022523073000606
 ＭｅＯＨ中の４－（３，５－ジメトキシ－４－［［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］フェニル）－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５０．００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－カルバルデヒド（６５．４２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．３６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で１６％相Ｂから最大２６％）；検出器、ＵＶ）によって精製した。これにより、４－（［［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］（メチル）アミノ］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（２．８ｍｇ、３．１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．９０－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，９Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ １Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０８．３０。
実施例１５ － （２Ｓ）－１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－２－カルボキサミドギ酸（化合物Ｄ４ギ酸）の調製
Figure 2022523073000607
 化合物Ｄ４を、実施例１２と同様の様式で調製した。（２Ｓ）－１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－２－カルボキサミドギ酸（９．１ｍｇ、１７．５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１８－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，０．２Ｈ，ＦＡ），７．９３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．５４－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３４－４．９４（ｍ，４Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，９Ｈ），２．９０－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３６．４５。
実施例１６ － １－［［２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ］ブチル）アゼチジン－３－スルホンアミドギ酸（化合物Ｄ５ギ酸）の調製
Figure 2022523073000608
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（ｉ１６－１）の調製
Figure 2022523073000609
 実施例７に記載されるものと同様の手順を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－アミノオクチル）カルバメート（９４５ｍｇ、３．８６７ｍｍｏｌ）で置換することにより、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（１４０ｍｇ、８２％）を黄色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６。
ステップ２：６－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（ｉ１６－２）の調製
Figure 2022523073000610
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、２８．６５当量）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のアセトニトリル（０．１％ギ酸）、２０分で１％から２０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、６－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００ｍｇ、８０％）を黄色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６。
ステップ３：Ｎ－［８－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミドギ酸（化合物Ｄ５ギ酸）の調製
Figure 2022523073000611
 実施例１１に記載されるものと同様の手順を使用し、６－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］酢酸（３０．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．９０当量）で置換することにより、Ｎ－［８－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミドギ酸（６．２ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．４５。
実施例１７ － ４－（（５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ６ギ酸）の調製
Figure 2022523073000612
 ステップ１：４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－６－（（５－ヒドロキシ
ペンチル）アミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（ｉ１７－２）の調製
Figure 2022523073000613
 実施例７に記載されるものと同様の手順を使用し、６－クロロ－４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１５０．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－アミノペンタノール（３９．８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）で置換することにより、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－６－（（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９０ｍｇ、５１．４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。
ステップ２：５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチルメタンスルホネート（ｉ１７－３）の調製
Figure 2022523073000614
 ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中の４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－６－（（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（１００．２ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４５．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温にゆっくりと温めた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチルメタンスルホネート（８０．０ｍｇ、６８．３％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
ステップ３：４－（（５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ６ギ酸）の調製
Figure 2022523073000615
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチルメタンスルホネート（８０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（４１．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を、６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で１１％Ｂから２６％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：８．７８分）によって精製して、４－（（５－（（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；ホルメート（１５．３ｍｇ、１１．６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．６５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ，ＦＡ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８ － １－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アゼチジン－３－カルボキサミドギ酸（化合物Ｄ７ギ酸）の調製
Figure 2022523073000616
 化合物７を、実施例１０及び実施例１２と同様の様式で調製した。１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アゼチジン－３－カルボキサミドギ酸（３０ｍｇ、３０．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５６（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ，ＦＡ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．６０。
実施例１９ － Ｎ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（化合物Ｄ８）の調製
Figure 2022523073000617
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－ブロモ－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（ｉ１９－２）の調製
Figure 2022523073000618
 ＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－アミノオクチル）カルバメート（２６８．１ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５０５．３ｍｇ、３．６５６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた溶液を、１３０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－ブロモ－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（５０ｍｇ、２８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（ｉ１９－３）の調製
Figure 2022523073000619
 Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）及びジオキサン（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－ブロモ－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニルボロン酸（３７．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７．６０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（３０：７０）でシリカゲルカラムに適用した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（３０ｍｇ、４８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６。
ステップ３：７－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（ｉ１９－４）の調製。
Figure 2022523073000620
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、７－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（３５ｍｇ、粗製物）を黄色液体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
ステップ４：Ｎ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（化合物Ｄ８）の調製
Figure 2022523073000621
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］酢酸（２４．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＨＡＴＵ（４６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、７－［（８－アミノオクチル）アミノ］－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（３０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（３９．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％Ｂから５５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：７．１２分）によって精製して、Ｎ－［８－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］オクチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（１２ｍｇ、２４．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．６０。
実施例２０ － Ｎ－（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミド（化合物Ｄ９）の調製
Figure 2022523073000622
 ステップ１：３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド（ｉ２０－２）の調製
Figure 2022523073000623
 実施例１０、ステップ１に記載されるものと同様の手順を使用し、５－（［２－［２－（３，３－ジヒドロキシプロポキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化アンモニウム（２４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．３０当量）で置換することにより、３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド（１２２ｍｇ、８１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
ステップ２：Ｎ－（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミド（化合物Ｄ９）の調製
Figure 2022523073000624
 ジオキサン（４ｍＬ）中の７－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミド（５５．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（８４．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ，２．０当量）、及びキサントホス（１４．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１８分間で９Ｂから２２Ｂ；２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミド（６ｍｇ、５．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．５０。
実施例２１ － ４－［［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１０ギ酸）の調製
Figure 2022523073000625
 中間体ｉ－２１－１を、実施例１９におけるｉ１９－４の調製と同様の様式で調製した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５５．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ジイオプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。９０℃で一晩撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ、水（０．１％ギ酸）及びＢ、アセトニトリル（９分間で１２％から２１％Ｂ）によって精製して、４－［［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（４ｍｇ、２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，０．８３Ｈ，ギ酸），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５６．４５。
実施例２２ － Ｎ－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミドギ酸（化合物Ｄ１１ギ酸）の調製
Figure 2022523073000626
 化合物Ｄ１１を、実施例２０と同様の様式で調製した。Ｎ－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミドギ酸（８．１ｍｇ、６．６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．４。
実施例２３ － ２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アセトアミドギ酸（化合物Ｄ１２ギ酸）の調製
Figure 2022523073000627
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］アセテート（ｉ２２－１）の調製
Figure 2022523073000628
 アセトン中の４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（５１４ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３９３．２ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８７５．８ｍｇ、２．６８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］アセテート（６００ｍｇ、８９．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
ステップ２：［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］酢酸（ｉ２２－２）の調製
Figure 2022523073000629
 ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］アセテート（６００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＭｅＣＮ／水３０％）によって精製して、［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］酢酸（４５０ｍｇ、８４．６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。
ステップ３：２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アセトアミドギ酸（化合物Ｄ１２ギ酸）の調製
Figure 2022523073000630
 実施例１１に記載されるものと同様の手順を使用し、［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］酢酸（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［（５－アミノペンチル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１２２．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）で置換することにより、２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アセトアミドギ酸（８０ｍｇ、４２．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，０．８Ｈ，ギ酸），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．５０。
実施例２４ － Ｎ－（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミドギ酸（化合物Ｄ１３ギ酸）の調製
Figure 2022523073000631
 化合物Ｄ１３を、実施例２０と同様の様式で調製した。Ｎ－（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミドギ酸（７ｍｇ、６．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，０．９Ｈ，ＦＡ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．５５。
実施例２５ － Ｎ－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメトキシフェニル）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミドギ酸（化合物Ｄ１４ギ酸）の調製
Figure 2022523073000632
 化合物Ｄ１３を、実施例２０と同様の様式で調製した。Ｎ－（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－３－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］プロパンアミドギ酸（６ｍｇ、６．６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１．８Ｈ，ＦＡ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．５。
実施例２６ － ４－（［５－［９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－５－オキソペンチル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１５ギ酸）の調製
Figure 2022523073000633
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（ｉ２６－２）の調製
Figure 2022523073000634
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（８７．１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５．６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、６５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４。
ステップ２：４－（３，５－ジメトキシ－４－［１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルメチル］フェニル）－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（ｉ２６－３）の調製。
Figure 2022523073000635
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、４－（３，５－ジメトキシ－４－［１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルメチル］フェニル）－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（９０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
ステップ３：４－（［５－［９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－５－オキソペンチル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１５ギ酸）の調製
Figure 2022523073000636
 溶媒ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンタン酸（１５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（３０．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、４－（３，５－ジメトキシ－４－［１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルメチル］フェニル）－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（２０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１５．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％Ｂから５５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：７．１２分）によって精製して、４－（［５－［９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－５－オキソペンチル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（２０ｍｇ、５２．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５６（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ，ＦＡ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．６０。
実施例２７ － ４－（４－（９－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－４－オキソブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１６ギ酸）の調製
Figure 2022523073000637
 化合物Ｄ１６を、実施例２６と同様の様式で調製した。４－［４－［９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－４－オキソブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１６ｍｇ、２０．０％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｂｒｓ，０．６Ｈ，ＦＡ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３６．４５。
実施例２８ － ４－（４－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１７ギ酸）の調製
Figure 2022523073000638
 化合物Ｄ１７を、実施例２６と同様の様式で調製した。４－［４－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（１１．０ｍｇ、１２．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，０．９Ｈ，ＦＡ），７．８７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６６．５０。
実施例２９ － ４－（４－（９－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－４－オキソブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１８ギ酸）の調製
Figure 2022523073000639
 化合物Ｄ１８を、実施例２６と同様の様式で調製した。４－［４－［９－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－４－オキソブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（１２．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．５５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１．２Ｈ，ＦＡ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．８５－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０ － ５－（（５－（９－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－５－オキソペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ１９ギ酸）の調製
Figure 2022523073000640
 化合物Ｄ１９を、実施例２６と同様の様式で調製した。５－（［５－［９－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－５－オキソペンチル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（８．１ｍｇ、１１．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６４．５５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，０．５Ｈ，ＦＡ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．００（ｍ，１０Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１ － ５－（４－（２－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ２０ギ酸）の調製
Figure 2022523073000641
