TW201718583A - 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用 - Google Patents

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li-wen Zhao
xiao-wei Wang
Lu-Wei Han
Xue-Juan Dai
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Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，具體提供一類新的表皮生長因子受體抑制劑、含有該抑制劑的藥物組合物，以及所述抑制劑或藥物組合物作為癌症預防和/或治療藥物的用途。該類化合物表現出良好的EGFR抑制活性，尤其是針對突變的EGFR，有望成為對抗EGFR突變導致耐藥的腫瘤具有特異療效且副作用較小的藥物。

Description

新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體提供一類新的表皮生長因子受體抑制劑、含有該抑制劑的藥物組合物，以及所述抑制劑或藥物組合物作為癌症治療藥物的用途。
表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是原癌基因C-erbB-1的表達產物，為EGFR家族成員之一。EGFR家族包括EGFR (HER-1)、ERBB2 (HER-2)、ERBB3 (HER-3)和ERBB4 (HER-4)四個成員。已表明EGFR過表達或突變一般會引發腫瘤。EGFR突變導致EGFR的持續活化，自分泌環的作用增強，受體下調機制破壞，異常訊號傳導通路啟動，在腫瘤的演進中起著重要作用。
針對EGFR採用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療已經成為非小細胞肺癌治療領域裡的金標準。不過，臨床使用發現，多數患者會在吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI抑制劑治療後6-12個月發生不同程度的耐藥現象，進而導致藥物的療效顯著降低，腫瘤進展。研究顯示EGFR-TKI耐藥性的產生與EGFR基因的二次突變有關，其中最常見的突變是EGFR基因20號外顯子第790位點的突變，即T790M基因突變。由於甲硫氨酸比蘇氨酸空間占位大，因此形成空間位阻，改變了EGFR激酶區ATP的親和性，導致EGFR-TKI小分子藥物不能有效阻斷EGFR活化訊號，導致耐藥性的產生。同時，第一代EGFR抑制劑缺乏野生型EGFR與突變型EGFR的選擇性，普遍存在皮疹、腹瀉等副作用，影響患者依從性。
因此，開發對因EGFR二次突變產生耐藥的腫瘤患者有效的藥物，特別是開發能進一步提高對野生型EGFR與突變型EGFR選擇性，增強療效，降低副作用的藥物，將具有良好的應用前景。
本發明的目的是提供通式I的表皮生長因子抑制劑或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，該類化合物表現出良好的EGFR抑制活性，尤其是針對突變的EGFR。
本發明的另一個目的是提供通式II的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，以所述通式II的化合物為關鍵中間體，製備通式I的化合物，反應條件溫和，收率和純度較高。
本發明的第三個目的是提供通式III的化合物或其鹽，以所述通式III的化合物為關鍵中間體，製備通式I的化合物，反應步驟少，條件溫和，收率和純度較高。
本發明的第四個目的是提供製備本發明的通式I、II或III的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥的方法。
本發明的第五個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥和藥學可接受的載體的藥物組合物以及包含本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥和另一種腫瘤抑制劑的藥物組合物。
本發明的第六個目的是提供本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥以及本發明的藥物組合物治療和/或預防癌症的方法及其在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的應用。
針對上述發明目的，本發明提供以下技術手段：
第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥。
其中，環A為C4 -C8 含氮雜環基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基；
X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N；
R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基和二烷基氨基醯基；
R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基和環烷基，所述的烷基、烷氧基和環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羥基烷基取代；
R7 選自氫、烷基、環烷基和鹵代烷基；和
R8 選自氫、烷基和環烷基，所述的烷基和環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或羥基取代；或
R7 、R8 及其連接的N原子一起構成含氮雜環烷基，所述的含氮雜環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羥基烷基取代。
第二方面，本發明提供通式II的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，
其中環A、X1 、X2 、X3 、X4 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R3c 、R7 和R8 具有通式I中的定義。
協力廠商面，本發明提供通式III的化合物或其藥學可接受的鹽，
其中環A、X1 、X2 、X3 、X4 、R2a 、R2b 具有通式I中的定義，M為鹵素。
在一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基。
在一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為只含有一個氮原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為，n選自1、2、3、4、5和6，m 選自1、2、3和4，Ra 選自氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基、二C1-6 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-8 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個碳原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的碳原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基，或同一個碳原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的碳原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為，n選自1、2、3和4，m 選自1、2、3和4，Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個碳原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的碳原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個碳原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的碳原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為含有兩個氮原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為， m選自1、2、3和4，p選自0、1和2，q選自0、1和2，Ra 選自氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基、二C1-6 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-8 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為， m選自1、2、3和4，p選自0、1和2，q選自0、1和2，Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為含有一個氮原子和一個氧原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為， m選自1、2、3和4，p選自0、1和2，q選自0、1和2，Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基。在一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中環A為含有一個氮原子和一個硫原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基。
在一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中X1 、X2 、X3 和X4 均為C(R1 )。
在一些具體的實施方案中，本發明提供以下通式Ia、IIa和IIIa所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，
其中環A、R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R3c 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 和M具有以上通式I、II和III中的定義，n選自1、2、3和4的整數。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個為N。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中X1 、X2 、X3 和X4 中有兩個為N。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中X1 、X2 、X3 和X4 中有三個為N。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中X1 、X2 、X3 和X4 均為N。
