WO2023010354A1 - 一种具有egfr抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2023010354A1
WO2023010354A1 PCT/CN2021/110651 CN2021110651W WO2023010354A1 WO 2023010354 A1 WO2023010354 A1 WO 2023010354A1 CN 2021110651 W CN2021110651 W CN 2021110651W WO 2023010354 A1 WO2023010354 A1 WO 2023010354A1
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compound
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cancer
inhibitory activity
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刘志昊
潘树雷
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四川大学华西医院
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of innovative chemical medicines, and specifically refers to a small molecule compound with EGFR inhibitory activity and its preparation method and application.
  • Epidermal Growth Factor Receptor is an epidermal growth factor (EGF) cell proliferation and signal transduction receptor.
  • EGFR is a member of the ErbB receptor family, which includes EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) and HER4 (ErbB-4).
  • EGFR is also known as HER1 or ErbB1.
  • EGFR is widely distributed on the surface of mammalian epithelial cells, fibroblasts, keratinocytes, glial cells, etc., and the EGFR signaling pathway plays an important role in physiological processes such as cell growth, proliferation, and differentiation.
  • the structure of EGFR can be divided into three regions, which are the extracellular ligand-binding region, the transmembrane region, and the kinase region within the package.
  • EGFR When the corresponding ligand of EGFR binds to it, EGFR will be induced to form a homo- or hetero-dimer, thereby activating the intracellular tyrosine kinase signaling pathway, making it self-phosphorylated, and then guiding downstream signals such as MAPK, Akt, and JNK Phosphorylation of the pathway to realize the regulation of cell survival, proliferation and apoptosis.
  • Dysregulation of the EGFR signaling pathway can promote the malignant transformation of cells, resulting in the occurrence and development of various tumors.
  • Inhibition of EGFR is one of the key means of cancer treatment.
  • Small molecule inhibitors of EGFR kinase can inhibit the phosphorylation of its receptor and the transduction of downstream signals by blocking the binding of endogenous ATP to the kinase region in the package, and block the proliferation of tumor cells.
  • small-molecule inhibitors targeting EGFR have been successfully clinically studied, and corresponding drugs have been marketed, but gene mutations in EGFR lead to drug resistance.
  • the secondary mutation of T790M leads to the failure of the first-generation and second-generation targeting EGFR inhibitors on the market. Based on this, we need to develop new and more effective targeting EGFR kinase inhibitors.
  • the purpose of the present invention is to provide a small molecular compound with novel structure and strong activity and EGFR inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide a specific preparation method of the above-mentioned small molecular compound having EGFR inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide specific applications of the above-mentioned small molecule compounds with EGFR inhibitory activity.
  • the present invention provides a small molecular compound with EGFR inhibitory activity, its general formula is as follows:
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom
  • Y is carbonyl or sulfonyl
  • R 1 is an independent methoxy group, methyl group or does not exist
  • R 2 is an independent methyl group, vinyl group, or hydroxymethyl group
  • R3 is independent
  • the raw material 1 Under the action of tetrakistriphenylphosphopalladium and hexamethylditin, the raw material 1 is prepared with anhydrous toluene as a solvent to prepare intermediate 1; the raw material 1: tetrakistriphenylphosphopalladium: hexamethylditin
  • the molar ratio of tin is 1:0.03:1.02.
  • the reaction temperature is 105°C; the reaction time is 18 hours;
  • Intermediate IV is oxidized by potassium peroxymonosulfonate, using dichloromethane as a solvent to prepare intermediate V; the raw material 4: potassium peroxymonosulfonate, the molar ratio of which is 1:3;
  • the reaction temperature is room temperature; the reaction time is 16 hours;
  • the intermediate VI is hydrogenated and reduced with methanol as a solvent to prepare the intermediate VII;
  • the molar ratio of the raw material 6: Pd/C is 1:0.1;
  • the reaction temperature is 50°C;
  • the reaction time is 8 hours;
  • the present invention provides the use of the above-mentioned small molecular compound with EGFR inhibitory activity and its salt, hydrate or pharmaceutical composition in the preparation of targeted drugs for inhibiting EGFR activity.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned small molecular compound with EGFR inhibitory activity and its salt, hydrate or pharmaceutical composition in the preparation of oral or intravenous injection preparations.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned small molecular compound with EGFR inhibitory activity and its salt, hydrate or pharmaceutical composition in the preparation of oral or intravenous injection preparations, and the oral or intravenous injection preparation contains at least one of the above-mentioned compounds with EGFR inhibitory activity.