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３７．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６－フェニル、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１７分間で１１％Ｂから１７％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：１４．２分）によって精製して、５－（４－（２－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；ギ酸（９．０ｍｇ、１３．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，０．６Ｈ，ＦＡ塩），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，０．７Ｈ，ＦＡ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，７Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，９Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５．５５。
実施例３２ － ５－［４－（２－［２－［（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ２１）の調製
Figure 2022523073000642
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（ｉ３２－２）の調製
Figure 2022523073000643
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（５０．００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバメート（４７．６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．３６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（４５ｍｇ、５６．６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．５０。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（ｉ３２－３）の調製
Figure 2022523073000644
 ＴＦＡ（１．００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（４５．００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗物質をさらに精製することなく直接使用した。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．５０。
ステップ３：５－［４－（２－［２－［（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ２１）の調製
Figure 2022523073000645
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（５０．００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（４９．７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％Ｂから５５％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：７．１２分）によって精製した。これにより、５－［４－（２－［２－［（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１０ｍｇ、１８．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，０．２Ｈ，ＦＡ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，７Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，５Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，８Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５．４５。
実施例３３ － ５－［１０－（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－４，７－ジオキサ－１，１０－ジアザウンデカン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ２２ギ酸）の調製
Figure 2022523073000646
 化合物Ｄ２２を、実施例２１と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１．７Ｈ，ＦＡ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，９Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７０．４５。
実施例３４ － ５－（［５－［９－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル］－５－オキソペンチル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ２３ギ酸）の調製
Figure 2022523073000647
 化合物Ｄ２２を、実施例２６と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｂｒｓ，１．１Ｈ，ギ酸），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝３０．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．４５。
実施例３５ － ４－［［２－（２－［２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ２４）の調製
Figure 2022523073000648
 化合物Ｄ２４を、実施例２１と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，９Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５６．３３。
実施例３６ － ４－（（５－（（８－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－６－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ｄ２５）の調製
Figure 2022523073000649
 化合物Ｄ２５を、実施例１７と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．８５。
実施例３７ － ２－［（８－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－６－メチル－５－オキソ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）アセトアミド（化合物Ｄ２６）の調製
Figure 2022523073000650
 化合物Ｄ２６を、実施例２２と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５３（ｂｒ ｓ，１．３Ｈ，ＦＡ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．９５－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．４０。
実施例３８ － ４－（（５－（９－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－５－オキソペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ２７ギ酸）の調製
Figure 2022523073000651
 化合物Ｄ２７を、実施例２３と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１．０Ｈ，ギ酸），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．９１－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．００－１．７６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６４．４０。
実施例３９ － １－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－Ｎ－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）アゼチジン－３－スルホンアミド（化合物Ｄ２８）の調製
Figure 2022523073000652
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中のＮ－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）アゼチジン－３－スルホンアミド（６０．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（５２．４３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．９５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６－フェニル、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＡＣＮ（２０分間で５％相Ｂから最大２３％）；検出器、ＵＶ）によって精製した。これにより、１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－Ｎ－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）アゼチジン－３－スルホンアミド（１３．４ｍｇ、１３．１６％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．３Ｈ，ＦＡ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｓ，８Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５６．３４。
実施例４０ － ４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ２９）の調製
Figure 2022523073000653
 化合物Ｄ２７を、実施例２３と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，７Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８．４５。
実施例４１ － ５－（４－［２－［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ３０ギ酸）の調製
Figure 2022523073000654
 ステップ１：４－ブロモ－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（ｉ４１－２）の調製
Figure 2022523073000655
 ＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２－メチル－２，６－ナフチリジン－１－オン（２００．００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミンヒドロクロリド（４９３．７３ｍｇ、７．３１２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０２１．２１ｍｇ、１４．６２５ｍｍｏｌ、２０．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（１００ｍｇ、５１．０１％）を黄色固体として得た。
ステップ２：２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（ｉ８５－３）の調製
Figure 2022523073000656
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）（５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－７－（メチルアミノ）－２，６－ナフチリジン－１－オン（１００．００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ホルミル－３，５－ジメトキシフェニルボロン酸（９３．９９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２４３．８０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．２９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１～１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、２２．７６％）を黄色固体として得た。
ステップ３：５－（４－［２－［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（化合物Ｄ３０ギ酸）の調製
Figure 2022523073000657
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（２５．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３２．０９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、２０℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．９９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、２０℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１３分間で９Ｂから１６Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：１１．４７分）によって精製して、５－（４－［２－［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－７－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，６－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１．７ｍｇ、２０．９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，０．９Ｈ，ＦＡ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．５０。
実施例４２ － ４－［１０－（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－４，７－ジオキサ－１，１０－ジアザウンデカン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ３１）の調製
Figure 2022523073000658
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（ｉ４２－２）の調製
Figure 2022523073000659
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－クロロ－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３３５．０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（６４３．４ｍｇ、２．５９１ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３８．７ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：１５分間で０％Ｂから４０％Ｂ；検出器、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、７３．３６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（ｉ４２－３）の調製
Figure 2022523073000660
 アセトン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（１９０．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（８７．６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液／混合物に、硫化ジメチル（４４．０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（９５．００ｍｇ、４８．８６％）を黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４。
ステップ３：３，３，３－トリフルオロプロパン酸；６－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］（メチル）アミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（ｉ４２－４）の調製
Figure 2022523073000661
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－［２－［（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（７５．００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３，３，３－トリフルオロプロパン酸；６－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］（メチル）アミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１０３ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
ステップ４：４－［１０－（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－４，７－ジオキサ－１，１０－ジアザウンデカン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物Ｄ３１）の調製
Figure 2022523073000662
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］（メチル）アミノ）－４－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（６８．００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３４．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．９５当量）及びＤＩＥＡ（８５．６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム １９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で９Ｂから１９Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１２．６３分）によって精製して、４－［１０－（５－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，５－ジメトキシフェニル］－７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－４，７－ジオキサ－１，１０－ジアザウンデカン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３．２ｍｇ、３．１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，８Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，９Ｈ），２．８３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７０．５０。
実施例４３ － 化合物Ｄ３２～Ｄ１８４の調製
上記の実施例に記載される手順に類似して、化合物Ｄ３２～Ｄ１８４を、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2022523073000663
Figure 2022523073000664
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Figure 2022523073000684
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Figure 2022523073000686
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Figure 2022523073000700
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Figure 2022523073000717
Figure 2022523073000718
実施例４４ － 化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６の調製
上記の実施例に記載される手順に類似して、化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６を、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2022523073000719
Figure 2022523073000720
Figure 2022523073000721
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Figure 2022523073000733
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Figure 2022523073000738
Figure 2022523073000739
Figure 2022523073000740
Figure 2022523073000741
Figure 2022523073000742
Figure 2022523073000743
Figure 2022523073000744
Figure 2022523073000745
Figure 2022523073000746
Figure 2022523073000747
Figure 2022523073000748
Figure 2022523073000749
Figure 2022523073000750
Figure 2022523073000751
Figure 2022523073000752
Figure 2022523073000753
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Figure 2022523073000755
Figure 2022523073000756
Figure 2022523073000757
Figure 2022523073000758
Figure 2022523073000759
Figure 2022523073000760
Figure 2022523073000761
Figure 2022523073000762
Figure 2022523073000763
Figure 2022523073000764
実施例４５ － ４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000765
 ステップ１：６－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022523073000766
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボン酸（２０．００ｇ、１１６．５６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６２．３５ｇ、１．１７ｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２２．６０ｇ、１７４．８４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（６６．４８ｇ、１７４．８４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１／１から３／２のＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１８．３０ｇ、６１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１。
ステップ２：６－クロロ－Ｎ－［（１Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022523073000767
 ６－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１８．３０ｇ、１０７．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１９．１７ｇ、１６０．９０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、窒素雰囲気下、８０℃で添加し、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濃縮して、６－クロロ－Ｎ－［（１Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２６．３ｇ、９１．３％）を黄色の粗固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６。
ステップ３：６－クロロ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000768
 ＴＨＦ（１７０．００ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（１Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２６．３０ｇ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１７４．００ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、収集して、６－クロロ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（１４．１ｇ、６７．０％）をピンク色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１。
ステップ４：６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000769
 無水ＴＨＦ（２８０．００ｍＬ）中の６－クロロ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（１４．１０ｇ、７８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＨ（９．３７ｇ、２３４．２３２ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を０℃で少しずつ添加した。１０分後、上記の混合物に、ＭｅＩ（３３．２５ｇ、２３４．２３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗固体を水（１００ｍＬ）でスラリー化し、固体を濾過し、収集して、６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１４．６ｇ、９４．１％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
ステップ５：４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000770
 ＤＭＦ（１６０．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（８．００ｇ、４１．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（８．７８ｇ、４９．３２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でスラリー化し、スラリーを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（６．３２ｇ、５５．７％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
ステップ６：４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000771
 ＤＭＳＯ（６０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（６．００ｇ、２１．９３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルアミンヒドロクロリド（５．３７ｇ、６５．８１１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（１５．１６ｇ、１０９．６８５ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で加熱した。３時間後、得られた混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５．９１ｇ、９３．６％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
ステップ７：（４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000772
 ジオキサン（１００．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５．７０ｇ、２０．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（８．２６ｇ、２８．２８４ｍｍｏｌ、１．４０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６５ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．１６ｇ、４０．４０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを収集した。この固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でさらにスラリー化し、濾過し、固体を収集して、生成物を得て、４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（６．１０ｇ、７７．６％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
実施例４６ － ３－（６－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンギ酸；及び３－（５－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000773
 ステップ１：５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000774
