CN111171049A - 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 - Google Patents
酪氨酸激酶抑制剂及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111171049A CN111171049A CN201811328659.4A CN201811328659A CN111171049A CN 111171049 A CN111171049 A CN 111171049A CN 201811328659 A CN201811328659 A CN 201811328659A CN 111171049 A CN111171049 A CN 111171049A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- membered
- alkyl
- amino
- group
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- -1 tyrosine kinase inhibitor compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 289
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 51
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 101100091501 Mus musculus Ros1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024305 myofibroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- YCAVTOUTYRMOGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[3-[[3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=NC2=C(C(=O)OCC)C=NN2C=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YCAVTOUTYRMOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PZMRWQRFKVPWRR-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC(Br)=C2OC(CO)CC2=C1 PZMRWQRFKVPWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTSQOYHANQBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1C(OC2=C1C=C(C=C2)F)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O SVTSQOYHANQBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGVPAUFBNKASEL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(O)=O)C(N)=NN21 RGVPAUFBNKASEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJGXORUVQIKDP-SNAWJCMRSA-N 4-[(E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)/C=C/C1=C(C(=NC=C1F)OC)C(=O)O BNJGXORUVQIKDP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- BXIQBFZEMPYJAR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-7-amine Chemical compound COC1=NC=C(C2=C1C(CC2)N)F BXIQBFZEMPYJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEGKPYLZSSNASR-FUKCDUGKSA-N 5-[[4-fluoro-1-[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propoxy]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-7-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](COC1=NC=C(C2=C1C(CC2)N(C3=NC4=C(C=NN4C=C3)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C)F)NC(=O)OC(C)(C)C XEGKPYLZSSNASR-FUKCDUGKSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKSPBZFLHINNBA-UHFFFAOYSA-N C1C(OC2=C1C=C(C=C2Br)F)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O Chemical compound C1C(OC2=C1C=C(C=C2Br)F)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O SKSPBZFLHINNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMSQPHKPSUGVMJ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=CC(=CC2=C1OC(C2)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O)F Chemical compound CC(=O)C1=CC(=CC2=C1OC(C2)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O)F HMSQPHKPSUGVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQKMPALFELBSFZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CCC1=C(C(=NC=C1F)OC)C(=O)O Chemical compound CCOC(=O)CCC1=C(C(=NC=C1F)OC)C(=O)O WQKMPALFELBSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150035397 Ros1 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C(C(=O)OCC)C=NN21 UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NMDWSVLEOOEDSG-AATRIKPKSA-N methyl 4-[(E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)/C=C/C1=C(C(=NC=C1F)OC)C(=O)OC NMDWSVLEOOEDSG-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102220197958 rs1057519781 Human genes 0.000 description 2
- 102220197960 rs1057519783 Human genes 0.000 description 2
- 102220197961 rs1057519784 Human genes 0.000 description 2
- 102220197962 rs1057519785 Human genes 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1Br JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000844 2H-pyran-2-onyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 2h-furo[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=NC2=CCOC2=C1 QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UXWCOGLEVWKIQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methoxy-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyridin-7-one Chemical compound COC1=NC=C(C2=C1C(=O)CC2)F UXWCOGLEVWKIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001819 4H-chromenyl group Chemical group O1C(=CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XVQPPEJJTWEPDZ-LLTODGECSA-N 5-[[1-[(2S)-2-aminopropoxy]-4-fluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-7-yl]amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](COC1=NC=C(C2=C1C(CC2)NC3=NC4=C(C=NN4C=C3)C(=O)O)F)N XVQPPEJJTWEPDZ-LLTODGECSA-N 0.000 description 1
- WMTDYCWMCDHQHR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C(O)=O WMTDYCWMCDHQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTWKNYYGYEVOK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-formyl-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(=C1C(=O)O)C=O)F NZTWKNYYGYEVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=CCSC2=C1 RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101000827763 Drosophila melanogaster Fibroblast growth factor receptor homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000970023 Homo sapiens NUAK family SNF1-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100021732 NUAK family SNF1-like kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 102220347633 c.1343T>A Human genes 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002197 cyclohepta-2,4,6-trienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001944 cycloocta-2,4,6-trienyl group Chemical group [H]\C1=C(/[H])\C(\[H])=C([H])/C([H])(*)C([H])([H])\C([H])=C/1\[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMAMNBFHPIPCR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)OCC)C=NN21 JEMAMNBFHPIPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)O)C=NN21 HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102220197959 rs1057519782 Human genes 0.000 description 1
