CN113727984B - 大环类衍生物、及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的大环类衍生物、其制备方法及其作为TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂的用途，

Description

大环类衍生物、及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新的大环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
原肌凝蛋白相关受体酪氨酸激酶(TRK)是神经营养蛋白(NT)(蛋白质的神经营养因子(NGF)家族)的高亲和力受体。神经营养因子受体酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2和NTRK3分别编码TRKA、TRKB和TRKC蛋白，它们都是酪氨酸激酶，统称为TRK家族蛋白。所有的TRK蛋白都有着类似的细胞外域结构，但各自有不同的配体：NGF与TRKA结合，脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)与TRKB结合，神经营养因子3(NT-3)与TRKC结合。
基因表达研究表明，TRK家族的成员在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关。NTRK基因主要在神经系统中表达，它在胚胎发育过程和成体中都有表达。当受到信号诱导而活化时，TRK可以自身磷酸化，并激活下游的信号途径实现各种生理功能。TRK的下游信号分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，这些信号分子大多与细胞能量交换、生存和增殖等功能密切相关。如果TRK功能失调，细胞的生理功能可能会失控，甚至变成癌细胞。TRK蛋白的过量表达、激活、扩增、突变和TRK基因融合等与许多癌症相关，TRK基因融合指的是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。其中所述的癌症包括成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌(MASC)、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌等。
TRK抑制剂在疼痛的临床前模型中有效，特别是拮抗性NGF和TRKA抗体(RN-624)在炎性和神经性疼痛动物模型和人类临床试验中有效；另外BDNF/TRKB通路激活可用作各种各类型的疼痛调节剂，该疼痛包括炎性疼痛、神经性疼痛和手术疼痛。因TRKA和RKB激酶可用作NGF驱动的生物反应的介质，所以TRKA和/或其他TRK激酶抑制剂可作为慢性疼痛提供有效的治疗方式。TRK抑制剂可有效治疗炎性疼痛，包括但不限于哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎和克隆恩病在内的炎性肠病、湿疹、牛皮癣等；TRKA受体对于克氏锥虫在人类宿主中的寄生虫感染中的疾病过程非常重要，因此TRKA抑制剂可以用于治疗查加斯氏病和有关的原虫感染。TRK/神经营养因子通路，同时是BDNF/TRKB也涉及到神经变性疾病的病因，该疾病包括多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默。TRK抑制剂也可以用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移。
退行发育淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶胰岛素受体超家族的成员，其与造血系统和非造血系统肿瘤的肿瘤发生有密切的关系。ALK基因位于2号染色体上并且主要在神经元细胞中表达，尤其是在发育过程中。ALK基因参与在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的大的子集中的5号染色体上核仁磷酸蛋白(NPM)基因的平衡性染色体易位。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM遍在性启动子驱动融合蛋白的异位表达，其中NPM部分二聚化以及ALK激酶结构域经历自身磷酸化并且变成组成型活性。目前已经报道在神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的表达异常；且ALK融合蛋白已出现于退行发育大细胞淋巴瘤中。对ALK融合蛋白的研究已经提升了ALK-阳性恶性疾病患者的新治疗方法的可能性。ROS1属于胰岛素受体超家族，类似于其它酪氨酸激酶受体分子，ROS1在将生长信号从细胞的外部环境转递进入细胞核中起作用。ROS1的基因变化例如基因重排、突变或者拷贝数增加产生可以导致癌症的致癌基因。发现ROS1在NSCLC患者中处于融合蛋白的形式(ROS1的6种不同的配偶体)并且存在于大约2％的患有NSCLC的患者中(Bergethon等人，2012；Davies等人，2012)。在各种其它癌症中已经检测到两种其它ROS1基因重排，所述癌症包括多形性胶质母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤。ROS1基因重排产生具有组成型活性激酶结构域的融合蛋白，所述激酶结构域激活细胞中导致致癌特性的下游信号传导途径，所述致癌特性包括不受控制的增殖以及用延长肿瘤细胞存活抵抗细胞死亡。
2018年11月，美国FDA批准TRK抑制剂Larotrectinib上市，其为一款口服新药，治疗带有TRK异常变异的患者。先前的研究表明，编码TRK的NTRK基因会与其他基因发生异常融合，导致癌症在身体多个部位生长，Larotrectinib能选择性地对TRK进行抑制。同时还有其他在研的TRK激酶抑制剂，包括LOXO-195(Loxo Oncology Inc，phase 2)和repotrectinib(TP Therapeutics Inc，phase 2)。目前已经公开了一系列的TRK抑制剂专利申请，其中包括WO2015089139A1、WO2006082392A1和WO2007123269A1等，TRK剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的TRK抑制剂。
发明内容
本发明针对上述的技术问题，提供一种通式(I)所示的一类新的大环类衍生物，对野生型和突变型的TRKA、TRKB和TRKC酶活性明显提升。同时，本发明化合物的药代吸收良好，Cmax明显增加，清除率低，生物利用度明显提高，具有较好的药代动力学性质。
因此，在第一个方面，本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
环A选自双环杂芳基；
环B选自双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环，其中所述的双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环；
L1选自-(CRaRb)m-，其中任意的一个-(CRaRb)-任选进一步被-N(Rc)-、-O-或-S(O)r-所替代；
L2选自-(CRdRe)n-，其中任意的一个-(CRdRe)-任选进一步被-N(Rf)-、-O-或-S(O)r-所替代；
每个Ra、Rb、Rd和Re相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR5R6，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，Ra和Rb与它们相连的同一碳原子一起形成C3-C8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，任意两个Ra与它们分别相连的不同的碳原子一起形成C3-C8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，Rd和Re与它们相连的同一碳原子一起形成C3-C8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，任意两个Rd与它们分别相连的不同的碳原子一起形成C3-C8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
每个Rc和Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；Rc和Rf优选选自氢原子；
或者，当一个-(CRaRb)-被-N(Rc)-所替代时，Ra或Rb与Rc与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，当一个-(CRdRe)-被-N(Rf)-所替代时，Rd或Re与Rf与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
每个R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基；更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、氨基、氰基、F、Cl、Br、甲基、羟甲基、卤代甲基或甲氧基甲基；
R3选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
或者，R5和R6与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m和n相同或不同，各自独立地选自1，2，3或4；
p和q相同或不同，各自独立地选自0，1，2，3，4或5；且
r选自0，1或2。
在本发明的一些优选方案中，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
环B选自：
环C选自单环环烷基、单环杂环基、单环芳基或单环杂芳基，其中环C与L2相连接；
X选自-N(Rc)-、-O-或-S(O)r-；优选为-NH-；
Z1、Z2、Z4～Z6相同或不同，各自独立地选自N、NH、C(＝O)或C(R1)；
Z3和Z7相同或不同，各自独立地选自N或C；
Z1～Z7中至少一个不选自N或NH；
X1～X4相同或不同，各自独立地选自键、N、NH、C(＝O)或C(R2)；X1～X4中至少一个不选自N或NH；X1～X4中最多一个选自键；
RA选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；RA优选为甲基；
Rc选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或环烷基的取代基所取代；
或者，当X选自-N(Rc)-时，RA和Rc与它们分别相连的碳原子和氮原子一起形成4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；且
R1～R6、L2、q和r的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：环B、X、L2、R1～R3、RA和q的定义如通式(II)中所述。
在本发明的一些优选方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自8～10元双环稠合环，优选选自：
在本发明的一些优选方案中，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自8～10元双环杂芳基，优选选自：
在本发明的一些优选方案中，一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
G1和G2相同或不同，各自独立地选自键、-N(Rg)-，-(CRhRi)-或-O-；
Rg选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
Rh和Ri相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，Rh和Ri与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基或3～8元杂环基，其中3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C8环烷基或3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
每个R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基或杂环基的取代基所取代；优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基；更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、氨基、氰基、F、Cl、Br、甲基、羟甲基、卤代甲基或甲氧基甲基；
RB选自氢原子、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；RB优选选自氢原子或甲基，其中所述的甲基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、环烷基、烷氧基或-NR5R6的取代基所取代；
RD和RE相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
或者，RD和RE与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基或3～6元杂环基，其中3～6元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的C3-C6环烷基或3～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；且
L2、r、R3～R6的定义如通式(III)中所述。
在本发明的一些优选方案中，一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：L2、G1、G2、R1～R3、RB、RD和RE的定义如通式(IV)或(V)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L2选自-(CRdRe)n-；
Rd选自氢原子；
Re选自氢原子、烷基或烷氧基，优选为氢原子或甲基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
n为1，2或3。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
在另一方面，本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
在另一方面，本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(If)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rj选自烷基；
环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
在另一方面，本发明提供了一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体，
其中：环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
在另一方面，本发明提供了一种通式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体的制备方法，所述方法包括：
通式(Ic)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物在碱性条件下水解，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IA)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
环A、环B、R1～R2、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
更进一步，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明还提供了一种抑制TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述的TRK受体与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明还提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由TRK，ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病优选为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌。
本发明还提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染的药物中的用途，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌。
本发明还提供了一种治疗疼痛、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效剂量的一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效剂量的一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤和肾癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“键”是指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。优选为双环杂芳基，“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时也至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子中选自0个、一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”是指被卤素所取代的烷基。其中，卤素、烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指被卤素所取代的烷氧基。其中，卤素、烷氧基见本文有关定义。
“羟基烷基”是指被羟基所取代的烷基。其中，烷基见本文有关定义。
“烷氧基烷基”是指被烷氧基所取代的烷基。其中，烷基、烷氧基见本文有关定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
或者，R5和R6与相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia)化合物和通式(Ib)化合物在碱性条件下反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物在碱性条件下水解，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物在缩合试剂存在下，在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
Rk为离去基团，优选为卤素；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
环A、环B、R1～R2、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
方案二
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ic)化合物在三苯基膦和水的条件下反应，得到通式(If)化合物；通式(If)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
环A、环B、R1～R2、L1、L2、p和q的定义如通式(I)中所述。
方案三
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa)化合物和通式(IIb)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物在碱性条件下水解，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IIA)化合物；通式(IIA)化合物在缩合试剂存在下，在碱性条件下缩合反应，得到通式(II)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
Rk为离去基团，优选为卤素；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
环B、R1～R2、RA、Z1～Z7、X、L2、p和q的定义如通式(II)中所述。
方案四
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIc)化合物在三苯基膦和水的条件下反应，得到通式(IIf)化合物；通式(IIf)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(II)化合物；
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
环B、R1～R2、RA、Z1～Z7、X、L2、p和q的定义如通式(II)中所述。
方案五
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIa)化合物和通式(IIIb)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IIIc)化合物；通式(IIIc)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(IIId)化合物；通式(IIId)化合物在碱性条件下水解，得到通式(IIIe)化合物；通式(IIIe)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IIIA)化合物；通式(IIIA)化合物在缩合试剂存在下，在碱性条件下缩合反应，得到通式(III)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
Rk为离去基团，优选为卤素；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
环B、R1～R2、RA、X、L2和q的定义如通式(III)中所述。
方案六
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIc)化合物在三苯基膦和水的条件下反应，得到通式(IIIf)化合物；通式(IIIf)在碱性条件下缩合反应，得到通式(III)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
环B、R1～R2、RA、X、L2和q的定义如通式(III)中所述。
方案七
本发明通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIa)化合物和通式(IVa)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IVb)化合物；通式(IVb)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(IVc)化合物；通式(IVc)化合物在碱性条件下水解，得到通式(IVd)化合物；通式(IVd)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IVA)化合物；通式(IVA)化合物在缩合试剂存在下，在碱性条件下缩合反应，得到通式(IV)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
Rk为离去基团，优选为卤素；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
R1～R2、G1、G2、RB、RD、RE和L2的定义如通式(IV)中所述。
方案八
本发明通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVb)化合物在三苯基膦和水的条件下反应，得到通式(IVe)化合物；通式(IVe)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(IV)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
R1～R2、G1、G2、RB、RD、RE和L2的定义如通式(IV)中所述。
方案九
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIa)化合物和通式(Va)化合物在碱性条件下反应，得到通式(Vb)化合物；通式(Vb)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(Vc)化合物；通式(Vc)化合物在碱性条件下水解，得到通式(Vd)化合物；通式(Vd)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(VA)化合物；通式(VA)化合物在缩合试剂存在下，在碱性条件下缩合反应，得到得到通式(V)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
Rk为离去基团，优选为卤素；
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
R1～R2、G1、G2、RB、RD、RE和L2的定义如通式(V)中所述。
方案十
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Vb)化合物在三苯基膦和水的条件下反应，得到通式(Ve)化合物；通式(Ve)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(V)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自烷基；
R1～R2、G1、G2、RB、RD、RE和L2的定义如通式(V)中所述。
在上述制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的反应条件中，其中：
所述的碱性条件由有机碱或无机碱提供，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪和4-二甲氨吡啶，所述的无机碱选自磷酸钾、三水合磷酸钾、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠和氢化钾，优选为N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
所述的缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N’-二环己基碳化二亚胺、N,N’-二异丙基碳二酰亚胺、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)--N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、五氟苯基二苯基磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为五氟苯基二苯基磷酸酯。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海韶远试剂有限公司和上海瀚丰生物科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(3R)-6-fluoro-3-methyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018 ,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
(R,1E)-N-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯甲醛1a(2.80g,15.5mmol)(根据专利申请WO2014022858制备而得)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(2.07g,17.1mmol)和碳酸铯(8.08g,24.8mmol)加入到50mL的二氯甲烷中，室温下反应过夜。反应完毕，反应液加入水(30mL)，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R,1E)-N-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1c(4.39g,黄色半固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：284.1[M+1]