在一些實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R1 、R2a 和R2b 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基和二C1-6 烷基氨基醯基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中各R1 、R2a 和R2b 各自獨立地獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基和二C1-3 烷基氨基醯基。
在另一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R1 、R2a 和R2b 各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-異丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-異丙基氨基、N-丙基-N-異丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
在另一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I、II或III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R1 、R2a 和R2b 各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、羥甲基和羥乙基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基和二C1-6 烷基氨基醯基。
在另一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中各R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基和二C1-3 烷基氨基醯基。
在另一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-異丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-異丙基氨基、N-丙基-N-異丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
在另一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、羥甲基和羥乙基。
在一些實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 選自氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基和鹵代C1-6 烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基和鹵代C1-3 烷基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和三氟甲基。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 為甲基。
在一些實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R8 選自氫、C1-6 烷基和C3-6 環烷基，所述的C1-6 烷基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基或羥基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R8 選自氫、C1-3 烷基和C3-6 環烷基，所述的C1-3 烷基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基或羥基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R8 選自氫、C1-3 烷基和C3-6 環烷基，所述的C1-3 烷基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基或羥基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R8 選自氫、甲基、乙基和丙基，所述的甲基、乙基和丙基任選被一個或多個氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R8 為被二甲氨基取代的乙基。
在另一些實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 、R8 及其連接的N構成四至八元氮雜環烷基，所述的四至八元氮雜環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、羥基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基或羥基烷基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 、R8 及其連接的N構成四至八元氮雜環烷基，所述的四至八元氮雜環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、羥基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基或羥基烷基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I或II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R7 、R8 及其連接的N構成五至六元氮雜環烷基，所述的五至六元氮雜環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、羥基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基或羥基烷基取代。
在一些實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基，所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基和環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、羥基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基，所述的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、羥基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基或羥基C1-3 烷基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R4 、R5 和R6 均為氫。
在一些實施方案中，本發明提供通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽，其中M選自氟、氯、溴和碘。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽，其中M選自氯、溴和碘。
在一些具體的實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中
n選自1、2、3和4；
m 選自1、2、3和4；
Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個碳原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的碳原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個碳原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的碳原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；
X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N；
R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基和二C1-3 烷基氨基醯基；
R4 、R5 和R6 均為氫；
R7 為甲基；
R8 為被二甲氨基取代的乙基。
在另一些具體的實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中
環A為，
m選自1、2、3和4；
p選自0、1和2；
q選自0、1和2；Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；
X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N；
R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基和二C1-3 烷基氨基醯基；
R4 、R5 和R6 均為氫；
R7 為甲基；
R8 為被二甲氨基取代的乙基。
在另一些具體的實施方案中，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中
環A為，
m選自1、2、3和4；
p選自0、1和2；
q選自0、1和2；Ra 選自氫、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基、二C1-3 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-6 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；
X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N；