- 102220198074 rs1057519859 Human genes 0.000 description 1
- 102200003102 rs863225281 Human genes 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。
背景技术
癌症，又称恶性肿瘤，已严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。
分子靶向治疗是近年癌症治疗上的重大突破。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应为癌症的治疗开辟了一个新天地，已逐渐成为晚期患者的标准治疗方案。蛋白激酶作为靶向治疗的一大领域，是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂，遗传和表观遗传改变都将可能导致癌症的发生。
ALK，全称为anaplastic lymphoma kinase，即间变性淋巴瘤激酶，因首次在间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中发现而得名。EML4属于棘皮动物微管相关样蛋白家族，由N末端碱基、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区以及WD重复区三部分构成，文献报道证实在EML4-ALK融合基因与肿瘤的形成有关，其中N末端碱基区的作用最为重要。2007年Soda 等首次报道了NSCLC中EML4-ALK基因融合，这一融合是在第2号染色体短臂发生倒位所致，N-末端的EML4融合到细胞内ALK激酶区域，EML4-ALK融合位点多种多样，至少形成了8种EML4-ALK突变体。已在多种癌症中发现ALK突变，包括ALCL、非小细胞肺癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、结肠直肠癌、乳腺癌和其他若干癌症。
ROS1也是目前备受关注的酪氨酸激酶受体。ROS1位于6q21区，全长cDNA包含44 个外显子，编码2347个氨基酸，分子量为259kDa。基本结构由膜外区域(氨基酸1-1861)、跨膜区域(氨基酸1862-1882)及膜内的酪氨酸激酶活性区域(氨基酸1883-2347)组成。ROS1 的第一个原癌基因融合位点(FIG-ROS1)发现于胶质母细胞瘤中，6q21上240个碱基的中间缺失导致FIG-ROS1融合蛋白的表达，这可激活酪氨酸激酶的活性。同样已在多种癌症中发现ROS1突变，包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌等癌症。
Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括TrkA、TrkB和TrkC 3个亚型，分别由NTRK1(neurotrophic receptor tyrosine kinase 1)、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk 激酶被磷酸化后，能够激活下游信号分子，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其他基因发生融合，导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高，最终可能引起癌症的发生。NTRK基因融合出现在在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。
上述三种酪氨酸激酶存在较强的同源性，ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列存在49％同源性，而在激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77％，TRKA/B/C的激酶区域序列存在80％以上的同源性，TRKA基因、ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列存在40％左右的同源性。已上市的ALK抑制剂crizotinib同时有ROS1、TRK的激酶活性， TRK抑制剂entrectinib也有ALK和ROS1的活性。
目前，已上市的ALK/ROS1抑制剂，及2017年申报上市的NTRK抑制剂在长期用药过程中均出现了相应的耐药现象，主要是因为基因突变导致激酶蛋白中氨基酸序列发生了改变，如ALK激酶中常见的突变位点有L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、 S1206Y、C1156Y、F1174L等，ROS1激酶中常见的突变位点有G2032R，D2033N，S1986F， L2026M，L1951R等，NTRK激酶中常见的突变位点有G595R、G623R、G667C、G623E、 L686M等。因此，对于开发一种药效强、毒性低，能够解决耐药性问题的抗肿瘤药物具有非常重要的临床价值和意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、具有酪氨酸激酶受体抑制作用的化合物，进一步的，所述的酪氨酸激酶受体为TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种，更进一步的，该类化合物对TrkA和/或TrkB和/或TrkC激酶均有较好的抑制活性，在生物体内具有较高的暴露量和生物利用度。
本发明可解决的技术问题还包括，本发明化合物可用于治疗由TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种酪氨酸激酶受体所介导的癌症性疾病，进一步的，所述的癌症性疾病对已有的一种或多种治疗活性剂产生耐药性，更进一步的，所述的耐药性是由编码靶点的基因突变所引起的，更进一步的，所述的突变基因优选NTRK基因。
本发明技术方案如下:
在一个方面，本申请提供如下通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环B选自不存在、3-10元环烷基或3-10元杂环基；当环B选自不存在时，X2和X3直接通过化学键相连接；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被一个或多个Q1 取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、- NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、 -NRaS(O)Rb、-NRaS(O)ORb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、 -OS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2ORb、-NRaS(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6- 10元芳基或5-10元杂芳基；
每一R5选自氢，或任选被一个或多个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、 -S(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二 (C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基) 氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
环A选自6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自不存在、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、3-8元环烷基、 3-8元杂环基、6-8元单芳基或5-8元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、3-8元环烷基或3-8元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8 元杂环基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)；-
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5分别独立的选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、3-6元环烷基或3-6元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元杂环基或5-6元单杂芳基；取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基) 氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6 元杂环基；
环A选自苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基；
环B选自不存在、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
m为0或1；
n、p、q分别独立的选自0，1或2；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基或5-6元单杂芳基；优选5-6元含氮单杂芳基；
环B选自3-6元饱和环烷基或3-6元饱和杂环基；优选为3-6元饱和含氮杂环基；优选环B分别通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、-ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元饱和含氮杂环基或5-6元含氮单杂芳基，其中所述3-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-2个独立的选自N、O、S和/或C(O)的原子或基团；更优选为5-6元饱和含氮杂环基，且所述5-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-1个独立的选自N或O的原子；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m为1；
n为0，1或2；
p为0或1；
q为0，1或2；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