第二步
(R)-N-((1R)-1-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,1E)-N-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1c(4.39g,15.5mmol)加入到50mL的四氢呋喃中，控制温度在-65℃，滴加甲基溴化镁(77.5mL,77.5mmol,1mol/L)，滴加结束后，转移至室温，反应过夜。反应完毕，加水30mL淬灭，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1R)-1-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(1.5g,黄色粘稠物)，产率：32.6％。
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]
第三步
(1R)-2-烯丙基-6-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚
将(R)-N-((1R)-1-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(0.50g,1.67mmol)加到5mL的二氯甲烷中，再加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。LC-MS监测反应完毕，过滤取滤饼，使其溶于10mL水中，用碳酸钠溶液调节pH至中性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1R)-2-烯丙基-6-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚1e的粗品(黄色粘稠状)。
MS m/z(ESI)：178.1[M-16]
第四步
(1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(1R)-2-烯丙基-6-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚1e的粗品(300mg)加入到5mL的四氢呋喃中，冷却至0℃时，加入碘代丁二酰亚胺(516mg,2.29mmol)，室温反应过夜。反应完毕，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺1f(100mg,褐色粘稠物)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：304.0[M-16]
第五步
((1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺1f(500mg,1.56mmol)和三乙胺(316mg,3.12mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(374mg,1.71mmol)，室温反应4小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到((1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1g的粗品(黄色粘稠状)。
MS m/z(ESI)：422.1[M+1]
第六步
((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将((1R)-1-(2-(碘甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1g的粗品(170mg)加入到2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(32mg,0.49mmol)，室温反应过夜。加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1h的粗品(黄色液体)。
MS m/z(ESI)：337.2[M+1]
第七步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1h的粗品(120mg)加入到3mL的二氯甲烷中，再加入1.5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。反应液减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺1i的粗品(黄色粘稠状)。
第八步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺1i的粗品(84mg)、N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.16mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(84mg,0.4mmol)溶于3mL的正丁醇中，120℃下反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1k(120mg,黄色固体)。MS m/z(ESI)：426.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1k(120mg,0.28mmol)和三苯基膦(82mg,0.31mmol)加入到6mL的混合溶液中(四氢呋喃:水＝2:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，反应液中加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1l(76mg,黄色固体)，产率：67.25％。
MS m/z(ESI)：400.2[M+1]
第十步
(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018 ,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1l(76mg,0.19mmol)溶于3mL的混合溶液中(四氢呋喃:甲醇:水＝1:4:1)，加入一水合氢氧化锂(48mg,1.14mmol)，70℃下搅拌过夜。LC-MS监测反应完毕，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1m和标题产物(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮1(5mg)，产率：7％。
1m MS m/z(ESI)：372.0[M+1]
1MS m/z(ESI)：354.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝9.3Hz,1H),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),6.84(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.75(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),5.36(dt,J＝10.0,4.7Hz,1H),4.92-5.04(m,1H),3.56-3.70(m,2H),3.50(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),2.83(dd,J＝16.9,4.8Hz,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例2
(12S)-6-fluoro-3-methyl-10,24-dioxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,12.04,9.019,23]tet racosa-1(22),4(9),5,7,16(23),17,20-heptaen-15-one
(12S)-6-氟-3-甲基-10,24-二氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18, 12.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4(9),5,7,16(23),17,20-庚烯-15-酮
第一步
1-(5-氟-2,3-二羟基苯基)乙-1-酮
将4-氟-2-甲氧基苯酚2a(13.5g,95mmol)加到200mL的三氟化硼-乙酸络合物中，加热至135℃，反应16小时。反应结束后，冷却，加入到100mL的水中，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(5-氟-2,3-二羟基苯基)乙-1-酮2b(1.2g,黄色固体)，产率：7.5％。
MS m/z(ESI)：171.0[M+1]
第二步
(2S)-1-(7-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮
将氢氧化钠(564mg,14.1mmol)溶于20mL的水中，加入1-(5-氟-2,3-二羟基苯基)乙-1-酮2b(1.2g,7.05mmol)和(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷，加热至105℃，反应过夜。反应结束后，冷却，反应液加入到20mL的水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2S)-1-(7-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮2c(320mg,黄色粘稠物)，产率：20.5％。
MS m/z(ESI)：227.0[M+1]
第三步
(2R)-(5-乙酰基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸
将(2S)-1-(7-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮2c(320mg,1.41mmol)加到1.5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(350mg,2.86mmol)，滴加甲磺酰氯(243mg,2.12mmol)，转移至室温反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩，得到(2R)-(5-乙酰基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸2d(430mg,黄色粘稠物)的粗品，产率：100％。
MS m/z(ESI)：305.0[M+1]
第四步
(2S)-1-(2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮
将(2R)-(5-乙酰基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸2d(430mg)加到10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠(193mg,2.97mmol)，加热至55℃，反应过夜。反应结束后，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2S)-1-(2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮2e(230mg,黄色半固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：252.0[M+1]
第五步
1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺
将(2S)-1-(2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮2e(230mg,0.92mmol)、醋酸铵(710mg,9.2mmol)和氰基硼氢化钠(116mg,1.84mmol)加到5mL的甲醇中，室温反应1小时后，加热至回流，反应过夜。反应液减压浓缩，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺2f的粗品230mg，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：253.1[M+1]
第六步
5-((1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑[1,5]-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺2f粗品(230mg)、N,N-二异丙基乙胺(95mg,0.74mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(248mg,1.10mmol)溶于5mL的正丁醇中，120℃下反应5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-((1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑[1,5]-a]嘧啶-3-甲酸乙酯2g(50mg,黄色半固体)，产率：12.4％。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]
第七步
5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-((1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑[1,5]-a]嘧啶-3-甲酸乙酯2g(50mg,0.11mmol)加到5mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(30mg,0.14mmol)和10mg的10％钯碳，氢气保护下，室温反应5小时。反应液过滤，滤液直接浓缩，得到5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯2h的粗品(58mg,黄色粘稠物)，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
第八步
5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯2h粗品(58mg)溶于3mL的混合溶液中(四氢呋喃:甲醇:水＝1:4:1)，加入一水合氢氧化锂(46mg,1.10mmol)，75℃下搅拌过夜。反应完毕，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2i的粗品(54mg,黄色粘稠物)，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
第九步
5-((1-((2S)-2-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-((1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2i的粗品(54mg)加到2mL的二氯甲烷中，再加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应液减压浓缩，得到5-((1-((2S)-2-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2j的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：388.1[M+1]
第十步
(12S)-6-氟-3-甲基-10,24-二氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18, 12.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4(9),5,7,16(23),17,20-庚烯-15-酮
将5-((1-((2S)-2-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2j的粗品(43mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(51mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.10mmol)溶于4mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝3:1)，室温下反应过夜。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)得到标题产物(12S)-6-氟-3-甲基-10,24-二氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,12.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4(9),5,7,16(23),17,20-庚烯-15-酮2(3mg)，产率：7.5％。MS m/z(ESI)：370.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.52(d,J＝3.8Hz,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,2H),6.65(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),6.56(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.21(m,1H),4.80-4.86(m,2H),4.35-4.38(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.55(d,J＝14.8Hz,1H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例3和4
(3R,11R)-6-fluoro-3-methyl-10-oxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,11.04,9.019,23]tetr acosa-1(22),4,6,8,16(23),17,20-heptaen-15-one 3
(3R,11R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04 ,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮3
(3R,11S)-6-fluoro-3-methyl-10-oxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,11.04,9.019,23]tetra cosa-1(22),4,6,8,16(23),17,20-heptaen-15-one 4
(3R,11S)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04 ,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮4
第一步
(1R,2E)-4-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-羟基苯基)丁-2-烯酸乙酯
将(1R)-(1-(3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3a(2.95g,10mmol,参考1e的制备方法制备而得)、丙烯酸乙酯(2.5g,25mmol)、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(170mg,0.2mmol)和碘化亚铜(40mg,0.2mmol)加到50mL的乙醚中，加热至40℃反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(1R,2E)-4-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-羟基苯基)丁-2-烯酸乙酯3b(2.3g,黄色液体)，产率：57.07％。
MS m/z(ESI)：368.2[M+1]
第二步
2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯
将(1R,2E)-4-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-羟基苯基)丁-2-烯酸乙酯3b(2.18g,5.95mmol)和碳酸铯(1.94g,5.95mmol)溶于4mL的乙腈中，室温反应过夜。反应结束后，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯3c(1.18g,黄色固体)，产率：53.63％。
MS m/z(ESI)：368.2[M+1]
第三步
((1R)-1-(5-氟-2-(2-羟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯3c(1.18g,3.2mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，氩气保护下，冷却至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(3.84mL,3.84mmol,1M)，滴加结束后转移至室温反应。反应结束后，加水30mL淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到((1R)-1-(5-氟-2-(2-羟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗品3d(黄色粘稠状)。
MS m/z(ESI)：326.2[M+1]
第四步
2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸
将((1R)-1-(5-氟-2-(2-羟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗品3d(1.05g)和三乙胺(1.34mL,9.6mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，0℃时缓慢滴加甲磺酰氯(440mg,3.84mmol)，转移至室温反应2小时。反应结束后，加水30mL淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸3e的粗品(黄色粘稠状)。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]
第五步
((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(7-((1R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸3e的粗品(300mg)加到3mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠(64mg,0.98mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加水30mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3f的粗品(黄色液体)。
MS m/z(ESI)：351.2[M+1]
第六步
(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3f的粗品加到5mL的二氯甲烷中，再加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。反应结束后，直接减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺3g的粗品。
MS m/z(ESI)：233.1[M-16]
第七步
5-(((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺3g的粗品(193mg)、N,N-二异丙基乙胺(597mg,4.62mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(182mg,0.81mmol)溶于5mL的正丁醇中，120℃下反应5小时。反应结束后，直接减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3h的粗品。
MS m/z(ESI)：440.2[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3h的粗品和三苯基膦(200mg,0.92mmol)加入到6mL的混合溶液中(四氢呋喃:水＝2:1)，室温下反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3i(280mg,黄色泡沫状固体)，产率：88％。MS m/z(ESI)：414.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3i(110mg,0.27mmol)和三乙胺(55mg,0.54mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(69mg,0.32mmol)，室温反应3小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3j的粗品(黄色液体)。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯3j(100mg)溶于5mL的混合溶液中(四氢呋喃:甲醇:水＝1:3:1)，加入一水合氢氧化锂(50mg,1.19mmol)，70℃下搅拌过夜。反应完毕，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸3k的粗品。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸3k(80mg)加到3mL的二氯甲烷中，再加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸3l的粗品。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
第十二步
(3R,11R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04 ,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮3
(3R,11S)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04 ,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮4
将5-(((1R)-1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸3l、五氟苯基二苯基磷酸酯(97mg,0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(170mg,1.31mmol)溶于5mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝1.5:1)，室温下反应过夜。反应完毕，加水20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(3R,11R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮3(8mg)和(3R,11S)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮4(6mg)。
3MS m/z(ESI)：368.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝17.2Hz,1H),7.63-7.72(m,1H),6.78(t,J＝9.5Hz,1H),6.68(t,J＝7.7Hz,1H),6.28(t,J＝7.3Hz,1H),5.32(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(s,1H),3.94-4.30(m,1H),3.31(dt,J＝9.9,5.5Hz,2H),2.90(dt,J＝16.1,8.0Hz,1H),2.10-2.18(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H).