  • the present invention also provides an active inhibitor capable of acting on EGFR.
  • the above-mentioned small molecular compound having EGFR inhibitor activity is a biopharmaceutically acceptable salt, crystal form, and solvate of the main active ingredient, which can be used directly or in the form of It is used in the form of a combination of medicines.
  • the present invention also provides a drug for treating cancer, the main component is the above-mentioned active inhibitor capable of acting on EGFR, and the rest are pharmaceutically acceptable, non-toxic and non-inert pharmaceutical carriers and/or excipients to humans and animals.
  • the main component is the above-mentioned active inhibitor capable of acting on EGFR
  • the rest are pharmaceutically acceptable, non-toxic and non-inert pharmaceutical carriers and/or excipients to humans and animals.
  • Cancers treated include breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, liver cancer, solid tumors, glioma, glioblastoma, leukemia, lymphoma, myeloma and Small Cell Lung Cancer.
  • the pharmaceutically acceptable carrier or excipient of the medicine for treating cancer is one or more solid, semi-solid and liquid diluents, fillers and pharmaceutical preparation adjuvants.
  • the route of administration is oral administration, sublingual administration or mucosal dialysis; the injection includes intravenous injection, intravenous drip, intramuscular injection, intraperitoneal injection or subcutaneous injection.
  • the present invention has the following advantages and beneficial effects:
  • the present invention has synthesized a novel compound, which can inhibit EGFR, and confirmed that in some embodiments of the compound, the molecular compound can effectively overcome the secondary mutation produced by the first-generation and second-generation marketed drugs targeting EGFR Drug-resistant T790M has good therapeutic effect and good medicinal potential, which provides a new potential choice for clinical medication; at the same time, the preparation method of the new compound provided by the invention is simple, the reaction conditions are mild, and it is easy to operate And control, high yield, low cost, suitable for industrial production, the prepared compound has high biological activity, strong selectivity to tumor cells, remarkable drug-like properties, and has good application prospects in the pharmaceutical industry.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the unit of NMR shift is 10 -6 (ppm).
  • the solvents measured by NMR are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS); concentration.
  • the specific preparation method is as follows:
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • the purpose of this test is to measure the inhibitory ability of compounds on the activity of EGFR WT-del19/T790M kinase mutation.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer

Abstract

本发明属于有机合成医药领域，具体涉及一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物，其通式如下: (I). 该化合物能够抑制EGFR，并证实了该化合物的一些实施方案中，该分子化合物能够有效地克服第一代、第二代靶向EGFR上市药物产生的二次突变耐药T790M，具有较好的治疗效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，在医药行业具有良好的应用前景。

Description