当q＝2时，-(X3)q-优选为-C(R3)(R4)-N(R5)-，更优选的，-N(R5)-与母核中的羰基相连接。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
当p＝0时，优选q＝2，更优选-(X3)q-优选为-C(R3)(R4)-N(R5)-，更优选的，-N(R5)-与母核中的羰基相连接。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环B选自3-4元饱和环烷基或3-4元饱和杂环基；优选为3-4元饱和含氮杂环基；优选环B分别通过环氮原子与X2和/或X3相连接。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环B选自5-6元饱和环烷基或5-6元饱和杂环基；优选为5-6元饱和含氮杂环基；优选环B分别通过环氮原子与X2和/或X3相连接。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
环B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,2-异噁嗪烷基或1,3,5-三嗪烷基；环B为含氮杂环时，优选通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；
或者X1与L1共同形成任选取代的氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、 1,3,5-三嗪基或四嗪基；所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1选自-N(R5)-；L1选自-C(R3)(R4)-；
R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；
或者，X1与L1共同形成任选取代的
优选其中环N原子与吡唑[1,5-a]嘧啶母核相连；
环A选自
优选地1标记的波浪线表示环A与L1的连接点，2标记的波浪线表示环A与X2的连接点；
环B选自
优选地，3标记的波浪线表示环B与X3的连接点，4标记的波浪线表示环B与X2的连接点。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
其中，X1选自-N(R5)-；
X2选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自8-10元稠环基或8-10元稠杂环基；优选，9-10元稠环基或9-10元稠杂环基；
环B选自不存在；
每一R1分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、 -ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
m为0；
n为0，1或2；
p、q分别独立的选自1或2；优选p、q均为2。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环A选自苯并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基或5-6元杂芳基并5-6元杂环基；优选为苯并5-6元饱和环烷基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和环烷基或5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和杂环基；
优选的所述稠环中的苯基、5-6元杂芳基、5-6元含氮杂芳基与-(X2)p-相连，所述稠环中的5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元饱和杂环基、5-6元饱和环烷基与X1相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
其中，环A选自苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；
每一R1分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基；
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
优选的，-(X2)p-为-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-、-N(R5)-C(R3)(R4)-、-O-C(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)- N(R5)-或-C(R3)(R4)-O-，优选地其左侧化学键与环A相连，右侧化学键与X3相连；
更优选的，-(X2)p-为-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-、-N(R5)-C(R3)(R4)-、-O-C(R3)(R4)-，优选地其左侧化学键与环A相连，右侧化学键与X3相连；
优选的，-(X3)q-为-C(R3)(R4)-N(R5)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，优选地其左侧化学键与环X2相连，右侧化学键与羰基相连。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1选自-N(R5)-；
L1选自-C(R3)(R4)-；
每一X3分别独立的选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自8-10元稠环基或8-10元稠杂环基；优选，9-10元稠环基或9-10元稠杂环基；；
环B选自不存在；
每一R1分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、 -ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
m为1；
n为0，1或2；
p为0；
q选自1或2。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环A选自苯并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基或5-6元杂芳基并5-6元杂环基；优选为苯并5-6元饱和环烷基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和环烷基或5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和杂环基；
优选的所述稠环中的苯基、5-6元杂芳基、5-6元含氮杂芳基与-(L1)m-相连，所述稠环中的5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元饱和杂环基、5-6元饱和杂环基与-(X3)q-相连。在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环A选自苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；；
每一R1分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基；
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
优选的，-(X3)q-为-C(R3)(R4)-N(R5)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，优选其右侧化学键与羰基相连。
本申请前述技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的完整的技术方案，所形成的新的技术方案包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物
在另一个方面，本申请还提供一种药物制剂，含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的赋形剂其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本申请还提供一种药物组合物，其含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂可与本申请酪氨酸激酶抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由其介导的相关性疾病，如疼痛、癌症、炎症、神经退行行疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。
所述的疼痛性疾病是指任一源或病因的疼痛，包括但不限于炎性疼痛，内脏痛，癌症引起的疼痛，化疗疼痛，创伤疼痛，手术及手术后疼痛，分娩疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，顽固性疼痛，躯体疼痛，伤害性疼痛，神经性疼痛，血运源性疼痛，免疫源性疼痛，内分泌源性疼痛，代谢性病变引起的疼痛，心源性疼痛，头痛，幻肢痛，牙痛中的一种或多种。适用于组合治疗疼痛性疾病的治疗活性剂包括但不限于：Nav1.7通道调节剂、阿片类镇痛药、非类固醇消炎药、镇静剂、选择性/非选择型环氧酶抑制剂、抗癫痫药、抗抑郁药、局部麻醉药、5-HT受体阻断药、5-HT受体激动剂、麦角类生物碱、β-受体阻断药、M受体阻断药、硝酸酯类、维生素K等。
所述的癌症包括但不限于肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、前列腺癌、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、间变形大细胞淋巴瘤中的一种或多种。适用于组合治疗癌症的第二治疗活性剂包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等。
所述的炎症包括安不限于动脉粥样硬化、过敏和因感染或损伤而引起的炎症。适用于组合治疗炎性疾病的治疗活性剂包括但不限于：甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
所述的神经退行性病症包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症或亨廷顿氏病。适用于组合治疗疼痛性疾病的治疗活性剂包括但不限于：拟多巴胺类药物、多巴胺受体激动剂、影响多巴胺代谢药物、NMDA受体拮抗剂、腺苷A2A受体抑制剂、影响DA释放和再摄取药、中枢抗胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、5-HT激动剂、α2肾上腺素能受体拮抗剂、抗抑郁药、胆碱受体激动剂、β/γ分泌酶抑制剂、H3受体拮抗剂或抗氧化药物等
所述自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、休格伦氏综合征、I型糖尿病和红斑狼疮中的一种或多种。适用于组合治疗疼痛性疾病的治疗活性剂包括但不限于：改善病情的抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素药、TNF拮抗剂、NSAIDs类药物、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素等。
所述的感染性疾病如锥形虫病等。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以是减轻本或降低发明化合物在用于治疗受试者疾病时所产生的一种或多种副作用的药物，也可以是增强本发明化合物药效的药物。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如前文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体与第二治疗活性制剂可以同时存在于同一制剂中，即已复方制剂的形式存在，也可以分别存在于不同的制剂中，同时或相继施用于受试者。