4MS m/z(ESI)：368.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝9.1Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(s,1H),6.98(t,J＝9.3Hz,2H),6.28(d,J＝7.1Hz,1H),5.55(q,J＝7.6Hz,1H),4.37-4.42(m,1H),4.11(d,J＝11.6Hz,1H),3.22-3.24(m,1H),2.99(dd,J＝14.7,6.3Hz,1H),2.87(t,J＝13.9Hz,1H),2.18(d,J＝11.5Hz,1H),1.97-2.12(m,1H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例5
(3R)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tric osa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮5a(12g,57.67mmol)(根据专利申请WO2014022858制备而得)加到75mL的四氢呋喃中，再加入碘代丁二酰亚胺(25.95g,115.33mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加水100mL，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5b(15.2g,黄色固体)，产率：78.9％。
MS m/z(ESI)：335.0[M+1]
第二步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5b(3g,8.98mmol)加到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入叠氮化钠(1.17g,17.96mmol)，加热到75℃，反应过夜。反应结束后，加水60mL，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，每次加30mL的水洗涤3次，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5c(1.2g,黄色液体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]
第三步(R)-N-((1E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5c(1.2g,4.8mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(1.17g,9.6mmol)和钛酸四乙酯(4.4g,19.3mmol)溶于20mL的四氢呋喃中，75℃下反应过夜。反应结束后，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5d(1.02g,黄色液体)，产率：60.3％。MS m/z(ESI)：353.1[M+1]
第四步(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5d(1.02g,2.90mmol)加到20mL的四氢呋喃中，再加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(11.6mL,5.80mmol,0.5mol/L)，室温反应4小时。反应结束后，加30mL水淬灭，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5e(840mg,黄色固体)，产率：81.9％。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第五步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5e(840mg,2.37mmol)加到5mL的二氯甲烷溶液中，再加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺5f的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.1[M-16]
第六步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺5f的粗品(593mg)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(533mg,2.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.45g,18.96mmol)溶于5mL的正丁醇中，125℃下反应3小时。LC-MS监测反应完毕，加20mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯5g的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：440.1[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯5g(410mg,0.93mmol)加到5mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(244mg,1.12mmol)和100mg的10％钯碳，氢气保护下，室温反应4小时。反应结束后，过滤，滤液直接浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯5h的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯5h的粗品(479mg)溶于6mL的混合溶液中(四氢呋喃:乙醇:水＝2:2:1)，加入一水合氢氧化锂(310mg,7.39mmol)，80℃下搅拌过夜。LC-MS监测反应完毕，冷却，缓慢滴加稀盐酸调至酸性，加水10mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸5i的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸5i(451mg)加到10mL的二氯甲烷溶液中，再加入3mL的盐酸二氧六环溶液，室温下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸5j的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第十步
(3R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸5j(358mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(428mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(961mg,7.44mmol)溶于6mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝5:1)，室温下反应过夜。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化铵溶液20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(3R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮5(20mg)。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝9.5Hz,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),6.75-6.89(m,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.93-5.12(m,1H),3.68-3.93(m,2H),3.58-3.66(m,2H),1.59(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例6
(3R)-6-fluoro-3-methyl-10-oxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,11.04,9.019,23]tetracosa-1(22),4,6,8,11(24),16(23),17,20-octaen-15-one
(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019 ,23]二十四烷基-1(22),4,6,8,11(24),16(23),17,20-辛烯-15-酮
第一步
4-氟-2,6-二碘苯酚
将4-氟苯酚6a(1.12g,0.01mol)、碘单质(3.81g,0.015mol)和碘化钾(2.50g,0.015mol)加到50mL的水中，冷却至0℃，滴加氢氧化钠水溶液(800mg,0.02mol,50mL水)，转移至室温，反应过夜。反应结束后，用稀盐酸调节溶液pH至弱酸性，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-氟-2,6-二碘苯酚6b(3.5g,褐色粘稠物)，产率：96.25％。
MS m/z(ESI)：364.8[M+1]
第二步
2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙-1-醇
将4-氟-2,6-二碘苯酚6b(960mg,2.64mmol)、丁-3-炔-1-醇6c(185mg,2.64mmol)but-3-yn-1-ol、醋酸钾(778mg,7.92mmol)、三苯基膦(104mg,0.40mmol)、醋酸钯(30mg,0.13mmol)和碘化亚铜(50mg,0.26mmol)加到10mL的乙腈中，氩气保护下，加热至80℃，反应过夜。反应液浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙-1-醇6d(510mg,黄色固体)，产率：63.1％。MS m/z(ESI)：307.0[M+1]
第三步
2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸
将2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙-1-醇6d(6.7g,21.9mmol)溶于70mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(6.1mL,44.0mmol)，0℃时缓慢滴加甲磺酰氯(3.0g,26.2mmol)，转移至室温反应4小时。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液50mL淬灭反应，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸6e的粗品(7.7g,黄色液体)。
MS m/z(ESI)：384.9[M+1]
第四步
2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-7-碘苯并呋喃
将2-(5-氟-7-碘苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸6e的粗品(7.7g)加到60mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠(1.56g,24.0mmol)，室温反应过夜。反应液加水150mL，以乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-7-碘苯并呋喃6f的粗品(黄色液体)。
MS m/z(ESI)：332.0[M+1]
第五步
1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将2-(2-叠氮基乙基)-5-氟-7-碘苯并呋喃6f、三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.78g,7.7mmol)和三苯基膦二氯化钯(250mg,0.36mmol)加到25mL的1,4-二氧六环中，氩气保护下，加热至90℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入氟化钾(405mg,7mmol)的10％的水溶液，室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，加入1mol/L的稀盐酸10mL，室温下搅拌2小时。以饱和氢氧化钠溶液调节溶液pH至碱性，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮6g(580mg,黄色液体)，产率：33.7％。
MS m/z(ESI)：248.0[M+1]
第六步
(R,1E)-N-(1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮6g(580mg,2.35mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(287mg,2.37mmol)和钛酸四乙酯(1.07g,4.69mmol)溶于8mL的四氢呋喃中，75℃下反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R,1E)-N-(1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6h(750mg,黄色半固体)，产率：91.2％。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]
第七步
(R)-N-((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,1E)-N-(1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6h(750mg,2.14mmol)溶于15mL甲醇中，加入硼氢化钠(162mg,4.28mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加水50mL淬灭反应，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6i(262mg,黄色半固体)，产率：34.7％。
MS m/z(ESI)：353.1[M+1]
第八步
(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6i(262mg,0.74mmol)加到2mL的二氯甲烷中，再加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-胺183mg的粗品6j，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步(1R)-5-((1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-胺183mg的粗品6j(183mg)、N,N-二异丙基乙胺(597mg,4.62mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(200mg,0.89mmol)溶于3mL的正丁醇中，120℃下反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(1R)-5-((1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯6k(300mg,黄色固体)，产率：92.8％。
MS m/z(ESI)：438.2[M+1]
第十步
(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-5-((1-(2-(2-叠氮基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯6k(300mg,0.69mmol)加到5mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(180mg,0.82mmol)和60mg的10％钯碳，氢气保护下，室温反应过夜。反应结束后，过滤，滤液直接浓缩，得到(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯6l的粗品(353mg,黄色粘稠物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]
第十一步
(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯6l的粗品(353mg)溶于5mL的混合溶液中(四氢呋喃:甲醇:水＝1:3:1)，加入一水合氢氧化锂(290mg,6.9mmol)，70℃下搅拌过夜。反应完毕，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸6m的粗品，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]
第十二步
(1R)-5-((1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将(1R)-5-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸6m加到2mL的二氯甲烷中，再加入4mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，直接减压浓缩，得到(1R)-5-((1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸6n的粗品。
MS m/z(ESI)：384.1[M+1]
第十三步
(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019 ,23]二十四烷基-1(22),4,6,8,11(24),16(23),17,20-辛烯-15-酮
将(1R)-5-((1-(2-(2-氨基乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸6n(265mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(318mg,0.83mmol)和N,N-二异丙基乙胺(713mg,5.52mmol)溶于4mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝3:1)，室温下反应过夜。
反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(3R)-6-氟-3-甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019,23]二十四烷基-1(22),4,6,8,11(24),16(23),17,20-辛烯-15-酮6(64mg,)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI)：366.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.22-7.30(m,1H),7.02-7.14(m,1H),6.72(s,1H),6.34(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),3.46-3.59(m,1H),3.24(dd,J＝15.4,5.4Hz,1H),3.19–3.04(m,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例7
(2R,14R)-19-fluoro-2-methyl-16,22-dioxa-3,5,7,8,12-pentaazapentacyclo[12.6.2.24,7.06,10.017,21]tetracosa-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-heptaen-11-one
(2R,14R)-19-氟-2-甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24, 7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮
第一步
(3R)-1-(7-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮
将氢氧化钠(564mg,14.1mmol)溶于20mL的水中，加入1-(5-氟-2,3-二羟基苯基)乙-1-酮2b(1.2g,7.05mmol)和(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷，加热至105℃，反应过夜。反应结束后，冷却，加入到20mL的水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(3R)-1-(7-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮7a(320mg,黄色粘稠物)，产率：20.5％。
MS m/z(ESI)：227.0[M+1]
第二步
(2S)-(8-乙酰基-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸
将(3R)-1-(7-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮7a(320mg,1.41mmol)加到1.5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(350mg,2.86mmol)，滴加甲磺酰氯(243mg,2.12mmol)，转移至室温反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(2S)-(8-乙酰基-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸7b(430mg,黄色粘稠物)的粗品，产率：100％。
MS m/z(ESI)：305.0[M+1]
第三步
(3R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮
将(2S)-(8-乙酰基-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基甲磺酸7b(430mg,1.41mmol)加到10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠(193mg,2.97mmol)，加热至55℃，反应过夜。反应结束后，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(3R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮7c(230mg,黄色半固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：252.0[M+1]
第四步
(R)-N-((1E)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(3R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-酮7c(230mg,0.92mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(333mg,2.75mmol)和钛酸四乙酯(836mg,3.66mmol)溶于5mL的四氢呋喃中，75℃下反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1E)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7d(218mg,黄色固体)，产率：66.9％。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第五步
(R)-N-((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1E)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7d(1.0g,2.82mmol)加到10mL的四氢呋喃中，再加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(11.3mL,5.65mmol,0.5mol/L)，室温反应过夜。反应结束后，加30mL水淬灭，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7e(1.0g,黄色粘稠物)的粗品，产率：100％。
MS m/z(ESI)：357.1[M+1]
第六步
(1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7e的粗品(1.0g)加到10mL的二氯甲烷中，再加入10mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺708mg的粗品7f，产率：100％，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：253.1[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)乙-1-胺7f粗品(708mg)、N,N-二异丙基乙胺(3.62g,28.0mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(695mg,3.09mmol)溶于10mL的正丁醇中，120℃下反应5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯7g(570mg,黄色粘稠物)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-((3R)-3-(叠氮基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯7g(570mg,1.29mmol)加到5mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(338mg,1.55mmol)和100mg的10％钯碳，氢气保护下，室温反应5小时。反应结束后，过滤，滤液直接浓缩，得到5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯7h的粗品(666mg,黄色粘稠物)，产率：100％，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯7h的粗品(666mg)溶于5mL的混合溶液中(四氢呋喃:甲醇:水＝1:3:1)，加入一水合氢氧化锂(845mg,13.0mmol)，75℃下搅拌过夜。反应完毕，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸7i的粗品，产率：100％，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-((3R)-3-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((3R)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸7i的粗品(630mg)加到3mL的二氯甲烷中，再加入5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((3R)-3-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸7j的粗品500mg，产率：100％。