R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-3 烷基氨基、二C1-3 烷基氨基、氨基C1-3 烷基、單C1-3 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-3 烷基氨基C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、氨基醯基、單C1-3 烷基氨基醯基和二C1-3 烷基氨基醯基；
R4 、R5 和R6 均為氫；
R7 為甲基；
R8 為被二甲氨基取代的乙基。
在一些具體的實施方案中，本發明提供了以下化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥：
在另一些具體的實施方案中，本發明提供了以下化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥：
第四方面，本發明提供本發明的通式I、II和III的化合物的製備方法，包括如下步驟：A)  式1的原料和式2的原料發生親核反應制得式III的中間體； B)  式III的中間體與式3的原料反應制得式4的中間體； C)  式4的中間體經過親核反應制得式5的中間體； D)  式5的中間體經過還原反應制得式II的中間體； E)  式II的中間體與式6的原料反應制得式I的化合物。
上述環A、X1 、X2 、X3 、X4 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R3c 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 和M具有通式I、II、III中的定義。
在一些實施方案中，本發明提供製備本發明的通式I的化合物的製備方法，所述方法包括使用本發明的通式II的化合物。
在一些實施方案中，本發明提供製備本發明的通式I的化合物的製備方法，所述方法包括使用本發明的通式III的化合物。
第五方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥和藥學可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，更包含選自下列組成的一種或多種化合物：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、凡德他尼、卡奈替尼、阿帕替尼、達卡替尼(dacomitinib)、培利替尼(pelitinib)、WZ4002、AG-490、AZD8931、AZD9291等。
可以將本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥與藥學上可接受的載體混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以藉由任何途徑施用，例如透過輸注或推注，透過經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可透過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體。
第六方面，本發明提供本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，包括向腫瘤易發人群或腫瘤患者施用本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或者包含本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥的藥物組合物，以有效降低腫瘤發生率、延長腫瘤患者生命。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物治療具有抗藥性的腫瘤的方法，包括向具有抗藥性的腫瘤患者施用治療有效量的本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或者包含本發明通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥的藥物組合物。
在另一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物在製備治療具有抗藥性的腫瘤的藥物中的應用。所述具有抗藥性的腫瘤可以是對多種藥物具有抗藥性的腫瘤，較佳為對EGFR抑制劑抗藥的腫瘤，例如對第一、第二、第三代EGFR抑制劑，例如對吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼具有抗藥性的腫瘤。所述腫瘤包括但不限於實體瘤，較佳為肺癌、頭頸部腫瘤、結直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更佳地，所述腫瘤為非小細胞肺癌。在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥治療具有抗藥性的腫瘤的方法，其中所述腫瘤攜帶EGFR突變基因。在一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是第20號外顯子存在T790M突變。在另一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是第21號外顯子存在L858R突變和/或缺失/插入突變。在另一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是T790M和L858R雙重突變。在另一些實施方案中，本發明提供用於治療腫瘤的本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物，其中治療腫瘤作用表現在突出的療效，高度的選擇性和/或較少的副作用。在再一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物治療腫瘤的方法，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥或本發明的藥物組合物，所產生的治療腫瘤方面的作用表現在突出的療效，高度的選擇性和/或較少的副作用。
術語定義
除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。
本發明的“異構體”包括順式或反式構型的順反異構體，也包括手性碳產生的對映異構體和非對映異構體。
本發明的“藥學可接受的鹽”是指本發明所述的化合物與酸形成的藥學上可接受的鹽，所述的酸可選自：磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、甲烷磺酸等。
本發明的“溶劑合物”是指透過與溶劑分子配位形成固態或液態的配合物的本發明化合物的形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中與水發生配位。在本發明範圍內，溶劑合物較佳是水合物。
本發明的“結晶”是指本發明所述的化合物形成的各種固體形態，包括晶型、無定形。
本發明的“前驅藥”是指在生物體的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成本發明的化合物，即藉由酶的氧化、還原、水解等轉化成本發明的化合物和/或透過胃酸等的水解反應等轉化成本發明的化合物的化合物。
本發明的“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括異構體、前驅藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。
本發明的“在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用”是指可以抑制腫瘤的生長、發展和/或轉移，主要向所需要的人或動物給予治療有效劑量的本發明的化合物以抑制、減慢或逆轉受治療者腫瘤的生長、發展或擴散。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基，較佳為6個碳原子以下的烴基。烷基的實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、2,2-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。術語“C1-6 烷基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。術語“C1-3 烷基”是指含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。
本發明的“環烷基”是指環狀的飽和的、部分飽和的烴基，較佳為12個碳原子以下的環烷基，更加為8個碳原子以下的環烷基，最佳為6個碳原子以下的環烷基。環烷基的實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。本發明的“C3-8 環烷基”是指含有3-8個碳原子的環狀的飽和烴基。
本發明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本發明的“氧代”是指O=，例如碳原子被氧代基團取代形成，硫原子被一個氧代基團取代形成，硫原子被兩個氧代基團取代形成。
本發明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素原子取代的烷基。
本發明的“鹵代烷氧基”是指至少被一個鹵素取代的烷氧基，較佳為至少被一個鹵素取代的C1-6 烷氧基，進一步較佳為至少被一個鹵素取代的C1-3 烷氧基，合適的鹵代C1-3 烷氧基為氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本發明的“單烷基氨基”是指-NH-烷基，較佳為-NH-C1-6 烷基，更佳為-NH-C1-3 烷基。
本發明的“二烷基氨基”是指-N-(烷基)(烷基)，較佳為-N-(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)，更佳為-N-(C1-3 烷基)(C1-3 烷基)。
本發明的“氨基烷基”是指-烷基-NH2 。
本發明的“單烷基氨基烷基”是指-烷基-NH-烷基。
本發明的“二烷基氨基烷基”是指-烷基-N-(烷基)(烷基)。
本發明的“羥基烷基”是指-烷基-OH。
本發明的“烷基醯基”是指-C(O)-烷基。
本發明的“氨基醯基”是指-C(O)-NH2 。
本發明的“單烷基氨基醯基”是指-C(O)-NH-烷基。
本發明的“二烷基氨基醯基”是指-C(O)-N-(烷基)(烷基)。
本發明的“雜環烷基”是指取代或未取代的至少含有一個雜原子的飽和的、部分飽和的環狀烷基，所述的雜原子選自N、O、S。