在另一个方面，本申请还涉及前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶所介导的相关性疾病。
在某些实施方案中，所述TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶所介导的相关性疾病包括但不限于疼痛、癌症、炎症、神经退行行疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。所述的癌症性疾病包括但不限于：肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、白血病、黑色素瘤、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、前列腺癌、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、间变形大细胞淋巴瘤或成神经细胞瘤等。所述的疼痛、炎症、神经退行行疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病如前文所定义。
在某些实施方案中，所述的肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述的非小细胞肺癌包括肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞癌。在某些实施方案中，所述的TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶所介导癌症包括对已有的一种或多种该靶点治疗活性剂产生至少部分耐药性的癌症。
在某些实施方案中，所述的癌症耐药性是由编码TRK、ALK和/或ROS1激酶受体的基因中一个或多个突变导致的。
在某些实施方案中，ALK靶点的突变位点位于多肽的L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、G1269S、1151Tins、S1206R、S1206Y/C、C1156Y、F1174L、F1174S、R1050H、、 F1245C/I/L/V、R1275L/Q、T1151M、M1166R、I1170N、I1170S、I1171N、I1171T、I1171S、 V1180L、I1183T、L1196M、A1200V、L1204F、L1240V、D1270G、Y1278S、R1192P、G1128A、 G1286R、T1343I、D1203N、E1210K、F1174S、F1174C/L/V、F1245C/L、L1252R、G1296M/Q、 T1151K/M、V1180L等。在某些实施方案中，ROS1靶点的突变位点位于多肽的G2032R、 D2033N、S1986F、L2026M、L1951R、L2155S、G2101A、，K2003I等。在某些实施方案中，TRK靶点的突变位点位于多肽的G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595R、 G595S、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C、Y676S、G623R、 G667C、G623E、L686M、G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、G623S、 D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S、G713S、C685F、C685Y、L686V、G696A、 G639R等。
在某些实施方案中，本申请化合物还可用于治疗由JAK2、SRC、FYN、LYN、YES、 FGR、FAK、ARK5或其任一组合所组成的群组的酪氨酸激酶介导的相关性疾病，所述的疾病优选癌症。
在另一方面，本申请还提供了一种治疗由TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的相关性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I) 所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，前述药物制剂或前述药物组合物；所述TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的相关性疾病如前文所述。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6烯基”、“C3-5烯基”、“C3-4烯基”、“C4-6烯基”、“C4-5烯基”、“C5-6烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3- 戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3- 环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的氢被一个或多个卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
本发明所述的“环B选自不存在”时是指X2和X3直接通过化学单键相连接；
本发明所述的“3-10元环烷基”是指包括“3-8元环烷基”和“8-10元稠环烷基”。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“5-8 元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛 -1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“8-10元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；包括“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并 5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、 1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元杂环基”包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元杂环基”优选“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子 (例如氧原子和/或硫原子)。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、 2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H- 1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、 3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等，其稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基；5-6元杂芳基如前文所定义；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯- 2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢- 1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
术语“苯并环戊基”，其结构是指
(亦可称之为2,3-二氢-1H-茚基)；术语“苯并吡咯烷”其结构包括
等；术语“吡啶并四氢呋喃基”其结构包括
前文所定义的其他“定义的其元稠杂环基”的具体实例具有与之类似的环状结构。
本发明所述的“6-10元芳基”包括“括基所元单环芳基”和“10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“6元含氮单杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4- 噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6 个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代基取代”是包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明中，m＝0时，X1和环A直接通过化学键相连；p＝0时，环A和环B直接通过化学键相连；q＝0时，环B通过化学键和羰基相连。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、 -SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶抑制活性，在体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够治疗和/或预防TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的疾病及相关疾病。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体对TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的癌性疾病具有较好的治疗作用，尤其对已有抗癌活性剂产生耐药性的癌性疾病。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，单不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 1(13E,14E)-45-氟-3-甲基-42,43-二氢-2,6-氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶- 4(7,2)-苯并呋喃环庚蕃-7-酮(化合物17)
1. 2-溴-4-氟苯酚的制备
将2-溴-4-氟苯甲醚(15g,73.2mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，0℃加入BBr3(27.5g,110mmol)，25℃下反应16h，0℃加入甲醇淬灭反应，水洗，二氯甲烷萃取，浓缩得到产物直接用于下步反应。
2.(1-烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯的制备
2-溴-4-氟苯酚(上一步粗品)、烯丙基溴(17.7g,146.4mmol)、碳酸钾(20.3g,146.4 mmol)溶于DMF(100mL)中，25℃反应16小时，浓缩，水洗，二氯甲烷萃取得到粗品直接用于下步反应。
3. 2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚的制备
(1-烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯(粗品)溶于乙二醇(13mL)中，220℃微波反应0.5小时，水洗，二氯甲烷萃取，浓缩得到粗品，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得产物(9g，三步产率53％)。
4.(7-溴-5-氟-2,3,-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇的制备
2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚(8.53g,36.75mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，将m-CPBA(12.7g,73.8mmol)加入到反应体系中，25℃反应16小时。水洗，饱和碳酸钠洗，二氯甲烷萃取，浓缩反相柱层析(MeOH/H2O＝70％)得产物(9g，产率99％)。