 ＡｃＯＨ（８０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（１０．００ｇ、４４．０５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＡｃ（７．２３ｍｇ、８８．１３４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１１．２９ｇ、８８．１１３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を、１１５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１３．６ｇ、９１．６％）を濃茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000775
 ジオキサン（２０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３．００ｇ、８．８９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、１０．６７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５．６７ｇ、２６．７１２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２０．５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000776
 ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）を、窒素雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコ中で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して、水素雰囲気下、室温で１２時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７３ｇ、粗製物）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000777
 ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７３ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（１．０８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５４６ｇ、７４．８％、２つの位置異性体の混合物）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４。
ステップ５：３－（１－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製。
Figure 2022523073000778
 ＤＣＭ（９．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２つの位置異性体の混合物、５７３．００ｍｇ、１．００当量）及びＴＦＡ（３．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＳ（４５０．７ｍｇ、３．８７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、これをさらに精製することなく直接使用して、３－（１－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ ３６．６％ ２つの位置異性体の混合物）をオフホワイト色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
ステップ６：３－（６－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンギ酸；及び３－（５－（１－（４－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000779
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－［１－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６５．０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（１－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２つの位置異性体の混合物、２２２．２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２７．３ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＦＡ）、３０分間で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１５分間で１５％から２２％ ＣＨ３ＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－［６－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸（５２．５ｍｇ、２６．３％）を白色固体として、及び３－［５－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸（６８．４ｍｇ、３４．２％）を黄色固体として得た。
３－［６－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸については、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，８Ｈ），２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．３２。
３－［５－［１－（［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸については、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），２．９９－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．３２。
実施例４７ － ３－［６－［（７－［［１－（２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］エチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンビス（トリフルオロ酢酸）の調製
Figure 2022523073000780
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000781
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（１．３７ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．８１ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記の混合物に、ＤＩＡＤ（１．５２ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温でさらに５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＦＡ、４５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．９６４ｇ、７９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８。
ステップ２：５－［７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸の調製
Figure 2022523073000782
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．９６ｇ、３．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗５－［７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸を得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000783
 ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の５－［７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２．６５ｇ、６．６６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｇ、６．６６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２４ｇ、２０．００３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１１ｇ、７８．４％）を淡黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000784
 ＡｃＯＨ（６０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、５．０４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｚｎ（３．３０ｇ、５０．４４５ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＦＡ、３５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、淡黄色固体の、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（混合物、１．６ｇ、５３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
ステップ５：３－（１－オキソ－６－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（１－オキソ－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製。
Figure 2022523073000785
 ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４０ｇ、４．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート）の混合物の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、１６．７４当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（４．６８ｇ、４０．２２０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＴＦＡ、４５分間で０％から１０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－（１－オキソ－６－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、３１．０％）及び３－（１－オキソ－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．２ｇ、６２．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
ステップ６：２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］アセトアルデヒド
Figure 2022523073000786
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１５０．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（５５９．８ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１８３．２ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、室温でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で１０％から８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相カラムによって精製した。これにより、２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］アセトアルデヒド（１６０ｍｇ、９５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２。
ステップ７：３－［６－［（７－［［１－（２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］エチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンビス（トリフルオロ酢酸）。
Figure 2022523073000787
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］アセトアルデヒド（１５０．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（１－オキソ－６－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８９．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０．０ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で８Ｂから２５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．２８分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［（７－［［１－（２－［４－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］エチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ビス（トリフルオロ酢酸）（１０１．２ｍｇ、３０．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝１０９．５Ｈｚ，２Ｈ，ＴＦＡ塩），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，９Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４６．２５。
実施例４８ － ４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000788
 ステップ１：６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製。
Figure 2022523073000789
 トルエン（２０．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５００．００ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びシクロプロピルボロン酸（４４１．３７ｍｇ、５．１３８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、トリシクロヘキシルホスファン（１４４．０９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（５７．６８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ３ＰＯ４（１６３６．０１ｍｇ、７．７０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３４０ｍｇ、５９．４８％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１。
ステップ２：４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000790
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００．００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１０６．６６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（４００ｍｇ、７５．９６％）を茶色固体として得た。それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
ステップ３：４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000791
 ジオキサン（１０．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（４２０．００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（５２７．４８ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．０９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（４１５．９０ｍｇ、３．００９ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５０：１）によって精製して、４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、７２．２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
実施例４９ － ５－［４－［２－（４－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000792
 ステップ１：ベンジル４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。
Figure 2022523073000793
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０２ｇ、１７．７０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３．９０ｇ、１７．７２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．２６ｇ、３５．３１３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配 石油エーテル中０～４５％ＴＨＦ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ベンジル４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７６ｇ、３５．７１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
ステップ２：ベンジル４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000794
 ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のベンジル４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７６ｇ、６．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌの溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。収集された固体を、減圧下で乾燥させて、４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０８ｇ、９８．１１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
ステップ３：ベンジル４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000795
 ＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）中４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．２５ｇ、４．５３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．５１ｇ、２７．１９２ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈した。
得られた混合物を、水（３００ｍＬ×３）及び飽和ブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配 石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ベンジル４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、５４．１３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000796
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ、１Ｍ）中のＢＢｒ３の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水層を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配 水（０．１％ＨＣｌを含有）中０～５０％ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７９４ｍｇ、９８．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
ステップ５：５－［４－［２－（４－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000797
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（２００．００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３７３．３９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８．９８ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物溶液を、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム、１９＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１６分間で６Ｂから２７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１５．３４分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［４－［２－（４－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１６５ｍｇ、２８．１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，７Ｈ），３．５８（ｓ，７Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０２．１５。
実施例５０ － ３－［６－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］３３５ゼチジン－３－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000798
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２５）の調製
Figure 2022523073000799
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、１４．４３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｓＣｌ（４．１３ｇ、２１．６５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２６４．４９ｍｇ、２．１６５ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＴＥＡ（４．３８ｇ、４３．３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を、空気雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（４．４ｇ、９３．１１％）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000800
 ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（４．４０ｇ、１３．４３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＩ（０．２２ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、ＫＨＣＯ３（４．０４ｇ、４０．３１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、空気雰囲気下、１００℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、４０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．７３ｇ、２９．９８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000801
 ＡｃＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．７３ｇ、４．０２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（２．６４ｇ、４０．２８６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を、空気雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２．７３ｇ、７８．５３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
ステップ４：３－［６－（３３６ゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000802
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２．７３ｇ、３．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．５０ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ、６．３８当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．６８ｇ、３１．６３８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を、空気雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニーＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ｃａｎ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１０分間で５Ｂから２１Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２０／８．６７分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６５ｍｇ、８．２７％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
ステップ５：３－［６－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000803
 ＤＭＦ中の３－［６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イルピペリジン－２，６－ジオン（７５．００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（８６．６７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００．８２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、空気雰囲気下、室温で２時間滴加した。粗生成物（ｍｇ）を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で１５Ｂから２３Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．３８分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８．９ｍｇ、１１．６９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．３５－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７，６．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４。
実施例５１．５－（（７－（（１－（４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000804
 ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（７３．６８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５．４１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２＊１５０．５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で２５Ｂから５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．９２分）によって精製して、５－（［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３５ｍｇ、２０．５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，３Ｈ） ２．９３－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３．５５。
実施例５２ － ３－［６－（［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000805
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド）及び３－（１－オキソ－６－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［６－（［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１４．６ｍｇ、８．０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８－２．６３（ｍ，９Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６－１．８６（ｍ，１１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３０．０１。
実施例５３ － ５－［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000806
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000807