本發明的“芳基”是指可以包含單環或多稠環例如二環或三環的芳香環的芳香系，其中至少稠合的環的一部分形成共軛的芳香系，其含有5至50個碳原子，較佳為約6至約14個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯苯基和苊基。本發明的“C6 -C10 芳基”是指含有6-10個碳原子的芳香系。
本發明的“雜芳基”是指芳族單環或多稠環如二環或三環的至少有一個碳原子被雜原子替代的芳香性基團，所述的雜原子為O、S、N。合適的雜芳基包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基等。本發明的“C5 -C10 雜芳基”是指含有5-10個原子的雜芳基。
本發明的“C4 -C8 含氮雜環基”是指含有至少一個氮原子的取代或未取代的飽和、部分飽和和完全不飽和的總環原子數為4、5、6、7或8的雜環基團，例如C4 含氮雜環基是指取代或未取代的飽和、部分飽和和完全不飽和的總環原子數為4的含氮雜環基團。本發明的“C4 -C8 含氮雜單環烷基”是指含有至少一個氮原子的取代或未取代的飽和、部分飽和和完全不飽和的總環原子數為4、5、6、7或8的單雜環烷基，合適的例子包括但不限於取代或未取代的氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、氮氧雜環戊基、氮氧雜環己基、氮氧雜環庚基、氮氧雜環辛基、氮硫雜環戊基、氮硫雜環己基、氮硫雜環庚基、氮硫雜環辛基、二氮雜環戊基、二氮雜環己基、二氮雜環庚基或二氮雜環辛基；以及取代或未取代的含氮雜芳基，例如取代或未取代的吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，其中所述取代基選自烷基、氧代、環烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基。本文中，所述C4 -C8 含氮雜環基與吲哚環構成氮雜環並吲哚結構，例如，合適的氮雜環並吲哚結構包括但不限於等。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。
實施例1  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]-吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
步驟a  1-(3-溴丙基)-1H-吲哚的合成
在100ml反應瓶中，依次加入NaH(60%含量, 1.23g, 30.73mmol)和DMF(10ml)，室溫攪拌5min後冷卻至0-4℃，緩慢加入10mL溶解有吲哚(3g, 25.61mmol)的DMF溶液，加畢，升至室溫反應20min制得吲哚活化溶液。
另取250ml反應瓶，加入1,3-二溴丙烷(15.51g, 76.82mmol)和DMF(50ml)。0-4℃下緩慢滴加上述制得的吲哚活化溶液，滴畢，室溫下反應0.5h。反應結束後，加入水(100ml)淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題化合物。 ESI-Ms m/z: 239.1 [M+H]。
步驟b  1-(3-碘丙基)-1H-吲哚的合成
在250ml反應瓶中，依次加入步驟a 所得物1-(3-溴丙基)-1H-吲哚(4.72g, 19.83mmol)、碘化鈉(13.39g, 89.93mmol)和乙腈(100ml)，回流過夜。反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾燥得標題物，直接用於下一步。 ESI-Ms m/z: 286.1 [M+H]。
步驟c  2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚的合成
在250ml三頸瓶中，依次加入步驟b 所得物1-(3-碘丙基)-1H-吲哚(5.44g, 19.83mmol)、磷酸鉀(8.4g，39.67mmol)、四三苯基磷鈀(2.3g, 1.98mmol)和1,4-二氧六環(80ml)，氬氣保護，回流過夜反應。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題化合物。 ESI-Ms m/z: 158.1 [M+H]。
步驟d  9-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚的合成
在100ml反應瓶中，依次加入三氯化鋁(2.18g, 16.35mmol)、乙二醇二甲醚(50ml)、2,4-二氯嘧啶(2.44g, 16.35mmol)和步驟c所得物2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚(2.57g, 16.35mmol)，回流反應2h。反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅水洗，乾燥後得標題物。 ESI-Ms m/z: 270.4 [M+H]。
步驟e  N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺的合成
在250ml反應瓶中，加入步驟d所得9-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚(2.69g，10mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.86g，10mmol)和對甲苯磺酸(1.71g，10mmol)，加入50mL仲丁醇溶解，110℃反應2h，反應結束後，冷卻至室溫，過濾，仲丁醇洗滌，乾燥得標題化合物。 ESI-Ms m/z:420.4 [M+H]。
步驟f  N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺的合成
在50ml反應瓶中，依次加入步驟e所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺(2.5g，6mmol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(0.61g，6mmol)、二異丙基乙胺(2.3g，18mmol)和10ml二氧六環，110℃回流反應3h，反應結束後，濃縮，柱層析純化得標題化合物。 ESI-Ms m/z: 502.4 [M+H]。
步驟g  N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺的合成
在50ml反應瓶中，依次加入步驟f所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺(2.5g，5mmol)、10% Pd-C (20mg)和30ml甲醇，在1個標準大氣壓下，氫氣還原1h，反應結束後，過濾，濃縮得標題化合物，直接用於下一步。 ESI-Ms m/z: 472.6[M+H]。
步驟h  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a] -吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
在150ml單口瓶中，加入步驟g所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(2,3-二氫吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)-嘧啶-2-胺(2g，4.2mmol)、二異丙基乙胺(0.53g，4.2mmol)和20ml無水二氯甲烷，溶解後緩慢加入5 ml溶解有烯丙基醯氯(0.37g，4.2mmol)的二氯甲烷溶液，反應10min，反應結束後，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28-8.25(d, 2H),8.02 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.15 -6.97 (m, 4H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H)，5.74-5.70 (d, 1H), 4.1-4.10 (t,2H),3.81(s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.30-3.25 (t, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.22 (s, 6H)。 ESI-Ms m/z: 526.4 [M+H]。
實施例2 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
步驟a  1-(4-溴丁基)-1H-吲哚的合成
在100mL反應瓶中，依次加入NaH(60%含量, 1.23g, 30.73mmol)、DMF(10mL)，室溫攪拌5min後冷卻至0-4℃，緩慢加入10mL溶解有吲哚(3g, 25.61mmol)的DMF溶液，加畢，升至室溫反應20min制得吲哚活化溶液。
另取250mL反應瓶，加入1,4-二溴丁烷(16.59g, 76.82mmol)、DMF(50mL)。0-4℃下緩慢滴加上述制得的吲哚活化溶液，滴畢，室溫下反應0.5h。反應結束後，加入水(100mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題化合物。 ESI-Ms m/z: 252.1 [M+H]。
步驟b  1-(4-碘丁基)-1H-吲哚的合成
在250mL反應瓶中，依次加入步驟a所得物1-(4-溴丁基)-1H-吲哚(5g, 19.83mmol)、碘化鈉(13.39g, 89.93mmol)、乙腈(100mL)，回流過夜。反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾燥得標題物，直接用於下一步。 ESI-Ms m/z: 300.0 [M+H]。
步驟c  6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚的合成
在250mL三頸瓶中，依次加入步驟b所得物1-(4-碘丁基)-1H-吲哚(5.93g, 按19.83mmol)、磷酸鉀(8.4g，39.67mmol)、四三苯基磷鈀(2.3g, 1.98mmol)、1,4-二氧六環(80mL)，氬氣保護，回流過夜反應。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
ESI-Ms m/z: 172.1 [M+H]。
步驟d  10-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚的合成