5. 2-((7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)二氢异吲哚-1,3-二酮的制备
(7-溴-5-氟-2,3,-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(9g，36.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(5.9 g,40mmol)、三苯基膦(10.5g,40.1mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，0℃加入DEAD(9.5g,54.6mmol)，25℃反应3h，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得产物(6.4g，产率47％)。
6. 2-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的制备
2-((7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)二氢异吲哚-1,3-二酮(5.1g,13.6mmol) 溶于甲醇(200mL)中，加入钯碳(500mg)，氢气(1atm)25℃反应38小时调节pH值＝7，浓缩得到粗品直接用于下步反应。
7. 2-((7-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)二氢异吲哚-1,3-二酮的制备
2-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)二氢异吲哚-1,3-二酮(6.5g,21.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃加入氯化铝(8.7g,65.6mmol)、乙酰氯(3.4g,43.7mmol)， 25℃反应6小时。0℃加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，过滤，分液，浓缩得到粗品直接用于下步反应。
8. 2((7-(1-氨基乙基)-5-氟-2-3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的制备
2-((7-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)二氢异吲哚-1,3-二酮(粗品)溶于乙醇(100mL)中，加入乙酸铵(25g,327mmol)、氰基硼氢化钠(1.65g，26.2mmol)，微波130℃反应10分钟。加入碳酸氢钠调节pH＝8，反相柱层析(乙腈/水＝80％)得到产物直接用于下步反应。
9.乙基5-((1-(2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基) 氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯的制备
将2((7-(1-氨基乙基)-5-氟-2-3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(粗品)、乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.6g,7.1mmol)、DIEA(2g,15mmol)依次加入到乙醇(20mL)中，90℃反应16小时。浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝70％) 得到产物(2.8g，四步产率39％)。
10.乙基5-((1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-羧酸酯的制备
将乙基-5-((1-(2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基) 氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(800mg,1.51mmol)、水合肼(2mL)依次加入到乙醇(15 mL)中，微波80℃反应0.5小时。浓缩，二氯甲烷打浆，滤液浓缩得到产品(480mg，产率:80％)。
11.(13E,14E)-45-氟-3-甲基-42,43-二氢-2,6-氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(7,2)-苯并呋喃环庚蕃-7-酮的制备
乙基5-((1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯(280mg,0.7mmol)、一水合氢氧化锂(147mg,3.5mmol)溶于甲醇(4mL) 和水(1mL)中，25℃反应16小时。浓缩经制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得产品(27mg，产率:11％)。
分子式:C18H16FN5O2 分子量:353.1 LC-MS(M/e):354.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(s,1H),8.25-8.15(m,2H),6.64(m,2H),6.12(s,1H),5.57(s,1H),5.64-5.56(m,1H),5.22-5.15(m,1H),4.87-4.90(m,1H),4.75-4.51(m,2H),3.02-2.95(m,1H),1.45(s,3H).
实验例2 13E,14E,6S)-34氟-6-甲基-36,37二氢-35H-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5- a]嘧啶-3(7,1)-环戊二烯并[c]吡啶环辛蕃-8-酮制备(化合物20)
1. 5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基烟酸的制备
将2,2,6,6-四甲基哌啶(18.0g,127.4mmol)，溶于THF(100mL)，-78℃下滴加n-BuLi(50mL,125mmol),-78℃下反应30min，再加入5-氟-2-甲氧基烟酸(10.0g,58.4mmol)的THF(50mL)溶液，-78℃反应30min，再加入DMF(8.5g,116mmol),缓慢升至室温反应1h。用饱和柠檬酸调pH＝5，EA(100mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析 (PE/EA＝0％-40％)得标题化合物(6.0g,收率51.5％)。
2.(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-氟-2-甲氧基烟酸的制备
将5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基烟酸(6.0g,30.1mmol)、磷酸三乙酯(7.4g,33mmol)，LiCl(1.54g,36.3mmol)和DBU(12g,78.8mmol)溶于乙腈(100mL)，25℃反应3h，析出固体，浓缩得粗品(10g)，直接用于下一步。
3.甲基(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-氟-2-甲氧基烟酸酯的制备
将(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-氟-2-甲氧基烟酸(10g,粗品)溶于DMF(100 mL)，0℃滴入Me2SO4(10g,79.3mmol)，25℃下反应4h。倒入水中(200mL)，EA(100mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得标题化合物(6.0g,两步收率70.6％)。
4.甲基(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-5-氟-2-甲氧基烟酸酯的制备
将甲基(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-氟-2-甲氧基烟酸酯(7.5g,26.5mmol)溶于MeOH(100mL)，加入CoCl2.6H2O(642.3mg,2.7mmol)，0℃下N2保护，加入NaBH4(1.0 g,26.5mmol)，加毕搅拌10min。加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，浓缩，加水稀释，EA萃取，有机相干燥浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得标题化合物(6.5g,收率86.1％)。
5. 4-氟-1-甲氧基-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-酮的制备
将甲基(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-5-氟-2-甲氧基烟酸酯(6.5g,22.8mmol)溶于THF(100 mL)，-78℃下滴加LiHMDS的THF溶液(55mL)，加毕-78℃反应1h。加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应。浓缩，加水和EA稀释，不溶物加10％柠檬酸水溶液溶解，分液，水相用EA 萃取，合并有机相，干燥，浓缩。残留物用水和DMSO混合溶液(9％水)溶解，微波150℃反应40min。加水稀释，固体析出，过滤，干燥得标题化合物(1.4g，收率34.0％)。
6. 4-氟-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺的制备
将4-氟-1-甲氧基-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-酮(1.4g,7.7mmol)溶于乙醇(20 mL)，加入NaCNBH3(582.3mg,9.3mmol)和醋酸铵(2.9g,38.5mmol)，加毕，微波110℃反应5min，浓缩溶剂，加水稀释，EA萃取，有机相合并干燥浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得标题化合物(700mg，收率50％)。
7.乙基5-((4-氟-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯的制备
将4-氟-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(700mg,3.8mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.0g,4.6mmol)溶于乙醇(20mL)，加入DIEA(2.9g，22.8mmol)，加毕80℃反应5h。浓缩溶剂，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得标题化合物(1.1g，收率76.9％)。
8.乙基5-((4-氟-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸酯的制备
将乙基5-((4-氟-1-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.1g,3.0mmol)溶于4M HCl/EtOH溶液(20mL)，升温至80℃，反应4h。浓缩，加三乙胺调pH，硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得标题化合物(1.0g，收率95.2％)。
9.乙基5-((叔丁氧基羰基)(4-氟-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯的制备