MS m/z(ESI)：388.1[M+1]
第十一步
(2R,14R)-19-氟-2-甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24, 7.06,10.017,21]二十四烷
-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮
将5-(((1R)-1-((3R)-3-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸7j的粗品(500mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(600mg,1.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.35g,10.44mmol)溶于6mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝5:1)，室温下反应过夜。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(2R,14R)-19-氟-2-甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮7(200mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：370.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(t,J＝4.9Hz,1H),8.74(d,J＝6.0Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),6.68(ddd,J＝14.1,9.4,3.0Hz,2H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(q,J＝6.9Hz,1H),4.91(dt,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.38(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.90(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),3.67(dt,J＝13.7,5.5Hz,1H),3.48(dt,J＝13.5,5.5Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例8
(3R,11R)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
(R)-N-((1E)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8a
(R)-N-((1E)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8b
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5c(1.92g,7.71mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(1.87g,15.4mmol)、钛酸四乙酯(7.03g,30.8mmol)溶于20mL的四氢呋喃中，75℃下反应过夜。反应结束后，加水30mL，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到较快洗脱的(R)-N-((1E)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8a(1.32g,黄色液体，产率：48.8％)和较慢洗脱的(R)-N-((1E)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8b(1.02g,黄色液体)，产率：37.4％。
MS m/z(ESI)：353.2[M+1]
第二步
(R)-N-((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1E)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8a(1.32g,3.77mmol)加到20mL的四氢呋喃中，再加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(15.08mL,7.54mmol,0.5mol/L)，室温反应4小时。反应结束后，加30mL水淬灭，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8c(1.22g,黄色固体)，产率：91.1％。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第三步
(1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8c(1.22g,3.46mmol)加到5mL的二氯甲烷溶液中，再加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到(1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺8d的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.1[M-16]
第四步
5-(((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺8d的粗品(866mg)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(810mg,3.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.58g,27.68mmol)溶于10mL的正丁醇中，125℃下反应3小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯8e(910mg,淡黄色固体)，产率：59.8％。
MS m/z(ESI)：440.0[M+1]
第五步
5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-((2R)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯8e(910mg,2.07mmol)加到10mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(543mg,2.49mmol)和200mg的10％钯碳，氢气保护下，室温反应6小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯8f的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
第六步
5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯8f的粗品(1.06g)溶于5mL的混合溶液中(四氢呋喃:乙醇:水＝2:2:1)，加入一水合氢氧化锂(868mg,20.7mmol)，80℃下搅拌过夜。LC-MS监测反应完毕，冷却，缓慢滴加稀盐酸调至酸性，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸8g的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-((2R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((2R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸8g(1.00g)加到10mL的二氯甲烷溶液中，再加入10mL的盐酸二氧六环溶液，室温下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸8h的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第八步
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-((2R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸8h(797mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(1.08g,2.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.14g,16.56mmol)溶于12mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝5:1)，室温下反应过夜。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化铵溶液30mL，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮8(200mg)。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝10.1Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.03(d,J＝7.1Hz,1H),3.79(d,J＝9.5Hz,2H),3.24-3.15(m,2H),1.59(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例9
(3R,11S)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步(R)-N-((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1E)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8b(1.02g,2.90mmol)加到10mL的四氢呋喃中，再加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(11.6mL,5.80mmol,0.5mol/L)，室温反应4小时。反应结束后，加30mL水淬灭，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-N-((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺9a(793mg)，产率：77.5％。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第二步
(1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺9a(793mg,2.24mmol)加到3mL的二氯甲烷溶液中，再加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到(1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺9b的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.1[M-16]
第三步
5-(((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺9b的粗品(560mg)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(504mg,2.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.32g,17.92mmol)溶于10mL的正丁醇中，125℃下反应4小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯9c(610mg,淡黄色固体)，产率：61.9％。
MS m/z(ESI)：440.0[M+1]
第四步
5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯9c(610mg,1.39mmol)加到10mL的甲醇中，再加入二叔丁基焦碳酸酯(364mg,1.67mmol)和200mg的湿钯碳，氢气保护下，室温反应6小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯9d的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
第五步
5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯9d的粗品(713mg)溶于5mL的混合溶液中(四氢呋喃:乙醇:水＝2:2:1)，加入一水合氢氧化锂(583mg,13.9mmol)，80℃下搅拌过夜。LC-MS监测反应完毕，冷却，缓慢滴加稀盐酸调至酸性，加水20mL，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸9e的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
第六步
5-(((1R)-1-((2S)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-((2S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸9e(674mg)加到8mL的二氯甲烷溶液中，再加入8mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-((2S)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸9f的粗品，产物不经纯化进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第七步
(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-((2S)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸9f(535mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(641mg,1.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.44g,11.12mmol)溶于6mL的混合溶液中(二氯甲烷：N.N-二甲基甲酰胺＝5:1)，室温下反应过夜。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化铵溶液20mL，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到标题产物(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮9(90mg)。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),6.8 0(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.03(d,J＝7.1Hz,1H),3.93-3.68(m,2H),3.66-3.58(m,2H),1.60(m,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例10和11
(3R,11R)-5,6-difluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one 10
(3R,11R)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮10
(3R,11S)-5,6-difluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one 11
(3R,11S)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮11
第一步
1-(4,5-二氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(4,5-二氟-2-羟基苯基)乙-1-酮10a(5.8g,33.7mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-溴-2-甲基丙烯(4.5g,33.7mmol)和碳酸钾(9.3g,67.4mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入200mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(300mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(4,5-二氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮10b(7.2g,灰色液体)，产率：94.5％。
MS m/z(ESI)：227.1[M+1]
第二步
1-(2,3-二氟-6-羟基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10c
1-(4,5-二氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10d
将1-(4,5-二氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮10b(7.2g,31.8mmol)加热至220℃，搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL二氯甲烷溶解，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2,3-二氟-6-羟基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10c(700mg,黄色液体)，产率：9.7％；1-(4,5-二氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10d(2.7g,黄色液体)，产率：37.6％。
10c
MS m/z(ESI)：227.1[M+1]
10d
MS m/z(ESI)：227.1[M+1]
第三步
1-(5,6-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(2,3-二氟-6-羟基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10c(700mg,3.08mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入N-碘代丁二酰亚胺(1.39g,6.16mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，慢慢加入硫代硫酸钠固体，搅拌溶解，直至溶液颜色不再变浅，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5,6-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮10e(440mg,黄色粘稠物)，产率：40.7％。MS m/z(ESI)：353.2[M+1]
第四步
1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5,6-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮10e(440mg,1.25mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(98mg,1.5mmol)，加热至60℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮10f(300mg,浅褐色粘稠物)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI)：268.0[M+1]
第五步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮10f(300mg,1.12mmol)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(272mg,2.25mmol)和钛酸四乙酯(1.02g,4.48mmol)，回流反应4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺10g(370mg,黄色粘稠物)，产率：89.16％。
MS m/z(ESI)：371.2[M+1]
第六步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺10g(370mg,1.0mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(4mL,2.0mmol,0.5mol/L)，室温下反应2小时。反应结束后，加30mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到粗品(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺10h(372mg,黄色粘稠物)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：373.2[M+1]
第七步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺10h(372mg,1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入3mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺10i(268mg)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：268.2[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺10i(268mg,1.0mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(225mg,1.0mmol)溶于3mL正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.03g,8.0mmol)，加热至125℃，反应6小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯10j(120mg,黄色粘稠物)，产率：26.2％。
MS m/z(ESI)：458.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯10j(120mg,0.26mmol)溶于5mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(338mg,1.55mmol)和10％钯碳(30mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应5小时。反应结束后，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯10k(138mg,黄色粘稠物)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯10k(138mg,0.26mmol)溶于4mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝2:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(110mg,2.6mmol)，加热至80℃，反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸10l(123mg,黄色粘稠物)，不进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸10l(123mg,0.24mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入4mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸10m(98mg)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]
第十二步
(3R,11R)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮10
(3R,11S)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮11
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸10m(98mg,0.24mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(111mg,0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝5:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵水溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11R)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮10(20mg)，产率：20.4％；(3R,11S)-5,6-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮11(40mg)，产率：40.8％。
10
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝6.7Hz,1H),8.86(d,J＝9.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),3.83(dd,J＝16.3,7.3Hz,1H),3.16-3.15(m,1H),3.03-3.01(m,1H),2.98-2.96(m,1H),1.82(s,3H),1.56(d,J＝18.1Hz,3H).
11
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝9.5Hz,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.06(t,J＝8.9Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(t,J＝6.7Hz,1H),3.81(dd,J＝13.3,9.8Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),3.00(d,J＝16.6Hz,1H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),1.59(s,3H).
实施例12
(3R)-6,7-difluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6,7-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(4,5-二氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮10d(2.7g,11.9mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入N-碘代丁二酰亚胺(5.4g,23.8mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加硫代硫酸钠脱色，加入50mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以300mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮12a(1.35g,白色固体)，产率：37.5％。
MS m/z(ESI)：353.0[M+1]
第二步
(R)-N-((E)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮12a(352mg,1.0mmol)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(242mg,2.0mmol)和钛酸四乙酯(912g,4.0mmol)，75℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水，过滤，滤液以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12b(162mg,黄色油状物)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：456.0[M+1]
第三步
(R)-N-((1R)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12b(162mg,0.36mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(1.4mL,0.72mmol,0.5mol/L)，室温下反应2过夜。反应结束后，加30mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12c(130mg,黄色油状物)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：458.0[M+1]
第四步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1R)-1-(4,5-二氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12c(1.65g,3.6mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(351mg,5.4mmol)，加热至95℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12d(700mg,黄色油状物)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：373.1[M+1]
第五步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12d(700mg,1.9mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺12e(500mg)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：269.1[M+1]
第六步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺12e(500mg,1.87mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(420.75mg,1.87mmol)溶于10mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.45g,11.22mmol)，加热至125℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯12f(550mg,黄色油状物)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：458.0[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯12f(550mg,1.2mmol)溶于10mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(315mg,1.2mmol)和10％钯碳(100mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应4小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯12g(637mg,黄色油状物)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：532.1[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯12g(637mg,1.2mmol)溶于12mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝5:5:2)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(503.5mg,12mmol)，加热至80℃，反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入50mL水，以2.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸12h(603mg,黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸12h(603mg,1.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸12i(484mg，黄色油状物)，不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：404.2[M+1]
第十步
(3R)-6,7-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸12i(484mg,1.2mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(554mg,1.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.24g,9.6mmol)溶于10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝1:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵水溶液，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6,7-二氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮12(20mg)，产率：5％。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝9.5Hz,1H),8.60(d,J＝4.7Hz,1H),8.58-8.52(m,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝11.5,8.1Hz,1H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(t,J＝6.4Hz,1H),3.84(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H),3.56(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),3.25(s,1H),3.10(d,J＝16.8Hz,1H),1.62(s,3H),1.53(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例13
(3R)-7-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-7-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
1-(4-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮13a(1.54g,10mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-溴-2-甲基丙烯(1.62g,12mmol)和碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品1-(4-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮13b(2.08g,白色固体)，不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：209.0[M+1]
第二步
1-(4-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮
将粗品1-(4-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮13b(2.08g)加热至220℃，搅拌反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL二氯甲烷溶解，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮13c(1.35g,黄色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：209.0[M+1]
第三步
1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(4-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮13c(5.4g,25.96mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入N-碘代丁二酰亚胺(11.7g,51.92mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和亚硫酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮13d(3.4g,白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：335.0[M+1]
第四步
(R)-N-((E)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮13d(2.98g,8.92mmol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(2.16g,17.8mmol)和钛酸四乙酯(8.14g,35.68mmol)，回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入40mL乙酸乙酯和50mL水，过滤，滤液分层，保留有机相，水相以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13e(980mg,黄色油状物)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：438.0[M+1]
第五步
(R)-N-((1R)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13e(980mg,2.24mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(9mL,4.48mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加30mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((1R)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13f(770mg,白色固体)，产率：78.3％。
MS m/z(ESI)：440.0[M+1]
第六步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((1R)-1-(4-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13f(770mg,1.75mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(228mg,3.5mmol)，95℃下反应5小时。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(10mL)和饱和盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13g(450mg,无色油状物)，产率：72.7％。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第七步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13g(450mg,1.27mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入1mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到粗品(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺13h(317mg,无色液体)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.0[M-16]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺13h(317mg,1.27mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(343mg,1.52mmol)溶于10mL正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.31g,10.16mmol)，加热至125℃，反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯13i(380mg,白色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：440.0[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯13i(380mg,0.86mmol)溶于10mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(226mg,1.04mmol)和10％钯碳(80mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯13j(200mg,白色固体)，产率：45％。MS m/z(ESI)：514.0[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯13j(200mg,0.39mmol)溶于5mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(130mg,3.1mmol)，加热至85℃，反应4小时。反应结束后，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL乙酸乙酯稀释，依次以10％柠檬酸水溶液(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸13k(189mg,白色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.0[M-100]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸13k(189mg,0.39mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入0.5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸13l(150mg,红色油状物)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.0[M+1]
第十二步
(3R)-7-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-4-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸13l(150mg,0.26mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(119.8mg,0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(268mg,2.08mmol)溶于4mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝1:1)中，室温下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，以10mL乙酸乙酯溶解，以饱和盐水(10mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-7-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮13(20mg)，产率：21.1％。
MS m/z(ESI)：368.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.49-6.44(m,1H),6.14-6.12(m,1H),5.91(s,1H),5.19-5.13(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.43-3.23(m,3H),1.67-1.64(m,6H).
实施例14和实施例15
(3R,11S)-6-fluoro-11-(methoxymethyl)-3-methyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one 14
(3R,11S)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮14
(3R,11R)-6-fluoro-11-(methoxymethyl)-3-methyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one 15
(3R,11R)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮15
第一步
1-(2-((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-酮
将3-溴-2-(溴甲基)丙-1-烯14b(4.28g,20mmol)和碳酸钾(1.66g,12mmol)溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺中；将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮14a(1.54g,10mmol)溶于15mLN,N-二甲基甲酰胺中，滴加至上述混合溶液中，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-酮14c(1.8g,灰色液体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：287.1[M+1]
第二步
1-(5-氟-2-((2-(甲氧基甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(2-((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-酮14c(1.8g,6.29mmol)溶于20mL甲醇中，加入甲醇钠(1.37g,25.16mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，加入100mL水溶解，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-((2-(甲氧基甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮14d(1.1g,黄色油状物)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI)：239.1[M+1]
第三步
1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-((2-(甲氧基甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮14d(1.1g,4.6mmol)加热至200℃，搅拌反应8小时。反应结束后，冷却至室温，得到粗品1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮14e(1.1g,褐色粘稠物)，不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：239.1[M+1]
第四步
1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮14e(1.1g,4.6mmol)溶于10mL乙腈中，加入单质碘(2.34g,9.2mmol)和碳酸氢钠(1.55g,18.4mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，慢慢加入硫代硫酸钠固体，并搅拌溶解，直至溶液颜色不再变浅，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮14f(1.4g,褐色粘稠物)，产率：83.6％。
MS m/z(ESI)：365.0[M+1]
第五步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮14f(1.4g,3.84mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(500mg,7.69mmol)，加热至60℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮14g(430mg,黄色粘稠物)，产率：41.2％。
MS m/z(ESI)：280.1[M+1]
第六步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮14g(430mg,1.54mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(373mg,3.08mmol)和钛酸四乙酯(1.41g,6.16mmol)，回流反应6小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺14h(440mg,黄色粘稠物)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI)：383.2[M+1]
第七步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺14h(440mg,1.15mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入9-硼双环[3,3,1]-壬烷(4.6mL,2.31mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加30mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到粗品(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺14i(440mg,黄色粘稠物)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：385.2[M+1]
第八步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺14i(440mg,1.15mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入3mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺14j(320mg,黄色粘稠物)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：281.1[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺14j(320mg,1.14mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(257mg,1.14mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.18g,9.12mmol)，加热至135℃，反应6小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯14k(170mg,黄色粘稠物)，产率：31.8％。
MS m/z(ESI)：470.3[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯14k(170mg,0.36mmol)溶于5mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(97mg,0.44mmol)和10％钯碳(50mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯14l(197mg,黄色粘稠物)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：544.3[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯14l(197mg,0.36mmol)溶于7mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝5:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(152mg,3.6mmol)，加热至90℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸14m(187mg,黄色泡沫固体)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
第十二步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸14m(187mg,0.36mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸14n(151mg)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：416.2[M+1]
第十三步
(3R,11S)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮14
(3R,11R)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮15
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸14n(151mg,0.36mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(167mg,0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(374mg,2.93mmol)溶于4mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝3:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入50mL饱和氯化铵水溶液，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11S)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮14(3.85mg)，产率：2.7％；(3R,11R)-6-氟-11-甲氧基甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮15(30mg)，产率：21％。
14
MS m/z(ESI)：398.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝10.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(t,J＝7.3Hz,1H),3.76-3.60(m,1H),3.14(d,J＝14.0Hz,2H),3.03(s,1H),2.99(s,1H),2.92(s,3H),2.73(s,1H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H).
15
MS m/z(ESI)：398.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝9.3Hz,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),6.82(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.74(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.95(t,J＝6.8Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.46(s,1H),3.36(s,3H),3.28(d,J＝13.1Hz,1H),2.89(d,J＝16.8Hz,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例16
(3R)-6-bromo-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tric osa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-溴-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
1-(5-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮16a(10g,46.5mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-溴-2-甲基丙烯(7.53g,55.8mmol)和碳酸钾(12.8g,93mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入200mL水，以乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，以饱和盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(5-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮16b(12.46g,黄色油状物)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：269.0[M+1]
第二步
1-(5-溴-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮16b(12.46g,46.5mmol)加热至220℃，搅拌反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL二氯甲烷溶解，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-溴-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮16c(6.97g,红色油状物)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：268.9[M+1]
第三步
1-(5-溴-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-溴-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮16c(11g,41mmol)溶于200mL乙腈中，加入单质碘(20.8g,82mmol)和碳酸氢钠(13.8g,164mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，残余物中加入200mL乙酸乙酯溶解，依次用25％亚硫酸氢钠溶液(100mL×2)和饱和盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-溴-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮16d(15g,白色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI)：394.5[M+1]
第四步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-溴-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮16d(6.4g,16.2mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(2.1g,32.4mmol)，加热至95℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮16e(3.97g,白色固体)，产率：79.4％。
MS m/z(ESI)：310.9[M+1]
第五步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮16e(3.97g,12.8mmol)溶于50mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(3.1g,25.6mmol)和钛酸四乙酯(11.67g,51.2mmol)，75℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，析出大量固体，过滤，用100mL乙酸乙酯淋洗滤饼，得到滤液，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺16f(5.17g,白色固体)，产率：97.8％。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1]
第六步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺16f(5.17g,12.5mmol)溶于100mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(50mL,25mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加100mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺16g(4.5g,白色固体)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI)：415.0[M+1]
第七步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺16g(4.5g,10.8mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入10mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺16h(3.36g,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：294.0[M-16]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺16h(3.36g,10.8mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(2.67g,11.8mmol)溶于60mL正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(15mL,86.4mmol)，加热至125℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯16i(4.5g,白色固体)，产率：83.3％。
MS m/z(ESI)：501.1[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯16i(3.19mg,6.38mmol)溶于25mL甲醇中，加入三苯基膦(2.5g,9.57mmol)，80℃下反应1.5小时。反应结束后，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯稀释，以1.0M的稀盐酸调节酸碱度至pH＝4，分液，收集水相，用25％的氢氧化钠水溶液调节酸碱度至pH＝10，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将得到的残留物溶于100mL二氯甲烷中，加入二叔丁基焦碳酸酯(2.09g,9.57mmol)和三乙胺(1.3g,12.76mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯16j(2.776g,白色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：473.9[M-100]
第十步
5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯16j(450mg,0.78mmol)溶于5mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(238mg,6.28mmol)，加热至80℃，反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以20mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸16k(426mg,白色固体)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：545.9[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(5-溴-2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸16k(426mg,0.78mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸16l(348mg,白色固体)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：445.9[M+1]
第十二步
(3R)-6-溴-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸16l(348mg,0.78mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(360mg,0.94mmol)和N,N-二异丙基乙胺(805mg,6.24mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝1:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6-溴-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮16(100mg)，产率：29.9％。
MS m/z(ESI)：427.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16-9.13(d,J＝12.0Hz,1H),8.23-8.19(m,2H),7.08(s,1H),7.03(s,1H),6.15-6.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(s,1H),5.19-5.15(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.41-3.15(m,3H),1.66-1.65(m,6H).
实施例17
(3R)-6-Cyano-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氰基-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18, 11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
(3R)-6-氰基-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18, 11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将(3R)-6-溴-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18, 11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮16(45mg,0.105mmol)、氰化锌(62mg,0.525mmol)、锌粉(0.7mg,0.0105mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(29mg,0.053mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(19.2mg,0.021mmol)溶于5mL N,N-二甲基苯胺中，130℃下反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6-氰基-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮17(10mg)，产率：25.6％。
MS m/z(ESI)：375.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02-9.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.18(m,2H),7.36(s,1H),7.21(s,1H),6.19-6.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(s,1H),5.23-5.19(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.43-3.29(m,3H),1.69-1.66(m,6H).
实施例18
(3R)-6-fluoro-11-(fluoromethyl)-3-methyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氟-11-氟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
5-亚甲基-1,3,2-二氧杂硫环己烷(dioxathiane)-2-氧化物
将2-亚甲基丙烷-1,3-二醇18a溶于100mL四氯化碳中，降温至0℃；将二氯亚砜(50.7g,426mmol)溶于50mL四氯化碳中，0℃下滴加至上述溶液中，0℃下反应1小时。反应结束后，将反应液倒入200mL冰水中，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，依次以饱和盐水(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-亚甲基-1,3,2-二氧杂硫环己烷-2-氧化物18b(28.7g,黄色液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：135.0[M+1]
第二步
1-(5-氟-2-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮14a(33.0g,214mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，分批缓慢加入氢化钠(10.2g,256mmol)，0℃下搅拌0.5小时后，0℃下滴加5-亚甲基-1,3,2-二氧杂硫环己烷-2-氧化物18b(28.7g,214mmol)，自然升温至室温，加热至50℃下反应1小时，继续加热至100℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，以乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮18c(20g,深褐色液体)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI)：225.2[M+1]
第三步
1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(羟甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮18c(20g,89.2mmol)加热至220℃，搅拌反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯溶解，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(羟甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮18d(5.5g,黄色液体)，产率：27.5％。
MS m/z(ESI)：225.2[M+1]
第四步
1-(5-氟-2-(羟甲基)-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-羟基-3-(2-(羟甲基)烯丙基)苯基)乙-1-酮18d(5.5g,24.55mmol)溶于55mL乙腈中，加入单质碘(12.4g,49.1mmol)和碳酸氢钠(8.24g,98.1mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以饱和硫代硫酸钠溶液(200mL×3)洗涤，直至有机相颜色不再变浅，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-(羟甲基)-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18e(5.4g,黄色固体)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]
第五步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-(羟甲基)-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18e(5.4g,15.4mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(2.0g,30.8mmol)，加热至85℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18f(2.9g,褐色粘稠物)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI)：266.0[M+1]
第六步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18f(1g,3.77mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二乙胺基三氟化硫(728mg,4.5mmol)，回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18g(440mg,黄色液体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：268.1[M+1]
第七步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18g(440mg,1.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(400mg,3.3mmol)和钛酸四乙酯(1.51g,6.6mmol)，90℃下回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18h(420mg,黄色粘稠物)，产率：68.9％。
MS m/z(ESI)：371.2[M+1]
第八步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18h(420mg,1.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(6.8mL,3.42mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加10mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18i(420mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：373.1[M+1]
第九步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18i(420mg,1.13mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入5mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺18j(303mg,黄色粘稠物)，产率：100％。MS m/z(ESI)：269.2[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺18j(303mg,1.13mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(255mg,1.13mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9mmol)，加热至130℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯18k(200mg,白色固体)，产率：38.7％。
MS m/z(ESI)：458.3[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯18k(200mg,0.44mmol)溶于5mL甲醇中，加入二叔丁基焦碳酸酯(115mg,0.52mmol)和10％钯碳(100mg,含水50％)，置换氢气3次，插氢气球，室温下反应3小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯18l(232mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
第十二步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯18l(232mg,0.44mmol)溶于5mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝3:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(185mg,4.4mmol)，加热至95℃，反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以20mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸18m(222mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
第十三步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸18m(222mg,0.44mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入4mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应0.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸18n(178mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]
第十四步(3R)-6-氟-11-氟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸18n(178mg,0.44mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(203mg,0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(340.56mg,2.64mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝5:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL二氯甲烷，以饱和盐水(20mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6-氟-11-氟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮18(90mg)，产率：53.2％。MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝9.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.91-6.78(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.38(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),4.96(t,J＝6.5Hz,1H),4.78(q,J＝12.2,11.4Hz,1H),4.66(q,J＝12.4,11.5Hz,1H),3.79(dd,J＝13.0,9.3Hz,1H),3.40(d,J＝16.4Hz,1H),3.29(s,1H),2.96(d,J＝17.1Hz,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例19
(3R)-6-fluoro-11-(hydroxymethyl)-3-methyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氟-11-羟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮18f(500mg,1.89mmol)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(459mg,3.79mmol)和钛酸四乙酯(1.73g,7.59mmol)，90℃下回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将2个反应液合并，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19a(278mg,黄色粘稠物)，总产率：40％。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]
第二步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19a(50mg,0.136mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑(19mg,0.28mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(24mg,0.16mmol)，75℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19b(50mg,黄色粘稠物)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：483.3[M+1]
第三步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19b(50mg,0.1037mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(0.4mL,0.2mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加10mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19c(50mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]
第四步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺19c(1g,2.1mmol)溶于11mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V:V＝10:1)中，加入单质碘(105mg,0.42mmol)，50℃下反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，慢慢加入硫代硫酸钠固体，并搅拌溶解，直至溶液颜色不再变浅，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺19d(黄色粘稠物)，不进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：381.2[M+1]
第五步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺19d和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(489mg,2.17mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.25g,17.44mmol)，加热至130℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯19e(110mg,白色固体)，两步产率：9.2％。MS m/z(ESI)：570.3[M+1]
第六步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯19e(110mg,0.19mmol)溶于5mL甲醇中，加入二叔丁基焦碳酸酯(51mg,0.23mmol)和10％钯碳(50mg,含水50％)，置换氢气3次，插氢气球，室温下反应3小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯19f(122mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：644.3[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯19f(122mg,0.19mmol)溶于7mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝5:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(160mg,3.8mmol)，加热至90℃，反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入20mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸19g(95mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸19g(95mg,0.19mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入5mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应0.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸19h(76mg)，不进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：402.2[M+1]
第九步
(3R)-6-氟-11-羟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸19h(76mg,0.19mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(88mg,0.228mmol)和N,N-二异丙基乙胺(196mg,1.52mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝5:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL二氯甲烷，以水(20mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6-氟-11-羟甲基-3-甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮19(14mg)，产率：18.4％。MS m/z(ESI)：384.1[M+1]
实施例20
(3R,11R)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,11.04,9.019,23]tetracosa-1(22),4,6,8,16(23),17,20-heptaen-15-one
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18 ,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮
第一步
1-(3-乙酰基-5-氟-2-羟基苯基)丙-2-酮
将1-(5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮5a(5g,24mmol)溶于500mL的二氯甲烷中，室温搅拌下，通入臭氧，室温反应6小时，反应完全后，加入三苯基膦淬灭，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3-乙酰基-5-氟-2-羟基苯基)丙-2-酮20a(2g,黄色固体)，产率：39.7％。
MS m/z(ESI)：211.1[M+1]
第二步
(E)-3-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丁-2-烯腈
将氰甲基磷酸二乙酯(6.3g,35.5mmol)溶于100mL四氢呋喃中，降温至0℃，分批加入氢化钠(1.42g,35.5mmol)，0℃下反应1小时后，加入1-(3-乙酰基-5-氟-2-羟基苯基)丙-2-酮20a(5g,23.7mmol)，升至室温，继续反应过夜，反应完全后，将体系倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(E)-3-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丁-2-烯腈20b(1.1g，黄色固体)，产率：18.1％。
MS m/z(ESI)：257.1[M+1]
第三步
2-(7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈
将(E)-3-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丁-2-烯腈20b(1.9g,2.4mmol)溶于50mL二氯甲烷中，室温搅拌下，通入臭氧，室温下继续反应4小时，反应完全后，加入三苯基膦淬灭，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈20c(560mg,类白色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
第四步
(R)-N-((E)-1-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2-(7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈20c(1.2g,5.15mmol)溶于20mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(1.25g,10.3mmol)和钛酸四乙酯(4.7g,20.6mmol)，90℃下回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20d(1.3g,黄色粘稠物)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：337.2[M+1]
第五步
(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20e
(R)-N-((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20f
将(R)-N-((E)-1-(2-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20d(1.3g,3.87mmol)溶于15mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(15mL,7.5mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加10mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20e(300mg,黄色粘稠物)，产率：23.1％；(R)-N-((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20f(530mg,黄色粘稠物)，产率：40.77％。
MS m/z(ESI)：339.0[M+1]
第六步
2-((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈
(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20e(300mg,0.89mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入3mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到2-((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈20g(208mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：235.3[M+1]
第七步
5-(((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将2-((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈20g(208mg,0.89mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(240mg,1.07mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(918mg,7.12mmol)，加热至80℃，反应5小时。将2-((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈20g(1.3g,5.56mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(1.26g,5.6mmol)溶于10mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.74g,44mmol)，加热至80℃，反应5小时。反应结束后，将两次反应液合并，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯20h(678mg,白色固体)，产率：24.8％。
MS m/z(ESI)：424.3[M+1]
第八步
5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((R)-1-((R)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯20h(678mg,1.6mmol)溶于5mL甲醇中，加入二叔丁基焦碳酸酯(419mg,1.92mmol)和兰尼镍(1g)，置换氢气3次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯20i(843mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：528.4[M+1]
第九步
5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯20i(843mg,1.6mmol)溶于12mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝10:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(671mg,15.99mmol)，加热至80℃，反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入50mL水，以1.0M的稀盐酸调节至酸性，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸20j(720mg,黄色粘稠物)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
第十步
5-(((R)-1-((R)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((R)-1-((R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸20j(720mg,1.44mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入8mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到5-(((R)-1-((R)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸20k(574mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：400.1[M+1]
第十一步
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18 ,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮
将5-(((R)-1-((R)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸20k(574mg,1.44mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(665mg,1.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.49g,11.55mmol)溶于11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝10:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，以水(50mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮20(100mg)，产率：18.22％。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.68(m,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,2H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),4.66-4.47(m,1H),3.61(s,2H),3.26(d,J＝22.3Hz,2H),2.88(d,J＝16.2Hz,1H),2.14(s,1H),1.51-1.40(m,3H),1.43-1.34(m,3H).
实施例21
(3R,11S)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,14,18,19,22-pentaazapentacyclo[14.5.2.18,11.04,9.019,23]tetracosa-1(22),4,6,8,16(23),17,20-heptaen-15-one
(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18 ,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮
第一步
2-((R)-7-((S)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈
将(R)-N-((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20f(530mg,1.57mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入4mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到2-((R)-7-((S)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈21a(367mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：235.4[M+1]
第二步
5-(((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将2-((R)-7-((S)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈21a(367g,1.57mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(433mg,1.92mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.62g,12.56mmol)，加热至80℃，反应5小时；将2-((R)-7-((S)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙腈21a(831mg,3.55mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(800mg,3.56mmol)溶于10mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.67g,28.4mmol)，加热至80℃，反应5小时。反应结束后，将两次反应液合并，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯21b(1.0g,白色固体)，产率：46.18％。
MS m/z(ESI)：424.2[M+1]
第三步
5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((R)-1-((S)-2-(氰基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯21b(1.0g,2.36mmol)溶于5mL甲醇中，加入二叔丁基焦碳酸酯(618mg,2.8mmol)和兰尼镍(1g)，置换氢气3次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯21c(1.24g,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：528.3[M+1]
第四步
5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯21c(1.24g,2.36mmol)溶于12mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝10:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(994mg,23.69mmol)，加热至80℃，反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇和四氢呋喃，加入50mL水，以1.0M的稀盐酸调节酸碱度至酸性，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸21d(910mg,黄色粘稠物)，产率：77.27％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
第五步
5-(((R)-1-((S)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((R)-1-((S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸21d(910mg,1.8mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入8mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到5-(((R)-1-((S)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸21e(728mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：400.1[M+1]
第六步
(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18 ,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮
将5-(((R)-1-((S)-2-(2-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸21e(728mg,1.8mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(840mg,2.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.89g,14.65mmol)溶于11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝10:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，以水(50mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,14,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.18,11.04,9.019,23]二十四烷-1(22),4,6,8,16(23),17,20-庚烯-15-酮21(230mg)，产率：33.54％。
MS m/z(ESI)：382.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝6.4Hz,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.05(s,1H),6.96-6.90(m,1H),6.85(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.25-5.06(m,1H),3.75(dt,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.48(dt,J＝13.3,5.5Hz,1H),3.22(d,J＝16.6Hz,1H),3.03(d,J＝16.5Hz,1H),2.17-2.05(m,1H),1.49(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例22
(3R)-6-chloro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tric osa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R)-6-氯-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
1-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮22a(5.1g,30mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-溴-2-甲基丙烯(4.86g,36mmol)和碳酸钾(8.29g,60mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮22b(6.72g,黄色油状物)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：225.0[M+1]
第二步
1-(5-氯-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮22b(6.72g,30mmol)加热至220℃，搅拌反应5.5小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL二氯甲烷溶解，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氯-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮22c(6.72g,红色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：224.9[M+1]
第三步
1-(5-氯-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氯-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯基)乙-1-酮22c(1g,4.46mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入碘代丁二酰亚胺(2g,8.93mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，残余物中加入30mL二氯甲烷溶解，依次用25％亚硫酸氢钠溶液(20mL×2)和饱和盐水(20mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氯-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮22d(1.34g,白色固体)，产率：85.9％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1]
第四步
1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮
将1-(5-氯-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮22d(1.34g,3.82mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(496mg,7.64mmol)，加热至95℃，反应过夜。LC-MS显示反应不完全，115℃下继续反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮22e(1g,黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：265.9[M+1]
第五步
(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮22e(940mg,3.55mmol)溶于20mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(858mg,7.09mmol)和钛酸四乙酯(3.24g,14.2mmol)，75℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯，过滤，将滤液减压浓缩，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22f(360mg,白色固体)，产率：27.7％。
MS m/z(ESI)：368.9[M+1]
第六步
(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22f(360mg,1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(4mL,2mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22g(271mg,白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：371.0[M+1]
第七步
(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22g(271mg,0.73mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入4mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺22h(195mg,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：250.0[M-16]
第八步
5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-胺22h(525mg,1.97mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(443mg,1.97mmol)溶于10mL正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.7mL,15.76mmol)，加热至125℃，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯22i(731mg,黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：456.1[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(2-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯22i(731mg,1.6mmol)溶于10mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(420mg,1.93mmol)和10％钯碳(100mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯22j(350mg,白色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：530.2[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯22j(350mg,0.66mmol)溶于5mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(222mg,5.29mmol)，加热至85℃，反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入15mL乙酸乙酯稀释反应液。以10％柠檬酸水溶液(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸22k(330mg,黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
第十一步
5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸22k(330mg,0.66mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸22l(264mg,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：401.8[M+1]
第十二步
(3R)-6-氯-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04 ,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将5-(((1R)-1-(2-(氨基甲基)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸22l(264mg,0.66mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(304mg,0.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.44mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝1:1)中，35℃下反应4小时。反应结束后，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R)-6-氯-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮22(50mg)，产率：19.8％。
MS m/z(ESI)：384.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18-9.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.13(m,2H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),6.59(s,1H),6.25-6.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.17-5.15(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.43-3.14(m,3H),1.66-1.63(m,6H).
实施例23和实施例24
(2R,14R)-19-fluoro-2,14-dimethyl-16,22-dioxa-3,5,7,8,12-pentaazapentacyclo[12.6.2.24,7.06,10.017,21]tetracosa-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-heptaen-11-one 23
(2R,14R)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮23
(2R,14S)-19-fluoro-2,14-dimethyl-16,22-dioxa-3,5,7,8,12-pentaazapentacyclo[12.6.2.24,7.06,10.017,21]tetracosa-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-heptaen-11-one 24
(2R,14S)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮24
第一步
1-(5-氟-2-羟基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2,3-二羟基苯基)乙-1-酮23a(1.7g,10mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(1.52g,11mmol)，室温下搅拌；将3-溴-2-甲基丙烯(1.35g,10mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，滴加至上述溶液中，加热至50℃下反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(5-氟-2-羟基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮23b(430mg,黄色油状物)，产率：19.1％。
第二步
1-(7-氟-3-(碘甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮
将1-(5-氟-2-羟基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)乙-1-酮23b(130mg,0.58mmol)和碳酸氢钠(97mg,1.16mmol)溶于5mL乙腈中，加入碘单质(176mg,0.7mmol)，60℃下反应4小时；升温至85℃下，继续反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，慢慢加入硫代硫酸钠固体，并搅拌溶解，直至溶液颜色不再变浅，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(7-氟-3-(碘甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮23c(190mg,淡黄色固体)，产率：93.6％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1]
第三步
1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮
将1-(7-氟-3-(碘甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮23c(190mg,0.54mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(71mg,1.09mmol)，加热至75℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮23d(143mg)，产率：98％。MS m/z(ESI)：266.2[M+1]
第四步
(R)-N-((E)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-酮23d(143mg,0.54mmol)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(131mg,1.08mmol)和钛酸四乙酯(492mg,2.16mmol)，85℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23e(90mg,黄色液体)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：369.0[M+1]
第五步
(R)-N-((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23e(90mg,0.24mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(1mL,0.48mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23f(90mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：371.4[M+1]
第六步
(1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-胺
将(R)-N-((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23f(90mg,0.24mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到(1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-胺23g(65mg,白色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：267.0[M+1]
第七步
5-(((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将(1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙-1-胺23g(65mg,0.24mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1j(55mg,0.24mmol)溶于5mL的正丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，加热至130℃，反应6小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯23h(50mg,黄色粘稠物)，产率：45.87％。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]
第八步
5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-(((1R)-1-(3-(叠氮基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯23h(50mg,0.1098mmol)溶于3mL甲醇中，依次加入二叔丁基焦碳酸酯(29mg,0.13mmol)和10％钯碳(10mg,含水50％)，置换氢气三次，插氢气球，室温下反应过夜。反应结束后，垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯23i(58mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
第九步
5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯23i(58mg,0.11mmol)溶于4mL乙醇、四氢呋喃和水(V:V:V＝2:1:1)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(41mg,1.1mmol)，加热至85℃，反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入5mL乙酸乙酯稀释反应液。以10％柠檬酸水溶液(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸23j(55mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：502.1[M+1]
第十步
5-(((1R)-1-(3-(氨基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-(((1R)-1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸23j(55mg,0.11mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到5-(((1R)-1-(3-(氨基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸23k(44mg,黄色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：402.2[M+1]
第十一步
(2R,14R)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮23
(2R,14S)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮24
将5-(((1R)-1-(3-(氨基甲基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸23k(44mg,0.11mmol)、五氟苯基二苯基磷酸酯(51mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(114mg,0.88mmol)溶于4mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝3:1)中，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL水，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(2R,14R)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮23(10mg)，产率：23.8％；(2R,14S)-19-氟-2,14-二甲基-16,22-二氧杂-3,5,7,8,12-五氮杂五环[12.6.2.24,7.06,10.017,21]二十四烷-1(20),4,6(10),8,17(21),18,23-庚烯-11-酮24(4.1mg)，产率：9.3％。
23
MS m/z(ESI)：384.1[M+1]
24
MS m/z(ESI)：384.1[M+1]
实施例25
(3R,11R)-16-amino-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15(22),16,19-heptaen-14-one
(3R,11R)-16-氨基-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
第一步
2-((7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将1-(5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙-1-酮5b(33.4g,100mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐25a(22g,120mmol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，145℃下反应6小时。反应结束后，加入1L水，以乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮25b(22g,白色固体)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI)：354.1[M+1]
第二步
(R)-N-((E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2-((7-乙酰基-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮25b(21.3g,60mmol)溶于250mL四氢呋喃中，依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1b(14.6g,120mmol)和钛酸四乙酯(54.7g,240mmol)，75℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25c(21.4g,黄色固体)，产率：78.2％。
MS m/z(ESI)：457.1[M+1]
第三步
(R)-N-((R)-1-((R)-2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((E)-1-(2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25c(21.4g,47mmol)溶于250mL四氢呋喃中，滴加9-硼双环[3,3,1]-壬烷(188mL,94mmol,0.5mol/L)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL甲醇淬灭，减压浓缩，得到(R)-N-((R)-1-((R)-2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25d(4.5g,黄色稠状物)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：459.2[M+1]
第四步
(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((R)-1-((R)-2-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25d(4.5g,10mmol)和水合肼(2.5g,50mmol)溶于100mL乙醇中，回流反应2小时。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇(50mL×3)洗涤，将滤液减压浓缩后，加入500mL水，以乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25e(2.9g,黄色油状物)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：329.1[M+1]
第五步
(((R)-7-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-N-((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺25e(2.9g,8.84mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入二叔丁基焦碳酸酯(2.1g,9.7mmol)和三乙胺(2.4mL,17.68mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入300mL水，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(((R)-7-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯25f(1.4g,黄色油状物)，产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：329.0[M-100]
第六步
(((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(((R)-7-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯25f(1.4g,3mmol)和单质碘(152mg,0.6mmol)溶于15mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V:V＝4:1)中，50℃下反应3小时。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯25g(0.9g,黄色油状物)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：325.1[M+1]
第七步
2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯
将(((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯25g(3.7g,11.41mmol)，2-氨基-5-(对甲苯磺酰氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯25h(4.61g,11.41mmol，根据公开专利WO 2019023417A1制得)和N,N-二异丙基乙胺(11.79g,91.25mmol)溶于35mL叔丁醇中，加热至100℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯25i(2.4g,黄色泡沫状固体)，产率：37.8％。
MS m/z(ESI)：557.1[M+1]
第八步
2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯25i(2.4g,4.31mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入10mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸25j(1.73g,黄色稠状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：401.1[M+1]
第九步
(3R,11R)-16-氨基-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮
将2-氨基-5-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸25j(1.73g,4.32mmol)溶于30mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝5:1)中，加入五氟苯基二苯基磷酸酯(1.99g,5.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.47g,34.56mmol)，室温下反应2小时。反应结束后，加入100mL二氯甲烷,体系用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11R)-16-氨基-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮25(700mg)，产率：42.37％。
MS m/z(ESI)：383.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝9.7Hz,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),6.71(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.09(d,J＝7.4Hz,1H),4.90(ddd,J＝7.0,5.0,2.0Hz,1H),3.75(dd,J＝13.1,9.8Hz,1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),3.18(d,J＝13.1Hz,1H),3.00(d,J＝16.8Hz,1H),1.58(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例26
(3R,11R)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,21,22-pentaazapentacyclo[13.5.2.18,11.04,9.018,22]tricosa-1(21),4,6,8,15,17,19-heptaen-14-one
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,21,22-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15,17,19-庚烯-14-酮
第一步
6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将(((R)-7-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯25g(500mg,1.54mmol)，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯26a(417.33mg,1.85mmol)和氟化钾(447.76mg,7.71mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加热至120℃反应过夜。反应结束后，加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯26b(230mg,黄色泡沫状固体)，产率：29.1％。
MS m/z(ESI)：514.3[M+1]
第二步
6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
将6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯26b(230mg,0.447mmol)溶于7mL乙醇、四氢呋喃和水的混合溶剂(V:V:V＝5:1:1)中，加入一水合氢氧化锂(187.92mg,4.48mmol)，加热至85℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，加100mL水，用1M稀盐酸调至酸性，以乙酸乙酯(100mL)萃取，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸26c(217mg,黄色稠状物)，产率：99.8％。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
第三步
6-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
将6-(((R)-1-((R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸26c(217mg,0.447mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入0.11mL的盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品6-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸26d(172mg,黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
第四步
(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,21,22-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15,17,19-庚烯-14-酮
将6-(((R)-1-((R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸26d(172mg,0.447mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂(V:V＝5:1)中，加入五氟苯基二苯基磷酸酯(205mg,0.535mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.461mg,3.57mmol)，室温下反应2小时。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，用饱和盐水(50mL×3)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,21,22-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15,17,19-庚烯-14-酮26(80mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝9.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.88-7.72(m,2H),6.86-6.73(m,3H),4.89-4.74(m,1H),3.93(dd,J＝13.5,9.6Hz,1H),3.33-3.25(m,2H),3.06(d,J＝16.9Hz,1H),1.63(s,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H).
生物学评价
测试例1本发明化合物对TRKA、TRKB、TRKC、TRKA(G595R)、TRKA(G667C)和TRKC(G623R)激酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源NTRK家族激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定NTRK激酶介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反映化合物对NTRK激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源野生型NTRK蛋白购于Carna bioscience(货号分别为TRKA #08-186，TRKB#08-187，TRKC#08-197)，重组人源突变型NTRK蛋白购于SignalChem(货号分别为TRKA G595R#N16-12BG-10，TRKA G667C#N16-12CG-10，TRKCG623R#N18-12CH-10)。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.004nM。使用梯度稀释的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，A600311)测定每个NTRK蛋白的ATP Km值浓度，依据获得的Km值，设定反应体系中ATP的浓度分别为TRKA100μM，TRKB 10μM，TRKC 50μM，TRKA(G595R)7μM，TRKA(G667C)1μM和TRKC(G623R)100μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的对应NTRK蛋白，并在室温下孵育5-10分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定各孔在激发波长为304nm，发射波长为620nM和665nM的荧光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对TRK酶活性抑制的IC50数据
结论：本发明的化合物对野生型和突变型的TRKA、TRKB和TRKC均有较好的抑制作用。
测试例2本发明化合物对BAF3 LMNA-TRKAWT和BAF3 LMNA-TRKAG667C细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对细胞增殖的影响。BAF3细胞购于国家实验细胞资源共享服务平台(北京总部)。针对TRKA，使用BAF3细胞构建BAF3 LMNA-TRKAWT和BAF3LMNA-TRKAG667C三株稳转细胞系。使用上述三株细胞系进行化合物抑制细胞活性测定，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。培养在37℃，5％CO2培养箱内。细胞活性通过Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在1μM-0.15nM。将处于对数生长期的细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入50μL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对BAF3 LMNA-TRKAWT和BAF3 LMNA-TRKAG667C活性抑制的IC50数据
结论：本发明的化合物对BAF3 LMNA-TRKAWT和BAF3 LMNA-TRKAG667C稳转细胞系具有显著增殖抑制作用。
测试例3本发明化合物对BAF3 LMNA-TRKAG595R细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对细胞增殖的影响。BAF3细胞购于国家实验细胞资源共享服务平台(北京总部)。针对TRKA，使用BAF3细胞构建BAF3 LMNA-TRKAG595R稳转细胞系。使用上述细胞系进行化合物抑制细胞活性测定，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。培养在37℃，5％CO2培养箱内。细胞活性通过CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在1μM-0.15nM。将处于对数生长期的细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入50μL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表3。
表3本发明化合物对BAF3 LMNA-TRKAG595R活性抑制的IC50数据
结论：与repotrectinib相比，本发明的化合物对BAF3 LMNA-TRKAG595稳转细胞系具有显著增殖抑制作用。化合物8和25对于BAF3 LMNA-TRKAG595稳转细胞系的抑制作用为repotrectinib的2.9～4.1倍，具有意料不到的抑制效果。
测试例4本发明化合物对ALK激酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源ALK激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定ALK激酶介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反映化合物对ALK激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源ALK购于SignalChem(货号为ALK#A19-11G-10)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.004nM。使用梯度稀释的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，A600311)测定每个ALK蛋白的ATP Km值浓度，依据获得的Km值，设定反应体系中ATP的浓度分别为ALK1μM，ALK(G1202R)10μM和ALK(L1196M,G1202R)25μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的对应ALK蛋白，并在室温下孵育5-10分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链霉亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值，见表4。
表4本发明化合物对ALK酶活性抑制的IC50数据
结论：与repotrectinib相比，本发明的化合物对ALK均有较好的抑制作用。化合物8和25对于ALK抑制作用为repotrectinib的4.7～4.9倍，具有意料不到的抑制作用。
测试例5本发明化合物对ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)激酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定ALK激酶介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反映化合物对ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)均购于SignalChem(货号分别为ALK(G1202R)#A19-12HG-10，ALK(L1196M,G1202R)#A19-12NG-10)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.004nM。使用梯度稀释的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，A600311)测定每个ALK蛋白的ATP Km值浓度，依据获得的Km值，设定反应体系中ATP的浓度分别为ALK(G1202R)10μM和ALK(L1196M,G1202R)25μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的对应ALK蛋白，并在室温下孵育5-10分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链霉亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值，见表5。
表5本发明化合物对ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)激酶活性抑制的IC50数据
结论：本发明的化合物对ALK(G1202R)和ALK(L1196M,G1202R)激酶均有较好的抑制作用。
测试例6本发明化合物对ROS1和ROS1(G2032R)激酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源ROS1激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定ROS1激酶介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反映化合物对ROS1激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源ROS1和ROS1(G2032R)均购于SignalChem(货号分别为ROS1#R14-11G-10，ROS1(G2032R)#R14-12BG-10)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.004nM。使用梯度稀释的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，A600311)测定每个ROS1蛋白的ATP Km值浓度，依据获得的Km值，设定反应体系中ATP的浓度分别为ROS1 1μM和ROS1(G2032R)0.5μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的对应ROS1蛋白，并在室温下孵育5-10分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链霉亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPadPrism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表6。
表6本发明化合物对ROS1酶活性抑制的IC50数据
结论：本发明的化合物对ROS1和ROS1(G2032R)激酶均有较好的抑制作用。
测试例7本发明化合物对H2228(人肺癌细胞)和KARPAS-299(人间变性大细胞淋巴瘤细胞)细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对细胞增殖的影响。H2228细胞(含有EML4-ALK融合)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，KARPAS-299细胞(含有NPM-ALK融合)购于南京科佰生物科技有限公司。使用上述两株细胞系进行化合物抑制细胞活性测定，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素，100μg/mL链霉素和1mM Sodium Pyruvate的RPMI1640培养基中。培养在37℃，5％CO2培养箱内。细胞活性通过LuminescentCell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10μM-1.5nM。将处于对数生长期的细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入50μL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表7。
表7本发明化合物对H2228和KARPAS-299活性抑制的IC50数据
结论：本发明的化合物对H2228细胞和KARPAS-299细胞均有较好的抑制增殖作用。
测试例8本发明化合物ICR小鼠药代动力学研究
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定小鼠静脉注射或灌胃给予repotrectinib和本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
repotrectinib，实施例5化合物，实施例8化合物和实施例25化合物。
ICR小鼠，雄性，29.0～33.8g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。
动物质量合格证号：33000800001184。
2.2药物配制
静脉注射组：称取适量药物，加入DMA:30％Solutol HS-15:Saline＝10:10:80(v/v/v)，配置最终配置浓度为0.2mg/mL。
口服灌胃组：称取适量药物，加入适量羧甲基纤维素钠(CMC-Na，含0.5％Tween80)中，涡旋振荡、超声制备0.5mg/kg悬浮液。
2.3给药
ICR小鼠，每个待测化合物分为静脉注射组(每组9只)和灌胃组(每组9只)，禁食过夜后分别眼眶静脉注射给药(给药剂量1mg/kg，给药体积5mL/kg)和灌胃给药(给药剂量5mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
用LC-MS/MS测定不同化合物静脉注射和灌胃给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物和阳性对照的药代动力学参数如表8所示。
表8药代动力学参数结果
备注：N/A表示无相关结果
结论：本发明实施例5化合物、实施例8化合物和实施例25化合物与repotrectinib相比，Cmax和AUC0-∞明显增加，清除率降低，生物利用度明显提高，药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质。特别是实施例8化合物与repotrectinib相比，实施例8化合物的Cmax、Auc0-∞和生物利用度分别是repotrectinib的14.7倍、10.6倍和4.1倍，充分说明本发明通式(I)中环B为苯并杂环基时，对于化合物的药代吸收具有更加显著的改善，本发明化合物具有药代动力学优势。
备注：repotrectinib根据专利申请WO2017007759制备而得，具体结构如下：

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
环A选自：
环B选自：
每个R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3选自氢原子；
L1选自-NH-CH(CH3)-；
L2选自-(CRdRe)n-；
Rd选自氢原子；
Re选自氢原子；
n为1，2或3；
p为1，2或3；且
q为1，2或3；
其中，所述通式(I)所示的化合物不为以下化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)或(V)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：
G1和G2相同或不同，各自独立地选自键、-(CRhRi)-或-O-；
Rh和Ri选自氢原子；
每个R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、氨基或C1-6烷基；
RB选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个羟基、卤素或C1-6烷氧基的取代基所取代；
RD和RE相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；且
L2、R3的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢原子、氰基、氨基、F、Cl、Br或甲基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中RB选自氢原子、甲基、氟代甲基、羟甲基或甲氧基甲基。
5.根据权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：L2、G1、G2、R1～R3、RB、RD和RE的定义如权利要求2中所述。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用的盐，其中：
L2选自-(CRdRe)n-；
Rd选自氢原子；
Re选自氢原子；且
n为1，2或3。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
8.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如权利要求1中所述。
9.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
通式(If)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rj选自C1-6烷基；
环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如权利要求1中所述。
10.一种通式(IA)所述的化合物，
其中：环A、环B、R1～R3、L1、L2、p和q的定义如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述的化合物选自：
12.一种根据权利要求10所述的通式(IA)化合物的制备方法，所述方法包括：
通式(Ic)化合物在二叔丁基焦碳酸酯存在下，氢气和催化剂条件下反应，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物在碱性条件下水解，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物进一步脱去保护基PG，得到通式(IA)化合物；
其中：
R3选自氢原子；
Rj选自C1-6烷基；
PG为叔丁氧基羰基；
环A、环B、R1～R2、L1、L2、p和q的定义如权利要求10中所述。
13.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
14.根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，其中所述的癌症为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤或肾癌。
15.根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染的药物中的用途，其中所述的癌症为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部肿瘤或肾癌。
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