 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５．００ｇ、１８．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４．１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．３６ｇ、７２．４２２ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を３×３００ｍＬの水及び３００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（９ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
ステップ２：５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000808
 ＤＣＭ（９０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（９．００ｇ、１８．６５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（３０．００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させて、５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１．４ｇ、粗製物）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000809
 ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３．００ｇ、７．８４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、７．８４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３３ｇ、１５．６９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×３００ｍＬの水及び３００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．１３ｇ、７２．３３％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
ステップ４：５－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000810
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．１３ｇ、５．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させて、５－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（４．１ｇ、粗製物）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２。
ステップ５：５－［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000811
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ、２４．６９９ｍｍｏｌ、１１１５．２２当量）中の５－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１０．００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（８８．７７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０．６２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物溶液を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で５Ｂから２７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．３８分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［７－［（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（６３．９ｍｇ、３１．７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，３Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７６（ｍ，１０Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．２２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４ － ５－［４－［２－（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000812
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022523073000813
 ＮＭＰ（３０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３．００ｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２１ｇ、３２．５７４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分間で５％から９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３３．２９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2022523073000814
 ＤＣＭ（３２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、４．７４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２．６ｇ、１６０％）を黄色固体として得た。それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022523073000815
 ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１５℃で１６時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４８ｇ、１１．６８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１から１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９２．７５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2022523073000816
 ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、５．４１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３．５ｇ、１２６．３３％）を黄色油として得た。それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
ステップ５：５－［４－［２－（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2022523073000817
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１５０．００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１８６．６９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６１．７３ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、空気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物溶液を、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム、１９＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分間で１２Ｂから１２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．１３分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［４－［２－（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（６２ｍｇ、１８．７８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０２．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｓ，５Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝１０．４，９．５Ｈｚ，６Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
実施例５５．３－（６－［４－［２－（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000818
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－（１－オキソ－６－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６０．００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１３２．６４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５４．２９ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びチタンイソプロポキシド（１０．３５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２８時間撹拌した。混合物溶液を、次の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム、１９＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で８Ｂから１９Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．２８分で分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－（６－［４－［２－（１－［［４－（６－シクロプロピル－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル］メチル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸（１６．６ｍｇ、５．７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，４Ｈ，ＦＡ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例５６ － ４－（６－シクロプロピル－２－（メチル－ｄ３）－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000819
 ステップ１：６－クロロ－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000820
 ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（５００．００ｍｇ、２．７６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＮａＨ（１３２．８９ｍｇ、５．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）で５分間、０℃で処理し、続いてＣＤ３Ｉ（８０２．６９ｍｇ、５．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で少しずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した後、固体を真空下で乾燥させて、６－クロロ－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５００ｍｇ、９１．３７％）を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
ステップ２：６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000821
 トルエン（２０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（４００．００ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２６０．７８ｍｇ、３．０３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２８８．８１ｍｇ、６．０７２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＰＣｙ３（１１３．５１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ（ＡｃＯ）２（４５．４４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３５０ｍｇ、８５．０８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
ステップ３：４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000822
 ＡＣＮ（３．００ｍＬ）中の６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３００．００ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢＳ（３１５．２３ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、１×５０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３５０ｍｇ、８４．０４％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
ステップ４：４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000823
 ジオキサン（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３５０．００ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（４３４．８６ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０８．３３ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．７６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［６－シクロプロピル－２（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、４３．８８％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
実施例５７ － ５－（７－［［１－（［４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000824
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１２０．００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオン（１６１．５４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３８．４４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で１０Ｂから１８Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．３７；ＲＴ２：；注入体積：ｍＬ；実行数；）で分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（７－［［１－（［４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸（１２．２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０３。
実施例５８ － ５－［（７－［［１－（［４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000825
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（６０．００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオン（８０．７７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６９．２２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１３分間で１６Ｂから２１Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．９７分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［（７－［［１－（［４－［６－シクロプロピル－２－（２Ｈ３）メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１．１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４６。
実施例５９ － ５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000826
 ステップ１：２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000827
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３００．０ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ブロモオキセタン（４２２．３ｍｇ、３．０８３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｚｎ（３０２．５ｍｇ、４．６２４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＩ（５７．８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗混合物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１５０ｍｇ、４５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
ステップ２：４－ブロモ－２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000828
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（９０．５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗混合物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、４－ブロモ－２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１０５ｍｇ、７６．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
ステップ３：２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000829
 ジオキサン（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１００．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１４８．５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３１．２ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗混合物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、得た。これにより、（１３０ｍｇ、粗製物）において、２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、８５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
ステップ４：５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸の調製
Figure 2022523073000830
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（６５．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．７２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、室温で添加した。上記の混合物を３時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１４分間で１５％Ｂから２４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１２．９７分）によって直接精製した。これにより、５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸（４０ｍｇ、３７．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１８．６０。
実施例６０ － ３－［５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000831
 ステップ１：４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2022523073000832
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００．００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（１４６．７９ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ、０．６当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０２当量）及びＤＰＰＦ（４６．０３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を、フラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配 水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）中０～８０％ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ、５６．７４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７。
ステップ２：４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022523073000833
 ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中の４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３７２ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５。
ステップ３：Ｎ－［（１Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022523073000834
 ２－メチルテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中の４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３５０．００ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（３０６．４４ｍｇ）の撹拌溶液に、８０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３６０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
ステップ４：６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000835
 ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３５０．００ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（２２７．２５ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させ、６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（２９５ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
ステップ５：２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000836
 無水ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（２７５．００ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＨ（３６．９８ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を０℃で少しずつ添加した。１０分後、上記の混合物に、ＭｅＩ（５４６．８２ｍｇ、３．８５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌させた。次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌させた。粗固体を水（１００ｍＬ）でスラリー化し、固体を濾過し、収集して、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（２４２ｍｇ、８２．５９％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
ステップ６：４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000837
 無水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（２２０．００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（１８８．７７ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、混合物を、９０℃で２時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１９２ｍｇ、６４．８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
ステップ７：２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000838
 ジオキサン（３．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（１４２．００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ，１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１８９．１３ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．８４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３０１．３４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（２７５ｍｇ、粗製物）を茶色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
ステップ８：３－［５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000839
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（７８．００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（１－オキソ－５－［４－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３１．０８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４．２７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で１０Ｂから３２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．９５分）によって精製して、３－［５－（４－［２－［４－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５ｍｇ、１５．４１％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，８Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３６．３，１２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．１５。
実施例６１ － ３－［５－［７－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000840
 ステップ１：６－（アゼチジン－１－イル）－４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000841
 ＤＭＳＯ（５０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５．００ｇ、１８．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアゼチジンヒドロクロリド（３．２ｇ、５４．８４３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１．４０４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－（アゼチジン－１－イル）－４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３．７ｇ、６８．８％）を灰色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
ステップ２：４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000842