将乙基5-((4-氟-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-羧酸酯(500mg,1.4mmol)溶于DCM(20mL)，加入TEA(425.0mg，4.2mmol)、DMAP(34.2 mg,0.28mmol)和Boc2O(457.0mg,2.1mmol)，加毕，25℃反应2h。浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得标题化合物(300mg，收率46.9％)。
10.乙基5-((叔丁氧基羰基)(1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H- 环戊二烯并[5]-吡啶-7-乙酯基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯的制备
将乙基5-((叔丁氧基羰基)(4-氟-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(300.0mg,0.65mmol)、N-Boc丙氨醇(172.4mg,0.98mmol)、 ADDP(330.9mg,1.3mmol)和三正丁基磷(265.4mg,1.3mmol)溶于THF(5mL)，50℃反应2 h。反应结束，加水(20mL)稀释，EA(20mL×3)萃取，有机相合并干燥浓缩，硅胶柱纯化 (PE:EA＝2:1)得标题化合物(300mg，收率74.6％)。
11. 5-((叔丁氧基羰基)(1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的制备
将乙基5-((叔丁氧基羰基)(1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[5]-吡啶-7-乙酯基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,0.49mmol)溶于混合溶剂THF/MeOH/H2O＝3:1:1(10mL)，加入LiOH.H2O(82.0mg,2.0mmol)，加毕，25℃反应5h。加水(10mL)稀释，-10℃下，稀盐酸调至pH＝3，DCM(20mL×3)萃取，有机相合并干燥浓缩得标题化合物粗品(300mg)，直接用于下一步。
12. 5-((1-((S)-2-氨基丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羧酸的制备
将5-((叔丁氧基羰基)(1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(300mg,0.49mmol)溶于DCM(20mL)，加入TFA(6mL)，25℃搅拌反应3h。浓缩溶剂得粗品(250mg)，直接用于下一步。
13. 13E,14E,6S)-34氟-6-甲基-36,37二氢-35H-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(7,1)-环戊二烯并[c]吡啶环辛蕃-8-酮制备
将5-((1-((S)-2-氨基丙氧基)-4-氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶3-羧酸(250mg,0.49mmol)溶于DCM(16mL)和DMF(4mL)，加入DIEA(633.1 mg,4.9mL)和FDPP(225.9mg,0.59mmol)，加毕，25℃反应3h。加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，搅拌10min，分液，DCM(10mL×2)萃取水相，有机相合并、干燥、浓缩，TLC (DCM:MeOH＝10:1)纯化得标题化合物(75mg，三步收率41.7％)。
分子式:C18H17FN6O2 分子量:368.4 LC-MS(M/e):369.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.11(d,J＝8.4Hz 1H),9.64(s,1H),8.24(s,1H),8.21(s, 0.6H),8.14-8.18(m,1.5H),7.90(s,0.6H),7.86(s,0.9H),6.23(d,J＝4.4Hz,0.9H),6.2(d, J＝13.6Hz,1.6H),6.17(d,J＝4.4Hz,0.6H),5.32-5.38(m,1H),5.23-5.29(m,0.6H),4.45- 4.55(m,1H),4.3-4.32(m,1.5H),4.24(d,J＝9.6Hz,1H),4.15-4.17(m,1H),3.22-3.37(m, 1.6H),3.0-3.07(m,1.6H),2.45-2.58(m,1.6H),2.33-2.38(m,1.6H),1.64(d,J＝5.6Hz,2H), 1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试物本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R Cell Line:
Ba/F3细胞转染了LMNA-NTRK1G595R的稳定表达细胞株；
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R Cell Line：
Ba/F3细胞转染了ETV6-NTRK3-G623R的稳定表达细胞株；
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞均为悬浮细胞，培养基均为RPMI-1640+10％FBS，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，浓度见表2。
表2.测试化合物的储备液浓度(mM)
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM稀释至1mM，然后用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到98μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，DMSO浓度为1％，最高浓度为10μM)
最大值为DMSO溶剂对照，空白孔只加培养基，不接种细胞。
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：1000nM，333.33nM，111.11nM，37.04nM，12.35nM，4.12nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM。
5％CO2细胞培养箱中培养72小时。
3.检测
融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育10分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPad Prism 5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表3.本发明化合物的体外细胞学活性(IC50,nM)
由表3可知，本发明化合物可以有效地抑制Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R、Ba/F3ETV6-NTRK3-G623R等细胞的增殖，表明本发明化合物具有治疗由NTRK基因突变引起的耐药性癌性疾病的临床应用潜力。
Claims (20)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环B选自不存在、3-10元环烷基或3-10元杂环基；当环B选自不存在时，X2和X3直接通过化学键相连接；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被一个或多个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)ORb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2ORb、-NRaS(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一R5选自氢，或任选被一个或多个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
环A选自6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自不存在、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元单芳基或5-8元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-8元环烷基或3-8元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5分别独立的选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、3-6元环烷基或3-6元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
环A选自苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基；
环B选自不存在、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
m为0或1；
n、p、q分别独立的选自0，1或2；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基或5-6元单杂芳基；优选5-6元含氮单杂芳基；
环B选自3-6元饱和环烷基或3-6元饱和杂环基；优选为3-6元饱和含氮杂环基；更优选为3-4元饱和环烷基或3-4元饱和含氮杂环基，优选环B分别通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、-ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元饱和含氮杂环基或5-6元含氮单杂芳基，其中所述3-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-2个独立的选自N、O、S和/或C(O)的原子或基团；更优选为5-6元饱和含氮杂环基，且所述5-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-1个独立的选自N或O的原子；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m为1；
n为0，1或2；
p为0或1；
q为0，1或2；优选的，当q＝2时，-(X3)q-优选为-C(R3)(R4)-N(R5)-，更优选的，-N(R5)-与母核中的羰基相连接；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
5.如权利要求3-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
环B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,2-异噁嗪烷基或1,3,5-三嗪烷基；环B为含氮杂环时，优选通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；
或者X1与L1共同形成任选取代的氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1选自-N(R5)-；L1选自-C(R3)(R4)-；
R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；
或者，X1与L1共同形成任选取代的
优选其中环N原子与吡唑[1,5-a]嘧啶母核相连；
环A选自
优选地，1标记的波浪线表示环A与L1的连接点，2标记的波浪线表示环A与X2的连接点；
环B选自
优选地，3标记的波浪线表示环B与X3的连接点，4标记的波浪线表示环B与X2的连接点。
7.如权利要求4-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物：