在100mL反應瓶中，依次加入三氯化鋁(2.18g, 16.35mmol)、乙二醇二甲醚(50mL)、2,4-二氯嘧啶(2.44g, 16.35mmol)、步驟c所得物6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚(2.8g, 16.35mmol)，回流反應2h。反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅水洗，乾燥後得標題物。 ESI-Ms m/z: 284.1 [M+H]。
步驟e  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a] 吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以步驟d所得物10-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1步驟e、f、g和h的方法制得標題化合物。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19-7.03 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.57-6.41 (m, 1H), 6.28-6.15 (m, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H)。 ESI-Ms m/z: 540.3 [M+H]。
實施例3  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a] 吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
步驟a  10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚的合成
以實施例2步驟c所得物6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚和5-甲基-2,4-二氯嘧啶為原料，按照實施例2步驟d的方法制得標題化合物。
步驟b  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a] 吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以步驟a所得物10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、N,N,N’-三甲基乙二胺和烯丙基醯氯為原料，按照實施例1步驟e、f、g和h的方法制得標題化合物。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.02 (s, 1H), δ 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.19-6.22 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。 ESI-Ms m/z: 554.3 [M+H]。
實施例4  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a] -5-氟吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、5-氟吲哚、1,4-二溴丁烷、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.62 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.3-8.27 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.71-6.63 (m, 1H),  6.22-6.16 (m, 1H) 5.73 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.22-3.20 (t, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.85 (s, 2H)。 ESI-Ms m/z: 558.4 [M+H]。
實施例5 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]- 5-氟吲哚-9-基)-5-氯-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4,5-三氯嘧啶、5-氟吲哚、1,3-二溴丙烷、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：9.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.41-7.34  (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.44 – 6.39 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.16 – 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 – 2.54 (m, 2H), 2.39 – 2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 6H). ESI-Ms m/z: 578.2 [M+H]。
實施例6 N-(2–((2 –(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)- 4-甲氧基-5–((4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]-5-氟吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、5-氟吲哚、1，3-二溴丙烷、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 – 8.02 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 – 6.97 (m, 2H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 6.17-6.15  (m, 1H), 5.69 - 5.67 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 – 2.88 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 – 2.60 (t, 2H), 2.51 – 2.50  (t, 2H), 2.32 - 2.30 (t, 2H), 2.21 (s, 6H).                     ESI-Ms m/z: 544.4 [M+H]。
實施例7 N –(2 -((2 -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5 -((4-(3,4-二氫-1H-[1,4]噁嗪並[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
步驟a  2-羥甲基吲哚的合成
在100ml反應瓶中，依次加入四氫鋁鋰(902.63mg, 23.78mmol)、THF(30ml)，室溫攪拌5 min後冰浴，緩慢加入吲哚-2-羧酸乙酯(3g, 15.86mmol)，加畢，升至室溫反應2 h。反應結束後，將體系冷卻至0℃，然後將20 ml THF以及1.7ml 20%KOH加入其中，攪拌10min後過濾，用20ml THF洗滌濾餅，濾液用飽和NaCl(10ml)洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾燥得標題物2.3g，直接用於下一步。
ESI-Ms m/z: 148.1 [M+H]。
步驟b  3,4-二氫-1H-[1,4]噁嗪並[4,3-a]吲哚的合成
在500ml反應瓶中，依次加入步驟a 所得2-羥甲基吲哚(300mg, 2.04mmol)，KOH(285.91mg, 5.10mmol)、CH2 Cl2 (160ml)，冰浴冷卻至0℃左右，氮氣保護，攪拌10min後。將40mL溶有Diphenyl(vinyl)sulfonium trifluoromethanesulfonate(888.86mg, 2.45mmol)的CH2 Cl2 溶液滴加入上述反應體系中，加畢，升至室溫反應。當TLC監測原料消失後，反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題物300mg。
ESI-Ms m/z: 174.1 [M+H]。
步驟c  N -(2 -((2 -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)- 4-甲氧基-5 -((4-(3,4-二氫-1H-[1,4]噁嗪並[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、步驟b所得3,4-二氫-1H-[1,4]噁嗪並[4,3-a]吲哚、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 - 7.49(d, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H),  7.12 - 7.11(d, 1H), 7.00(s, 1H) , 6.45(s, 1H), 6.22 – 6.19 (d, 1H), 5.73 - 5.71 (d, 1H), 5.07(s, 2H),4.16 – 4.14 (t, 2H), 4.06 – 4.04 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.35(m, 2H). ESI-Ms m/z: 542.2 [M+H]。
實施例8 N -(2 -((2 -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)- 4-甲氧基-5 -((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a] -7-氯吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、7-氯吲哚、1，4-二溴丁烷、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ：10.04 (s, 1H),  8.69(s, 1H), 8.38 – 8.36(d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.14 – 7.12 (m, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 2H), 6.43 – 6.35 (m, 1H), 6.17 – 6.16 (d, 1H),  5.71 – 5.70 (d, 1H), 4.66 – 4.62 (m, 2H),  3.34 – 3.21  (m, 3H), 2.90 – 2.86 (m, 3H), 2.70 (s, 4H),  2.33 – 2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.20 – 2.19 (m, 2H), 1.78 – 1.76 (m, 2H),  ESI-Ms m/z: 575.2 [M+H]。