 ジオキサン（１６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の６－（アゼチジン－１－イル）－４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１．４２ｇ、４．８２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ホルミル－３，５－ジメトキシフェニルボロン酸（１．５２ｇ、７．２４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５３．２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１５ｇ、９．６５５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを収集した。この固体を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でさらにスラリー化し、濾過した。固体を収集して、生成物を得て、４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１．４２ｇ、７７．５％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
実施例６２ － ３－［５－［７－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000843
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000844
 ＡｃＯＨ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｚｎ（６７７．７ｍｇ、１０．３６２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相カラム（溶出勾配 水（０．１％ギ酸を含有）中０～３０％ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２７７．３ｍｇ、５５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５。
ステップ２：３－（５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000845
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（０．２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３－（５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６７．５ｍｇ、粗製物）を黄色の粘性物質として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
ステップ３：３－［５－［７－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸の調製
Figure 2022523073000846
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－（５－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００．０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（４９４．３ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２０．４ｍｇ、４．３４３ｍｍｏｌ、４．００当量）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応溶液を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で１４Ｂから２２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．７２分）で分取ＨＰＬＣによって直接精製して、３－［６－［７－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸（９９．２ｍｇ、１２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５３－６．４４（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２．４５。
実施例６３ － ３－［５－（７－［［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンビス（ギ酸）の調製
Figure 2022523073000847
 ステップ１：メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022523073000848
 溶媒ＣＣｌ４（１０．００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエート（１．０ｇ、４．３６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＰＯ（２２３．７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＮＢＳ（７７７．０ｍｇ、４．３６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出されたシリカゲルカラムに適用して、メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１ｇ、８１．８％）を淡黄色液体として得た。
ステップ２：３－（６－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000849
 溶媒ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４９９．２６ｍｇ、３．８９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．７４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加し、得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で溶解し、３０％ ｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（６－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、４７．７％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３。
ステップ３：４－［６－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－カルバモイルブタン酸の調製
Figure 2022523073000850
 ３－（６－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００．０ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３５０．２ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５１ｇ、４．６４２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（１２９．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、溶媒ジオキサン（５．００ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００度で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、４－［６－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－カルバモイルブタン酸（１５０ｍｇ、１９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000851
 溶媒ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）中の４－［６－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－カルバモイルブタン酸（２００．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＤＩ（１３３．３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を、８０度で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１７０ｍｇ、８８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。
ステップ５：３－（６－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000852
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを、真空中で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000853
 溶媒ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－（６－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（５０．３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７２．６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５度で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配：２０分間で８％Ｂから８０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ）で逆相カラムによって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、４１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
ステップ７：３－［６－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000854
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを、真空中で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
ステップ８：３－［５－（７－［［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンビス（ギ酸）
Figure 2022523073000855
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－［５－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３０．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で５Ｂから１７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．９～９．５３分）によって精製して、３－［６－（７－［［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ビス（ギ酸）（５．１ｍｇ、７．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ，ＦＡ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８００．９６。
実施例６４ － ３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸及び３－［６－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000856
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2022523073000857
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１．２３ｇ、粗製物）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
ステップ２：３－［３－ヒドロキシ－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［１－ヒドロキシ－３－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000858
 ＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３００．０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｚｎ（５７４．９ｍｇ、８．７８８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（溶出勾配 Ｈ２Ｏ中０～１１％ＡＣＮ）によって精製して、３－［３－ヒドロキシ－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［１－ヒドロキシ－３－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２８０ｍｇ、２つの位置異性体の混合物、９２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
ステップ３：３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000859
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［３－ヒドロキシ－１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［１－ヒドロキシ－３－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２つの位置異性体の混合物、２６０．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（２８７．３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２１．０ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２０８ｍｇ、２つの位置異性体の混合物、３８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７。
ステップ４：３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸、及び３－［６－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンギ酸の調製
Figure 2022523073000860
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－３－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン及び３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－ヒドロキシ－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２つの位置異性体の混合物、２００．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、９５．１６当量）及びトリエチルシラン（１．００ｍＬ、６．１９２ｍｍｏｌ、２１．８８当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１４分間で３Ｂから２６Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．３２分）によって精製して、３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３９．５ｍｇ、３９．１％）及び３－［６－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸（２４．８ｍｇ、２２．７％）の両方を白色固体として得た。
３－［５－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンについては、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９１．３５。
３－［６－［１－（［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；ギ酸については、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，ＦＡ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９１．５５。
実施例６５ － ３－（５－［［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000861
 ステップ１：４－ブロモ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000862
 ＤＭＳＯ（６．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５４７．００ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びモルホリン（５２２．７１ｍｇ、６．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８２．００ｍｇ、１０．０００ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの水及び１×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配 ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４－ブロモ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（５４１ｍｇ、８３．４４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４。
ステップ２：２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000863
 Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）及びジオキサン（５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－２，７－ナフチリジン－１－オン（５４０．００ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ホルミル－３，５－ジメトキシフェニルボロン酸（４５４．７３ｍｇ、２．１６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２８．２０ｍｇ、４．９９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１３６．０３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素下で添加した。窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配 ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（３５６ｍｇ、５２．２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。
ステップ３：３－（５－［［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000864
 ＤＭＦ中の３－［５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（１２９．８５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３４．４３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、空気雰囲気下、室温で２時間滴加した。残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、４５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、次の条件（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニー ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１４分間で１３Ｂから３３Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．８５分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（５－［［１－（［２，６－ジメトキシ－４－［２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、４４．１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９。
実施例６６ － ３－［５－［（７－［［１－（［４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000865
 ステップ１：エチル２－メチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）プロパノエートの調製
Figure 2022523073000866
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（８２５．６３ｍｇ、７．７０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、イソ酪酸エチル（８９５．２８ｍｇ、７．７０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１．００ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、－７８℃で２分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を０℃で、水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物を、次の条件（移動相Ａ：水（０．３％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０分間で５％Ｂから５０％Ｂ）で逆相フラッシュによって精製して、エチル２－メチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）プロパノエート（３２０ｍｇ、１１．３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
ステップ２：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000867
 ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中のエチル２－メチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２，７－ナフチリジン－３－イル）プロパノエート（２４０．００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＢＨ４（２０９．６４ｍｇ、９．６２４ｍｍｏｌ、１１．００当量）を、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１２０ｍｇ、５３．１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３。
ステップ３：４－ブロモ－６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000868
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（９０．００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（８２．７５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１７：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（８０ｍｇ、６６．３５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。
ステップ４：４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022523073000869
 ジオキサン（２．００ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（５０．００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ，１．００当量）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（７０．４１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０２．３２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．２８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１７：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、５３．６９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
ステップ５：３－［５－［（７－［［１－（［４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000870
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（８０．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（１－オキソ－５－［［７－（ピペリジン－４－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］オキシ］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９６．９８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５．５４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニル ＯＢＤカラム １９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で１２Ｂから２４Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．０７分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［５－［（７－［［１－（［４－［６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２，６－ジメトキシフェニル］メチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７３．３ｍｇ、４１．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ，９Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６１。
実施例６７ － ３－（６－［７－［（１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000871
 ステップ１：６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000872
 ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１．００ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＯＨ（０．４３ｇ、７．７０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、１００ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（８００ｍｇ、８１．８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
ステップ２：４－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンの調製
Figure 2022523073000873
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（８００．００ｍｇ、４．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢＳ（８９８．３３ｍｇ、５．０４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、１００ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（６００ｍｇ、５３．０１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022523073000874
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（６００．００ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ボラニル－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３９６．８６ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．１５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１４５２．９４ｍｇ、４．４５９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、１００ｍＬの水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジメトキシ－４－（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、１２．６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
ステップ４：３－（６－［７－［（１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2022523073000875
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（８０．００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－［６－［７－（アゼチジン－３－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９８．７８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（９５．６９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で３時間撹拌した。いかなる追加のワークアップもなく、混合物を、次の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分、勾配：１５分間で１３Ｂから２０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１３．１８～１４分）で分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（６－［７－［（１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１．８ｍｇ、６．７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，９Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．００（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７６。
実施例６８ － ＢＲＤ９ブロモドメインＴＲ－ＦＲＥＴ競合結合アッセイ
この実施例は、本開示の化合物が、競合結合アッセイにおいてＢＲＤ９ブロモドメインを生化学的に阻害する能力を示す。
手順：Ｈｉｓ－Ｆｌａｇ－ＢＲＤ９（Ｐ１３３－Ｋ２３９；Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｑ９Ｈ８Ｍ２；配列番号１ ｍｇｓｓｈｈｈｈｈｈｅｎｌｙｆｑ／ｇｄｙｋｄｄｄｄｋｇｓｌｅｖｌｆｑｇ／ＰＡＥＮＥＳＴＰＩＱＱＬＬＥＨＦＬＲＱＬＱＲＫＤＰＨＧＦＦＡＦＰＶＴＤＡＩＡＰＧＹＳＭＩＩＫＨＰＭＤＦＧＴＭＫＤＫＩＶＡＮＥＹＫＳＶＴＥＦＫＡＤＦＫＬＭＣＤＮＡＭＴＹＮＲＰＤＴＶＹＹＫＬＡＫＫＩＬＨＡＧＦＫＭＭＳＫ）を、クローン化、発現、精製し、次いで、ＴＥＶプロテアーゼで処理した。切断されたＨｉｓタグを、精製によって除去した。ＢＲＤ９のビオチン化小分子リガンドの結合を、ＬＡＮＣＥ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴプラットフォーム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して評価し、化合物を、この相互作用に対する阻害活性について分析した。
結果：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ（ｐＨ７）、０．０１（体積／体積）％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１（重量／体積）％ウシ血清アルブミン中のビオチン化リガンド及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン－ストレプトアビジン（ＡＰＣ－ＳＡ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＤ０２０１）の混合物を、白色の３８４ウェルＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ Ｐｌｕｓプレートに添加した。次いで、ＤＭＳＯまたは３倍連続希釈化合物を、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅに添加し、続いてＦｌａｇ－ＢＲＤ９を添加した。室温での１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ－Ｗ１０２４抗ＦＬＡＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ０２７３）を添加した。３．７５ｎＭビオチン化リガンド、３ｎＭ Ｆｌａｇ－ＢＲＤ９、７．５ｎＭ ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン－ストレプトアビジン、及び０．２ｎＭ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗ＦＬＡＧを含有する最終反応混合物を、室温で９０分間インキュベートした。
次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取り、６１５ｎｍに対する６６５ｎｍでの発光の比率を決定した。データをＤＭＳＯ対照（１００％）及びタンパク質なしの対照（０％）に正規化し、次いで、表５に示されるように、ＩＣ５０（μＭ）を計算するために４パラメータ非線形曲線適合に適合させた。表５の結果によって示されるように、本開示のいくつかの化合物は、ＢＲＤ９結合に対して＜１μＭのＩＣ５０値を呈し、ＢＲＤ９を標的とするためのそれらの親和性を示す。
Figure 2022523073000876
Figure 2022523073000877
実施例６９ － ＳＹＯ１ ＢＲＤ９ ＮａｎｏＬｕｃ分解アッセイ
この実施例は、本開示の化合物が、細胞ベースの分解アッセイにおいてナノルシフェラーゼ－ＢＲＤ９融合タンパク質を分解する能力を示す。
手順：３ｘＦＬＡＧ－ＮＬｕｃ－ＢＲＤ９を発現する安定したＳＹＯ－１細胞株を生成した。０日目に、細胞を３０μＬの培地で、３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種した。播種密度は８０００個の細胞／ウェルであった。１日目に、細胞を３０ｎＬのＤＭＳＯまたは３０ｎＬの３倍連続ＤＭＳＯ希釈化合物（最終最高用量として１μＭで、２つ組で１０点）で処理した。続いて、プレートを標準的な組織培養インキュベーターで６時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化した。ナノルシフェラーゼ活性を、１５μＬの新たに調製したＮａｎｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ１１３０）を添加し、プレートを１０分間振盪し、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーを使用して生物発光を読み取ることによって測定した。
結果：阻害％を、次の式を使用して計算した；阻害％＝１００×（ＬｕｍＨＣ－Ｌｕｍ試料）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）。ＤＭＳＯで処理された細胞を高対照（ＨＣ）として使用し、１μＭの既知のＢＲＤ９分解剤で標準処理された細胞を低対照（ＬＣ）として使用する。データを４パラメータ非線形曲線適合に適合させて、表６Ａ、表６Ｂ、及び表６Ｃに示されるように、ＩＣ５０（μＭ）値を計算した。表６Ａ、表６Ｂ、及び表６Ｃの結果によって示されるように、本開示のいくつかの化合物は、ＢＲＤ９の分解に対して＜１μＭのＩＣ５０値を呈し、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減するための化合物としてのそれらの使用、ならびにＢＲＤ９関連障害を治療するそれらの可能性を示す。
Figure 2022523073000878
Figure 2022523073000879
Figure 2022523073000880
Figure 2022523073000881
Figure 2022523073000882
Figure 2022523073000883
Figure 2022523073000884
Figure 2022523073000885
Figure 2022523073000886
Figure 2022523073000887
Figure 2022523073000888
Figure 2022523073000889
Figure 2022523073000890
他の実施形態
この明細書に記述される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義は、その用語の定義として役立つことである。
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されているが、
本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、一般に本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、以上で記載される不可欠な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にある通りであることを理解されるであろう。
他の実施形態は特許請求の範囲にある。

Claims (343)

  1. 構造式Ｉを有する化合物であって、
    Figure 2022523073000891
     式中、
    Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
    Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７であるか、またはＸ１が、Ｃ－Ｒ７であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
    Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｇが、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩの構造を有する化合物であって、
    Ａ－Ｌ－Ｂ
    式ＩＩ
    式中、
    Ｌが、リンカーであり、
    Ｂが、分解部分であり、
    Ａが、式ＩＩＩの構造を有し、
    Figure 2022523073000892
     式中、
    Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルであり、
    Ｚ１が、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７”であるか、またはＸ１が、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000893
     任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたスルホン、任意に置換されたスルホンアミド、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルであり、
    Ｒ７’が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）であり、
    Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｇ”が、
    Figure 2022523073000894
     任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、
    Ｇ’が、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
    Ａ１が、Ａと前記リンカーとの間の結合であり、
    式中、Ｇ”が、
    Figure 2022523073000895
     であるか、またはＲ７”が、
    Figure 2022523073000896
     である、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2022523073000897
     である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2022523073000898
     である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2022523073000899
     である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、Ｈまたは
    Figure 2022523073000900
     である、請求項３に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2022523073000901
     である、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｚ１が、Ｎである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｚ１が、ＣＲ２である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、または
    Figure 2022523073000902
     である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７”である、請求項２～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｃ－Ｒ７”である、請求項２～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｘ１が、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項２～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｘ１が、Ｃ－Ｒ７”であり、Ｘ２が、ＣＨである、請求項２～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ７”が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリル、または３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ７”が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000903
     である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ７”が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｒ７”が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシまたは任意に置換されたアミノである、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｒ７”が、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ４であり、式中、Ｒ３が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（ａｌｋｙ）である、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ｒ７”が、－ＮＲ３Ｒ４である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｘ１が、Ｃ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ７が、－ＯＲ４である、請求項２８に記載の化合物。
  33. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ－ＯＲ４である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｘ１が、Ｃ－ＯＲ４であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項３２に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、Ｈである、請求項２８～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３が、
    Figure 2022523073000904
     である、請求項２８～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ４が、
    Figure 2022523073000905
     である、請求項２８～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ７”が、３～６個の原子を有する任意に置換されたカルボシクリルである、請求項２３に記載の化合物。
  39. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000906
     である、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ７”が、３～６個の原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２３に記載の化合物。
  41. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000907
     である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ７”が、任意に置換されたスルホンまたは任意に置換されたスルホンアミドである、請求項２３に記載の化合物。
  43. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000908
     である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000909
     である、請求項２～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000910
     である、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000911
     である、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000912
     である、請求項２～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｇ’が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｇ’が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000913
     であり、
    式中、
    ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000914
     を形成し、
    Figure 2022523073000915
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000916
     が、Ａ１で置換されている、請求項４９に記載の化合物。
  51. ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000917
     を形成し、
    Figure 2022523073000918
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000919
     が、Ａ１で置換されている、請求項５０に記載の化合物。
  52. ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、
    Figure 2022523073000920
     である、請求項５２に記載の化合物。
  54. ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、
    Figure 2022523073000921
     である、請求項５３に記載の化合物。
  55. ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、
    Figure 2022523073000922
     である、請求項５４に記載の化合物。
  56. ＲＧ３’が、Ａ１である、請求項５５に記載の化合物。
  57. ＲＧ１’が、Ｈであり、ＲＧ２’が、
    Figure 2022523073000923
     であり、ＲＧ３’が、Ａ１であり、ＲＧ４’が、
    Figure 2022523073000924
     であり、ＲＧ５’が、Ｈである、請求項５５に記載の化合物。
  58. ＲＧ１’が、Ｈであり、ＲＧ２’が、
    Figure 2022523073000925
     であり、ＲＧ３’が、Ａ１であり、ＲＧ４’が、Ｈであり、ＲＧ５’が、
    Figure 2022523073000926
     である、請求項５５に記載の化合物。
  59. ＲＧ１’が、Ｈであり、ＲＧ２’が、
    Figure 2022523073000927
     であり、ＲＧ３’が、Ａ１であり、ＲＧ４’が、ＣｌまたはＦであり、ＲＧ５’が、Ｈである、請求項５５に記載の化合物。
  60. ＲＧ１’が、Ｈであり、ＲＧ２’が、
    Figure 2022523073000928
     であり、ＲＧ３’が、Ａ１であり、ＲＧ４’が、Ｈであり、ＲＧ５’が、Ｈである、請求項５５に記載の化合物。
  61. ＲＧ１’が、Ｈであり、ＲＧ２’が、
    Figure 2022523073000929
     であり、ＲＧ３’が、Ａ１であり、ＲＧ４’が、
    Figure 2022523073000930
     であり、ＲＧ５’が、Ｈである、請求項５５に記載の化合物。
  62. ＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000931
     を形成し、
    Figure 2022523073000932
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000933
     が、Ａ１で置換されている、請求項５１に記載の化合物。
  63. ＲＧ１’及びＲＧ２’、ＲＧ２’及びＲＧ３’、ＲＧ３’及びＲＧ４’、及び／またはＲＧ４’及びＲＧ５’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000934
     を形成し、
    Figure 2022523073000935
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、これが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ１’、ＲＧ２’、ＲＧ３’、ＲＧ４’、及びＲＧ５’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000936
     が、Ａ１で置換されている、請求項５１に記載の化合物。
  64. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000937
     であり、式中、ＲＧ６’が、Ｈ、Ａ１、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
  65. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000938
     であり、式中、ＲＧ６’が、Ｈ、Ａ１、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６３に記載の化合物。
  66. ＲＧ６’が、Ｈ、Ａ１、または
    Figure 2022523073000939
     である、請求項６４または６５に記載の化合物。
  67. ＲＧ６’が、Ｈである、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｇ’が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項４８に記載の化合物。
  69. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000940
     であり、
    式中、
    ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７’及びＲＧ８’、ＲＧ８’及びＲＧ９’、ＲＧ９’及びＲＧ１０’、及び／またはＲＧ１０’及びＲＧ１１’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000941
     を形成し、
    Figure 2022523073000942
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000943
     が、Ａ１で置換されている、請求項６８に記載の化合物。
  70. ＲＧ７’、ＲＧ８’、ＲＧ９’、ＲＧ１０’、及びＲＧ１１’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000944
     である、請求項６９または７０に記載の化合物。
  72. ＲＧ７’が、Ｈであり、ＲＧ８’が、
    Figure 2022523073000945
     であり、ＲＧ９’が、Ａ１であり、ＲＧ１１’が、Ｈである、請求項６９～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｇ’が、
    Figure 2022523073000946
     であり、
    式中、
    ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’の各々が、独立して、Ｈ、Ａ１、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２’及びＲＧ１４’が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073000947
     を形成し、
    Figure 2022523073000948
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ１で任意に置換されており、
    式中、ＲＧ１２’、ＲＧ１３’、及びＲＧ１４’のうちの１つが、Ａ１であるか、または
    Figure 2022523073000949
     が、Ａ１で置換されている、請求項６８に記載の化合物。
  74. Ｒ７”が、
    Figure 2022523073000950
     である、請求項２～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｇ”が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｇ”が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000951
     であり、
    式中、
    ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項７６に記載の化合物。
  78. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルであるか、あるいはＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項７７に記載の化合物。
  79. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである、請求項７８に記載の化合物。
  80. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Figure 2022523073000952
     である、請求項７９に記載の化合物。
  81. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、
    Figure 2022523073000953
     である、請求項８０に記載の化合物。
  82. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Figure 2022523073000954
     である、請求項８１に記載の化合物。
  83. ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及びＲＧ５のうちの２つ以上が、Ｈである、請求項８２に記載の化合物。
  84. ＲＧ１が、Ｈであり、ＲＧ２が、
    Figure 2022523073000955
     であり、ＲＧ３が、
    Figure 2022523073000956
     であり、ＲＧ４が、
    Figure 2022523073000957
     であり、ＲＧ５が、Ｈである、請求項８３に記載の化合物。
  85. ＲＧ１が、Ｈであり、ＲＧ２が、
    Figure 2022523073000958
     であり、ＲＧ３が、
    Figure 2022523073000959
     であり、ＲＧ４が、Ｈであり、ＲＧ５が、
    Figure 2022523073000960
     である、請求項８３に記載の化合物。
  86. ＲＧ１が、Ｈであり、ＲＧ２が、
    Figure 2022523073000961
     であり、ＲＧ３が、
    Figure 2022523073000962
     であり、ＲＧ４が、ＣｌまたはＦであり、ＲＧ５が、Ｈである、請求項８３に記載の化合物。
  87. ＲＧ１が、Ｈであり、ＲＧ２が、
    Figure 2022523073000963
     であり、ＲＧ３が、
    Figure 2022523073000964
     であり、ＲＧ４が、Ｈであり、ＲＧ５が、Ｈである、請求項８３に記載の化合物。
  88. ＲＧ１が、Ｈであり、ＲＧ２が、
    Figure 2022523073000965
     であり、ＲＧ３が、
    Figure 2022523073000966
     であり、ＲＧ４が、
    Figure 2022523073000967
     であり、ＲＧ５が、Ｈである、請求項８３に記載の化合物。
  89. ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項７８に記載の化合物。
  90. ＲＧ１及びＲＧ２、ＲＧ２及びＲＧ３、ＲＧ３及びＲＧ４、及び／またはＲＧ４及びＲＧ５が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する、請求項７８に記載の化合物。
  91. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000968
     であり、
    式中、ＲＧ６が、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項８９に記載の化合物。
  92. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000969
     であり、
    式中、ＲＧ６が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項９０に記載の化合物。
  93. ＲＧ６が、Ｈまたは
    Figure 2022523073000970
     である、請求項９１または９２に記載の化合物。
  94. ＲＧ６が、Ｈである、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｇ”が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項７５に記載の化合物。
  96. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000971
     であり、
    式中、
    ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ７及びＲＧ８、ＲＧ８及びＲＧ９、ＲＧ９及びＲＧ１０、及び／またはＲＧ１０及びＲＧ１１が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項９５に記載の化合物。
  97. ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０、及びＲＧ１１の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリルである、請求項９６に記載の化合物。
  98. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000972
     である、請求項９６または９７に記載の化合物。
  99. ＲＧ７が、Ｈであり、ＲＧ８が、
    Figure 2022523073000973
     であり、ＲＧ９が、Ｈであり、ＲＧ１１が、Ｈである、請求項９８に記載の化合物。
  100. Ｇ”が、
    Figure 2022523073000974
     であり、
    式中、
    ＲＧ１２、ＲＧ１３、及びＲＧ１４の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＧ１２及びＲＧ１４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項８９に記載の化合物。
  101. Ｒ７’が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）である、請求項７４～１００のいずれか１項に記載の化合物。