8.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1选自-N(R5)-；
X2选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自8-10元稠环基或8-10元稠杂环基；优选，9-10元稠环基或9-10元稠杂环基；
环B选自不存在；
每一R1分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、-ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
m为0；
n为0，1或2；
p、q分别独立的选自1或2；优选p、q均为2。
9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
环A选自苯并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基或5-6元杂芳基并5-6元杂环基；优选为苯并5-6元饱和环烷基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和环烷基或5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和杂环基；优选的所述稠环中的苯基、5-6元杂芳基、5-6元含氮杂芳基与-(X2)p-相连，所述稠环中的5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元饱和杂环基、5-6元饱和环烷基与X1相连。
10.如权利要求8-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
环A选自苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；
每一R1分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基；
优选的，-(X2)p-为-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-、-N(R5)-C(R3)(R4)-、-O-C(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)-N(R5)-或-C(R3)(R4)-O-，优选其左侧化学键与环A相连，右侧化学键与X3相连；
优选的，-(X3)q-为-C(R3)(R4)-N(R5)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，优选其左侧化学键与环X2相连，右侧化学键与羰基相连。
11.如权利要求8-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物：
12.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
X1选自-N(R5)-；
L1选自-C(R3)(R4)-；
每一X3分别独立的选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自8-10元稠环基或8-10元稠杂环基；优选，9-10元稠环基或9-10元稠杂环基；
环B选自不存在；
每一R1分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、-ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
m为1；
n为0，1或2；
p为0；
q为1或2。
13.如权利要求12所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
环A选自苯并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基或5-6元杂芳基并5-6元杂环基；优选为苯并5-6元饱和环烷基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和环烷基或5-6元含氮杂芳基并5-6元饱和杂环基；
优选的所述稠环中的苯基、5-6元杂芳基、5-6元含氮杂芳基与-(L1)m-相连，所述稠环中的5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元饱和杂环基、5-6元饱和杂环基与-(X3)q-相连。
14.如权利要求12-13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
环A选自苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；；
每一R1分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
每一R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基；
优选的，-(X3)q-为-C(R3)(R4)-N(R5)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，优选其右侧化学键与羰基相连。
15.如权利要求12-14任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物：
16.含有权利要求1-15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
17.含有权利要求1-15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：用于治疗癌症的药物，选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等；用于治疗神经退行性病症的药物选自拟多巴胺类药物、多巴胺受体激动剂、影响多巴胺代谢药物、NMDA受体拮抗剂、腺苷A2A受体抑制剂、影响DA释放和再摄取药、中枢抗胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、5-HT激动剂、α2肾上腺素能受体拮抗剂、抗抑郁药、胆碱受体激动剂、β上γ分泌酶抑制剂、H3受体拮抗剂或抗氧化药物；用于治疗自身免疫性疾病的药物，选自改善病情的抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素药、TNF拮抗剂、NSAIDs类药物、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素；用于治疗炎症性疾病的药物，选自甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
18.权利要求1-15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防由TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的相关性疾病药物中的用途，所述的相关性疾病选自疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病中的一种或多种。
19.如权利要求18所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防由TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的相关性疾病药物中的用途，所述的癌症为已对TRK、ALK和/或ROS1中治疗活性剂产生至少部分耐药性的癌症。
20.如权利要求18所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防由TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种酪氨酸激酶介导的相关性疾病药物中的用途，所述的癌症选自肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、白血病、黑色素瘤、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、前列腺癌、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、间变形大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤中的一种或多种；
优选的，所述的肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811328659.4A CN111171049B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811328659.4A CN111171049B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111171049A true CN111171049A (zh) | 2020-05-19 |
| CN111171049B CN111171049B (zh) | 2021-06-04 |
Family
ID=70623806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811328659.4A Active CN111171049B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111171049B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111875620A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-11-03 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用 |
| WO2020233645A1 (zh) * | 2019-05-21 | 2020-11-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN113527298A (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环内酰胺类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN113582994A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-11-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 |
| CN113754682A (zh) * | 2020-06-04 | 2021-12-07 | 成都倍特药业股份有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
| CN114805371A (zh) * | 2021-01-19 | 2022-07-29 | 江苏开元药业有限公司 | 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途 |
| CN115368379A (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1886695A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
| CN102596957A (zh) * | 2009-07-09 | 2012-07-18 | 阵列生物制药公司 | 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
| CN102971322A (zh) * | 2010-05-20 | 2013-03-13 | 阵列生物制药公司 | 作为trk激酶抑制剂的大环化合物 |