實施例9 N-(5-((4-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺 的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、1,3-二溴-3-甲基丁烷、吲哚、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 – 8.58 (m, 1H), 7.91 – 7.96 (m, 2H), 7.35 – 7.40 (m, 1H), 7.09 – 7.40 (m, 4H), 6.36 – 6.45 (m, 1H), 6.18 – 6.23 (m, 1H),  5.71 – 5.74 (m, 1H) 4.12 – 4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 – 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). ESI-Ms m/z: 554.3 [M+H]。
實施例10 N -(2 -((2 -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)- 4-甲氧基-5 -((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a]吲哚-10-基)-5-氯-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以實施例2步驟c所得物6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4,5-三氯嘧啶、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ：9.63 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.3 – 8.30 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.72 – 6.61 (m, 1H),  6.23 – 6.15 (m, 1H)， 5.7,5 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 4H), 3.20– 3.17 (t, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.01 (s, 2H),  1.86 (s, 2H). ESI-Ms m/z: 575.2 [M+H]。
實施例11 N -(2 -((2 -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)- 4-甲氧基-5 -((4-(6,7,8,9-四氫吡啶並 [1,2-a] -5-甲氧基-吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、5-甲氧基吲哚、1,4-二溴丁烷、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法制得標題化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ：10.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.40 –.45 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.76 – 6.70 (m, 1H),  6.28 – 6.20 (m, 1H) 5.72 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.21 – 3.19 (t, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (s, 2H),  1.86 (s, 2H). ESI-Ms m/z: 570.4 [M+H]。
實施例12 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基-5-((4-(1, 1a, 2,8b-四氫環丙基[3, 4]吡咯並[1, 2-a]吲哚-8-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺的合成
步驟a  1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲醛的合成：
在100mL雙口瓶中，加入25ml 無水DMF，冷卻至0-5℃， 緩慢加入662mg NaH，攪拌10 min。將10mL 溶有2g 1H-吲哚-2-甲醛的無水DMF溶液緩慢滴入上述反應液中，氣泡產生，溶液顏色變為暗黑色，持續攪拌15min，然後緩慢加入5mL溶有1.82g 3-溴丙烯的無水DMF溶液，室溫反應3h，加入50mL水，3 X 60ml 乙酸乙酯萃取，濃縮，乾燥，柱層析得標題物2.0g。 ESI-Ms m/z: 186.0 [M+H]
步驟b：N-((1-丙烯基-1H-吲哚-2-基)甲烯基)-4-甲基苯磺醯肼的合成：
在100mL單口瓶中，依次加入步驟a所得1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲醛(1.85g,10mmol)、對甲基苯磺醯肼(1.86g、10mmol)、50mL甲醇，油浴85℃回流反應2h。濃縮得標題粗產物3.6g，直接用於下一步。
步驟c：1, 1a, 2, 8b-四氫環丙基[3, 4]吡咯並[1, 2-a]吲哚的合成：
在250mL三口瓶中，加入步驟b所得N-((1-丙烯基-1H-吲哚-2-基)甲烯基)-4-甲基苯磺醯肼(2.2g ,6.23 mmol )、碳酸鉀(1.29g、9.35 mmol )、60ml二氧六環，油浴100℃回流反應12h。過濾，濃縮，加入50ml水，3 X 40ml乙醇萃取，30ml水洗，濃縮，柱層析得1.0g標題產物，直接用於下一步。
步驟d：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基-5-((4(1, 1a, 2,8b-四氫環丙基[3, 4]吡咯並[1, 2-a]吲哚-8-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺的合成
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯嘧啶、步驟c所得1, 1a, 2, 8b-四氫環丙基[3, 4]吡咯並[1, 2-a]吲哚、N,N,N’-三甲基乙二胺和烯丙基醯氯為原料，按照實施例1合成方法制得標題化合物。
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6 )δ: 10.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32-8.33 (d, 1H), 8.24-8.26 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.41-6.47 (m, 1H), 6.20-6.23 (d, 1H), 5.74-5.76 (d, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (s, 2H) , 2.95 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.29-2.5 (m, 8H), 1.44-1.45 (m, 1H), 0.70-0.71 (m, 1H)。 ESI-Ms m/z: 537.9 [M+H]
實施例13 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-氧代-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 554.4 [M+H]
實施例14 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-氟-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 558.3 [M+H]
實施例15 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(9-氟-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 558.5 [M+H]
實施例16 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 575.3 [M+H]
實施例17 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1,2-二氫氮雜環丁二烯並[1,2-a]吲哚-8-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 511.6 [M+H]
實施例18 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-氟-2,3-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]-吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 543.8 [M+H]
實施例19  N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-氧代-1,2-二氫氮雜環丁二烯並[1,2-a]吲哚-8-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 525.4[M+H]