  102. Ｒ７’が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１に記載の化合物。
  103. Ｒ７’が、Ｈ、
    Figure 2022523073000975
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  104. Ｒ７’が、Ｈまたは
    Figure 2022523073000976
     である、請求項１０３に記載の化合物。
  105. Ｒ７’が、Ｈである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｒ７’が、
    Figure 2022523073000977
     である、請求項１０４に記載の化合物。
  107. Ａが、式ＩＩＩａの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000978
     またはその薬学的に許容される塩。
  108. Ａが、式ＩＩＩｃの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000979
     またはその薬学的に許容される塩。
  109. Ａが、式ＩＩＩｅの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000980
     またはその薬学的に許容される塩。
  110. Ａが、式ＩＩＩｆの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000981
     またはその薬学的に許容される塩。
  111. Ａが、式ＩＩＩｇの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000982
     またはその薬学的に許容される塩。
  112. Ａが、式ＩＩＩｈの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000983
     またはその薬学的に許容される塩。
  113. Ａが、式ＩＩＩｊの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000984
     またはその薬学的に許容される塩。
  114. Ａが、式ＩＩＩｎの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000985
     またはその薬学的に許容される塩。
  115. Ａが、式ＩＩＩｏの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000986
     またはその薬学的に許容される塩。
  116. Ａが、式ＩＩＩｓの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000987
     またはその薬学的に許容される塩。
  117. Ａが、式ＩＩＩｕの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000988
     またはその薬学的に許容される塩。
  118. Ａが、式ＩＩＩｖの構造を有する、請求項２～１０６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000989
     またはその薬学的に許容される塩。
  119. 前記分解部分が、ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物。
  120. 前記ユビキチンリガーゼ結合部分が、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む、請求項１１９に記載の化合物。
  121. 前記分解部分が、式Ｙの構造を含む、請求項１１９または１２０に記載の化合物であって、
    Figure 2022523073000990
     式中、
    Ａ２が、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
    ｖ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
    ｕ１が、１、２、または３であり、
    Ｔ１が、結合または
    Figure 2022523073000991
     であり、
    Ｔ２が、
    Figure 2022523073000992
     であり、
    Ｒ５Ａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    各ＲＪ１が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＪＡが、存在しないか、Ｏ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｊが、存在しないか、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  122. Ｔ２が、
    Figure 2022523073000993
     である、請求項１２１に記載の化合物。
  123. Ｔ２が、
    Figure 2022523073000994
     である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. Ｔ２が、
    Figure 2022523073000995
     である、請求項１２２に記載の化合物。
  125. 式Ｙの構造が、式Ｙ１の構造を有する、請求項１２１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000996
     またはその薬学的に許容される塩。
  126. Ｔ１が、結合である、請求項１２５に記載の化合物。
  127. Ｔ１が、
    Figure 2022523073000997
     である、請求項１２５に記載の化合物。
  128. 式Ｙの構造が、式Ｙ２の構造を有する、請求項１２１～１２７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000998
     またはその薬学的に許容される塩。
  129. 式Ｙの構造が、式Ｚの構造を有する、請求項１２１～１２７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073000999
     またはその薬学的に許容される塩。
  130. ｕ１が、２である、請求項１２１～１２９のいずれか１項に記載の化合物。
  131. 式Ｚの構造が、式ＡＡ０の構造を有する、請求項１３０に記載の化合物、
    Figure 2022523073001000
     またはその薬学的に許容される塩。
  132. ｕ１が、１である、請求項１２１～１２９のいずれか１項に記載の化合物。
  133. 式Ｚの構造が、式ＡＢの構造を有する、請求項１３２に記載の化合物、
    Figure 2022523073001001
     またはその薬学的に許容される塩。
  134. ｕ１が、３である、請求項１２１～１２９のいずれか１項に記載の化合物。
  135. 式Ｚの構造が、式ＡＣの構造を有する、請求項１３４に記載の化合物、
    Figure 2022523073001002
     またはその薬学的に許容される塩。
  136. ＪＡが、存在しない、請求項１２１～１３５のいずれか１項に記載の化合物。
  137. ＪＡが、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１２１～１３５のいずれか１項に記載の化合物。
  138. ＪＡが、
    Figure 2022523073001003
     である、請求項１３７に記載の化合物。
  139. 式ＡＡ０の構造が、式ＡＡ０の構造を有する、請求項１３８に記載の化合物、
    Figure 2022523073001004
     またはその薬学的に許容される塩。
  140. ｖ１が、０、１、２、または３である、請求項１２１～１３９のいずれか１項に記載の化合物。
  141. ｖ１が、０である、請求項１４０に記載の化合物。
  142. 式ＡＡの構造が、式ＡＡ１の構造を有する、請求項１４１に記載の化合物、
    Figure 2022523073001005
     またはその薬学的に許容される塩。
  143. ＲＡ５が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１２１～１４２のいずれか１項に記載の化合物。
  144. ＲＡ５が、Ｈである、請求項１４３に記載の化合物。
  145. ＲＡ５が、メチルである、請求項１４３に記載の化合物。
  146. ＲＡ５が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１２１～１４２のいずれか１項に記載の化合物。
  147. ＲＡ５が、
    Figure 2022523073001006
     である、請求項１４６に記載の化合物。
  148. 式ＡＡの構造が、式ＡＡ１の構造を有する、請求項１３９に記載の化合物、
    Figure 2022523073001007
     またはその薬学的に許容される塩。
  149. 式ＡＢの構造が、式ＡＢ１の構造を有する、請求項１３３に記載の化合物、
    Figure 2022523073001008
     またはその薬学的に許容される塩。
  150. 式ＡＣの構造が、式ＡＣ１の構造を有する、請求項１３５に記載の化合物、
    Figure 2022523073001009
     またはその薬学的に許容される塩。
  151. Ｊが、存在しない、請求項１２１～１５０のいずれか１項に記載の化合物。
  152. 式ＡＡ１の構造が、式ＡＡ２の構造を有する、請求項１５１に記載の化合物、
    Figure 2022523073001010
     またはその薬学的に許容される塩。
  153. Ｊが、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンまたは任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである、請求項１２１～１５０のいずれか１項に記載の化合物。
  154. 式ＡＡの構造が、式ＡＡ４の構造を有する、請求項１５３に記載の化合物、
    Figure 2022523073001011
     またはその薬学的に許容される塩。
  155. Ｊが、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項１２１～１５０のいずれか１項に記載の化合物。
  156. 式ＡＡの構造が、式ＡＡ３の構造を有する、請求項１５５に記載の化合物、
    Figure 2022523073001012
     またはその薬学的に許容される塩。
  157. 式ＡＡの構造が、式Ａの構造を有する、請求項１５５に記載の化合物であって、
    Figure 2022523073001013
     式中、
    Ｙ１が、
    Figure 2022523073001014
     であり、
    ＲＡ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ６が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＡ８が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001015
     を形成し、
    Figure 2022523073001016
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001017
     が、Ａ２で置換されている、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  158. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001018
     を形成し、
    Figure 2022523073001019
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001020
     が、Ａ２で置換されている、請求項１５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  159. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001021
     を形成し、
    Figure 2022523073001022
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001023
     が、Ａ２で置換されている、請求項１５８に記載の化合物。
  160. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
    Figure 2022523073001024
     であるか、またはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、もしくはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001025
     を形成し、
    Figure 2022523073001026
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001027
     が、Ａ２で置換されている、請求項１５９に記載の化合物。
  161. Ｙ１が、
    Figure 2022523073001028
     である、請求項１５７～１６０のいずれか１項に記載の化合物。
  162. Ｙ１が、
    Figure 2022523073001029
     である、請求項１６１に記載の化合物。
  163. Ｙ１が、
    Figure 2022523073001030
     である、請求項１６１に記載の化合物。
  164. Ｙ１が、
    Figure 2022523073001031
     である、請求項１６３に記載の化合物。
  165. Ｙ１が、
    Figure 2022523073001032
     である、請求項１６４に記載の化合物。
  166. 式Ａの構造が、式Ａ１の構造を有する、請求項１５７～１６５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001033
     またはその薬学的に許容される塩。
  167. 式Ａの構造が、式Ａ２の構造を有する、請求項１５７～１６５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001034
     またはその薬学的に許容される塩。
  168. 式Ａの構造が、式Ａ３の構造を有する、請求項１５７～１６５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001035
     またはその薬学的に許容される塩。
  169. 式Ａの構造が、式Ａ４の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001036
     またはその薬学的に許容される塩。
  170. 式Ａの構造が、式Ａ５の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001037
     またはその薬学的に許容される塩。
  171. 式Ａの構造が、式Ａ６の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001038
     またはその薬学的に許容される塩。
  172. 式Ａの構造が、式Ａ７の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001039
     またはその薬学的に許容される塩。
  173. 式Ａの構造が、式Ａ８の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001040
     またはその薬学的に許容される塩。
  174. 式Ａの構造が、式Ａ９の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001041
     またはその薬学的に許容される塩。
  175. 式Ａの構造が、式Ａ１０の構造を有する、請求項１５７～１６７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001042
     またはその薬学的に許容される塩。
  176. 式Ａの構造が、
    Figure 2022523073001043
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１５７～１７５のいずれか１項に記載の化合物。
  177. 式Ａの構造が、
    Figure 2022523073001044
     である、請求項１７６に記載の化合物。
  178. 式Ａの構造が、
    Figure 2022523073001045
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１７７に記載の化合物。
  179. Figure 2022523073001046
     が、
    Figure 2022523073001047
     であり、
    式中、ＲＡ９が、Ｈ、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１５７～１７５のいずれか１項に記載の化合物。
  180. 式Ａの構造が、
    Figure 2022523073001048
     である、請求項１７９に記載の化合物。
  181. ＲＡ９が、Ｈである、請求項１８０に記載の化合物。
  182. ＲＡ９が、Ａ２である、請求項１８０に記載の化合物。
  183. 式Ａの構造が、
    Figure 2022523073001049
     である、請求項１８２に記載の化合物。
  184. 式ＡＡの構造が、式Ｂの構造を有し、
    Figure 2022523073001050
     式中、
    ＲＡ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、または任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、及び／またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001051
     を形成し、
    Figure 2022523073001052
     が、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これらのうちのいずれかが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001053
     が、Ａ２で置換されている、請求項１５５に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  185. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、またはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001054
     を形成し、
    Figure 2022523073001055
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001056
     が、Ａ２で置換されている、請求項１８４に記載の化合物。
  186. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
    Figure 2022523073001057
     であるか、またはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、もしくはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2022523073001058
     を形成し、
    Figure 2022523073001059
     が、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、これが、Ａ２で任意に置換されており、
    式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2022523073001060
     が、Ａ２で置換されている、請求項１８５に記載の化合物。
  187. 式Ｂの構造が、式Ｂ１の構造を有する、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001061
     またはその薬学的に許容される塩。
  188. 式Ｂの構造が、式Ｂ２の構造を有する、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001062
     またはその薬学的に許容される塩。
  189. 式Ｂの構造が、式Ｂ３の構造を有する、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001063
     またはその薬学的に許容される塩。
  190. 式Ｂの構造が、式Ｂ４の構造を有する、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022523073001064
     またはその薬学的に許容される塩。
  191. 式Ｂの構造が、
    Figure 2022523073001065
     である、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物。
  192. 前記分解部分が、式Ｃの構造を含み、
    Figure 2022523073001066
     式中、
    ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ３が、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ４が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ５が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｖ２が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＢ６が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
    ＲＢ７及びＲＢ８の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    式中、ＲＢ１及びＲＢ３のうちの１つが、Ａ２である、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  193. 式Ｃの構造が、
    Figure 2022523073001067
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１９２に記載の化合物。
  194. 前記分解部分が、式Ｄの構造を含み、
    Figure 2022523073001068
     式中、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ７の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＣ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＣ５が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ｖ３が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ８が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
    ｖ４が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ９が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノである、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  195. 式Ｄの構造が、
    Figure 2022523073001069
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１９４に記載の化合物。
  196. 前記分解部分が、式Ｅの構造を含み、
    Figure 2022523073001070
     式中、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＣ１０及びＲＣ１１の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ｖ５が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ１２が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノであり、
    ｖ６が、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ２１が、独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意に置換されたアミノである、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  197. 式Ｅの構造が、
    Figure 2022523073001071
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１９６に記載の化合物。
  198. 前記分解部分が、式ＦＡの構造を含み、
    Figure 2022523073001072
     式中、
    Figure 2022523073001073
     が、
    Figure 2022523073001074
     であるか、またはＡ２で置換され、Ｈ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換されている二環式部分であり、
    Figure 2022523073001075
     が、単結合または二重結合であり、

    ｕ２が、０、１、２、または３であり、
    Ａ２が、分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
    ＹＦｂが、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
    ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
    ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、及びＲＦｅの各々が、独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であるか、
    あるいはＲＦｂ及びＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
    あるいはＲＦｄ及びＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
    あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成し、
    ＹＦｄ及びＹＦｆの各々が、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
    ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含有する、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
    式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
    前記環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
    式中、ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
    各ＲＦＦ１が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
    各ＲＦＦ２が、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
    ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
    式中、ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  199. 前記分解部分が、式ＦＢの構造を含み、
    Figure 2022523073001076
     式中、
    Figure 2022523073001077
     が、
    Figure 2022523073001078
     であるか、またはＡ２で置換され、Ｈ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換されている二環式部分であり、
    Ａ２が、前記分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
    ＹＦｂ及びＹＦｇの各々が、独立して、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
    ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
    ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、ＲＦｅ、ＲＦｆ、及びＲＦｇの各々が、独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であるか、
    あるいはＲＦｂ及びＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
    あるいはＲＦｄ及びＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
    あるいはＲＦｆ及びＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロカルボシクリレン、またはＮ及びＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロヘテロシクリレンを形成するか、
    あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成するか、
    あるいはＲＦｄ及びＲＦｆが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成するか、
    あるいはＲＦｂ及びＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４個の炭素架橋環を形成し、
    ＹＦｄ及びＹＦｆの各々が、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
    ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含有する、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
    式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
    前記環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
    式中、ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
    各ＲＦＦ１が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
    各ＲＦＦ２が、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
    ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
    式中、ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  200. 前記分解部分が、式Ｆ１の構造を含み、
    Figure 2022523073001079
     式中、
    Ａ２が、前記分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＦ１が、存在しないか、またはＯである、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  201. 前記分解部分が、式Ｆ２の構造を含み、
    Figure 2022523073001080
     式中、
    Ａ２が、前記分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＦ１が、存在しないか、またはＯである、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  202. 前記分解部分が、式Ｇの構造を含み、
    Figure 2022523073001081
     式中、
    Ａ２が、前記分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＦ１が、存在しないか、またはＯである、請求項２～１１８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  203. 前記リンカーが、式ＩＶの構造を有し、
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
    式ＩＶ
    式中、
    Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲＮであり、
    各ＲＮが、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ１及びＣ２の各々が、独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
    ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々が、独立して、０または１であり、
    Ｄが、任意に置換されたＣ１－１０アルキル、任意に置換されたＣ２－１０アルケニル、任意に置換されたＣ２－１０アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、またはＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－と－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２を連結する化学結合である、請求項２～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
  204. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである、請求項２０３に記載の化合物。
  205. 各ＲＮが、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項２０２または２０３に記載の化合物。
  206. 各ＲＮが、独立して、Ｈまたはメチルである、請求項２０２～２０５のいずれか１項に記載の化合物。
  207. Ｂ１及びＢ４の各々が、独立して、
    Figure 2022523073001082
     である、請求項２０３～２０６のいずれか１項に記載の化合物。
  208. Ｂ１が、
    Figure 2022523073001083
     である、請求項２０７に記載の化合物。
  209. Ｃ１及びＣ２の各々が、独立して、
    Figure 2022523073001084
     である、請求項２０３～２０８のいずれか１項に記載の化合物。
  210. Ｃ１が、
    Figure 2022523073001085
     である、請求項２０９に記載の化合物。
  211. Ｂ２が、ＮＲＮである、請求項２０３～２１０のいずれか１項に記載の化合物。
  212. Ｂ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項２０３～２１０のいずれか１項に記載の化合物。
  213. ｆが、０である、請求項２０３～２１２のいずれか１項に記載の化合物。
  214. ｆが、１である、請求項２０３～２１２のいずれか１項に記載の化合物。
  215. ｇが、１である、請求項２０３～２１４のいずれか１項に記載の化合物。
  216. ｈが、０である、請求項２０３～２１５のいずれか１項に記載の化合物。
  217. ｈが、１である、請求項２０３～２１５のいずれか１項に記載の化合物。
  218. ｉが、０である、請求項２０３～２１７のいずれか１項に記載の化合物。
  219. ｊが、０である、請求項２０３～２１８のいずれか１項に記載の化合物。
  220. ｋが、０である、請求項２０３～２１９のいずれか１項に記載の化合物。
  221. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001086
     の構造を有し、
    式中、
    ｘが、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    ｙが、１、２、３、または４であり、
    Ｒｘが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｙが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｗが、ＯまたはＮＲｗであり、式中、Ｒｗが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項２０３～２２０のいずれか１項に記載の化合物。
  222. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001087
    Figure 2022523073001088
     の構造を有する、請求項２０３～２２１のいずれか１項に記載の化合物。
  223. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001089
     の構造を有する、請求項２０３～２２１のいずれか１項に記載の化合物。
  224. 前記リンカーが、式Ｖの構造を有し、
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｆ３）ｏ２－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
    式Ｖ
    式中、
    Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、及びｐの各々が、独立して、０または１であり、
    Ｅ１及びＥ２の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレンであり、
    Ｅ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮであり、
    各ＲＮが、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、または任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ３が、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
    Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項２～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
  225. 前記リンカーが、式Ｖａの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
    式Ｖａ
  226. 前記リンカーが、式Ｖｂの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
    式Ｖｂ
  227. 前記リンカーが、式Ｖｃの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－Ａ２
    式Ｖｃ
  228. 前記リンカーが、式Ｖｄの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｆ２）ｏ１－Ａ２
    式Ｖｄ
  229. 前記リンカーが、式Ｖｅの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
    式Ｖｅ
  230. 前記リンカーが、式Ｖｆの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ２）ｐ－Ａ２
    式Ｖｆ
  231. 前記リンカーが、式Ｖｇの構造を有する、請求項２２４に記載の化合物。
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ３）ｎ－（Ｆ２）ｏ１－Ａ２
    式Ｖｇ
  232. Ｅ１及びＥ２の各々が、独立して、ＮＲＮ、任意に置換されたＣ１－１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、または任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキレンである、請求項２２４～２３１のいずれか１項に記載の化合物。
  233. Ｅ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮである、請求項２２４～２３２のいずれか１項に記載の化合物。
  234. Ｅ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項２３３に記載の化合物。
  235. Ｅ３が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンである、請求項２３３に記載の化合物。
  236. Ｅ３が、
    Figure 2022523073001090
     であり、式中、ａが、０、１、２、３、４、または５である、請求項２３３に記載の化合物。
  237. Ｅ３が、
    Figure 2022523073001091
     である、請求項２３３に記載の化合物。
  238. Ｅ３が、Ｏである、請求項２３３に記載の化合物。
  239. 各ＲＮが、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－４アルキルである、請求項２２４～２３８のいずれか１項に記載の化合物。
  240. 各ＲＮが、独立して、Ｈまたはメチルである、請求項２３９に記載の化合物。
  241. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001092
     であり、式中、ａが、０、１、２、３、４、または５である、請求項２２４～２４０のいずれか１項に記載の化合物。
  242. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001093
     である、請求項２４１に記載の化合物。
  243. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001094
     である、請求項２４２に記載の化合物。
  244. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001095
     であり、
    式中、
    ｂが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｂが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｃが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項２２４～２４３のいずれか１項に記載の化合物。
  245. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001096
     である、請求項２４４に記載の化合物。
  246. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001097
     である、請求項２４５に記載の化合物。
  247. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001098
     である、請求項２４６に記載の化合物。
  248. Ｅ１が、
    Figure 2022523073001099
     である、請求項２４７に記載の化合物。
  249. Ｒａが、Ｈまたはメチルである、請求項２４４～２４８のいずれか１項に記載の化合物。
  250. Ｒａが、Ｈである、請求項２４９に記載の化合物。
  251. Ｒａが、メチルである、請求項２４９に記載の化合物。
  252. Ｅ２が、Ｏ、ＮＲｗ、
    Figure 2022523073001100
     であり、
    式中、
    ｃが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    ｄが、０、１、２、または３であり、
    ｅが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｆが、０、１、２、３、または４であり、
    Ｒｄが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｅが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｆが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｒｇが、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、
    Ｗが、ＯまたはＮＲｗであり、式中、Ｒｗが、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２２４～２５１のいずれか１項に記載の化合物。
  253. Ｅ２が、Ｏ、
    Figure 2022523073001101
     である、請求項２５２に記載の化合物。
  254. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンである、請求項２２４～２５３のいずれか１項に記載の化合物。
  255. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、単環式である、請求項２５４に記載の化合物。
  256. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、多環式である、請求項２５４に記載の化合物。
  257. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、縮合される、請求項２５６に記載の化合物。
  258. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、スピロ環式である、請求項２５６に記載の化合物。
  259. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、架橋される、請求項２５６に記載の化合物。
  260. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、
    Figure 2022523073001102
     である、請求項２５９に記載の化合物。
  261. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリレンが、
    Figure 2022523073001103
     である、請求項２６０に記載の化合物。
  262. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリレンである、請求項２２４～２５３のいずれか１項に記載の化合物。
  263. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、単環式である、請求項２６２に記載の化合物。
  264. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001104
     であり、
    式中、
    ｑ１が、０、１、２、３、または４であり、
    ｑ２が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｑ３が、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    各Ｒｈが、独立して、２Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４であるか、あるいは２つのＲｈ基が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいは２つのＲｈ基が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルまたは任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒｉ１が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｉ２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項２６３に記載の化合物。
  265. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001105
     である、請求項２６４に記載の化合物。
  266. 各Ｒｈが、独立して、２Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｉ２、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である、請求項２６４または２６５に記載の化合物。
  267. 各Ｒｈが、独立して、２Ｈ、Ｆ、メチル、
    Figure 2022523073001106
     である、請求項２６６に記載の化合物。
  268. 各Ｒｈが、独立して、Ｆ、メチル、またはＮＲｉ３Ｒｉ４である、請求項２６７に記載の化合物。
  269. ｑ１が、０、１、または２である、請求項２６４～２６８のいずれか１項に記載の化合物。
  270. ｑ２が、０、１、または２である、請求項２６４～２６９のいずれか１項に記載の化合物。
  271. ｑ３が、０、１、または２である、請求項２６４～２７０のいずれか１項に記載の化合物。
  272. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001107
    Figure 2022523073001108
     である、請求項２６４～２７１のいずれか１項に記載の化合物。
  273. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001109
     である、請求項２７２に記載の化合物。
  274. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001110
     である、請求項２７３に記載の化合物。
  275. Ｆ１が、
    Figure 2022523073001111
     である、請求項２６４～２７４のいずれか１項に記載の化合物。
  276. Ｆ２が、
    Figure 2022523073001112
     である、請求項２６４～２７５のいずれか１項に記載の化合物。
  277. Ｆ３が、
    Figure 2022523073001113
     である、請求項２６４～２７５のいずれか１項に記載の化合物。
  278. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、多環式である、請求項２６２に記載の化合物。
  279. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、二環式である、請求項２７８に記載の化合物。
  280. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、架橋される、請求項２７８または２７９に記載の化合物。
  281. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001114
     である、請求項２８０に記載の化合物。
  282. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、縮合される、請求項２７８または２７９に記載の化合物。
  283. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001115
     である、請求項２８２に記載の化合物。
  284. Ｆ１が、
    Figure 2022523073001116
     である、請求項２８３に記載の化合物。
  285. Ｆ２が、
    Figure 2022523073001117
     である、請求項２８３または２８４に記載の化合物。
  286. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、スピロ環式である、請求項２７８または２７９に記載の化合物。
  287. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリレンが、
    Figure 2022523073001118
     である、請求項２８６に記載の化合物。
  288. Ｆ１が、
    Figure 2022523073001119
     である、請求項２８７に記載の化合物。
  289. Ｆ２が、
    Figure 2022523073001120
     である、請求項２８７または２８８に記載の化合物。
  290. Ｆ３が、
    Figure 2022523073001121
     である、請求項２８７～２８９のいずれか１項に記載の化合物。
  291. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリレンが、第４級アミンを含む、請求項２６２～２９０のいずれか１項に記載の化合物。
  292. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである、請求項２２４～２５３のいずれか１項に記載の化合物。
  293. 前記Ｃ６－Ｃ１０アリーレンが、
    Figure 2022523073001122
     である、請求項２９２に記載の化合物。
  294. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が、独立して、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項２２４～２５３のいずれか１項に記載の化合物。
  295. 前記Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリーレンが、
    Figure 2022523073001123
     である、請求項２９４に記載の化合物。
  296. Ｆ２が、
    Figure 2022523073001124
     である、請求項２９５に記載の化合物。
  297. Ｆ２が、
    Figure 2022523073001125
     である、請求項２９６に記載の化合物。
  298. Ｃ３が、
    Figure 2022523073001126
     である、請求項２２４～２９７のいずれか１項に記載の化合物。
  299. Ｃ３が、
    Figure 2022523073001127
     である、請求項２９８に記載の化合物。
  300. ｍが、１である、請求項２２４～２９９のいずれか１項に記載の化合物。
  301. ｍが、０である、請求項２２４～２９９のいずれか１項に記載の化合物。
  302. ｐが、１である、請求項２２４～３０１のいずれか１項に記載の化合物。
  303. ｐが、０である、請求項２２４～３０１のいずれか１項に記載の化合物。
  304. ｏ１が、１である、請求項２２４～３０３のいずれか１項に記載の化合物。
  305. ｏ１が、０である、請求項２２４～３０３のいずれか１項に記載の化合物。
  306. ｏ２が、１である、請求項２２４～３０５のいずれか１項に記載の化合物。
  307. ｏ２が、０である、請求項２２４～３０５のいずれか１項に記載の化合物。
  308. ｎが、１である、請求項２２４～３０７のいずれか１項に記載の化合物。
  309. ｎが、０である、請求項２２４～３０７のいずれか１項に記載の化合物。
  310. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001128
    Figure 2022523073001129
    Figure 2022523073001130
    Figure 2022523073001131
     の構造を有する、請求項２２４～３０９のいずれか１項に記載の化合物。
  311. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001132
    Figure 2022523073001133
    Figure 2022523073001134
    Figure 2022523073001135
    Figure 2022523073001136
    Figure 2022523073001137
     の構造を有する、請求項２２４～３０９のいずれか１項に記載の化合物。
  312. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001138
    Figure 2022523073001139
     の構造を有する、請求項２２４～３０９のいずれか１項に記載の化合物。
  313. 前記リンカーが、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレン、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項２～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
  314. 前記リンカーが、任意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリレンである、請求項３１３に記載の化合物。
  315. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001140
     の構造を有する、請求項３１２に記載の化合物。
  316. 前記リンカーが、
    Figure 2022523073001141
     の構造を有する、請求項３１５に記載の化合物。
  317. 前記リンカーが、存在しない、請求項２～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
  318. 前記化合物が、表１の化合物Ｂ１～Ｂ６のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  319. 前記化合物が、表２Ａの化合物Ｄ１～Ｄ３１のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項２～３１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  320. 前記化合物が、表２Ｂの化合物Ｄ３２～Ｄ１８４のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項２～３１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  321. 前記化合物が、表２Ｃの化合物Ｄ１８５～Ｄ３１６のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項２～３１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  322. 請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  323. 細胞中のＢＲＤ９のレベルを阻害する方法であって、前記細胞を、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  324. 細胞中のＢＲＤ９の活性を阻害する方法であって、前記細胞を、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  325. 前記細胞が、がん細胞である、請求項３２３または３２４に記載の方法。
  326. 前記がんが、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、請求項３２５に記載の方法。
  327. 前記がんが、肉腫である、請求項３２６に記載の方法。
  328. 前記肉腫が、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、成人線維肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性間葉腫 悪性末梢神経鞘腫瘍、粘液性線維肉腫、または低悪性度横紋筋肉腫である、請求項３２７に記載の方法。
  329. 前記肉腫が、滑膜肉腫である、請求項３２８に記載の方法。
  330. ＢＡＦ複合体関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＡＦ複合体関連障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  331. ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害の治療を必要とする対象におけるＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  332. ＢＲＤ９関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＲＤ９関連障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  333. 前記障害が、がんである、請求項３３０～３３２のいずれか１項に記載の方法。
  334. がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  335. 前記がんが、悪性ラブドイド腫瘍、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、請求項３３３または３３４に記載の方法。
  336. 前記がんが、肉腫である、請求項３３５に記載の方法。
  337. 前記肉腫が、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、成人線維肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性間葉腫 悪性末梢神経鞘腫瘍、粘液性線維肉腫、または低悪性度横紋筋肉腫である、請求項３３６に記載の方法。
  338. 前記肉腫が、滑膜肉腫である、請求項３３７に記載の方法。
  339. 前記障害が、感染症である、請求項３３０～３３２のいずれか１項に記載の方法。
  340. 感染症の治療を必要とする対象における感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  341. 前記感染症が、ウイルス感染症である、請求項３３９または３４０に記載の方法。
  342. 前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、請求項３４１に記載の方法。
  343. 前記ウイルス感染症が、コフィン・シリス、神経線維腫症、または多発性髄膜腫である、請求項３４１または３４２に記載の方法。

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