| CN106146478A (zh) * | 2015-04-10 | 2016-11-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| CN106170289A (zh) * | 2014-01-24 | 2016-11-30 | Tp生物医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环 |
| CN107735399A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-02-23 | Tp生物医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
| CN108026109A (zh) * | 2015-07-21 | 2018-05-11 | Tp生物医药公司 | 手性二芳基大环及其用途 |
| WO2018140554A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Tp Therapeutics, Inc. | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds |
| CN108697708A (zh) * | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
| CN110156813A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 作为trk抑制剂的杂环化合物 |
-
2018
- 2018-11-09 CN CN201811328659.4A patent/CN111171049B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1886695A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
| CN102596957A (zh) * | 2009-07-09 | 2012-07-18 | 阵列生物制药公司 | 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
| CN102971322A (zh) * | 2010-05-20 | 2013-03-13 | 阵列生物制药公司 | 作为trk激酶抑制剂的大环化合物 |
| CN106170289A (zh) * | 2014-01-24 | 2016-11-30 | Tp生物医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环 |
| CN106146478A (zh) * | 2015-04-10 | 2016-11-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| CN107735399A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-02-23 | Tp生物医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
| CN108026109A (zh) * | 2015-07-21 | 2018-05-11 | Tp生物医药公司 | 手性二芳基大环及其用途 |
| CN108697708A (zh) * | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
| WO2018140554A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Tp Therapeutics, Inc. | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds |
| CN110156813A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 作为trk抑制剂的杂环化合物 |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022533761A (ja) * | 2019-05-21 | 2022-07-25 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | マクロライド誘導体、その製造方法および用途 |
| CN113727984B (zh) * | 2019-05-21 | 2024-03-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
| JP7318009B2 (ja) | 2019-05-21 | 2023-07-31 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | マクロライド誘導体、その製造方法および用途 |
| WO2020233645A1 (zh) * | 2019-05-21 | 2020-11-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN113727984A (zh) * | 2019-05-21 | 2021-11-30 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN113527298A (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环内酰胺类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN113754682B (zh) * | 2020-06-04 | 2023-01-06 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
| CN113754682A (zh) * | 2020-06-04 | 2021-12-07 | 成都倍特药业股份有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
| WO2021244609A1 (zh) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | 成都倍特药业股份有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
| CN111875620A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-11-03 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用 |
| CN114805371A (zh) * | 2021-01-19 | 2022-07-29 | 江苏开元药业有限公司 | 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途 |
| CN114805371B (zh) * | 2021-01-19 | 2024-05-24 | 江苏开元药业有限公司 | 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途 |
| CN115368379A (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法 |
| WO2022242688A1 (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN113582994B (zh) * | 2021-09-28 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 |
| CN113582994A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-11-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111171049B (zh) | 2021-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111171049B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| CN107759587B (zh) | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| TWI751163B (zh) | Ｆｇｆｒ４抑制劑、其製備方法和應用 | |
| WO2022135432A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| CN112745335B (zh) | 一种三并杂环化合物及其用途 | |
| JP7190036B2 (ja) | 大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途 | |
| CN109568321B (zh) | RORγ调节剂 | |
| CN114846005A (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
| CN106749267B (zh) | 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 | |
| WO2021115457A9 (zh) | 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2022017434A1 (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物 | |
| CN111592541B (zh) | 大环类激酶抑制剂及其用途 | |
| WO2020224626A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN105884695A (zh) | 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN111635373B (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
| CN115340555A (zh) | 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN102443009B (zh) | 并环激酶抑制剂 | |
| CN112409361B (zh) | Tam抑制剂及其用途 | |
| CN115677682A (zh) | 螺环类plk4抑制剂及其用途 | |
| TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
| CN114591334A (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CN114599656A (zh) | 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| RU2798231C2 (ru) | Макроциклический ингибитор тирозинкиназы и его применение | |
| CN110698471A (zh) | Ask1抑制剂及其应用 | |
| CN112759594B (zh) | 取代的吡唑并嘧啶类tam抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Bin Inventor after: Xu Yanjun Inventor before: Liu Bin |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |