CN115611923A - Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN115611923A CN202210755077.4A CN202210755077A CN115611923A CN 115611923 A CN115611923 A CN 115611923A CN 202210755077 A CN202210755077 A CN 202210755077A CN 115611923 A CN115611923 A CN 115611923A
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Abstract

本发明涉及式(I)所述化合物，其互变异构体、氘代物或药用盐，其制备方法，含有该化合物的药用组合物，及其作为治疗和/或预防由KRAS介导的疾病的药物中的应用。

Description

KRAS G12D抑制剂及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS抑制活性，特别是KRAS G12D抑制活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见，例如G12C、G12D或G12V。
目前针对KRAS突变的药物研发是当前新药研究热点之一。KRAS G12C抑制剂AMG510(WO2018217651A1)和MRTX849(WO2019099524A1)已进入后期临床阶段；而MIRATI在G12D抑制剂(WO2021041671A1)研发上进展领先。
基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和KRAS基因突变在人类癌症中的普遍性，KRAS一直是药物开发人员关注的靶点。尽管己在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的KRAS Gl2D突变蛋白抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中基于KRAS Gl2D突变蛋白抑制剂缺乏的问题，而提供了一种通式(I)所示的化合物及其应用。本发明提供的通式(I)所示的化合物对KRAS Gl2D突变蛋白具有良好的抑制作用。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure BDA0003722197100000011
其中，
R1选自C4-12环烷基、-NH-C4-12环烷基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基以单环、螺环、桥环或并环形式存在；R1任选地进一步被1-4个R1a取代，其中每个R1a独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基、C1-6羟基烷基、C1-6醛基、C1-6氨基烷基、-N(Ra)2、-C(＝NH)NH2、-C(＝NCH3)NH2、-(CH2)0-3CO2Ra、-CO2N(Ra)2或5-6元杂芳基、-(CH2)0-3C(＝O)(CH2)0-3N(Ra)2、
Figure BDA0003722197100000021
Figure BDA0003722197100000022
所述Ra独立地选自H或C1-6烷基；
X1选自-O-C0-3亚烷基-、-S-C0-3亚烷基-、-NH-C0-3亚烷基-或C1-3亚烷基，所述X1任选地被选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基的取代基所取代；
X2选自-O-C0-3亚烷基-、-S-C0-3亚烷基-、-NH-C0-3亚烷基-或C1-3亚烷基，所述X2任选地被选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基的取代基所取代；
R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；
所述R2a独立地选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、
Figure BDA0003722197100000023
-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)任选地进一步被1-4个选自H、＝O、＝S、卤素、羟基、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代，每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或-OR4a，所述R4a选自C1-6烷基或C3-8环烷基，R4a任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R5选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或6-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或6-12元杂芳基任选地进一步被一个或多个R5a取代；R5a独立地选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-N(Rc)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-S(Rc)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORc、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rc)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)任选地进一步被1-4个选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-N(Rc)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-S(Rc)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORc、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rc)2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代，每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
X3选自CRd或N，Rd选自H、卤素、氰基或C1-6烷基；
R6选自H、卤素或C1-6烷基；
且当X3为N时，
Figure BDA0003722197100000031
不为
Figure BDA0003722197100000032