一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及有创新化学药物技术领域，具体是指一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶在细胞的调控发挥着重要作用，控制着细胞的增殖、生长、迁移及凋亡。表皮生长因子受体(EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导受体。EGFR属于ErbB受体家族的一员，该家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR也被称为HER1或ErbB1。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、角质细胞、胶质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的结构可以分三区，分别为胞外配体结合区、跨膜区以及包内激酶区。当EGFR相应的配体与其结合后，EGFR会受到诱导形成同型或异型二聚体，从而激活胞内的酪氨酸激酶信号通路，使其自身磷酸化，进而引导MAPK、Akt及JNK等下游信号通路的磷酸化，实现细胞的存活、增殖及凋亡等调控。
EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等均可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生与发展。抑制EGFR是癌症治疗的关键手段之一。EGFR激酶小分子抑制剂可通过阻断内源性的ATP与包内激酶区域的结合，从而抑制其受体磷酸化及其下游信号的转导，阻断肿瘤细胞的增殖。目前，靶向EGFR的小分子抑制剂已成功临床研究，并已有相应药物上市，但是EGFR的基因突变导致药物耐药出现。其突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子缺失和21号外显子的L858R的点突 变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90％。随着药物的开发使用，大部分耐药出现在激酶的gatekeeper区域的T790M突变。T790M的二次突变促使上市的第一代及第二代靶向EGFR抑制剂的失效，基于此，我们需要开发新型的、更加有效的靶向EGFR激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖性，活性较强的一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物。
本发明另一个目的在于提供上述具有EGFR抑制活性的小分子化合物的具体制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述的EGFR抑制活性的小分子化合物的具体应用。
本发明提供一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物，其通式如下：
Figure PCTCN2021110651-appb-000001
其中，
X为碳原子或氮原子；
Y为羰基或磺酰基；
R 1为独立的甲氧基、甲基或不存在；
R 2为独立的甲基、乙烯基、羟甲基；
R 3为独立的
Figure PCTCN2021110651-appb-000002
其包含的具体化合物如下：
Figure PCTCN2021110651-appb-000003
其合成路线如下：
Figure PCTCN2021110651-appb-000004
具体制备步骤如下；
(1)将原料1在四三苯基磷钯、六甲基二锡作用下，以无水甲苯为溶剂，制备中间体1；所述原料1：四三苯基磷钯：六甲基二锡的摩尔比为1:0.03：1.02所述反应温度为105℃；反应时间为18小时；
(2)中间体I在N,N'-二甲基苯并咪唑碘化物作用下，以无水四氢呋喃为溶剂，以NaH为碱，与间硝基或邻硝基苯甲醛反应，制备中间体II；所述原料2：间硝基或邻硝基苯甲醛：N,N'-二甲基苯并咪唑碘化物：NaH的摩尔比为1:1.2:0.17:1.2所述反应温度为66℃；反应时间为1小时；
(3)中间体II在水合肼溶液中下加热回流，制备中间体III；反应时间为18小时；
(4)中间体III在碳酸钾的作用下，以DMF为溶剂，与烷基碘代物或溴代物反应，制备中间体IV；所述原料3：烷基碘代物或溴代物：碳酸钾的摩尔比为1：1.5:2；所述反应温度为80℃；所述反应时间为16小时；
(5)中间体IV在过氧单磺酸钾的氧化作用下，以二氯甲烷为溶剂，制备中间体V；所述原料4：过氧单磺酸钾，其摩尔比为1：3；所述反应温度为室温；所述反应时间为16小时；
(6)中间体V在三氟乙酸的作用下，以1，4-二氧六环为溶剂，与苯胺类衍生物反应，制备中间体VI；所述原料5：苯胺类衍生物：三氟乙酸的摩尔比为1：1：1；所述反应温度为100℃；所述反应时间为16小时；
(7)中间体VI在10％Pd/C催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体VII；所述原料6：Pd/C的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；
(8)中间体VII在N，N-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与酰氯或磺酰氯进行反应，制备目的化合物；所述原料7：酰氯或磺酰氯：N，N-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为室温；所述反应时间为16小时。
本发明提供了上述具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或 药物组合物在制备抑制EGFR活性的靶向药物中的用途。
本发明提供了上述具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
本发明提供了上述具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种上述具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。
本发明还提供一种能够对EGFR作用的活性抑制剂，上述具有EGFR抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，能够直接使用或者以药物组合的形式使用。
本发明还提供一种治疗癌症的药物，以上述的能够对EGFR作用的活性抑制剂为主要成分，其余为药学上课接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。治疗的癌症包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和小细胞肺癌。
该治疗癌症的药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。其给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明合成了一种新型化合物，该化合物能够抑制EGFR，并证实了该化 合物的一些实施方案中，该分子化合物能够有效地克服第一代、第二代靶向EGFR上市药物产生的二次突变耐药T790M，具有较好的治疗效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，在医药行业具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
其中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10 -6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅(TMS)；“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