實施例20 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-[1,2]噻嗪[2,3-a]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 590.4[M+H]
實施例21 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二甲基-1,2,3,4-四氫吡嗪[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 569.5[M+H]
實施例22 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-氧代-1,2,3,4-四氫吡嗪[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 555.7[M+H]
實施例23 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫吡嗪[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙醯胺的合成ESI-Ms m/z: 554.8[M+H]
實驗例1 體外激酶活性評價
1 實驗材料
1.1酶
EGFRWT 激酶，購於Carna公司；
EGFRT790M/L858R 激酶，購於Invitrogen公司。
1.2試劑
三磷酸腺苷(ATP)，購於Sigma公司；
縮氨酸(Peptide FAM-P22)，購於GL Biochem公司；
乙二胺四乙酸(EDTA)，購於Sigma公司。
1.3儀器
Caliper EZ reader微流控晶片儀器，購於Caliper Life Sciences, Inc.
2實驗方法
2.1 準備1×激酶基礎緩衝液和終止緩衝液
1×激酶基礎緩衝液(對於EGFRWT )：50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2 ，10mM MnCl2 ，2 mM DTT；
1×激酶基礎緩衝液(對於EGFRT790M/L858R )：50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2 ，2 mM DTT；
終止緩衝液：100mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，0.2% Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2.2 準備化合物
用100% DMSO將本發明的化合物分別溶解至10mM，再用完全培養基稀釋至50μM，然後用含0.1% DMSO的完全培養基稀釋至5μM後，依次3倍稀釋，共10個濃度(對於EGFRWT )；
用100% DMSO將本發明的化合物分別溶解至10mM，再用完全培養基稀釋至50μM，然後用含0.1% DMSO的完全培養基稀釋至1μM後，依次3倍稀釋，共10個濃度(對於EGFRT790M/L858R )；
在空的孔中加入100μl 100% DMSO用於配製有激酶無化合物對照組和無激酶無化合物對照組；
標記以上所用96孔板為來源板。
2.3 準備中間板
從來源板中轉移10μl溶液到新的96孔板中，作為中間板，在中間板每孔中加入90μl 1×激酶緩衝液，振盪混勻10min。
2.4準備實驗板
從96孔中間板中，每孔轉移5μl溶液到384孔板中。
2.5 激酶反應
2.5.1．準備2.5×激酶溶液：將EGFRWT 激酶和EGFRT790M/L858R 激酶原液分別加入1×基礎緩衝液中，配製成2.5×激酶溶液；
2.5.2．準備2.5×縮氨酸溶液：將FAM標記的縮氨酸和ATP加到1×基礎緩衝液中，配製成2.5×縮氨酸溶液；
2.5.3．轉移10μl 2.5×激酶溶液到384孔實驗板中，室溫孵育10min；
2.5.4．轉移10μl 2.5×縮氨酸溶液到384孔實驗板中，在28℃條件下孵育一段時間，加入25μl終止緩衝液終止反應。
同時設置無激酶無化合物對照組(包含DMSO、1×基礎緩衝液和2.5×縮氨酸溶液和有激酶無化合物對照組(包括DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×縮氨酸溶液)。
2.5.5. Caliper儀器讀數、擬合曲線，計算抑制率
在Caliper儀器上讀取資料，並從Caliper程式中獲得conversion資料，根據以下公式計算抑制率：
抑制率%=(max-com)/(max-min)×100計算抑制率，其中“max”代表有激酶無化合物對照組，“com”代表受試化合物組，“min”代表無激酶無化合物對照組。
2.5.6．採用Graphpad 5.0資料處理軟體計算IC50 值。結果見表1。
表1
從實驗結果可知，本發明的化合物對突變型EGFR激酶，例如EGFRL858R/T790M 激酶具有良好的抑制活性，IC50 值小於1nM，對野生型EGFR激酶影響小，具有較好的選擇性。
實驗例2 體外細胞活性評價
2.實驗材料
1.1細胞和陽性對照藥
實驗用細胞株NCI-H1975 (EGFR雙突變細胞，具有L858R和T790M突變)和A431(EGFR野生型細胞)，購自於ATCC。
使用阿斯利康公司生產的已上市高效選擇性、不可逆性EGFR突變體抑制劑AZD9291作為陽性對照藥，合成方法參見PCT/GB2012/051783(專利號WO 2013/014448)說明書實施例28，並藉由氫譜和質譜確認。
1.2試劑
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay，購自於Promega公司；
RPMI1640 medium，購自於Invitrogen公司；
DMEM medium，購自於Invitrogen公司；
胎牛血清，購自於Invitrogen公司；
DMSO，購自於Sigma公司；
NCI-H1975細胞培養於含10%滅活的胎牛血清(GIBCO)的RPMI1640培養基中，含青黴素100 IU/mL和鏈黴素100 μg/mL；
A431細胞培養於含10%滅活的胎牛血清(GIBCO)的DMEM培養基中，含青黴素100 IU/mL和鏈黴素100 μg/mL。
2 實驗方法
2.1  實驗過程(CTG assay)
將對數生長期的NCI-H1975細胞和A431細胞消化後，吹打成單細胞懸液，接種於96孔培養板，每孔培養基100 μL，每個細胞株各種3塊96孔板，其中NCI-H1975細胞每孔接種3 X 103 個細胞，A431細胞每孔接種4 X 103 個細胞。將接種後的NCI-H1975細胞和A431細胞在5％ CO2 培養箱中培養16-24小時，待細胞貼壁後，按以下濃度要求加入受試化合物(化合物在NCI-H1975細胞上的最高測試濃度為4μM，3倍稀釋，共9個濃度；在A431細胞上的最高測試濃度為10μM，3倍稀釋，共9個濃度)，在培養箱中再培養72小時。同時設置空白對照組(只有培養基，不加細胞和DMSO溶液)和DMSO對照組(培養基中加入細胞和0.5%的DMSO溶液)。加入100 μL的CTG溶液，避光振盪2min，孵育10min。 2.2  讀數，計算IC50 值
將培養板放入Enspire® 多模式微孔板檢測儀讀板，記錄luminescence讀值結果，並按照以下公式計算抑制率：
抑制劑(%)=(1-(RLUcom -RLUblank )/(RLUDMSO – RLUblank )) ×100%，
其中RLUcom 表示受試化合物組的吸光值，RLUblank 表示空白對照組的吸光值，RLUDMSO 表示DMSO對照組的吸光值，
利用XLFit曲線擬合軟體繪製藥效抑制率曲線並計算IC50 值，結果見表2。
表2
體外細胞實驗結果表明，本發明的化合物對雙突變型細胞(NCI-H1975)的抑制作用較好，且對EGFR野生型細胞(A431)的抑制小，選擇性與AZD9291相似或明顯優於AZD9291。已知目前上市的EGFR抑制劑的主要副作用之一為皮疹、腹瀉等，這些都與野生型的EGFR被抑制，選擇性差有關。因此，本發明的化合物有望成為對抗EGFR突變導致耐藥的腫瘤具有特異療效且副作用較小的藥物。
實驗例3  血糖影響檢測
1.實驗材料
1.1化合物
將本發明的化合物用25mM的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液(pH4.5)溶解，配製成濃度為1.25 mg/mL的澄清溶液，設為受試化合物組；以25mM的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液(pH4.5) 設為溶媒對照組
1.2 動物
雌性BALB/C小鼠，每組各5只，體重18-22g，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。受試小鼠實驗前給予2~4天的環境適應期，給藥前禁食8-12 h。
2  實驗方法
2.1  小鼠禁食但可自由飲水12小時；
2.2  取步驟2.1中的小鼠5只，灌胃(intragastric administration, I.G.)給予本發明的化合物25 mg/kg；
2.3  於灌胃後0min，15min，30min，1h，2h眼眶采血，使用羅氏卓越型血糖儀檢測動物血糖值A，根據公式AUC=[(A15min +A0 )×7.5]+[(A30min +A15min )×7.5] +[(A60min +A30min )×15] +[(A120min +A60min )×30]計算AUC值，並根據公式AUC增長%=[(AUC化合物 －AUC溶媒 )/ AUC溶媒 ] ×100%計算出AUC增長率，其中“A0 ”代表灌胃後0min的血糖值，“A15min ”代表灌胃15min後的血糖值，“A30min ”代表灌胃30min後的血糖值，“A60min ”代表灌胃60min後的血糖值，“A120min ”代表灌胃120min後的血糖值，“AUC化合物 ”代表受試化合物的AUC值，“AUC溶媒 ”代表溶媒對照組的AUC值，結果見表3。
表3
已知EGFR抑制劑可能會導致在體高血糖以及受損的胰島素訊號傳導等副作用。根據實驗報導，AZD9291和Clovis Oncology公司的Rociletinib (CO1686)對血糖會有一定程度的升高副作用（Management of hyperglycemia from epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting T790M-​mediated resistance, Jeryl Villadolid, et al. Translational Lung Cancer Research (2015), 4(5), 576-583）。本發明的以上實驗結果表明，本發明的化合物對血糖影響較小，有望克服習知的EGFR抑制劑具有的高血糖副作用，從而有助於降低不良反應和提高患者依從性。
實驗例4  藥物代謝實驗
1 實驗材料
1.1 化合物