一些实施方式中，式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐选自通式(IA)：
Figure BDA0003722197100000033
其中，R2-R6、X3同式(I)所定义。
一些实施方式中，一种通式(IA)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其中，所述R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；所述R2a独立地选自-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)，
Figure BDA0003722197100000041
优选地，所述R2a独立地选自-N(Rb)2，3-12元含N杂环基，
Figure BDA0003722197100000042
Figure BDA0003722197100000043
所述3-12元含N杂环基可任意进一步被1-4个选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb的取代基所取代，其中，每个Rb独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。
一些实施方式中，一种通式(IA)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其中，所述R5选自C6-12芳基或6-12元杂芳基，优选自
Figure BDA0003722197100000044
一种通式(IB)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，
Figure BDA0003722197100000045
其中，所述R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；所述R2a独立地选自-N(Rb)2，3-12元含N杂环基，
Figure BDA0003722197100000046
所述3-12元含N杂环基可任意进一步被1-4个选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb的取代基所取代，其中，每个Rb独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述X3选自CRd或N，每个Rd选自H或卤素；
所述R5选自芳基或杂芳基，优选自
Figure BDA0003722197100000051
一些实施方式中，一种通式(IB)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其中，所述R2a选自
Figure BDA0003722197100000052
Figure BDA0003722197100000053
一些实施方式中，式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐选自：
Figure BDA0003722197100000061
Figure BDA0003722197100000071
Figure BDA0003722197100000081
Figure BDA0003722197100000091
本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括(I)所示化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，任选地进一步包括药学上可接受的辅料。
本发明提供了结构式(I)所示化合物、其互变异构体、氘代物或可药用盐、或其药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗和/或预防由KRAS介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由KRAS介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述KRAS介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，
“C1-6烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上是指两个C-H键替换为亚烷基与化合物其余部分的连接点的烷烃。类似的，C1-3亚烷基中的“C1-3”是指含有1、2或3个碳原子的亚烷基，包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
术语“卤代烷基”是指一个或多个H已经被卤素原子置换的烷基。
术语“氧代”或“氧代基”是指呈二价取代基形式的氧原子，其与C连接时形成羰基，其与杂原子连接时形成亚砜基或砜基或N-氧化物基团。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选C6-12芳基，更优选芳基为C6-10的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”是指具有至少一个含有杂环子的环化烷基或环化烯基的环系统，所述杂原子选自N、O和/或S。所述杂环基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。杂环基可以经由成环碳原子或成环杂原子与化合物其他部分相连接。优选3-12元杂环基，3-12元杂环基中的“3-12元”是指含有3-14个C、N、O或S的成环原子组成的杂环基；更优选3-8元杂环基，更更优选3-6元杂环基。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指具有至少一个杂原子的单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)芳香族杂环，所述杂原子选自N、O和/或S，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。优选5-12元杂芳基，其中5-12元杂芳基中的“5-12元”是指含有5-12个C、N、O或S的成环原子组成的杂芳基。更优选的是5-10元杂芳基；更更优选的是5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有至少一个环化烷基的环系统。优选C3-12环烷基，其中的“C3-12”是指环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环原子。环烷基可以包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。一些实施例中环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基等；所述环烷基还可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-6烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-表示该连接基团为键。
术语“药用盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、氯普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氢碘酸、高氯酸、环己氨磺酸、水杨酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药用盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药用盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药用盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的辅料组成的混合物可以被解释为表示该药物组合物包括“一种或多种”药学上可接受的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药用盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
具体实施方式
合成方案：
Figure BDA0003722197100000141
步骤A：化合物I-1在碱性条件下如DIEA等，与化合物R1-PG经过取代反应得到化合物I-2，PG为保护基团；
步骤B：化合物I-2在碱性条件下如DIEA等，与化合物
Figure BDA0003722197100000142
经过取代反应得到化合物I-3；
步骤C：化合物I-3与
Figure BDA0003722197100000143
在钯催化剂作用下如SphosPdG2，经过Suzuki偶联反应得到化合物I-4；
步骤D：化合物I-4在酸性条件下如TFA，脱除保护基PG即可得到目标产物I-5。
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
CDI：羰基二咪唑；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DCM:二氯甲烷；
Dioxane：二氧六环；
ESI-MS：电喷雾电离质谱；
MeOH：甲醇；
POCl3：三氯氧磷；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
DPPA：叠氮磷酸二苯酯；
EA：乙酸乙酯；
PE：石油醚；
t-BuOH：叔丁醇；
Tol：甲苯；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
ACN：乙腈；
SphosPdG2：氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
Pre-HPLC：制备高效液相；
Pre-TLC：制备薄层板。
中间体M的合成：
Figure BDA0003722197100000151
步骤1：化合物M-1的合成
在室温下，依次加入2-氯-3-氟-吡啶-4-羧酸(54.00g)，甲苯(390.00mL)，叔丁醇(390.00mL)，三乙胺(128.27mL)，粉末状4A分子筛(90.00mL)(预活化)，氮气保护下，保温回流半小时(内温87℃)。再自然冷却至室温，然后加入DPPA(99.44mL)，升温至回流，保温反应5小时。将反应混合物冷却至40℃以下，然后加入EA 500mL稀释；继续冷却至室温，硅藻土助滤，将加入的分子筛过滤除去；并用EA 1500mL多次漂洗滤渣、抽干；收集滤液，依次用水700mL，饱和食盐水700mL洗涤、分液；无水硫酸钠干燥有机相；过滤，除干燥剂，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化(PE/EA＝30:1～20:1)，浓缩洗脱液，最终得到目标产物M-1(68.2g，产率89.88％)。ESI-MS m/z:247.1[M+H]+。
步骤2：化合物M-2的合成
在室温下，将化合物M-1(65.00g)溶于CH3CN(82.00mL)中，水浴冷却，慢慢加入盐酸(4M in dioxane)(38.43g)，室温搅拌反应约16小时，白色固体析出，呈悬浮态。将反应混合物过滤，并用乙腈少量漂洗滤饼，抽干，丢弃滤液。收集滤饼，加入到700mL饱和碳酸氢钠水溶液和700mL乙酸乙酯的混合物中，碱化，萃取、分液；水相再用乙酸乙酯350mL萃取，分液；合并乙酸乙酯相，加入饱和氯化钠水溶液300mL洗涤、分液；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，除干燥剂，浓缩得到目标产物M-2(36.3g，产率94.0％)。ESI-MS m/z:147.1[M+H]+。
步骤3：化合物M-3的合成
在室温下，将化合物M-2(36.00g)溶于乙腈(180.00mL)中，NIS(66.32g)和对甲苯磺酸(2.12g)加入其中，氮气保护下，加热保温70℃反应。反应液冷却至50℃，加入水900mL，有粉白色固体粉末析出，打浆半小时；过滤，并用水漂洗滤饼，抽干。收集滤饼，加入乙酸乙酯1200mL溶解完全，然后依次用饱和亚硫酸钠水溶液350mL，洗涤两次，再用饱和食盐水350mL洗涤、分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到目标产物M-3(63.2g，产率94.43％)。ESI-MS m/z:272.9[M+H]+。
步骤4：化合物M-4的合成
在室温下，将化合物M-3(57.50g)溶于DMF(22.00mL)中，氰化锌(32.22g)、四三苯基膦钯(12.19g)和粉末状
Figure BDA0003722197100000161
分子筛(20.00mL)加入其中，在氮气氛围中，加热保温100℃反应约7小时。撤去油浴，自然冷却至室温，等待后处理。硅藻土助滤，将反应混合物过滤，抽干；收集滤液，60～70℃浓缩，得到淡黄色固体粗品。滤渣用乙酸乙酯500mL漂洗抽干；收集漂洗液，合并到粗品中，再次浓缩至无液体被蒸馏出；加入乙酸乙酯700mL溶解浓缩所得到固体粗品，然后用每次用饱和氯化钠250mL，洗涤3次，分液。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到淡黄色固体，加入PE/EA＝3/1混合物160mL，打浆半小时，过滤、抽干。收集滤饼，45℃水浴，浓缩，再高真空油泵抽拉至恒重；最终得到目标产物M-4(36.1g，产率99.7％)。ESI-MS m/z:172.0[M+H]+。
步骤5：化合物M-5的合成
在室温下，500mL的单口烧瓶中，加入浓硫酸(61.37mL)，冰水浴冷却至10℃以下，分批加入化合物M-4(39.30g)，加毕，搅拌10分钟，在氮气氛围中，用油浴保温60℃，反应约1小时。反应液冷却至室温，然后小心地加入到1100mL的冰水混合物中，稀释淬灭，有少量黄色固体析出。搅拌10分钟后，过滤；收集滤饼，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，打浆20分钟，再次过滤，收集两次滤液，合并；然后慢慢加入碳酸钠固体，调pH约等于7，有类白色固体粉末析出。搅拌半小时，过滤、抽干；每次用水100mL漂洗滤饼、抽干，共漂洗2次。收集滤饼，放入真空烘箱中，55℃烘干至恒重得到目标产物M-5(33.6g，产率77.37％)。ESI-MS m/z:190.0[M+H]+。
步骤6：化合物M-6的合成
在室温下，加入四氢呋喃(470.00mL)，氮气置换后，微氮气流保护下，加入氢化钠(10.00g)，用油浴加热，保温40～45℃，搅拌15分钟；然后分批加入化合物M-5(18.95g)，加毕，保温机械搅拌20分钟后，然后小心地分批加入CDI(24.31g)，加毕，搅拌15分钟后，油浴加热升温，保温回流反应。反应液用冰水浴，冷却至10℃以下，然后加入饱和氯化铵水溶液500mL，有浅黄色固体析出，加入水1000mL；然后转移至5L烧杯中，补加水3000mL；搅拌1小时，过滤，抽干；收集滤饼，放入真空烘箱中，50～55℃干燥至恒重得到目标产物M-6(18.3g，产率84.93％)。ESI-MS m/z:216.0[M+H]+。
步骤7：化合物M-7的合成
在室温下，将化合物M-6(18.00g)和DIEA(36.00mL)溶于POCl3(180.00mL)中，氮气氛围下，加热保温100℃反应约2.5小时。减压浓缩除去三氯氧磷，并用DCM 100mL带2次；用400mL二氯甲烷溶解浓缩残留物，然后滴加入到500mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，用冰水冷却；搅拌15分钟后，分液；水相，再用二氯甲烷300mL萃取、分液；合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠水溶液300mL洗涤、分液；无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(PE/EA＝90/10～75/25)得到目标产物M-7(10.95g，产率51.94％)。ESI-MS m/z:251.9[M+H]+。
步骤8：化合物M的合成
在室温下将化合物M-7(10.50g)和DIEA(17.18mL)溶于DCM(120.00mL)中，水浴冷却，分批加入叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(9.27g)，然后室温搅拌反应约10分钟。补加二氯甲烷120mL，依次用100mL水，100mL饱和氯化钠水溶液洗涤、分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱(PE/EA＝90/10～75/25)及打浆纯化(40mLEA+160mL PE)得到目标中间体M(15.9g，产率89.26％)。
实施例1：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
Figure BDA0003722197100000181
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，在反应瓶中加入中间体M(220.00mg)，5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛烷(103.72mg)，DIEA(0.25mL)，CH3CN(4.00mL)，40℃反应1h。将反应混合物直接浓缩，加入DCM和水萃取，有机相干燥，浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM:MeOH:氨水＝20:1:0.2)分离纯化得到目标产物1-1(120.00mg，产率45.09％)。ESI-MS m/z:518[M+H]+。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将上述化合物1-1(120.00mg)，二甲基叔丁基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)萘-2-基]氧基硅烷(178.05mg)，SphosPdG2(16.69mg)，磷酸钾(147.48mg)溶于1,4-二氧六环(3.00mL)和水(0.40mL)的混合溶液中，氮气置换后，氮气保护下95℃反应2h。加EA和水萃取，有机相干燥，浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM:MeOH:氨水＝20:1:0.2)分离纯化得到目标产物1-2(100.00mg，产率58.35％)。ESI-MS m/z:740[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将化合物1-2(95.00mg)和三乙胺三氢氟酸盐(0.21mL)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，室温反应0.5h。将反应液直接浓缩即可得到目标产物1-3的粗品(120.00mg)。ESI-MSm/z:626[M+H]+。
步骤4：化合物1的合成
在室温下，将上一步的粗品1-3(80.00mg)溶于DCM(1.00mL)和三氟乙酸(1.00mL)的混合溶液中，室温反应0.5h。将反应液直接浓缩，浓缩物中加入DCM和MeOH溶解，冰浴下加碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用DCM萃取，有机相干燥，浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM:MeOH:氨水＝10:1:0.1)和Pre-HPLC分离纯化得到目标产物1(55.00mg，产率81.88％)。ESI-MS m/z:526[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,3.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.30-7.13(m,3H),4.68(d,J＝12.5Hz,2H),4.43(d,J＝9.7Hz,2H),4.19-4.03(m,4H),3.80(d,J＝13.8Hz,2H),2.92(s,2H),2.58(s,3H),2.27-2.17(m,2H),2.09(d,J＝10.4Hz,4H),1.90(dd,J＝17.3,9.9Hz,2H)。
实施例2：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(5-(吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
Figure BDA0003722197100000191
步骤1：化合物2-1的合成
将原料5-氧代-2-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(200mg)溶解在DCM中(2mL)，然后加入TFA(1.32mL)，室温反应0.5h。取样检测显示都转化为产物了。浓缩，得到目标产物2-1(110mg,产率98.9％)。ESI-MS m/z:126[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
在反应瓶中加入中间体M(280mg)，加ACN(5mL)溶解，然后加入2-1(110mg)和DIEA(0.73mL)，70℃下反应1h。取样检测显示都转化为产物了。冷却，然后加水，EA萃取，干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化(EA:PE＝1:5)得到目标产物2-2(450mg，产率98.1％)。ESI-MS m/z:517[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
在反应瓶中加入上述产物2-2(450mg)，加1,4-Dioxane(5mL)和H2O(1mL)溶解，然后加入原料叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环芳烃-2-基)萘-2-基)氧基)硅烷(501.86mg)和K3PO4(554.27mg)，最后加入sphos-Pd-G2(62.61mg)，N2置换3遍，在85℃下反应2h。将反应混合物冷却，然后加水，EA萃取，干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化(EA:PE＝1:3)，得到目标产物2-3(580mg，产率90.2％)。ESI-MS m/z:739[M+H]+。
步骤4：化合物2-4的合成
在反应瓶中加入上述产物2-3(580mg)，加MeOH(30mL)溶解，再加入四氢吡咯(25.99mg)，室温下搅拌0.5h。再加入NaBH3CN(45.92mg)，室温下反应过夜。向反应混合物中加水，EA萃取，干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:15)，得到目标产物2-4(150mg，产率77.5％)。ESI-MS m/z:794[M+H]+。
步骤5：化合物2-5的合成
在反应瓶中加入上述产物2-4(150mg)，加入THF(3mL)溶解，再加3HF·TEA(0.62mL)，室温反应0.5h。取样检测显示原料基本上都转化为产物了，浓缩，得到目标产物2-5(100mg，产率77.8％)。ESI-MS m/z:680[M+H]+。
步骤6：化合物2的合成
在反应瓶中加入上述化合物2-5(100mg)，加DCM(2mL)溶解，再加TFA(0.22mL)。室温下反应0.5h。取样检测显示原料大部分都转化为产物了，先将溶剂旋干，冷却，然后加水，EA萃取，干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:10)，得到目标产物2(80mg，产率93.8％)。ESI-MS m/z:580[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(dd,J＝14.6,6.6Hz,2H),4.67-4.49(m,1H),4.30(dd,J＝25.7,10.6Hz,3H),3.93(d,J＝19.8Hz,1H),3.74(d,J＝8.9Hz,1H),3.48-3.37(m,4H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),2.67(s,2H),2.54(d,J＝49.0Hz,3H),1.97-1.82(m,2H),1.79-1.47(m,12H)。
实施例3：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-(二甲氨基)-2-氮杂螺环[3.4]辛-2-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
Figure BDA0003722197100000211
步骤1：化合物3-1的合成
在室温下，将化合物5-氧代-2-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(0.10g)、N-甲基甲胺(0.22g)、氰基硼氢化钠(0.06g)和三乙胺(0.25mL)溶于甲醇(2.00mL)中，室温搅拌16小时。旋干，加入30mL水，二氯甲烷(3x10mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化得到目标产物3-1(0.06g，产率53.14％)。ESI-MS m/z:255[M+H]+。
步骤2：化合物3-2的合成
在室温下，将上述化合物3-1(0.06g)溶于DCM(5.00mL)中，加入TFA(0.80mL)，室温搅拌1小时。将反应液直接浓缩，得到粗品目标化合物3-2(0.04g，产率98.90％)。ESI-MSm/z:155[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
在室温下，将上述化合物3-2(0.04g)、中间体M(0.10g)与DIEA(0.19mL)溶于乙腈(3.00mL)中，将反应混合物移至70℃反应1小时。将反应混合物冷却至室温，直接拌硅胶过柱纯化，得到目标产物3-3(0.06g，产率47.06％)。ESI-MS m/z:546[M+H]+。
步骤4：化合物3-4的合成
在室温下，氮气保护下，将上述化合物3-3(0.06g)、二甲基叔丁基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)萘-2-基]氧基硅烷(0.08g)、S-phos Pd G2(0.01g)和磷酸钾(0.07g)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)和水(0.50mL)中，氮气置换三次，移至70℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入30mL水，二氯甲烷(3x10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化得到目标产物3-4(0.10g)。ESI-MS m/z:768[M+H]+。
后续详细合成步骤参考实施例2的制备步骤，制备得到目标产物3。ESI-MS m/z:554[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.90(d,J＝31.1Hz,1H),8.92(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.09(m,3H),4.39(d,J＝12.0Hz,3H),3.99(d,J＝9.0Hz,1H),3.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.65-3.47(m,4H),2.73(s,1H),2.16(s,6H),2.00-1.79(m,2H),1.65-1.35(m,5H),1.35-1.07(m,3H),0.93-0.66(m,2H)。实施例4：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(6-(二甲氨基)-2-氮杂螺环[3.4]辛-2-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
Figure BDA0003722197100000221
详细合成步骤参考实施例3。ESI-MS m/z:554[M+H]+。
实施例5：化合物4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-(二甲氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
Figure BDA0003722197100000222
详细合成步骤参考实施例3。ESI-MS m/z:540[M+H]+。
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
Figure BDA0003722197100000231
Figure BDA0003722197100000241
Figure BDA0003722197100000251
Figure BDA0003722197100000261
Figure BDA0003722197100000271
Figure BDA0003722197100000281
Figure BDA0003722197100000291
Figure BDA0003722197100000301
Figure BDA0003722197100000311
药理实验
实施例1:细胞p-ERK检测试验
将两种KRas-G12D突变型肿瘤细胞AGS(
Figure BDA0003722197100000312
CRL-1739TM)按5×104/孔的细胞密度铺于96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度10000nM、3333nM、1111nM、370.4nM、123.4nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM、0.1％DMSO加入96孔板中，培养3h后，利用MSD(Meso Scale Discovery)电化学发光免疫检测试剂盒中的lysis buffer(50μL)提取96孔板中各处理细胞样品的蛋白裂解液，利用BCA方法对蛋白裂解液进行定量，并利用lysis buffer将蛋白样品浓度稀释为0.1μg/μL。向MSD检测96孔板中加入25ul/孔的蛋白稀释液，室温孵育3h后加入25μL detection antibodysolution，继续室温孵育1h，洗板后加入150μL 1×read buffer T。在SECTOR Imager上进行孔板读值，采集原始数据。
根据MSD检测方法中的公式，将读值转化为p-ERK％值：
p-ERK％值＝((2×磷酸化信号值)/(磷酸化信号值+总信号值))×100
根据以下公式，计算p-ERK抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC50值。
表1
Figure BDA0003722197100000313
实施例2：细胞增殖实验(AGS)
将KRas-G12D突变型肿瘤细胞AGS(
Figure BDA0003722197100000321
CRL-1739TM)按1×103/孔的细胞密度铺于低吸附96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度20000、6666.67、2222.22、740.74、246.91、82.30、27.43、9.14、3.05、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)加入96孔板中，37℃培养96h后向各孔加入50μL Cell-titer GLO工作液，震荡混匀后室温孵育10min，在多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值数据计算转换为抑制百分数。
并根据以下公式，计算细胞增殖抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC50值。
表2
化合物名称 AGS IC<sub>50</sub>(nM)
1 1003
2 235
3 198
4 >10000
5 935.3

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure FDA0003722197090000011
其中，
R1选自C4-12环烷基、-NH-C4-12环烷基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基以单环、螺环、桥环或并环形式存在；R1任选地进一步被1-4个R1a取代，其中每个R1a独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基、C1-6羟基烷基、C1-6醛基、C1-6氨基烷基、-N(Ra)2、-C(＝NH)NH2、-C(＝NCH3)NH2、-(CH2)0-3CO2Ra、-CO2N(Ra)2或5-6元杂芳基、-(CH2)0-3C(＝O)(CH2)0-3N(Ra)2、
Figure FDA0003722197090000012
Figure FDA0003722197090000013
所述Ra独立地选自H或C1-6烷基；
X1选自-O-C0-3亚烷基-、-S-C0-3亚烷基-、-NH-C0-3亚烷基-或C1-3亚烷基，所述X1任选地被选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基的取代基所取代；
X2选自-O-C0-3亚烷基-、-S-C0-3亚烷基-、-NH-C0-3亚烷基-或C1-3亚烷基，所述X2任选地被选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基的取代基所取代；
R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；
所述R2a独立地选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、
Figure FDA0003722197090000014