实施例1：
本实施例公开化合物1：
N-(3-(6-isopropyl-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000005
具体合成路线如下：
(1)中间体I的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000006
具体制备方法如下：
称取4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1)(23g，100mmol)，四三苯基膦钯(3.46g，3mmol)于500mL的圆底烧瓶中，随后加入150mL无水甲苯，在氮气保护下加入六甲基二锡(33.4g，102mmol)。将反应体系加热至105℃，反应过夜。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后硅藻土抽滤、旋干，得中间体I，无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。ESI-MSm/z：363.0[M+H] +。
(2)中间体II的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000007
在250mL的圆底烧瓶中加入中间体中间体I(28.96g，80mmol)、间硝基苯甲醛(14.5g，96mmol)、N,N'-二甲基苯并咪唑碘化物(3.82g，14mmol)，并加入100mL无水四氢呋喃。在常温条件下加入NaH(60％，3.84g，96mmol)， 随后反应体系加热回流1小时。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，加入冰水淬灭反应体系，并于乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析分离纯化，得淡黄色粉末，即为中间体II(收率30％)。ESI-MSm/z：348.0[M+H] +。
(3)中间体III的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000008
将中间体II(8.328g，24mmol)溶于100mL水合肼中，加热回流过夜。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，抽滤得淡黄色粉末，即为中间体III(收率80％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。ESI-MSm/z：316.0[M+H] +。
(4)中间体IV的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000009
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体III((5.985g，19mmol)和碳酸钾(5.244g，38mmol)，并加入50mLN,N'-二甲基甲酰胺。在常温条件下加入2-溴丙烷(3.5g，28.5mmol)，随后将反应体系加热至80℃，反应过夜。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后硅藻土抽滤、旋干，经柱层析分离纯化，得淡黄色粉末，即为中间体IV(收率90％)。ESI-MSm/z：358.0[M+H] +。
(5)中间体V的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000010
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体IV(6.069g，17mmol)和碳酸钾过氧单磺酸钾(17.66g，51mmol)，并加入50mL二氯甲烷。在常温条件搅拌过夜。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后硅藻土抽滤、旋干，经柱层析分离纯化，得淡黄色粉末，即为中间体V(收率80％)。ESI-MSm/z：390.0[M+H] +。
(6)中间体VI的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000011
将中间体V(5.057g，13mmol)和4-(4-甲基哌嗪)苯胺(2.485g，13mmol)，加入50mL1，4-二氧六环溶剂中。在常温条件下滴加三氟乙酸(1.482g，13mmol)，随后回流过夜。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后旋干，经柱层析分离纯化，得淡黄色粉末，即为中间体VI(收率50％)。ESI-MSm/z：501.2[M+H] +。
(7)中间体VII的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000012
将中间体VI(3.25g，6.5mmol)加入50mL甲醇溶剂中。在常温条件下加入Pd/C(100mg)，随后在氢气气氛中加热至50℃。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后硅藻土抽滤、旋干，得紫黑色粉末，即为中间体VII(收率90％)，无需纯化可直接用于下一步反应。ESI-MSm/z：471.2[M+H] +。
(8)目的化合物1的制备：
Figure PCTCN2021110651-appb-000013
将中间体VII(1.41g，3mmol)加入50mL四氢呋喃溶剂中。在常温条件下加入N，N-二异丙基乙胺(1.161g，9mmol)，随后逐滴加入丙烯酰氯(0.543g，6mmol)。滴加完后将反应体系常温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，将反反应体系旋干，经柱层析分离纯化，得淡黄色粉末，即为目的产物：化合物1(收率70％)。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),9.30(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),6.81–6.75(m,1H),6.49(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.84– 5.74(m,1H),5.28(td,J＝13.8,13.3,6.7Hz,2H),3.28(s,3H),3.05(s,3H),2.26(s,2H),1.37(d,J＝6.6Hz,4H)。
ESI-MS m/z：525.2[M+H] +。
实施例2：
本实施例公开化合物2：
N-(3-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000014
合成路线如实施例1，在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.26(s,1H),9.11(s,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(s,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82–5.71(m,2H),5.26(p,J＝6.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.12(s,4H),2.46(s,4H),2.25(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H).