將本發明的化合物配製成口服和注射兩種給藥配方。其中，口服藥物配方為25mM的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液(pH4.5)溶解，製成1.25 mg/mL澄清溶液；尾靜脈注射藥物配方為枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液(pH4.5)與生理鹽水體積比為1：1的混合溶液，製成0.2mg/mL溶液。
1.2 動物
雌性BALB/C小鼠，每組各5只，體重18-22g，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。受試小鼠實驗前給予2~4天的環境適應期，給藥前禁食8-12 h，給藥2 h後給水，4 h後給食。
1.3 試劑
甲醇(色譜純)：Spectrum 公司生產；
乙腈(色譜純)：Spectrum 公司生產；
其餘試劑均為市售分析純。
1.4 儀器
美國AB公司API 4500型三重四級杆液質聯用儀，配有電噴霧離子源(ESI)，LC-30AD 雙泵；SIL-30AC自動進樣器；CTO-30AC 柱溫箱；DGU-20A3R脫氣機；Analyst QS A01.01 色譜工作站；Milli-Q 超純水器(Millipore Inc)；Qilinbeier Vortex-5 振盪器；HITACHI CF16RⅩⅡ臺式高速冷凍離心機。
2  實驗方法
2.1  小鼠禁食但可自由飲水12小時後，採取0時刻空白血漿；
2.2  取步驟2.1中的小鼠5只，灌胃(intragastric administration, I.G.)給予本發明化合物25 mg/kg；
取步驟2.1中的小鼠5只，尾靜脈(Intravenous administration, I.V.)給予本發明的化合物2mg/kg；
2.3 於灌胃後5min，15min，30min，1h，2h，4h，10h，24h，從眼底靜脈叢連續取血置於分佈有肝素的EP管中，8000 rpm/min離心5 min後取上層血漿，-20℃凍存，待LC-MS/MS分析；
於尾靜脈注射給藥後5min，15min，30min，1h，2h，4h，10h，24h，從眼底靜脈叢連續取血置於分佈有肝素的EP管中，8000 rpm/min 離心5 min 後取上層血漿，-20℃凍存，待LC-MS/MS分析；
2.4 根據步驟2.3所得的血藥濃度-時間資料，採用WinNonlin軟體求算藥代動力學參數，見表4。
表4
本發明的化合物具有較好的藥代動力學資料，應具有較好的臨床應用前景。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於權利要求書。
體外細胞實驗結果表明，本發明的化合物對雙突變型細胞(NCI-H1975)的抑制作用較好，且對EGFR野生型細胞(A431)的抑制小，選擇性與AZD9291相似或明顯優於AZD9291。已知目前上市的EGFR抑制劑的主要副作用之一為皮疹、腹瀉等，這些都與野生型的EGFR被抑制，選擇性差有關。因此，本發明的化合物有望成為對抗EGFR突變導致耐藥的腫瘤具有特異療效且副作用較小的藥物。
無
無。
無

Claims (10)

  1. 一種通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： 環A為C4 -C8 含氮雜環基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基； X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N； R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基和二烷基氨基醯基； R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基和環烷基，所述的烷基、烷氧基和環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羥基烷基取代； R7 選自氫、烷基、環烷基和鹵代烷基；和 R8 選自氫、烷基和環烷基，所述的烷基和環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或羥基取代；或 R7 、R8 及其連接的N原子一起構成含氮雜環烷基，所述的含氮雜環烷基任選被一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羥基烷基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： 環A為只含有一個氮原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基， 較佳係 環A為，n選自1、2、3、4、5和6，m 選自1、2、3和4，Ra 選自氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基、二C1-6 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-8 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個碳原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的碳原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基，或同一個碳原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的碳原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： 環A為含有兩個氮原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基， 較佳係 環A為， m選自1、2、3和4，p選自0、1和2，q選自0、1和2，Ra 選自氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基、二C1-6 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-8 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： 環A為含有一個氮原子和一個氧原子的C4 -C8 含氮雜單環烷基，其任選被一個或多個鹵素、氧代、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、氨基醯基、單烷基氨基醯基、二烷基氨基醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代，當取代基有兩個以上時，相鄰的兩個取代基可以與它們連接的原子一起構成取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或連接在同一個原子上的兩個取代基可以與它們共同連接的原子形成取代或未取代的環烷基、雜環烷基， 較佳係 環A為， m選自1、2、3和4，p選自0、1和2，q選自0、1和2，Ra 選自氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基、二C1-6 烷基氨基醯基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基和C3-8 雜環烷基，當m選自2、3和4時，相鄰兩個原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基，或同一個原子上的兩個Ra 可以與它們共同連接的原子一起構成C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立選自C(R1 )和N，和 R1 、R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 和R3c 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、氨基醯基、單C1-6 烷基氨基醯基和二C1-6 烷基氨基醯基， R7 選自氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基和鹵代C1-6 烷基，較佳係Ra 選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和三氟甲基，和 R8 選自氫、C1-6 烷基和C3-6 環烷基，所述的C1-6 烷基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基或羥基取代，較佳係Rb 選自氫、C1-3 烷基和C3-6 環烷基，所述的C1-3 烷基和C3-6 環烷基任選被一個或多個鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基或羥基取代，和 R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基，所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基和環烷基任選被一個或多個鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、氨基、單C1-6 烷基氨基、二C1-6 烷基氨基、羥基、氨基C1-6 烷基、單C1-6 烷基氨基C1-6 烷基、二C1-6 烷基氨基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥，所述化合物為以下化合物： ，和
  7. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥和藥學可接受的載體。
  8. 申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所述之化合物或申請專利範圍第7項所述之組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用，較佳為所述腫瘤為具有抗藥性的腫瘤，更佳為所述腫瘤為對EGFR抑制劑具有抗藥性的腫瘤。
  9. 一種通式II的化合物或其藥學可接受的鹽，其中環A、X1 、X2 、X3 、X4 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R3c 、R7 和R8 具有權利要求1-5中的定義。
  10. 一種通式III的化合物或其藥學可接受的鹽，其中環A、X1、X2、X3、X4、R2a、R2b具有申請專利範圍第1項至第5項中的定義，M為鹵素。
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