Figure FDA0003722197090000015
-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)任选地进一步被1-4个选自H、＝O、＝S、卤素、羟基、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代，每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或-OR4a，所述R4a选自C1-6烷基或C3-8环烷基，R4a任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R5选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或6-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或6-12元杂芳基任选地进一步被一个或多个R5a取代；R5a独立地选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-N(Rc)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-S(Rc)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORc、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rc)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-12环烷基、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-12芳基或-C0-6亚烷基-(5-12元杂芳基)任选地进一步被1-4个选自H、＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-N(Rc)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rc、-C0-3亚烷基-SRc、-C0-3亚烷基-S(Rc)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rc、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORc、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rc)2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代，每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
X3选自CRd或N，Rd选自H、卤素、氰基或C1-6烷基；
R6选自H、卤素或C1-6烷基；
且当X3为N时，
Figure FDA0003722197090000021
不为
Figure FDA0003722197090000022
2.一种通式(IA)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure FDA0003722197090000031
其中，R2-R6、X3同权利要求1中所定义。
3.如权利要求2所述一种通式(IA)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于：所述R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；所述R2a独立地选自-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-6亚烷基-(3-12元杂环基)，
Figure FDA0003722197090000032
优选地，所述R2a独立地选自-N(Rb)2，3-12元含N杂环基，
Figure FDA0003722197090000033
所述3-12元含N杂环基可任意进一步被1-4个选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb的取代基所取代，其中，每个Rb独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。
4.如权利要求2所述一种通式(IA)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于：所述R5选自C6-12芳基或6-12元杂芳基，优选自
Figure FDA0003722197090000041
5.一种通式(IB)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，
Figure FDA0003722197090000042
其特征在于：所述R2和R3一起连同其所连接的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-3个R2a所取代；所述R2a独立地选自-N(Rb)2，3-12元含N杂环基，
Figure FDA0003722197090000043
所述3-12元含N杂环基可任意进一步被1-4个选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-3亚烷基-ORb的取代基所取代，其中，每个Rb独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
所述X3选自CRd或N，每个Rd选自H或卤素；
所述R5选自芳基或杂芳基，优选自
Figure FDA0003722197090000051
6.如权利要求5所述一种通式(IB)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于：所述R2a选自
Figure FDA0003722197090000052
Figure FDA0003722197090000053
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003722197090000061
Figure FDA0003722197090000071
Figure FDA0003722197090000081
Figure FDA0003722197090000091
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述制备药物为在制备治疗和/或预防由KRAS介导的疾病的药物中的应用，所述疾病优选为癌症，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
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