ESI-MS m/z：555.2[M+H] +
实施例3：
本实施例公开化合物3：
N-(2-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000015
合成路线如实施例1，在中间体II的合成过程中，将“间硝基苯甲醛”替换为“邻硝基苯甲醛”
另外，在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.50(s,1H),9.25(s,1H),8.98(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51–7.38(m,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),6.30(dd,J＝16.9,10.0Hz,2H),6.13(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.63(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),5.21(p,J＝6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.12(d,J＝5.5Hz,4H),2.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H).
ESI-MS m/z：555.2[M+H] +
实施例4：
本实施例公开化合物4：
2-hydroxy-N-(2-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acetamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000016
合成路线如实施例1，在中间体II的合成过程中，将“间硝基苯甲醛”替换为“邻硝基苯甲醛”；
另外，在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline”；
在目的产物的合成过程中，将“丙烯酰氯”替换为“3-chlorobut-3-en-1-ol”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.47(s,1H),9.26(s,1H),9.10(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(s,1H),5.64(t,J＝5.7Hz,1H),5.20(p,J＝6.6Hz,1H),3.83(d,J＝5.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.20–3.06(m,4H),2.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H),1.34(d,J＝6.6Hz,6H).
ESI-MS m/z：559.2[M+H] +
实施例5：
本实施例公开化合物5：
N-(2-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)methanesulfonamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000017
合成路线如实施例1，在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline”；
另外，在目的产物合成过程中，将“丙烯酰氯”替换为 “hydrosulfonylmethane”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.23(s,1H),8.97(s,2H),7.60(s,1H),7.48(t,J＝8.3Hz,2H),7.27(q,J＝9.1,7.5Hz,1H),6.68–6.53(m,2H),5.75(s,1H),5.31–5.11(m,2H),3.75(d,J＝15.9Hz,3H),3.18–3.05(m,4H),2.47(d,J＝5.5Hz,16H),2.24(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,6H).
ESI-MS m/z：579.2[M+H] +
实施例6：
本实施例公开化合物6：
N-(3-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000018
合成路线如实施例1，在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),9.31(s,1H),8.14(s,1H),7.94–7.86(m,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(s,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),5.28(h,J＝6.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.63(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,5H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H).
ESI-MS m/z：556.2[M+H] +
实施例7：
本实施例公开化合物7：
N-(3-(6-isopropyl-2-((3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000019
合成路线如实施例1，将在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.35(s,1H),10.30(s,1H),9.32(s,1H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝37.5Hz,3H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.81–5.73(m,1H),5.28(dq,J＝13.2,6.6,6.1Hz,1H),2.76(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(s,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H).
ESI-MS m/z：539.2[M+H] +
实施例8：
本实施例公开化合物8：
N-(3-(6-isopropyl-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-oxo-5,6-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-yl)phenyl)acrylamide
Figure PCTCN2021110651-appb-000020
合成路线如实施例1，将在中间体VI的制备过程中，将“4-(4-甲基哌嗪)苯胺”替换为“2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline”。
其 1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.26(s,1H),9.11(s,1H),8.13(s,1H),7.91–7.80(m,1H),7.66(s,1H),7.36(s,1H),6.61(d,J＝2.5Hz,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.42–6.22(m,2H),5.84–5.71(m,1H),5.28(dp,J＝19.9,6.6,5.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(d,J＝12.1Hz,2H),2.65(t,J＝11.8Hz,2H),2.35(s,4H),2.17(s,3H),1.83(d,J＝12.1Hz,2H),1.56–1.42(m,2H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H).
ESI-MS m/z：638.3[M+H] +
实施例9：
本实施例以上述实施例提供的8个化合物为基础，对其进行生物活性测试实验，具体如下：
实验名称：对EGFR WT-del19/T790M激酶活性抑制作用的测定。
实验目的：该测试的目的是测量化合物对EGFR WT-del19/T790M激酶突变活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液枪(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR WT-del19/T790M激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl 2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物稀释为1nM，10nM和100nM，每孔2.5μL加入到284孔板中，再加入2.5μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育20分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各孔板的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，具体数据如下表一所示：
表一化合物对EGFR WT-del19/T790M激酶抑制率
化合物 1nM(抑制率％) 10nM(抑制率％) 100nM(抑制率％)
1 9.5 39.2 92.8
2 9.4 33.8 85.8
3 0 0 0
4 0 0 0
5 0 0 0
6 5.8 20.4 76.5
7 23.9 58.8 98.4
8 0 13.9 65.4
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR WT-del19/T790M激酶活性抑制实验中具有较好的抑制作用。

Claims (10)

  1. 一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物，其通式如下：
    Figure PCTCN2021110651-appb-100001
    其中，
    X为碳原子或氮原子；
    Y为羰基或磺酰基；
    R 1为独立的甲氧基、甲基或不存在；
    R 2为独立的甲基、乙烯基、羟甲基；
    R 3为独立的
    Figure PCTCN2021110651-appb-100002
  2. 根据权利要求1所述的一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物，其特征在于，其具体结构式如下：
    Figure PCTCN2021110651-appb-100003
  3. 根据权利要求2所述的一种具有EGFR抑制活性的小分子化合物的制 备方法，其合成路线如下：
    Figure PCTCN2021110651-appb-100004
    具体制备步骤如下；
    (1)将原料1在四三苯基磷钯、六甲基二锡作用下，以无水甲苯为溶剂，制备中间体1；所述原料1：四三苯基磷钯：六甲基二锡的摩尔比为1:0.03：1.02所述反应温度为105℃；反应时间为18小时；
    (2)中间体I在N,N'-二甲基苯并咪唑碘化物作用下，以无水四氢呋喃为溶剂，以NaH为碱，与间硝基或邻硝基苯甲醛反应，制备中间体II；所述原料2：间硝基或邻硝基苯甲醛：N,N'-二甲基苯并咪唑碘化物：NaH的摩尔比为1:1.2:0.17:1.2所述反应温度为66℃；反应时间为1小时；
    (3)中间体II在水合肼溶液中下加热回流，制备中间体III；反应时间为18小时；
    (4)中间体III在碳酸钾的作用下，以DMF为溶剂，与烷基碘代物或溴代物反应，制备中间体IV；所述原料3：烷基碘代物或溴代物：碳酸钾的摩尔比为1：1.5:2；所述反应温度为80℃；所述反应时间为16小时；
    (5)中间体IV在过氧单磺酸钾的氧化作用下，以二氯甲烷为溶剂，制备中间体V；所述原料4：过氧单磺酸钾，其摩尔比为1：3；所述反应温度为室 温；所述反应时间为16小时；
    (6)中间体V在三氟乙酸的作用下，以1，4-二氧六环为溶剂，与苯胺类衍生物反应，制备中间体VI；所述原料5：苯胺类衍生物：三氟乙酸的摩尔比为1：1：1；所述反应温度为100℃；所述反应时间为16小时；
    (7)中间体VI在10％Pd/C催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体VII；所述原料6：Pd/C的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；
    (8)中间体VII在N，N-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与酰氯或磺酰氯进行反应，制备目的化合物；所述原料7：酰氯或磺酰氯：N，N-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为室温；所述反应时间为16小时。
  4. 根据权利要求1或2所述的具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐或药物组合物在制备抑制EGFR活性的靶向药物中的用途。
  5. 根据权利要求1或2所述的具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
  6. 根据权利要求5所述的具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种权利要求1或2所述的具有EGFR抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。
  7. 一种能够对EGFR作用的活性抑制剂，根据权利要求1或2所述的具有EGFR抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐，能够直接使用或者以药物组合的形式使用。
  8. 一种治疗癌症的药物，权利要求7所述一种能够对EGFR作用的活性 抑制剂为主要成分，其余为药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。
  9. 根据权利要求8所述的一种治疗癌症的药物，其特征在于，该药物能够治疗的癌症包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和小细胞肺癌。
  10. 根据权利要求8所述的一种治疗癌症的药物，其特征在于，所述药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂、
    所述药物的制剂的类型为：采用制药和食品领域公认的方法制备成喷剂、气雾剂、液体剂或固体制剂；
    所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；
    所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂；
    所述药物的给药途径为口服、舌下给药、粘膜透析、体内注射；
    所述体内注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
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